RU2795560C2 - Cancer treatment with ror1 antibodies immunoconjugates - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: group of inventions relates to a method for treating a subject suffering from cancer using an immunoconjugate comprising an antibody conjugated to a medicinal product component, where the medicinal product component has the structure shown in Formula (I) below:

(I), where Ab in Formula (I) is an antibody and where the heavy chain and light chain of the antibody comprise the amino acid sequences of SEQ ID NO: 1 and 2, respectively ; and wherein the immunoconjugate is administered to a subject at a dose of 0.25 to 4.00 mg/kg, also refers to an immunoconjugate for use in the treatment of cancer in a subject in a method for treating a subject with cancer, and to the use of an immunoconjugate for the preparation of a medicament for the treatment of cancer in a subject in a method of treating a subject suffering from cancer.

EFFECT: group of inventions provides for the development of a new therapy for patients with hematological malignancies and other malignant diseases which improves outcomes for patients, including patients who do not respond to existing therapies, by targeting ROR1.

19 cl, 5 dwg, 8 tbl

Description

Перекрестная ссылка на родственную заявкуCross-reference to related application

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет из предварительной патентной заявки США № 62/800187, поданной 1 февраля 2019 г, раскрытие которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.[0001] This application claims priority from U.S. Provisional Application No. 62/800187, filed Feb. 1, 2019, the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety.

Перечень последовательностейSequence listing

[0002] Настоящая заявка содержит Перечень последовательностей, который представлен в электронном виде в ASCII формате и включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. Электронная копия Перечня последовательностей, созданная 29 января 2020 г, имеет название 024651_WO003_SL.txt и размер 9833 байт.[0002] This application contains a Sequence Listing, which is provided in electronic form in ASCII format and incorporated into this application by reference in its entirety. The electronic copy of the Sequence Listing created on January 29, 2020 is named 024651_WO003_SL.txt and is 9833 bytes in size.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

[0003] Гематологические злокачественные заболевания включают заболевания, являющиеся результатом трансформационных событий, происходящих в иммунных или гематопоэтических органах. Лимфоидные злокачественные заболевания возникают в результате аккумуляции моноклональных неопластических лимфоцитов в лимфоузлах и органах, таких как кровь, костный мозг, селезенка и печень. Варианты таких раковых заболеваний включают неходжкинские лимфомы (NHLs), включая хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), мантийноклеточную лимфому (MCL), фолликулярную лимфому (FL), лимфому маргинальной зоны (MZL), диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), лимфому с трансформацией Рихтера (RTL), лимфому Беркитта (BL), лимфоплазмацитоидную лимфому (LPL), макроглобулинемию Вальденстрема (WM), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL) и некоторые типы T-клеточных лимфом. Острый миелоидный лейкоз (AML) является результатом аккумуляции неопластических миелоидных бластов в костном мозге, крови, центральной нервной системе и других органах.[0003] Hematologic malignancies include diseases resulting from transformational events occurring in the immune or hematopoietic organs. Lymphoid malignancies result from the accumulation of monoclonal neoplastic lymphocytes in lymph nodes and organs such as the blood, bone marrow, spleen, and liver. Variants of such cancers include non-Hodgkin's lymphomas (NHLs), including chronic lymphocytic leukemia (CLL), small cell lymphocytic lymphoma (SLL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL), marginal zone lymphoma (MZL), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), Richter's transformation lymphoma (RTL), Burkitt's lymphoma (BL), lymphoplasmacytoid lymphoma (LPL), Waldenström's macroglobulinemia (WM), acute lymphocytic leukemia (ALL), and some types of T-cell lymphomas. Acute myeloid leukemia (AML) results from the accumulation of neoplastic myeloid blasts in the bone marrow, blood, central nervous system, and other organs.

[0004] Частично в зависимости от клетки происхождения (В-клетка или Т-клетка) пациенты с NHL могут испытывать инвалидизирующие конституциональные симптомы, лимфаденопатию и органомегалию, которые могут вызывать опасную для жизни дисфункцию органов, миелосупрессию и иммунодефицит, что может привести к восприимчивости к инфекции и кровотечению, и/или кожные проявления, которые могут быть болезненными, сильно зудящими и обезображивающими. У пациентов с LPL/WM наблюдается чрезмерная продукция плазматических клеток, продуцирующих иммуноглобулин (Ig), и у них может развиться повышенная вязкость плазмы из-за присутствия этого циркулирующего моноклонального белка IgM (M-белка). Что касается пациентов с ALL или AML, нарушение нормальной функции костного мозга из-за увеличения клона лейкозных бластов делает их предрасположенными к опасным для жизни инфекциям и кровотечениям.[0004] Depending in part on the cell of origin (B cell or T cell), NHL patients may experience disabling constitutional symptoms, lymphadenopathy, and organomegaly, which can cause life-threatening organ dysfunction, myelosuppression, and immunodeficiency, which can lead to susceptibility to infection and bleeding, and/or skin manifestations, which may be painful, severely itchy, and disfiguring. Patients with LPL/WM have an overproduction of immunoglobulin (Ig) producing plasma cells and may develop increased plasma viscosity due to the presence of this circulating IgM monoclonal protein (M protein). As for patients with ALL or AML, the disruption of normal bone marrow function due to an increase in the leukemic blast lineage makes them predisposed to life-threatening infections and bleeding.

[0005] Лечение этих заболеваний предназначено для индукции регрессии опухоли, задержки прогрессирования опухоли, контроля связанных с заболеванием осложнений и продления жизни. Пациентам обычно назначают химиотерапевтические и/или иммунотерапевтические средства. Терапии первой линии могут обеспечить стойкую ремиссию. Однако у многих пациентов в конечном итоге возникает рецидив заболевания; дальнейшие последовательные терапии используются, чтобы попытаться контролировать проявления заболевания. Несмотря на использование средств с различными механизмами действия, часто развивается прогрессирующая резистентность опухоли. Пациенты с множественным рецидивом прогрессирующего заболевания имеют плохой прогноз и, вероятно, умрут от рака. Таким образом, необходимы новые механизмы действия, чтобы безопасно предлагать новые варианты лечения пациентов с гематологическим раком, которые стали устойчивыми к существующим терапиям.[0005] The treatment of these diseases is intended to induce tumor regression, delay tumor progression, control disease-related complications, and prolong life. Patients are usually prescribed chemotherapeutic and/or immunotherapeutic agents. First-line therapies can provide sustained remission. However, many patients eventually experience a relapse of the disease; further sequential therapies are used to try to control the manifestations of the disease. Despite the use of drugs with different mechanisms of action, progressive tumor resistance often develops. Patients with multiple recurrences of progressive disease have a poor prognosis and are likely to die from cancer. Thus, new mechanisms of action are needed to safely offer new treatment options for patients with hematologic cancer who have become resistant to existing therapies.

[0005] Подобный рецепторной тирозинкиназе орфанный рецептор 1 (ROR1) представляет собой белок клеточной поверхности, который опосредует сигналы от своего лиганда, секретируемого гликопротеина Wnt5a. В соответствии с его ролью во влиянии на судьбу стволовых клеток во время эмбриогенеза, экспрессия ROR1 наблюдается при инвазивных злокачественных новообразованиях, которые возвращаются к эмбриональной программе транскрипции, но не наблюдается в нормальных тканях взрослых. Таким образом, ROR1 предлагает благоприятный профиль селективности в качестве терапевтической мишени. ROR1 обычно экспрессируется на злокачественных клетках пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями, а также присутствует на поверхности клеток множественных солидных опухолей, где он, по-видимому, является маркером раковых стволовых клеток.[0005] The tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ROR1) is a cell surface protein that mediates signals from its ligand, the secreted glycoprotein Wnt5a. Consistent with its role in influencing stem cell fate during embryogenesis, ROR1 expression is observed in invasive malignancies that revert to the embryonic transcriptional program, but is not observed in normal adult tissues. Thus, ROR1 offers a favorable selectivity profile as a therapeutic target. ROR1 is commonly expressed on malignant cells of patients with hematological malignancies, and is also present on the cell surface of multiple solid tumors, where it appears to be a cancer stem cell marker.

[0007] Ввиду высоких неудовлетворенных медицинских потребностей у многих пациентов с гематологическими и другими злокачественными заболеваниями и роли ROR1 в развитии рака, существует потребность в новых терапиях, которые могут улучшить результаты для пациентов, включая пациентов, которые не отвечают на существующие терапии, путем таргетирования ROR1.[0007] In view of the high unmet medical needs in many patients with hematologic and other malignancies and the role of ROR1 in cancer development, there is a need for new therapies that can improve outcomes for patients, including patients who do not respond to existing therapies, by targeting ROR1 .

Сущность изобретенияThe essence of the invention

[0008] Настоящее изобретение относится к способу лечения страдающего раком пациента с использованием иммуноконъюгата, имеющего структуру, показанную ниже:[0008] The present invention relates to a method of treating a patient suffering from cancer using an immunoconjugate having the structure shown below:

где Ab представляет собой антитело, которое специфически связывается с человеческим подобным рецепторной тиозинкиназе орфанным рецептором 1 (ROR1), где тяжелая цепь и легкая цепь антитела включают аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1 и 2, соответственно; и где иммуноконъюгат вводят пациенту при дозе от 0,25 до 4,00 мг/кг. Как используется в настоящей заявке, Формула I выше не предполагает, что каждое Ab может быть конъюгировано только с одной копией лекарственного компонента, показанного в формуле. В некоторых вариантах осуществления количество или копия лекарственного компонента на антитело (DAR) находится в пределах от 1 до 7, где каждый лекарственный компонент конъюгирован с антителом через линкер, как показано в формуле I.where Ab is an antibody that specifically binds to the human thiosine kinase-like orphan receptor 1 (ROR1), where the heavy chain and light chain of the antibody comprise the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 1 and 2, respectively; and wherein the immunoconjugate is administered to the patient at a dose of 0.25 to 4.00 mg/kg. As used herein, Formula I above does not imply that each Ab can be conjugated to only one copy of the drug moiety shown in the formula. In some embodiments, the amount or copy of drug moiety per antibody (DAR) is in the range of 1 to 7, where each drug moiety is conjugated to the antibody via a linker as shown in Formula I.

[0009] В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят (например, внутривенно) в соответствии со схемой введения, описанной в настоящей заявке. Иммуноконъюгат можно вводить, например, при дозе 0,50, 0,75, 1,00, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00, 2,25, 2,50, 2,75 или 3,00 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат можно вводить повторяющимися трехнедельными циклами (например, в День 1 или Дни 1 и 8 каждого цикла). В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат можно вводить повторяющимися четырехнедельными циклами (например, в Дни 1, 8 и 15 каждого цикла). В некоторых вариантах осуществления количество циклов может составлять 3, 6 или больше. В конкретных вариантах осуществления иммуноконъюгат можно вводить: раз в неделю в течение первых трех, четырех, шести или восьми недель, а затем раз в три недели; или раз в три недели в течение первых трех, шести или девяти недель, а затем раз в неделю.[0009] In some embodiments, the implementation of the immunoconjugate is administered (eg, intravenously) in accordance with the scheme of administration described in this application. The immunoconjugate can be administered, for example, at a dose of 0.50, 0.75, 1.00, 1.25, 1.50, 1.75, 2.00, 2.25, 2.50, 2.75 or 3, 00 mg/kg. In some embodiments, the immunoconjugate may be administered in repeated three week cycles (eg, on Day 1 or Days 1 and 8 of each cycle). In some embodiments, the immunoconjugate may be administered in repeated four-week cycles (eg, on Days 1, 8, and 15 of each cycle). In some embodiments, the implementation of the number of cycles may be 3, 6 or more. In specific embodiments, the implementation of the immunoconjugate can be entered: once a week for the first three, four, six or eight weeks, and then every three weeks; or once every three weeks for the first three, six, or nine weeks, and then once a week.

[0010] В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят пациенту с гематологическим раком, таким как лимфоидное злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из CLL, SLL, MCL, FL, MZL, DLBCL, RTL, BL, LPL, WM, T-клеточного NHL, ALL и AML. В конкретных вариантах осуществления пациент ранее лечился от рака и/или имеет рак, который является рецидивирующим или рефрактерным к лечению (например, к одному или более существующих лечений рака, например ко всем существующим лечениям).[0010] In some embodiments, the immunoconjugate is administered to a patient with a hematologic cancer, such as a lymphoid malignancy. In some embodiments, the cancer is selected from the group consisting of CLL, SLL, MCL, FL, MZL, DLBCL, RTL, BL, LPL, WM, T cell NHL, ALL, and AML. In specific embodiments, the patient has previously been treated for cancer and/or has cancer that is relapsed or refractory to treatment (eg, to one or more existing cancer treatments, eg, to all existing treatments).

[0011] В некоторых вариантах осуществления лечение иммуноконъюгатом индуцирует регрессию опухоли (например, приводит к полной эрадикации опухоли); задерживает прогрессирование опухоли; ингибирует метастазирование рака; предотвращает рецидив рака или остаточное заболевание; уменьшает размер нодальных или экстранодальных опухолевых масс; уменьшает количество злокачественных клеток в костном мозге и периферической крови; уменьшает злокачественную спленомегалию или гепатомегалию; улучшает связанную с раком анемию, нейтропению или тромбоцитопению; улучшает кожные проявления, уменьшает вероятность синдрома гипервязкости у пациентов с LPL/WM; уменьшает инвалидизирующие конституциональные симптомы и/или продлевает выживание.[0011] In some embodiments, the immunoconjugate treatment induces tumor regression (eg, complete tumor eradication); delays the progression of the tumor; inhibits cancer metastasis; prevents cancer recurrence or residual disease; reduces the size of nodal or extranodal tumor masses; reduces the number of malignant cells in the bone marrow and peripheral blood; reduces malignant splenomegaly or hepatomegaly; improves cancer-related anemia, neutropenia, or thrombocytopenia; improves skin manifestations, reduces the likelihood of hyperviscosity syndrome in patients with LPL / WM; reduces disabling constitutional symptoms and/or prolongs survival.

[0012] Настоящее раскрытие также обеспечивает иммуноконъюгат для применения в лечении рака у пациента в способе, описанном в настоящей заявке. Кроме того, настоящее раскрытие обеспечивает применение иммуноконъюгата для получения лекарственного средства для лечения рака у пациента в способе, описанном в настоящей заявке.[0012] The present disclosure also provides an immunoconjugate for use in the treatment of cancer in a patient in the method described in this application. In addition, the present disclosure provides the use of an immunoconjugate for the production of a medicament for the treatment of cancer in a patient in the method described in this application.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

[0013] Фиг. 1 представляет график, показывающий кривые зависимости концентрации в плазме от времени, подтверждающий общую экспозицию в плазме ADC-A (сплошная линия) и MMAE (пунктирная линия). C: Цикл. D: День. LLQ: Нижний предел количественного определения.[0013] FIG. 1 is a graph showing plasma concentration versus time curves confirming the total plasma exposure of ADC-A (solid line) and MMAE (dashed line). C: Cycle. D: Day. LLQ: Lower limit of quantitation.

[0014] Фиг. 2 представляет ряд графиков, демонстрирующих связывание ADC-A с ROR1 на циркулирующих лейкозных клетках (верхние панели) и концентрации ADC-A и MMAE в плазме (нижние панели) в динамике по времени у двух субъектов с CLL. Субъект 1: слева. Субъект 2: справа.[0014] FIG. 2 is a series of graphs showing ADC-A binding to ROR1 on circulating leukemic cells (upper panels) and plasma concentrations of ADC-A and MMAE (lower panels) over time in two CLL subjects. Subject 1: left. Subject 2: Right.

[0015] Фиг. 3 представляет график, показывающий корреляцию незанятых ROR1 рецепторов с концентрацией ADC-A в плазме.[0015] FIG. 3 is a graph showing the correlation of unoccupied ROR1 receptors with plasma ADC-A concentration.

[0016] Фиг. 4 представляет график, показывающий фармакокинетические имитации концентраций ADC-A в плазме в зависимости от времени с использованием схем введения Q1/3W, Q2/3W и Q3/4W.[0016] FIG. 4 is a graph showing pharmacokinetic simulations of plasma ADC-A concentrations versus time using the Q1/3W, Q2/3W, and Q3/4W administration schedules.

[0017] Фиг. 5 представляет график, показывающий лучшее изменение размеров опухоли при введении начальной дозы ADC-A. TE: слишком рано для оценки. PR: частичный ответ.[0017] FIG. 5 is a graph showing the best change in tumor size with the initial dose of ADC-A. TE: Too early to judge. PR: partial answer.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

[0018] Настоящее изобретение обеспечивает схемы лечения с использованием иммуноконъюгата ROR1. Эти схемы лечения можно использовать для лечения различных типов рака, таких как те, которые, как ожидается, экспрессируют ROR1.[0018] The present invention provides treatment regimens using the ROR1 immunoconjugate. These treatment regimens can be used to treat various types of cancer such as those expected to express ROR1.

1. Иммуноконъюгаты1. Immunoconjugates

[0019] “Конъюгат антитело-лекарственное средство”, или “ADC”, или “иммуноконъюгат”, относится к молекуле антитела или ее антиген-связывающему фрагменту, которые ковалентно или нековалентно связаны, с линкером или без линкера, с одной или несколькими биологически активными молекулами. Иммуноконъюгаты по настоящему изобретению включают антитела или их фрагменты, которые являются специфическими для человеческого ROR1 и, таким образом, могут служить в качестве превосходных таргетирующих компонентов для доставки конъюгированных полезных нагрузок в клетки (например, RORl-положительные клетки). В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат, используемый в схеме лечения по изобретению, представляет собой иммуноконъюгат, описанный в WO 2018/237335.[0019] “Antibody drug conjugate” or “ADC” or “immunoconjugate” refers to an antibody molecule or antigen-binding fragment thereof that is covalently or non-covalently linked, with or without a linker, to one or more biologically active molecules. The immunoconjugates of the present invention include antibodies or fragments thereof that are specific for human ROR1 and thus can serve as excellent targeting components for delivering conjugated payloads to cells (eg, RORl-positive cells). In some embodiments, the immunoconjugate used in the treatment regimen of the invention is the immunoconjugate described in WO 2018/237335.

[0020] Ниже показаны SEQ ID NOs для аминокислотных последовательностей определяющих комплементарность областей тяжелой и легкой цепей (HCDR и LCDR), вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей (VH и VL), а также тяжелой и легкой цепей (HC и LC) иллюстративного антитела к ROR1, используемого в иммуноконъюгатах, описанных в настоящей заявке:[0020] Shown below are SEQ ID NOs for the amino acid sequences of the heavy and light chain complementarity determining regions (HCDR and LCDR), the heavy and light chain variable domains (VH and VL), and the heavy and light chains (HC and LC) of an exemplary antibody to ROR1 used in the immunoconjugates described in this application:

HCDR1HCDR1 HCDR2HCDR2 HCDR3HDDR3 VHvh HCHC LCDR1LCDR1 LCDR2LCDR2 LCDR3LCDR3 VLVL LCLC 55 66 77 33 11 88 99 1010 44 22

[0021] В некоторых вариантах осуществления антитело или фрагмент антитела в иммуноконъюгате специфически связывается с человеческим ROR1, и его тяжелая и легкая цепи соответственно включают:[0021] In some embodiments, the antibody or antibody fragment in the immunoconjugate specifically binds to human ROR1 and its heavy and light chains, respectively, include:

a) аминокислотные последовательности HCDR1-3 в SEQ ID NO: 1 и аминокислотные последовательности LCDR1-3 в SEQ ID NO: 2;a) the amino acid sequences of HCDR1-3 in SEQ ID NO: 1 and the amino acid sequences of LCDR1-3 in SEQ ID NO: 2;

b) HCDR1-3, включающие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 5-7, соответственно, и LCDR1-3, включающие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 8-10, соответственно;b) HCDR1-3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 5-7, respectively, and LCDR1-3 comprising the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 8-10, respectively;

c) HCDR1-3, включающие остатки 26-33, 51-58 и 97-105 SEQ ID NO: 3, соответственно, и LCDR1-3, включающие остатки 27-32, 50-52 и 89-97 SEQ ID NO: 4, соответственно;c) HCDR1-3 comprising residues 26-33, 51-58 and 97-105 of SEQ ID NO: 3, respectively, and LCDR1-3 comprising residues 27-32, 50-52 and 89-97 of SEQ ID NO: 4 , respectively;

d) HCDR1-3, включающие остатки 26-32, 52-57 и 99-105 SEQ ID NO: 3, соответственно, и LCDR1-3, включающие остатки 24-34, 50-56 и 89-97 SEQ ID NO: 4, соответственно; илиd) HCDR1-3 comprising residues 26-32, 52-57 and 99-105 of SEQ ID NO: 3, respectively, and LCDR1-3 comprising residues 24-34, 50-56 and 89-97 of SEQ ID NO: 4 , respectively; or

e) HCDR1-3, включающие остатки 31-35, 50-66 и 99-105 SEQ ID NO: 3, соответственно, и LCDR1-3, включающие остатки 24-34, 50-56 и 89-97 SEQ ID NO: 4, соответственно.e) HCDR1-3 comprising residues 31-35, 50-66 and 99-105 of SEQ ID NO: 3, respectively, and LCDR1-3 comprising residues 24-34, 50-56 and 89-97 of SEQ ID NO: 4 , respectively.

[0022] В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгата, описанного в настоящей заявке, антитело может быть конъюгировано с цитотоксическим средством через линкер. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой расщепляемый линкер. Расщепляемый линкер относится к линкеру, который включает расщепляемую группу и типично подвержен расщеплению в условиях in vivo. В иллюстративных вариантах осуществления линкер может включать дипептид, такой как валин-цитруллиновый (val-cit или VC) линкер. В некоторых вариантах осуществления линкер присоединен к цистеиновому остатку на антителе.[0022] In some embodiments of the immunoconjugate described in this application, the antibody can be conjugated to a cytotoxic agent through a linker. In some embodiments, the linker is a cleavable linker. A cleavable linker refers to a linker that includes a cleavable group and is typically susceptible to cleavage under in vivo conditions. In exemplary embodiments, the linker may include a dipeptide such as a valine-citrulline (val-cit or VC) linker. In some embodiments, a linker is attached to a cysteine residue on an antibody.

[0023] В некоторых вариантах осуществления конъюгацию линкера/полезной нагрузки с антителом или фрагментом можно осуществить путем взаимодействия с малеимидной группой (которая также может называться малеимидным спейсером). В некоторых вариантах осуществления малеимидная группа представляет собой малеимидокапроил (mс); таким образом, линкер/полезную нагрузку конъюгируют с антителом или фрагментом путем взаимодействия между остатком на антителе или фрагменте и mс группой в предшественнике линкера.[0023] In some embodiments, conjugation of the linker/payload to the antibody or fragment can be accomplished by interaction with a maleimide group (which may also be referred to as a maleimide spacer). In some embodiments, the maleimide group is maleimidocaproyl (mc); thus, the linker/payload is conjugated to the antibody or fragment by interaction between the residue on the antibody or fragment and the mc group in the linker precursor.

[0024] В некоторых вариантах осуществления линкер может включать бензойную кислоту или бензилокси-группу или их производное. В некоторых вариантах осуществления линкер включает пара-аминобензилоксикарбонильную (PAB) группу.[0024] In some embodiments, the linker may include benzoic acid or a benzyloxy group, or a derivative thereof. In some embodiments, the linker includes a para-aminobenzyloxycarbonyl (PAB) group.

[0025] В некоторых вариантах осуществления связь между Аb и полезной нагрузкой, или лекарственным средством (D), являющимися компонентами иммуноконъюгата, может образовываться в результате взаимодействия этих компонентов с линкером, содержащим малеимидную группу, пептидную группу и/или группу бензойной кислоты (например, PAB), в любой комбинации. В некоторых вариантах осуществления малеимидная группа представляет собой малеимидокапроил (mс). В некоторых вариантах осуществления пептидная группа представляет собой Val-Cit (VC). В некоторых вариантах осуществления линкер включает группу Val-Cit-PAB. В некоторых вариантах осуществления конъюгация линкера с антителом или фрагментом может быть образована из группы mc-Val-Cit. В некоторых вариантах осуществления связь между антителом или фрагментом и лекарственным компонентом может быть образована из группы mc-Val-Cit-PAB.[0025] In some embodiments, the linkage between the Ab and the payload or drug (D) that are components of the immunoconjugate may be formed by reacting these components with a linker containing a maleimide group, a peptide group, and/or a benzoic acid group (e.g., PAB), in any combination. In some embodiments, the maleimide group is maleimidocaproyl (mc). In some embodiments, the peptide group is Val-Cit (VC). In some embodiments, the linker includes a Val-Cit-PAB group. In some embodiments, the implementation of the conjugation of the linker with the antibody or fragment can be formed from the group mc-Val-Cit. In some embodiments, the linkage between the antibody or fragment and the drug moiety can be formed from the group mc-Val-Cit-PAB.

[0026] Линкеры могут быть конъюгированы с анти-RORl-антителами и антиген-связывающими фрагментами по настоящему изобретению различными способами. Как правило, линкер и цитотоксический компонент синтезируют и конъюгируют перед присоединением к антителу. Один из способов присоединения конъюгата линкер-лекарственное средство к антителу включает восстановление дисульфидов, подверженных воздействию растворителя, с использованием дитиотреитола (DTT) или трис(2-карбоксиэтил)фосфина (TCEP) с последующей модификацией полученных тиолов малеимид-содержащими фрагментами линкер-лекарственное средство (например, 6-малеимидокапроил-валин-цитруллин-п-аминобензилоксикарбонил (mc-VC-PAB)). Нативное антитело содержит 4 межцепочечные дисульфидные связи и 12 внутрицепочечных дисульфидных связей, а также неспаренные цистеины. Таким образом, модифицированные таким способом антитела могут включать более одного фрагмента линкер-лекарственное средство на одно антитело. В некоторых вариантах осуществления каждый из иммуноконъюгатов включает по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 фрагментов линкер-лекарственное средство. В некоторых вариантах осуществления каждый из иммуноконъюгатов включает один или несколько (например, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 или 1-2) фрагментов линкер-лекарственное средство. В тех случаях, когда линкер разветвлен и каждый может связываться с несколькими лекарственными компонентами, отношение лекарственного компонента к антителу будет выше, чем при использовании неразветвленного линкера.[0026] Linkers can be conjugated to the anti-ROR1 antibodies and antigen-binding fragments of the present invention in a variety of ways. Typically, the linker and cytotoxic component are synthesized and conjugated prior to attachment to the antibody. One method of attaching a linker-drug conjugate to an antibody involves the reduction of solvent-exposed disulfides using dithiothreitol (DTT) or tris(2-carboxyethyl)phosphine (TCEP), followed by modification of the resulting thiols with maleimide-containing linker-drug moieties ( e.g. 6-maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl (mc-VC-PAB)). The native antibody contains 4 interchain disulfide bonds and 12 intrachain disulfide bonds, as well as unpaired cysteines. Thus, antibodies modified in this manner may include more than one linker-drug fragment per antibody. In some embodiments, each of the immunoconjugates includes at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 linker-drug moieties. In some embodiments, each of the immunoconjugates includes one or more (e.g., 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, or 1-2) fragments of the linker-drug. Where the linker is branched and each can bind to multiple drug moieties, the ratio of drug moiety to antibody will be higher than when a straight linker is used.

[0027] В некоторых вариантах осуществления подходящим цитотоксическим средством для использования в иммуноконъюгате, описанном в настоящей заявке, может быть, например, анти-тубулиновое средство, такое как ауристатин. В некоторых вариантах осуществления цитотоксическое средство представляет собой монометилауристатин Е (MMAE).[0027] In some embodiments, a suitable cytotoxic agent for use in the immunoconjugate described herein can be, for example, an anti-tubulin agent such as auristatin. In some embodiments, the cytotoxic agent is monomethylauristatin E (MMAE).

[0028] В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат, описанный в настоящей заявке, сконструирован следующим образом:[0028] In some embodiments, the implementation of the immunoconjugate described in this application is designed as follows:

mAbmAb КонъюгацияConjugation Компоненты линкера Linker Components Полезная нагрузкаPayload анти-ROR1 антителоanti-ROR1 antibody MAL (mc)MAL (mc) VCVC PABPAB MMAEMMAE *MAL: малеимидная химическая группа (MAL)*MAL: maleimide chemical group (MAL)

Анти-ROR1 антитело может представлять собой анти-ROR1 антитело, описанное в настоящей заявке, например, антитело с аминокислотной последовательностью тяжелой цепи SEQ ID NO: 1 и аминокислотной последовательностью легкой цепи SEQ ID NO: 2.The anti-ROR1 antibody may be an anti-ROR1 antibody as described herein, for example, an antibody with the heavy chain amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and the light chain amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.

[0029] В конкретных вариантах осуществления иммуноконъюгат, используемый в схемах лечения по изобретению, имеет следующую структуру (I):[0029] In specific embodiments, the immunoconjugate used in the treatment regimens of the invention has the following structure (I):

В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой Ab1, которое имеет аминокислотную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 1 и аминокислотную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 2 (Ab1); этот иммуноконъюгат может иметь DAR 3-6 и указан в настоящей заявке как “ADC-A.” См. также WO 2018/237335. Полезная нагрузка конъюгирована с Ab1 через цистеиновый остаток (остатки) в полипептидных цепях антитела.In some embodiments, the antibody is Ab1 which has the heavy chain amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and the light chain amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 (Ab1); this immunoconjugate may have DAR 3-6 and is referred to in this application as “ADC-A.” see also WO 2018/237335. The payload is conjugated to Ab1 via a cysteine residue(s) in the antibody polypeptide chains.

2. Схемы лечения2. Treatment regimens

[0030] В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат ROR1, описанный в настоящей заявке (например, ADC-A), вводят при дозе от 0,25 до 10 мг/кг, например, 0,25-4 мг/кг. Например, иммуноконъюгат можно вводить при дозе 0,25 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,25, 4,5, 4,75, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 8, 9 или 10 мг/кг, или с использованием любой их комбинации для нескольких доз. В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят при дозе 0,50, 0,75, 1,00, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00, 2,25, 2,50, 2,75 или 3,00 мг/кг.[0030] In some embodiments, the ROR1 immunoconjugate described herein (eg, ADC-A) is administered at a dose of 0.25 to 10 mg/kg, eg, 0.25 to 4 mg/kg. For example, the immunoconjugate can be administered at a dose of 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3, 25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 8, 9 or 10 mg/kg, or using any combination of them for multiple doses. In some embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of 0.50, 0.75, 1.00, 1.25, 1.50, 1.75, 2.00, 2.25, 2.50, 2.75, or 3, 00 mg/kg.

[0031] В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят повторяющимися циклами 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 недель. В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят трехнедельными циклами. В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят четырехнедельными циклами. Схема лечения может включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или больше циклов введения (например, 3 или больше циклов, или 4 или больше циклов). В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят в один, два, три, четыре, пять, шесть или семь дней цикла. Дни введения могут быть последовательными, или между ними может быть один, два, три, четыре, пять или шесть дней, одна неделя, две недели, три недели или четыре недели, или любая комбинация вышеуказанных. В конкретных вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят только в День 1 каждого цикла (например, трехнедельного цикла). В конкретных вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят в Дни 1 и 8 каждого цикла (например, трехнедельного цикл). В конкретных вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят в Дни 1, 8 и 15 каждого цикла (например, a четырехнедельного цикла).[0031] In some embodiments, the immunoconjugate is administered in repeated cycles of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, or 16 weeks. In some embodiments, the immunoconjugate is administered in three week cycles. In some embodiments, the immunoconjugate is administered in four week cycles. The treatment regimen may include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 or more cycles of administration (for example, 3 or more cycles, or 4 or more cycles). In some embodiments, the immunoconjugate is administered on one, two, three, four, five, six, or seven days of the cycle. The days of administration may be consecutive, or between them there may be one, two, three, four, five or six days, one week, two weeks, three weeks or four weeks, or any combination of the above. In specific embodiments, the immunoconjugate is administered only on Day 1 of each cycle (eg, a three week cycle). In specific embodiments, the immunoconjugate is administered on Days 1 and 8 of each cycle (eg, a three week cycle). In specific embodiments, the immunoconjugate is administered on Days 1, 8 and 15 of each cycle (eg, a four week cycle).

