RU2795581C2 - Synthesis of substituted gamma-carbolines condensed with a heterocycle - Google Patents

Abstract

FIELD: pharmaceutical chemistry.

SUBSTANCE: methods for preparing compounds of formulas 1J, 1I, 1F. In formula 1J, R is selected from H and C_1-4 alkyl, Q is selected from 4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl and 3-(4-fluorophenoxy)propyl. The substituted heterocycle-fused gamma-carbolines of formula 1J are useful in the treatment of diseases involving the 5-HT_2A receptor, the serotonin transporter (SERT), pathways involving the D₁ and/or D₂ dopamine receptor signaling systems, and/or the μ-opioid receptor. The process for preparing a compound of formula 1J is carried out by reacting in toluene a compound of formula 1E with a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, and optionally a base and optionally an alkali metal or ammonium iodide or bromide, and optionally monodentate or bidentate ligand to obtain an intermediate product of formula 1F. The protecting group on the piperidine nitrogen of the compound of formula 1F is then removed to give a compound of formula 1I which is alkylated with a suitable alkylation reagent to give a compound of formula 1J in free or salt form. The method also optionally includes converting a compound of formula 1J in free form to a compound of formula 1J in salt form. Substituents in formulas 1E, 1F, 1I are as indicated in the claims.

EFFECT: increased yield and purity of the resulting substituted heterocycle-condensed gamma-carboline of formula 1J due to the use of toluene as a solvent.

39 cl, 9 ex, 4 tbl

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

Эта заявка является международной заявкой и по ней испрашивается приоритет и преимущество приоритет по предварительной заявке U.S. № 62/780688, поданной 17 декабря 2018 г., содержание которой во всей полноте включено в настоящее изобретение посредством ссылки.This application is an international application and claims priority and priority over U.S. Provisional Application. No. 62/780688, filed December 17, 2018, the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

[0001] Настоящее изобретение относится к способу получения конкретных замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов, описанных в настоящем изобретении, которые применимы для лечения заболеваний, включающих 5-HT_2A рецептор, переносчик серотонина (SERT), пути, включающие сигнальные системы дофаминового рецептора D₁ и/или D₂ и/или μ-опиоидный рецептор.[0001] The present invention relates to a method for preparing specific substituted heterocycle-fused gamma-carbolines described herein that are useful in the treatment of diseases involving the 5-HT _2A receptor, serotonin transporter (SERT), pathways involving dopamine D receptor signaling systems ₁ and/or D ₂ and/or μ-opioid receptor.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Известно, что замещенные конденсированные с гетероциклом гамма-карболины являются агонистами или антагонистами 5-HT₂ рецепторов, в частности, 5-HT_2A рецепторов, для лечения нарушений центральной нервной системы. Эти соединения раскрыты в патентах U.S. 6548493; 7238690; 6552017; 6713471; 7183282; U.S. RE39680 и U.S. RE39679 в качестве новых соединений применимых для лечения нарушений, связанных с модулированием рецептора 5-HT_2A, таких как ожирение, состояние тревоги, депрессия, психоз, шизофрения, нарушения сна, сексуальные нарушения мигрень, патологические состояния, связанные с головной болью, социофобиями, желудочно-кишечные нарушения, такие как дисфункция перистальтики желудочно-кишечного тракта и ожирение. В патенте U.S. 8309722 и в патенте U.S. 7081455 также раскрыты способы получения замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов и применение этих гамма-карболинов в качестве агонистов и антагонистов серотонина, применимых для лечения и предупреждения нарушений центральной нервной системы, таких как поведение, обнаруживающее склонность к потреблению наркотиков, и нарушения сна.[0002] Substituted heterocycle-fused gamma-carbolines are known to be agonists or antagonists of 5-HT ₂ receptors, in particular 5-HT _2A receptors, for the treatment of disorders of the central nervous system. These compounds are disclosed in US Pat. Nos. 6,548,493; 7238690; 6552017; 6713471; 7183282; US RE39680 and US RE39679 as novel compounds useful for the treatment of disorders associated with 5-HT _2A receptor modulation such as obesity, anxiety, depression, psychosis, schizophrenia, sleep disorders, sexual disorders, migraine, headache-related conditions , social phobias, gastrointestinal disorders such as gastrointestinal motility dysfunction and obesity. U.S. Pat. No. 8,309,722 and U.S. Pat. No. 7,081,455 also disclose processes for preparing substituted heterocycle-fused gamma-carbolines and the use of these gamma-carbolines as serotonin agonists and antagonists useful in the treatment and prevention of central nervous system disorders such as behavior prone to drug use, and sleep disturbances.

[0003] Кроме того, в патенте U.S. 8598119 раскрыто применение конкретных замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов для лечения комбинации психоза и депрессивных нарушений, а также сна, депрессивных расстройств и/или расстройств настроения у пациентов с психозом или болезнью Паркинсона. В дополнение к нарушениям, связанным с психозом и/или депрессией в этом патенте раскрыто и заявлено применение этих соединений в низкой дозе для селективного антагонистического воздействия на эти 5-HT_2A рецепторы без влияния или с минимальным влиянием на дофаминовый D₂ рецепторы и поэтому они применимы для лечения нарушений сна без побочных эффектов, связанных с высокой занятостью путей допамина D₂, или побочных эффектов других путей (например, GABA_A рецепторов), связанных с обычными седативно-снотворными средствами (например, бензодиазепинами) включая, но не ограничиваясь только ими, развитие наркотической зависимости, мышечную гипотонию, слабость, головную боль, затуманенное зрение, вертиго, тошноту, рвоту, желудочный дискомфорт, диарею, боль в суставах и боль в груди. В патенте U.S. 8648077 также раскрыты способы получения кристаллов солей присоединения этих замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов с толуолсульфоновой кислотой.[0003] In addition, US Pat. No. 8,598,119 discloses the use of specific substituted heterocycle-fused gamma-carbolines for the treatment of a combination of psychosis and depressive disorders, as well as sleep, depressive disorders and/or mood disorders in patients with psychosis or Parkinson's disease. In addition to disorders associated with psychosis and/or depression, this patent discloses and claims the use of these compounds at low dose to selectively antagonize these 5-HT _2A receptors with no or minimal effect on dopamine D ₂ receptors and are therefore useful. for the treatment of sleep disorders without side effects associated with high occupancy of the dopamine D ₂ pathways, or side effects of other pathways (eg, GABA _A receptors) associated with conventional sedative-hypnotics (eg, benzodiazepines) including, but not limited to, development of drug dependence, muscle hypotension, weakness, headache, blurred vision, vertigo, nausea, vomiting, stomach discomfort, diarrhea, joint pain and chest pain. US Pat. No. 8,648,077 also discloses methods for preparing crystals of the addition salts of these substituted heterocycle-fused gamma-carbolines with toluenesulfonic acid.

[0004] Кроме того, предшествующие данные показывают, что указанные выше замещенные конденсированные с гетероциклом гамма-карболины частично могут действовать посредством антагонизма к рецептору NMDA путем передачи сигналов через mTOR1 образом, сходным с образом для кетамина. Кетамин является селективным антагонистом рецептора NMDA. Кетамин действует через систему, которая не связана с обычными психогенными моноаминами (серотонин, норэпинефрин и дофамин), и поэтому является основной причиной для их намного более быстрых эффектов. Кетамин прямо оказывают антагонистическое воздействие на экстрасинаптические глутаматергические рецепторы NMDA, что также косвенно приводит к активации глутаматных рецепторов типа AMPA. Последующие эффекты включают мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и пути киназы mTORC1. Аналогично кетамину последние данными показывают, что соединения, относящиеся к предлагаемым в настоящем изобретении, усиливают индуцированные NMDA и AMPA токи в пирамидальных нейронах медиальной префронтальной коры головного мозга крысы путем активации рецепторов D1, и что это связано с усилением передачи сигналов mTORC1. В международной заявке PCT/US2018/043100 раскрыты такие эффекты для некоторых замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов и связанные с ними терапевтические показания.[0004] In addition, the prior data show that the above substituted heterocycle-fused gamma-carbolines can partially act by NMDA receptor antagonism by signaling through mTOR1 in a manner similar to that of ketamine. Ketamine is a selective NMDA receptor antagonist. Ketamine works through a system that is not related to the usual psychogenic monoamines (serotonin, norepinephrine, and dopamine) and is therefore the main reason for their much faster effects. Ketamine directly antagonizes extrasynaptic NMDA glutamatergic receptors, which also indirectly leads to activation of AMPA-type glutamate receptors. Subsequent effects include brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and mTORC1 kinase pathways. Similar to ketamine, recent data indicate that the compounds of the present invention increase NMDA and AMPA induced currents in rat medial prefrontal cortex pyramidal neurons by activating D1 receptors and that this is associated with increased mTORC1 signaling. International application PCT/US2018/043100 discloses such effects for certain substituted heterocycle-fused gamma-carbolines and associated therapeutic indications.

[0005] В публикации US 2017/319580 раскрыты дополнительные замещенные конденсированные гамма-карболины. Эти новые соединения сохраняет значительную часть уникальной фармакологической активности раскрытых ранее соединений, включая ингибирование серотонинового рецептора, ингибирование SERT и модулирование дофаминового рецептора. Однако неожиданно установлено, что эти соединения также обладают значительной активностью по отношению к мю-опиатным рецепторам. Аналоги этих новых соединений также раскрыты, например, в публикациях WO 2018/126140 и WO 2018/126143.[0005] US 2017/319580 discloses additional substituted fused gamma carbolines. These new compounds retain much of the unique pharmacological activity of previously disclosed compounds, including serotonin receptor inhibition, SERT inhibition, and dopamine receptor modulation. Surprisingly, however, these compounds also have significant activity at the mu-opiate receptor. Analogues of these new compounds are also disclosed, for example, in WO 2018/126140 and WO 2018/126143.

[0006] Например, соединение формулы A, указанное ниже является активным антагонистом серотонинового 5-HT_2A рецептора частичным агонистом мю-опиатного рецептора или смещенным агонистом. Это соединение также взаимодействует с дофаминовыми рецепторами, в частности, с дофаминовыми D1 рецепторами.[0006] For example, the compound of formula A below is an active serotonin 5-HT _2A receptor antagonist, a partial mu-opiate receptor agonist, or a displaced agonist. This compound also interacts with dopamine receptors, in particular dopamine D1 receptors.

Формула AFormula A

Также предполагается, что соединение формулы A благодаря своей активности по отношению к D₁ рецептору также может усиливать опосредуемую с помощью NMDA и AMPA передачу сигналов по пути mTOR. Таким образом, соединение формулы A также применимо для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, но в данной области техники требуются дополнительные соединения, обладающие этим уникальным биохимическим и фармакологическим профилем, в особенности такие, которые обладают немного измененными фармакологическими и фармакокинетическими профилями по сравнению с соединением формулы A.It is also contemplated that the compound of formula A, due to its D ₁ receptor activity, may also enhance NMDA and AMPA mediated mTOR signaling. Thus, the compound of formula A is also useful in the treatment or prevention of disorders of the central nervous system, but the art requires additional compounds that have this unique biochemical and pharmacological profile, in particular those that have slightly altered pharmacological and pharmacokinetic profiles compared to the compound formula A.

[0007] Получение замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов в свободных или фармацевтически приемлемых солевых формах, промежуточных продуктов, использующихся для их получения, например, энантиомерно чистых промежуточных продуктов типа 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, способы получения указанных промежуточных продуктов и указанных замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов раскрыты в патентах U.S. 7183282, 8309722, 8779139, 9315504 и 9751883, полные содержания которых включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.[0007] Obtaining substituted heterocycle-fused gamma-carbolines in free or pharmaceutically acceptable salt forms, intermediates used for their preparation, for example, enantiomerically pure intermediates of the type 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H- pyrido[4,3-b]indole, methods for preparing said intermediates and said substituted heterocycle-fused gamma-carbolines are disclosed in U.S. 7183282, 8309722, 8779139, 9315504 and 9751883, the entire contents of which are incorporated into the present invention by reference.

[0008] Настоящее изобретение относится к способам получения конкретных конденсированных гамма-карболинов с высокими чистотой, выходом и экономической эффективностью.[0008] The present invention relates to methods for obtaining specific fused gamma-carbolines with high purity, yield and economic efficiency.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

[0009] Настоящее изобретение относится к улучшенным способам получения замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов в свободных или фармацевтически приемлемых солевых формах, промежуточных продуктов, использующихся для их получения, например, энантиомерно чистых промежуточных продуктов типа 2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола, и способам получения указанных промежуточных продуктов и указанных замещенных конденсированных с гетероциклом гамма-карболинов раскрыты в настоящем изобретении.[0009] The present invention relates to improved methods for the preparation of substituted heterocycle-fused gamma-carbolines in free or pharmaceutically acceptable salt forms, intermediates used for their preparation, for example, enantiomerically pure intermediates of the type 2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole and methods for preparing said intermediates and said substituted heterocycle-fused gamma-carbolines are disclosed in the present invention.

[00010] Замещенные конденсированные с гетероциклом гамма-карболины и их фармацевтически приемлемые соли, полученные в настоящем изобретении, описываются остовными структурами, приведенными в формуле 1J и 2J:[00010] The substituted heterocycle-fused gamma-carbolines and their pharmaceutically acceptable salts obtained in the present invention are described by the backbone structures shown in formula 1J and 2J:

где R выбран из H и C_1-4 алкила, и Q выбран из 4-(4-фторфенил)-4-оксобутила и 3-(4-фторфенокси)пропила. Следует понимать, что для соединения формулы 2J (и аналогично формулы 2 везде в настоящем изобретении) приведенная стереохимическая конфигурация является абсолютной стереохимической конфигурацией, которая, например, соответствует 4aS, 9bR конфигурации для соединения формулы 2I и 6bR, 10aS конфигурации для соединения формулы 2J. В отличие от этого следует понимать, что для соединения формулы 1J (и аналогично формулы 1’s везде в настоящем изобретении) приведенная стереохимическая конфигурация является относительной стереохимической конфигурацией для двух соседних стереоцентров. Так, например, для соединения формулы 1J, приведенного выше, формула описывает соединения, обладающие 6bR, 4aS конфигурацией, и соединения, обладающие 6bS, 4aR конфигурацией, или их комбинации.where R is selected from H and C _1-4 alkyl, and Q is selected from 4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl and 3-(4-fluorophenoxy)propyl. It should be understood that for a compound of formula 2J (and similarly to formula 2 throughout the present invention), the given stereochemical configuration is the absolute stereochemical configuration, which, for example, corresponds to the 4aS, 9bR configuration for a compound of formula 2I and 6bR, 10aS configuration for a compound of formula 2J. In contrast, it should be understood that for a compound of formula 1J (and likewise formula 1's throughout the present invention) the given stereochemical configuration is the relative stereochemical configuration for two adjacent stereocenters. Thus, for example, for a compound of formula 1J above, the formula describes compounds having a 6bR, 4aS configuration and compounds having a 6bS, 4aR configuration, or combinations thereof.

[00011] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1I, приведенным ниже в свободной форме или в форме соли, которые применимы, например, в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы 1J:[00011] In some embodiments, the present invention relates to the compounds of formula 1I, given below in free form or in salt form, which are applicable, for example, as intermediates for obtaining compounds of formula 1J:

Соединения формулы 1I:Compounds of formula 1I:

где:Where:

R означает H или C_1-4 алкил (например, метил);R is H or C _1-4 alkyl (eg methyl);

в свободной форме или в форме соли, например, в форме соли присоединения с кислотой, необязательно в твердой форме.in free form or in salt form, for example in the form of an addition salt with an acid, optionally in solid form.

[00012] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям следующих формул:[00012] In some embodiments, the present invention also relates to compounds of the following formulas:

1.1.Формула 1I, где R означает C₁-C₄ алкил (например, метил).1.1. Formula 1I, where R is C ₁ -C ₄ alkyl (eg methyl).

1.2.Формула 1I, где R означает H.1.2. Formula 1I, where R means H.

1.3.Формула 1I, 1.1 или 1.2, где соединение находится в форме свободного основания.1.3 Formula 1I, 1.1 or 1.2, where the compound is in free base form.

1.4.Формула 1I, 1.1 или 1.2, где соединение находится в форме соли присоединения с кислотой.1.4. Formula 1I, 1.1 or 1.2, where the compound is in the form of an addition salt with an acid.

1.5.Формула 1.4, где форма соли присоединения с кислотой является гидрогалогенидом (например, гидрохлоридом, гидробромидом, гидройодидом или гидрофторидом, например, при отношении количества молей основания к количеству молей кислоты, составляющем от 1:1 до 3:1).1.5 Formula 1.4 wherein the form of the acid addition salt is a hydrohalide (eg hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide or hydrofluoride, eg 1:1 to 3:1 moles of base to moles of acid).

1.6.Формула 1.5, где солью присоединения с кислотой является гидрохлорид.1.6. Formula 1.5, where the acid addition salt is the hydrochloride.

1.7. Любая из предыдущих формул, где указанное соединение находится в твердой форме, например, твердой аморфной форме или твердой кристаллической форме.1.7. Any of the preceding formulas wherein said compound is in solid form, such as solid amorphous form or solid crystalline form.

1.8. Любая из предыдущих формул, где указанные соединения содержат не менее 70%, предпочтительно не менее 80%, более предпочтительно не менее 90%, наиболее предпочтительно более 95% и до 100% цис-стереоизомера в пересчете на все остальные стереоизомеры и/или где указанные соединения обладают энантиомерным избытком (e.e.), составляющим не менее 70%, предпочтительно не менее 80%, более предпочтительно не менее 90%, наиболее предпочтительно более 95% или более 97% или более 99%, или более 99,5%, или более 99,9% и до 100% (т. е. для приведенного выше энантиомера 4aS, 9bR).1.8. Any of the preceding formulas wherein said compounds contain at least 70%, preferably at least 80%, more preferably at least 90%, most preferably more than 95% and up to 100% cis stereoisomer based on all other stereoisomers and/or where the compounds have an enantiomeric excess (e.e.) of not less than 70%, preferably not less than 80%, more preferably not less than 90%, most preferably more than 95% or more than 97% or more than 99% or more than 99.5% or more 99.9% and up to 100% (i.e. for the above enantiomer 4aS, 9bR).

[00013] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы 2I, приведенным ниже в свободной форме или в форме соли, которые применимы, например, в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы 2J:[00013] In some embodiments, the present invention relates to the compounds of formula 2I, given below in free form or in salt form, which are applicable, for example, as intermediates for obtaining compounds of formula 2J:

Соединения формулы 2I:Compounds of formula 2I:

где:Where:

R означает H или C_1-4 алкил (например, метил);R is H or C _1-4 alkyl (eg methyl);

в свободной форме или в форме соли, например, в форме соли присоединения с кислотой, необязательно в твердой форме.in free form or in salt form, for example in the form of an addition salt with an acid, optionally in solid form.

[00014] Настоящее изобретение также относится к соединениям следующих формул:[00014] The present invention also relates to compounds of the following formulas:

2.1.Формула 2I, где R означает C₁-C₄ алкил (например, метил).2.1 Formula 2I wherein R is C ₁ -C ₄ alkyl (eg methyl).

2.2.Формула 2I, где R означает H.2.2. Formula 2I, where R means H.

2.3.Формула 2I, 2.1 или 2.2, где соединение находится в форме свободного основания.2.3. Formula 2I, 2.1 or 2.2, where the compound is in free base form.

2.4.Формула 2I, 2.1 или 2.2, где соединение находится в форме соли присоединения с кислотой.2.4. Formula 2I, 2.1 or 2.2, where the compound is in the form of an addition salt with an acid.

2.5.Формула 2.4, где форма соли присоединения с кислотой является гидрогалогенидом (например, гидрохлоридом, гидробромидом, гидройодидом или гидрофторидом, например, при отношении количества молей основания к количеству молей кислоты, составляющем от 1:1 до 3:1).2.5 Formula 2.4 wherein the acid addition salt form is a hydrohalide (eg, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, or hydrofluoride, for example, with a ratio of 1:1 to 3:1 moles of base to moles of acid).

2.6.Формула 2.5, где солью присоединения с кислотой является гидрохлорид.2.6. Formula 2.5, where the acid addition salt is the hydrochloride.

2.7. Любая из предыдущих формул, где указанное соединение находится в твердой форме, например, твердой аморфной форме или твердой кристаллической форме.2.7. Any of the preceding formulas wherein said compound is in solid form, such as solid amorphous form or solid crystalline form.

2.8. Любая из предыдущих формул, где указанные соединения содержат не менее 70%, предпочтительно не менее 80%, более предпочтительно не менее 90%, наиболее предпочтительно более 95% и до 100% цис-стереоизомера в пересчете на все остальные стереоизомеры.2.8. Any of the preceding formulas wherein said compounds contain at least 70%, preferably at least 80%, more preferably at least 90%, most preferably more than 95% and up to 100% cis stereoisomer based on all other stereoisomers.

[00015] Настоящее изобретение также относится к следующим соединениям, которые могут образоваться в качестве примесей в способах получения соединений формулы 1J:[00015] The present invention also relates to the following compounds, which may be formed as impurities in processes for preparing compounds of formula 1J:

;

;

где в каждом из указанных соединений 1K и 1L группа R выбрана из H и C_1-4 алкила (например, метила), и группа Q выбрана из -O- и -(C=O)-.where in each of these compounds 1K and 1L the R group is selected from H and C _1-4 alkyl (eg, methyl), and the Q group is selected from -O- and -(C=O)-.

[00016] Настоящее изобретение также относится к следующим соединениям, которые могут образоваться в качестве примесей в способах получения соединений формулы 2J:[00016] The present invention also relates to the following compounds that may be formed as impurities in processes for preparing compounds of formula 2J:

где в каждом из указанных соединений 2K и 2L группа R выбрана из H и C_1-4 алкила (например, метила), и группа Q выбрана из -O- и -(C=O)-.where in each of these compounds 2K and 2L the R group is selected from H and C _1-4 alkyl (eg methyl) and the Q group is selected from -O- and -(C=O)-.

[00017] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1J, представленному на следующей схеме:[00017] In some embodiments, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula 1J as shown in the following scheme:

где для каждого из соединений 1A - 1J независимо:where for each of the connections 1A - 1J independently:

(i) A выбран из Br, Cl и I;(i) A is selected from Br, Cl and I;

(ii) R выбран из H и C_1-4 алкила (например, метила);(ii) R is selected from H and C _1-4 alkyl (eg methyl);

(iii) B означает защитную группу, определенную в настоящем изобретении; и(iii) B means a protecting group as defined in the present invention; And

(iv) Q выбран из 4-(4-фторфенил)-4-оксобутила и 3-(4-фторфенокси)пропила;(iv) Q is selected from 4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl and 3-(4-fluorophenoxy)propyl;

где каждое из соединений 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1I и 1J независимо находится в форме свободного основания или в форме соли (например, в форме соли присоединения с кислотой). Следует понимать, что соединение 1B в значительной степени, в основном или полностью представляет собой рацемические цис-изомеры, т.е. содержит примерно одинаковые количества двух цис-энантиомеров с преимущественным или полным исключением любых транс-изомеров. Также следует понимать, что соединение 1C в значительной степени, в основном или полностью представляет собой один цис-энантиомер, точнее, 4aS, 9bR энантиомер (приведенный выше) с преимущественным или полным исключением противоположного цис-энантиомера или любого транс-стереоизомера.where each of the compounds 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1I and 1J is independently in the form of a free base or in the form of a salt (for example, in the form of an addition salt with an acid). Compound 1B is to be understood to be largely, largely or entirely racemic cis isomers, i.e. contains approximately equal amounts of the two cis enantiomers with the predominant or total exclusion of any trans isomers. It is also to be understood that Compound 1C is substantially, largely or entirely a single cis enantiomer, more specifically the 4aS, 9bR enantiomer (given above) with the predominant or total exclusion of the opposite cis enantiomer or any trans stereoisomer.

[00018] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 2J, представленному на следующей схеме:[00018] In some embodiments, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula 2J as shown in the following scheme:

где для каждого из соединений 2A - 2J, независимо:where for each of the compounds 2A - 2J, independently:

(i) A выбран из Br, Cl и I;(i) A is selected from Br, Cl and I;

(ii) R выбран из H и C_1-4 алкила (например, метила);(ii) R is selected from H and C _1-4 alkyl (eg methyl);

(iii) B означает защитную группу, определенную в настоящем изобретении; и(iii) B means a protecting group as defined in the present invention; And

(iv) Q выбран из 4-(4-фторфенил)-4-оксобутила и 3-(4-фторфенокси)пропила;(iv) Q is selected from 4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl and 3-(4-fluorophenoxy)propyl;

где каждое из соединений 1A, 1B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2I и 2J независимо находится в форме свободного основания или в форме соли (например, в форме соли присоединения с кислотой). Следует понимать, что соединение 1B в значительной степени, в основном или полностью представляет собой рацемические цис-изомеры, т.е. содержит примерно одинаковые количества двух цис-энантиомеров с преимущественным или полным исключением любых транс-изомеров. Также следует понимать, что соединение 2C в значительной степени, в основном или полностью представляет собой один цис-энантиомер с преимущественным или полным исключением противоположного цис-энантиомера или любого транс-стереоизомера.where each of the compounds 1A, 1B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2I and 2J is independently in the form of a free base or in the form of a salt (for example, in the form of an addition salt with an acid). Compound 1B is to be understood to be largely, largely or entirely racemic cis isomers, i.e. contains approximately equal amounts of the two cis enantiomers with the predominant or total exclusion of any trans isomers. It is also to be understood that Compound 2C is substantially, substantially or entirely a single cis enantiomer with predominant or total exclusion of the opposite cis enantiomer or any trans stereoisomer.

[0019] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы 1J, приведенного выше в свободной форме или в форме соли, указанного ниже:[0019] In some embodiments, the present invention relates to methods for preparing the compound of formula 1J above in the free form or in the form of the salt below:

3.1.Формула 1J, где R означает H.3.1 Formula 1J, where R means H.

3.2.Формула 1J, где R означает C_1-4 алкил.3.2 Formula 1J where R is C _1-4 alkyl.

3.3.Формула 1J, где R означает метил.3.3 Formula 1J where R is methyl.

3.4.Формула 1J или любая из 3.1-3.3, где Q означает 4-(4-фторфенил)-4-оксобутил.3.4 Formula 1J or any of 3.1-3.3 where Q is 4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl.

3.5.Формула 1J или любая из 3.1-3.3, где Q означает 3-(4-фторфенокси)пропил.3.5 Formula 1J or any of 3.1-3.3 where Q is 3-(4-fluorophenoxy)propyl.

3.6.Формула 1J, где R означает H и Q означает 3-(4-фторфенокси)пропил.3.6 Formula 1J wherein R is H and Q is 3-(4-fluorophenoxy)propyl.

3.7.Формула 1J или любая из 3.1-3.6, где соединение формулы 1J находится в форме свободного основания, например, в форме твердого свободного основания.3.7. Formula 1J, or any of 3.1-3.6, wherein the compound of formula 1J is in free base form, eg, solid free base form.

3.8.Формула 1J или любая из 3.1-3.6, где соединение формулы 1J находится в форме соли.3.8 Formula 1J or any of 3.1-3.6 wherein the compound of formula 1J is in salt form.

3.9.Формула 1J или любая из 3.1-3.6, где соединение формулы 1J находится в форме соли присоединения с кислотой.3.9 Formula 1J or any of 3.1-3.6 wherein the compound of formula 1J is in the form of an acid addition salt.

3.10.Формула 1J или любая из 3.1-3.6, где соединение формулы 1J находится в форме тозилата или гидрохлорида, например, при отношении количества свободного основания к количеству кислоты, составляющем от 1:1 до 1:3.3.10. Formula 1J or any of 3.1-3.6, wherein the compound of formula 1J is in the tosylate or hydrochloride form, for example, in a free base to acid ratio of 1:1 to 1:3.

3.11.Формула 1J или любая из 3.1-3.10, где соединение формулы 1J содержит не менее 70%, предпочтительно не менее 80%, более предпочтительно не менее 90%, наиболее предпочтительно более 95%, до 100% цис-стереоизомера в пересчете на все остальные стереоизомеры.3.11. Formula 1J or any of 3.1-3.10, where the compound of formula 1J contains at least 70%, preferably at least 80%, more preferably at least 90%, most preferably more than 95%, up to 100% cis-stereoisomer in terms of all other stereoisomers.

3.12.Формула 1J или любая из 3.1-3.11, где соединение формулы 1J находится в основном в энантиомерно чистой форме, например, характеризуется составляющим не менее 90% e.e., предпочтительно не менее 95% e.e., или не менее 97% e.e, или не менее 99% e.e., или не менее 99.5% e.e., или не менее 99,9% e.e., до 100% e.e.3.12. Formula 1J, or any of 3.1-3.11, wherein the compound of formula 1J is in substantially enantiomerically pure form, e.g., characterized by at least 90% e.e., preferably at least 95% e.e., or at least 97% e.e., or at least 99% e.e., or at least 99.5% e.e., or at least 99.9% e.e., up to 100% e.e.

[0020] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы 2J, приведенного выше в свободной форме или в форме соли, указанного ниже:[0020] In some embodiments, the present invention relates to methods for preparing a compound of formula 2J above in free form or in salt form as indicated below:

4.1.Формула 2J, где R означает H.4.1 Formula 2J, where R means H.

4.2.Формула 2J, где R означает C_1-4 алкил.4.2 Formula 2J where R is C _1-4 alkyl.

4.3.Формула 2J, где R означает метил.4.3 Formula 2J where R is methyl.

4.4.Формула 2J или любая из 4.1-4.3, где Q означает 4-(4-фторфенил)-4-оксобутил.4.4 Formula 2J or any of 4.1-4.3 where Q is 4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl.

4.5.Формула 2J или любая из 4.1-4.3, где Q означает 3-(4-фторфенокси)пропил.4.5 Formula 2J or any of 4.1-4.3 where Q is 3-(4-fluorophenoxy)propyl.

4.6.Формула 2J, где R означает H и Q означает 3-(4-фторфенокси)пропил.4.6 Formula 2J where R is H and Q is 3-(4-fluorophenoxy)propyl.

4.7.Формула 2J или любая из 4.1-4.6, где соединение формулы 2J находится в форме свободного основания, например, в форме твердого свободного основания.4.7. Formula 2J or any of 4.1-4.6, where the compound of formula 2J is in free base form, for example, in the form of a solid free base.

4.8.Формула 2J или любая из 4.1-4.6, где соединение формулы 2J находится в форме соли.4.8 Formula 2J or any of 4.1-4.6 wherein the compound of formula 2J is in salt form.

4.9.Формула 2J или любая из 4.1-4.6, где соединение формулы 2J находится в форме соли присоединения с кислотой.4.9 Formula 2J or any of 4.1-4.6 wherein the compound of formula 2J is in the form of an acid addition salt.

4.10.Формула 2J или любая из 4.1-4.6, где соединение формулы 2J находится в форме тозилата или гидрохлорида, например, при отношении количества свободного основания к количеству кислоты, составляющем от 1:1 до 1:3.4.10. Formula 2J or any of 4.1-4.6, wherein the compound of formula 2J is in the tosylate or hydrochloride form, for example, in a free base to acid ratio of 1:1 to 1:3.

4.11.Формула 2J или любая из 4.1-4.10, где соединение формулы 2J содержит не менее 70%, предпочтительно не менее 80%, более предпочтительно не менее 90%, наиболее предпочтительно более 95%, до 100% цис-стереоизомера в пересчете на все остальные стереоизомеры.4.11. Formula 2J or any of 4.1-4.10, where the compound of formula 2J contains at least 70%, preferably at least 80%, more preferably at least 90%, most preferably more than 95%, up to 100% of the cis stereoisomer, based on all other stereoisomers.

4.12.Формула 2J или любая из 4.1-4.11, где соединение формулы 2J находится в основном в энантиомерно чистой форме, например, характеризуется составляющим не менее 90% e.e., предпочтительно не менее 95% e.e., или не менее 97% e.e, или не менее 99% e.e., или не менее 99,5%, или не менее 99,9% e.e., до 100% e.e.4.12. Formula 2J, or any of 4.1-4.11, wherein the compound of formula 2J is in substantially enantiomerically pure form, e.g., characterized by at least 90% e.e., preferably at least 95% e.e., or at least 97% e.e., or at least 99% e.e., or at least 99.5%, or at least 99.9% e.e., up to 100% e.e.

[0021] Первым объектом настоящего изобретения является способ (способ 1J) получения соединения формулы 1J или любой из 3.1-3.12 в свободной форме или в форме соли, включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 1E в свободной форме или в форме соли с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно с йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом) и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 1F в свободной форме или в форме соли; (b) удаление защитной группы пиперидинового атома азота соединения формулы 1F с получением соединения формулы 1I (или любой из 1.1-1.8) в свободной форме или в форме соли; и (c) алкилирование пиперидинового атома азота соединения формулы 1I подходящим алкилирующим реагентом с получением соединения формулы 1J (или любой из 3.1-3.12) в свободной форме или в форме соли; и необязательно (d) превращение соединения формулы 1J в свободной форме в соединение формулы 1J (или любой из 3.1-3.12) в форме соли, например, в форме соли присоединения с кислотой (например, в форме тозилата). В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию алкилирования соединения формулы 1D с получением соединения формулы 1E.[0021] The first object of the present invention is a method (method 1J) for obtaining a compound of formula 1J or any of 3.1-3.12 in free form or in salt form, comprising the steps (a) reacting a compound of formula 1E in free form or in salt form with (i ) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) optionally a base, (iii) optionally with an alkali metal or ammonium iodide or bromide (for example, potassium iodide or tetrabutylammonium bromide), and (iv) optionally with a monodentate or bidentate ligand to give an intermediate of formula 1F in free form or in salt form; (b) removing the protecting group on the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 1F to give the compound of formula 1I (or any of 1.1-1.8) in free or salt form; and (c) alkylating the piperidine nitrogen of the compound of formula 1I with a suitable alkylating agent to give the compound of formula 1J (or any of 3.1-3.12) in free or salt form; and optionally (d) converting a free form compound of formula 1J to a compound of formula 1J (or any of 3.1-3.12) in salt form, eg acid addition salt form (eg tosylate form). In some embodiments, the method further comprises the step of alkylating a compound of formula 1D to provide a compound of formula 1E.

[0022] В другом варианте осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к способу (способ 2J) получения соединения формулы 2J или любой из 4.1-4.12 в свободной форме или в форме соли, включающему стадии (a) реакцию соединения формулы 2E в свободной форме или в форме соли с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно с йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом) и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 2F в свободной форме или в форме соли; (b) удаление защитной группы пиперидинового атома азота соединения формулы 2F с получением соединения формулы 2I (или любой из 2.1-2.8) в свободной форме или в форме соли; и (b) алкилирование пиперидинового атома азота соединения формулы 1I подходящим алкилирующим реагентом с получением соединения формулы 2J (или любой из 4.1-4.12) в свободной форме или в форме соли; и необязательно (d) превращение соединения формулы 2J в свободной форме в соединение формулы 2J (или любой из 4.1-4.12) в форме соли, например, в форме соли присоединения с кислотой (например, в форме тозилата). В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию алкилирования соединения формулы 2D с получением соединения формулы 2E.[0022] In another embodiment of the first aspect, the present invention relates to a process (method 2J) for preparing a compound of formula 2J or any of 4.1-4.12 in free form or in salt form, comprising the steps (a) reacting a compound of formula 2E in free form or in salt form with (i) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) optionally a base, (iii) optionally with an alkali metal or ammonium iodide or bromide (for example, potassium iodide or tetrabutylammonium bromide ) and (iv) optionally with a monodentate or bidentate ligand to provide an intermediate of formula 2F in free or salt form; (b) removing the protecting group on the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 2F to give the compound of formula 2I (or any of 2.1-2.8) in free or salt form; and (b) alkylating the piperidine nitrogen of the compound of formula 1I with a suitable alkylating agent to give the compound of formula 2J (or any of 4.1-4.12) in free or salt form; and optionally (d) converting a free form compound of formula 2J to a compound of formula 2J (or any of 4.1-4.12) in salt form, eg acid addition salt form (eg tosylate form). In some embodiments, the method further comprises the step of alkylating a compound of formula 2D to provide a compound of formula 2E.

[0023] Вторым объектом настоящего изобретения является способ (способ 1I) получения соединения формулы 1I или любой из 1.1-1.8 в свободной форме или в форме соли, включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 1E в свободной форме или в форме соли с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно с йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом) и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 1F в свободной форме или в форме соли; и (b) удаление защитной группы пиперидинового атома азота соединения формулы 1F с получением соединения формулы 1I (или любой из 1.1-1.8) в свободной форме или в форме соли. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию алкилирования соединения формулы 1D с получением соединения формулы 1E.[0023] The second object of the present invention is a method (method 1I) for obtaining a compound of formula 1I or any of 1.1-1.8 in free form or in salt form, comprising the steps (a) reacting a compound of formula 1E in free form or in salt form with (i ) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) optionally a base, (iii) optionally with an alkali metal or ammonium iodide or bromide (for example, potassium iodide or tetrabutylammonium bromide), and (iv) optionally with a monodentate or bidentate ligand to give an intermediate of formula 1F in free form or in salt form; and (b) removing the protecting group on the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 1F to give the compound of formula 1I (or any of 1.1-1.8) in free or salt form. In some embodiments, the method further comprises the step of alkylating a compound of formula 1D to provide a compound of formula 1E.

