RU2795519C2

RU2795519C2 - Stable pharmaceutical compositions and methods of their application

Info

Publication number: RU2795519C2
Application number: RU2020101129A
Authority: RU
Inventors: Мехар МАНКУ
Original assignee: Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед
Priority date: 2009-04-29
Filing date: 2020-01-15
Publication date: 2023-05-04

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to a pharmaceutical composition containing at least 95% of ethyl eucosapentaenoate (ethyl-EPA) of the total amount of fatty acids present in the composition enclosed in a capsule shell containing gelatin in an amount of from 50% to 70 % by weight of non-aqueous components, but not containing chemically modified gelatin, glycerin in an amount of 5% to 15% by weight of non-aqueous components, sorbitol in an amount of 15% to 25% by weight of non-aqueous components, maltitol in an amount of 3% to 10% from the mass of non-aqueous components and purified water.

EFFECT: technical result is greater weakening or preventing the oxidation of ethyl-EPA in the composition of the pharmaceutical composition enclosed in the capsule shell according to the invention than with the standard type IIa capsule shell.

12 cl, 3 dwg, 4 tbl, 4 ex

Description

ПРИТЯЗАНИЕ НА ПРИОРИТЕТPRIORITY CLAIM

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США 61/173 763, поданной 29 апреля 2009, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.This application claims priority to US Provisional Application 61/173,763, filed April 29, 2009, the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION

Сложные эфиры смесей омега-3 жирных кислот, как правило, помещают в желатиновые капсулы типа 2a, включающие желатин (~43,4%), глицерин (~20%) и воду (~36,6%), что не вызывает проблем со стабильностью на протяжении всего срока хранения. В то же время для инкапсулирования реакционноспособных ингредиентов применяли химически модифицированные желатины, например, сукцинированный/сукцинилированный желатин, причем применение таких производных желатина не получило одобрения в США и на рынках других стран.Esters of mixtures of omega-3 fatty acids are typically filled into type 2a gelatin capsules containing gelatin (~43.4%), glycerin (~20%) and water (~36.6%), which does not cause problems with stability throughout the entire shelf life. At the same time, chemically modified gelatins, such as succinated/succinylated gelatin, have been used to encapsulate reactive ingredients, and the use of such gelatin derivatives has not been approved in the US and other markets.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что эйкозапентаеновая кислота (EPA) высокой степени чистоты в большей степени подвержена окислительному разрушению, чем смеси этиловых эфиров омега-3-кислот. В различных вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим жирную кислоту или ее производное, заключенные в оболочку капсулы, которая противостоит, затрудняет, ослабляет или предотвращает окисление жирной кислоты или производного жирной кислоты, например, в большей степени, чем это обеспечивает стандартная оболочка капсулы типа IIa. В родственном варианте осуществления, в число жирных кислот входят эйкозапентаеновая кислота (EPA) или производные EPA, например, этил эйкозапентаеноат (этил-EPA или E-EPA). В другом варианте осуществления, в число жирных кислот входит ультрачистая EPA.The inventors have surprisingly found that high purity eicosapentaenoic acid (EPA) is more susceptible to oxidative degradation than mixtures of omega-3 ethyl esters. In various embodiments, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a fatty acid or derivative thereof enclosed in a capsule shell that resists, hinders, reduces or prevents oxidation of the fatty acid or fatty acid derivative, for example, to a greater extent than is provided by standard type IIa capsule shell. In a related embodiment, the fatty acids include eicosapentaenoic acid (EPA) or EPA derivatives, such as ethyl eicosapentaenoate (ethyl-EPA or E-EPA). In another embodiment, the fatty acids include ultrapure EPA.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ультрачистую EPA, инкапсулированную в оболочку капсулы, где ультрачистая EPA имеет исходное пероксидное число не более 5 мэкв/кг, и при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение определенного периода времени, вторичное пероксидное число ультрачистой EPA не превышает примерно 20 мэкв/кг.In one embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising ultrapure EPA encapsulated in a capsule shell, where the ultrapure EPA has an initial peroxide value of not more than 5 meq/kg, and when the composition is stored at 23°C and 50% relative humidity for a certain period of time, the secondary peroxide value of ultrapure EPA does not exceed about 20 meq/kg.

В других вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую EPA), инкапсулированную в оболочку капсулы, включающую пленкообразующий материал и гигроскопичный пластификатор, где соотношение масс пленкообразующего материала и гигроскопичного пластификатора составляет не менее, чем примерно 2,5:1. Кроме того, оболочка капсулы может необязательно включать негигроскопичный пластификатор. В одном из вариантов осуществления, капсула не содержит химически модифицированного желатина, например, сукцинированного или сукцинилированного желатина. In other embodiments, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising EPA (e.g., E-EPA or ultrapure EPA) encapsulated in a capsule shell comprising a film-forming material and a hygroscopic plasticizer, wherein the weight ratio of the film-forming material to the hygroscopic plasticizer is not less than about 2.5:1. In addition, the capsule shell may optionally include a non-hygroscopic plasticizer. In one embodiment, the capsule does not contain chemically modified gelatin, such as succinated or succinylated gelatin.

В еще одной группе вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, с применением композиций по настоящему изобретению. In another group of embodiments, the present invention relates to methods of treating or preventing diseases associated with the cardiovascular system, using the compositions of the present invention.

Эти и другие варианты осуществления настоящего изобретения будут более подробно раскрыты ниже по тексту заявки. These and other embodiments of the present invention will be described in more detail below in the text of the application.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛАBRIEF DESCRIPTION OF ILLUSTRATIVE MATERIAL

На фиг.1 показан профиль растворения композиции, заключенной в капсулу по настоящему изобретению, содержащей ~500 мг E-EPA, по сравнению с композицией, содержащей EPA в капсуле из сукцинированного желатина.Figure 1 shows the dissolution profile of a composition enclosed in a capsule of the present invention, containing ~500 mg of E-EPA, compared with a composition containing EPA in a capsule of succinated gelatin.

На фиг.2 показана биодоступность 300 мг EPA в капсулах из сукцинированного желатина. Figure 2 shows the bioavailability of 300 mg EPA in succinated gelatin capsules.

На фиг.3 показана биодоступность композиции в капсулах AMR101 по настоящему изобретению, содержащей ~500 мг E-EPA.3 shows the bioavailability of an AMR101 capsule formulation of the present invention containing ~500 mg of E-EPA.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Хотя имеется возможность воплощения настоящего изобретения в различных формах, приведенное ниже описание ряда вариантов осуществления осуществлено с пониманием того, что настоящий текст следует рассматривать, как описание типовых вариантов осуществления изобретения, и он не преследует цель ограничить изобретение конкретными вариантами осуществления, приведенными в описании. Разделы текста созданы только для удобства, и их не следует считать каким-либо ограничением объема изобретения. Варианты осуществления, приведенные в любых разделах, могут быть скомбинированы с вариантами осуществления, приведенными в любых других разделах.Although it is possible to implement the present invention in various forms, the following description of a number of embodiments is made with the understanding that the present text should be considered as a description of exemplary embodiments of the invention, and it is not intended to limit the invention to the specific embodiments given in the description. Sections of text are provided for convenience only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way. The embodiments given in any sections may be combined with the embodiments given in any other sections.

Считается, что использованные в настоящей заявке численные значения, описывающие различные количественные величины, если иное не указано в явном виде, являются приближенными, как если бы минимальные и максимальные значения указанных диапазонов предварялись словом «примерно». Вследствие этого могут применяться незначительные отклонения от указанных величин, для достижения практически тех же результатов, как и в случае указанных величин. Кроме того, приведенные диапазоны считаются непрерывными, и включают все значения между указанными минимальным и максимальным значением, а также любые диапазоны, которые могут быть образованы такими значениями. Помимо этого, в настоящем описании раскрыты все без исключения соотношения (и диапазоны этих соотношений), которые могут быть получены при делении приведенных числовых значений на другие приведенные числовые значения. Соответственно, специалист в данной области поймет, что многие из таких соотношений, диапазонов и диапазонов соотношений могут быть однозначно получены из приведенных в заявке численных значений, и во всех случаях эти соотношения, диапазоны и диапазоны соотношений представляют собой различные варианты осуществления настоящего изобретения. It is believed that used in this application, the numerical values describing the various quantitative values, unless otherwise stated explicitly, are approximate, as if the minimum and maximum values of the indicated ranges were preceded by the word "about". As a result, slight deviations from the indicated values may be applied to achieve practically the same results as in the case of the indicated values. In addition, the ranges given are considered to be continuous, and include all values between the specified minimum and maximum values, as well as any ranges that may be formed by such values. In addition, the present description discloses all without exception ratios (and ranges of these ratios) that can be obtained by dividing the given numerical values by other given numerical values. Accordingly, one skilled in the art will appreciate that many of such ratios, ratio ranges, and ratio ranges can be unambiguously derived from the numerical values provided herein, and in all cases, these ratios, ratio ranges, and ratio ranges represent various embodiments of the present invention.

Полиненасыщенные жирные кислотыPolyunsaturated fatty acids

В одном из вариантов осуществления, композиции по настоящему изобретению включают в качестве действующего ингредиента полиненасыщенные жирные кислоты. В другом варианте осуществления, композиции по настоящему изобретению включают в качестве действующего ингредиента EPA. Термин «EPA» в настоящей заявке относится к эйкозанпентаеновой кислоте (например, эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоте) и/или к ее фармацевтически приемлемым эфирам, производным, конъюгатам или солям, или смесям любых из перечисленных соединений.In one embodiment, the compositions of the present invention include polyunsaturated fatty acids as an active ingredient. In another embodiment, the compositions of the present invention include EPA as an active ingredient. The term "EPA" in this application refers to eicosanpentaenoic acid (for example, eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoic acid) and / or its pharmaceutically acceptable esters, derivatives, conjugates or salts, or mixtures of any of the listed compounds. .

В одном из вариантов осуществления, EPA включает полностью цис эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновую кислоту. В другом варианте осуществления EPA имеет форму эфира эйкозанпентаеновой кислоты. В следующем варианте осуществления EPA включает C₁-C₅ алкиловый эфир EPA. В другом варианте осуществления, EPA включает этиловый эфир эйкозанпентаеновой кислоты, метиловый эфир эйкозанпентаеновой кислоты, пропиловый эфир эйкозанпентаеновой кислоты или бутиловый эфир эйкозанпентаеновой кислоты. В еще одном варианте осуществления EPA включает этиловый эфир полностью цис эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты.In one embodiment, the EPA includes all cis eicose-5,8,11,14,17-pentaenoic acid. In another embodiment, the EPA is in the form of an eicosanpentaenoic acid ester. In a further embodiment, the EPA comprises a C ₁ -C ₅ alkyl ester of EPA. In another embodiment, EPA comprises eicosanpentaenoic acid ethyl ester, eicosanpentaenoic acid methyl ester, eicosanpentaenoic acid propyl ester, or eicosanpentaenoic acid butyl ester. In yet another embodiment, the EPA comprises all-cis-eicose-5,8,11,14,17-pentaenoic acid ethyl ester.

В других вариантах осуществления EPA включает этил-EPA, литиевую соль EPA, моно-, ди- или триглицериды EPA, или любые другие сложные эфиры или соли EPA, или EPA в форме свободной кислоты. EPA может также иметь форму 2-замещенного производного или другого производного, для которого характерна меньшая скорость окисления, но отсутствуют другие существенные изменения его биологического действия.In other embodiments, EPA includes ethyl-EPA, the lithium salt of EPA, EPA mono-, di-, or triglycerides, or any other esters or salts of EPA, or EPA in free acid form. EPA may also be in the form of a 2-substituted derivative or another derivative which has a slower rate of oxidation but no other significant change in its biological activity.

Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что вещество, определяемое этим термином, не оказывает неприемлемого токсического действия на субъекта и не вступает во взаимодействие с другими компонентами композиции. The term "pharmaceutically acceptable" in the context of the present invention means that the substance defined by this term does not have an unacceptable toxic effect on the subject and does not interact with other components of the composition.

В одном из вариантов осуществления EPA, входящая в композицию по настоящему изобретению, включает ультрачистую EPA. Термин «ультрачистый», используемый в настоящей заявке в отношении EPA, относится к композиции, содержащей не менее 96 масс.% EPA (где термин «EPA» определен и проиллюстрирован в тексте заявки). Ультрачистая EPA может включать еще более чистую EPA, например, содержащую не менее 97 масс.% EPA или не менее 98 масс.% EPA, где EPA означает любую форму EPA, описанную в тексте заявки. Ультрачистую EPA можно дополнительно определить (например, профилем загрязнений) в соответствии с любым из описаний EPA, приведенных в тексте заявки. In one embodiment, the EPA included in the composition of the present invention includes ultrapure EPA. The term "ultra-pure" as used herein in relation to EPA refers to a composition containing at least 96 wt.% EPA (where the term "EPA" is defined and illustrated in the text of the application). Ultrapure EPA may include even purer EPA, for example, containing at least 97 wt.% EPA or not less than 98 wt.% EPA, where EPA means any form of EPA described in the text of the application. Ultrapure EPA can be further defined (eg, by a soiling profile) in accordance with any of the EPA descriptions provided in the text of the application.

В других вариантах осуществления, EPA присутствует в композиции по настоящему изобретению в количестве от примерно 50 мг до примерно 5000 мг, от примерно 75 мг до примерно 2500 мг, от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1125 мг, примерно 1150 мг, примерно 1175 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг. In other embodiments, EPA is present in the composition of the present invention in an amount of from about 50 mg to about 5000 mg, from about 75 mg to about 2500 mg, from about 100 mg to about 1000 mg, for example, about 75 mg, about 100 mg , about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg, about 500 mg, about 525 mg, about 550 mg, about 575 mg, about 600, about 625 mg, about 650 mg, about 675 mg, about 700 mg, about 725 mg, about 750 mg, about 775 mg, about 800 mg, about 825 mg, about 850 mg, about 875 mg, about 900 mg, about 925 mg, about 950 mg, about 975 mg, about 1000 mg, about 1025 mg, about 1050 mg, about 1075 mg, about 1100 mg, about 1125 mg, about 1150 mg, about 1175 mg, about 1200 mg, about 1225 mg, about 1250 mg, about 1275 mg, about 1300 mg, about 1325 mg, about 1350 mg, about 1375 mg about 1400 about 1425 mg about 1450 mg about 1475 mg about 1500 mg about 1525 mg about 1550 mg about 1575 mg about 1600 mg about 1625 mg about 1650 mg about 1675 mg , about 1700 mg, about 1725 mg, about 1750 mg, about 1775 mg, about 1800 mg, about 1825 mg, about 1850 mg, about 1875 mg, about 1900 mg, about 1925 mg, about 1950 mg, about 1975 mg, about 2000 mg About 2025 mg About 2050 mg About 2075 mg About 2100 mg About 2125 mg About 2150 mg About 2175 mg About 2200 mg About 2225 mg About 2250 mg About 2275 mg About 2300 mg , about 2325 mg, about 2350 mg, about 2375 mg, about 2400 mg, about 2425 mg, about 2450 mg, about 2475 mg, or about 2500 mg.

В различных вариантах осуществления в EPA (например, E-EPA или ультрачистой E-EPA) могут присутствовать один или несколько антиоксидантов. Не ограничивающие примеры подходящих антиоксидантов включают токоферол, лецитин, лимонную кислоту и/или аскорбиновую кислоту. Один или несколько антиоксидантов, если их присутствие желательно, как правило, содержатся в EPA в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,1% по массе или от примерно 0,025% до примерно 0,05% по массе. In various embodiments, one or more antioxidants may be present in an EPA (eg, E-EPA or ultrapure E-EPA). Non-limiting examples of suitable antioxidants include tocopherol, lecithin, citric acid and/or ascorbic acid. One or more antioxidants, if desired, are typically present in the EPA in an amount of from about 0.01% to about 0.1% by weight, or from about 0.025% to about 0.05% by weight.

В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению в общей сложности содержит не более примерно 10 масс.%, не более примерно 9 масс.%, не более примерно 8 масс.%, не более примерно 7 масс.%, не более примерно 6 масс.%, не более примерно 5 масс.%, не более примерно 4 масс.%, не более примерно 3 масс.%, не более примерно 2 масс.%, не более примерно 1 масс.%, не более примерно 0,5 масс.% докозагексаеновой кислоты или ее производных, например, E-DHA, от общего количества жирных кислот, если DHA или ее производные вообще присутствуют в композиции. В другом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению практически не содержит докозагексаеновой кислоты или ее производных, например, E-DHA. В еще одном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению не содержит докозагексаеновой кислоты или E-DHA.In one embodiment, the composition of the present invention contains a total of no more than about 10 wt.%, no more than about 9 wt.%, no more than about 8 wt.%, no more than about 7 wt.%, no more than about 6 wt.%, not more than about 5 wt.%, not more than about 4 wt.%, not more than about 3 wt.%, not more than about 2 wt.%, not more than about 1 wt.%, not more than about 0.5 wt.% docosahexaenoic acid or its derivatives, for example, E-DHA, based on total fatty acids, if DHA or its derivatives are present at all in the composition. In another embodiment, the composition of the present invention is substantially free of docosahexaenoic acid or derivatives thereof, eg E-DHA. In yet another embodiment, the composition of the present invention does not contain docosahexaenoic acid or E-DHA.