[0032] Иммуноконъюгат можно вводить изначально в соответствии со схемой введения, описанной в настоящей заявке, а затем в соответствии с другой схемой введения, описанной в настоящей заявке (например, для увеличения или уменьшения частоты введения). В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят раз в неделю в течение первых 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 недель, затем один раз в 3 недели. В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят раз в неделю в течение первых 2, 3, 4, 5 или 6 недель, а затем один раз в 3 недели. В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят раз в неделю в течение первых 1, 2, 3, 4, 5 или 6 недель, а затем один раз в 4 недели. Иммуноконъюгат можно вводить, например:[0032] The immunoconjugate can be administered initially in accordance with the administration scheme described in this application, and then in accordance with another administration scheme described in this application (for example, to increase or decrease the frequency of administration). In some embodiments, the immunoconjugate is administered once a week for the first 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 weeks, then once every 3 weeks. In some embodiments, the immunoconjugate is administered once a week for the first 2, 3, 4, 5, or 6 weeks, and then once every 3 weeks. In some embodiments, the immunoconjugate is administered once a week for the first 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks, and then once every 4 weeks. The immunoconjugate can be administered, for example:

- раз в неделю в течение первых трех недель, а затем раз в три недели;- once a week for the first three weeks, and then every three weeks;

- раз в неделю в течение первых четырех недель, а затем раз в три недели;- once a week for the first four weeks and then every three weeks;

- раз в неделю в течение первых шести недель, а затем раз в три недели;- once a week for the first six weeks and then every three weeks;

- раз в неделю в течение первых восьми недель, а затем раз в три недели;- once a week for the first eight weeks and then every three weeks;

- раз в три недели в течение первых трех недель, а затем раз в неделю;- once every three weeks for the first three weeks, and then once a week;

- раз в три недели в течение первых шести недель, а затем раз в неделю; или- once every three weeks for the first six weeks, and then once a week; or

- раз в три недели в течение первых девяти недель, а затем раз в неделю.- once every three weeks for the first nine weeks, and then once a week.

[0033] В некоторых вариантах осуществления схема введения, описанная в настоящей заявке, достигает у пациента C_max иммуноконъюгата в плазме по меньшей мере 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 или 60 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления схема введения, описанная в настоящей заявке, достигает у пациента значения площади под кривой концентрации иммуноконъюгата в плазме в зависимости от времени (AUC) по меньшей мере 500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, 2000, 2250, 2500, 2750, 3000, 3250 или 3500 час⋅мкг/мл.[0033] In some embodiments, the administration scheme described herein achieves a plasma immunoconjugate C _max of at least 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, or 60 µg/mL in the patient . In some embodiments, the administration regimen described herein achieves in the patient an area under the plasma immunoconjugate concentration versus time curve (AUC) of at least 500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, 2000, 2250, 2500 , 2750, 3000, 3250 or 3500 h⋅µg/mL.

[0034] В некоторых вариантах осуществления схема введения, описанная в настоящей заявке, поддерживает по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% занятости ROR1 рецептора иммуноконъюгатом у пациента. В некоторых вариантах осуществления схема введения, описанная в настоящей заявке, поддерживает по меньшей мере 50% занятости ROR1 рецептора иммуноконъюгатом в течение по меньшей мере 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% времени. В некоторых вариантах осуществления схема введения, описанная в настоящей заявке, поддерживает по меньшей мере 75% занятости ROR1 рецептора иммуноконъюгатом в течение по меньшей мере 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% времени. В некоторых вариантах осуществления схема введения, описанная в настоящей заявке, поддерживает по меньшей мере 90% занятости ROR1 рецептора иммуноконъюгатом в течение по меньшей мере 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 или 5% времени.[0034] In some embodiments, the administration scheme described herein maintains at least 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, or 95% ROR1 occupancy receptor immunoconjugate in a patient. In some embodiments, the administration regimen described herein maintains at least 50% occupancy of the ROR1 receptor by the immunoconjugate for at least 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90% of the time. In some embodiments, the administration regimen described herein maintains at least 75% occupancy of the ROR1 receptor by the immunoconjugate for at least 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90% of the time. In some embodiments, the administration scheme described herein maintains at least 90% occupancy of the ROR1 receptor by the immunoconjugate for at least 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4 , 4.5 or 5% of the time.

[0035] Иммуноконъюгат можно вводить парентеральным путем введения. Как используется в настоящей заявке, “парентеральное введение” иммуноконъюгата включает любой путь введения, характеризующийся физическим разрывом ткани субъекта и введением иммуноконъюгата через разрыв в ткани, что обычно приводит к прямому введению в кровоток, в мышцы или во внутренние органы. Парентеральное введение, таким образом, включает, но не ограничивается этим, введение иммуноконъюгата путем инъекции иммуноконъюгата, путем введения иммуноконъюгата через хирургический разрез, путем введения иммуноконъюгата через проникающую в ткань нехирургическую рану и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, но не ограничивается этим, подкожное, интраперитонеальное, внутримышечное, интрастернальное, внутривенное, интраартериальное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интракраниальное, интратуморальное и интрасиновиальное введение путем инъекции или инфузии; а также методы почечной диализной инфузии. Предполагается также регионарная перфузия. В некоторых вариантах осуществления инфузию можно вводить одним путем (например, внутривенно) для начальных доз, а затем вводить другим путем для последующих доз.[0035] The immunoconjugate can be administered parenterally. As used herein, “parenteral administration” of an immunoconjugate includes any route of administration characterized by a physical rupture of the subject's tissue and administration of the immunoconjugate through the tissue rupture, which typically results in direct administration to the bloodstream, muscle, or internal organs. Parenteral administration thus includes, but is not limited to, administering the immunoconjugate by injecting the immunoconjugate, by administering the immunoconjugate through a surgical incision, by administering the immunoconjugate through a tissue-penetrating non-surgical wound, and the like. In particular, parenteral administration is intended to include, but is not limited to, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal, intravenous, intraarterial, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intracranial, intratumoral, and intrasynovial administration by injection or infusion; as well as methods of renal dialysis infusion. Regional perfusion is also expected. In some embodiments, the infusion can be administered by one route (eg, intravenously) for initial doses and then administered by another route for subsequent doses.

[0036] В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят путем внутривенной (в/в) инфузии. В/в инфузию можно вводить в течение от около 0,1 до около 4 часов (например, около 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 120 или 180). В конкретных вариантах осуществления время инфузии составляет 30 минут. Время инфузии может быть увеличено по мере необходимости с учетом индивидуальной переносимости лечения пациентом. Если иммуноконъюгат вводят более чем в одной дозе, то в некоторых вариантах осуществления время инфузии для первой дозы больше, чем время инфузии для последующих доз, или, альтернативно, время инфузии для первой дозы меньше, чем время инфузии для последующих доз.[0036] In some embodiments, the immunoconjugate is administered by intravenous (IV) infusion. The IV infusion may be administered over about 0.1 to about 4 hours (e.g., about 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 , 80, 85, 90, 120 or 180). In specific embodiments, the infusion time is 30 minutes. The time of infusion may be increased as necessary, taking into account the individual tolerability of the treatment by the patient. If the immunoconjugate is administered in more than one dose, then in some embodiments, the infusion time for the first dose is longer than the infusion time for subsequent doses, or alternatively, the infusion time for the first dose is less than the infusion time for subsequent doses.

[0037] В некоторых вариантах осуществления иммуноконъюгат вводят в виде монотерапии.[0037] In some embodiments, the immunoconjugate is administered as monotherapy.

[0038] Должно быть понятно, что схемы лечения по изобретению могут включать способы лечения, описанные в настоящей заявке, иммуноконъюгат, описанный в настоящей заявке, для применения в схеме лечения, описанной в настоящей заявке, или применение иммуноконъюгата, описанного в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для применения в схеме лечения, описанной в настоящей заявке.[0038] It should be understood that the treatment regimens of the invention may include the methods of treatment described in this application, the immunoconjugate described in this application for use in the treatment regimen described in this application, or the use of the immunoconjugate described in this application for obtaining a medicinal product for use in the treatment regimen described in this application.

3. Выбор пациента3. Patient selection

[0039] Схемы лечения по изобретению можно использовать для лечения больного раком. В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению включает стадию выбора пациента с описанным ниже раком. В некоторых вариантах осуществления пациент мог ранее лечиться от этого рака и/или иметь рак, который рецидивирует или является рефрактерным к одному или более (или всем) существующим лечениям этого рака.[0039] The treatment regimens of the invention can be used to treat a patient with cancer. In some embodiments, the treatment regimen of the invention includes the step of selecting a patient with the cancer described below. In some embodiments, the patient may have previously been treated for that cancer and/or have cancer that is recurrent or refractory to one or more (or all) existing treatments for that cancer.

[0040] "Лечить”, “осуществлять лечение” и “лечение” относятся к способу облегчения или устранения биологического расстройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Как используется в настоящей заявке, “облегчение” заболевания, расстройства или состояния означает уменьшение тяжести и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, ссылки в настоящей заявке на “лечение” включают ссылки на лечебное, паллиативное и профилактическое лечение. Лечение рака включает ингибирование роста рака (включая частичную или полную регрессию рака), ингибирование прогрессирования рака или метастазирования, предотвращение рецидива рака или остаточного заболевания и/или продление выживаемости пациента.[0040] "Treat", "treat" and "treat" refer to a method of alleviating or eliminating a biological disorder and/or at least one of its accompanying symptoms. As used herein, "alleviation" of a disease, disorder or condition means reducing the severity and/or frequency of symptoms of a disease, disorder, or condition.In addition, references in this application to “treatment” include references to curative, palliative, and prophylactic treatment.Treatment of cancer includes inhibition of cancer growth (including partial or complete regression of cancer), inhibiting cancer progression or metastasis, preventing cancer recurrence or residual disease, and/or prolonging patient survival.

[0041] В некоторых вариантах осуществления пациент, подлежащий лечению по схеме лечения по изобретению, имеет рак, экспрессирующий ROR1. Рак, экспрессирующий ROR1, может быть определен любым подходящим методом определения экспрессии гена или белка, например гистологией, проточной цитометрией, радиофармацевтическими методами, ОТ-ПЦР или РНК-Seq. Раковые клетки, используемые для определения, могут быть получены путем биопсии опухоли или путем сбора циркулирующих опухолевых клеток. В некоторых вариантах осуществления, если используют анализ на основе антител, такой как проточная цитометрия или иммуногистохимия, ROR1-экспрессирующий рак представляет собой любой рак с клетками, которые показывают реактивность анти-RORl антитела, бóльшую, чем у изотипического контрольного антитела. В некоторых вариантах осуществления, если используют анализ на основе РНК, ROR1-экспрессирующий рак представляет собой такой, который показывает повышенный уровень РНК ROR1 по сравнению с отрицательной контрольной клеткой или раком, который не экспрессирует ROR1.[0041] In some embodiments, the patient being treated according to the treatment regimen of the invention has a cancer that expresses ROR1. Cancer expressing ROR1 can be determined by any suitable method for determining gene or protein expression, such as histology, flow cytometry, radiopharmaceutical methods, RT-PCR, or RNA-Seq. Cancer cells used for detection can be obtained by tumor biopsy or by collection of circulating tumor cells. In some embodiments, if an antibody-based assay is used, such as flow cytometry or immunohistochemistry, a ROR1-expressing cancer is any cancer with cells that show greater anti-RORl antibody reactivity than an isotype control antibody. In some embodiments, if an RNA-based assay is used, a ROR1-expressing cancer is one that shows an increased level of ROR1 RNA compared to a negative control cell or a cancer that does not express ROR1.

[0042] В некоторых вариантах осуществления пациент имеет гематологическое злокачественное заболевание, такое как лимфоидное злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет солидную опухоль. Пациент может иметь рак, выбранный из, например, лимфомы, неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), лимфомы маргинальной зоны (MZL), маргинальноклеточной В-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта (BL), мантийноклеточной лимфомы (MCL), фолликулярной лимфомы (FL), диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), неходжкинской лимфомы с трансформацией Рихтера (RTL), Т-клеточного лейкоза, Т-клеточной лимфомы (например, Т-клеточной неходжкинской лимфомы), лимфоплазмацитоидной лимфомы (LPL), макроглобулинемии Вальденстрема (WM), острого миелоидного лейкоза (AML), острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), волосистоклеточного лейкоза (HCL), миеломы, множественной миеломы (MM), саркомы (например, остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, саркомы мягких тканей или саркомы матки), рака головного мозга, глиобластомы, астроцитомы, медуллобластомы, краниофарингиомы, эпендимомы, нейробластомы, рака головы и шеи, рака носоглотки, рака щитовидной железы, рака молочной железы (например, ER/PR-положительного рака молочной железы, HER2-положительного рака молочной железы или тройного отрицательного рака молочной железы), рака легких (например, немелкоклеточного рака легких или мелкоклеточного рака легких), злокачественной мезотелиомы, рака желчного протока/желчного пузыря (например, холангиокарциномы), рака толстой кишки, колоректального рака, рака пищевода, рака желудка, гастрального рака, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), рака печени (гепатоцеллюлярного рака), рака поджелудочной железы, почечно-клеточного рака, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичников, тестикульрного рака, эпителиального плоскоклеточного рака, меланомы, адренокортикальной карциномы, карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта, островково-клеточных опухолей, нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, нейроэндокринной карциномы кожи (карцинома из клеток Меркеля) и феохромоцитомы. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет рак, рефрактерный к другим терапевтическим средствам (например, тройной отрицательный рак молочной железы).[0042] In some embodiments, the patient has a hematological malignancy, such as a lymphoid malignancy. In some embodiments, the patient has a solid tumor. The patient may have a cancer selected from, for example, lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL), small cell lymphocytic lymphoma (SLL), marginal zone lymphoma (MZL), marginal B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma (BL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), non-Hodgkin's lymphoma with Richter's transformation (RTL), T-cell leukemia, T-cell lymphoma (eg, T-cell non-Hodgkin's lymphoma), lymphoplasmacytoid lymphoma (LPL), Waldenström macroglobulinemia (WM), acute myeloid leukemia (AML), acute lymphocytic leukemia (ALL), hairy cell leukemia (HCL), myeloma, multiple myeloma (MM), sarcomas (eg, osteosarcomas, Ewing's sarcomas, rhabdomyosarcomas, sarcomas soft tissue or uterine sarcoma), brain cancer, glioblastoma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, neuroblastoma, head and neck cancer, nasopharyngeal cancer, thyroid cancer, breast cancer (eg, ER/PR-positive breast cancer, HER2-positive breast cancer or triple-negative breast cancer), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer or small cell lung cancer), malignant mesothelioma, bile duct/gallbladder cancer (eg, cholangiocarcinoma), colon cancer, colorectal cancer, esophageal cancer, gastric cancer, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumors (GIST), liver cancer (hepatocellular carcinoma), pancreatic cancer, renal cell carcinoma, bladder cancer, prostate cancer, cervical cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, testicular cancer, epithelial squamous cell carcinoma, melanoma, adrenocortical carcinoma, carcinoid tumors of the gastrointestinal tract, islet cell tumors, neuroendocrine tumors of the pancreas, neuroendocrine carcinoma of the skin (Merkel cell carcinoma), and pheochromocytoma. In some embodiments, the patient has cancer that is refractory to other therapies (eg, triple negative breast cancer).

[0043] В конкретных вариантах осуществления пациент имеет рак, выбранный из CLL/SLL, MCL, FL, MZL, DLBCL, RTL, BL, LPL/WM, T-клеточного NHL, ALL и AML. В некоторых вариантах осуществления пациент мог ранее лечиться от указанного рака и/или имеет рак, который является рецидивирующим или рефрактерным к одному или более (например, ко всем) существующим лечениям указанного рака.[0043] In specific embodiments, the patient has a cancer selected from CLL/SLL, MCL, FL, MZL, DLBCL, RTL, BL, LPL/WM, T cell NHL, ALL, and AML. In some embodiments, the patient may have previously been treated for said cancer and/or has cancer that is relapsed or refractory to one or more (eg, all) existing treatments for said cancer.

[0044] В некоторых вариантах осуществления пациент резистентен к лечению или имел рецидив при лечении ибрутинибом, акалабрутинибом, аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, бендамустином, бортезомибом, брентуксимабом ведотином, кармустином, Т-клетками, несущими химерный антигенный рецептор (CAR-T), цисплатином, копанлизибом, циклофосфамидом, цитарабином, даратумумабом, дексаметазоном, доксорубицином, этопозидом, гемцитабином, иделализибом, леналидомидом, мелфаланом, метотрексатом, метилпреднизолоном, мосунетузумабом, обинутузумабом, офатумумабом, оксалиплатином, пинатузумабом, полатузумабом, ритуксимабом, преднизоном, лучевой терапией, венетоклаксом, винкристином или любой комбинацией вышеуказанных (например, любой комбинацией предшествующих средств лечения, указанных в Примерах).[0044] In some embodiments, the patient is treatment-resistant or has relapsed on treatment with ibrutinib, acalabrutinib, autologous hematopoietic stem cell transplantation, bendamustine, bortezomib, brentuximab vedotin, carmustine, chimeric antigen receptor (CAR-T)-bearing T-cells, cisplatin , copanlisib, cyclophosphamide, cytarabine, daratumumab, dexamethasone, doxorubicin, etoposide, gemcitabine, idelalysib, lenalidomide, melphalan, methotrexate, methylprednisolone, mosunetuzumab, obinutuzumab, ofatumumab, oxaliplatin, pinatuzumab om, polatuzumab, rituximab, prednisone, radiation therapy, venetoclax, vincristine, or any combination of the above (for example, any combination of the previous treatments listed in the Examples).

[0044] В некоторых вариантах осуществления схему лечения применяют для пациента-человека, например взрослого пациента (≥18 лет), подросткового пациента (≥12-17 лет) или педиатрического пациента (<18 лет) с адекватным функциональным статусом и функцией органов, который (i) имеет гистологически подтвержденное прогрессирующее гематологическое злокачественное заболевание или солидную опухоль; и/или (ii) имеет злокачественное заболевание, которое вряд ли будет отвечать на общепризнанные терапии, известные как обеспечивающие клиническую пользу, или у которого развилась непереносимость общепризнанных терапий, известных как обеспечивающие клиническую пользу. В некоторых вариантах пациент удовлетворяет обоим критериям.[0044] In some embodiments, the treatment regimen is administered to a human patient, such as an adult patient (≥18 years old), an adolescent patient (≥12-17 years old), or a pediatric patient (<18 years old) with adequate functional status and organ function, who (i) has a histologically confirmed progressive hematological malignancy or solid tumor; and/or (ii) has a cancer that is unlikely to respond to established therapies known to provide clinical benefit, or which has developed intolerance to established therapies known to provide clinical benefit. In some embodiments, the patient meets both criteria.

4. Результаты Лечения4. Results of Treatment

[0045] В некоторых вариантах осуществления лечение иммуноконъюгатом приводит к одному или более из следующих результатов;[0045] In some embodiments, treatment with an immunoconjugate results in one or more of the following results;

- индуцирует частичную или полную регрессию опухоли, которая в некоторых случаях может сохраняться и после конечной дозы лечения;- induces partial or complete regression of the tumor, which in some cases may persist after the final dose of treatment;

- замедляет прогрессирование опухоли (например, путем ингибирования роста опухоли);- slows down tumor progression (for example, by inhibiting tumor growth);

- предотвращает рецидив рака или остаточное заболевание;- prevents cancer recurrence or residual disease;

- уменьшает размер нодальных или экстранодальных опухолевых масс (которые могут быть болезненными, калечащими или компрессионными);- reduces the size of nodal or extranodal tumor masses (which may be painful, crippling or compressive);

- уменьшает количество злокачественных клеток в костном мозге и периферической крови;- reduces the number of malignant cells in the bone marrow and peripheral blood;

- уменьшает злокачественную спленомегалию или гепатомегалию;- reduces malignant splenomegaly or hepatomegaly;

- облегчает связанную с раком анемию, нейтропению или тромбоцитопению (при которых пациенты могут подвергаться риску усталости, инфекции или кровотечения соответственно);- alleviates cancer-related anemia, neutropenia or thrombocytopenia (in which patients may be at risk of fatigue, infection or bleeding, respectively);

- уменьшает кожные проявления (которые могут быть болезненными, сильно зудящими или калечащими);- reduces skin manifestations (which can be painful, severely itchy or crippling);

- снижает вероятность развития синдрома гипервязкости у пациентов с LPL/ВМ;- reduces the likelihood of developing hyperviscosity syndrome in patients with LPL/VM;

- уменьшает инвалидизирующие конституциональные симптомы;- reduces disabling constitutional symptoms;

- продлевает выживание.- prolongs survival.

Лечение может привести к любой комбинации вышеперечисленных результатов.Treatment can lead to any combination of the above results.

[0046] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению уменьшает размеры опухоли у пациента с уменьшением суммы произведений перпендикулярных диаметров (SPD) по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%. В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению уменьшает размеры опухоли у пациента с уменьшением суммы самых длинных диаметров целевых поражений по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90%. В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению полностью ликвидирует опухоль.[0046] In some embodiments, the treatment regimen of the invention reduces tumor size in a patient with a reduction in the sum of products of perpendicular diameters (SPD) of at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% or 90%. In some embodiments, the treatment regimen of the invention reduces tumor size in a patient with a reduction in the sum of the longest diameters of the targeted lesions by at least 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, or 90 %. In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention completely eliminates the tumor.

[0047] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения CLL и/или SLL) приводит к одному или более (например, любому одному, двум, трем, четырем, пяти, шести или семи) из следующего:[0047] In some embodiments, a treatment regimen of the invention (e.g., for treating CLL and/or SLL) results in one or more (e.g., any one, two, three, four, five, six, or seven) of the following:

а) отсутствие признаков нового заболевания;a) no signs of a new disease;

b) абсолютное число лимфоцитов (ALC) в периферической крови <4 × 10⁹/л;b) absolute number of lymphocytes (ALC) in peripheral blood <4 × 10 ⁹ /l;

c) регрессия всех индексных нодальных масс до ≤15 мм в самом длинном диаметре (LD);c) regression of all index nodal masses to ≤15 mm in longest diameter (LD);

d) нормальный размер селезенки ≤120 мм, как определено методом визуализации в ее самом длинном вертикальном измерении (LVD) и нормальный размер печени ≤180 мм, как определено методом визуализации в ее LVD;d) a normal spleen size ≤120 mm as determined by imaging in its longest vertical dimension (LVD) and a normal liver size ≤180 mm as determined by imaging in its LVD;

e) регрессия к норме (например, менее ≤15 мм) нодального неиндексного заболевания и исчезновение всех обнаруживаемых ненодальных неиндексных заболеваний;e) regression to normal (eg, less than ≤15 mm) of nodal non-index disease and disappearance of all detectable non-nodal non-index disease;

f) морфологически отрицательный костный мозг, определенный как <30% ядросодержащих клеток, являющихся лимфоидными клетками, и отсутствие лимфоидных узлов в образце костного мозга, который является нормоцеллюлярным для возраста;f) morphologically negative bone marrow, defined as <30% of nucleated cells that are lymphoid cells and no lymphoid nodes in a bone marrow sample that is normocellular for age;

g) периферическая кровь, отвечающая всем следующим критериям:g) peripheral blood meeting all of the following criteria:

i) абсолютное число нейтрофилов (ANC) >1,5 × 10⁹/л без экзогенных факторов роста за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови;i) absolute neutrophil count (ANC) >1.5 x 10 ⁹ /l without exogenous growth factors ≤2 weeks prior to the corresponding assessment of blood cells;

ii) количество тромбоцитов >100 × 10⁹/л без экзогенных факторов роста или трансфузий тромбоцитов за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови; иii) platelet count >100 x 10 ⁹ /L without exogenous growth factors or platelet transfusions ≤2 weeks prior to appropriate evaluation of blood cells; And

iii) гемоглобин >110 г/л (11,0 г/дл) без экзогенных факторов роста или трансфузий эритроцитов за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови.iii) hemoglobin >110 g/L (11.0 g/dL) without exogenous growth factors or red blood cell transfusions ≤2 weeks prior to appropriate evaluation of blood cells.

В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит ко всем результатам a)-g) (“полный ответ”) и может также привести к количеству злокачественных клеток в аспирате костного мозга, по данным проточной цитометрии, ≤1 × 10^-4 (“полный ответ без измеримого остаточного заболевания”). В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению приводит к одному или более из следующих результатов (“полный ответ с неполным восстановлением состава крови”):In some embodiments, the treatment regimen results in all results a)-g) (“complete response”) and may also result in a bone marrow aspirate ≤1 x 10 ^-4 malignant cell counts (“complete response without measurable residual disease”). In some embodiments, the treatment regimen of the invention results in one or more of the following results (“complete response with incomplete blood composition recovery”):

а) а)-f), g)(ii) и g)(iii), а также абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≤1,5 × 10⁹/л, или требуются экзогенные факторы роста за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови для поддержания ANC ≥1,5 × 10⁹/л;a) a)-f), g)(ii) and g)(iii), as well as an absolute neutrophil count (ANC) ≤1.5 × 10 ⁹ /l, or exogenous growth factors are required ≤2 weeks before the corresponding assessment blood cells to maintain ANC ≥1.5 × 10 ⁹ /l;

b) a)-f), g)(i) и g)(iii), и количество тромбоцитов ≤100 × 10⁹/л, или требуются экзогенные факторы роста или трансфузии тромбоцитов за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови для поддержания количества тромбоцитов≥100 × 10⁹/л; иb) a)-f), g)(i) and g)(iii), and a platelet count ≤100 × 10 ⁹ /l, or exogenous growth factors or platelet transfusions are required ≤2 weeks prior to the appropriate evaluation of blood cells for maintaining platelet count≥100 × 10 ⁹ /l; And

c) a)-f), g) (i) и g)(ii), и гемоглобин ≤110 г/л (11,0 г/дл), или требуются экзогенные факторы роста или трансфузии эритроцитов за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови для поддержания гемоглобина ≥110 г/л (11,0 г/дл).c) a)-f), g) (i) and g)(ii), and hemoglobin ≤110 g/l (11.0 g/dl), or exogenous growth factors or red cell transfusions are required ≤2 weeks prior to the respective assessment of blood cells to maintain hemoglobin ≥110 g/l (11.0 g/dl).

[0048] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения CLL/SLL) приводит к одному или более (например, любому одному, двум, трем или четырем) из следующих: [0048] In some embodiments, a treatment regimen of the invention (eg, for treating CLL/SLL) results in one or more (eg, any one, two, three, or four) of the following:

а) отсутствие признаков нового заболевания;a) no signs of a new disease;

b) изменение статуса заболевания, отвечающее двум или более из следующих критериев, с тем исключением, что, если при скрининге присутствует только лимфаденопатия, то только лимфаденопатия должна улучшаться в степени, указанной ниже:b) a change in disease status that meets two or more of the following criteria, with the exception that if only lymphadenopathy is present at screening, then only lymphadenopathy should improve to the extent indicated below:

i) снижение абсолютного числа лимфоцитов (ALC) в периферической крови на ≥50% от скрининга;i) decrease in the absolute number of lymphocytes (ALC) in peripheral blood by ≥50% from screening;

ii) уменьшение на ≥50% от скрининга суммы произведений диаметров (SPD) индексных нодальных поражений;ii) ≥50% reduction in sum product diameter (SPD) screening of index nodal lesions;

iii) у субъекта с увеличением селезенки при скрининге - уменьшение на ≥50% от скрининга (минимальное уменьшение 20 мм) увеличения селезенки в ее самом длинном вертикальном размере (LVD) или до ≤120 мм, как определено методом визуализации;iii) in a subject with an enlarged spleen at screening, a reduction of ≥50% from screening (minimum reduction of 20 mm) in enlargement of the spleen in its longest vertical dimension (LVD) or to ≤120 mm as determined by imaging;

iv) у субъекта с увеличением печени при скрининге - уменьшение на ≥50% от скрининга (минимальное уменьшение 20 мм) увеличения печени в ее LVD или до ≤180 мм, как определено методом визуализации; иiv) in a subject with liver enlargement at screening, a reduction of ≥50% from screening (minimum reduction of 20 mm) in liver enlargement in its LVD or to ≤180 mm as determined by imaging; And

v) снижение на ≥50% от скрининга инфильтрата CLL/SLL в костном мозге или В-лимфоидных узлов;v) ≥50% reduction from screening for CLL/SLL infiltrate in bone marrow or B lymphoid nodes;

c) отсутствие индексного, селезеночного, печеночного или неиндексного заболевания с ухудшением, которое отвечает критериям характерного прогрессирующего заболевания (PD); иc) no index, splenic, hepatic, or non-index disease with worsening that meets the criteria for characteristic progressive disease (PD); And

d) периферическая кровь, отвечающая одному или нескольким из следующих критериев:d) peripheral blood meeting one or more of the following criteria:

i) абсолютное число нейтрофилов (ANC) >1,5 × 10⁹/л или увеличение на ≥50% по сравнению со скринингом без экзогенных факторов роста за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови;i) absolute neutrophil count (ANC) >1.5 x 10 ⁹ /l or ≥50% increase compared to screening without exogenous growth factors ≤2 weeks prior to the corresponding evaluation of blood cells;

ii) количество тромбоцитов >100 × 10⁹/л или увеличение на ≥50% по сравнению со скринингом без экзогенных факторов роста или трансфузий тромбоцитов за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови; иii) platelet count >100 x 10 ⁹ /l or ≥50% increase compared to screening without exogenous growth factors or platelet transfusions ≤2 weeks prior to the corresponding evaluation of blood cells; And

iii) гемоглобин >110 г/л (11,0 г/дл) или увеличение на ≥50% по сравнению со скринингом без экзогенных факторв роста или трансфузий эритроцитов за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови.iii) hemoglobin >110 g/l (11.0 g/dl) or ≥50% increase compared to screening without exogenous growth factors or red blood cell transfusions ≤2 weeks prior to the corresponding evaluation of blood cells.

В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит ко всем а)-d) (“частичный ответ"). В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит ко всем а), b)ii)- b)v), c) и d) (“частичный ответ с лимфоцитозом”).In some embodiments, the treatment regimen results in all of a)-d) (“partial response”). In some embodiments, the treatment regimen results in all of a), b)ii)-b)v), c) and d) (“ partial response with lymphocytosis).

[0049] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения CLL/SLL) приводит к одному или обоим из следующих результатов:[0049] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention (for example, for the treatment of CLL/SLL) leads to one or both of the following results:

а) отсутствие признаков нового заболевания; иa) no signs of a new disease; And

b) отсутствие признаков роста опухоли.b) no signs of tumor growth.

В некоторых вариантах схема лечения приводит к обоим а) и b) (“стабильное заболевание”).In some embodiments, the treatment regimen results in both a) and b) ("stable disease").