[0024] В другом варианте осуществления второго объекта, настоящее изобретение относится к способу (способ 2I) получения соединения формулы 2I или любой из 2.1-2.8 в свободной форме или в форме соли, включающему стадии (a) реакцию соединения формулы 2E в свободной форме или в форме соли с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно с йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом) и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 2F в свободной форме или в форме соли; и (b) удаление защитной группы пиперидинового атома азота соединения формулы 2F с получением соединения формулы 2I (или любой из 2.1-2.8) в свободной форме или в форме соли. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию алкилирования соединения формулы 2D с получением соединения формулы 2E.[0024] In another embodiment of the second aspect, the present invention relates to a process (method 2I) for preparing a compound of formula 2I or any of 2.1-2.8 in free form or in salt form, comprising the steps of (a) reacting a compound of formula 2E in free form or in the form of a salt with (i) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) optionally a base, (iii) optionally with an alkali metal or ammonium iodide or bromide (for example, potassium iodide or tetrabutylammonium bromide) and (iv) optionally a monodentate or bidentate ligand to give an intermediate of formula 2F in free or salt form; and (b) removing the protecting group from the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 2F to give the compound of formula 2I (or any of 2.1-2.8) in free or salt form. In some embodiments, the method further comprises the step of alkylating a compound of formula 2D to provide a compound of formula 2E.

[0025] Третьим объектом настоящего изобретения является способ (способ 1F) получения соединения формулы 1F в свободной форме или в форме соли, включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 1E в свободной форме или в форме соли с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно с йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом) и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 1F в свободной форме или в форме соли. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию алкилирования соединения формулы 1D с получением соединения формулы 1E.[0025] A third aspect of the present invention is a process (method 1F) for preparing a compound of formula 1F in free or salt form, comprising the steps of (a) reacting a compound of formula 1E in free or salt form with (i) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) optionally a base, (iii) optionally with an alkali metal or ammonium iodide or bromide (for example, potassium iodide or tetrabutylammonium bromide), and (iv) optionally a monodentate or bidentate ligand with obtaining an intermediate product of formula 1F in free form or in salt form. In some embodiments, the method further comprises the step of alkylating a compound of formula 1D to provide a compound of formula 1E.

[0026] В другом варианте осуществления третьего объекта настоящее изобретение относится к способу (способ 2F) получения соединения формулы 2F в свободной форме или в форме соли, включающему стадии (a) реакцию соединения формулы 2E в свободной форме или в форме соли с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно с йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом) и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 2F в свободной форме или в форме соли. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию алкилирования соединения формулы 2D с получением соединения формулы 2E.[0026] In another embodiment of the third aspect, the present invention relates to a process (method 2F) for preparing a compound of formula 2F in free form or in salt form, comprising the steps of (a) reacting a compound of formula 2E in free form or in salt form with (i) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) optionally a base, (iii) optionally with an alkali metal or ammonium iodide or bromide (for example, potassium iodide or tetrabutylammonium bromide), and (iv) optionally monodentate or bidentate ligand to obtain an intermediate product of formula 2F in free form or in salt form. In some embodiments, the method further comprises the step of alkylating a compound of formula 2D to provide a compound of formula 2E.

[0027] Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы 1I или любой из 1.1 и следующих, и/или соединения формулы 1F в способе получения соединения формулы 1J или любой из 3.1-3.12.[0027] Another aspect of the present invention is the use of a compound of formula 1I or any of 1.1 et seq. and/or a compound of formula 1F in a process for preparing a compound of formula 1J or any of 3.1-3.12.

[0028] Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы 2I или любой из 2.1 и следующих, и/или соединения формулы 1F в способе получения соединения формулы 2J или любой из 4.1-4.12.[0028] Another aspect of the present invention is the use of a compound of formula 2I or any of 2.1 et seq. and/or a compound of formula 1F in a process for preparing a compound of formula 2J or any of 4.1-4.12.

[0029] Другим объектом настоящего изобретения является активная фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1J или 2J в основном в чистой форме.[0029] Another object of the present invention is an active pharmaceutical composition containing a compound of formula 1J or 2J in essentially pure form.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0030] Одним объектом настоящего изобретения является способ (способ 1I) получения соединения формулы 1I или любой из 1.1-1.8 в свободной форме или в форме соли, включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 1E в свободной форме или в форме соли с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно с йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом) и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 1F в свободной форме или в форме соли; и (b) удаление защитной группы пиперидинового атома азота соединения формулы 1F с получением соединения формулы 1I (или любой из 1.1-1.8) в свободной форме или в форме соли. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию алкилирования соединения формулы 1D с получением соединения формулы 1E.[0030] One object of the present invention is a method (method 1I) for obtaining a compound of formula 1I or any of 1.1-1.8 in free form or in salt form, comprising the steps (a) reacting a compound of formula 1E in free form or in salt form with (i ) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) optionally a base, (iii) optionally with an alkali metal or ammonium iodide or bromide (for example, potassium iodide or tetrabutylammonium bromide), and (iv) optionally with a monodentate or bidentate ligand to give an intermediate of formula 1F in free form or in salt form; and (b) removing the protecting group on the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 1F to give the compound of formula 1I (or any of 1.1-1.8) in free or salt form. In some embodiments, the method further comprises the step of alkylating a compound of formula 1D to provide a compound of formula 1E.

[0031] Предпочтительно, если стадии (a) и (b) проводят без выделения или без очистки промежуточного продукта формул 1F. В некоторых вариантах осуществления стадии (a) и (b) проводят последовательно в одном реакционном сосуде или в наборе соединенных реакционных сосудов.[0031] Preferably, steps (a) and (b) are carried out without isolation or purification of the intermediate of formulas 1F. In some embodiments, steps (a) and (b) are carried out sequentially in the same reaction vessel or in a set of connected reaction vessels.

[0032] В другом варианте осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к способу (способ 2I) получения соединения формулы 2I или любой из 2.1-2.8 в свободной форме или в форме соли, включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 2E в свободной форме или в форме соли с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно с йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом) и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 2F в свободной форме или в форме соли; и (b) удаление защитной группы пиперидинового атома азота соединения формулы 2F с получением соединения формулы 2I (или любой из 2.1-2.8) в свободной форме или в форме соли.[0032] In another embodiment of this aspect, the present invention relates to a process (method 2I) for preparing a compound of formula 2I or any of 2.1-2.8 in free form or in salt form, comprising the steps of (a) reacting a compound of formula 2E in free form or in salt form with (i) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) optionally a base, (iii) optionally with an alkali metal or ammonium iodide or bromide (for example, potassium iodide or tetrabutylammonium bromide ) and (iv) optionally with a monodentate or bidentate ligand to provide an intermediate of formula 2F in free or salt form; and (b) removing the protecting group from the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 2F to give the compound of formula 2I (or any of 2.1-2.8) in free or salt form.

[0033] Предпочтительно, если стадии (a) и (b) проводят без выделения или без очистки промежуточного продукта формул 2F. В некоторых вариантах осуществления стадии (a) и (b) проводят последовательно в одном реакционном сосуде или в наборе соединенных реакционных сосудов.[0033] Preferably, steps (a) and (b) are carried out without isolation or purification of the intermediate of formulas 2F. In some embodiments, steps (a) and (b) are carried out sequentially in the same reaction vessel or in a set of connected reaction vessels.

[0034] Катализатором на основе переходного металла на стадии (a) способа 1I или 2I может быть атом, ион, соль или комплекс переходных металлов, выбранных из групп 8-11 Периодической системы (например, палладия, меди, никеля, платины, рутения или родия). Примеры такого катализатора на основе переходного металла включают, но не ограничиваются только ими медные катализаторы, такие как CuI, CuCl, CuBr, CuBr₂, Cu(II) ацетат, Cu₂Cl₂, Cu₂O, Cu, CuSO₄, Cu₂SO₄, или палладиевые или никелевые катализаторы, такие как Pd/C, PdCl₂, Pd(OAc)₂, (CH₃CN)₂PdCl₂, Pd[P(C₆H₅)₃]₄, бис(дибензилиденацетон)палладий [Pd(dba)₂], трис(дибензилиденацетон)дипалладий [Pd₂(dba)₃], Ni(ацетилацетонат)₂, NiCl₂[P(C₆H₅)]₂ и Ni(1,5-циклооктадиен)₂, описанные в патентах U.S. 6759554 B2, 6395916 B1 и 6307087 B1, каждый из которых во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. В предпочтительном варианте осуществления катализатором на основе переходного металла является медный катализатор. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанным катализатором является CuI.[0034] The transition metal catalyst in step (a) of process 1I or 2I may be an atom, ion, salt, or complex of transition metals selected from Periodic Table Groups 8-11 (e.g., palladium, copper, nickel, platinum, ruthenium, or rhodium). Examples of such a transition metal catalyst include, but are not limited to, copper catalysts such as CuI, CuCl, CuBr, CuBr ₂ , Cu(II) acetate, Cu ₂ Cl ₂ , Cu ₂ O, Cu, CuSO ₄ , Cu ₂ SO ₄ , or palladium or nickel catalysts such as Pd/C, PdCl ₂ , Pd(OAc) ₂ , (CH ₃ CN) ₂ PdCl ₂ , Pd[P(C ₆ H ₅ ) ₃ ] ₄ , bis(dibenzylideneacetone) palladium [Pd(dba) ₂ ], tris(dibenzylideneacetone) dipalladium [Pd ₂ (dba) ₃ ], Ni(acetylacetonate) ₂ , NiCl ₂ [P(C ₆ H ₅ )] ₂ and Ni(1,5-cyclooctadiene) ₂ described in US Pat. In a preferred embodiment, the transition metal catalyst is a copper catalyst. In a particularly preferred embodiment, said catalyst is CuI.

[0035] Основание применимое на стадии (a) способа 1I или 2I может представлять собой основание Бренстеда или основание Льюиса, включающее только в качестве примера, основания-амины (например, триэтиламин, триметиламин, N,N’-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO)), гидриды (например, гидрид натрия, лития или калия), алкоксиды (например, трет-бутоксид натрия или калия), карбонаты (например, карбонат или бикарбонат натрия, калия или карбонат цезия) или фосфаты (например, фосфат калия). В предпочтительном варианте осуществления указанным основанием является карбонат щелочного или щелочноземельного металла (например, натрия, калия, цезия, бария и т.п.). В особенно предпочтительном варианте осуществления указанным основанием является карбонат калия.[0035] The base used in step (a) of method 1I or 2I may be a Bronsted base or a Lewis base, including, by way of example only, amine bases (e.g., triethylamine, trimethylamine, N,N'-diisopropylethylamine, 1,8- diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) or 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO)), hydrides (e.g. sodium, lithium or potassium hydride), alkoxides (e.g. tert-butoxide sodium or potassium), carbonates (eg sodium carbonate or bicarbonate, potassium or cesium carbonate) or phosphates (eg potassium phosphate). In a preferred embodiment, said base is an alkali or alkaline earth metal (eg, sodium, potassium, cesium, barium, etc.) carbonate. In a particularly preferred embodiment, said base is potassium carbonate.

[0036] В некоторых вариантах осуществления основание на стадии (a) можно исключить путем использования лиганда на стадии (a), который сам является основным, такого как аминный лиганд (например, DBU, DBN или 1,2-диамин), описанный ниже. В таких вариантах осуществления стадия (a) может включать лиганд (iv) без основания (ii). В других вариантах осуществления основание (ii) и основный лиганд (iv) используют вместе, например, неорганическое основание (ii) (такое как карбонат калия или карбонат натрия) и основный аминный лиганд (iv) (такой как DBU, DBN или 1,2-диамин).[0036] In some embodiments, the base in step (a) can be eliminated by using a ligand in step (a) that is itself basic, such as an amine ligand (e.g., DBU, DBN, or 1,2-diamine) described below. In such embodiments, step (a) may include ligand (iv) without base (ii). In other embodiments, a base (ii) and a basic ligand (iv) are used together, such as an inorganic base (ii) (such as potassium carbonate or sodium carbonate) and a basic amine ligand (iv) (such as DBU, DBN, or 1,2 -diamine).

[0037] Необязательные моно- или бидентатные лиганды, применимые на стадии (a) способа 1I или 2I, представляют собой лиганды, для которых известно, что они связываются с катализаторами на основе переходного металла. Примеры таких лигандов включают, но не ограничиваются только ими фенольный или аминный лиганды, такие как необязательно замещенный ариловый спирт, 1,2-диамин, 1,2-аминоспирт, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), имидазолийкарбен, 4-(диметиламино)пиридин, 2-(аминометил)пиридин, 4,7-дифенил-1,10-фенантролин, 4,7-диметил-1,10-фенантролин, 5-метил-1,10-фенантролин, 5-хлор-1,10-фенантролин и 5-нитро-1,10-фенантролин. Примеры фенольных или аминных лигандов включают, но не ограничиваются только ими, 2-фенилфенол, 2,6-диметилфенол, 2-изопропилфенол, 1-нафтол, 8-гидроксихинолин, 8-аминохинолин, DBU, DBN, DABCO, 2-(диметиламино)этанол, N,N-диэтилсалициламид, 2-(диметиламино)глицин, N,N,N',N'-тетраметил-1,2-диаминоэтан, 4,7-дифенил-1,10-фенантролин, 4,7-диметил-1,10-фенантролин, 5-метил-1,10-фенантролин, 5-хлор-1,10-фенантролин, 5-нитро-1,10-фенантролин, 4-(диметиламино)пиридин, 2-(аминометил)пиридин, (метилимино)диуксусная кислота, цис-1,2-диаминоциклогексан, транс-1,2-диаминоциклогексан, смесь цис- и транс-1,2-диаминоциклогексанов, цис-N,N'-диметил-1,2-диаминоциклогексан, транс-N,N'-диметил-1,2-диаминоциклогексан, смесь цис- и транс-N,N'-диметил-1,2-диаминоциклогексанов, цис-N-толил-1,2-диаминоциклогексан, транс-N-толил-1,2-диаминоциклогексан, смесь цис- и транс-N-толил-1,2-диаминоциклогексанов, этаноламин, 1,2-диаминоэтан, N,N'-диметил-1,2-диаминоэтан, N,N-диметил-2-гидроксибензамид, N,N-диэтил-2-гидроксибензамид, фтор-N,N-диэтил-2-гидроксибензамид, хлор-N,N’-диэтил-2-гидроксибензамид, (2-гидроксифенил)(пирролидин-1-ил)метанон, бифенил-2-ол, 2-пиридилфенол, 1,2-бензолдиамин, аммиак, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и 1-метил-2-пирролидинон, описанный в патентах U.S. 6759554B2; 6395916B1; 6307087B1, Klapars, A. et al., J. Am. Chem. Soc. (2002) 124, 7421-7428; Kang, S., et al., Synlett, 3, 427-430 (2002); Sugahara, M. and Ukita, T., Chem. Pharm. Bull. (1997) 45, 719-721, каждый из которых включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанным лигандом является DBU, DBN, N,N’-диметил-1,2-диаминоэтан, транс-N,N'-диметил-1,2-диаминоциклогексан, или н-бутилэтилендиамин. Если не ограничиваться какой-либо теорией, предполагается, что лиганды облегчают протекание реакции путем стабилизации и солюбилизации катализатора на основе металла.[0037] Optional mono- or bidentate ligands useful in step (a) of method 1I or 2I are ligands known to bind to transition metal catalysts. Examples of such ligands include, but are not limited to, phenolic or amine ligands such as an optionally substituted aryl alcohol, 1,2-diamine, 1,2-amino alcohol, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene ( DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), imidazoliumcarbene, 4-(dimethylamino)pyridine, 2-(aminomethyl )pyridine, 4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline, 4,7-dimethyl-1,10-phenanthroline, 5-methyl-1,10-phenanthroline, 5-chloro-1,10-phenanthroline and 5-nitro -1,10-phenanthroline. Examples of phenolic or amine ligands include, but are not limited to, 2-phenylphenol, 2,6-dimethylphenol, 2-isopropylphenol, 1-naphthol, 8-hydroxyquinoline, 8-aminoquinoline, DBU, DBN, DABCO, 2-(dimethylamino) ethanol, N,N-diethylsalicylamide, 2-(dimethylamino)glycine, N,N,N',N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane, 4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline, 4,7-dimethyl -1,10-phenanthroline, 5-methyl-1,10-phenanthroline, 5-chloro-1,10-phenanthroline, 5-nitro-1,10-phenanthroline, 4-(dimethylamino)pyridine, 2-(aminomethyl)pyridine , (methylimino)diacetic acid, cis-1,2-diaminocyclohexane, trans-1,2-diaminocyclohexane, a mixture of cis- and trans-1,2-diaminocyclohexanes, cis-N,N'-dimethyl-1,2-diaminocyclohexane, trans-N,N'-dimethyl-1,2-diaminocyclohexane, a mixture of cis- and trans-N,N'-dimethyl-1,2-diaminocyclohexanes, cis-N-tolyl-1,2-diaminocyclohexane, trans-N- tolyl-1,2-diaminocyclohexane, a mixture of cis- and trans-N-tolyl-1,2-diaminocyclohexanes, ethanolamine, 1,2-diaminoethane, N,N'-dimethyl-1,2-diaminoethane, N,N-dimethyl -2-hydroxybenzamide, N,N-diethyl-2-hydroxybenzamide, fluoro-N,N-diethyl-2-hydroxybenzamide, chloro-N,N'-diethyl-2-hydroxybenzamide, (2-hydroxyphenyl)(pyrrolidine-1- yl) methanone, biphenyl-2-ol, 2-pyridylphenol, 1,2-benzenediamine, ammonia, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and 1-methyl-2-pyrrolidinone, as described in US Pat. Nos. 6,759,554B2; 6395916B1; 6307087B1, Klapars, A. et al., J. Am. Chem. soc. (2002) 124, 7421-7428; Kang, S., et al., Synlett , 3, 427-430 (2002); Sugahara, M. and Ukita, T., Chem. Pharm. Bull. (1997) 45, 719-721, each of which is incorporated herein by reference. In a particularly preferred embodiment, said ligand is DBU, DBN, N,N'-dimethyl-1,2-diaminoethane, trans-N,N'-dimethyl-1,2-diaminocyclohexane, or n-butylethylenediamine. Without wishing to be bound by theory, it is believed that the ligands facilitate the reaction by stabilizing and solubilizing the metal catalyst.

[0038] В одном варианте осуществления неочищенное соединение формулы 1F или 2F обрабатывают реагентом для удаления меди. Например, неочищенное соединение можно суспендировать и/или растворить в органическом растворителе и промыть щелочным водным раствором (например, водным раствором аммиака). Альтернативно, неочищенное твердое вещество можно прямо промыть щелочным водным раствором (например, водным раствором аммиака).[0038] In one embodiment, the crude compound of Formula 1F or 2F is treated with a copper scavenger. For example, the crude compound can be suspended and/or dissolved in an organic solvent and washed with an alkaline aqueous solution (eg aqueous ammonia). Alternatively, the crude solid can be directly washed with an alkaline aqueous solution (eg aqueous ammonia).

[0039] Условия для удаления защитной группы на стадии (b) способа 1I или 2I с необходимостью меняются в зависимости от выбора защитной группы B и могут включать, например, кислотный или основной катализ или каталитическое гидрирование. Так, например, если защитной группой является ацильная группа, такая как алканоильная или алкоксикарбонильная группа (например, этоксикарбонил) или ароильная группа, удаление защитной группы можно провести, например, путем гидролиза основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития, калия или натрия. Альтернативно, ацильную защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильную группу можно удалить, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как хлористоводородная, серная или фосфорная кислота или трифторуксусная кислота. Арилметоксикарбонильную защитную группу, такую как бензилоксикарбонильную группу, можно удалить, например, гидрированием над катализатором, таким как платина или палладий на угле, или путем обработки кислотой Льюиса, такой как трис(трифторацетат) бора. Примеры реагентов, применимых для указанной стадии удаления защитной группы приведены в "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons).[0039] The conditions for deprotection in step (b) of method 1I or 2I vary as necessary depending on the choice of protecting group B and may include, for example, acidic or basic catalysis or catalytic hydrogenation. Thus, for example, if the protecting group is an acyl group, such as an alkanoyl or alkoxycarbonyl group (for example, ethoxycarbonyl) or an aroyl group, deprotection can be carried out, for example, by hydrolysis with a base, such as an alkali metal hydroxide, for example, lithium, potassium hydroxide or sodium. Alternatively, an acyl protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group can be removed, for example, by treatment with a suitable acid such as hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid or trifluoroacetic acid. An arylmethoxycarbonyl protecting group such as a benzyloxycarbonyl group can be removed, for example, by hydrogenation over a catalyst such as platinum or palladium on carbon, or by treatment with a Lewis acid such as boron tris(trifluoroacetate). Examples of reagents useful for this deprotection step are given in "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons).

[0040] В предпочтительном варианте осуществления защитной группой B является карбаматная защитная группа, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил. В указанном варианте осуществления стадию (b) способа 1I или 2I предпочтительно можно провести с использованием кислого водного раствора, такого как водный раствор хлористоводородной кислоты или водный раствор бромистоводородной кислоты, или с использованием неводной кислой среды, такой как хлорид водорода или бромид водорода в органическом растворителе (например, метаноле, THF, диоксане, диэтиловом эфире, уксусной кислоте или их смесь) или с использованием сильной органической кислоты (например, неразбавленной трифторуксусной кислоты (TFA), или TFA в подходящем органическом растворителе, например, диоксане). В предпочтительном варианте осуществления неводной кислой средой является бромистоводородная кислота, растворенная в органическом растворителе (например, в уксусной кислоте).[0040] In a preferred embodiment, protecting group B is a carbamate protecting group, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, or t-butoxycarbonyl. In this embodiment, step (b) of method 1I or 2I can preferably be carried out using an acidic aqueous solution such as an aqueous hydrochloric acid solution or an aqueous hydrobromic acid solution, or using a non-aqueous acidic medium such as hydrogen chloride or hydrogen bromide in an organic solvent. (eg, methanol, THF, dioxane, diethyl ether, acetic acid, or a mixture thereof) or using a strong organic acid (eg, undiluted trifluoroacetic acid (TFA), or TFA in a suitable organic solvent, eg, dioxane). In a preferred embodiment, the non-aqueous acid medium is hydrobromic acid dissolved in an organic solvent (eg, acetic acid).

[0041] В некоторых вариантах осуществления стадию (b) способа 1I или 2I проводят в кислой среде и соединение формулы 1I или 2I получают в форме соли присоединения с кислотой. Например, реакцию можно провести с использованием хлористоводородной кислоты или бромистоводородной кислоты и получить соединения формулы 1I или 2I в виде гидрохлорида или гидробромида. В других вариантах осуществления стадию (b) способа 1I или 2I проводят в кислой среде и реакционную смесь нейтрализуют или подщелачивают подходящим основанием для получения соединения формулы 1I или 2I в форме свободного основания. Подходящие основания для проведения указанной нейтрализации или подщелачивания включают неорганические основания, такие как гидроксиды, оксиды, карбонаты и бикарбонаты (например, аммония, щелочного металла или щелочноземельного металла основания, включая NaOH, KOH, LiOH, NH₄OH, Ca(OH)₂, CaO, MgO, Na₂CO₃, K₂CO₃, Li₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, LiHCO₃, CaCO₃, MgCO₃, (NH₄)₂CO₃ и т.п.), необязательно в водном растворе (таком как водный раствор гидроксида натрия, водный раствор карбоната натрия или водный раствор аммиака).[0041] In some embodiments, step (b) of method 1I or 2I is carried out in an acidic environment and the compound of formula 1I or 2I is obtained in the form of an acid addition salt. For example, the reaction can be carried out using hydrochloric acid or hydrobromic acid to give compounds of formula 1I or 2I as the hydrochloride or hydrobromide. In other embodiments, step (b) of Method 1I or 2I is carried out in an acidic environment and the reaction mixture is neutralized or basified with a suitable base to provide a compound of formula 1I or 2I in free base form. Suitable bases for carrying out said neutralization or alkalization include inorganic bases such as hydroxides, oxides, carbonates and bicarbonates (e.g. ammonium, alkali metal or alkaline earth metal bases including NaOH, KOH, LiOH, NH ₄ OH, Ca(OH) ₂ , CaO, MgO, Na ₂ CO ₃ , K ₂ CO ₃ , Li ₂ CO ₃ , NaHCO ₃ , KHCO ₃ , LiHCO ₃ , CaCO ₃ , MgCO ₃ , (NH ₄ ) ₂ CO ₃ etc.), optionally in an aqueous solution (such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous sodium carbonate solution or an aqueous ammonia solution).

[0042] В некоторых вариантах осуществления способ 1I или 2I даем соединения формулы 1I или 2I соответственно в виде кристаллического свободного основания или в виде кристаллической соли присоединения с кислотой, например, в виде гидрохлорида или гидробромида. Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что применение способа 1I или 2I, или одного или большего количества способов 5.1-5.52 дает соединения формулы 1I или 2I с намного меньшим загрязнением примесями переходного металла (например, меди) по сравнению со способами получения этих соединений предшествующего уровня техники. Например, применение способов, предлагаемых в настоящем изобретении, может дать соединения формулы 1I или 2I, содержащие менее примерно 50 част./млн меди или менее примерно 10 част./млн меди, или менее примерно 5 част./млн меди.[0042] In some embodiments of Method 1I or 2I, we provide the compounds of formula 1I or 2I, respectively, as the crystalline free base or as the crystalline acid addition salt, eg, as the hydrochloride or hydrobromide. The present inventors have surprisingly found that using Method 1I or 2I, or one or more of Methods 5.1-5.52, produces compounds of Formula 1I or 2I with much less transition metal (e.g. copper) contamination compared to prior art processes for preparing these compounds. . For example, use of the methods of the present invention can produce compounds of formula 1I or 2I containing less than about 50 ppm copper, or less than about 10 ppm copper, or less than about 5 ppm copper.

[0043] В предпочтительных вариантах осуществления первого объекта настоящее изобретение относится к следующим:[0043] In preferred embodiments of the first aspect, the present invention relates to the following:

5.1. Способ 1I или 2I, где соединение формулы 1I или 2I представляет собой соответственно соединение любой формулы 1.1-1.8 или 2.1-2.8.5.1. Method 1I or 2I, where the compound of formula 1I or 2I is, respectively, a compound of any formula 1.1-1.8 or 2.1-2.8.

5.2. Способ 1I или 2I, где заместитель A соединения формулы 1E или 2E выбран из Br, Cl и I.5.2. Method 1I or 2I wherein substituent A of the compound of formula 1E or 2E is selected from Br, Cl and I.

5.3. Способ 5.2, где A означает Br.5.3. Method 5.2 where A is Br.

5.4. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где заместитель R соединений формул 1E, 1F и 1I, или 2E, 2F и 2I, означает C_1-4 алкил (например, метил).5.4. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the substituent R of the compounds of formulas 1E, 1F and 1I, or 2E, 2F and 2I, is C _1-4 alkyl (eg methyl).

5.5. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где заместитель R соединений формул 1E, 1F и 1I, или 2E, 2F и 2I, означает H.5.5. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, where the R substituent of the compounds of formulas 1E, 1F and 1I, or 2E, 2F and 2I, is H.

5.6. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где защитной группой B соединений формул 1E и 1F, или 2E и 2F, является группа формулы P-Z, где P выбран из CH₂, C(O), C(O)O и S(O)₂, и где Z означает необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил или -OR’ где R’ означает алкил, арил, арилалкил или гетероарилалкил.5.6. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the protecting group B of the compounds of formulas 1E and 1F, or 2E and 2F, is a group of formula PZ, where P is selected from CH ₂ , C(O), C(O)O and S(O) ₂ , and where Z is optionally substituted alkyl, aryl, alkylaryl, or —OR' where R' is alkyl, aryl, arylalkyl, or heteroarylalkyl.

5.7. Способ 5.6, где защитной группой B является ацильная группа (например, алканоильная или алкоксикарбонильная группа), например, трет-бутоксикарбонил, феноксикарбонил, этоксикарбонил или метоксикарбонил, или необязательно замещенный бензилоксикарбонил.5.7. Process 5.6 wherein the protecting group B is an acyl group (eg an alkanoyl or alkoxycarbonyl group), eg t-butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or methoxycarbonyl, or an optionally substituted benzyloxycarbonyl.

5.8. Способ 5.7, где защитной группой B является этоксикарбонил.5.8. Method 5.7 where the protecting group B is ethoxycarbonyl.

5.9. Способ 5.6, где защитной группой B является необязательно замещенная бензильная группа, например, бензил, 4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил.5.9. Method 5.6 wherein the protecting group B is an optionally substituted benzyl group, eg benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl.

5.10. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где катализатором на основе переходного металла на стадии (a) является медный катализатор.5.10. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the transition metal catalyst in step (a) is a copper catalyst.

5.11. Способ 5.10, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) выбран из CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc)₂, Cu₂Cl₂, CuBr₂, CuSO₄, Cu₂SO₄ и Cu₂O.5.11. Process 5.10 wherein the transition metal catalyst in step (a) is selected from CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc) ₂ , Cu ₂ Cl ₂ , CuBr ₂ , CuSO ₄ , Cu ₂ SO ₄ and Cu ₂ O.

5.12. Способ 5.11, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) выбран из CuI, CuBr и CuCl.5.12. Process 5.11 wherein the transition metal catalyst in step (a) is selected from CuI, CuBr and CuCl.

5.13. Способ 5.12 где катализатором на основе переходного металла является CuI.5.13. Process 5.12 wherein the transition metal catalyst is CuI.

5.14. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) содержится в количестве от 0,01 до 0,50 экв., например, от 0,05 до 0,40 экв. или от 0,10 до 0,30 экв., или от 0,15 до 0,25 экв., или примерно 0,20 экв.5.14. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the transition metal catalyst in step (a) is present in an amount of 0.01 to 0.50 eq., such as 0.05 to 0.40 eq. or from 0.10 to 0.30 eq., or from 0.15 to 0.25 eq., or about 0.20 eq.

5.15. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где основанием на стадии (a) является основание Бренстеда, например, выбранное из аминов, алкоксидов, карбонатов и фосфатов и их смесей.5.15. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the base in step (a) is a Bronsted base, eg selected from amines, alkoxides, carbonates and phosphates, and mixtures thereof.

5.16. Способ 5.15, где основанием на стадии (a) является карбонатное основание, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла, или их смеси.5.16. Method 5.15, wherein the base in step (a) is a carbonate base, such as an alkali or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, or mixtures thereof.

5.17. Способ 5.16, где основание на стадии (a) выбрано из карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия или бикарбоната калия, или их смеси.5.17. Process 5.16 wherein the base in step (a) is selected from sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, or mixtures thereof.

5.18. Способ 5.17, где основание на стадии (a) включает карбонат калия, необязательно в количестве, равном от 1,5 до 3 экв., например, от 2 до 2,5 экв., или примерно 2,2 экв.5.18. Method 5.17, wherein the base in step (a) comprises potassium carbonate, optionally in an amount of 1.5 to 3 equivalents, such as 2 to 2.5 equivalents, or about 2.2 equivalents.

5.19. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где стадия (a) не включает основание (ii), например, не включает алкоксид, карбонат, фосфат или другое неорганическое основание.5.19. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein step (a) does not include a base (ii), for example, does not include an alkoxide, carbonate, phosphate, or other inorganic base.

5.20. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где стадия (a) включает йодид или бромид щелочного металла или аммония, например, выбранный из йодида натрия, йодида калия, йодида лития, бромида натрия, бромида калия, бромида лития, или тетраалкиламмонийбромида или йодида (например, тетрабутиламмонийбромида или йодида).5.20. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and the following, wherein step (a) comprises an alkali metal or ammonium iodide or bromide, for example, selected from sodium iodide, potassium iodide, lithium iodide, sodium bromide, potassium bromide, lithium bromide, or tetraalkylammonium bromide or iodide (eg tetrabutylammonium bromide or iodide).

5.21. Способ 5.20, где стадия (a) включает йодид калия.5.21. Method 5.20 wherein step (a) comprises potassium iodide.

5.22. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где стадия (a) включает монодентатный или бидентатный лиганд, например, лиганд, выбранный из фенольных или аминных лигандов.5.22. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein step (a) involves a monodentate or bidentate ligand, for example a ligand selected from phenolic or amine ligands.

5.23. Способ 5.22, где лиганд выбран из необязательно замещенного 1,2-диамина, необязательно замещенного 1,2-аминоспирта, DBU, DBN или DABCO.5.23. Method 5.22 wherein the ligand is selected from an optionally substituted 1,2-diamine, an optionally substituted 1,2-amino alcohol, DBU, DBN, or DABCO.

5.24. Способ 5.23, где лиганд представляет собой DBU.5.24. Method 5.23 where the ligand is DBU.

5.25. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где лиганд на стадии (a) содержится в количестве от 0,01 до 0,50 экв., например, от 0,05 до 0,45 экв., или от 0,10 до 0,40 экв., или от 0,20 до 0,30 экв., или примерно 0,25 экв.5.25. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the ligand in step (a) is present in an amount of 0.01 to 0.50 equivalents, such as 0.05 to 0.45 equivalents, or 0, 10 to 0.40 eq., or 0.20 to 0.30 eq., or about 0.25 eq.

5.26. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где растворитель на стадии (a) представляет собой диоксан или толуол.5.26. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the solvent in step (a) is dioxane or toluene.

5.27. Способ 5.26, где растворитель на стадии (a) представляет собой толуол.5.27. Process 5.26 wherein the solvent in step (a) is toluene.

5.28. Способ 5.27, где соединение формулы 1E или 2E объединяют с основанием (ii) в растворителе толуоле и смесь азеотропно перегоняют для удаления воды до прибавления катализатора (i) и необязательного йодида (iii) и/или необязательного лиганда (iv).5.28. Process 5.27 wherein a compound of formula 1E or 2E is combined with a base (ii) in the solvent toluene and the mixture is azeotropically distilled to remove water prior to addition of catalyst (i) and optional iodide (iii) and/or optional ligand (iv).

5.29. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где соединение формулы 1F или 2F выделяют путем охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и последующего разбавления смеси неполярным растворителем (например, пентанами, н-пентаном, гексанами, н-гексаном, гептанами, н-гептаном, циклопентаном, циклогексаном или их комбинацией) для осаждения продукта, последующего фильтрования и выделения осадка.5.29. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein a compound of formula 1F or 2F is isolated by cooling the reaction mixture to room temperature and then diluting the mixture with a non-polar solvent (e.g., pentanes, n-pentane, hexanes, n-hexane, heptanes, n -heptane, cyclopentane, cyclohexane or a combination thereof) to precipitate the product, subsequent filtration and separation of the precipitate.

5.30. Способ 5.29, где реакционным растворителем является толуол и добавленным неполярным растворителем является гептан (например, гептаны или н-гептан).5.30. Process 5.29 wherein the reaction solvent is toluene and the non-polar solvent added is heptane (eg heptanes or n-heptane).

5.31. Способ 5.29 или 5.30, где осадившееся твердое вещество (например, осадок на фильтре) диспергируют водным раствором неорганического основания (например, водным раствором NaOH, KOH или NH₄OH) с последующим фильтрованием и промывкой водой.5.31. Method 5.29 or 5.30 wherein the precipitated solid (eg filter cake) is dispersed with an aqueous solution of an inorganic base (eg aqueous NaOH, KOH or NH ₄ OH) followed by filtration and washing with water.

5.32. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где стадией удаления защитной группы (b) является опосредуемая кислотой или основанием реакция расщепления, реакция гидролиза (например, катализируемая кислотой или основанием) или реакция гидрирования.5.32. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the deprotection step (b) is an acid- or base-mediated cleavage reaction, a hydrolysis reaction (eg, acid- or base-catalyzed), or a hydrogenation reaction.

5.33. Способ 5.32, где стадией удаления защитной группы (b) является кислотный гидролиз, например, водный или неводный кислотный гидролиз.5.33. Process 5.32 wherein the deprotection step (b) is acid hydrolysis, eg aqueous or non-aqueous acid hydrolysis.

5.34. Способ 5.33, где кислотный гидролиз включает кислоту, например, выбранную из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и азотной кислоты, необязательно избыток кислоты (например, 10-30 мол. экв. кислоты).5.34. Method 5.33 wherein the acid hydrolysis comprises an acid, eg selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid, optionally an excess of acid (eg 10-30 mole equivalents of acid).

