RU2795113C1 - Combinations of glycoalkaloids and their different applications - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: group of inventions relates to cancer treatment. A composition for topical application for the treatment of skin cancer and/or skin tumors contains at least one glycoalkaloid, at least one viscosity modifier and at least one keratolytic agent, where at least one glycoalkaloid comprises solasodine glycoside, at least one viscosity modifier is xanthan gum, at least one keratolytic agent is lactic acid, while the composition contains 0.2–2 w/w% of xanthan gum, 4–10 w/w% of lactic acid, 5–10 w/w% of salicylic acid and 3–5 w/w% of urea. Also disclosed is a method for producing a composition and a composition obtained by this method, a method for treating skin cancer and/or skin tumors in a patient, using the composition in the topical treatment of skin cancer and/or skin tumors and in the manufacture of a drug for topical treatment of skin cancer and/or skin tumors, the use of at least one glycoalkaloid with at least one viscosity modifier and with at least one keratolytic agent in the manufacture of a drug for the topical treatment of skin cancer and/or skin tumors.

EFFECT: group of inventions provides an improved stable dosage form of glycoalkaloids.

33 cl, 1 dwg, 16 tbl, 4 ex

Description

Область техникиTechnical field

Данное изобретение относится к применению гликоалкалоидов, таких как соласонин и соламаргин, при лечении рака, такого как рак кожи, а также к композициям для применения при таком лечении. Более конкретно, данное изобретение относится к обеспечению улучшенной, по существу стабильной лекарственной формы гликоалкалоидов, которая минимизирует или снижает разложение указанных активных молекул.This invention relates to the use of glycoalkaloids such as solasonine and solamargin in the treatment of cancer such as skin cancer, as well as compositions for use in such treatment. More specifically, this invention relates to the provision of an improved, substantially stable dosage form of glycoalkaloids, which minimizes or reduces the degradation of these active molecules.

Уровень техникиState of the art

Цитотоксическая химиотерапия остается одним из главных вариантов лечения для борьбы с раком. Однако эффективность химиотерапии ограничена тем фактом, что не все опухоли отвечают оптимальным образом. Таким образом, однонаправленная химиотерапия с применением существующих лекарств нечасто приводит к исцелению. Кроме того, при использовании только одного агента часто возникают опухолевые клетки, устойчивые к лекарству. Более того, большинство стандартных химиотерапевтических препаратов действуют на все быстро делящиеся нормальные и раковые клетки, и они были изначально идентифицированы благодаря уничтожению клеток в целом, посредством процесса, известного как бессистемная цитотоксичность. Таким образом, стандартные химиотерапевтические средства не являются избирательными и имеют низкий профиль безопасности.Cytotoxic chemotherapy remains one of the top treatment options for fighting cancer. However, the effectiveness of chemotherapy is limited by the fact that not all tumors respond optimally. Thus, single-target chemotherapy using existing drugs does not often lead to a cure. In addition, when only one agent is used, drug-resistant tumor cells often occur. Moreover, most standard chemotherapeutic drugs act on all rapidly dividing normal and cancer cells, and were originally identified by killing cells as a whole, through a process known as random cytotoxicity. Thus, standard chemotherapeutic agents are not selective and have a poor safety profile.

Апоптоз представляет собой форму клеточной гибели, в котором запрограммированная последовательность событий приводит к уничтожению клеток без высвобождения вредных веществ в окружающее пространство. Апоптоз уничтожает старые клетки, ненужные клетки и пораженные клетки. Каждый день в организме человека апоптозу подвергаются около 50 миллиардов клеток. Для каждой нормальной клетки существует определенное время для жизни и время для гибели. Если апоптоз не срабатывает должным образом, то клетки, которые должны быть уничтожены, могут сохраняться и становиться бессмертными, например, в раковом образовании. Рак может начинаться в любом месте организма. Он возникает, когда клетки растут бесконтрольно и вытесняют нормальные клетки. В раковых клетках процесс апоптоза отсутствует, но деление клеток сохраняется, что приводит к избыточному количеству раковых клеток, склонных к распространению в другие части тела (метастаз).Apoptosis is a form of cell death in which a programmed sequence of events leads to the destruction of cells without releasing harmful substances into the environment. Apoptosis destroys old cells, unwanted cells, and diseased cells. About 50 billion cells in the human body undergo apoptosis every day. For every normal cell, there is a specific time for life and a time for death. If apoptosis does not work properly, then cells that should be destroyed can persist and become immortal, for example, in a cancerous formation. Cancer can start anywhere in the body. It occurs when cells grow out of control and crowd out normal cells. In cancer cells, there is no apoptosis process, but cell division persists, resulting in an excess of cancer cells prone to spreading to other parts of the body (metastasis).

Прицельные терапевтические средства, вызывающие апоптоз, в настоящее время являются ориентиром для большинства работ в области создания противораковых лекарств. Другие прицельные терапии могут включать агенты, которые вызывают гибель клеток посредством онкоза (ишемической гибели клеток) и/или некроза.Targeted therapeutic agents that induce apoptosis are currently the benchmark for most of the work in the field of anticancer drugs. Other targeted therapies may include agents that cause cell death through oncosis (ischemic cell death) and/or necrosis.

Таким образом, большой интерес для лечения рака вызывают отдельные вещества или комбинации, которые могут вызывать гибель раковых клеток.Thus, individual substances or combinations that can cause cancer cell death are of great interest in the treatment of cancer.

Гликоалкалоиды представляют собой конъюгированные формы стероидных алкалоидов, которые содержат сахарный фрагмент, связанный с алкалоидным фрагментом. Сахарный фрагмент может представлять собой моносахарид, дисахарид, олигосахарид или полисахарид. Установлено, что некоторые гликоалкалоиды, полученные из растений, являются ядовитыми или обладают противораковыми свойствами.Glycoalkaloids are conjugated forms of steroidal alkaloids that contain a sugar moiety linked to an alkaloid moiety. The sugar moiety may be a monosaccharide, a disaccharide, an oligosaccharide, or a polysaccharide. Some plant-derived glycoalkaloids have been found to be poisonous or have anti-cancer properties.

Например, соласодин [(3β,22α,25R)-спирозол-5-ен-3-ол] представляет собой химическое соединение стероидного алкалоида пасленового типа со скелетом С27 холестана, которое встречается в растениях семейства Solanaceae. Химическая структурная формула соласодина представлена ниже.For example, solasodine [(3β,22α,25R)-spirozol-5-en-3-ol] is a solanaceous-type steroidal alkaloid chemical compound with the C27 backbone of cholestane, which occurs in plants of the Solanaceae family. The chemical structural formula of solasodine is shown below.

И соласонин [(22R,25R)-спиро-5-ен-3β-ил-α-L-рамнопиранозил-(1->2gal)-O-β-D-глюкопиранозил-(1->3gal)-β-D-галактопираноза], и соламаргин [(22R,25R)-спиро-5-ен-3β-ил-α-L-рамнопиранозил-(1->glu)-O-α-L-рамнопиранозил-(1->4glu)-β-D-глюкопираноза] представляют собой производные гликоалкалоидных конъюгатов соласодина и состоят из рамнозидов соласодина (SR).And solasonin [(22R,25R)-spiro-5-en-3β-yl-α-L-rhamnopyranosyl-(1->2gal)-O-β-D-glucopyranosyl-(1->3gal)-β-D -galactopyranose], and solamargine [(22R,25R)-spiro-5-en-3β-yl-α-L-rhamnopyranosyl-(1->glu)-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1->4glu) -β-D-glucopyranose] are derivatives of solasodine glycoalkaloid conjugates and consist of solasodine rhamnosides (SR).

Соласонин представляет собой тригликозидный конъюгат, содержащий фрагменты рамнозы, глюкозы и галактозы. Соламаргин также представляет собой тригликозидный конъюгат, но содержит два фрагмента рамнозы и один фрагмент глюкозы.Solasonin is a triglycoside conjugate containing fragments of rhamnose, glucose and galactose. Solamargin is also a triglycoside conjugate but contains two rhamnose moieties and one glucose moiety.

По своей сути, сахарные (т.е. гликозидные) фрагменты гликоалкалоидов-производных соласодина могут состоять из моно-, ди- и тригликозидов. Смесь таких природных гликоалкалоидов-производных соласодина идентифицирована в плодах Solatium Sodomaeum L., который является видом пасленового растения, известным как дурман обыкновенный. Указанная смесь экстрагирована из плодов дурмана обыкновенного и обозначена как ВЕС. Указанная смесь гликоалкалоидов состоит из 33% тригликозида соласонина, 33% тригликозида соламаргина и 34% их соответствующих моно- и дигликозидов, т.е. моно- и дигликозидов соласодина. Другими словами, все гликозиды в указанной смеси содержат один и тот же агликон, соласодин. Показано, что гликоалкалоиды из указанной смеси являются активными против рака у животных, а также против кожных опухолей у человека.At their core, sugar (i.e., glycosidic) fragments of glycoalkaloids derived from solasodine can consist of mono-, di-, and triglycosides. A mixture of such natural glycoalkaloids derived from solasodine has been identified in the fruits of Solatium Sodomaeum L., which is a nightshade plant species known as Datura vulgaris. This mixture is extracted from Datura fruit and is designated as WEIGHT. Said mixture of glycoalkaloids consists of 33% solasonine triglycoside, 33% solamargine triglycoside and 34% of their respective mono- and diglycosides, i.e. mono- and diglycosides of solasodine. In other words, all glycosides in said mixture contain the same aglycone, solasodine. It has been shown that glycoalkaloids from this mixture are active against cancer in animals, as well as against skin tumors in humans.

Гликоалкалоиды SR направленно воздействуют на определенные мутантные (измененные) белки в ряде раковых клеток.Glycoalkaloids SR target certain mutant (altered) proteins in a number of cancer cells.

ВЕС^® и CORAMSINE^® (например, компании Solbec Pharmaceuticals Ltd) представляют собой смеси соласонина и соламаргина с противораковыми свойствами. CORAMSINE^® состоит из двух соласодиновых гликоалкалоидов, соласонина и соламаргина в соотношении 1:1 (мас./мас), т.е. без моно- и дигликозидов соласодина, которые встречаются в смеси ВЕС^®. Существует ряд других доступных химиотерапевтических агентов с различным механизмом действия. Они включают противоопухолевые антибиотики, антимитотические агенты, гормоны, антиангиогенные лекарства, цитокины, антиметаболиты и алкилирующие агенты.BEC ^® and CORAMSINE ^® (eg Solbec Pharmaceuticals Ltd) are mixtures of solasonine and solamargin with anti-cancer properties. CORAMSINE ^® consists of two solasodine glycoalkaloids, solasonine and solamargin, in a ratio of 1:1 (w/w), i.e. without mono- and diglycosides of solasodine, which are found in the BEC ^® mixture. There are a number of other chemotherapeutic agents available with different modes of action. They include antitumor antibiotics, antimitotic agents, hormones, antiangiogenic drugs, cytokines, antimetabolites, and alkylating agents.

Существует потребность в новых и эффективных лекарственных комбинациях, которые можно использовать для подавления роста раковых клеток или предпочтительно уничтожать (например, посредством киллинга) раковые клетки и, следовательно, эффективно лечить рак. Данное изобретение направлено на повышение эффективности и/или результативности лечения пациента, достигаемой с применением монотерапии CORAMSINE^® или ВЕС^®, с помощью комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентам, например, с другим механизмом(-ами) действия, отличным от механизма действия SR гликоалкалоидов.There is a need for new and effective drug combinations that can be used to inhibit the growth of cancer cells, or preferentially destroy (eg, by killing) cancer cells and therefore effectively treat cancer. The present invention is directed to improving the efficacy and/or efficacy of treating a patient with ^CORAMSINE® or ^BEC® monotherapy using combination therapy with other chemotherapeutic agents, for example, with a different mechanism(s) of action than SR glycoalkaloids.

Эффективность любого противоракового/противоопухолевого агента при лечении рака зависит не только от типа и/или количества используемого противоракового агента, но и от состава используемой терапевтической лекарственной формы. Например, концентрации гликоалкалоидов, необходимые для достижения терапевтической эффективности для кожи, могут быть на несколько порядков больше, чем концентрации, которые необходимы для тех же гликоалкалоидов для достижения терапевтической эффективности в исследованиях на культурах раковых клеток. Одной из причин этого является то, что в исследованиях на клеточных культурах используемая среда обычно представляет собой суспензию, а в случае рака кожи у пациентов среда может быть более густой, полутвердой кремовой консистенции.The effectiveness of any anticancer/antitumor agent in the treatment of cancer depends not only on the type and/or amount of anticancer agent used, but also on the composition of the therapeutic dosage form used. For example, the concentrations of glycoalkaloids required to achieve therapeutic efficacy in the skin may be several orders of magnitude greater than the concentrations required for the same glycoalkaloids to achieve therapeutic efficacy in cancer cell culture studies. One reason for this is that in cell culture studies the medium used is usually a suspension, and in the case of skin cancer patients, the medium may be a thicker, semi-solid creamy consistency.

Следует понимать, что для исследований в клеточных культурах приведение в контакт (биодоступность) активного ингредиента с раковыми клетками является гораздо более полным, чем в случае активного ингредиента в форме крема, наносимого на раковые клетки кожи тела человека.It should be understood that for cell culture studies, the contacting (bioavailability) of the active ingredient with cancer cells is much more complete than in the case of the active ingredient in the form of a cream applied to cancer cells in the skin of the human body.

Таким образом, данное изобретение направлено на обеспечение гликоалкалоидов и их лекарственных форм для взаимодействия с клетками-мишенями, которые можно использовать для облегчения действия рака и опухолей у млекопитающих, и которые могут по меньшей мере частично преодолевать один или более из вышеуказанных недостатков или обеспечивать людей применимой альтернативой.Thus, the present invention is directed to providing glycoalkaloids and their dosage forms for interaction with target cells, which can be used to alleviate the action of cancer and tumors in mammals, and which can at least partially overcome one or more of the above disadvantages or provide humans with a useful alternative.

Условия хранения кристаллических, полукристаллических и порошкообразных рамнозидов соласодина рассмотрены ранее (WO 200061153А1). Однако стабильность гликоалкалоидов в растворах, гелях и кремах не описана ранее.Storage conditions for crystalline, semi-crystalline and powdered solasodine rhamnosides have been discussed previously (WO 200061153A1). However, the stability of glycoalkaloids in solutions, gels and creams has not been previously described.

В предыдущей работе было показано, что при нормальных условиях хранения может происходить некоторое разложение гликоалкалоидов в чистой или получистой кристаллической или полукристаллической форме. После хранения свободные сахара, образовавшиеся во время хранения, необходимо удалять до применения гликоалкалоидов, находившихся на хранении, при составлении терапевтических композиций во избежание снижения противораковой эффективности. Несмотря на то, что разложение противоопухолевых препаратов было незначительным при хранении рамнозидов соласодина в течение короткого периода времени, наблюдали существенное снижение противоопухолевой активности, которое было обусловлено свободными сахарами, образовавшимися в результате сегрегации рамнозидов соласодина.Previous work has shown that, under normal storage conditions, some degradation of glycoalkaloids in pure or semi-pure crystalline or semi-crystalline form may occur. After storage, the free sugars formed during storage must be removed prior to the use of the stored glycoalkaloids in formulating therapeutic compositions to avoid diminishing anti-cancer efficacy. Although degradation of anticancer drugs was negligible when solasodine rhamnosides were stored for a short period of time, a significant decrease in antitumor activity was observed, which was due to the free sugars formed as a result of segregation of solasodine rhamnosides.

Соответственно, данное изобретение направлено также на обеспечение улучшенной, по существу стабильной лекарственной формы конъюгатов гликоалкалоидов, которая обеспечивает снижение разложения указанных активных молекул, присутствующих в лекарственной форме.Accordingly, the present invention is also directed to the provision of an improved, substantially stable dosage form of glycoalkaloid conjugates, which provides a reduction in degradation of said active molecules present in the dosage form.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

В работе, которая легла в основу данного изобретения, автор данной заявки стремился к идентификации лекарственных форм гликоалкалоидных композиций, которые, например, могут быть пригодными для местного применения для лечения кожных заболеваний, таких как рак кожи и/или опухолевый рост на коже, и для минимизации или уменьшения нежелательного гидролиза гликоалкалоидов в лекарственной форме, приводящего к высвобождению свободных (неконъюгированных) сахаров (таких как рамнозные сахариды) из гликоалкалоидов в лекарственную форму. Автор данной заявки предположил, что такие улучшенные лекарственные формы будут иметь положительный результат благодаря улучшенной терапевтической эффективности по меньшей мере по двум причинам. Во-первых, уменьшение гидролиза гликоалкалоида в лекарственной форме может обеспечивать сохранение количества или концентрации активного (не гидролизованного) гликоалкалоида в лекарственной форме, достаточной для достижения терапевтического эффекта даже после продолжительного периода хранения лекарственной формы. И во-вторых, минимизация или уменьшение образования свободных сахарных фрагментов в лекарственной форме может усиливать терапевтическую эффективность не гидролизованных гликоалкалоидов, присутствующих в лекарственной форме, inter alia посредством уменьшения конкуренции свободных сахаров за белки, связывающие гликоалкалоидные рецепторы, которые могут экспрессироваться пораженными клетками, тем самым минимизируя или уменьшая ингибирующее действие свободных сахаров, которое они оказывают на терапевтическую эффективность не гидролизованных гликоалкалоидов в лекарственной форме.In the work that formed the basis of this invention, the author of this application sought to identify dosage forms of glycoalkaloid compositions, which, for example, may be suitable for topical use in the treatment of skin diseases such as skin cancer and/or tumor growth on the skin, and for minimizing or reducing unwanted hydrolysis of the glycoalkaloids in the dosage form, resulting in the release of free (non-conjugated) sugars (such as rhamnose saccharides) from the glycoalkaloids into the dosage form. The author of this application suggested that such improved dosage forms will have a positive result due to improved therapeutic efficacy for at least two reasons. First, the reduction in hydrolysis of the glycoalkaloid in the dosage form can ensure that the amount or concentration of active (non-hydrolyzed) glycoalkaloid in the dosage form is maintained sufficient to achieve a therapeutic effect even after an extended period of storage of the dosage form. And second, minimizing or reducing the formation of free sugar moieties in the dosage form can enhance the therapeutic efficacy of the non-hydrolysed glycoalkaloids present in the dosage form, inter alia, by reducing the competition of free sugars for glycoalkaloid receptor-binding proteins that can be expressed by diseased cells, thereby minimizing or reducing the inhibitory effect that free sugars have on the therapeutic efficacy of non-hydrolyzed glycoalkaloids in the dosage form.

