RU2796112C2 - Silicon-containing ivacaftor analogues - Google Patents

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to compounds that affect latent defects in cellular processing of CFTR activity. What is proposed is a compound selected from N-(2,4-di-tert- butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide, characterized by at least one carbon atom substituted with silicon and the carbon substituted with silicon being a non-aromatic carbon; and optionally, one or more hydrogen atoms being replaced by deuterium. Also proposed are variants of the compound and a method for increasing the activity of the transmembrane regulator of cystic fibrosis using these compounds.

EFFECT: proposed compounds have an improved safety profile while maintaining biological efficacy compared to analogue compounds free of silicon.

16 cl, 2 tbl, 17 ex

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[1] Данная заявка испрашивает преимущество и приоритет предварительной заявки США №62/319439, поданной 7 апреля 2016 года, содержание которой включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки. [1] This application claims the benefit and priority of U.S. Provisional Application No. 62/319439, filed April 7, 2016, the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

[2] Клетки обычно поддерживают баланс между синтезом, свертыванием, миграцией, агрегацией и деградацией белка, называемым белковым гомеостазом, используя рецепторы и сети метаболических путей(Sitia et al., Nature 426: 891-894, 2003; Ron et al., Nat Rev Mol Cell Biol 8: 519-529, 2007) (Sitiaetal.,Nature426:891-894,2003,Ronetal.,NatRevMolCellBiol8:519-529,2007). Клеточное поддержание белкового гомеостаза, который также именуется протеостазом, относится к управлению конформацией, связывающими взаимодействиями, нахождением и концентрацией отдельных белков, составляющих протеом. Свертывание белка in vivo осуществляется посредством взаимодействий между свертываемой полипептидной цепью и макромолекулярными клеточными компонентами, включая несколько классов шаперонов и ферментов для свертывания, которые сводят к минимуму агрегацию (Wiseman et al., Cell 131: 809-821, 2007).Свертываетсялиданныйбелоквопределенномтипеклетокзависитотраспределения, концентрациии субклеточной локализации шаперонов, ферментов для свертывания, метаболитов и т. п. (Wiseman et al.).Кистозный фиброз и другие заболевания неправильного свертывания белка возникают в результате дисбаланса в способности среды гомеостаза белка (протеостаза)справляться с пониженной энергетической стабильностью неправильно свернутых, мутированныхбелков, которые имеют решающее значение для нормальной физиологии (Balch et al., Science 319, 916-9 (2008); Powers, et al., Annu Rev Biochem 78, 959-91 (2009); Hutt et al., FEBS Lett, 583, 2639-46 (2009)). [2] Cells normally maintain a balance between protein synthesis, folding, migration, aggregation and degradation, called protein homeostasis, using receptors and networks of metabolic pathways (Sitia et al., Nature 426: 891-894, 2003; Ron et al., Nat Rev Mol Cell Biol 8: 519-529, 2007) (Sitiaet. Cellular maintenance of protein homeostasis, also referred to as proteostasis, refers to the control of the conformation, binding interactions, location, and concentration of the individual proteins that make up the proteome. Protein folding in vivo is accomplished through interactions between the foldable polypeptide chain and macromolecular cellular components, including several classes of chaperones and fold enzymes that minimize aggregation (Wiseman et al., Cell 131: 809-821, 2007). localization of chaperones, clotting enzymes, metabolites, etc. (Wiseman et al.). Cystic fibrosis and other protein misfolding diseases result from an imbalance in the ability of the protein homeostasis environment (proteostasis) to cope with the reduced energy stability of misfolded, mutated proteins, which are critical to normal physiology (Balch et al., Science 319 , 916-9 (2008); Powers, et al., Annu Rev Biochem 78 , 959-91 (2009); Hutt et al., FEBS Lett, 583 , 2639-46 (2009)).

[3] Кистозный фиброз (КФ) вызван мутациями в гене трансмембранного регулятора проводимости кистозного фиброза (CFTR), который кодирует многоспиральный трансмембранный эпителиальный хлоридный канал (Riordan et al., Annu Rev Biochem 77, 701-26 (2008)).Приблизительно девяносто процентов пациентов имеют делецию фенилаланина (Phe) 508 (ΔF508) по меньшей мере в одном аллеле. Данная мутация приводит к нарушению энергетического баланса свертывания белков, что приводит к деградации CFTR в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР).Мутация ΔF508, таким образом, связана с дефектным свертыванием и миграцией, а также с усиленной деградацией мутантного белка CFTR (Qu et al., JBiol Chem 272, 15739-44 (1997)).Потеря функциональности канала CFTR на плазматической мембране нарушает ионный гомеостаз (Cl^-, Na⁺, HCO₃ ^-) и гидратацию поверхности дыхательных путей, приводящую к снижению функции легких (Riordan et al.).Уменьшенный объем перицилиарной жидкости и повышенная вязкость слизи препятствуют клиренсу слизи, приводя к хронической инфекции и воспалению, фенотипическим признакам заболевания КФ(Boucher, J Intern Med 261, 5-16 (2007)).В дополнение к респираторной дисфункции, ΔF508 CFTR также влияет на нормальную функцию других органов (поджелудочной железы, кишечника, желчного пузыря), что свидетельствует о том, что потеря функции влияет на несколько нисходящих путей, которые требуют коррекции. [3] Cystic fibrosis (CF) is caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene, which encodes a multihelical transmembrane epithelial chloride channel (Riordan et al., Annu Rev Biochem 77 , 701-26 (2008)). Approximately ninety percent patients have a deletion of phenylalanine (Phe) 508 (ΔF508) in at least one allele. This mutation leads to a disruption in the energy balance of protein folding, which leads to degradation of CFTR in the endoplasmic reticulum (ER). Chem 272 , 15739-44 (1997)). Loss of functionality of the plasma membrane CFTR channel disrupts ionic homeostasis (Cl ⁻ , Na ⁺ , HCO ₃ ⁻ ) and airway surface hydration leading to reduced lung function (Riordan et al.). Decreased periciliary fluid volume and increased mucus viscosity interfere with mucus clearance, leading to chronic infection and inflammation, the phenotypic hallmarks of CF disease (Boucher, J Intern Med 261, 5-16 (2007)). In addition to respiratory dysfunction, ΔF508 CFTR also affects normal function of other organs (pancreas, intestines, gallbladder), indicating that the loss of function affects several descending pathways that require correction.

[4] В дополнение к кистозному фиброзу, мутации в гене CFTR и/или активность канала CFTR также задействованы в других состояниях, включая, например, врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока (CBAVD), острый, рецидивирующий или хронический панкреатит, диссеминированные бронхоэктазы, астму, аллергический аспергиллез легких, связанные с курением заболевания легких, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), болезнь сухого глаза, синдром Шегрена и хронический синусит, холестатическую болезнь печени (например, первичный билиарный цирроз (PBC) и первичный склерозирующий холангит (PSC)) (Sloane et al. (2012), PLoS ONE 7(6): e39809.doi: 10.1371/journal. pone.0039809; Bombieri et al. (2011), J Cyst Fibros. 2011 Jun; 10 Suppl 2: S86-102; (Albert et al. (2008), Clinical Respiratory Medicine, Third Ed., Mosby Inc.; Levin et al. (2005), Invest Ophthalmol Vis Sci., 46(4): 1428-34; Froussard (2007), Pancreas 35(1): 94-5), Son et al. (2017) J Med Chem 60(6): 2401-10.) [4] In addition to cystic fibrosis, mutations in the CFTR gene and/or CFTR channel activity are also implicated in other conditions, including, for example, congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD), acute, recurrent or chronic pancreatitis, disseminated bronchiectasis, asthma, allergic pulmonary aspergillosis, smoking-related lung diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), dry eye disease, Sjögren's syndrome and chronic sinusitis, cholestatic liver disease (eg, primary biliary cirrhosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC)) (Sloane et al. (2012), PLoS ONE 7(6): e39809.doi: 10.1371/journal. pone.0039809; Bombieri et al. (2011), J Cyst Fibros. 2011 Jun; 10 Suppl 2: S86-102 ; (Albert et al. (2008), Clinical Respiratory Medicine, Third Ed., Mosby Inc.; Levin et al. (2005), Invest Ophthalmol Vis Sci., 46(4): 1428-34; Froussard (2007), Pancreas 35(1): 94-5), Son et al (2017) J Med Chem 60(6): 2401-10.)

[5] Потенциальной стратегией улучшения, например, метаболических свойств лекарственного средства, его эффективности и/или профиля безопасности является введение кремния. В то же время, поскольку общие его свойства аналогичны свойствам углерода, замещение углерода на кремний не повлияет, например, на биохимическую эффективность и/или селективность лекарственного средства по сравнению с исходной химической структурной единицей, которая содержит только атомы углерода. [5] A potential strategy for improving, for example, the metabolic properties of a drug, its efficacy and/or safety profile is the introduction of silicon. At the same time, since its general properties are similar to those of carbon, the substitution of carbon for silicon will not affect, for example, the biochemical efficacy and/or selectivity of the drug compared to the original chemical structural unit, which contains only carbon atoms.

[6] В данной области техники существует потребность в соединениях, композициях и способах повышения активности CFTR, а также в способах лечения КФ, других заболеваний, связанных с CFTR, а также других заболеваний, связанных с неправильным свертыванием белка. [6] There is a need in the art for compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity, as well as methods for treating CF, other CFTR-associated diseases, and other protein misfolding diseases.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

[7] Данное раскрытие частично направлено на соединение, выбранное из N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида и его фармацевтически приемлемой соли, где по меньшей мере один атом углерода замещен атомом кремния. В некоторых вариантах осуществления, атом(ы) углерода, замещенный атомом кремния, представляет собой неароматический атом углерода. В других вариантах осуществления атом(ы) углерода, замещенный атомом кремния, представляет собой четвертичный атом углерода одной трет-бутильной группы или двух трет-бутильных групп. В некоторых вариантах осуществления, один или более атомов водорода замещаются дейтерием. [7] This disclosure is directed in part to a compound selected from N- (2,4-di -tert- butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein at least one carbon atom is replaced by a silicon atom. In some embodiments, the carbon atom(s) substituted with silicon is a non-aromatic carbon atom. In other embodiments, the carbon atom(s) substituted with silicon is a quaternary carbon atom of one tert- butyl group or two tert- butyl groups. In some embodiments, one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.

[8] Например, в данном документе раскрыты соединения формулы I: [8] For example, compounds of formula I are disclosed herein:

Формула I

Formula I

или их фармацевтически приемлемые соли, в которых X¹, X² и Y являются такими, как определено в данном документе.or their pharmaceutically acceptable salts, in which X ¹ , X ² and Y are as defined herein.

[9] Также в данном документе рассматриваются фармацевтические композиции, которые включают описанное соединение, например N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид, где по меньшей мере один атом углерода замещен кремнием, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. В данном документе также рассматриваются фармацевтические композиции, которые включают описанное соединение, такое как соединение Формулы I, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления, композиции могут включать по меньшей мере один дополнительный модулятор CFTR, например, могут включать один, два, три, четыре, пять или более дополнительных модуляторов CFTR. [9] Also contemplated herein are pharmaceutical compositions that include the disclosed compound, for example N- (2,4-di -tert- butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide, wherein at least one carbon atom is replaced by silicon, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. This document also contemplates pharmaceutical compositions that include a described compound, such as a compound of Formula I, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. In some embodiments, compositions may include at least one additional CFTR modulator, for example, may include one, two, three, four, five or more additional CFTR modulators.

[10] В некоторых вариантах осуществления, предлагается способ, включающий введение раскрытого соединения субъекту (например, человеку), страдающему заболеванием, связанным с пониженной активностью CFTR (например, кистозным фиброзом, врожденным двусторонним отсутствием семявыносящего протока (CBAVD), острым, рецидивирующим или хроническим панкреатитом, диссеминированным бронхоэктазисом, астмой, аллергическим легочным аспергиллезом, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), хроническим синуситом, заболеванием сухого глаза, дефицитом белка С, А-β липопротеинемией, лизосомной болезнью накопления, хиломикронемией 1-го типа, легкимлегочным заболеванием, расстройством обработки липидов, наследственной ангиоэдемой 1-го типа, коагуляционным фибринолизом, наследственным гемохроматозом, метаболическим синдромом, связанным с CFTR, хроническим бронхитом, запором, недостаточностью поджелудочной железы, наследственной эмфиземой, синдромом Шегрена, семейной гиперхолестеринемией, болезнью I-клеток/псевдо Гурлера, мукополисахаридозами, синдромом Сандхофа/ болезнью Тея-Сакса, синдромом Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатией/гиперинсулемией, сахарным диабетом, карликовостью Ларона, дефицитом милепероксидазы, первичным гипопаратиреозом, меланомой, гликанозом CDG типа 1, врожденным гипертиреозом, несовершенным остеогенезом, наследственной гипофибриногенемией, дефицитом АКТ, несахарным диабетом (НД), нейрофизарным НД, нефрогенным НД, синдромом Шарко-Мари-Тута, болезнью Пелицеуса-Мерцбахера, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом, прогрессирующим надъядерным параличом, болезнью Пика, болезнью Хантингтона, спиноцеребеллярной атаксией типа I, спинальной и бульбарной мышечной атрофией, дентато-рубро-паллидо-льюисовой атрофией, миотонической дистрофией, наследственной болезнью Крейтцфельдта-Якоба (из-за дефекта обработки белка приона), болезнью Фабри, холестатическим заболеванием печени (например, первичным билиарным циррозом (PBC) и первичным склерозирующим холангитом (PSC)) и синдромом Штрауслера-Шейнкера). В некоторых вариантах осуществления, заболевание представляет собой кистозный фиброз. Например, рассматриваемый в данном документе способ лечения пациента, страдающего кистозным фиброзом, включает введение указанному пациенту эффективного количества описанного соединения. [10] In some embodiments, a method is provided, comprising administering the disclosed compound to a subject (e.g., human) suffering from a disease associated with reduced CFTR activity (e.g., cystic fibrosis, congenital bilateral vas deferens deferens (CBAVD), acute, recurrent, or chronic pancreatitis, disseminated bronchiectasis, asthma, allergic pulmonary aspergillosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic sinusitis, dry eye disease, protein C deficiency, A-β lipoproteinemia, lysosomal storage disease, chylomicronemia type 1, mild pulmonary disease, processing disorder lipids, hereditary angioedema type 1, coagulative fibrinolysis, hereditary hemochromatosis, CFTR-related metabolic syndrome, chronic bronchitis, constipation, pancreatic insufficiency, hereditary emphysema, Sjögren's syndrome, familial hypercholesterolemia, I-cell/pseudo Hurler disease, mucopolysaccharidoses, Sandhoff syndrome/Tay-Sachs disease, Crigler-Najjar syndrome type II, polyendocrinopathy/hyperinsulemia, diabetes mellitus, Laron dwarfism, mileperoxidase deficiency, primary hypoparathyroidism, melanoma, CDG type 1 glycanosis, congenital hyperthyroidism, osteogenesis imperfecta, hereditary hypofibrinogenemia, AKT deficiency , diabetes insipidus (ND), neurophyseal ND, nephrogenic ND, Charcot-Marie-Tooth syndrome, Pelizeus-Merzbacher disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, progressive supranuclear palsy, Pick's disease, Huntington's disease, spinocerebellar ataxia type I, spinal and bulbar muscular atrophy, dentato-rubro-pallido-Lewis atrophy, myotonic dystrophy, hereditary Creutzfeldt-Jakob disease (due to a defect in prion protein processing), Fabry disease, cholestatic liver disease (eg, primary biliary cirrhosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC)) and Straussler-Scheinker syndrome). In some embodiments, the disease is cystic fibrosis. For example, as discussed herein, a method for treating a patient suffering from cystic fibrosis comprises administering to said patient an effective amount of a disclosed compound.

[11] В некоторых вариантах раскрытые способы, описанные в данном документе, могут дополнительно включать введение по меньшей мере одного дополнительного модулятора CFTR, например, введение по меньшей мере двух, трех, четырех или пяти дополнительных модуляторов CFTR.В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный CFTR-модулятор является корректором CFTR (например, VX-661 (тезакафтор), VX-152, VX-440, VX-445, VX-659 или VX-983) или, например, VX -809 (лумакафтор) или, например, GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737 или GLPG2222. [11] In some embodiments, the disclosed methods described herein may further include administering at least one additional CFTR modulator, such as administering at least two, three, four, or five additional CFTR modulators. In some embodiments, at least at least one additional CFTR modulator is a CFTR equalizer (e.g. VX-661 (tezacaftor), VX-152, VX-440, VX-445, VX-659 or VX-983) or e.g. VX-809 (lumacaftor) or , such as GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737 or GLPG2222.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[12] В контексте данного документа, при употреблении единственного числа подразумевается включение множественного числа, если не указано иное. Например, термин «агент» охватывает как один агент, так и комбинацию из двух или более агентов. [12] For the purposes of this document, the use of the singular is intended to include the plural unless otherwise noted. For example, the term "agent" covers both a single agent and a combination of two or more agents.

[13] Как обсуждалось выше, настоящее раскрытие частично направлено на соединения, описанные в данном документе, имеющие формулу I или их фармацевтически приемлемую соль, фармацевтические композиции, способы повышения активности CFTR и способы лечения кистозного фиброза. Частично, раскрытие относится к новым производным ивакафтора и их фармацевтически приемлемым солям. Ивакафтор, также известный как VX-770 и по химическому названию, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид, действует как стимулятор CFTR. [13] As discussed above, the present disclosure is directed in part to compounds described herein having formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical compositions, methods for increasing CFTR activity, and methods for treating cystic fibrosis. In part, the disclosure relates to novel derivatives of ivacaftor and their pharmaceutically acceptable salts. Ivacaftor, also known as VX-770 and by its chemical name, N- (2,4-di -tert- butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide, acts as a CFTR stimulant.

[14] Например, в данном документе представлено соединение, выбранное из N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида и его фармацевтически приемлемой соли, где по меньшей мере один атом углерода может быть замещен на атом кремния. [14] For example, this document provides a compound selected from N- (2,4-di -tert- butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide and a pharmaceutically acceptable salt thereof, where at least one carbon atom may be replaced by a silicon atom.

[15] В некоторых вариантах осуществления, один атом углерода может быть замещен на атом кремния.В других вариантах осуществления два атома углерода могут быть замещены на атом кремния. Например, атом углерода, замещенный атомом кремния, может быть неароматическим углеродом. В другом варианте осуществления четвертичный атом углерода одной трет-бутильной группы может быть замещен кремнием. В еще одном варианте осуществления четвертичные атомы углерода двух трет-бутильных групп могут быть замещены кремнием. В некоторых вариантах осуществления, один или более атомов водорода могут быть замещены дейтерием. Например, один или более атомов водорода трет-бутильной группы могут быть замещены дейтерием. [15] In some embodiments, one carbon atom may be replaced with a silicon atom. In other embodiments, two carbon atoms may be replaced with a silicon atom. For example, a carbon atom substituted by a silicon atom may be a non-aromatic carbon. In another embodiment, the quaternary carbon atom of one tert- butyl group may be substituted with silicon. In yet another embodiment, the quaternary carbons of the two tert- butyl groups may be substituted with silicon. In some embodiments, one or more hydrogen atoms may be replaced by deuterium. For example, one or more hydrogen atoms of the t- butyl group may be replaced by deuterium.

[16] Также в данном документе представлены соединения формулы I: [16] Also provided herein are compounds of formula I:

Формула I

Formula I

или их фармацевтически приемлемые соли, где:or their pharmaceutically acceptable salts, where:

X¹ выбирают из группы, состоящей из -Si(R³)₃, -C(CY₃)_3, водорода, галогена, C_1-3 алкила, факультативно замещенного одним или более галогенами, C_3-6 циклоалкила и 4-6-членного насыщенного моноциклического гетероциклила; где C_3-6циклоалкил и 4-6-членный насыщенный моноциклический гетероциклил могут быть факультативно замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых выбирается независимо для каждого случая из R¹¹;X ¹ is selected from the group consisting of -Si(R ³ ) ₃ , -C(CY ₃ ) _{3 ,} hydrogen, halogen, C _1-3 alkyl optionally substituted with one or more halogens, C _3-6 cycloalkyl and 4-6 -membered saturated monocyclic heterocyclyl; where C _3-6 cycloalkyl and 4-6 membered saturated monocyclic heterocyclyl may be optionally substituted with one, two, three or more substituents, each of which is selected independently for each occurrence of R ¹¹ ;

X² выбирают из группы, состоящей из -Si(R³)₃ и -C(CY₃)₃;X ² is selected from the group consisting of -Si(R ³ ) ₃ and -C(CY ₃ ) ₃ ;

где по меньшей мере один из X¹ или Х ² представляет собой -Si(R³)_3; where at least one of X ¹ or X ² is -Si(R ³ ) _3;

R³выбираетсянезависимо для каждого случая из группы, состоящей из гидроксила, C_1-4алкила, C_1-4алкокси и фенила, где C_1-4алкил, C_1-4алкокси и фенил факультативно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более атомами дейтерия; или две группы R³ вместе с кремнием, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный насыщенный циклосилан;R ³ is independently selected for each occurrence from the group consisting of hydroxyl, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy and phenyl, where C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy and phenyl may optionally be substituted with one, two, three or more deuterium atoms; or two R ³ groups, together with the silicon to which they are attached, form a 4-6 membered saturated cyclosilane;

Y выбирается независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода и дейтерия; а также Y is selected independently for each occurrence from the group consisting of hydrogen and deuterium; and

R¹¹выбирается независимо для каждого случая из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано и C_1-6алкила; где C_1-6алкил может быть факультативно замещен одним или более заместителями, каждый из которых выбирается независимо для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила и C_1-6алкокси.R ¹¹ is selected independently for each occurrence from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano and C _1-6 alkyl; where C _1-6 alkyl may be optionally substituted with one or more substituents, each of which is selected independently on a case-by-case basis from the group consisting of halogen, hydroxyl and C _1-6 alkoxy.

[17] В некоторых вариантах осуществления, один из X¹ или X² представляет собой -C(CH₃)_3, а другой из X¹ или X² представляет собой -Si(R³)₃. [17] In some embodiments, one of X ¹ or X ² is -C(CH ₃ ) ₃ and the other of X ¹ or X ² is -Si(R ³ ) ₃ .

[18] Например, в некоторых вариантах осуществления, соединение может быть представлено: [18] For example, in some embodiments, a compound may be represented by:

Ia или

Ib.

Ia or

Ib.

[19] В других вариантах осуществления оба из X¹ и X² представляют собой -Si(R³)₃. [19] In other embodiments, X ¹ and X ² are both -Si(R ³ ) ₃ .

[20] Например, в некоторых вариантах осуществления, соединение может быть представлено: [20] For example, in some embodiments, a compound may be represented by:

Ic.

ic.

[21] В некоторых вариантах осуществления, R³ может быть выбран независимо для каждого случая из группы, состоящей из гидроксила, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси и фенила, где метил, этил, изопропил, трет-бутил, метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси и фенил, факультативно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более атомами дейтерия. Например, R³ может быть выбран независимо для каждого случая из -CH₃ и -CD₃. [21] In some embodiments, R ³ may be independently selected for each occurrence from the group consisting of hydroxyl, methyl, ethyl, isopropyl, t- butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, t- butoxy, and phenyl, where methyl, ethyl , isopropyl, t- butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, t- butoxy and phenyl may optionally be substituted with one, two, three or more deuterium atoms. For example, R ³ may be selected independently for each occurrence from -CH ₃ and -CD ₃ .

[22] Например, в данном документе раскрываются соединения, выбираемые из группы, состоящей из: [22] For example, this document discloses compounds selected from the group consisting of:

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

;

и их фармацевтически приемлемая соль; где любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует в своем естественном изотопном составе.and their pharmaceutically acceptable salt; where any atom not designated as deuterium is present in its natural isotopic composition.

[23] Также в данном документе рассматриваются фармацевтические композиции, которые включают описанное соединение, например N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид, где по меньшей мере один атом углерода замещен атомом кремния, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. В данном документе также рассматриваются фармацевтические композиции, которые включают описанное соединение, такое как соединения Формулы I, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления, композиции могут включать по меньшей мере один дополнительный CFTR-модулятор, как описано в любом пункте данного изобретения, или по меньшей мере два дополнительных модулятора CFTR, каждый независимо, как описано в данном документе. [23] Also contemplated herein are pharmaceutical compositions that include the described compound, for example N- (2,4-di -tert- butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide, wherein at least one carbon atom is replaced by a silicon atom, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. This document also contemplates pharmaceutical compositions that include the described compound, such as compounds of Formula I, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. In some embodiments, compositions may include at least one additional CFTR modulator, as described in any claim of this invention, or at least two additional CFTR modulators, each independently, as described herein.

[24] Далее будут более подробно описаны особенности и другие подробности раскрытия. Перед дальнейшим описанием раскрытия, здесь собраны определенные термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения. Данные определения следует читать в свете остальной части раскрытия так, как они понимаются специалистом в данной области техники. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют тот же смысл, в котором они обычно понимаются специалистом в данной области техники. [24] In the following, features and other details of the disclosure will be described in more detail. Before describing the disclosure further, certain terms used in the description, examples, and appended claims are collected here. These definitions should be read in light of the rest of the disclosure as understood by one of skill in the art. Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in this document have the same meaning in which they are usually understood by a person skilled in the art.

[25] Понятно, что описание раскрытия в данном документе должно толковаться в соответствии с законами и принципами химической связи. [25] It is understood that the description of the disclosure herein is to be construed in accordance with the laws and principles of chemical bonding.

[26] Под используемым в данном документе термином «алкил», если не указано иное, понимаются как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие указанное количество атомов углерода; например, «C₁ -C₁₀алкил» означает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, и линейные или разветвленные углеводороды с 1-6, 1-4 или 1-3 атомами углерода, называемые в данном документе C_1-6алкилом, C_1-4алкилом и C_1-3алкилом, соответственно. Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, 2-метилбутил, 2-метилпентил, 2-этилбутил, 3-метилпентил и 4-метилпентил. [26] As used herein, the term "alkyl", unless otherwise indicated, refers to both branched and linear saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms; for example, "C ₁ -C ₁₀ alkyl" means alkyl containing from 1 to 10 carbon atoms, and linear or branched hydrocarbons with 1-6, 1-4 or 1-3 carbon atoms, referred to herein as C _1-6 alkyl , C _1-4 alkyl and C _1-3 alkyl, respectively. Examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n -butyl, iso -butyl, sec -butyl, t -butyl, n -pentyl, n -hexyl, 2-methylbutyl, 2-methylpentyl , 2-ethylbutyl, 3-methylpentyl and 4-methylpentyl.

[27] Используемый в данном документе термин «алкенил» относится к фрагментамс прямой и разветвленной цепью, имеющими указанное количество атомов углерода и имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, прямую или разветвленную группу из 2-6 или 3-4 атомов углерода, называемую в данном документе C_2-6алкенилом и C_3-4алкенилом, соответственно. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, винил, аллил, бутенил, пентенил и т.д. [27] As used herein, the term "alkenyl" refers to straight and branched chain moieties having the indicated number of carbon atoms and having at least one carbon-carbon double bond. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, a straight or branched group of 2-6 or 3-4 carbon atoms, referred to herein as C _2-6 alkenyl and C _3-4 alkenyl, respectively. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, allyl, butenyl, pentenyl, and the like.

[28] Используемый в данном документе термин «алкинил» относится к фрагментам с прямой и разветвленной цепью, имеющими указанное число атомов углерода, и имеет по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. [28] As used herein, the term "alkynyl" refers to straight and branched chain moieties having the indicated number of carbon atoms and having at least one carbon-carbon triple bond.

[29] Используемый в данном документе термин «циклоалкил» относится к насыщенным циклическим алкильным фрагментам, имеющим 3 или более атомов углерода, например, 3-10, 3-6 или 4-6 атомов углерода, называемым в данном документе C_3-10циклоалкилом, C_3-6циклоалкилом или C_4-6циклоалкилом, соответственно. Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил. [29] As used herein, the term “cycloalkyl” refers to saturated cyclic alkyl moieties having 3 or more carbon atoms, such as 3-10, 3-6, or 4-6 carbon atoms, referred to herein as C _3-10 cycloalkyl , C _3-6 cycloalkyl or C _4-6 cycloalkyl, respectively. Examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and adamantyl.