[0050] в некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения CLL/SLL) не приводит ни к одному из следующих (которые являются признаками “прогрессирующего заболевания”):[0050] in some embodiments, the treatment regimen of the invention (e.g., for the treatment of CLL/SLL) does not result in any of the following (which are features of "progressive disease"):

а) наличие признаков какого-либо нового заболевания, определяемого одним или более из следующих:a) the presence of signs of any new disease, defined by one or more of the following:

i) новый узел размером >15 мм в любом диаметре;i) a new assembly >15 mm in any diameter;

ii) LVD селезенки >140 мм согласно визуализации у пациентов с нормальным LVD селезенки ≤120 мм согласно визуализации при надире;ii) Imaging splenic LVD >140 mm in patients with normal spleen LVD ≤120 mm as visualized at nadir;

iii) LVD печени >200 мм согласно визуализации у субъектов с нормальным LVD печени ≤180 мм согласно визуализации при надире;iii) Liver LVD >200 mm as measured by imaging in subjects with normal liver LVD ≤180 mm as measured by nadir imaging;

iv) гистологически подтвержденные новые выпоты, асцит или другие аномалии органов, связанные с CLL/SLL;iv) histologically confirmed new effusions, ascites, or other organ abnormalities associated with CLL/SLL;

v) новое экстранодальное поражение >10 мм;v) new extranodal lesion >10 mm;

vi) новые фтордезоксиглюкоза (ФДГ)-авидные очаги, соответствующие скорее лимфоме, чем другой этиологии (например, инфекция или воспаление); иvi) novel fluorodeoxyglucose (FDG) avid lesions consistent with lymphoma rather than other etiologies (eg, infection or inflammation); And

vii) новое или рецидивирующее поражение костного мозга лимфомой на основании ПЭТ или биопсии костного мозга, если предыдущая ПЭТ или биопсия костного мозга была отрицательной на лимфому;vii) new or recurrent bone marrow involvement with lymphoma based on PET or bone marrow biopsy if the previous PET or bone marrow biopsy was negative for lymphoma;

b) признаки ухудшения индексных поражений, селезенки или печени или неиндексного заболевания, определенные на основании одного или более из следующих:b) evidence of worsening index lesions, spleen or liver, or non-index disease, based on one or more of the following:

i) увеличение от надира на ≥50% от надира суммы произведений диаметров (SPD) индексных поражений;i) ≥50% nadir increase in the sum of products of diameters (SPD) of index lesions;

ii) увеличение от надира на ≥50% самого длинного диаметра (LD) отдельного узла или экстранодальной массы, которая в настоящее время имеет LD >15 мм и LPD >10 мм;ii) an increase from nadir of ≥50% of the longest diameter (LD) of a single node or extranodal mass that currently has an LD >15 mm and an LPD >10 mm;

iii) повышение увеличения селезенки на ≥50% (минимальное увеличение 20 мм) от надира у субъектов со спленомегалией при скрининге или при надире самого длинного вертикального размера селезенки (LVD);iii) increased spleen enlargement by ≥50% (minimum magnification 20 mm) of nadir in subjects with splenomegaly at screening or at nadir of the longest vertical spleen dimension (LVD);

iv) повышение увеличения печени на ≥50% (минимальное увеличение 20 мм) от надира у субъектов с гепатомегалией при скрининге или при надире LVD печени;iv) increased liver enlargement by ≥50% (minimum magnification 20 mm) of nadir in subjects with hepatomegaly at screening or nadir LVD liver;

v) однозначное увеличение размеров выпота, асцитов или других органных аномалий, связанных с CLL/SLL; иv) a clear increase in effusion, ascites, or other organ abnormalities associated with CLL/SLL; And

vi) трансформация в более агрессивную гистологию, определенная на основании биопсии лимфоузла;vi) transformation to more aggressive histology as determined by lymph node biopsy;

vii) снижение количества тромбоцитов или гемоглобина, которое связано с CLL/SLL, не связано с аутоиммунным явлением и подтверждено биопсией костного мозга, показывающей инфильтрат клональных клеток CLL/SLL, при этомvii) a decrease in platelets or hemoglobin that is associated with CLL/SLL, is not associated with an autoimmune event, and is confirmed by bone marrow biopsy showing an infiltrate of clonal CLL/SLL cells, while

А) текущее количество тромбоцитов составляет ≤100 × 10⁹/л, и произошло снижение на ≥50% по сравнению с исходным уровнем;A) the current platelet count is ≤100 × 10 ⁹ /l, and there has been a decrease of ≥50% compared with baseline;

B) текущий гемоглобин составляет ≤110 г/л (11,0 г/дл), и произошло снижение на >20 г/л (2 г/дл) от исходного уровня.B) Current hemoglobin is ≤110 g/L (11.0 g/dL) and there has been a decrease of >20 g/L (2 g/dL) from baseline.

В некоторых вариантах осуществления лечение не приводит ни к одному из вышеперечисленных результатов.In some embodiments, the implementation of the treatment does not lead to any of the above results.

[0051] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения лимфомы) приводит к одному или более (например, любому одному, двум, трем, четырем, пяти, шести, семи или восьми) из следующих:[0051] In some embodiments, a treatment regimen of the invention (e.g., for the treatment of lymphoma) results in one or more (e.g., any one, two, three, four, five, six, seven, or eight) of the following:

а) отсутствие признаков нового заболевания;a) no signs of a new disease;

b) регрессия всех индексных нодальных поражений до ≤15 мм в LDi;b) regression of all index nodal lesions to ≤15 mm in LDi;

c) регрессия до ≤15 мм всех нодальных неиндексных заболеваний;c) regression to ≤15 mm of all nodal non-index diseases;

d) исчезновение всех обнаруживаемых экстранодальных индексных и неиндексных заболеваний;d) disappearance of all detectable extranodal index and non-index diseases;

e) нормальный размер селезенки ≤130 мм, как определено методом визуализации в ее самом длинном вертикальном измерении (LVD);e) normal size of the spleen ≤130 mm as determined by imaging in its longest vertical dimension (LVD);

f) если осуществляли ПЭТ, никаких признаков остаточного заболевания - т.е. оценка 1 (отсутствие поглощения выше фона), 2 (поглощение≤средостение) или 3 (поглощение > средостение, но≤печень) по 5-балльной шкале Довиля;f) if PET was performed, no evidence of residual disease - i.e. score 1 (no uptake above background), 2 (uptake ≤ mediastinum), or 3 (uptake > mediastinum but ≤ liver) on a 5-point Deauville scale;

g) отрицательный результат на вовлечение костного мозга на основании ПЭТ для ПЭТ-авидной опухоли или на основании морфологической оценки односторонней кор-биопсии; если биопсия костного мозга неопределенная согласно морфологической оценке, она должна быть отрицательной согласно иммуногистохимии; иg) a negative result for bone marrow involvement based on PET for a PET-avid tumor or based on morphological evaluation of a unilateral core biopsy; if the bone marrow biopsy is indeterminate according to morphological assessment, it should be negative according to immunohistochemistry; And

h) отсутствие сывороточного М-белка согласно данным SIFE (у пациентов с LPL/ВМ).h) lack of serum M-protein according to SIFE data (in patients with LPL/VM).

В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит ко всем из a)-g) (“полный ответ”) и a)-h) (“полный ответ” у пациентов с LPL/ВМ), и может также привести к количеству злокачественных клеток в аспирате костного мозга, по данным проточной цитометрии, ≤1 × 10^-4 (“полный ответ без определяемого остаточного заболевания”). В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит ко всем а)-h), а также к ≥90% снижению концентрации М-белка в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем.In some embodiments, the treatment regimen results in all of a)-g) (“complete response”) and a)-h) (“complete response” in LPL/VM patients), and may also result in a number of malignant cells in the aspirate. bone marrow, according to flow cytometry, ≤1 × 10 ^-4 (“complete response without detectable residual disease”). In some embodiments, the treatment regimen results in all of a)-h), as well as a ≥90% reduction in serum M-protein concentration from baseline.

[0052] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения лимфомы) приводит к одному или более (например, любому одному, двум, трем или четырем) из следующих:[0052] In some embodiments, a treatment regimen of the invention (e.g., for the treatment of lymphoma) results in one or more (e.g., any one, two, three, or four) of the following:

а) отсутствие признаков нового заболеванияa) no signs of a new disease

b) ≥50% уменьшение от скрининга SPD индексных нодальных и экстранодальных поражений;b) ≥50% reduction from SPD screening of index nodal and extranodal lesions;

c) отсутствие увеличения от надира размера неиндексного заболевания;c) no increase from nadir in non-index disease size;

d) у субъекта с увеличением селезенки при скрининге ≥50% уменьшение от скрининга (минимальное уменьшение 20 мм) увеличения селезенки в ее самом длинном вертикальном размере (LVD) или до ≤130 мм, как определено методом визуализации,d) in a subject with an enlarged spleen at screening ≥50% reduction from screening (minimum reduction of 20 mm) in enlargement of the spleen in its longest vertical dimension (LVD) or up to ≤130 mm as determined by imaging,

e) если осуществляют ПЭТ:e) if PET is performed:

i) типично ФДГ-авидная лимфома: если скрининговое ПЭТ-сканирование не осуществляли или если ПЭТ-сканирование было положительным до терапии, при лечении ПЭТ положительна в ≥1 ранее вовлеченном участке - т.е. оценка 4 (поглощение умеренно > печень) или оценка 5 (поглощение заметно > печень) по 5-балльной шкале Довиля, но со сниженным поглощением по сравнению со скринингом. Если осуществляли скрининговую ПЭТ и она оказалась отрицательной, то новые ПЭТ-свидетельства заболевания отсутствуют. Пониженное поглощение определяется как ≥25% снижение %ΔSUVmax;i) typically FDG avid lymphoma: if screening PET scan was not performed or if PET scan was positive prior to therapy, on treatment PET is positive in ≥1 previously involved site - i.e. score 4 (moderate > liver uptake) or 5 (marked > liver uptake) on a 5-point Deauville scale, but with reduced uptake compared to screening. If screening PET has been performed and is negative, there is no new PET evidence of disease. Reduced uptake is defined as ≥25% reduction in %ΔSUVmax;

ii) вариабельно ФДГ-авидная лимфома/ФДГ-авидность неизвестна: если предварительное ПЭТ-сканирование не осуществляли или если предварительное ПЭТ-сканирование было отрицательным на лимфому, следует использовать КТ-критерии при оценке опухоли во время лечения. Если ПЭТ-сканирование было положительным до начала терапии, ПЭТ при лечении является положительной в ≥1 ранее вовлеченном участке;ii) Variable FDG-avid lymphoma/FDG-avidity unknown: If no pre-PET scan was performed or if the pre-PET scan was negative for lymphoma, CT criteria should be used in evaluating the tumor during treatment. If PET scan was positive before therapy, on-treatment PET is positive at ≥1 previously involved site;

f) персистентность вовлечения костного мозга у субъекта, отвечающего рентгенологическим критериям полного ответа (CR); иf) persistence of bone marrow involvement in a subject meeting radiological criteria for a complete response (CR); And

g) ≥50%, но <90% уменьшение от исходного уровня концентрации М-белка в сыворотке (у субъектов с LPL/WM).g) ≥50% but <90% reduction from baseline in serum M-protein concentration (in subjects with LPL/WM).

В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит ко всем a)-f) (“частичный ответ”) или a)-g) (“частичный ответ” у пациентов с LPL/WM). В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит ко всем а)-f), а также к ≥25%, но <50% уменьшению от исходного уровня концентрации М-белка в сыворотке (“неполный ответ” у субъектов с LPL/WM).In some embodiments, the treatment regimen results in all a)-f) (“partial response”) or a)-g) (“partial response” in patients with LPL/WM). In some embodiments, the treatment regimen results in all of a)-f) as well as a ≥25% but <50% decrease from baseline in serum M-protein concentration (“incomplete response” in subjects with LPL/WM).

[0053] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения лимфомы) приводит к одному или более из следующих:[0053] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention (for example, for the treatment of lymphoma) leads to one or more of the following:

а) отсутствие признаков нового заболевания,a) no signs of a new disease,

b) отсутствие признаков роста опухоли; иb) no signs of tumor growth; And

c) <25% уменьшение и <25% увеличение от исходного уровня концентрации М-белка в сыворотке (у субъектов с LPL/WM).c) <25% decrease and <25% increase from baseline in serum M-protein concentration (in subjects with LPL/WM).

В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению приводит к обоим а) и b) (“стабильное заболевание”) или а)-c) (“стабильное заболевание” у субъектов с LPL/ВМ). В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению приводит к обоим а) и b), а также к ≥25%, но ≤50% уменьшению от исходного уровня концентрации М-белка в сыворотке (“неполный ответ” у субъектов с LPL/WM).In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention results in both a) and b) (“stable disease”) or a)-c) (“stable disease” in subjects with LPL/VM). In some embodiments, the treatment regimen of the invention results in both a) and b) as well as a ≥25% but ≤50% reduction from baseline in serum M-protein concentration (“incomplete response” in subjects with LPL/WM) .

[0054] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению не приводит к одному или более из следующих (которые являются признаками “прогрессирующего заболевания”):[0054] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention does not lead to one or more of the following (which are signs of "progressive disease"):

а) наличие признаков какого-либо нового заболевания, определяемого одним или более из:a) the presence of signs of any new disease, defined by one or more of:

i) новый узел, который имеет >15 мм в любом диаметре;i) a new assembly that is >15 mm in any diameter;

ii) повторное появление экстранодального поражения, которое было устранено (т.е. ранее было присвоено произведение перпендикулярных диаметров (PPD) 0 мм²);ii) reappearance of an extranodal lesion that has been resolved (ie a product of perpendicular diameters (PPD) of 0 mm ² was previously assigned);

iii) новое экстранодальное поражение >10 мм;iii) new extranodal lesion >10 mm;

iv) новое неиндексное заболевание (например, выпот, асцит или другие аномалии органов) любого размера, однозначно связанные с лимфомой (например, подтвержденное ПЭТ, биопсией, цитологией или другими нерадиологическими анализами);iv) new non-index disease (eg, effusion, ascites, or other organ abnormalities) of any size unambiguously associated with lymphoma (eg, confirmed by PET, biopsy, cytology, or other non-radiological tests);

v) новые ФДГ-авидные очаги, указывающие на лимфому, а не другую этиологию (например, инфекцию или воспаление; если существует неопределенность в отношении этиологии новых поражений, может быть рассмотрена биопсия или интервальное сканирование); иv) new FDG-avid lesions suggestive of lymphoma rather than another etiology (eg, infection or inflammation; if there is uncertainty about the etiology of new lesions, biopsy or interval scanning may be considered); And

vi) новое или рецидивирующее поражение костного мозга лимфомой по данным ПЭТ или биопсии костного мозга, если предыдущая ПЭТ или биопсия костного мозга, осуществленная в рамках исследования, была отрицательной на лимфому;vi) new or recurrent bone marrow involvement with lymphoma on PET or bone marrow biopsy, if the previous PET or bone marrow biopsy performed as part of the study was negative for lymphoma;

b) признаки ухудшения нодальных или экстранодальных индексных поражений, определяемые одним или более из следующих:b) signs of worsening nodal or extranodal index lesions, defined by one or more of the following:

i) увеличение от надира на ≥50% от надира суммы произведений диаметров (SPD) индексных поражений;i) ≥50% nadir increase in the sum of products of diameters (SPD) of index lesions;

ii) признаки ухудшения индивидуальных индексных лимфатических узлов или нодальных масс с увеличением от надира на ≥50% PPD для любого отдельного узла, если узел теперь имеет LD >15 мм, увеличением на ≥50% от надира PPD и увеличением LD или SD от надира на ≥5 мм для поражений размером ≤20 мм (LD или кратчайшего размера (SDi)) или ≥10 мм для поражений размером >20 мм (LD или SDi);ii) evidence of worsening of individual index lymph nodes or nodal masses with an increase from nadir of ≥50% PPD for any single node, if the node now has an LD >15 mm, an increase of ≥50% from nadir of PPD, and an increase of LD or SD from nadir of PPD ≥5 mm for lesions ≤20 mm (LD or shortest dimension (SDi)) or ≥10 mm for lesions >20 mm (LD or SDi);

iii) однозначное увеличение размера неиндексного заболевания; иiii) unequivocal increase in non-index disease size; And

iv) повышение увеличения селезенки на ≥50% (минимальное увеличение 20 мм) от надира у пациента с LVD селезенки >130 мм согласно визуализации при надире, или LVD селезенки >150 мм согласно визуализации у пациента с LVD селезенки ≤130 мм согласно визуализации при надире;iv) increased spleen enlargement by ≥50% (minimum magnification of 20 mm) from nadir in a patient with spleen LVD >130 mm on nadir imaging, or spleen LVD >150 mm on imaging in a patient with spleen LVD ≤130 mm on nadir imaging ;

c) трансформация в более агрессивную неходжкинскую лимфому (NHL) по гистологии? как установлено биопсией лимфатического узла;c) transformation to more aggressive non-Hodgkin's lymphoma (NHL) on histology? as determined by lymph node biopsy;

d) если осуществляют ПЭТ, оценка 4 (поглощение умеренно > печень) или оценка 5 (поглощение заметно > печень) по 5-балльной шкале Довиля, с увеличением поглощения по сравнению с надиром вместе с анатомическим увеличением размера поражения, указывающим на прогрессирующее заболеванием (PD). Увеличение поглощения определяется как ≥50% увеличение %ΔSUVmax; иd) if PET is performed, score 4 (moderately > liver uptake) or 5 (markedly > liver uptake) on a 5-point Deauville scale, with an increase in uptake compared to nadir along with an anatomical increase in lesion size indicating progressive disease (PD ). The increase in uptake is defined as ≥50% increase in %ΔSUVmax; And

е) увеличение от надира на ≥25% концентрации М-белка в сыворотке крови (у субъектов с LPL/WM).e) ≥25% increase from nadir in serum M-protein concentration (in subjects with LPL/WM).

В некоторых вариантах осуществления лечение не приводит ни к одному из а)-d) или не приводит ни к одному из вышеперечисленных результатов.In some embodiments, the implementation of the treatment does not lead to any of a)-d) or does not lead to any of the above results.

[0055] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения острого лимфоидного лейкоза) приводит к одному или более (например, любому одному, двум или трем) из следующих:[0055] In some embodiments, the treatment regimen of the invention (eg, for the treatment of acute lymphoid leukemia) results in one or more (eg, any one, two, or three) of the following:

а) статус лейкозного заболевания, отвечающий всем следующим требованиям:a) leukemic disease status that meets all of the following requirements:

i) <5% бластов в костном мозге (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге);i) <5% blasts in the bone marrow (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow);

ii) отсутствие бластов в периферической крови;ii) absence of blasts in peripheral blood;

iii) отсутствие экстрамедуллярного заболевания (включая лимфаденопатию, спленомегалию, инфильтрацию кожи/десен, тестикулярную массу и отсутствие поражения центральной нервной системы (т.е. достижение статуса ЦНС-1 (отсутствие бластов в цереброспинальной жидкости));iii) no extramedullary disease (including lymphadenopathy, splenomegaly, skin/gingival infiltration, testicular mass, and no central nervous system involvement (i.e. achieving CNS-1 status (no blasts in cerebrospinal fluid));

b) периферическая кровь, отвечающая всем следующим требованиям:b) peripheral blood meeting all of the following requirements:

i) ANC ≥1,0 × 10⁹/л;i) ANC ≥1.0 × 10 ⁹ /l;

ii) количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л; иii) platelet count ≥100 × 10 ⁹ /l; And

c) любое увеличение средостения показывает полную регрессию, документально подтвержденную рентгенологически.c) any mediastinal enlargement shows complete regression, documented radiologically.

В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит ко всем а)-с) (“полный ответ”) и может также привести к количеству злокачественных клеток в аспирате костного мозга, по данным проточной цитометрии, ≤1 × 10^-4 (“полный ответ без определяемого остаточного заболевания”).In some embodiments, the treatment regimen results in all a)-c) (“complete response”) and may also result in a bone marrow aspirate ≤1 x 10 ^-4 malignant cell count on flow cytometry (“complete response with no detectable residual disease).

[0056] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения острого лимфоидного лейкоза) приводит к одному или более (например, любому одному, двум или трем) из следующих:[0056] In some embodiments, the treatment regimen of the invention (eg, for the treatment of acute lymphoid leukemia) results in one or more (eg, any one, two, or three) of the following:

а) статус лейкозного заболевания, отвечающий всем следующим требованиям:a) leukemic disease status that meets all of the following requirements:

i) <5% бластов в костном мозге (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге);i) <5% blasts in the bone marrow (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow);

ii) отсутствие бластов в периферической крови;ii) absence of blasts in peripheral blood;

iii) отсутствие экстрамедуллярного заболевания (включая лимфаденопатию, спленомегалию, инфильтрацию кожи/десен, тестикулярную массу и отсутствие поражения центральной нервной системы (то есть достижение статуса ЦНС-1 (отсутствие бластов в цереброспинальной жидкости)));iii) absence of extramedullary disease (including lymphadenopathy, splenomegaly, skin/gingival infiltration, testicular mass, and absence of central nervous system involvement (i.e. achieving CNS-1 status (absence of blasts in cerebrospinal fluid)));

b) периферическая кровь, отвечающая всем следующим требованиям:b) peripheral blood meeting all of the following requirements:

i) ANC <1,0 × 10⁹/л;i) ANC<1.0×10 ⁹ /l;

ii) количество тромбоцитов <100 × 10⁹/л; иii) platelet count <100 x 10 ⁹ /l; And

c) любое увеличение средостения регрессировало на ≥75% в сумме произведений перпендикулярных диаметров (SPD), как это было задокументировано рентгенологически.c) any mediastinal enlargement regressed by ≥75% in the sum of products of perpendicular diameters (SPD), as documented radiologically.

В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит ко всем а)-с) (“полный ответ с неполным восстановлением форменных элементов крови” и/или “полный ответ не подтвержден”).In some embodiments, the treatment regimen results in all a)-c) (“complete response with incomplete recovery of blood cells” and/or “complete response not confirmed”).

[0057] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения острого лимфоидного лейкоза) приводит к одному или более (например, любому одному, двум или трем) из следующих:[0057] In some embodiments, the treatment regimen of the invention (eg, for the treatment of acute lymphoid leukemia) results in one or more (eg, any one, two, or three) of the following:

а) статус лейкозного заболевания, соответствующий одному из следующих требований:a) leukemic disease status that meets one of the following requirements:

i) ≥50% уменьшение количества бластов в костном мозге до до 5-25% (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге);i) ≥50% reduction in the number of blasts in the bone marrow to 5-25% (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow);

ii) отсутствие бластов в периферической крови; иii) absence of blasts in peripheral blood; And

iii) отсутствие экстрамедуллярного заболевания (включая лимфаденопатию, спленомегалию, инфильтрацию кожи/десен, тестикулярную массу и отсутствие поражения центральной нервной системы (т.е. статус ЦНС-1 (отсутствие бластов в цереброспинальной жидкости) не перешел в статус ЦНС-2 (WBC <5 × 10⁹/л с присутствием бластов в цереброспинальной жидкости) или статус ЦНС-3 (WBC ≥5 × 10⁹/л с присутствием бластов в цереброспинальной жидкости) или к развитию паралича лицевого нерва, поражению головного мозга/глаз или гипоталамическому синдрому));iii) no extramedullary disease (including lymphadenopathy, splenomegaly, skin/gingival infiltration, testicular mass, and no central nervous system involvement (i.e. CNS-1 status (no blasts in cerebrospinal fluid) did not transition to CNS-2 status (WBC < 5 × 10 ⁹ /L with cerebrospinal fluid blasts) or CNS-3 status (WBC ≥5 × 10 ⁹ /L with cerebrospinal fluid blasts) or development of facial paralysis, brain/eye involvement, or hypothalamic syndrome) );

b) периферическая кровь, отвечающая всем следующим требованиям:b) peripheral blood meeting all of the following requirements:

i) ANC 1,0 × 10⁹/л;i) ANC 1.0 x 10 ⁹ /l;

ii) количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л;ii) platelet count ≥100 × 10 ⁹ /l;

c) любое увеличение средостения регрессировало на ≥50% в SPD, как это документально подтверждено рентгенографически.c) any mediastinal enlargement has regressed by ≥50% in SPD as documented radiographically.

В некоторых вариантах схема лечения приводит ко всем а)-с) (“частичный ответ”).In some embodiments, the treatment regimen results in all a)-c) (“partial response”).

[0058] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения острого лимфоидного лейкоза) приводит к одному или более (например, одному, двум или трем) из следующих:[0058] In some embodiments, the treatment regimen of the invention (eg, for the treatment of acute lymphoid leukemia) results in one or more (eg, one, two, or three) of the following:

а) ни достаточного улучшения ALL по сравнению с исходным уровнем, чтобы соответствовать PR, ни достаточных доказательств ухудшения ALL, чтобы соответствовать DRP;a) neither sufficient improvement in ALL from baseline to meet PR nor sufficient evidence of deterioration in ALL to meet DRP;

b) отсутствие нового или ухудшения экстрамедуллярного заболевания (включая лимфаденопатию, спленомегалию, инфильтрацию кожи/десен, тестикулярную массу и отсутствие поражения центральной нервной системы (т.е. статус ЦНС-1 (отсутствие бластов в цереброспинальной жидкости) не перешел в статус ЦНС-2 (WBC <5 × 10⁹/л с присутствием бластов в цереброспинальной жидкости) или статус ЦНС-3 (WBC ≥5 × 10⁹/л с присутствием бластов в цереброспинальной жидкости) или к развитию паралича лицевого нерва, поражению головного мозга/глаз или гипоталамическому синдрому));b) no new or worsening extramedullary disease (including lymphadenopathy, splenomegaly, skin/gingival infiltration, testicular mass, and no central nervous system involvement (i.e. CNS-1 status (absence of blasts in cerebrospinal fluid) did not progress to CNS-2 status (WBC <5 × 10 ⁹ /L with cerebrospinal fluid blasts) or CNS-3 status (WBC ≥5 × 10 ⁹ /L with cerebrospinal fluid blasts) or development of facial paralysis, brain/eye involvement, or hypothalamic syndrome));

c) отсутствие развития нового увеличения средостения и отсутствие увеличения SPD существующего увеличения средостения на >25%.c) no development of new mediastinal enlargement and no increase in SPD of existing mediastinal enlargement by >25%.

В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению приводит ко всем а)-с) (“стабильное заболевание”).In some embodiments, the treatment regimen of the invention results in all a)-c) (“stable disease”).

[0059] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения острого лимфоидного лейкоза) не приводит к одному или более (например, одному, двум, трем, четырем, пяти или шести) из следующих (которые являются признаками рецидива или прогрессирования заболевания, “DRP”):[0059] In some embodiments, the treatment regimen of the invention (e.g., for the treatment of acute lymphoid leukemia) does not result in one or more (e.g., one, two, three, four, five, or six) of the following (which are signs of relapse or progression) diseases, “DRP”):

а) повторное появление бластов в костном мозге (до >5%) у субъекта, испытывавшего CR;a) reappearance of blasts in the bone marrow (up to >5%) in a subject experiencing CR;

b) повторное появление бластов в периферической крови у субъекта, испытывавшего CR;b) reappearance of blasts in peripheral blood in a subject experiencing CR;

c) ≥25% увеличение бластов в костном мозге до ≥20% (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге);c) ≥25% increase in blasts in the bone marrow to ≥20% (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow);

d) ≥25% увеличение количества бластов в периферической крови до >1 × 10⁹/л;d) ≥25% increase in the number of blasts in the peripheral blood to >1 × 10 ⁹ /l;

e) развитие нового или ухудшение существующего экстрамедуллярного заболевания (включая лимфаденопатию, спленомегалию, инфильтрацию кожи/десен, тестикулярную массу, вовлечение ЦНС (т.е. статус ЦНС-1 (отсутствие бластов в цереброспинальной жидкости) перешел в статус ЦНС-2 (WBC <5 × 10⁹/л с присутствием бластов в цереброспинальной жидкости) или в статус ЦНС-3 (WBC ≥5 × 10⁹/л с присутствием бластов в цереброспинальной жидкости) или к развитию паралича лицевого нерва, поражению головного мозга/глаз или гипоталамическому синдрому)); иe) development of new or worsening existing extramedullary disease (including lymphadenopathy, splenomegaly, skin/gingival infiltration, testicular mass, CNS involvement (i.e. CNS-1 status (absence of blasts in the cerebrospinal fluid) progressed to CNS-2 status (WBC < 5 × 10 ⁹ /l with cerebrospinal fluid blasts) or CNS-3 status (WBC ≥5 × 10 ⁹ /l with cerebrospinal fluid blasts) or development of facial paralysis, brain/eye involvement, or hypothalamic syndrome )); And

f) развитие нового увеличения средостения или увеличение SPD существующего увеличения средостения на ≥25%.f) development of new mediastinal enlargement or increase in SPD of existing mediastinal enlargement by ≥25%.

В некоторых вариантах осуществления лечение не приводит ни к одному из а)- f).In some embodiments, the implementation of the treatment does not lead to any of a)-f).

[0060] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения острого миелоидного лейкоза) приводит к одному или обоим из следующих:[0060] In some embodiments, the treatment regimen of the invention (eg, for the treatment of acute myeloid leukemia) results in one or both of the following:

а) статус лейкозного заболевания, отвечающий всем следующим требованиям:a) leukemic disease status that meets all of the following requirements:

i) <5% бластов в костном мозге (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге);i) <5% blasts in the bone marrow (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow);

ii) отсутствие бластов в периферической крови;ii) absence of blasts in peripheral blood;

iii) отсутствие бластов с палочками Ауэра; иiii) absence of blasts with Auer rods; And

iv) отсутствие экстрамедуллярного заболевания; иiv) absence of extramedullary disease; And

b) периферическая кровь, отвечающая обоим следующим требованиям:b) peripheral blood meeting both of the following requirements:

i) ANC ≥1,0 × 10⁹/л;i) ANC ≥1.0 × 10 ⁹ /l;

ii) количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л.ii) platelet count ≥100 × 10 ⁹ /l.

В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит к обоим а) и b) (“полный ответ”) и может также привести к количеству злокачественных клеток в аспирате костного мозга, по данным проточной цитометрии, ≤1 × 10^-4 (“полный ответ без определяемого остаточного заболевания").In some embodiments, the treatment regimen results in both a) and b) (“complete response”) and may also result in a malignant cell count in bone marrow aspirate, as determined by flow cytometry, ≤1 x 10 ^-4 (“complete response with no detectable residual disease).

[0061] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения острого миелоидного лейкоза) приводит к одному или обоим из следующих:[0061] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention (for example, for the treatment of acute myeloid leukemia) results in one or both of the following:

а) статус лейкозного заболевания, отвечающий всем следующим требованиям:a) leukemic disease status that meets all of the following requirements:

i) <5% бластов в костном мозге (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге);i) <5% blasts in the bone marrow (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow);

ii) отсутствие бластов в периферической крови;ii) absence of blasts in peripheral blood;

iii) отсутствие бластов с палочками Ауэра;iii) absence of blasts with Auer rods;

iv) отсутствие экстрамедуллярного заболевания; иiv) absence of extramedullary disease; And

b) периферическая кровь, отвечающая только одному из следующих критериев:b) peripheral blood meeting only one of the following criteria:

i) ANC ≥1,0 × 10⁹/л; иi) ANC ≥1.0 × 10 ⁹ /l; And

ii) количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л.ii) platelet count ≥100 × 10 ⁹ /l.

В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит как обоим а) и b) (“полный ответ с неполным восстановлением форменных элементов крови”).In some embodiments, the treatment regimen results in both a) and b) (“complete response with incomplete recovery of blood cells”).