В другом варианте осуществления, EPA присутствует в количестве по меньшей мере примерно 60 масс.%, по меньшей мере примерно 70 масс.%, по меньшей мере примерно 80 масс.%, по меньшей мере примерно 90 масс.%, по меньшей мере примерно 95 масс.%, по меньшей мере примерно 97 масс.%, по меньшей мере примерно 98 масс.%, по меньшей мере примерно 99 масс.% или 100 масс.% от общего количества всех жирных кислот, присутствующих в композиции по настоящему изобретению. In another embodiment, EPA is present in an amount of at least about 60 wt.%, at least about 70 wt.%, at least about 80 wt.%, at least about 90 wt.%, at least about 95 wt.%, at least about 97 wt.%, at least about 98 wt.%, at least about 99 wt.% or 100 wt.% of the total amount of all fatty acids present in the composition of the present invention.

В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит в общей сложности менее 30 масс.%, менее 20 масс.%, менее 10 масс.%, менее 9 масс.%, менее 8 масс.%, менее 7 масс.%, менее 6 масс.%, менее 5 масс.%, менее 4 масс.%, менее 3 масс.%, менее 2 масс.%, менее 1 масс.%, менее 0,5 масс.% или менее 0,25 масс.% от общей массы композиции или от общего содержания жирных кислот, любых жирных кислот, которые не являются EPA или ее производными. Иллюстративные примеры «жирных кислот, не являющихся EPA», включают линоленовую кислоту (LA) или ее производные, например, этиллиноленовую кислоту, арахидоновую кислоту (AA) или ее производные, например, этил-AA, докозагексаеновую кислоту (DHA) или ее производные, например, этил-DHA, альфа-линоленовую кислоту (ALA) или ее производные, например, этил-ALA, стеаридоновую (6,9,12,15-октатетраеновую кислоту) (STA) или ее производные, например, этил-STA, эйкозатриеновую кислоту (ETA) или ее производные, например, этил-ETA и/или докозапентаеновую кислоту (DPA) или ее производные, например, этил-DPA.In another embodiment, the composition of the present invention contains a total of less than 30 wt.%, less than 20 wt.%, less than 10 wt.%, less than 9 wt.%, less than 8 wt.%, less than 7 wt.%, less than 6 wt.%, less than 5 wt.%, less than 4 wt.%, less than 3 wt.%, less than 2 wt.%, less than 1 wt.%, less than 0.5 wt.% or less than 0.25 wt.% from the total weight of the composition, or the total fatty acid content, any fatty acids that are not EPA or its derivatives. Illustrative examples of "non-EPA fatty acids" include linolenic acid (LA) or its derivatives, for example, ethyllinolenic acid, arachidonic acid (AA) or its derivatives, for example, ethyl-AA, docosahexaenoic acid (DHA) or its derivatives, e.g. ethyl-DHA, alpha-linolenic acid (ALA) or its derivatives, e.g. ethyl-ALA, stearidonic acid (STA) or its derivatives, e.g. ethyl-STA, eicosatrienoic acid (ETA) or its derivatives, eg ethyl-ETA and/or docosapentaenoic acid (DPA) or its derivatives, eg ethyl-DPA.

В другом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению обладает одним или несколькими из перечисленных ниже признаков: (a) этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты составляет по меньшей мере 96 масс.%, по меньшей мере 97 масс.% или по меньшей мере 98 масс.% от всех жирных кислот, присутствующих в композиции; (b) композиция в общей сложности содержит не более 4 масс.%, не более 3 масс.% или не более 2 масс.% е жирных кислот, которые не являются этиловым эфиром эйкозапентаеновой кислоты; (c) композиция содержит не более 0,6 масс.%, 0,5 масс.% или 0,4 масс.% любой отдельной жирной кислоты, которая не является этиловым эфиром эйкозапентаеновой кислоты; (d) композиция имеет показатель преломления (при 20°C) от примерно 1 до примерно 2, от примерно 1,2 до примерно 1,8, или от примерно 1,4 до примерно 1,5; (e) композиция имеет плотность (при 20°C) от примерно 0,8 до примерно 1,0, от примерно 0,85 до примерно 0,95 или от примерно 0,9 до примерно 0,92; (f) композиция содержит не более 20, 15 или 10 частей на млн. тяжелых металлов; (g) композиция содержит не более 5, 4, 3 или 2 частей на млн. соединений мышьяка и/или (h) пероксидное число композиции составляет не более 5,4,3 или 2 мэкв/кг. In another embodiment, the composition of the present invention has one or more of the following features: (a) eicosapentaenoic acid ethyl ester is at least 96 wt.%, at least 97 wt.%, or at least 98 wt.% of all fatty acids present in the composition; (b) the composition contains a total of not more than 4 wt.%, not more than 3 wt.% or not more than 2 wt.% e fatty acids that are not eicosapentaenoic acid ethyl ester; (c) the composition contains not more than 0.6 wt.%, 0.5 wt.% or 0.4 wt.% any individual fatty acid, which is not ethyl ester of eicosapentaenoic acid; (d) the composition has a refractive index (at 20° C.) of about 1 to about 2, about 1.2 to about 1.8, or about 1.4 to about 1.5; (e) the composition has a density (at 20° C.) of about 0.8 to about 1.0, about 0.85 to about 0.95, or about 0.9 to about 0.92; (f) the composition contains no more than 20, 15 or 10 parts per million of heavy metals; (g) the composition contains no more than 5, 4, 3, or 2 ppm arsenic compounds; and/or (h) the peroxide value of the composition is no more than 5,4,3, or 2 meq/kg.

В другом варианте осуществления, композиция, применимая в настоящем изобретении, включает, состоит в основном из или состоит из, по меньшей мере, 95 масс.% этил эйкозапентаеноата (EPA-E), от примерно 0,2 масс.% до примерно 0,5 масс.% этил октадекатетраеноата (ODTA-E), от примерно 0,05 масс.% до примерно 0,25 масс.% этил нонадекапентаеноата (NDPA-E), от примерно 0,2 масс.% до примерно 0,45 масс.% этил арахидоната (AA-E), от примерно 0,3 масс.% до примерно 0,5 масс.% этил эйкозатетраеноата (ETA-E) и от примерно 0,05 масс.% до примерно 0,32 масс.% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В другом варианте осуществления, композиция находится в оболочке капсулы. В еще одном варианте осуществления оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.In another embodiment, the composition useful in the present invention comprises, consists essentially of, or consists of at least 95 wt.% ethyl eicosapentaenoate (EPA-E), from about 0.2 wt.% to about 0, 5 wt.% ethyl octadecatetraenoate (ODTA-E), from about 0.05 wt.% to about 0.25 wt.% ethyl nonadecapentaenoate (NDPA-E), from about 0.2 wt.% to about 0.45 wt. .% ethyl arachidonate (AA-E), from about 0.3 wt.% to about 0.5 wt.% ethyl eicosatetraenoate (ETA-E) and from about 0.05 wt.% to about 0.32 wt.% ethyl geneicosapentaenoate (HPA-E). In another embodiment, the composition is in a capsule shell. In another embodiment, the capsule shell does not contain chemically modified gelatin.

В следующем варианте осуществления, композиция, применимая в настоящем изобретении, включает, состоит в основном из или состоит из, как минимум, 95, 96 или 97 масс.% этил эйкозапентаеноата, от примерно 0,2 масс.% до примерно 0,5 масс.% этил октадекатетраеноата, от примерно 0,05 масс.% до примерно 0,25 масс.% этил нонадекапентаеноата, от примерно 0,2 масс.% до примерно 0,45 масс.% этил арахидоната, от примерно 0,3 масс.% до примерно 0,5 масс.% этил эйкозатетраеноата и от примерно 0,05 масс.% до примерно 0,32 масс.% этил генэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более примерно 0,06 масс.%, примерно 0,05 масс.% или примерно 0,04 масс.% DHA или ее производных, например, этил-DHA. В одном из вариантов осуществления композиция практически не содержит или не содержит DHA или ее производных, например, этил-DHA. Кроме того, композиция необязательно включает один или несколько антиоксидантов (например, токоферол) в количестве, не превышающем примерно 0,5% или не превышающем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция включает от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, приблизительно 0,2 масс.% токоферола. В другом варианте осуществления от примерно 500 мг до примерно 1 г композиции заключено в оболочку капсулы. В еще одном варианте осуществления, оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина.In a further embodiment, a composition useful in the present invention comprises, consists essentially of, or consists of at least 95, 96, or 97 wt.% ethyl eicosapentaenoate, from about 0.2 wt.% to about 0.5 wt. .% ethyl octadecatetraenoate, from about 0.05 wt.% to about 0.25 wt.% ethyl nonadecapentaenoate, from about 0.2 wt.% to about 0.45 wt.% ethyl arachidonate, from about 0.3 wt. % to about 0.5 wt.% ethyl eicosatetraenoate and from about 0.05 wt.% to about 0.32 wt.% ethyl geneicosapentaenoate. Optionally, the composition contains no more than about 0.06 wt.%, about 0.05 wt.% or about 0.04 wt.% DHA or its derivatives, for example, ethyl-DHA. In one embodiment, the composition is substantially free or free of DHA or its derivatives, such as ethyl-DHA. In addition, the composition optionally includes one or more antioxidants (eg, tocopherol) in an amount not exceeding about 0.5% or not exceeding 0.05%. In another embodiment, the composition includes from about 0.05% to about 0.4%, for example, about 0.2 wt.% tocopherol. In another embodiment, from about 500 mg to about 1 g of the composition is enclosed in a capsule shell. In another embodiment, the capsule shell does not contain chemically modified gelatin.

В следующем варианте осуществления, композиция, применимая в настоящем изобретении, включает, состоит в основном из или состоит из, как минимум, 96 масс.% этил эйкозапентаеноата, от примерно 0,22 масс.% до примерно 0,4 масс.% этил октадекатетраеноата, от примерно 0,075 масс.% до примерно 0,20 масс.% этил нонадекапентаеноата, от примерно 0,25 масс.% до примерно 0,40 масс.% этил арахидоната, от примерно 0,3 масс.% до примерно 0,4 масс.% этил эйкозатетраеноата и от примерно 0,075 масс.% до примерно 0,25 масс.% этил генэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более примерно 0,06 масс.%, примерно 0,05 масс.% или примерно 0,04 масс.% DHA или ее производных, например, этил-DHA. В одном из вариантов осуществления композиция практически не содержит или не содержит DHA или ее производных, например, этил-DHA. Кроме того, композиция необязательно включает один или несколько антиоксидантов (например, токоферол) в количестве, не превышающем примерно 0,5% или не превышающем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция включает от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, приблизительно 0,2 масс.% токоферола. В другом варианте осуществления изобретение относится к дозированной форме, включающей от примерно 500 мг до примерно 1 г описанной выше композиции в оболочке капсулы. В одном из вариантов осуществления эта дозированная форма представляет собой капсулу, содержащую гель или жидкость, которая упакована в блистерную упаковку от примерно 1 до примерно 20 капсул на лист.In a further embodiment, a composition useful in the present invention comprises, consists essentially of, or consists of at least 96% by weight of ethyl eicosapentaenoate, from about 0.22% by weight to about 0.4% by weight of ethyl octadecatetraenoate , from about 0.075 wt.% to about 0.20 wt.% ethyl nonadecapentaenoate, from about 0.25 wt.% to about 0.40 wt.% ethyl arachidonate, from about 0.3 wt.% to about 0.4 wt.% ethyl eicosatetraenoate and from about 0.075 wt.% to about 0.25 wt.% ethyl geneicosapentaenoate. Optionally, the composition contains no more than about 0.06 wt.%, about 0.05 wt.% or about 0.04 wt.% DHA or its derivatives, for example, ethyl-DHA. In one embodiment, the composition is substantially free or free of DHA or its derivatives, such as ethyl-DHA. In addition, the composition optionally includes one or more antioxidants (eg, tocopherol) in an amount not exceeding about 0.5% or not exceeding 0.05%. In another embodiment, the composition includes from about 0.05% to about 0.4%, for example, about 0.2 wt.% tocopherol. In another embodiment, the invention relates to a dosage form comprising from about 500 mg to about 1 g of the composition described above in a capsule shell. In one embodiment, the dosage form is a capsule containing a gel or liquid that is packaged in a blister pack of about 1 to about 20 capsules per sheet.

В еще одном варианте осуществления, композиция, применимая в настоящем изобретении, включает, состоит в основном из или состоит из, по меньшей мере, 96, 97 или 98 масс.% этил эйкозапентаеноата, от примерно 0,25 масс.% до примерно 0,38 масс.% этил октадекатетраеноата, от примерно 0,10 масс.% до примерно 0,15 масс.% этил нонадекапентаеноата, от примерно 0,25 масс.% до примерно 0,35 масс.% этил арахидоната, от примерно 0,31 масс.% до примерно 0,38 масс.% этил эйкозатетраеноата и от примерно 0,08 масс.% до примерно 0,20 масс.% этил генэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более примерно 0,06 масс.%, примерно 0,05 масс.% или примерно 0,04 масс.% DHA или ее производных, например, этил-DHA. В одном из вариантов осуществления композиция практически не содержит или не содержит DHA или ее производных, например, этил-DHA. Кроме того, композиция необязательно включает один или несколько антиоксидантов (например, токоферол) в количестве, не превышающем примерно 0,5% или не превышающем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция включает от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, приблизительно 0,2 масс.% токоферола. В другом варианте осуществления изобретение относится к дозированной форме, включающей от примерно 500 мг до примерно 1 г описанной выше композиции в оболочке капсулы. В другом варианте осуществления эта оболочка капсулы не содержит химически модифицированного желатина. In yet another embodiment, a composition useful in the present invention comprises, consists essentially of, or consists of at least 96, 97, or 98 wt.% ethyl eicosapentaenoate, from about 0.25 wt.% to about 0, 38 wt% ethyl octadecatetraenoate, about 0.10 wt% to about 0.15 wt% ethyl nonadecapentaenoate, about 0.25 wt% to about 0.35 wt% ethyl arachidonate, from about 0.31 wt.% to about 0.38 wt.% ethyl eicosatetraenoate and from about 0.08 wt.% to about 0.20 wt.% ethyl geneicosapentaenoate. Optionally, the composition contains no more than about 0.06 wt.%, about 0.05 wt.% or about 0.04 wt.% DHA or its derivatives, for example, ethyl-DHA. In one embodiment, the composition is substantially free or free of DHA or its derivatives, such as ethyl-DHA. In addition, the composition optionally includes one or more antioxidants (eg, tocopherol) in an amount not exceeding about 0.5% or not exceeding 0.05%. In another embodiment, the composition includes from about 0.05% to about 0.4%, for example, about 0.2 wt.% tocopherol. In another embodiment, the invention relates to a dosage form comprising from about 500 mg to about 1 g of the composition described above in a capsule shell. In another embodiment, this capsule shell does not contain chemically modified gelatin.

В различных вариантах осуществления, изобретение относится к полиненасыщенной жирной кислоте, например, EPA (например, E-EPA или ультрачистой E-EPA), инкапсулированной в оболочку фармацевтической капсулы. В одном из вариантов осуществления капсула будет препятствовать, затруднять, ослаблять или предотвращать окисление жирной кислоты или производного жирной кислоты. В другом варианте осуществления, капсула будет препятствовать, затруднять, ослаблять или предотвращать окисление полиненасыщенной жирной кислоты или ее производного в большей степени, чем стандартная желатиновая капсула типа IIa. В еще одном варианте осуществления, капсула не содержит химически модифицированного желатина, например, сукцинированного, сукцинилированного, фталированного, карбанилированного и/или фенол карбанилированного желатина. In various embodiments, the invention relates to a polyunsaturated fatty acid, such as EPA (eg, E-EPA or ultrapure E-EPA), encapsulated in a pharmaceutical capsule shell. In one embodiment, the capsule will inhibit, hinder, reduce or prevent the oxidation of a fatty acid or fatty acid derivative. In another embodiment, the capsule will inhibit, hinder, reduce or prevent oxidation of the polyunsaturated fatty acid or derivative thereof to a greater extent than a standard type IIa gelatin capsule. In yet another embodiment, the capsule does not contain chemically modified gelatin, such as succinated, succinylated, phthalated, carbanylated and/or phenol carbanylated gelatin.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, описанной в настоящем изобретении и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, причем при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число ультрачистой EPA не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг. In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) encapsulated in a capsule shell as described herein and having an initial peroxide value of not greater than about 10 meq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq/kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg, moreover, during storage of the composition at 23°C and 50% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, the secondary peroxide value of ultrapure EPA does not exceed about 25 meq/kg, about 24 meq/kg, about 23 meq/kg, about 22 meq/kg, about 21 meq/kg, about 20 meq/kg, about 19 meq/kg, about 18 meq/kg, about 17 meq/kg, about 16 mEq/kg, about 15 meq/kg, about 14 meq/kg, about 13 meq/kg, about 12 meq/kg, about 11 meq/kg, about 10 meq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq/kg kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg.