[30] Используемый в данном документе термин «циклоалкенил» относится к циклическим алкенильным фрагментам, имеющим 3 или более атомов углерода. [30] As used herein, the term "cycloalkenyl" refers to cyclic alkenyl moieties having 3 or more carbon atoms.

[31] Используемый в данном документе термин «циклоалкинил» относится к циклическим алкинильным фрагментам, имеющим 5 или более атомов углерода. [31] As used herein, the term "cycloalkynyl" refers to cyclic alkynyl moieties having 5 or more carbon atoms.

[32] «Алкилен» означает прямой или разветвленный насыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное количество атомов углерода. «Циклоалкилен» относится к двухвалентному радикалу карбоциклической насыщенной углеводородной группы, имеющему указанное количество атомов углерода. [32] "Alkylene" means a straight or branched saturated aliphatic divalent radical having the indicated number of carbon atoms. "Cycloalkylene" refers to a divalent radical of a carbocyclic saturated hydrocarbon group having the indicated number of carbon atoms.

[33] Используемый в данном документе термин «алкокси» относится к прямой или разветвленной алкильной группе, присоединенной к кислороду (алкил-O-).Примеры алкокси-групп включают, но не ограничиваются ими, алкокси-группы с 1-6 или 2-6 атомами углерода, называемые в данном документе C_1-6алкокси и C_2-6алкокси, соответственно. Примеры алкокси-групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, изопропокси и т.д. [33] As used herein, the term "alkoxy" refers to a straight or branched alkyl group attached to oxygen (alkyl-O-). Examples of alkoxy groups include, but are not limited to, alkoxy groups with 1-6 or 2- 6 carbon atoms, referred to herein as C _1-6 alkoxy and C _2-6 alkoxy, respectively. Examples of alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, and so on.

[34] Термин «гетероциклический» или «гетероцикл» или «гетероциклил» охватывает гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетеробициклоалкил, гетеробициклоалкенил, гетерополициклоалкил, гетерополициклоалкенил и тому подобное, если не указано иное. Гетероциклоалкил относится к циклоалкильным группам, содержащим один или более гетероатомов (О, S или N) внутри кольца. Используемый в данном документе гетероциклоалкенил относится к циклоалкенильным группам, содержащим один или более гетероатомов (О, S или N) внутри кольца. Гетеробициклоалкил относится к бициклоалкильным группам, содержащим один или более гетероатомов (О, S или N) внутри кольца. Гетеробициклоалкенил, используемый в данном документе, относится к бициклоалкенильным группам, содержащим один или более гетероатомов (О, S или N) внутри кольца, гетероцикл может относиться, например, к насыщенной или частично ненасыщенной 4- или 12-членной кольцевой структуре, включая мостиковые или конденсированные кольца, и чьи кольцевые структуры включают от одного до трех гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Там, где это возможно, гетероциклические кольца могут быть связаны с соседним радикалом через атом углерода или азота. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, оксетан, азетидин, тетрагидрофуран или дигидрофуран и т.д. [34] The term "heterocyclic" or "heterocycle" or "heterocyclyl" embraces heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heterobicycloalkyl, heterobicycloalkenyl, heteropolycycloalkyl, heteropolycycloalkenyl, and the like, unless otherwise indicated. Heterocycloalkyl refers to cycloalkyl groups containing one or more heteroatoms (O, S or N) within the ring. As used herein, heterocycloalkenyl refers to cycloalkenyl groups containing one or more heteroatoms (O, S or N) within the ring. Heterobicycloalkyl refers to bicycloalkyl groups containing one or more heteroatoms (O, S or N) within the ring. Heterobicycloalkenyl as used herein refers to bicycloalkenyl groups containing one or more heteroatoms (O, S or N) within the ring, heterocycle may refer, for example, to a saturated or partially unsaturated 4- or 12-membered ring structure, including bridged or fused rings, and whose ring structures include one to three heteroatoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur. Where possible, heterocyclic rings may be linked to an adjacent radical through a carbon or nitrogen atom. Examples of heterocyclyl groups include, but are not limited to, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, oxetane, azetidine, tetrahydrofuran or dihydrofuran, etc.

[35] Циклоалкильные, циклоалкенильные и гетероциклические группы также включают группы, подобные описанным выше для каждой из данных соответствующих категорий, но которые замещены одним или более оксо-фрагментами. [35] Cycloalkyl, cycloalkenyl and heterocyclic groups also include groups similar to those described above for each of these respective categories, but which are substituted with one or more oxo moieties.

[36] Используемый в данном документе термин «гетероарил» относится к ароматическим карбоциклическим группам, содержащим один или более гетероатомов (О, S или N) внутри кольца. Гетероарильная группа, если не указано иное, может быть моноциклической или полициклической. Гетероарильная группа может дополнительно быть замещенной или незамещенной. Рассматриваемые гетероарильные группы включают кольцевые системы, замещенные одним или более оксо-фрагментами. Полициклический гетероарил может содержать конденсированные кольца, ковалентно присоединенные кольца или их комбинацию. Полициклический гетероарил представляет собой полициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов внутри кольца. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиридазинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, триазинил, изоиндолил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолил, бензофурил, фуропиридинил, пиролопиримидинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил и азаиндолил.Вышеупомянутые гетероарильные группы могут быть присоеденены к С или присоединены к гетероатому (где это возможно). Например, группа, полученная из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (присоединенная через N) или пиррол-3-ил (присоединенная через С).В некоторых вариантах осуществления, гетероарил представляет собой 4-12-членный гетероарил. В других вариантах осуществления гетероарил представляет собой моно- или бициклический 4-10-членный гетероарил. [36] As used herein, the term "heteroaryl" refers to aromatic carbocyclic groups containing one or more heteroatoms (O, S or N) within the ring. The heteroaryl group, unless otherwise indicated, may be monocyclic or polycyclic. The heteroaryl group may optionally be substituted or unsubstituted. Contemplated heteroaryl groups include ring systems substituted with one or more oxo moieties. The polycyclic heteroaryl may contain fused rings, covalently attached rings, or a combination thereof. Polycyclic heteroaryl is a polycyclic ring system that contains at least one aromatic ring containing one or more heteroatoms within the ring. Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanil, benzofurazanil, benzothiophenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridine yl, dihydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl, thiazolopyridinyl, oxazolopyridinyl and azaindolyl. The above heteroaryl groups may be attached to C or attached to a heteroatom (where possible). For example, a group derived from pyrrole can be pyrrol-1-yl (attached through N) or pyrrol-3-yl (attached through C). In some embodiments, heteroaryl is 4-12 membered heteroaryl. In other embodiments, heteroaryl is a mono- or bicyclic 4-10 membered heteroaryl.

[37] Используемый в данном документе термин «галоген» относится к F, Cl, Br или I. [37] As used herein, the term "halogen" refers to F, Cl, Br, or I.

[38] Используемый в данном документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, имеющей от 1 до (2n+1) заместителей, независимо выбранных из F, Cl, Br или I, где n представляет собой максимальное число атомов углерода в алкильной группе. Следует понимать, что галогеналкил является специфическим примером факультативно замещенного алкила. [38] As used herein, the term "haloalkyl" refers to an alkyl group having 1 to (2n+1) substituents independently selected from F, Cl, Br, or I, where n is the maximum number of carbon atoms in the alkyl group. It should be understood that haloalkyl is a specific example of an optionally substituted alkyl.

[39] Используемые в данном документе термины «гидрокси» и «гидроксил» относятся к радикалу -ОН. [39] As used herein, the terms "hydroxy" and "hydroxyl" refer to the -OH radical.

[40] Как будет понятно специалисту в данной области техники, «Н» является символом водорода, «D» является символом дейтерия, «N» является символом азота, «S» является символом серы, «O» является символом кислорода. «Me» является аббревиатурой для метила. [40] As one skilled in the art will understand, "H" is the symbol for hydrogen, "D" is the symbol for deuterium, "N" is the symbol for nitrogen, "S" is the symbol for sulfur, "O" is the symbol for oxygen. "Me" is an abbreviation for methyl.

[41] Соединения раскрытия могут содержать один или более хиральных центров и, следовательно, существуют в виде стереоизомеров. Термин «стереоизомеры» при использовании в данном документе включает все энантиомеры или диастереомеры. Данные соединения могут обозначаться символами «(+)», «(-)», «R» или «S» в зависимости от конфигурации заместителей вокруг стереогенного атома углерода, но специалист поймет, что структура может обозначать хиральный центр неявно. Настоящее раскрытие охватывает различные стереоизомеры раскрытых соединений и их смесей. Смеси энантиомеров или диастереомеров можно обозначить как «(±)» в номенклатуре, но квалифицированный специалист поймет, что структура может обозначать хиральный центр неявно. [41] The compounds of the disclosure may contain one or more chiral centers and therefore exist as stereoisomers. The term "stereoisomers" as used herein includes all enantiomers or diastereomers. These compounds may be denoted by the symbols "(+)", "(-)", " R " or " S " depending on the configuration of the substituents around the stereogenic carbon atom, but one skilled in the art will appreciate that the structure may implicitly denote a chiral center. The present disclosure covers various stereoisomers of the disclosed compounds and mixtures thereof. Mixtures of enantiomers or diastereomers may be designated as "(±)" in the nomenclature, but the skilled artisan will appreciate that the structure may implicitly designate a chiral center.

[42] Соединения раскрытия могут содержать одну или более двойных связей и, следовательно, существуют как геометрические изомеры, возникающие в результате расположения заместителей вокруг углерод-углеродной двойной связи. Символ «» обозначает связь, которая может быть одинарной, двойной или тройной связью, как описано в данном документе. Заместители вокруг углерод-углеродной двойной связи обозначены как находящиеся в конфигурации «Z» или «E», где термины «Z» и «E» используются в соответствии со стандартами ИЮПАК. Если не указано иное, структуры, изображающие двойные связи, охватывают как изомеры «E», так и «Z». Заместители вокруг углерод-углеродной двойной связи альтернативно могут быть обозначены как «цис» или «транс», где «цис» представляет собой случай, когда заместители находятся по одну сторону двойной связи, а «транс» представляет собой случай, когда заместители находятся на противоположных сторонах двойной связи. [42] The compounds of the disclosure may contain one or more double bonds and therefore exist as geometric isomers resulting from the arrangement of substituents around the carbon-carbon double bond. The symbol "" denotes a bond, which may be a single, double or triple bond, as described herein. Substituents around the carbon-carbon double bond are designated as being in the " Z " or " E " configuration, where the terms " Z " and " E " are used according to IUPAC standards. Unless otherwise noted, double bond structures cover both the "E" and "Z" isomers. Substituents around a carbon-carbon double bond may alternatively be referred to as "cis" or "trans", where "cis" is the case where the substituents are on one side of the double bond, and "trans" is the case when the substituents are on opposite sides. sides of the double bond.

[43] Соединения раскрытия могут содержать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо и, следовательно, существуют как геометрические изомеры, образующиеся в результате расположения заместителей вокруг кольца. Расположение заместителей вокруг карбоциклического или гетероциклического кольца обозначается как находящееся в конфигурации «Z» или «E», где термины «Z» и «E» используются в соответствии со стандартами ИЮПАК. Если не указано иное, структуры, изображающие карбоциклические или гетероциклические кольца, охватывают как изомеры «Z», так и «E». Заместители вокруг карбоциклического или гетероциклического кольца также могут быть обозначены как «цис» или «транс», где термин «цис» представляет собой случай, когда заместители находятся по одну сторонуплоскости кольца, а термин «транс» представляет собой случай, когда заместители находятся на противоположных сторонах плоскости кольца. Смеси соединений, в которых заместители находятся на обеих одинаковых и противоположных сторонах плоскости кольца, обозначены как цис/транс. [43] The compounds of the disclosure may contain a carbocyclic or heterocyclic ring and therefore exist as geometric isomers resulting from the arrangement of substituents around the ring. The arrangement of substituents around a carbocyclic or heterocyclic ring is referred to as being in the "Z" or "E" configuration, where the terms "Z" and "E" are used in accordance with IUPAC standards. Unless otherwise indicated, structures depicting carbocyclic or heterocyclic rings encompass both the "Z" and "E" isomers. Substituents around a carbocyclic or heterocyclic ring may also be referred to as "cis" or "trans", where the term "cis" is the case when the substituents are on the same side of the plane of the ring and the term "trans" is the case when the substituents are on opposite sides. sides of the plane of the ring. Mixtures of compounds in which the substituents are on both identical and opposite sides of the plane of the ring are designated cis/trans.

[44] Отдельные энантиомеры и диастереоизомеры раскрытых соединений могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметричные или стереогенные центры, или путем приготовления рацемических смесей с последующим разделением с помощью способов разделения, хорошо известных специалистам в данной области техники. Данные способы разделения иллюстрируются (1) взаимодействием смеси энантиомеров с хиральным вспомогательным веществом, разделение полученной смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией и выделением оптически чистого продукта из диастереомера, (2) образованием соли с использованием оптически активного агента разделения (3) прямым разделением смеси оптических энантиомеров на хиральных жидкостных хроматографических колонках или (4) кинетическим разделением с использованием стереоселективных химических или ферментативных реагентов. Рацемические смеси также могут быть разделены на составляющие их энантиомерыизвестными способами, такими как хирально-фазовая жидкостная хроматография или кристаллизация соединения из хирального растворителя. Стереоселективный синтез, химическая или ферментативная реакция, при которой один реагент образует неравную смесь стереоизомеров при создании нового стереоцентра или в процессе трансформации ранее существовавшего, хорошо известны в данной области техники. Стереоселективный синтез охватывает как энантио-, так и диастереоселективные превращения, и может включать использование хиральных вспомогательных веществ. Например, см. Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009. Если конкретное соединение описано или изображено, оно должно охватывать данную химическую структуру, а также таутомеры данной структуры. [44] The individual enantiomers and diastereoisomers of the disclosed compounds can be prepared synthetically from commercially available starting materials that contain asymmetric or stereogenic centers, or by preparing racemic mixtures and then resolving using resolution methods well known to those skilled in the art. These separation methods are illustrated by (1) the interaction of a mixture of enantiomers with a chiral auxiliary substance, the separation of the resulting mixture of diastereomers by recrystallization or chromatography and the isolation of the optically pure product from the diastereomer, (2) the formation of a salt using an optically active separation agent (3) the direct separation of a mixture of optical enantiomers into chiral liquid chromatography columns or (4) kinetic separation using stereoselective chemical or enzymatic reagents. Racemic mixtures can also be separated into their constituent enantiomers by known methods such as chiral phase liquid chromatography or crystallization of a compound from a chiral solvent. Stereoselective synthesis, a chemical or enzymatic reaction in which one reactant forms an unequal mixture of stereoisomers when creating a new stereocenter or in the process of transforming a pre-existing one, is well known in the art. Stereoselective synthesis encompasses both enantio- and diastereoselective transformations, and may involve the use of chiral excipients. For example, see Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis , Wiley-VCH: Weinheim, 2009. If a particular compound is described or depicted, it should cover the given chemical structure as well as the tautomers of the given structure.

[45] Термин «энантиомерно чистый» означает стереохимически чистый состав соединения. Например, стереохимически чистая композиция представляет собой композицию, свободную или в значительной степени свободную от других стереоизомеров данного соединения. В другом примере для соединения, имеющего один хиральный центр, энантиомерно чистая композиция соединения является свободной или практически свободной от другого энантиомера. В еще одном примере для соединения, имеющего два хиральных центра, энантиомерно чистая композиция является свободной или практически свободной от других диастереомеров. [45] The term "enantiomerically pure" means a stereochemically pure composition of a compound. For example, a stereochemically pure composition is a composition that is free or substantially free of other stereoisomers of a given compound. In another example, for a compound having one chiral center, the enantiomerically pure composition of the compound is free or substantially free of the other enantiomer. In yet another example, for a compound having two chiral centers, the enantiomerically pure composition is free or substantially free of other diastereomers.

[46] Когда описывается или изображается конкретная стереохимия, предполагается, что конкретный энантиомер присутствует в избытке относительно другого энантиомера. Соединение имеет R- конфигурацию в определенном положении, когда оно присутствует в избытке по сравнению с соединением, имеющим S- конфигурацию в этом положении. Соединение имеет S- конфигурацию в определенном положении, когда оно присутствует в избытке по сравнению с соединением, имеющим R- конфигурацию в этом положении. [46] When describing or depicting a specific stereochemistry, it is assumed that a particular enantiomer is present in excess relative to the other enantiomer. A compound has an R- configuration at a particular position when it is present in excess of a compound having an S- configuration at that position. A compound has an S- configuration at a particular position when it is present in excess compared to a compound having an R- configuration at that position.

[47] Соединения, описанные в данном документе, могут существовать как в сольватированных, так и в несольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное, и предполагается, что раскрытые соединения включают как сольватированные, так и несольватированные формы. В одном варианте осуществления раскрытое соединение является аморфным или, в другом варианте осуществления, единственным полиморфом. В другом варианте осуществления раскрытое соединение представляет собой смесь полиморфов. В другом варианте осуществления раскрытое соединение находится в кристаллической форме. [47] The compounds described herein may exist in both solvated and unsolvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like, and the disclosed compounds are intended to include both solvated and unsolvated forms. In one embodiment, the disclosed compound is amorphous or, in another embodiment, a single polymorph. In another embodiment, the disclosed compound is a mixture of polymorphs. In another embodiment, the disclosed compound is in crystalline form.

[48] В данном документе также рассматриваются изотопно меченные соединения, которые идентичны указанным в данном документе, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа изотопа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, соответственно такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl. [48] This document also contemplates isotopically labeled compounds that are identical to those specified herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number of an isotope normally found in nature. Examples of isotopes that may be included in the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, respectively, such as ² H, ³ H, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁸ O, ^17O , ^31P , ^32P , ^35S , ^18F and ^36Cl .

[49] Например, раскрытое соединение может иметь один или более атомов Н, замещенных дейтерием. Будет признано, что в синтезированном соединении происходит некоторое изменение естественного изотопного состава в зависимости от происхождения химических материалов, используемых в синтезе. Таким образом, получают N -(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил) -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид, где по меньшей мере один атом углерода замещен атомом кремния или получают раскрытое соединение, имеющее формулу I, которое по существу будет содержать небольшие количества дейтерированных изотопологов. Концентрация распространенных в природе стабильных изотопов водорода и углерода, несмотря на это изменение, является малой и несущественной по сравнению со степенью стабильного изотопного замещения в соединениях настоящего описания. [49] For example, a disclosed compound may have one or more H atoms substituted with deuterium. It will be recognized that there is some variation in the natural isotopic composition of the synthesized compound depending on the origin of the chemical materials used in the synthesis. Thus, N- (2,4-di -tert- butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide is obtained, where at least one carbon atom is replaced by a silicon atom, or the disclosed compound is obtained having formula I, which will essentially contain small amounts of deuterated isotopologues. The concentration of the naturally occurring stable isotopes of hydrogen and carbon, despite this variation, is small and insignificant compared to the degree of stable isotopic substitution in the compounds of the present disclosure.

[50] В соединениях данного описания любой атом, специально не обозначенный как конкретный изотоп, предназначен для представления любого стабильного изотопа этого атома. Если не указано иное, когда позиция обозначена конкретно как «Н» или «водород», считается, что позиция имеет водород в изотопном составе естественного изотопного состава. Кроме того, если не указано иное, когда позиция обозначена конкретно как «D» или «дейтерий», считается, что позиция имеет дейтерий в составе, который по меньшей мере в 3000 раз превышает естественный изотопный состав дейтерия, что составляет 0,015% (т.е. не менее 45% включения дейтерия). [50] In the compounds of this disclosure, any atom not specifically designated as a particular isotope is intended to represent any stable isotope of that atom. Unless otherwise noted, when a position is specifically designated as "H" or "hydrogen", the position is considered to have hydrogen in the isotopic composition of the natural isotopic composition. In addition, unless otherwise noted, when an entry is specifically designated "D" or "deuterium", the entry is considered to have deuterium in a composition that is at least 3,000 times the natural isotopic composition of deuterium, which is 0.015% (i.e., e. at least 45% deuterium inclusion).

[51] Используемый в данном документе термин «коэффициент изотопного обогащения» означает соотношение между изотопным составом и естественным изотопным составом указанного изотопа. [51] Used in this document, the term "isotopic enrichment factor" means the ratio between the isotopic composition and the natural isotopic composition of the specified isotope.

[52] В других вариантах осуществления раскрытое соединение имеет изотопный коэффициент обогащения для каждого указанного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включение дейтерия в каждый указанный атом дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включение), по меньшей мере 5000 (75% включение дейтерия), по меньшей мере, 5500 (82,5% включение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включение дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включение дейтерия). [52] In other embodiments, the disclosed compound has an isotopic enrichment factor for each specified deuterium atom of at least 3500 (52.5% inclusion of deuterium in each specified deuterium atom), at least 4000 (60% inclusion of deuterium), at least 4500 (67.5% inclusion), at least 5000 (75% deuterium inclusion), at least 5500 (82.5% deuterium inclusion), at least 6000 (90% deuterium inclusion), at least 6333, 3 (95% deuterium inclusion), at least 6466.7 (97% deuterium inclusion), at least 6600 (99% deuterium inclusion), or at least 6633.3 (99.5% deuterium inclusion).

[53] Термин «изотополог» относится к соединению, в котором химическая структура соединения отличается от конкретного соединения этого раскрытия только в изотопном составе. [53] The term "isotopologue" refers to a compound in which the chemical structure of the compound differs from the specific compound of this disclosure only in isotopic composition.

[54] Термин «соединение», когда речь идет о соединении этого раскрытия, относится к набору молекул, имеющих идентичную химическую структуру, за исключением возможного изотопного изменения среди составляющих атомов молекул. Таким образом, специалистам в данной области техники будет ясно, что соединение, представленное конкретной химической структурой, содержащей указанные атомы дейтерия, также будет содержать меньшее количество изотопологов, имеющих атомы водорода в одном или более обозначенных положениях дейтерия в этой структуре. Относительное количество таких изотопологов в соединении этого раскрытия будет зависеть от ряда факторов, включая изотопную чистоту дейтерированных реагентов, используемых для получения соединения, и эффективность включения дейтерия в различных стадиях синтеза, используемых для получения соединения. Однако, как указано выше, относительное количество таких изотопологов в общей сложности будет составлять менее 49,9% соединения. В других вариантах относительное количество таких изотопологов в общей сложности будет составлять менее чем 47,5%, менее чем 40%, менее чем 32,5%, менее чем 25%, менее чем 17,5%, менее чем 10%, менее чем 5%, менее чем 3%, менее чем 1% или менее чем 0,5% соединения. [54] The term "compound" when referring to a compound of this disclosure refers to a set of molecules having an identical chemical structure, except for possible isotopic change among the constituent atoms of the molecules. Thus, those skilled in the art will appreciate that a compound represented by a particular chemical structure containing the designated deuterium atoms will also contain fewer isotopologues having hydrogen atoms at one or more of the designated deuterium positions in that structure. The relative amount of such isotopologues in a compound of this disclosure will depend on a number of factors, including the isotopic purity of the deuterated reagents used to prepare the compound and the deuterium incorporation efficiency of the various synthetic steps used to prepare the compound. However, as indicated above, the relative amount of such isotopologues in total will be less than 49.9% of the compound. In other embodiments, the relative abundance of such isotopologues in total will be less than 47.5%, less than 40%, less than 32.5%, less than 25%, less than 17.5%, less than 10%, less than 5%, less than 3%, less than 1%, or less than 0.5% compound.

[55] Определенные изотопно-меченые раскрытые соединения (например, те, которые помечены ³H и ¹⁴C) полезны в анализах распределения соединений и/или субстрата. Тритированные (т.е.³H) и меченные изотопом углерод-14 (т.е.¹⁴C) соединения подходят из-за легкости их получения и обнаруживаемости. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е.²Н), может привести к определенным терапевтическим преимуществам, связанным с большей метаболической стабильностью (например, с увеличением периода полувыведения in vivo или снижением дозировки) и, следовательно, может быть подходящим в некоторых случаях. Изотопно меченные соединения обычно могут быть получены способами, аналогичными описанным в примерах в данном документе, путем замещения неизотопномеченного реагента изотопно-меченным. [55] Certain isotopically labeled disclosed compounds (eg, those labeled with ³ H and ¹⁴ C) are useful in compound and/or substrate distribution assays. Tritiated (ie ³ H) and carbon-14 labeled (ie ¹⁴ C) compounds are suitable because of their ease of preparation and detectability. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium ( i.e. ² H) may result in certain therapeutic benefits associated with greater metabolic stability (i.e. increased in vivo half-life or reduced dosage) and therefore may be suitable in some cases. Isotopically labeled compounds can usually be obtained by methods similar to those described in the examples in this document, by replacing a non-isotopically labeled reagent with an isotopically labeled one.

[56] В некоторых вариантах осуществления, один или более атомов азота раскрытого соединения, если они присутствуют, окислены до N-оксида. [56] In some embodiments, one or more nitrogen atoms of the disclosed compound, if present, are oxidized to the N-oxide.

[57] Типичные пути синтеза для получения соединений, описанных в данном документе, представлены во всех разделах примеров. Специалист в данной области должен понимать, что диастереомеры могут быть отделены от реакционной смеси с использованием колоночной хроматографии. [57] Exemplary synthetic routes for the preparation of the compounds described herein are provided in all sections of the examples. One skilled in the art will understand that diastereomers can be separated from the reaction mixture using column chromatography.

[58] Как обсуждалось выше, рассматриваемый в данном документе в одном варианте осуществления способ, представляет собой способ повышения активности CFTR у субъекта, включающий введение эффективного количества раскрытого соединения. Также рассматриваемый в данном документе способ лечения пациента, страдающего от состояния, связанного с активностью CFTR, включает введение указанному пациенту эффективного количества описанного в данном документе соединения. [58] As discussed above, as discussed herein, in one embodiment, the method is a method of increasing CFTR activity in a subject, comprising administering an effective amount of the disclosed compound. Also contemplated herein, a method for treating a patient suffering from a condition associated with CFTR activity comprises administering to said patient an effective amount of a compound described herein.

[59] Термины «лечить» или «лечение» включаетпредотвращение или задержку возникновения симптомов, осложнений или биохимических признаков заболевания, облегчение или улучшение симптомов или остановку, или ингибирование дальнейшего развития заболевания, состояния или расстройства. Термин «субъект» относится к животному, которое поддается лечению или нуждается в лечении. Термин «пациент» относится к человеку, нуждающемуся в лечении. [59] The terms "treat" or "treatment" include preventing or delaying the onset of symptoms, complications, or biochemical signs of a disease, alleviating or ameliorating symptoms, or arresting or inhibiting the further progression of a disease, condition, or disorder. The term "subject" refers to an animal that is treatable or in need of treatment. The term "patient" refers to a person in need of treatment.

[60] Термин «эффективное количество» относится к такому количеству агента, которое является достаточным для достижения желаемого и/или декларированного эффекта. В контексте способа лечения «эффективное количество» терапевтического агента относится к количеству, которое является достаточным для того, чтобы улучшить один или более симптомов расстройства и/или предотвратить развитие расстройства, вызвать регресс расстройства и/или достичь желаемого эффекта. [60] The term "effective amount" refers to that amount of an agent that is sufficient to achieve the desired and/or declared effect. In the context of a method of treatment, an "effective amount" of a therapeutic agent refers to an amount that is sufficient to ameliorate one or more symptoms of a disorder and/or prevent the development of the disorder, cause the disorder to regress, and/or achieve the desired effect.

[61] Термин «модулирование» охватывает увеличение, усиление, ингибирование, уменьшение, подавление и тому подобное. Термины «увеличение» и «усиление» означают получение чистого эффекта с помощью прямых или косвенных средств. Используемые в данном документе термины «ингибирование» и «уменьшение» включают чистое уменьшение эффекта с помощью прямых или косвенных средств. [61] The term "modulation" includes increase, increase, inhibition, decrease, suppression, and the like. The terms "magnification" and "enhancement" refer to obtaining a net effect through direct or indirect means. As used herein, the terms "inhibition" and "reduction" include the net reduction of an effect by direct or indirect means.