Кроме того, в работе, которая легла в основу данного изобретения, автор заявки стремился идентифицировать химиотерапевтические агенты, которые можно использовать в комбинации с гликоалкалоидами по данному изобретению, посредством чего указанная комбинация(-ии) обеспечит преимущественный синергетический эффект на лечение одного или более заболеваний, связанных с раком(-ами) или опухолями. Например, такие химиотерапевтические агенты можно использовать в качестве дополнительных компонентов в комбинации с гликоалкалоидами в терапевтических композициях по данному изобретению.In addition, in the work that formed the basis of this invention, the applicant sought to identify chemotherapeutic agents that can be used in combination with the glycoalkaloids of this invention, whereby the specified combination(s) will provide an advantageous synergistic effect on the treatment of one or more diseases, associated with cancer(s) or tumors. For example, such chemotherapeutic agents can be used as additional components in combination with glycoalkaloids in the therapeutic compositions of this invention.

Соответственно, в одном широком аспекте данного изобретения предложена улучшенная, по существу стабильная местная лекарственная форма конъюгатов гликоалкалоидов, которая минимизирует или уменьшает разложение указанных активных молекул. Композиции по данному изобретению в соответствии с данным широким аспектом, в общем, пригодны для введения пациентам в виде геля или крема, и/или их можно адаптировать для местного введения.Accordingly, in one broad aspect of the present invention, there is provided an improved, substantially stable, topical dosage form of glycoalkaloid conjugates that minimizes or reduces degradation of said active molecules. The compositions of this invention in accordance with this broad aspect, in General, are suitable for administration to patients in the form of a gel or cream, and/or they can be adapted for topical administration.

Соответственно, в одном примере данного изобретения предложена композиция для местного применения, содержащая по меньшей мере гликоалкалоид, по меньшей мере один модификатор вязкости и по меньшей мере один кератолитический агент.Accordingly, in one example of the present invention, a topical composition is provided comprising at least a glycoalkaloid, at least one viscosity modifier, and at least one keratolytic agent.

Гликоалкалоид, используемый в композиции по данному изобретению, выбран из группы, содержащей любые гликоалкалоиды формулы I:The glycoalkaloid used in the composition of this invention is selected from the group consisting of any glycoalkaloids of formula I:

где:Where:

каждая пунктирная линия независимо выбрана из одинарной связи и двойной связи, так что либо обе пунктирные линии представляют собой двойные связи, либо одна из пунктирных линий представляет собой двойную связь, а другая пунктирная линия представляет собой одинарную связь, либо обе пунктирные линии представляют собой одинарные связи;each dashed line is independently selected from a single bond and a double bond such that either both dashed lines represent double bonds, or one of the dashed lines represents a double bond and the other dashed line represents a single bond, or both dashed lines represent single bonds ;

А: представляет собой радикал, выбранный из следующих радикалов, имеющих общие формулы (II) - (V):A: represents a radical selected from the following radicals having the general formulas (II) to (V):

каждый из R₂ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, амино, оксо и OR₄;each R ₂ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, amino, oxo and OR ₄ ;

каждый из R₂ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, амино и OR₄;each R ₂ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, amino and OR ₄ ;

каждый из R₃ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, алкила и R₄-алкилена;each R ₃ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and R ₄ -alkylene;

каждый из R₄ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, углевода и углеводного производного;each R ₄ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, carbohydrate and carbohydrate derivative;

«X» представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей -СН₂-, -О- и -NH₂-; и"X" is a radical selected from the group consisting of -CH ₂ -, -O- and -NH ₂ -; And

при этом указанное гликоалкалоидное соединение содержит по меньшей мере одну группу R₄, где R₄ представляет собой углевод или его производное, выбранное из группы, состоящей из: глицеринового альдегида, глицерозы, эритрозы, треозы, рибозы, арабинозы, ксилозы, ликсозы, альтрозы, аллозы, гулозы, маннозы, глюкозы, идозы, галактозы, талозы, рамнозы, дигидроксиацетона, эритрулозы, рибулозы, ксилулозы, псикозы, фруктозы, сорбозы, тагатозы и других гексоз, гептоз, октоз, наноз, декоз, дезоксисахаров с разветвленными цепями (например, апиоза, гамамелоза, стрептоза, кордицепоза, микароза и кладиноза), соединений, в которых альдегидные, кетоновые или гидроксильные группы замещены (например, N-ацетил, ацетил, метил, замещение СН₂ОН), сахарных спиртов, сахарных кислот, бензимидазолов, енольных солей углеводов, сахариновых кислот и фосфатов сахаров.wherein said glycoalkaloid compound contains at least one R ₄ group, where R ₄ is a carbohydrate or its derivative selected from the group consisting of: glyceraldehyde, glycerose, erythrose, threose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, altrose, allose, gulose, mannose, glucose, idose, galactose, talose, rhamnose, dihydroxyacetone, erythrulose, ribulose, xylulose, psicose, fructose, sorbose, tagatose and other hexoses, heptose, octose, nanose, decose, branched chain deoxysugars (e.g., apiosis, hamamellose, streptosis, cordyceposis, mycarosis and cladinose), compounds in which aldehyde, ketone or hydroxyl groups are substituted (for example, N-acetyl, acetyl, methyl, CH ₂ OH substitution), sugar alcohols, sugar acids, benzimidazoles, enol salts of carbohydrates, saccharic acids and sugar phosphates.

В одном примере указанная композиция может содержать множество различных гликоалкалоидов, выбранных из формулы 1. Если композиция содержит только один гликоалкалоид, то указанный гликоалкалоид присутствует в композиции в терапевтически эффективном количестве. Если в композиции содержатся несколько гликоалкалоидов, то каждый гликоалкалоид может присутствовать в субтерапевтическом количестве, но указанные два или более гликоалкалоидов в комбинации оказывают терапевтический эффект.In one example, said composition may contain a plurality of different glycoalkaloids selected from Formula 1. If the composition contains only one glycoalkaloid, then said glycoalkaloid is present in the composition in a therapeutically effective amount. If the composition contains more than one glycoalkaloids, each glycoalkaloid may be present in a sub-therapeutic amount, but said two or more glycoalkaloids in combination provide a therapeutic effect.

Кроме того, указанная композиция также может содержать второй компонент в форме по меньшей мере одного химиотерапевтического агента с ядерным механизмом действия. Предпочтительно, второй компонент представляет собой митотический ингибитор, алкилирующий агент или антибиотик.In addition, said composition may also contain a second component in the form of at least one chemotherapeutic agent with a nuclear mechanism of action. Preferably, the second component is a mitotic inhibitor, an alkylating agent, or an antibiotic.

Модификатор вязкости может быть любым пригодным модификатором вязкости или может быть гелеобразующим агентом и/или модификатором вязкости, не содержащим рамнозу, выбранным из группы, состоящей из: гуаровой камеди, камеди бобов рожкового дерева, ксантановой камеди, желатина, полоксамера, карбомера и производных целлюлозы. В предпочтительном варианте реализации по меньшей мере один модификатор вязкости представляет собой ксантановую камедь.The viscosity modifier may be any suitable viscosity modifier or may be a rhamnose-free gelling agent and/or viscosity modifier selected from the group consisting of: guar gum, locust bean gum, xanthan gum, gelatin, poloxamer, carbomer, and cellulose derivatives. In a preferred embodiment, at least one viscosity modifier is xanthan gum.

По меньшей мере один кератолитический агент может быть любым пригодным кератолитическим агентом. В одном варианте реализации кератолитический агент выбран из группы, состоящей из: альфа-гидроксикислот, выбранных из: гликолевой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты и винной кислоты; бета-гидроксикислот, выбранных из: салициловой кислоты, 3-гидроксипропионовой кислоты, бета-гидроксимасляной кислоты, бета-гидрокси-бета-метилбутирата и карнитина; азелаиновой кислоты, пероксида бензоила, мочевины, трихлоруксусной кислоты (ТСА), карболовой кислоты (фенол), кротонового масла, ацетона и серы. В предпочтительном варианте реализации по меньшей мере один кератолитический агент выбран из группы, состоящей из: молочной кислоты, салициловой кислоты и мочевины. В другом варианте реализации указанная композиция содержит кератолитический агент, содержащий по меньшей мере одну альфа-гидроксикислоту, описанную в данном документе, и может дополнительно содержать кератолитический агент, содержащий по меньшей мере одну бета-гидроксикислоту, описанную в данном документе. Например, указанная композиция может содержать молочную кислоту, салициловую кислоту и мочевину.The at least one keratolytic agent may be any suitable keratolytic agent. In one embodiment, the keratolytic agent is selected from the group consisting of: alpha hydroxy acids selected from: glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, and tartaric acid; beta-hydroxy acids selected from: salicylic acid, 3-hydroxypropionic acid, beta-hydroxybutyric acid, beta-hydroxy-beta-methylbutyrate and carnitine; azelaic acid, benzoyl peroxide, urea, trichloroacetic acid (TCA), carbolic acid (phenol), croton oil, acetone and sulfur. In a preferred embodiment, at least one keratolytic agent is selected from the group consisting of: lactic acid, salicylic acid and urea. In another embodiment, said composition comprises a keratolytic agent comprising at least one alpha hydroxy acid as described herein and may further comprise a keratolytic agent comprising at least one beta hydroxy acid as described herein. For example, said composition may contain lactic acid, salicylic acid and urea.

Например, действующая композиция может состоять из около 0,2-2% мас./мас. ксантановой камеди, около 5-10% мас./мас. молочной кислоты, около 5-10% мас./мас. салициловой кислоты и около 3-5% мас./мас. мочевины. В альтернативном варианте реализации композиция может содержать около 1% мас./мас. ксантановой камеди, около 10% мас./мас. молочной кислоты, около 10% мас./мас. салициловой кислоты и около 5% мас./мас. мочевины.For example, the active composition may consist of about 0.2-2% wt./wt. xanthan gum, about 5-10% wt./wt. lactic acid, about 5-10% wt./wt. salicylic acid and about 3-5% wt./wt. urea. In an alternative implementation, the composition may contain about 1% wt./wt. xanthan gum, about 10% wt./wt. lactic acid, about 10% wt./wt. salicylic acid and about 5% wt./wt. urea.

В одном варианте реализации композиция представляет собой гель или крем, и/или предназначена для местного введения.In one embodiment, the composition is a gel or cream and/or is for topical administration.

В другом варианте реализации указанная композиция по существу не содержит свободных сахаридов такого типа, которые могут ингибировать взаимодействие между гликоалкалоидами и их клеткой-мишенью. Например, композиция по существу не содержит свободных рамнозных сахаридов или рамнозоподобных молекул.In another embodiment, the implementation of the specified composition essentially does not contain free saccharides of this type, which can inhibit the interaction between glycoalkaloids and their target cell. For example, the composition is substantially free of free rhamnose saccharides or rhamnose-like molecules.

В данном контексте следует понимать, что термин «свободный сахарид» относится к любому сахариду, такому как моно-, ди-, три-, олиго- или полисахарид, или его производному, которое не связано с алкалоидом.As used herein, the term "free saccharide" should be understood to refer to any saccharide, such as a mono-, di-, tri-, oligo-, or polysaccharide, or derivative thereof, that is not associated with an alkaloid.

Во втором широком аспекте данного изобретения предложен способ получения или производства композиции для местного применения, описанной в данном документе в соответствии с первым широким аспектом. Указанный способ может включать комбинирование и/или смешивание, и/или растворение терапевтически эффективного количества гликоалкалоида или множества различных гликоалкалоидов, например, где каждый гликоалкалоид выбран из группы гликоалкалоидов формулы I, описанной выше в данном документе, с определенным количеством по меньшей мере одного регулятора вязкости и с определенным количеством по меньшей мере одного кератолитического агента. Например, если указанный способ включает комбинирование и/или смешивание, и/или растворение только одного гликоалкалоида, то указанный гликоалкалоид необходимо комбинировать и/или смешивать, и/или растворять в терапевтически эффективном количестве. Альтернативно, если для получения композиции комбинированию и/или смешиванию, и/или растворению подлежат несколько различных гликоалкалоидов, то каждый из различных типов гликоалкалоидов можно комбинировать и/или смешивать, и/или растворять в субтерапевтическом количестве, но указанные два или более различных гликоалкалоидов в комбинации должны иметь терапевтический эффект.In a second broad aspect of the present invention, there is provided a process for the preparation or manufacture of a topical composition described herein in accordance with the first broad aspect. Said method may include combining and/or mixing and/or dissolving a therapeutically effective amount of a glycoalkaloid or a plurality of different glycoalkaloids, for example, where each glycoalkaloid is selected from the group of glycoalkaloids of formula I described above in this document, with a certain amount of at least one viscosity regulator and with a certain amount of at least one keratolytic agent. For example, if said method involves combining and/or mixing and/or dissolving only one glycoalkaloid, said glycoalkaloid must be combined and/or mixed and/or dissolved in a therapeutically effective amount. Alternatively, if several different glycoalkaloids are to be combined and/or mixed and/or dissolved to obtain a composition, then each of the different types of glycoalkaloids can be combined and/or mixed and/or dissolved in a sub-therapeutic amount, but said two or more different glycoalkaloids in combinations must have a therapeutic effect.

Например, способ согласно данному аспекту включает растворение, комбинирование и/или смешивание гликоалкалоида в фармацевтически приемлемом носителе, разбавителе и/или вспомогательном веществе, пригодном для локальной доставки композиции. Например, носитель, разбавитель и/или вспомогательное вещество может быть водным или неводным. В одном таком примере фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель содержит любой один или оба из указанного по меньшей мере одного модификатора вязкости и указанного по меньшей мере одного кератолитического агента.For example, the method according to this aspect includes dissolving, combining and/or mixing the glycoalkaloid in a pharmaceutically acceptable carrier, diluent and/or excipient suitable for local delivery of the composition. For example, the carrier, diluent and/or excipient may be aqueous or non-aqueous. In one such example, the pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and/or diluent contains any one or both of said at least one viscosity modifier and said at least one keratolytic agent.

В одном варианте реализации способ получения композиции для местного применения согласно данному аспекту может дополнительно включать комбинирование и/или смешивание, и/или растворение второго компонента в форме по меньшей мере одного химиотерапевтического агента с ядерным механизмом действия.In one embodiment, the method for preparing a topical composition according to this aspect may further comprise combining and/or mixing and/or dissolving the second component in the form of at least one nuclear-acting chemotherapeutic agent.

В другом варианте реализации способ получения композиции для местного применения согласно данному аспекту может дополнительно включать удаление, например, из любой полученной комбинации, или смеси, или композиции свободных сахаридов, которые могут ингибировать взаимодействие между гликоалкалоидами и их клеткой-мишенью. Например, указанный способ может включать удаление из любой полученной комбинации, или смеси, или композиции свободных рамнозных сахаридов или рамнозоподобных молекул.In another embodiment, the method for preparing a topical composition according to this aspect may further include removing, for example, from any resulting combination or mixture or composition of free saccharides that can inhibit the interaction between glycoalkaloids and their target cell. For example, said method may include removing free rhamnose saccharides or rhamnose-like molecules from any resulting combination or mixture or composition.

В третьем широком аспекте данного изобретения предложена композиция для местного применения, полученная осуществлением способа в соответствии с указанным вторым широким аспектом, описанным выше в данном документе.In a third broad aspect of the present invention, there is provided a topical composition obtained by carrying out the process according to said second broad aspect described above herein.

В четвертом широком аспекте данного изобретения также предложен способ лечения опухолевого роста, включающий стадию введения терапевтически эффективного синергетического количества композиции, описанной в данном документе. В пятом широком аспекте данного изобретения дополнительно предложен способ лечения пациента, имеющего или страдающего от кожного заболевания, связанного с раком, вирусными инфекциями, бактериальными инфекциями, паразитарными инфекциями, грибковыми инфекциями, воспалительными заболеваниями, и/или псориаза. Указанный способ включает местное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества местной композиции по любому аспекту изобретения, описанного в данном документе.A fourth broad aspect of the present invention also provides a method for treating tumor growth, comprising the step of administering a therapeutically effective synergistic amount of the composition described herein. In a fifth broad aspect, the present invention further provides a method of treating a patient having or suffering from a skin disease associated with cancer, viral infections, bacterial infections, parasitic infections, fungal infections, inflammatory diseases, and/or psoriasis. Said method comprises local administration to said patient of a therapeutically effective amount of a topical composition according to any aspect of the invention described herein.