5.35. Способ 5.33, где кислотный гидролиз включает кислоту в неводном растворителе, например, уксусной кислоте, эфире или THF.5.35. Method 5.33 wherein the acid hydrolysis involves an acid in a non-aqueous solvent such as acetic acid, ether or THF.

5.36. Способ 5.33, где кислотный гидролиз включает кислоту в водном растворителе, например, в воде или смеси вода-спирт (например, вода-метанол или вода-этанол).5.36. Process 5.33 wherein the acid hydrolysis comprises an acid in an aqueous solvent, eg water or a water-alcohol mixture (eg water-methanol or water-ethanol).

5.37. Способ 5.35, где стадией удаления защитной группы (b) включает применение бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (например, 33% мас./мас. HBr в AcOH).5.37. Method 5.35 wherein the deprotection step (b) comprises the use of hydrobromic acid in acetic acid (eg 33% w/w HBr in AcOH).

5.38. Любой из способов 5.32-5.37, где стадией удаления защитной группы включает применение бромистоводородной кислоты или бромида водорода и стадия дополнительно включает промывку начального или конечного продукта полярным растворителем (например, этилацетатом, метил-трет-бутиловым эфиром, ацетонитрилом, тетрагидрофураном, 1,4-диоксан или их комбинацией, или одним или большим количеством из них последовательно) для удаления брома из продукта.5.38. Any of the methods 5.32-5.37 wherein the deprotection step comprises the use of hydrobromic acid or hydrogen bromide and the step further comprises washing the starting or final product with a polar solvent (e.g. ethyl acetate, methyl t-butyl ether, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4- dioxane, or a combination thereof, or one or more of them in series) to remove bromine from the product.

5.39. Любой из способов 5.32-5.38, где стадия (b) сначала дает форму соли присоединения с кислотой соединения формулы 1I или 2I (например, соль с HCl или HBr) и где стадия (b) дополнительно включает стадию нейтрализации для превращения формы соли присоединения с кислотой соединения формулы 1I или 2I в соответствующую форму свободного основания.5.39. Any of the methods 5.32-5.38, wherein step (b) first gives the acid addition salt form of the compound of formula 1I or 2I (e.g. a salt with HCl or HBr) and where step (b) further comprises a neutralization step to convert the acid addition salt form compounds of formula 1I or 2I to the corresponding free base form.

5.40. Способ 5.39, где стадия нейтрализации включает объединение формы соли присоединения с кислотой соединения формулы 1I или 2I с неорганическим основанием (например, гидроксидом, алкоксидом, карбонатом или бикарбонатом аммония, щелочного металла или щелочноземельного металла).5.40. Method 5.39 wherein the neutralization step comprises combining the acid addition salt form of the compound of formula 1I or 2I with an inorganic base (eg, ammonium, alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, alkoxide, carbonate or bicarbonate).

5.41. Способ 5.40, где неорганическим основанием является гидроксид аммония, необязательно в форме водного раствора аммиака (например, 25% мас./об. водного раствора аммиака).5.41. Process 5.40 wherein the inorganic base is ammonium hydroxide, optionally in the form of aqueous ammonia (eg 25% w/v aqueous ammonia).

5.42. Способ 5.32, где стадией удаления защитной группы (b) является опосредуемое основанием расщепление, например, включающее органическое основание (например, пиперидин) в органическом растворителе.5.42. Method 5.32 wherein the deprotection step (b) is a base-mediated cleavage, eg involving an organic base (eg piperidine) in an organic solvent.

5.43. Способ 5.32, где стадией удаления защитной группы (b) является реакция гидрирования, например, каталитическое гидрирование, включающее катализатор на основе переходного металла (например, платины или палладия) и водород.5.43. Process 5.32 wherein the deprotection step (b) is a hydrogenation reaction, eg catalytic hydrogenation, comprising a transition metal catalyst (eg platinum or palladium) and hydrogen.

5.44. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в виде твердого вещества, например, в виде аморфного или кристаллического твердого вещества (в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой).5.44. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the compound of formula 1I or 2I (for example, a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained as a solid, for example, as an amorphous or crystalline solid (in the form free base or addition salt with an acid).

5.45. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в основном в чистой форме, например, чистотой более 90 мас.% или, например, чистотой более 95 мас.%, чистотой до 100 мас.%.5.45. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the compound of formula 1I or 2I (for example, a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained in essentially pure form, for example, a purity of more than 90 wt.% or, for example , purity more than 95 wt.%, purity up to 100 wt.%.

5.46. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в свободной форме (т. е. в форме свободного основания), необязательно в виде кристаллического твердого вещества.5.46. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the compound of formula 1I or 2I (e.g., a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained in free form (i.e., free base form), optionally as crystalline solid.

5.47. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в форме соли, например, в форме соли присоединения с кислотой.5.47. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the compound of formula 1I or 2I (for example, a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained in the form of a salt, for example, in the form of an addition salt with an acid.

5.48. Способ 5.47, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в виде соли присоединения, выбранной из гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, формиата, ацетата, трифторацетата или метансульфоната, например, при отношении количества молей основания к количеству молей кислоты, составляющем от 1:1 до 2:1.5.48. Method 5.47 wherein a compound of formula 1I or 2I (e.g. a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained as an addition salt selected from hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, formate, acetate, trifluoroacetate, or methanesulfonate, e.g. moles of base to the number of moles of acid, ranging from 1:1 to 2:1.

5.49. Способ 5.48, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в виде гидрохлорида или гидробромида, например, в виде твердого гидрохлорида или гидробромида или кристаллического твердого гидрохлорида или гидробромида.5.49. Process 5.48 wherein the compound of formula 1I or 2I (e.g. a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained as the hydrochloride or hydrobromide, e.g. as the hydrochloride or hydrobromide solid or the hydrochloride or hydrobromide crystalline solid.

5.50. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где способ проводят без выделения или без очистки промежуточного продукта формулы 1F или 2F.5.50. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the method is carried out without isolation or purification of the intermediate of formula 1F or 2F.

5.51. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где стадии (a) и (b) проводят последовательно в одном реакционном сосуде или в наборе соединенных реакционных сосудов.5.51. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein steps (a) and (b) are carried out sequentially in the same reaction vessel or in a set of connected reaction vessels.

5.52. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в форме, содержащей менее примерно 50 част./млн меди, или менее примерно 10 част./млн меди, или менее примерно 5 част./млн меди.5.52. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the compound of formula 1I or 2I (e.g., a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained in a form containing less than about 50 ppm copper, or less than about 10 ppm copper, or less than about 5 ppm copper.

5.53. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1 и следующих, где способ дополнительно включает стадию (c) алкилирования пиперидинового атома азота соединения формулы 1I или 2I подходящим алкилирующим реагентом, описанным в настоящем изобретении, с получением соединения формулы 1J или 2J в свободной форме или в форме соли.5.53. Method 1I or 2I, or any of 5.1 and following, wherein the method further comprises the step of (c) alkylating the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 1I or 2I with a suitable alkylating reagent as described herein to provide a compound of formula 1J or 2J in free form or in salt form.

5.54. Способ 5.53, где соединение формулы 1J или 2J получают в форме свободного основания на стадии (c), и где способ дополнительно включает стадию (d) превращения указанного соединения формулы 1J или 2J в форме свободного основания в соединение формулы 1J или 2J в форме соли, например, в форме соли присоединения с кислотой (например, в форме тозилата).5.54. Process 5.53 wherein a compound of formula 1J or 2J is obtained in free base form in step (c), and wherein the method further comprises step (d) of converting said compound of formula 1J or 2J in free base form to a compound of formula 1J or 2J in salt form, for example, in the form of an addition salt with an acid (eg, in the form of a tosylate).

5.55. Способ 5.53 или 5.54, где способ дает соединение формулы 1J или 2J, описанные формулами 3.1-3.12 или 4.1-4.12 соответственно.5.55. Method 5.53 or 5.54, where the method gives a compound of formula 1J or 2J described by formulas 3.1-3.12 or 4.1-4.12, respectively.

5.56. Способ 1I или 2I, или любой из 5.1-5.55, дополнительно включающий любую или все следующие стадии, описанные в любых его вариантах осуществления везде в настоящем изобретении:5.56. Method 1I or 2I, or any of 5.1-5.55, further comprising any or all of the following steps described in any of its embodiments throughout the present invention:

a. Получение соединения формулы 1A по реакции 2-бромфенилгидразина в свободной форме или в форме соли, с 4-пиперидиноном в свободной форме или в форме соли, необязательно в форме гидрата, необязательно в растворителе уксусной кислоте;a. Obtaining the compounds of formula 1A by the reaction of 2-bromophenylhydrazine in free form or in salt form, with 4-piperidinone in free form or in salt form, optionally in the form of a hydrate, optionally in the solvent acetic acid;

b. Получение соединения формулы 1C или 2C в свободной форме или в форме соли путем (a) восстановления соединения формулы 1A в соединение формулы 1B, где восстановление необязательно включает реакцию соединения формулы 1A с триэтилсиланом и метансульфоновой кислотой, и (b) разделение стереоизомеров формулы 1B с помощью разделения хиральной соли хиральной хроматографией с получением соединения формулы 1C или 2C, необязательно где разделение хиральной соли проводят в одну стадию разделения с использованием S-миндальной кислоты;b. Preparation of a compound of formula 1C or 2C in free or salt form by (a) reducing a compound of formula 1A to a compound of formula 1B, where the reduction optionally comprises reacting a compound of formula 1A with triethylsilane and methanesulfonic acid, and (b) separating the stereoisomers of formula 1B with separating the chiral salt by chiral chromatography to give a compound of formula 1C or 2C, optionally wherein the separation of the chiral salt is carried out in a single separation step using S-mandelic acid;

c. Получение соединения формулы 1D или 2D в свободной форме или в форме соли путем защиты пиперидинамина формулы 1C или 2C защитным реагентом в присутствии основания;c. Obtaining a compound of formula 1D or 2D in free form or in salt form by protecting the piperidinamine of formula 1C or 2C with a protective reagent in the presence of a base;

d. Получение соединения формулы 1E или 2E в свободной форме или в форме соли путем N-алкилирования соединения формулы 1D или 2D (a) нуклеофильным алкилгалогенидом и (b) основанием.d. Preparation of a compound of formula 1E or 2E in free or salt form by N-alkylation of a compound of formula 1D or 2D with (a) a nucleophilic alkyl halide and (b) a base.

[0044] Другим объектом настоящего изобретения является способ (способ 1J) получения соединения формулы 1J или любой из 3.1-3.12 в свободной форме или в форме соли, включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 1E в свободной форме или в форме соли с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом) и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 1F в свободной форме или в форме соли; (c) удаление защитной группы пиперидинового атома азота соединения формулы 1F с получением соединения формулы 1I (или любой из 1.1-1.8) в свободной форме или в форме соли; и (c) алкилирование пиперидинового атома азота соединения формулы 1I подходящим алкилирующим реагентом с получением соединения формулы 1J (или любой из 3.1-3.12) в свободной форме или в форме соли; и необязательно (d) превращение соединения формулы 1J в свободной форме в соединение формулы 1J (или любой из 3.1-3.12) в форму соли, например, в форму фармацевтически приемлемой соли, такую как форма соли присоединения с кислотой (например, в форму тозилата). В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию алкилирования соединения формулы 1D с получением соединения формулы 1E.[0044] Another object of the present invention is a method (method 1J) for obtaining a compound of formula 1J or any of 3.1-3.12 in free form or in salt form, comprising the steps (a) reacting a compound of formula 1E in free form or in salt form with (i ) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) optionally a base, (iii) optionally an alkali metal or ammonium iodide or bromide (for example, potassium iodide or tetrabutylammonium bromide), and (iv) optionally monodentate or bidentate ligand to obtain an intermediate product of formula 1F in free form or in salt form; (c) removing the protecting group on the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 1F to give the compound of formula 1I (or any of 1.1-1.8) in free or salt form; and (c) alkylating the piperidine nitrogen of the compound of formula 1I with a suitable alkylating agent to give the compound of formula 1J (or any of 3.1-3.12) in free or salt form; and optionally (d) converting a compound of formula 1J in free form to a compound of formula 1J (or any of 3.1-3.12) in a salt form, e.g. a pharmaceutically acceptable salt form such as an acid addition salt form (e.g. a tosylate form) . In some embodiments, the method further comprises the step of alkylating a compound of formula 1D to provide a compound of formula 1E.

[0045] В другом варианте осуществления второго объекта, настоящее изобретение относится к способу (способ 2J) получения соединения формулы 2J или любой из 4.1-4.15 в свободной форме или в форме соли, включающему стадии (a) реакцию соединения формулы 2E в свободной форме или в форме соли с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом) и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 2F в свободной форме или в форме соли; (b) удаление защитной группы пиперидинового атома азота соединения формулы 2F с получением соединения формулы 2I (или любой из 2.1-2.8) в свободной форме или в форме соли; и (c) алкилирование пиперидинового атома азота соединения формулы 1I подходящим алкилирующим реагентом с получением соединения формулы 2J (или любой из 4.1-4.12) в свободной форме или в форме соли; и необязательно (d) превращение соединения формулы 2J в свободной форме в соединение формулы 2J (или любой из 4.1-4.12) в форму соли, например, в форму фармацевтически приемлемой соли, такую как форма соли присоединения с кислотой (например, в форму тозилата). В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает стадию алкилирования соединения формулы 2D с получением соединения формулы 2E.[0045] In another embodiment of the second aspect, the present invention relates to a process (method 2J) for preparing a compound of formula 2J or any of 4.1-4.15 in free form or in salt form, comprising the steps of (a) reacting a compound of formula 2E in free form or in the form of a salt with (i) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) optionally a base, (iii) optionally an alkali metal or ammonium iodide or bromide (for example, potassium iodide or tetrabutylammonium bromide ) and (iv) optionally with a monodentate or bidentate ligand to provide an intermediate of formula 2F in free or salt form; (b) removing the protecting group on the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 2F to give the compound of formula 2I (or any of 2.1-2.8) in free or salt form; and (c) alkylating the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 1I with a suitable alkylating reagent to give the compound of formula 2J (or any of 4.1-4.12) in free or salt form; and optionally (d) converting a free form compound of formula 2J to a compound of formula 2J (or any of 4.1-4.12) into a salt form, e.g., a pharmaceutically acceptable salt form, such as an acid addition salt form (e.g., a tosylate form) . In some embodiments, the method further comprises the step of alkylating a compound of formula 2D to provide a compound of formula 2E.

[0046] Во всех случаях стадии (a) и (b) способа 1J и 2J можно провести в соответствии с приведенным выше описанием способа 1I и 2I соответственно, включая любой из способов 5.1-5.56.[0046] In all cases, steps (a) and (b) of Methods 1J and 2J can be carried out as described above for Methods 1I and 2I, respectively, including any of Methods 5.1-5.56.

[0047] Алкилирующие средства, подходящие для стадии (c) способа 1J или 2J, включают соединения общей формулы Q-X, где Q выбран из 4-(4-фторфенил)-4-оксобутила и 3-(4-фторфенокси)пропила, и где X означает любую подходящую отщепляющуюся группу. Отщепляющиеся группы являются фрагментами, известными в данной области техники, как способные участвовать в реакции нуклеофильного замещения. В некоторых вариантах осуществления X выбран из хлора, брома, йода, C_1-4 алкилсульфонилокси (например, метансульфонилокси) и необязательно замещенной арилсульфонилокси (например, бензолсульфонилокси, 4-нитробензолсульфонилокси, 4-галогенсульфонилокси и т.п.).[0047] Alkylating agents suitable for step (c) of method 1J or 2J include compounds of general formula QX, wherein Q is selected from 4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl and 3-(4-fluorophenoxy)propyl, and wherein X means any suitable leaving group. Leaving groups are moieties known in the art to be capable of participating in a nucleophilic substitution reaction. In some embodiments, X is selected from chlorine, bromine, iodine, C _1-4 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy), and optionally substituted arylsulfonyloxy (eg, benzenesulfonyloxy, 4-nitrobenzenesulfonyloxy, 4-halogensulfonyloxy, and the like).

[0048] В некоторых вариантах осуществления стадия (c) способа 1J или 2J может дополнительно включать подходящее основание. Подходящие основания включают, но не ограничиваются только ими, органические основания, такие как основания-амины (например, аммиак, триэтиламин, N,N’-диизопропилэтиламин или 4-(диметиламино)пиридин (DMAP), 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ен (DBN), 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (DBU)); или неорганические основания, такие как гидриды (например, гидрид натрия, лития или калия), алкоксиды (например, трет-бутоксид натрия, калия или лития), арилоксиды (например, феноксид лития, натрия или калия) или карбонаты, бикарбонаты, фосфаты или гидроксиды щелочного или щелочноземельного металла (например, натрия, магния, кальция, калия, цезия или карбонат, бикарбонат, гидроксид или фосфат бария). Необязательно, стадия (c) может дополнительно включать неорганический йодид, такой как йодид калия или йодид натрия, предпочтительно йодид калия. Подходящие растворители включают полярные протонные и/или полярные апротонные растворители, такие как, ацетонитрил, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол, изопропанол и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления стадия (c) включает реакцию соединения формулы 1I или 2I с алкилирующим реагентом 1-хлор-3-(4-фторфенокси)пропаном и основанием, выбранным из триэтиламина, диизопропилэтиламина, карбоната калия и карбоната натрия. Если используют основание, количество основания может быть любым количеством от каталитического количества (например, 0,01 экв.) до избыточного количества (например, 10 или более экв.). В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят с использованием от 1,0 до 10,0 экв. основания, например, от 3,0 до 10,0 или от 4,0 до 6,0 экв. основания.[0048] In some embodiments, step (c) of method 1J or 2J may further include a suitable base. Suitable bases include, but are not limited to, organic bases such as amine bases (e.g. ammonia, triethylamine, N,N'-diisopropylethylamine or 4-(dimethylamino)pyridine (DMAP), 1,5-diazabicyclo[4.3. 0]-non-5-ene (DBN), 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ene (DBU)); or inorganic bases such as hydrides (eg sodium, lithium or potassium hydride), alkoxides (eg sodium, potassium or lithium tert-butoxide), aryl oxides (eg lithium, sodium or potassium phenoxide) or carbonates, bicarbonates, phosphates or hydroxides of an alkali or alkaline earth metal (eg sodium, magnesium, calcium, potassium, cesium or barium carbonate, bicarbonate, hydroxide or phosphate). Optionally, step (c) may further include an inorganic iodide such as potassium iodide or sodium iodide, preferably potassium iodide. Suitable solvents include polar protic and/or polar aprotic solvents such as acetonitrile, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, isopropanol, and mixtures thereof. In a preferred embodiment, step (c) comprises reacting a compound of formula 1I or 2I with an alkylating agent 1-chloro-3-(4-fluorophenoxy)propane and a base selected from triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate and sodium carbonate. If a base is used, the amount of base can be any amount from a catalytic amount (eg 0.01 eq) to an excess amount (eg 10 eq or more). In some embodiments, the reaction is carried out using 1.0 to 10.0 eq. bases, for example, from 3.0 to 10.0 or from 4.0 to 6.0 eq. grounds.

[0049] Соединение формулы 1J или 2J, которое получают на стадии (c) способа 1J или 2J, можно получить в виде свободного основания или в виде соли. Подходящие формы соли включают соли присоединения с кислотой, такие как фосфаты, сульфаты, гидрогалогениды (например, гидрохлорид) и карбоксилаты (например, ацетат или формиат). Форму свободного основания или форму соли соединения формулы 1J или 2J можно получить, например, с выделением или очисткой по любой подходящей методике. В некоторых вариантах осуществления реакцию на стадии (c) проводят в присутствии избытка основания и это может обеспечить выделение свободного основания соединения формулы 1J или 2J из реакционной смеси (например, путем водной/органической экстракции и/или с помощью хроматографии, и/или путем осаждения из подходящего растворителя, и/или путем выпаривания реакционного растворителя). В некоторых вариантах осуществления реакцию на стадии (c) проводят при отсутствии основания или в присутствии менее 1 экв. основания (например, 0,5 экв. или менее, или каталитического количества). В частности, при проведении при отсутствии основания стадия (c) может дать соль присоединения с кислотой соединения формулы 1J или 2J, где кислотный компонент соли образован из алкилирующего реагента. Например, если соединение формулы 1I или 2I обрабатывают алкилирующим реагентом Q-X, определенным выше, и при отсутствии добавленного основания, полученное соединение формулы 1J или 2J можно получить в виде соли присоединения с кислотой, соответствующей группе X (например, если X означает хлор, то соединение формулы 1J или 2J можно получить в форме соли присоединения с хлористоводородной кислотой). В некоторых вариантах осуществления эквимолярное количество или лишь умеренный избыток основания используют во время реакции на стадии (c), но до или во время очистки добавляют избыток кислоты (например, хлористоводородной кислоты), что приводит к получению соединения формулы 1J или 2J в виде соли присоединения с кислотой (например, гидрохлорида).[0049] The compound of formula 1J or 2J, which is obtained in step (c) of method 1J or 2J, can be obtained as a free base or as a salt. Suitable salt forms include acid addition salts such as phosphates, sulfates, hydrohalides (eg hydrochloride) and carboxylates (eg acetate or formate). The free base form or salt form of a compound of formula 1J or 2J can be obtained, for example, by isolation or purification by any suitable technique. In some embodiments, the reaction of step (c) is carried out in the presence of an excess of base, and this may allow the free base of the compound of formula 1J or 2J to be isolated from the reaction mixture (e.g., by aqueous/organic extraction and/or by chromatography, and/or by precipitation from a suitable solvent, and/or by evaporating the reaction solvent). In some embodiments, the reaction in step (c) is carried out in the absence of a base or in the presence of less than 1 eq. base (for example, 0.5 eq. or less, or a catalytic amount). In particular, when carried out in the absence of a base, step (c) can give an acid addition salt of a compound of formula 1J or 2J, wherein the acid component of the salt is derived from an alkylating agent. For example, if a compound of formula 1I or 2I is treated with an alkylating reagent Q-X as defined above and in the absence of an added base, the resulting compound of formula 1J or 2J can be obtained as an addition salt with an acid corresponding to the group X (for example, if X is chlorine, then the compound formula 1J or 2J can be obtained in the form of an addition salt with hydrochloric acid). In some embodiments, an equimolar amount or only a moderate excess of a base is used during the reaction of step (c), but an excess of an acid (e.g., hydrochloric acid) is added before or during purification, resulting in a compound of formula 1J or 2J as an addition salt with an acid (eg hydrochloride).

[0050] В некоторых вариантах осуществления стадия (c) способа 1J или 2J дает соединение формулы 1J или 2J в свободной форме (т. е. в форме свободного основания) и эту форму выделяют и/или очищают и затем необязательно проводят стадию (d) превращения формы свободного основания указанного соединения формулы 1J или 2J в форму соли указанного соединения формулы 1J или 2J, например, в форму фармацевтически приемлемой соли (например, соли присоединения с кислотой). В некоторых вариантах осуществления эту форму соли присоединения с кислотой указанного соединения формулы 1J или 2J дополнительно выделяют и/или очищают. Если не ограничиваться теорией, предполагается, что начальное выделение соединения формулы 1J или 2J в свободной форме, затем последующее превращение этого соединения в форму соли (например, в форму соли присоединения с кислотой) дает конечный продукт (соединение формулы 1J или 2J) более высокой чистоты и/или лучшей перерабатываемости.[0050] In some embodiments, step (c) of method 1J or 2J provides a compound of formula 1J or 2J in free form (i.e., free base form) and that form is isolated and/or purified, and then step (d) is optionally performed converting the free base form of said compound of formula 1J or 2J to a salt form of said compound of formula 1J or 2J, eg a pharmaceutically acceptable salt form (eg an acid addition salt). In some embodiments, this acid addition salt form of said compound of Formula 1J or 2J is further isolated and/or purified. Without being limited by theory, it is believed that initial isolation of a compound of formula 1J or 2J in free form, then subsequent conversion of this compound into a salt form (for example, in the form of an addition salt with an acid) gives the final product (compound of formula 1J or 2J) of higher purity and/or better processability.

[0051] Стадию (d) способа 1J или 2J можно провести по реакции формы свободного основания соединения формулы 1J или 2J с подходящей кислотой, в воде или в органическом растворителе, или в их смеси с получением, например, фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой формулы 1J или 2J, предлагаемой в настоящем изобретении. Подходящие кислоты обычно известны в данной области техники и могут включать, например, хлористоводородную кислоту или толуолсульфоновую кислоту. Если используют одновалентную кислоту (например, хлористоводородную кислоту или толуолсульфоновую кислоту), стадия (d) может дать моно-соль присоединения или ди-соль присоединения в зависимости от отношения количества молярных эквивалентов кислоты к количеству молярных эквивалентов использующегося свободного основания (например, от 1:1 количества свободного основания к количеству кислоты до 1:2 количества свободного основания к количеству кислоты).[0051] Step (d) of Method 1J or 2J can be carried out by reacting the free base form of a compound of formula 1J or 2J with an appropriate acid, in water or an organic solvent, or a mixture thereof, to form, for example, a pharmaceutically acceptable acid addition salt of formula 1J or 2J proposed in the present invention. Suitable acids are generally known in the art and may include, for example, hydrochloric acid or toluenesulfonic acid. If a monovalent acid is used (e.g. hydrochloric acid or toluenesulfonic acid), step (d) may give a mono-addition salt or a di-addition salt depending on the ratio of the molar equivalents of the acid to the molar equivalents of the free base used (for example, from 1: 1 free base to acid to 1:2 free base to acid).

[0052] В предпочтительных вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к следующим:[0052] In preferred embodiments of this object, the present invention relates to the following:

6.1. Способ 1J или 2J, где соединение формулы 1I или 2I представляет собой соответственно соединение любой формулы 1.1-1.8 или 2.1-2.8.6.1. Method 1J or 2J, where the compound of formula 1I or 2I is, respectively, a compound of any formula 1.1-1.8 or 2.1-2.8.

6.2. Способ 1J или 2J, где заместитель A соединения формулы 1E или 2E выбран из Br, Cl и I.6.2. Method 1J or 2J wherein substituent A of the compound of formula 1E or 2E is selected from Br, Cl and I.

6.3. Способ 6.2, где A означает Br.6.3. Method 6.2 where A is Br.

6.4. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где заместитель R соединений формул 1E, 1F и 1I или 2E, 2F и 2I, означает C_1-4 алкил (например, метил).6.4. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the substituent R of the compounds of formulas 1E, 1F and 1I or 2E, 2F and 2I is C _1-4 alkyl (eg methyl).

6.5. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где заместитель R соединений формул 1E, 1F и 1I или 2E, 2F и 2I, означает H.6.5. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the substituent R of the compounds of formulas 1E, 1F and 1I or 2E, 2F and 2I is H.

6.6. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где защитной группой B соединений формул 1E и 1F, или 2E и 2F, является группа формулы P-Z, где P выбран из CH₂, C(O), C(O)O и S(O)₂, и где Z означает необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил или -OR’ где R’ означает алкил, арил, арилалкил или гетероарилалкил.6.6. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the protecting group B of the compounds of formulas 1E and 1F, or 2E and 2F, is a group of formula PZ, where P is selected from CH ₂ , C(O), C(O)O and S (O) ₂ , and where Z is optionally substituted alkyl, aryl, alkylaryl, or —OR' where R' is alkyl, aryl, arylalkyl, or heteroarylalkyl.

6.7. Способ 6.6, где защитной группой B является ацильная группа (например, алканоильная или алкоксикарбонильная группа), например, трет-бутоксикарбонил, феноксикарбонил, этоксикарбонил или метоксикарбонил, или необязательно замещенный бензилоксикарбонил.6.7. Method 6.6 wherein the protecting group B is an acyl group (eg an alkanoyl or alkoxycarbonyl group), eg t-butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or methoxycarbonyl, or an optionally substituted benzyloxycarbonyl.

6.8. Способ 6.7, где защитной группой B является этоксикарбонил.6.8. Method 6.7 where the protecting group B is ethoxycarbonyl.

6.9. Способ 6.6, где защитной группой B является необязательно замещенная бензильная группа, например, бензил, 4-метоксибензил или 2,4-диметоксибензил.6.9. Process 6.6 wherein the protecting group B is an optionally substituted benzyl group, eg benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl.

6.10. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где катализатором на основе переходного металла на стадии (a) является медный катализатор.6.10. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the transition metal catalyst in step (a) is a copper catalyst.

6.11. Способ 6.10, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) выбран из CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc)₂, Cu₂Cl₂, CuBr₂, CuSO₄, Cu₂SO₄ и Cu₂O.6.11. Process 6.10 wherein the transition metal catalyst in step (a) is selected from CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc) ₂ , Cu ₂ Cl ₂ , CuBr ₂ , CuSO ₄ , Cu ₂ SO ₄ and Cu ₂ O.

6.12. Способ 6.11, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) выбран из CuI, CuBr и CuCl.6.12. Process 6.11 wherein the transition metal catalyst in step (a) is selected from CuI, CuBr and CuCl.

6.13. Способ 6.12 где катализатором на основе переходного металла является CuI.6.13. Process 6.12 wherein the transition metal catalyst is CuI.

6.14. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) содержится в количестве от 0,01 до 0,50 экв., например, от 0,05 до 0,40 экв. или от 0,10 до 0,30 экв., или от 0,15 до 0,25 экв., или примерно 0,20 экв.6.14. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the transition metal catalyst in step (a) is present in an amount of 0.01 to 0.50 eq., such as 0.05 to 0.40 eq. or from 0.10 to 0.30 eq., or from 0.15 to 0.25 eq., or about 0.20 eq.

6.15. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где основанием на стадии (a) является основание Бренстеда, например, выбранное из аминных оснований, алкоксидов, карбонатов и фосфатов и их смесей.6.15. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the base in step (a) is a Bronsted base, for example selected from amine bases, alkoxides, carbonates and phosphates, and mixtures thereof.

6.16. Способ 6.15, где основанием на стадии (a) является карбонатное основание, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла, или их смеси.6.16. Process 6.15 wherein the base in step (a) is a carbonate base, such as an alkali or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, or mixtures thereof.

6.17. Способ 6.16, где основание на стадии (a) выбрано из карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия или бикарбоната калия, или их смеси.6.17. Process 6.16 wherein the base in step (a) is selected from sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, or mixtures thereof.

6.18. Способ 6.17, где основание на стадии (a) включает карбонат калия, необязательно в количестве, равном от 1,5 до 3 экв., например, от 2 до 2,5 экв. или примерно 2,2 экв.6.18. Method 6.17, wherein the base in step (a) comprises potassium carbonate, optionally in an amount of 1.5 to 3 eq, eg 2 to 2.5 eq. or about 2.2 eq.

6.19. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где стадия (a) не включает основание (ii), например, не включает алкоксид, карбонат, фосфат или другое неорганическое основание.6.19. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein step (a) does not include a base (ii), for example, does not include an alkoxide, carbonate, phosphate or other inorganic base.

6.20. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где стадия (a) включает йодид или бромид щелочного металла или аммония, например, выбранный из йодида натрия, йодида калия, йодида лития, бромида натрия, бромида калия или бромида лития, или тетраалкиламмонийбромида или -йодида (например, тетрабутиламмонийбромида или -йодида).6.20. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein step (a) comprises an alkali metal or ammonium iodide or bromide, e.g. selected from sodium iodide, potassium iodide, lithium iodide, sodium bromide, potassium bromide or lithium bromide, or tetraalkylammonium bromide or -iodide (for example, tetrabutylammonium bromide or -iodide).

6.21. Способ 6.20, где стадия (a) включает йодид калия.6.21. Method 6.20 wherein step (a) comprises potassium iodide.

6.22. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где стадия (a) включает монодентатный или бидентатный лиганд, например, лиганд, выбранный из фенольных или аминных лигандов.6.22. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein step (a) involves a monodentate or bidentate ligand, for example a ligand selected from phenolic or amine ligands.

6.23. Способ 6.22, где лиганд выбран из необязательно замещенного 1,2-диамина, необязательно замещенного 1,2-аминоспирта, DBU, DBN или DABCO.6.23. Method 6.22 wherein the ligand is selected from an optionally substituted 1,2-diamine, an optionally substituted 1,2-amino alcohol, DBU, DBN, or DABCO.

6.24. Способ 6.23, где лигандом является DBU.6.24. Method 6.23 where the ligand is DBU.

6.25. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где лиганд на стадии (a) содержится в количестве от 0,01 до 0,50 экв., например, от 0,05 до 0,45 экв. или от 0,10 до 0,40 экв., или от 0,20 до 0,30 экв., или примерно 0,25 экв.6.25. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the ligand in step (a) is present in an amount of 0.01 to 0.50 eq, eg 0.05 to 0.45 eq. or from 0.10 to 0.40 eq., or from 0.20 to 0.30 eq., or about 0.25 eq.

6.26. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где растворителем на стадии (a) является диоксан или толуол.6.26. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the solvent in step (a) is dioxane or toluene.

6.27. Способ 6.26, где растворителем на стадии (a) является толуол.6.27. Process 6.26 wherein the solvent in step (a) is toluene.

6.28. Способ 6.27, где соединение формулы 1E или 2E объединяют с основанием (ii) в растворителе толуоле и смесь азеотропно перегоняют для удаления воды до прибавления катализатора (i) и необязательного йодида (iii) и/или необязательного лиганда (iv).6.28. Process 6.27 wherein a compound of formula 1E or 2E is combined with a base (ii) in the solvent toluene and the mixture is azeotropically distilled to remove water prior to addition of catalyst (i) and optional iodide (iii) and/or optional ligand (iv).

6.29. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где соединение формулы 1F или 2F выделяют путем охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и последующего разбавления смеси неполярным растворителем (например, пентанами, н-пентаном, гексанами, н-гексаном, гептанами, н-гептаном, циклопентаном, циклогексаном или их комбинацией) для осаждения продукта, последующего фильтрования и выделения осадка.6.29. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein a compound of formula 1F or 2F is isolated by cooling the reaction mixture to room temperature and then diluting the mixture with a non-polar solvent (e.g., pentanes, n-pentane, hexanes, n-hexane, heptanes, n- heptane, cyclopentane, cyclohexane or a combination thereof) to precipitate the product, subsequent filtration and separation of the precipitate.

6.30. Способ 6.29, где реакционным растворителем является толуол и добавленным неполярным растворителем является гептан (например, гептаны или н-гептан).6.30. Process 6.29 wherein the reaction solvent is toluene and the non-polar solvent added is heptane (eg heptanes or n-heptane).

6.31. Способ 6.29 или 6.30, где осадившееся твердое вещество (например, осадок на фильтре) диспергируют водным раствором неорганического основания (например, водным раствором NaOH, KOH или NH₄OH) с последующим фильтрованием и промывкой водой.6.31. Method 6.29 or 6.30 wherein the precipitated solid (eg filter cake) is dispersed with an aqueous solution of an inorganic base (eg aqueous NaOH, KOH or NH ₄ OH) followed by filtration and washing with water.

6.32. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где стадией удаления защитной группы (b) является опосредуемая кислотой или основанием реакция расщепления, реакция гидролиза (например, катализируемая кислотой или основанием) или реакция гидрирования.6.32. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the deprotection step (b) is an acid or base mediated cleavage reaction, a hydrolysis reaction (eg acid or base catalyzed), or a hydrogenation reaction.

6.33. Способ 6.32, где стадией удаления защитной группы (b) является кислотный гидролиз, например, водный или неводный кислотный гидролиз.6.33. Process 6.32 wherein the deprotection step (b) is acid hydrolysis, eg aqueous or non-aqueous acid hydrolysis.

6.34. Способ 6.33, где кислотный гидролиз включает кислотный катализатор, например, выбранный из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и азотной кислоты, необязательно избыток кислоты (например, 10-30 мол. экв. кислоты).6.34. Process 6.33 wherein the acid hydrolysis comprises an acid catalyst, eg selected from hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid, optionally an excess of acid (eg, 10-30 molar equivalents of acid).

6.35. Способ 6.33, где кислотный гидролиз включает кислоту в неводном растворителе, например, уксусной кислоте, эфире или THF.6.35. Process 6.33 wherein the acid hydrolysis involves an acid in a non-aqueous solvent such as acetic acid, ether or THF.

6.36. Способ 6.33, где кислотный гидролиз включает кислоту в водном растворителе, например, в воде или смеси вода-спирт (например, вода-метанол или вода-этанол).6.36. Process 6.33 wherein the acid hydrolysis comprises an acid in an aqueous solvent, eg water or a water-alcohol mixture (eg water-methanol or water-ethanol).

6.37. Способ 6.35, где стадия удаления защитной группы (b) включает применение бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (например, 33% мас./мас. HBr в AcOH).6.37. Method 6.35 wherein the deprotection step (b) comprises the use of hydrobromic acid in acetic acid (eg 33% w/w HBr in AcOH).