[0062] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения острого миелоидного лейкоза) приводит к одному или обоим из следующих:[0062] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention (for example, for the treatment of acute myeloid leukemia) leads to one or both of the following:

а) статус лейкозного заболевания, отвечающий всем следующим требованиям:a) leukemic disease status that meets all of the following requirements:

i) <5% бластов в костном мозге (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге);i) <5% blasts in the bone marrow (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow);

ii) отсутствие бластов в периферической крови;ii) absence of blasts in peripheral blood;

iii) отсутствие бластов с палочками Ауэра; иiii) absence of blasts with Auer rods; And

iv) отсутствие экстрамедуллярного заболевания; иiv) absence of extramedullary disease; And

b) периферическая кровь, отвечающая обоим следующим критериям:b) peripheral blood meeting both of the following criteria:

i) ANC ≤1,0 × 10⁹/л; иi) ANC ≤1.0×10 ⁹ /l; And

ii) количество тромбоцитов ≤100 × 10⁹/л.ii) platelet count ≤100×10 ⁹ /l.

В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит к обоим а) и b) (“морфологическое состояние без лейкоза”).In some embodiments, the implementation of the treatment regimen results in both a) and b) ("morphological condition without leukemia").

[0063] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения острого миелоидного лейкоза) приводит к одному или обоим из следующих:[0063] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention (for example, for the treatment of acute myeloid leukemia) results in one or both of the following:

а) статус лейкозного заболевания, соответствующий любому из следующих требований:a) leukemic disease status that meets any of the following requirements:

i) ≥50% снижение количества бластов в костном мозге до 5-25% (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и наличием спикул костного мозга);i) ≥50% reduction in bone marrow blasts to 5-25% (based on bone marrow aspirate/biopsy specimen with ≥200 nucleated cells and presence of marrow spicules);

ii) <5% бластов в костном мозге, но с присутствием палочек Ауэра (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге);ii) <5% blasts in the bone marrow, but with the presence of Auer rods (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow);

iii) отсутствие бластов в периферической крови;iii) absence of blasts in peripheral blood;

iv) отсутствие нового или ухудшающегося экстрамедуллярного заболевания; иiv) no new or worsening extramedullary disease; And

b) периферическая кровь, отвечающая обоим следующим критериям:b) peripheral blood meeting both of the following criteria:

i) ANC ≥1,0 × 10⁹/л; иi) ANC ≥1.0 × 10 ⁹ /l; And

ii) количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л.ii) platelet count ≥100 × 10 ⁹ /l.

В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит к обоим а) и b) (“частичный ответ”).In some embodiments, the treatment regimen results in both a) and b) (“partial response”).

[0064] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения острого миелоидного лейкоза) приводит к одному или обоим из следующих:[0064] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention (for example, for the treatment of acute myeloid leukemia) results in one or both of the following:

а) ни достаточных улучшений AML от исходного уровня, чтобы соответствовать критериям CR_MRD-, CR, CRi, MLFS или PR, ни достаточных доказательств ухудшения AML, чтобы соответствовать критериям DRP; иa) neither sufficient improvement in AML from baseline to meet CR _MRD- , CR, CRi, MLFS, or PR criteria, nor sufficient evidence of AML deterioration to meet DRP criteria; And

b) отсутствие нового или ухудшающегося экстрамедуллярного заболевания.b) no new or worsening extramedullary disease.

В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению приводит к обоим а) и b) (“стабильное заболевание”).In some embodiments, the treatment regimen of the invention results in both a) and b) (“stable disease”).

[0065] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения острого миелоидного лейкоза) не приводит к одному или более из следующих (которые являются признаками рецидива или прогрессирования заболевания, “DRP”):[0065] In some embodiments, the treatment regimen of the invention (for example, for the treatment of acute myeloid leukemia) does not result in one or more of the following (which are signs of disease recurrence or progression, “DRP”):

а) повторное появление бластов в костном мозге (до >5%) у субъекта, испытывавшего CR_MRD-, CR, CRi или MLFS;a) reappearance of bone marrow blasts (up to >5%) in a subject experiencing CR _MRD- , CR, CRi, or MLFS;

b) повторное появление бластов в периферической крови у субъекта, испытывавшего CR_MRD-, CR, CRi, MLFS или PR;b) reappearance of blasts in peripheral blood in a subject experiencing CR _MRD- , CR, CRi, MLFS, or PR;

c) абсолютное 20% увеличение бластов в костном мозге до >25% (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге) у субъекта, испытавшего PR;c) an absolute 20% increase in bone marrow blasts to >25% (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow) in a subject experiencing PR;

d) абсолютное 20% увеличение периферических бластов до >25% у субъекта, испытавшего PR; иd) an absolute 20% increase in peripheral blasts to >25% in a subject experiencing PR; And

e) развитие нового экстрамедуллярного заболевания или ухудшение существующего экстрамедуллярного заболевания.e) development of a new extramedullary disease or worsening of an existing extramedullary disease.

В некоторых вариантах осуществления лечение не приводит ни к одному из а)-е).In some embodiments, the implementation of the treatment does not lead to any of a)-f).

[0066] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения солидной опухоли) приводит к одному или обоим из следующих:[0066] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention (for example, for the treatment of a solid tumor) results in one or both of the following:

а) исчезновение всех целевых поражений и отсутствие новых измеримых поражений (например, поражения, которые могут быть точно измерены в ≥1 измерении (самый длинный диаметр, который должен быть зарегистрирован) как >10 мм с использованием КТ-сканирования с минимальной толщиной среза 5 мм), или >10 мм при измерении циркулем при клиническом обследовании, или >20 мм при использовании рентгенографии грудной клетки); иa) disappearance of all target lesions and no new measurable lesions (eg, lesions that can be accurately measured in ≥1 dimension (the longest diameter to be recorded) as >10 mm using a CT scan with a minimum slice thickness of 5 mm ), or >10 mm when measured with calipers on clinical examination, or >20 mm when using chest x-ray); And

b) уменьшение короткой оси до <10 мм для любых патологических лимфатических узлов, будь то целевой (например,≥15 мм по короткой оси при оценке методом компьютерной томографии (минимальная толщина среза 5 мм)) или нецелевой (например, ≥10 мм, но <15 мм).b) reduction of the short axis to <10 mm for any pathological lymph nodes, whether targeted (eg, ≥15 mm in short axis as assessed by CT scan (minimum slice thickness 5 mm)) or non-targeted (eg, ≥10 mm, but <15 mm).

В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит к обоим а) и b) (“полный ответ” для целевых поражений).In some embodiments, the treatment regimen results in both a) and b) (“complete response” for target lesions).

[0067] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения солидной опухоли) приводит к ≥30% уменьшению суммы диаметров целевых поражений, беря для сравнения сумму диаметров на исходном уровне и включая любые новые измеримые поражения, которые могли появиться от исходного уровня (“частичный ответ” для целевых поражений).[0067] In some embodiments, the treatment regimen of the invention (e.g., for treatment of a solid tumor) results in a ≥30% reduction in the sum of target lesion diameters by comparing the sum of diameters at baseline and including any new measurable lesions that may have occurred from baseline. level (“partial response” for targeted lesions).

[0068] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения солидной опухоли) приводит к ≥30% уменьшению суммы диаметров целевых поражений, беря для сравнения сумму диаметров на исходном уровне и включая любые новые измеримые поражения, которые могли появиться от исходного уровня (“частичный ответ” для целевых поражений).[0068] In some embodiments, the treatment regimen of the invention (e.g., for treatment of a solid tumor) results in a ≥30% reduction in the sum of target lesion diameters by comparing the sum of diameters at baseline and including any new measurable lesions that may have occurred from baseline. level (“partial response” for targeted lesions).

[0069] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения солидной опухоли) не приводит ни к достаточному сокращению, чтобы соответствовать критериям частичного ответа, где для сравнения берут сумму диаметров на исходном уровне, ни к достаточному увеличению, чтобы соответствовать критериям прогрессирующего заболевания, где для сравнения берут наименьшую сумму диаметров во время лечения (“стабильное заболевание” для целевых поражений).[0069] In some embodiments, a treatment regimen of the invention (e.g., for the treatment of a solid tumor) results in neither a sufficient reduction to meet the criteria for a partial response, where the comparison is the sum of the diameters at baseline, nor a sufficient increase to meet the criteria progressive disease, where the smallest sum of diameters during treatment is taken for comparison (“stable disease” for target lesions).

[0070] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения солидной опухоли) не приводит к ≥20% увеличению (и абсолютному увеличению ≥5 мм) суммы диаметров целевых поражений (включая любые новые поражения), где для сравнения берут наименьшую сумму после исходного уровня (опухолевая нагрузка, надира) или сумму на исходном уровне, если это наименьшая сумма во время лечения (“прогрессирующее заболевание” для целевых поражений).[0070] In some embodiments, the treatment regimen of the invention (e.g., for treatment of a solid tumor) does not result in a ≥20% increase (and an absolute increase of ≥5 mm) in the sum of target lesion diameters (including any new lesions), where the smallest is taken for comparison. the amount after baseline (tumor burden, nadir) or the amount at baseline if this is the lowest amount during treatment (“progressive disease” for target lesions).

[0071] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения солидной опухоли) приводит к одному или более из следующих:[0071] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention (for example, for the treatment of a solid tumor) leads to one or more of the following:

а) исчезновение всех нецелевых поражений;a) disappearance of all non-target lesions;

b) нормализация повышенного уровня онкомаркера; иb) normalization of the elevated level of the oncomarker; And

c) все лимфатические узлы непатологического размера (<10 мм по короткой оси).c) all lymph nodes of non-pathological size (<10 mm on the short axis).

В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит ко всем а)-с) (“полный ответ” для нецелевых поражений). В некоторых вариантах осуществления схема лечения приводит к b) и c), но не a), или a) и c), но не b) (“неполный ответ/не прогрессирующее заболевание” для нецелевых поражений).In some embodiments, the treatment regimen results in all a)-c) (“complete response” for off-target lesions). In some embodiments, the treatment regimen results in b) and c) but not a), or a) and c) but not b) (“incomplete response/non-progressive disease” for off-target lesions).

[0072] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения солидной опухоли) не приводит к однозначному прогрессированию существующих нецелевых поражений (“прогрессирующее заболевание” для нецелевых поражений).[0072] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention (for example, for the treatment of a solid tumor) does not lead to unequivocal progression of existing non-target lesions ("progressive disease" for non-target lesions).

[0073] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения солидной опухоли) приводит к общему ответу, включающему:[0073] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention (for example, for the treatment of a solid tumor) leads to an overall response, including:

- отсутствие целевых поражений и новых измеримых поражений; отсутствие нецелевых поражений или опухолевых маркеров; и отсутствие новых неизмеримых поражений (“полный ответ”);- no target lesions and no new measurable lesions; no off-target lesions or tumor markers; and no new immeasurable lesions (“complete response”);

- отсутствие целевых поражений и новых измеримых поражений; и стабильные нецелевые поражения или опухолевые маркеры (“частичный ответ”);- no target lesions and no new measurable lesions; and stable off-target lesions or tumor markers (“partial response”);

- отсутствие целевых поражений и новых измеримых поражений; и однозначное прогрессирование нецелевых поражений или опухолевых маркеров (“частичный ответ”);- no target lesions and no new measurable lesions; and unambiguous progression of non-target lesions or tumor markers (“partial response”);

- уменьшение на ≥30% целевых поражений и новых измеримых поражений; и отсутствующие, стабильные или однозначно прогрессирующие нецелевые поражения или опухолевые маркеры (“частичный ответ"); или- ≥30% reduction in target lesions and new measurable lesions; and absent, stable, or clearly progressive non-target lesions or tumor markers (“partial response”); or

- уменьшение <30% до увеличения <20% целевых поражений и новых измеримых поражений; и отсутствующие, стабильные или однозначно прогрессирующие нецелевые поражения или опухолевые маркеры (“стабильное заболевание”).- decrease <30% to increase <20% of target lesions and new measurable lesions; and absent, stable, or clearly progressive non-target lesions or tumor markers (“stable disease”).

В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению (например, для лечения солидной опухоли) не приводит к увеличению на ≥20% целевых поражений и новых измеримых поражений; и отсутствующие, стабильные или однозначно прогрессирующие нецелевые поражения или опухолевые маркеры (“прогрессирующее заболевание”).In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention (for example, for the treatment of solid tumors) does not lead to an increase of ≥20% of the target lesions and new measurable lesions; and absent, stable, or clearly progressive non-target lesions or tumor markers (“progressive disease”).

[0074] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению приводит к одному или более из следующих результатов, например, как определено выше или в Примерах:[0074] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention leads to one or more of the following results, for example, as defined above or in the Examples:

- CLL/SLL: CR, CRi, PR или PR-L;- CLL/SLL: CR, CRi, PR or PR-L;

- FL, MZL, MCL, DLBCL или BL: CR или PR;- FL, MZL, MCL, DLBCL or BL: CR or PR;

- LPL/WM: CR, VGPR, PR или MR;- LPL/WM: CR, VGPR, PR or MR;

- ALL: CR, CRi/CRu или PR;- ALL: CR, CRi/CRu or PR;

- AML: CR, CRi или PR; или- AML: CR, CRi or PR; or

- солидная опухоль: CR или PR.- solid tumor: CR or PR.

[0075] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению не приводит к одному или более (например, любому одному, двум, трем, четырем, пяти, шести, семи, восьми, девяти или десяти) из следующих в первом цикле лечения:[0075] In some embodiments, the treatment regimen of the invention does not result in one or more (e.g., any one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, or ten) of the following in the first treatment cycle:

а) Фебрильная нейтропения ≥3 степени,a) Febrile neutropenia ≥3 degree,

b) Нейтропения ≥4 степени;b) Neutropenia ≥4 degree;

c) Тромбоцитопения ≥3 степени с кровотечением ≥3 степени;c) Grade ≥3 thrombocytopenia with grade ≥3 bleeding;

d) Тромбоцитопения ≥4 степени;d) Thrombocytopenia ≥4 degree;

e) Синдром лизиса опухоли 3 степени (TLS), несмотря на адекватную профилактику, который не проходит в течение 72 часов с момента начала;e) Grade 3 tumor lysis syndrome (TLS) despite adequate prophylaxis that does not resolve within 72 hours of onset;

f) TLS ≥4 степени, несмотря на адекватную профилактику;f) TLS ≥4 degree despite adequate prophylaxis;

g) Рвота ≥3 степени, несмотря на рекомендуемую (или эквивалентную) противорвотную поддержку;g) Grade ≥3 vomiting despite recommended (or equivalent) antiemetic support;

h) Негематологические лабораторные аномалии ≥3 степени, которые не улучшаются до уровня ≤1 или исходного уровня в течение 72 часов;h) Grade ≥3 non-hematologic laboratory abnormalities that do not improve to grade ≤1 or baseline within 72 hours;

i) Другие негематологические возникшие в ходе лечения нежелательные явления (TEAE) ≥3 степени (за исключением слабости ≥3 степени); иi) Other non-hematological treatment-related adverse events (TEAE) ≥ grade 3 (excluding weakness ≥ 3 grade); And

j) Невозможность восстановления до исходного уровня к ≥21 дню после последней дозы иммуноконъюгата в цикле из-за связанного с лекарственным средством TEAE,j) Failure to recover to baseline by ≥21 days after the last dose of the immunoconjugate in the cycle due to drug-related TEAE,

при этом все степени определены с использованием Критериев общей терминологии для неблагоприятных событий (CTCAE), версия 5.0. В некоторых вариантах осуществления схема лечения по настоящему изобретению не приводит ни к одному из указанных результатов.all grades are defined using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0. In some embodiments, the implementation of the treatment regimen of the present invention does not lead to any of these results.

[0076] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по настоящему изобретению не приводит к одному или более (например, одному, двум, трем, четырем, пяти или шести) из следующего:[0076] In some embodiments, the treatment regimen of the present invention does not result in one or more (e.g., one, two, three, four, five, or six) of the following:

а) любое осложнение, которое возникает в результате процедуры, установленной протоколом (например, венепункция, ЭКГ);a) any complication that occurs as a result of the procedure established by the protocol (for example, venipuncture, ECG);

b) любое ранее существовавшее состояние, тяжесть которого увеличивается или изменяется по природе во время или вследствие введения лекарственного средства (например, ухудшение проявлений основного рака, такое как усиление боли, реакция обострения опухоли, TLS и т.д.);b) any pre-existing condition, the severity of which increases or changes in nature during or due to the administration of the drug (eg, worsening of the manifestations of the underlying cancer, such as increased pain, tumor exacerbation response, TLS, etc.);

c) любая травма или несчастный случай;c) any injury or accident;

d) любая аномалия результатов физиологического тестирования или физического обследования, требующая клинического вмешательства или дальнейшего исследования (помимо назначения повторного или подтверждающего теста);d) any abnormality in physiological testing or physical examination results requiring clinical intervention or further investigation (other than a repeat or confirmatory test);

e) любое отклонение лабораторных (например, клиническая химия, гематология, анализ мочи) или исследовательских (например, ЭКГ, рентген) показателей, не зависящее от основного заболевания, требующее клинического вмешательства, приводит к дальнейшему исследованию (помимо назначения повторного или подтверждающего теста) или приводит к прерыванию или прекращению исследования лекарственного препарата, если только это не связано с уже зарегистрированным клиническим событием; иe) any deviation in laboratory (e.g. clinical chemistry, hematology, urinalysis) or investigational (e.g. ECG, X-ray) parameters, independent of the underlying disease, requiring clinical intervention, leads to further investigation (in addition to the order of a repeat or confirmatory test), or leads to the interruption or termination of the study of the medicinal product, unless this is associated with an already registered clinical event; And

е) осложнение, связанное с беременностью или прерыванием беременности.f) complication associated with pregnancy or termination of pregnancy.

В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению не приводит ни к одному из указанных результатов.In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention does not lead to any of these results.

[0077] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению не приводит к одному или более (например, любому одному, двум, трем, четырем, пяти или шести) из следующих:[0077] In some embodiments, the treatment regimen of the invention does not result in one or more (e.g., any one, two, three, four, five, or six) of the following:

а) смерть;a) death;

b) угрожающая жизни ситуация с непосредственным риском смерти;b) a life-threatening situation with an immediate risk of death;

c) госпитализация в стационар или продление существующей госпитализации;c) admission to a hospital or extension of an existing hospitalization;

d) персистентная или значительная недееспособность/нетрудоспособность;d) persistent or significant incapacity/incapacity for work;

e) врожденная аномалия/врожденный дефект у потомства субъекта, который принимал иммуноконъюгат; иe) congenital anomaly/congenital defect in the offspring of the subject who received the immunoconjugate; And

f) значимое с медицинской точки зрения событие, которое не может быть непосредственно опасным для жизни или привести к смерти или госпитализации, но на основе соответствующего медицинского и научного суждения может поставить под угрозу субъекта или может потребовать медицинского или хирургического вмешательства для предотвращения одного из перечисленных выше результатов (например, аллергический бронхоспазм, требующий интенсивного лечения в отделении неотложной помощи или дома, новые раковые заболевания или дискразии крови, судороги, не приводящие к госпитализации, или развитие наркотической зависимости или наркомании).f) a medically significant event that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization, but, based on appropriate medical and scientific judgment, may endanger the subject or may require medical or surgical intervention to prevent one of the above outcomes (eg, allergic bronchospasm requiring intensive care in the emergency department or at home, new cancers or blood dyscrasias, seizures that do not result in hospitalization, or the development of drug dependence or addiction).

В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению не приводит ни к одному из указанных результатов.In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention does not lead to any of these results.

[0078] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению не приводит к одному или более (например, одному, двум или трем) из следующих:[0078] In some embodiments, the treatment regimen of the invention does not result in one or more (e.g., one, two, or three) of the following:

а) Инфузионные реакции ≥3 степени;a) Infusion reactions ≥3 degrees;

b) синдром лизиса опухоли (TLS) любой степени; иb) tumor lysis syndrome (TLS) of any grade; And

c) Периферическая нейропатия ≥3 степени;c) Peripheral neuropathy ≥3 degree;

при этом все классы определяются с использованием Критериев общей терминологии для неблагоприятных событий (CTCAE), версия 5.0.all classes are defined using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0.

В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению не приводит ни к одному из указанных результатов.In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention does not lead to any of these results.

[0079] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению не приводит к отклонениям одного или более (например, любого одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или девяти) из следующих показателей: мочи, сыворотки, крови, систолического кровяного давления, диастолического кровяного давления, пульса, температуры тела, насыщения крови кислородом и показаний электрокардиографии (ЭКГ). В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению не приводит к отклонениям ни одного из вышеперечисленных.[0079] In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention does not lead to deviations of one or more (for example, any one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine) of the following indicators: urine, serum, blood, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, pulse, body temperature, oxygen saturation, and electrocardiography (ECG) readings. In some embodiments, the implementation of the treatment regimen according to the invention does not lead to deviations from any of the above.

[0080] В некоторых вариантах осуществления схема лечения по изобретению не приводит к обнаруживаемым уровням циркулирующих иммуноконъюгат-реактивных антител в сыворотке крови пациента.[0080] In some embodiments, the treatment regimen of the invention does not result in detectable levels of circulating immunoconjugate-reactive antibodies in the patient's serum.

[0081] Должно быть понятно, что описанные схемы лечения могут быть способами лечения, описанными в настоящей заявке, иммуноконъюгатом, описанным в настоящей заявке, для использования в схеме лечения, описанной в настоящей заявке, или применением иммуноконъюгата, описанного в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для схемы лечения, описанной в настоящей заявке.[0081] It should be understood that the described treatment regimens can be the methods of treatment described in this application, the immunoconjugate described in this application, for use in the treatment regimen described in this application, or the use of the immunoconjugate described in this application, to obtain drug for the treatment regimen described in this application.

5. Премедикация или сопутствующая лекарственная терапия5. Premedication or concomitant drug therapy

Профилактика синдрома лизиса опухолиPrevention of tumor lysis syndrome

[0082] В некоторых вариантах осуществления пациента, которого следует лечить с применением схемы лечения по изобретению, оценивают на риск синдрома лизиса опухоли (TLS) с использованием следующих критериев:[0082] In some embodiments, a patient to be treated with a treatment regimen of the invention is assessed for risk of tumor lysis syndrome (TLS) using the following criteria:

CLL/SLL и NHL:CLL/SLL and NHL:

(i) Низкий риск: Лактатдегидрогеназа (LDH) в сыворотке ≤ верхний предел нормы (ULN), все измеримые лимфоузлы <5 см в диаметре, и абсолютное число лимфоцитов (ALC) <25 × 10⁹/л.(i) Low risk: Serum lactate dehydrogenase (LDH) ≤ upper limit of normal (ULN), all measurable lymph nodes <5 cm in diameter, and absolute lymphocyte count (ALC) <25 × 10 ⁹ /l.

(ii) Промежуточный риск: Лактатдегидрогеназа в сыворотке >1 до ≤2 × ULN, ≥1 измеримых лимфоузлов ≥5, но <10 см в диаметре, или ALC ≥25 × 10⁹/л.(ii) Intermediate risk: Serum lactate dehydrogenase >1 to ≤2 × ULN, ≥1 measurable lymph nodes ≥5 but <10 cm in diameter, or ALC ≥25 × 10 ⁹ /l.

(iii) Высокий риск: Лактатдегидрогеназа в сыворотке >2 × ULN, ≥1 измеримых лимфоузлов ≥10 см в диаметре, или оба показателя ≥1 измеримых лимфоузлов с LD ≥5, но <10 см в диаметре, и ALC ≥25 × 10⁹/л.(iii) High risk: Serum lactate dehydrogenase >2 × ULN, ≥1 measurable lymph nodes ≥10 cm in diameter, or both ≥1 measurable lymph nodes with LD ≥5 but <10 cm in diameter, and ALC ≥25 × 10 ⁹ / l.

ALL:ALL:

(i) Низкий риск: белые клетки крови (WBC) <20 × 10⁹/л и уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке <2 × ULN(i) Low risk: white blood cells (WBC) <20 x 10 ⁹ /l and serum lactate dehydrogenase level <2 x ULN

(ii) Промежуточный риск: WBC ≥20 × 10⁹/л до <100 × 10⁹/л и уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке <2 × ULN(ii) Intermediate risk: WBC ≥20 × 10 ⁹ /l to <100 × 10 ⁹ /l and serum lactate dehydrogenase level <2 × ULN

(iii) Высокий риск: WBC ≥100 × 10⁹/л или уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке ≥2 × ULN(iii) High risk: WBC ≥100 × 10 ⁹ /L or serum lactate dehydrogenase level ≥2 × ULN

AML:AML:

(i) Низкий риск: Лактатдегидрогеназа в сыворотке <2 × ULN, мочевая кислота в сыворотке <5,5 мг/дл и WBC <25 × 10⁹/л.(i) Low risk: Serum lactate dehydrogenase <2 × ULN, serum uric acid <5.5 mg/dL and WBC <25 × 10 ⁹ /L.

(ii) Промежуточный риск: Лактатдегидрогеназа в сыворотке ≥2 × ULN, или мочевая кислота в сыворотке ≥5,5 мг/дл и <7 мг/дл, или WBC ≥25 × 10⁹/л до <100 × 10⁹/л.(ii) Intermediate risk: Serum lactate dehydrogenase ≥2 × ULN, or serum uric acid ≥5.5 mg/dL and <7 mg/dL, or WBC ≥25 × 10 ⁹ /L to <100 × 10 ⁹ /L .

(iii) Высокий риск: мочевая кислота в сыворотке ≥7 мг/дл или WBC ≥100 × 10⁹/л.(iii) High risk: Serum uric acid ≥7 mg/dL or WBC ≥100 × 10 ⁹ /L.

[0083] В некоторых вариантах осуществления, если пациент находится в группе среднего или высокого риска синдрома лизиса опухоли (TLS) и/или если TLS наблюдается во время лечения, пациент может получать аллопуринол и/или фебуксостат до или во время лечения. Пациент с гиперурикемией может дополнительно получать расбуриказу. Например, пациент может получать указанное лекарственное средство(средства) в соответствии со схемой, описанной ниже:[0083] In some embodiments, if the patient is at intermediate or high risk for tumor lysis syndrome (TLS) and/or if TLS is observed during treatment, the patient may receive allopurinol and/or febuxostat before or during treatment. A patient with hyperuricemia may additionally receive rasburicase. For example, the patient may receive the specified drug(s) in accordance with the scheme described below:

(i) Промежуточный риск развития TLS: Пациент может получать аллопуринол в дозе от 100 до 300 мг перорально каждые 8 часов, начиная с ≥24 до 48 часов до начала медикаментозной терапии; следует отметить, что максимальная суточная доза аллопуринола составляет 800 мг, дозы ≤300 мг делить не нужно, и дозы следует уменьшить на ≥50% для субъектов с почечной недостаточностью. Можно использовать альтернативные лекарственные средства (например, фебуксостат) при введении в соответствии с маркировкой продукта. Кроме того, пациенты с гиперурикемией могут получать расбуриказу, вводимую при 3-4,5 мг путем в/в инфузии.(i) Intermediate risk of developing TLS: Patient may receive allopurinol 100 to 300 mg orally every 8 hours starting ≥24 to 48 hours prior to initiation of drug therapy; it should be noted that the maximum daily dose of allopurinol is 800 mg, doses ≤300 mg do not need to be divided, and doses should be reduced by ≥50% for subjects with renal insufficiency. Alternative medicines (eg, febuxostat) may be used when administered according to product labeling. In addition, patients with hyperuricemia may receive rasburicase administered at 3-4.5 mg by IV infusion.

(ii) Высокий риск развития ТЛС: Пациент может получать аллопуринол от 100 до 300 мг перорально каждые 8 часов, начиная с ≥24 до 48 часов до начала медикаментозной терапии; следует отметить, что максимальная суточная доза аллопуринола составляет 800 мг, дозы ≤300 мг не нужно делить (но могут быть недостаточными для пациентов с высоким риском), и дозы следует уменьшить на ≥50% для субъектов с почечной недостаточностью. Можно использовать альтернативные лекарственные средства (например, фебуксостат) при введении в соответствии с маркировкой продукта. Кроме того, пациенты с высоким риском могут получать расбуриказу, при 3-4,5 мг путем в/в инфузии, вводимую за 3-4 часа до первой дозы препарата.(ii) High risk of TLS: Patient may receive allopurinol 100 to 300 mg orally every 8 hours starting ≥24 to 48 hours prior to starting drug therapy; of note, the maximum daily dose of allopurinol is 800 mg, doses ≤300 mg do not need to be divided (but may be insufficient in high-risk patients), and doses should be reduced by ≥50% for subjects with renal insufficiency. Alternative medicines (eg, febuxostat) may be used when administered according to product labeling. In addition, patients at high risk may receive rasburicase, at 3-4.5 mg by IV infusion, administered 3-4 hours before the first dose of the drug.

[0084] В некоторых вариантах осуществления пациентов наблюдают на TLS в течение цикла 1, с Дня 1 (C1D1) по C1D3, с оценкой жизненно важных показателей, неблагоприятных явлений, и осуществляя лабораторные исследования, включающие биохимический анализ крови и общий анализ крови.[0084] In some embodiments, patients are monitored for TLS during Cycle 1, Day 1 (C1D1) through C1D3, with assessment of vital signs, adverse events, and laboratory testing including blood chemistry and CBC.

Профилактика инфузионных реакцийPrevention of infusion reactions

[0085] В некоторых вариантах осуществления до или во время приема схемы лечения по изобретению пациент может получать жаропонижающее и/или антигистаминное средство для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. В некоторых вариантах осуществления жаропонижающее можно вводить перорально или в/в путем, и оно может представлять собой, например, ацетаминофен (парацетамол) от 650 до 1000 мг или эквивалент. В некоторых вариантах осуществления антигистаминный препарат можно вводить перорально или в/в путем, и он может представлять собой, например, цетиризин в дозе 10 мг или эквивалент. В некоторых вариантах осуществления один или оба препарата вводят за 30-60 минут до каждой инфузии иммуноконъюгата. Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), такой как ибупрофен, 400-800 мг перорально или эквивалент, можно добавить или использовать вместо ацетаминофена. Кортикостероид, такой как преднизолон, 100 мг или эквивалент, также может рассматриваться в качестве премедикации.[0085] In some embodiments, before or during the treatment regimen of the invention, the patient may receive an antipyretic and/or antihistamine to reduce the frequency and severity of infusion reactions. In some embodiments, the antipyretic may be administered orally or intravenously, and may be, for example, acetaminophen (paracetamol) 650 to 1000 mg or equivalent. In some embodiments, the implementation of the antihistamine drug can be administered orally or / in the way, and it can be, for example, cetirizine at a dose of 10 mg or equivalent. In some embodiments, one or both drugs are administered 30-60 minutes prior to each immunoconjugate infusion. A non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) such as ibuprofen 400-800 mg orally or equivalent can be added or used instead of acetaminophen. A corticosteroid such as prednisone 100 mg or equivalent may also be considered as a premedication.

Противорвотная профилактикаAntiemetic prophylaxis

[0086] В некоторых вариантах осуществления до или во время приема схемы лечения по изобретению пациент может получать противорвотное средство для лечения тошноты и/или рвоты.[0086] In some embodiments, prior to or during the treatment regimen of the invention, the patient may receive an antiemetic to treat nausea and/or vomiting.

Лечение нейтропенииTreatment of neutropenia

[0087] В некоторых вариантах осуществления, до или во время получения схемы лечения по изобретению, пациент может получать G-CSF (например, филграстим, фрастим-SND, ПЭГ-филграстим или ленограстим) или GM-CSF (например, сарграмостим) для предотвращения или облегчения лекарственно-индуцированных нейтропенических осложнений и промотирования восстановления нейтрофилов.[0087] In some embodiments, prior to or during receipt of the treatment regimen of the invention, the patient may receive G-CSF (eg, filgrastim, frastim-SND, PEG-filgrastim, or lenograstim) or GM-CSF (eg, sargramostim) to prevent or alleviate drug-induced neutropenic complications and promote neutrophil recovery.