«Исходное пероксидное число» и «вторичное пероксидное число» могут быть измерены любым подходящим способом, например с применением нормативных методик U.S, PhEur или JP. Как правило, готовят большое количество инкапсулированных композиций EPA, где каждую композицию, содержащую EPA, инкапсулируют примерно в одно и то же время. Сразу же после изготовления из полученной партии отбирают одну или несколько капсул, капсулы открывают и измеряют пероксидное число EPA, получая среднее исходное пероксидное число. Примерно в это же время, из общей партии отбирают вторую группу образцов, состоящую из одной или нескольких капсул, и помещают их в желаемые условия хранения на желаемый период времени. В конце желаемого периода времени, капсулы открывают и практически сразу же после этого определяют пероксидное число EPA, получая среднее значение вторичного пероксидного числа. Затем можно осуществить сравнение исходного и вторичного пероксидного чисел. В одном из вариантов осуществления, «исходное пероксидное число» и «вторичное пероксидное число» определяют с использованием большого числа единиц дозированной лекарственной формы инкапсулированной EPA, где каждая из единиц дозированной лекарственной формы была инкапсулирована (т.е. капсула была заполнена EPA и запечатана) в течение одного и того же 60-дневного периода, одного и того же 30-дневного периода, одного и того же 20-дневного периода, одного и того же 10-дневного периода, одного и того же 5-дневного периода или одного и того же 1-дневного периода."Initial peroxide value" and "secondary peroxide value" can be measured by any suitable method, for example, using U.S., PhEur or JP regulatory methods. As a rule, prepare a large number of encapsulated compositions of EPA, where each composition containing EPA, encapsulate at about the same time. Immediately after manufacture, one or more capsules are removed from the resulting batch, the capsules are opened and the EPA value is measured to give the average initial peroxide value. At about the same time, a second group of samples, consisting of one or more capsules, is taken from the total batch and placed in the desired storage conditions for the desired period of time. At the end of the desired time period, the capsules are opened and, almost immediately thereafter, the EPA peroxide value is determined to give an average secondary peroxide value. You can then compare the original and secondary peroxide numbers. In one embodiment, "original peroxide value" and "secondary peroxide value" are determined using a large number of EPA-encapsulated dosage form units, where each of the dosage form units has been encapsulated (i.e., the capsule has been filled with EPA and sealed) within the same 60-day period, the same 30-day period, the same 20-day period, the same 10-day period, the same 5-day period, or the same the same 1 day period.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, описанной в настоящем изобретении и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, причем при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) encapsulated in a capsule shell as described herein and having an initial peroxide value of not greater than about 10 meq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq/kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg, moreover, during storage of the composition at 25°C and 60% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, the secondary peroxide value of said composition does not exceed about 25 meq/kg, about 24 meq/kg, about 23 meq/kg, about 22 meq/kg, about 21 meq/kg, about 20 meq/kg, about 19 meq/kg, about 18 meq/kg, about 17 meq/kg, about 16 mEq/kg, about 15 meq/kg, about 14 meq/kg, about 13 meq/kg, about 12 meq/kg, about 11 meq/kg, about 10 meq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq/kg kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg.

В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, описанной в настоящем изобретении, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, причем при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг. In a further embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) encapsulated in a capsule shell as described herein and having an initial peroxide value of not greater than about 10 meq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq/kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg, and during storage composition at 30° C. and 65% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12 , about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, the secondary peroxide value of said composition does not exceed about 25 meq/kg , about 24 meq/kg, about 23 meq/kg, about 22 meq/kg, about 21 meq/kg, about 20 meq/kg, about 19 meq/kg, about 18 meq/kg, about 17 meq/kg, about 16 meq/kg, about 15 meq/kg, about 14 meq/kg, about 13 meq/kg, about 12 meq/kg, about 11 meq/kg, about 10 meq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq /kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg.

В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, описанной в настоящем изобретении, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, причем при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.In a further embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) encapsulated in a capsule shell as described herein and having an initial peroxide value of not greater than about 10 meq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq/kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg, and during storage composition at 40° C. and 75% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12 , about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, the secondary peroxide value of said composition does not exceed about 25 meq/kg , about 24 meq/kg, about 23 meq/kg, about 22 meq/kg, about 21 meq/kg, about 20 meq/kg, about 19 meq/kg, about 18 meq/kg, about 17 meq/kg, about 16 meq/kg, about 15 meq/kg, about 14 meq/kg, about 13 meq/kg, about 12 meq/kg, about 11 meq/kg, about 10 meq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq /kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg.

В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, где капсула включает пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении не менее 1,75:1 и где при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.In yet another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) encapsulated in a capsule shell and having an initial peroxide value of not more than about 10 meq/kg, about 9 meq/kg , about 8 meq/kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg, where the capsule includes a film-forming material and a plasticizer in a weight ratio of at least 1.75:1 and where, when the composition is stored at 23° C. and 50% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, the secondary peroxide value of said composition does not exceed about 25 meq/kg, about 24 meq/kg, about 23 meq/kg, about 22 meq/kg, about 21 meq/kg, about 20 meq/kg, about 19 meq/kg , about 18 meq/kg, about 17 meq/kg, about 16 meq/kg, about 15 meq/kg, about 14 meq/kg, about 13 meq/kg, about 12 meq/kg, about 11 meq/kg, about 10 meq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq/kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq /kg.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, где капсула включает пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении не менее 1,75:1 и где при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising EPA (e.g. E-EPA or ultra pure E-EPA) encapsulated in a capsule shell and having an initial peroxide value of not more than about 10 meq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq/kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg, wherein the capsule comprises a film-forming material and a plasticizer in a mass ratio of at least 1.75:1 and where when the composition is stored at 25° C. and 60% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months , the secondary peroxide value of said composition does not exceed about 25 meq/kg, about 24 meq/kg, about 23 meq/kg, about 22 meq/kg, about 21 meq/kg, about 20 meq/kg, about 19 meq/kg, about 18 meq/kg, about 17 meq/kg, about 16 meq/kg, about 15 meq/kg, about 14 meq/kg, about 13 meq/kg, about 12 meq/kg, about 11 meq/kg, about 10 mEq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq/kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg kg.

В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, где капсула включает пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении не менее 1,75:1 и где при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.In a further embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising EPA (e.g. E-EPA or ultra pure E-EPA) encapsulated in a capsule shell and having an initial peroxide value of not more than about 10 meq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq/kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg, wherein the capsule comprises a film-forming material and a plasticizer in weight ratio of not less than 1.75:1 and where when the composition is stored at 30° C. and 65% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months , the secondary peroxide value of said composition does not exceed about 25 meq/kg, about 24 meq/kg, about 23 meq/kg, about 22 meq/kg, about 21 meq/kg, about 20 meq/kg, about 19 meq/kg, about 18 meq/kg, about 17 meq/kg, about 16 meq/kg, about 15 meq/kg, about 14 meq/kg, about 13 meq/kg, about 12 meq/kg, about 11 meq/kg, about 10 mEq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq/kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg kg.

В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), инкапсулированной в оболочку капсулы, и имеющей исходное пероксидное число не более примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг, где капсула включает пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении не менее 1,75:1 и где при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, вторичное пероксидное число указанной композиции не превышает примерно 25 мэкв/кг, примерно 24 мэкв/кг, примерно 23 мэкв/кг, примерно 22 мэкв/кг, примерно 21 мэкв/кг, примерно 20 мэкв/кг, примерно 19 мэкв/кг, примерно 18 мэкв/кг, примерно 17 мэкв/кг, примерно 16 мэкв/кг, примерно 15 мэкв/кг, примерно 14 мэкв/кг, примерно 13 мэкв/кг, примерно 12 мэкв/кг, примерно 11 мэкв/кг, примерно 10 мэкв/кг, примерно 9 мэкв/кг, примерно 8 мэкв/кг, примерно 7 мэкв/кг, примерно 6 мэкв/кг, примерно 5 мэкв/кг, примерно 4 мэкв/кг, примерно 3 мэкв/кг или примерно 2 мэкв/кг.In yet another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) encapsulated in a capsule shell and having an initial peroxide value of not more than about 10 meq/kg, about 9 meq/kg , about 8 meq/kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq/kg, where the capsule includes a film-forming material and a plasticizer in a weight ratio of at least 1.75:1 and where when the composition is stored at 40°C and 75% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, the secondary peroxide value of said composition does not exceed about 25 meq/kg, about 24 meq/kg, about 23 meq/kg, about 22 meq/kg, about 21 meq/kg, about 20 meq/kg, about 19 meq/kg , about 18 meq/kg, about 17 meq/kg, about 16 meq/kg, about 15 meq/kg, about 14 meq/kg, about 13 meq/kg, about 12 meq/kg, about 11 meq/kg, about 10 meq/kg, about 9 meq/kg, about 8 meq/kg, about 7 meq/kg, about 6 meq/kg, about 5 meq/kg, about 4 meq/kg, about 3 meq/kg, or about 2 meq /kg.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащую указанное на этикете количество (т.е. исходное количество) EPA или E-EPA, где в случае хранения композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит, как минимум, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.%, примерно 99 масс.%, примерно 99,5 масс.%, примерно 99,7 масс.%, примерно 99,9 масс.% или практически все или 100 масс.% указанного на этикетке количества EPA или E-EPA.In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultrapure E-EPA) containing the labeled amount (i.e., original amount) of EPA or E-EPA, where if stored composition at 23° C. and 50% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12 , about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, said composition contains at least about 97 wt. , about 98 wt.%, about 99 wt.%, about 99.5 wt.%, about 99.7 wt.%, about 99.9 wt.%, or substantially all or 100 wt.% of the amount of EPA indicated on the label, or E-EPA.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащую указанное на этикете количество (т.е. исходное количество) EPA или E-EPA, где в случае хранения композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит, как минимум, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.%, примерно 99 масс.%, примерно 99,5 масс.%, примерно 99,7 масс.%, примерно 99,9 масс.% или практически все или 100 масс.% указанного на этикетке количества EPA или E-EPA.In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultrapure E-EPA) containing the labeled amount (i.e., original amount) of EPA or E-EPA, where if stored composition at 25° C. and 60% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12 , about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, said composition contains at least about 97 wt. , about 98 wt.%, about 99 wt.%, about 99.5 wt.%, about 99.7 wt.%, about 99.9 wt.%, or substantially all or 100 wt.% of the amount of EPA indicated on the label, or E-EPA.

В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащую указанное на этикете количество EPA или E-EPA, где в случае хранения композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит, как минимум, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.%, примерно 99 масс.%, примерно 99,5 масс.%, примерно 99,7 масс.%, примерно 99,9 масс.% или практически все или 100 масс.% указанного на этикетке количества EPA или E-EPA. In a further embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultrapure E-EPA) containing the labeled amount of EPA or E-EPA, where if the composition is stored at 30°C and relative humidity 65% over a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, said composition contains at least about 97 wt.%, about 98 wt.%, about 99 wt%, about 99.5 wt%, about 99.7 wt%, about 99.9 wt%, or substantially all or 100 wt% of the labeled amount of EPA or E-EPA.

В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащую указанное на этикете количество EPA или E-EPA, где в случае хранения композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит, как минимум, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.%, примерно 99 масс.%, примерно 99,5 масс.%, примерно 99,7 масс.%, примерно 99,8 масс.%, примерно 99,9 масс.% или практически все или 100 масс.% указанного на этикетке количества EPA или E-EPA. In yet another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) containing a labeled amount of EPA or E-EPA, where if the composition is stored at 40°C and relative 75% humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, said composition contains at least about 97 wt.%, about 98 wt.%, about 99 wt%, about 99.5 wt%, about 99.7 wt%, about 99.8 wt%, about 99.9 wt%, or substantially all or 100 wt% of the labeled amount of EPA or E-EPA.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA, содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5%, не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада. Термин «продукт распада» в контексте настоящей заявки означает «примесь, возникшую в результате химических превращений в композиции, произошедших при производстве и/или хранении композиции под действием, например, света, температуры, pH, воды или в результате реакции с эксципиентом и/или из-за системы срочной укупорки контейнера». Термин «конкретно оговоренный продукт распада» в контексте настоящей заявки означает «продукт распада, идентифицированный или неидентифицированный, который индивидуально перечислен и ограничен конкретным критерием приемлемости в спецификации продукта» для данного продукта.In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA containing a labeled amount of EPA or E-EPA, wherein when the composition is stored at 23°C and 50% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19 , about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, said composition contains no more than about 0.5%, no more than about 0.25%, no more than about 0.15%, no more than about 0.125%, not more than about 0.1%, not more than about 0.075%, not more than about 0.05%, or substantially free of degradation products and/or specifically specified degradation products. The term "degradation product" in the context of this application means "an impurity resulting from chemical transformations in the composition that occurred during the production and / or storage of the composition under the influence of, for example, light, temperature, pH, water or as a result of reaction with an excipient and / or because of the container's emergency sealing system." The term "specified degradation product" in the context of this application means "a degradation product, whether identified or not, that is individually listed and limited by specific acceptance criteria in the product specification" for a given product.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5%, не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада. In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) containing a labeled amount of EPA or E-EPA, where when the composition is stored at 25°C and 60 relative humidity % over a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15 , about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, said composition contains not more than about 0.5%, not more than about 0.25%, not more than about 0.15%, not more than about 0.125%, not more than about 0.1%, not more than about 0.075%, not more than about 0.05%, or substantially free of degradation products and/or specifically specified degradation products.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultrapure E-EPA) containing a labeled amount of EPA or E-EPA, where when the composition is stored at 30°C and 65 relative humidity % over a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15 , about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23, or about 24 months, said composition contains not more than about 0.5% (by weight of the indicated amount of EPA or E-EPA ), not more than about 0.25%, not more than about 0.15%, not more than about 0.125%, not more than about 0.1%, not more than about 0.075%, not more than about 0.05%, or substantially free of products degradation and/or specified degradation products.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultrapure E-EPA) containing a labeled amount of EPA or E-EPA, where when the composition is stored at 40°C and 75 relative humidity % over a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15 , about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23, or about 24 months, said composition contains not more than about 0.5% (by weight of the indicated amount of EPA or E-EPA ), not more than about 0.25%, not more than about 0.15%, not more than about 0.125%, not more than about 0.1%, not more than about 0.075%, not more than about 0.05%, or substantially free of products degradation and/or specified degradation products.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор и при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) containing a labeled amount of EPA or E-EPA, wherein the capsule contains a film-forming material, a hygroscopic plasticizer, and a non-hygroscopic plasticizer, and when the composition is stored at 23° C. and 50% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, said composition contains not more than about 0.5% (by weight of the stated amount of EPA or E-EPA), not more than about 0.25%, not more than about 0.15%, not more than about 0.125%, not more than about 0.1%, not more than about 0.075%, not more greater than about 0.05% or substantially free of degradation products and/or specifically specified degradation products.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор и при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) containing a labeled amount of EPA or E-EPA, wherein the capsule contains a film-forming material, a hygroscopic plasticizer, and a non-hygroscopic plasticizer, and when the composition is stored at 25° C. and 60% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, said composition contains not more than about 0.5% (by weight of the stated amount of EPA or E-EPA), not more than about 0.25%, not more than about 0.15%, not more than about 0.125%, not more than about 0.1%, not more than about 0.075%, not more greater than about 0.05% or substantially free of degradation products and/or specifically specified degradation products.

В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор и при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.In a further embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) containing a labeled amount of EPA or E-EPA, wherein the capsule contains a film-forming material, a hygroscopic plasticizer, and a non-hygroscopic plasticizer, and when the composition is stored at 30° C. and 65% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, said composition contains not more than about 0.5% (by weight of the stated amount of EPA or E-EPA), not more than about 0.25%, not more than about 0.15%, not more than about 0.125%, not more than about 0.1%, not more than about 0.075%, not more greater than about 0.05% or substantially free of degradation products and/or specifically specified degradation products.