6.38. Любой из способов 6.32-6.37, где стадия удаления защитной группы включает применение бромистоводородной кислоты или бромида водорода и стадия дополнительно включает промывку начального или конечного продукта полярным растворителем (например, этилацетатом, метил-трет-бутиловым эфиром, ацетонитрилом, тетрагидрофураном, 1,4-диоксан или их комбинацией, или одним или большим количеством из них последовательно) для удаления брома из продукта.6.38. Any of the methods 6.32-6.37 wherein the step of deprotection comprises the use of hydrobromic acid or hydrogen bromide and the step further comprises washing the starting or final product with a polar solvent (e.g. ethyl acetate, methyl t-butyl ether, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4- dioxane, or a combination thereof, or one or more of them in series) to remove bromine from the product.

6.39. Любой из способов 6.32-6.38, где стадия (b) сначала дает форму соли присоединения с кислотой соединения формулы 1I или 2I (например, соль с HCl или HBr) и где стадия (b) дополнительно включает стадию нейтрализации для превращения формы соли присоединения с кислотой соединения формулы 1I или 2I в соответствующую форму свободного основания.6.39. Any of the methods 6.32-6.38, wherein step (b) first gives the acid addition salt form of the compound of formula 1I or 2I (e.g., a salt with HCl or HBr) and where step (b) further comprises a neutralization step to convert the acid addition salt form compounds of formula 1I or 2I to the corresponding free base form.

6.40. Способ 6.39, где стадия нейтрализации включает объединение формы соли присоединения с кислотой соединения формулы 1I или 2I с неорганическим основанием (например, гидроксидом, алкоксидом, карбонатом или бикарбонатом аммония, щелочного металла или щелочноземельного металла).6.40. Method 6.39 wherein the neutralization step comprises combining an acid addition salt form of a compound of formula 1I or 2I with an inorganic base (eg, ammonium, alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, alkoxide, carbonate or bicarbonate).

6.41. Способ 6.40, где неорганическим основанием является гидроксид аммония, необязательно в форме водного раствора аммиака (например, 25% мас./об. водного раствора аммиака).6.41. Process 6.40 wherein the inorganic base is ammonium hydroxide, optionally in the form of aqueous ammonia (eg 25% w/v aqueous ammonia).

6.42. Способ 6.32, где стадией удаления защитной группы (b) является опосредуемое основанием расщепление, например, включающее органическое основание (например, пиперидин) в органическом растворителе.6.42. Method 6.32 wherein the deprotection step (b) is a base-mediated cleavage, eg involving an organic base (eg piperidine) in an organic solvent.

6.43. Способ 6.32, где стадией удаления защитной группы (b) является реакция гидрирования, например, каталитическое гидрирование, включающее катализатор на основе переходного металла (например, платины или палладия) и водород.6.43. Process 6.32 wherein the deprotection step (b) is a hydrogenation reaction, eg catalytic hydrogenation, comprising a transition metal catalyst (eg platinum or palladium) and hydrogen.

6.44. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в виде твердого вещества, например, в виде аморфного или кристаллического твердого вещества (в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой).6.44. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the compound of formula 1I or 2I (e.g. a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained as a solid, e.g. as an amorphous or crystalline solid (as free bases or addition salts with acids).

6.45. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в основном в чистой форме, например, чистотой более 90 мас.% или, например, чистотой более 95 мас.%, чистотой более 98,5%, чистотой до 100 мас.%.6.45. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the compound of formula 1I or 2I (for example, a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained in essentially pure form, for example, a purity of more than 90 wt.% or, for example, purity over 95 wt.%, purity over 98.5%, purity up to 100 wt.%.

6.46. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в свободной форме (т. е. в форме свободного основания), необязательно в виде кристаллического твердого вещества.6.46. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the compound of formula 1I or 2I (e.g., a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained in free form (i.e., free base form), optionally as crystalline solid.

6.47. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в форме соли, например, в форме соли присоединения с кислотой.6.47. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the compound of formula 1I or 2I (eg, a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained in the form of a salt, for example, in the form of an addition salt with an acid.

6.48. Способ 6.48, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в виде соли присоединения, выбранной из гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, формиата, ацетата, трифторацетата или метансульфоната, например, при отношении количества молей основания к количеству молей кислоты, составляющем от 1:1 до 2:1.6.48. Process 6.48 wherein a compound of formula 1I or 2I (e.g. a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained as an addition salt selected from hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, formate, acetate, trifluoroacetate, or methanesulfonate, e.g. moles of base to the number of moles of acid, ranging from 1:1 to 2:1.

6.49. Способ 6.44, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в виде гидрохлорида или гидробромида, например, в виде твердого гидрохлорида или гидробромида или кристаллического твердого гидрохлорида или гидробромида.6.49. Process 6.44 wherein the compound of formula 1I or 2I (e.g. a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained as the hydrochloride or hydrobromide, e.g. as the solid hydrochloride or hydrobromide or the crystalline solid hydrochloride or hydrobromide.

6.50. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где способ проводят без выделения или без очистки промежуточного продукта формулы 1F или 2F.6.50. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the method is carried out without isolation or purification of the intermediate of formula 1F or 2F.

6.51. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где стадии (a) и (b) проводят последовательно в одном реакционном сосуде или в наборе соединенных реакционных сосудов.6.51. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein steps (a) and (b) are carried out sequentially in one reaction vessel or in a set of connected reaction vessels.

6.52. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где соединение формулы 1I или 2I (например, соединение любого из 1.1-1.8 или 2.1-2.8) получают в форме, содержащей менее примерно 50 част./млн меди, или менее примерно 10 част./млн меди, или менее примерно 5 част./млн меди.6.52. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the compound of formula 1I or 2I (e.g., a compound of any of 1.1-1.8 or 2.1-2.8) is obtained in a form containing less than about 50 ppm copper, or less than about 10 ppm ./million copper, or less than about 5 ppm copper.

6.53. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где соединение формулы 1J или 2J представляет собой, соответственно соединение формулы 3.1-3.12 или 4.1-4.12.6.53. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the compound of formula 1J or 2J is, respectively, a compound of formula 3.1-3.12 or 4.1-4.12.

6.54. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где подходящим алкилирующим реагентом на стадии (c) является соединение общей формулы Q-X, где Q выбран из 4-(4-фторфенил)-4-оксобутила и 3-(4-фторфенокси)пропила, и где X означает любую подходящую отщепляющуюся группу (например, функциональную группу, известную в данной области техники в качестве подходящей для реакции нуклеофильного замещения).6.54. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the suitable alkylating agent in step (c) is a compound of general formula Q-X, wherein Q is selected from 4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl and 3-(4-fluorophenoxy)propyl , and where X is any suitable leaving group (for example, a functional group known in the art as suitable for a nucleophilic substitution reaction).

6.55. Способ 6.50, где группа X выбрана из хлора, брома, йода, C_1-4 алкилсульфонилокси (например, метансульфонилокси) и необязательно замещенной арилсульфонилокси (например, бензолсульфонилокси, 4-нитробензолсульфонилокси, 4-галогенсульфонилокси и т. п.).6.55. Method 6.50 wherein the group X is selected from chlorine, bromine, iodine, C _1-4 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy), and optionally substituted arylsulfonyloxy (eg, benzenesulfonyloxy, 4-nitrobenzenesulfonyloxy, 4-halogensulfonyloxy, etc.).

6.56. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где группой Q соединения формулы 1J или 2J является 4-(4-фторфенил)-4-оксобутил.6.56. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the group Q of the compound of formula 1J or 2J is 4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl.

6.57. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где группой Q соединения формулы 1J или 2J является 3-(4-фторфенокси)пропил.6.57. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the group Q of the compound of formula 1J or 2J is 3-(4-fluorophenoxy)propyl.

6.58. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где алкилирующим реагентом является 4-хлор-4’-фторбутирофенон или 1-хлор-3-(4-фторфенокси)пропан.6.58. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the alkylating agent is 4-chloro-4'-fluorobutyrophenone or 1-chloro-3-(4-fluorophenoxy)propane.

6.59. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где стадия (c) включает алкилирующий реагент (например, 1-хлор-3-(4-фторфенокси)пропан) в количестве, равном от 1 до 3 экв., например, от 1 до 2 экв. или от 1,25 до 1,75 экв. или примерно 1,5 экв., например, от 1,35 до 1,65 экв.6.59. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein step (c) comprises an alkylating agent (e.g. 1-chloro-3-(4-fluorophenoxy)propane) in an amount of 1 to 3 equivalents, e.g. 1 up to 2 eq. or from 1.25 to 1.75 eq. or about 1.5 eq., for example, from 1.35 to 1.65 eq.

6.60. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где стадия (c) дополнительно включает подходящее основание, например, органическое основание (например, основание-амин) или неорганическое основание (например, гидрид, алкоксид, арилоксид, карбонат, бикарбонат, фосфат или гидроксид).6.60. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein step (c) further comprises a suitable base, e.g. an organic base (e.g. an amine base) or an inorganic base (e.g. a hydride, alkoxide, aryl oxide, carbonate, bicarbonate, phosphate, or hydroxide).

6.61. Способ 6.56, где основание на стадии (c) выбрано из триэтиламина, диизопропилэтиламина, карбоната натрия и карбоната калия.6.61. Process 6.56 wherein the base in step (c) is selected from triethylamine, diisopropylethylamine, sodium carbonate and potassium carbonate.

6.62. Способ 6.57, где основанием на стадии (c) является триэтиламин или диизопропилэтиламин.6.62. Method 6.57 wherein the base in step (c) is triethylamine or diisopropylethylamine.

6.63. Способ 6.58, где триэтиламин или диизопропилэтиламин содержится в количестве от 1 до 10 экв., например, от 2 до 10 экв. или от 4 до 6 экв., или примерно 5 экв., например, 4,5-5,5 экв.6.63. Method 6.58 wherein triethylamine or diisopropylethylamine is present in an amount of 1 to 10 equivalents, for example 2 to 10 equivalents. or from 4 to 6 eq., or about 5 eq., for example, 4.5-5.5 eq.

6.64. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где стадия (c) дополнительно включает неорганический йодид (например, йодид калия или йодид натрия), необязательно в количестве, равном от 0,75 до 1,5 экв. или от 1 до 1,25 экв., или примерно 1 экв., например, 0,9-1,1 экв.6.64. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein step (c) further comprises an inorganic iodide (eg potassium iodide or sodium iodide), optionally in an amount of 0.75 to 1.5 eq. or from 1 to 1.25 eq., or about 1 eq., for example, 0.9-1.1 eq.

6.65. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где растворителем на стадии (d) является диметилсульфоксид.6.65. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the solvent in step (d) is dimethyl sulfoxide.

6.66. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где соединение формулы 1J или 2J получают в форме свободного основания на стадии (c).6.66. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the compound of formula 1J or 2J is obtained in free base form in step (c).

6.67. Способ 6.66, где соединение формулы 1J или 2J в форме свободного основания выделяют из реакционной смеси способом, включающим стадии (i) разбавление реакционной смеси органическим растворителем (например, этилацетатом) и водой, (ii) отделение органического слоя и его концентрирование в вакууме до малого объема и (iii) совместное выпаривание остатка с неполярным растворителем (например, пентанами, н-пентаном, гексанами, н-гексаном, гептанами, н-гептаном, циклопентаном, циклогексаном или их комбинацией) от1 до 5 раз (например, трижды) с последующим сбором твердых веществ фильтрованием.6.67. Method 6.66 wherein the compound of formula 1J or 2J in free base form is isolated from the reaction mixture by a method comprising the steps of (i) diluting the reaction mixture with an organic solvent (e.g. ethyl acetate) and water, (ii) separating the organic layer and concentrating it in vacuo to low volume and (iii) co-evaporating the residue with a non-polar solvent (e.g., pentanes, n-pentane, hexanes, n-hexane, heptanes, n-heptane, cyclopentane, cyclohexane, or combinations thereof) 1 to 5 times (e.g., thrice) followed by collection of solids by filtration.

6.68. Способ 6.67, где способ выделения соединения формулы 1J или 2J включает стадию осаждения неочищенного продукта из подходящего растворителя (например, ацетонитрила, ацетона и/или метанола) с получением твердого свободного основания (например, диспергирования неочищенного продукта указанным растворителем и фильтрования для извлечения твердого продукта и/или перекристаллизации продукта из указанного растворителя).6.68. Method 6.67, wherein the method of isolating a compound of formula 1J or 2J comprises the step of precipitating the crude product from a suitable solvent (e.g., acetonitrile, acetone, and/or methanol) to obtain a solid free base (e.g., dispersing the crude product with said solvent and filtering to recover the solid product and /or recrystallization of the product from the specified solvent).

6.69. Способ 6.68, где неочищенный продукт перекристаллизовывают из бинарной смеси растворителей, например, ацетон-метанол или ацетон-этилацетат, при соотношении растворителей, составляющем от 5:1 до 1:5.6.69. Process 6.68 wherein the crude product is recrystallized from a binary solvent mixture, eg acetone-methanol or acetone-ethyl acetate, in a solvent ratio of 5:1 to 1:5.

6.70. Способ 6.69, где растворителем для перекристаллизации является ацетон-метанол при составляющем от 2:1 до 4:1 отношении количества ацетона к количеству метанола, например, составляющем 3:1 отношении количества ацетона к количеству метанола.6.70. Process 6.69 wherein the recrystallization solvent is acetone-methanol in a 2:1 to 4:1 ratio of acetone to methanol, for example a 3:1 ratio of acetone to methanol.

6.71. Любой из способов 6.68-6.70, где способ включает диспергирования неочищенного продукта ацетонитрилом с последующей перекристаллизацией из бинарного растворителя (например, ацетон-метанол).6.71. Any of the methods 6.68-6.70, where the method includes dispersing the crude product with acetonitrile, followed by recrystallization from a binary solvent (eg, acetone-methanol).

6.72. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где соединение формулы 1J или 2J получают в форме соли на стадии (c), например, соли присоединения с кислотой (например, гидрохлорида).6.72. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the compound of formula 1J or 2J is obtained in the form of a salt in step (c), eg an acid addition salt (eg hydrochloride).

6.73. Любой из способов 6.66-6.71, где соединение формулы 1J или 2J получают в форме свободного основания на стадии (c) и где способ дополнительно включает стадию (d) превращения указанного соединения формулы 1J или 2J в форме свободного основания в соединение формулы 1J или 2J в форме соли, например, в форме соли присоединения с кислотой (например, в форме тозилата).6.73. Any of the processes 6.66-6.71 wherein the compound of formula 1J or 2J is obtained in free base form in step (c) and wherein the method further comprises step (d) of converting said compound of formula 1J or 2J in free base form to a compound of formula 1J or 2J in in the form of a salt, for example in the form of an addition salt with an acid (for example, in the form of a tosylate).

6.74. Способ 6.73, где стадия (d) включает обработку соединения формулы 1J или 2J в форме свободного основания кислотой (например, толуолсульфоновой кислотой) в количестве, равном от 1,25 до 2,00 мол. экв. кислоты в пересчете на свободное основание (например, от 1,3 до 1,6 экв., или примерно 1,5 экв.), в подходящем растворителе (например, метаноле, этаноле, пропаноле, изопропаноле, ацетонитриле, метилизобутилкетоне, метилэтилкетоне).6.74. Method 6.73, where stage (d) includes the treatment of compounds of formula 1J or 2J in the form of a free base with an acid (for example, toluenesulfonic acid) in an amount equal to from 1.25 to 2.00 mol. equiv. acid in terms of free base (for example, from 1.3 to 1.6 eq., or about 1.5 eq.), in a suitable solvent (for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetonitrile, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone).

6.75. Способ 6.73 или 6.74, где температура на стадии (d) равна от 25°C до 100°C, например, от 30°C до 60°C или от 45°C до 55°C, или 50°C.6.75. Process 6.73 or 6.74 wherein the temperature in step (d) is 25°C to 100°C, for example 30°C to 60°C or 45°C to 55°C or 50°C.

6.76. Способ 6.74 или 6.75, где кислотой является толуолсульфоновая кислота и растворителем является метилэтилкетон.6.76. Process 6.74 or 6.75 wherein the acid is toluenesulfonic acid and the solvent is methyl ethyl ketone.

6.77. Любой из способов 6.73-6.76, где стадия (d) приводит к самопроизвольному осаждению соединения формулы 1J или 2J в твердой форме, необязательно в кристаллическом виде, необязательно с последующей промывкой растворителем (например, солеобразующим растворителем).6.77. Any of the methods 6.73-6.76 wherein step (d) results in spontaneous precipitation of a compound of formula 1J or 2J in solid form, optionally in crystalline form, optionally followed by washing with a solvent (eg, a saline solvent).

6.78. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где способ дает соединение формулы 1J или 2J в форме свободного основания, необязательно в форме твердого кристаллического свободного основания.6.78. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the method yields a compound of formula 1J or 2J in free base form, optionally in solid crystalline free base form.

6.79. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где способ дает соединение формулы 1J или 2J в форме соли присоединения с кислотой, необязательно в форме твердой кристаллической соли.6.79. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the method produces a compound of formula 1J or 2J in the form of an acid addition salt, optionally in the form of a solid crystalline salt.

6.80. Способ 6.79, где формой соли присоединения с кислотой является форма тозилата.6.80. Process 6.79 wherein the acid addition salt form is the tosylate form.

6.81. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где способ дает соединение формулы 1J или 2J, содержащее не менее 70%, предпочтительно не менее 80%, более предпочтительно не менее 90%, наиболее предпочтительно более 95%, до 100% цис-стереоизомера в пересчете на все остальные стереоизомеры.6.81. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the method yields a compound of formula 1J or 2J containing at least 70%, preferably at least 80%, more preferably at least 90%, most preferably more than 95%, up to 100% cis- stereoisomer in terms of all other stereoisomers.

6.82. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где способ дает соединение формулы 1J или 2J в основном в энантиомерно чистой форме, например, составляющим не менее 90% e.e., предпочтительно не менее 95% e.e., или не менее 97% e.e, или не менее 99% e.e., или не менее 99,5% e.e., или не менее 99,9% e.e., до 100% e.e.6.82. Method 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the method yields a compound of formula 1J or 2J in substantially enantiomerically pure form, e.g. at least 90% e.e., preferably at least 95% e.e., or at least 97% e.e., or not less than 99% e.e., or not less than 99.5% e.e., or not less than 99.9% e.e., up to 100% e.e.

6.83. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где способ дает соединение формулы 1J или 2J в основном в чистой форме, например, по данным исследования с помощью HPLC, например, в форме чистотой более 95% или более 97%, более 98%, более 98,5%, более 99%, более 99,5% или в форме чистотой более 99,9%, в форме чистотой до 100%.6.83. Process 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the process yields a compound of formula 1J or 2J in substantially pure form, e.g. as determined by HPLC testing, e.g., greater than 95% pure, or greater than 97%, greater than 98% pure , more than 98.5%, more than 99%, more than 99.5% or in the form of a purity of more than 99.9%, in the form of a purity of up to 100%.

6.84. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где способ дает соединение формулы 1J или 2J в форме, содержащей менее примерно 50 част./млн меди, или менее примерно 10 част./млн меди, или менее примерно 5 част./млн меди.6.84. Method 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the method provides a compound of formula 1J or 2J in a form containing less than about 50 ppm copper, or less than about 10 ppm copper, or less than about 5 ppm copper.

6.85. Способ 1J или 2J или любой из 6.1-6.84, где способ дает соединение формулы 1J или 2J в смеси с не менее 0,001 мас.% и менее 2 мас.% по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения формулы 1K или 2K, или 1L, или 2L.6.85. Method 1J or 2J or any of 6.1-6.84, wherein the method produces a compound of formula 1J or 2J in admixture with at least 0.001 wt% and less than 2 wt% of at least one compound selected from a compound of formula 1K or 2K or 1L , or 2L.

6.86. Способ 6.85, где способ дает соединение формулы 1J или 2J в смеси с не менее 0,10 мас.% и менее 2 мас.% по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения формулы 1K или 2K, или 1L, или 2L.6.86. Method 6.85, wherein the method produces a compound of formula 1J or 2J in admixture with at least 0.10 wt% and less than 2 wt% of at least one compound selected from a compound of formula 1K or 2K or 1L or 2L.

6.87. Способ 6.86, где способ дает соединение формулы 1J или 2J в смеси с не менее 1,0 мас.% и менее 2,0 мас.% соединения формулы 1K или 2K.6.87. Process 6.86, wherein the process produces a compound of formula 1J or 2J in admixture with at least 1.0 wt% and less than 2.0 wt% of a compound of formula 1K or 2K.

6.88. Способ 6.86 или 6.87, где способ дает соединение формулы 1J или 2J в смеси с не менее 1,0 мас.% и менее 2,0 мас.% соединения формулы 1L или 2L.6.88. Process 6.86 or 6.87, wherein the process produces a compound of formula 1J or 2J in admixture with at least 1.0 wt% and less than 2.0 wt% of a compound of formula 1L or 2L.

6.89. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где способ дает соединение формулы 1J или 2J в смеси с менее 1,0 мас.% 1-хлор-3-(4-фторфенокси)пропана), например, менее 0,5% или менее 0,25%, или менее 0,15% или менее 0,10%, или менее 0,08 мас.% 1-хлор-3-(4-фторфенокси)пропана).6.89. Process 1J or 2J or any of 6.1 and the following, wherein the process produces a compound of formula 1J or 2J in admixture with less than 1.0% by weight of 1-chloro-3-(4-fluorophenoxy)propane), e.g. less than 0.5% or less than 0.25%, or less than 0.15%, or less than 0.10%, or less than 0.08% by weight of 1-chloro-3-(4-fluorophenoxy)propane).

6.90. Способ 1J или 2J или любой из 6.1 и следующих, где способ дает соединение формулы 1J или 2J в смеси с менее 5000 част./млн любого органического растворителя (например, ацетона, ацетонитрила или метанола), например, менее 4000 част./млн или менее 3000 част./млн, или менее 1500 част./млн, или менее 1000 част./млн, или менее 500 част./млн, или менее 410 част./млн, любого такого органического растворителя.6.90. Process 1J or 2J or any of 6.1 and following, wherein the process produces a compound of formula 1J or 2J in admixture with less than 5000 ppm of any organic solvent (e.g. acetone, acetonitrile or methanol), such as less than 4000 ppm or less than 3000 ppm or less than 1500 ppm or less than 1000 ppm or less than 500 ppm or less than 410 ppm of any such organic solvent.

6.91. Любой из способов 6.85-6.90, где в соединении формулы 1K или 2K, или 1L, или 2L группа R означает H и группа Q означает -O-.6.91. Any of the methods 6.85-6.90, where in the compound of formula 1K or 2K or 1L or 2L the R group is H and the Q group is -O-.

6.92. Способ 1J или 2J или любой из 6.1-6.91, дополнительно включающий любую или все следующие стадии, описанные в любых его вариантах осуществления везде в настоящем изобретении:6.92. Method 1J or 2J or any of 6.1-6.91, further comprising any or all of the following steps described in any of its embodiments throughout the present invention:

a. Получение соединения формулы 1A по реакции 2-бромфенилгидразина в свободной форме или в форме соли, с 4-пиперидиноном в свободной форме или в форме соли, необязательно в форме гидрата, необязательно в растворителе уксусной кислоте ;a. Obtaining a compound of formula 1A by the reaction of 2-bromophenylhydrazine in free form or in salt form, with 4-piperidinone in free form or in salt form, optionally in hydrate form, optionally in the solvent acetic acid;

b. Получение соединения формулы 1C или 2C в свободной форме или в форме соли путем (a) восстановления соединения формулы 1A в соединение формулы 1B, где восстановление необязательно включает реакцию соединения формулы 1A с триэтилсиланом и метансульфоновой кислотой, и (b) разделение стереоизомеров формулы 1B с помощью разделения хиральной соли хиральной хроматографией с получением соединения формулы 1C или 2C, необязательно где разделение хиральной соли проводят в одну стадию разделения с использованием S-миндальной кислоты;b. Preparation of a compound of formula 1C or 2C in free or salt form by (a) reducing a compound of formula 1A to a compound of formula 1B, where the reduction optionally comprises reacting a compound of formula 1A with triethylsilane and methanesulfonic acid, and (b) separating the stereoisomers of formula 1B with separating the chiral salt by chiral chromatography to give a compound of formula 1C or 2C, optionally wherein the separation of the chiral salt is carried out in a single separation step using S-mandelic acid;

c. Получение соединения формулы 1D или 2D в свободной форме или в форме соли путем защиты пиперидинамина формулы 1C или 2C защитным реагентом в присутствии основания;c. Obtaining a compound of formula 1D or 2D in free form or in salt form by protecting the piperidinamine of formula 1C or 2C with a protective reagent in the presence of a base;

d. Получение соединения формулы 1E или 2E в свободной форме или в форме соли путем N-алкилирования соединения формулы 1D или 2D (a) нуклеофильным алкилгалогенидом и (b) основанием.d. Preparation of a compound of formula 1E or 2E in free or salt form by N-alkylation of a compound of formula 1D or 2D with (a) a nucleophilic alkyl halide and (b) a base.

[0053] Другим объектом настоящего изобретения является способ (способ 1F) получения соединения формулы 1F в свободной форме или в форме соли, включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 1E в свободной форме или в форме соли, в растворителе, включающем толуол, с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) основанием, (iii) необязательно йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом), и (iv) одним или большим количеством моно- или бидентатных лигандов, включающих DBU, с получением соединения формулы 1F в свободной форме или в форме соли с последующим (b) выделением соединения формулы 1F в свободной форме или в форме соли путем осаждения из смеси гидрофобных растворителей.[0053] Another object of the present invention is a method (method 1F) for obtaining a compound of formula 1F in free form or in salt form, comprising the steps (a) reacting a compound of formula 1E in free form or in salt form, in a solvent including toluene, with ( i) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) a base, (iii) optionally an alkali metal or ammonium iodide or bromide (for example, potassium iodide or tetrabutylammonium bromide), and (iv) one or more mono- or bidentate ligands, including DBU, to obtain a compound of formula 1F in free form or in salt form, followed by (b) isolating the compound of formula 1F in free form or in salt form by precipitation from a mixture of hydrophobic solvents.

[0054] В другом варианте осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к способу (способ 2F) получения соединения формулы 2F в свободной форме или в форме соли, включающему стадии (a) реакцию соединения формулы 2E в свободной форме или в форме соли, в растворителе, включающем толуол, с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) основанием, (iii) необязательно йодидом или бромидом щелочного металла или аммония (например, йодидом калия или тетрабутиламмонийбромидом), и (iv) одним или большим количеством моно- или бидентатных лигандов, включающих DBU, с получением соединения формулы 2F в свободной форме или в форме соли с последующим (b) выделением соединения формулы 2F в свободной форме или в форме соли путем осаждения из смеси гидрофобных растворителей.[0054] In another embodiment of this aspect, the present invention relates to a process (method 2F) for preparing a compound of formula 2F in free form or in salt form, comprising the steps of (a) reacting a compound of formula 2E in free form or in salt form, in a solvent, comprising toluene, with (i) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) a base, (iii) optionally an alkali metal or ammonium iodide or bromide (for example, potassium iodide or tetrabutylammonium bromide) , and (iv) one or more mono- or bidentate ligands comprising DBU to give a compound of formula 2F in free or salt form followed by (b) isolating a compound of formula 2F in free or salt form by precipitation from the mixture hydrophobic solvents.

[0055] Способы предшествующего уровня техники синтеза соединений, таких как соединения формулы 1F или 2F, включают применение йодида меди в растворителе диоксане с лигандом N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамином или применение йодида меди в растворителе толуоле с основанием карбонатом калия и лигандом DBU. Однако эти способы предшествующего уровня техники страдают от одного или большего количества следующих недостатков: (1) длительные времена реакции, (2) образование нежелательных примесей, и/или (3) потери продукта вследствие разложения во время выпаривания реакционного растворителя. Заявитель неожиданно установил, что выбор реакции и условий очистки критически важен для улучшения выхода. В частности, неожиданно было установлено, что вода стимулирует образование примесей и разложение. Применение толуола в качестве растворителя, в особенности азеотропно перегнанного толуола, приводит к увеличению выхода и чистоты продукта. Кроме того, неожиданно было установлено, что осаждение продукта из реакционной смеси, индуцированное путем добавления гидрофобного углеводородного растворителя дает более чистый продукт и с более высоким выходом, чем способы предшествующего уровня техники.[0055] Prior art methods for synthesizing compounds, such as compounds of formula 1F or 2F, include the use of copper iodide in a dioxane solvent with N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine ligand, or the use of copper iodide in a solvent of toluene with a potassium carbonate base and DBU ligand. However, these prior art processes suffer from one or more of the following disadvantages: (1) long reaction times, (2) formation of unwanted impurities, and/or (3) loss of product due to decomposition during evaporation of the reaction solvent. Applicant has surprisingly found that the choice of reaction and purification conditions is critical to improving yield. In particular, it has surprisingly been found that water stimulates the formation of impurities and decomposition. The use of toluene as a solvent, in particular azeotropically distilled toluene, leads to an increase in the yield and purity of the product. In addition, it has surprisingly been found that precipitation of the product from the reaction mixture induced by the addition of a hydrophobic hydrocarbon solvent gives a purer product and in higher yield than prior art methods.

[0056] В предпочтительных вариантах осуществления способов 1F и 2F настоящее изобретение также относится к следующим:[0056] In preferred embodiments of methods 1F and 2F, the present invention also relates to the following:

7.1. Способ 1F или 2F, где катализатором на основе переходного металла на стадии (a) является медный катализатор.7.1. Process 1F or 2F wherein the transition metal catalyst in step (a) is a copper catalyst.

7.2. Способ 7.1, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) выбран из CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc)₂, Cu₂Cl₂, CuBr₂, CuSO₄, Cu₂SO₄ и Cu₂O.7.2. Process 7.1 wherein the transition metal catalyst in step (a) is selected from CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc) ₂ , Cu ₂ Cl ₂ , CuBr ₂ , CuSO ₄ , Cu ₂ SO ₄ and Cu ₂ O.

7.3. Способ 7.2, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) выбран из CuI, CuBr и CuCl.7.3. Process 7.2 wherein the transition metal catalyst in step (a) is selected from CuI, CuBr and CuCl.

7.4. Способ 7.3, где катализатором на основе переходного металла является CuI.7.4. Method 7.3 wherein the transition metal catalyst is CuI.

7.5. Способ 1F или 2F, или любой из 7.1 и следующих, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) содержится в количестве от 0,01 до 0,50 экв., например, от 0,05 до 0,40 экв. или от 0,10 до 0,30 экв., или от 0,15 до 0,25 экв., или примерно 0,20 экв.7.5. Method 1F or 2F, or any of 7.1 and following, wherein the transition metal catalyst in step (a) is present in an amount of 0.01 to 0.50 eq, eg 0.05 to 0.40 eq. or from 0.10 to 0.30 eq., or from 0.15 to 0.25 eq., or about 0.20 eq.

7.6. Способ 1F или 2F, или любой из 7.1 и следующих, где основанием на стадии (a) является основание Бренстеда, например, выбранное из аминных оснований, алкоксидов, карбонатов и фосфатов и их смесей.7.6. Method 1F or 2F, or any of 7.1 and following, wherein the base in step (a) is a Bronsted base, eg selected from amine bases, alkoxides, carbonates and phosphates, and mixtures thereof.

7.7. Способ 7.6, где основанием на стадии (a) является карбонатное основание, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла, или их смеси.7.7. Process 7.6 wherein the base in step (a) is a carbonate base, for example an alkali or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, or mixtures thereof.

7.8. Способ 7.7, где основание на стадии (a) выбрано из карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия, или бикарбоната калия, или их смеси.7.8. Method 7.7, wherein the base in step (a) is selected from sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, or potassium bicarbonate, or mixtures thereof.

7.9. Способ 7.8, где основание на стадии (a) включает карбонат калия, необязательно в количестве, равном от 1,5 до 3 экв., например, от 2 до 2,5 экв., или примерно 2,2 экв.7.9. Process 7.8 wherein the base in step (a) comprises potassium carbonate, optionally in an amount of 1.5 to 3 equivalents, such as 2 to 2.5 equivalents, or about 2.2 equivalents.

7.10. Способ 1F или 2F, или любой из 7.1 и следующих, где стадия (a) включает йодид или бромид щелочного металла или аммония, например, выбранный из йодида натрия, йодида калия, йодида лития, бромида натрия, бромида калия, бромида лития, или тетраалкиламмониййодида или -бромида (например, тетрабутиламмонийбромида).7.10. Process 1F or 2F, or any of 7.1 and following, wherein step (a) comprises an alkali metal or ammonium iodide or bromide, for example, selected from sodium iodide, potassium iodide, lithium iodide, sodium bromide, potassium bromide, lithium bromide, or tetraalkylammonium iodide or -bromide (eg tetrabutylammonium bromide).

7.11. Способ 7.10, где стадия (a) включает йодид калия.7.11. Method 7.10 wherein step (a) comprises potassium iodide.

7.12. Способ 1F или 2F, или любой из 7.1 и следующих, где DBU лиганд на стадии (a) содержится в количестве от 0,01 до 0,50 экв., например, от 0,05 до 0,45 экв. или от 0,10 до 0,40 экв., или от 0,20 до 0,30 экв., или примерно 0,25 экв.7.12. Method 1F or 2F, or any of 7.1 and following, wherein the DBU ligand in step (a) is present in an amount of 0.01 to 0.50 eq, eg 0.05 to 0.45 eq. or from 0.10 to 0.40 eq., or from 0.20 to 0.30 eq., or about 0.25 eq.

7.13. Способ 1F или 2F, или любой из 7.1 и следующих, где соединение формулы 1E или 2E объединяют с основанием (ii) в растворителе толуоле и смесь азеотропно перегоняют для удаления воды до прибавления катализатора (i) и необязательного йодида (iii) и лиганда (iv).7.13. Method 1F or 2F, or any of 7.1 and following, wherein the compound of formula 1E or 2E is combined with a base (ii) in the solvent toluene and the mixture is azeotropically distilled to remove water prior to the addition of catalyst (i) and optional iodide (iii) and ligand (iv ).

7.14. Способ 1F или 2F, или любой из 7.1 и следующих, где соединение формулы 1F или 2F выделяют путем охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и последующего разбавления смеси неполярным растворителем (например, пентанами, н-пентаном, гексанами, н-гексаном, гептанами, н-гептаном, циклопентаном, циклогексаном или их комбинацией) для осаждения продукта, последующего фильтрования и выделения осадка.7.14. Method 1F or 2F, or any of 7.1 and following, wherein a compound of formula 1F or 2F is isolated by cooling the reaction mixture to room temperature and then diluting the mixture with a non-polar solvent (e.g., pentanes, n-pentane, hexanes, n-hexane, heptanes, n -heptane, cyclopentane, cyclohexane or a combination thereof) to precipitate the product, subsequent filtration and separation of the precipitate.

7.15. Способ 7.14, где реакционным растворителем является толуол и добавленным неполярным растворителем является гептан (например, гептаны или н-гептан).7.15. Process 7.14 wherein the reaction solvent is toluene and the non-polar solvent added is heptane (eg heptanes or n-heptane).

7.16. Способ 7.14 или 7.15, где осадившееся твердое вещество (например, осадок на фильтре) диспергируют водным раствором неорганического основания (например, водным раствором NaOH, KOH или NH₄OH) с последующим фильтрованием и промывкой водой.7.16. Method 7.14 or 7.15 wherein the precipitated solid (eg filter cake) is dispersed with an aqueous solution of an inorganic base (eg aqueous NaOH, KOH or NH ₄ OH) followed by filtration and washing with water.

7.17. Способ 7.16, где осадившееся твердое вещество диспергируют водным раствором гидроксида аммония с последующим фильтрованием и промывкой водой.7.17. Method 7.16 wherein the precipitated solid is dispersed with an aqueous ammonium hydroxide solution, followed by filtration and washing with water.

7.18. Способ 1F или 2F, или любой из 7.1 и следующих, где соединение формулы 1F или 2F получают в виде твердого вещества, например, в виде аморфного или кристаллического твердого вещества.7.18. Method 1F or 2F, or any of 7.1 and following, wherein the compound of formula 1F or 2F is obtained as a solid, for example, as an amorphous or crystalline solid.

7.19. Способ 1F или 2F, или любой из 7.1 и следующих, где соединение формулы 1F или 2F получают в основном в чистой форме, например, чистотой более 90 мас.% или, например, чистотой более 95 мас.%, чистотой до 100 мас.%.7.19. Process 1F or 2F, or any of 7.1 and the following, wherein the compound of formula 1F or 2F is obtained in substantially pure form, for example greater than 90 wt. % pure or, for example, greater than 95 wt. % pure, up to 100 wt. % pure .

7.20. Способ 1F или 2F, или любой из 7.1 и следующих, где соединение формулы 1F или 2F получают в свободной форме (т.е. в форме свободного основания), необязательно в виде кристаллического твердого вещества.7.20. Method 1F or 2F, or any of 7.1 and following, wherein the compound of formula 1F or 2F is obtained in free form (ie free base form), optionally as a crystalline solid.