Предотвращение синдрома гипервязкости (HVS)Prevention of Hyperviscosity Syndrome (HVS)

[0088] HVS является клинической особенностью у 10-30% пациентов с LPL/WM из-за присутствия высоких уровней циркулирующего М-белка. Немедленное лечение симптоматического HVS обычно представляет собой плазмаферез. В некоторых вариантах осуществления, до или во время получения схемы лечения по изобретению, пациент может получать плазмаферез для предотвращения или облегчения HVS.[0088] HVS is a clinical feature in 10-30% of LPL/WM patients due to the presence of high levels of circulating M-protein. Immediate treatment for symptomatic HVS is usually plasmapheresis. In some embodiments, prior to or during receipt of the treatment regimen of the invention, the patient may receive plasmapheresis to prevent or alleviate HVS.

6. Готовые изделия и наборы6. Finished products and kits

[0089] Настоящее изобретение также обеспечивает готовые изделия, например наборы, включающие один или несколько контейнеров (например, одноразовые или многоразовые контейнеры), содержащих фармацевтическую композицию иммуноконъюгата, описанного в настоящей заявке, в дозе, описанной в настоящей заявке, необязательно дополнительную биологически активную молекулу (например, другое терапевтическое средство), и инструкции по применению в соответствии с описанной в настоящей заявке схемой лечения. Иммуноконъюгат и дополнительные биологически активные молекулы могут быть упакованы вместе или по отдельности в подходящую упаковку, такую как флакон или ампула, изготовленные из нереактивного стекла или пластика. В некоторых вариантах осуществления флакон или ампула содержит жидкость, содержащую иммуноконъюгат, или лиофилизированный порошок, содержащий иммуноконъюгат; жидкость или лиофилизированный порошок необязательно могут включать дополнительное терапевтическое средство или биологически активную молекулу. В некоторых вариантах осуществления флакон или ампула содержит концентрированный исходный раствор (например, 2×, 5×, 10× или более) иммуноконъюгата и, необязательно, биологически активной молекулы. В конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция иммуноконъюгата, описанного в настоящей заявке (например, ADC-А), упакована в одноразовый стеклянный флакон, содержащий 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг иммуноконъюгата (например, подходящего для использования в дозе, описанной в настоящей заявке, такой как 0,50, 0,75, 1,00, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00, 2,25, 2,50, 2,75 или 3,00 мг/кг). В некоторых вариантах осуществления готовые изделия, такие как наборы, включают медицинское устройство для введения иммуноконъюгата и/или биологически активной молекулы (например, шприц и игла); и/или подходящий разбавитель (например, стерильная вода и физиологический раствор). Настоящее изобретение также включает способы получения указанных изделий.[0089] The present invention also provides finished products, such as kits, comprising one or more containers (for example, disposable or reusable containers) containing the pharmaceutical composition of the immunoconjugate described in this application, at the dose described in this application, optionally additional biologically active molecule (for example, another therapeutic agent), and instructions for use in accordance with the treatment regimen described in this application. The immunoconjugate and additional biologically active molecules may be packaged together or separately in a suitable package such as a vial or ampoule made of non-reactive glass or plastic. In some embodiments, the vial or ampoule contains a liquid containing an immunoconjugate, or a lyophilized powder containing an immunoconjugate; the liquid or lyophilized powder may optionally include an additional therapeutic agent or biologically active molecule. In some embodiments, the vial or ampoule contains a concentrated stock solution (eg, 2x, 5x, 10x or more) of the immunoconjugate and optionally the biologically active molecule. In specific embodiments, the pharmaceutical composition of the immunoconjugate described herein (e.g., ADC-A) is packaged in a disposable glass vial containing 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, or 300 mg of the immunoconjugate (e.g., suitable for use at the dose described in this application, such as 0.50, 0.75, 1.00, 1.25, 1.50, 1.75, 2.00, 2.25, 2.50, 2.75 or 3.00 mg/kg). In some embodiments, finished articles such as kits include a medical device for administering an immunoconjugate and/or biologically active molecule (eg, a syringe and needle); and/or a suitable diluent (eg, sterile water and saline). The present invention also includes methods for obtaining these products.

[0090] Если контекст не требует иного, повсеместно в описании и формуле изобретения слово “включать” и его вариации, такие как “включает” и “включающий”, должны толковаться в открытом, инклюзивном смысле, то есть как “включая, но не ограничиваясь этим”. Как используется в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числе, обозначаемые артиклями “a,” “an” и “the”, включают формы множественного числа, если содержание явно не требует иного. Следует также отметить, что термин “или” обычно используется в его значении, включая “и/или”, если содержание явно не требует иного. Как используется в настоящей заявке, термин “около” относится к числовому диапазону, который составляет 10%, 5% или 1% плюс или минус от заявленного числового значения в контексте конкретного использования. Кроме того, заголовки, приведенные в настоящей заявке, предназначены только для удобства и не интерпретируют объем или значение заявленных вариантов осуществления.[0090] Unless the context otherwise requires, throughout the specification and claims, the word “comprise” and variations thereof such as “includes” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to this." As used in the present description and the appended claims, the singular forms denoted by the articles “a,” “an,” and “the” include the plural forms, unless the content clearly requires otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally used in its meaning, including “and/or”, unless the content clearly requires otherwise. As used in this application, the term "about" refers to a numerical range that is 10%, 5% or 1% plus or minus the claimed numerical value in the context of a particular use. In addition, the headings given in this application are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed embodiments.

[0091] Все публикации и патенты, указанные в настоящей заявке, включены в нее путем ссылки в полном объеме с целью описания и раскрытия, например, описанных в публикациях конструкций и методологий, которые могут быть использованы в связи с описанными изобретениями. Публикации, обсуждаемые в настоящей заявке, представлены исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в настоящей заявке не должно истолковываться как признание того, что авторы настоящего изобретения не имеют права противопоставлять такое раскрытие с более ранним приоритетом в силу предшествующего изобретения или по любой другой причине.[0091] All publications and patents referred to in this application are incorporated by reference in their entirety for the purpose of describing and disclosing, for example, the structures and methodologies described in the publications that can be used in connection with the described inventions. The publications discussed in this application are provided solely for their disclosure prior to the filing date of this application. Nothing in this application should be construed as an admission that the authors of the present invention have no right to oppose such disclosure with an earlier priority by virtue of prior invention or for any other reason.

[0092] Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют то же значение, что обычно понимается специалистом, обладающим обычными навыками в области техники, к которой относятся описанные в настоящей заявке изобретения. Любые методы, устройства и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящей заявке, можно использовать при практическом осуществлении или испытании описанных в настоящей заявке изобретений.[0092] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used in this application have the same meaning as is commonly understood by a person of ordinary skill in the technical field to which the inventions described in this application relate. Any methods, devices and materials similar or equivalent to those described in this application can be used in the practical implementation or testing of the inventions described in this application.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

[0093] Следующие примеры иллюстрируют репрезентативные варианты осуществления настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения каким-либо образом.[0093] The following examples illustrate representative embodiments of the present invention and are not intended to limit it in any way.

Пример 1: Синтез ADC-AExample 1: Synthesis of ADC-A

[0094] Конъюгацию Ab1 с MC-VC-PAB-MMAE (ADC-A) осуществляли в нескольких масштабах (от 2 мг до 200 г) с аналогичными результатами. В крупном масштабе приблизительно 200 г Ab1 (приблизительно 40 мг/мл в 50 мМ цитрата натрия, 10 мг/мл трегалозы, 0,05 мМ EDTA, 0,02% полисорбата 80, pH 5,2) обрабатывали 1,90 эквивалентами (экв.) трис(2-карбоксиэтил)фосфина (TCEP, 5 мМ) и выдерживали при 20-24°C в течение 330 минут. Затем добавляли 6,5 экв. MC-VC-PAB-MMAE в N, N-диметилацетамиде (DMA) и смесь выдерживали при 22-23°C еще в течение 60 минут. Буфер заменяли 10 мМ ацетата натрия, pH 4,8 путем ультрафильтрации/диафильтрации (UF/DF) с использованием 30 кДа UF мембранных кассет. Количество связанных молекул лекарственного средства MMAE на молекулу антитела (DAR) определяли с использованием ГИХ-ВЭЖХ. Данные ГИХ-ВЭЖХ, эксклюзионной ВЭЖХ, ОФ-ВЭЖХ и спектроскопии в УФ и видимой области представлены в Таблице 1 ниже. Достоверные результаты были получены при всех масштабах, с DAR в пределах в среднем от 3,89 до 5,09, в зависимости от используемого метода.[0094] Ab1 conjugation with MC-VC-PAB-MMAE (ADC-A) was performed at several scales (2 mg to 200 g) with similar results. On a large scale, approximately 200 g Ab1 (approximately 40 mg/ml in 50 mM sodium citrate, 10 mg/ml trehalose, 0.05 mM EDTA, 0.02% polysorbate 80, pH 5.2) was treated with 1.90 equivalents (eq. .) tris(2-carboxyethyl)phosphine (TCEP, 5 mm) and kept at 20-24°C for 330 minutes. Then 6.5 eq. MC-VC-PAB-MMAE in N,N-dimethylacetamide (DMA) and the mixture was kept at 22-23°C for another 60 minutes. The buffer was replaced with 10 mM sodium acetate, pH 4.8 by ultrafiltration/diafiltration (UF/DF) using 30 kDa UF membrane cassettes. The number of bound MMAE drug molecules per antibody molecule (DAR) was determined using GI-HPLC. GI-HPLC, SEC-HPLC, RP-HPLC, and UV-Vis spectroscopy data are presented in Table 1 below. Reliable results were obtained at all scales, with DAR ranging on average from 3.89 to 5.09, depending on the method used.

Таблица 1
ADC-A Отношение лекарственное средство-антитело (DAR)Table 1
ADC-A Drug-antibody ratio (DAR) Масштаб Scale Агрегат (%)Aggregate (%) Восстановление (%)Recovery (%) D0* (%)D0* (%) DARDAR УФUV Эксклюзионн.Exclusive ГИХGIH ОФOF 2 мг2 mg 3,473.47 85,685.6 6,066.06 4,334.33 4,814.81 3,953.95 3,893.89 30 мг30 mg 3,503.50 86,186.1 4,754.75 4,444.44 5,095.09 4,214.21 4,094.09 350 мг350 mg 3,513.51 90,290.2 5,125.12 4,404.40 4,964.96 4,124.12 3,993.99 2,12.1 95,495.4 4,94.9 4,04.0 * D0: неконъюгированное антитело.* D0: unconjugated antibody.

Пример 2: Исследование с повышением дозы для иммуноконъюгатов Анти-ROR1-MMAEExample 2: Dose escalation study for Anti-ROR1-MMAE immunoconjugates

[0095] Ниже описан протокол оценки безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики, иммуногенности и эффективности иммуноконъюгата ROR1 (ADC-A) в диапазоне уровней доз при введении субъектам с ранее леченными рецидивирующими или рефрактерными CLL/SLL, MCL, FL, MZL, DLBCL, RTL, BL, LPL/WM, Т-клеточный NHL, ALL или AML. ADC-A вводят внутривенно (в/в) повторяющимися 3-недельными циклами с инфузией препарата в День 1 каждого цикла (Q1/3W [Схема 1]); повторяющимися 3-недельными циклами с инфузией препарата в Дни 1 и 8 каждого цикла (Q2/3W [Схема 2]); или повторяющимися 4-недельными циклами с инфузией препарата в Дни 1, 8 и 15 каждого цикла (Q3/4W [Схема 3]) в течение запланированного времени инфузии ~30 минут. Время инфузии может быть увеличено по мере необходимости с учетом индивидуальной переносимости лечения субъектом.[0095] The following describes a protocol for evaluating the safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, immunogenicity, and efficacy of the ROR1 immunoconjugate (ADC-A) over a range of dose levels when administered to subjects with previously treated relapsed or refractory CLL/SLL, MCL, FL, MZL, DLBCL, RTL, BL, LPL/WM, T-cell NHL, ALL, or AML. ADC-A is administered intravenously (IV) in repeated 3-week cycles with drug infusion on Day 1 of each cycle (Q1/3W [Regulation 1]); repeated 3-week cycles with drug infusion on Days 1 and 8 of each cycle (Q2/3W [Regulation 2]); or repeated 4-week cycles with drug infusion on Days 1, 8 and 15 of each cycle (Q3/4W [Regulation 3]) for a scheduled infusion time of ~30 minutes. The time of infusion may be increased as necessary, taking into account the individual tolerability of the treatment by the subject.

Таблица 2
Схемы введения ADC-Atable 2
ADC-A administration regimens СхемаScheme Продолжительность циклаCycle duration Дни введения в течение циклаDays of administration during the cycle ОбозначениеDesignation 11 3 недель3 weeks День 1Day 1 Q1/3WQ1/3W 22 3 недель3 weeks Дни 1 и 8Days 1 and 8 Q2/3WQ2/3W 33 4 недель4 weeks Дни 1, 8 и 15Days 1, 8 and 15 Q3/4WQ3/4W

Уровни дозDose levels

[0096] Начальной когорте субъектов будет назначен ADC-A при 0,50 мг/кг Q1/3W. После этого когорты субъектов будут последовательно зачислены на прогрессивно более высокие уровни начальной дозы ADC-A, которые будут вводиться Q1/3W, Q2/3W или Q3/4W (Таблицы 2 и 3). Начальную дозу 0,25 мг/кг можно вводить по схеме Q1/3W, чтобы можно было снизить дозу, если субъект испытывает TEAE, требующее изменения дозы до уровня ниже исходного уровня.[0096] An initial cohort of subjects will be given ADC-A at 0.50 mg/kg Q1/3W. Thereafter, cohorts of subjects will be sequentially enrolled in progressively higher initial dose levels of ADC-A to be administered Q1/3W, Q2/3W, or Q3/4W (Tables 2 and 3). An initial dose of 0.25 mg/kg can be administered on a Q1/3W schedule so that the dose can be reduced if the subject experiences TEAE requiring a dose change to below baseline.

Таблица 3
Уровни доз ADC-ATable 3
ADC-A dose levels Q1/3WQ1/3W Q2/3WQ2/3W Q3/4WQ3/4W 0,500.50 0,75^* 0.75 ^* 0,75^* 0.75 ^* 1,001.00 Исходный уровень 1,00Baseline 1.00 Исходный уровень 1,00Baseline 1.00 1,501.50 1,251.25 1,251.25 2,252.25 1,501.50 1,501.50 2,502.50 1,751.75 1,751.75 2,75^§ 2.75 ^§ 2,002.00 2,002.00 3,00^§ 3.00 ^§ 2,252.25 2,252.25 ^* Уровень начальной дозы 1,00 мг/кг. 0,75 мг/кг доза предусмотрена, чтобы можно было снизить дозу, если субъект испытывает возникшее в ходе лечения нежелательное явление (TEAE), требующее модификаций доз до уровня ниже 1,00 мг/кг.
^§ Можно вводить, если субъекты переносят ADC-A терапию при предшествующем уровне доз. ^* Starting dose level 1.00 mg/kg. The 0.75 mg/kg dose is provided so that the dose can be reduced if the subject experiences a treatment-related adverse event (TEAE) requiring dose modifications to below 1.00 mg/kg.
^§ May be administered if subjects tolerate ADC-A therapy at previous dose levels.

[0097] Планируется ускоренная эскалация дозы у одного субъекта на начальном уровне дозы с использованием схемы Q1/3W. После этого когорты от 3 до 6 субъектов будут последовательно включать в исследование, оценивая каждую схему введения при прогрессивно более высоких уровнях дозы ADC-A с использованием стандартной схемы эскалации дозы 3+3. Основываясь на паттерне дозо-ограничивающей токсичности (DTL), наблюдаемой в 1-м цикле, эскалация будет продолжаться, чтобы определить максимально переносимую дозу (MTD) и рекомендуемый режим дозирования (RDR) для каждой схемы введения, который может быть при MTD или более низкой дозе в пределах допустимого диапазона доз. MTD является самым высоким испытанным уровнем дозы, при котором ≥6 субъектов получали лечение и который связан с дозоограничивающей токсичностью (DTL) Цикла 1 у ≤17% субъектов. RDR может быть MTD или может быть более низкой дозой в пределах допустимого диапазона доз. Выбор каждого RDR будет основываться на рассмотрении краткосрочной и долгосрочной информации о безопасности вместе с имеющимися данными о фармакокинетике, фармакодинамике и эффективности и может быть определен в контексте уровня поддерживающего лечения (например, противорвотной или гематопоэтической профилактики), предоставляемого субъектам для достижения RDR. После того, как каждый RDR будет установлен, дальнейшее развитие будет рассмотрено при конкретных гематологических злокачественных заболеваниях и/или солидных опухолях.[0097] An accelerated dose escalation is planned in one subject at the initial dose level using the Q1 / 3W regimen. Thereafter, cohorts of 3 to 6 subjects will be sequentially enrolled in the study, evaluating each dosing regimen at progressively higher dose levels of ADC-A using a standard 3+3 dose escalation regimen. Based on the pattern of dose-limiting toxicity (DTL) observed in cycle 1, escalation will continue to determine the maximum tolerated dose (MTD) and recommended dosing regimen (RDR) for each regimen, which may be at MTD or lower dose within the acceptable dose range. The MTD is the highest dose level tested at which ≥6 subjects were treated and is associated with Cycle 1 dose-limiting toxicity (DTL) in ≤17% of subjects. The RDR may be the MTD or may be a lower dose within the allowable dose range. The selection of each RDR will be based on a consideration of short-term and long-term safety information along with available pharmacokinetic, pharmacodynamic and efficacy data and may be determined in the context of the level of maintenance treatment (eg, antiemetic or hematopoietic prophylaxis) provided to subjects to achieve the RDR. Once each RDR has been established, further development will be considered in specific hematologic malignancies and/or solid tumors.

[0098] Ожидается, что ADC-A, вводимый пациентам в соответствии с представленными схемами введения, достигнет общего ответа (OR), определяемого как достижение следующих результатов по типу заболевания:[0098] ADC-A administered to patients in accordance with the presented administration schedules is expected to achieve an overall response (OR), defined as the achievement of the following results by disease type:

- CLL/SLL: Полный ответ (CR), полный ответ с неполным восстановлением форменных элементов крови (CRi), частичный ответ (PR), или частичный ответ с лимфоцитозом (PR-L);- CLL/SLL: Complete response (CR), complete response with incomplete recovery of blood cells (CRi), partial response (PR), or partial response with lymphocytosis (PR-L);

- NHL: CR или PR;- NHL: CR or PR;

- LPL/WM: CR, очень хороший частичный ответ (VGPR), PR или неполный ответ (MR);- LPL/WM: CR, very good partial response (VGPR), PR or incomplete response (MR);

- ALL: CR, CRi или неподтвержденный полный ответ (CRu) (для субъектов с медиастинальным заболеванием), или PR; и- ALL: CR, CRi or unconfirmed complete response (CRu) (for subjects with mediastinal disease), or PR; And

- AML: CR, CRi, морфологическое состояние без лейкоза (MLFS), или PR.- AML: CR, CRi, morphological state without leukemia (MLFS), or PR.

CR без измеримого остаточного заболевания (CR_MRD-) определяется как достижение ≤1 × 10^-4 злокачественных клеток в костном мозге (как определено проточной цитометрией) у субъекта, отвечающего всем другим критериям CR. Также ожидается, что ADC-A при введении в соответствии с представленными схемами введения приведет к улучшению процентного изменения размеров опухоли (определяемого как процентное изменение от исходного уровня суммы произведений диаметров (SPD) индексных поражений), выживаемости без прогрессирования (PFS) (определяемой как интервал от начала исследуемой терапии до более раннего из первых документально подтвержденных прогрессирования заболевания/рецидива или смерти от любой причины) и общей выживаемости (OS) (определяемой как интервал от начала исследуемой терапии до смерти от любой причины).CR without measurable residual disease (CR _MRD -) is defined as achieving ≤1 x 10 ^-4 malignant cells in the bone marrow (as determined by flow cytometry) in a subject meeting all other criteria for CR. It is also expected that ADC-A, when administered according to the presented dosing schedules, will result in an improvement in percentage change in tumor size (defined as percentage change from baseline of the sum of product diameters (SPD) of index lesions), progression-free survival (PFS) (defined as interval from the start of investigational therapy to the earliest of the first documented disease progression/relapse or death from any cause) and overall survival (OS) (defined as the interval from the start of investigational therapy to death from any cause).

[0099] Схема введения ADC-A также может привести к изменению (например, увеличению или уменьшению) концентрации Wnt5a в плазме (по данным иммуноанализа), изменению (например, увеличению или уменьшению) концентрации циркулирующего ROR1 в плазме (по данным иммуноанализа) и изменению количества (например, увеличению или уменьшению) или состояния активации (например, увеличению или уменьшению) иммунных клеток, таких как циркулирующие В-клетки, Т-клетки и природные киллерные (NK) клетки.[0099] The ADC-A administration regimen can also result in a change (e.g., increase or decrease) in plasma Wnt5a concentration (as determined by immunoassay), a change (e.g., increase or decrease) in plasma concentration of circulating ROR1 (as determined by immunoassay), and a change in the number (eg, increase or decrease) or state of activation (eg, increase or decrease) of immune cells, such as circulating B cells, T cells, and natural killer (NK) cells.

Выбор пациентаPatient selection

[0100] В данном исследовании пациентами могут быть взрослые пациенты в возрасте 18 лет и старше; у которых был диагностирован CLL/SLL, MCL, FL, MZL, DLBCL, RTL, BL, LPL/WM, T-клеточный NHL, ALL или AML; которые ранее лечились, но у которых было прогрессирование во время или рецидив после предшествующей системной терапии, или которые вряд ли отвечают на установленные терапии, которые, как известно, дают клиническую пользу, или у которых развилась непереносимость установленных терапий, которые, как известно, дают клиническую пользу; и которые завершили всю предыдущее лечение (включая хирургию, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию или исследовательскую терапию) для лечения рака за ≥1 неделю до начала исследуемой терапии.[0100] In this study, patients may be adult patients 18 years of age or older; who have been diagnosed with CLL/SLL, MCL, FL, MZL, DLBCL, RTL, BL, LPL/WM, T-cell NHL, ALL, or AML; who have previously been treated but who have progressed during or relapsed after prior systemic therapy, or who are unlikely to respond to established therapies known to provide clinical benefit, or who have developed intolerance to established therapies known to provide clinical benefit; and who have completed all previous treatment (including surgery, radiation therapy, chemotherapy, immunotherapy, or investigational therapy) for cancer treatment ≥1 week prior to the start of study therapy.

[0101] Пациенты, которые получают постоянную иммуносупрессивную терапию, отличную от кортикостероидов, могут быть исключены из лечения. Во время начала исследуемой терапии субъекты могут использовать системные кортикостероиды (при дозах ≤10 мг/день преднизолона или эквивалента), а также местные, ингаляционные или интраартикулярные кортикостероиды. Во время исследуемой терапии субъекты могут использовать системные, кишечные, местные, ингаляционные или интраартикулярные кортикостероиды по мере необходимости (например, для интеркуррентных заболеваний или противорвотной профилактики).[0101] Patients who receive chronic immunosuppressive therapy other than corticosteroids may be excluded from treatment. Subjects may use systemic corticosteroids (at doses ≤10 mg/day of prednisolone or equivalent) as well as topical, inhaled, or intra-articular corticosteroids during initiation of study therapy. During study therapy, subjects may use systemic, intestinal, topical, inhaled, or intra-articular corticosteroids as needed (eg, for intercurrent illness or antiemetic prophylaxis).

ПремедикацияPremedication

[0102] Для предотвращения синдрома лизиса опухоли (TLS) пациентам можно давать аллопуринол 100-300 мг перорально каждые 8 часов, начиная за ≥24-48 часов до начала исследуемой лекарственной терапии.[0102] To prevent tumor lysis syndrome (TLS), patients can be given allopurinol 100-300 mg orally every 8 hours, starting ≥24-48 hours before the start of investigational drug therapy.

Можно использовать альтернативные препараты (например, фебуксостат) с введением в соответствии с маркировкой продукта. Кроме того, субъекты с гиперурикемией могут получать расбуриказу 3-4,5 мг путем в/в инфузии. Кроме того, субъекты с высоким риском могут получать расбуриказу 304,5 мг путем в/в инфузии, вводимой за 3-4 часа до первой дозы исследуемого препарата.Alternative drugs (eg, febuxostat) may be used, administered as directed on the product label. In addition, subjects with hyperuricemia can receive rasburicase 3-4.5 mg by IV infusion. In addition, high-risk subjects may receive rasburicase 304.5 mg by IV infusion given 3 to 4 hours prior to the first dose of study drug.

[0103] Если наблюдаются инфузионные реакции, перед инфузиями ADC-A субъектам можно обеспечить премедикацию с использованием жаропонижающих и антигистаминных средств для снижения частоты и тяжести инфузионных реакций. Эта схема может включать пероральное или в/в введение жаропонижающего средства (ацетаминофен [парацетамол], 650-1000 мг или эквивалент) и пероральное или в/в введение антигистаминного средства (цетиризин, 10 мг или эквивалент), оба вводимые за 30-60 минут до каждой инфузии ADC-A. Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) (ибупрофен, 400-800 мг перорально или эквивалент) можно добавить или использовать вместо ацетаминофена. Кортикостероид (100 мг преднизолона или его эквивалент) в качестве премедикации можно рассматривать по мере необходимости.[0103] If infusion reactions are observed, premedication with antipyretics and antihistamines may be provided to subjects prior to ADC-A infusions to reduce the frequency and severity of infusion reactions. This regimen may include an oral or IV antipyretic (acetaminophen [paracetamol], 650–1000 mg or equivalent) and an oral or IV antihistamine (cetirizine, 10 mg or equivalent), both given over 30–60 minutes before each ADC-A infusion. A non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) (ibuprofen, 400-800 mg orally or equivalent) can be added or used instead of acetaminophen. A corticosteroid (100 mg prednisone or equivalent) as premedication may be considered as needed.

Оценка эффективностиEfficiency mark

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфомаChronic lymphocytic leukemia/small cell lymphocytic lymphoma

[0104] Ответы будут классифицироваться как полный ответ без измеримого остаточного заболевания (CR_MRD-), полный ответ (CR), полный ответ с неполным восстановлением форменных элементов крови (CRi), частичный ответ (PR), частичный ответ с лимфоцитозом (PR-L), стабильное заболевание (SD) или прогрессирующее заболевание (PD). Кроме того, категория ответа “неопределяемый” (NE) предусмотрена для ситуаций, в которых имеется недостаточная информация для того, чтобы иначе классифицировать статус ответа.[0104] Responses will be classified as complete response without measurable residual disease (CR _MRD- ), complete response (CR), complete response with incomplete recovery of blood cells (CRi), partial response (PR), partial response with lymphocytosis (PR- L), stable disease (SD) or progressive disease (PD). In addition, the response category “undetectable” (NE) is provided for situations in which there is insufficient information to otherwise classify the status of the response.

[0105] Будет определен наилучший общий ответ. Наилучший общий ответ представляет собой наилучший ответ, зафиксированный от начала лечения до PD/рецидива. Измеренное при скрининге значение будет взято для сравнения для определения ответа. Измеренное значение надира будет взято для сравнения для PD; это значение представляет собой наименьшее зарегистрированное значение, включая скрининговое значение, если это наименьшее значение. Там, где имеются данные визуализации, эти данные заменяют данные физического обследования при определении статуса опухоли.[0105] The best overall response will be determined. The best overall response is the best response recorded from the start of treatment to PD/relapse. The screening measured value will be compared to determine the response. The measured nadir value will be taken for comparison for PD; this value is the lowest value recorded, including the screening value if it is the lowest value. Where imaging data are available, these data replace physical examination data in determining tumor status.

(1) Полный ответ без измеримого остаточного заболевания(1) Complete response without measurable residual disease

Для соответствия критериям для CR_MRD- должны достигаться все из следующих условий:To qualify for the CR _MRD-, all of the following conditions must be met:

Все критерии для CR соблюденыAll criteria for CR met

Проточная цитометрия аспирата костного мозга показывает злокачественные клетки ≤1 × 10^-4 Flow cytometry of bone marrow aspirate shows malignant cells ≤1 × 10 ^-4

(2) Полный ответ (CR)(2) Complete response (CR)

Для соответствия критериям для CR должны достигаться все из следующих условий:To meet the criteria for CR, all of the following conditions must be met:

Отсутствие признаков нового заболеванияNo signs of a new disease

ALC в периферической крови <4 × 10⁹/лALC in peripheral blood <4 × 10 ⁹ /l

Регрессия всех индексных нодальных масс до нормального размера ≤15 мм в LDRegression of all index nodal masses to normal size ≤15 mm in LD

Нормальный размер селезенки и печениNormal size of the spleen and liver

Регрессия к норме всех нодальных неиндексных заболеваний и исчезновение всех обнаруживаемых ненодальных неиндексных заболеваний.Regression to normal of all nodal non-index diseases and disappearance of all detectable non-nodal non-index diseases.

Морфологически отрицательный костный мозг, определенный как <30% ядросодержащих клеток являются лимфоидными клетками, и отсутствие лимфоидных узлов в образце костного мозга, который является нормоцеллюлярным для возрастаMorphologically negative bone marrow, defined as <30% of nucleated cells are lymphoid cells, and no lymphoid nodes in a bone marrow sample that is normocellular for age

Периферическая кровь, соответствующая всем из следующих критериев:Peripheral blood meeting all of the following criteria:

ANC >1,5 × 10⁹/л без экзогенных факторов роста за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови;ANC >1.5 × 10 ⁹ /L without exogenous growth factors ≤2 weeks before the corresponding assessment of blood cells;

количество тромбоцитов >100 × 10⁹/л без экзогенных факторов роста или трансфузий тромбоцитов за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови; иplatelet count >100 × 10 ⁹ /l without exogenous growth factors or platelet transfusions ≤2 weeks before the corresponding evaluation of blood cells; And

гемоглобин >110 г/л (11,0 г/дл) без экзогенных факторов роста или трансфузий эритроцитов за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови.hemoglobin >110 g/L (11.0 g/dL) without exogenous growth factors or red blood cell transfusions ≤2 weeks prior to appropriate evaluation of blood cells.

(3) Полный ответ с неполным восстановлением форменных элементов крови(3) Complete response with incomplete recovery of blood cells

Для соответствия критериям для Cri, все критерии для CR соблюдвются за исключением того, что существует ≥1 из следующих условий:To meet the criteria for Cri, all criteria for CR are met except that ≥1 of the following conditions exist:

ANC≤1,5 × 10⁹/л, или требуются экзогенные факторы роста за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови для поддержания ANC ≥1,5 × 10⁹/л;ANC ≤ 1.5 × 10 ⁹ /L, or exogenous growth factors are required ≤ 2 weeks prior to appropriate evaluation of blood cells to maintain ANC ≥ 1.5 × 10 ⁹ /L;

Количество тромбоцитов ≤100 × 10⁹/л, или требуются экзогенные факторы роста или трансфузии тромбоцитов за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови для поддержания количества тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л;Platelet count ≤100 × 10 ⁹ /L, or exogenous growth factors or platelet transfusions are required ≤2 weeks prior to appropriate evaluation of blood cells to maintain platelet count ≥100 × 10 ⁹ /L;

Гемоглобин ≤110 г/л (11,0 г/дл), или требуются экзогенные факторы роста или трансфузии эритроцитов за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов крови для поддержания гемоглобина ≥110 г/л (11,0 г/дл).Hemoglobin ≤110 g/L (11.0 g/dL), or exogenous growth factors or red cell transfusions are required ≤2 weeks prior to appropriate evaluation of blood cells to maintain hemoglobin ≥110 g/L (11.0 g/dL).