В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор и негигроскопичный пластификатор и при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.In yet another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) containing a labeled amount of EPA or E-EPA, wherein the capsule contains a film-forming material, a hygroscopic plasticizer, and a non-hygroscopic plasticizer. and when the composition is stored at 40° C. and 75% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11 , about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, said composition contains not more than about 0.5 % (by weight of the specified amount of EPA or E-EPA), not more than about 0.25%, not more than about 0.15%, not more than about 0.125%, not more than about 0.1%, not more than about 0.075%, not more than about 0.05% or substantially free of degradation products and/or specifically specified degradation products.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и при хранении композиции при 23°C и относительной влажности 50% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) containing a labeled amount of EPA or E-EPA, wherein the capsule contains a film-forming material and a plasticizer in a weight ratio of from about 2.5:1 to about 10:1 and when the composition is stored at 23° C. and 50% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months , the specified composition contains no more than about 0.5% (by weight of the specified amount of EPA or E-EPA), no more than about 0.25%, no more than about 0.15%, no more than about 0.125%, no more than about 0 .1%, not more than about 0.075%, not more than about 0.05%, or substantially free of degradation products and/or specifically specified degradation products.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и при хранении композиции при 25°C и относительной влажности 60% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) containing a labeled amount of EPA, wherein the capsule contains a film-forming material and a plasticizer in a weight ratio of from about 2.5: 1 to about 10:1 and when the composition is stored at 25° C. and 60% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9 , about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, said composition contains not more than about 0.5% (by weight of the specified amount of EPA or E-EPA), not more than about 0.25%, not more than about 0.15%, not more than about 0.125%, not more than about 0.1%, not more than about 0.075%, not more than about 0.05%, or substantially free of degradation products and/or specifically specified degradation products.

В следующем варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и при хранении композиции при 30°C и относительной влажности 65% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада.In a further embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) containing a labeled amount of EPA or E-EPA, wherein the capsule contains a film-forming material and a plasticizer in a weight ratio of from about 2.5:1 to about 10:1 and when the composition is stored at 30° C. and 65% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months , the specified composition contains no more than about 0.5% (by weight of the specified amount of EPA or E-EPA), no more than about 0.25%, no more than about 0.15%, no more than about 0.125%, no more than about 0 .1%, not more than about 0.075%, not more than about 0.05%, or substantially free of degradation products and/or specifically specified degradation products.

В еще одном варианте осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей инкапсулированную EPA (например, E-EPA или ультрачистую E-EPA), содержащей указанное на этикетке количество EPA или E-EPA, где капсула содержит пленкообразующий материал и пластификатор в массовом соотношении от примерно 2,5:1 до примерно 10:1 и при хранении композиции при 40°C и относительной влажности 75% в течение периода, равного примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23 или примерно 24 месяцам, указанная композиция содержит не более примерно 0,5% (по массе от указанного количества EPA или E-EPA), не более примерно 0,25%, не более примерно 0,15%, не более примерно 0,125%, не более примерно 0,1%, не более примерно 0,075%, не более примерно 0,05% или практически не содержит продуктов распада и/или конкретно оговоренных продуктов распада. In yet another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising an encapsulated EPA (e.g., E-EPA or ultra pure E-EPA) containing a labeled amount of EPA or E-EPA, where the capsule contains a film-forming material and a plasticizer in a weight ratio of about 2.5:1 to about 10:1 and when the composition is stored at 40° C. and 75% relative humidity for a period of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23 or about 24 months, said composition contains no more than about 0.5% (by weight of the specified amount of EPA or E-EPA), no more than about 0.25%, no more than about 0.15%, no more than about 0.125%, no more than about 0.1%, not more than about 0.075%, not more than about 0.05%, or substantially free of degradation products and/or specifically specified degradation products.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от примерно 0,5 г до примерно 1,5 г EPA (например, E-EPA или ультрачистой E-EPA), где указанное количество EPA или E-EPA инкапсулировано в фармацевтическую капсулу, причем в случае хранения при температуре от 15°C до 30°C в течение периода примерно 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяца, 30 месяцев или 36 месяцев, по крайней мере примерно 97%, примерно 98%, примерно 99%, примерно 99,5%, примерно 99,6%, примерно 99,7%, примерно 99,8%, примерно 99,9% или практически все указанное количество EPA по-прежнему присутствует в композиции. В родственном варианте осуществления, за указанный период хранения композиции не достигается дата окончания срока годности, указанная на упаковке. In another embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising from about 0.5 g to about 1.5 g of EPA (for example, E-EPA or ultra pure E-EPA), where the specified amount of EPA or E-EPA is encapsulated in a pharmaceutical capsule, and in the case of storage at a temperature of from 15°C to 30°C for a period of about 6 months, 12 months, 18 months, 24 months, 30 months or 36 months, at least about 97%, about 98%, about 99%, about 99.5%, about 99.6%, about 99.7%, about 99.8%, about 99.9%, or substantially all of the indicated amount of EPA is still present in the composition. In a related embodiment, the specified shelf life of the composition does not reach the expiration date indicated on the package.

В различных вариантах осуществления, оболочка капсулы, подходящая для применения в настоящем изобретении, включает один или несколько пленкообразующих материалов, один или несколько пластификаторов и, необязательно, растворитель (например, воду). В родственном варианте осуществления пленкообразующий материал включает желатин. В другом варианте осуществления, пластификатор включает гигроскопичный и/или негигроскопичный пластификатор. В еще одном варианте осуществления, оболочка капсулы включает пленкообразующий материал, гигроскопичный пластификатор, негигроскопичный пластификатор и растворитель. In various embodiments, a capsule shell suitable for use in the present invention includes one or more film-forming materials, one or more plasticizers, and optionally a solvent (eg, water). In a related embodiment, the film-forming material comprises gelatin. In another embodiment, the plasticizer includes a hygroscopic and/or non-hygroscopic plasticizer. In another embodiment, the capsule shell includes a film-forming material, a hygroscopic plasticizer, a non-hygroscopic plasticizer, and a solvent.

В другом варианте осуществления, оболочка капсулы включает от примерно 30 масс.% до примерно 70 масс.% или от примерно 40 масс.% до примерно 65 масс.% пленкообразующего материала, от примерно 15 масс.% до примерно 40 масс.% или от примерно 20 масс.% до примерно 35 масс.% одного или нескольких пластификаторов и от примерно 3 масс.% до примерно 15 масс.% или от примерно 5 масс.% до примерно 10 масс.% растворителя, например, воды. Капсулы, необязательно, могут также содержать добавки, например, красители, вкусоароматические добавки, консерванты, дезинтегрирующие средства, ПАВ, отдушки, подсластители и т.д.In another embodiment, the capsule shell comprises from about 30 wt.% to about 70 wt.% or from about 40 wt.% to about 65 wt.% film-forming material, from about 15 wt.% to about 40 wt.% or from about 20 wt.% to about 35 wt.% one or more plasticizers and from about 3 wt.% to about 15 wt.% or from about 5 wt.% to about 10 wt.% solvent, such as water. The capsules may optionally also contain additives such as colorants, flavors, preservatives, disintegrants, surfactants, flavors, sweeteners, and the like.

Капсулы, подходящие для применения в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, включают пленкообразующий материал, например, желатин. Желатин обычно получают из субпродуктов животного происхождения, которые содержат коллаген, например, костей, кожи и соединительной ткани. Способы получения желатина из животных субпродуктов хорошо известны в технике. В различных вариантах осуществления, желатин может представлять собой желатин, полученный при щелочной обработке, желатин, полученный при кислотной обработке, химически модифицированный желатин или их смеси. Способы получения желатина при щелочной обработке, при кислотной обработке, а также химически модифицированного желатина известны в технике и описаны, например, в заявке Nakamura et al., U.S. 2003/0195246, полностью включенной в настоящую заявку с помощью ссылки.Capsules suitable for use in various embodiments of the present invention include a film-forming material such as gelatin. Gelatin is usually obtained from animal by-products that contain collagen, such as bone, skin, and connective tissue. Methods for producing gelatin from animal by-products are well known in the art. In various embodiments, the gelatin may be alkaline processed gelatin, acid processed gelatin, chemically modified gelatin, or mixtures thereof. Methods for producing gelatin by alkaline processing, by acid processing, as well as chemically modified gelatin are known in the art and are described, for example, in the application of Nakamura et al., U.S. 2003/0195246 incorporated herein by reference in its entirety.

Пленкообразующие материалы могут также включать, например, гидроколлоиды не животного происхождения, например, каррагинан, простые эфиры алкилированной или гидроксиалкилированной целлюлозы, крахмал, альфа-крахмал, гидроксиалкил крахмал, альгинат натрия, натриевую соль сополимера желатина и акриловой кислоты. Film-forming materials may also include, for example, non-animal hydrocolloids, such as carrageenan, alkylated or hydroxyalkylated cellulose ethers, starch, alpha-starch, hydroxyalkyl starch, sodium alginate, gelatin-acrylic acid sodium salt.

В другом варианте осуществления, пленкообразующий материал может включать смесь с массовым соотношением от 20:80 до примерно 80:20, например, смесь с массовым соотношением 60:40 гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта (например, омыленного примерно на 70-90%, например, приблизительно на 88,0%; и имеющего вязкость от примерно 30 до примерно 50 , например, приблизительно 45,0 сантипуаз). В другом варианте осуществления, пленкообразующий материал может включать смесь с массовым соотношением от 20:80 до примерно 80:20, например, с массовым соотношением 60:40, гидроксиэтилцеллюлозы и поливинилового спирта (например, омыленного примерно на 70-99,9%, например, приблизительно на 98,5%; и имеющего вязкость от примерно 2 до примерно 30, например, приблизительно 5,5 сантипуаз).In another embodiment, the film-forming material may include a 20:80 to about 80:20 weight ratio mixture, such as a 60:40 weight ratio mixture of hydroxypropyl methylcellulose and polyvinyl alcohol (e.g., about 70-90% saponified, e.g., about by 88.0%; and having a viscosity of from about 30 to about 50, for example, about 45.0 centipoise). In another embodiment, the film-forming material may include a mixture with a weight ratio of from 20:80 to about 80:20, for example, with a weight ratio of 60:40, hydroxyethyl cellulose and polyvinyl alcohol (for example, about 70-99.9% saponified, for example , by about 98.5%; and having a viscosity of from about 2 to about 30, for example, about 5.5 centipoise).

Подходящая оболочка капсулы может дополнительно включать в качестве составной части пленкообразующего материала гелевый наполнитель, снижающий эластичность. Гелевый наполнитель, снижающий эластичность, может включать крахмал, производные крахмала, например, крахмал с высоким содержанием амилозы, окисленный крахмал, сложные эфиры крахмала, крахмал, крахмал, обработанный кислотой, простые эфиры крахмала, гидролизованный крахмал, гидролизованный и гидрированный крахмал, крахмал, обработанный ферментами, а также модифицированные целлюлозы или другие природные или модифицированные природные биополимеры, например, бактериальные полисахариды, растительные смолы или другие выделения растений, включая альгинаты, каррагинаны, гуаровую камедь, гуммиарабик, камедь гхатти, камедь карайи, камедь трагаканта, пектины, камедь тамаринда, ксантановую камедь и декстраны, а также синтетические полимеры, например, полимеры с углеродной цепью винилового и акрилового типа, или с цепями, включающими гетероатомы, типа полиоксидов или полиаминов, в т.ч. полиэтиленоксид, полипропиленоксид, полиоксиметилен, политриметиленоксид, блок-сополимеры этиленоксида, блок-сополимеры полиэтиленоксида, поливинилметиловый эфир, полиэтиленимин, полиакриловую кислоту, полиакриламид, полиметакриловую кислоту, полиметакриламид, поли(N,N-диметилакриламид), поли(N-изопропилакриламид), поли(N-акрилглицинамид), поли(N-метакрилглицинамид), акриловые сополимеры, поливинилацетат-поливиниловый спирт, сополимер поливинилацетата и винилового спирта, поливинилпирролидон, N-метилпирролидон, N-этилпирролидон, N-винилпирролидон, саркозиновый ангидрид, поливинилоксазолиндон и поливинилметилоксазолидон. Крахмал или другие гелевые наполнители, снижающие эластичность, можно добавлять в состав в количествах от примерно 8% до примерно 30% по массе, например, от примерно 10% до примерно 16% по массе. A suitable capsule shell may further include, as part of the film-forming material, a gel filler that reduces elasticity. The elasticizing gel filler may include starch, starch derivatives such as high amylose starch, oxidized starch, starch esters, starch, acid-treated starch, starch ethers, hydrolyzed starch, hydrolyzed and hydrogenated starch, processed starch enzymes, as well as modified celluloses or other natural or modified natural biopolymers, for example, bacterial polysaccharides, vegetable gums or other plant secretions, including alginates, carrageenans, guar gum, gum arabic, ghatti gum, karaya gum, tragacanth gum, pectins, tamarind gum, xanthan gum and dextrans, as well as synthetic polymers, for example, polymers with a carbon chain of the vinyl and acrylic type, or with chains containing heteroatoms, such as polyoxides or polyamines, incl. polyethylene oxide, polypropylene oxide, polyoxymethylene, polytrimethylene oxide, ethylene oxide block copolymers, polyethylene oxide block copolymers, polyvinyl methyl ether, polyethyleneimine, polyacrylic acid, polyacrylamide, polymethacrylic acid, polymethacrylamide, poly(N,N-dimethylacrylamide), poly(N-isopropylacrylamide), poly (N-acrylglycinamide), poly(N-methacrylglycinamide), acrylic copolymers, polyvinyl acetate-polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate-vinyl alcohol copolymer, polyvinylpyrrolidone, N-methylpyrrolidone, N-ethylpyrrolidone, N-vinylpyrrolidone, sarcosine anhydride, polyvinyloxazolindone, and polyvinylmethyloxazolidone. Starch or other gel fillers that reduce elasticity can be added to the composition in amounts from about 8% to about 30% by weight, for example, from about 10% to about 16% by weight.

Оболочки капсул, подходящие для применения в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, могут включать один или несколько пластификаторов, например, гигроскопичных и/или негигроскопичных пластификаторов. Не ограничивающие примеры подходящих гигроскопичных пластификаторов включают глицерин, сорбит и алкиленгликоли (например, пропиленгликоль и полиэтиленгликоли низкой молекулярной массы). Не ограничивающие примеры подходящих негигроскопичных пластификаторов включают частично дегидратированный гидрированный сироп глюкозы, мальтит, мальтозу, лактит, ксилит, эритрит и полиэтиленгликоли со средней молекулярной массой от примерно 400 до примерно 6000. Capsule shells suitable for use in various embodiments of the present invention may include one or more plasticizers, such as hygroscopic and/or non-hygroscopic plasticizers. Non-limiting examples of suitable hygroscopic plasticizers include glycerin, sorbitol, and alkylene glycols (eg, propylene glycol and low molecular weight polyethylene glycols). Non-limiting examples of suitable non-hygroscopic plasticizers include partially dehydrated hydrogenated glucose syrup, maltitol, maltose, lactitol, xylitol, erythritol, and polyethylene glycols with an average molecular weight of from about 400 to about 6000.

В одном из вариантов осуществления, соотношение масс гигроскопичного пластификатора и не гигроскопичного пластификатора в оболочка капсулы, подходящей для применения в композиции по настоящему изобретению, составляет от примерно 1:1 до примерно 8:1, от примерно 2:1 до примерно 6:1, от примерно 3:1 до примерно 5:1, например, приблизительно 4:1, приблизительно 4,25:1, приблизительно 4,5:1 или приблизительно 4,75:1.In one embodiment, the weight ratio of a hygroscopic plasticizer to a non-hygroscopic plasticizer in a capsule shell suitable for use in a composition of the present invention is from about 1:1 to about 8:1, from about 2:1 to about 6:1, from about 3:1 to about 5:1, for example, about 4:1, about 4.25:1, about 4.5:1, or about 4.75:1.

В другом варианте осуществления, соотношение масс желатина и глицерина в оболочке капсулы, подходящей для применения в композиции по настоящему изобретению, составляет от примерно 2,5:1 до примерно 10:1, от примерно 3,5:1 до примерно 9:1, от примерно 4:1 до примерно 8:1, от примерно 5:1, до примерно 7:1, например, как минимум примерно 2,6:1, как минимум примерно 2,7:1, как минимум примерно 2,8:1, как минимум примерно 2,9:1, как минимум примерно 3:1, как минимум примерно 3,1:1, как минимум примерно 3,2:1, как минимум примерно 3,3:1, как минимум примерно 3,4:1, как минимум примерно 3,5:1, как минимум примерно 3,6:1, как минимум примерно 3,7:1, как минимум примерно 3,8:1, как минимум примерно 3,9:1, как минимум примерно 4,0:1, как минимум примерно 4,1:1, как минимум примерно 4,2:1, как минимум примерно 4,3:1, как минимум примерно 4,4:1, как минимум примерно 4,5:1, как минимум примерно 4,6:1, как минимум примерно 4,7:1, как минимум примерно 4,8:1, как минимум примерно 4,9:1, как минимум примерно 5,0:1, как минимум примерно 5,1:1 или как минимум примерно 5,2:1.In another embodiment, the weight ratio of gelatin to glycerol in a capsule shell suitable for use in a composition of the present invention is from about 2.5:1 to about 10:1, from about 3.5:1 to about 9:1, from about 4:1 to about 8:1, from about 5:1 to about 7:1, for example, at least about 2.6:1, at least about 2.7:1, at least about 2.8: 1, at least about 2.9:1, at least about 3:1, at least about 3.1:1, at least about 3.2:1, at least about 3.3:1, at least about 3, 4:1, at least about 3.5:1, at least about 3.6:1, at least about 3.7:1, at least about 3.8:1, at least about 3.9:1, as at least about 4.0:1, at least about 4.1:1, at least about 4.2:1, at least about 4.3:1, at least about 4.4:1, at least about 4.5 :1, at least about 4.6:1, at least about 4.7:1, at least about 4.8:1, at least about 4.9:1, at least about 5.0:1, at least about 5.1:1, or at least about 5.2:1.