7.21. Способ 1F или 2F, или любой из 7.1 и следующих, где соединение формулы 1F или 2F получают в форме, содержащей менее примерно 50 част./млн меди, или менее примерно 10 част./млн меди, или менее примерно 5 част./млн меди.7.21. Method 1F or 2F, or any of 7.1 and following, wherein the compound of Formula 1F or 2F is obtained in a form containing less than about 50 ppm copper, or less than about 10 ppm copper, or less than about 5 ppm copper.

[0057] В некоторых вариантах осуществления любой из способов 1F, 2F, 1I, 2I, 1J, 2J, или 5.1-5.56 или 6.1-6.92, или 7.1-7.21, может дополнительно включать стадию получения соединения формулы 1C или 2C:[0057] In some embodiments, any of methods 1F, 2F, 1I, 2I, 1J, 2J, or 5.1-5.56 or 6.1-6.92, or 7.1-7.21 may further comprise the step of obtaining a compound of formula 1C or 2C:

в свободной форме или в форме соли, включающую подстадии:in free form or in salt form, comprising the substeps:

a) восстановление соединения формулы 1A:a) recovery of the compound of formula 1A:

в соединение формулы 1B:to a compound of formula 1B:

где заместитель A соединений формул 1A, 1B, 1C и/или 2C выбран из Br, Cl и I; иwhere Deputy A compounds of formulas 1A, 1B, 1C and/or 2C is selected from Br, Cl and I; And

b) разделение стереоизомеров (например, энантиомеров) соединений формулы 1B с помощью разделения хиральной кислоты или хиральной хроматографии с получением соединения формулы 1C или 2C; необязательно где соединение формулы 1C или 2C содержит не менее 70%, предпочтительно не менее 80%, более предпочтительно не менее 90%, наиболее предпочтительно более 95% и до 100% цис-стереоизомера в пересчете на все остальные стереоизомеры; и/или где соединение формулы 1C или 2C обладает энантиомерным избытком (e.e.) (например, энантиомера 4aS, 9bR или энантиомера 4aR, 9bS), составляющим не менее 70%, предпочтительно не менее 80%, более предпочтительно не менее 90%, наиболее предпочтительно более 95% или более 97% или более 99% или более 99,9% и до 100%.b) separating stereoisomers (eg enantiomers) of compounds of formula 1B by chiral acid separation or chiral chromatography to give a compound of formula 1C or 2C; optionally wherein the compound of formula 1C or 2C contains at least 70%, preferably at least 80%, more preferably at least 90%, most preferably more than 95% and up to 100% cis stereoisomer based on all other stereoisomers; and/or wherein the compound of formula 1C or 2C has an enantiomeric excess (e.e.) (e.g. of the 4aS, 9bR enantiomer or the 4aR, 9bS enantiomer) of at least 70%, preferably at least 80%, more preferably at least 90%, most preferably more than 95% or more than 97% or more than 99% or more than 99.9% and up to 100%.

[0058] Восстановление соединений формулы 1A в соединения формулы 1B можно провести путем применения восстановительного реагента, включая, но не ограничиваясь только ими: силаны в присутствии кислоты (например, уксусной, метансульфоновой кислоты или трифторуксусной кислоты); металл (например, цинк) и неорганические кислоты (например, хлористоводородная кислоты); натрий и жидкий аммиак; натрий в этаноле; или путем применения комплексов боран-амин (например, боран-триэтиламин в тетрагидрофуране); триацетоксиборогидрид натрия; или цианоборогидрид натрия. Превращение соединения формулы 1A в соединение формулы 1B также можно провести путем каталитического гидрирования, при котором соединение формулы 1A обрабатывают водородом в присутствии катализатора, такого как оксид палладия, палладий на угле или оксид платины (см. Hudlicky, M., "Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984). Восстановление соединения формулы 2A в соединение формулы 2B можно провести путем применения аналогичных реагентов, описанных для восстановления соединений формулы 1A - 1B, таких как силаны (например, триэтилсилан) в присутствии кислоты (например, уксусной, метансульфоновой или трифторуксусной кислоты); металл (например, цинк) и неорганическая кислота (например, хлористоводородная кислота); натрий и жидкий аммиак; натрий в этаноле; или путем применения комплексов боран-амин (например, боран-триэтиламин в тетрагидрофуране); триацетоксиборогидрид натрия; или цианоборогидрид натрия. Превращение соединения формулы 2A в соединение формулы 2B также можно провести путем каталитического гидрирования, при котором соединение формулы 2A обрабатывают водородом в присутствии катализатора, такого как оксид палладия, палладий на угле или оксид платины. В особенно предпочтительном варианте осуществления восстановления соединений формулы 1A или 2A восстановление проводят путем применения триэтилсилана в присутствии трифторуксусной кислоты или триэтилсилана в присутствии метансульфоновой кислоты. В частности, неожиданно было установлено, что замена трифторуксусной кислоты метансульфоновой кислотой значительно увеличивает выход, уменьшает время реакции и увеличивает экономическую эффективность. Например, использование 4 объемов метансульфоновой кислоты вместо 10 объемов трифторуксусной кислоты значительно сокращает потребность в дорогостоящем триэтилсилане (от 7 объемов до 1,3 объемов) и уменьшает время реакции от 45 ч до 2-5 ч при увеличении выхода стадии.[0058] The reduction of compounds of formula 1A to compounds of formula 1B can be carried out by using a reducing agent, including, but not limited to: silanes in the presence of an acid (eg, acetic, methanesulfonic acid, or trifluoroacetic acid); metal (eg zinc) and inorganic acids (eg hydrochloric acid); sodium and liquid ammonia; sodium in ethanol; or by using borane-amine complexes (eg borane-triethylamine in tetrahydrofuran); sodium triacetoxyborohydride; or sodium cyanoborohydride. The conversion of a compound of formula 1A to a compound of formula 1B can also be carried out by catalytic hydrogenation, in which a compound of formula 1A is treated with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium oxide, palladium-carbon, or platinum oxide (see Hudlicky, M., "Reductions in Organic Chemistry ", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984). The reduction of a compound of formula 2A to a compound of formula 2B can be carried out using similar reagents described for the reduction of compounds of formula 1A-1B, such as silanes (eg triethylsilane) in the presence of an acid (eg acetic, methanesulfonic or trifluoroacetic acid); a metal (eg zinc) and an inorganic acid (eg hydrochloric acid); sodium and liquid ammonia; sodium in ethanol; or by using borane-amine complexes (eg borane-triethylamine in tetrahydrofuran); sodium triacetoxyborohydride; or sodium cyanoborohydride. The conversion of a compound of formula 2A to a compound of formula 2B can also be carried out by catalytic hydrogenation, in which a compound of formula 2A is treated with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium oxide, palladium-carbon or platinum oxide. In a particularly preferred embodiment of the reduction of compounds of formula 1A or 2A, the reduction is carried out by using triethylsilane in the presence of trifluoroacetic acid or triethylsilane in the presence of methanesulfonic acid. In particular, it has surprisingly been found that replacing trifluoroacetic acid with methanesulfonic acid significantly increases yield, reduces reaction time, and increases economic efficiency. For example, using 4 volumes of methanesulfonic acid instead of 10 volumes of trifluoroacetic acid significantly reduces the need for expensive triethylsilane (from 7 volumes to 1.3 volumes) and reduces the reaction time from 45 hours to 2-5 hours while increasing the yield of the stage.

[0059] В некоторых вариантах осуществления энантиомерное обогащение (или разделение) изомеров соединений формулы 1B с получением соединений формулы 1C или 2C можно провести с помощью разделения хиральной соли, в котором используют хиральные кислоты, такие как хиральные сульфоновые кислоты или моно- или дикарбоновые кислоты или их производные. Примеры таких кислот включают, но не ограничиваются только ими, (+/-)/(R/S) винную кислоту, (+/-)/ (R/S) (моно- или диацетил)винную кислоту, (+/-)/(R/S) (моно- или дибензоил)винную кислоту, (+/-)/(R/S) (моно- или дипивалоил)винную кислоту, (+/-)/(R/S) миндальную кислоту, (+/-)/ (R/S) ацетоксифенилуксусную кислоту, (+/-)/(R/S) метоксифенилуксусную кислоту, (+/-)/(R/S) гидроксиминдальную кислоту, (+/-)/(R/S) галогеноминдальную кислоту (например, 4-фторминдальную кислоту), (+/-)/(R/S) молочную кислоту и (+/-)/(R/S) камфорсульфоновую кислоту. Аналогичным образом, разделение энантиомеров соединений формулы 2B можно провести с помощью разделения хиральной соли, где используют хиральные кислоты, такие как хиральные сульфоновые кислоты или моно- или дикарбоновые кислоты или их производные. Примеры таких кислот включают, но не ограничиваются только ими, (+/-)/(R/S) винную кислоту, (+/-)/ (R/S) (моно- или диацетил)винную кислоту, (+/-)/(R/S) (моно- или дибензоил)винную кислоту, (+/-)/(R/S) (моно- или дипивалоил)винную кислоту, (+/-)/(R/S) миндальную кислоту, (+/-)/ (R/S) ацетоксифенилуксусную кислоту, (+/-)/(R/S) метоксифенилуксусную кислоту, (+/-)/(R/S) гидроксиминдальную кислоту, (+/-)/(R/S) галогеноминдальную кислоту (например, 4-фторминдальную кислоту), (+/-)/(R/S) молочную кислоту и (+/-)/(R/S) камфорсульфоновую кислоту. Предпочтительно, если разделение соединений формулы 1B или 2B проводят с использованием миндальной кислоты. В особенно предпочтительном варианте осуществления, указанной кислотой является (S)-(+)-миндальная кислота. Разделение можно оптимизировать, когда нежелательный энантиомер удаляют первым. Поэтому в другом предпочтительном варианте осуществления разделение проводят путем добавления (R)-(-)-миндальной кислоты для удаления нежелательного энантиомера первым, затем добавляют (S)-(+)-миндальную кислоту и получают искомый продукт. В некоторых вариантах осуществления проводят только одно разделение с использованием только (S)-(+)-миндальной кислоты. Предпочтительные для разделения растворители включают метанол, этанол, метил-трет-бутиловый эфир (MTBE) и их комбинации.[0059] In some embodiments, enantiomeric enrichment (or resolution) of isomers of compounds of formula 1B to give compounds of formula 1C or 2C can be accomplished by a chiral salt resolution that uses chiral acids, such as chiral sulfonic acids or mono- or dicarboxylic acids, or their derivatives. Examples of such acids include, but are not limited to, (+/-)/(R/S) tartaric acid, (+/-)/ (R/S) (mono- or diacetyl) tartaric acid, (+/-) /(R/S) (mono- or dibenzoyl) tartaric acid, (+/-)/(R/S) (mono- or dipivaloyl) tartaric acid, (+/-)/(R/S) mandelic acid, ( +/-)/ (R/S) acetoxyphenylacetic acid, (+/-)/(R/S) methoxyphenylacetic acid, (+/-)/(R/S) hydroxymandelic acid, (+/-)/(R/ S) halomandelic acid (eg 4-fluoromandelic acid), (+/-)/(R/S) lactic acid and (+/-)/(R/S) camphorsulfonic acid. Similarly, resolution of the enantiomers of compounds of formula 2B can be carried out by resolution of a chiral salt, where chiral acids are used, such as chiral sulfonic acids or mono- or dicarboxylic acids or derivatives thereof. Examples of such acids include, but are not limited to, (+/-)/(R/S) tartaric acid, (+/-)/ (R/S) (mono- or diacetyl) tartaric acid, (+/-) /(R/S) (mono- or dibenzoyl) tartaric acid, (+/-)/(R/S) (mono- or dipivaloyl) tartaric acid, (+/-)/(R/S) mandelic acid, ( +/-)/ (R/S) acetoxyphenylacetic acid, (+/-)/(R/S) methoxyphenylacetic acid, (+/-)/(R/S) hydroxymandelic acid, (+/-)/(R/ S) halomandelic acid (eg 4-fluoromandelic acid), (+/-)/(R/S) lactic acid and (+/-)/(R/S) camphorsulfonic acid. Preferably, if the separation of compounds of formula 1B or 2B is carried out using mandelic acid. In a particularly preferred embodiment, said acid is (S)-(+)-mandelic acid. Separation can be optimized when the unwanted enantiomer is removed first. Therefore, in another preferred embodiment, the separation is carried out by adding (R)-(-)-mandelic acid to remove the undesired enantiomer first, then (S)-(+)-mandelic acid is added and the desired product is obtained. In some embodiments, only one separation is performed using only (S)-(+)-mandelic acid. Preferred separation solvents include methanol, ethanol, methyl tert-butyl ether (MTBE), and combinations thereof.

[0060] В другом варианте осуществления энантиомерное обогащение (или разделение) стереоизомеров соединений формулы 1B можно провести путем использования хиральной хроматографии, например, с использованием колонки с трис(3,5-диметилфенилкарбаматом) амилозы, продающейся под торговым названием "CHIRALPAK® AD®". Изомеры формулы 1B можно разделить и элюировать подвижной фазой, такой как этанол, при скорости потока, равной 100-450 мл/мин. В еще одном варианте осуществления изомеры формулы 1B можно разделить и элюировать подвижной фазой, такой как метанол или изопропиловый спирт. Фракции, содержащие искомые соединения, предпочтительно, соединения формулы 1C или 2C, можно собрать и отделить. В одном варианте осуществления хиральная хроматография включает применение колонки CHIRALPAK® AD®, 20 мкм, 5 см ID×50 см L и 100% этанола в качестве подвижной фазы при скорости потока, равной 150 мл/мин. В другом варианте осуществления хиральная хроматография включает применение колонки CHIRALPAK® AD®, 20 мкм, 11 см ID×25 см L и 100% этанола в качестве подвижной фазы при скорости потока, равной 400 мл/мин.[0060] In another embodiment, enantiomeric enrichment (or separation) of stereoisomers of compounds of formula 1B can be carried out by using chiral chromatography, for example, using a tris(3,5-dimethylphenylcarbamate) amylose column sold under the tradename "CHIRALPAK® AD®" . Formula 1B isomers can be separated and eluted with a mobile phase such as ethanol at a flow rate of 100-450 ml/min. In another embodiment, the formula 1B isomers can be separated and eluted with a mobile phase such as methanol or isopropyl alcohol. Fractions containing the desired compounds, preferably compounds of formula 1C or 2C, can be collected and separated. In one embodiment, chiral chromatography involves using a CHIRALPAK® AD®, 20 μm, 5 cm ID×50 cm L column and 100% ethanol as the mobile phase at a flow rate of 150 ml/min. In another embodiment, chiral chromatography involves using a CHIRALPAK® AD®, 20 µm, 11 cm ID×25 cm L column and 100% ethanol as the mobile phase at a flow rate of 400 ml/min.

[0061] Следует понимать, что при разделении изомеров соединений формулы 1B и получении соединений формулы 1C или 2C диастереоизомерный или энантиомерный состав соединений становится фиксированным или в основном фиксированным, поскольку все последующие реакции в последовательности, дающей соединение формулы 1J или 2J, в основном не меняют диастереоизомерный или энантиомерный состав соединений. Таким образом, во всех объектах и вариантах осуществления настоящего изобретения все промежуточные продукты формул 1D, 1E, 1F, 1H и 1I могут в существенной степени, в основном или полностью представлять собой один цис-энантиомер при существенном или полном исключении противоположного цис-изомера или любого транс-изомера. Аналогичным образом, во всех объектах и вариантах осуществления настоящего изобретения все промежуточные продукты формул 2D, 2E, 2F, 2H и 2I могут в существенной степени, в основном или полностью представлять собой один цис-энантиомер, точнее, 4aS, 9bR энантиомер при существенном или полном исключении противоположного цис-изомера или любого транс-изомера. Таким образом, при использовании в настоящем изобретении все промежуточные продукты формул 1D, 2D, 1E, 2E, 1F, 2F, 1H, 2H, 1I и 2I могут содержать не менее 70%, предпочтительно не менее 80%, более предпочтительно не менее 90%, наиболее предпочтительно более 95% и до 100% цис-стереоизомера в пересчете на все остальные стереоизомеры; и/или обладать энантиомерным избытком (e.e.), составляющим не менее 70%, предпочтительно не менее 80%, более предпочтительно не менее 90%, наиболее предпочтительно более 95%, или более 97%, или более 98,5%, или более 99%, или более 99,9% и до 100%.[0061] It should be understood that when separating the isomers of compounds of formula 1B and obtaining compounds of formula 1C or 2C, the diastereomeric or enantiomeric composition of the compounds becomes fixed or substantially fixed, since all subsequent reactions in the sequence giving the compound of formula 1J or 2J do not basically change diastereomeric or enantiomeric composition of compounds. Thus, in all aspects and embodiments of the present invention, all intermediates of Formulas 1D, 1E, 1F, 1H, and 1I may be substantially, substantially, or entirely a single cis enantiomer with substantial or complete exclusion of the opposite cis isomer or any trans isomer. Likewise, in all aspects and embodiments of the present invention, all intermediates of Formulas 2D, 2E, 2F, 2H, and 2I may be substantially, substantially, or wholly a single cis enantiomer, more specifically, the 4aS, 9bR enantiomer with substantial or complete exclusion of the opposite cis isomer or any trans isomer. Thus, when used in the present invention, all intermediates of formulas 1D, 2D, 1E, 2E, 1F, 2F, 1H, 2H, 1I and 2I may contain at least 70%, preferably at least 80%, more preferably at least 90% , most preferably more than 95% and up to 100% cis-stereoisomer in terms of all other stereoisomers; and/or have an enantiomeric excess (e.e.) of at least 70%, preferably at least 80%, more preferably at least 90%, most preferably more than 95%, or more than 97%, or more than 98.5%, or more than 99% %, or more than 99.9% and up to 100%.

[0062] В некоторых вариантах осуществления любой из способов 1F, 2F, 1I, 2I, 1J, 2J, или 5.1-5.56 или 6.1-6.92, или 7.1-7.21 может дополнительно включать стадию получения соединения формулы 1A в свободной форме или в форме соли, по реакции 2-бромфенилгидразина с 4-пиперидиноном в кислотном растворителе (индольная реакция Фишера). В некоторых вариантах осуществления 2-бромфенилгидразин и/или 4-пиперидинон используют в виде соли присоединения с кислотой, например, гидрохлорида, гидробромида, ацетата или трифторацетата. В некоторых вариантах осуществления 4-пиперидинон содержится, как гидрат, например, моногидрат. В некоторых вариантах осуществления получают продукт в виде соли присоединения с кислотой, например, гидрохлорида, гидробромида, трифторацетата, сульфата, или ацетата. Реакцию можно провести в любом подходящем растворителе, например, в водном или спиртовом растворителе (например, воде, метаноле, этаноле или изопропаноле или любой их смеси), содержащем растворенную кислоту (например, HCl, HBr, H₂SO₄, уксусную кислоту), или в неразбавленном кислотном растворителе (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте). В некоторых вариантах осуществления выход можно увеличить путем использования растворителя, в котором продукт плохо растворим. В некоторых вариантах осуществления выход увеличивают путем использования неразбавленной уксусной кислоты в качестве растворителя.[0062] In some embodiments, any of methods 1F, 2F, 1I, 2I, 1J, 2J, or 5.1-5.56 or 6.1-6.92 or 7.1-7.21 may further comprise the step of providing a compound of formula 1A in free form or in salt form , by the reaction of 2-bromophenylhydrazine with 4-piperidinone in an acid solvent (indole Fischer reaction). In some embodiments, 2-bromophenylhydrazine and/or 4-piperidinone is used as an acid addition salt, eg, hydrochloride, hydrobromide, acetate, or trifluoroacetate. In some embodiments, the implementation of 4-piperidinone is contained as a hydrate, for example, monohydrate. In some embodiments, the product is obtained as an acid addition salt, such as hydrochloride, hydrobromide, trifluoroacetate, sulfate, or acetate. The reaction can be carried out in any suitable solvent, e.g. an aqueous or alcoholic solvent (e.g. water, methanol, ethanol or isopropanol or any mixture thereof) containing a dissolved acid (e.g. HCl, HBr, H ₂ SO ₄ , acetic acid), or in an undiluted acidic solvent (eg acetic acid, trifluoroacetic acid). In some embodiments, the implementation of the yield can be increased by using a solvent in which the product is poorly soluble. In some embodiments, the implementation of the output is increased by using undiluted acetic acid as a solvent.

[0063] В некоторых вариантах осуществления любой из способов 1F, 2F, 1I, 2I, 1J, 2J, или 5.1-5.56 или 6.1-6.92, или 7.1-7.21 может дополнительно включать стадию получения соединения формулы 1D или 2D:[0063] In some embodiments, any of methods 1F, 2F, 1I, 2I, 1J, 2J, or 5.1-5.56 or 6.1-6.92, or 7.1-7.21 may further include the step of obtaining a compound of formula 1D or 2D:

где:Where:

(i) A выбран из Br, Cl и I; и(i) A is selected from Br, Cl and I; And

(ii) B означает защитную группу, определенную в настоящем изобретении;(ii) B means a protecting group as defined in the present invention;

в свободной форме или в форме соли,in free form or in salt form,

включать стадию защиты пиперидинамина формулы 1C или 2C защитным реагентом в присутствии основания;include the step of protecting the piperidinamine of formula 1C or 2C with a protective reagent in the presence of a base;

где указанным защитным реагентом является соединение общей формулы:where the indicated protective reagent is a compound of the general formula:

где:Where:

(i) Y означает галоген, имидазолил, бензотриазол, N-(окси)сукцинимид, алкоксигруппу, -O-алкиларил или -O-арил;(i) Y is halogen, imidazolyl, benzotriazole, N-(oxy)succinimide, alkoxy, -O-alkylaryl or -O-aryl;

(ii) Z означает необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил или -OR где R означает алкил, арил, арилалкил или гетероарилалкил;(ii) Z is optionally substituted alkyl, aryl, alkylaryl or -OR where R is alkyl, aryl, arylalkyl or heteroarylalkyl;

(iii) P означает -CH₂-, -C(O)-, -C(O)O- или S(O)₂.(iii) P is -CH ₂ -, -C(O)-, -C(O)O- or S(O) ₂ .

[0064] Примеры подходящего защитного реагента для реакции с соединениями формулы 1C или 2C включают, но не ограничиваются только ими, бензилоксикарбонилхлорид (Cbz-Cl), трифенилметилхлорид, этилхлорформиат, трет-бутоксикарбонильный ангидрид (Boc₂O), бензил N-сукцинимидилкарбонат или бензоилгалогенид (например, бензоилхлорид или -бромид), (бензилоксикарбонил)-бензотриазол, бензилгалогенид (например, бензилхлорид или -бромид), 1-аренсульфонилхлорид или толуолсульфонилхлорид. Другим примером защитного реагента соединений формулы 1C или 2C является п-метоксибензил, который можно получить с использованием п-метоксибензилхлорида, п-метоксибензилбромида или п-метоксибензальдегида. Защитные реагенты, раскрытые в настоящем изобретении не являются исчерпывающими. Другие примеры защитного реагента для амина приведены в одном из многих общих руководств по этому вопросу, например, в "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons), раскрытие которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Поэтому после добавления защитного реагента к соединениям формулы 1C или 2C заместитель B полученного соединения 1D или 2D описывается общей формулой:[0064] Examples of a suitable protective reagent for reaction with compounds of formula 1C or 2C include, but are not limited to, benzyloxycarbonyl chloride (Cbz-Cl), triphenylmethyl chloride, ethyl chloroformate, t-butoxycarbonyl anhydride (Boc ₂ O), benzyl N -succinimidyl carbonate or benzoyl halide (eg benzoyl chloride or -bromide), (benzyloxycarbonyl)-benzotriazole, benzyl halide (eg benzyl chloride or -bromide), 1-arenesulfonyl chloride or toluenesulfonyl chloride. Another example of a protective agent for compounds of formula 1C or 2C is p-methoxybenzyl, which can be prepared using p-methoxybenzyl chloride, p-methoxybenzyl bromide or p-methoxybenzaldehyde. Protective reagents disclosed in the present invention are not exhaustive. Other examples of an amine protective agent are given in one of the many general guidelines on the subject, such as "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons), the disclosure of which is incorporated herein by reference. Therefore, after adding a protective reagent to compounds of formula 1C or 2C, substituent B of the resulting compound 1D or 2D is described by the general formula:

где:Where:

(i) Z означает необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил или -OR где R означает алкил, арил, арилалкил или гетероарилалкил;(i) Z is optionally substituted alkyl, aryl, alkylaryl or -OR where R is alkyl, aryl, arylalkyl or heteroarylalkyl;

(ii) P означает -CH₂-, -C(O)-, -C(O)O- или S(O)₂.(ii) P is -CH ₂ -, -C(O)-, -C(O)O- or S(O) ₂ .

[0065] Для стадии защиты этого варианта осуществления обычно необходимо добавление основания, такого как: бутиллитий или гидриды металлов (например, гидрид калия); бикарбонаты, карбонаты или гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов (например, карбонат калия или натрия, бикарбонат натрия или гидроксид натрия), или органические амины (например, триэтиламин). Предпочтительным защитным реагентом для соединений формулы 1D или 2D является этилхлорформиат или BOC ангидрид. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанным защитным реагентом является этилхлорформиат и указанным основанием является триэтиламин или гидроксид натрия.[0065] The protection step of this embodiment typically requires the addition of a base such as: butyllithium or metal hydrides (eg potassium hydride); bicarbonates, carbonates or hydroxides of alkali or alkaline earth metals (eg potassium or sodium carbonate, sodium bicarbonate or sodium hydroxide), or organic amines (eg triethylamine). The preferred protective reagent for compounds of formula 1D or 2D is ethyl chloroformate or BOC anhydride. In a particularly preferred embodiment, said protecting agent is ethyl chloroformate and said base is triethylamine or sodium hydroxide.

[0066] В некоторых вариантах осуществления превращение соединения формулы 1C или 2C в соединение формулы 1D или 2D включает обработку этилхлорформиатом и гидроксидом натрия в смеси воды и THF.[0066] In some embodiments, converting a compound of formula 1C or 2C to a compound of formula 1D or 2D comprises treatment with ethyl chloroformate and sodium hydroxide in a mixture of water and THF.

[0067] В некоторых вариантах осуществления методика защиты пиперидинового атома азота соединения формулы 1C или 2C включает проводимую сначала нейтрализацию соли соединения формулы 1C или 2C, например, соли с миндальной кислотой, подходящим основанием, затем выделение, отделение или очистка свободного основания соединения формулы 1C или 2C. Затем добавляют соответствующие реагенты для защиты пиперидинового атома азота соединения формулы 1C или 2C вместе с подходящим основанием с получением соединения формулы 1D или 2D. Основание, использующееся для нейтрализации, может быть или может не быть основанием, использующимся для реакции защиты. В других вариантах осуществления соль соединения формулы 1C или 2C (например, манделат) вводят в реакцию с соответствующими реагентами для защиты в присутствии избытка основания для того, чтобы получить соединения формулы 1D или 2D в одну стадию. Таким образом, реакции образования и ацилирования свободного основания в этих вариантах осуществления проводят одновременно. Предпочтительным основанием является гидроксид натрия.[0067] In some embodiments, the procedure for protecting the piperidine nitrogen atom of a compound of formula 1C or 2C comprises first neutralizing a salt of a compound of formula 1C or 2C, such as a salt with mandelic acid, a suitable base, then isolating, separating, or purifying the free base of a compound of formula 1C, or 2C. Appropriate reagents are then added to protect the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 1C or 2C, together with a suitable base, to give a compound of formula 1D or 2D. The base used for the neutralization may or may not be the base used for the protection reaction. In other embodiments, a salt of a compound of formula 1C or 2C (eg, mandelate) is reacted with appropriate protecting reagents in the presence of an excess of base to provide compounds of formula 1D or 2D in a single step. Thus, the formation and acylation reactions of the free base in these embodiments are carried out simultaneously. The preferred base is sodium hydroxide.

[0068] В некоторых вариантах осуществления любой из способов 1F, 2F, 1I, 2I, 1J, 2J, или 5.1-5.52 или 6.1-6.92, или 7.1-7.21, может дополнительно включать стадию получения соединения формулы 1E или 2E:[0068] In some embodiments, any of methods 1F, 2F, 1I, 2I, 1J, 2J, or 5.1-5.52 or 6.1-6.92, or 7.1-7.21, may further include the step of obtaining a compound of formula 1E or 2E:

где:Where:

(i) A выбран из Br, Cl и I;(i) A is selected from Br, Cl and I;

(ii) R выбран из H и C_1-4 алкила (например, метила); и(ii) R is selected from H and C _1-4 alkyl (eg methyl); And

(iii) B означает защитную группу, определенную в настоящем изобретении;(iii) B means a protecting group as defined in the present invention;

в свободной форме или в форме соли,in free form or in salt form,

включая стадию N-алкилирования соединения формулы 1D или 2D, описанного выше в настоящем изобретении, (a) нуклеофильным алкилгалогенидом общей формулы:including the step of N-alkylating a compound of formula 1D or 2D described above in the present invention with (a) a nucleophilic alkyl halide of the general formula:

где:Where:

(i) A=Cl, F, Br или I; и(i) A=Cl, F, Br or I; And

(ii) R означает H или C_1-4 алкил;(ii) R is H or C _1-4 alkyl;

и (b) основанием и необязательно (c) катализатором (например, источником йодида или бромида).and (b) a base, and optionally (c) a catalyst (eg, a source of iodide or bromide).

[0069] Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы 1D или 2D, определенного выше, включающий стадию N-алкилирования соединения формулы 1D или 2D (a) нуклеофильным алкилгалогенидом (b) основанием, и (c) катализатором, в подходящем растворителе, описанном ниже в настоящем изобретении.[0069] Another aspect of the present invention is a process for the preparation of a compound of formula 1D or 2D as defined above, comprising the step of N-alkylating a compound of formula 1D or 2D with (a) a nucleophilic alkyl halide (b) a base, and (c) a catalyst, in a suitable solvent as described below in the present invention.

[0070] Примеры нуклеофильных алкилгалогенидов, подходящих для алкилирования соединений формулы 1D и 2D, включают, но не ограничиваются только ими, 2-хлорацетамид, 2-бромацетамид, N-C_1-4 алкил-2-хлорацетамиды (например, N-метил-2-хлорацетамид) и N-C_1-4 алкил-2-бромацетамиды (например, N-метил-2-бромацетамид). Примеры оснований применимых для указанного алкилирования включают, но не ограничиваются только ими, органические основания, такие как основания-амины (например, аммиак, триэтиламин, N,N’-диизопропилэтиламин или 4-(диметиламино)пиридин (DMAP), 1,5- диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ен (DBN), 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (DBU)); или неорганические основания, такие как гидриды (например, гидрид натрия, лития или калия), алкоксиды (например, трет-бутоксид натрия, калия или лития и K(OAr), Na(OAr)) или карбонаты, бикарбонаты, фосфаты или гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов (например, бикарбонат, гидроксид или фосфат натрия, магния, кальция, калия, цезия или карбонат бария). Необязательно указанную реакцию N-алкилирования можно провести в присутствии источника йодида или бромида, такого как йодид или бромид щелочного металла или аммония. Например, йодида калия или йодида натрия, или бромида калия или бромида натрия, тетраалкилйодида аммония (например, тетрабутиламмониййодида), или тетраалкилбромида аммония (например, тетрабутиламмонийбромида). В предпочтительных вариантах осуществления алкилирование можно провести с использованием 2-хлорацетамида или N-метил-2-хлорацетамида в присутствии N,N’-диизопропилэтиламина и йодида калия в растворителе диметилацетамиде. Подходящие растворители также включают ацетонитрил, диоксан, диметилформамид и диметилацетамид.[0070] Examples of nucleophilic alkyl halides suitable for the alkylation of compounds of formula 1D and 2D include, but are not limited to, 2-chloroacetamide, 2-bromoacetamide, N -C _1-4 alkyl-2-chloroacetamides (for example, N -methyl- 2-chloroacetamide) and N -C _1-4 alkyl-2-bromoacetamides (eg N -methyl-2-bromoacetamide). Examples of bases useful for said alkylation include, but are not limited to, organic bases such as amine bases (e.g., ammonia, triethylamine, N,N'-diisopropylethylamine, or 4-(dimethylamino)pyridine (DMAP), 1,5- diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene (DBN), 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ene (DBU)); or inorganic bases such as hydrides (eg sodium, lithium or potassium hydride), alkoxides (eg sodium, potassium or lithium tert-butoxide and K(OAr), Na(OAr)) or alkali carbonates, bicarbonates, phosphates or hydroxides or alkaline earth metals (eg bicarbonate, hydroxide or phosphate of sodium, magnesium, calcium, potassium, cesium or barium carbonate). Optionally, said N-alkylation reaction can be carried out in the presence of a source of iodide or bromide, such as an alkali metal or ammonium iodide or bromide. For example, potassium iodide or sodium iodide, or potassium bromide or sodium bromide, ammonium tetraalkyl iodide (eg tetrabutylammonium iodide), or ammonium tetraalkyl bromide (eg tetrabutylammonium bromide). In preferred embodiments, the alkylation can be carried out using 2-chloroacetamide or N -methyl-2-chloroacetamide in the presence of N,N'-diisopropylethylamine and potassium iodide in dimethylacetamide solvent. Suitable solvents also include acetonitrile, dioxane, dimethylformamide and dimethylacetamide.

[0071] В предпочтительном варианте осуществления алкилирование соединения формулы 1D или 2D проводят с использованием 2-хлорацетамида, N,N-диизопропилэтиламина и тетрабутиламмониййодида или -бромида в подходящем растворителе, таком как диметилацетамид, при температуре, равной от 90 до 110°C. Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что при масштабировании способов предшествующего уровня техники для получения соединения формулы 1E или 2E возникает затруднение, связанное с экзотермическим автокаталитическим разложением при температурах, близких к температуре предшествующей реакции (т. е. примерно при 120°C или выше). Поэтому авторы изобретения провели повторное исследование для поиска альтернативного набора условий проведения реакции. Исследованные факторы включают концентрацию, температуру, дозирование реагентов, молярные отношения, выбранный растворитель (например, диметилацетамид, N-метилпирролидон, DMSO, ацетон и ацетонитрил), выбранный катализатор (например, галогениды щелочного металла, такие как KI и KBr; соли аммония, такие как тетрабутиламмониййодид или -бромид; отщепляющаяся группа нуклеофильного алкилгалогенида (например, Cl или Br) и источник основания (например, основания-амины, такие как DIPEA, основания-гидриды, такие как NaH, неорганические основания, такие как карбонат натрия или калия). Неожиданно было установлено, что улучшенные результаты получают с использованием катализатора тетраалкилгалогенида аммония (например, тетрабутилйодида или -бромида аммония) в количестве, равном примерно от 0,5 до 1,5 экв., например, от 0,75 до 1,25 экв., или от 0,9 до 1,10 экв. (например, примерно 1,0 экв.), с основанием-третичным амином (например, DIPEA в количестве 1,5-1,9 экв., например, примерно 1,7 экв.) и 2-хлорацетамида в растворителе диметилацетамиде. Предпочтительно, если температура равна от 90 до 110°C, такая как от 95 до 100°C. Поскольку этот способ дает немного меньшие выходы, чем способы предшествующего уровня техники, дополнительно неожиданно было установлено, что можно использовать преимущество разностей растворимостей соединений формулы 1D/2D и 1E/2E в этилацетате. Поэтому в предпочтительном варианте осуществления стадия получения соединения формулы 1E или 2E, включает стадию повторного суспендирования неочищенного продукта в растворителе этилацетате, необязательно в виде смеси с растворителем н-гексаном, и выделение продукта путем кристаллизации при температуре, равной от 5 до 70°C.[0071] In a preferred embodiment, the alkylation of a compound of formula 1D or 2D is carried out using 2-chloroacetamide, N,N -diisopropylethylamine and tetrabutylammonium iodide or bromide in a suitable solvent such as dimethylacetamide at a temperature of 90 to 110°C. The inventors of the present invention have surprisingly found that when scaling up the prior art methods to produce a compound of formula 1E or 2E, there is a difficulty associated with exothermic autocatalytic decomposition at temperatures close to the temperature of the previous reaction (i.e., at about 120° C. or higher). Therefore, the inventors re-examined to find an alternative set of reaction conditions. Factors investigated include concentration, temperature, reactant dosing, molar ratios, chosen solvent (e.g. dimethylacetamide, N -methylpyrrolidone, DMSO, acetone and acetonitrile), chosen catalyst (e.g. alkali metal halides such as KI and KBr; ammonium salts such as as tetrabutylammonium iodide or β-bromide, a nucleophilic alkyl halide leaving group (eg Cl or Br), and a base source (eg amine bases such as DIPEA, hydride bases such as NaH, inorganic bases such as sodium or potassium carbonate). Surprisingly, it has been found that improved results are obtained using a tetraalkyl ammonium halide catalyst (eg, tetrabutyl iodide or α-ammonium bromide) in an amount of about 0.5 to 1.5 equivalents, for example, from 0.75 to 1.25 equivalents. , or from 0.9 to 1.10 equivalents (for example, about 1.0 equivalents), with a base-tertiary amine (for example, DIPEA in the amount of 1.5-1.9 equivalents, for example, about 1.7 equiv.) and 2-chloroacetamide in dimethylacetamide solvent. Preferably, the temperature is 90 to 110°C, such as 95 to 100°C. Since this method gives slightly lower yields than the prior art methods, it has additionally surprisingly been found that it is possible to take advantage of the differences in solubilities of the compounds of formula 1D/2D and 1E/2E in ethyl acetate. Therefore, in a preferred embodiment, the step of obtaining a compound of formula 1E or 2E comprises the step of resuspending the crude product in ethyl acetate solvent, optionally as a mixture with n-hexane solvent, and isolating the product by crystallization at a temperature of 5 to 70°C.