В одном варианте реализации стадия введения включает нанесение терапевтически эффективного количества указанной композиции на область болезненного состояния пациента. Например, указанный способ включает местное нанесение указанной композиции на кожу пациента. В одном таком примере пациент имеет или страдает от рака кожи и/или опухоли кожи, и указанный способ включает местное нанесение терапевтически эффективного количества указанной композиции на ту область кожи пациента, которая содержит рак кожи и/или опухоль кожи. В другом примере пациент имеет или страдает от кожного заболевания, связанного с вирусными инфекциями, бактериальными инфекциями, паразитарными инфекциями, грибковыми инфекциями, воспалительными заболеваниями, и/или псориаза, и указанный способ включает местное нанесение терапевтически эффективного количества указанной композиции на ту область кожи пациента, которая содержит инфицированные, воспаленные и/или пораженные клетки кожи в результате инфекционных, воспалительных заболеваний и/или псориаза. Предпочтительно, пациентом является человек.In one embodiment, the step of administering comprises applying a therapeutically effective amount of said composition to the area of the disease state of the patient. For example, said method comprises topically applying said composition to the skin of a patient. In one such example, the patient has or is suffering from a skin cancer and/or skin tumor, and said method comprises topically applying a therapeutically effective amount of said composition to an area of the patient's skin that contains the skin cancer and/or skin tumor. In another example, the patient has or suffers from a skin disease associated with viral infections, bacterial infections, parasitic infections, fungal infections, inflammatory diseases, and/or psoriasis, and said method comprises topically applying a therapeutically effective amount of said composition to that area of the patient's skin which contains infected, inflamed and/or affected skin cells as a result of infectious, inflammatory diseases and/or psoriasis. Preferably, the patient is a human.

Следует понимать, что термин «пациент» в данном контексте, в соответствии с любым аспектом, вариантом реализации и/или примером данного изобретения, описанный в данном контексте, включает субъекта-человека.It should be understood that the term "patient" in this context, in accordance with any aspect, embodiment and/or example of the present invention described in this context, includes a human subject.

В шестом широком аспекте данного изобретения дополнительно предложено применение композиции для местного применения по любому из аспектов, описанных в данном документе, при местном лечении кожного заболевания, связанного с раком, вирусными инфекциями, бактериальными инфекциями, паразитарными инфекциями, грибковыми инфекциями, воспалительными заболеваниями, и/или псориаза.A sixth broad aspect of the present invention further provides the use of a topical composition according to any of the aspects described herein in the topical treatment of a skin disease associated with cancer, viral infections, bacterial infections, parasitic infections, fungal infections, inflammatory diseases, and/ or psoriasis.

В седьмом широком аспекте данного изобретения также предложено применение композиции по любому из аспектов, описанных в данном документе, в производстве местного лекарственного средства для местного лечения кожного заболевания, связанного с раком, вирусными инфекциями, бактериальными инфекциями, паразитарными инфекциями, грибковыми инфекциями, воспалительными заболеваниями, и/или псориаза. В восьмом широком аспекте данного изобретения дополнительно предложено применение по меньшей мере гликоалкалоида, по меньшей мере одного модификатора вязкости и по меньшей мере одного кератолитического агента в производстве местного лекарственного средства для лечения кожного заболевания, связанного с раком, вирусными инфекциями, бактериальными инфекциями, паразитарными инфекциями, грибковыми инфекциями, воспалительными заболеваниями, и/или псориаза. В одном примере лекарственное средство составлено для местного нанесения на кожу пациента, имеющего или страдающего от указанного кожного заболевания. Например, лекарственное средство предназначено для лечения рака кожи и/или опухоли кожи у пациента, и указанное лекарственное средство составлено для нанесения на ту область кожи пациента, которая содержит рак кожи и/или опухоль кожи.A seventh broad aspect of the present invention also provides the use of a composition according to any of the aspects described herein in the manufacture of a topical medicament for the topical treatment of skin disease associated with cancer, viral infections, bacterial infections, parasitic infections, fungal infections, inflammatory diseases, and/or psoriasis. An eighth broad aspect of the present invention further provides the use of at least a glycoalkaloid, at least one viscosity modifier, and at least one keratolytic agent in the manufacture of a topical medicament for the treatment of skin disease associated with cancer, viral infections, bacterial infections, parasitic infections, fungal infections, inflammatory diseases, and/or psoriasis. In one example, the medicament is formulated for topical application to the skin of a patient having or suffering from said skin disease. For example, the drug is for the treatment of a skin cancer and/or skin tumor in a patient, and said drug is formulated to be applied to an area of the patient's skin that contains the skin cancer and/or skin tumor.

В одном варианте реализации гликоалкалоид, используемый в указанном лекарственном средстве, выбран из группы, содержащей гликоалкалоиды формулы I:In one embodiment, the implementation of the glycoalkaloid used in the specified medicinal product is selected from the group containing glycoalkaloids of formula I:

где:Where:

каждая пунктирная линия независимо выбрана из одинарной связи и двойной связи, так что либо обе пунктирные линии представляют собой двойные связи, либо одна из пунктирных линий представляет собой двойную связь, а другая пунктирная линия представляет собой одинарную связь, либо обе пунктирные линии представляют собой одинарные связи;each dashed line is independently selected from a single bond and a double bond such that either both dashed lines represent double bonds, or one of the dashed lines represents a double bond and the other dashed line represents a single bond, or both dashed lines represent single bonds ;

А: представляет собой радикал, выбранный из следующих радикалов, имеющих общие формулы (II) - (V):A: represents a radical selected from the following radicals having the general formulas (II) to (V):

каждый из R₁ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, амино, оксо и OR₄;each R ₁ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, amino, oxo and OR ₄ ;

каждый из R₂ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, амино и OR₄;each R ₂ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, amino and OR ₄ ;

каждый из R₃ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, алкила и R₄-алкилена;each R ₃ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and R ₄ -alkylene;

каждый из R₄ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, углевода и углеводного производного;each R ₄ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, carbohydrate and carbohydrate derivative;

«X» представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей -СН₂-, -О- и -NH₂-; и"X" is a radical selected from the group consisting of -CH ₂ -, -O- and -NH ₂ -; And

где указанное гликоалкалоидное соединение содержит по меньшей мере одну группу R₄, где R₄ представляет собой углевод или его производное, выбранное из группы, состоящей из глицеринового альдегида, глицерозы, эритрозы, треозы, рибозы, арабинозы, ксилозы, ликсозы, альтрозы, аллозы, гулозы, маннозы, глюкозы, идозы, галактозы, талозы, рамнозы, дигидроксиацетона, эритрулозы, рибулозы, ксилулозы, псикозы, фруктозы, сорбозы, тагатозы и других гексоз, гептоз, октоз, наноз, декоз, дезоксисахаров с разветвленными цепями (например, апиоза, гамамелоза, стрептоза, кордицепоза, микароза и кладиноза), соединений, в которых альдегидные, кетоновые или гидроксильные группы замещены (например, N-ацетил, ацетил, метил, замещение СН₂ОН), сахарных спиртов, сахарных кислот, бензимидазолов, енольных солей углеводов, сахариновых кислот и фосфатов сахаров.where said glycoalkaloid compound contains at least one R ₄ group, where R ₄ is a carbohydrate or a derivative thereof selected from the group consisting of glyceraldehyde, glycerose, erythrose, threose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, altrose, allose, gulose, mannose, glucose, idose, galactose, talose, rhamnose, dihydroxyacetone, erythrulose, ribulose, xylulose, psicose, fructose, sorbose, tagatose and other hexoses, heptose, octose, nanose, decose, branched chain deoxysugars (e.g. apiose, Hamamelose, streptose, cordyceposis, mycarose and cladinose), compounds in which aldehyde, ketone or hydroxyl groups are substituted (for example, N-acetyl, acetyl, methyl, CH ₂ OH substitution), sugar alcohols, sugar acids, benzimidazoles, enol salts of carbohydrates , saccharic acids and sugar phosphates.

В одном варианте реализации указанное лекарственное средство содержит множество гликоалкалоидов, выбранных из формулы I.In one embodiment, said drug contains a plurality of glycoalkaloids selected from Formula I.

В другом варианте реализации указанное лекарственное средство содержит второй компонент в форме по меньшей мере одного химиотерапевтического агента с ядерным механизмом действия.In another embodiment, the implementation of the specified medicinal product contains the second component in the form of at least one chemotherapeutic agent with a nuclear mechanism of action.

В другом варианте реализации по данному аспекту указанный модификатор вязкости выбран из группы, состоящей из: гуаровой камеди, камеди бобов рожкового дерева, ксантановой камеди, желатина, полоксамера, карбомера и производных целлюлозы. Например, модификатор вязкости представляет собой ксантановую камедь.In another embodiment of this aspect, said viscosity modifier is selected from the group consisting of: guar gum, locust bean gum, xanthan gum, gelatin, poloxamer, carbomer, and cellulose derivatives. For example, the viscosity modifier is xanthan gum.

В другом варианте реализации по данному аспекту указанный кератолитический агент выбран из группы, состоящей из: альфа-гидроксикислот, выбранных из: гликолевой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты и винной кислоты; бета-гидроксикислот, выбранных из: салициловой кислоты, 3-гидроксипропионовой кислоты, бета-гидроксимасляной кислоты, бета-гидрокси-бета-метилбутирата и карнитина; азелаиновой кислоты, пероксида бензоила, мочевины, трихлоруксусной кислоты (ТСА), карболовой кислоты (фенол), кротонового масла, ацетона и серы. Например, указанная композиция содержит кератолитический агент, содержащий по меньшей мере одну альфа-гидроксикислоту, описанную в данном документе, и может дополнительно содержать кератолитический агент, содержащий по меньшей мере одну бета-гидроксикислоту, описанную в данном документе. Например, кератолитический агент выбран из группы, состоящей из: молочной кислоты, салициловой кислоты и мочевины. В одном примере указанная композиция может содержать молочную кислоту, салициловую кислоту и мочевину.In another embodiment of this aspect, said keratolytic agent is selected from the group consisting of: alpha hydroxy acids selected from: glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, and tartaric acid; beta-hydroxy acids selected from: salicylic acid, 3-hydroxypropionic acid, beta-hydroxybutyric acid, beta-hydroxy-beta-methylbutyrate and carnitine; azelaic acid, benzoyl peroxide, urea, trichloroacetic acid (TCA), carbolic acid (phenol), croton oil, acetone and sulfur. For example, said composition contains a keratolytic agent comprising at least one alpha hydroxy acid as described herein and may further comprise a keratolytic agent comprising at least one beta hydroxy acid as described herein. For example, the keratolytic agent is selected from the group consisting of: lactic acid, salicylic acid and urea. In one example, said composition may contain lactic acid, salicylic acid, and urea.

В другом варианте реализации по данному аспекту указанное лекарственное средство содержит около 0,2-2% мас./мас. ксантановой камеди, около 5-10% мас./мас. молочной кислоты, около 5-10% мас./мас. салициловой кислоты и около 3-5% мас./мас. мочевины. В другом варианте реализации по данному аспекту указанное лекарственное средство содержит около 1% мас./мас. ксантановой камеди, около 10% мас./мас. молочной кислоты, около 10% мас./мас. салициловой кислоты и около 5% мас./мас. мочевины. В другом варианте реализации по данному аспекту указанное лекарственное средство составлено в виде геля или крема, и/или предназначено для местного введения. В другом варианте реализации по данному аспекту указанное лекарственное средство по существу не содержит свободных сахаридов такого типа, которые могут ингибировать взаимодействие между гликоалкалоидами и их клеткой-мишенью. Например, указанное лекарственное средство по существу не содержит свободных рамнозных сахаридов или рамнозоподобных молекул.In another embodiment according to this aspect, the specified drug contains about 0.2-2% wt./wt. xanthan gum, about 5-10% wt./wt. lactic acid, about 5-10% wt./wt. salicylic acid and about 3-5% wt./wt. urea. In another embodiment according to this aspect, the specified drug contains about 1% wt./wt. xanthan gum, about 10% wt./wt. lactic acid, about 10% wt./wt. salicylic acid and about 5% wt./wt. urea. In another embodiment of this aspect, said drug is formulated as a gel or cream and/or is for topical administration. In another embodiment of this aspect, the specified drug essentially does not contain free saccharides of the type that can inhibit the interaction between glycoalkaloids and their target cell. For example, said drug is substantially free of free rhamnose saccharides or rhamnose-like molecules.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

На чертеже представлено графическое изображение, демонстрирующее влияние добавления свободной рамнозы (5 мМ) и повышающихся концентраций (0, 5, 10, 15 и 20 мкМ) композиции экстракта ВЕС на процент выживания клеток злокачественной меланомы. Свободная рамноза демонстрирует защитный эффект против действия противораковых соединений ВЕС.The drawing is a graphical representation showing the effect of adding free rhamnose (5 mm) and increasing concentrations (0, 5, 10, 15 and 20 μm) of the BEC extract composition on the percentage of survival of malignant melanoma cells. Free rhamnose shows a protective effect against the action of the anti-cancer compounds BEC.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Общая информацияgeneral information

Специалистам в данной области техники понятно, что в отношении изобретения, описанного в данном документе, могут быть сделаны различные вариации и модификации, отличные от специально описанных, без отступления от его сущности и объема. Данное изобретение включает все такие вариации и модификации. Данное изобретение также включает все стадии, признаки, композиции, компоненты, аспекты, примеры и варианты реализации, упомянутые или указанные в данном описании, отдельно или в совокупности, и любые и все комбинации любых двух или более из указанных стадий или признаков.Those skilled in the art will appreciate that various variations and modifications may be made to the invention described herein, other than those specifically described, without departing from its spirit and scope. This invention includes all such variations and modifications. This invention also includes all steps, features, compositions, components, aspects, examples and embodiments mentioned or indicated in this description, alone or in the aggregate, and any and all combinations of any two or more of these steps or features.

Каждый документ, ссылка, патентная заявка или патент, указанные в данном контексте, выше или ниже по тексту, полностью включены в данный документ в явном виде посредством ссылки, что означает, что их следует читать и рассматривать как часть данного текста. То есть документ, ссылка, патентная заявка или патент, цитированный в данном контексте, в данном контексте не приведен повторно исключительно для лаконичности.Each document, reference, patent application or patent referred to in this context, above or below, is expressly incorporated herein by reference in its entirety, which means that they should be read and considered as part of this text. That is, a document, reference, patent application, or patent cited in this context is not repeated in this context solely for the sake of brevity.

Любые инструкции производителя, описания, спецификации продуктов и технологические карты для любых продуктов, упомянутых в данном документе или в любом документе, включенном посредством ссылки, также включены в данный документ посредством ссылки, и их можно использовать при практическом осуществлении данного изобретения.Any manufacturer's instructions, descriptions, product specifications and flow charts for any products mentioned in this document or in any document incorporated by reference are also incorporated into this document by reference, and they can be used in the practice of this invention.

Данное изобретение не ограничено объемом любых конкретных аспектов, вариантов реализации или примеров, описанных в данном документе, которые предназначены лишь для целей иллюстрации. Функционально эквивалентные продукты, композиции веществ, лекарственные формы и способы в явном виде входят в объем изобретения, описанного в данном документе.The present invention is not limited by the scope of any specific aspects, embodiments, or examples described herein, which are for illustrative purposes only. Functionally equivalent products, compositions of substances, dosage forms and methods are explicitly included in the scope of the invention described in this document.

Определения некоторых терминов, использованных в данном контексте, приведены в подробном описании данного изобретения и относятся ко всему тексту. Если не указано иное, все другие научные и технические термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится данное изобретение.Definitions of certain terms used in this context are given in the detailed description of this invention and apply throughout the text. Unless otherwise indicated, all other scientific and technical terms used in this document have the same meaning, which is usually understood by a person skilled in the field to which this invention pertains.

Например, вариант реализации и аспект, описанный в данном документе, можно применять с соответствующими поправками в отношении каждого и всех остальных примеров, вариантов реализации и аспектов, если специально не указано иное.For example, the implementation and aspect described herein may be applied mutatis mutandis to each and all other examples, implementations, and aspects, unless specifically noted otherwise.

ОпределенияDefinitions

В тексте данного описании и формулы изобретения, если контекстом не требуется иное, то термин «содержит» или его варианты, такие как «содержащий» следует понимать как включение указанной стадии, или элемента, или целого числа, или группы стадий, или элементов, или целых чисел, но не исключение любой другой стадии, или элемента, или целого числа, или группы стадий, или элементов, или целых чисел. Следует понимать, что могут быть сделаны различные модификации и изменения в отношении вариантов реализации, описанных в данном документе, без отступления от сущности и объема изобретения, описанного в данном документе.In the text of this specification and the claims, unless the context otherwise requires, the term "comprises" or variations thereof such as "comprising" should be understood to include the specified step or element or integer or group of steps or elements or integers, but not the exclusion of any other stage, or element, or integer, or group of stages, or elements, or integers. It should be understood that various modifications and changes can be made to the embodiments described herein without departing from the spirit and scope of the invention described herein.

В настоящем описании, если не указано иное или контекстом не требуется иное, то ссылка на одну стадию, композицию или вещество, группу стадий или группу композиций вещества, включает одну и множество (т.е. одну или более) таких стадий, композиций или вещества, групп стадий или групп композиций вещества. Следует отметить, что в данном контексте и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылку на множественное число, если из контекста очевидно не следует иное. Так, например, ссылка на «гликоалкалоид», или «конъюгат гликоалкалоида», или «конъюгат соласодина» включает множество таких гликоалкалоидов, конъюгатов гликоалкалоидов или конъюгатов соласодина и т.д.In the present description, unless otherwise indicated or the context requires otherwise, reference to one step, composition or substance, group of steps or group of compositions of substance, includes one and many (i.e. one or more) of such steps, compositions or substances , groups of stages or groups of compositions of the substance. It should be noted that in this context and in the appended claims, singular forms include reference to the plural, unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to "glycoalkaloid" or "glycoalkaloid conjugate" or "solasodine conjugate" includes many such glycoalkaloids, glycoalkaloid conjugates or solasodine conjugates, and the like.