(4) Частичный ответ(4) Partial response

Для соответствия критериям для PR должны достигаться все из следующих условий:To qualify for a PR, all of the following must be met:

Никаких признаков нового заболеванияNo signs of new disease

Изменение статуса заболевания, отвечающее ≥2 из следующих критериев, за исключением того, что если при скрининге присутствует только лимфаденопатия, то только лимфаденопатия должна улучшиться в степени, указанной ниже:Change in disease status meeting ≥2 of the following criteria, except that if only lymphadenopathy is present at screening, then only lymphadenopathy must improve to the extent indicated below:

Снижение ALC периферической крови на ≥50% от скринингаDecrease in peripheral blood ALC by ≥50% from screening

Снижение на ≥50% от скрининга SPD индексных нодальных поражений≥50% reduction from SPD screening of index nodal lesions

У субъекта с увеличением селезенки при скрининге (>120 мм) ≥50% снижение от скрининга (минимальное снижение 20 мм) увеличения селезенки в ее LVD или до ≤120 мм, как определено методом визуализацииIn a subject with spleen enlargement at screening (>120 mm), ≥50% reduction from screening (minimum 20 mm reduction) of spleen enlargement in its LVD or to ≤120 mm as determined by imaging

У субъекта с увеличением печени при скрининге (>180 мм) ≥50% снижение от скрининга (минимальное уменьшение 20 мм) увеличения печени в ее LVD или до ≤180 мм, как определено методом визуализацииIn a subject with liver enlargement at screening (>180 mm) ≥50% reduction from screening (minimum 20 mm reduction) of liver enlargement in its LVD or to ≤180 mm as determined by imaging

Уменьшение на 50% от скрининга CLL/SLL инфильтрации костного мозга или В-лимфоидных узлов50% reduction from CLL/SLL screening for bone marrow or B lymph node infiltration

Отсутствие индексного, селезеночного, печеночного или неиндексного заболевания с ухудшением, которое отвечает критериям характерного PD.Absence of index, splenic, hepatic, or non-index worsening disease that meets criteria for characteristic PD.

Периферическая кровь, соответствующая ≥1 из следующих критериев:Peripheral blood meeting ≥1 of the following criteria:

ANC >1,5 × 10⁹/л или ≥50% увеличение по сравнению со скринингом без экзогенных факторов роста (например, G-CSF) за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов кровиANC >1.5 × 10 ⁹ /L or ≥50% increase compared to screening without exogenous growth factors (eg, G-CSF) ≤2 weeks before the corresponding evaluation of blood cells

Количество тромбоцитов >100 × 10⁹/л или ≥50% увеличение по сравнению со скринингом без экзогенных факторов роста или трансфузий тромбоцитов за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов кровиPlatelet count >100 × 10 ⁹ /L or ≥50% increase compared to screening without exogenous growth factors or platelet transfusions ≤2 weeks prior to appropriate evaluation of blood cells

Гемоглобин >110 г/л (11,0 г/дл) или ≥50% увеличение по сравнению со скринингом без экзогенных факторов роста (например, эритропоэтин) или трансфузий эритроцитов за ≤2 недели до соответствующей оценки форменных элементов кровиHemoglobin >110 g/L (11.0 g/dL) or ≥50% increase compared to screening without exogenous growth factors (eg, erythropoietin) or red blood cell transfusions ≤2 weeks prior to appropriate evaluation of blood cells

(5) Частичный ответ с лимфоцитозом(5) Partial response with lymphocytosis

Для соответствия критериям PR-L должны достигаться следующие условия:To meet the PR-L criteria, the following conditions must be met:

Отсутствие признаков нового заболеванияNo signs of a new disease

Все критерии PR достигнуты, за исключением отсутствия снижения ALC периферической крови на ≥50% по сравнению со скринингом.All PR criteria were met except for the absence of a ≥50% reduction in peripheral blood ALC compared to screening.

(6) Стабильное заболевание(6) Stable disease

Для соответствия критериям SD должны достигаться следующие условия:To meet the SD criteria, the following conditions must be met:

Никаких признаков нового заболеванияNo signs of new disease

Нет ни достаточного подтверждения уменьшения массы опухоли, чтобы соответствовать критериям PR, ни достаточного подтверждения роста опухоли, чтобы соответствовать критериям характерного PD.There is neither sufficient evidence of tumor reduction to meet the criteria for PR, nor sufficient evidence of tumor growth to meet the criteria for characteristic PD.

(7) Прогрессирующее заболевание (PD)(7) Progressive disease (PD)

Возникновение любого из следующих событий указывает на явное PD:The occurrence of any of the following events indicates an apparent PD:

Подтверждение какого-либо нового заболевания:Confirmation of any new disease:

Новый узел размером >15 мм в любом диаметреNew knot >15 mm in any diameter

у субъекта с нормальным LVD селезенки (т.е. LVD ≤120 мм, как определено методом визуализации) при надире LVD селезенки >140 мм, как определено методом визуализацииin a subject with a normal splenic LVD (i.e. LVD ≤120 mm as determined by imaging) with a nadir splenic LVD >140 mm as determined by imaging

у субъекта с нормальным LVD печени (т.е. LVD ≤180 мм, как определено методом визуализации) при надире LVD печени >200 мм, как определено методом визуализацииin a subject with a normal liver LVD (i.e. LVD ≤180 mm as determined by imaging) with a liver LVD nadir >200 mm as determined by imaging

Новое неиндексное заболевание (например, выпоты, асцит или другие аномалии органов, связанные с CLL/SLL)New non-index disease (eg, effusions, ascites, or other organ abnormalities associated with CLL/SLL)

Доказательства ухудшения индексных поражений, селезенки или печени, или неиндексного заболевания:Evidence of worsening index lesions, spleen or liver, or non-index disease:

Увеличение от надира на ≥50% от надира SPD индексных пораженийIncrease from nadir to ≥50% from nadir of SPD index lesions

Увеличение от надира на ≥50% LD отдельного узла или экстранодальной массы, которая теперь имеет LD >15 мм и LPD >10 ммIncrease from nadir by ≥50% LD of a single node or extranodal mass that now has an LD >15 mm and an LPD >10 mm

У субъекта с увеличением селезенки при скрининге (>120 мм) ≥50% увеличение селезенки (минимальное увеличение 20 мм) от надираSubject with spleen enlargement at screening (>120 mm) ≥50% enlargement of the spleen (minimum magnification 20 mm) from nadir

У субъекта с увеличением печени при скрининге (>180 мм) ≥50% увеличение от скрининга (минимальное увеличение 20 мм) от надираSubject with liver enlargement at screen (>180 mm) ≥50% increase from screen (minimum magnification 20 mm) from nadir

Однозначное увеличение размера неиндексного заболевания (например, выпоты, асцит или другие аномалии органов, связанные с CLL/SLL)Unequivocal increase in size of non-index disease (eg, effusions, ascites, or other organ abnormalities associated with CLL/SLL)

Переход к более агрессивной гистологии (например, RTL), установленной биопсией лимфатических узлов (при этом дата биопсии лимфатических узлов считается датой прогрессирования CLL/SLL, если у субъекта ранее не было объективного документального подтверждения прогрессирования CLL/SLL)Moving to more aggressive histology (eg, RTL) established by lymph node biopsy (whereby the date of lymph node biopsy is considered the date of CLL/SLL progression if the subject has not previously had objective documentary evidence of CLL/SLL progression)

Снижение количества тромбоцитов или гемоглобина, которое связано с CLL/SLL, не связано с аутоиммунным явлением и подтверждается биопсией костного мозга, показывающей инфильтрат клональных клеток CLL/SLL.Decreases in platelets or hemoglobin that are associated with CLL/SLL are not associated with an autoimmune event and are confirmed by bone marrow biopsy showing an infiltrate of clonal CLL/SLL cells.

Текущее количество тромбоцитов составляет ≤100 × 10⁹/л, и произошло снижение на 50% по сравнению с исходным уровнем.The current platelet count is ≤100 x 10 ⁹ /L and there has been a decrease of 50% from baseline.

Текущий гемоглобин составляет ≤110 г/л (11,0 г/дл), и произошло снижение на >20 г/л (2 г/дл) от исходного уровня.Current hemoglobin is ≤110 g/L (11.0 g/dL) and there has been a decrease of >20 g/L (2 g/dL) from baseline.

ЛимфомаLymphoma

[0106] Ответы будут классифицироваться как полный ответ без измеримого остаточного заболевания (CR_MRD-), полный ответ (CR), очень хорошие частичные ответы (VGPR; только LPL/WM), частичный ответ (PR), неполный ответ (MR; только LPL/WM), стабильное заболевание (SD) или прогрессирующее заболевание (PD). Кроме того, для ситуаций, в которых имеется недостаточная информация для того, чтобы иначе классифицировать состояние ответа, предусмотрена категория неопределяемого ответа (NE).[0106] Responses will be classified as complete response with no measurable residual disease (CR _MRD -), complete response (CR), very good partial responses (VGPR; LPL/WM only), partial response (PR), incomplete response (MR; only LPL/WM), stable disease (SD) or progressive disease (PD). In addition, for situations in which there is insufficient information to otherwise classify the state of the response, an undetectable response (NE) category is provided.

[0107] Будет определен наилучший общий ответ. Наилучший общий ответ представляет собой наилучший ответ при лечении от скрининга, зафиксированный от начала лечения до PD/рецидива. Скрининговое значение будет взято для сравнения для определения ответа. Значение надира будет взято для сравнения для PD; это значение представляет собой наименьшее зарегистрированное значение, включая скрининговое значение, если это наименьшее значение. Для ФДГ-авидных опухолей метаболические критерии ответа, согласно ПЭТ-КТ, будут иметь приоритет над анатомическими критериями ответа, согласно контрастной КТ, при оценке CR.[0107] The best overall response will be determined. The best overall response is the best treatment response from screening recorded from the start of treatment to PD/relapse. The screening value will be taken for comparison to determine the response. The nadir value will be taken for comparison for PD; this value is the lowest value recorded, including the screening value if it is the lowest value. For FDG-avid tumors, metabolic response criteria, as determined by PET-CT, will take precedence over anatomical response criteria, as determined by contrast-enhanced CT, in assessing CR.

(1) Полный Ответ без измеримого остаточного заболевания(1) Complete Response with no measurable residual disease

Для удовлетворения критериям CR_MRD- должны достигаться все следующие условия:To meet the CR _MRD criteria, all of the following conditions must be met:

Все критерии для CR удовлетвореныAll criteria for CR are satisfied

Проточная цитометрия аспирата костного мозга показывает злокачественные клетки ≤1 × 10^-4;Flow cytometry of bone marrow aspirate shows malignant cells ≤1 x 10 ^-4 ;

(2) Полный ответ(2) Full answer

Для удовлетворения критериям для CR должны достигаться все из следующих условий:To meet the criteria for CR, all of the following conditions must be met:

Отсутствие признаков новых заболеванийNo signs of new diseases

Регрессия всех индексных нодальных поражений до ≤15 мм в LDRegression of all index nodal lesions to ≤15 mm in LD

Регрессия до ≤15 мм всех нодальных неиндексных заболеванийRegression to ≤15 mm of all nodal non-index diseases

Исчезновение всех обнаруживаемых экстранодальных и неиндексных заболеванийDisappearance of all detectable extranodal and non-index diseases

Нормальный размер селезенки >130 мм при LVD по данным метода визуализацииNormal spleen size >130 mm in LVD on imaging

Если осуществляют ПЭТ, никаких признаков остаточного заболевания - т.е. оценка 1 (отсутствие поглощения выше фона), 2 (поглощение≤средостение) или 3 (поглощение > средостение, но≤печень) по 5-балльной шкале Довиля.If PET is performed, no evidence of residual disease - ie. score 1 (no absorption above background), 2 (absorption ≤ mediastinum), or 3 (absorption > mediastinum but ≤ liver) on a 5-point Deauville scale.

Отрицательный результат на вовлечение костного мозга по данным ПЭТ для ПЭТ-авидной опухоли или согласно морфологической оценке односторонней кор-биопсии; если биопсия костного мозга неопределима по морфологии, она должна быть иммуногистохимически отрицательнойNegative for bone marrow involvement on PET for a PET avid tumor or on morphological evaluation of a unilateral core biopsy; if the bone marrow biopsy is morphologically indeterminate, it should be immunohistochemically negative

Отсутствие сывороточного М-белка по данным SIFE (у пациентов с LPL/WM).Absence of serum M-protein according to SIFE (in patients with LPL/WM).

(3) Очень хороший частичный ответ (только LPL/WM)(3) Very good partial response (LPL/WM only)

Для удовлетворения критериям VGPR должны достигаться все из следующих условий:To meet the VGPR criteria, all of the following conditions must be met:

Соблюдены все анатомические критерии СRAll anatomical CR criteria are met

Документально подтверждено ≥90% снижение концентрации М-белка в сыворотке по сравнению с исходным уровнем.A ≥90% reduction in serum M-protein concentration from baseline has been documented.

(4) Частичный Ответ(4) Partial Response

Для удовлетворения критериям PR должны достигаться все из следующих условий:To meet the PR criteria, all of the following conditions must be met:

Отсутствие признаков нового заболеванияNo signs of a new disease

≥50% снижение от скрининга SPD индексных нодальных и экстранодальных поражений≥50% reduction from SPD screening for index nodal and extranodal lesions

Отсутствие увеличения от надира размера неиндексного заболеванияNo increase from nadir in non-index disease size

У субъекта с увеличением селезенки при скрининге ≥50% уменьшение от скрининга (минимальное уменьшение 20 мм) увеличения селезенки в ее самом длинном вертикальном измерении (LVD) или до ≤130 мм согласно визуализации.In a subject with an enlarged spleen at screening, ≥50% reduction from screening (minimum reduction of 20 mm) in enlargement of the spleen in its longest vertical dimension (LVD) or up to ≤130 mm according to imaging.

Если осуществляли ПЭТ:If PET was performed:

Типично ФДГ-авидная лимфома: если не осуществляли скрининговое ПЭТ-сканирование или если ПЭТ-сканирование было положительным до терапии, при лечении ПЭТ положительна в ≥1 ранее вовлеченном участке - т.е. оценка 4 (поглощение умеренно >печень) или оценка 5 (поглощение заметно >печень) по 5-балльной шкале Довиля, но со сниженным поглощением по сравнению со скринингом. Если скрининговую ПЭТ осуществляли и она была отрицательной, нет никаких новых ПЭТ доказательств заболевания. Снижение поглощения определяется как ≥25%снижение %ΔSUVmax.Typically FDG avid lymphoma: if screening PET scan was not performed or if PET scan was positive prior to therapy, on treatment PET is positive in ≥1 previously involved site - i.e. score 4 (moderately >liver uptake) or 5 (markedly >liver uptake) on a 5-point Deauville scale, but with reduced uptake compared to screening. If screening PET was performed and was negative, there is no new PET evidence of disease. Absorption reduction is defined as ≥25% reduction in %ΔSUVmax.

Вариабельно ФДГ-авидная лимфома/ФДГ-авидность неизвестна: если ПЭТ-сканирование перед лечением не осуществляли или если ПЭТ-сканирование перед лечением было отрицательным на лимфому, то при оценке опухоли во время лечения следует использовать КТ-критерии. Если ПЭТ-сканирование было положительным до начала терапии, ПЭТ при лечении является положительной в ≥1 ранее вовлеченном участке.Variable FDG-avid lymphoma/FDG-avidity unknown: if no pre-treatment PET scan was performed or if the pre-treatment PET scan was negative for lymphoma, then CT criteria should be used in tumor evaluation during treatment. If the PET scan was positive before therapy, the on-treatment PET is positive at ≥1 previously involved site.

Персистентность вовлечения костного мозга у субъекта, отвечающего рентгенологическим критериям для CR ≥50%, но <90% снижение от исходного уровня концентрации М-белка (у субъектов с LPL/WM).Persistence of bone marrow involvement in a subject meeting radiographic criteria for CR ≥50% but <90% reduction from baseline in M-protein concentration (in subjects with LPL/WM).

(5) Неполный ответ (только LPL/WM)(5) Incomplete response (LPL/WM only)

Для удовлетворения критериям МР должны достигаться все из следующих условий:All of the following conditions must be met in order to meet the MR criteria:

Анатомические критерии заболевания для PR или SD удовлетвореныAnatomical disease criteria for PR or SD are satisfied

≥25%, но <50% снижение от исходного уровня концентрации М-белка документально подтверждено.≥25% but <50% reduction from baseline in M-protein concentrations documented.

(6) Стабильное заболевание(6) Stable disease

Для удовлетворения критериям SD должны достигаться все из следующих условий:To meet the SD criteria, all of the following conditions must be met:

Отсутствие признаков нового заболеванияNo signs of a new disease

Нет ни достаточного подтверждения уменьшения массы опухоли, чтобы соответствовать критериям PR, ни достаточного подтверждения роста опухоли, чтобы соответствовать критериям PDThere is neither sufficient evidence of tumor reduction to meet criteria for PR nor sufficient evidence of tumor growth to meet criteria for PD.

При осуществлении ПЭТ результаты показывают 4 балла (поглощение умеренно > печень) или 5 баллов (поглощение заметно > печень) по 5-балльной шкале Довиля без существенных изменений поглощения по сравнению со скринингом.On PET, results show a score of 4 (moderate > liver uptake) or 5 (marked > liver uptake) on a 5-point Deauville scale with no significant change in uptake compared to screening.

<25% снижение и <25% повышение от исходного уровня концентрации М-белка (у субъектов с LPL/WM).<25% decrease and <25% increase from baseline in M-protein concentration (in subjects with LPL/WM).

(7) Прогрессирующее заболевание(7) Progressive disease

Возникновение любого из следующих событий указывает на PD:The occurrence of any of the following events indicates a PD:

Наличие какого-либо нового заболевания, которое не присутствовало при скрининге;The presence of any new disease that was not present at screening;

Новый узел размером >15 мм в любом диаметреNew knot >15 mm in any diameter

Повторное появление экстранодального поражения, которое было устранено (т.е. ранее присвоенный PPD 0 мм²)Reappearance of an extranodal lesion that has been resolved (i.e. previously assigned PPD 0 mm ² )

Новое экстранодальное поражение >10 ммNew extranodal lesion >10 mm

Новое неиндексное заболевание (например, выпоты, асцит или другие аномалии органов) любого размера, однозначно относящееся к лимфоме (обычно требуется ПЭТ, биопсия, цитологическое или другое нерадиологическое подтверждение для подтверждения заболевания, связанного с лимфомой).New non-index disease (eg, effusions, ascites, or other organ abnormalities) of any size that is unequivocally lymphoma (usually requires PET, biopsy, cytology, or other non-radiological confirmation to confirm lymphoma-related disease).

Новые ФДГ-авидные очаги, соответствующие скорее лимфоме, чем другой этиологии (например, инфекция, воспаление). Если существует неопределенность в отношении этиологии новых поражений, может быть рассмотрена биопсия или интервальное сканирование.New FDG-avid lesions consistent with lymphoma rather than another etiology (eg, infection, inflammation). If there is uncertainty about the etiology of new lesions, a biopsy or interval scan may be considered.

Новое или рецидивирующее вовлечение костного мозга в лимфому на основании ПЭТ или биопсии костного мозга, если предыдущая ПЭТ или биопсия костного мозга, осуществленные в рамках исследования, были отрицательными на лимфому.New or recurrent bone marrow involvement in lymphoma based on PET or bone marrow biopsy if the previous PET or bone marrow biopsy performed as part of the study was negative for lymphoma.

Признаки ухудшения нодальных или экстранодальных индексных поражений:Signs of worsening nodal or extranodal index lesions:

Увеличение от надира на ≥50% SPD индексных пораженийIncrease from nadir by ≥50% SPD of index lesions

Свидетельство ухудшения индивидуальных индексных лимфатических узлов или нодальных масс с увеличением от надира на ≥50% PPD для любого отдельного узла, если узел теперь имеет LD >15 мм, или увеличение на ≥50% от надира PPD или увеличение LD или SDi от надира на:Evidence of deterioration of individual index lymph nodes or nodal masses with an increase from nadir of ≥50% PPD for any single node, if the node now has an LD >15 mm, or an increase of ≥50% of nadir PPD, or an increase in LD or SDi from nadir by:

≥5 мм для поражений размером ≤20 мм (в LD или SDi) или≥5 mm for lesions ≤20 mm (in LD or SDi) or

≥10 мм для поражений размером >20 мм (в LD или SDi)≥10 mm for lesions >20 mm (in LD or SDi)

Однозначное увеличение размера неиндексного заболеванияSingle-digit increase in non-index disease size

Повышение увеличения селезенки на ≥50% (минимальное увеличение 20 мм) от надира у пациента с LVD селезенки >130 мм согласно визуализации при надире, или LVD селезенки >150 мм согласно визуализации у пациента с LVD селезенки ≤130 мм согласно визуализации при надире;Increased splenic enlargement by ≥50% (minimum 20 mm magnification) from nadir in a patient with spleen LVD >130 mm on nadir imaging, or spleen LVD >150 mm on imaging in a patient with splenic LVD ≤130 mm on nadir imaging;

Трансформация в более агрессивную гистологию NHL, как установлено биопсией лимфатических узлов.Transformation to more aggressive NHL histology as established by lymph node biopsy.

Если осуществляли ПЭТ, оценка 4 (поглощение умеренно > печень) или оценка 5 (поглощение заметно > печень) по 5-балльной шкале Довиля с увеличением поглощения по сравнению с надиром в сочетании с анатомическим увеличением размера поражения, согласующимся с PD.If PET was performed, score 4 (uptake moderate > liver) or score 5 (uptake marked > liver) on a 5-point Deauville scale with an increase in uptake compared to nadir combined with an anatomical increase in lesion size consistent with PD.

Увеличение поглощения определяется как ≥50% увеличение %ΔSUVmaxUptake increase is defined as ≥50% increase in %ΔSUVmax

Увеличение от надира на ≥25% концентрации М-белка в сыворотке (у пациентов с LPL/WM).Increase from nadir by ≥25% in serum M-protein concentration (in patients with LPL/WM).

Острый лимфоидный лейкозAcute lymphoid leukemia

[0108] Ответы будут классифицироваться как полный ответ без измеримого остаточного заболевания (CR_MRD-), полный ответ (CR), полный ответ с неполным восстановлением форменных элементов крови (CRi) (включая также неподтвержденный полный ответ [CRu] для субъектов с медиастинальным заболеванием), частичный ответ (PR), стабильное заболевание (SD), неэффективность лечения (TF) или рецидив или прогрессирование заболевания (DRP). Кроме того, предусмотрена категория ответа “неопределяемый” (NE) для ситуаций, когда недостаточно информации, чтобы классифицировать статус ответа иным образом.[0108] Responses will be classified as complete response without measurable residual disease (CR _MRD -), complete response (CR), complete response with incomplete recovery of blood cells (CRi) (including also unconfirmed complete response [CRu] for subjects with mediastinal disease ), partial response (PR), stable disease (SD), treatment failure (TF), or disease recurrence or progression (DRP). In addition, a response category of "undetermined" (NE) is provided for situations where there is not enough information to classify the status of the response otherwise.

[0109] Будет определен наилучший общий ответ. Наилучший общий ответ представляет собой наилучший ответ при лечении от начала лечения до DRP. Значение на исходном уровне будет взято для сравнения для определения ответа. Значение надира будет взято для сравнения для DRP; лучшим значением в ходе исследования является значение с наименьшим вовлечением опухоли, включая исходное значение, если оно является значением, соответствующим этому критерию.[0109] The best overall response will be determined. The best overall response represents the best treatment response from the start of treatment to DRP. The value at baseline will be taken for comparison to determine the answer. The nadir value will be taken for comparison for DRP; the best value during the study is the value with the least tumor involvement, including the baseline value, if it is a value that meets this criterion.

(1) Полный ответ без измеримого остаточного заболевания(1) Complete response without measurable residual disease

Для соответствия критериям для CR_MRD- должны достигаться все из следующих условий:To qualify for the CR _MRD-, all of the following conditions must be met:

Все критерии для CR соблюденыAll criteria for CR met

Проточная цитометрия аспирата костного мозга показывает количество злокачественных клеток ≤1 × 10^-4.Flow cytometry of a bone marrow aspirate shows a malignant cell count of ≤1 x 10 ^-4 .

(2) Полный ответ(2) Full answer

Для соответствия критериям для CR должны достигаться все из следующих условий:To meet the criteria for CR, all of the following conditions must be met:

Статус лейкозного заболевания, отвечающий всем следующим требованиям:Leukemic disease status that meets all of the following requirements:

о <5% бластов в костном мозге (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге)o <5% blasts in the bone marrow (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow)

о Отсутствие бластов в периферической кровиo Absence of blasts in peripheral blood

о Отсутствие экстрамедуллярного заболевания (включая лимфаденопатию, спленомегалию, инфильтрацию кожи/десен, тестикулярную массу и без вовлечения центральной нервной системы [т.е. достижение статуса ЦНС-1 {отсутствие бластов в цереброспинальной жидкости}])o Absence of extramedullary disease (including lymphadenopathy, splenomegaly, skin/gingival infiltration, testicular mass, and no central nervous system involvement [i.e. achieving CNS-1 status {absence of blasts in cerebrospinal fluid}])

Периферическая кровь, соответствующая всем из следующих требований:Peripheral blood that meets all of the following requirements:

о ANC ≥1,0 × 10⁹/лo ANC ≥1.0 × 10 ⁹ /l

о Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/лo Platelet count ≥100 × 10 ⁹ /l

Любое увеличение средостения показывает полную регрессию, как документально подтверждено при помощи радиографииAny mediastinal enlargement shows complete regression as documented by radiography

(3) Полный ответ с неполным восстановлением форменных элементов крови и/или полный ответ не подтвержден(3) Complete response with incomplete recovery of blood cells and/or complete response not confirmed

Для соответствия критериям для CRi/CRu должны достигаться все из следующих условий:To meet the criteria for CRi/CRu, all of the following conditions must be met:

Статус лейкозного заболевания, отвечающий всем следующим требованиям:Leukemic disease status that meets all of the following requirements:

о <5% бластов в костном мозге (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге)o <5% blasts in the bone marrow (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow)

о Отсутствие бластов в периферической кровиo Absence of blasts in peripheral blood

о Отсутствие экстрамедуллярного заболевания (включая лимфаденопатию, спленомегалию, инфильтрацию кожи/десен, тестикулярную массу и без вовлечения центральной нервной системы [т.е. достижение статуса ЦНС-1 {отсутствие бластов в цереброспинальной жидкости}]).o Absence of extramedullary disease (including lymphadenopathy, splenomegaly, skin/gingival infiltration, testicular mass, and no central nervous system involvement [i.e. achieving CNS-1 status {absence of cerebrospinal fluid blasts}]).

Периферическая кровь, соответствующая любому из следующих требований:Peripheral blood that meets any of the following requirements:

о ANC <1,0 × 10⁹/лo ANC <1.0 × 10 ⁹ /l

о Количество тромбоцитов <100 × 10⁹/лo Platelet count <100 × 10 ⁹ /l

Любое увеличение средостения регрессировало на ≥75% в сумме произведений перпендикулярных диаметров (SPD), как документально подтверждено при помощи радиографии.Any mediastinal enlargement regressed by ≥75% in SPD, as documented by radiography.

(4) Частичный ответ(4) Partial response

Для соответствия критериям для PR должны достигаться все из следующих условий:To qualify for a PR, all of the following must be met:

Статус лейкозного заболевания, соответствующий любому из следующих требований:Leukemic disease status that meets any of the following requirements:

о ≥50% уменьшение бластов в костном мозге до 5%-25% (включительно) (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге)o ≥50% reduction in bone marrow blasts to 5%-25% (inclusive) (based on bone marrow aspirate/biopsy specimen with ≥200 nucleated cells and presence of spicules in bone marrow)

о Отсутствие бластов в периферической кровиo Absence of blasts in peripheral blood

о Отсутствие нового или ухудшения экстрамедуллярного заболевания (включая лимфаденопатию, спленомегалию, инфильтрацию кожи/десен, тестикулярную массу или вовлечение центральной нервной системы [например, статус ЦНС-1 {отсутствие бластов в цереброспинальной жидкости} не перешел в статус ЦНС-2 {WBC <5 × 10⁹/л с присутствием бластов в цереброспинальной жидкости} или в статус ЦНС-3 {WBC ≥5 × 10⁹/л с присутствием бластов в цереброспинальной жидкости} или к развитию паралича лицевого нерва, поражению головного мозга/глаз или гипоталамическому синдрому)o No new or worsening extramedullary disease (including lymphadenopathy, splenomegaly, skin/gingival infiltration, testicular mass, or central nervous system involvement [eg, CNS-1 status {no blasts in cerebrospinal fluid} did not progress to CNS-2 status {WBC <5 × 10 ⁹ /L with CSF blasts} or CNS-3 status {WBC ≥5 × 10 ⁹ /L with CSF blasts} or development of facial paralysis, brain/eye involvement, or hypothalamic syndrome)

Периферическая кровь, соответствующая всем из следующих требований:Peripheral blood that meets all of the following requirements:

о ANC ≥1,0 × 10⁹/лo ANC ≥1.0 × 10 ⁹ /l

о Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/лo Platelet count ≥100 × 10 ⁹ /l

Любое увеличение средостения регрессировало на ≥50% в SPD, как документально подтверждено при помощи радиографии.Any mediastinal enlargement regressed by ≥50% in SPD, as documented by radiography.

(5) Стабильное заболевание/неэффективность лечения(5) Stable disease/treatment failure

Для соответствия критериям для SD должны достигаться все из следующих условий:To meet the criteria for SD, all of the following conditions must be met:

Нет ни достаточного улучшения ALL от исходного уровня, чтобы соответствовать критериям PR, ни достаточного подтверждения ухудшения ALL, чтобы соответствовать критериям DRPThere is neither sufficient improvement in ALL from baseline to meet PR criteria, nor sufficient evidence of deterioration in ALL to meet DRP criteria.

Отсутствие нового или ухудшения экстрамедуллярного заболевания (включая лимфаденопатию, спленомегалию, инфильтрацию кожи/десен, тестикулярную массу или вовлечение центральной нервной системы [например, статус ЦНС-1 {отсутствие бластов в цереброспинальной жидкости} не перешел в статус ЦНС-2 {WBC <5 × 10⁹/л с присутствием бластов в цереброспинальной жидкости} или в статус ЦНС-3 {WBC ≥5 × 10⁹/л с присутствием бластов в цереброспинальной жидкости} или к развитию паралича лицевого нерва, поражению головного мозга/глаз или гипоталамическому синдрому)No new or worsening extramedullary disease (including lymphadenopathy, splenomegaly, skin/gingival infiltration, testicular mass, or central nervous system involvement [eg, CNS-1 status {no blasts in cerebrospinal fluid} did not transition to CNS-2 status {WBC <5 × 10 ⁹ /L with CSF blasts} or CNS-3 status {WBC ≥5 × 10 ⁹ /L with CSF blasts} or development of facial paralysis, brain/eye involvement, or hypothalamic syndrome)

Отсутствие развития нового увеличения средостения и отсутствие увеличения SPD существующего увеличения средостения на >25%No development of new mediastinal enlargement and no increase in SPD of existing mediastinal enlargement by >25%

Субъект без DRP, который не соответствует критериям CR_MRD-, CR, CRi/CRu или PR к 18 неделям (для Схем 1 и 2) или 16 неделям (для Схемы 3) от начала исследуемой терапии, будет считаться имеющим TF.A subject without DRP who does not meet the CR _MRD- , CR, CRi/CRu, or PR criteria by 18 weeks (for Regimen 1 and 2) or 16 weeks (for Regimen 3) from the start of study therapy will be considered to have TF.