[0072] Другим объектом настоящего изобретения является активная фармацевтическая композиция (активный фармацевтический ингредиент), содержащая соединение формулы 1J или 2J в основном в чистой форме. В других вариантах осуществления этого объекта настоящее изобретение относится к следующим:[0072] Another aspect of the present invention is an active pharmaceutical composition (active pharmaceutical ingredient) containing a compound of formula 1J or 2J in substantially pure form. In other embodiments of this object, the present invention relates to the following:

8.1. Активная фармацевтическая композиция (активный фармацевтический ингредиент), содержащая соединение формулы 1J или 2J в форме фармацевтически приемлемой соли, где композиция содержит не менее 97 мас.% указанного соединения (в пересчете на форму соли), необязательно в форме твердой кристаллической соли (например, в форме тозилата).8.1. Active pharmaceutical composition (active pharmaceutical ingredient) containing a compound of formula 1J or 2J in the form of a pharmaceutically acceptable salt, where the composition contains at least 97 wt.% of the specified compound (in terms of salt form), optionally in the form of a solid crystalline salt (for example, in tosylate form).

8.2. Композиция 8.1, где соединением является соединение формулы 1J, где R означает H и Q означает 3-(4-фторфенокси)пропил.8.2. Composition 8.1 wherein the compound is a compound of formula 1J where R is H and Q is 3-(4-fluorophenoxy)propyl.

8.3. Композиция 8.2, где указанное соединение находится в основном в энантиомерно чистой форме, например, характеризующееся составляющим не менее 97% e.e., или не менее 98% e.e, или не менее 98,5% e.e., или не менее 99% e.e., до 100% e.e.8.3. Composition 8.2 wherein said compound is substantially in an enantiomerically pure form, e.g. characterized by at least 97% e.e., or at least 98% e.e., or at least 98.5% e.e., or at least 99% e.e., up to 100% e.e.

8.4. Композиция 8.2 или 8.3, где композиция содержит соединение в количестве, равном не менее 98%, не менее 98,5% или не менее 99,0 мас.% (в пересчете на форму соли).8.4. Composition 8.2 or 8.3, where the composition contains the compound in an amount equal to at least 98%, at least 98.5% or at least 99.0 wt.% (in terms of salt form).

8.5. Любая из композиций 8.2-8.4, где соединение находится в форме свободного основания, необязательно в форме твердого кристаллического свободного основания.8.5. Any of the compositions 8.2-8.4, where the compound is in the form of a free base, optionally in the form of a solid crystalline free base.

8.6. Любая из композиций 8.1-8.5, где композиция содержит не более 2,0 мас.% каждого любого из соединений 1A, 1B, 1C, 1D, 2D, 1E, 2E, 1F, 2F, 1I или 2I, например, не более 1,0 мас.% каждого или не более 0,50 мас.% каждого.8.6. Any of the compositions 8.1-8.5, where the composition contains not more than 2.0 wt.% each of any of the compounds 1A, 1B, 1C, 1D, 2D, 1E, 2E, 1F, 2F, 1I or 2I, for example, not more than 1, 0 wt.% each or not more than 0.50 wt.% each.

8.7. Любая из композиций 8.1-8.6, где композиция содержит не более 2,0 мас.% соединения формулы 1I или 2I (например, где R означает H), например, не более 1,5% или не более 1,0% или не более 0,5 мас.%.8.7. Any of the compositions 8.1-8.6, where the composition contains not more than 2.0 wt.% of the compounds of formula 1I or 2I (for example, where R is H), for example, not more than 1.5% or not more than 1.0% or not more 0.5 wt.%.

8.8. Любая из композиций 8.1-8.7, где композиция содержит не более 50 част./млн меди, например, не более 40 част./млн, или не более 25 част./млн, или не более 10 част./млн меди, или не более 5 част./млн меди.8.8. Any of the compositions 8.1-8.7, where the composition contains not more than 50 ppm copper, for example, not more than 40 ppm, or not more than 25 ppm, or not more than 10 ppm copper, or not over 5 ppm copper.

8.9. Любая из композиций 8.1-8.8, где композиция содержит не менее 0,001 мас.% и менее 2 мас.% по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения формулы 1K или 2K, или 1L, или 2L.8.9. Any of the compositions 8.1-8.8, where the composition contains at least 0.001 wt.% and less than 2 wt.% of at least one compound selected from a compound of formula 1K or 2K, or 1L, or 2L.

8.10. Любая из композиций 8.1-8.8, где композиция содержит соединение формулы 1J или 2J в смеси с не менее 0,10 мас.% и менее 2 мас.% по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения формулы 1K или 2K, или 1L, или 2L.8.10. Any of the compositions 8.1-8.8, where the composition contains a compound of formula 1J or 2J in admixture with at least 0.10 wt.% and less than 2 wt.% of at least one compound selected from a compound of formula 1K or 2K, or 1L, or 2L.

8.11. Любая из композиций 8.1-8.8, где композиция содержит соединение формулы 1J или 2J в смеси с не менее 1,0 мас.% и менее 2,0 мас.% соединения формулы 1K или 2K.8.11. Any of the compositions 8.1-8.8, where the composition contains a compound of formula 1J or 2J in admixture with at least 1.0 wt.% and less than 2.0 wt.% of the compounds of formula 1K or 2K.

8.12. Любая из композиций 8.1-8.8, где композиция содержит соединение формулы 1J или 2J в смеси с не менее 1,0 мас.% и менее 2,0 мас.% соединения формулы 1L или 2L.8.12. Any of the compositions 8.1-8.8, where the composition contains a compound of formula 1J or 2J in admixture with at least 1.0 wt.% and less than 2.0 wt.% of the compounds of formula 1L or 2L.

8.13. Любая из композиций 8.1-8.12, где композиция содержит соединение формулы 1J или 2J в смеси с менее 1,0 мас.% 1-хлор-3-(4-фторфенокси)пропана), например, менее 0,5% или менее 0,25%, или менее 0,15% или менее 0,10%, или менее 0,08 мас.% 1-хлор-3-(4-фторфенокси)пропана).8.13. Any of the compositions 8.1-8.12, where the composition contains a compound of formula 1J or 2J in a mixture with less than 1.0 wt.% 1-chloro-3-(4-fluorophenoxy)propane), for example, less than 0.5% or less than 0, 25% or less than 0.15% or less than 0.10% or less than 0.08% by weight of 1-chloro-3-(4-fluorophenoxy)propane).

8.14. Любая из композиций 8.1-8.12, где композиция содержит соединение формулы 1J или 2J в смеси с менее 5000 част./млн любого органического растворителя (например, ацетона, ацетонитрила или метанола), например, менее 4000 част./млн или менее 3000 част./млн, или менее 1500 част./млн, или менее 1000 част./млн, или менее 500 част./млн, или менее 410 част./млн, любого такого органического растворителя.8.14. Any of the compositions 8.1-8.12, where the composition contains a compound of formula 1J or 2J in a mixture with less than 5000 ppm of any organic solvent (for example, acetone, acetonitrile or methanol), for example, less than 4000 ppm or less than 3000 frequent. /million, or less than 1500 ppm, or less than 1000 ppm, or less than 500 ppm, or less than 410 ppm, of any such organic solvent.

8.15. Любая из композиций 8.9-8.14, где в соединении формулы 1K или 2K, или 1L, или 2L группа R означает H и группа Q означает -O-.8.15. Any of the compositions 8.9-8.14, where in the compound of formula 1K or 2K or 1L or 2L the R group is H and the Q group is -O-.

8.16. Любая из композиций 8.1-8.15, где соединение формулы 1J или 2J представляет собой соединение, полученное любым из способов 1J, 2J или 6.1-6.92.8.16. Any of the compositions 8.1-8.15, where the compound of formula 1J or 2J is a compound obtained by any of the methods 1J, 2J or 6.1-6.92.

[0073] Другим объектом настоящего изобретения является активная фармацевтическая композиция (активный фармацевтический ингредиент), соответствующая любой из композиций 8.1-8.16 в смеси с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, разбавителей или растворителей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция выбрана из таблетки, капсулы, каплеты, порошка, облатки, геля или стерильного раствора для инъекции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой перорально разрыхляющуюся таблетку. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой композицию пролонгированного действия, например, для внутримышечного или подкожного введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит от 1 до 60 мг соединения формулы 1J или 2J в пересчете на массу свободного основания (например, 20-60 мг или 20-40 мг, или 40-60 мг для перорально принимаемой дозированной формы; например, 1-30 мг или 5-20 мг, или 5-15 мг, или 1-10 мг, для перорально быстрорастворяющейся дозированной формы).[0073] Another object of the present invention is an active pharmaceutical composition (active pharmaceutical ingredient) corresponding to any of the compositions 8.1-8.16 in admixture with one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents or solvents. In some embodiments, the pharmaceutical composition is selected from a tablet, capsule, caplet, powder, cachet, gel, or sterile injectable solution. In some embodiments, the pharmaceutical composition is an orally disintegrating tablet. In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical composition is a composition of prolonged action, for example, for intramuscular or subcutaneous administration. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains from 1 to 60 mg of a compound of formula 1J or 2J, based on the weight of the free base (for example, 20-60 mg or 20-40 mg, or 40-60 mg for an orally administered dosage form; for example, 1 -30mg or 5-20mg or 5-15mg or 1-10mg for oral fast dissolving dosage form).

[0074] При использовании в настоящем изобретении "активная фармацевтическая композиция" означает активный фармацевтический ингредиент (API), предназначенный для включения в фармацевтическую композицию дл введения в организм человека или животного. Сам по себе API состоит только из активного медицинского соединения (например, соединения формулы 1J или 2J) и любых случайных примесей, обусловленных его синтезом. В отличие от этого, "фармацевтическая композиция" содержит API в смеси по меньшей мере с одним инертным наполнителем, разбавителем или растворителем. Подходящие инертные наполнители, разбавители и растворители известны в данной области техники и включают, но не ограничиваются только ими, связующие, разрыхлители, полимеры, сахара, наполнители, подсластители, адгезивы, буферы, модулирующие высвобождение агенты, защитные покрытия (например, желудочные покрытия), окрашивающие вещества, вкусовые добавки и жидкие носители (включая воду, этанол, глицерин, сорбит, пропиленгликоль и т.п.).[0074] As used herein, "active pharmaceutical composition" means an active pharmaceutical ingredient (API) to be included in a pharmaceutical composition for administration to a human or animal body. The API itself consists only of the active medical compound (eg, a compound of formula 1J or 2J) and any incidental impurities due to its synthesis. In contrast, a "pharmaceutical composition" contains an API in admixture with at least one excipient, diluent, or solvent. Suitable excipients, diluents, and solvents are known in the art and include, but are not limited to, binders, disintegrants, polymers, sugars, bulking agents, sweeteners, adhesives, buffers, release modulating agents, protective coatings (e.g., gastric coatings), colorants, flavors, and liquid carriers (including water, ethanol, glycerin, sorbitol, propylene glycol, and the like).

[0075] Соединения, описанные в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли можно получить способами, описанными и приведенными в качестве примера в настоящем изобретении, и аналогичными им способами, и способами известными в области химии. При описании способов синтеза, описанных в настоящем изобретении, следует понимать, что все предложенные условия проведения реакции, включая выбор растворителя, атмосферу для реакции, температуру реакции, длительность эксперимента и процедуры обработки выбраны стандартными для этой реакции, которые должен легко понимать специалист в данной области техники. Поэтому иногда может потребоваться проведение любой реакции при повышенной температуре или большего или меньшего периода времени, чем указано в настоящем изобретении. Специалисту в области органического синтеза известно, что функциональные группы, содержащиеся в разных частях молекулы, должны быть совместимы с предложенными реагентами и реакциями. Если они не имеются в продаже, исходные вещества для этих методик можно получить по процедурам, которые выбраны из числа сходных или аналогичных использующихся в химии для синтеза известных соединений. Все публикации, цитированные в настоящем изобретении, во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.[0075] The compounds described in the present invention, and their pharmaceutically acceptable salts can be obtained by the methods described and exemplified in the present invention, and similar methods, and methods known in the field of chemistry. In describing the synthesis methods described in the present invention, it should be understood that all proposed reaction conditions, including the choice of solvent, the reaction atmosphere, the reaction temperature, the duration of the experiment, and the processing procedures are chosen as standard for this reaction, which should be easily understood by a person skilled in the art. technology. Therefore, it may sometimes be necessary to carry out any reaction at an elevated temperature or for a longer or shorter period of time than indicated in the present invention. One skilled in the art of organic synthesis will recognize that the functional groups contained in the various moieties of the molecule must be compatible with the proposed reagents and reactions. If they are not commercially available, the starting materials for these methods can be obtained by procedures that are selected from among similar or similar known compounds used in chemistry for the synthesis of known compounds. All publications cited in the present invention are hereby incorporated by reference in their entirety.

[0076] Если термины специально не определены в варианте осуществления, то термины, использующиеся в настоящем изобретении, обычно определены следующим образом.[0076] If the terms are not specifically defined in the embodiment, then the terms used in the present invention are generally defined as follows.

[0077] Выражение "фармацевтически приемлемые соли" означает производные раскрытых соединений, когда исходное соединение модифицировано путем получения его солей присоединения с кислотой или с основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли неорганических или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочей или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходных соединений, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота; и соли, полученные из органических кислот, таких как толуолсульфоновая кислота.[0077] The expression "pharmaceutically acceptable salts" means derivatives of the disclosed compounds when the parent compound is modified by obtaining its addition salts with an acid or a base. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of basic residues such as amines; alkalis or organic salts of acid residues such as carboxylic acids; and so on. Pharmaceutically acceptable salts include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compounds derived, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. For example, such conventional non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid; and salts derived from organic acids such as toluenesulfonic acid.

[0078] Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходных соединений, которые содержат основный или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции форм свободной кислоты или свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно предпочтительны неводные среды. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат более чем один основный атом азота. Например, соединения формулы 1J и 2J оба содержат два основных атома азота (один N-арилпиперазиновый азот и один алифатический пиперидиновый азот). Следует понимать, что пиперидиновый азот является более основным, чем пиперазиновый азот. Также следует понимать, что любой один или оба эти атома азота могут образовать соль присоединения с кислотой с кислотным водородом одноосновной, двухосновной или трехосновной кислоты Бренстеда в зависимости от отношения количества молей свободного основания к количеству молей кислоты, использованной в реакции. Поэтому, если термины, такие как "соль присоединения с кислотой" используют в настоящем изобретении, такой термин означает любые такие соли, которые возможны, а также их комбинации.[0078] Pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from parent compounds that contain a basic or acid moiety using conventional chemical techniques. Typically, such salts may be prepared by reacting the free acid or free base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent, or mixtures thereof; non-aqueous media are generally preferred. The compounds of the present invention contain more than one basic nitrogen atom. For example, the compounds of formula 1J and 2J both contain two basic nitrogen atoms (one N-arylpiperazine nitrogen and one aliphatic piperidine nitrogen). It should be understood that the piperidine nitrogen is more basic than the piperazine nitrogen. It should also be understood that any one or both of these nitrogen atoms may form an acid addition salt with an acidic hydrogen of a monobasic, dibasic, or tribasic Brønsted acid, depending on the ratio of moles of free base to moles of acid used in the reaction. Therefore, when terms such as "acid addition salt" are used in the present invention, such term means any such salts that are possible, as well as combinations thereof.

[0079] Термин "алкил" включает обладающие разветвленной и линейной цепью насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное количество атомов углерода; например, "C₁-C₄ алкил" означает алкил, содержащий от 1 до 4 включительно атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.[0079] The term "alkyl" includes branched and straight chain saturated aliphatic hydrocarbon groups containing the specified number of carbon atoms; for example, "C ₁ -C ₄ alkyl" means alkyl containing from 1 to 4 inclusive carbon atoms. Examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec - butyl, and tert-butyl.

[0080] "Галоген" или "галогенид" при использовании в настоящем изобретении означает фтор, хлор, бром и йод. Поэтому "алкилгалогенид" означает галогенидную группу, присоединенную к алкильной группе, определенной выше, такую как метилйодид или йодбутан.[0080] "Halogen" or "halide" when used in the present invention means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Therefore, "alkyl halide" means a halide group attached to an alkyl group as defined above, such as methyl iodide or iodobutane.

[0081] "Щелочной металл" означает литий, натрий и калий. "Аммоний" означает аммониевый ион (NH₄ ⁺) и тетраалкиламмониевые ионы (NR₄ ⁺), где R означает C_1-6 алкильный радикал. Например, тетраалкиламмоний включает тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетрапропиламмоний и тетрабутиламмоний. Таким образом, термин "йодид или бромид щелочного металла или аммония" включает, но не ограничивается только ими, йодиды и бромиды натрия, калия, лития, аммония и тетраалкиламмония.[0081] "Alkali metal" means lithium, sodium and potassium. "Ammonium" means ammonium ion (NH ₄ ⁺ ) and tetraalkylammonium ions (NR ₄ ⁺ ), where R is a C _1-6 alkyl radical. For example, tetraalkylammonium includes tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetrapropylammonium, and tetrabutylammonium. Thus, the term "alkali metal or ammonium iodide or bromide" includes, but is not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, and tetraalkylammonium iodides and bromides.

[0082] "Циклоалкил" включает моноциклические или полициклические кольцевые системы, содержащие по меньшей мере одно алифатическое кольцо. Поэтому, "циклоалкил" включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил и т.п. Если циклоалкил является полициклической системой, такая система может содержать алифатическое кольцо, конденсированное с ароматическими, неароматическими, гетероароматическими или гетеронеароматическими кольцами. Их примеры включают октагидро-1H-инден, 2,3-дигидро-1H-инден и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин.[0082] "Cycloalkyl" includes monocyclic or polycyclic ring systems containing at least one aliphatic ring. Therefore, "cycloalkyl" includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, and the like. If the cycloalkyl is a polycyclic system, such a system may contain an aliphatic ring fused to aromatic, non-aromatic, heteroaromatic, or heterononaromatic rings. Examples thereof include octahydro-1H-indene, 2,3-dihydro-1H-indene and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline.

[0083] Термин "гетероциклоалкил" в настоящем изобретении означает моноциклическую или полициклическую систему, содержащую по меньшей мере одно алифатическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, N и S. Поэтому гетероциклоалкил может означать пиперидинил, пиперазинил, 2-пирролидонил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, 2H-пирролил или 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин.[0083] The term "heterocycloalkyl" in the present invention means a monocyclic or polycyclic system containing at least one aliphatic ring containing at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N and S. Therefore, heterocycloalkyl can mean piperidinyl, piperazinyl, 2-pyrrolidonyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, 2H-pyrrolyl, or 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine.

[0084] При использовании в настоящем изобретении термин "арил" означает стабильную 5-7-членную моноциклическую или полициклическую или 7-14-членную полициклическую кольцевую систему, которая включает по меньшей мере одно ароматическое кольцо (т.е. плоское кольцо, которое содержит 4n+2 пи-электрона, где n является целым числом). Поэтому термин "арил" включает фенил, нафтил и их производные. Термин "арил" также включает полициклические кольцевые системы, которые содержат по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Конденсированное с одним или большим количеством ароматических, неароматических или гетероароматических колец (например, 2,3-дигидро-1H-инден).[0084] When used in the present invention, the term "aryl" means a stable 5-7 membered monocyclic or polycyclic or 7-14 membered polycyclic ring system that includes at least one aromatic ring (i.e., a planar ring that contains 4n+2 pi electrons, where n is an integer). Therefore, the term "aryl" includes phenyl, naphthyl and their derivatives. The term "aryl" also includes polycyclic ring systems that contain at least one aromatic ring. Fused with one or more aromatic, non-aromatic or heteroaromatic rings (eg 2,3-dihydro-1H-indene).

[0085] При использовании в настоящем изобретении термин "гетероцикл", "гетероциклическое кольцо" или "гетероарил" означает стабильное 5-7-членное моноциклическое или полициклическое или 7-14-членное полициклическое кольцо, которое включает по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей O, N и S. Поэтому, "гетероцикл" или "гетероциклическое кольцо", или "гетероарил" могут включать одно гетероароматическое кольцо или гетероароматическое кольцо, конденсированное с другим гетероароматическим кольцом или с негетероароматическим или неароматическим кольцом. Гетероциклическое кольцо может присоединить боковую группу по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные в настоящем изобретении, могут быть замещенными по атому углерода или по атому азота, если полученное соединение стабильно. Примеры гетероциклических или гетероарильных групп включают, но не ограничиваются только ими 1H-индазолил, тиазолил, фурил, пиридил, хинолинил, пирролил, индолил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил.[0085] When used in the present invention, the term "heterocycle", "heterocyclic ring" or "heteroaryl" means a stable 5-7 membered monocyclic or polycyclic or 7-14 membered polycyclic ring that includes at least one aromatic ring containing at least one heteroatom independently selected from the group consisting of O, N and S. Therefore, "heterocycle" or "heterocyclic ring" or "heteroaryl" may include one heteroaromatic ring or a heteroaromatic ring fused to another heteroaromatic ring or to a non-heteroaromatic or non-aromatic ring. A heterocyclic ring can attach a pendant group at any heteroatom or carbon atom, resulting in a stable structure. The heterocyclic rings described in the present invention may be substituted at a carbon atom or a nitrogen atom if the resulting compound is stable. Examples of heterocyclic or heteroaryl groups include, but are not limited to, 1H-indazolyl, thiazolyl, furyl, pyridyl, quinolinyl, pyrrolyl, indolyl, and 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl.

[0086] Термин "замещенный" при использовании в настоящем изобретении означает, что любой один или большее количество водородов у указанного атома заменены с выбором из указанной группы при условии, что не превышена валентность указанного атома и что замещение приводит к стабильному соединению. Поэтому необязательно замещенный алкил может означать алкильную группу, определенную выше, в которой один или большее количество водородов, включая, но не ограничиваясь только ими, галоген, гидрокси, амино, сульфгидрил, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил (например, CH₂Cl, CF₃, CH₃CH₂Br и т.п.), амидную группу, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, карбокси, карбонил, силил, алкиламино, алкиламидную группу, нитро, циано, галоген, -S(O)-алкил, -S(O)₂-алкил, R-циклоалкил, R-гетероциклоалкил, R-C(O)-, R-C(O)-OR’, R-O-, -N(R)(R’) где R и R’ независимо означают H, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил.[0086] The term "substituted" as used in the present invention means that any one or more hydrogens at the specified atom are replaced with a choice from the specified group, provided that the valency of the specified atom is not exceeded and that the substitution results in a stable compound. Therefore, optionally substituted alkyl may mean an alkyl group as defined above in which one or more hydrogens, including, but not limited to, halogen, hydroxy, amino, sulfhydryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl (e.g., CH ₂ Cl, CF ₃ , CH ₃ CH ₂ Br, etc.), amide group, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkoxy, carboxy, carbonyl, silyl, alkylamino, alkylamide group, nitro, cyano, halogen, - S(O)-alkyl, -S(O) ₂ -alkyl, R-cycloalkyl, R-heterocycloalkyl, RC(O)-, RC(O)-OR', RO-, -N(R)(R') where R and R' are independently H, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkyl or heterocycloalkyl.

[0087] Термин "разделение" является термином, использующимся, в данном уровне техники и означает разделение рацемической смеси на ее энантиомеры с помощью любых средств, включая взаимодействие хиральной органической кислоты или основания с компонентами рацемической смеси с образованием диастереоизомерных солей и разделение указанных солей, например, по методике кристаллизации. Термин "разделение хиральной соли" означает разделение рацемической смеси на ее энантиомеры путем применения хиральной кислоты.[0087] The term "resolution" is a term used in the art and means separation of a racemic mixture into its enantiomers by any means, including reacting a chiral organic acid or base with components of the racemic mixture to form diastereomeric salts and separating said salts, for example , by the method of crystallization. The term "resolution of a chiral salt" means the separation of a racemic mixture into its enantiomers by the use of a chiral acid.

[0088] Термин "хроматография" хорошо известен в данной области техники и означает методику разделения компонентов смеси путем ее взаимодействия со стационарной фазой и элюирования компонентов смеси подвижной фазой, такой как этанол, метанол, ацетонитрил, вода или их смеси. Термин "хиральная хроматография" означает хроматографию, в которой стационарная фаза является хиральной.[0088] The term "chromatography" is well known in the art and means a technique for separating the components of a mixture by reacting it with a stationary phase and eluting the components of the mixture with a mobile phase such as ethanol, methanol, acetonitrile, water, or mixtures thereof. The term "chiral chromatography" means chromatography in which the stationary phase is chiral.

[0089] Термин "хиральная кислота" означает любую оптически активную кислоту, способную к образованию диастереоизомерных солей с соединениями формулы 1B или 2B. Термины "моно- или дикарбоновая кислота" или "сульфоновая кислота" в настоящем изобретении означают любое соединение, которое содержит одну или две функциональные карбоксигруппы и сульфоновые группы соответственно. Примеры таких кислот включают, но не ограничиваются только ими, (+/-)/(R/S) винную кислоту, (+/-)/ (R/S) (моно- или диацетил)винную кислоту, (+/-)/(R/S) (моно- или дибензоил)винную кислоту, (+/-)/(R/S) (моно- или дипивалоил)винную кислоту, (+/-)/(R/S) миндальную кислоту, (+/-)/(R/S) ацетоксифенилуксусную кислоту, (+/-)/(R/S) метоксифенилуксусную кислоту, (+/-)/(R/S) гидроксиминдальную кислоту, (+/-)/(R/S) галогеноминдальную кислоту (например, 4-фторминдальную кислоту), (+/-) /(R/S) молочную кислоту и (+/-)/(R/S) камфорсульфоновую кислоту.[0089] The term "chiral acid" means any optically active acid capable of forming diastereomeric salts with compounds of formula 1B or 2B. The terms "mono - or dicarboxylic acid" or "sulfonic acid" in the present invention means any compound that contains one or two functional carboxy groups and sulfonic groups, respectively. Examples of such acids include, but are not limited to, (+/-)/(R/S) tartaric acid, (+/-)/ (R/S) (mono- or diacetyl) tartaric acid, (+/-) /(R/S) (mono- or dibenzoyl) tartaric acid, (+/-)/(R/S) (mono- or dipivaloyl) tartaric acid, (+/-)/(R/S) mandelic acid, ( +/-)/(R/S) acetoxyphenylacetic acid, (+/-)/(R/S) methoxyphenylacetic acid, (+/-)/(R/S) hydroxymandelic acid, (+/-)/(R/ S) halomandelic acid (eg 4-fluoromandelic acid), (+/-)/(R/S) lactic acid and (+/-)/(R/S) camphorsulfonic acid.

[0090] Термин "защитный реагент" означает любое соединение, которое взаимодействует с атомом, защита которого желательна так, чтобы блокировать или замаскировать его функциональность. Его обычно используют для временной модификации потенциально реакционноспособной функциональной группы, чтобы защитить ее от нежелательного химического превращения. Желательный защитный реагент является таким, который совместим с реакционной смесью или стабилен к ее воздействию и легко отщепляется позже, когда защита больше не требуется.[0090] The term "protective reagent" means any compound that interacts with an atom whose protection is desired so as to block or mask its functionality. It is commonly used to temporarily modify a potentially reactive functional group to protect it from unwanted chemical transformation. The desired protective reagent is one that is compatible with or stable to the reaction mixture and easily cleaved off later when protection is no longer required.

[0091] Термины "защитная группа" и "защищающая группа" означают удаляемые химические группы, которые используют для защиты или маскировки реакционноспособных функциональных фрагментов во время синтетических превращений. Термин "защитный реагент" означает реагент, который используют для присоединения группы к защищаемому функциональному фрагменту. Например, защитный реагент этилхлорформиат используют для присоединения защитной группы этоксикарбонила и защитный реагент BOC-ангидрид используют присоединения защитной группы трет-бутоксикарбонила. Защитные группы, определенные в настоящем изобретении, включают группы общей формулы -P-Z, где Z означает необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил, алкоксикарбонил или -OR, где R означает алкил, арил, арилалкил или гетероарилалкил и где P означает -CH₂-, -C(O)-, -C(O)O- или S(O)₂. Примеры защитных групп включают бензилоксикарбонил (Cbz), трифенилметил, алкилокси- и арилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, феноксикарбонил), бензил-N-сукцинимидилкарбонил, бензоил, замещенный бензоил, замещенный бензилоксикарбонил, бензил, замещенный бензил и алкил и арилсульфонил (например, метансульфонил, бензолсульфонил, толуолсульфонил). Другие подходящие защитные реагенты и защитные группы описаны, например, в публикации "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2007), раскрытие которой во всей своей полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.[0091] The terms "protecting group" and "protecting group" mean removable chemical groups that are used to protect or mask reactive functional moieties during synthetic transformations. The term "protective reagent" means a reagent that is used to attach a group to a protected functional moiety. For example, the ethyl chloroformate protecting agent is used to attach the ethoxycarbonyl protecting group, and the BOC anhydride protecting reagent is used to attach the t-butoxycarbonyl protecting group. The protecting groups defined in the present invention include groups of the general formula -PZ, where Z is optionally substituted alkyl, aryl, alkylaryl, alkoxycarbonyl or -OR, where R is alkyl, aryl, arylalkyl or heteroarylalkyl and where P is -CH ₂ -, -C(O)-, -C(O)O- or S(O) ₂ . Examples of protecting groups include benzyloxycarbonyl (Cbz), triphenylmethyl, alkyloxy and aryloxycarbonyl (e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl), benzyl- N -succinimidylcarbonyl, benzoyl, substituted benzoyl, substituted benzyloxycarbonyl, benzyl, substituted benzyl and alkyl and arylsulfonyl (eg methanesulfonyl, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl). Other suitable protective reagents and protecting groups are described, for example, in "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2007), the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. .

[0092] Термин "удаление защитной группы" означает акт удаления или отщепления защитной группы. Условия для удаления защитной группы для указанных выше защитных групп с необходимостью меняются в зависимости от выбора защитной группы и могут включать кислоту (например, хлористоводородную, серную, фосфорную или трифторуксусную кислоту или кислоту Льюиса, такую как трис(трифторацетат) бора) или основание (гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития, калия или натрия), катализ или условия каталитического гидрирования (например, водород и палладий на угле).[0092] The term "removal of a protecting group" means the act of removing or cleaving off a protecting group. The conditions for deprotection of the above protecting groups necessarily vary depending on the choice of the protecting group and may include an acid (for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric or trifluoroacetic acid or a Lewis acid such as boron tris(trifluoroacetate)) or a base (hydroxide alkali metal such as lithium, potassium or sodium hydroxide), catalysis or catalytic hydrogenation conditions (eg hydrogen and palladium on charcoal).

[0093] Термин "катализатор" в настоящем изобретении означает любое вещество или реагент, способный повлиять, индуцировать, усилить, воздействовать или стимулировать реакционную способность соединения или реакцию без его израсходования. Выражение "катализатор на основе переходного металла" включает любой металл, обладающий валентными электронами на d-орбиталях, например, металлы, выбранные из числа групп 3-12 Периодической системы. Катализаторы, применимые в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, включают атомы, ионы, соли или комплексы переходных металлов групп 8-11 Периодической системы. "Группа 3-12 Периодической системы" означает группы Периодической системы, пронумерованные в соответствии с системой IUPAC. Поэтому используются переходные металлы групп 8-11, которые включают железо, рутений, осмий, кобальт, родий, иридий, никель, палладий, платину, медь, серебро и золото. Примеры таких катализаторов включают, но не ограничиваются только ими CuI, CuCl, CuBr, CuBr₂, Cu(II) ацетат, Cu₂Cl₂, Cu₂O, CuSO₄, Cu₂SO₄, Cu, Pd/C, PdCl₂, Pd(OAc)₂, (CH₃CN)₂PdCl₂, Pd[P(C₆H₅)₃]₄, бис(дибензилиденацетон)палладий [Pd(dba)₂], трис(дибензилиденацетон)дипалладий [Pd₂(dba)₃], Ni(ацетилацетонат)₂, NiCl₂[P(C₆H₅)]₂ и Ni(1,5-циклооктадиен)₂. Катализаторы обычно, но не обязательно используют в субстехиометрических количествах в пересчете на реагенты. Предпочтительно используют 0,5-20 мол.%, наиболее предпочтительно 10 мол.% катализатора на основе переходного металла в пересчете на реагенты.[0093] The term "catalyst" in the present invention means any substance or reagent capable of affecting, inducing, enhancing, affecting or stimulating the reactivity of a compound or a reaction without its consumption. The term "transition metal catalyst" includes any metal having valence electrons in d orbitals, such as metals selected from Groups 3-12 of the Periodic Table. Catalysts useful in the processes of the present invention include atoms, ions, salts or complexes of transition metals of Groups 8-11 of the Periodic Table. "Group 3-12 of the Periodic Table" means the groups of the Periodic Table numbered in accordance with the IUPAC system. Therefore, transition metals of groups 8-11 are used, which include iron, ruthenium, osmium, cobalt, rhodium, iridium, nickel, palladium, platinum, copper, silver and gold. Examples of such catalysts include, but are not limited to CuI, CuCl, CuBr, CuBr ₂ , Cu(II) acetate, Cu ₂ Cl ₂ , Cu ₂ O, CuSO ₄ , Cu ₂ SO ₄ , Cu, Pd/C, PdCl ₂ , Pd(OAc) ₂ , (CH ₃ CN) ₂ PdCl ₂ , Pd[P(C ₆ H ₅ ) ₃ ] ₄ , bis(dibenzylideneacetone)palladium [Pd(dba) ₂ ], tris(dibenzylideneacetone)dipalladium [Pd ₂ (dba) ₃ ], Ni(acetylacetonate) ₂ , NiCl ₂ [P(C ₆ H ₅ )] ₂ and Ni(1,5-cyclooctadiene) ₂ . Catalysts are usually, but not necessarily, used in sub-stoichiometric amounts, based on the reactants. Preferably, 0.5-20 mole %, most preferably 10 mole % of the transition metal catalyst, based on reactants, is used.

[0094] Термин "основание" в настоящем изобретении означает органические или неорганические основания, такие как основания-амины (например, аммиак, триэтиламин, N,N’-диизопропилэтиламин или 4-(диметиламино)пиридин (DMAP); 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ен (DBN), 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ен (DBU)); гидриды (например, гидрид натрия, лития или калия); алкоксиды, (например, трет-бутоксид натрия, калия или лития и K(OAr), Na(OAr)); или карбонаты, бикарбонаты, фосфаты или гидроксиды щелочного или щелочноземельного металла (например, карбонат, бикарбонат, гидроксид натрия, магния, кальция, калия, цезия или фосфат бария).[0094] The term "base" in the present invention means organic or inorganic bases such as amine bases (e.g., ammonia, triethylamine, N,N'-diisopropylethylamine, or 4-(dimethylamino)pyridine (DMAP); 1,5-diazabicyclo [4.3.0]-non-5-ene (DBN), 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ene (DBU)); hydrides (eg sodium, lithium or potassium hydride); alkoxides (eg sodium, potassium or lithium tert-butoxide and K(OAr), Na(OAr)); or carbonates, bicarbonates, phosphates or hydroxides of an alkali or alkaline earth metal (eg sodium, magnesium, calcium, potassium, cesium or barium phosphate carbonate, bicarbonate, hydroxide).

[0095] Термин "основание Бренстеда" является известным в данной области техники термином и означает незаряженный или заряженный атом или молекулу, например, оксид, амин, алкоксид или карбонат, который является акцептором протона. Примеры основания Бренстеда включают, но не ограничиваются только ими K₃PO₄, K₂CO₃, Na₂CO₃, Tl₂CO₃, Cs₂CO₃, K(OtBu), Li(OtBu), Na(OtBu), K(OPh) и Na(OPh), или их смеси.[0095] The term "Bronsted base" is a term known in the art and means an uncharged or charged atom or molecule, such as an oxide, amine, alkoxide or carbonate, which is a proton acceptor. Examples of the Bronsted base include, but are not limited to, K ₃ PO ₄ , K ₂ CO ₃ , Na ₂ CO ₃ , Tl ₂ CO ₃ , Cs ₂ CO ₃ , K(OtBu), Li(OtBu), Na(OtBu), K(OPh) and Na(OPh), or mixtures thereof.