Термин «по существу стабильный» в тексте данного описания в отношении стабильности композиций, лекарственных форм и лекарственных средств по данному изобретению следует понимать как означающий, что содержание или концентрация по меньшей мере около 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% описанного активного ингредиента(-ов) в указанной лекарственной форме, или композиции, или лекарственном средстве сохраняет свою структурную целостность и остается не гидролизованной или не подверженной разложению в указанной лекарственной форме, или композиции, или лекарственном средстве относительно содержания или концентрации описанного активного ингредиента(-ов) в форме готового состава по истечении по меньшей мере 3 месяцев, более предпочтительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 месяцев или по меньшей мере 2 лет, или по меньшей мере 3 лет, или по меньшей мере 4 лет. В некоторых вариантах реализации по существу стабильная композиция или лекарственная форма является такой, в которой концентрация или содержание по меньшей мере около 90% описанного активного ингредиента(-ов) в указанной лекарственной форме, или композиции, или лекарственном средстве остается не гидролизованной или не подверженной разложению в указанной лекарственной форме, или композиции, или лекарственном средстве относительно концентрации или содержания активного ингредиента в форме готового состава по истечении по меньшей мере 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 месяцев или по меньшей мере 2 лет, или по меньшей мере 4 лет.The term "substantially stable" in the text of this description in relation to the stability of the compositions, dosage forms and drugs according to this invention should be understood as meaning that the content or concentration of at least about 70%, 75%, 80%, 85%, 90% , 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% of the described active ingredient(s) in the specified dosage form, or composition, or medicinal product retains its structural integrity and remains unhydrolysed or degraded in said dosage form or composition or drug product in relation to the content or concentration of the described active ingredient(s) in formulation form after at least 3 months, more preferably 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 months, or at least 2 years, or at least 3 years, or at least 4 years. In some embodiments, a substantially stable composition or dosage form is one in which the concentration or content of at least about 90% of the described active ingredient(s) in said dosage form or composition or drug remains unhydrolyzed or degradable. in said dosage form, or composition, or medicinal product in relation to the concentration or content of the active ingredient in the form of finished composition after at least 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 months or at least 2 years or at least 4 years.

Например, концентрацию или содержание описанного активного ингредиента(-ов) в лекарственной форме, или композиции, или лекарственном средстве, которое остается не гидролизованным или не подверженным разложению в указанной лекарственной форме, или композиции, или лекарственном средстве, определяют после хранения лекарственной формы, или композиции, или лекарственного средства при комнатной температуре или 25°С и необязательно при относительной влажности 60% в течение по меньшей мере 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 месяцев или по меньшей мере 2 лет, или по меньшей мере 4 лет с момента производства лекарственной формы, или композиции, или лекарственного средства.For example, the concentration or content of the described active ingredient(s) in a dosage form or composition or drug that remains not hydrolyzed or degraded in said dosage form or composition or drug is determined after storage of the dosage form, or composition or drug at room temperature or 25°C and optionally at 60% relative humidity for at least 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 months or at least 2 years, or at least 4 years from the date of manufacture of the dosage form, or composition, or medicinal product.

Например, «по существу стабильную» композицию, лекарственную форму и лекарственное средство по данному изобретению следует понимать как включающие такие композиции, лекарственные формы и лекарственные средства, в которых содержание или концентрация по меньшей мере 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% гликоалкалоидов, входящих в состав указанных лекарственных форм, композиций или лекарственных средств, остается в форме конъюгатов, негидролизованных или не подверженных распаду или разложению на их соответствующий агликон соласодина и фрагменты свободного сахара(-ов) (т.е. по меньшей мере около 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% гликоалкалоидов не подвержены разложению с высвобождением свободных сахаридов, таких как свободные рамнозные сахариды или рамнозоподобные молекулы) по истечении по меньшей мере 3 месяцев, более предпочтительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 месяцев или по меньшей мере 2 лет, или по меньшей мере 3 лет, или по меньшей мере 4 лет. В некоторых примерах концентрация или содержание по меньшей мере около 90% гликоалкалоидов, входящих в состав лекарственных форм, композиций или лекарственных средств, остается в форме их конъюгатов по истечении по меньшей мере 3 месяцев, более предпочтительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 месяцев или по меньшей мере 2 лет, или по меньшей мере 3 лет, или по меньшей мере 4 лет. Например, содержание или концентрацию гликоалкалоидов, которые остаются в форме их конъюгатов, определяют после хранения композиции, лекарственной формы или лекарственного средства при комнатной температуре или 25°С в течение вышеуказанного периода.For example, a "substantially stable" composition, dosage form and drug of this invention should be understood as including those compositions, dosage forms and drugs in which the content or concentration of at least 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% of the glycoalkaloids included in the indicated dosage forms, compositions or medicinal products remain in the form of conjugates, non-hydrolyzed or not degraded or degraded into their respective solasodine aglycone and free sugar moieties (i.e., at least about 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93% , 94%, 95%, 96%, 97%, 98% or 99% of the glycoalkaloids are not degraded to release free saccharides such as free rhamnose saccharides or rhamnose-like molecules) after at least 3 months, more preferably 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 months, or at least 2 years, or at least 3 years, or at least 4 years. In some examples, the concentration or content of at least about 90% of the glycoalkaloids included in dosage forms, compositions or drugs remains in the form of their conjugates after at least 3 months, more preferably 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 months, or at least 2 years, or at least 3 years, or at least 4 years. For example, the content or concentration of glycoalkaloids that remain in the form of their conjugates is determined after storage of the composition, dosage form or drug at room temperature or 25°C for the above period.

Альтернативно или дополнительно, термин «по существу стабильная» в отношении композиции, лекарственной формы и лекарственного средства по данному изобретению следует понимать как включающий указанные композиции, лекарственные формы и лекарственные средства, которые по существу не содержат свободных сахаридов такого типа, которые ингибируют взаимодействие между гликоалкалоидами и их клеткой-мишенью, таких как рамнозные сахариды или рамнозоподобные молекулы. Например, указанное лекарственное средство по существу не содержит свободных рамнозных сахаридов или рамнозоподобных молекул.Alternatively or additionally, the term "substantially stable" in relation to the composition, dosage form and drug of this invention should be understood as including said compositions, dosage forms and drugs that are essentially free of free saccharides of the type that inhibit the interaction between glycoalkaloids and their target cell, such as rhamnose saccharides or rhamnose-like molecules. For example, said drug is substantially free of free rhamnose saccharides or rhamnose-like molecules.

При использовании в данном описании термин «производное» или «получен из» следует понимать как обозначение того, что определенное целое может быть получено из конкретного источника, хотя не обязательно из указанного источника.As used herein, the term "derived" or "derived from" should be understood to mean that a particular whole can be derived from a particular source, although not necessarily from a specified source.

Для упрощения описания изобретения термины «гликоалкалоид», «конъюгат соласодина» и «рамнозид соласодина (SR)» использованы взаимозаменяемо. Они использованы в данном контексте для обозначения любого соединения, которое содержит молекулу соласодина и по меньшей мере один остаток рамнозы.To simplify the description of the invention, the terms "glycoalkaloid", "solasodine conjugate" and "solasodine rhamnoside (SR)" are used interchangeably. They are used in this context to refer to any compound that contains a solasodine molecule and at least one rhamnose residue.

Термин «рамноза» означает дезоксисахар на основе сахарида общей формулы С₆Н₁₂О₅. Для целей данного описания и формулы изобретения, если специально не указано иное, термин «рамноза» включает рамнозу формулы С₆Н₁₂О₅, а также ее функциональные производные.The term "rhamnose" means a deoxysugar based on a saccharide of the general formula C ₆ H ₁₂ O ₅ . For the purposes of this description and claims, unless otherwise specifically indicated, the term "rhamnose" includes rhamnose of the formula C ₆ H ₁₂ O ₅ , as well as its functional derivatives.

Термин «замещенная рамноза» означает остаток рамнозы, который содержит по меньшей мере одну гидроксильную группу, замещенную по меньшей мере одной алкильной группой. Например, гидроксильная группа может быть замещена метальной группой. Термин «замещенный рамнозид соласодина» означает конъюгат соласодина по данному изобретению, содержащий по меньшей мере одну замещенную рамнозу.The term "substituted rhamnose" means a rhamnose residue that contains at least one hydroxyl group substituted with at least one alkyl group. For example, the hydroxyl group may be substituted with a methyl group. The term "substituted solasodine rhamnoside" means the solasodine conjugate of this invention containing at least one substituted rhamnose.

Для упрощения описания данного изобретения термины «углевод» и «сахарид» использованы в данном контексте для обозначения любого соединения, которое можно объективно сконструировать так, чтобы оно имело эмпирическую формулу C_nH_2nO_n (где n представляет собой положительное число). Указанные термины включают моносахариды, дисахариды, олигосахариды и полисахариды, такие как сахара, крахмал и целлюлоза и т.д. Термин «модификатор вязкости» означает любой агент, который может обеспечивать регулирование, изменение или контролирование вязкости субстрата, такого как (но не ограничиваясь этим) жидкость, крем или гель. Термин «вязкость» соответствует неформальной концепции «густоты».To simplify the description of this invention, the terms "carbohydrate" and "saccharide" are used in this context to refer to any compound that can be objectively designed to have the empirical formula C _n H _2n O _n (where n is a positive number). These terms include monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides and polysaccharides such as sugars, starch and cellulose, etc. The term "viscosity modifier" means any agent that can provide regulation, modification or control of the viscosity of a substrate, such as (but not limited to) liquid, cream or gel. The term "viscosity" corresponds to the informal concept of "thickness".

В данном описании и формуле изобретения термин «свободный сахарид» относится к любому сахариду, такому как моно-, ди-, три-, олиго- или полисахарид, или его производному, которое не связано с алкалоидом.As used herein and in the claims, the term "free saccharide" refers to any saccharide, such as a mono-, di-, tri-, oligo-, or polysaccharide, or derivative thereof, that is not associated with an alkaloid.

Специальная информацияSpecial Information

Предыдущей работе автора данного изобретения, рассмотренной в WO 2000061153А1, описано, что свободные сахара (сахара, не конъюгированные с гликоалкалоидами) в препаратах экстрагированных полукристаллических гликоалкалоидов ВЕС необходимо удалять из таких препаратов перед их введением в эффективные противораковые лекарственные формы. Это является необходимым, inter alia, поскольку при хранении полукристаллических препаратов ВЕС происходит некоторый гидролиз гликоалкалоидов, что приводит к высвобождению свободных фрагментов рамнозы. Это означает, что (i) активные гликоалкалоидные соединения (т.е. активные гликоалкалоидные молекулы, при их наличии) и (ii) свободная рамноза препятствуют противораковой эффективности оставшихся гликоалкалоидов, не подверженных гидролизу.The present inventor's previous work, reviewed in WO 2000061153A1, describes that the free sugars (sugars not conjugated to glycoalkaloids) in BEC extracted semi-crystalline glycoalkaloid preparations must be removed from such preparations before they are introduced into effective anti-cancer dosage forms. This is necessary, inter alia, since some hydrolysis of the glycoalkaloids occurs during storage of the semi-crystalline BEC preparations, resulting in the release of free rhamnose moieties. This means that (i) active glycoalkaloid compounds (ie, active glycoalkaloid molecules, if present) and (ii) free rhamnose interfere with the anti-cancer efficacy of the remaining non-hydrolyzed glycoalkaloids.

Остается неизвестным, как ведут себя промытые полукристаллические препараты ВЕС, не содержащие свободных сахаров, при введении в лекарственные формы, такие как, например, лекарственные формы для местного введения, такие как кремы или гели, для противоракового и/или другого терапевтического применения.It remains unknown how the washed semi-crystalline BEC preparations containing no free sugars behave when formulated into dosage forms such as, for example, topical dosage forms such as creams or gels for anti-cancer and/or other therapeutic applications.

Данные автора заявки, представленные в следующих рабочих примерах, демонстрируют, что в терапевтических композициях гликоалкалоидов, таких как композиции, составленные для местного введения (например, кремы), также крайне желательно предотвращать гидролиз гликоалкалоидов и высвобождение свободных сахаров (таких как рамноза) в таких лекарственных формах.The Applicant's data presented in the following Working Examples demonstrates that in glycoalkaloid therapeutic compositions, such as compositions formulated for topical administration (e.g. creams), it is also highly desirable to prevent the hydrolysis of glycoalkaloids and the release of free sugars (such as rhamnose) in such medicinal products. forms.

Соответственно, на основании работы автора заявки, представленной в данном документе, автор данной заявки пришел к выводу, что, например, в отношении применения местных лекарственных форм (например, кремов или гелей) в терапии рака кожи и/или опухолей кожи, определенные ингредиенты, которые сами по себе повышают противораковую эффективность гликоалкалоидов в местных лекарственных формах, а также предотвращают разложение и стабилизируют противораковую активность гликоалкалоидов, будут иметь наибольшее преимущество для введения в такие лекарственные формы для достижения улучшенного и эффективного лечения рака кожи и/или опухолей кожи, например, в течение клинического периода.Accordingly, based on the work of the applicant presented herein, the applicant of this application has come to the conclusion that, for example, in relation to the use of topical dosage forms (for example, creams or gels) in the treatment of skin cancer and/or skin tumors, certain ingredients, which by themselves increase the anti-cancer efficacy of glycoalkaloids in topical dosage forms, as well as prevent degradation and stabilize the anti-cancer activity of glycoalkaloids, will be most advantageous for incorporation into such dosage forms to achieve improved and effective treatment of skin cancer and/or skin tumors, for example, in during the clinical period.

Соответственно, на основании работы, представленной в настоящем документе, автор данной заявки пришел к выводу, что существует два требования для получения терапевтически эффективной лекарственной формы, такой как местная лекарственная форма (например, крем) гликоалкалоидов. Во-первых, лекарственная форма должна обеспечивать уменьшение или минимизацию гидролиза терапевтически активных гликоалкалоидов в лекарственной форме, чтобы сохранять активные гликоалкалоиды в лекарственной форме в соответствующем терапевтически эффективном (например, противораковом) количестве или концентрации. Во-вторых, лекарственная форма должна обеспечивать уменьшение, или минимизацию, или предотвращение высвобождения свободных сахаров, таких как свободная рамноза (т.е. в результате гидролиза гликоалкалоидов), поскольку свободные сахара, такие как рамноза, конкурируют с негидролизованными гликоалкалоидами за рецепторы на пораженных клетках (например, раковых или опухолевых клетках), тем самым снижая терапевтическую эффективность гликоалкалоидов при введении лекарственной формы пациенту или приведении ее в контакт с пораженными клетками (например, раковыми или опухолевыми клетками).Accordingly, based on the work presented herein, the author of this application came to the conclusion that there are two requirements for obtaining a therapeutically effective dosage form, such as a topical dosage form (eg, cream) of glycoalkaloids. First, the dosage form should be capable of reducing or minimizing hydrolysis of the therapeutically active glycoalkaloids in the dosage form in order to maintain the active glycoalkaloids in the dosage form at an appropriate therapeutically effective (eg, anti-cancer) amount or concentration. Secondly, the dosage form must reduce or minimize or prevent the release of free sugars such as free rhamnose (i.e., from hydrolysis of glycoalkaloids), since free sugars such as rhamnose compete with non-hydrolyzed glycoalkaloids for receptors on the affected cells (eg, cancer or tumor cells), thereby reducing the therapeutic efficacy of glycoalkaloids when the dosage form is administered to a patient or brought into contact with diseased cells (eg, cancer or tumor cells).

Результаты, представленные в следующих рабочих примерах, демонстрируют, что сахарные фрагменты свободной рамнозы (например, которые могут присутствовать в противораковой лекарственной форме гликоалкалоидов) препятствуют связыванию гликоалкалоидов с рамноза-связывающими белками (RBP), первоначально описанными как эндогенные эндоцитированные лектины (EEL). RBP представляют собой мутантные белки, которые, как было показано ранее, присутствуют на поверхности некоторых раковых клеток. Нормальные, нераковые клетки могут не иметь RBP или содержать их гораздо меньше, чем на раковых клетках. Не ограничиваясь какой-либо теорией или конкретным механизмом действия, автор данной заявки полагает, что гликоалкалоиды рамнозида соласодина (SR) по данному изобретению специфически связываются с RBP на раковых клетках, что приводит к интернализации гликоалкалоидов SR в раковые клетки. Затем, после интернализации в раковую клетку фрагмент соласодина, SR проявляет свою противоопухолевую активность, инициируя гибель раковых клеток, например, посредством каскадов, опосредованных апоптозом, ишемической гибелью клетки (также известной как онкоз) или некрозом. Соответственно, автор данной заявки пришел к выводу, что разработка противоракового лекарства, направленного на рецепторы RBP, может обеспечить дальнейшее развитие противораковой терапии.The results presented in the following working examples demonstrate that free rhamnose sugar moieties (e.g., which may be present in an anti-cancer glycoalkaloid formulation) prevent glycoalkaloids from binding to rhamnose-binding proteins (RBPs), originally described as endogenous endocytosed lectins (EELs). RBPs are mutant proteins that have previously been shown to be present on the surface of some cancer cells. Normal, non-cancerous cells may not have RBP, or may contain much less of it than on cancer cells. Without wishing to be bound by any theory or particular mechanism of action, it is the applicant's belief that the solasodine (SR) rhamnoside (SR) glycoalkaloids of the present invention specifically bind to RBP on cancer cells, resulting in the internalization of the SR glycoalkaloids into cancer cells. Then, after internalization of the solasodine fragment into the cancer cell, SR exerts its antitumor activity by initiating cancer cell death, for example, through cascades mediated by apoptosis, ischemic cell death (also known as oncosis), or necrosis. Accordingly, the author of this application came to the conclusion that the development of an anti-cancer drug directed to RBP receptors can provide further development of anti-cancer therapy.