[62] В некоторых примерах активность CFTR усиливается после введения соединения, описанного в данном документе, когда наблюдается увеличение активности CFTR по сравнению с таковой в отсутствии соединения. Активность CFTR включает, например, активность хлоридного канала CFTR и/или другую активность транспорта ионов (например, транспорт HCO₃ ^-).В некоторых из вариантов осуществления активность одного или более (например, одного или двух) мутантных CFTR (например, ΔF508, S549N, G542X, G551D, R117H, N1303K, W1282X, R553X, 621+1G>T, 1717-1G>A, 3849+10kbC>T, 2789+5G>A, 3120+1G>A, I507del, R1162X, 1898+1G>A, 3659delC, G85E, D1152H, R560T, R347P, 2184insA, A455E, R334W, Q493X, и 2184delA CFTR) усиливается (например, увеличивается). Рассматриваемые пациенты могут иметь мутацию(-и) CFTR из одного или более классов, таких как, без ограничения, мутации CFTR класса I, мутации CFTR класса II, мутации CFTR класса III, мутации CFTR класса IV, мутации CFTR класса V и мутации CFTR класса VI. Рассматриваемые генотипы CFTR субъекта (например, человеческий субъект) включают, без ограничения, гомозиготные мутации (например, ΔF508/ΔF508 и R117H/R117H) и сложные гетерозиготные мутации (например, ΔF508/G551D; ΔF508/A455E; ΔF508/G542X; Δ508F/W1204X; R553X/W1316X; W1282X/N1303K, 591Δ18/E831X, F508del/R117H/ N1303K/ 3849+10kbC>T; Δ303K/ 384; и DF508/G178R). [62] In some examples, CFTR activity is enhanced after administration of the compound described herein, when there is an increase in CFTR activity compared to that in the absence of the compound. CFTR activity includes, for example, CFTR chloride channel activity and/or other ion transport activity (eg, HCO ₃ ^- transport). , G542X, G551D, R117H, N1303K, W1282X, R553X, 621+1G>T, 1717-1G>A, 3849+10kbC>T, 2789+5G>A, 3120+1G>A, I507del, R1162X, 1898+1G >A, 3659delC, G85E, D1152H, R560T, R347P, 2184insA, A455E, R334W, Q493X, and 2184delA CFTR) increases (eg increases). Patients in question may have CFTR mutation(s) from one or more classes, such as, but not limited to, CFTR class I mutations, CFTR class II mutations, CFTR class III mutations, CFTR class IV mutations, CFTR class V mutations, and CFTR class mutations. VI. Contemplated CFTR genotypes of a subject (e.g., a human subject) include, without limitation, homozygous mutations (e.g., ΔF508/ΔF508 and R117H/R117H) and complex heterozygous mutations (e.g., ΔF508/G551D; ΔF508/A455E; ΔF508/G542X; Δ508 F/W1204X ; R553X/W1316X; W1282X/N1303K, 591Δ18/E831X, F508del/R117H/ N1303K/ 3849+10kbC>T; Δ303K/ 384; and DF508/G178R).

[63] В некоторых вариантах осуществления, мутация представляет собой мутацию класса I, например G542X; мутацию класса II/I, например сложную гетерозиготную мутацию ΔF508/G542X.В других вариантах осуществления мутация представляет собой мутацию класса III, например G551D; мутацию класса II/класса III, например сложную гетерозиготную мутацию ΔF508/G551D.В других вариантах осуществления мутация представляет собой мутацию класса V, например A455E; мутацию класса II/класса V, например сложную гетерозиготную мутацию ΔF508/A455E.Из более чем 1000 известных мутаций гена CFTR, мутация ΔF508 является наиболее распространенной мутацией CFTR, приводящей к неправильному свертыванию белка и нарушению миграции от эндоплазматического ретикулума к апикальной мембране (Dormer et al. (2001). J Cell Sci114, 4073-4081; http://www.genet.sickkids.on.ca/app).В некоторых вариантах осуществления, активность ΔF508 CFTR усиливается (например, увеличивается).В некоторых вариантах осуществления, активность ΔF508 CFTR и/или активность GTR42X CFTR, и/или активность G551D CFTR, и/или активность A455E CFTR усиливаются (например, увеличиваются).Усиление активности CFTR можно измерить, например, используя описанные в литературе способы, включая, например, анализы с использованием камеры Уссинга, пэтч-клэмп, и анализ hBE Ieq (Devor et al. (2000), Am J Physiol Cell Physiol 279(2): C461-79; Dousmanis et al. (2002), J Gen Physiol 119(6): 545-59; Bruscia et al. (2005), PNAS 103(8): 2965-2971). [63] In some embodiments, the mutation is a class I mutation, such as G542X; a class II/I mutation, eg, the ΔF508/G542X compound heterozygous mutation. In other embodiments, the mutation is a class III mutation, eg G551D; a class II/class III mutation, eg, the ΔF508/G551D compound heterozygous mutation. In other embodiments, the mutation is a class V mutation, eg, A455E; a class II/class V mutation, such as the ΔF508/A455E compound heterozygous mutation. Of the more than 1000 known CFTR mutations, the ΔF508 mutation is the most common CFTR mutation resulting in protein misfolding and impaired migration from the endoplasmic reticulum to the apical membrane (Dormer et al (2001) J Cell Sci 114, 4073-4081; http://www.genet.sickkids.on.ca/app). , ΔF508 CFTR activity and/or GTR42X CFTR activity and/or G551D CFTR activity and/or A455E CFTR activity are increased (e.g. increased). using Ussing chamber, patch clamp, and hBE Ieq analysis (Devor et al. (2000), Am J Physiol Cell Physiol 279(2): C461-79; Dousmanis et al. (2002), J Gen Physiol 119(6 ): 545-59, Bruscia et al (2005), PNAS 103(8): 2965-2971).

[64] Как обсуждалось выше, раскрытие также охватывает способ лечения кистозного фиброза. Способы лечения других состояний, связанных с активностью CFTR, включая условия, связанные с недостаточной активностью CFTR, в том числе введение эффективного количества раскрытого соединения, также приведены в данном документе. [64] As discussed above, the disclosure also covers a method of treating cystic fibrosis. Methods for treating other conditions associated with CFTR activity, including conditions associated with deficient CFTR activity, including administering an effective amount of the disclosed compound, are also provided herein.

[65] Например, в данном документе представлен способ лечения состояния, связанного с недостаточной или пониженной активностью CFTR, включающий введение эффективного количества раскрытого соединения, которое повышает активность CFTR. Неограничивающими примерами состояний, связанных с недостаточной активностью CFTR, являются кистозный фиброз, врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока (CBAVD), острый, рецидивный или хронический панкреатит, диссеминированный бронхоэктазис, астма, аллергический аспергиллез легких, связанные с курением заболевания легких, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронический синусит, сухой глаз, дефицит белка С, А-β-липопротеинемия, лизосомная болезнь накопления, хиломикронемия 1 типа, легкая болезнь легких, болезнь недостаточной обработки липидов, наследственная ангйодема 1 типа, болезнь коагуляции-фибринолизиса, наследственный гемохроматоз, метаболический синдром, связанный с CFTR, хронический бронхит, запор, панкреатическая недостаточность, наследственная эмфизема, холестатическая болезнь печени (например, первичный билиарный цирроз (PBC) и первичный склерозирующий холангит (PSC)),а также синдром Шегрена. [65] For example, provided herein is a method for treating a condition associated with deficient or reduced CFTR activity, comprising administering an effective amount of a disclosed compound that increases CFTR activity. Non-limiting examples of conditions associated with insufficient CFTR activity are cystic fibrosis, congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD), acute, recurrent, or chronic pancreatitis, disseminated bronchiectasis, asthma, allergic pulmonary aspergillosis, and smoking-related lung diseases such as chronic obstructive pulmonary disease. lung disease (COPD), chronic sinusitis, dry eye, protein C deficiency, A-β-lipoproteinemia, lysosomal storage disease, chylomicronemia type 1, mild lung disease, lipid undertreatment disease, hereditary angioedema type 1, coagulation-fibrinolysis disease, hereditary hemochromatosis , CFTR-related metabolic syndrome, chronic bronchitis, constipation, pancreatic insufficiency, hereditary emphysema, cholestatic liver disease (eg, primary biliary cirrhosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC)), and Sjögren's syndrome.

[66] В некоторых вариантах осуществления, раскрытые способы лечения дополнительно включают введение дополнительного терапевтического агента. Например, в одном варианте осуществления, представленном в данном документе, представлен способ введения раскрытого соединения и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента. В некоторых аспектах раскрытый способ лечения включает введение раскрытого соединения и по меньшей мере двух дополнительных терапевтических агентов. Дополнительные терапевтические агенты включают, например, муколитические агенты, бронходилататоры, антибиотики, противоинфекционные агенты, противовоспалительные агенты, агенты модулирующие активность ионного канала, терапевтические агенты, используемые в генной терапии, исправители активности CFTR и усилители CFTR или другие агенты, которые модулируют активность CFTR.В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент выбирают из группы, состоящей из исправителя активности CFTR и усилителя CFTR. Неограничивающие примеры модуляторов, исправителей активности и усилителей CFTR включают VX-152, VX-440, VX-809 (лумакафтор) (3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]5-ил) циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, VX-661 (1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R) -2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил) -1H-индол-5-ил]циклопропанкарбоксамид), VX-983, Ataluren (PTC124) (3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойную кислоту), FDL169, GLPG2222 (например, исправитель активности CFTR), GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737; и соединения, описанные, например, в международных заявках WO2014/144860 и 2014/176553, включенных в данный документе посредством ссылки. Неограничивающие примеры модуляторов включают GLPG2451, GLPG1837, GLPG3067, QBW -251, QR-010, NB-124, риоцикват и соединения, описанные, например, в международных заявках WO02014/045283; WO2014/081821, WO2014/081820, WO2014/152213; WO02014/160440, WO02014/160478, US2014027933; WO2014/0228376, WO2013/038390, WO2011/113894, WO2013/038386; и WO2014/180562, описанные в данных публикациях модуляторы рассматриваются как дополнительные терапевтические агенты и включены в данный документе посредством ссылки. Неограничивающие примеры противовоспалительных агентов включают N6022 (3-(5-(4-(1Н-имидазол-1-ил) фенил)-1-(4-карбамоил-2-метилфенил)-¹Н-пиррол-2-ил)пропионовую кислоту), СТХ-4430, N1861, N1785 и N91115. [66] In some embodiments, the disclosed methods of treatment further comprise administering an additional therapeutic agent. For example, in one embodiment provided herein, a method for administering a disclosed compound and at least one additional therapeutic agent is provided. In some aspects, the disclosed method of treatment includes the administration of the disclosed compound and at least two additional therapeutic agents. Additional therapeutic agents include, for example, mucolytic agents, bronchodilators, antibiotics, anti-infective agents, anti-inflammatory agents, agents that modulate ion channel activity, therapeutic agents used in gene therapy, correctors of CFTR activity, and CFTR enhancers or other agents that modulate CFTR activity. in some embodiments, the at least one additional therapeutic agent is selected from the group consisting of a CFTR activity corrector and a CFTR enhancer. Non-limiting examples of CFTR modulators, activity correctors, and enhancers include VX-152, VX-440, VX-809 (lumacaftor) (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]5-yl ) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid, VX-661 (1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-[1-[(2R)-2 ,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -1H-indol-5-yl]cyclopropanecarboxamide), VX-983, Ataluren (PTC124) (3-[5-( 2-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzoic acid), FDL169, GLPG2222 (e.g. CFTR activity corrector), GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737; and compounds described, for example, in international applications WO2014/ 144860 and 2014/176553, incorporated herein by reference Non-limiting examples of modulators include GLPG2451, GLPG1837, GLPG3067, QBW-251, QR-010, NB-124, riociquat, and the compounds described, for example, in international applications WO02014/045283; WO2014/081821, WO2014/081820, WO2014/152213; WO02014/160440, WO02014/160478, US2014027933; WO2014/0228376, WO2013/038390, WO2011/11 3894, WO2013/038386; and WO2014/180562, the modulators described in these publications are considered as additional therapeutic agents and are incorporated herein by reference. Non-limiting examples of anti-inflammatory agents include N6022 (3-(5-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-1-(4-carbamoyl-2-methylphenyl) ^-1H -pyrrol-2-yl)propionic acid ), CTX-4430, N1861, N1785 and N91115.

[67] В некоторых вариантах осуществления, описанные в данном документе, способы могут дополнительно включать введение дополнительного терапевтического агента или введение по меньшей мере двух дополнительных терапевтических агентов CFTR.Эти терапевтические агенты могут быть выбраны из любых соединений или терапевтических агентов, которые, как известно, обладают или демонстрируют выгодные свойства при введении с соединением, имеющим тот же механизм действия, что и N-(2,4-ди-трет- бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид, например, любой терапевтический агент, который, как известно, полезен для совместного введения с N -(2,4-ди-трет- бутил-5-гидроксифенил) -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислотой. В некоторых вариантах осуществления, описанные в данном документе способы могут дополнительно включать введение дополнительного модулятора CFTR или введение по меньшей мере двух дополнительных модуляторов CFTR.В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один CFTR модулятор представляет собой исправитель активности CFTR (например, VX-809, VX-152, VX-440, VX-661, VX-445, VX-659, VX-983, FDL169, GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737, и GLPG2222) или усилитель. В некоторых из данных вариантов осуществления один из по меньшей мере двух дополнительных терапевтических агентов является исправителем активности CFTR (например, VX-809, VX-661 и VX-983), а другой является усилителем активности CFTR.В некоторых из данных вариантов осуществления один из по меньшей мере двух дополнительных терапевтических агентов является исправителем активности CFTR (например, GLPG2222), а другой является усилителем активности CFTR.В некоторых из данных вариантов осуществления один из по меньшей мере двух дополнительных терапевтических агентов является исправителем активности (например, VX-809 или VX-661), а другой является усилителем активности CFTR.В некоторых из данных вариантов осуществления по меньшей мере один модулятор CFTR является агентом, который улучшает считывание стоп-кодонов (например, NB124 или аталурен). В других вариантах осуществления описанные в данном документе способы могут дополнительно включать введение ингибитора эпителиального натриевого канала (ENaC) (например, VX-371).В других вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, могут дополнительно включать введение генной или РНК-терапии, включая SHP-636. [67] In some embodiments, the implementation described herein, the methods may further include the introduction of an additional therapeutic agent or the introduction of at least two additional CFTR therapeutic agents. These therapeutic agents can be selected from any compounds or therapeutic agents that are known to possess or exhibit advantageous properties when administered with a compound having the same mechanism of action as N- (2,4-di -tert- butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide, for example, any therapeutic agent known to be useful for co-administration with N- (2,4-di -tert- butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid. In some embodiments, the methods described herein may further include administering an additional CFTR modulator or administering at least two additional CFTR modulators. In some embodiments, at least one CFTR modulator is a CFTR activity corrector (e.g., VX-809, VX-152, VX-440, VX-661, VX-445, VX-659, VX-983, FDL169, GLPG2851, GLPG2665, GLPG2737, and GLPG2222) or amplifier. In some of these embodiments, one of the at least two additional therapeutic agents is a CFTR activity corrector (e.g., VX-809, VX-661, and VX-983) and the other is a CFTR activity enhancer. In some of these embodiments, one of at least two additional therapeutic agents is a CFTR activity fixer (e.g., GLPG2222) and the other is a CFTR activity enhancer. In some of these embodiments, one of the at least two additional therapeutic agents is an activity fixer (e.g., VX-809 or VX -661) and the other is an enhancer of CFTR activity. In some of these embodiments, at least one CFTR modulator is an agent that enhances stop codon reading (eg, NB124 or ataluren). In other embodiments, the methods described herein may further comprise administering an epithelial sodium channel (ENaC) inhibitor (e.g., VX-371). In other embodiments, the methods described herein may further comprise administering gene or RNA therapy, including SHP-636.

[68] Соответственно, в другом аспекте данное раскрытие представляет собой способ лечения состояния, связанного с недостаточной или пониженной активностью CFTR (например, кистозный фиброз), который включает введение нуждающемуся в этом субъекту (например, нуждающемуся в этом человеку) эффективного количества раскрытого соединения и по меньшей мере одного или двух дополнительных терапевтических агентов CFTR (например, по меньшей мере один или два дополнительных терапевтических агента CFTR, например, в которых один из, по меньшей мере, одного или двух дополнительных терапевтических агентов является необязательным исправителем активности CFTR, модулятором или усилителем (например, VX-809, VX-661, VX-983, VX-445, VX-659, GLPG2222, NB124, аталурен); например, один из по меньшей мере двух дополнительных терапевтических агентов-GLPG2222 и другой-GLPG1837 или GLPG3067; или один из по меньшей мере двух дополнительных терапевтических агентов-VX-809 или VX-661.Дополнительные агенты, например усилители, описаны в совместно рассматриваемых заявках PCT/US14/044100, PCT/US15 /020460, PCT/US15/020499 и PCT/US15/036691, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки. Например, в качестве примера усилитель предствляет собой N-(3-(5-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пропил) -5-фенилизоксазол-3-карбоновую кислоту («соединение А»).В некоторых вариантах осуществления, генотип CFTR субъекта включает, без ограничения, одну или болеемутаций CFTR класса I, одну или более мутаций CFTR класса II, одну или более мутаций CFTR класса III, одну или более мутаций CFTR класса IV, или одну или более мутаций CFTR класса V, или одну или более мутаций CFTR класса VI.В некоторых вариантах осуществления, генотип CFTR субъекта включает, без ограничения, одну или более гомозиготных мутаций (например, ΔF508/ΔF508 или R117H/R117H) и/или одну или более сложных гетерозиготных мутаций (например, ΔF508/G551D; ΔF508/A455E; ΔF508/G542X; Δ508F/W1204X; R553X/W1316X; W1282X/N1303K; F508del/R117H; N1303K/ 3849+10kbC>T; ΔF508/R334W; DF508/G178R, и 591Δ18/E831X).В некоторых вариантах осуществления, генотип CFTR субъекта включает мутацию класса I, например мутацию G542X класса I, например сложную гетерозиготную мутацию ΔF508/G542X.В других вариантах осуществления генотип CFTR субъекта включает мутацию класса III, например мутацию G551D класса III, например сложную гетерозиготную мутацию ΔF508/G551D.В других вариантах осуществления генотип CFTR субъекта включает мутацию класса V, например мутацию A455E класса V, например сложную гетерозиготную мутацию ΔF508/A455E.В некоторых вариантах осуществления, активность ΔF508 CFTR и/или активность G542X CFTR, и/или активность G551D CFTR, и/или активность A455E усиливаются (например, увеличиваются).В некоторых вариантах осуществления, повышение активности (например, увеличение активности), обеспечиваемое комбинацией раскрытого соединения и одного или двух дополнительных терапевтических агентов, больше, чем повышение активности, обеспечиваемое каждым терапевтическим компонентом индивидуально. [68] Accordingly, in another aspect, this disclosure is a method of treating a condition associated with insufficient or reduced CFTR activity (e.g., cystic fibrosis), which comprises administering to a subject in need (e.g., a person in need) an effective amount of the disclosed compound, and at least one or two additional CFTR therapeutic agents (e.g., at least one or two additional CFTR therapeutic agents, for example, in which one of the at least one or two additional CFTR therapeutic agents is an optional CFTR activity corrector, modulator, or enhancer (e.g., VX-809, VX-661, VX-983, VX-445, VX-659, GLPG2222, NB124, ataluren); for example, one of at least two additional therapeutic agents is GLPG2222 and the other is GLPG1837 or GLPG3067; or one of at least two additional therapeutic agents, VX-809 or VX-661. Additional agents, such as enhancers, are described in co-pending applications PCT/US14/044100, PCT/US15/020460, PCT/US15/020499 and PCT/ US15/036691, each of which is incorporated herein by reference. For example, as an example, the enhancer is N- (3-(5-(hydroxymethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)propyl)-5-phenylisoxazole-3-carboxylic acid ("compound A" ).In some embodiments, the subject's CFTR genotype includes, without limitation, one or more CFTR class I mutations, one or more CFTR class II mutations, one or more CFTR class III mutations, one or more CFTR class IV mutations, or one or more class V CFTR mutations, or one or more class VI CFTR mutations. In some embodiments, the subject's CFTR genotype includes, without limitation, one or more homozygous mutations (e.g., ΔF508/ΔF508 or R117H/R117H) and/or one or more compound heterozygous mutations (e.g., ΔF508/G551D; ΔF508/A455E; ΔF508/G542X; Δ508F/W1204X; R553X/W1316X; W1282X/N1303K; F508del/R117H; N1303K/ 3849+10 kbC>T, ΔF508/R334W, DF508/G178R, and 591Δ18/E831X). In some embodiments, the subject's CFTR genotype comprises a class I mutation, such as a class I G542X mutation, such as the ΔF508/G542X compound heterozygous mutation. for example, a heterozygous ΔF508/G551D compound mutation. In other embodiments, the subject's CFTR genotype comprises a class V mutation, such as a class V A455E mutation, such as a ΔF508/A455E compound heterozygous mutation. In some embodiments, CFTR ΔF508 activity and/or CFTR G542X activity, and /or G551D CFTR activity and/or A455E activity are enhanced (e.g., increased). provided by each therapeutic component individually.

КлассClass Влияние на белок CFTREffect on CFTR protein Пример мутацииMutation example II Укороченный белокtruncated protein W1282X Вместо введения аминокислоты триптофан (W), последовательность белка преждевременно останавливается (обозначается как Х).W1282X Instead of introducing the amino acid tryptophan (W), the protein sequence stops prematurely (denoted as X). IIII Белок не достигает клеточной мембраныThe protein does not reach the cell membrane ΔF508 Удалена аминокислотафенилаланин (F) ΔF508 Removed amino acid phenylalanine (F) IIIIII Канал не регулируется должным образомChannel not regulated properly G551D «миссенс»-мутация: вместо аминокислоты глицина (G) добавляется аспарагиновая кислота (D)G551D "missense" mutation: aspartic acid (D) is added instead of the amino acid glycine (G) IVIV Сниженная проводимость хлоридаReduced chloride conductivity R117H Миссенс мутацияR117H Missense mutation VV Уменьшение из-за неправильного сплайсинга генаReduction due to incorrect gene splicing 3120+1G>Мутация сайта сплайсинга в интроне гена 163120+1G>Splicing site mutation in the intron of gene 16 VIVI Сниженная из-за нестабильности белкаDecreased due to protein instability N287Y a A -> T при 991 N287Y a A -> T at 991

ГенотипGenotype ОписаниеDescription Возможные симптомыPossible symptoms Δ508F/Δ508F∆508F/∆508F гомозиготаhomozygous Тяжелое заболевание легких, недостаточность поджелудочной железы Severe lung disease, pancreatic insufficiency R117H/R117HR117H/R117H гомозиготаhomozygote Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков,
Отсутствие болезни легких или поджелудочной железы,Congenital bilateral absence of the vas deferens,
Absence of lung or pancreatic disease, WT/Δ508F WT/Δ508F гетерозигота heterozygous незатронутый unaffected WT/3120+1 G> A WT/3120+1G> A гетерозигота heterozygous незатронутый unaffected Δ508F/W1204X Δ508F/W1204X сложная гетерозигота compound heterozygote Отсутствие болезни легких, недостаточности поджелудочной железы No lung disease, pancreatic insufficiency R553X и W1316X R553X and W1316X сложная гетерозигота compound heterozygote Легкая болезнь легких, недостаточность поджелудочной железы Mild lung disease, pancreatic insufficiency 591Δ18/E831X 591Δ18/E831X сложная гетерозигота compound heterozygote Отсутствие болезни легких или поджелудочной железы, носовых полиповAbsence of lung or pancreatic disease, nasal polyps

[69] Например, предложенный в данном документе способ лечения пациента, имеющего одну или более из следующих мутаций в CFTR гене: G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, G970R, или R117H, G551D и/или G167R, и/или, например, пациента с одной или двумя копиями мутации F508del, или одной копией мутации ΔF508 и второй мутацией, которая приводит к эффекту гейтирования в белке CFTR (например, пациент который является гетерозиготным для мутации ΔF508 и G551D), пациента с одной копией мутации ΔF508 и второй мутацией, которая приводит к остаточной активности CFTR, или пациента с одной копией мутации ΔF508 и второй мутацией, которая приводит к остаточной активности CFTR, включающий введение эффективного количества раскрытого соединения. Как описано в данном документе, такие примерные способы (например, пациент, имеющий одну или мутации, такие как описанные выше) могут включать, например, введение такому пациенту комбинированной терапии, например, введение (одновременно или последовательно) эффективного количества VX-661 или лумакафтор указанному пациенту, и эффективное количество раскрытого соединения, которое может действовать как усилитель, или раскрытое соединение, которое может действовать как усилитель. Такое введение может приводить, например, к увеличению переноса хлорида в эпителиальных клетках бронхов человека, например, в случае одной или двух копий мутаций, например мутации ΔF508, по сравнению с введением только лумакафтора или ивакафтора. Другая комбинированная терапия, которая включает раскрытое соединение, может также включать эффективное количество считывающего агента (например, аталурен, NB124) и эффективное количество раскрытого соединения, которое может действовать как усилитель или как исправитель активности. [69] For example, the method provided herein for treating a patient having one or more of the following mutations in the CFTR gene: G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R, G970R, or R117H, G551D, and/or G167R , and/or, for example, a patient with one or two copies of the F508del mutation, or one copy of the ΔF508 mutation and a second mutation that results in a gating effect in the CFTR protein (for example, a patient who is heterozygous for the ΔF508 and G551D mutation), a patient with one a copy of the ΔF508 mutation and a second mutation that results in residual CFTR activity, or a patient with one copy of the ΔF508 mutation and a second mutation that results in residual CFTR activity, comprising administering an effective amount of the disclosed compound. As described herein, such exemplary methods (e.g., a patient having one or mutations such as those described above) may include, for example, administering to such a patient a combination therapy, e.g., administering (simultaneously or sequentially) an effective amount of VX-661 or lumacaftor to said patient, and an effective amount of the disclosed compound that can act as an enhancer, or the disclosed compound that can act as an enhancer. Such administration can lead, for example, to an increase in chloride transport in human bronchial epithelial cells, for example, in the case of one or two copies of mutations, for example, the ΔF508 mutation, compared with the administration of lumacaftor or ivacaftor alone. Another combination therapy that includes the disclosed compound may also include an effective amount of a reading agent (eg, ataluren, NB124) and an effective amount of the disclosed compound, which may act as an enhancer or as an activity corrector.