В другом варианте осуществления, соотношение массы пленкообразующего материала (например, желатина) к общей массе пластификатора в подходящей оболочке капсулы составляет от примерно 1,75 до примерно 5, от примерно 1,78 до примерно 3 или от примерно 1,8 до примерно 2,5, например, как минимум примерно 1,76, как минимум примерно 1,77, как минимум примерно 1,78, как минимум примерно 1,79, как минимум примерно 1,80, как минимум примерно 1,81, как минимум примерно 1,82, как минимум примерно 1,83 или как минимум примерно 1,84.In another embodiment, the ratio of the weight of film-forming material (e.g., gelatin) to the total weight of plasticizer in a suitable capsule shell is from about 1.75 to about 5, from about 1.78 to about 3, or from about 1.8 to about 2, 5, for example, at least about 1.76, at least about 1.77, at least about 1.78, at least about 1.79, at least about 1.80, at least about 1.81, at least about 1 .82, at least about 1.83, or at least about 1.84.

В еще одном варианте осуществления, в оболочке капсулы по настоящему изобретению: (1) соотношение масс желатина и глицерина составляет от примерно 2,5:1 до примерно 10:1, от примерно 3,5:1 до примерно 9:1, от примерно 4:1 до примерно 8:1, от примерно 5:1, до примерно 7:1, например, как минимум примерно 2,6:1, как минимум примерно 2,7:1, как минимум примерно 2,8:1, как минимум примерно 2,9:1, как минимум примерно 3:1, как минимум примерно 3,1:1, как минимум примерно 3,2:1, как минимум примерно 3,3:1, как минимум примерно 3,4:1, как минимум примерно 3,5:1, как минимум примерно 3,6:1, как минимум примерно 3,7:1, как минимум примерно 3,8:1, как минимум примерно 3,9:1, как минимум примерно 4,0:1, как минимум примерно 4,1:1, как минимум примерно 4,2:1, как минимум примерно 4,3:1, как минимум примерно 4,4:1, как минимум примерно 4,5:1, как минимум примерно 4,6:1, как минимум примерно 4,7:1, как минимум примерно 4,8:1, как минимум примерно 4,9:1, как минимум примерно 5,0:1, как минимум примерно 5,1:1 или как минимум примерно 5,2:1 и/или (2) соотношение массы желатина и общей массы пластификаторов составляет от примерно 1,75:1 до примерно 5:1, от примерно 1,78:1 до примерно 3:1 или от примерно 1,8:1 до примерно 2,5:1, например, как минимум примерно 1,76:1, как минимум примерно 1,77:1, как минимум примерно 1,78:1, как минимум примерно 1,79:1, как минимум примерно 1,8:1, как минимум примерно 1,81, как минимум примерно 1,82, как минимум примерно 1,83 или как минимум примерно 1,84.In yet another embodiment, in the capsule shell of the present invention: (1) the mass ratio of gelatin to glycerol is from about 2.5:1 to about 10:1, from about 3.5:1 to about 9:1, from about 4:1 to about 8:1, from about 5:1 to about 7:1, for example, at least about 2.6:1, at least about 2.7:1, at least about 2.8:1, at least about 2.9:1, at least about 3:1, at least about 3.1:1, at least about 3.2:1, at least about 3.3:1, at least about 3.4: 1, at least about 3.5:1, at least about 3.6:1, at least about 3.7:1, at least about 3.8:1, at least about 3.9:1, at least about 4.0:1, at least about 4.1:1, at least about 4.2:1, at least about 4.3:1, at least about 4.4:1, at least about 4.5:1 , at least about 4.6:1, at least about 4.7:1, at least about 4.8:1, at least about 4.9:1, at least about 5.0:1, at least about 5 .1:1 or at least about 5.2:1 and/or (2) the ratio of the mass of gelatin to the total mass of plasticizers is from about 1.75:1 to about 5:1, from about 1.78:1 to about 3 :1 or from about 1.8:1 to about 2.5:1, for example, at least about 1.76:1, at least about 1.77:1, at least about 1.78:1, at least about 1.79:1, at least about 1.8:1, at least about 1.81, at least about 1.82, at least about 1.83, or at least about 1.84.

В одном из вариантов осуществления, оболочка капсулы включает один или несколько из следующих компонентов: желатин в количестве от примерно 50 масс.% до примерно 70 масс.%; глицерин в количестве от примерно 5 масс.% до примерно 15 масс.%; сорбит в количестве от примерно 15 масс.% до примерно 25 масс.%; и/или мальтит в количестве от примерно 3 масс.% до примерно 10 масс.% от массы неводных компонентов. Эта капсула может, кроме того, включать от примерно 2 масс.% до примерно 16 масс.% растворителя, например, воды. In one of the embodiments, the capsule shell includes one or more of the following components: gelatin in an amount of from about 50 wt.% to about 70 wt.%; glycerin in an amount of from about 5 wt.% to about 15 wt.%; sorbitol in an amount of from about 15 wt.% to about 25 wt.%; and/or maltitol in an amount of from about 3 wt.% to about 10 wt.% of the weight of non-aqueous components. This capsule may further include from about 2 wt.% to about 16 wt.% solvent, such as water.

В другом варианте осуществления, оболочка капсулы, подходящая для применения в композициях по настоящему изобретению, может быть получена с применением гелевой массы, включающей от примерно 40 масс.% до примерно 50 масс.% желатина, от примерно 2 масс.% до примерно 12 масс.% глицерина, от примерно 10 масс.% до примерно 20 масс.% раствора сорбита, от примерно 2 масс.% до примерно 10 масс.% сиропа мальтита, и от примерно 20 масс.% до примерно 35 масс.% воды. В одном из вариантов осуществления, оболочка капсулы, подходящая для применения в композициях по настоящему изобретению, может быть получена с применением гелевой массы, включающей примерно 45 масс.% желатина, примерно 7 масс.% глицерина, примерно 17 масс.% раствора сорбита (например, 30% воды), примерно 6 масс.% сиропа мальтита (например, 15%-32% воды), и примерно 25 масс.% воды. Капсулы, полученные из такой гелевой массы, могут быть высушены до конечного содержания влаги от примерно 2% до примерно 12%. Капсулы, полученные таким способом, которые содержат EPA (например, E-EPA или ультрачистый E-EPA) и способы их применения в лечении заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, представляют собой еще одну группу вариантов осуществления настоящего изобретения. Композиции капсул, описанные в настоящей заявке, могут дополнительно включать покрытия, например, из кишечного полимера или восковые покрытия. In another embodiment, a capsule shell suitable for use in the compositions of the present invention may be prepared using a gel mass comprising from about 40 wt.% to about 50 wt.% gelatin, from about 2 wt.% to about 12 wt. .% glycerin, from about 10 wt.% to about 20 wt.% sorbitol solution, from about 2 wt.% to about 10 wt.% maltitol syrup, and from about 20 wt.% to about 35 wt.% water. In one embodiment, a capsule shell suitable for use in the compositions of the present invention can be prepared using a gel mass comprising about 45 wt% gelatin, about 7 wt% glycerol, about 17 wt% sorbitol solution (e.g. , 30% water), about 6 wt.% maltitol syrup (for example, 15%-32% water), and about 25 wt.% water. Capsules prepared from such a gel mass can be dried to a final moisture content of from about 2% to about 12%. Capsules prepared in this way that contain EPA (eg, E-EPA or ultrapure E-EPA) and methods for their use in the treatment of diseases associated with the cardiovascular system, represent another group of embodiments of the present invention. The capsule compositions described herein may additionally include coatings such as enteric polymer or wax coatings.

В одном из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению обеспечивает относительно быстрый профиль растворения, при этом сохраняя отличную стабильность инкапсулированного вещества (например, EPA). В родственном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению имеет профиль растворения (по данным, полученным на устройстве для исследования растворения во вращающейся диализной ячейке (RDC) в описанных ниже условиях), характеризующийся одним или несколькими из следующих параметров: (1) как минимум, примерно 20%, как минимум, примерно 23% или, как минимум, примерно 25% E-EPA растворяется в течение 10 минут; (2) как минимум, примерно 45%, как минимум, примерно 50% или, как минимум примерно 55% E-EPA растворяется в течение 30 минут; (3) как минимум, примерно 80%, как минимум, примерно 82% или, как минимум примерно 85% или, как минимум, примерно 87% E-EPA растворяется в течение 60 минут; и/или (4) как минимум, примерно 95%, как минимум, примерно 97% или 100% E-EPA растворяется в течение 100 минут. В родственном варианте осуществления, наполнитель капсулы продолжает сохранять свою стабильность/пероксидные числа, приведенные в тексте данного описания. In one embodiment, the composition of the present invention provides a relatively fast dissolution profile while maintaining excellent stability of the encapsulated substance (eg, EPA). In a related embodiment, the composition of the present invention has a dissolution profile (as measured by a Rotating Dialysis Cell (RDC) dissolution tester under the conditions described below) having one or more of the following: (1) at least about 20%, at least about 23%, or at least about 25% E-EPA dissolves within 10 minutes; (2) at least about 45%, at least about 50%, or at least about 55% of the E-EPA dissolves within 30 minutes; (3) at least about 80%, at least about 82%, or at least about 85%, or at least about 87% of the E-EPA dissolves within 60 minutes; and/or (4) at least about 95%, at least about 97%, or 100% of the E-EPA dissolves within 100 minutes. In a related embodiment, the capsule fill continues to maintain its stability/peroxide numbers given in the text of this description.

В другом варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению обеспечивает относительно короткое T_max, при этом сохраняя отличную стабильность инкапсулированного вещества (например, EPA). В родственном варианте осуществления, композиция по настоящему изобретению при введении субъекту демонстрирует T_max для EPA менее 6 часов, менее, 5,8 часа, менее 5,6 часа, менее 5,4 часа или менее 5,2 часа, например, от приблизительно 4,8 часа до приблизительно 5,2 часа. В родственном варианте осуществления, наполнитель капсулы продолжает сохранять свою стабильность/пероксидные числа, приведенные в тексте данного описания. In another embodiment, the composition of the present invention provides a relatively short T _max while maintaining excellent stability of the encapsulated substance (eg, EPA). In a related embodiment, the composition of the present invention, when administered to a subject, exhibits a T _max for EPA of less than 6 hours, less than 5.8 hours, less than 5.6 hours, less than 5.4 hours, or less than 5.2 hours, for example, from about 4.8 hours to approximately 5.2 hours. In a related embodiment, the capsule fill continues to maintain its stability/peroxide numbers given in the text of this description.

В одном из вариантов осуществления, изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, с применением описанной в заявке композиции. Термин «заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой» относится в настоящей заявке к любому заболеванию или расстройству сердца или кровеносных сосудов (т.е. артерий и вен) или к любому симптому такого заболевания. Термин «заболевание, связанное с сердечно-сосудистой системой» в настоящей заявке относится к любому заболеванию или расстройству сердца или кровеносных сосудов (т.е. артерий или вен) или любому симптому такого заболевания, или любому заболеванию или состоянию, которое вызывает сердечно-сосудистое заболевание или способствует ему. Не ограничивающие примеры сердечно-сосудистых и связанных с ними заболеваний включают острые случаи сердечной ишемии, острый инфаркт миокарда, стенокардию, грудную жабу, аритмию, мерцательную аритмию, атеросклероз, артериальную фибрилляцию, сердечную недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, хроническую сердечную недостаточность, стабильную хроническую стенокардию, застойную сердечную недостаточность, болезни коронарных артерий, коронарную болезнь сердца, тромбоз глубоких вен, диабет, сахарный диабет, диабетическую невропатию, диастолическую дисфункцию у субъектов с сахарным диабетом, отечность, первичную артериальную гипертензию, легочную эмболию, жировую дистрофию печени, сердечные заболевания, сердечную недостаточность, гомозиготную семейную гиперхолестеринемию (HoFH), гомозиготную семейную ситостеринемию, гиперхолестеринемию, гиперлипидемию, гиперлипидемию у ВИЧ-положительных субъектов, гипертонию, гипертриглицеридемию, ишемические осложнения при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, низкое кровяное давление, метаболический синдром, смешанную дислипидемию, сердечную недостаточность от слабой до умеренной, инфаркт миокарда, лечение ожирения, пароксизмальные предсердные/артериальные фибрилляции/мерцания, пароксизмальную суправентрикулярную тахикардию (PSVT), отек в особо тяжелой или быстро развивающейся форме, агрегацию тромбоцитов, первичную гиперхолестеринемию, первичную гиперлипидемию, легочную артериальную гипертензию, легочную гипертензию, рецидивирующую гемодинамически нестабильную желудочковую тахикардию (VT), рецидивирующие желудочковые аритмии, рецидивирующую фибрилляцию желудочков (VF), разорвавшуюся аневризму, ситистеринемию, инсульт, суправентрикулярную тахикардию, симптоматическую фибрилляцию/мерцание предсердий, тахикардию, диабет II типа, сосудистые заболевания, венозную тромбоэмболию, желудочковые аритмии и прочие сердечно-сосудистые заболевания. In one of the embodiments, the invention relates to a method for the treatment and/or prevention of diseases associated with the cardiovascular system, using the composition described in the application. The term "disease associated with the cardiovascular system" refers in this application to any disease or disorder of the heart or blood vessels (ie arteries and veins) or any symptom of such a disease. The term "disease associated with the cardiovascular system" in this application refers to any disease or disorder of the heart or blood vessels (i.e. arteries or veins) or any symptom of such a disease, or any disease or condition that causes cardiovascular disease or contribute to it. Non-limiting examples of cardiovascular and related diseases include acute cases of cardiac ischemia, acute myocardial infarction, angina pectoris, angina pectoris, arrhythmia, atrial fibrillation, atherosclerosis, arterial fibrillation, heart failure, cardiovascular diseases, chronic heart failure, stable chronic angina pectoris, congestive heart failure, coronary artery disease, coronary heart disease, deep vein thrombosis, diabetes, diabetes mellitus, diabetic neuropathy, diastolic dysfunction in subjects with diabetes mellitus, edema, primary arterial hypertension, pulmonary embolism, fatty liver, heart disease, heart failure, homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH), homozygous familial sitosterolemia, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, hyperlipidemia in HIV-positive subjects, hypertension, hypertriglyceridemia, ischemic complications in unstable angina and myocardial infarction, low blood pressure, metabolic syndrome, mixed dyslipidemia, heart failure mild to moderate, myocardial infarction, obesity management, paroxysmal atrial/arterial fibrillation/fibrillation, paroxysmal supraventricular tachycardia (PSVT), severe or rapidly developing edema, platelet aggregation, primary hypercholesterolemia, primary hyperlipidemia, pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension , recurrent hemodynamically unstable ventricular tachycardia (VT) yu, ventricular arrhythmias and other cardiovascular diseases.

Термин «лечение» в отношении к данному заболеванию или расстройству, включает, не ограничиваясь этим, подавление заболевания или расстройства, например, прекращение развития заболевания или расстройства; облегчение заболевания или расстройства, например, инициирование обратного развития заболевания или расстройства; или облегчение состояния, вызванного или возникшего в результате заболевания или расстройства, например, облегчение, предупреждение или лечение симптомов заболевания или расстройства. Термин «профилактика» в отношении к данному заболеванию или расстройству, означает: предупреждение начала развития заболевания, если оно не наблюдалось ранее, предупреждение появления заболевания или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к этому расстройству или заболеванию, но у которого до текущего момента не было диагностировано это расстройство или заболевание, и/или предупреждение дальнейшего развития заболевания/расстройства, если оно уже имеется. The term "treatment" in relation to a given disease or disorder includes, but is not limited to, suppression of the disease or disorder, for example, stopping the development of the disease or disorder; alleviating the disease or disorder, for example, initiating the regression of the disease or disorder; or alleviating a condition caused by or resulting from a disease or disorder, such as alleviating, preventing, or treating symptoms of a disease or disorder. The term "prevention" in relation to a given disease or disorder means: preventing the onset of the development of a disease if it has not been observed before, preventing the onset of a disease or disorder in a subject who may be predisposed to this disorder or disease, but who has not yet the disorder or disease has been diagnosed and/or prevention of further development of the disease/disorder, if present.

В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к способу улучшения липидного состава крови, включающему введение субъекту или группе субъектов, при наличии такой необходимости, фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В другом варианте осуществления, у этого субъекта или группы субъектов имеется гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия и/или очень высокий уровень триглицеридов. In one of the embodiments, the present invention relates to a method for improving blood lipid composition, including the introduction to the subject or group of subjects, if necessary, the pharmaceutical composition described in this application. In another embodiment, the subject or group of subjects has hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, and/or very high triglycerides.