Соответственно, в работе, которая легла в основу данного изобретения, автор данной заявки сделал предположение, что гликоалкалоиды SR по данному изобретению можно использовать, например, в качестве прицельной противораковой и/или противоопухолевой терапии, направленной на раковые и/или опухолевые клетки с рецепторами RBP. В работе, которая легла в основу данного изобретения, автор данной заявки дополнительно сделал предположение, что гликоалкалоиды SR. по данному изобретению имеют противораковый механизм действия, отличный от используемых в настоящее время химиотерапевтических агентов, таких как противоопухолевые антибиотики, антимитотические агенты, гормоны, антиангиогенные лекарства, цитокины, антиметаболиты и алкилирующие агенты. Таким образом, автор данной заявки сделал предположение, что гликоалкалоиды по данному изобретению можно использовать, inter alia, в качестве монотерапии против рака или в комбинации с вышеуказанными противоопухолевыми агентами.Accordingly, in the work that formed the basis of this invention, the applicant of this application made the assumption that the SR glycoalkaloids of this invention can be used, for example, as a targeted anti-cancer and/or anti-tumor therapy directed to cancer and/or tumor cells with RBP receptors. . In the work that formed the basis of this invention, the author of this application additionally made the assumption that the glycoalkaloids SR. according to the invention have an anticancer mechanism of action different from currently used chemotherapeutic agents such as antitumor antibiotics, antimitotic agents, hormones, antiangiogenic drugs, cytokines, antimetabolites and alkylating agents. Thus, the author of this application has made the assumption that the glycoalkaloids of this invention can be used, inter alia, as monotherapy against cancer or in combination with the above antitumor agents.

Соответственно, в одном примере данного изобретения предложена композиция для местного применения, содержащая по меньшей мере гликоалкалоид, по меньшей мере один модификатор вязкости и по меньшей мере один кератолитический агент.Более конкретно, в данном изобретении предложена, например, улучшенная, по существу стабильная лекарственная форма конъюгатов гликоалкалоидов для местного применения, которая минимизирует или снижает разложение указанных активных молекул гликоалкалоидов. Композиции по данному изобретению, в общем, пригодны для введения пациентам в виде геля или крема, и/или их можно адаптировать для местного введения. Гликоалкалоид, используемый в композиции по данному изобретению, выбран из группы, содержащей любые гликоалкалоиды формулы I:Accordingly, in one example, the present invention provides a topical composition comprising at least a glycoalkaloid, at least one viscosity modifier, and at least one keratolytic agent. More specifically, the present invention provides, for example, an improved, substantially stable dosage form topical glycoalkaloid conjugates which minimizes or reduces the degradation of said active glycoalkaloid molecules. The compositions of this invention are generally suitable for administration to patients as a gel or cream and/or they can be adapted for topical administration. The glycoalkaloid used in the composition of this invention is selected from the group consisting of any glycoalkaloids of formula I:

где:Where:

каждая пунктирная линия независимо представляет собой одинарную связь или двойную связь, так что либо обе пунктирные линии представляют собой двойные связи, либо одна из пунктирных линий представляет собой двойную связь, а другая пунктирная линия представляет собой одинарную связь, либо обе пунктирные линии представляют собой одинарные связи;each dashed line independently represents a single bond or a double bond, so that either both dashed lines represent double bonds, or one of the dashed lines represents a double bond and the other dashed line represents a single bond, or both dashed lines represent single bonds ;

А: представляет собой радикал, выбранный из следующих радикалов, имеющих общие формулы (II) - (V):A: represents a radical selected from the following radicals having the general formulas (II) to (V):

каждый из R₁ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, амино, оксо и OR₄;each R ₁ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, amino, oxo and OR ₄ ;

каждый из R₂ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, амино и OR₄;each R ₂ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, amino and OR ₄ ;

каждый из R₃ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, алкила и R⁴-алкилена;each R ₃ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and R ⁴ -alkylene;

каждый из R₄ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, углевода и углеводного производного;each R ₄ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, carbohydrate and carbohydrate derivative;

«X» представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей -СН₂-, -О- и -NH₂-; и"X" is a radical selected from the group consisting of -CH ₂ -, -O- and -NH ₂ -; And

где указанное гликоалкалоидное соединение содержит по меньшей мере одну группу R₄, где R₄ представляет собой углевод или его производное, выбранное из группы, содержащей глицериновый альдегид, глицерозу, эритрозу, треозу, рибозу, арабинозу, ксилозу, ликсозу, альтрозу, аллозу, гулозу, маннозу, глюкозу, идозу, галактозу, талозу, рамнозу, дигидроксиацетон, эритрулозу, рибулозу, ксилулозу, псикозу, фруктозу, сорбозу, тагатозу и другие гексозы, гептозы, октозы, нанозы, декозы, дезоксисахара с разветвленными цепями (например, апиозу, гамамелозу, стрептозу, кордицепозу, микарозу и кладинозу), соединения, в которых альдегидные, кетоновые или гидроксильные группы замещены (например, N-ацетил, ацетил, метил, замещение CH₂OH), сахарные спирты, сахарные кислоты, бензимидазолы, енольные соли углеводов, сахариновые кислоты и фосфаты сахаров.where said glycoalkaloid compound contains at least one R ₄ group, where R ₄ is a carbohydrate or a derivative thereof selected from the group containing glyceraldehyde, glycerose, erythrose, threose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, altrose, allose, gulose , mannose, glucose, idose, galactose, talose, rhamnose, dihydroxyacetone, erythrulose, ribulose, xylulose, psicose, fructose, sorbose, tagatose and other hexoses, heptoses, octose, nanose, decose, branched chain deoxysugars (e.g., apiose, hamamelose , streptose, cordycepose, mycarose and cladinose), compounds in which aldehyde, ketone or hydroxyl groups are substituted (for example, N-acetyl, acetyl, methyl, CH ₂ OH substitution), sugar alcohols, sugar acids, benzimidazoles, enol salts of carbohydrates, saccharic acids and sugar phosphates.

В соответствии с данным примером, указанная композиция может содержать множество различных гликоалкалоидов, выбранных из формулы I. Если композиция содержит только один гликоалкалоид, то указанный гликоалкалоид присутствует в композиции в терапевтически эффективном количестве. Если в композиции содержатся несколько гликоалкалоидов, то каждый гликоалкалоид может присутствовать в субтерапевтическом количестве, но указанные два или более гликоалкалоидов в комбинации оказывают терапевтический эффект.In accordance with this example, the specified composition may contain many different glycoalkaloids selected from formula I. If the composition contains only one glycoalkaloid, then the specified glycoalkaloid is present in the composition in a therapeutically effective amount. If the composition contains more than one glycoalkaloids, each glycoalkaloid may be present in a sub-therapeutic amount, but said two or more glycoalkaloids in combination provide a therapeutic effect.

Гликоалкалоиды, используемые в указанной композиции, могут быть различными. Предпочтительно, указанные гликоалкалоиды представляют собой тригликозидные гликоалкалоиды, гликозиды соласодина или выбраны из группы гликоалкалоидов, состоящей из: соламаргина, соласонина, соланина, томатина, соланокапсина и 26-аминофуростана.The glycoalkaloids used in said composition may vary. Preferably, said glycoalkaloids are triglycoside glycoalkaloids, solasodine glycosides or are selected from the group of glycoalkaloids consisting of: solamargin, solasonine, solanine, tomatine, solanocapsin and 26-aminofurostan.

Гликоалкалоиды могут быть хиральными, могут представлять собой стереоизомеры и их смеси, включая энантиомеры и/или диастереоизомеры. Кроме того, гликоалкалоиды могут быть получены из природных источников, могут быть синтезированы или получены посредством химической модификации других гликоалкалоидов.Glycoalkaloids may be chiral, stereoisomers, and mixtures thereof, including enantiomers and/or diastereoisomers. In addition, glycoalkaloids can be obtained from natural sources, can be synthesized or obtained through chemical modification of other glycoalkaloids.

Количество используемых гликоалкалоидов может варьироваться, как и их относительные доли в указанной композиции. Однако если композиция содержит два гликоалкалоида, они могут присутствовать в соотношении, выбранном из группы соотношений, состоящей из приблизительно: 1:6 - 1:0,5; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2, 1:1,5 и 1:1.The amount of glycoalkaloids used can vary, as can their relative proportions in said composition. However, if the composition contains two glycoalkaloids, they may be present in a ratio selected from the group of ratios consisting of approximately: 1:6 - 1:0.5; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2, 1:1.5 and 1:1.

Предпочтительно, гликоалкалоиды представляют собой соламаргин и соласонин в соотношении от около 1:6 до 6:1, или более предпочтительно в соотношении от около 1:4 до 4:1, от 1:3 до 3:1 или от 1:2 до 2:1.Preferably, the glycoalkaloids are solamargin and solasonine in a ratio of about 1:6 to 6:1, or more preferably in a ratio of about 1:4 to 4:1, 1:3 to 3:1, or 1:2 to 2 :1.

Если указанные гликоалкалоиды представляют собой соламаргин и соласонин, и они присутствуют в соотношении 1:1, то указанные гликоалкалоиды предпочтительно являются выделенными. Альтернативно, если указанные гликоалкалоиды представляют собой соласонин и соламаргин, то они предпочтительно составляют не менее 66% гликозидов в указанной композиции. В одном варианте реализации в соответствии с данным примером, композиция гликоалкалоидов содержит соотношение 33% соласонина, 33%) соламаргина и 34% их соответствующих моно- и дигликозидов, в которых агликон представляет собой соласодин. В одном варианте реализации в соответствии с данным примером, композиция гликоалкалоидов представляет собой ВЕС™ или CORAMSINE^® (например, производства компании Solbec Pharmaceuticals Ltd).If said glycoalkaloids are solamargin and solasonine and are present in a 1:1 ratio, then said glycoalkaloids are preferably isolated. Alternatively, if said glycoalkaloids are solasonine and solamargin, they preferably comprise at least 66% of the glycosides in said composition. In one embodiment according to this example, the glycoalkaloid composition contains a ratio of 33% solasonine, 33% solamargine and 34% of their respective mono- and diglycosides, in which the aglycone is solasonine. In one embodiment according to this example, the glycoalkaloid composition is BEC™ or ^CORAMSINE® (eg, manufactured by Solbec Pharmaceuticals Ltd).

В предпочтительном форме данного изобретения композиция гликоалкалоидов по существу не содержит поздно элюируемых продуктов разложения.In a preferred form of the present invention, the glycoalkaloid composition is substantially free of late eluting degradation products.

Предпочтительно, указанные гликоалкалоиды составляют долю более 70%-90% гликозидов в композиции, более предпочтительно 91-95% и еще более предпочтительно 96-100% гликозидов в композиции.Preferably, said glycoalkaloids make up more than 70%-90% of the glycosides in the composition, more preferably 91-95% and even more preferably 96-100% of the glycosides in the composition.

Количество гликоалкалоидов в композициях по данному изобретению может варьироваться в зависимости от предполагаемого конечного применения. Предпочтительно, указанные композиции содержат около 0,001% - 5% или 10% гликоалкалоидов, более предпочтительно 0,01%) - 5% или 10%, и еще более предпочтительно 0,1% - 5% или 10% гликоалкалоидов.The amount of glycoalkaloids in the compositions of this invention may vary depending on the intended end use. Preferably, these compositions contain about 0.001% - 5% or 10% glycoalkaloids, more preferably 0.01%) - 5% or 10%, and even more preferably 0.1% - 5% or 10% glycoalkaloids.

Фактическая концентрация гликоалкалоидов в композиции может варьироваться и зависит по меньшей мере от природы заболевания, подлежащего лечению, и от состояния субъекта, подлежащего лечению. Практикующие специалисты могут определить наиболее подходящую дозу с помощью стандартных навыков и с учетом различных параметров, применимых в таких ситуациях. Например, если заболевание представляет собой рост опухоли, то чем больше раковая нагрузка у конкретного пациента, тем выше доза гликоалкалоидов, которую можно вводить пациенту и которую он может хорошо переносить. Предпочтительно, концентрация алкалоидов, вводимых в составе комбинированной терапии, меньше, чем в сравнимой ситуации при их введении в качестве монотерапии. Количество или концентрация (мас./мас.) гликоалкалоида в готовой композиции может составлять около 0,1 мг/кг - 100 мг/кг, 1 мг/кг - 80 мг/кг, 5 мг/кг - 60 мг/кг или 10 мг/кг - 40 мг/кг, или 0,5-5 мг/кг, или 0,75-4 мг/кг, или 1-3 мг/кг. Предпочтительно, количество или концентрация (мас./мас.) гликоалкалоида в готовой композиции составляет около 0,5-5 мг/кг, 0,74-4 мг/кг или 1-3 мг/кг. В одном примере композиция представляет собой кремовую лекарственную форму, содержащую 0,005%) (мас./мас.) гликоалкалоидов.The actual concentration of glycoalkaloids in the composition may vary and depends at least on the nature of the disease being treated and the condition of the subject being treated. Practitioners can determine the most appropriate dose using standard skill and taking into account the various parameters applicable in such situations. For example, if the disease is tumor growth, then the greater the cancer burden in a particular patient, the higher the dose of glycoalkaloids that can be administered to the patient and that he can well tolerate. Preferably, the concentration of alkaloids administered in combination therapy is less than in a comparable situation when they are administered as monotherapy. The amount or concentration (w/w) of the glycoalkaloid in the finished composition may be about 0.1 mg/kg - 100 mg/kg, 1 mg/kg - 80 mg/kg, 5 mg/kg - 60 mg/kg or 10 mg / kg - 40 mg / kg, or 0.5-5 mg / kg, or 0.75-4 mg / kg, or 1-3 mg / kg. Preferably, the amount or concentration (w/w) of the glycoalkaloid in the finished composition is about 0.5-5 mg/kg, 0.74-4 mg/kg, or 1-3 mg/kg. In one example, the composition is a cream dosage form containing 0.005% (w/w) glycoalkaloids.

Указанная композиция также может содержать второй компонент в форме по меньшей мере одного терапевтического агента, пригодного для лечения рака, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, паразитарных инфекций, грибковых инфекций, воспалительных заболеваний и/или псориаза.Said composition may also contain a second component in the form of at least one therapeutic agent useful in the treatment of cancer, viral infections, bacterial infections, parasitic infections, fungal infections, inflammatory diseases and/or psoriasis.

Если указанную композицию используют для лечения опухолевого заболевания, то композиция также может содержать второй компонент в форме по меньшей мере одного химиотерапевтического агента с ядерным механизмом действия. Для целей данного изобретения «ядерный механизм действия» означает, что химиотерапевтический агент действует внутри ядра раковой клетки, у него или вблизи него. Например, указанный агент может препятствовать митозу посредством подавления образования, посредством связывания или иного нарушения функции одного или более белков или структур, участвующих в митозе, таких как тубулин, микротрубочки, центриолы или веретена. Альтернативно или дополнительно, указанный агент может действовать на или вблизи нуклеиновых кислот в ядре посредством повреждения, разрушения, сшивания или связывания с нуклеиновыми кислотами или иного нарушения функции ДНК или РНК, например, ингибируя или иным образом препятствуя транскрипции и/или трансляции. Альтернативно или дополнительно, указанный агент может действовать на один или более ферментов или кофакторов, связанных со структурой ДНК, например, указанный агент может действовать на топоизомеразы, тем самым препятствуя укладке ДНК в соответствующую спиральную структуру.If said composition is used to treat a neoplastic disease, the composition may also contain a second component in the form of at least one chemotherapeutic agent with a nuclear mechanism of action. For the purposes of this invention, "nuclear mechanism of action" means that the chemotherapeutic agent acts within, at, or near the nucleus of the cancer cell. For example, said agent may interfere with mitosis by suppressing the formation, binding or otherwise disrupting the function of one or more proteins or structures involved in mitosis, such as tubulin, microtubules, centrioles, or spindles. Alternatively or additionally, said agent may act on or near nucleic acids in the nucleus by damaging, destroying, crosslinking, or binding to nucleic acids, or otherwise disrupting DNA or RNA function, such as inhibiting or otherwise interfering with transcription and/or translation. Alternatively or additionally, said agent may act on one or more enzymes or cofactors associated with the DNA structure, for example, said agent may act on topoisomerases, thereby preventing the DNA from folding into the appropriate helical structure.

Указанная композиция также может содержать второй компонент в форме по меньшей мере одного химиотерапевтического агента с ядерным механизмом действия. Предпочтительно, второй компонент представляет собой митотический ингибитор, алкилирующий агент или антибиотик.Said composition may also contain a second component in the form of at least one chemotherapeutic agent with a nuclear mechanism of action. Preferably, the second component is a mitotic inhibitor, an alkylating agent, or an antibiotic.

Если второй компонент представляет собой митотический ингибитор, он может быть растительным алкалоидом, таким как алкалоид, выбранный из группы, состоящей из: алкалоидов барвинка, таксанов, подофиллотоксинов и аналогов каптотекана. В одной конкретной форме данного изобретения второй компонент представляет собой винорелбин, тартрат винорелбина или паклитаксел, или их функциональные эквиваленты. Если второй компонент представляет собой алкилирующий агент, он может быть выбран из группы, состоящей из: солей металлов, нитрозомочевин, производных газа иприта, этилениминов, алкилсульфонатов, гидразинов и триазинов. В одной конкретной форме данного изобретения второй компонент представляет собой мехолретамин или дакарбазин, или их функциональные эквиваленты.If the second component is a mitotic inhibitor, it may be a plant alkaloid, such as an alkaloid selected from the group consisting of: vinca alkaloids, taxanes, podophyllotoxins, and captothecan analogues. In one specific form of this invention, the second component is vinorelbine, vinorelbine tartrate or paclitaxel, or their functional equivalents. If the second component is an alkylating agent, it may be selected from the group consisting of: metal salts, nitrosoureas, mustard gas derivatives, ethyleneimines, alkylsulfonates, hydrazines and triazines. In one specific form of this invention, the second component is meholretamine or dacarbazine, or their functional equivalents.