[70] Используемая в данном документе фраза «комбинированная терапия» относится к варианту осуществления, в котором пациенту совместно вводится раскрытое соединение, CFTR-усилитель и, факультативно, один или более агентов исправителей активности CFTR (например, VX-661 и/или лумакафтор) в рамках конкретного режима лечения, предназначенного для обеспечения благоприятного эффекта от совместного действия данных терапевтических агентов. Например, полезный эффект комбинации может включать, но не ограничивается ими, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие, возникающее в результате комбинации терапевтических агентов. Например, введение раскрытого соединения с одним усилителем или с исправителем активности CFTR (например, лумакафтор или VX-661) может приводить к уровню функции (например, при измерении с помощью хлоридной активности в клетках HBE или у пациентов, у которых есть мутация ΔF508), достигающему клинического улучшения (или улучшения) по сравнению с уровнем хлоридной активности в клетках или у пациентов с мутацией G551D, которые получали только один исправитель активности (например, лумакафтор или VX-661).Введение раскрытых терапевтических агентов в комбинации обычно осуществляется в течение определенного периода времени (обычно день, дни, недели, месяцы или годы в зависимости от выбранной комбинации).Комбинированная терапия предназначена для последовательного введения нескольких терапевтических агентов, то есть, когда каждый терапевтический агент вводят в другое время, а также введения данных терапевтических агентов или по меньшей мере двух из терапевтических агентов, существенно одновременным образом. Существенно одновременное введение может быть осуществлено, например, путем введения субъекту одной таблетки или капсулы, имеющей фиксированное отношение каждого терапевтического агента или в нескольких отдельных капсулах для каждого из терапевтических агентов. Последовательное или по существу одновременное введение каждого терапевтического агента может быть осуществлено любым подходящим путем, включая, но не ограничиваясь ими, пероральные пути, ингаляционные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и прямое поглощение через ткани слизистой оболочки. Терапевтические агенты можно вводить одним и тем же путем или разными путями. Например, первый терапевтический агент выбранной комбинации может вводиться внутривенной инъекцией или ингаляцией или распылителем, в то время как другие терапевтические агенты комбинации могут вводиться перорально. Альтернативно, например, все терапевтические агенты можно вводить перорально или все терапевтические агенты можно вводить путем внутривенной инъекции, ингаляции или распыления. [70] As used herein, the phrase "combination therapy" refers to an embodiment in which the subject is co-administered with the disclosed compound, a CFTR enhancer, and optionally one or more CFTR activity correcting agents (e.g., VX-661 and/or lumacaftor) within a specific treatment regimen designed to provide a beneficial effect from the combined action of these therapeutic agents. For example, the beneficial effect of a combination may include, but is not limited to, the pharmacokinetic or pharmacodynamic synergy resulting from the combination of therapeutic agents. For example, administration of the disclosed compound with a single enhancer or CFTR activity corrector (e.g. lumacaftor or VX-661) can result in a level of function (e.g. as measured by chloride activity in HBE cells or in patients who have a ΔF508 mutation), achieving clinical improvement (or improvement) compared with the level of chloride activity in cells or in patients with the G551D mutation who received only one activity corrector (for example, lumacaftor or VX-661). The administration of the disclosed therapeutic agents in combination is usually carried out over a certain period time (usually days, days, weeks, months or years, depending on the combination chosen). Combination therapy is intended for the sequential administration of several therapeutic agents, that is, when each therapeutic agent is administered at a different time, as well as the administration of these therapeutic agents or at least at least two of the therapeutic agents in a substantially simultaneous manner. Substantially simultaneous administration can be accomplished, for example, by administering to the subject a single tablet or capsule having a fixed ratio of each therapeutic agent, or in multiple separate capsules for each of the therapeutic agents. Sequential or substantially simultaneous administration of each therapeutic agent may be by any suitable route, including, but not limited to, oral routes, inhalation routes, intravenous routes, intramuscular routes, and direct absorption through mucosal tissues. Therapeutic agents can be administered by the same route or by different routes. For example, the first therapeutic agent of the selected combination may be administered by intravenous injection or inhalation or nebulization, while the other therapeutic agents of the combination may be administered orally. Alternatively, for example, all therapeutic agents may be administered orally, or all therapeutic agents may be administered by intravenous injection, inhalation, or nebulization.

[71] Комбинированная терапия также может охватывать введение терапевтических агентов, как описано выше, в дальнейшей комбинации с другими биологически активными ингредиентами и немедикаментозной терапией. В тех случаях, когда комбинированная терапия дополнительно включает немедикаментозную терапию, лечение немедикаментозной терапией может проводиться в любое подходящее время если при этом достигается положительный эффект от сочетания терапевтических агентов и немедикаментозной терапии. Например, в соответствующих случаях полезный эффект все же достигается, когда немедикаментозное лечение временно удаляется из введения терапевтических агентов, скажем, на день, дни или даже недели. [71] Combination therapy may also encompass the administration of therapeutic agents as described above, in further combination with other biologically active ingredients and non-drug therapy. Where the combination therapy further comprises a non-drug therapy, treatment with the non-drug therapy may be administered at any convenient time as long as the combination of the therapeutic agents and the non-drug therapy is beneficial. For example, in appropriate cases, a beneficial effect is still achieved when non-drug treatment is temporarily removed from the administration of therapeutic agents, say, for a day, days, or even weeks.

[72] Компоненты раскрытой комбинации могут вводиться пациенту одновременно или последовательно. Понятно, что компоненты могут присутствовать в одном и том же фармацевтически приемлемом носителе и, следовательно, вводится одновременно. Альтернативно, активные ингредиенты могут присутствовать в отдельных фармацевтических носителях, таких как обычные пероральные лекарственные формы, которые могут вводиться либо одновременно, либо последовательно. [72] The components of the disclosed combination may be administered to the patient simultaneously or sequentially. It is understood that the components may be present in the same pharmaceutically acceptable carrier and therefore administered at the same time. Alternatively, the active ingredients may be present in separate pharmaceutical carriers, such as conventional oral dosage forms, which may be administered either simultaneously or sequentially.

[73] Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемая соль(и)» относится к солям кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в раскрытых соединениях, используемых в раскрытых композициях. Соединения, включенные в настоящие композиции, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкий спектр солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений, являются кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, включая, но не ограничиваясь ими, малат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).Соединения, включенные в настоящие композиции, которые являются кислыми по своей природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами.Примерами таких солей являются соли щелочных или щелочноземельных металлов, в частности соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа. Соединения, включенные в настоящие композиции, которые включают основной или кислотный фрагмент, могут также образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Соединения описания могут содержать как кислотные, так и основные группы; например, одну аминогруппу и одну карбоксильную группу. В таком случае соединение может существовать в виде кислотно-аддитивной соли, цвиттериона или соли основания. [73] As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt(s)" refers to salts of acidic or basic groups that may be present in the disclosed compounds used in the disclosed compositions. The compounds included in the present compositions, which are basic in nature, are capable of forming a wide range of salts with various inorganic and organic acids. Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts of such basic compounds are acids that form non-toxic acid addition salts, that is, salts containing pharmacologically acceptable anions, including, but not limited to, malate, oxalate, chloride , bromide, iodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, hydrogen phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, oleate, tannate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucaronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p- toluenesulfonate and pamoate (i.e. 1,1'-methylene- bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)). Compounds included in the present compositions , which are acidic in nature, are capable of forming basic salts with various pharmacologically acceptable cations. Examples of such salts are alkali or alkaline earth metal salts, in particular calcium, magnesium, sodium, lithium, zinc, potassium and iron salts. Compounds included in the present compositions that include a basic or acid moiety may also form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids. The compounds of the description may contain both acidic and basic groups; for example, one amino group and one carboxyl group. In such a case, the compound may exist as an acid addition salt, zwitterion, or base salt.

[74] В одном варианте осуществления рассматриваемые способы могут включать, например, введение пролекарств соединений, описанных в данном документе, например пролекарств соединения формулы I или его фармацевтической композиции. [74] In one embodiment, contemplated methods may include, for example, administering prodrugs of the compounds described herein, such as prodrugs of a compound of Formula I or a pharmaceutical composition thereof.

[75] Термин «пролекарство» относится к соединениям, которые трансформируют in vivo с получением описанного соединения или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата соединения. Трансформация может происходить через различные механизмы (такие как посредством эстеразы, амидазы, фосфатазы, окислительного и восстановительного метаболизма) в различных местах (например, в просвете кишечника или при прохождении кишечника, в крови или печени). Пролекарства хорошо известны в данной области (например, см. Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255).Например, если соединение раскрытия или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват соединения содержит функциональную группу карбоновой кислоты, пролекарство может содержать сложный эфир, образованный заменой атома водорода кислотной группы такой группой, как (C_1-8)алкил, (C_2-12) алкилкарбонилоксиметил, 1-(алкилкарбонилокси)этил, имеющий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алкилкарбонилокси)-этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси) этил, имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C_{1- 2})алкиламино-(C_2-3)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C _1-2)алкил, N,N-ди(C_1-2)алкилкарбамоил-(C_1-2)алкил и пиперидино-, пирроллино- или морфолино(C_2-3)алкил. [75] The term "prodrug" refers to compounds that are transformed in vivo to obtain the described compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate of the compound. Transformation can occur through various mechanisms (such as via esterase, amidase, phosphatase, oxidative and reductive metabolism) at different sites (eg, in the intestinal lumen or during intestinal passage, in the blood or liver). Prodrugs are well known in the art (e.g., see Rautio, Kumpulainen , et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008 , 7 , 255). , the prodrug may contain an ester formed by replacing the hydrogen atom of the acidic group with a group such as (C _1-8 )alkyl, (C _2-12 ) alkylcarbonyloxymethyl, 1-(alkylcarbonyloxy)ethyl having from 4 to 9 carbon atoms, 1- methyl-1-(alkylcarbonyloxy)-ethyl having 5 to 10 carbon atoms, alkoxycarbonyloxymethyl having 3 to 6 carbon atoms, 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl having 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1-( alkoxycarbonyloxy)ethyl having 5 to 8 carbon atoms, N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl having 3 to 9 carbon atoms, 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl having 4 to 10 carbon atoms, 3-phthalidyl , 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolacton-4-yl, di-N,N-(C _1-2 )alkylamino-(C _2-3 )alkyl (such as β-dimethylaminoethyl), carbamoyl-(C _1-2 ) alkyl, N,N-di(C _1-2 )alkylcarbamoyl-(C _1-2 )alkyl and piperidino, pyrrollino or morpholino(C _2-3 )alkyl.

[76] Аналогично, если соединение раскрытия содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть образовано путем замещения атома водорода спиртовой группы такой группой, как (C_1-6)алкилкарбонилоксиметил, 1-((C_1-6) алкилкарбонилокси) этил, 1-метил-1 -((C_1-6)алкилкарбонилокси) этил(C_1-6)алкоксикарбонилокси)метил, N-(C_1-6) алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C_1-6)алкилкарбонил, α-амино(C_1-4)алкилкарбонил, арилалкилкарбонил и α-аминоалкилкарбонил, или α-аминоалкилкарбонил-α-аминоалкилкарбонил, где каждая α-аминоалкилкарбонильная группа независимо выбирается из встречающихся в природе L -аминокислот, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C_1-6)алкил)₂ или гликозил (радикал, образующийся в результате удаления гидроксильной группы в полуацетальной форме углевода). [76] Similarly, if the compound of the disclosure contains an alcohol functional group, the prodrug can be formed by replacing the hydrogen atom of the alcohol group with a group such as (C _1-6 )alkylcarbonyloxymethyl, 1-((C _1-6 )alkylcarbonyloxy)ethyl, 1- methyl-1 -((C _1-6 )alkylcarbonyloxy) ethyl(C _1-6 )alkoxycarbonyloxy)methyl, N-(C _1-6 ) alkoxycarbonylaminomethyl, succinoyl, (C _1-6 )alkylcarbonyl, α-amino(C _{1 -4} )alkylcarbonyl, arylalkylcarbonyl and α-aminoalkylcarbonyl, or α-aminoalkylcarbonyl-α-aminoalkylcarbonyl, where each α-aminoalkylcarbonyl group is independently selected from naturally occurring L-amino acids, P(O)(OH) ₂ , -P(O) (O(C _1-6 )alkyl) ₂ or glycosyl (a radical resulting from the removal of a hydroxyl group in the hemiacetal form of a carbohydrate).

[77] Если соединение раскрытия включает аминогруппу, пролекарство может быть образовано, например, путем образования амида или карбамата, N-алкилкарбонилоксиалкильного производного, (оксодиоксоленил)метилпроизводного, N-основания Манниха, имина или енамина. Кроме того, вторичный амин может метаболически расщепляться для получения биоактивного первичного амина или третичный амин может метаболически расщепляться для получения биоактивного первичного или вторичного амина.Например, см. Simplício, et al.,Molecules 2008, 13, 519 и ссылки. [77] If the compound of the disclosure contains an amino group, the prodrug may be formed, for example, by formation of an amide or carbamate, N-alkylcarbonyloxyalkyl derivative, (oxodioxolenyl)methyl derivative, Mannich N-base, imine or enamine. In addition, a secondary amine can be metabolically cleaved to produce a bioactive primary amine, or a tertiary amine can be metabolically cleaved to produce a bioactive primary or secondary amine. For example, see Simplício, et al., Molecules 2008 , 13, 519 and references.

[78] В некоторых вариантах осуществления, также рассматривается использование клатратов описанных в данном документе соединений, фармацевтических композиций, содержащих клатраты, и способов использования клатратов. В данном документе также рассматриваются клатраты описанного соединения или его фармацевтической композиции. [78] In some embodiments, the use of clathrates of the compounds described herein, pharmaceutical compositions containing clathrates, and methods of using clathrates are also contemplated. This document also discusses the clathrates of the described compound or its pharmaceutical composition.

[79] Как обсуждалось выше, раскрытие также предусматривает введение фармацевтических композиций, содержащих фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество и соединение, описанное в данном документе. Раскрытое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, клатрат или пролекарство можно вводить в фармацевтических композициях, содержащих фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Вспомогательное вещество может быть выбрано на основе ожидаемого пути введения композиции в терапевтических применениях. Способ введения композиции зависит от состояния, подлежащего лечению. Например, внутривенная инъекция может быть пригодна для лечения системного расстройства, а пероральное введение может быть подходящим для лечения желудочно-кишечного расстройства. Способ введения и дозировка вводимой композиции могут быть определены квалифицированным специалистом без дополнительного эксперимента в сочетании со стандартными исследованиями доза-реакция. Соответствующие обстоятельства, которые следует учитывать при принятии данного решения, включают состояние или условия, подлежащие лечению, выбор способа введения, возраст, вес и реакцию отдельного пациента, а также тяжесть симптомов пациента. Фармацевтическую композицию, включающую раскрытое соединение или фармацевтически приемлемую соль, сольват, клатрат или пролекарство, можно вводить различными путями, включая, но не ограничиваясь ими, парентерально, перорально, легочно, офтальмологически, назально, ректально, вагинально, местно, трансбуккально, трансдермально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, внутриглазно, внутрицеребрально, внутрилимфатически, внутрисуставно, интратекально и внутрибрюшинно. Композиции могут также включать, в зависимости от желаемой композиции, фармацевтически приемлемые нетоксичные носители или разбавители, которые определяются как носители, обычно используемые для приготовления фармацевтических композиций для введения животным или человеку. Разбавитель выбирают так, чтобы не влиять на биологическую активность фармакологического агента или композиции. Примерами таких разбавителей являются дистиллированная вода, физиологический фосфатный буффер, растворы Рингера, раствор декстрозы и раствор Хэнкса.Кроме того, фармацевтическая композиция или состав могут также включать другие носители, вспомогательные вещества или нетоксичные, нетерапевтические, неиммуногенные стабилизаторы и тому подобное. Фармацевтические композиции могут также включать большие, медленно метаболизируемые макромолекулы, такие как белки, полисахариды, такие как хитозан, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты и сополимеры (такие как функционализированная латексом SEPHAROSE™, агароза, целлюлоза и тому подобное), полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислот, и липидные агрегаты (такие как капельки масла или липосомы). [79] As discussed above, the disclosure also provides for the administration of pharmaceutical compositions containing a pharmaceutically acceptable carrier or excipient and a compound described herein. The disclosed compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, clathrate or prodrug thereof may be administered in pharmaceutical compositions containing a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. The excipient may be selected based on the expected route of administration of the composition in therapeutic applications. The route of administration of the composition depends on the condition being treated. For example, intravenous injection may be suitable for the treatment of a systemic disorder, and oral administration may be suitable for the treatment of a gastrointestinal disorder. The route of administration and the dosage of the administered composition can be determined by the skilled artisan without further experimentation in conjunction with standard dose-response studies. Relevant circumstances to be considered in making this decision include the condition or condition being treated, the choice of route of administration, the age, weight and response of the individual patient, and the severity of the patient's symptoms. A pharmaceutical composition comprising a disclosed compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, clathrate, or prodrug may be administered by a variety of routes including, but not limited to, parenterally, orally, pulmonary, ophthalmologically, nasally, rectally, vaginally, topically, buccally, transdermally, intravenously , intramuscular, subcutaneous, intradermal, intraocular, intracerebral, intralymphatic, intraarticular, intrathecal and intraperitoneal. The compositions may also include, depending on the composition desired, pharmaceutically acceptable non-toxic carriers or diluents, which are defined as carriers commonly used in the preparation of pharmaceutical compositions for administration to animals or humans. The diluent is chosen so as not to interfere with the biological activity of the pharmacological agent or composition. Examples of such diluents are distilled water, physiological phosphate buffer, Ringer's solutions, dextrose solution and Hank's solution. In addition, the pharmaceutical composition or composition may also include other carriers, excipients or non-toxic, non-therapeutic, non-immunogenic stabilizers and the like. Pharmaceutical compositions may also include large, slowly metabolized macromolecules such as proteins, polysaccharides such as chitosan, polylactic acids, polyglycolic acids, and copolymers (such as latex-functionalized SEPHAROSE™, agarose, cellulose, and the like), polymeric amino acids, amino acid copolymers, and lipid aggregates (such as oil droplets or liposomes).

[80] Раскрытые композиции можно вводить парентерально, например, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или подкожной инъекцией. Парентеральное введение может быть осуществлено путем включения композиции в раствор или суспензию. Такие растворы или суспензии могут также включать стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, физиологический раствор, фиксированные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители. Парентеральные составы могут также включать антибактериальные агенты, такие как, например, бензиловый спирт или метилпарабен, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота или бисульфит натрия и хелатирующие агенты, такие как ЭДТА. Также могут быть добавлены буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты и агенты для регулировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный состав может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или многоразовые флаконы из стекла или пластика. [80] The disclosed compositions can be administered parenterally, for example, by intravenous, intramuscular, intrathecal or subcutaneous injection. Parenteral administration can be carried out by including the composition in a solution or suspension. Such solutions or suspensions may also include sterile diluents such as water for injection, saline, fixed oils, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol, or other synthetic solvents. Parenteral formulations may also include antibacterial agents such as, for example, benzyl alcohol or methyl paraben, antioxidants, such as, for example, ascorbic acid or sodium bisulfite, and chelating agents, such as EDTA. Buffers such as acetates, citrates or phosphates and tonicity adjusting agents such as sodium chloride or dextrose may also be added. The parenteral formulation may be enclosed in ampoules, disposable syringes or refillable glass or plastic vials.

[81] Кроме того, в композициях могут присутствовать вспомогательные вещества, такие как смачивающие или эмульгирующие агенты, поверхностно-активные вещества, рН буферные вещества и тому подобное. Другими компонентами фармацевтических композиций являются вещества нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло и минеральное масло. В общем, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, являются подходящими жидкими носителями, в особенности для инъекционных растворов. [81] In addition, adjuvants such as wetting or emulsifying agents, surfactants, pH buffering agents, and the like may be present in the compositions. Other components of pharmaceutical compositions are substances of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil and mineral oil. In general, glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol are suitable liquid carriers, especially for injectable solutions.

[82] Инъецируемые составы могут быть получены либо в виде жидких растворов, либо суспензий; также могут быть получены твердые формы, пригодные для растворения или суспензии в жидких носителях до инъекции. Состав также можно эмульгировать или инкапсулировать в липосомах или микрочастицах, таких как полилактид, полигликолид или сополимер для усиления вспомогательного эффекта, как описано выше [Langer, Science, 249: 1527, 1990 и Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97- 119, 1997].Композиции и фармакологические агенты, описанные в данном документе, можно вводить в форме депо-инъекции или состава имплантата, который может быть приготовлен таким образом, чтобы обеспечить устойчивое или периодичное высвобождение активного ингредиента. [82] Injectable formulations can be obtained either as liquid solutions or suspensions; solid forms suitable for dissolution or suspension in liquid vehicles prior to injection may also be prepared. The formulation can also be emulsified or encapsulated in liposomes or microparticles such as polylactide, polyglycolide or copolymer to enhance the accessory effect as described above [Langer, Science, 249: 1527, 1990 and Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997 ]. The compositions and pharmacological agents described herein may be administered in the form of a depot injection or implant formulation, which may be formulated to provide sustained or intermittent release of the active ingredient.

[83] Дополнительные композиции, подходящие для других способов введения, включают пероральные, интраназальные и легочные составы, суппозитории, средства для трансдермального применения и окулярной доставки. Для суппозиториев связующие вещества и носители включают, например, полиалкиленгликоли или триглицериды; такие суппозитории могут быть образованы из смесей, содержащих активный ингредиент, в диапазоне от около 0,5% до около 10% или от около 1% до около 2%.Пероральные составы включают вспомогательные вещества, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлоза и карбонат магния фармацевтической чистоты. Местное применение может подразумевать трансдермальную или внутрикожную доставку. Трансдермальную доставку можно проводить с помощью пластыря для кожи или с помощью трансферосом.[Pauletal., Eur. J. Immunol. 25: 3521-24, 1995; Cevc et al., Biochem. Biophys. Acta 1368: 201-15, 1998]. [83] Additional compositions suitable for other routes of administration include oral, intranasal and pulmonary formulations, suppositories, transdermal and ocular delivery agents. For suppositories, binders and carriers include, for example, polyalkylene glycols or triglycerides; such suppositories may be formulated from mixtures containing the active ingredient in the range of about 0.5% to about 10%, or about 1% to about 2%. Oral formulations include excipients such as mannitol, lactose, starch, magnesium stearate. , sodium saccharin, pharmaceutical grade cellulose and magnesium carbonate. Topical application may involve transdermal or intradermal delivery. Transdermal delivery can be done with a skin patch or with transferosomes. [Paulet., Eur. J. Immunol. 25:3521-24, 1995; Cevc et al., Biochem. Biophys. Acta 1368: 201-15, 1998].

[84] Для целей перорального терапевтического введения в фармацевтические композиции могут быть включены вспомогательные вещества и композиции могут использоваться в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель, жевательных резинок и тому подобного. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное могут также содержать связующие вещества, вспомогательные вещества, дезинтегрирующий агент, смазывающие вещества, скользящие вещества, подсластители и ароматизаторы. Некоторые примеры связующих веществ включают микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь или желатин. Примеры вспомогательных веществ включают крахмал или лактозу. Некоторые примеры дезинтегрирующих агентов включают альгиновую кислоту, кукурузный крахмал и тому подобное. Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния или стеарат калия. Примером скользящего вещества является коллоидный диоксид кремния. Некоторые примеры подсластителей включают сахарозу, сахарин и тому подобное. Примеры ароматизаторов включают перечную мяту, метилсалицилат, апельсиновый ароматизатор и тому подобное. Материалы, используемые при приготовлении различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в используемых количествах. В другом варианте осуществления композицию вводят в виде таблетки или капсулы. [84] For purposes of oral therapeutic administration, excipients may be included in pharmaceutical compositions and the compositions may be used in the form of tablets, lozenges, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, chewing gums, and the like. Tablets, pills, capsules, lozenges, and the like may also contain binders, excipients, a disintegrant, lubricants, lubricants, sweeteners, and flavors. Some examples of binders include microcrystalline cellulose, gum tragacanth, or gelatin. Examples of excipients include starch or lactose. Some examples of disintegrating agents include alginic acid, corn starch, and the like. Examples of lubricants include magnesium stearate or potassium stearate. An example of a lubricant is colloidal silicon dioxide. Some examples of sweeteners include sucrose, saccharin and the like. Examples of flavors include peppermint, methyl salicylate, orange flavor, and the like. The materials used in the preparation of the various compositions must be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts used. In another embodiment, the composition is administered as a tablet or capsule.

[85] Различные другие материалы могут присутствовать в виде покрытий или модифицировать физическую форму единицы дозировки. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или же и тем и другим. Сироп или эликсир могут содержать в дополнение к активному ингредиенту сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабен в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такие как вишневый или оранжевый ароматизатор и тому подобное. Для вагинального введения фармацевтическая композиция может быть представлена вагинальным суппозиторием, тампоном, кремом, гелем, пастой, пеной или спреем. [85] Various other materials may be present as coatings or modify the physical form of the dosage unit. For example, tablets may be coated with shellac, sugar, or both. A syrup or elixir may contain, in addition to the active ingredient, sucrose as a sweetening agent, methyl and propyl paraben as preservatives, a coloring agent and flavoring such as cherry or orange flavor, and the like. For vaginal administration, the pharmaceutical composition may be a vaginal suppository, tampon, cream, gel, paste, foam or spray.

[86] Фармацевтическую композицию также можно вводить путем назального введения. В данном документе назальное введение или введение через нос включает введение композиции в слизистые оболочки носового прохода или носовой полости пациента.В данном документе фармацевтические композиции для назального введения включают терапевтически эффективные количества соединений, полученных хорошо известными способами, которые можно вводить, например, в виде назального спрея, носовых капель, суспензии, геля, мази, крема или порошка. Введение композиции также может происходить с использованием носового тампона или носовой губки. [86] The pharmaceutical composition can also be administered by nasal administration. As used herein, nasal or transnasal administration includes administering the composition to the mucous membranes of the nasal passage or nasal cavity of a patient. As used herein, pharmaceutical compositions for nasal administration include therapeutically effective amounts of compounds prepared by well known methods, which can be administered, for example, as a nasal spray, nasal drops, suspension, gel, ointment, cream or powder. The administration of the composition can also take place using a nasal swab or nasal sponge.

[87] Для местного введения подходящие составы могут включать биосовместимое масло, воск, гель, порошок, полимер или другие жидкие или твердые носители. Такие составы можно вводить путем нанесения непосредственно на пораженные ткани, например, жидкую композицию для лечения инфекции конъюнктивальной ткани можно вводить по каплям в глаз субъекта или наносить кремовую композицию на кожу. [87] For topical administration, suitable formulations may include a biocompatible oil, wax, gel, powder, polymer, or other liquid or solid carrier. Such formulations can be administered by application directly to the affected tissues, for example, a liquid composition for treating a conjunctival tissue infection can be dropped into the subject's eye, or a cream composition can be applied to the skin.

[88] Ректальное введение включает введение фармацевтических композиций в прямую кишку или толстую кишку.Это может быть достигнуто с помощью суппозиториев или клизмы.Композиции суппозиториев могут быть легко получены способами, известными в данной области. Например, композиции для суппозиториев могут быть получены путем нагревания глицерина до примерно 120°С, растворения фармацевтической композиции в глицерине, смешивания нагретого глицерина, после чего можно добавлять очищенную воду и заливать горячую смесь в форму для суппозиториев. [88] Rectal administration involves administering pharmaceutical compositions to the rectum or colon. This can be achieved using suppositories or enemas. Suppository compositions can be readily prepared by methods known in the art. For example, suppository compositions can be prepared by heating glycerin to about 120°C, dissolving the pharmaceutical composition in glycerin, mixing the heated glycerin, after which purified water can be added and the hot mixture poured into a suppository mold.

[89] Трансдермальное введение включает чрескожное всасывание композиции через кожу. Трансдермальные составы включают пластыри, мази, кремы, гели, бальзамы и тому подобное. [89] Transdermal administration includes transdermal absorption of the composition through the skin. Transdermal formulations include patches, ointments, creams, gels, balms, and the like.

[90] В дополнение к обычному значению введения составов, описанных в данном документе, в любую часть, ткань или орган, чья первичная функция представляет собой газообмен с внешней средой, для целей настоящего раскрытия, смысл термина «легочный» также включает ткани или полости, относящиеся к дыхательным путям, в частности, носовые пазухи. Для легочного введения, аэрозольный препарат, содержащий активный агент, ручной насос, спрей или распылитель под давлением дозирующего ингалятора, а также рассматриваются сухие порошкообразные составы. Подходящие композиции этого типа могут также включать другие агенты, такие как антистатики, для поддержания раскрытых соединений в виде эффективных аэрозолей. [90] In addition to the usual meaning of administering the formulations described herein to any part, tissue, or organ whose primary function is gas exchange with the environment, for the purposes of this disclosure, the meaning of the term "pulmonary" also includes tissues or cavities related to the respiratory tract, in particular the sinuses. For pulmonary administration, an aerosol formulation containing the active agent, a hand pump, spray or pressurized metered dose inhaler, and dry powder formulations are also considered. Suitable compositions of this type may also include other agents, such as antistatic agents, to keep the disclosed compounds in effective aerosol form.

[91] Устройство доставки лекарственного средства для доставки в виде аэрозолей содержит подходящий контейнер для аэрозоля с дозирующим клапаном, содержащим фармацевтический аэрозольный состав, согласно описанию, и корпус исполнительного механизма, приспособленный для удержания контейнера и осуществления доставки лекарственного средства. Балон в устройстве доставки лекарственного средства имеет пространство в верхней части, составляющее более 15% от общего объема контейнера. Часто соединение, предназначенное для легочного введения, растворяют, суспендируют или эмульгируют в смеси растворителя, поверхностно-активного вещества и пропеллента. Смесь содержится под давлением в баллоне, который герметизирован дозирующим клапаном. [91] The drug delivery device for aerosol delivery comprises a suitable aerosol container with a metering valve containing a pharmaceutical aerosol formulation as described, and an actuator housing adapted to hold the container and effect drug delivery. The balloon in the drug delivery device has a space at the top that is more than 15% of the total volume of the container. Often a compound intended for pulmonary administration is dissolved, suspended or emulsified in a mixture of solvent, surfactant and propellant. The mixture is contained under pressure in a cylinder, which is sealed with a metering valve.