(6) Рецидив или прогрессирование заболевания(6) Relapse or disease progression

Возникновение любого из следующих событий указывает на DRP:The occurrence of any of the following events indicates DRP:

Повторное появление бластов костного мозга (до >5%) у субъекта, испытавшего CRReappearance of bone marrow blasts (up to >5%) in a subject who has experienced CR

Повторное появление бластов в периферической крови у субъекта, испытавшего CRReappearance of blasts in peripheral blood in a subject who has experienced CR

≥25% увеличение бластов в костном мозге до ≥20% (на основе аспирата/биопсии костного мозга с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге)≥25% increase in blasts in the bone marrow to ≥20% (based on bone marrow aspirate/biopsy with ≥200 nucleated cells and presence of spicules in the bone marrow)

≥25% увеличение бластов в периферической крови до >1 × 10⁹/л.≥25% increase in peripheral blood blasts to >1 × 10 ⁹ /l.

Развитие нового или обострение существующего экстрамедуллярного заболевания (включая лимфаденопатию, спленомегалию, инфильтрацию кожи/десен, тестикулярную массу или вовлечение ЦНС, [например, статус ЦНС-1 {отсутствие бластов в цереброспинальной жидкости} перешел в статус ЦНС-2, {WBC <5 × 10⁹/л с присутствием бластов в цереброспинальной жидкости} или статус ЦНС-3 {WBC 5 × 10⁹/л с присутствием бластов в цереброспинальной жидкости} или к развитию паралича лицевого нерва, поражению головного мозга/глаз или гипоталамическому синдрому)Development of new or exacerbation of existing extramedullary disease (including lymphadenopathy, splenomegaly, skin/gingival infiltration, testicular mass, or CNS involvement, [eg, CNS-1 status {no blasts in cerebrospinal fluid} progressed to CNS-2 status, {WBC <5 × 10 ⁹ /L with CSF blasts} or CNS-3 status {WBC 5 × 10 ⁹ /L with CSF blasts} or development of facial paralysis, brain/eye involvement, or hypothalamic syndrome)

Развитие нового увеличения средостения или увеличение SPD существующего увеличения средостения на ≥25%Development of new mediastinal enlargement or increase in SPD of existing mediastinal enlargement by ≥25%

Острый миелоидный лейкозAcute myeloid leukemia

[0110] Ответы будут классифицироваться как полный ответ без измеримого остаточного заболевания (CR_MRD-), полный ответ (CR), полный ответ с неполным восстановлением форменных элементов крови (CRi), морфологическое состояние без лейкоза (MLFS), частичный ответ (PR), стабильное заболевание (SD), неэффективность лечения (TF) или рецидив или прогрессирование заболевания (DRP). Кроме того, предусмотрена категория ответа “неопределяемый” (NE) для ситуаций, когда недостаточно информации, чтобы классифицировать статус ответа иным образом.[0110] Responses will be classified as complete response without measurable residual disease (CR _MRD- ), complete response (CR), complete response with incomplete recovery of blood cells (CRi), morphological state without leukemia (MLFS), partial response (PR) , stable disease (SD), treatment failure (TF), or disease recurrence or progression (DRP). In addition, a response category of "undetermined" (NE) is provided for situations where there is not enough information to classify the status of the response otherwise.

[0111] Будет определен наилучший общий ответ. Наилучший общий ответ представляет собой наилучший ответ при лечении от исходного уровня, зафиксированный от начала лечения до DRP или TF. Исходное состояние будет взято для сравнения для определения ответа. Лучшее измеренное значение в ходе исследования будет взято в качестве эталона для DRP; лучшее измеренное значение в ходе исследования представляет собой измеренное значение с наименьшим вовлечением опухоли, включая исходное значение, если оно соответствует данному критерию.[0111] The best overall response will be determined. The best overall response is the best treatment response from baseline recorded from the start of treatment to DRP or TF. The initial state will be taken for comparison to determine the answer. The best measured value during the study will be taken as the reference for DRP; the best measured value during the study is the measured value with the least tumor involvement, including the baseline value if it meets this criterion.

(1) Полный ответ без измеримого остаточного заболевания(1) Complete response without measurable residual disease

Для соответствия критериям для CR_MRD- должны достигаться все из следующих условий:To qualify for the CR _MRD-, all of the following conditions must be met:

Все критерии для CR соблюденыAll criteria for CR met

Проточная цитометрия аспирата костного мозга показывает количество злокачественных клеток ≤1 × 10^-4.Flow cytometry of a bone marrow aspirate shows a malignant cell count of ≤1 x 10 ^-4 .

(2) Полный ответ(2) Full answer

Для соответствия критериям для CR должны достигаться все из следующих условий:To meet the criteria for CR, all of the following conditions must be met:

Статус лейкозного заболевания, отвечающий всем следующим требованиям:Leukemic disease status that meets all of the following requirements:

о <5% бластов в костном мозге (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге)o <5% blasts in the bone marrow (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow)

о Отсутствие бластов в периферической кровиo Absence of blasts in peripheral blood

о Отсутствие бластов с палочками Ауэраo Absence of blasts with Auer rods

о Отсутствие экстрамедуллярного заболеванияo Absence of extramedullary disease

Периферическая кровь, соответствующая обоим из следующих требований:Peripheral blood that meets both of the following requirements:

о ANC ≥1,0 × 10⁹/лo ANC ≥1.0 × 10 ⁹ /l

о Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л.o Platelet count ≥100 × 10 ⁹ /l.

(3) Полный ответ с неполным восстановлением форменных элементов крови(3) Complete response with incomplete recovery of blood cells

Для соответствия критериям для CRi должны достигаться все из следующих условий:To meet the criteria for CRi, all of the following conditions must be met:

Статус лейкозного заболевания, отвечающий всем следующим требованиям:Leukemic disease status that meets all of the following requirements:

о <5% бластов в костном мозге (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге)o <5% blasts in the bone marrow (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow)

о Отсутствие бластов в периферической кровиo Absence of blasts in peripheral blood

о Отсутствие бластов с палочками Ауэраo Absence of blasts with Auer rods

о Отсутствие экстрамедуллярного заболеванияo Absence of extramedullary disease

Периферическая кровь, соответствующая только 1 из следующих критериев:Peripheral blood meeting only 1 of the following criteria:

о ANC ≥1,0 × 10⁹/лo ANC ≥1.0 × 10 ⁹ /l

Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л.Platelet count ≥100 × 10 ⁹ /l.

(4) Морфологическое состояние без лейкоза(4) Morphological state without leukemia

Для соответствия критериям для MLFS должны достигаться все из следующих условий:To meet the criteria for MLFS, all of the following conditions must be met:

Статус лейкозного заболевания, отвечающий всем следующим требованиям:Leukemic disease status that meets all of the following requirements:

о <5% бластов в костном мозге (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток, ≥10% насыщенности клетками и присутствием спикул в костном мозге)o <5% blasts in the bone marrow (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells, ≥10% cell saturation, and the presence of spicules in the bone marrow)

о Отсутствие бластов в периферической кровиo Absence of blasts in peripheral blood

о Отсутствие бластов с палочками Ауэраo Absence of blasts with Auer rods

о Отсутствие экстрамедуллярного заболеванияo Absence of extramedullary disease

Периферическая кровь, соответствующая обоим из следующих критериев:Peripheral blood meeting both of the following criteria:

о ANC <1,0 × 10⁹/лo ANC <1.0 × 10 ⁹ /l

о Количество тромбоцитов <100 × 10⁹/л.o Platelet count <100 × 10 ⁹ /l.

(5) Частичный ответ(5) Partial response

Для соответствия критериям для PR должны достигаться все из следующих условий:To qualify for a PR, all of the following must be met:

Статус лейкозного заболевания, соответствующий любому из следующих требований:Leukemic disease status that meets any of the following requirements:

о ≥50% уменьшение бластов в костном мозге до 5%-25% (включительно) (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге)o ≥50% reduction in bone marrow blasts to 5%-25% (inclusive) (based on bone marrow aspirate/biopsy specimen with ≥200 nucleated cells and presence of spicules in bone marrow)

о <5% бластов в костном мозге, но с присутствующими палочками Ауэра (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге)o <5% blasts in bone marrow but with Auer rods present (based on bone marrow aspirate/biopsy specimen with ≥200 nucleated cells and presence of spicules in bone marrow)

о Отсутствие бластов в периферической кровиo Absence of blasts in peripheral blood

о Отсутствие нового или ухудшения экстрамедуллярного заболеванияo No new or worsening extramedullary disease

Периферическая кровь, соответствующая обоим из следующих критериев:Peripheral blood meeting both of the following criteria:

о ANC ≥1,0 × 10⁹/лo ANC ≥1.0 × 10 ⁹ /l

о Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л.o Platelet count ≥100 × 10 ⁹ /l.

(6) Стабильное заболевание/неэффективность лечения(6) Stable disease/treatment failure

Для соответствия критериям для SD должны достигаться все из следующих условий:To meet the criteria for SD, all of the following conditions must be met:

Нет ни достаточного улучшения AML от исходного уровня, чтобы соответствовать критериям CR_MRD-, CR, CRi, MLFS или PR, ни достаточного подтверждения ухудшения AML, чтобы соответствовать критериям DRPThere is neither sufficient improvement in AML from baseline to meet criteria for CR _MRD- , CR, CRi, MLFS, or PR, nor sufficient evidence of deterioration in AML to meet criteria for DRP

Отсутствие нового или ухудшения экстрамедуллярного заболеванияNo new or worsening extramedullary disease

Субъект без DRP, который не соответствует критериям CR_MRD-, CR, CRi, MLFS или PR к 18 неделям (для Схем 1 и 2) или 16 неделям (для Схемы 3) от начала исследуемой терапии, будет считаться имеющим TF.A subject without DRP who does not meet the criteria for CR _MRD- , CR, CRi, MLFS, or PR by 18 weeks (for Regimen 1 and 2) or 16 weeks (for Regimen 3) from the start of study therapy will be considered to have TF.

(7) Рецидив или прогрессирование заболевания(7) Relapse or disease progression

Возникновение любого из следующих событий указывает на DRP:The occurrence of any of the following events indicates DRP:

Повторное появление бластов костного мозга до >5% у субъекта, испытавшего CR_MRD-, CR, CRi или MLFSReappearance of bone marrow blasts up to >5% in a subject who has experienced CR _MRD- , CR, CRi, or MLFS

Повторное появление бластов в периферической крови у субъекта, испытавшего CR_MRD-, CR, CRi, MLFS или PRReappearance of blasts in peripheral blood in a subject who has experienced CR _MRD- , CR, CRi, MLFS, or PR

Абсолютное 20% увеличение бластов в костном мозге до >25% (на основании аспирата костного мозга/образца биопсии с ≥200 ядросодержащих клеток и присутствием спикул в костном мозге) у субъекта, испытавшего PRAbsolute 20% increase in bone marrow blasts to >25% (based on a bone marrow aspirate/biopsy sample with ≥200 nucleated cells and the presence of spicules in the bone marrow) in a subject experiencing PR

Абсолютное 20% увеличение бластов в периферической крови до >25% у субъекта, испытавшего PRAbsolute 20% increase in peripheral blood blasts to >25% in a subject experiencing PR

Развитие нового экстрамедуллярного заболевания или ухудшение существующего экстрамедуллярного заболеванияDevelopment of new extramedullary disease or worsening of existing extramedullary disease

Повторное появление или ухудшение MRD, как определено методом проточной цитометрии, не будет учитываться при определении DRP, но будет зарегистрировано.Reappearance or worsening of MRD, as determined by flow cytometry, will not be counted in the determination of DRP, but will be reported.

Лабораторные и другие оценкиLaboratory and other assessments

[0112] Образцы, которые должны быть получены, и параметры, которые должны быть проанализированы, показаны в Таблице 4.[0112] The samples to be obtained and the parameters to be analyzed are shown in Table 4.

Таблица 4
Оцениваемые лабораторные и другие параметрыTable 4
Assessed laboratory and other parameters Тест или процедураTest or procedure ПараметрыOptions Безопасность (анализ осуществляют в местной клинической лаборатории)Safety (assay carried out in local clinical laboratory) Общий анализ мочиGeneral urine analysis Индикаторная полоска: удельный вес, pH, белок, глюкоза, кетоны, билирубин, уробилиноген, кровь, нитрит, лейкоцитарная эстераза
Микроскопия: лейкоциты, эритроциты, эпителиальные клетки, бактерии, цилиндры, кристаллыTest strip: specific gravity, pH, protein, glucose, ketones, bilirubin, urobilinogen, blood, nitrite, leukocyte esterase
Microscopy: leukocytes, erythrocytes, epithelial cells, bacteria, casts, crystals Сывороточная вирусологияSerum virology Сывороточное антитело к ВИЧ
Сывороточное антитело к HBsAg, антитело к HBc (или ДНК HBV в сыворотке, определенная методом ПЦР)
Сывороточное антитело к HCV (или РНК HCV в сыворотке, определенная методом ПЦР)Serum antibody to HIV
Serum anti-HBsAg, anti-HBc (or serum HBV DNA by PCR)
Serum anti-HCV antibody (or serum HCV RNA as determined by PCR) Сывороточный тест на беременность Serum pregnancy test Сывороточный β-HCG Serum β-HCG Биохимический анализ сывороткиBiochemical analysis of serum Натрий, калий, хлорид, бикарбонат, BUN, креатинин, глюкоза, кальций, фосфор, магний, общий белок, альбумин, ALT, AST, ALP, CK, LDH, общий билирубин, мочевая кислота, амилаза, липазаSodium, potassium, chloride, bicarbonate, BUN, creatinine, glucose, calcium, phosphorus, magnesium, total protein, albumin, ALT, AST, ALP, CK, LDH, total bilirubin, uric acid, amylase, lipase Общий анализ кровиGeneral blood analysis Гематокрит, гемоглобин, количество эритроцитов
Абсолютное число лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов
Количество тромбоцитовHematocrit, hemoglobin, red blood cell count
Absolute number of leukocytes, neutrophils, lymphocytes, monocytes, eosinophils, basophils
Platelet count КоагуляцияCoagulation PT
aPTTPT
aPTT Фармакокинетика (анализ осуществляют в контрактной лаборатории)Pharmacokinetics (analysis is carried out in a contract laboratory) Фармакокинетика ADC-A и MMAE Pharmacokinetics of ADC-A and MMAE Концентрации ADC-A в плазме (определенные валидированным биоаналитическим методом), включая:
о Общее содержание ADC-A, определенное как полный конъюгат антитело-линкер-MMAE (учитывая среднее значение DAR для получения значения общего содержания ADC-A)
о Общее содержание антитела, определенное как общее содержание ADC-A плюс любое антитело, которое не конъюгировано с MMAE
Концентрации MMAE в плазме (определенные валидированным биоаналитическим методом)
Сохранение плазмы для анализов потенциальных метаболитовPlasma concentrations of ADC-A (determined by a validated bioanalytical method), including:
o Total ADC-A content, defined as complete antibody-linker-MMAE conjugate (taking into account the average DAR value to obtain the total ADC-A content value)
o Total antibody content, defined as total ADC-A content plus any antibody that is not conjugated to MMAE
Plasma MMAE concentrations (determined by a validated bioanalytical method)
Plasma storage for potential metabolite assays Иммуногенность (анализ осуществляют в контрактной лаборатории)Immunogenicity (analysis is carried out in a contract laboratory) Анализ сыворотки на иммуногенность ADC-A Serum ADC-A Immunogenicity Assay Титры и нейтрализующая способность ADA (определенные валидированным иммуноанализом)
Сохранение сыворотки для альтернативного анализа параметров безопасностиTitres and neutralizing capacity of ADA (determined by a validated immunoassay)
Serum storage for alternative analysis of safety parameters Фармакодинамика (анализ осуществляют в контрактных лабораториях)Pharmacodynamics (analysis is carried out in contract laboratories) Фармакодинамика в плазмеPharmacodynamics in plasma Концентрации Wnt5 в плазме (измеренные с использованием методов иммуноанализа)
Концентрации ROR1 в плазме (измеренные с использованием методов иммуноанализа)
Хемокины и цитокины, потенциально включающие (но не ограничиваясь этим): CCL2, CCL3, CCL4, CCL7, CCL17, CCL19, CCL21, CCL22, CXCL12, CXCL13, CD40 лиганд и TNFα (измеренные с использованием методов иммуноанализа)
Сохранение плазмы для потенциальных дополнительных анализов цитокинов/хемокинов, анализа концентрации ADC-A или альтернативного анализа параметров безопасностиPlasma Wnt5 concentrations (measured using immunoassay methods)
Plasma ROR1 concentrations (measured using immunoassay methods)
Chemokines and cytokines, potentially including but not limited to: CCL2, CCL3, CCL4, CCL7, CCL17, CCL19, CCL21, CCL22, CXCL12, CXCL13, CD40 ligand and TNFα (measured using immunoassay methods)
Saving plasma for potential additional cytokine/chemokine assays, ADC-A concentration assay, or alternative safety parameter analysis Кровь на ROR1/другие маркеры(CLL/SLL, MCL, T-клеточный NHL, ALL и AML)Blood for ROR1/other markers (CLL/SLL, MCL, T-cell NHL, ALL and AML) Количества циркулирующих опухолевых клеток с экспрессией ROR1 и других маркеров пролиферации/апоптоза (например, Ki67, каспаза) (измеренные с использованием проточной цитометрии)Numbers of circulating tumor cells expressing ROR1 and other markers of proliferation/apoptosis (eg, Ki67, caspase) (measured using flow cytometry) Кровь на профилирование T-, B- и NK-клетокBlood for T-, B- and NK-cell profiling Количества циркулирующих субпопуляций T-клеток, B-клеток, NK-клеток и моноцитов (измеренные с использованием проточной цитометрии)Numbers of circulating subpopulations of T cells, B cells, NK cells, and monocytes (measured using flow cytometry) Связанные с заболеванием биомаркеры (анализ осуществляют в контрактных лабораториях)Disease-related biomarkers (analyzed in contract laboratories) Опухоль (из периферической крови, костного мозга, или биопсии опухоли) для профилирования ROR1/других Tumor (from peripheral blood, bone marrow, or tumor biopsy) for ROR1/other profiling Исходный уровень экспрессии опухолевого белка ROR1 (по оценке методом иммуногистохимии)
Профилирование уровня мутации опухоли, экспрессии генов и/или экспрессии генов белков (по оценке методом NanoString)
Клетка происхождения (только DLBCL) (по оценке NanoString Lymph2Cx) The initial level of expression of the tumor protein ROR1 (as assessed by immunohistochemistry)
Profiling the level of tumor mutation, gene expression and/or protein gene expression (as assessed by the NanoString method)
Cell of origin (DLBCL only) (estimated by NanoString Lymph2Cx) Относящаяся к заболеванию эффективность (анализ осуществляют в контрактной лаборатории или местной клинической лаборатории (для M-белка))Disease-Related Efficacy (assay performed at a contract laboratory or local clinical laboratory (for M-protein)) Биопсия и аспират костного мозга (у субъектов с CLL/SLL или NHL)Biopsy and bone marrow aspirate (in subjects with CLL/SLL or NHL) Биопсия костного мозга для анализа статуса заболевания гематологическим раком (по оценке методом с использованием гематоксилина и эозина, иммуногистохимией и/или FISH [как потребуется для анализа неопределенного заболевания])
Аспират костного мозга для определения статуса MRD (по оценке методом проточной цитометрии)Bone marrow biopsy to analyze disease status for hematologic cancer (as assessed by hematoxylin and eosin, immunohistochemistry, and/or FISH [as required for analysis of unspecified disease])
Bone marrow aspirate to determine MRD status (as assessed by flow cytometry) Мазки периферической крови и биопсия и аспират костного мозга (у субъектов с ALL или AML)Peripheral blood smears and bone marrow biopsy and aspirate (in subjects with ALL or AML) Мазки периферической крови для анализа статуса заболевания ALL/AML (процент бластов, присутствие палочек Ауэра [AML] (по оценке методом окрашивания по Райту)
Аспират костного мозга для анализа статуса заболевания ALL/AML (процент бластов, присутствие палочек Ауэра [AML]) (по оценке методом окрашивания по Райту) и статуса MRD (по оценке методом проточной цитометрии)
Биопсия костного мозга для анализа статуса заболевания гематологическим раком (по оценке методом с использованием гематоксилина и эозина, иммуногистохимией и/или FISH [как потребуется для анализа неопределенного заболевания])Peripheral blood smears for analysis of ALL/AML disease status (percentage of blasts, presence of Auer rods [AML] (as assessed by Wright's stain)
Bone marrow aspirate to analyze ALL/AML disease status (blast percentage, presence of Auer rods [AML]) (as assessed by Wright stain) and MRD status (as assessed by flow cytometry)
Bone marrow biopsy to analyze disease status for hematologic cancer (as assessed by hematoxylin and eosin, immunohistochemistry, and/or FISH [as required for analysis of unspecified disease]) Анализ сыворотки на M-белок (у субъектов с LPL/WM)Serum M protein assay (in subjects with LPL/WM) Концентрации сывороточного иммуноглобулина (по оценке методом SPEP и SIFE)Serum immunoglobulin concentrations (as assessed by SPEP and SIFE) Относящаяся к заболеванию эффективность (анализ осуществляют в контрактном отделении рентгенорадиологической диагностики)Disease-Related Efficacy (Analyzed in a contract radiology department) Радиологическое исследование Radiological examination Визуализация шеи, грудной клетки, брюшной полости и тазовой области (КТ, ПЭТ/КТ или МРТ, в зависимости от типа заболевания и статуса опухоли). Imaging of the neck, chest, abdomen, and pelvis (CT, PET/CT, or MRI, depending on disease type and tumor status). Другие (анализ осуществляют на месте - за исключением ЭКГ, которую анализируют в контрактном кардиологическом отделении)Others (analysis performed on site - with the exception of the ECG, which is analyzed in the contract cardiology department) Масса тела/ростBody weight/height Масса тела в килограммах, рост в сантиметрах Body weight in kilograms, height in centimeters Температура тела Body temperature Температура в градусах ЦельсияTemperature in degrees Celsius Кровяное давление Blood pressure Диастолическое и систолическое кровяное давление в мм рт.ст.Diastolic and systolic blood pressure in mm Hg. Кислородная сатурация oxygen saturation % сатурации% saturation ЭКГ в 12 отведениях ECG in 12 leads Частота сердечных сокращений, интервалы сердечного ритма, нарушения формы ЭКГ-импульса, эктопияHeart rate, heart rate intervals, ECG waveform abnormalities, ectopia Аббревиатура: ADA=антитела к лекарственным средствам, ALL=острый лимфоидный лейкоз, ALP=щелочная фосфатаза, ALT=аланинаминотрансфераза, AML=острый миелоидный лейкоз, aPTT=активированное частичное тромбопластиновое время, AST=аспартатаминотрансфераза, BUN=азот мочевины в крови, CCL=хемокиновый (C-C мотив) лиганд, CD=кластер дифференциации, CK=креатинкиназа, CLL=хронический лимфоцитарный лейкоз, КТ=компьютерная томография, CXCL=хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд, DAR=отношение лекарственное средство-антитело, DLBCL=диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, ДНК=дезоксирибонуклеиновая кислота, ЭКГ=электрокардиограмма, FDG=фтордезоксиглюкоза, FISH=флуоресцентная гибридизация in situ, Антитело к HBc=антитело к капсидному антигену вируса гепатита B, HBsAg=поверхностный антиген гепатита B, HBV=вирус гепатита B, HCV=вирус гепатита C, ВИЧ=вирус иммунодефицита человека, IFNγ=интерферон-γ, IL=интерлейкин, LDH=лактатдегидрогеназа, LPL/WM=лимфоплазмацитоидная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема, M-белок=моноклональный иммуноглобулиновый M-белок, MMAE=монометил ауристатин E, MRD=измеримое остаточное заболевание, МРТ=магниторезонансная томография, NGS=секвенирование следующего поколения, NK=природный киллер (клетки), ПЭТ=позитрон-эмиссионная томография, ПЦР=полимеразная цепная реакция, PT=протромбиновое время, РНК=рибонуклеиновая кислота, ROR1=подобный рецепторной тирозинкиназе орфанный рецептор-1, SIFE=электрофорез сыворотки с иммунофиксацией, SPEP=электрофорез сывороточных белков, TNFα=фактор некроза опухоли, β-HCG= β-человеческий хорионический гонадотропин.Abbreviation: ADA=drug antibodies, ALL=acute lymphoid leukemia, ALP=alkaline phosphatase, ALT=alanine aminotransferase, AML=acute myeloid leukemia, aPTT=activated partial thromboplastin time, AST=aspartate aminotransferase, BUN=blood urea nitrogen, CCL= chemokine (C-C motif) ligand, CD=cluster of differentiation, CK=creatine kinase, CLL=chronic lymphocytic leukemia, CT=computed tomography, CXCL=chemokine (C-X-C motif) ligand, DAR=drug-antibody ratio, DLBCL=diffuse large cell B- cellular lymphoma, DNA=deoxyribonucleic acid, ECG=electrocardiogram, FDG=fluorodeoxyglucose, FISH=fluorescence in situ hybridization, HBc antibody=antibody to hepatitis B capsid antigen, HBsAg=hepatitis B surface antigen, HBV=hepatitis B virus, HCV= hepatitis C virus, HIV=human immunodeficiency virus, IFNγ=interferon-γ, IL=interleukin, LDH=lactate dehydrogenase, LPL/WM=lymphoplasmacytoid lymphoma/Waldenström macroglobulinemia, M-protein=monoclonal immunoglobulin M-protein, MMAE=monomethyl auristatin E, MRD=measurable residual disease, MRI=magnetic resonance imaging, NGS=next generation sequencing, NK=natural killer (cells), PET=positron emission tomography, PCR=polymerase chain reaction, PT=prothrombin time, RNA=ribonucleic acid, ROR1= receptor tyrosine kinase-like orphan receptor-1, SIFE=serum immunofixation electrophoresis, SPEP=serum protein electrophoresis, TNFα=tumor necrosis factor, β-HCG=β-human chorionic gonadotropin.

[0113] Классификация тяжести неблагоприятных явлений, применимая в настоящей заявке, описана в Таблица 5 ниже.[0113] The classification of severity of adverse events applicable in this application is described in Table 5 below.

Таблица 5
Классификация тяжести неблагоприятных явленийTable 5
Classification of the severity of adverse events СтепеньDegree ХаректеристикаCharacteristics ОписаниеDescription Степень 1Degree 1 ЛегкоеLung Признак или симптом присутствует, но является легко переносимым, предполагается, что он не будет иметь клинически значимый эффект на общее здоровье и самочувствие субъекта, не мешает обычному функционированию субъекта и вряд ли потребует медицинской помощи.The sign or symptom is present but is easily tolerated, is not expected to have a clinically significant effect on the subject's general health and well-being, does not interfere with the subject's normal functioning, and is unlikely to require medical attention. Степень 2Degree 2 УмеренноеModerate Признак или симптом создает препятствия для обычной активности или влияет на клинический статус, и может потребоваться медицинское вмешательство.The sign or symptom interferes with normal activities or affects clinical status and may require medical attention. Степень 3Degree 3 Тяжелоеheavy Признак или симптом ограничивает в дееспособности или существенно влияет на клинический статус, и может потребоваться медицинское вмешательство и/или пристальное наблюдение.The sign or symptom is incapacitating or significantly affects clinical status and may require medical attention and/or close monitoring. Степень 4Degree 4 Угрожающее жизниlife threatening Признак или симптом приводит к потенциальной угрозе для жизни.The sign or symptom leads to a potentially life-threatening condition. Степень 5Degree 5 Критическоеcritical Признак или симптом приводит к смерти.The sign or symptom leads to death.

Результатыresults

I. БезопасностьI. Security

[0114] Были получены данные от 25 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, в том числе 12 субъектов с MCL, 7 субъектов с CLL/SLL, 2 субъекта с DLBCL, 2 субъекта с FL, 1 субъект с MZL и 1 субъект с RTL. Субъекты подвергались интенсивному предварительному лечению в среднем с (диапазон) 4 (1-23) предшествующих схем системной химиотерапии, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) у 4 субъектов и терапию на основе химерного антигенного рецептора(CAR)-Т-клеток или природных киллерных клеток (NK) у 3 субъектов.[0114] Data were obtained from 25 patients with hematological malignancies, including 12 subjects with MCL, 7 subjects with CLL/SLL, 2 subjects with DLBCL, 2 subjects with FL, 1 subject with MZL, and 1 subject with RTL. Subjects had received intensive prior treatment with a mean of (range) 4 (1-23) prior systemic chemotherapy regimens, including hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in 4 subjects and chimeric antigen receptor (CAR)-T cell or natural killer cell-based therapy. cells (NK) in 3 subjects.

[0115] Было введено 96 доз ADC-A, в том числе 1 на уровне дозы 0,5 мг/кг, 9 на уровне дозы 1,0 мг/кг, 18 на уровне дозы 1,5 мг/кг, 46 на уровне дозы 2,25 мг/кг и 22 на уровне дозы 2,5 мг/кг. Количество полученных циклов терапии колебалось от 1 до 10. Все субъекты получали ADC-A по схеме введения Q1/3W (Таблица 2).[0115] 96 doses of ADC-A were administered, including 1 at the 0.5 mg/kg dose level, 9 at the 1.0 mg/kg dose level, 18 at the 1.5 mg/kg dose level, 46 at the doses of 2.25 mg/kg and 22 at the 2.5 mg/kg dose level. The number of therapy cycles received ranged from 1 to 10. All subjects received ADC-A on a Q1/3W schedule (Table 2).

[0116] Лечение с использованием ADC-A в целом было хорошо переносимо, причем основной острой токсичностью была нейтропения. Никакой DLT при дозах 0,5, 1,0 и 1,5 мг/кг не наблюдалось. DLT, такая как нейтропения 4-й степени, в C1 была отмечена у 1 из 7 субъектов при ADC-A 2,25 мг/кг. Кроме того, у 1 субъекта, получавшего ADC-A 2,25 мг/кг, наблюдалась нейтропения 3-й степени в C1, и 1 субъект, получавший ADC-A 2,25 мг/кг, испытывал нейтропению 4-й степени в С2. В каждом из этих 3 случаев нейтропения наблюдалась примерно в День 15 цикла. Нейтропения была чувствительна к гранулоцитарному колониестимулирующему фактору (G-CSF), вводимому в качестве ответной меры или в качестве вторичной профилактики. Ни нейтропенической лихорадки, ни инфекции не было. У субъекта, начинавшего прием ADC-A в дозе 2,5 мг/кг, наблюдалась тромбоцитопения 4-й степени в C1; однако этот субъект имел историю тромбоцитопении 2-й степени на исходном уровне, ее аномалии тромбоцитов после исходного уровня явно не были связаны с лекарственными препаратами, и она продолжала С2 и С3 терапию при дозе ADC-A 2,5 мг/кг.[0116] Treatment with ADC-A was generally well tolerated, with neutropenia being the main acute toxicity. No DLT was observed at doses of 0.5, 1.0 and 1.5 mg/kg. DLT, such as grade 4 neutropenia, in C1 was noted in 1 of 7 subjects at ADC-A 2.25 mg/kg. In addition, 1 subject treated with ADC-A 2.25 mg/kg experienced grade 3 neutropenia in C1 and 1 subject treated with ADC-A 2.25 mg/kg experienced grade 4 neutropenia in C2. . In each of these 3 cases, neutropenia occurred around Day 15 of the cycle. The neutropenia was sensitive to granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) administered as a response or as a secondary prophylaxis. There was no neutropenic fever or infection. A subject starting ADC-A at 2.5 mg/kg developed grade 4 thrombocytopenia in C1; however, this subject had a history of grade 2 thrombocytopenia at baseline, her platelet abnormalities after baseline were not clearly drug related, and she continued C2 and C3 therapy at a dose of ADC-A 2.5 mg/kg.