[0096] Термин "основание Льюиса" известен в данной области техники и означает химический фрагмент, при некоторых условиях проведения реакции способный быть донором пары электронов. Примеры оснований Льюиса включают, но не ограничиваются только ими, незаряженные соединения, такие как спирты, тиолы, олефины, и амины (например, аммиак, триэтиламин), и заряженные фрагменты, такие как алкоксиды, тиоляты, карбанионы и множество других органических анионов.[0096] The term "Lewis base" is known in the art and means a chemical moiety that, under certain reaction conditions, is capable of donating an electron pair. Examples of Lewis bases include, but are not limited to, uncharged compounds such as alcohols, thiols, olefins, and amines (e.g., ammonia, triethylamine), and charged moieties such as alkoxides, thiolates, carbanions, and a variety of other organic anions.

[0097] Термин "кислота" в настоящем изобретении означает кислоту Льюиса или Бренстеда. Кислота Льюиса является известным в данной области техники термином и означает химический фрагмент, способный быть акцептором пары электронов (например, трифторид бора). Кислота Бренстеда означает любой химический фрагмент способный быть донором протона (например, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, а также другие органические кислоты, известные в данной области техники).[0097] The term "acid" in the present invention means a Lewis or Bronsted acid. Lewis acid is a term known in the art and means a chemical moiety capable of being an electron pair acceptor (eg, boron trifluoride). Bronsted acid means any chemical moiety capable of being a proton donor (eg, acetic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, as well as other organic acids known in the art).

[0098] Термин "лиганд" означает любой атом, молекулу или ион, способный отдавать или обобщать один или большее количество электронов с помощью координационной и/или ковалентной связи с другим центральным атомом, обычно металлом. "Монодентатный лиганд" означает лиганды, которые обладают одним центром связывания с центральным атомом (например, пиридин или аммиак). "Бидентатный лиганд" означает лиганды, которые обладают двумя центрами связывания (например, N,N’-диметилэтилендиамин, N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин или 1,10-фенантролин). Примеры применимых лигандов для групп 8-11 переходных металлов включают, но не ограничиваются только ими, 2-фенилфенол, 2,6-диметилфенол, 2-изопропилфенол, 1-нафтол, 8-гидроксихинолин, 8-аминохинолин, DBU, DBN, DABCO, 2-(диметиламино)этанол, N,N-диэтилсалициламид, 2-(диметиламино)глицин, N,N,N',N'-тетраметил-1,2-диаминоэтан, 4,7-дифенил-1,10-фенантролин, 4,7-диметил-1,10-фенантролин, 5-метил-1,10-фенантролин, 5-хлор-1,10-фенантролин, 5-нитро-1,10-фенантролин, 4-(диметиламино)пиридин, 2-(аминометил)пиридин, (метилимино)диуксусную кислоту, цис-1,2-диаминоциклогексан, транс-1,2-диаминоциклогексан, смесь цис- и транс-1,2-диаминоциклогексанов, цис-N,N'-диметил-1,2-диаминоциклогексан, транс-N,N'-диметил-1,2-диаминоциклогексан, смесь цис- и транс-N,N'-диметил-1,2-диаминоциклогексанов, цис-N-толил-1,2-диаминоциклогексан, транс-N-толил-1,2-диаминоциклогексан, смесь цис- и транс-N-толил-1,2-диаминоциклогексанов, этаноламин, 1,2-диаминоэтан, N,N'-диметил-1,2-диаминоэтан, N,N-диметил-2-гидроксибензамид, N,N-диэтил-2-гидроксибензамид, фтор-N,N-диэтил-2-гидроксибензамид, хлор-N,N’-диэтил-2-гидроксибензамид, (2-гидроксифенил)(пирролидин-1-ил)метанон, бифенил-2-ол, 2-пиридилфенол, 1,2-бензолдиамин, аммиак, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон или их смеси, а также бифенильные и бинафтильные лиганды, описанные выше в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления количество использующегося лиганда может быть стехиометрическим или избыточным. В других вариантах осуществления лиганд можно использовать в качестве растворителя для реакции. Поэтому такие реагенты, как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон или другие жидкие амины могут выступать в качестве растворителя, а также лиганда для реакции.[0098] The term "ligand" means any atom, molecule, or ion capable of donating or sharing one or more electrons by coordinating and/or covalently bonding to another central atom, usually a metal. "Monodentate ligand" means ligands that have one binding site to the central atom (for example, pyridine or ammonia). "Bidentate ligand" means ligands that have two binding sites (eg N,N'-dimethylethylenediamine, N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine or 1,10-phenanthroline). Examples of applicable ligands for transition metal groups 8-11 include, but are not limited to, 2-phenylphenol, 2,6-dimethylphenol, 2-isopropylphenol, 1-naphthol, 8-hydroxyquinoline, 8-aminoquinoline, DBU, DBN, DABCO, 2-(dimethylamino)ethanol, N,N-diethylsalicylamide, 2-(dimethylamino)glycine, N,N,N',N'-tetramethyl-1,2-diaminoethane, 4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline, 4,7-dimethyl-1,10-phenanthroline, 5-methyl-1,10-phenanthroline, 5-chloro-1,10-phenanthroline, 5-nitro-1,10-phenanthroline, 4-(dimethylamino)pyridine, 2 -(aminomethyl)pyridine, (methylimino)diacetic acid, cis-1,2-diaminocyclohexane, trans-1,2-diaminocyclohexane, a mixture of cis- and trans-1,2-diaminocyclohexanes, cis-N,N'-dimethyl-1 ,2-diaminocyclohexane, trans-N,N'-dimethyl-1,2-diaminocyclohexane, mixture of cis- and trans-N,N'-dimethyl-1,2-diaminocyclohexanes, cis-N-tolyl-1,2-diaminocyclohexane , trans-N-tolyl-1,2-diaminocyclohexane, a mixture of cis- and trans-N-tolyl-1,2-diaminocyclohexanes, ethanolamine, 1,2-diaminoethane, N,N'-dimethyl-1,2-diaminoethane, N,N-dimethyl-2-hydroxybenzamide, N,N-diethyl-2-hydroxybenzamide, Fluoro-N,N-diethyl-2-hydroxybenzamide, Chloro-N,N'-diethyl-2-hydroxybenzamide, (2-hydroxyphenyl) (pyrrolidin-1-yl) methanone, biphenyl-2-ol, 2-pyridylphenol, 1,2-benzenediamine, ammonia, N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidinone or mixtures thereof, as well as biphenyl and binaphthyl ligands as described above in the present invention. In some embodiments, the amount of ligand used may be stoichiometric or excess. In other embodiments, the implementation of the ligand can be used as a solvent for the reaction. Therefore, reagents such as N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidinone or other liquid amines can act as a solvent as well as a ligand for the reaction.

[0099] Термин "N,N’-диметилэтилендиамин" используют взаимозаменяемым образом с термином "N,N’-диметил-1,2-диаминоэтан".[0099] The term "N,N'-dimethylethylenediamine" is used interchangeably with the term "N,N'-dimethyl-1,2-diaminoethane".

[00100] Выражение "нуклеофильный алкилгалогенид" означает любое соединение, содержащее и алкилгалогенидную функциональную группу (электрофильную) и нуклеофильную функциональную группу. Термин "нуклеофильный" или "нуклеофил" хорошо известен в данной области техники и означает химический фрагмент, содержащий реакционноспособную пару электронов.[00100] The expression "nucleophilic alkyl halide" means any compound containing both an alkyl halide functional group (electrophilic) and a nucleophilic functional group. The term "nucleophilic" or "nucleophile" is well known in the art and means a chemical moiety containing a reactive pair of electrons.

[00101] Термин "восстановление" или "восстанавливать" означает превращение функциональной группы в молекуле с переходом от более высокой степени окисления к более низкой степени окисления. Термин "восстановительный реагент" или "восстанавливающий реагент" означает любое соединение или комплекс, известный в этой области вследствие его способности превращать функциональную группу в молекуле с переходом от более высокой степени окисления к более низкой степени окисления. Примеры восстановления включают восстановление двойной углерод-углеродной связи в ординарную углерод-углеродную связь и восстановление карбонильной группы (C=O) в метилен (CH₂). Восстановление можно обеспечить путем прямого переноса электрона, гидрида или атома водорода. Типичные восстановительные реагенты применимые для способов 1C и 2C, включают гидриды металлов (например, алюмогидрид лития, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия) и водород в присутствии катализатора (например, никель Ренея, палладий на древесном угле, борид никеля, металлическую платину или ее оксид, оксид родия, рутения и цинка, пентацианокобальтат(II) Co(CN)₅ ^3-). Каталитическое гидрирование обычно проводят при комнатной температуре и при атмосферном давлении, но для более стойких двойных связей может потребоваться более высокая температура и/или более высокое давление. Другие восстановительные реагенты, применимые для превращения двойных связей в ординарные связи, включают силан и кислоту; цианоборогидрид натрия и кислоту; цинк и кислоту; натрий и жидкий аммиак; натрий в этаноле; и боран-триэтиламин.[00101] The term "reduction" or "reduce" means the transformation of a functional group in a molecule from a higher oxidation state to a lower oxidation state. The term "reducing agent" or "reducing agent" means any compound or complex known in the art for its ability to convert a functional group in a molecule from a higher oxidation state to a lower oxidation state. Examples of reduction include the reduction of a carbon-carbon double bond to a single carbon-carbon bond and the reduction of a carbonyl group (C=O) to methylene (CH ₂ ). Recovery can be achieved by direct transfer of an electron, hydride or hydrogen atom. Typical reducing reagents applicable to methods 1C and 2C include metal hydrides (e.g. lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride) and hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. Raney nickel, palladium on charcoal, nickel boride, platinum metal or its oxide, rhodium, ruthenium and zinc oxide, pentacyanocobaltate (II) Co (CN) ₅ ^3- ). Catalytic hydrogenation is usually carried out at room temperature and at atmospheric pressure, but higher temperature and/or higher pressure may be required for more stable double bonds. Other reducing agents useful for converting double bonds to single bonds include silane and acid; sodium cyanoborohydride and acid; zinc and acid; sodium and liquid ammonia; sodium in ethanol; and borane-triethylamine.

[00102] Термин "алкилирование" означает введение алкильного радикала в органическое соединение путем замещения или присоединения. Поэтому термин "N-алкилирование" означает присоединение алкильного радикала к атому азота органического соединения.[00102] The term "alkylation" means the introduction of an alkyl radical into an organic compound by substitution or addition. Therefore, the term "N-alkylation" means the addition of an alkyl radical to the nitrogen atom of an organic compound.

[00103] Методики получения соединений, описанные в настоящем изобретении, и методики проведения некоторых из стадий способов, описанные в настоящем изобретении, известны специалистам в данной области техники и приведены, например, в патентах U.S. 8309722; 8779139; 9315504; 9751883; 8648077; 9199995; и 9586960; содержания которых во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.[00103] The procedures for preparing the compounds described in the present invention, and the procedures for carrying out some of the steps of the methods described in the present invention, are known to those skilled in the art and are given, for example, in U.S. 8309722; 8779139; 9315504; 9751883; 8648077; 9199995; and 9586960; the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Пример 1: Гидрохлорид 6-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола.Example 1 6-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H -pyrido[4,3- b ]indole hydrochloride.

[00104] Гидрохлорид 1-(2-бромфенил)гидразина и моногидрат гидрохлорида 4-пиперидинона объединяют в молярном отношении примерно 1:1,1 в уксусной кислоте и полученную дисперсию кипятят с обратным холодильником, пока по данным анализа с помощью HPLC не останется менее 1% исходного гидразина (например, в течение 6 ч). Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и осадок на фильтре промывают ацетоном и сушат и получают твердое вещество, которое используют на следующей стадии.[00104] 1-(2-Bromophenyl)hydrazine hydrochloride and 4-piperidinone hydrochloride monohydrate are combined in a molar ratio of about 1:1.1 in acetic acid and the resulting dispersion is refluxed until HPLC analysis indicates less than 1 % of the original hydrazine (for example, within 6 hours). The reaction mixture is then cooled to room temperature, filtered and the filter cake is washed with acetone and dried to give a solid which is used in the next step.

Пример 2: [4aS, 9bR]-6-Бром-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолExample 2: [4aS, 9bR]-6-Bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro- 1H -pyrido[4,3- b ]indole

[00105] Восстановление: В 3-горлую круглодонную колбу (RBF) объемом 3 л с магнитной мешалкой, патрубком для подачи N₂ и осушающей трубкой помещают метансульфоновую кислоту (400 мл). Порциями добавляют гидрохлорид 6-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (100 г). Реакционную смесь нагревают до температуры от 40°C до 45°C и затем триэтилсилан (TES) (55,5 мл, 1 экв.) прибавляют по каплям в течение 1 ч для регулирования выделения тепла. Температуру поддерживают равной от 40°C до 45°C. После завершения добавления смесь перемешивают при температуре от 40°C до 45°C в течение 1,5 ч. Можно добавить в течение примерно 10 мин дополнительное количество TES (13,9 мл, 0,25 экв.), после чего смесь перемешивают при температуре от 40°C до 45°C в течение 30 мин. Можно добавить в течение примерно 10 мин дополнительное количество TES (13,9 мл, 0,25 экв.), после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Можно добавить дополнительное количество TES (5,5 мл, 0,1 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. После охлаждения до <10°C реакцию останавливают водой (600 мл) путем добавления воды по каплям при скорости, обеспечивающей поддержание температуры <40°C (наблюдается сильное выделение тепла). Добавляют дихлорметан (1000 мл) и значение pH смеси устанавливают равным примерно 12 с помощью 50% мас./об. водного раствора NaOH. Смесь фильтруют через слой целита. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Объединенный органический слой промывают водой (100 мл), сушат над сульфатом магния (120 г), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают гептанами. После фильтрования полученное твердое вещество сушат в вакууме при 30°C и получают 73,1 г продукта (выход: 83%, чистота по данным HPLC: 97,1%).[00105] Recovery: To a 3 L 3-necked round bottom flask (RBF) with magnetic stirrer, N inlet₂ and methanesulfonic acid (400 ml) was added to the drying tube. 6-Bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole hydrochloride (100 g) was added portionwise. The reaction mixture is heated to a temperature of 40°C to 45°C and then triethylsilane (TES) (55.5 ml, 1 eq.) is added dropwise over 1 h to control the evolution of heat. The temperature is maintained at 40°C to 45°C. After the addition is complete, the mixture is stirred at 40°C to 45°C for 1.5 hours. Additional TES (13.9 ml, 0.25 eq.) can be added over about 10 minutes, after which the mixture is stirred at temperature from 40°C to 45°C for 30 min. Additional TES (13.9 mL, 0.25 eq.) may be added over about 10 minutes, after which the mixture is stirred at room temperature overnight. Additional TES (5.5 ml, 0.1 eq.) may be added and the mixture stirred at room temperature for 90 minutes. After cooling to <10°C, the reaction is stopped with water (600 ml) by adding water dropwise at a rate that maintains a temperature of <40°C (there is a strong exotherm). Add dichloromethane (1000 ml) and the pH of the mixture is adjusted to about 12 with 50% wt./about. aqueous solution of NaOH. The mixture is filtered through a pad of celite. The layers are separated and the aqueous layer is extracted with dichloromethane (100 ml). The combined organic layer was washed with water (100 ml), dried over magnesium sulfate (120 g), filtered and concentrated in vacuo. The residue is treated with heptanes. After filtration, the resulting solid was dried under vacuum at 30° C. to give 73.1 g of product (yield: 83%, HPLC purity: 97.1%).

[00106] Разделение: [4aS, 9bR]-6-Бром-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол можно выделить путем растворения рацемического цис-6-бром-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (9,61 г, 38,0 ммоля) в метаноле (190 мл) при 50°C и проводимого порциями добавления (S)-(+)-миндальной кислоты (5,78 г, 38,0 ммоля). Полученный прозрачный раствор перемешивают при 50°C в течение нескольких минут и по каплям добавляют эфир (95 мл). Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры. Белый осадок (S-манделат, 4,1 г) отфильтровывают. Анализ с помощью HPLC показывает >99% e.e.[00106] Resolution: [4aS, 9bR]-6-Bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro- 1H- pyrido[4,3- b ]indole can be isolated by dissolving racemic cis-6- bromine-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro- 1H -pyrido[4,3- b ]indole (9.61 g, 38.0 mmol) in methanol (190 ml) at 50°C and portionwise addition of (S)-(+)-mandelic acid (5.78 g, 38.0 mmol). The resulting clear solution was stirred at 50° C. for several minutes and ether (95 ml) was added dropwise. The resulting solution is cooled to room temperature. The white precipitate (S-mandelate, 4.1 g) was filtered off. HPLC analysis shows >99% ee

Пример 3: (4aS,9bR)-Этил-6-бром-3,4,4a,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2(9bH)-карбоксилатExample 3: (4aS,9bR)-Ethyl-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(9bH)-carboxylate

[00107] (4aS,9bR)-этил-6-бром-3,4,4a,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2(9bH)-карбоксилат можно получить путем проводимого сначала получения [4aS, 9bR]-6-бром-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (36,0 г, 0,142 моля)) в виде свободного основания путем использования 50% водного раствора гидроксида натрия и экстракции продукта посредством MTBE. Превращение в (4aS,9bR)-этил-6-бром-3,4,4a,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2(9bH)-карбоксилат после этого можно провести путем охлаждения суспензии [4aS, 9bR]-6-бром-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (36,0 г, 0,142 моля)) в THF (300 мл) и триэтиламине (24 мл) в бане из воды со льдом. Этилхлорформиат по каплям добавляют (13,5 мл, 0,142 моля) шприцевым насосом в течение 1 ч. Баню из воды со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще ч. Реакционную смесь пропускают через слой целита и растворитель выпаривают и получают (4aS,9bR)-этил-6-бром-3,4,4a,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2(9bH)-карбоксилат). ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 1,20-1,35 (м,3H), 1,73-1,85 (м, 1H), 1,85-1,99 (м, 1H), 3,22-3,52 (м, 3H), 3,52-3,66 (м, 1H), 3,66-3,95 (уш, 1H), 3,95-4,21 (м, 4H), 6,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H).[00107] (4aS,9bR)-ethyl-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(9bH)-carboxylate can be prepared by first preparing [ 4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H -pyrido[4,3- b ]indole (36.0 g, 0.142 mol)) as free base by using 50% aqueous sodium hydroxide solution and extracting the product with MTBE. The conversion to (4aS,9bR)-ethyl-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(9bH)-carboxylate can then be carried out by cooling the suspension [ 4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H -pyrido[4,3- b ]indole (36.0 g, 0.142 mol)) in THF (300 ml ) and triethylamine (24 ml) in an ice water bath. Ethyl chloroformate (13.5 mL, 0.142 mol) was added dropwise with a syringe pump over 1 h. The ice-water bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional hour. The reaction mixture was passed through a pad of celite and the solvent was evaporated to give ( 4aS,9bR)-ethyl-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(9bH)-carboxylate). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz): 1.20-1.35 (m, 3H), 1.73-1.85 (m, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 3.22-3.52(m, 3H), 3.52-3.66(m, 1H), 3.66-3.95(br, 1H), 3.95-4.21(m, 4H ), 6.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H).

[00108] Альтернативную применению свободного основания [4aS, 9bR]-6-бром-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (соединение формулы 1C) реакцию также можно провести с использованием в качестве исходного вещества (S)-манделата [4aS, 9bR]-6-бром-2,3,4,4a,5,9b-гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола. Круглодонную колбу объемом 100 мл снабжают стержнем для магнитной мешалки, капельной воронкой с выравниванием давления и патрубком для подачи N₂ в верхней части капельной воронки. В колбу помещают исходный S-манделат (5 г, 12,35 ммоля), Na₂CO₃ (2,88 г, 27,17 ммоля) и 25 мл THF. К желтой реакционной смеси при 25°C (температура нагревательного блока) по каплям в течение примерно 70 мин добавляют раствор этилхлорформиата (1,64 г, 15,11 ммоля) в 5 мл THF. Смесь перемешивают при 25°C в течение еще 10 мин и затем исследуют с помощью HPLC. С помощью HPLC устанавливают наличие менее 2% исходного вещества и устанавливают выход искомого продукта, равный примерно 98%. К смеси добавляют 12,5 мл EtOH и смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления примерно 30 мл растворителя (в основном THF). Затем к смеси добавляют 37,5 мл H₂O и полученная смесь по данным использования индикаторной бумаги обладает pH >9. Затем желтую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 1 ч и затем фильтруют. Твердое вещество промывают с помощью 25 мл H₂O. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 58°C в течение примерно 16 ч получают 3,9442 г желтого твердого вещества (выход 98%). ¹H ЯМР твердого вещества подтверждает и показывает отсутствие (s)-миндальной кислоты. Анализ продукта с помощью HPLC показывает, что искомый продукт обладает чистотой >99%. LC-MS обнаруживает пик с M/e=326 (M+1).[00108] An alternative to using [4aS, 9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H -pyrido[4,3- b ]indole free base (compound of formula 1C) also can be carried out using (S)-mandelate [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro- 1H -pyrido[4,3- b ]indole as starting material. A 100 ml round bottom flask was fitted with a magnetic stir bar, a pressure equalizing addition funnel and an N ₂ inlet at the top of the addition funnel. The original S-mandelate (5 g, 12.35 mmol), Na ₂ CO ₃ (2.88 g, 27.17 mmol) and 25 ml THF are placed in the flask. A solution of ethyl chloroformate (1.64 g, 15.11 mmol) in 5 ml THF was added dropwise to the yellow reaction mixture at 25° C. (heating block temperature) over about 70 minutes. The mixture is stirred at 25°C for another 10 min and then examined by HPLC. Using HPLC establish the presence of less than 2% of the original substance and set the yield of the desired product, equal to about 98%. 12.5 ml of EtOH was added to the mixture and the mixture was concentrated under reduced pressure to remove about 30 ml of solvent (mainly THF). Then 37.5 ml H ₂ O is added to the mixture and the resulting mixture has a pH >9 according to the use of indicator paper. The yellow mixture is then stirred at room temperature for about 1 hour and then filtered. The solid is washed with 25 ml of H ₂ O. After drying in a vacuum oven at 58° C. for about 16 hours, 3.9442 g of a yellow solid is obtained (98% yield). ¹ H NMR of the solid confirms and shows the absence of (s)-mandelic acid. Analysis of the product by HPLC indicates that the desired product is >99% pure. LC-MS detects a peak with M/e=326 (M+1).

Пример 4: [4aS,9bR]-Этил-5-(2-амино-2-оксоэтил)-6-бром-3,4,4a,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2(9bH)-карбоксилатExample 4: [4aS,9bR]-Ethyl-5-(2-amino-2-oxoethyl)-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2 (9bH)-carboxylate

[00109] (4aS,9bR)-Этил-5-(2-амино-2-оксоэтил)-6-бром-3,4,4a,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2(9bH)-карбоксилат можно получить путем кипячения с обратным холодильником суспензии (4aS,9bR)-этил-6-бром-3,4,4a,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2(9bH)-карбоксилата (5,648 г, 17,4 ммоля), 2-хлорацетамида (7,32 г, 78,2 ммоля), йодида калия (19,2 г, 77,7 моля) и диизопропилэтиламина (19 мл, 115 ммоля) в ацетонитриле (80 мл) в течение 27 ч. Растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют воду (200 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Полученное белое твердое вещество отфильтровывают, промывают этанолом и сушат.[00109] (4aS,9bR)-Ethyl-5-(2-amino-2-oxoethyl)-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2 (9bH)-carboxylate can be obtained by refluxing a suspension of (4aS,9bR)-ethyl-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(9bH )-carboxylate (5.648 g, 17.4 mmol), 2-chloroacetamide (7.32 g, 78.2 mmol), potassium iodide (19.2 g, 77.7 mol) and diisopropylethylamine (19 ml, 115 mmol) in acetonitrile (80 ml) for 27 hours. The solvent was removed in vacuo and water (200 ml) was added to the residue and stirred for 1 hour. The resulting white solid was filtered off, washed with ethanol and dried.

[00110] В последующих экспериментах установлено, что выход увеличивается и время реакции уменьшается при использовании в основном таких же но с заменой растворителя на диметилацетамид (например, при температуре, равной от 80 до 110°C, например, при 110°C). В сравнительных экспериментах установлено, что при использовании в качестве растворителя диметилацетамида получают более высокие выходы, чем при использовании ацетонитрила или диоксана. Последующие эксперименты также проводили с использованием растворителя 2-бромацетамида в диметилацетамиде, ацетонитриле или диоксане, необязательно также содержащем йодид калия или тетрабутилбромид аммония.[00110] In subsequent experiments, it was found that the yield increases and the reaction time decreases when using basically the same but with the replacement of the solvent with dimethylacetamide (for example, at a temperature equal to from 80 to 110°C, for example, at 110°C). Comparative experiments have shown that higher yields are obtained when using dimethylacetamide as a solvent than when using acetonitrile or dioxane. Subsequent experiments were also carried out using a solvent of 2-bromoacetamide in dimethylacetamide, acetonitrile or dioxane, optionally also containing potassium iodide or ammonium tetrabutyl bromide.

[00111] Дополнительные эксперименты показали, что при операции в большем масштабе продукт может образовывать масло, что приводит к затруднениям при использовании и очистке. Неожиданно было установлено, что на этот результат значительно влияет регулирование степени охлаждения и скорости добавления воды. Поэтому в улучшенном способе получают продукт из содержащей диметилацетамид реакционной смеси путем осадительной кристаллизации с использованием вод в качестве антирастворителя, необязательно с индуцированием путем добавления затравочных кристаллов. Например, реакционную смесь можно охладить примерно до 50-70°C, затем добавить часть воды, затем добавить больше воды. Смесь перемешивают или перемешивают при постепенном охлаждении до конечной температуры, равной примерно 0-15°C (например, 5°C) с последующим фильтрованием и промывкой водой. Во время охлаждения вносят затравочные кристаллы для осаждения продукта.[00111] Additional experiments have shown that when operated on a larger scale, the product can form an oil, which leads to difficulties in handling and cleaning. Surprisingly, this result was found to be significantly affected by the control of the degree of cooling and the rate of addition of water. Therefore, in an improved process, the product is obtained from the reaction mixture containing dimethylacetamide by precipitation crystallization using water as an anti-solvent, optionally with induction by the addition of seed crystals. For example, the reaction mixture can be cooled to about 50-70°C, then add some of the water, then add more water. The mixture is agitated or agitated while gradually cooling to a final temperature of about 0-15° C. (eg 5° C.), followed by filtration and washing with water. During cooling, seed crystals are added to precipitate the product.

Пример 4b: 4aS,9bR]-Этил-5-(2-амино-2-оксоэтил)-6-бром-3,4,4a,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2(9bH)-карбоксилатExample 4b: 4aS,9bR]-Ethyl-5-(2-amino-2-oxoethyl)-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2( 9bH)-carboxylate

[00112] (4aS,9bR)-Этил-6-бром-3,4,4a,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2(9bH)-карбоксилат (175 г, 538 ммоля), 2-хлорацетамид (75,48 г, 807 ммоля), тетрабутиламмонийбромид (173,5 г, 538 ммоля) и диизопропилэтиламин (151 мл, 917 ммоля) суспендируют в диметилацетамид (158 мл) при 107-110°C в течение 24-27 ч. HPLC показывает завершение реакции более чем на 85%. Реакционную смесь охлаждают до 50-55°C и медленно добавляют воду (350-400 мл), смесь перемешивают в течение 2 ч примерно при 50°C и затем в смесь вносят затравочные кристаллы продукта (примерно 50 мг). Дополнительно добавляют воду (450-500 мл) в течение от 1 до 3 ч, затем повторно вносят затравочные кристаллы и затем смесь медленно охлаждают до 5°C. Суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают водой, сушат в вакууме и получают 187 г неочищенного продукта (86% чистота по данным HPLC). Неочищенный продукт повторно суспендируют в этилацетате при 70°C и перемешивают в течение 2 ч. Суспензию охлаждают до 50°C и медленно добавляют н-гептан для индуцирования осаждения. После перемешивания в течение 2 ч при 50°C, смесь медленно охлаждают до 5°C, затем фильтруют и промывают смесью этилацетат/гексан (1:1). После сушки получают 149 г чистого продукта (98% чистота по данным HPLC).[00112] (4aS,9bR)-Ethyl-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2(9bH)-carboxylate (175 g, 538 mmol) , 2-chloroacetamide (75.48 g, 807 mmol), tetrabutylammonium bromide (173.5 g, 538 mmol) and diisopropylethylamine (151 ml, 917 mmol) are suspended in dimethylacetamide (158 ml) at 107-110°C for 24- 27 hours HPLC shows more than 85% completion of the reaction. The reaction mixture is cooled to 50-55° C. and water (350-400 ml) is slowly added, the mixture is stirred for 2 hours at about 50° C. and then seed crystals of the product (about 50 mg) are added to the mixture. Additional water (450-500 ml) is added over 1 to 3 hours, then seeded again and then the mixture is slowly cooled to 5°C. The suspension is filtered and the filter cake is washed with water, dried in vacuo to give 187 g of crude product (86% pure by HPLC). The crude product is resuspended in ethyl acetate at 70° C. and stirred for 2 hours. The suspension is cooled to 50° C. and n-heptane is added slowly to induce precipitation. After stirring for 2 hours at 50°C, the mixture is slowly cooled to 5°C, then filtered and washed with ethyl acetate/hexane (1:1). After drying, 149 g of pure product is obtained (98% pure by HPLC).

Пример 5: (6bR,10aS)-Этил-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-2-оксо-1H-пиридо[3’,4’:4,5]-пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-8-карбоксилатExample 5: (6bR,10aS)-Ethyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-2-oxo-1H-pyrido[3',4':4,5]-pyrrolo[1,2, 3-de]quinoxaline-8-carboxylate

[00113] Суспензию [4aS,9bR]-этил-5-(2-амино-2-оксоэтил)-6-бром-3,4,4a,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2(9bH)-карбоксилата (254 мг, 1,34 ммоля), йодида меди(I) (254 мг, 1,34 моля), карбоната калия (3,96 г, 28,7 ммоля) и N,N’-диметилэтилендиамина (0,31 мл, 2,87 ммоля) в диоксане (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Добавляют еще порцию йодида меди(I) (250 мг, 1,32 ммоля) и N,N’-диметилэтилендиамина (0,33 мл, 3,05 ммоля). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 3 ч и затем нагревают при 73°C в течение примерно 66 ч. Реакционную смесь концентрируют и пропускают через короткую колонку с оксидом алюминия с использованием смеси 100:3:3 дихлорметан : триэтиламин : метанол. Поступивший из колонки растворитель выпаривают и полученное твердое вещество и повторно растворяют в дихлорметане. Раствор в дихлорметане промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют и получают твердое вещество (3,7 г, 95%, 83% чистота по данным HPLC).[00113] A suspension of [4aS,9bR]-ethyl-5-(2-amino-2-oxoethyl)-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole- 2(9bH)-carboxylate (254 mg, 1.34 mmol), copper(I) iodide (254 mg, 1.34 mol), potassium carbonate (3.96 g, 28.7 mmol) and N,N'- dimethylethylenediamine (0.31 ml, 2.87 mmol) in dioxane (20 ml) reflux for 4.5 h. Add more copper(I) iodide (250 mg, 1.32 mmol) and N,N '-dimethylethylenediamine (0.33 ml, 3.05 mmol). The resulting mixture was refluxed for an additional 3 hours and then heated at 73° C. for about 66 hours. The reaction mixture was concentrated and passed through a short alumina column using 100:3:3 dichloromethane:triethylamine:methanol. The solvent coming from the column is evaporated and the solid obtained is redissolved in dichloromethane. The dichloromethane solution was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give a solid (3.7 g, 95%, 83% pure by HPLC).

[00114] При переводе этой лабораторной методики в более крупный масштаб (~ 1 кг) установлено, что выход снижается до 26% преимущественно вследствие потерь при фильтровании. Даже после повторного диспергирования осадка на фильтре в метаноле для извлечения дополнительного количества продукта суммарный выход приближается лишь к 86% с чистотой по данным HPLC, равной примерно 70-75%. Если не ограничиваться теорией, предполагается, что потери обусловлены потерей материала при переносе между трубопроводами, реакторами и другими сосудами.[00114] When translating this laboratory procedure to a larger scale (~ 1 kg), it was found that the yield is reduced to 26% mainly due to filtering losses. Even after redispersing the filter cake in methanol to recover more product, the overall yield approaches only 86% with an HPLC purity of about 70-75%. Without being limited by theory, it is assumed that the losses are due to the loss of material during transfer between pipelines, reactors and other vessels.

[00115] Проведены дополнительные эксперименты для оптимизации условий проведения реакции и очистки. Начальные эксперименты с использованием N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамина в качестве лиганда (0,25 экв.) с йодидом калия (1,9 экв.), йодидом меди (0,2 экв.) и растворителем диоксаном привели к временам реакции, равным не менее 48 ч и получению приемлемого выхода. Кроме того, неожиданно было установлено, что продукт чувствителен к кислороду и во время экстракции и концентрирования реакционного растворителя до проведения хроматографии может происходить разложение. Также установлено, что реакция чувствительна к содержанию воды в реакционном растворителе (диоксан смешивается с водой, что приводит к наличию значительно большей концентрации воды, чем в случае других растворителей). Также установлено, что использование DBU в качестве лиганда, толуола в качестве растворителя и азеотропной перегонки до реакции приводит к значительному повышению выхода и степени превращения. Выход дополнительно повышается при использовании углеводородного растворителя для осаждения продукта в виде свободного основания, а не проведения экстракции и/или выпаривания реакционной смеси.[00115] Additional experiments were conducted to optimize reaction and purification conditions. Initial experiments using N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine as ligand (0.25 eq.) with potassium iodide (1.9 eq.), copper iodide (0.2 eq.) and dioxane solvent led to reaction times equal to at least 48 h and obtain an acceptable yield. In addition, it was unexpectedly found that the product is sensitive to oxygen and during extraction and concentration of the reaction solvent prior to chromatography, decomposition may occur. It has also been found that the reaction is sensitive to the water content of the reaction solvent (dioxane is miscible with water, resulting in a significantly higher water concentration than other solvents). It has also been found that the use of DBU as ligand, toluene as solvent and azeotropic distillation prior to the reaction leads to a significant increase in yield and conversion. The yield is further improved by using a hydrocarbon solvent to precipitate the product as the free base rather than performing extraction and/or evaporation of the reaction mixture.

[00116] [4aS,9bR]-Этил-5-(2-амино-2-оксоэтил)-6-бром-3,4,4a,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-2(9bH)-карбоксилат (1400 г, 1,00 экв.) и карбонат калия (2,2 экв.) суспендируют в растворителе толуоле (4 мл/г реагента) и смесь нагревают с ловушкой Дина-Штарка при 110°C в течение примерно 2 ч. Азеотропную перегонку продолжают до прекращения отделения воды. После охлаждения до 70°C добавляют йодид меди (0,2 экв.) и DBU (0,25 экв.). После перемешивания в течение 7 ч при 120°C обнаруживают, что реакция в основном завершена (остается <3% исходного вещества по данным HPLC). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании разбавляют с помощью 10 объемов дегазированного н-гептана. После перемешивания в течение 2 ч получают густую суспензию. Смесь фильтруют и собранные твердые вещества диспергируют в 7% водном растворе гидроксида аммония в течение 1 ч. Дисперсию фильтруют и твердое вещество дважды промывают водой. Процедуру диспергирование/промывка повторяют дважды с использованием 12,5% водного раствора гидроксида аммония (в каждом случае диспергирование в течение 1 ч). Твердое вещество сушат и получают искомый продукт с выходом 95% (95% чистота по данным HPLC).[00116] [4aS,9bR]-Ethyl-5-(2-amino-2-oxoethyl)-6-bromo-3,4,4a,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole-2 (9bH)-carboxylate (1400 g, 1.00 eq.) and potassium carbonate (2.2 eq.) are suspended in the solvent toluene (4 ml/g of reagent) and the mixture is heated with a Dean-Stark trap at 110°C for about 2 hours Azeotropic distillation is continued until the separation of water ceases. After cooling to 70°C, copper iodide (0.2 eq.) and DBU (0.25 eq.) are added. After stirring for 7 hours at 120° C., the reaction is found to be largely complete (<3% of starting material remains by HPLC). The reaction mixture is cooled to room temperature and diluted with 10 volumes of degassed n-heptane while stirring. After stirring for 2 hours, a thick suspension is obtained. The mixture is filtered and the collected solids are dispersed in 7% aqueous ammonium hydroxide solution for 1 hour. The dispersion is filtered and the solid is washed twice with water. The dispersion/washing procedure was repeated twice using 12.5% aqueous ammonium hydroxide solution (dispersion for 1 hour in each case). The solid is dried to give the desired product in 95% yield (95% pure by HPLC).