[92] Раскрытие изобретения также охватывает лечение состояния, связанного с дисфункцией протеостаза у субъекта, включающее введение указанному субъекту эффективного количества раскрытого соединения, которое усиливает, улучшает или восстанавливает протеостаз белка. Протеостаз относится к гомеостазу белка. Дисфункция в белковом гомеостазе является следствием неправильного свертывания белка, агрегации белка, нарушения миграции белка или деградации белка.Например, изобретение предусматривает введение раскрытого соединения, например, соединения формулы I, которое исправляет неправильное свертывание белка, уменьшает агрегацию белка, исправляет или восстанавливает миграцию белка и/или влияет на деградацию белков для лечения состояния, связанного с дисфункцией в протеостазе. В некоторых аспектах вводят раскрытое соединение, например соединение формулы I, которое исправляет неправильное свертывание белка и/или исправляет миграция белка. При кистозном фиброзе мутирующим или дефектным ферментом является регулятор трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе (CFTR).Одной из наиболее распространенных мутаций этого белка является ΔF508, который представляет собой делецию (Δ) трех нуклеотидов, что приводит к потере аминокислоты фенилаланина (F) в положении 508 (508) в белке. Как описано выше, мутантный регулятор трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе существует в неправильно свернутом состоянии и характеризуется измененной миграцией по сравнению с CFTR дикого типа. Дополнительные иллюстративные белки, которые могут иметь дисфункцию в протеостазе, например, которые могут существовать в неправильно свернутом состоянии, включают, но не ограничиваются ими, глюкоцереброзидазу, гексозамин А, аспартилглюкозаминидазу, α-галактозидазу А, транспортер цистеина, кислотную церемидазу, кислотную α-L-фукозидазу, защитный белок, катепсин A, кислотную β-глюкозидазу, кислотную β-галактозидаза, идуронат-2-сульфатазу, α-L-идуронидазу, галактоцереброзидазу, кислотную α-маннозидазу, кислотную β-маннозидазу, арилсульфатазу B, арилсульфатазу A, N- ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатазу, кислотную β-галактозидазу, N- ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазу, кислотную сфингмиелиназу, NPC-1, кислотную α-глюкозидазу, β-гексоамин B, гепарин N- сульфатазу, α-N- ацетилглюкозаминидазу, α-глюкозаминилин N -ацетилтрансферазу, N -ацетилглюкозамин-6-сульфат сульфатазу, α-N -ацетилгалактозаминидазу, α-нейрамидазу, β-глюкуронидазу, β-гексозамин А и кислую липазу, полиглутамин, α-синуклеин, TDP-43, супероксиддисмутазу (СОД), Аβ пептид, тау-белок, транстиретин и инсулин.Соединения формулы I могут быть использованы для восстановления протеостаза (например, правильного свертывания и/или изменения перемещения) белков, описанных выше. [92] The disclosure also encompasses the treatment of a condition associated with dysfunction of proteostasis in a subject, comprising administering to said subject an effective amount of the disclosed compound that enhances, improves, or restores protein proteostasis. Proteostasis refers to protein homeostasis. Dysfunction in protein homeostasis results from protein misfolding, protein aggregation, protein migration disorder, or protein degradation. /or affects the degradation of proteins for the treatment of a condition associated with dysfunction in proteostasis. In some aspects, a disclosed compound is administered, for example a compound of formula I, which corrects protein misfolding and/or corrects protein migration. In cystic fibrosis, the mutated or defective enzyme is the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). One of the most common mutations in this protein is ΔF508, which is a deletion (Δ) of three nucleotides, resulting in the loss of the amino acid phenylalanine (F) at position 508 (508) in protein. As described above, the mutant transmembrane conductance regulator in cystic fibrosis exists in a misfolded state and has altered migration compared to wild-type CFTR. Additional illustrative proteins that may have dysfunction in proteostasis, for example, that may exist in a misfolded state, include, but are not limited to, glucocerebrosidase, hexosamine A, aspartylglucosaminidase, α-galactosidase A, cysteine transporter, acid ceremidase, acid α-L -fucosidase, protective protein, cathepsin A, acid β-glucosidase, acid β-galactosidase, iduronate-2-sulfatase, α-L-iduronidase, galactocerebrosidase, acid α-mannosidase, acid β-mannosidase, arylsulfatase B, arylsulfatase A, N - acetylgalactosamine-6-sulphate sulfatase, acid β-galactosidase, N- acetylglucosamine-1-phosphotransferase, acid sphingmyelinase, NPC-1, acid α-glucosidase, β-hexoamine B, heparin N- sulfatase, α -N- acetylglucosaminidase, α- glucosaminilin N -acetyltransferase, N -acetylglucosamine-6-sulphate sulfatase, α-N-acetylgalactosaminidase, α-neuramidase, β-glucuronidase, β-hexosamine A and acid lipase, polyglutamine, α-synuclein, TDP-43, superoxide dismutase (SOD) , Aβ peptide, tau protein, transthyretin, and insulin. Compounds of formula I can be used to restore proteostasis (eg, correct folding and/or repositioning) of the proteins described above.

[93] Заболевания, связанные с конформацией белков, охватывают усиление функциональных нарушений и снижение функциональных нарушений. В одном варианте осуществления заболевание, связанное с конформацией белка, проявляется как усиление функционального расстройства. Термины «усиление функционального расстройства», «усиление функционального заболевания», «усиление токсического функционального расстройства» и «усиление токсического функционального заболевания» используются в данном документе взаимозаменяемо. Усиление функционального расстройства представляет собой заболевание, характеризующееся повышенной протеотоксичностью, связанной с агрегацией. При данных заболеваниях агрегация превышает внутренний и/или наружный клиренс клетки.Усиление функциональных заболеваний включает, но не ограничивается ими, нейродегенеративные заболевания, связанные с агрегацией полиглютамина, заболевания связанными с тельцами Леви, амиотрофический боковой склероз, связанные с транстиретином болезни агрегации, болезнь Альцгеймера, болезнь Мачадо-Иосифа, церебральную B-амилоидную ангиопатию, дегенерацию клеток ганглиона сетчатки (прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация, лобно-височная лобарная дегенерация), церебральное кровоизлияние с амилоидозом, болезнь Александра, серпинопатии, семейную амилоидозную невропатию, сенильный системный амилоидоз, амилоидоз ApoAI, амилоидоз ApoAII, амилоидоз ApoAIV, семейный амилоидоз финского типа, амилоидоз лизоцима, амилоидоз фибриногена, амилоидоз диализа, миозит/миопатию с включенными тельцами, катаракты, карциному медуллярной щитовидной железы, сердечный предсердный амилоидоз, пролактиному гипофиза, наследственную дистрофию роговицы, кожный лишайный амилоидоз, амилоидоз лактоферрина роговицы, амилоидоз лактоферрина роговицы, легочный альвеолярный протеиноз, одонтогенный опухолевый амилоид, семенной везикулярный амилоид, серповидно-клеточную анемию, миопатию с критической болезнью, болезнь фон Хиппель-Линдау, спиноцеребеллярную атаксию 1, синдром Ангельмана, невропатию гигантских аксонов, миопатию с включенными тельцами с болезнью костей Педжета, лобно-височную деменцию (ИМБПР) и прионные заболевания. Нейродегенеративные заболевания, связанные с агрегацией полиглутамина включают, но не ограничивается ими, болезнь Хантингтона, дентаторубральную и паллидолюзийную атрофии, несколько форм спино-мозжечковой атаксии, и спинальную и бульбарную мышечные атрофии.Болезнь Альцгеймера характеризуется образованием двух типов агрегатов: внеклеточных агрегатов A βпептида и внутриклеточных агрегатов связанного с микротрубочками тау-белка.Связанные с транстиретином агрегационные заболевания включают, например, старческие системные амилоидозы и семейную амилоидозную невропатию. Болезни телец Леви характеризуются агрегацией белка α-синуклеина и включают, например, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви (LBD) и множественную системную атрофию (SMA). Прионные заболевания (также известные как трансмиссивные губчатые энцефалопатии или TSE) характеризуются агрегацией прионных белков. Примерами прионных заболеваний человека являются болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD), вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба, синдром Герстмана-Штрауслера-Шейнкера, смертельная семейная бессонница и куру. В другом варианте осуществления неправильно свернутый белок представляет собой альфа-1 анти-трипсин. [93] Diseases associated with protein conformation encompass an increase in functional impairment and a decrease in functional impairment. In one embodiment, the protein conformation disease manifests itself as an increase in a functional disorder. The terms "increase in functional disorder", "increase in functional disease", "increase in toxic functional disorder" and "increase in toxic functional disease" are used interchangeably herein. Increasing functional disorder is a disease characterized by increased proteotoxicity associated with aggregation. In these diseases, aggregation exceeds internal and/or external cell clearance. Increased functional diseases include, but are not limited to, polyglutamine aggregation-associated neurodegenerative diseases, Lewy body-associated diseases, amyotrophic lateral sclerosis, transthyretin-associated aggregation diseases, Alzheimer's disease, Machado-Joseph disease, cerebral amyloid B angiopathy, retinal ganglion cell degeneration (progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, frontotemporal lobar degeneration), cerebral hemorrhage with amyloidosis, Alexander disease, serpinopathy, familial amyloid neuropathy, senile systemic amyloidosis, amyloid oz ApoAI , ApoAII amyloidosis, ApoAIV amyloidosis, Finnish-type familial amyloidosis, lysozyme amyloidosis, fibrinogen amyloidosis, dialysis amyloidosis, inclusion body myositis/myopathy, cataracts, medullary thyroid carcinoma, cardiac atrial amyloidosis, pituitary prolactinoma, hereditary corneal dystrophy, cutaneous lichen ai amyloidosis, corneal lactoferrin amyloidosis, corneal lactoferrin amyloidosis, pulmonary alveolar proteinosis, odontogenic tumor amyloid, seminal vesicular amyloid, sickle cell anemia, critical illness myopathy, von Hippel-Lindau disease, spinocerebellar ataxia 1, Angelman syndrome, giant neuropathy their axons, myopathy with included bodies with Paget's disease of the bones, frontotemporal dementia (FTBD), and prion diseases. Neurodegenerative diseases associated with polyglutamine aggregation include, but are not limited to, Huntington's disease, dentatorrubral and pallidolusive atrophy, several forms of spinocerebellar ataxia, and spinal and bulbar muscular atrophy. Alzheimer's disease is characterized by the formation of two types of aggregates: extracellular aggregates of Aβ-peptide and aggregates of microtubule-associated tau protein. Transthyretin-associated aggregation diseases include, for example, senile systemic amyloidosis and familial amyloid neuropathy. Lewy body diseases are characterized by α-synuclein protein aggregation and include, for example, Parkinson's disease, Lewy body dementia (LBD), and multiple system atrophy (SMA). Prion diseases (also known as transmissible spongiform encephalopathies or TSE) are characterized by the aggregation of prion proteins. Examples of human prion diseases are Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), a variant of Creutzfeldt-Jakob disease, Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, fatal familial insomnia, and kuru. In another embodiment, the misfolded protein is alpha-1 anti-trypsin.

[94] В дополнительном варианте осуществления заболевание, связанное с конформацией белка, представляет собой расстройство потери функциональности. Термины «заболевание потери функциональности» и «расстройство потери функциональности» используются в данном документе взаимозаменяемо. Заболевания потери функциональности представляют собой группу заболеваний, характеризующихся неэффективным свертыванием белка, что приводит к чрезмерной деградации белка. Заболевания потери функциональности включают, например, заболевания лизосомногонакопления. Заболевания лизосомного накопления представляют собой группу заболеваний, характеризующихся специфическим дефицитом лизосомного фермента, который может возникать в различных тканях, что приводит к накоплению молекул, обычно деградируемых дефицитным ферментом. Дефицит лизосомального фермента может быть дефицитом лизосомальной гидролазы или белка, вовлеченного в лизосомальное перемещение. Заболевания лизосомногонакопления включают, но не ограничиваются ими, аспартилглюкозаминарию, болезнь Фабри, болезнь Батта, цистиноз, фарбер, фукозидоз, галактазидозиалид, болезнь Гоше (включая типы 1, 2 и 3), ганглиозидоз Gm1, болезнь Хантера, болезнь Херлера-Шейе, болезнь Краббе, α-маннозидоз, β-маннозидоз, болезнь Марото-Лами, метахроматическую лейкодистрофию, синдром Моркио А, синдром Моркио Б, муколипидоз II, муколипидоз III, болезнь Ниманна-Пика (включая типы А, В и С), болезнь Помпе, болезнь Сандхоффа, синдром Санфилиппо (включая типы A, B, C и D), болезнь Шиндлера, болезнь Шиндлера-Канзаки, сиалидоз, синдром Слай, болезнь Тай-Саха и болезнь Вольмана. [94] In a further embodiment, the protein conformation disorder is a loss of function disorder. The terms "disability disease" and "disability disorder" are used interchangeably herein. Loss-of-function diseases are a group of diseases characterized by inefficient protein folding resulting in excessive protein degradation. Loss of function diseases include, for example, lysosomal storage diseases. Lysosomal storage diseases are a group of diseases characterized by a specific lysosomal enzyme deficiency that can occur in various tissues, resulting in the accumulation of molecules normally degraded by the deficient enzyme. A lysosomal enzyme deficiency may be a deficiency of a lysosomal hydrolase or a protein involved in lysosomal movement. Lysosomal storage diseases include, but are not limited to, aspartyl glucosaminaria, Fabry disease, Butt disease, cystinosis, farber, fucosidosis, galactazidosialide, Gaucher disease (including types 1, 2, and 3), Gm1 gangliosidosis, Hunter disease, Herler-Scheie disease, Krabbe disease , α-mannosidosis, β-mannosidosis, Maroteau-Lami disease, metachromatic leukodystrophy, Morquio A syndrome, Morquio B syndrome, mucolipidosis II, mucolipidosis III, Niemann-Pick disease (including types A, B and C), Pompe disease, Sandhoff disease , Sanfilippo syndrome (including types A, B, C and D), Schindler's disease, Schindler-Kanzaki's disease, sialidosis, Sly's syndrome, Tai-Saha disease, and Wolman's disease.

[95] В другом варианте осуществления заболеванием, связанным с дисфункцией в протеостазе, является сердечно-сосудистое заболевание. Сердечно-сосудистые заболевания включают, но не ограничиваются ими, болезнь коронарной артерии, инфаркт миокарда, инсульт, рестеноз и артериосклероз. Состояния, связанные с дисфункцией протеостаза, также включают ишемические состояния, такие как травма ишемии/реперфузии, миокардиальная ишемия, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, ишемическая болезнь сердца и церебральная ишемия. [95] In another embodiment, the disease associated with dysfunction in proteostasis is a cardiovascular disease. Cardiovascular diseases include, but are not limited to, coronary artery disease, myocardial infarction, stroke, restenosis, and arteriosclerosis. Conditions associated with dysfunction of proteostasis also include ischemic conditions such as ischemia/reperfusion injury, myocardial ischemia, stable angina, unstable angina, stroke, coronary heart disease, and cerebral ischemia.

[96] В еще одном варианте осуществления лечение заболевания, связанного с дисфункцией в протеостазе, представляет собой диабет и/или осложнения диабета, включая, но не ограничиваются ими, диабетическую ретинопатию, кардиомиопатию, невропатию, нефропатию и нарушение заживления ран. [96] In yet another embodiment, the treatment of a disease associated with dysfunction in proteostasis is diabetes and/or complications of diabetes, including, but not limited to, diabetic retinopathy, cardiomyopathy, neuropathy, nephropathy, and impaired wound healing.

[97] В дополнительном варианте осуществления лечение заболевания, связанного с дисфункцией в протеостазе, представляет собой окулярное заболевание, включающее, но не ограничиваются ими, возрастную макулярную дегенерацию (AMD), диабетический макулярный отек (DME), диабетическую ретинопатию, глаукому, катаракту, пигментный ретинит (RP) и сухую макулярную дегенерацию. [97] In a further embodiment, the treatment of a disease associated with dysfunction in proteostasis is an ocular disease including, but not limited to, age-related macular degeneration (AMD), diabetic macular edema (DME), diabetic retinopathy, glaucoma, cataract, pigmentary retinitis (RP) and dry macular degeneration.

[98] В еще дополнительных вариантах раскрытый способ направлен на лечение заболевания, связанного с дисфункцией в протеостазе, где заболевание поражает дыхательную систему или поджелудочную железу. В некоторых дополнительных вариантах осуществления рассматриваемый способ охватывает лечение состояния, выбранного из группы, состоящей из полиэндокринопатии/ гиперинсулинемии, сахарного диабета, синдрома Шарко-Мари-Зуба, болезни Пелизея-Мерцбахера и синдрома Горхама. [98] In still further embodiments, the disclosed method is directed to the treatment of a disease associated with dysfunction in proteostasis, where the disease affects the respiratory system or the pancreas. In some additional embodiments, the present method encompasses the treatment of a condition selected from the group consisting of polyendocrinopathy/hyperinsulinemia, diabetes mellitus, Charcot-Marie-Tooth syndrome, Pelisey-Merzbacher disease, and Gorham's syndrome.

[99] Дополнительные состояния, связанные с дисфункцией протеостаза, включают гемоглобинопатии, воспалительные заболевания, промежуточные заболевания филаментов, вызванные лекарствами повреждения легких и потерю слуха. Например, в данном документе представлены способы лечения гемоглобинопатий (например, серповидноклеточной анемии), воспалительного заболевания (такого как воспалительное заболевание кишечника, колит, анкилозирующий спондилоартрит), промежуточных заболеваний филаментов (таких как безалкогольная и алкогольная жирная болезни печени) и вызванного лекарствами повреждения легких (например, вызванного метотрексатом повреждения легких).В другом варианте осуществления предлагаются способы лечения потери слуха, такие как потеря слуха, вызванная шумом, потеря слуха, вызванная аминогликозидом, и потеря слуха, вызванная цисплатином, включающая введение раскрытого соединения. [99] Additional conditions associated with dysfunction of proteostasis include hemoglobinopathies, inflammatory diseases, intermediate filament diseases, drug-induced lung injury, and hearing loss. For example, this document provides methods for treating hemoglobinopathies (such as sickle cell anemia), inflammatory disease (such as inflammatory bowel disease, colitis, ankylosing spondylitis), intermediate filament diseases (such as non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease), and drug-induced lung injury ( for example, methotrexate-induced lung injury). In another embodiment, methods for treating hearing loss such as noise-induced hearing loss, aminoglycoside-induced hearing loss, and cisplatin-induced hearing loss are provided, comprising administering the disclosed compound.

[100] Дополнительные условия включаютте условия, которые связаны с дефектом в миграции белка и которые можно лечить в соответствии с раскрытыми способами, включая мутации PGP, мутации, связанные с миграцией HERG, нефрогенный мутации в несахрном диабете в рецепторе аргинин-вазопрессина 2, стойкие мутации в гиперинсулинемической гипогликемии у младенцев (PHH1) в рецепторе сульфонилмочевины 1 и α1AT. [100] Additional conditions include those conditions that are associated with a defect in protein migration and that can be treated in accordance with the disclosed methods, including PGP mutations, HERG migration associated mutations, nephrogenic diabetes insipidus mutations in the arginine vasopressin 2 receptor, persistent mutations in hyperinsulinemic hypoglycemia in infants (PHH1) at the sulfonylurea receptor 1 and α1AT.

[101] Раскрытие иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом не должны ограничивать данное раскрытие. [101] The disclosure is illustrated by the following examples, which should in no way limit this disclosure.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

[102] Соединения, описанные в данном документе, могут быть получены несколькими способами на основе изложенных в данном документе принципов и способов синтеза, известных в данной области. В описании синтетических способов, описанных ниже, следует понимать, что все предлагаемые условия реакции, включая выбор растворителя, реакционной атмосферы, температуры реакции, продолжительности эксперимента и способов обработки, могут быть выбраны как стандартные условия, если не указано иное. Специалисту в области органического синтеза понятно, что функциональность, присутствующая в различных частях молекулы, должна быть совместима с предложенными реагентами и реакциями. Заместители, не совместимые с условиями реакции, будут очевидны специалисту в данной области техники, и поэтому указываются альтернативные способы. Исходные материалы для примеров являются либо коммерчески доступными, либо легко получаемы стандартными способами из известных материалов. По меньшей мере некоторые из соединений, обозначенных в данном документе как «промежуточные соединения», рассматриваются как соединения по данному изобретению. [102] the Compounds described in this document can be obtained in several ways based on the principles set forth in this document and methods of synthesis known in this field. In the description of the synthetic methods described below, it should be understood that all proposed reaction conditions, including the choice of solvent, reaction atmosphere, reaction temperature, experiment duration, and processing methods, can be selected as standard conditions, unless otherwise indicated. One skilled in the art of organic synthesis will appreciate that the functionality present in the various moieties of the molecule must be compatible with the proposed reagents and reactions. Substituents not compatible with the reaction conditions will be apparent to those skilled in the art, and alternative methods are therefore indicated. The starting materials for the examples are either commercially available or easily prepared by standard methods from known materials. At least some of the compounds referred to herein as "intermediates" are considered to be compounds of this invention.

Общие методики:General techniques:

[103] Общие методики получения соединений по данному изобретению описаны на схемах I-IV. Раскрытые соединения могут быть получены, например, путем катализируемой переходным металлом реакции сочетания соответствующего замещенного силильного реагента с соответствующим функционализированным производным фенола с последующим восстановлением нитро-группы и образованием амидной связи (схема I) или с помощью катализируемой переходным металлом реакции сочетания соответствующего замещенного силильного реагента с соответствующим функционализированным хинолонокарбоксамидом (схемы II-IV). [103] General procedures for obtaining compounds of this invention are described in schemes I-IV. The disclosed compounds can be prepared, for example, by transition metal catalyzed coupling of the appropriate substituted silyl reagent with the appropriate functionalized phenol derivative, followed by reduction of the nitro group to form an amide bond (Scheme I), or by transition metal catalyzed coupling of the appropriate substituted silyl reagent with the corresponding functionalized quinolone carboxamide (schemes II-IV).

Схема I:Scheme I:

Схема II:Scheme II:

Схема III:Scheme III:

Схема IV:Scheme IV:

Список сокращенийList of abbreviations

СокращениеReduction НазваниеName к.т.k.t. комнатная температураroom temperature ТГФTHF тетрагидрофуранtetrahydrofuran MeCNMeCN АцетонитрилAcetonitrile ДМПDMP 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone ДХМDXM Дихлорметанdichloromethane MeOHMeOH Метанолmethanol EtOAcEtOAc Этилацетатethyl acetate ДМФDMF N,N- диметилформамид N , N- dimethylformamide DMAPDMAP 4-(диметиламино)пиридин4-(dimethylamino)pyridine AcOHAcOH уксусная кислотаacetic acid NaOAcNaOAc ацетат натрияsodium acetate HATUHATU 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate DIEADIEA N,N-диизопропилэтиламин N , N- diisopropylethylamine ТЭАTEA ТриэтиламинTriethylamine dbadba дибензилиденацетонdibenzylideneacetone codcode цис, цис-1,5-циклооктадиенcis, cis-1,5-cyclooctadiene JohnPhosJohnPhos (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин(2-biphenyl)di -tert- butylphosphine Ni(OAc)₂ Ni(OAc) ₂ ацетат никеля (II)nickel(II) acetate NISNIS N-йодсукцинимид N- iodosuccinimide атм.atm. АтмосфераAtmosphere NaBH(OAc)₃ NaBH(OAc) ₃ триацетоксиборгидрид натрияsodium triacetoxyborohydride конц.conc. концентрированныйconcentrated ЭСИESI электроспрей-ионизацияelectrospray ionization поз.pos. положительныйpositive отр.neg. отрицательныйnegative Вычисл.Calc. вычисленныйcalculated

Пример 1. Получение N-[2Example 1 Getting N-[2 -трет--tert- бутил-5-гидрокси-4-(триметилсилил)фенил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 1)butyl 5-hydroxy-4-(trimethylsilyl)phenyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 1)

[104] A.2-Бром-4-трет-бутилфенилметилкарбонат.В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали раствор 2-бром-4-трет-бутилфенола (60 г, 263,1 ммоль), ТЭА (53,145 г, 525 ммоль) и DMAP (321 мг, 26,31 ммоль) в ДХМ (900 мл), затем раствор охлаждали до 0°Cи при перемешивании по каплям добавляли метилхлорформиат (29,7 г, 315 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 0°С, гасили добавлением 500 мл воды/льда и экстрагировали ДХМ (3×500 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (1:100-2:100), получая 60,6 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. [104] A.2-Bromo-4 -tert- butylphenylmethyl carbonate. A solution of 2-bromo-4 -tert- butylphenol (60 g, 263.1 mmol), TEA (53.145 g, 525 mmol) was placed in a 500 ml round bottom flask. and DMAP (321 mg, 26.31 mmol) in DCM (900 ml), then the solution was cooled to 0°C and methyl chloroformate (29.7 g, 315 mmol) was added dropwise with stirring. The reaction mixture was stirred for 5 h at 0 °C, quenched with 500 ml water/ice and extracted with DCM (3×500 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (1:100-2:100) to give 60.6 g of the title compound as a light yellow oil.

[105] B.2-Бром-4-трет-бутил-5-нитрофенилметилкарбонат.К концентрированной серной кислоте (500 мл), охлажденной до 0°C, добавляли небольшими порциями 2-бром-4-трет-бутилфенилметилкарбонат (20 г, 69,9 ммоль, полученный на предыдущей стадии).После завершения добавления, добавляли небольшими порциями KNO₃ (8,474 г, 83,9 ммоль) со скоростью, поддерживающей температуру ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем выливали в 100 мл воды/льда и экстрагировали ДХМ (3×100 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (1: 9), получая 20 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,80 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 5,32 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 1,48 (с, 9H). [105] B.2-Bromo-4 -tert- butyl-5 - nitrophenylmethyl carbonate To concentrated sulfuric acid (500 ml) cooled to 0°C was added in small portions 69.9 mmol from the _previous step). The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature, then poured into 100 ml water/ice and extracted with DCM (3×100 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (1:9) to give 20 g of the title compound as a light yellow oil. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.80 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1, 48 (s, 9H).

[106] C. 4-трет-Бутил-5-нитро-2-(триметилсилил)фенол.В 40-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор 2-бром-4-трет-бутил-5-нитрофенилметилкарбоната (1 г, 3,01 ммоль, полученого на предыдущей стадии), гексаметилдисилан (8,8 г, 60 ммоль), Pd₂(dba)₃ CHCl₃ (155 мг, 0,15 ммоль), JohnPhos (134 мг, 0,45 ммоль) и KF/Al₂O₃ (50%, 1,205 г) в DMPU (10 мл).Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 110°С, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли 100 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×50 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Данную реакцию повторяли еще 49 раз, затем объединенный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (1:20), получая 30 г 4-трет-бутил-5-нитро-2-(триметилсилил) фенола в виде желтого твердого вещества.Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₁₃H₂₂NO₃Si⁺: 268,1 (М+Н); Найдено: 268,1. [106] C. 4 -tert- Butyl-5-nitro-2-( trimethylsilyl )phenol. -nitrophenylmethyl carbonate (1 g, 3.01 mmol, obtained in the previous step), hexamethyldisilane (8.8 g, 60 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ CHCl ₃ (155 mg, 0.15 mmol), JohnPhos (134 mg , 0.45 mmol) and KF/Al ₂ O ₃ (50%, 1.205 g) in DMPU (10 ml). The reaction mixture was stirred for 6 h at 110°C, then cooled to room temperature and filtered. The filtrate was diluted with 100 ml water and extracted with EtOAc (3×50 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. This reaction was repeated 49 more times, then the combined crude product was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (1:20) to give 30 g of 4 -tert- butyl-5-nitro-2-(trimethylsilyl)phenol as a yellow solid Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₁₃ H ₂₂ NO ₃ Si ⁺ : 268.1 (M+H); Found: 268.1.