[0117] У одного субъекта была невропатия 2-й степени после введения 5 циклов ADC-A при 2,25 мг/кг; лечение было отложено на 1 цикл и терапия была возобновлена при дозе 1,5 мг/кг. Другие нежелательные явления, лабораторные аномалии и результаты ЭКГ были незначительными, не зависели от дозы или экспозиции и, вероятно, были вызваны основным раком, сопутствующими состояниями, интеркуррентными заболеваниями или сопутствующими лекарственными средствами. Никаких инфузионных реакций или синдрома лизиса опухоли не наблюдалось.[0117] One subject had grade 2 neuropathy after 5 cycles of ADC-A at 2.25 mg/kg; treatment was delayed for 1 cycle and therapy was restarted at a dose of 1.5 mg/kg. Other adverse events, laboratory abnormalities, and ECG findings were minor, independent of dose or exposure, and likely due to underlying cancer, comorbid conditions, intercurrent illness, or concomitant medications. No infusion reactions or tumor lysis syndrome were observed.

II. ФармакокинетикаII. Pharmacokinetics

[0118] Концентрации общего ADC-A и MMAE в плазме в зависимости от времени у 16 пациентов, получавших ADC-A, показаны на Фиг. 1. Среднее значение T_max наблюдали сразу после окончания инфузии для ADC-A (0,5-2 часа от начала 30-минутной в/в инфузии) и через 48-89 часов после введения дозы для MMAE. Соответствующие фармакокинетические (PK) параметры приведены в Таблице 6.[0118] Plasma concentrations of total ADC-A and MMAE over time in 16 patients treated with ADC-A are shown in FIG. 1. Mean _Tmax was observed immediately after the end of the infusion for ADC-A (0.5-2 hours from the start of the 30-minute IV infusion) and 48-89 hours post-dose for MMAE. The relevant pharmacokinetic (PK) parameters are shown in Table 6.

Таблица 6
Фармакокинетические параметры ADC-ATable 6
Pharmacokinetic parameters of ADC-A ДозаDose ПараметрParameter T_{max Tmax} C_{max Cmax} C_max/дозаC _max /dose AUC_last AUC _last AUC_last/дозаAUC _last /dose VzVz CLCL t_1/2 t _1/2 Отношение ADC/Антитело [0]ADC/Antibody ratio [0] КомпонентыComponents часhour мкг/млmcg/ml ч*мкг/млh*mcg/ml Мл/кгml/kg мл/мин/кгml/min/kg дниdays 0,5 мг/кг (n=1)0.5 mg/kg (n=1) АнтителоAntibody 22 12,412.4 2525 12801280 25602560 49,449.4 0,005890.00589 4,04.0 0,430.43 ADCADC 22 9,69.6 1919 547547 10941094 82,482.4 0,014800.01480 2,72.7 MMAEMMAE 4848 0,001150.00115 0,00230.0023 0,2710.271 0,54200.5420 1,0 мг/кг (n=3)1.0 mg/kg (n=3) АнтителоAntibody 2,22.2 20,120.1 2020 18631863 18631863 49,249.2 0,009740.00974 3,23.2 0,530.53 ADCADC 22 20,620.6 2121 995995 995995 69,069.0 0,017000.01700 2,12.1 MMAEMMAE 4848 0,002660.00266 0,00270.0027 0,4670.467 0,46730.4673 1,5 мг/кг (n=3)1.5 mg/kg (n=3) АнтителоAntibody 3,33.3 29,529.5 2020 38903890 25932593 66,066.0 0,005250.00525 6,26.2 0,610.61 ADCADC 1,71.7 31,331.3 2121 23832383 15891589 63,463.4 0,010230.01023 3,03.0 MMAEMMAE 88,788.7 0,001660.00166 0,00110.0011 0,3900.390 0,26000.2600 2,25 мг/кг (n=9)2.25 mg/kg (n=9) АнтителоAntibody 0,80.8 42,542.5 1919 40204020 17871787 70,870.8 0,009350.00935 4,44.4 0,660.66 ADCADC 0,50.5 49,349.3 2222 26602660 11821182 70,970.9 0,016210.01621 2,42.4 MMAEMMAE 75,175.1 0,004430.00443 0,00200.0020 0,6980.698 0,31020.3102 2,5 мг/кг (n=4)2.5 mg/kg (n=4) АнтителоAntibody 2,12.1 48,02548.025 1919 4490,54490.5 1796,21796.2 68,068.0 0,007470.00747 4,64.6 0,640.64 ADCADC 1,31.3 43,2543.25 1717 2967,52967.5 11871187 67,067.0 0,012970.01297 2,62.6 MMAEMMAE 78,578.5 0,006700.00670 0,00270.0027 0,994750.99475 0,39790.3979 а AUC_last для общего ADC, деленное на AUC_last для общего антитела
Аббревиатуры: ADC= конъюгат антитело-лекарственное средство, AUC_last=площадь под кривой концентрация-время до последней измеримой концентрации, CL=клиренс, C_max= максимальная концентрация, MMAE= монометил ауристатин E, SD=стандартное отклонение, t_1/2=период полужизни, T_max= время до максимальной концентраци, и Vz=объем распределения.and AUC_lastfor total ADC divided by AUC_lastfor total antibody
Abbreviations: ADC = antibody drug conjugate, AUC_last= area under the concentration-time curve to the last measurable concentration, CL = clearance, C_max= maximum concentration, MMAE=monomethyl auristatin E, SD=standard deviation, t_1/2= half-life, T_max= time to maximum concentration, and Vz = volume of distribution.

[0119] Увеличение C_max и AUC обычно было дозо-пропорциональным для ADC-A и несколько менее дозо-пропорциональным для MMAE. Средние значения t_1/2 для ADC-A варьировали от 2,1 до 3,0 дня, независимо от введенной дозы.[0119] The increase in C _max and AUC was generally dose-proportional for ADC-A and slightly less dose-proportional for MMAE. Mean t _1/2 values for ADC-A ranged from 2.1 to 3.0 days, regardless of the administered dose.

[0120] Фармакодинамические данные от пациентов с CLL показали концентрация- и время-зависимую ADC-A-занятость рецепторов ROR1 в циркулирующих клетках CLL (Фиг. 2). Клетки выделяли при помощи Ficoll, окрашивали LIVE/Dead реагентом, а затем окрашивали CD19, CD5, UC961-PE и 4A5 AlexaFlor647. При соответствующих дозах ADC-A 1,0 и 2,25 мг/кг только 22,7% и 12,8% рецепторов ROR1 оставались незанятыми к концу 30-минутной в/в инфузии. Незанятые рецепторы показали время-зависимое возвращение к исходному уровню, что соответствовало одновременному снижению концентрации ADC-A в плазме. При уровне дозы 2,25 мг/кг целевое покрытие, по-видимому, уменьшалось к Дню 8 и терялось к Дню 15, что соответствовало снижению экспозиции ADC в плазме.[0120] Pharmacodynamic data from CLL patients showed concentration- and time-dependent ADC-A occupancy of ROR1 receptors in circulating CLL cells (FIG. 2). Cells were isolated with Ficoll, stained with LIVE/Dead reagent and then stained with CD19, CD5, UC961-PE and 4A5 AlexaFlor647. At the respective ADC-A doses of 1.0 and 2.25 mg/kg, only 22.7% and 12.8% of the ROR1 receptors remained unoccupied by the end of the 30-minute IV infusion. Unoccupied receptors showed a time-dependent return to baseline, consistent with a concomitant decrease in plasma ADC-A concentration. At the 2.25 mg/kg dose level, target coverage appeared to decrease by Day 8 and was lost by Day 15, consistent with a decrease in plasma ADC exposure.

[0121] Корреляция незанятых рецепторов ROR1 с концентрациями ADC-A в плазме, как показано на Фиг. 3, позволяет установить целевые значения концентрации в плазме. Поддержание 50% занятости рецепторов (50% незанятых рецепторов) требует концентрации ADC-A в плазме 1,7 мкг/мл. Поддержание 75% занятости рецепторов (25% незанятых рецепторов) требует концентрации ADC-A в плазме 5,8 мкг/мл. Поддержание 90% занятости рецепторов (10% незанятых рецепторов) требует концентрации ADC-A в плазме 35 мкг/мл.[0121] Correlation of unoccupied ROR1 receptors with plasma ADC-A concentrations, as shown in FIG. 3 allows you to set the target plasma concentrations. Maintaining 50% receptor occupancy (50% unoccupied receptors) requires a plasma ADC-A concentration of 1.7 µg/mL. Maintaining 75% receptor occupancy (25% unoccupied receptors) requires a plasma ADC-A concentration of 5.8 µg/mL. Maintaining 90% receptor occupancy (10% unoccupied receptors) requires a plasma ADC-A concentration of 35 µg/mL.

[0122] Было осуществлено фармакокинетическое моделирование для дальнейшего изучения потенциальных схем введения ADC-A. Моделирование показывает, что введение ADC-A раз в неделю может быть более эффективным, чем введение один раз в три недели (Фиг. 4 и Таблица 7). Схема введения раз в неделю может обеспечить более длительную экспозицию ADC-A и целевую занятость ROR1, обеспечивая возможность миелоидного восстановления до следующего цикла лечения, и может быть полезна для индукционного режима (например, Q2/3W или Q3/4W) с последующим поддерживающим режимом с менее частым введением (например, Q1/3W).[0122] Pharmacokinetic modeling was performed to further explore potential administration regimens for ADC-A. Modeling shows that administration of ADC-A once a week may be more effective than administration once every three weeks (FIG. 4 and Table 7). A once-weekly schedule may provide longer ADC-A exposure and target ROR1 occupancy, allowing for myeloid recovery until the next treatment cycle, and may be useful for an induction regimen (eg, Q2/3W or Q3/4W) followed by a maintenance regimen with less frequent administration (eg, Q1/3W).

Таблица 7
Поддержание занятости ROR1 в течение 12 недельTable 7
Maintain ROR1 employment for 12 weeks Доза ADC-A на инфузию, мг/кгDose of ADC-A per infusion, mg/kg СхемаScheme Циклы, nCycles, n Общая продолжительность,
неделиtotal duration,
weeks Общее количество доз на 12-недельный период, nTotal number of doses per 12-week period, n Доля времени(%) за 12 недель для достижения предполагаемой занятости ROR1Percentage of time (%) in 12 weeks to reach estimated ROR1 employment >50%>50% >75%>75% >90%>90% 1,251.25 D1, D8, D15 Q4WD1, D8, D15 Q4W 33 1212 99 78,178.1 41,541.5 0,00.0 1,501.50 D1, D8 Q3WD1, D8 Q3W 44 1212 88 73,473.4 41,741.7 0,00.0 2,502.50 D1 Q3WD1Q3W 44 1212 44 46,446.4 27,827.8 0,60.6

III. Противоопухолевый ОтветIII. Antitumor Response

[0123] Противоопухолевую активность наблюдали у пациентов, прошедших предварительное интенсивное лечение MCL (включая три частичных ответа) и DLBCL (включая один частичный ответ) (Фиг. 5) при лечении ADC-A с использованием схемы лечения Q1/3W.[0123] Antitumor activity was observed in patients pretreated intensively with MCL (including three partial responses) and DLBCL (including one partial response) (FIG. 5) when treated with ADC-A using the Q1/3W treatment regimen.

[0124] У одного субъекта с MCL наблюдалось обширное ранее существовавшее заболевание с поражениями неба, шеи, грудной, брюшной и тазовой области. Субъект получал интенсивную предшествующую терапию R-гипер-CVAD с R/метотрексатом/цитарабином, ритуксимабом, ибрутинибом, даратумумабом, леналидомидом-ритуксимабом и лучевой терапией. У субъекта наблюдались признаки объективного ответа опухоли на лечение 2,25 мг/кг ADC-A в течение трех циклов. Все группы с измеряемыми нодальными заболеваниями показали уменьшение размеров опухоли с 53% уменьшением в SPD (сумма произведений перпендикулярных диаметров). Кроме того, поражение неба также уменьшалось в размерах и инфильтрации тканей. Величина ответа, по-видимому, квалифицируется как частичный ответ (PR). У субъекта не наблюдалось признаков какой-либо связанной с лекарственным средством гематологической или негематологической токсичности.[0124] One subject with MCL had extensive pre-existing disease with lesions on the palate, neck, chest, abdomen, and pelvis. The subject has received intensive prior R-hyper-CVAD therapy with R/methotrexate/cytarabine, rituximab, ibrutinib, daratumumab, lenalidomide-rituximab, and radiation therapy. The subject showed evidence of an objective tumor response to treatment with 2.25 mg/kg ADC-A for three cycles. All groups with measurable nodal disease showed a reduction in tumor size with a 53% reduction in SPD (sum of products of perpendicular diameters). In addition, the palate lesion also decreased in size and tissue infiltration. The magnitude of the response appears to qualify as a partial response (PR). The subject showed no signs of any drug-related hematological or non-hematological toxicity.

[0125] Другой субъект с MCL демонстрировал как небную массу, так и экстранодальное заболевание и получал интенсивную предшествующую терапию ритуксимабом, ритуксимабом/бортезомибом, R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), BR (бендамустин и ритуксимаб, R-гипер-CVAD с интратекальной профилактикой, ибрутинибом и мосунетузумабом). Субъект продемонстрировал признаки объективного ответа опухоли на лечение 2,5 мг/кг ADC-A в течение трех циклов. Субъект сообщил, что его активность возросла и усталость в значительной степени исчезла; кроме того, поражение неба уменьшилось в размерах на 85%. Величина ответа, по-видимому, квалифицируется как частичный ответ (PR).[0125] Another subject with MCL exhibited both palatal mass and extranodal disease and received intensive prior therapy with rituximab, rituximab/bortezomib, R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone), BR (bendamustine and rituximab, R- hyper-CVAD with intrathecal prophylaxis, ibrutinib, and mosunetuzumab). The subject showed evidence of an objective tumor response to treatment with 2.5 mg/kg ADC-A for three cycles. The subject reported that his activity increased and his fatigue largely disappeared; in addition, the lesion of the sky has decreased in size by 85%. The magnitude of the response appears to qualify as a partial response (PR).

[0126] Еще один субъект с MCL демонстрировал поражение глазницы и экстранодальное заболевание и получал интенсивную предшествующую терапию R-CHOP, ритуксимабом, ибрутиниб-ритуксимабом и ритуксимабом-BEAM (кармустин, цитарабин, этопозид и мелфалан). Субъект продемонстрировал признаки объективного ответа опухоли на лечение 2,5 мг/кг ADC-A в течение шести циклов с 51% уменьшением SPD для опухолевых поражений. Величина ответа, по-видимому, квалифицируется как частичный ответ (PR).[0126] Another subject with MCL exhibited orbital involvement and extranodal disease and received intensive prior therapy with R-CHOP, rituximab, ibrutinib-rituximab, and rituximab-BEAM (carmustine, cytarabine, etoposide, and melphalan). The subject showed evidence of an objective tumor response to 2.5 mg/kg ADC-A treatment for six cycles with a 51% reduction in SPD for tumor lesions. The magnitude of the response appears to qualify as a partial response (PR).

[0127] У одного субъекта с DLBCL наблюдалось экстранодальное заболевание, и он ранее получал интенсивную терапию R-CHOP, R-ESHAP (ритуксимаб, этопозид, метилпреднизолон, цитарабин и цисплатин), R-GEMOX (ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин), BEAM плюс аутологичный трансплантат, пинатузумаб-ритуксимаб, бендамустин-ритуксимаб и CAR-T-клетки с кондиционированием флударабином. Субъект продемонстрировал объективный ответ опухоли на лечение ADC-A в течение шести циклов (2,25 мг/кг в цикле 1, сниженная доза в цикле 2, 2,25 мг/кг в циклах 3-5 и 2,5 мг/кг в циклах 6 и 7). Обе измеряемые нодальные группы показали уменьшение размеров опухоли с уменьшением SPD на 68%. Величина ответа, по-видимому, квалифицируется как частичный ответ (PR).[0127] One subject with DLBCL had extranodal disease and was previously intensively treated with R-CHOP, R-ESHAP (rituximab, etoposide, methylprednisolone, cytarabine, and cisplatin), R-GEMOX (rituximab, gemcitabine, and oxaliplatin), BEAM plus autologous graft, pinatuzumab-rituximab, bendamustine-rituximab, and fludarabine-conditioned CAR-T cells. The subject demonstrated an objective tumor response to ADC-A treatment for six cycles (2.25 mg/kg in cycle 1, reduced dose in cycle 2, 2.25 mg/kg in cycles 3-5, and 2.5 mg/kg in cycles 6 and 7). Both measured nodal groups showed a reduction in tumor size with a 68% reduction in SPD. The magnitude of the response appears to qualify as a partial response (PR).

[0128] Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения были показаны и описаны выше, специалистам в данной области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера. Многочисленные вариации, изменения и замены будут очевидны специалистам в данной области без отступления от изобретения. Должно быть понятно, что различные альтернативы вариантам осуществления изобретения, описанным в настоящей заявке, могут быть использованы при практической реализации изобретения.[0128] While preferred embodiments of the present invention have been shown and described above, it will be apparent to those skilled in the art that such embodiments are presented by way of example only. Numerous variations, changes and substitutions will be apparent to those skilled in the art without departing from the invention. It should be clear that various alternatives to the embodiments of the invention described in this application can be used in the practice of the invention.

[0005] Аминокислотные последовательности, описанные в настоящей заявке, представлены в Таблице 8 ниже.[0005] The amino acid sequences described in this application are presented in Table 8 below.

Таблица 8
Перечень последовательностейTable 8
Sequence listing SEQSEQ ОписаниеDescription ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬSUBSEQUENCE 11 Тяжелая цепь Ab1 Heavy chain Ab1 QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYAFTAYNIHWVRQAPGQGLEWMGSFDPYDGGSSYNQKFKDRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARGWYYFDYWGHGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKQVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYAFTAYNIHWVRQAPGQGLEWMGSFDPYDGGSSYNQKFKDRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARGWYYFDYWGHGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSL GTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 22 Легкая цепь Ab1Light chain Ab1 DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRASKSISKYLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQHDESPYTFGEGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRASKSISKYLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQHDESPYTFGEGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV THQGLSSPVTKSFNRGEC 33 Ab1 VHAb1 VH QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYAFTAYNIHWVRQAPGQGLEWMGSFDPYDGGSSYNQKFKDRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARGWYYFDYWGHGTLVTVSSQVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGYAFTAYNIHWVRQAPGQGLEWMSFDPYDGGSSYNQKFKDRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARGWYYFDYWGHGTLVTVSS 44 Ab1 VLAb1 VL DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRASKSISKYLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQHDESPYTFGEGTKVEIKDIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRASKSISKYLAWYQQKPGQAPRLLIYSGSTLQSGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQHDESPYTFGEGTKVEIK 55 Ab1 HCDR1Ab1 HCDR1 GYAFTAYNGYAFTAYN 66 Ab1 HCDR2Ab1 HCDR2 FDPYDGGSFDPYDGGS 77 Ab1 HCDR3Ab1 HCDR3 GWYYFDYGWYYFDY 88 Ab1 LCDR1Ab1 LCDR1 KSISKYKSISKY 99 Ab1 LCDR2Ab1 LCDR2 SGSSGS 1010 Ab1 LCDR3Ab1 LCDR3 QQHDESPYQQHDESPY *SEQ: SEQ ID NO*SEQ: SEQID NO

--->--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙSEQUENCE LIST

<110> VELOSBIO INC.<110> VELOSBIO INC.

<120> ЛЕЧЕНИЕ РАКА ИММУНОКОНЪЮГАТАМИ АНТИТЕЛ К ROR1 <120> TREATMENT OF CANCER WITH ROR1 ANTIBODIES IMMUNOCONJUGATES

<130> 024651.WO003<130> 024651.WO003

<140><140>

<141><141>

<150> 62/800,187<150> 62/800.187

<151> 2019-02-01<151> 2019-02-01

<160> 10 <160> 10

<170> PatentIn version 3.5<170>PatentIn version 3.5

<210> 1<210> 1

<211> 446<211> 446

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 1<400> 1

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15 1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ala Tyr Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ala Tyr

20 25 30 20 25 30

Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45 35 40 45

Gly Ser Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Gly Ser Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60 50 55 60

Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val

65 70 75 80 65 70 75 80

Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95 85 90 95

Ala Arg Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Ala Arg Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val

100 105 110 100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125 115 120 125

Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140 130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160 145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175 165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190 180 185 190

Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205 195 200 205

Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

210 215 220 210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240 225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255 245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270 260 265 270

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285 275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300 290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320 305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335 325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350 340 345 350

Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365 355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380 370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400 385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415 405 410 415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430 420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445 435 440 445

<210> 2<210> 2

<211> 214<211> 214

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 2<400> 2

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr

20 25 30 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45 35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60 50 55 60

Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser

65 70 75 80 65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr

85 90 95 85 90 95

Thr Phe Gly Glu Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Thr Phe Gly Glu Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110 100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125 115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140 130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160 145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175 165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190 180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205 195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 210

<210> 3<210> 3

<211> 116<211> 116

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 3<400> 3

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15 1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ala Tyr Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ala Tyr

20 25 30 20 25 30

Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Asn Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45 35 40 45

Gly Ser Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Gly Ser Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60 50 55 60

Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val

65 70 75 80 65 70 75 80

Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95 85 90 95

Ala Arg Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val Ala Arg Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val

100 105 110 100 105 110

Thr Val Ser Ser Thr Val Ser Ser

115 115

<210> 4<210> 4

<211> 107<211> 107

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

полипептид" polypeptide"

<400> 4<400> 4

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr

20 25 30 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45 35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60 50 55 60

Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser

65 70 75 80 65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr

85 90 95 85 90 95

Thr Phe Gly Glu Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Phe Gly Glu Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 100 105

<210> 5<210> 5

<211> 8<211> 8

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

пептид" peptide"

<400> 5<400> 5

Gly Tyr Ala Phe Thr Ala Tyr Asn Gly Tyr Ala Phe Thr Ala Tyr Asn

1 5 15

<210> 6<210> 6

<211> 8<211> 8

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

пептид" peptide"

<400> 6<400> 6

Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser Phe Asp Pro Tyr Asp Gly Gly Ser

1 5 15

<210> 7<210> 7

<211> 7<211> 7

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

пептид" peptide"

<400> 7<400> 7

Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr

1 5 15

<210> 8<210> 8

<211> 6<211> 6

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

пептид" peptide"

<400> 8<400> 8

Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Lys Ser Ile Ser Lys Tyr

1 5 15

<210> 9<210> 9

<211> 3<211> 3

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

пептид" peptide"

<400> 9<400> 9

Ser Gly Ser Ser Gly Ser

1 1

<210> 10<210> 10

<211> 8<211> 8

<212> Белок<212> Protein

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: Синтетический<223> /note="Artificial Sequence Description: Synthetic

пептид" peptide"

<400> 10<400> 10

Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr Gln Gln His Asp Glu Ser Pro Tyr

1 5 15

<---<---

Claims (43)

1. Способ лечения страдающего раком субъекта с использованием иммуноконъюгата, включающего антитело, конъюгированное с лекарственным компонентом, где лекарственный компонент имеет структуру, показанную в Формуле (I) ниже:1. A method of treating a subject suffering from cancer using an immunoconjugate comprising an antibody conjugated to a drug moiety, wherein the drug moiety has the structure shown in Formula (I) below:

где Ab в Формуле (I) представляет собой антитело и где тяжелая цепь и легкая цепь антитела включают аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1 и 2 соответственно; иwhere Ab in Formula (I) is an antibody and where the heavy chain and light chain of the antibody include the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and 2, respectively; And при этом иммуноконъюгат вводят субъекту при дозе от 0,25 до 4,00 мг/кг.wherein the immunoconjugate is administered to the subject at a dose of 0.25 to 4.00 mg/kg. 2. Способ по п. 1, где количество лекарственного компонента на антитело (DAR) находится в пределах от 1 до 7.2. The method of claim 1 wherein the amount of drug component per antibody (DAR) is between 1 and 7. 3. Способ по п. 2, где количество лекарственного компонента на антитело (DAR) находится в пределах от 3 до 5 или от 3 до 6.3. The method of claim 2, wherein the amount of drug component per antibody (DAR) is in the range of 3 to 5 or 3 to 6. 4. Способ по любому из пп. 1-3, где доза составляет 0,50, 0,75, 1,00, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00, 2,25, 2,50, 2,75 или 3,00 мг/кг.4. The method according to any one of paragraphs. 1-3 where the dose is 0.50, 0.75, 1.00, 1.25, 1.50, 1.75, 2.00, 2.25, 2.50, 2.75 or 3.00 mg/kg. 5. Способ по любому из пп. 1-4, где иммуноконъюгат вводят трехнедельными циклами и вводят в День 1 каждого цикла при указанной дозе.5. The method according to any one of paragraphs. 1-4 wherein the immunoconjugate is administered in three week cycles and is administered on Day 1 of each cycle at the indicated dose. 6. Способ по любому из пп. 1-4, где иммуноконъюгат вводят трехнедельными циклами и вводят в Дни 1 и 8 каждого цикла при указанной дозе.6. The method according to any one of paragraphs. 1-4 wherein the immunoconjugate is administered in three week cycles and administered on Days 1 and 8 of each cycle at the indicated dose. 7. Способ по любому из пп. 1-4, где иммуноконъюгат вводят четырехнедельными циклами и вводят в Дни 1, 8 и 15 каждого цикла при указанной дозе.7. The method according to any one of paragraphs. 1-4 wherein the immunoconjugate is administered in four week cycles and administered on Days 1, 8 and 15 of each cycle at the indicated dose. 8. Способ по любому из пп. 5-7, где количество циклов составляет 3 или больше.8. The method according to any one of paragraphs. 5-7, where the number of cycles is 3 or more. 9. Способ по любому из пп. 1-4, где иммуноконъюгат вводят:9. The method according to any one of paragraphs. 1-4, where the immunoconjugate is administered: a) раз в неделю в течение первых трех недель, а затем раз в три недели;a) once a week for the first three weeks and then every three weeks; b) раз в неделю в течение первых четырех недель, а затем раз в три недели;b) once a week for the first four weeks and then every three weeks; c) раз в неделю в течение первых шести недель, а затем раз в три недели;c) once a week for the first six weeks and then every three weeks; d) раз в неделю в течение первых восьми недель, а затем раз в три недели;d) once a week for the first eight weeks and then every three weeks; e) раз в три недели в течение первых трех недель, а затем раз в неделю;e) once every three weeks for the first three weeks and then once a week; f) раз в три недели в течение первых шести недель, а затем раз в неделю; илиf) once every three weeks for the first six weeks and then once a week; or g) раз в три недели в течение первых девяти недель, а затем раз в неделю.g) once every three weeks for the first nine weeks and then once a week. 10. Способ по любому из пп. 1-9, где иммуноконъюгат вводят внутривенно.10. The method according to any one of paragraphs. 1-9, where the immunoconjugate is administered intravenously. 11. Способ по любому из пп. 1-10, где рак представляет собой гематологический рак.11. The method according to any one of paragraphs. 1-10, where the cancer is a hematological cancer. 12. Способ по любому из пп. 1-10, где рак представляет собой солидную опухоль.12. The method according to any one of paragraphs. 1-10, where the cancer is a solid tumor. 13. Способ по любому из пп. 1-10, где рак выбран из группы, состоящей из хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), мантийноклеточной лимфомы (MCL), фолликулярной лимфомы (FL), лимфомы маргинальной зоны (MZL), диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), лимфомы с трансформацией Рихтера (RTL), лимфомы Беркитта (BL), лимфоплазмацитоидной лимфомы (LPL), макроглобулинемии Вальденстрема (WM), T-клеточной неходжкинской лимфомы, острого лимфоцитарного лейкоза (ALL) и острого миелоидного лейкоза (AML).13. The method according to any one of paragraphs. 1-10, wherein the cancer is selected from the group consisting of chronic lymphocytic leukemia (CLL), small cell lymphocytic lymphoma (SLL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma (FL), marginal zone lymphoma (MZL), diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL), Richter's transformation lymphomas (RTL), Burkitt's lymphoma (BL), lymphoplasmacytoid lymphoma (LPL), Waldenström's macroglobulinemia (WM), T-cell non-Hodgkin's lymphoma, acute lymphocytic leukemia (ALL) and acute myeloid leukemia (AML) . 14. Способ по любому из пп. 1-13, где субъект ранее лечился от рака.14. The method according to any one of paragraphs. 1-13, where the subject has previously been treated for cancer. 15. Способ по любому из пп. 1-14, где рак является рецидивирующим или рефрактерным к лечению.15. The method according to any one of paragraphs. 1-14, where the cancer is relapsed or refractory to treatment. 16. Способ по любому из пп. 1-15, где лечение иммуноконъюгатом приводит к одному или более из следующих результатов:16. The method according to any one of paragraphs. 1-15, wherein treatment with the immunoconjugate results in one or more of the following: a) индуцирует регрессию опухоли;a) induces tumor regression; b) замедляет прогрессирование опухоли;b) slows down tumor progression; c) ингибирует метастазы опухоли;c) inhibits tumor metastases; d) предотвращает рецидив рака или остаточное заболевание;d) prevents cancer recurrence or residual disease; e) уменьшает размер нодальных или экстранодальных опухолевых масс;e) reduces the size of nodal or extranodal tumor masses; f) уменьшает количество злокачественных клеток в костном мозге и периферической крови;f) reduces the number of malignant cells in the bone marrow and peripheral blood; g) уменьшает злокачественную спленомегалию или гепатомегалию;g) reduce malignant splenomegaly or hepatomegaly; h) улучшает связанную с раком анемию, нейтропению или тромбоцитопению;h) improve cancer-related anemia, neutropenia or thrombocytopenia; i) уменьшает кожные проявления;i) reduces skin manifestations; j) снижает вероятность развития синдрома гипервязкости у пациентов с LPL/ВМ;j) reduces the likelihood of developing hyperviscosity syndrome in patients with LPL/VM; k) уменьшает инвалидизирующие конституциональные симптомы; иk) reduces disabling constitutional symptoms; And l) продлевает выживание.l) prolongs survival. 17. Способ по любому из пп. 1-16, где лечение иммуноконъюгатом приводит к полной ликвидации опухоли.17. The method according to any one of paragraphs. 1-16, where treatment with an immunoconjugate leads to complete eradication of the tumor. 18. Иммуноконъюгат для применения в лечении рака у субъекта в способе по любому из пп. 1-16, где иммуноконъюгат включает антитело, конъюгированное с лекарственным компонентом, где лекарственный компонент имеет структуру, показанную в Формуле (I) ниже:18. Immunoconjugate for use in the treatment of cancer in a subject in the method according to any one of paragraphs. 1-16, wherein the immunoconjugate comprises an antibody conjugated to a drug moiety, wherein the drug moiety has the structure shown in Formula (I) below:

где Ab в Формуле (I) представляет собой антитело и где тяжелая цепь и легкая цепь антитела включают аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1 и 2 соответственно.where Ab in Formula (I) is an antibody and where the heavy chain and light chain of the antibody comprise the amino acid sequences of SEQ ID NO: 1 and 2, respectively. 19. Применение иммуноконъюгата по п. 18 для получения лекарственного средства для лечения рака у субъекта в способе по любому из пп. 1-17.19. The use of an immunoconjugate according to claim 18 to obtain a drug for the treatment of cancer in a subject in the method according to any one of paragraphs. 1-17.

Images