В другом варианте осуществления подвергаемый лечению субъект или группа субъектов имеет исходный уровень триглицеридов (или средний исходный уровень триглицеридов в случае группы субъектов) после еды или натощак, не менее примерно 300 мг/дл, не менее примерно 400 мг/дл, не менее примерно 500 мг/дл, не менее примерно 600 мг/дл, не менее примерно 700 мг/дл, не менее примерно 800 мг/дл, не менее примерно 900 мг/дл, не менее примерно 1000 мг/дл, не менее примерно 1100 мг/дл, не менее примерно 1200 мг/дл, не менее примерно 1300 мг/дл, не менее примерно 1400 мг/дл, не менее примерно 1500 мг/дл, например, от примерно 400 мг/дл до примерно 2500 мг/дл, от примерно 450 мг/дл до примерно 2000 мг/дл или от примерно 500 мг/дл до примерно 1500 мг/дл. In another embodiment, the subject or group of subjects being treated has a baseline triglyceride level (or average baseline triglyceride level in the case of a group of subjects) after a meal or on an empty stomach, not less than about 300 mg/dL, not less than about 400 mg/dL, not less than about 500 mg/dL, not less than about 600 mg/dL, not less than about 700 mg/dL, not less than about 800 mg/dL, not less than about 900 mg/dL, not less than about 1000 mg/dL, not less than about 1100 mg/dL dl, not less than about 1200 mg/dl, not less than about 1300 mg/dl, not less than about 1400 mg/dl, not less than about 1500 mg/dl, for example, from about 400 mg/dl to about 2500 mg/dl, from about 450 mg/dl to about 2000 mg/dl, or from about 500 mg/dl to about 1500 mg/dl.

В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способами по настоящему изобретению, ранее подвергались лечению препаратом Lovaza® и у них увеличивались или не уменьшались уровни LDL-C и/или не-HDL-C. В одном из этих вариантов осуществления, прекращают терапию с применением Lovaza® и замещают ее способом лечения по настоящему изобретению.In another embodiment, the subject or group of subjects who are being treated with the methods of the present invention have previously been treated with Lovaza® and have increased or not decreased levels of LDL-C and/or non-HDL-C. In one of these embodiments, Lovaza® therapy is discontinued and replaced with the treatment of the present invention.

В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способом по настоящему изобретению, демонстрируют исходный абсолютный уровень свободной EPA в плазме натощак (или среднее значение этого уровня в случае группы субъектов), не более примерно 0,70 нмоль/мл, не более примерно 0,65 нмоль/мл, не более примерно 0,60 нмоль/мл, не более примерно 0,55 нмоль/мл, не более примерно 0,50 нмоль/мл, не более примерно 0,45 нмоль/мл или не более примерно 0,40 нмоль/мл. В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способом по настоящему изобретению, демонстрируют исходный уровень свободной EPA в плазме натощак (или среднее значение этого уровня), выраженный в процентах от общего содержания свободных жирных кислот, не более примерно 3%, не более примерно 2,5%, не более примерно 2%, не более примерно 1,5%, не более примерно 1%, не более примерно 0,75%, не более примерно 0,5%, не более примерно 0,25%, не более примерно 0,2% или не более примерно 0,15%. В одном из этих вариантов осуществления, содержание свободной EPA в плазме и/или общее содержание жирных кислот определяют до начала терапии. In another embodiment, the subject or group of subjects who are treated with the method of the present invention exhibits a baseline fasting absolute free EPA plasma level (or the mean of this level in the case of a group of subjects) of no more than about 0.70 nmol/mL, not greater than about 0.65 nmol/mL, not greater than about 0.60 nmol/mL, not greater than about 0.55 nmol/mL, not greater than about 0.50 nmol/mL, not greater than about 0.45 nmol/mL, or not more than about 0.40 nmol/ml. In another embodiment, the subject or group of subjects who are treated with the method of the present invention exhibits a baseline fasting free EPA plasma level (or the mean of that level), expressed as a percentage of total free fatty acids, not greater than about 3%, not more than about 2.5%, not more than about 2%, not more than about 1.5%, not more than about 1%, not more than about 0.75%, not more than about 0.5%, not more than about 0.25 %, not more than about 0.2% or not more than about 0.15%. In one of these embodiments, plasma free EPA and/or total fatty acids are determined prior to initiation of therapy.

В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способами по настоящему изобретению, демонстрируют исходное абсолютное общее содержание жирных кислот в плазме натощак (или среднее значение этого параметра) не более примерно 250 нмоль/мл, не более примерно 200 нмоль/мл, не более примерно 150 нмоль/мл, не более примерно 100 нмоль/мл или не более примерно 50 нмоль/мл. In another embodiment, the subject or group of subjects who are treated with the methods of the present invention demonstrates a baseline absolute fasting plasma total fatty acid content (or the mean value of this parameter) of no more than about 250 nmol/ml, no more than about 200 nmol/ml , not more than about 150 nmol/ml, not more than about 100 nmol/ml, or not more than about 50 nmol/ml.

В другом варианте осуществления, субъект или группа субъектов, которые подвергаются лечению способами по настоящему изобретению, демонстрируют исходный уровень EPA в плазме, сыворотке или мембране красных кровяных телец натощак не более примерно 70 мкг/мл, не более примерно 60 мкг/мл, не более примерно 50 мкг/мл, не более примерно 40 мкг/мл, не более примерно 30 мкг/мл или не более примерно 25 мкг/мл. In another embodiment, the subject or group of subjects who are treated with the methods of the present invention exhibit a baseline fasting plasma, serum, or membrane EPA level of no more than about 70 μg/ml, no more than about 60 μg/ml, no more than about 50 µg/ml, not more than about 40 µg/ml, not more than about 30 µg/ml, or not more than about 25 µg/ml.

В следующем варианте осуществления, способы по настоящему изобретению включают стадию измерения исходного липидного профиля субъекта (или среднего для группы субъектов) перед началом осуществления терапии. В другом варианте осуществления, способы по настоящему изобретению включают стадию выявления субъекта или группы субъектов, обладающих одним или несколькими из следующих параметров: исходный уровень не-HDL-C от примерно 200 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, не менее примерно 210 мг/дл, не менее примерно 220 мг/дл, не менее примерно 230 мг/дл, не менее примерно 240 мг/дл, не менее примерно 250 мг/дл, не менее примерно 260 мг/дл, не менее примерно 270 мг/дл, не менее примерно 280 мг/дл, не менее примерно 290 мг/дл или не менее примерно 300 мг/дл; исходный общий уровень холестерина от примерно 250 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, не менее примерно 260 мг/дл, не менее примерно 270 мг/дл, не менее примерно 280 мг/дл или не менее примерно 290 мг/дл; исходный уровень vLDL-C от примерно 140 мг/дл до примерно 200 мг/дл, например, не менее примерно 150 мг/дл, не менее примерно 160 мг/дл, не менее примерно 170 мг/дл, не менее примерно 180 мг/дл или не менее примерно 190 мг/дл; исходный уровень HDL-C от примерно 10 до примерно 60 мг/дл, например, не более примерно 40 мг/дл, не более примерно 35 мг/дл, не более примерно 30 мг/дл, не более примерно 25 мг/дл, не более примерно 20 мг/дл, или не более примерно 15 мг/дл; и/или исходный уровень LDL-C от примерно 50 до примерно 300 мг/дл, например, не менее примерно 100 мг/дл, не менее примерно 90 мг/дл, не менее примерно 80 мг/дл, не менее примерно 70 мг/дл, не менее примерно 60 мг/дл или не менее примерно 50 мг/дл. In a further embodiment, the methods of the present invention include the step of measuring a subject's baseline lipid profile (or average for a group of subjects) before initiating therapy. In another embodiment, the methods of the present invention include the step of identifying a subject or group of subjects having one or more of the following: a baseline level of non-HDL-C from about 200 mg/dL to about 400 mg/dL, for example, not less than about 210 mg/dL, not less than about 220 mg/dL, not less than about 230 mg/dL, not less than about 240 mg/dL, not less than about 250 mg/dL, not less than about 260 mg/dL, not less than about 270 mg /dl, not less than about 280 mg/dl, not less than about 290 mg/dl, or not less than about 300 mg/dl; baseline total cholesterol from about 250 mg/dL to about 400 mg/dL, e.g., not less than about 260 mg/dL, not less than about 270 mg/dL, not less than about 280 mg/dL, or not less than about 290 mg/dL ; baseline vLDL-C from about 140 mg/dL to about 200 mg/dL, e.g., not less than about 150 mg/dL, not less than about 160 mg/dL, not less than about 170 mg/dL, not less than about 180 mg/dL dl or not less than about 190 mg/dl; baseline HDL-C from about 10 to about 60 mg/dL, for example, not more than about 40 mg/dL, not more than about 35 mg/dL, not more than about 30 mg/dL, not more than about 25 mg/dL, not greater than about 20 mg/dl, or not greater than about 15 mg/dl; and/or a baseline LDL-C level of about 50 to about 300 mg/dL, e.g., not less than about 100 mg/dL, not less than about 90 mg/dL, not less than about 80 mg/dL, not less than about 70 mg/ dl, not less than about 60 mg/dL, or not less than about 50 mg/dL.

В одном из вариантов осуществления, композиции по настоящему изобретению упакованы в блистерные упаковки. В другом варианте осуществления, блистерные упаковки включают PCTFE (полихлортрифторэтилен) (например, 50 мкм), ламинированный прозрачным PVC (например 190 мкм) с помощью клейкого вещества на водной основе, который термически запечатан алюминиевой фольгой. In one embodiment, the compositions of the present invention are packaged in blister packs. In another embodiment, the blister packs comprise PCTFE (polychlorotrifluoroethylene) (eg 50 µm) laminated to transparent PVC (eg 190 µm) with a water-based adhesive that is thermally sealed with aluminum foil.

В родственном варианте осуществления, при лечении способом по настоящему изобретению, например, в течение периода, равного от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 неделе, субъект или группа субъектов демонстрирует один или несколько из следующих результатов: In a related embodiment, when treated with the method of the present invention, for example, for a period of from about 1 to about 200 weeks, from about 1 to about 100 weeks, from about 1 to about 80 weeks, from about 1 to about 50 weeks , from about 1 to about 40 weeks, from about 1 to about 20 weeks, from about 1 to about 15 weeks, from about 1 to about 12 weeks, from about 1 to about 10 weeks, from about 1 to about 5 weeks, from By about 1 to about 2 weeks, or by about 1 week, the subject or group of subjects demonstrates one or more of the following:

(a) снижение уровня триглицеридов по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо; (a) a decrease in triglyceride levels compared to the original or concurrent placebo group;

(b) снижение уровней Apo B по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(b) reduction in Apo B levels from baseline or placebo concurrent group;

(c) увеличение уровней HDL-C по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(c) an increase in HDL-C levels from baseline or placebo concurrent group;

(d) отсутствие увеличения уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(d) no increase in LDL-C levels from baseline or placebo concurrent group;

(e) снижение уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(e) reduction in LDL-C levels from baseline or placebo concurrent group;

(f) снижение уровней не-HDL-C по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(f) reduction in non-HDL-C levels from baseline or placebo concurrent group;

(g) снижение уровней vLDL по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(g) reduction in vLDL levels from baseline or placebo concurrent group;

(h) увеличение уровней apo A-I по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(h) an increase in apo A-I levels from baseline or placebo concurrent group;

(i) увеличение соотношения apo A-I/apo B по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(i) an increase in the ratio of apo A-I/apo B compared to baseline or placebo concurrent group;

(j) уменьшение уровней липопротеина A по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(j) reduction in lipoprotein A levels from baseline or placebo concurrent group;

(k) уменьшение числа частиц LDL по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(k) reduction in the number of LDL particles compared to baseline or placebo concurrent group;

(l) увеличение среднего размера LDL по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо; (l) increase in mean LDL size compared to baseline or placebo concurrent group;

(m) снижение ремнантных (остаточных) частиц холестерина по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(m) reduction in remnant (residual) cholesterol particles compared to baseline or placebo concurrent group;

(n) снижение окисленного LDL по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(n) reduction in oxidized LDL from baseline or placebo concurrent group;

(o) отсутствие изменения или уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(o) no change or decrease in fasting plasma glucose (FPG) compared to baseline or placebo concurrent group;

(p) снижение гемоглобина A_1c (HbA_1c) по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(p) reduction in hemoglobin A _1c (HbA _1c ) compared to baseline or placebo concurrent group;

(q) уменьшение результата в гомеостатической модели инсулинорезистентности по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(q) a decrease in outcome in a homeostatic model of insulin resistance compared to baseline or placebo concurrent group;

(r) понижение липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(r) a decrease in lipoprotein-associated phospholipase A2 from baseline or placebo concurrent group;

(s) понижение уровней внутриклеточной молекулы адгезии-1 по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо; (s) lowering the levels of intracellular adhesion molecule-1 compared to baseline or placebo concurrent group;

(t) понижение уровней интерлейкина-6 по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(t) lowering interleukin-6 levels from baseline or placebo concurrent group;

(u) понижение уровней ингибитора-1 активатора плазминогена по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(u) reduction in plasminogen activator inhibitor-1 levels from baseline or placebo concurrent group;

(v) уменьшение результатов высокочувствительного анализа C-реактивного белка (hsCRP) по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(v) a decrease in the results of highly sensitive analysis of C-reactive protein (hsCRP) compared with baseline or placebo concurrent group;

(w) увеличение уровней EPA в фосфолипидах сыворотки по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(w) an increase in serum phospholipid levels of EPA compared to baseline or placebo concurrent group;

(x) увеличение содержания EPA в мембране красных кровяных клеток по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо;(x) an increase in the content of EPA in the red blood cell membrane compared to baseline or placebo concurrent group;

(y) понижение или увеличение уровней в фосфолипидах сыворотки и/или в красных кровяных тельцах одного или нескольких из следующих веществ докозагексаеновой кислоты (DHA), докозапентаеновой кислоты (DPA), арахидоновой кислоты (AA), пальмитиновой кислоты (PA), стеаридоновой кислоты (SA) или олеиновой кислоты (OA) по сравнению с исходным уровнем или параллельной группой, получавшей плацебо. (y) a decrease or increase in serum phospholipids and/or red blood cells of one or more of the following docosahexaenoic acid (DHA), docosapentaenoic acid (DPA), arachidonic acid (AA), palmitic acid (PA), stearidonic acid ( SA) or oleic acid (OA) versus baseline or placebo concurrent group.

В одном из вариантов осуществления, способы по настоящему изобретению включают измерение исходного уровня одного из нескольких маркеров, перечисленных выше в пп. (a)-(y) перед введением композиции субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления, эти способы включают введение субъекту композиции по настоящему изобретению после того, как определены исходные уровни одного или нескольких маркеров, перечисленных в пп. (a)-(y), с последующим осуществлением дополнительных измерений указанного одного или нескольких маркеров. In one of the embodiments, the methods of the present invention include the measurement of the baseline level of one of several markers listed above in paragraphs. (a)-(y) before administering the composition to a subject or group of subjects. In another embodiment, these methods include administering to the subject a composition of the present invention after baseline levels of one or more of the markers listed in paragraphs. (a)-(y), followed by additional measurements of the specified one or more markers.

В другом варианте осуществления, при лечении композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода, равного от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 неделе, субъект или группа субъектов демонстрирует любые 2 или более, любые 3 или более, любые 4 или более, любые 5 или более, любые 6 или более, любые 7 или более, любые 8 или более, любые 9 или более, любые 10 или более, любые 11 или более, любые 12 или более, любые 13 или более, любые 14 или более, любые 15 или более, любые 16 или более, любые 17 или более, любые 18 или более, любые 19 или более, любые 20 или более, любые 21 или более, любые 22 или более, любые 23 или более, любые 24 или более или все 25 из описанных выше результатов (a)-(y). In another embodiment, when treated with a composition of the present invention, for example, for a period of from about 1 to about 200 weeks, from about 1 to about 100 weeks, from about 1 to about 80 weeks, from about 1 to about 50 weeks , from about 1 to about 40 weeks, from about 1 to about 20 weeks, from about 1 to about 15 weeks, from about 1 to about 12 weeks, from about 1 to about 10 weeks, from about 1 to about 5 weeks, from about 1 to about 2 weeks or about 1 week, the subject or group of subjects exhibits any 2 or more, any 3 or more, any 4 or more, any 5 or more, any 6 or more, any 7 or more, any 8 or more , any 9 or more, any 10 or more, any 11 or more, any 12 or more, any 13 or more, any 14 or more, any 15 or more, any 16 or more, any 17 or more, any 18 or more , any 19 or more, any 20 or more, any 21 or more, any 22 or more, any 23 or more, any 24 or more, or all 25 of the results (a)-(y) above.