Если второй компонент представляет собой антибиотик, он может быть выбран из группы, состоящей из: антрациклинов и хромомицинов. В одной конкретной форме данного изобретения второй компонент представляет собой доксорубицин или его функциональный эквивалент.If the second component is an antibiotic, it may be selected from the group consisting of: anthracyclines and chromomycins. In one particular form of this invention, the second component is doxorubicin or its functional equivalent.

В одном предпочтительном примере второй компонент содержит по меньшей мере один химиотерапевтический агент с ядерным механизмом действия, выбранный из группы: доксорубицина, азотистого иприта, топотекана и гемцитабина, 5-фторурацила, CAMP, оксалиплатина, митомицина С, таксола, триметрексата, топотекана, 5-фторурацила в комбинации с оксалиплатином и 5-фторурацила в комбинации CAMP, цисплатина, гемцитабина, иресса, навалбина, таксола, триметрексата и топотекана, кармустина, цисплатина, дакарбазина, навалбина, азотистого иприта, таксола и темозоломида.In one preferred example, the second component comprises at least one nuclear-acting chemotherapeutic agent selected from the group: doxorubicin, nitrogen mustard, topotecan and gemcitabine, 5-fluorouracil, CAMP, oxaliplatin, mitomycin C, taxol, trimetrexate, topotecan, 5- fluorouracil in combination with oxaliplatin and 5-fluorouracil in combination with CAMP, cisplatin, gemcitabine, iressa, navalbin, taxol, trimetrexate and topotecan, carmustine, cisplatin, dacarbazine, navalbin, nitrogen mustard, taxol and temozolomide.

Для целей данного изобретения «функциональные эквиваленты; представляют собой структурно и/или функционально родственные соединения, которые предположительно имеют такой же преимущественный эффект, как названное соединение, при их использовании в комбинации с гликоалкалоидными соединениями, описанными в данном документе.For the purposes of this invention, “functional equivalents; are structurally and/or functionally related compounds that are expected to have the same beneficial effect as the named compound when used in combination with the glycoalkaloid compounds described herein.

Модификатор вязкостиViscosity modifier

Термин «модификатор вязкости» означает любой агент, который может обеспечивать регулирование, изменение или контролирование вязкости субстрата, такого как (но не ограничиваясь этим) жидкость, крем или гель. Термин «вязкость» соответствует неформальной концепции «густоты».The term "viscosity modifier" means any agent that can provide regulation, modification or control of the viscosity of a substrate, such as (but not limited to) liquid, cream or gel. The term "viscosity" corresponds to the informal concept of "thickness".

Модификатор вязкости может быть любым пригодным модификатором вязкости или может быть гелеобразующим агентом и/или модификатором вязкости, не содержащим рамнозу, выбранным из группы, состоящей из: гуаровой камеди, камеди бобов рожкового дерева, ксантановой камеди, желатина, полоксамера, карбомеров и производных целлюлозы.The viscosity modifier may be any suitable viscosity modifier, or may be a rhamnose-free gelling agent and/or viscosity modifier selected from the group consisting of: guar gum, locust bean gum, xanthan gum, gelatin, poloxamer, carbomers, and cellulose derivatives.

В одном варианте реализации гелеобразующий агент или модификатор вязкости представляет собой ксантановую камедь.In one embodiment, the gelling agent or viscosity modifier is xanthan gum.

Ксантановая камедь представляет собой вещество, получаемое бактериальной ферментацией или синтетическим путем, которое используют в пищевых продуктах в качестве гелеобразующего агента и загустителя. Она представляет собой полисахарид, состоящий из глюкозы, маннозы и глюкуроновой кислоты.Xanthan gum is a substance obtained by bacterial fermentation or synthetically, which is used in food products as a gelling agent and thickener. It is a polysaccharide composed of glucose, mannose and glucuronic acid.

Кератолитические агентыKeratolytic agents

Кератолитические агенты играют важную роль во многих кремовых лекарственных формах. Их используют для отшелушивания кожи посредством ослабления и отделения наружного слоя кожи.Keratolytic agents play an important role in many cream formulations. They are used to exfoliate the skin by loosening and separating the outer layer of the skin.

По меньшей мере один кератолитический агент может быть любым пригодным кератолитическим агентом. В одном варианте реализации кератолитический агент выбран из группы, состоящей из: альфа-гидроксикислот, выбранных из: гликолевой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты и винной кислоты; бета-гидроксикислот, выбранных из: салициловой кислоты, 3-гидроксипропионовой кислоты, бета-гидроксимасляной кислоты, бета-гидрокси-бета-метилбутирата и карнитина; азелаиновой кислоты, пероксида бензоила, мочевины, трихлоруксусной кислоты (ТСА), карболовой кислоты (фенол), кротонового масла, ацетона и серы. Указанная композиция может содержать кератолитический агент, содержащий по меньшей мере одну альфа-гидроксикислоту, описанную в данном документе, и может дополнительно содержать по меньшей мере один кератолитический агент, содержащий по меньшей мере одну бета-гидроксикислоту, описанную в данном документе.The at least one keratolytic agent may be any suitable keratolytic agent. In one embodiment, the keratolytic agent is selected from the group consisting of: alpha hydroxy acids selected from: glycolic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, and tartaric acid; beta-hydroxy acids selected from: salicylic acid, 3-hydroxypropionic acid, beta-hydroxybutyric acid, beta-hydroxy-beta-methylbutyrate and carnitine; azelaic acid, benzoyl peroxide, urea, trichloroacetic acid (TCA), carbolic acid (phenol), croton oil, acetone and sulfur. Said composition may contain a keratolytic agent comprising at least one alpha hydroxy acid as described herein and may further comprise at least one keratolytic agent comprising at least one beta hydroxy acid as described herein.

В предпочтительном варианте реализации по меньшей мере один кератолитический агент выбран из группы, состоящей из: молочной кислоты, салициловой кислоты и мочевины. Например, указанная композиция может содержать молочную кислоту, салициловую кислоту и мочевину.In a preferred embodiment, at least one keratolytic agent is selected from the group consisting of: lactic acid, salicylic acid and urea. For example, said composition may contain lactic acid, salicylic acid and urea.

В одном варианте реализации кератолитический агент представляет собой бета-гидроксикислоту, салициловую кислоту. Салициловая кислота действует на кожу, повышая содержание влаги в коже и растворяя вещество, которое обеспечивает удерживание кожи в форме единого целого (катерины). В результате этого клетки кожи проще отшелушиваются и имитируют клеточную суспензию.In one embodiment, the keratolytic agent is a beta-hydroxy acid, salicylic acid. Salicylic acid acts on the skin by increasing the moisture content of the skin and by dissolving the substance that holds the skin together (catherine). As a result, skin cells are easier to exfoliate and mimic a cell suspension.

В одном варианте реализации кератолитический агент представляет собой мочевину. Мочевина повышает содержание влаги в коже, размягчая/растворяя роговое вещество (кератин), удерживающее верхний слой клеток кожи в связанном состоянии. Указанный эффект способствует отшелушиванию отмерших клеток кожи, включая раковые клетки, погибшие под действием гликоалкалоидов, и способствует удерживанию влаги в коже.In one embodiment, the keratolytic agent is urea. Urea increases the moisture content of the skin by softening/dissolving the horny substance (keratin) that holds the top layer of skin cells in a bound state. This effect contributes to the exfoliation of dead skin cells, including cancer cells that died under the action of glycoalkaloids, and helps to retain moisture in the skin.

Лекарственные средства по данному изобретению, пригодные для применения у животных и, в частности, у людей, как правило, должны быть по существу стабильными в условиях производства и хранения. Лекарственные средства по данному изобретению, содержащие рамнозиды соласодина, можно составлять в форме твердого вещества, раствора, микроэмульсии, липосомы или других упорядоченных структур, пригодных для обеспечения высокой концентрации лекарства.Drugs of this invention suitable for use in animals and in particular in humans, as a rule, should be essentially stable under the conditions of manufacture and storage. Drugs of this invention containing solasodine rhamnosides may be formulated as a solid, solution, microemulsion, liposome, or other ordered structures suitable for providing a high drug concentration.

Фактические уровни доз рамнозидов соласодина в лекарственном средстве по данному изобретению могут варьироваться в соответствии с природой биологически активного материала, а также потенциально повышенной эффективностью благодаря преимуществам обеспечения и введения рамнозидов соласодина (например, повышенной растворимости).Actual dosage levels of solasodine rhamnosides in the medicament of this invention may vary according to the nature of the biologically active material, as well as the potentially increased efficacy due to the benefits of providing and administering solasodine rhamnosides (eg, increased solubility).

В данном контексте «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству гликоалкалоида или к такому количеству терапевтической композиции, лекарственной формы или лекарственного средства по данному изобретению, содержащего гликоалкалоид, которое необходимо для обеспечения терапевтического ответа у человека или животного субъекта. Количество, эффективное для такого применения, зависит от: требуемого терапевтического эффекта; способа введения; эффективности рамнозидов соласодина; требуемой продолжительности лечения; стадии и тяжести заболевания, подлежащего лечению; массы и общего состояния здоровья пациента; и решения врача, назначающего препарат.As used herein, a "therapeutically effective amount" refers to that amount of a glycoalkaloid, or that amount of a glycoalkaloid-containing therapeutic composition, dosage form, or drug of the invention, that is necessary to provide a therapeutic response in a human or animal subject. The amount effective for such use depends on: the desired therapeutic effect; route of administration; effectiveness of solasodine rhamnosides; the required duration of treatment; stage and severity of the disease to be treated; weight and general health of the patient; and the decision of the prescribing physician.

В одном варианте реализации рамнозиды соласодина можно комбинировать с другим биологически активным материалом в одном лекарственном средстве.In one embodiment, solasodine rhamnosides can be combined with another biologically active material in the same drug.

Например, действующая композиция может состоять из 0,2-2% мас./мас. ксантановой камеди, 5-10% мас./мас. молочной кислоты, 5-10% мас./мас. салициловой кислоты и 3-5% мас./мас. мочевины. В альтернативном варианте реализации композиция может содержать 1% мас./мас. ксантановой камеди, 10% мас./мас. молочной кислоты, 10% мас./мас. салициловой кислоты и 5% мас./мас. мочевины.For example, the current composition may consist of 0.2-2% wt./wt. xanthan gum, 5-10% wt./wt. lactic acid, 5-10% wt./wt. salicylic acid and 3-5% wt./wt. urea. In an alternative implementation, the composition may contain 1% wt./wt. xanthan gum, 10% w/w lactic acid, 10% wt./wt. salicylic acid and 5% wt./wt. urea.

В одном варианте реализации композиция представляет собой гель или крем, и/или предназначена для местного введения.In one embodiment, the composition is a gel or cream and/or is for topical administration.

В одном примере композиция представляет собой крем, содержащий один или более из эмульгирующего воска, белого мягкого парафина, жидкого парафина, пропиленгликоля и воды, например, в качестве кремовой основы. Необязательно, кремовая композиция может дополнительно содержать хлоркрезол.In one example, the composition is a cream containing one or more of an emulsifying wax, white soft paraffin, liquid paraffin, propylene glycol, and water, for example, as a cream base. Optionally, the cream composition may further comprise chlorocresol.

Во втором варианте реализации указанная композиция по существу не содержит свободных сахаридов такого типа, которые могут ингибировать взаимодействие между гликоалкалоидами и их клеткой-мишенью.In a second embodiment, said composition is substantially free of free saccharides of the type that can inhibit the interaction between glycoalkaloids and their target cell.

В предпочтительном форме данного изобретения указанная композиция по существу не содержит сахаридов. В частности, термин «свободный сахарид» относится к любому сахариду, такому как моно-, ди-, три-, олиго- или полисахарид, или его производному, которое не связано с алкалоидом. В весьма предпочтительной форме данного изобретения указанная композиция не содержит рамнозы или рамнозоподобных молекул.In a preferred form of the invention, said composition is substantially free of saccharides. In particular, the term "free saccharide" refers to any saccharide, such as a mono-, di-, tri-, oligo- or polysaccharide, or a derivative thereof, which is not associated with an alkaloid. In a highly preferred form of the present invention, said composition does not contain rhamnose or rhamnose-like molecules.

Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией или конкретным механизмом действия, автор данного изобретения сделал предположение, что в случае композиций для местного применения по данному изобретению, используемых для лечения рака или опухолей кожи, по меньшей мере один кератолитический агент (например, выбранный из салициловой кислоты, молочной кислоты и мочевины) может действовать как скраб(-ы), который может обеспечивать удаление массы отмерших клеток с кожи, включая, например, клетки кератинового слоя, которые могут отшелушиваться, например, над раком кожи или опухолями кожи, еще не вышедшими на поверхность кожи. Такое действие может способствовать тому, чтобы гликоалкалоиды в композициях по данному изобретению достигали раковых или опухолевых клеток на коже, взаимодействовали с ними и уничтожали их, без уничтожения нормальных, неинфицированных или нераковых клеток.Without wishing to be bound by any particular theory or particular mechanism of action, the present inventor has made the assumption that, in the case of the topical compositions of the present invention for use in the treatment of skin cancer or tumors, at least one keratolytic agent (e.g., selected from salicylic acid , lactic acid, and urea) can act as a scrub(s) that can remove a mass of dead cells from the skin, including, for example, cells in the keratin layer, which can be shed, for example, over skin cancer or skin tumors that have not yet emerged on skin surface. Such action can help ensure that the glycoalkaloids in the compositions of this invention reach, interact with, and kill cancerous or tumor cells in the skin, without killing normal, non-infected, or non-cancerous cells.

Способы полученияHow to get

Фармацевтические композиции и лекарственные средства по данному изобретению могут содержать гликоалкалоид(-ы) по данному изобретению вместе с по меньшей мере одним модификатором вязкости и по меньшей мере одним кератолитическим агентом, например, в качестве фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ и/или разбавителей. Необязательно, фармацевтические композиции или лекарственные средства по данному изобретению могут дополнительно содержать один или более дополнительных фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ или разбавителей, а также другие агенты, обычно используемые при получении фармацевтически приемлемых композиций.Pharmaceutical compositions and medicaments of this invention may contain the glycoalkaloid(s) of this invention together with at least one viscosity modifier and at least one keratolytic agent, for example, as pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or diluents. Optionally, the pharmaceutical compositions or medicaments of this invention may further contain one or more additional pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents, as well as other agents commonly used in the preparation of pharmaceutically acceptable compositions.

Способы получения композиций или лекарственных средств по данному изобретению, содержащих один или более активных ингредиентов, общеизвестны в данной области техники. Такие композиции обычно составляют для предполагаемого способа доставки, и обычно они содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ и/или разбавителей.Methods for preparing compositions or medicaments of this invention containing one or more active ingredients are well known in the art. Such compositions are usually formulated for the intended mode of delivery and usually contain one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or diluents.

В одном примере способ получения композиций или лекарственных средств по данному изобретению включает комбинирование, и/или смешивание, и/или растворение одного или более гликоалкалоидов формулы I по данному изобретению с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или вспомогательным веществом.In one example, a method for preparing compositions or medicaments of this invention comprises combining and/or mixing and/or dissolving one or more of the Formula I glycoalkaloids of this invention with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent and/or excipient.

В другом примере указанный способ включает получение композиций или лекарственных средств, содержащих множество различных гликоалкалоидов, и указанный способ включает комбинирование, и/или смешивание, и/или растворение каждого из различных гликоалкалоидов по отдельности с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или вспомогательным веществом с получением отдельной разовой дозы для отдельного введения каждого из различных гликоалкалоидов.In another example, said method comprises preparing compositions or medicaments containing a plurality of different glycoalkaloids, and said method comprises combining and/or mixing and/or dissolving each of the various glycoalkaloids individually with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, and/or excipient with obtaining a separate single dose for the separate administration of each of the various glycoalkaloids.

Например, способ получения композиций или лекарственных средств по данному изобретению может включать растворение, комбинирование и/или смешивание гликоалкалоида(-ов) с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или вспомогательным веществом, пригодным для местной доставки композиции. В одном таком примере носитель, разбавитель и/или вспомогательное вещество может быть водным или неводным. В другом примере фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество и/или разбавитель содержит любой один или оба из указанного по меньшей мере одного модификатора вязкости и указанного по меньшей мере одного кератолитического агента по данному изобретению. Необязательно, указанный способ может дополнительно включать растворение, и/или комбинирование, и/или смешивание гликоалкалоида и/или по меньшей мере одного модификатора вязкости, и/или по меньшей мере одного кератолитического агента с одним или более дополнительными фармацевтическими носителями, вспомогательными веществами или разбавителями, а также с другими агентами, обычно используемыми при получении фармацевтически приемлемых композиций.For example, a method for preparing compositions or medicaments of this invention may include dissolving, combining and/or admixing the glycoalkaloid(s) with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent and/or adjuvant suitable for topical delivery of the composition. In one such example, the carrier, diluent and/or excipient may be aqueous or non-aqueous. In another example, the pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and/or diluent comprises any one or both of said at least one viscosity modifier and said at least one keratolytic agent of the present invention. Optionally, said method may further comprise dissolving and/or combining and/or mixing the glycoalkaloid and/or at least one viscosity modifier and/or at least one keratolytic agent with one or more additional pharmaceutical carriers, adjuvants or diluents. , as well as with other agents commonly used in the preparation of pharmaceutically acceptable compositions.