[107] D. 5-амино-4-трет-бутил-2-(триметилсилил) фенол.В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали раствор 4-трет-бутил-5-нитро-2-(триметилсилил)фенола (10 г, 37,5 ммоль, полученного на предыдущей стадии) и Ni(OAc)₂ (10 г, 56,8 ммоль) в MeOH/ТГФ (80/80 мл), затем раствор охлаждали до 0°С и добавляли порциями NaBH₄ (5 г, 132 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем твердые вещества удаляли фильтрованием. К фильтрату добавляли 300 мл насыщенного водного раствора NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (3×300 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и затем разбавляли 150 мл ДМФ. Полученный раствор упаривали при пониженном давлении для удаления низкокипящих растворителей, получая раствор с ДМФ указанного в заголовке соединения, который использовали непосредственно на следующей стадии. Эту реакцию повторяли еще 2 раза и три партии объединяли. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для С₁₃Н₂₄НОSi^+: 238,2 (М+Н); Найдено: 238,2. [107] D. 5-amino-4 -tert- butyl-2-(trimethylsilyl)phenol. A solution of 4 -tert- butyl-5-nitro-2-(trimethylsilyl)phenol (10 g, 37.5 mmol, obtained in the previous stage) and Ni(OAc) ₂ (10 g, 56.8 mmol) in MeOH/THF (80/80 ml), then the solution was cooled to 0°C and NaBH ₄ (5 g, 132 mmol). The reaction mixture was stirred for 30 min at room temperature, then the solids were removed by filtration. 300 ml of saturated aqueous NH ₄ Cl was added to the filtrate and extracted with EtOAc (3×300 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and then diluted with 150 ml of DMF. The resulting solution was evaporated under reduced pressure to remove low boiling solvents to give a DMF solution of the title compound, which was used directly in the next step. This reaction was repeated 2 more times and the three batches were pooled. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₁₃ H ₂₄ HOSi ^+: 238.2 (M+H); Found: 238.2.

[108] E. N-[2-трет-бутил-5-гидрокси-4-(триметилсилил)фенил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид. В 1-литровую круглодонную колбу помещали раствор 5-амино-4-трет-бутил-2-(триметилсилил)фенола в ДМФ (450 мл, полученного на предыдущей стадии), затем добавляли 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (21 г, 0,11 моль), HATU (50 г, 0,13 моль) и ТЭА (33 г, 0,33 моль).Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре, затем разбавляли 300 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×300 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ВЭЖХ-10: колонка, X Bridge C18 OBD Prep Column, 19 мм×250 мм, подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и MeCN (70% MeCN до 90% за 6 мин), детектор УФ 254/220 нм), получая 5,13 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₃H₂₉N₂O₃Si⁺: 409,2 (М+Н); Найдено: 409,1.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆): δ 12,90 (с, 1H), 11,91 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8.35-8.32 (м, 1H), 7,82-7,74 (м, 2H), 7,55-7,49 (м, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 1,39 (с, 9H), 0,25 (с, 9H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 96,2%. [108] E. N-[2 -tert- Butyl-5-hydroxy-4-(trimethylsilyl)phenyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. A solution of 5-amino-4 -tert- butyl-2-(trimethylsilyl)phenol in DMF (450 ml, obtained in the previous step) was placed in a 1-liter round bottom flask, then 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- carboxylic acid (21 g, 0.11 mol), HATU (50 g, 0.13 mol) and TEA (33 g, 0.33 mol). The reaction mixture was stirred for 48 h at room temperature, then diluted with 300 ml of water and was extracted with EtOAc (3×300 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (HPLC-10: column, X Bridge C18 OBD Prep Column, 19 mm×250 mm, mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and MeCN (70% MeCN to 90% 6 min), UV 254/220 nm detector) to give 5.13 g of the title compound as a white solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₃ H ₂₉ N ₂ O ₃ Si ⁺ : 409.2 (M+H); Found: 409.1. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.90 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.25 (s, 9H). HPLC purity (254 nm): 96.2%.

Пример 2. Получение N-[2Example 2 Getting N-[2 -трет--tert- бутил-4-(этилдиметилсилил)-5-гидроксифенил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 2).butyl 4-(ethyldimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 2).

[109] A. 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонилхлорид.В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали раствор 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (6 г, 31,72 ммоль) в ДХМ (250 мл), ТЕА (6,4 г, 63,25 ммоль), затем раствор охлаждали до 0°С и по каплям при перемешивании добавляли тионилхлорид (7,49 г).Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С, затем упаривали при пониженном давлении, получая 5,5 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. [109] A. 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbonyl chloride. In a 500 ml round bottom flask was placed a solution of 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (6 g, 31.72 mmol) in DCM (250 ml), TEA (6.4 g, 63.25 mmol), then the solution was cooled to 0°C and thionyl chloride (7.49 g) was added dropwise with stirring. The reaction mixture was stirred for 2 h at 50 °C, then evaporated under reduced pressure to give 5.5 g of the title compound as a white solid.

[110] B. 3-Амино-4-трет-бутилфенилметилкарбонат.В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали раствор 2-бром-4-трет-бутил-5-нитрофенилметилкарбоната (10 г, 30,11 ммоль, полученный в примере 1, стадия B) в MeOH (300 мл), затем добавляли Pd на углероде (1 г).Полученный раствор дегазировали и заполняли H₂ (5 атм) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре.H₂ продували, затем твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 6,3 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₁₂H₁₈NO₃ ⁺: 224,1 (М+Н); Найдено: 224,1. [110] B. 3-Amino-4 -tert- butylphenylmethyl carbonate. Into a 500 ml round bottom flask was placed a solution of 2-bromo-4 -tert- butyl-5-nitrophenylmethyl carbonate (10 g, 30.11 mmol, obtained in Example 1, step B) in MeOH (300 ml), then Pd on carbon (1 g) was added. The resulting solution was degassed and filled with H ₂ (5 atm) and stirred for 16 h at room temperature. _{H 2} was purged, then the solids were removed by filtration . The filtrate was evaporated under reduced pressure to give 6.3 g of the title compound as a brown solid. Mass Spectrum (LCMS, ESI Pos.): calculated for C ₁₂ H ₁₈ NO ₃ ⁺ : 224.1 (M+H); Found: 224.1.

[111] C. 5-Амино-4-трет-бутил-2-йодфенилметилкарбонат.В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 3-амино-4-трет-бутилфенилметилкарбоната (6,3 г, 28,22 ммоль, полученного на предыдущей стадии) и NIS (4,5 г, 20,00 ммоль) в ДМФ (40 мл).Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, гасили добавлением 50 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×50 мл).Органические экстракты объединяли и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (1: 2), получая 9,1 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₁₂H₁₇INO₃ ⁺: 350,0 (M+H); 350,0. [111] C. 5-Amino-4 -tert- butyl-2-iodophenylmethyl carbonate. Into a 100 ml round bottom flask was placed a solution of 3-amino-4 -tert- butylphenylmethyl carbonate (6.3 g, 28.22 mmol, obtained in the previous step) and NIS (4.5 g, 20.00 mmol) in DMF (40 ml). The reaction mixture was stirred for 1.5 h at room temperature, quenched with 50 ml of water and extracted with EtOAc (3×50 ml). The organic extracts were combined and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (1:2) to give 9.1 g of the title compound as a brown oil. Mass spectrum (LCMS, ESI pos.): calculated for C ₁₂ H ₁₇ INO ₃ ⁺ : 350.0 (M+H); 350.0.

[112] D. 4-трет-бутил-2-йод-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-амидо) фенилметилкарбонат. В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-амино-4-трет-бутил-2-йодфенилметилкарбоната (3,49 г, 10,00 ммоль, полученного на предыдущей стадии) и DIEA (3,255 г, 24,95 ммоль) в ДХМ (100 мл), затем добавляли 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонилхлорид (4,14 г, 19,94 ммоль, полученный на стадии А).Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре, затем промывали водой (3×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя ДХМ/MeOH (20: 1), получая 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₂H₂₂IN₂O₅ ⁺: 521,1 (M+H); Найдено: 521,0. [112] D. 4 -tert- Butyl-2-iodo-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-amido)phenylmethyl carbonate. In a 250 ml round bottom flask was placed a solution of 5-amino-4 -tert- butyl-2-iodophenylmethyl carbonate (3.49 g, 10.00 mmol, obtained in the previous step) and DIEA (3.255 g, 24.95 mmol) in DCM (100 ml), then 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carbonyl chloride (4.14 g, 19.94 mmol, obtained in step A) was added. The reaction mixture was stirred for 2 days at room temperature, then washed water (3×50 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with DCM/MeOH (20:1) to give 1.2 g of the title compound as a brown solid. Mass spectrum (LCMS, ESI pos.): calculated for C ₂₂ H ₂₂ IN ₂ O ₅ ⁺ : 521.1 (M+H); Found: 521.0.

[113] E. N-[2-трет-бутил-4-(этилдиметилсилил)-5-гидроксифенил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В 8-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор 4-трет-бутил-2-йод-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-амидо)фенилметилкарбоната (200 мг, 0,38 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в DMPU (2,5 мл), затем этилдиметилсилан (136 мг, 1,54 ммоль), [Rh(cod)₂]BF₄ (8 мг, 0,02 ммоль) и K₃PO₄ (123 мг, 0,58 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 60°С, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали.Фильтрат разбавляли 50 мл воды, затем экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ВЭЖХ-10: колонка, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10мкм, 19 мм×250 мм, подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и MeCN (60,0% MeCN до 81,0% за 10 мин), детектор УФ 254/220 нм), получая 12,7 мг указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₄H₃₁N₂O₃Si⁺: 423,2 (М+Н); Найдено: 423,2.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 12,90 (д, J=6,8 Гц, 1H), 11,90 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,70 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,90-7,70 (м, 2H), 7,52 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 1,39 (с, 9H), 0,94 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,76 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 0,22 (с, 6H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 96,9%. [113] E. N-[2 -tert- butyl-4-(ethyldimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. under an inert nitrogen atmosphere, place a solution of 4 -tert- butyl-2-iodo-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-amido)phenylmethyl carbonate (200 mg, 0.38 mmol, obtained in the previous step) in DMPU (2.5 ml), then ethyldimethylsilane (136 mg, 1.54 mmol), [Rh(cod) ₂ ]BF ₄ (8 mg, 0.02 mmol) and K ₃ PO ₄ (123 mg, 0.58 mmol ). The reaction mixture was stirred for 16 h at 60°C, then cooled to room temperature and filtered. The filtrate was diluted with 50 ml of water, then was extracted with EtOAc (3×50 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (HPLC-10: column, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm×250 mm, mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and MeCN (60.0% MeCN to 81.0% in 10 min), UV 254/220 nm detector) to give 12.7 mg of the title compound as a gray solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₄ H ₃₁ N ₂ O ₃ Si ⁺ : 423.2 (M+H); Found: 423.2. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.90 (d, J =6.8 Hz, 1H), 11.90 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8, 70 (d, J =6.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.52 (t, J =7.6Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.16(s, 1H), 1.39(s, 9H), 0.94(t, J =7.6Hz, 3H ), 0.76 (q, J =7.6 Hz, 2H), 0.22 (s, 6H). HPLC purity (254 nm): 96.9%.

Пример 3. Получение N-[2Example 3 Getting N-[2 -трет--tert- бутил-4-[диэтил(метил)силил]-5-гидроксифенил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 3).butyl 4-[diethyl(methyl)silyl]-5-hydroxyphenyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 3).

[114] A. N-[2-трет-бутил-4-[диэтил(метил)силил]-5-гидроксифенил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В 20-млгерметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор 4-трет-бутил-2-йод-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-амидо) фенилметилкарбоната (200 мг, 0,38 ммоль, полученного в примере 2, стадия D) в DMPU (2,5 мл), затем добавляли диэтил(метил)силан (157 мг, 1,54 ммоль), [Rh(cod)₂]BF₄ (7,8 мг, 0,02 ммоль) и K₃PO₄ (123 мг, 0,58 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 60°С, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли 50 мл воды, затем экстрагировали EtOAc (3×50 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ВЭЖХ-10: колонка, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 мкм, 19 мм×250 мм, подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и MeCN (63,0% MeCN до 85,0% за 10 мин), детектор УФ 254/220 нм), получая 20,2 мг указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₅H₃₃N₂O₃Si⁺: 437,2 (М+Н); Найдено: 437,2.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 12,90 (д, J=6,4 Гц, 1H), 11,90 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,90-7,70 (м, 2H), 7,52 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 1,39 (с, 9H), 0,94 (т, J=8,0 Гц, 6H), 0,77 (кв, J=7,6 Гц, 4H), 0,20 (с, 3H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 98,7%. [114] A. N-[2 -tert- butyl-4-[diethyl(methyl)silyl]-5-hydroxyphenyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. purged and filled with an inert atmosphere of nitrogen, was placed a solution of 4 -tert- butyl-2-iodo-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-amido)phenylmethyl carbonate (200 mg, 0.38 mmol, obtained in example 2 , step D) in DMPU (2.5 ml), then diethyl(methyl)silane (157 mg, 1.54 mmol), [Rh(cod) ₂ ]BF ₄ (7.8 mg, 0.02 mmol) was added and K ₃ PO ₄ (123 mg, 0.58 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 h at 60°C, then cooled to room temperature and filtered. The filtrate was diluted with 50 ml of water, then was extracted with EtOAc (3×50 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (HPLC-10: column, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm×250 mm, mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and MeCN (63.0 % MeCN to 85.0% in 10 min), UV 254/220 nm detector) to give 20.2 mg of the title compound as a gray solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₅ H ₃₃ N ₂ O ₃ Si ⁺ : 437.2 (M+H); Found: 437.2. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.90 (d, J =6.4 Hz, 1H), 11.90 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8, 87 (d, J =6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.52 (t, J =7.6Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.17(s, 1H), 1.39(s, 9H), 0.94(t, J =8.0Hz, 6H ), 0.77 (q, J =7.6 Hz, 4H), 0.20 (s, 3H). HPLC purity (254 nm): 98.7%.

Пример 4: Получение N-(2-(Example 4: Getting N-(2-( третtert -бутил)-5-гидрокси-4-(триэтилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 4).-butyl)-5-hydroxy-4-(triethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 4).

[115] A. 5-Амино-2-бром-4-трет-бутилфенилметилкарбонат.В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-бром-4-трет-бутил-5-нитрофенилметилкарбоната (3,3 г, 10 ммоль, полученного в примере 1, стадия B) в ТГФ/AcOH (60/15 мл), затем добавляли Fe (2,8 г, 50 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, затем твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении.Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (1:10), получая 2,6 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₁₂H₁₇BrNO₃ ⁺: 302,0 (М+Н); Найдено: 302,1. [115] A. 5-Amino-2-bromo-4 -tert- butylphenylmethyl carbonate Into a 100 ml round bottom flask was placed a solution of 2-bromo-4 -tert- butyl-5-nitrophenylmethyl carbonate (3.3 g, 10 mmol, obtained in example 1, step B) in THF/AcOH (60/15 ml), then Fe (2.8 g, 50 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 5 h at room temperature, then the solids were removed by filtration. The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (1:10) to give 2.6 g of the title compound as a yellow solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₁₂ H ₁₇ BrNO ₃ ⁺ : 302.0 (M+H); Found: 302.1.

[116] B. 2-Бром-4-трет-бутил-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидо) фенилметилкарбонат. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-амино-2-бром-4-трет-бутилфенилметилкарбоната (1,5 г, 5 ммоль, полученный на предыдущей стадии) в ДМФ (20 мл), затем 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1,5 г, 7,5 ммоль), HATU (2,9 г, 7,5 ммоль) и DIEA (19 г, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, затем разбавляли 100 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×100 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир (1: 5), получая 1,4 г указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₂H₂₂BrN₂O₅ ⁺: 473,1 (М+Н); Найдено: 473,2. [116] B. 2-Bromo-4 -tert- butyl-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamido)phenylmethyl carbonate. A 100 ml round bottom flask was charged with a solution of 5-amino-2-bromo-4 -tert- butylphenylmethyl carbonate (1.5 g, 5 mmol, obtained in the previous step) in DMF (20 ml), followed by 4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (1.5 g, 7.5 mmol), HATU (2.9 g, 7.5 mmol) and DIEA (19 g, 15 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature, then diluted with 100 ml of water and extracted with EtOAc (3×100 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (1:5) to give 1.4 g of the title compound as a gray solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₂ H ₂₂ BrN ₂ O ₅ ⁺ : 473.1 (M+H); Found: 473.2.

[117] C. N-(2-(трет-бутил)-5-гидрокси-4-(триэтилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В 20-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор 2-бром-4-трет-бутил-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-амидо)фенилметилкарбоната (600 мг, 1,27 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в DMPU (4,5 мл), затем добавляли Pd₂(dba)₃×CHCl₃ (39 мг, 0,04 ммоль), JohnPhos (57 мг, 0,19 ммоль), KF/Al₂O₃ (50%, 737 мг, 12,71 ммоль) и триэтилсилан (589 мг, 5,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 90°С, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли 100 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×50 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ВЭЖХ-10: колонка, X Select CSH Prep C18 OBD Column, 5мкм, 19*150 мм, подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и MeCN (50,0% MeCN до 76,0% за 1 мин, до 95,0% за 7 мин), детектор, УФ 254/220 нм), получая 8,6 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₆H₃₅N₂O₃Si⁺: 451,2 (М+Н); Найдено: 451,3.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 12,94 (шс, 1H), 12,02 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,33 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7.85-7.70 (м, 2H), 7,51 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 1,41 (с, 9H), 0,96 (т, J=8,0 Гц, 9H), 0,73 (кв, J=8,0 Гц, 6H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 95,7%. [117] C. N-(2-( tert -butyl)-5-hydroxy-4-(triethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. purged and filled with an inert nitrogen atmosphere, was placed a solution of 2-bromo-4 -tert- butyl-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-amido)phenylmethyl carbonate (600 mg, 1.27 mmol, obtained in the previous stage ) in DMPU (4.5 ml), then Pd ₂ (dba) ₃ × CHCl ₃ (39 mg, 0.04 mmol), JohnPhos (57 mg, 0.19 mmol), KF/Al ₂ O ₃ (50 %, 737 mg, 12.71 mmol) and triethylsilane (589 mg, 5.07 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours at 90°C, cooled to room temperature and filtered. The filtrate was diluted with 100 ml of water and was extracted with EtOAc (3×50 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (HPLC-10: column, X Select CSH Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19*150 mm, mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and MeCN (50.0% MeCN to 76.0% in 1 min, to 95.0% in 7 min), detector, UV 254/220 nm) to give 8.6 mg of the title compound as a white solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₆ H ₃₅ N ₂ O ₃ Si ⁺ : 451.2 (M+H); Found: 451.3. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.94 (br s, 1H), 12.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.33 (d, J =7 .2 Hz, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.51 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7, 25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.96 (t, J =8.0 Hz, 9H), 0.73 (q, J =8.0 Hz, 6H). HPLC purity (254 nm): 95.7%.

Пример 5. Получение N-(2Example 5 Getting N-(2 -трет--tert- бутил-4-(butyl-4-( третtert -бутилдиметилсилил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 5).-butyldimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 5).

[118] A. N-(2-трет-бутил-4-(трет-бутилдиметилсилил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В 20-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор 2-бром-4-трет-бутил-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидо)фенилметилкарбоната (300 мг, 0,63 ммоль, полученного в примере 4, стадия B) в DMPU (4 мл) добавляли диметил(пропан-2-ил)силан (294 мг, 2,53 ммоль), [Rh(cod)₂]BF₄ (13 мг, 0,03 ммоль) и K₃PO₄ (200 мг, 0,95 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при 90°С, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли 50 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×50 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ВЭЖХ-10: колонка, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 мкм, 19 мм×250 мм, подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃ и MeCN (60,0% MeCN до 80,0% за 8 мин), детектор, УФ 254/220 нм), получая 11,4 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₆H₃₅N₂O₃Si⁺: 451,2 (М+Н); Найдено: 451,3.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 12,89 (с, 1H), 11,91 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,33 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7.90-7.70 (м, 2H), 7,52 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 1,39 (с, 9H), 0,90 (с, 9H), 0,26 (с, 9H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 97,2%. [118] A. N-(2 -tert- butyl-4-( tert -butyldimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. and filled with an inert atmosphere of nitrogen, was placed a solution of 2-bromo-4 -tert- butyl-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamido)phenylmethyl carbonate (300 mg, 0.63 mmol, obtained in example 4, step B) dimethyl(propan-2-yl)silane (294 mg, 2.53 mmol), [Rh(cod) ₂ ]BF ₄ (13 mg, 0.03 mmol) and K ₃ PO ₄ (200 mg, 0.95 mmol). The reaction mixture was stirred for 72 h at 90°C, cooled to room temperature and filtered. The filtrate was diluted with 50 ml water and extracted with EtOAc (3×50 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (HPLC-10: column, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm×250 mm, mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ and MeCN (60.0% MeCN to 80.0% in 8 min), detector, UV 254/220 nm) yielding 11.4 mg of the title compound as a white solid. Mass spectrum (LCMS, ESI Poll): calculated for C ₂₆ H ₃₅ N ₂ O ₃ Si ⁺ : 451.2 (M+H) Found: 451.3 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.89 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7 .52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.90 (s, 9H) , 0.26 (s, 9H). HPLC purity (254 nm): 97.2%.

Пример 6. Получение N-[2Example 6 Getting N-[2 -трет--tert- бутил-4-[диметил(пропан-2-ил)силил-5-гидроксифенил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 6).butyl 4-[dimethyl(propan-2-yl)silyl-5-hydroxyphenyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 6).

[119] A. N-[2-трет-бутил-4-[диметил(пропан-2-ил)силил]-5-гидроксифенил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В 20-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор 4-трет-бутил-2-йод-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-амидо)фенилметилкарбонат (250 мг, 0,48 ммоль, полученный в примере 2, стадия D) в DMPU (3 мл), добавляли диметил(пропан-2-ил)силан (196 мг, 1,92 ммоль), [Rh(cod)₂]BF₄ (9,7 мг, 0,02 ммоль) и K₃PO₄ (153 мг, 0,72 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 90°С, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли 50 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×50 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ВЭЖХ-10: колонка, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 мкм, 19 мм×250 мм, подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и MeCN (65,0% MeCN до 82,0% за 8 мин), детектор, УФ 254/220 нм), получая 20,7 мг указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₅H₃₃N₂O₃Si⁺: 437,2 (М+Н); 437,1.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆): δ 11,90 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7.85-7.70 (м, 2H), 7,49 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,30-0,93 (м, 1H) д, J=7,2 Гц, 6H), 0,18 (с, 6H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 98,9%. [119] A. N-[2 -tert- butyl-4-[dimethyl(propan-2-yl)silyl]-5-hydroxyphenyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. B 20- ml of a hermetically sealed test tube, purged and filled with an inert nitrogen atmosphere, was placed a solution of 4 -tert- butyl-2-iodo-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-amido)phenylmethyl carbonate (250 mg, 0.48 mmol , obtained in example 2, stage D) in DMPU (3 ml), was added dimethyl (propan-2-yl)silane (196 mg, 1.92 mmol), [Rh(cod) ₂ ]BF ₄ (9.7 mg , 0.02 mmol) and K ₃ PO ₄ (153 mg, 0.72 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 h at 90°C, cooled to room temperature and filtered. The filtrate was diluted with 50 ml water and extracted with EtOAc (3×50 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (HPLC-10: column, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm×250 mm, mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and MeCN (65.0 % MeCN to 82.0% in 8 min), detector, UV 254/220 nm) to give 20.7 mg of the title compound as a gray solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₅ H ₃₃ N ₂ O ₃ Si ⁺ : 437.2 (M+H); 437.1. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 11.90 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.31 (d, J =8 .1 Hz, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.49 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30-0.93 (m, 1H) d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.18 (s, 6H). HPLC purity (254 nm): 98.9%.

Пример 7. N-(2-(Example 7. N-(2-( третtert -Бутил)-4-(диметил(фенил)силил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид (соединение 7).-Butyl)-4-(dimethyl(phenyl)silyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 7).

[120] A. N-(2-(трет-бутил)-4-(диметил(фенил)силил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид. В 20-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор 4-трет-бутил-2-йод-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-амидо)фенилметилкарбоната (250 мг, 0,48 ммоль, полученный в примере 2, стадия D) в DMPU (3 мл), затем добавляли диметил(фенил)силан (261 мг, 1,92 ммоль), [Rh((cod)₂]BF₄ (9,7 мг, 0,02 ммоль) и добавляли K₃РO₄ (153 мг, 0,72 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 90°С, охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 мкм, 19 мм×250 мм, подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ACN (50,0% ACN до 75,0% за 9 мин), детектор УФ 254/220 нм), получая 30,8 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества серого цвета. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₈H₃₁N₂O₃Si⁺: 471,2 (М+Н); Найдено: 471,3.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 12,82 (шс, 1H), 11,91 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7.81-7.71 (м, 2H), 7.56-7.46 (м, 3H), 7,34 (д, J=2,4 Гц, 3H), 7,18 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 1,30 (с, 9H), 0,50 (с, 6H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 98,9%. [120] A. N-(2-( tert -butyl)-4-(dimethyl(phenyl)silyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. In a 20-mL hermetically sealed test tube, purged and filled with an inert nitrogen atmosphere, was placed a solution of 4 -tert- butyl-2-iodo-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-amido)phenylmethyl carbonate (250 mg, 0 .48 mmol obtained in example 2, step D) in DMPU (3 ml), then dimethyl(phenyl)silane (261 mg, 1.92 mmol), [Rh((cod) ₂ ]BF ₄ (9.7 mg, 0.02 mmol) and K ₃ PO ₄ (153 mg, 0.72 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 16 h at 90°C, cooled to room temperature and the solids were removed by filtration. The filtrate was diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3×50 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified using preparative HPLC (column, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm×250 mm, mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and ACN (50.0% ACN to 75.0% in 9 min), UV 254/220 nm detector) yielding 30.8 mg the title compound as a gray solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₈ H ₃₁ N ₂ O ₃ Si ⁺ : 471.2 (M+H); Found: 471.3. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.82 (br s, 1H), 11.91 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.34 (d, J =2.4 Hz, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.50 (s, 6H). HPLC purity (254 nm): 98.9%.

Пример 8. Получение N-[4Example 8 Getting N-[4 -трет--tert- бутил-5-гидрокси-2-(триметилсилил)фенил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 8)butyl 5-hydroxy-2-(trimethylsilyl)phenyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 8)

[121] A. 4-Бром-2-трет-бутилфенилметилкарбонат.В 100-мл трехгорлую круглодонную колбу, продутую и сохраняющую инертную атмосферу азота, помещали раствор 4-бром-2-трет-бутилфенола (1 г, 4,36 ммоль), ТЭА (887 мг, 8,77 ммоль) и DMAP (54 мг, 0,42 ммоль) в ДХМ (10 мл), затем раствор охлаждали до 0°С и добавляли метилхлорформиат (494 мг, 5,23 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С, затем гасили добавлением 20 мл воды и экстрагировали ДХМ (3×20 мл).Органические экстракты объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. [121] A. 4-Bromo-2 -tert- butylphenylmethyl carbonate. Into a 100 ml three-necked round-bottom flask, purged and maintaining an inert nitrogen atmosphere, was placed a solution of 4-bromo-2 -tert- butylphenol (1 g, 4.36 mmol) , TEA (887 mg, 8.77 mmol) and DMAP (54 mg, 0.42 mmol) in DCM (10 ml), then the solution was cooled to 0°C and methyl chloroformate (494 mg, 5.23 mmol) was added. the mixture was stirred for 3 hours at 0° C., then quenched with 20 ml of water and extracted with DCM (3 x 20 ml). The organic extracts were combined and evaporated under reduced pressure to give 1.5 g of the title compound as a yellow oil.

[122] B. 4-Бром-2-трет-бутил-5-нитрофенилметилкарбонат.В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали раствор 4-бром-2-трет-бутилфенилметилкарбоната (1,2 г, 4,18 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в конц. серной кислоте (5 мл), затем раствор охлаждали до 0°С и добавляли порциями KNO₃ (0,55 г).Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем гасили добавлением 30 мл воды/льда и экстрагировали ДХМ (3×30 мл).Органические экстракты объединяли и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (1:20), получая 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,87 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 1,35 (с, 9H). [122] B. 4-Bromo-2 -tert- butyl-5-nitrophenylmethyl carbonate Into a 50 ml round bottom flask was placed a solution of 4-bromo-2 -tert- butylphenylmethyl carbonate (1.2 g, 4.18 mmol, obtained in the previous stage) in conc. sulfuric acid (5 ml), then the solution was cooled to 0°C and KNO ₃ (0.55 g) was added in portions. The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature, then quenched by adding 30 ml of water/ice and extracted with DCM (3 ×30 ml). The organic extracts were combined and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (1:20) to give 1.1 g of the title compound as a yellow solid. ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).