В следующем варианте осуществления, при лечении композицией по настоящему изобретению, субъект или группа субъектов демонстрирует один или несколько из следующих результатов: In the following embodiment, when treated with a composition of the present invention, the subject or group of subjects exhibits one or more of the following results:

(a) снижение уровня триглицеридов, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо; (a) a reduction in triglyceride levels of at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least, about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, or at least about 75% (specific % change or mean % change) compared to baseline or concurrent placebo group;

(b) менее, чем 30% увеличение, менее, чем 20% увеличение, менее, чем 10% увеличение, менее, чем 5% увеличение или отсутствие увеличения уровней не-HDL-C или уменьшение уровней не-HDL-C, как минимум, примерно на 1%, как минимум, примерно на 3%, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум примерно на 50%, как минимум, примерно на 55%, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(b) less than a 30% increase, less than a 20% increase, less than a 10% increase, less than a 5% increase or no increase in non-HDL-C levels, or a decrease in non-HDL-C levels, at least by about 1%, at least about 3%, at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 75% (specific % change or mean % change) compared to baseline or concurrent placebo group;

(c) практически полное отсутствие изменения, отсутствие изменения или увеличение уровней HDL-C, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(c) substantially no change, no change, or an increase in HDL-C levels of at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, as at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least, about 55% or at least about 75% (specific % change or mean % change) compared to the baseline or concurrent placebo group;

(d) менее, чем 60% увеличение, менее, чем 50% увеличение, менее, чем 40% увеличение, менее, чем 30% увеличение, менее, чем 20% увеличение, менее, чем 10% увеличение, менее, чем 5% увеличение или отсутствие увеличения уровней LDL-C или, уменьшение уровней LDL-C, по меньшей мере, примерно на 5%, по меньшей мере, примерно на 10%, по меньшей мере, примерно на 15%, по меньшей мере, примерно на 20%, по меньшей мере, примерно на 25%, по меньшей мере, примерно на 30%, по меньшей мере, примерно на 35%, по меньшей мере, примерно на 40%, по меньшей мере, примерно на 45%, по меньшей мере, примерно на 50%, по меньшей мере, примерно на 55% или, по меньшей мере, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо; (d) less than 60% increase, less than 50% increase, less than 40% increase, less than 30% increase, less than 20% increase, less than 10% increase, less than 5% an increase or no increase in LDL-C levels, or, a decrease in LDL-C levels of at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20 %, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least , about 50%, at least about 55%, or at least about 75% (specific % change or mean % change) compared to the original or concurrent placebo group;

(e) снижение уровней Apo B, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо; (e) reducing Apo B levels by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least , at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, or at least approximately 75% (specific % change or mean % change) compared to baseline or concurrent placebo group;

(f) снижение уровней vLDL, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(f) reducing vLDL levels by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least, by about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(g) увеличение уровней apo A-I, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(g) an increase in apo A-I levels of at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least , at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(h) увеличение соотношения apo A-I/apo B, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(h) increasing the apo A-I/apo B ratio by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25% at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% ( specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(i) уменьшение уровней липопротеина A, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(i) a decrease in lipoprotein A levels of at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least , at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(j) уменьшение числа частиц LDL, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(j) reducing the number of LDL particles by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least , at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(k) увеличение среднего размера частиц LDL , как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(k) an increase in the average particle size of LDL, at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, as at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(l) снижение ремнантных (остаточных) частиц холестерина, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(l) reducing remnant (residual) cholesterol particles by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25% , at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% ( specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(m) снижение уровней окисленного LDL, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(m) reducing levels of oxidized LDL by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least , at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(n) практически полное отсутствие изменений, отсутствие изменений или уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак (FPG), как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(n) virtually no change, no change, or a decrease in fasting plasma glucose (FPG) of at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50% or at least about 100% (specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(o) практически полное отсутствие изменений, отсутствие изменений или уменьшение уровня гемоглобина A_1c (HbA_1c), как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45% или как минимум, примерно на 50% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(o) virtually no change, no change, or a decrease in hemoglobin A _1c (HbA _1c ) by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, or at least about 50% (specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(p) уменьшение коэффициента в гомеостатической модели инсулинорезистентности, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(p) reducing the coefficient in the homeostatic model of insulin resistance by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (specific % change or mean % change) compared to baseline or concurrent placebo group;

(q) понижение липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(q) a decrease in lipoprotein-associated phospholipase A2 of at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (specific % change or mean % change) compared to baseline or concurrent placebo group;

(r) понижение уровней внутриклеточной молекулы адгезии-1, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(r) decreasing levels of intracellular adhesion molecule-1 by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25% at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% ( specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(s) понижение уровней интерлейкина-6, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(s) lowering interleukin-6 levels by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, as at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(t) понижение уровней ингибитора-1 активатора плазминогена, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(t) lowering levels of plasminogen activator inhibitor-1 by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25% , at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% ( specific % change or mean % change) compared to baseline or placebo concurrent group;

(u) уменьшение результатов высокочувствительного анализа C-реактивного белка (hsCRP), как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50% или, как минимум, примерно на 100% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(u) reducing high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) assay results by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least, about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (specific % change or mean % change) compared to baseline or concurrent placebo group;

(v) увеличение содержания EPA в сыворотке, плазме или RBC, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 100%, как минимум, примерно на 200% или, как минимум, примерно на 400% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(v) an increase in serum, plasma, or RBC EPA levels of at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 100% at least about 200% or at least about 400% (specific % change or mean % change) compared to the original or concurrent placebo group;

(w) увеличение уровней EPA в фосфолипидах сыворотки и/или мембране красных кровяных клеток, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 100%, как минимум, примерно на 200% или, как минимум, примерно на 400% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо;(w) increasing EPA levels in serum phospholipids and/or red blood cell membrane by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, as at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least, about 100%, at least about 200%, or at least about 400% (specific % change or mean % change) compared to the original or concurrent placebo group;

(x) уменьшение или увеличение уровней в фосфолипидах сыворотки и/или красных кровяных клетках одного или нескольких из следующих веществ DHA, DPA, AA, PA и/или OA, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо; и/или(x) decrease or increase in serum phospholipids and/or red blood cell levels of one or more of the following DHA, DPA, AA, PA and/or OA by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least by about 45%, at least about 50%, at least about 55%, or at least about 75% (specific % change or mean % change) compared to the baseline or placebo concurrent group; and/or

(y) уменьшение общего уровня холестерина, как минимум, примерно на 5%, как минимум, примерно на 10%, как минимум, примерно на 15%, как минимум, примерно на 20%, как минимум, примерно на 25%, как минимум, примерно на 30%, как минимум, примерно на 35%, как минимум, примерно на 40%, как минимум, примерно на 45%, как минимум, примерно на 50%, как минимум, примерно на 55% или, как минимум, примерно на 75% (конкретный % изменения или средний % изменения) по сравнению с исходным или параллельной группой, получавшей плацебо.(y) reducing total cholesterol by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least , at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, or at least approximately 75% (specific % change or mean % change) compared to baseline or concurrent placebo group.

В одном из вариантов осуществления, способы по настоящему изобретению включают измерение исходных уровней одного или нескольких маркеров, описанных выше в пп. (a)-(y), перед введением композиции по настоящему изобретению субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления, эти способы включают введение субъекту раскрытой в настоящей заявке композиции, после определения исходных уровней одного или нескольких маркеров, описанных в пп. (a)-(y), с последующим осуществлением повторного измерения одного или нескольких маркеров, для которых был измерен исходный уровень, с целью сравнения с ним. In one embodiment, the methods of the present invention include measuring baseline levels of one or more of the markers described in paragraphs above. (a)-(y), before administering the composition of the present invention to a subject or group of subjects. In another embodiment, these methods include administering to the subject the composition disclosed in this application, after determining the initial levels of one or more markers described in paragraphs. (a)-(y), followed by re-measurement of one or more markers for which the baseline was measured, in order to compare with it.

В другом варианте осуществления, при лечении композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода, равного от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 неделе, субъект или группа субъектов демонстрирует любые 2 или более, любые 3 или более, любые 4 или более, любые 5 или более, любые 6 или более, любые 7 или более, любые 8 или более, любые 9 или более, любые 10 или более, любые 11 или более, любые 12 или более, любые 13 или более, любые 14 или более, любые 15 или более, любые 16 или более, любые 17 или более, любые 18 или более, любые 19 или более, любые 20 или более, любые 21 или более, любые 22 или более, любые 23 или более, любые 24 или более или все 25 из описанных выше результатов (a)-(y).In another embodiment, when treated with a composition of the present invention, for example, for a period of from about 1 to about 200 weeks, from about 1 to about 100 weeks, from about 1 to about 80 weeks, from about 1 to about 50 weeks , from about 1 to about 40 weeks, from about 1 to about 20 weeks, from about 1 to about 15 weeks, from about 1 to about 12 weeks, from about 1 to about 10 weeks, from about 1 to about 5 weeks, from about 1 to about 2 weeks or about 1 week, the subject or group of subjects exhibits any 2 or more, any 3 or more, any 4 or more, any 5 or more, any 6 or more, any 7 or more, any 8 or more , any 9 or more, any 10 or more, any 11 or more, any 12 or more, any 13 or more, any 14 or more, any 15 or more, any 16 or more, any 17 or more, any 18 or more , any 19 or more, any 20 or more, any 21 or more, any 22 or more, any 23 or more, any 24 or more, or all 25 of the results (a)-(y) above.

Параметры (a)-(y)можно измерить по любой клинически приемлемой методике. Например, для определения триглицеридов, общего холестерина, HDL-C и сахара в крови натощак, можно отобрать образец сыворотки и провести его анализ по стандартным фотометрическим методикам. Содержание VLDL-TG, LDL-C и VLDL-C можно вычислить или определить с помощью фракционирования липопротеинов препаративным ультрацентрифугированием с последующим количественным анализом с использованием рефрактометрии или методик аналитического ультрацентрифугирования. Apo A1, Apo B и hsCRP можно определить в образце сыворотки, используя стандартные нефелометрические методики. Содержание липопротеина A можно определить в сыворотке с помощью стандартных турбидиметрических методик иммуноанализа. Количество и размер частиц LDL можно определить с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Ремнантные липопротеины и LDL-фосфолипазу A2 можно определить из EDTA плазмы или сыворотки и сыворотки, соответственно, с применением методик ферментного иммуноразделения. Уровни окисленных LDL, внутриклеточной молекулы адгезии-1 и интерлейкина-2 можно определить в образце сыворотки, с помощью стандартных методик ферментного иммуноанализа. Перечисленные методики подробно описаны в стандартных руководствах, например, Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6^th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company. Parameters (a)-(y) can be measured by any clinically acceptable technique. For example, to determine triglycerides, total cholesterol, HDL-C, and fasting blood sugar, a serum sample can be taken and analyzed using standard photometric techniques. The content of VLDL-TG, LDL-C and VLDL-C can be calculated or determined using lipoprotein fractionation by preparative ultracentrifugation followed by quantitative analysis using refractometry or analytical ultracentrifugation techniques. Apo A1, Apo B and hsCRP can be determined in a serum sample using standard nephelometric techniques. The content of lipoprotein A can be determined in serum using standard turbidimetric immunoassay techniques. The number and size of LDL particles can be determined using nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. Remnant lipoproteins and LDL-phospholipase A2 can be determined from plasma EDTA or serum and serum, respectively, using enzyme immunoassay techniques. Levels of oxidized LDL, intracellular adhesion molecule-1 and interleukin-2 can be determined in a serum sample using standard enzyme immunoassay techniques. These techniques are described in detail in standard manuals, for example, Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6 ^th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.

В одном из вариантов осуществления, субъекты не принимают пищу в течение периода до 12 часов перед отбором образцов крови, например, в течение приблизительно 10 часов. In one embodiment, subjects do not eat for up to 12 hours prior to blood sampling, for example, for about 10 hours.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики первичной гиперхолестеринемии и/или смешанной дислипидемии (типов IIa и IIb по Фредриксону) у пациента, которому необходимо такое лечение, включающему введение пациенту одной или нескольких композиций, раскрытых в настоящей заявке. В родственном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу понижения уровней триглицеридов у субъекта или субъектов, если монотерапия с применением препаратов статина или ниацина пролонгированного действия признана недостаточной (при гиперлипидемии типа IV по Фредриксону). In another embodiment, the present invention provides a method for treating or preventing primary hypercholesterolemia and/or mixed dyslipidemia (Fredrickson types IIa and IIb) in a patient in need of such treatment, comprising administering to the patient one or more of the compositions disclosed herein. In a related embodiment, the present invention relates to a method for lowering triglyceride levels in a subject or subjects when monotherapy with long-acting statin or niacin preparations is deemed insufficient (for Fredrickson type IV hyperlipidemia).

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики опасности рецидивирующего несмертельного инфаркта миокарда у пациента с историей инфаркта миокарда, включающий введение пациенту одной или нескольких композиций, раскрытых в настоящей заявке. In another embodiment, the present invention relates to a method of treating or preventing the risk of recurrent non-fatal myocardial infarction in a patient with a history of myocardial infarction, comprising administering to the patient one or more of the compositions disclosed in this application.

В следующем варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу замедления прогрессирования или содействия регрессии атеросклеротического заболевания у пациента, которому это необходимо, включающему введение нуждающемуся пациенту одной или нескольких композиций, раскрытых в настоящей заявке. In a further embodiment, the present invention relates to a method of slowing the progression or promoting regression of atherosclerotic disease in a patient in need thereof, comprising administering to the patient in need one or more of the compositions disclosed in this application.

В следующем варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики очень высоких уровней триглицеридов в сыворотке (например, гиперлипидемии типов IV и V) у пациента, которому это необходимо, включающему введение нуждающемуся пациенту одной или нескольких композиций, раскрытых в настоящей заявке. In a further embodiment, the present invention relates to a method of treating or preventing very high serum triglyceride levels (e.g., hyperlipidemia types IV and V) in a patient in need, comprising administering to the patient in need one or more of the compositions disclosed herein.

В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения субъектов с очень высокими уровнями триглицеридов в сыворотке (например, более 1000 мг/дл или более 2000 мг/дл), у которых имеется опасность развития панкреатита, включающему введение пациенту одной или нескольких композиций по настоящему изобретению. In yet another embodiment, the present invention relates to a method of treating subjects with very high serum triglyceride levels (e.g., greater than 1000 mg/dl or greater than 2000 mg/dl) who are at risk of developing pancreatitis, comprising administering to the patient one or more compositions according to the present invention.

В одном из вариантов осуществления, композицию по настоящему изобретению вводят субъекту в количестве, достаточном для обеспечения дневной дозы эйкозапентаеновой кислоты от примерно 1 мг до примерно 10 000 мг, от 25 мг до примерно 5000 мг, от примерно 50 до примерно 3000 мг, от примерно 75 до примерно 2500 мг или от примерно 100 до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1125 мг, примерно 1150 мг, примерно 1175 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг. In one embodiment, the composition of the present invention is administered to a subject in an amount sufficient to provide a daily dose of eicosapentaenoic acid from about 1 mg to about 10,000 mg, from 25 mg to about 5000 mg, from about 50 to about 3000 mg, from about 75 to about 2500 mg, or about 100 to about 1000 mg, e.g., about 75 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg, about 500 mg, about 525 mg, about 550 mg, about 575 mg, about 600, about 625 mg, about 650 mg, about 675 mg, about 700 mg, about 725 mg, about 750 mg, about 775 mg, about 800 mg, about 825 mg, about 850 mg, about 875 mg, about 900 mg , about 925 mg, about 950 mg, about 975 mg, about 1000 mg, about 1025 mg, about 1050 mg, about 1075 mg, about 1100 mg, about 1125 mg, about 1150 mg, about 1175 mg, about 1200 mg, about 1225 mg, about 1250 mg, about 1275 mg, about 1300 mg, about 1325 mg, about 1350 mg, about 1375 mg, about 1400, about 1425 mg, about 1450 mg, about 1475 mg, about 1500 mg, about 1525 mg, about 1550 mg about 1575 mg about 1600 mg about 1625 mg about 1650 mg about 1675 mg about 1700 mg about 1725 mg about 1750 mg about 1775 mg about 1800 mg about 1825 mg about 1850 mg, about 1875 mg, about 1900 mg, about 1925 mg, about 1950 mg, about 1975 mg, about 2000 mg, about 2025 mg, about 2050 mg, about 2075 mg, about 2100 mg, about 2125 mg, about 2150 mg, about 2175 mg, about 2200 mg, about 2225 mg, about 2250 mg, about 2275 mg, about 2300 mg, about 2325 mg, about 2350 mg, about 2375 mg, about 2400 mg, about 2425 mg, about 2450 mg, about 2475 mg or about 2500 mg.