«Фармацевтически приемлемый носитель», или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество», или «фармацевтически приемлемый разбавитель» представляет собой материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, т.е. указанный материал можно применять для индивидуума вместе с активными агентами, не вызывая неприемлемых биологических эффектов или без неблагоприятного взаимодействия с любыми другими компонентами композиции, в которой он содержится.A "pharmaceutically acceptable carrier" or "pharmaceutically acceptable excipient" or "pharmaceutically acceptable diluent" is a material that is not biologically or otherwise undesirable, i. said material can be administered to an individual together with active agents without causing unacceptable biological effects or without adverse interaction with any other components of the composition in which it is contained.

В одном примере композиции и лекарственные средства по данному изобретению в качестве носителей, вспомогательных веществ и/или разбавителей содержат один или более модификаторов вязкости и один или более кератолитических агентов по данному изобретению, как описано выше.In one example, the compositions and medicaments of this invention, as carriers, excipients and/or diluents, contain one or more viscosity modifiers and one or more keratolytic agents of this invention, as described above.

Альтернативно или дополнительно, композиции или лекарственные средства по данному изобретению могут дополнительно содержать пригодные носители, вспомогательные вещества и разбавители, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Некоторые примеры пригодных носителей, вспомогательных веществ и разбавителей включают, без ограничения, воду, солевой раствор, этанол, диметилсульфоксид (ДМСО), декстрозу, циклодекстрины, такие как гидроксипропил-бета-циклодекстрин, глицерин, этоксилаты жирных кислот марок Teric и Ecoteric, лактозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфаты кальция, альгинат, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло, или их комбинации.Alternatively or additionally, the compositions or medicaments of this invention may further contain suitable carriers, excipients and diluents which are pharmaceutically acceptable and compatible with the active ingredient. Some examples of suitable carriers, excipients, and diluents include, but are not limited to, water, saline, ethanol, dimethyl sulfoxide (DMSO), dextrose, cyclodextrins such as hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, glycerin, Teric and Ecoteric fatty acid ethoxylates, lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum arabic, calcium phosphates, alginate, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, aqueous syrup, methylcellulose, methyl and propyl hydroxybenzoates, talc, magnesium stearate, and mineral oil, or combinations thereof .

Композиции и лекарственные средства по данному изобретению могут дополнительно содержать смазывающие агенты, рН-буферные агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты или консерванты. Примеры таких пригодных дополнительных агентов включают:The compositions and medicaments of this invention may further contain lubricants, pH buffering agents, wetting agents, emulsifying and suspending agents, or preservatives. Examples of such suitable additional agents include:

a) поверхностно-активные вещества и полимеры, включая, но не ограничиваясь этим, полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт, кросповидон, сополимер поливинилпирролидона и поливинилакрилата, производные целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакрилаты и полиметакрилаты, мочевину, сахара, многоатомные спирты и их полимеры, эмульгаторы, арабинозу, крахмал, органические кислоты и их соли, винилпирролидон и винилацетат; и/илиa) surfactants and polymers including, but not limited to, polyethylene glycol (PEG), polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol, crospovidone, polyvinylpyrrolidone-polyvinyl acrylate copolymer, cellulose derivatives, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, polyacrylates, and polymethacrylates, urea, sugars, polyhydric alcohols and their polymers, emulsifiers, arabinose, starch, organic acids and their salts, vinyl pyrrolidone and vinyl acetate; and/or

b) связующие агенты, такие как различные целлюлозы и поперечно сшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза; и/илиb) binders such as various celluloses and cross-linked polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose; and/or

c) смазывающие агенты, такие как агенты, которые влияют на сыпучесть порошка, подлежащего прессованию, включая коллоидный диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, силикагель; и/илиc) lubricating agents, such as agents that affect the flowability of the powder to be compressed, including colloidal silicon dioxide, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, silica gel; and/or

d) консерванты, такие как сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойная кислота и ее соли, другие сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как хлорид бензалкония; и/илиd) preservatives such as potassium sorbate, methyl paraben, propyl paraben, benzoic acid and its salts, other para-hydroxybenzoic acid esters such as butyl paraben, alcohols such as ethyl or benzyl alcohol, phenolic compounds such as phenol or quaternary compounds such as benzalkonium chloride; and/or

e) буферы; и/илиe) buffers; and/or

f) разбавители, такие как фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двухосновной фосфат кальция, сахариды и/или смеси любых вышеуказанных; и/илиf) diluents such as pharmaceutically acceptable excipients such as microcrystalline cellulose, lactose, dibasic calcium phosphate, saccharides and/or mixtures of any of the foregoing; and/or

g) смачивающие агенты, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармеллоза натрия, кросповидон, крахмалгликолят натрия и их смеси; и/илиg) wetting agents such as corn starch, potato starch, maize starch and modified starches, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate and mixtures thereof; and/or

h) гелеобразующие (стабилизирующие эмульсию) агенты, такие как: гуаровая камедь, камедь бобов рожкового дерева, ксантановая камедь, желатин и производные целлюлозы (такие как гидроксиэтилцеллюлоза).h) gelling (emulsion stabilizing) agents such as: guar gum, locust bean gum, xanthan gum, gelatin and cellulose derivatives (such as hydroxyethyl cellulose).

Конкретный выбор компонентов для включения в композиции или лекарственные средства, описанные в данном документе, в целом, зависит от активных агентов и заболевания, подлежащего лечению.The specific choice of components to be included in the compositions or medicaments described herein generally depends on the active agents and the disease being treated.

Композиции и лекарственные средства по данному изобретению адаптированы для местной доставки. Любые системы местной доставки могут быть пригодными для введения композиций по данному изобретению, в зависимости от предпочтительной схемы лечения.The compositions and medicaments of this invention are adapted for topical delivery. Any topical delivery system may be suitable for administering the compositions of this invention, depending on the preferred treatment regimen.

Лекарственные формы для местного применения, описанные выше, можно получать посредством растворения, или комбинирования, или смешивания активного агента в водном или неводном носителе. В целом, пригодна любая жидкость, крем или гель, или подобное вещество, которое не взаимодействует существенным образом с активными или любыми другими ингредиентами, которые могут быть введены в композицию, и которое является не раздражающим. Также можно использовать соответствующие не поддающиеся разбрызгиванию вязкие, полутвердые или твердые формы, которые содержат носитель, совместимый с местным применением и предпочтительно имеющий динамическую вязкость больше, чем у воды.The topical dosage forms described above can be prepared by dissolving or combining or mixing the active agent in an aqueous or non-aqueous vehicle. In general, any liquid, cream or gel, or the like, is suitable which does not substantially interact with the active or any other ingredients that may be incorporated into the composition and which is non-irritating. Appropriate non-splashable viscous, semi-solid or solid forms may also be used which contain a carrier compatible with topical application and preferably having a dynamic viscosity greater than that of water.

Пригодные лекарственные формы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются этим, растворы, суспензии, эмульсии, кремы, гели, мази, порошки, линименты, бальзамы, аэрозоли, трансдермальные пластыри и т.д., которые при необходимости стерилизуют или смешивают со вспомогательными агентами, например, консервантами, стабилизаторами, эмульгаторами, смачивающими агентами, ароматизаторами, окрашивающими агентами, регуляторами запаха, загустителями, такими как природные камеди, и т.д. Особенно предпочтительные лекарственные формы для местного применения включают мази, кремы или гели.Suitable dosage forms are well known to those skilled in the art and include, but are not limited to, solutions, suspensions, emulsions, creams, gels, ointments, powders, liniments, salves, aerosols, transdermal patches, etc., which are sterilized if necessary. or mixed with auxiliary agents such as preservatives, stabilizers, emulsifiers, wetting agents, flavoring agents, coloring agents, odor regulators, thickeners such as natural gums, etc. Particularly preferred topical dosage forms include ointments, creams or gels.

Мази обычно получают с применением либо (1) маслянистой основы, т.е. основы, состоящей из нелетучих масел или углеводородов, таких как белый вазелин или минеральной масло, либо (2) абсорбирующей основы, т.е. основы, состоящей из безводного вещества или веществ, которые могут поглощать воду, например, безводного ланолина. Традиционно, после получения маслянистой или абсорбирующей основы добавляют активный агент в количестве, необходимом для получения требуемой концентрации.Ointments are usually prepared using either (1) an oily base, i.e. a base consisting of non-volatile oils or hydrocarbons such as white petrolatum or mineral oil, or (2) an absorbent base, ie. a base consisting of an anhydrous substance or substances that can absorb water, such as anhydrous lanolin. Traditionally, after obtaining an oily or absorbent base, the active agent is added in the amount necessary to obtain the desired concentration.

Кремы представляют собой эмульсии масла в воде. Они состоят из масляной фазы (внутренней фазы), обычно содержащей нелетучие масла, углеводороды и т.п., воски, вазелин, минеральное масло и т.п., и водной фазы (непрерывной фазы), содержащей воду и любые водорастворимые вещества, такие как добавленные соли. Указанные две фазы стабилизируют с помощью эмульгирующего агента, например, поверхностно-активного агента, такого как лаурилсульфат натрия; гидрофобных коллоидов, таких как гуммиарабик, коллоидные глины, вигум и т.п. При получении эмульсии обычно добавляют активный агент в количестве, необходимом для достижения требуемой концентрации. В одном примере стабильная кремовая лекарственная форма по данному изобретению включает кремовые лекарственные формы, содержащие гликоалкалоид(-ы), причем разделение масляной и водной фаз крема является незначительным или отсутствует после хранения лекарственной формы при комнатной температуре или при 25°С по истечении по меньшей мере 3 месяцев, или по меньшей мере 6 месяцев, или по меньшей мере 12 месяцев, или по меньшей мере 24 месяцев, или по меньшей мере 36 месяцев, или по меньшей мере 48 месяцев после производства кремовой лекарственной формы.Creams are emulsions of oil in water. They consist of an oil phase (internal phase) usually containing fixed oils, hydrocarbons, etc., waxes, petrolatum, mineral oil, etc., and an aqueous phase (continuous phase) containing water and any water-soluble substances such as like added salts. These two phases are stabilized with an emulsifying agent, for example a surface active agent such as sodium lauryl sulfate; hydrophobic colloids such as gum arabic, colloidal clays, veegum, and the like. Upon receipt of the emulsion, the active agent is usually added in the amount necessary to achieve the desired concentration. In one example, a stable cream dosage form of this invention includes cream dosage forms containing glycoalkaloid(s), wherein there is little or no separation of the oil and aqueous phases of the cream after storage of the dosage form at room temperature or at 25°C after at least 3 months, or at least 6 months, or at least 12 months, or at least 24 months, or at least 36 months, or at least 48 months after production of the cream dosage form.

Гели содержат основу, выбранную из маслянистой основы, воды или эмульсионно-суспензионной основы. К указанной основе добавляют гелеобразующий агент, который образует в основе матрицу, повышая ее вязкость. Примеры гелеобразующих агентов представляют собой гидроксипропилцеллюлозу, карбомеры, полимеры акриловой кислоты и т.п. Традиционно, активный агент добавляют в лекарственную форму в требуемой концентрации до момента добавления гелеобразующего агента.The gels contain a base selected from an oily base, water or an emulsion-suspension base. A gelling agent is added to said base, which forms a matrix in the base, increasing its viscosity. Examples of gelling agents are hydroxypropyl cellulose, carbomers, acrylic acid polymers, and the like. Traditionally, the active agent is added to the dosage form at the desired concentration prior to the addition of the gelling agent.

Обычное количество лекарственной формы для местного применения, которое наносят на поврежденную ткань, зависит от размера поврежденной ткани и концентрации активного агента в лекарственной форме.The usual amount of topical dosage form that is applied to the injured tissue depends on the size of the damaged tissue and the concentration of the active agent in the dosage form.

Могут быть желательными лекарственные формы для местного применения с контролируемым высвобождением. Композиции можно внедрять в инертную матрицу, которая обеспечивает возможность высвобождения по механизму диффузии или выщелачивания, т.е. в камеди. В фармацевтическую композицию также можно вводить медленно разлагающиеся матрицы. Другой формой контролируемого высвобождения является способ, основанный на терапевтической системе Oros (Alza Corp.), т.е. композицию заключают в полупроницаемую мембрану, которая обеспечивает возможность проникновения внутрь воды и вытеснения композиции через одно небольшое отверстие под действием осмоса. Некоторые энтеросолюбильные покрытия также имеют эффект замедленного высвобождения.Controlled release topical dosage forms may be desirable. The compositions can be incorporated into an inert matrix that allows release by diffusion or leaching, i.e. in gum. Slowly decomposing matrices can also be incorporated into the pharmaceutical composition. Another form of controlled release is a method based on the Oros therapeutic system (Alza Corp.), ie. the composition is enclosed in a semi-permeable membrane which allows water to enter and expel the composition through one small opening by osmosis. Some enteric coatings also have a sustained release effect.

Для получения оптимального пленочного покрытия можно использовать смесь материалов. Пленочное покрытие можно получать в дражировочном котле или в псевдоожиженном слое, или нанесением покрытия посредством прессования.A mixture of materials can be used to obtain an optimal film coating. The film coating can be obtained in a coating pan or in a fluidized bed, or coating by pressing.

Активные агенты могут быть включены в указанные композиции в виде множества мелких частиц в форме гранул или пеллет с размером частиц около 1 мм. Лекарственная форма для введения капсул также может быть в виде порошка, слегка спрессованной массы или даже в виде таблеток. Активные агенты также можно включать в композиции в форме капсул с фиксированной дозой порошка для ингаляции, составленных для использования в ингаляторах, например, как в случае порошковых капсул, используемых в устройстве ULTIBRO® BREEZHALER®. Активный агент(-ы) можно получать прессованием. Микрочастицы можно получать различными способами, известными специалистам в данной области техники, например, выпариванием растворителя, десольватацией, комплексной коацервацией, с использованием полимер/полимерной несовместимости, межфазной полимеризации и т.д.The active agents may be included in these compositions as a plurality of fine particles in the form of granules or pellets with a particle size of about 1 mm. The dosage form for administering capsules can also be in the form of a powder, a lightly compressed mass, or even in the form of tablets. The active agents may also be formulated in the form of fixed dose inhalable powder capsules formulated for use in inhalers, such as in the case of the powder capsules used in the ULTIBRO® BREEZHALER® device. The active agent(s) can be obtained by compression. Microparticles can be produced by various methods known to those skilled in the art, eg solvent evaporation, desolvation, complex coacervation, polymer/polymer incompatibility, interfacial polymerization, etc.

Гидрофильные полимеры, образующие микрочастицы, могут присоединяться к направляющему белку, который обеспечивает возможность специфического связывания микрочастицы с выбранными клетками-мишенями или тканями, несущими молекулу-мишень (например, характеристический маркер). Например, гидрофильные полимеры могут конъюгироваться с фрагментом антитела Fab'. Пептиды меньшего размера из гипервариабельной области или из другого пептида, взаимодействующего со специфическим лигандом клеточной поверхности, также могут конъюгироваться с указанными комплексами. Наиболее предпочтительно, указанные антитела или фрагменты антител направлены против молекул-мишеней, связанных с раковыми тканями или клетками.The hydrophilic polymers forming the microparticles can be attached to a targeting protein that allows the microparticle to specifically bind to selected target cells or tissues bearing the target molecule (eg, a characteristic marker). For example, hydrophilic polymers can be conjugated to a Fab' antibody fragment. Smaller peptides from the hypervariable region or from another peptide interacting with a specific cell surface ligand can also be conjugated to these complexes. Most preferably, said antibodies or antibody fragments are directed against target molecules associated with cancerous tissues or cells.

Терапевтическое применениеTherapeutic use

Терапевтическое применение композиций и лекарственных средств по данному изобретению включает лечение, например, местное лечение различных заболеваний, например, при лечении рака, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, паразитарных инфекций, грибковых инфекций, воспалительных заболеваний и/или псориаза.The therapeutic use of the compositions and medicaments of this invention includes the treatment, for example, topical treatment of various diseases, for example, in the treatment of cancer, viral infections, bacterial infections, parasitic infections, fungal infections, inflammatory diseases and/or psoriasis.

В одном варианте реализации композиции и лекарственные средства по данному изобретению предназначены для лечения, например, местного лечения рака кожи и/или опухолей кожи.In one embodiment, the compositions and medicaments of this invention are for the treatment of, for example, topical treatment of skin cancer and/or skin tumors.

Способы леченияMethods of treatment

Композиции и лекарственные средства по данному изобретению можно использовать клинически для лечения различных заболеваний, например, при лечении рака, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, паразитарных инфекций, грибковых инфекций, воспалительных заболеваний и/или псориаза. Таким образом, композиции и лекарственные средства по данному изобретению могут обеспечивать разработку новых способов лечения различных заболеваний.Compositions and drugs according to this invention can be used clinically for the treatment of various diseases, for example, in the treatment of cancer, viral infections, bacterial infections, parasitic infections, fungal infections, inflammatory diseases and/or psoriasis. Thus, the compositions and medicaments of the present invention can provide new ways to treat various diseases.