[123] C. 5-Амино-4-бром-2-трет-бутилфенилметилкарбонат.В 25-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-бром-2-трет-бутил-5-нитрофенилметилкарбоната (664 мг, 2,00 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в ТГФ (10 мл) и AcOH (2 мл), затем порошок Fe (1000 мг, 17,91 ммоль) добавляли порциями в течение 15 мин при 66°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при 66°С, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (1: 1), получая 450 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. [123] C. 5-Amino-4-bromo-2 -tert- butylphenylmethyl carbonate Into a 25 ml round bottom flask was placed a solution of 4-bromo-2 -tert- butyl-5-nitrophenylmethyl carbonate (664 mg, 2.00 mmol, obtained in the previous step) in THF (10 ml) and AcOH (2 ml), then Fe powder (1000 mg, 17.91 mmol) was added in portions over 15 min at 66°C. The reaction mixture was stirred for 8 hours at 66°C, cooled to room temperature and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (1:1) to give 450 mg of the title compound as a yellow solid.

[124] D. 4-бром-2-трет-бутил-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-амидо)фенилметилкарбонат.В 25-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-амино-4-бром-2-трет-бутилфенилметилкарбоната (604 мг, 2,00 ммоль, полученный на предыдущей стадии) в ДМФА (10 мл), затем добавляли 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (567 мг, 3,00 ммоль), DIEA (516 мг, 3,99 ммоль) и HATU (1524 мг, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 65°С, затем гасили добавлением 50 мл воды/льда и экстрагировали EtOAc (3×25 мл).Органические экстракты объединяли и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (1: 1), получая 800 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₂H₂₂BrN₂O₅ ⁺: 473,1 (М+Н); Найдено: 473,1. [124] D. 4-bromo-2 -tert- butyl-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-amido)phenylmethyl carbonate. A solution of 5-amino-4-bromo- 2 -tert- butylphenylmethyl carbonate (604 mg, 2.00 mmol, obtained in the previous step) in DMF (10 mL), then 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (567 mg, 3.00 mmol) was added ), DIEA (516 mg, 3.99 mmol) and HATU (1524 mg, 4.00 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 h at 65° C., then quenched with 50 ml of water/ice and extracted with EtOAc (3×25 ml). The organic extracts were combined and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (1:1) to give 800 mg of the title compound as a yellow solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₂ H ₂₂ BrN ₂ O ₅ ⁺ : 473.1 (M+H); Found: 473.1.

[125] E. N-[4-трет-бутил-5-гидрокси-2-(триметилсилил)фенил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В 40-мл герметично закрывающуюся пробирку помещали раствор 4-бром-2-трет-бутил-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-амидо) фенилметилкарбоната (47,3 мг, 0,10 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в DMPU (1 мл), затем в атмосфере азота добавляли [Rh(cod)₂]BF₄ (20,3 мг, 0,05 ммоль), гексаметилдисилан (1 мл) и K₃PO₄ (84,9 мг, 0,40 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С, затем гасили добавлением 10 мл льда/воды и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка ВЭЖХ-10: Column, X Bridge Shield RP18, 19*250 мм, 10 мкм, подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и MeCN (60,0% MeCN до 90,0% за 11 мин), детектор, УФ 254/220 нм), получая 10,1 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₃H₂₉N₂O₃Si⁺: 409,2 (М+Н); Найдено: 409,2.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆ ): δ 11,73 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71-7,81 (м, 2H), 7,49 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 1,34 (с, 9H), 0,28 (с, 9H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 98,1%. [125] E. N-[4 -tert- butyl-5-hydroxy-2-(trimethylsilyl)phenyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. A solution of 4 -bromo-2 -tert- butyl-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-amido)phenylmethyl carbonate (47.3 mg, 0.10 mmol, obtained in the previous step) in DMPU (1 ml), then [Rh(cod) ₂ ]BF ₄ (20.3 mg, 0.05 mmol), hexamethyldisilane (1 ml) and K ₃ PO ₄ (84.9 mg, 0.40 mmol) were added under nitrogen atmosphere. The reaction mixture stirred for 16 h at 110° C., then quenched with 10 ml ice/water and extracted with EtOAc (3×10 ml). The organic extracts were combined, dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (column HPLC-10: Column, X Bridge Shield RP18, 19*250 mm, 10 µm, mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and MeCN (60.0% MeCN to 90.0% in 11 min), detector, UV 254/220 nm) to give 10.1 mg of the title compound as a white solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₃ H ₂₉ N ₂ O ₃ Si ⁺ : 409.2 (M+H); Found: 409.2. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 11.73 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s , 1H), 7.21 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.28 (s, 9H). HPLC purity (254 nm): 98.1%.

Пример 9: Получение N-(4-(Example 9: Getting N-(4-( третtert -бутил)-2-(этилдиметилсилил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 9)-butyl)-2-(ethyldimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 9)

[126] A. N-(4-(трет-бутил)-2-(этилдиметилсилил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В 40-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор 4-бром-2-трет-бутил-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-амидо)фенилметилкарбоната (47,3 мг, 0,10 ммоль, полученный в примере 8, стадия D) в DMPU (0,2 мл), затем добавляли этилдиметилсилан (2 мл), Rh(cod)₂BF₄ (20 мг) и K₃PO₄ (84 мг, 0,40 ммоль).Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 часов.Эту реакцию повторяли 15 раз. Неочищенные продукты из 16 реакций объединяли, разбавляли EtOAc (5 мл), фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка, XBridge C18 OBD Prep Column, 10 мкм, 19 мм×250 мм, подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ACN (70% ACN до 85% в течение 11 мин), детектор УФ 254/220 нм), получая 20 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ отр.): вычислено для C₂₄H₂₉N₂O₃Si^-: 421,2 (M-H); Найдено: 421,3.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆ ): δ 12,72 (шс, 1H), 11,71 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,4 1Н), 7,20 (с, 1Н), 1,34 (с, 9Н), 0,95-0,77 (с, 1Н), 7,82-7,71 (м, 2Н), 7,49 (т, J=(м, 5H), 0,28 (с, 6H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 99,0%. [126] A. N-(4-( tert -butyl)-2-(ethyldimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. and filled with an inert atmosphere of nitrogen, was placed a solution of 4-bromo-2 -tert- butyl-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-amido)phenylmethyl carbonate (47.3 mg, 0.10 mmol, obtained in example 8, step D) in DMPU (0.2 ml), then ethyldimethylsilane (2 ml), Rh(cod) ₂ BF ₄ (20 mg) and K ₃ PO ₄ (84 mg, 0.40 mmol) were added. Reaction mixture stirred at 110°C for 16 hours. This reaction was repeated 15 times. The crude products from 16 reactions were combined, diluted with EtOAc (5 ml), filtered and evaporated in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (column, XBridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm×250 mm, mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and ACN (70% ACN to 85% over 11 min), UV 254/220 nm detector) to give 20 mg of the title compound as a white solid. MS (LCMS, ESI neg): calculated for C ₂₄ H ₂₉ N ₂ O ₃ Si ^- : 421.2 (MH); Found: 421.3. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.72 (brs, 1H), 11.71 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 1H), 7.20 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.95-0.77 (s, 1H), 7.82-7 .71 (m, 2H), 7.49 (t, J =(m, 5H), 0.28 (s, 6H). HPLC purity (254 nm): 99.0%.

Пример 10: Получение N-(4-(Example 10: Getting N-(4-( третtert -бутил)-2-(-butyl)-2-( третtert -бутилдиметилсилил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 10).-butyldimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 10).

[127] A. N-(4-(трет-бутил)-2-(трет-бутилдиметилсилил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидВ 10-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота помещали раствор 4-бром-2-трет-бутил-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-амидо)фенилметилкарбоната (47,3 мг, 0,10 ммоль, полученного в примере 8, стадия D) в DMPU (1 мл), затем в атмосфере азота добавляли трет-бутилдиметилсилан (0,5 мл), Rh(cod)₂BF₄ (20 мг) и K₃PO₄ (84 мг, 0,40 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С, затем разбавляли EtOAc (5 мл), фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 мкм, 19 мм×250 мм, подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ACN (83,0% ACN до 90,0% в течение 11 мин), детектор УФ 254/220 нм), получая 8,9 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₆H₃₅N₂O₃Si⁺: 451,2 (М+Н); Найдено: 451,3.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆ ): δ 12,81 (шс, 1H), 11,43 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,29 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,81-7,71 (м, 2H), 7,51-7,46 (м, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 1,34 (с, 9H), 0,86 (с, 9H), 0,25 (с, 6H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 98,2%. [127] A. N-(4-( tert -butyl)-2-( tert -butyldimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide and filled with an inert atmosphere of nitrogen was placed a solution of 4-bromo-2 -tert- butyl-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-amido)phenylmethyl carbonate (47.3 mg, 0.10 mmol, obtained in example 8 , step D) in DMPU (1 ml), then tert -butyldimethylsilane (0.5 ml), Rh(cod) ₂ BF ₄ (20 mg) and K ₃ PO ₄ (84 mg, 0.40 mmol ). The reaction mixture was stirred for 16 h at 110°C, then diluted with EtOAc (5 ml), filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified using preparative HPLC (column, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm×250 mm, mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and ACN (83.0% ACN to 90 0% over 11 min), UV 254/220 nm detector) to give 8.9 mg of the title compound as a white solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₆ H ₃₅ N ₂ O ₃ Si ⁺ : 451.2 (M+H); Found: 451.3. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.81 (br, 1H), 11.43 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.22 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.25 (s, 6H). HPLC purity (254 nm): 98.2%.

Пример 11: Получение N-(5-гидрокси-2,4-бис(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 11).Example 11 Preparation of N-(5-hydroxy-2,4-bis(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 11).

[128] A. N-(2,4-дибром-5-гидроксифенил)ацетамид. В круглодонную колбу емкостью 3000 мл помещали раствор N-(3-гидроксифенил)ацетамида (15 г, 99,23 ммоль) в MeOH (300 мл) и ДХМ (1,2 л), затем добавляли порциями Py⋅Br₃ (70,18 г, 220,13 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем упаривали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли 800 мл воды и экстрагировали EtOAc (2×1,5 л).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (1:1), получая 9 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₈H₈Br₂NO₂ ⁺: 307,9 (М+Н); Найдено: 308,1. [128] A. N-(2,4-dibromo-5-hydroxyphenyl)acetamide. A solution of N-(3-hydroxyphenyl)acetamide (15 g, 99.23 mmol) in MeOH (300 ml) and DCM (1.2 L) was placed in a 3000 ml round bottom flask, then Py⋅Br ₃ (70, 18 g, 220.13 mmol) at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then evaporated under reduced pressure. The resulting mixture was diluted with 800 ml of water and was extracted with EtOAc (2×1.5 l). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (1:1) to give 9 g of the title compound as a white solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₈ H ₈ Br ₂ NO ₂ ⁺ : 307.9 (M+H); Found: 308.1.

[129] B. 5-амино-2,4-дибромфенол.В круглодонную колбу емкостью 500 мл помещали раствор N-(2,4-дибром-5-гидроксифенил)ацетамида (10,4 г, 33,66 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в H₂O (130 мл), затем добавляли конц. HCl (46 мл).Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С, затем добавляли NaOAc для доведения рН до 7.Твердые вещества удаляли фильтрованием, затем фильтрат экстрагировали EtOAc (3×300 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении, получая 8,2 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₆H₆Br₂NO⁺: 265,9 (М+Н); Найдено: 266,2. [129] B. 5-Amino-2,4-dibromophenol. Into a 500 ml round bottom flask was placed a solution of N-(2,4-dibromo-5-hydroxyphenyl)acetamide (10.4 g, 33.66 mmol, obtained at previous step) in H ₂ O (130 ml), then conc. HCl (46 ml). The reaction mixture was stirred for 3 h at 100°C, then NaOAc was added to adjust the pH to 7. Solids were removed by filtration, then the filtrate was extracted with EtOAc (3×300 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure to give 8.2 g of the title compound as a yellow solid. Mass Spectrum (LCMS, ESI Pos.): calculated for C ₆ H ₆ Br ₂ NO ⁺ : 265.9 (M+H); Found: 266.2.

[130] C. N-(2,4-дибром-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (945 мг, 5,00 ммоль) в ДМФ (25 мл), затем добавляли 5-амино-2,4-дибромфенол (1,99 г, 7,46 ммоль, полученный на предыдущей стадии), HATU (3,8 г, 9,99 ммоль) и DIEA (2 г, 15,48 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при 85°С, затем разбавляли 100 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×200 мл).Органические экстракты объединяли и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали с EtOAc, получая 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₁₆H₁₁Br₂N₂O₃ ⁺: 436,9 (М+Н); Найдено: 437,1. [130] C. N-(2,4-dibromo-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. A solution of 4-oxo-1,4-dihydroquinoline was placed in a 100 ml round bottom flask. -3-carboxylic acid (945 mg, 5.00 mmol) in DMF (25 ml), then 5-amino-2,4-dibromophenol (1.99 g, 7.46 mmol, obtained in the previous step) was added, HATU (3.8 g, 9.99 mmol) and DIEA (2 g, 15.48 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 days at 85°C, then diluted with 100 ml of water and extracted with EtOAc (3×200 ml). The organic extracts were combined and evaporated under reduced pressure. The crude product was triturated with EtOAc to give 1.1 g of the title compound as a white solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₁₆ H ₁₁ Br ₂ N ₂ O ₃ ⁺ : 436.9 (M+H); Found: 437.1.

[131] D. N-[5-гидрокси-2,4-бис(триметилсилил)фенил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В 20-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор N-(2,4-дибром-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (200 мг, 0,46 ммоль, полученный на предыдущей стадии) в DMPU (3 мл), затем добавляли гексаметилдисилан (533 мг, 3,64 ммоль), Pd₂(dba)₃⋅CHCl₃ (24 мг, 0,02 ммоль), JohnPhos (20 мг, 0,07 ммоль) и добавляли KF/Al₂O₃ (50%, 265 мг, 4,57 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли 50 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×50 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ВЭЖХ-10: колонка, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 мкм, 19 мм×250 мм, подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и MeCN (60,0% MeCN до 85,0% за 8 мин), детектор УФ 254/220 нм), получая 8,2 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₂H₂₉N₂O₃Si₂ ⁺: 425,2 (М+Н); Найдено: 425,1.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 12,89 (шс, 1H), 11,86 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,90-7,70 (м, 2H), 7,50 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (д, J=7,6 Гц, 2H), 0,31 (с, 9H), 0,25 (с, 9H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 96,1%. [131] D. N-[5-hydroxy-2,4-bis(trimethylsilyl)phenyl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. nitrogen, a solution of N-(2,4-dibromo-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (200 mg, 0.46 mmol, obtained in the previous step) was placed in DMPU (3 ml ), then hexamethyldisilane (533 mg, 3.64 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ ⋅CHCl ₃ (24 mg, 0.02 mmol), JohnPhos (20 mg, 0.07 mmol) was added and KF/Al ₂ was added O ₃ (50%, 265 mg, 4.57 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 h at 110°C, cooled to room temperature and filtered. The filtrate was diluted with 50 ml water and extracted with EtOAc (3×50 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (HPLC-10: column, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm×250 mm, mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and MeCN (60.0 % MeCN to 85.0% in 8 min), UV 254/220 nm detector) to give 8.2 mg of the title compound as a white solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₂ H ₂₉ N ₂ O ₃ Si ₂ ⁺ : 425.2 (M+H); Found: 425.1. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.89 (br, 1H), 11.86 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d , J = 7.6 Hz, 2H), 0.31 (s, 9H), 0.25 (s, 9H). HPLC purity (254 nm): 96.1%.

Пример 12. Получение N-(2-(Example 12 Getting N-(2-( третtert -бутил)-5-гидрокси-4-(трис(метил-d-butyl)-5-hydroxy-4-(tris(methyl-d ₃₃ )силил) фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (соединение 12).)silyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 12).

[132] A. N-(2-(трет-Бутил)-5-гидрокси-4-(трис(метил-d₃) силил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В 8-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор 2-бром-4-трет-бутил-5-(4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-амидо)фенилметилморната (50 мг, 0,11 ммоль, полученного в примере 4, стадия B), в DMPU (3 мл), затем добавляли d₁₈-гексаметилдисилан (52 мг, 0,32 ммоль), [Rh(cod)₂]ВF₄ (2,2 мг, 0,01 ммоль) и K₃PO₄ (34 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 90°С, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли 50 мл воды и экстрагировали EtOAc (3×50 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Эту реакцию повторяли еще раз, затем две партии объединяли и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (ВЭЖХ-10: колонка, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 мкм, 19 мм×250 мм, подвижная фаза, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и MeCN (55,0% MeCN до 87,0% за 7 мин), детектор УФ 254/220 нм), получая 4,9 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₃H₂₀D₉N₂O₃Si⁺: 418,3 (М+Н); Найдено: 418,1.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d _{6 ):} δ12.89 (шс, 1H), 11,91 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8.34-8,32 (м, 1H), 7,90-7,70 (м, 2H), 7,51 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 1,39 (с, 9H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 95,3%. [132] A. N-(2-( tert -Butyl)-5-hydroxy-4-(tris(methyl-d ₃ ) silyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. B An 8-mL hermetically sealed tube, purged and filled with an inert nitrogen atmosphere, was placed with a solution of 2-bromo-4 -tert- butyl-5-(4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-amido)phenylmethyl mornate (50 mg, 0. 11 mmol, obtained in example 4, stage B), in DMPU (3 ml), then d ₁₈ -hexamethyldisilane (52 mg, 0.32 mmol), [Rh(cod) ₂ ]BF ₄ (2.2 mg, 0.01 mmol) and K ₃ PO ₄ (34 mg, 0.16 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours at 90°C, cooled to room temperature and filtered. The filtrate was diluted with 50 ml water and extracted with EtOAc (3×50 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. This reaction was repeated once more, then the two batches were combined and purified using preparative HPLC (HPLC-10: column, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm×250 mm, mobile phase, water (10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and MeCN (55.0% MeCN to 87.0% in 7 min), UV 254/220 nm detector) to give 4.9 mg of the title compound as a white solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₃ H ₂₀ D ₉ N ₂ O ₃ Si ⁺ : 418.3 (M+H); Found: 418.1. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d6 _): δ12.89 (br s, 1H), 11.91 (s _, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 -8.32 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7, 15 (s, 1H), 1.39 (s, 9H). HPLC purity (254 nm): 95.3%.

Пример 13. N-(5-Гидрокси-2,4-бис(трис(метил-dExample 13 N-(5-Hydroxy-2,4-bis(tris(methyl-d ₃₃ )силил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид (соединение 13).)silyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (compound 13).

[133] A. N-(5-Гидрокси-2,4-бис(трис(метил-d₃)силил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В 40-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор N-(2,4-дибром-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль, полученного в примере 9, стадия C) в DMPU (1 мл), затем добавляли KF/Al₂O₃ (100 мг, 1,72 ммоль), Pd₂(dba)₃CHCl₃ (20 мг, 0,02 ммоль), Johnphos (10 мг, 0,03 ммоль) и d _18-гексаметилдисилан (74 мг, 0,45 ммоль).Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 110°С. Эту стадию повторяли еще 5 раз, затем неочищенные реакции объединяли и очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc (100%).Полученный материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка, колонка OBD Atlantis Prep T3, подвижная фаза 19*250 мм 10 мкм, вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃) и ACN (75% ACN до 90% за 8 минут), детектор УФ 254/220 нм), получая 27,0 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₂H₁₁D₁₈N₂O₃Si₂ ⁺: 443,3 (М+Н); Найдено: 443,4.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 12,90 (с, 1H), 11,82 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85-7,73 (м, 2H), 7,54 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,33 (с, 1H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 95,3%. [133] A. N-(5-Hydroxy-2,4-bis(tris(methyl-d ₃ )silyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. a test tube purged and filled with an inert nitrogen atmosphere was placed with a solution of N-(2,4-dibromo-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (50 mg, 0.11 mmol, obtained in example 9, step C) in DMPU (1 ml), then KF/Al ₂ O ₃ (100 mg, 1.72 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ CHCl ₃ (20 mg, 0.02 mmol), Johnphos ( 10 mg, 0.03 mmol) and d _18- hexamethyldisilane (74 mg, 0.45 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 h at 110°C. This step was repeated 5 more times, then the crude reactions were combined and purified by column chromatography eluting with EtOAc (100%). 10 mmol/l NH ₄ HCO ₃ ) and ACN (75% ACN to 90% in 8 minutes), UV 254/220 nm detector) to give 27.0 mg of the title compound as a white solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₂ H ₁₁ D ₁₈ N ₂ O ₃ Si ₂ ⁺ : 443.3 (M+H); Found: 443.4. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.90 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (s , 1H), 7.33 (s, 1H). HPLC purity (254 nm): 95.3%.

Пример 14. N-(3-Гидрокси-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид (соединение 17).Example 14 N-(3-Hydroxy-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (Compound 17)

[134] A. 5-Нитро-2-(триметилсилил)фенол.В 20-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор 2-бром-5-нитрофенола (1,1 г, 5,05 ммоль) в DMPU (10 мл), затем добавляли гексаметилдисилан (14,7 г, 100,42 ммоль), Pd₂(dba)₃CHCl ₃ (520 мг, 0,50 ммоль), JohnPhos (450 мг, 1,51 ммоль) и KF (1,45 г, 25,00 ммоль).Реакционную смесь перемешивали при 110°Cв течение 16 часов на масляной бане, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (0-50%), получая 850 мг в виде желтого масла. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ отр.): вычислено для C₉H₁₂NO₃Si^-: 210,1 (MH); Найдено: 210,0. [134] A. 5-Nitro-2-(trimethylsilyl)phenol. Into a 20 ml hermetically sealed tube, purged and filled with an inert nitrogen atmosphere, was placed a solution of 2-bromo-5-nitrophenol (1.1 g, 5.05 mmol ) in DMPU (10 ml), then added hexamethyldisilane (14.7 g, 100.42 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ CHCl ₃ (520 mg, 0.50 mmol), JohnPhos (450 mg, 1.51 mmol ) and KF (1.45 g, 25.00 mmol). The reaction mixture was stirred at 110°C for 16 hours in an oil bath, then cooled to room temperature and filtered. The filtrate was diluted with water (100 ml) and extracted with EtOAc (3×100 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (0-50%) to give 850 mg as a yellow oil. MS (LCMS, ESI neg): calculated for C ₉ H ₁₂ NO ₃ Si ^- : 210.1 (MH); Found: 210.0.

[135] B. 5-амино-2-(триметилсилил)фенол. В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали раствор 5-нитро-2-(триметилсилил)фенола (200 мг, 0,95 ммоль, полученный на предыдущей стадии) в метаноле/ТГФ (4/2 мл), затем добавляли Ni(OAc)₂ (168 мг, 0,95 ммоль) с последующим добавлением порциями NaBH₄ (36 мг, 0,95 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин на бане с водой/льдом, затем твердые вещества удаляли фильтрованием. Реакцию гасили добавлением воды (50 мл) и полученный раствор экстрагировали EtOAc (3×50 мл).Органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и разбавляли ДМФ (6 мл).Полученный раствор упаривали при пониженном давлении для удаления EtOAc, получая ДМФ раствор указанного в заголовке соединения, который непосредственно использовали на следующей стадии без выделения. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₉H₁₆NOSi⁺: 182,1 (М+Н); Найдено: 182,1. [135] B. 5-amino-2-(trimethylsilyl)phenol. A solution of 5-nitro-2-(trimethylsilyl)phenol (200 mg, 0.95 mmol, obtained in the previous step) in methanol/THF (4/2 ml) was placed in a 50 ml round bottom flask, then Ni(OAc) ₂ was added (168 mg, 0.95 mmol) followed by portionwise addition of NaBH ₄ (36 mg, 0.95 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 10 min in a water/ice bath, then the solids were removed by filtration. The reaction was quenched by adding water (50 ml) and the resulting solution was extracted with EtOAc (3×50 ml). The organic layers were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and diluted with DMF (6 ml). The resulting solution was evaporated under reduced pressure to remove EtOAc, obtaining DMF solution of the title compound, which was used directly in the next step without isolation. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₉ H ₁₆ NOSi ⁺ : 182.1 (M+H); Found: 182.1.

[136] C. N-(3-гидрокси-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид. В 50-мл круглодонную колбу, продутую и сохраняющую инертную атмосферу азота, помещали раствор 5-амино-2-(триметилсилил)фенола как в ДМФА (6 мл, полученного на предыдущей стадии), затем добавляли 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (180 мг, 0,95 ммоль), HATU (543 мг, 1,43 ммоль) и DIEA (245 мг, 1,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем повторной кристаллизации из EtOAc, получая 59,4 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₁₉H₂₁N₂O₃Si⁺: 353,1 (М+Н); Найдено: 353,3.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆): δ 12,95 (с, 1H), 12,41 (с, 1H), 9,51 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,32 (д, J=7,5 Гц, 7,27-7,74 (м, 2H), 7,54 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,02-7,69 (м, 1H), 0,23 (с, 9H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 99,2%. [136] C. N-(3-hydroxy-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. Into a 50 ml round bottom flask, purged and maintained under an inert nitrogen atmosphere, was placed a solution of 5-amino-2-(trimethylsilyl)phenol as in DMF (6 ml prepared in the previous step), then 4-oxo-1,4-dihydroquinoline was added. -3-carboxylic acid (180 mg, 0.95 mmol), HATU (543 mg, 1.43 mmol) and DIEA (245 mg, 1.90 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h, then diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (2×50 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by recrystallization from EtOAc to give 59.4 mg of the title compound as a white solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₁₉ H ₂₁ N ₂ O ₃ Si ⁺ : 353.1 (M+H); Found: 353.3. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.95 (s, 1H), 12.41 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (d, J =7.5 Hz, 7.27-7.74 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H) , 7.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.02-7.69 (m, 1H), 0.23 (s, 9H). HPLC purity (254 nm): 99.2 %.

Пример 15. N-(3-Гидрокси-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид (соединение 18).Example 15 N-(3-Hydroxy-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (Compound 18)

[137] A. 2-Бром-4-фторфенилметилкарбонат.В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-бром-4-фторфенола (1,9 г, 9,95 ммоль) в ДХМ (20 мл), затем добавляли ТЭА (2,0 г, 19,76 ммоль) и DMAP (120 мг, 0,98 ммоль) с последующим добавлением по каплям метилхлорформиата (1,23 г, 13,02 ммоль) при перемешивании при 0°C.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем гасили добавлением воды (100 мл) и экстрагировали ДХМ (3×100 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении, получая 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. [137] A. 2-Bromo-4-fluorophenylmethyl carbonate Into a 100 ml round bottom flask was placed a solution of 2-bromo-4-fluorophenol (1.9 g, 9.95 mmol) in DCM (20 ml), then TEA ( 2.0 g, 19.76 mmol) and DMAP (120 mg, 0.98 mmol) followed by dropwise addition of methyl chloroformate (1.23 g, 13.02 mmol) with stirring at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature. temperature for 3 h, then quenched by adding water (100 ml) and extracted with DCM (3×100 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure, obtaining 1.5 g of the title compound as a yellow oil.

[138] B. 2-Бром-4-фтор-5-нитрофенилметилкарбонат. В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-бром-4-фторфенилметилкарбоната (1 г, 4,02 ммоль, полученный на предыдущей стадии) в ДХМ (10 мл), затем при перемешивании по каплям добавляли HNO₃/H₂SO₄ (1: 1) (5 мл) при 0°C.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливали в 200 мл воды/льда и экстрагировали ДХМ (3×100 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (2: 1), получая 700 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₈H₆BrFNO₅ ⁺: 293,9 (М+Н); Найдено: 294,0. [138] B. 2-Bromo-4-fluoro-5-nitrophenylmethyl carbonate. A solution of 2-bromo-4-fluorophenylmethyl carbonate (1 g, 4.02 mmol, obtained in the previous step) in DCM (10 ml) was placed in a 100 ml round bottom flask, then HNO ₃ /H ₂ SO ₄ ( 1:1) (5 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h, then poured into 200 ml water/ice and extracted with DCM (3×100 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (2:1) to give 700 mg of the title compound as a light yellow solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₈ H ₆ BrFNO ₅ ⁺ : 293.9 (M+H); Found: 294.0.