Пример 6: (6bR,10aS)-2,3,6b,7,8,9,10,10a-Октагидро-1H-пиридо-[3’,4’:4,5]-пирроло[1,2,3-de]хиноксалинExample 6: (6bR,10aS)-2,3,6b,7,8,9,10,10a-Octahydro-1H-pyrido-[3',4':4,5]-pyrrolo[1,2,3 -de]quinoxaline

[00117] Этиловый эфир (6bR, 10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5] пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (6,4 г, 21,2 ммоля) суспендируют в растворе HBr/уксусная кислота (64 мл, 33% мас./мас.) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 50°C в течение 16 ч. После охлаждения и обработки этилацетатом (300 мл) смесь фильтруют. Осадок на фильтре промывают этилацетатом (300 мл) и затем сушат в вакууме. Затем полученную соль с HBr суспендируют в метаноле (200 мл), и охлаждают сухим диоксидом углерода в изопропаноле. При энергичном перемешивании к суспензии медленно добавляют раствор аммиака (10 мл, 7 н. в метаноле) для установления pH смеси равного 10. Полученную смесь сушат в вакууме без дополнительной очистки и получают неочищенный (6bR, 10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин (8,0 г), который используют на следующей стадии без обработки. MS (ESI) m/z 230,2 [M+H]⁺.[00117] (6bR, 10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H,7H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2] ethyl ester ,3-de]quinoxaline-8-carboxylic acid (6.4 g, 21.2 mmol) is suspended in a solution of HBr/acetic acid (64 ml, 33% w/w) at room temperature. The mixture is heated at 50° C. for 16 hours. After cooling and treatment with ethyl acetate (300 ml), the mixture is filtered. The filter cake is washed with ethyl acetate (300 ml) and then dried in vacuo. The resulting HBr salt was then suspended in methanol (200 ml) and cooled with dry carbon dioxide in isopropanol. Ammonia solution (10 ml, 7N in methanol) was slowly added to the suspension with vigorous stirring to adjust the pH of the mixture to 10. The resulting mixture was dried in vacuo without further purification to give crude (6bR, 10aS)-2-oxo-2.3 ,6b,9,10,10a-hexahydro-1H,7H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline (8.0 g) which is used in the next step without processing. MS (ESI) m/z 230.2 [M+H] ⁺ .

Пример 7: (6bR,10aS)-8-(3-(4-Фторфенокси)пропил)-6b,7,8,9,10,10a-гексагидро-1H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-2(3H)-онExample 7: (6bR,10aS)-8-(3-(4-Fluorophenoxy)propyl)-6b,7,8,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5] pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-2(3H)-one

[00118] Смесь (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-гексагидро-1H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-2(3H)-она (100 мг, 0,436 ммоля), 1-(3-хлоропрокси)-4-фторбензола (100 мкл, 0,65 ммоля) и KI (144 мг, 0,87 ммоля) в ДМФА (2 мл) дегазируют аргоном в течение 3 мин и добавляют DIPEA (150 мкл, 0,87 ммоля). Полученную смесь нагревают при 78°C и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют. Осадок на фильтре очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиентного режима 0-100% этилацетата в смеси метанол/7 н. NH₃ в метаноле (1 : 0,1 об./об.) в качестве элюента и получают частично очищенный продукт, который дополнительно очищают с помощью полупрепаративной системы HPLC с использованием градиентного режима 0-60% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% муравьиной кислоты, в течение 16 мин и получают искомый продукт в виде твердого вещества (50 мг, выход 30%). MS (ESI) m/z 406,2 [M+1] ⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d ₆ ) δ 10,3 (с, 1H), 7,2-7,1 (м, 2H), 7,0-6,9 (м, 2H), 6,8 (дд, J=1,03, 7,25 Гц, 1H), 6,6 (т, J=7,55 Гц, 1H), 6,6 (дд, J=1,07, 7,79 Гц, 1H), 4,0 (т, J=6,35 Гц, 2H), 3,8 (д, J=14,74 Гц, 1H), 3,3-3,2 (м, 3H), 2,9 (дд, J=6,35, 11,13 Гц, 1H), 2,7-2,6 (м, 1H), 2,5-2,3 (м, 2H), 2,1 (т, J=11,66 Гц, 1H), 2,0 (д, J=14,50 Гц, 1H), 1,9-1,8 (м, 3H), 1,7 (т, J=11,04 Гц, 1H).[00118] A mixture of (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline- 2(3H)-one (100 mg, 0.436 mmol), 1-(3-chloroproxy)-4-fluorobenzene (100 μl, 0.65 mmol) and KI (144 mg, 0.87 mmol) in DMF (2 ml ) degassed with argon for 3 min and DIPEA (150 μl, 0.87 mmol) was added. The resulting mixture is heated at 78° C. and stirred at this temperature for 2 hours. The mixture is cooled to room temperature and then filtered. The filter cake was purified by silica gel column chromatography using a gradient of 0-100% ethyl acetate in methanol/7N. NH ₃ in methanol (1:0.1 v/v) as eluent to give a partially purified product which is further purified by a semi-preparative HPLC system using a 0-60% acetonitrile in water gradient mode containing 0.1% formic acid over 16 minutes to give the title product as a solid (50 mg, 30% yield). MS (ESI) m/z 406.2 [M+1] ⁺ . ¹ H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.3 (s, 1H), 7.2-7.1 (m, 2H), 7.0-6.9 (m, 2H), 6, 8 (dd, J =1.03, 7.25 Hz, 1H), 6.6 (t, J =7.55 Hz, 1H), 6.6 (dd, J =1.07, 7.79 Hz , 1H), 4.0 (t, J =6.35 Hz, 2H), 3.8 (d, J =14.74 Hz, 1H), 3.3-3.2 (m, 3H), 2 .9 (dd, J = 6.35, 11.13 Hz, 1H), 2.7-2.6 (m, 1H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.1 (t , J = 11.66 Hz, 1H), 2.0 (d, J = 14.50 Hz, 1H), 1.9-1.8 (m, 3H), 1.7 (t, J = 11, 04Hz, 1H).

[00119] В дополнительных экспериментах установлено, что выход и чистота повышаются при проведении реакции в растворителе ДМСО при 70-75°C в течение 3-5 ч (степень превращения 97% в масштабе 100 г - 1 кг)). Продукт можно выделить путем остановки реакции смесью этилацетат-вода, с последующей заменой растворителя на н-гептан после разделения фаз. Неочищенный продукт можно выделить путем кристаллизации из н-гептана с последующим фильтрованием, промывкой и сушкой в вакууме. Неочищенный продукт можно дополнительно очистить диспергированием в ацетонитриле и фильтрованием. Полученный продукт соответствует ожидаемым данным анализа с помощью ¹H ЯМР и HPLC-MS. Получают следующий профиль загрязнений (органические примеси определены с помощью HPLC за исключением примесей растворителя, которые определены с помощью HS-GC):[00119] In additional experiments, it was found that the yield and purity increased when the reaction was carried out in the solvent DMSO at 70-75°C for 3-5 hours (97% conversion on a scale of 100 g - 1 kg)). The product can be isolated by stopping the reaction with ethyl acetate-water, then changing the solvent to n-heptane after phase separation. The crude product can be isolated by crystallization from n-heptane followed by filtration, washing and drying in vacuo. The crude product can be further purified by dispersion in acetonitrile and filtration. The resulting product corresponds to the expected analysis data using ¹ H NMR and HPLC-MS. The following contamination profile is obtained (organic impurities are determined by HPLC except for solvent impurities, which are determined by HS-GC):

Анализируемое веществоAnalyte Количество (площадь пика в HPLC, %)Quantity (peak area in HPLC, %) Пик RRT 0,10 Peak RRT 0.10 0,11%0.11% Пик RRT 0,11 Peak RRT 0.11 0,51%0.51% (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-Гексагидро-1H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-2(3H)-он (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-Hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline-2(3H) -He 0,18%0.18% Пик RRT 0,40 Peak RRT 0.40 0,09%0.09% Пик RRT 0,94 Peak RRT 0.94 0,09%0.09% Пик RRT 1,09 Peak RRT 1.09 0,06%0.06% Этиловый эфир (6bR, 10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5] пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (6bR, 10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H,7H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-] ethyl ester de]quinoxaline-8-carboxylic acid 0,78%0.78% Пик RRT 1,23 Peak RRT 1.23 0,10%0.10% Пик RRT 1,40 Peak RRT 1.40 1,70%1.70% Суммарная чистота по данным HPLC Total purity according to HPLC 95,7%95.7% н-Гептанn-heptane 3716 част./млн3716 ppm DMSODMSO < 500 част./млн< 500 ppm Этилацетатethyl acetate 13611 част./млн13611 ppm ТолуолToluene 1463 част./млн1463 ppm

Пример 8: Очистка (6bR,10aS)-8-(3-(4-фторфенокси)пропил)-6b,7,8,9,10,10a-гексагидро-1H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-2(3H)-онаExample 8 Purification of (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorophenoxy)propyl)-6b,7,8,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4.5 ]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-2(3H)-one

[00120] В экспериментах с увеличением масштаба неожиданно было установлено, что повторное диспергирование неочищенного (6bR,10aS)-8-(3-(4-фторфенокси)пропил)-6b,7,8,9,10,10a-гексагидро-1H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-2(3H)-она в ацетонитриле или ацетоне приводит к в целом приемлемой чистоте по данным HPLC очищенного продукта (93-97%), но он содержит избыточные количества некоторых конкретных примесей, например, 1-(3-хлоропрокси)-4-фторбензол, который содержится в количестве от 0,10 до 0,30% мас./мас. Содержание этой примеси в конечном продукте должно ограничиваться составляющим не более 0,08% мас./мас.[00120] In experiments with scale-up, it was surprisingly found that redispersion of crude (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorophenoxy)propyl)-6b,7,8,9,10,10a-hexahydro-1H -pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-2(3H)-one in acetonitrile or acetone results in generally acceptable HPLC purity of the purified product (93-97 %), but it contains excess amounts of some specific impurities, for example, 1-(3-chloroproxy)-4-fluorobenzene, which is contained in an amount of from 0.10 to 0.30% wt./wt. The content of this impurity in the final product should be limited to no more than 0.08% wt./wt.

[00121] Поэтому проведено исследование кристаллизации для определения оптимальных условий очистки свободного основания продукта. Исследованные в начале растворители включают метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, 2-метилтетрагидрофуран, этилацетат и изопропилацетат. На основании результатов начального исследования в последующих исследованиях использовали только метанол, ацетон и ацетонитрил.[00121] Therefore, a crystallization study was conducted to determine the optimal conditions for purifying the free base of the product. Solvents initially investigated include methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, 2-methyltetrahydrofuran, ethyl acetate, and isopropyl acetate. Based on the results of the initial study, only methanol, acetone and acetonitrile were used in subsequent studies.

[00122] Начальные результаты приведены ниже в таблице:[00122] The initial results are shown in the table below:

Анализируемое веществоAnalyte Количество (площадь пика в HPLC, %)Quantity (peak area in HPLC, %) Растворитель для перекристаллизации:Solvent for recrystallization: Неочищенный продуктcrude product АцетонAcetone АцетонитрилAcetonitrile Метанолmethanol Пик RRT 0,11 Peak RRT 0.11 0,41%0.41% 0,09%0.09% 0,14%0.14% 0,04%0.04% (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-Гексагидро-1H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-2(3H)-он (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-Hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline-2(3H) -He 0,24%0.24% 0,05%0.05% 0,07%0.07% 0,02%0.02% Пик RRT 0,94 Peak RRT 0.94 0,24%0.24% 0,11%0.11% 0,18%0.18% 0,12%0.12% Этиловый эфир (6bR, 10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5] пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (6bR, 10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H,7H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-] ethyl ester de]quinoxaline-8-carboxylic acid 0,78%0.78% 0,46%0.46% 0,39%0.39% 0,35%0.35% Пик RRT 1,40 Peak RRT 1.40 1,35%1.35% 0,13%0.13% 0,12%0.12% 0,05%0.05% Суммарная чистота по данным HPLC Total purity according to HPLC 95,5%95.5% 98,8%98.8% 98,6%98.6% 99,1%99.1% Суммарный выходtotal output 70%70% 82%82% 77%77%

[00123] Когда указанные выше перекристаллизованные продукты сушат при 50°C и в вакууме 100 мбар, все же содержания остаточного растворителя превышают предельное значение ICH, как показано ниже в таблице (24 ч сушки для ацетонитрила, 60 ч сушки для метанола и ацетона):[00123] When the above recrystallized products are dried at 50°C and 100 mbar vacuum, still the residual solvent contents exceed the ICH limit value as shown in the table below (24 hours drying for acetonitrile, 60 hours drying for methanol and acetone):

Содержание остаточного растворителя (част./млн)Residual solvent content (ppm) Растворитель для перекристаллизации:Solvent for recrystallization: Предельное значение ICH Limit value ICH АцетонитрилAcetonitrile Метанолmethanol АцетонAcetone АцетонитрилAcetonitrile 410 част./млн410 ppm 1590015900 Метанолmethanol 3000 част./млн3000 ppm 57925792 АцетонAcetone 5000 част./млн5000 ppm 82498249

[00124] Эти данные показывают, что продукт неожиданно склонен удерживать растворители таким образом, что их очень трудно удалить даже после увеличенных периодов сушки в вакууме. В сочетании с дополнительными исследованиями установлено, что свободное основание (6bR,10aS)-8-(3-(4-фторфенокси)пропил)-6b,7,8,9,10,10a-гексагидро-1H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-2(3H)-она склонно удерживать растворители в своей кристаллической структуре в количестве, равном примерно 10 мол.%.[00124] These data show that the product surprisingly tends to retain solvents in a way that is very difficult to remove even after extended vacuum drying times. In combination with additional studies, it was found that the free base (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorophenoxy)propyl)-6b,7,8,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3', 4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-2(3H)-one tends to retain solvents in its crystal structure in an amount of about 10 mol%.

[00125] Дополнительные исследования показали, что скорость охлаждения во время кристаллизации влияет на содержание остаточного растворителя. Установлено, что более быстрое охлаждение (например, 20°C/ч вместо 10°C/ч) способствует образованию более мелких кристаллов, которые удерживают меньшее количество растворителя. В отличие от этого, сушка кристаллов при более высоких температурах или более низком давлении (в более высоком вакууме) не оказывает значительное влияние на содержание остаточного растворителя.[00125] Additional studies have shown that the rate of cooling during crystallization affects the content of residual solvent. It has been found that faster cooling (eg 20°C/h instead of 10°C/h) results in the formation of smaller crystals which hold less solvent. In contrast, drying crystals at higher temperatures or lower pressures (higher vacuum) does not significantly affect the residual solvent content.

[00126] Дополнительные исследования проведены для определения роли антирастворителей (например, н-гептана или MTBE) во время кристаллизации. Если не ограничиваться теорией, предполагается, что путем использования смеси растворителей содержание каждого растворителя можно снизить до находящегося ниже предельных значений ICH. Однако следует исследовать каждый набор бинарных смесей растворителей, чтобы показать, что перекристаллизация из смесей растворителей обеспечивает достаточную общую чистоту по данным HPLC и удовлетворительный профиль примесей.[00126] Additional studies were conducted to determine the role of anti-solvents (eg, n-heptane or MTBE) during crystallization. Without being limited by theory, it is assumed that by using a mixture of solvents, the content of each solvent can be reduced to below the ICH limit values. However, each set of binary solvent mixtures should be examined to show that recrystallization from solvent mixtures provides sufficient overall HPLC purity and a satisfactory impurity profile.

[00127] Исследованы разные комбинации смесей растворителей для перекристаллизации, включая ацетон-этилацетат и ацетон-метанол, при разных соотношениях растворителей. Установлено, что использование для перекристаллизации смеси ацетон-метанол в соотношении 2:1 или 3:1 приводит к удовлетворительным результатам, как показано ниже в таблице:[00127] Various combinations of recrystallization solvent mixtures, including acetone-ethyl acetate and acetone-methanol, have been studied at various solvent ratios. It has been established that the use of a mixture of acetone-methanol in a ratio of 2:1 or 3:1 for recrystallization leads to satisfactory results, as shown in the table below:

Анализируемое веществоAnalyte Смесь растворителей для перекристаллизацииMixture of solvents for recrystallization Ацетон-EtOAcAcetone-EtOAc Ацетон-метанолAcetone methanol 3:13:1 2:12:1 2:12:1 3:13:1 Чистота по данным HPLC (площадь пика, %)Purity according to HPLC (peak area, %) 97,4%97.4% 97,0%97.0% 99,2%99.2% 99,2%99.2% Остаточный ацетон (част./млн)Residual Acetone (ppm) 49294929 47434743 25832583 25702570 Остаточный этилацетат (част./млн)Residual ethyl acetate (ppm) 19311931 34113411 < 250< 250 < 250< 250 Остаточный метанол (част./млн)Residual methanol (ppm) 2470 2470 14361436 Суммарный выходtotal output 66%66% 69%69% 65%65% 68%68% Отдельные примеси (площадь пика в HPLC, %)Individual impurities (peak area in HPLC, %) Пик RRT 0,11 Peak RRT 0.11 0,17%0.17% 0,33%0.33% 0,27%0.27% 0,35%0.35% (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-Гексагидро-1H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-2(3H)-он (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-Hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline-2(3H) -He 0,11%0.11% 0,08%0.08% 0,06%0.06% 0,04%0.04% Пик RRT 0,94Peak RRT 0.94 0,08%0.08% 0,10%0.10% 0,07%0.07% 0,09%0.09% Этиловый эфир (6bR, 10aS)-2-оксо-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3',4':4,5] пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (6bR, 10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H,7H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-] ethyl ester de]quinoxaline-8-carboxylic acid 0,47%0.47% 0,48%0.48% 0,33%0.33% 0,27%0.27% Пик RRT 1,40Peak RRT 1.40 1,20%1.20% 1,38%1.38% < 0,05%<0.05% < 0,05%<0.05% 1-(3-хлоропрокси)-4-фторбензол (мас./мас.)1-(3-chloroproxy)-4-fluorobenzene (w/w) 0 0 00 00 00

[00128] Все условия сушки полученных выше кристаллов представляют собой 16 ч, 40°C при 100 мбар.[00128] All drying conditions for the above crystals are 16 hours, 40° C. at 100 mbar.

Пример 9: Очистка тозилата (6bR,10aS)-8-(3-(4-фторфенокси)пропил)-6b,7,8,9,10,10a-гексагидро-1H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-2(3H)-онаExample 9 Purification of (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorophenoxy)propyl)-6b,7,8,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4, tosylate 5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-2(3H)-one

[00129] (6bR,10aS)-8-(3-(4-Фторфенокси)пропил)-6b,7,8,9,10,10a-гексагидро-1H-пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-2(3H)-он в форме свободного основания (1,88 г) помещают в сосуд объемом 20 мл. Добавляют 11 мл метилэтилкетона и реакционную смесь нагревают при 50°C и образуется коричневая суспензия. Добавляют твердую толуолсульфоновую кислоту (1,5 экв.) и смесь быстро становится гомогенным коричневым раствором. При перемешивании при 50°C медленно начинается кристаллизация продукта. После перемешивания в течение примерно 1 ч нагревание прекращают и реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры при перемешивании (перемешивание в течение ночи). Получают коричневую суспензию. Смесь фильтруют и промывают с помощью метилэтилкетона в вакууме и получают 1,7 г почти белого коричневатого порошка. Порошок медленно становится пурпурным при комнатной температуре. Анализ с помощью XRPD дает острые пики, характерные для хорошо закристаллизованного вещества, но содержится немного аморфной примеси. ¹H ЯМР согласуется с данными для монотозилата (отношение количества молей тозильных протонов к количеству протонов свободного основания составляет 1:1). Дополнительные исследования показывают, что соль является гигроскопичной.[00129] (6bR,10aS)-8-(3-(4-Fluorophenoxy)propyl)-6b,7,8,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5] pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-2(3H)-one free base (1.88 g) was placed in a 20 ml vial. Add 11 ml of methyl ethyl ketone and the reaction mixture is heated at 50°C and formed a brown suspension. Add solid toluenesulfonic acid (1.5 eq.) and the mixture quickly becomes a homogeneous brown solution. With stirring at 50°C, the crystallization of the product begins slowly. After stirring for about 1 hour, heating is stopped and the reaction mixture is allowed to cool to room temperature with stirring (stirring overnight). A brown suspension is obtained. The mixture is filtered and washed with methyl ethyl ketone in vacuo to give 1.7 g of an off-white brownish powder. The powder slowly turns purple at room temperature. Analysis by XRPD gives sharp peaks characteristic of a well-crystallized material, but contains some amorphous impurities. ¹ H NMR is consistent with the data for monotosylate (the ratio of the number of moles of tosyl protons to the number of free base protons is 1:1). Additional research shows that salt is hygroscopic.

Claims (68)

1. Способ получения соединения формулы 1J,1. Method for preparing a compound of formula 1J,

в свободной форме или в форме соли, где R выбран из H и C_1-4 алкила, и Q выбран из 4-(4-фторфенил)-4-оксобутила и 3-(4-фторфенокси)пропила;in free form or in salt form, where R is selected from H and C _1-4 alkyl, and Q is selected from 4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl and 3-(4-fluorophenoxy)propyl; включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 1E,comprising steps (a) reacting a compound of formula 1E,

в свободной форме или в форме соли в растворителе, представляющем собой толуол, гдеin free form or in the form of a salt in a solvent representing toluene, where (i) A выбран из Br, Cl и I;(i) A is selected from Br, Cl and I; (ii) R выбран из H и C_1-4 алкила;(ii) R is selected from H and C _1-4 alkyl; (iii) B означает защитную группу;(iii) B is a protecting group; с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно йодидом или бромидом щелочного металла или аммония и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 1F,with (i) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) optionally a base, (iii) optionally an alkali metal or ammonium iodide or bromide, and (iv) optionally a monodentate or bidentate ligand with obtaining an intermediate product of formula 1F,

в свободной форме или в форме соли, где B и R являются такими, как определено для соединения формулы 1E;in free form or in salt form, where B and R are as defined for the compound of formula 1E; (b) удаление защитной группы пиперидинового атома азота соединения формулы 1F с получением соединения формулы 1I,(b) removing the protecting group from the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 1F to obtain a compound of formula 1I,

в свободной форме или в форме соли, где R является таким, как определено для соединения формулы 1F; и (c) алкилирование пиперидинового атома азота соединения формулы 1I подходящим реагентом алкилирования с получением соединения формулы 1J в свободной форме или в форме соли; и необязательно (d) превращение соединения формулы 1J в свободной форме в соединение формулы 1J в форме соли.in free form or in salt form, where R is as defined for the compound of formula 1F; and (c) alkylating the piperidine nitrogen of the compound of formula 1I with a suitable alkylation reagent to give the compound of formula 1J in free or salt form; and optionally (d) converting a compound of formula 1J in free form to a compound of formula 1J in salt form. 2. Способ по п.1, где R означает H.2. The method according to claim 1, where R is H. 3. Способ по п.1 или 2, где Q означает 3-(4-фторфенокси)пропил.3. Process according to claim 1 or 2, wherein Q is 3-(4-fluorophenoxy)propyl. 4. Способ по любому из пп.1-3, где B представляет собой группу формулы P-Z, где P выбран из CH₂, C(O), C(O)O и S(O)₂, и где Z представляет собой необязательно замещенный алкил, арил, алкиларил или -OR’, где R’ представляет собой алкил, арил, арилалкил или гетероарилалкил.4. The method according to any one of claims 1-3, where B is a group of formula PZ, where P is selected from CH ₂ , C(O), C(O)O and S(O) ₂ , and where Z is optional substituted alkyl, aryl, alkylaryl or -OR', where R' is alkyl, aryl, arylalkyl or heteroarylalkyl. 5. Способ по п.4, где B представляет собой ацильную группу.5. The method according to claim 4, where B represents an acyl group. 6. Способ по п.5, где защитная группа B представляет собой трет-бутоксикарбонил, феноксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил или необязательно замещенный бензилоксикарбонил.6. The method of claim 5 wherein the protecting group B is t-butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, or optionally substituted benzyloxycarbonyl. 7. Способ по п.6, где защитная группа B представляет собой этоксикарбонил.7. The method of claim 6 wherein the protecting group B is ethoxycarbonyl. 8. Способ по любому из пп.1-7, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) представляет собой медный катализатор.8. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein the transition metal catalyst in step (a) is a copper catalyst. 9. Способ по п.8, где катализатор на основе переходного металла на стадии (a) выбран из CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc)₂, Cu₂Cl₂, CuBr₂, CuSO₄, Cu₂SO₄ и Cu₂O.9. The process of claim 8 wherein the transition metal catalyst in step (a) is selected from CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc) ₂ , Cu ₂ Cl ₂ , CuBr ₂ , CuSO ₄ , Cu ₂ SO ₄ and Cu ₂ O. 10. Способ по п.9, где катализатор на основе переходного металла представляет собой CuI.10. The method of claim 9 wherein the transition metal catalyst is CuI. 11. Способ по любому из пп.1-10, где основание на стадии (a) представляет собой карбонатное основание.11. The method according to any one of claims 1 to 10, wherein the base in step (a) is a carbonate base. 12. Способ по п.11, где основание на стадии (a) выбрано из карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия или бикарбоната калия, или их смеси.12. The method of claim 11 wherein the base in step (a) is selected from sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, or mixtures thereof. 13. Способ по любому из пп.1-12, где стадия (a) включает йодид или бромид щелочного металла или аммония.13. The method according to any one of claims 1 to 12, wherein step (a) comprises an alkali metal or ammonium iodide or bromide. 14. Способ по любому из пп.1-13, где стадия (a) включает монодентатный или бидентатный лиганд.14. The method according to any one of claims 1 to 13, wherein step (a) comprises a monodentate or bidentate ligand. 15. Способ по п.14, где лиганд выбран из необязательно замещенного 1,2-диамина, необязательно замещенного 1,2-аминоспирта, DBU, DBN или DABCO.15. The method of claim 14 wherein the ligand is selected from an optionally substituted 1,2-diamine, an optionally substituted 1,2-amino alcohol, DBU, DBN, or DABCO. 16. Способ по п.15, где лиганд представляет собой DBU.16. The method of claim 15 wherein the ligand is DBU. 17. Способ по любому из пп.1-16, где соединение формулы 1E объединяют с основанием (ii) в растворителе, представляющем собой толуол, и смесь азеотропно перегоняют для удаления воды до прибавления катализатора (i) и необязательного йодида (iii) и/или необязательного лиганда (iv).17. The process according to any one of claims 1 to 16, wherein the compound of formula 1E is combined with a base (ii) in a solvent of toluene and the mixture is azeotropically distilled to remove water prior to the addition of catalyst (i) and optional iodide (iii) and/ or an optional ligand (iv). 18. Способ по п.17, где соединение формулы 1F выделяют путем охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры и последующего разбавления смеси неполярным растворителем для осаждения продукта, последующего фильтрования с выделением осадка.18. The method of claim 17, wherein the compound of formula 1F is isolated by cooling the reaction mixture to room temperature and then diluting the mixture with a non-polar solvent to precipitate the product, followed by filtration to isolate the precipitate. 19. Способ по п.18, где неполярный растворитель представляет собой пентаны, н-пентан, гексаны, н-гексан, гептаны, н-гептан, циклопентан, циклогексан или их комбинацию.19. The method of claim 18, wherein the non-polar solvent is pentanes, n-pentane, hexanes, n-hexane, heptanes, n-heptane, cyclopentane, cyclohexane, or a combination thereof. 20. Способ по любому из пп.1-19, где стадией удаления защитной группы (b) является кислотный гидролиз.20. The method according to any one of claims 1 to 19, wherein the deprotection step (b) is acid hydrolysis. 21. Способ по п.20, где стадия удаления защитной группы (b) включает применение бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте.21. The method of claim 20 wherein the step of deprotecting (b) comprises the use of hydrobromic acid in acetic acid. 22. Способ по любому из пп.20 или 21, где стадия (b) сначала дает форму соли присоединения с кислотой соединения формулы 1I и где стадия (b) дополнительно включает стадию нейтрализации для превращения формы соли присоединения с кислотой соединения формулы 1I в соответствующую форму свободного основания, где необязательно стадия нейтрализации включает водный раствор аммиака.22. The method according to any one of claims 20 or 21, wherein step (b) first provides the acid addition salt form of the compound of formula 1I and wherein step (b) further comprises a neutralization step to convert the acid addition salt form of the compound of formula 1I to the corresponding form the free base, where optionally the neutralization step comprises an aqueous ammonia solution. 23. Способ по п.22, где соединение формулы 1I первоначально представляет собой соль присоединения с кислотой HCl или HBr.23. The method of claim 22, wherein the compound of formula 1I is initially an addition salt with the acid HCl or HBr. 24. Способ по любому из пп.1-23, где подходящим алкилирующим реагентом на стадии (c) является соединение общей формулы Q-X, где Q выбран из 4-(4-фторфенил)-4-оксобутила и 3-(4-фторфенокси)пропила, и где X выбран из хлора, брома, йода, C_1-4 алкилсульфонилокси и необязательно замещенной арилсульфонилокси.24. The method according to any one of claims 1 to 23, wherein the suitable alkylating agent in step (c) is a compound of general formula QX, wherein Q is selected from 4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl and 3-(4-fluorophenoxy) propyl, and where X is selected from chlorine, bromine, iodine, C _1-4 alkylsulfonyloxy and optionally substituted arylsulfonyloxy. 25. Способ по п.24, где стадия (c) дополнительно включает подходящее органическое основание или неорганическое основание.25. The method of claim 24 wherein step (c) further comprises a suitable organic base or inorganic base. 26. Способ по любому из пп.1-25, где соединение формулы 1J получают в форме свободного основания на стадии (c).26. The method according to any one of claims 1 to 25, wherein the compound of formula 1J is obtained in free base form in step (c). 27. Способ по п.26, где соединение формулы 1J в форме свободного основания выделяют из реакционной смеси способом, включающим стадии (i) разбавление реакционной смеси органическим растворителем и водой, (ii) отделение органического слоя и его концентрирование в вакууме до малого объема и (iii) совместное выпаривание остатка с неполярным растворителем от 1 до 5 раз с последующим сбором твердых веществ фильтрованием.27. The method of claim 26, wherein the compound of formula 1J in free base form is isolated from the reaction mixture by a method comprising the steps of (i) diluting the reaction mixture with an organic solvent and water, (ii) separating the organic layer and concentrating it in vacuo to a small volume, and (iii) co-evaporating the residue with a non-polar solvent 1 to 5 times, followed by collecting the solids by filtration. 28. Способ по п.27, где полученный неочищенный продукт дополнительно очищают путем осаждения из подходящего растворителя.28. The method of claim 27, wherein the resulting crude product is further purified by precipitation from a suitable solvent. 29. Способ по п.27 или 28, где неочищенный продукт диспергируют и фильтруют с ацетонитрилом с последующей перекристаллизацией из бинарной смеси растворителей.29. Process according to claim 27 or 28, wherein the crude product is dispersed and filtered with acetonitrile followed by recrystallization from a binary solvent mixture. 30. Способ по любому из пп.27-29, где соединение формулы 1J получают в виде кристаллического твердого вещества путем перекристаллизации из растворителя, выбранного из ацетонитрила, ацетона, метанола или их смеси.30. The method according to any one of claims 27-29, wherein the compound of formula 1J is obtained as a crystalline solid by recrystallization from a solvent selected from acetonitrile, acetone, methanol, or mixtures thereof. 31. Способ по п.30, где перекристаллизацию осуществляют из смеси ацетон-метанол.31. The method according to claim 30, wherein the recrystallization is carried out from a mixture of acetone-methanol. 32. Способ по любому из пп.1-31, дополнительно включающий стадию превращения соединения формулы 1J в свободной форме в соединение формулы 1J в форме соли.32. The method according to any one of claims 1 to 31, further comprising the step of converting a compound of formula 1J in free form to a compound of formula 1J in salt form. 33. Способ по п.32, где форма соли представляет собой форму тозилатной соли.33. The method of claim 32 wherein the salt form is the tosylate salt form. 34. Способ получения соединения формулы 1I, определенного в п.1 в свободной форме или в форме соли, включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 1E, определенного в п.1 в свободной форме или в форме соли в растворителе, представляющем собой толуол, с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) необязательно основанием, (iii) необязательно йодидом или бромидом щелочного металла или аммония и (iv) необязательно монодентатным или бидентатным лигандом с получением промежуточного продукта формулы 1F в свободной форме или в форме соли; и (b) удаление защитной группы пиперидинового атома азота соединения формулы 1F с получением соединения формулы 1I в свободной форме или в форме соли.34. A process for the preparation of a compound of formula 1I as defined in claim 1 in free form or in salt form, comprising the steps of (a) reacting a compound of formula 1E as defined in claim 1 in free form or in salt form in a solvent which is toluene, with (i) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) optionally a base, (iii) optionally an alkali metal or ammonium iodide or bromide, and (iv) optionally a monodentate or bidentate ligand with obtaining an intermediate product of formula 1F in free form or in the form of a salt; and (b) removing the protecting group from the piperidine nitrogen atom of the compound of formula 1F to give the compound of formula 1I in free or salt form. 35. Способ по п.34, где катализатор на основе переходного металла представляет собой CuI, основание выбрано из карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия или бикарбоната калия, или их смеси, реакция содержит йодид или бромид щелочного металла или аммония, и где реакция содержит моно- или бидентатный лиганд, и где указанный лиганд представляет собой DBU.35. The method of claim 34, wherein the transition metal catalyst is CuI, the base is selected from sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, or a mixture thereof, the reaction contains an alkali metal or ammonium iodide or bromide, and wherein the reaction contains a mono- or bidentate ligand, and wherein said ligand is DBU. 36. Способ по п.34 или 35, где защитная группа B представляет собой трет-бутоксикарбонил, феноксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил или необязательно замещенный бензилоксикарбонил.36. The method of claim 34 or 35 wherein the protecting group B is t-butoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, or optionally substituted benzyloxycarbonyl. 37. Способ получения соединения формулы 1F, определенного в п.1 в свободной форме или в форме соли, включающий стадии (a) реакцию соединения формулы 1E, определенного в п.1 в свободной форме или в форме соли, в растворителе, представляющем собой толуол, с (i) катализатором на основе переходного металла, выбранным из группы, состоящей из групп 8-11 Периодической системы, (ii) основанием, (iii) необязательно йодидом или бромидом щелочного металла или аммония, и (iv) одним или большим количеством моно- или бидентатных лигандов, включающих DBU, с получением соединения формулы 1F в свободной форме или в форме соли с последующим (b) выделением соединения формулы 1F в свободной форме или в форме соли, путем осаждения из смеси гидрофобных растворителей.37. A process for the preparation of a compound of formula 1F as defined in claim 1 in free form or in salt form, comprising the steps of (a) reacting a compound of formula 1E as defined in claim 1 in free or salt form in a solvent which is toluene , with (i) a transition metal catalyst selected from the group consisting of groups 8-11 of the Periodic Table, (ii) a base, (iii) optionally an alkali metal or ammonium iodide or bromide, and (iv) one or more mono - or bidentate ligands, including DBU, to obtain a compound of formula 1F in free form or in salt form, followed by (b) isolation of the compound of formula 1F in free form or in salt form, by precipitation from a mixture of hydrophobic solvents. 38. Способ по п.37, где катализатор на основе переходного металла представляет собой CuI, основание выбрано из карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия или бикарбоната калия, или их смеси, и реакция содержит йодид или бромид щелочного металла или аммония.38. The method of claim 37, wherein the transition metal catalyst is CuI, the base is selected from sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate, or a mixture thereof, and the reaction contains an alkali metal or ammonium iodide or bromide. 39. Способ по любому из пп.1-38, где способ дополнительно включает стадию получения соединения формулы 1E:39. The method according to any one of claims 1-38, where the method further comprises the step of obtaining a compound of formula 1E:

где:Where: (i) A выбран из Br, Cl и I;(i) A is selected from Br, Cl and I; (ii) R выбран из H и C_1-4 алкила; и(ii) R is selected from H and C _1-4 alkyl; And (iii) B представляет собой защитную группу;(iii) B is a protecting group; в свободной форме или в форме соли,in free form or in salt form, включает стадию N-алкилирования соединения формулы 1D includes the step of N-alkylating a compound of formula 1D

(a) нуклеофильным алкилгалогенидом общей формулы:(a) a nucleophilic alkyl halide of the general formula:

где:Where: (i) A=Cl, F, Br или I; и(i) A=Cl, F, Br or I; And (ii) R представляет собой H или C_1-4 алкил;(ii) R is H or C _1-4 alkyl; (b) основанием, и (c) катализатором;(b) a base, and (c) a catalyst; где указанным основанием является основание-третичный амин и катализатором является тетраалкилгалогенид аммония.where said base is a tertiary amine base and the catalyst is an ammonium tetraalkyl halide.