В еще одном варианте осуществления, любой из способов, раскрытых в настоящей заявке, применяют для лечения или профилактики субъекта или субъектов, имеющих традиционный для запада рацион питания. В одном из вариантов осуществления, способы по настоящему изобретению включают стадию идентификации субъекта, как субъекта, имеющего традиционный для запада рацион питания, или субъекта с целесообразным рационом питания, с последующим лечением субъекта, если его можно отнести к потребителям традиционного для запада рациона питания. Термин «традиционный для запада рацион питания» в настоящей заявке в основном относится к типовому рациону питания, состоящему из (в процентах от общей калорийности) от примерно 45% до примерно 50% углеводородов, от примерно 35% до примерно 40% жира, и от примерно 10% до примерно 15% белка. Дополнительно или в качестве альтернативы, традиционный для запада рацион питания может быть охарактеризован относительно высоким потреблением сырого мяса и мясных блюд, сладостей, очищенных зерновых продуктов и десертов, например, более 50%, более 60% или более 70% от общей калорийности, поступающей из этих источников.In yet another embodiment, any of the methods disclosed herein is used to treat or prevent a subject or subjects on a traditional Western diet. In one embodiment, the methods of the present invention include the step of identifying the subject as having a traditional Western diet or a subject with an appropriate diet, and then treating the subject if it can be classified as a Western traditional diet consumer. The term "traditional Western diet" in this application generally refers to a typical diet consisting of (as a percentage of total calories) from about 45% to about 50% carbohydrates, from about 35% to about 40% fat, and from about 10% to about 15% protein. Additionally or alternatively, the traditional Western diet can be characterized by a relatively high intake of raw meats and meats, sweets, refined grains, and desserts, such as over 50%, over 60%, or over 70% of total calories coming from these sources.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Приведенные ниже примеры служат лишь иллюстративным целям, и их не следует рассматривать в качестве какого бы то ни было ограничения объема изобретения. The following examples are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.

Пример 1Example 1

Готовили тестируемую композицию (TC), включающую ультрачистую этил-EPA (>96% E-EPA, ~3% родственных жирных кислот (без DHA) и ~0,2% альфа-токоферорла), и заполняли ей мягкие желатиновые оболочки капсул (~500 мг на капсулу), изготовленные из геля, включающего желатин (~44%), глицерин (~7%), раствор сорбита (~17%), раствор мальтита, желатин и очищенную воду. Получали сравнительную композицию (CC), включающую тот же наполнитель, что и в тестируемой композиции, но заключенный в капсулы типа IIa, изготовленные из геля, включающего глицерин (~20%), желатин (43,4%) и воду (~36,6%). A test formulation (TC) containing ultrapure ethyl-EPA (>96% E-EPA, ~3% related fatty acids (no DHA) and ~0.2% alpha-tocopherol) was prepared and filled into soft gelatin capsule shells (~ 500 mg per capsule) made from a gel containing gelatin (~44%), glycerin (~7%), sorbitol solution (~17%), maltitol solution, gelatin and purified water. A comparative composition (CC) was prepared containing the same excipient as in the test composition, but enclosed in type IIa capsules made from a gel containing glycerol (~20%), gelatin (43.4%) and water (~36. 6%).

Затем тестируемые композиции и сравнительные композиции помещали в полиэтиленовые пакеты, которые плотно закрывали и хранили либо при 25°C/отн.влажн. 60% или 30°C/отн.влажн. 65% в течение 1, 3 или 6 месяцев. По завершении указанного срока, капсулы открывали и определяли пероксидное число содержимого капсул. Результаты показаны в таблице 1 (в среднем для капсул из трех различных партий).Then the test compositions and comparative compositions were placed in plastic bags, which were tightly closed and stored either at 25°C/RH. 60% or 30°C/R.H. 65% within 1, 3 or 6 months. At the end of the specified period, the capsules were opened and the peroxide value of the contents of the capsules was determined. The results are shown in Table 1 (average of capsules from three different batches).

Таблица 1Table 1
Пероксидные числа (мэкв./кг) после храненияPeroxide numbers (meq/kg) after storage КомпозицияComposition Исх.значениеInitial value 1 месяц1 month 3 месяца3 months 6 месяцев6 months Хранение при 25°C/отн.влажн. 60%Storage at 25°C/RH 60% TCTC 1,61.6 -- 3,23.2 3,43.4 CCCC 1,91.9 -- 3,43.4 9,69.6 Хранение при 30°C/отн.влажн. 65%Storage at 30°C/RH 65% TCTC 1,61.6 2,02.0 3,63.6 4,84.8 CCCC 1,81.8 1,91.9 3,53.5 12,512.5

Как видно из таблицы 1, наполнитель тестируемой композиции продемонстрировал значительно меньшие пероксидные числа после 6 месяцев хранения в обоих вариантах условий хранения. На протяжении описанного исследования не наблюдалось значительных различий между наполнителями тестируемой композиции и сравнительной композиции с точки зрения эффективности действия EPA-E и родственных соединений.As can be seen from Table 1, the excipient of the tested composition showed significantly lower peroxide numbers after 6 months of storage under both storage conditions. Throughout the study described, no significant differences were observed between the excipients of the test composition and the comparative composition in terms of the effectiveness of the action of EPA-E and related compounds.

Пример 2Example 2

Получали тестируемые композиции и сравнительные композиции примера 1 и упаковывали в блистерные упаковки (50 мкм PCTFE, ламинированного 190 мкм прозрачным PVC с помощью клейкого состава на водной основе и запечатанного алюминиевой фольгой при нагревании). Затем упакованные тестируемые композиции и сравнительные композиции хранили либо при 25°C/отн.влажн. 60% или 40°C/отн.влажн. 70% в течение 1, 3, 6, 12 или 36 месяцев. По завершении указанного срока хранения, капсулы открывали и определяли пероксидное число содержимого капсул, где результаты измерений показаны в таблице 2 (средние значения для трех различных партий).The test compositions and comparative compositions of Example 1 were prepared and packaged in blister packs (50 µm PCTFE laminated to 190 µm transparent PVC with a water-based adhesive and heat sealed with aluminum foil). The packaged test compositions and comparative compositions were then stored either at 25°C/RH. 60% or 40°C/R.H. 70% within 1, 3, 6, 12 or 36 months. At the end of the indicated shelf life, the capsules were opened and the peroxide value of the contents of the capsules was determined, where the measurement results are shown in Table 2 (average values for three different batches).

Таблица 2table 2
Пероксидные числа (мэкв./кг) после храненияPeroxide numbers (meq/kg) after storage Исх. значениеRef. meaning 1 мес1 month 3 мес3 months 6 мес6 months 9 мес9 months 12 мес12 months Хранение при 25°C/отн.влажн. 60%Storage at 25°C/RH 60% TCTC 2,52.5 -- 1,11.1 2,12.1 2,22.2 5,45.4 CCCC 2,62.6 -- 5,15.1 8,38.3 9,79.7 11,111.1 Хранение при 40°C/отн.влажн. 75%Storage at 40°C/RH 75% TCTC 2,52.5 2,12.1 3,23.2 4,94.9 -- -- CCCC 2,62.6 3,43.4 10,610.6 18,818.8 -- --

Как видно из таблицы 2, тестируемая композиция демонстрирует значительно меньшие пероксидные числа после 3,6,9 и 12 месяцев хранения при 25°C/отн.влажн. 60% и после 1,3 и 6 месяцев хранения при 40°C/отн.влажн. 75%, чем сравнительные композиции.As can be seen from Table 2, the test composition shows significantly lower peroxide numbers after 3,6,9 and 12 months of storage at 25°C/RH. 60% and after 1, 3 and 6 months storage at 40°C/R.H. 75% than comparative compositions.

При 40°C тестируемая композиция продемонстрировала среднее уменьшение эффективности E-EPA на 0,30% в месяц, в то время, как сравнительная композиция продемонстрировала среднее уменьшение эффективности E-EPA на 0,44% в месяц. Однако аналогичные результаты не были получены для тех же партий капсул в примере 1 (капсулы хранились не в блистерной упаковке). Кроме того, определение содержания родственных веществ не продемонстрировало какого-либо увеличения количества сопутствующих соединений, которое нельзя было бы отнести на счет нормальных вариаций результатов анализа.At 40°C, the test composition showed an average decrease in E-EPA effectiveness of 0.30% per month, while the comparative composition showed an average decrease in E-EPA effectiveness of 0.44% per month. However, similar results were not obtained for the same batches of capsules in Example 1 (the capsules were not stored in a blister pack). In addition, the determination of the content of related substances did not show any increase in the number of related compounds, which could not be attributed to the normal variations in the results of the analysis.

При выстраивании пероксидных чисел в линейные зависимости, средние углы наклона линий для тестируемых композиций в эксперименте 1 (без блистерной упаковки) и в эксперименте 2 (в блистерной упаковке) были сходными, указывая на то, что упаковка, вероятно, не вносит вклада в предотвращение окисления.When lining up the peroxide numbers in a linear relationship, the average slopes of the lines for the test compositions in experiment 1 (without blister pack) and in experiment 2 (with blister pack) were similar, indicating that packaging probably does not contribute to the prevention of oxidation. .

Таблица 3Table 3
Пероксидные числа: углы наклона линейных зависимостей для примера 1 и примера 2Peroxide Numbers: Linear Slopes for Example 1 and Example 2 Тестируемая композицияTest composition Сравнительная композицияComparative composition Угол наклона (мэкв/кг/мес)Slope (meq/kg/month) Угол наклона (мэкв/кг/мес)Slope (meq/kg/month) Пример 1Example 1 Пример 2Example 2 Пример 1Example 1 Пример 2Example 2 25°C/отн.влажн. 60%25°C/r.h. 60% 0,330.33 0,350.35 1,451.45 1,031.03 40°C/отн.влажн. 75%40°C/r.h. 75% 0,560.56 0,660.66 1,811.81 3,003.00

Пример 3Example 3

Проводили тест на растворение капсул примера 1, содержащих 500 мг E-EPA, используя методику вращающейся диализной ячейки, изложенную в Yamazaki et al., Dissolution tests by RDC method for soft gelatin capsules containing ethyl icosapentate, Pharmaceutical Technology Japan, 15: 595-603 (1999). Ниже приведены условия проведения эксперимента:A dissolution test was performed on the capsules of Example 1 containing 500 mg of E-EPA using the rotating dialysis cell technique set forth in Yamazaki et al., Dissolution tests by RDC method for soft gelatin capsules containing ethyl icosapentate , Pharmaceutical Technology Japan, 15:595-603 (1999). Below are the conditions for the experiment:

Ячейка RDC:RDC cell: Pharma TestPharma Test Скорость вращения мешалки:Agitator rotation speed: 100 об/мин100 rpm Температура:Temperature: 37°C37°C Фильтр:Filter: Гидрофобные фильтровальные листы MilliporeMillipore Hydrophobic Filter Sheets Внутренняя среда:Internal environment: Дезинтегрирующая среда JP pH1,2Disintegrating medium JP pH1.2 Внешняя средаExternal environment Абсолютный этанолAbsolute ethanol Отбор образцов:Sampling: 5 мл, отбор на 10,20,30,40,60,100 и 120 минутах5 ml, sampling at 10,20,30,40,60,100 and 120 minutes

Анализ образцов проводили с помощью стандартного раствора в этаноле с концентрацией 0,5 мг/мл, рассчитывая количество растворенного продукта в каждый из указанных моментов времени. Был получен хороший профиль растворимости с величиной Q₈₅ примерно 60 минут, причем полученный профиль был близок к профилю, полученному Yamazaki (данные JP; капсулы из сукцинированного желатина). Профиль растворимости капсул композиции по настоящему изобретению определяли также с помощью методики с применением мешалки в среде, содержащей буфер SDS и IPA (скорость вращения мешалки 100 об/мин, 1000 мл, 37°C). Образцы отбирали через определенные интервалы времени и анализировали относительно стандартного раствора (9,5 мг/мл в метаноле) с помощью ВЭЖХ. Все полученные данные показаны на фиг.1Samples were analyzed using a 0.5 mg/ml standard solution in ethanol, calculating the amount of dissolved product at each of the indicated time points. A good dissolution profile was obtained with a Q value of ₈₅ of about 60 minutes, the resulting profile being close to that obtained by Yamazaki (JP data; succinated gelatin capsules). The dissolution profile of capsules of the composition of the present invention was also determined using a stirrer technique in a medium containing SDS buffer and IPA (stirrer speed 100 rpm, 1000 ml, 37°C). Samples were taken at certain time intervals and analyzed against a standard solution (9.5 mg/ml in methanol) using HPLC. All received data is shown in figure 1

Пример 4Example 4

Данные по биодоступности получали для оболочек капсул примера 1, содержащих 500 мг E-EPA (AMR101), и сравнивали с данным, опубликованными Yamazaki для 300 мг капсул Epadel (сукцинированный желатин; Comparitor 1 и Comparitor 2). В таблице 4 показаны данные T_max и степень растворения через 60 мин (в процентах). Полные профили биодоступности для EPA в сукцинированных капсулах и капсулах AMR101 показаны на фиг. 2 и 3 соответственно.Bioavailability data were obtained from the capsule shells of Example 1 containing 500 mg E-EPA (AMR101) and compared with data published by Yamazaki for 300 mg Epadel capsules (succinated gelatin; Comparitor 1 and Comparitor 2). Table 4 shows T _max data and degree of dissolution after 60 minutes (percentage). The complete bioavailability profiles for EPA in succinated capsules and AMR101 capsules are shown in FIG. 2 and 3, respectively.

Таблица 4Table 4
Степень растворения и TmaxDegree of dissolution and Tmax Степень растворения через 60 минDegree of dissolution after 60 min Tmax (ч)Tmax (h) Comparitor 11Comparitor 11 7777 66 Comparitor 22Comparitor 22 7575 66 AMR1013AMR1013 8787 55 ¹ Оболочка капсулы = 220 мг; содержимое = 323 мг;
² Оболочка капсулы = 134 мг; содержимое = 327 мг;
³ Средний результат для трех партий капсул, определенный с помощью RDC при pH 1,2 ¹ capsule shell = 220 mg; content = 323 mg;
² capsule shell = 134 mg; content = 327 mg;
³ Average of three capsule lots determined by RDC at pH 1.2

Как видно из таблицы 4, капсулы AMR101 обеспечивают большую степень растворения E-EPA через 60 минут и имеют более короткий период Tmax, по сравнению с известными из литературы данными для Epadel в капсулах из сукцинированного желатина.As shown in Table 4, AMR101 capsules provide greater dissolution of E-EPA after 60 minutes and have a shorter Tmax compared to literature data for Epadel in succinated gelatin capsules.

Claims

1. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере 95% этилэйкозапентаеноата (этил-EPA) от общего количества жирных кислот, присутствующих в композиции, заключенного в оболочку капсулы, содержащую желатин в количестве от 50% до 70% от массы неводных компонентов, но не содержащую химически модифицированный желатин, глицерин в количестве от 5% до 15% от массы неводных компонентов, сорбит в количестве от 15% до 25% от массы неводных компонентов, мальтит в количестве от 3% до 10% от массы неводных компонентов и очищенную воду.1. Pharmaceutical composition containing at least 95% of ethyl eucosapentaenoate (ethyl-EPA) based on the total amount of fatty acids present in the composition, enclosed in a capsule shell containing gelatin in an amount of 50% to 70% by weight of non-aqueous components, but not containing chemically modified gelatin, glycerol in an amount of 5% to 15% by weight of non-aqueous components, sorbitol in an amount of 15% to 25% by weight of non-aqueous components, maltitol in an amount of 3% to 10% by weight of non-aqueous components and purified water.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция содержит менее 1% любой отдельной жирной кислоты, не являющейся этил-EPA.2. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the composition contains less than 1% of any single fatty acid other than ethyl-EPA.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция содержит менее 0,5% любой отдельной жирной кислоты, не являющейся этил-EPA.3. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the composition contains less than 0.5% of any single fatty acid other than ethyl-EPA.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция не содержит докозагексаеновой кислоты.4. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition does not contain docosahexaenoic acid.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция содержит менее 0,3% докозагексаеновой кислоты от общего количества всех жирных кислот, присутствующих в композиции.5. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the composition contains less than 0.3% docosahexaenoic acid of the total amount of all fatty acids present in the composition.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция содержит не более 0,5% по массе антиоксиданта.6. Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the composition contains not more than 0.5% by weight of an antioxidant.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где антиоксидант представляет собой токоферол.7. Pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the antioxidant is tocopherol.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, где желатин и глицерин присутствуют в соотношении 6:1.8. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-7, where gelatin and glycerin are present in a ratio of 6:1.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, где желатин и сорбит присутствуют в соотношении 2,6:1.9. Pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-7, where gelatin and sorbitol are present in a ratio of 2.6:1.

10. Фармацевтическая композиция по п. 8, где желатин и сорбит присутствуют в соотношении 2,6:1.10. Pharmaceutical composition according to claim 8, where gelatin and sorbitol are present in a ratio of 2.6:1.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1, где оболочка капсулы имеет массовое отношение желатина к глицерину от примерно 4:1 до примерно 8:1.11. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the capsule shell has a weight ratio of gelatin to glycerol from about 4:1 to about 8:1.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1, где оболочка капсулы имеет массовое отношение желатина к глицерину по меньшей мере 5:1.12. The pharmaceutical composition of claim 1 wherein the capsule shell has a gelatin to glycerol weight ratio of at least 5:1.

13. Фармацевтическая композиция по п. 1, где оболочка капсулы имеет массовое отношение желатина к глицерину по меньшей мере 5,2:1.13. The pharmaceutical composition of claim 1 wherein the capsule shell has a gelatin to glycerol weight ratio of at least 5.2:1.