[139] C. 4-фтор-5-нитро-2-(триметилсилил)фенол. В 20-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор 2-бром-4-фтор-5-нитрофенилметилкарбоната (300 мг, 1,02 ммоль, полученного на предыдущей стадии), и добавляли DMPU (3 мл), затем гексаметилдисилан (2,98 г, 20,36 ммоль), PdCl₂ (184 мг, 1,04 ммоль) и K₃PO₄ (441 мг, 2,08 ммоль).Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 24 часов на масляной бане, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали.Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (0-60%), получая 150 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ отр): Вычислено для C₉H₁₁FNO₃Si^-: 228,1 (М+Н); Найдено: 228,0. [139] C. 4-fluoro-5-nitro-2-(trimethylsilyl)phenol. In a 20 ml sealed tube, purged and filled with an inert nitrogen atmosphere, a solution of 2-bromo-4-fluoro-5-nitrophenylmethyl carbonate (300 mg, 1.02 mmol, obtained in the previous step) was placed and DMPU (3 ml) was added , then hexamethyldisilane (2.98 g, 20.36 mmol), PdCl ₂ (184 mg, 1.04 mmol) and K ₃ PO ₄ (441 mg, 2.08 mmol). The reaction mixture was stirred at 110°C for 24 hours in an oil bath, then cooled to room temperature and filtered. The filtrate was diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3×100 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (0-60%) to give 150 mg of the title compound as a yellow oil. Mass spectrum (LCMS, ESI neg): Calculated for C ₉ H ₁₁ FNO ₃ Si ^- : 228.1 (M+H); Found: 228.0.

[140] D. 5-амино-4-фтор-2-(триметилсилил)фенол.В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали раствор 4-фтор-5-нитро-2-(триметилсилил)фенола (150 мг, 0,65 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в метаноле/ТГФ (2/2 мл), затем добавляли Ni(OAc)₂ (116 мг, 0,66 ммоль) с последующим добавлением порциями NaBH₄ (25 мг, 0,66 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении, получая 100 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₉H₁₅FNOSi⁺: 200,1 (М+Н); Найдено: 200,1. [140] D. 5-Amino-4-fluoro-2-(trimethylsilyl)phenol. Into a 50 ml round bottom flask was placed a solution of 4-fluoro-5-nitro-2-(trimethylsilyl)phenol (150 mg, 0.65 mmol obtained in the previous step) in methanol/THF (2/2 ml), then Ni(OAc) ₂ (116 mg, 0.66 mmol) was added followed by portions of NaBH ₄ (25 mg, 0.66 mmol) at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 10 min, then the solids were removed by filtration. The filtrate was diluted with water (20 ml) and extracted with EtOAc (3×20 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure to give 100 mg of the title compound as a yellow oil. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₉ H ₁₅ FNOSi ⁺ : 200.1 (M+H); Found: 200.1.

[141] E. N-(3-гидрокси-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В круглодонную колбу емкостью 50 мл помещали раствор 5-амино-4-фтор-2-(триметилсилил)фенола (100 мг, 0,50 ммоль, полученный на предыдущей стадии) в ДМФА (5 мл), затем 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (95 мг, 0,50 ммоль), HATU (285 мг, 0,75 ммоль) и DIEA (129 мг, 1,00 ммоль).Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении.Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 мкм, 19 мм×250 мм, подвижная фаза, вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ACN (50,0% ACN до 83,0% в течение 8 мин), детектор УФ 254/220 нм), получая 68,2 мг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₁₉H₂₀FN₂O₃Si⁺: 371,1 (М+Н); Найдено: 371,1.¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 12,97 (с, 1H), 12,69 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8.35-8.32 (м, 1H), 8,08 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,85-7,75 (м, 2H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,03 (д, J=10,8 Гц, 1H) с, 9H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 99,1%. [141] E. N-(3-hydroxy-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. A solution of 5-amino-4-fluoro- 2-(trimethylsilyl)phenol (100 mg, 0.50 mmol, obtained in the previous step) in DMF (5 ml), then 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (95 mg, 0.50 mmol ), HATU (285 mg, 0.75 mmol) and DIEA (129 mg, 1.00 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h, then diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3×50 ml ). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC (column, X Bridge C18 OBD Prep Column, 10 μm, 19 mm×250 mm, mobile phase, water ( 10 mM NH ₄ HCO ₃ ) and ACN (50.0% ACN to 83.0% over 8 min), UV 254/220 nm detector) to give 68.2 mg of the title compound as an off-white solid Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₁₉ H ₂₀ FN ₂ O ₃ Si ⁺ : 371.1 (M+H); Found: 371.1. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.97 (s, 1H), 12.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8, 88 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.08 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.56-7 .52 (m, 1H), 7.03 (d, J= 10.8 Hz, 1H) s, 9H). HPLC purity (254 nm): 99.1%.

Пример 16. N-(5-Гидрокси-2-(трифторметил)-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид (соединение 19).Example 16 N-(5-Hydroxy-2-(trifluoromethyl)-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (Compound 19)

[142] A. 2-Бром-4-(трифторметил)фенилметилкарбонат.В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-бром-4-(трифторметил)фенола (4,8 г, 19,92 ммоль) в ДХМ (100 мл), затем ТЭА (4 г, 39,53 ммоль) и DMAP (250 мг, 2,05 ммоль) с последующим добавлением по каплям метилхлорформиата (3,8 г, 40,21 ммоль) при перемешивании при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем гасили добавлением воды (100 мл) и экстрагировали ДХМ (3×100 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (0-5%), получая 4,0 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. [142] A. 2-Bromo-4-(trifluoromethyl)phenylmethyl carbonate. To a 250 ml round bottom flask was placed a solution of 2-bromo-4-(trifluoromethyl)phenol (4.8 g, 19.92 mmol) in DCM (100 ml ), then TEA (4 g, 39.53 mmol) and DMAP (250 mg, 2.05 mmol) followed by dropwise addition of methyl chloroformate (3.8 g, 40.21 mmol) with stirring at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h, then quenched with water (100 ml) and extracted with DCM (3×100 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (0-5%) to give 4.0 g of the title compound as a yellow oil.

[143] B. 2-Бром-5-нитро-4-(трифторметил)фенилметилкарбонат. В 250-мл круглодонную колбу помещали раствор 2-бром-4-(трифторметил)фенилметилкарбоната (4 г, 13,38 ммоль, полученный на предыдущей стадии) в H₂SO₄ (20 мл), затем добавляли по каплям HNO₃/H₂SO₄ (1: 1, 10 мл) при перемешивании при 0°C.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем гасили добавлением 300 мл воды/льда и экстрагировали ДХМ (3×100 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении.Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (0-50%), получая 1,0 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. [143] B. 2-Bromo-5-nitro-4-(trifluoromethyl)phenylmethyl carbonate. A solution of 2-bromo-4-(trifluoromethyl)phenylmethyl carbonate (4 g, 13.38 mmol, obtained in the previous step) in H ₂ SO ₄ (20 ml) was placed in a 250 ml round bottom flask, then HNO ₃ /H was added dropwise ₂ SO ₄ (1:1, 10 ml) with stirring at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h, then quenched by adding 300 ml of water/ice and extracted with DCM (3×100 ml). The organic extracts were combined , dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (0-50%) to give 1.0 g of the title compound as a light yellow solid.

[144] C. 5-нитро-4-(трифторметил)-2-(триметилсилил)фенол.В 40-мл герметично закрывающуюся пробирку, продутую и заполненную инертной атмосферой азота, помещали раствор 2-бром-5-нитро-4-(трифторметил) фенилметилкарбоната (300 мг, 0,87 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в DMPU (3 мл), затем добавляли гексаметилдисилан (2,6 г, 17,76 ммоль), PdCl₂ (154 мг, 0,87 ммоль) и K₃PO₄ (369 мг, 1,74 ммоль).Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 24 ч, затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл).Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (0-50%), получая 160 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ отр.): вычислено для C₁₀H₁₁F₃NO₃Si^-: 278,0 (М+Н); Найдено: 278,0. [144] C. 5-nitro-4-(trifluoromethyl)-2-(trimethylsilyl)phenol. trifluoromethyl) phenylmethyl carbonate (300 mg, 0.87 mmol, obtained in the previous step) in DMPU (3 ml), then hexamethyldisilane (2.6 g, 17.76 mmol), PdCl ₂ (154 mg, 0.87 mmol) was added and K ₃ PO ₄ (369 mg, 1.74 mmol). The reaction mixture was stirred at 110°C for 24 h, then cooled and filtered. The filtrate was diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3×100 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography eluting with EtOAc/petroleum ether (0-50%) to give 160 mg of the title compound as a light yellow oil. Mass spectrum (LCMS, ESI neg): calculated for C ₁₀ H ₁₁ F ₃ NO ₃ Si ^- : 278.0 (M+H); Found: 278.0.

[145] D. 5-амино-4-(трифторметил)-2-(триметилсилил)фенол. В 25-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-нитро-4-(трифторметил)-2-(триметилсилил)фенола (160 мг, 0,57 ммоль, полученного на предыдущей стадии) и Ni(OAc)₂ (102 мг, 0,58 ммоль) в метаноле/ТГФ (2 мл), затем порциями добавляли NaBH₄ (22 мг, 0,58 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем фильтровали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении, получая 120 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₁₀H₁₅F₃NOSi⁺: 250,1 (М+Н); Найдено: 250,1. [145] D. 5-amino-4-(trifluoromethyl)-2-(trimethylsilyl)phenol. In a 25 ml round bottom flask was placed a solution of 5-nitro-4-(trifluoromethyl)-2-(trimethylsilyl)phenol (160 mg, 0.57 mmol, obtained in the previous step) and Ni(OAc) ₂ (102 mg, 0. 58 mmol) in methanol/THF (2 ml), then NaBH ₄ (22 mg, 0.58 mmol) was added portionwise at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 10 min, then filtered, diluted with water (100 ml) and extracted with EtOAc (3×100 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure to give 120 mg of the title compound as a yellow oil. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₁₀ H ₁₅ F ₃ NOSi ⁺ : 250.1 (M+H); Found: 250.1.

[146] E. N-(5-гидрокси-2-(трифторметил)-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.В 100-мл круглодонную колбу помещали раствор 5-амино-4-(трифторметил)-2-(триметилсилил)фенола (120 мг, 0,48 ммоль, полученный на предыдущей стадии) в ДМФА (10 мл), затем добавляли 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (137 мг, 0,72 ммоль), HATU (365 мг, 0,96 ммоль) и DIEA (186 мг, 1,44 ммоль).Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка, Chiralpak IA, 2*25 см, 5 мкм, подвижная фаза, гексан- и этанол-(выдерживали 10,0% этанола в течение 13 мин), детектор УФ 220/254 нм), получая 6,6 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС, ЭСИ пол.): вычислено для C₂₀H₂₀F₃N₂O₃Si⁺: 421,1 (М+Н); Найдено: 421,2.¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d ₆): δ 13,15 (шс, 1H), 12,67 (с, 1H), 10,37 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,84-7,73 (м, 2H), 7,54-7,49 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 0,25 (с, 9H).Чистота по ВЭЖХ (254 нм): 99,8%. [146] E. N-(5-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide. A solution of 5- amino-4-(trifluoromethyl)-2-(trimethylsilyl)phenol (120 mg, 0.48 mmol, obtained in the previous step) in DMF (10 ml), then 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (137 mg, 0.72 mmol), HATU (365 mg, 0.96 mmol) and DIEA (186 mg, 1.44 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, diluted with water (100 ml) and extracted with EtOAc (3×100 ml). The organic extracts were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by chiral preparative HPLC (column, Chiralpak IA, 2*25 cm, 5 µm, mobile phase, hexane- and ethanol- (held in 10.0% ethanol for 13 min), UV detector 220/254 nm), yielding 6.6 mg of the title compound as a white solid. Mass spectrum (LCMS, ESI field): calculated for C ₂₀ H ₂₀ F ₃ N ₂ O ₃ Si ⁺ : 421.1 (M+H); Found: 421.2. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 13.15 (br s, 1H), 12.67 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.31(d, J= 8.1Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.84-7.73(m, 2H), 7.54-7.49(m, 1H) , 7.45 (s, 1H), 0.25 (s, 9H). HPLC purity (254 nm): 99.8%.

[147] Типовые соединения данного изобретения, полученные вышеуказанными способами синтеза, приведены в таблице 1: [147] Exemplary compounds of this invention obtained by the above synthetic methods are shown in Table 1:

Таблица 1 Table 1

СоединениеCompound СтруктураStructure НазваниеName 11

N-(2-(трет-бутил)-5-гидрокси-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-( tert -butyl)-5-hydroxy-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 22

N-(2-(трет-бутил)-4-(этилдиметилсилил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-( tert -butyl)-4-(ethyldimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 33

N-(2-(трет-бутил)-4-(диэтил(метил)силил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-( tert -butyl)-4-(diethyl(methyl)silyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 44

N-(2-(трет-бутил)-5-гидрокси-4-(триэтилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-( tert -butyl)-5-hydroxy-4-(triethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 55

N-(2-(трет-бутил)-4-(трет-бутилдиметилсилил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-( tert -butyl)-4-( tert -butyldimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 66

N-(2-(трет-бутил)-5-гидрокси-4-(изопропилдиметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-( tert -butyl)-5-hydroxy-4-(isopropyldimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 77

N-(2-(трет-бутил)-4-(диметил(фенил)силил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-( tert -butyl)-4-(dimethyl(phenyl)silyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 88

N-(4-(трет-бутил)-5-гидрокси-2-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(4-( tert -butyl)-5-hydroxy-2-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 99

N-(4-(трет-бутил)-2-(этилдиметилсилил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(4-( tert -butyl)-2-(ethyldimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 1010

N-(4-(трет-бутил)-2-(трет-бутилдиметилсилил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(4-( tert -butyl)-2-( tert -butyldimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 11eleven

N-(5-гидрокси-2,4-бис(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(5-hydroxy-2,4-bis(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 1212

N-(2-(трет-бутил)-5-гидрокси-4-(трис(метил-d₃) силил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-( tert -butyl)-5-hydroxy-4-(tris(methyl-d ₃ ) silyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 1313

N-(5-гидрокси-2,4-бис(трис(метил-d₃)силил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(5-hydroxy-2,4-bis(tris(methyl-d ₃ )silyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 1414

N-(2-(трет-бутил)-4-(этоксидиметилсилил)-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-( tert -butyl)-4-(ethoxydimethylsilyl)-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 1515

N-(2-(трет-бутил)-5-гидрокси-4-(гидроксидиметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-( tert -butyl)-5-hydroxy-4-(hydroxydimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 1616

N-(5-гидрокси-2,4-бис(гидроксидиметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(5-hydroxy-2,4-bis(hydroxydimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 1717

N-(3-гидрокси-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(3-hydroxy-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 1818

N-(2-фтор-5-гидрокси-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-fluoro-5-hydroxy-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 1919

N-(5-гидрокси-2-(трифторметил)-4-(триметилсилили)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(5-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 2020

N-(2-хлор-5-гидрокси-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-chloro-5-hydroxy-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 2121

N-(5-гидрокси-2-(1-метилциклопропил)-4-(триметилсилили)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(5-hydroxy-2-(1-methylcyclopropyl)-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 2222

N-(5-гидрокси-2-(1-метилциклобутил)-4-(триметилсилили)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(5-hydroxy-2-(1-methylcyclobutyl)-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 2323

N-(2-(трет-бутил)-5-гидрокси-4-(1-метилсилетан-1-ил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-( tert -butyl)-5-hydroxy-4-(1-methylsiletan-1-yl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 2424

N-(5-гидрокси-2-(3-метилоксетан-3-ил)-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(5-hydroxy-2-(3-methyloxetan-3-yl)-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 2525

N-(2-(1-Цианоциклобутил)-5-гидрокси-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-(1-Cyanocyclobutyl)-5-hydroxy-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 2626

N-(5-гидрокси-2-(1-(гидроксиметил)циклобутил)-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(5-hydroxy-2-(1-(hydroxymethyl)cyclobutyl)-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 2727

N-(5-гидрокси-2-(1-(метоксиметил)циклобутил)-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(5-hydroxy-2-(1-(methoxymethyl)cyclobutyl)-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 2828

N-(2-(1-(фторметил)циклобутил)-5-гидрокси-4-(триметилсилил)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамидN-(2-(1-(fluoromethyl)cyclobutyl)-5-hydroxy-4-(trimethylsilyl)phenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide

Пример 17: Анализ активности CFTR.Example 17: Analysis of CFTR activity.

i. Измерения с помощью камеры Уссингаi. Measurements with the Ussing camera

[148] Как обсуждалось выше, и змерения с помощью камеры Уссинга используются для измерения активности CFTR.В этом способе первичные легочные эпителиальные клетки (hBE), гомозиготные по мутации вызывающего кистозный фиброз ΔF508, дифференцировали в течение как минимум 4 недель на границе раздела водной и воздушной сред на фильтровальных пластинах SnapWell до измерений с помощью камеры Уссинга. Клетки апикально промывали от слизи в течение 30 минут до обработки соединениями. Базолатеральную среду удаляли и заменяли средой, содержащей представляющее интерес соединение, разбавленное до его конечной концентрации из исходных растворов ДМСО. Обработанные клетки инкубировали при 37°С и 5% СО₂ в течение 24 часов. В конце периода обработки клетки на фильтрах переносили в камеру Уссинга и уравновешивали в течение 30 минут. Ток короткого замыкания измеряли в режиме зажима напряжения (V_hold=0 мВ), и весь анализ проводили при температуре 36°C-36,5°C. Как только напряжения стабилизировались, камеры зажимали, и данные записывали с помощью считывания импульсных показаний каждые 5 секунд. После базовой стабилизации тока могли применяться следующие добавки, и изменения в токе и сопротивлении клеток записывали: [148] As discussed above, and Ussing chamber measurements are used to measure CFTR activity. In this method, primary lung epithelial cells (hBE) homozygous for the ΔF508 cystic fibrosis-causing mutation were differentiated for at least 4 weeks at the aqueous and air on SnapWell filter plates before measurements with the Ussing chamber. Cells were apically washed out of mucus for 30 minutes prior to treatment with compounds. The basolateral medium was removed and replaced with medium containing the compound of interest diluted to its final concentration from the DMSO stock solutions. The treated cells were incubated at 37°C and 5% CO ₂ for 24 hours. At the end of the treatment period, the cells on the filters were transferred to a Ussing chamber and equilibrated for 30 minutes. The short circuit current was measured in voltage clamp mode (V _hold =0 mV) and the entire analysis was performed at a temperature of 36°C-36.5°C. Once the voltages stabilized, the chambers were clamped and data was recorded by taking pulse readings every 5 seconds. After basic current stabilization, the following additives could be applied, and changes in current and cell resistance were recorded:

1. Добавление бензамила в апикальную камеру для ингибирования натриевого канала ENaC.1. Addition of benzamyl to the apical chamber to inhibit the ENaC sodium channel.

2. Добавление форсколина в обе камеры для активации ΔF508-CFTR с помощью фосфорилирования.2. Addition of forskolin to both chambers to activate ΔF508-CFTR via phosphorylation.

3. Добавление VX-770 в апикальную камеру для усиления открытия канала F508-CFTR.3. Adding VX-770 to the apical chamber to enhance the opening of the F508-CFTR channel.

4. Добавление CFTRinh-172 в апикальную камеру для ингибирования Cl-проводимости ΔF508-CFTR.4. Addition of CFTRinh-172 to the apical chamber to inhibit Cl-conduction of ΔF508-CFTR.

[149] Ингибирующий ток (тот ток, который блокирует CFTRinh-172) измеряется как удельная активность канала F508-CFTR и увеличение этой активности в ответ на соединение по сравнению с той, которая наблюдается в обработанных носителем образцах, идентифицируется как коррекция функции ΔF508-CFTR, вносимая самим тестируемым соединением. [149] Inhibitory current (the current that blocks CFTRinh-172) is measured as the specific activity of the F508-CFTR channel, and an increase in this activity in response to a compound compared to that observed in vehicle-treated samples is identified as a correction of ΔF508-CFTR function introduced by the test compound itself.

[150] Результаты показаны ниже в таблице 2. (+ указывает активность <200% исправляющего соединения (VX-809 (3 мкМ)) с соединением при 1 мкМ, ++ указывает активность> 200% исправляющего соединения (VX-809 (3 мкМ)) с соединением при 1 мкМ. [150] Results are shown in Table 2 below. (+ indicates <200% activity of repair compound (VX-809 (3 μM)) with compound at 1 μM, ++ indicates >200% activity of repair compound (VX-809 (3 μM) )) with compound at 1 μM.

Таблица 2table 2

СоединениеCompound СтруктураStructure АктивностьActivity 11

++++ 22

++++ 33

++++ 44

++ 55

++++ 66

++++ 77

++++ 88

++++ 99

1010

++++ 11eleven

++++ 1212

++++ 1313

++++ 1414

1515

1616

1717

++++ 1818

++++ 1919

++++ 2020

2121

2222

2323

2424

2525

2626

2727

2828

[151] Хотя данное изобретение было конкретно показано и описано со ссылками на определенные варианты его осуществления, специалистам в данной области техники будет понятно, что в него могут быть внесены различные изменения по форме и в деталях, без отступления от объема изобретения, охватываемого прилагаемой формулой изобретения. [151] Although the present invention has been specifically shown and described with reference to certain embodiments, it will be understood by those skilled in the art that various changes in form and detail may be made without departing from the scope of the invention as encompassed by the appended claims. inventions.

Включение в описание изобретения сведений путем ссылкиInclusion in the description of the invention of information by reference

[152] Все публикации и патенты, упомянутые в данном документе, включая перечисленные ниже элементы, настоящим включены в качестве ссылки в полном объеме для всех целей, как если бы каждая отдельная публикация или патент были конкретно и индивидуально включены путем ссылки. В случае конфликта, данная заявка, включая любые определения в настоящем документе, будет иметь преимущественное право. [152] All publications and patents referenced herein, including the items listed below, are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes, as if each individual publication or patent were specifically and individually incorporated by reference. In the event of a conflict, this application, including any definitions herein, will take precedence.

ЭквивалентыEquivalents

[153] Хотя выше обсуждались конкретные варианты осуществления данного изобретения, приведенное выше описание является иллюстративным и не ограничивающим. Многие варианты данного изобретения станут очевидными для специалистов в данной области после рассмотрения данного описания. Полный объем раскрытия должен быть определен путем ссылки на формулу изобретения вместе с полным набором ее эквивалентов и спецификацию вместе с такими вариантами. [153] While specific embodiments of the present invention have been discussed above, the above description is illustrative and non-limiting. Many variations of the present invention will become apparent to those skilled in the art upon review of this description. The full scope of the disclosure is to be determined by reference to the claims, together with their full set of equivalents, and the specification, along with such variations.

Если не указано иное, все числа, выражающие количество ингредиентов, условия реакции и так далее, используемые в описании и формуле изобретения, следует рассматривать как числа, модифицированные во всех случаях термином «около». Соответственно, если не указано обратное, то числовые параметры, указанные в этом описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приблизительными параметрами, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые предполагается получить в соответствии с данным раскрытием.Unless otherwise indicated, all numbers expressing the amount of ingredients, reaction conditions, and so on, used in the description and claims, should be considered as numbers, modified in all cases by the term "about". Accordingly, unless otherwise indicated, the numerical parameters given in this description and the accompanying claims are approximate parameters that may vary depending on the desired properties that are expected to be obtained in accordance with this disclosure.

Claims (33)

1. Соединение, выбранное из N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, отличающееся тем, что, по меньшей мере, один атом углерода замещен кремнием и углерод, замещенный кремнием, является неароматическим углеродом; и, необязательно, один или несколько атомов водорода замещены дейтерием.1. A compound selected from N- (2,4-di -tert- butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide, characterized in that at least one carbon atom substituted with silicon and the carbon substituted with silicon is a non-aromatic carbon; and optionally, one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что один атом углерода замещен атомом кремния.2. The compound according to claim 1, characterized in that one carbon atom is replaced by a silicon atom. 3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что два атома углерода замещены атомом кремния.3. The compound according to claim 1, characterized in that two carbon atoms are replaced by a silicon atom. 4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что углерод, замещенный кремнием, представляет собой неароматический углерод.4. The connection according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that the silicon-substituted carbon is a non-aromatic carbon. 5. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что четвертичный атом углерода одного трет-бутилового фрагмента замещен кремнием.5. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that the quaternary carbon atom of one tert- butyl fragment is replaced by silicon. 6. Соединение по п. 1 или 3, отличающееся тем, что четвертичные атомы углерода двух трет-бутиловых фрагментов замещены кремнием.6. A compound according to claim 1 or 3, characterized in that the quaternary carbon atoms of the two tert- butyl fragments are replaced by silicon. 7. Соединение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что один или более атомов водорода замещены дейтерием.7. Connection according to any one of paragraphs. 1-6, characterized in that one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium. 8. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что один или более атомов водорода трет-бутилового фрагмента замещены дейтерием.8. Connection according to any one of paragraphs. 1-7, characterized in that one or more hydrogen atoms of the tert- butyl fragment are replaced by deuterium. 9. Соединение, представленное формулой I:9. The compound represented by formula I:

Формула I,

Formula I отличающееся тем, что:characterized in that: X¹ выбран из группы, состоящей из -Si(R³)₃, -C(CY₃)_3, водорода, галогена, C_1-3алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена;X ¹ is selected from the group consisting of -Si(R ³ ) ₃ , -C(CY ₃ ) _{3 ,} hydrogen, halogen, C _1-3 alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms; X² выбран из группы, состоящей из -Si(R³)₃ и -C(CY₃)₃;X ² is selected from the group consisting of -Si(R ³ ) ₃ and -C(CY ₃ ) ₃ ; где по меньшей мере один из X¹ или Х² представляет собой -Si(R³)_3; where at least one of X ¹ or X ² is -Si(R ³ ) _3; R³ независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из C_1-4алкила и фенила, где C_1-4 алкил необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более атомами дейтерия; иR ³ is independently selected for each occurrence from the group consisting of C _1-4 alkyl and phenyl, where C _1-4 alkyl may optionally be substituted with one, two, three or more deuterium atoms; And Y независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода и дейтерия.Y is independently selected for each occurrence from the group consisting of hydrogen and deuterium. 10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что один из X¹ или X² представляет собой -C(CH₃)₃, и другой из X¹ или X² представляет собой -Si(R³)₃.10. A compound according to claim 9, wherein one of X ¹ or X ² is -C(CH ₃ ) ₃ and the other of X ¹ or X ² is -Si(R ³ ) ₃ . 11. Соединение по п. 9 или 10, отличающееся тем, что соединение представляет собой:11. The compound according to claim 9 or 10, characterized in that the compound is:

12. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что оба X¹ и X² представляют собой -Si(R³)₃.12. The compound according to claim 9, characterized in that both X ¹ and X ² are -Si(R ³ ) ₃ . 13. Соединение по п. 9 или 12, отличающееся тем, что соединение представляет собой:13. The compound according to claim 9 or 12, characterized in that the compound is:

14. Соединение по любому из пп. 9-13, отличающееся тем, что R³ независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из гидроксила, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси и фенила, где метил, этил, изопропил, трет-бутил, метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси и фенил необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более атомами дейтерия.14. The connection according to any one of paragraphs. 9-13, characterized in that R ³ is independently selected for each occurrence from the group consisting of hydroxyl, methyl, ethyl, isopropyl, tert- butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert- butoxy and phenyl, where methyl, ethyl, isopropyl , t- butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, t- butoxy and phenyl may optionally be substituted with one, two, three or more deuterium atoms. 15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:15. A compound selected from the group consisting of:

отличающееся тем, что любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует в своем природном изотопном составе.characterized in that any atom not designated as deuterium is present in its natural isotopic composition. 16. Способ повышения активности трансмембранного регулятора проводимости кистозного фиброза (CFTR) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15, где CFTR имеет мутацию ΔF508.16. A method of increasing the activity of a cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) in a subject in need thereof, comprising administering to said subject an effective amount of a compound according to any one of paragraphs. 1-15, where CFTR has the ΔF508 mutation.