Соответственно, в данном изобретении также предложен способ лечения пациента, имеющего или страдающего от кожного заболевания, связанного с раком, вирусными инфекциями, бактериальными инфекциями, паразитарными инфекциями, грибковыми инфекциями, воспалительными заболеваниями и/или псориаза, включающий стадию нанесения на область болезненного состояния терапевтически эффективного количества композиции, описанной в данном документе.Accordingly, the present invention also provides a method of treating a patient having or suffering from a skin disease associated with cancer, viral infections, bacterial infections, parasitic infections, fungal infections, inflammatory diseases and/or psoriasis, comprising the step of applying a therapeutically effective the amount of the composition described in this document.

В предпочтительной форме данного изобретения также предложен способ лечения опухолевого роста, включающий стадию введения терапевтически эффективного синергетического количества композиции, описанной в данном документе. В другой предпочтительной форме данного изобретения также предложен способ лечения рака кожи и/или роста опухоли кожи, включающий стадию местного нанесения терапевтически эффективного количества композиции, описанной в данном документе, на область кожи, содержащую указанный рак кожи и/или рост опухоли кожи.In a preferred form of the present invention, there is also provided a method for treating tumor growth comprising the step of administering a therapeutically effective synergistic amount of the composition described herein. In another preferred form, the present invention also provides a method of treating skin cancer and/or skin tumor growth comprising the step of topically applying a therapeutically effective amount of a composition described herein to an area of skin containing said skin cancer and/or skin tumor growth.

Не ограничиваясь какой-либо теорией и предполагаемым механизмом действия, автор данной заявки полагает, что композиции, описанные в данном документе, имеют преимущество, поскольку они обеспечивают доставку по существу стабильной лекарственной формы со сниженным или минимальным разложением гликоалкалоидных активных агентов. В этом отношении сделано гипотетическое предположение, что указанная композиция гликоалкалоидов обеспечивает более высокую восприимчивость инфицированных или целевых болезненных клеток (например, клеток болезненного состояния кожи, таких как раковые клетки, клетки, участвующие в росте опухоли, клетки, инфицированные бактериями, вирусами, паразитами или грибками, клетки кожи, связанные с псориазом и/или воспалительной реакцией на коже) к указанной композиции, например, посредством повышения проницаемости мембраны, в частности, ядерной мембраны.Without wishing to be bound by any theory or purported mechanism of action, it is the author's belief that the compositions described herein are advantageous in that they deliver a substantially stable dosage form with reduced or minimal degradation of glycoalkaloid active agents. In this regard, it is hypothesized that said composition of glycoalkaloids provides a higher susceptibility to infected or targeted disease cells (e.g., skin disease cells such as cancer cells, cells involved in tumor growth, cells infected with bacteria, viruses, parasites, or fungi). , skin cells associated with psoriasis and/or inflammatory skin reaction) to said composition, for example by increasing the permeability of the membrane, in particular the nuclear membrane.

В особенно предпочтительной форме данного изобретения указанную композицию используют для лечения опухолевого заболевания. В данном случае указанная композиция также может содержать второй компонент в форме по меньшей мере одного химиотерапевтического агента с ядерным механизмом действия.In a particularly preferred form of the present invention, said composition is used to treat a neoplastic disease. In this case, the specified composition may also contain a second component in the form of at least one chemotherapeutic agent with a nuclear mechanism of action.

Комбинация гликоалкалоидов и химиотерапевтических агентов, описанная в данном документе, демонстрирует интересные свойства при приведении в контакт с раковыми клетками ex vivo. При введении пациентам, указанная композиция обеспечивает более высокий результат лечения пациента, по сравнению с соответствующими монотерапиями и по сравнению с аддитивным эффектом соответствующих монотерапий. В этом отношении более низкие дозы могут предотвращать или ослаблять один или более побочных эффектов, связанных с химиотерапевтическими агентами, при введении в допустимой дозе, используемой для монотерапии.The combination of glycoalkaloids and chemotherapeutic agents described herein exhibits interesting properties when brought into contact with ex vivo cancer cells. When administered to patients, said composition provides a better patient outcome compared to the respective monotherapies and compared to the additive effect of the respective monotherapies. In this regard, lower doses may prevent or attenuate one or more of the side effects associated with chemotherapeutic agents when administered at an acceptable dose used for monotherapy.

Рост опухоли может быть связан с различными видами рака, включая рак, выбранный из группы, состоящей из: меланом и немеланомных заболеваний кожи, включая лигнинную меланому, солнечный кератоз, кератоакантому, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному (например, поверхностную плоскоклеточную карциному кожи) и актинический кератоз.Tumor growth may be associated with a variety of cancers, including cancers selected from the group consisting of: melanomas and non-melanoma skin diseases, including lignin melanoma, solar keratosis, keratoacanthoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma (e.g., superficial squamous cell carcinoma of the skin), and actinic keratosis.

Композиции, используемые в способе по данному изобретению, также могут содержать фармацевтически приемлемый носитель.The compositions used in the method of this invention may also contain a pharmaceutically acceptable carrier.

Если указанная композиция содержит соединения, отличные от указанных гликоалкалоидов, то такие другие соединения можно вводить в отдельных лекарственных формах. При раздельном введении указанные композиции можно вводить одновременно или последовательно. Для целей данного изобретения «одновременно» означает, что композиции вводят в одно время или в пределах одного часа друг от друга. Если композиции вводят с интервалом более одного часа, то считают, что их вводят последовательно.If said composition contains compounds other than said glycoalkaloids, then such other compounds may be administered in separate dosage forms. When administered separately, these compositions may be administered simultaneously or sequentially. For the purposes of this invention, "simultaneously" means that the compositions are administered at the same time or within one hour of each other. If the compositions are administered at intervals of more than one hour, then they are considered to be administered sequentially.

Композиции по данному изобретению следует вводить в единичной лекарственной форме, которая является терапевтически эффективной. Единичная лекарственная форма в данном контексте относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве однократных доз для субъектов, подлежащих лечению, каждая единица содержит некоторое количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Характеристики единичных лекарственных форм по данному изобретению продиктованы и напрямую зависят от по меньшей мере (а) уникальных характеристик активного вещества и конкретного ожидаемого терапевтического эффекта, и от (b) ограничений, существующих в области составления композиций, таких как активное вещество для предполагаемого лечения. Таким образом, количество активного соединения, подлежащее введению, в значительной степени зависит от токсичности и собственной активности соединения, от субъекта, подлежащего лечению, и степени необходимого лечения. Точное количество соединения, которое необходимо ввести, может зависеть от решения практикующего специалиста и может быть индивидуальным для каждого субъекта. Предпочтительно, дозы активных агентов, вводимых в соответствии с комбинированной терапией по данному изобретению, меньше, чем обычные дозы тех же активных агентов при использовании в монотерапии.The compositions of this invention should be administered in unit dosage form which is therapeutically effective. A unit dosage form in this context refers to physically discrete units suitable as single doses for the subjects to be treated, each unit containing an amount of active substance calculated to provide the desired therapeutic effect, in combination with the required pharmaceutical carrier. The characteristics of the unit dosage forms of this invention are dictated by and directly dependent on at least (a) the unique characteristics of the active substance and the specific expected therapeutic effect, and on (b) the limitations existing in the field of formulation, such as the active substance for the intended treatment. Thus, the amount of active compound to be administered depends to a large extent on the toxicity and intrinsic activity of the compound, on the subject to be treated, and the degree of treatment required. The exact amount of compound to be administered may be at the discretion of the practitioner and may be individual to each subject. Preferably, the doses of active agents administered in accordance with the combination therapy of this invention are less than the usual doses of the same active agents when used in monotherapy.

Композиции и лекарственные средства по данному изобретению могут быть составлены для ежедневного или периодического введения, например, местного введения. Например, указанные композиции и лекарственные средства можно вводить ежедневно в течение по меньшей мере около 3 дней, или по меньшей мере 4 дней, или по меньшей мере 5 дней, или по меньшей мере 6 дней, или по меньшей мере 1 недели, или по меньшей мере около 2 недель, или по меньшей мере около 3 недель, или по меньшей мере около 4 недель, или по меньшей мере около 5 недель, или по меньшей мере около 6 недель, или по меньшей мере около 7 недель, или по меньшей мере около 8 недель, или по меньшей мере около 9 недель, или по меньшей мере около 10 недель, или по меньшей мере около 11 недель, или по меньшей мере около 12 недель, или по меньшей мере около 13 недель, или по меньшей мере около 14 недель, или по меньшей мере около 15 недель, или по меньшей мере около 16 недель, или по меньшей мере около 17 недель, или по меньшей мере около 18 недель, или по меньшей мере около 19 недель, или по меньшей мере около 20 недель, или по меньшей мере около 21 недели, или по меньшей мере около 22 недель, или по меньшей мере около 23 недель, или по меньшей мере около 24 недель, или по меньшей мере около 25 недель, или по меньшей мере около 6 месяцев, или по меньшей мере около одного года, или более одного года. В одном предпочтительном примере указанную композицию вводят в течение по меньшей мере 3 дней. В другом предпочтительном примере указанную композицию вводят в течение по меньшей мере около 13 недель или по меньшей мере около 3 месяцев.Compositions and drugs according to this invention can be formulated for daily or intermittent administration, for example, topical administration. For example, said compositions and medicaments can be administered daily for at least about 3 days, or at least 4 days, or at least 5 days, or at least 6 days, or at least 1 week, or at least at least about 2 weeks, or at least about 3 weeks, or at least about 4 weeks, or at least about 5 weeks, or at least about 6 weeks, or at least about 7 weeks, or at least about 8 weeks, or at least about 9 weeks, or at least about 10 weeks, or at least about 11 weeks, or at least about 12 weeks, or at least about 13 weeks, or at least about 14 weeks or at least about 15 weeks, or at least about 16 weeks, or at least about 17 weeks, or at least about 18 weeks, or at least about 19 weeks, or at least about 20 weeks, or at least about 21 weeks, or at least about 22 weeks, or at least about 23 weeks, or at least about 24 weeks, or at least about 25 weeks, or at least about 6 months, or at least least about one year, or more than one year. In one preferred example, said composition is administered for at least 3 days. In another preferred example, said composition is administered for at least about 13 weeks, or at least about 3 months.

В другом примере указанную композицию можно вводить периодически, например, два раза в сутки, или три раза в сутки, или более трех раз в сутки, или через день, или каждый третий день, или каждый четвертый день, или каждый пятый день, или каждый шестой день, или один раз в две недели в течение по меньшей мере около 2 недель, или по меньшей мере около 3 недель, или по меньшей мере около 4 недель, или по меньшей мере около 5 недель, или по меньшей мере около 6 недель, или по меньшей мере около 7 недель, или по меньшей мере около 8 недель, или по меньшей мере около 9 недель, или по меньшей мере около 10 недель, или по меньшей мере около 11 недель, или по меньшей мере около 12 недель, или по меньшей мере около 13 недель, или по меньшей мере около 14 недель, или по меньшей мере около 15 недель, или по меньшей мере около 16 недель, или по меньшей мере около 17 недель, или по меньшей мере около 18 недель, или по меньшей мере около 19 недель, или по меньшей мере около 20 недель, или по меньшей мере около 21 недели, или по меньшей мере около 22 недель, или по меньшей мере около 23 недель, или по меньшей мере около 24 недель, или по меньшей мере около 25 недель, или по меньшей мере около 6 месяцев, или по меньшей мере около одного года, или более одного года.In another example, said composition can be administered intermittently, for example, twice a day, or three times a day, or more than three times a day, or every other day, or every third day, or every fourth day, or every fifth day, or every sixth day, or once every two weeks for at least about 2 weeks, or at least about 3 weeks, or at least about 4 weeks, or at least about 5 weeks, or at least about 6 weeks, or at least about 7 weeks, or at least about 8 weeks, or at least about 9 weeks, or at least about 10 weeks, or at least about 11 weeks, or at least about 12 weeks, or at least about 13 weeks, or at least about 14 weeks, or at least about 15 weeks, or at least about 16 weeks, or at least about 17 weeks, or at least about 18 weeks, or at least about 19 weeks, or at least about 20 weeks, or at least about 21 weeks, or at least about 22 weeks, or at least about 23 weeks, or at least about 24 weeks, or at least about 25 weeks, or at least about 6 months, or at least about one year, or more than one year.

В одном предпочтительном примере указанную композицию вводят по меньшей мере два раза в сутки или по меньшей мере каждые 12 часов в течение по меньшей мере 3 последовательных дней. В альтернативном примере указанную композицию можно вводить посредством ежедневного нанесения до 10 раз с интервалами по меньшей мере 0,5 часа для более быстрого достижения терапевтического эффекта (например, для устранения ракового или опухолевого поражения кожи).In one preferred example, said composition is administered at least twice a day or at least every 12 hours for at least 3 consecutive days. In an alternative example, said composition may be administered up to 10 times daily at intervals of at least 0.5 hour to more quickly achieve a therapeutic effect (eg, to eliminate a cancerous or neoplastic lesion of the skin).

В другом примере указанную композицию можно вводить в течение периода введения, составляющего по меньшей мере около 1 недели, или по меньшей мере около 2 недель, или по меньшей мере около 3 недель, или по меньшей мере около 4 недель, или по меньшей мере около 5 недель, или по меньшей мере около 6 недель, или по меньшей мере около 7 недель, или по меньшей мере около 8 недель, или по меньшей мере около 9 недель, или по меньшей мере около 10 недель, или по меньшей мере около 11 недель, или по меньшей мере около 12 недель, или по меньшей мере около 13 недель, или по меньшей мере около 14 недель, или по меньшей мере около 15 недель, или по меньшей мере около 16 недель, или по меньшей мере около 17 недель, или по меньшей мере около 18 недель, или по меньшей мере около 19 недель, или по меньшей мере около 20 недель, или по меньшей мере около 21 недели, или по меньшей мере около 22 недель, или по меньшей мере около 23 недель, или по меньшей мере около 24 недель, или по меньшей мере около 25 недель, или по меньшей мере около 6 месяцев, или по меньшей мере около одного года или более одного года, с последующим периодом прекращения применения и последующим периодом введения, составляющим по меньшей мере около 1 недели или по меньшей мере около 2 недель, или по меньшей мере около 3 недель, или по меньшей мере около 4 недель, или по меньшей мере около 5 недель, или по меньшей мере около 6 недель, или по меньшей мере около 7 недель, или по меньшей мере около 8 недель, или по меньшей мере около 9 недель, или по меньшей мере около 10 недель, или по меньшей мере около 11 недель, или по меньшей мере около 12 недель, или по меньшей мере около 13 недель, или по меньшей мере около 14 недель, или по меньшей мере около 15 недель, или по меньшей мере около 16 недель, или по меньшей мере около 17 недель, или по меньшей мере около 18 недель, или по меньшей мере около 19 недель, или по меньшей мере около 20 недель, или по меньшей мере около 21 недели, или по меньшей мере около 22 недель, или по меньшей мере около 23 недель, или по меньшей мере около 24 недель, или по меньшей мере около 25 недель, или по меньшей мере около 6 месяцев, или по меньшей мере около одного года, или более одного года.In another example, said composition may be administered over an administration period of at least about 1 week, or at least about 2 weeks, or at least about 3 weeks, or at least about 4 weeks, or at least about 5 weeks. weeks, or at least about 6 weeks, or at least about 7 weeks, or at least about 8 weeks, or at least about 9 weeks, or at least about 10 weeks, or at least about 11 weeks, or at least about 12 weeks, or at least about 13 weeks, or at least about 14 weeks, or at least about 15 weeks, or at least about 16 weeks, or at least about 17 weeks, or at least about 18 weeks, or at least about 19 weeks, or at least about 20 weeks, or at least about 21 weeks, or at least about 22 weeks, or at least about 23 weeks, or at least about 24 weeks, or at least about 25 weeks, or at least about 6 months, or at least about one year, or more than one year, followed by a withdrawal period and a subsequent administration period of at least about 1 week, or at least about 2 weeks, or at least about 3 weeks, or at least about 4 weeks, or at least about 5 weeks, or at least about 6 weeks, or at least about 7 weeks, or at least at least about 8 weeks, or at least about 9 weeks, or at least about 10 weeks, or at least about 11 weeks, or at least about 12 weeks, or at least about 13 weeks, or at least about 14 weeks, or at least about 15 weeks, or at least about 16 weeks, or at least about 17 weeks, or at least about 18 weeks, or at least about 19 weeks, or at least about 20 weeks or at least about 21 weeks, or at least about 22 weeks, or at least about 23 weeks, or at least about 24 weeks, or at least about 25 weeks, or at least about 6 months, or at least about one year, or more than one year.

В одном примере композиция или лекарственное средство по данному изобретению содержит около 0,005% (мас./мас.) гликоалкалоидов. В другом примере композиция или лекарственное средство по данному изобретению можно наносить местно на пораженную область кожи по меньшей мере два раза в сутки в течение по меньшей мере 3 последовательных дней, например, с использованием герметичной повязки, например, два раза в сутки или каждые 12 часов в течение 3 последовательных дней. Хотя возможно также более частное нанесение, например, нанесение каждые 0,5 часа до 10 последовательных раз.In one example, the composition or drug according to this invention contains about 0.005% (wt./wt.) glycoalkaloids. In another example, a composition or drug of this invention can be applied topically to the affected area of the skin at least twice a day for at least 3 consecutive days, for example, using an airtight dressing, for example, twice a day or every 12 hours for 3 consecutive days. Although more frequent application is also possible, for example, application every 0.5 hour up to 10 consecutive times.

Предпочтительно (например, если композиция или лекарственное средство представляет собой кремовую или гелеобразную лекарственную форму), указанную композицию или лекарственное средство наносят тонким слоем и равномерно по всей площади обработки кожи, так чтобы покрыть очаг поражения или болезненного состояния кожи герметичной повязкой во избежание высыхания лекарственного средства или композиции после нанесения на кожу. Предпочтительно, лекарственное средство или композицию не наносят в большом количестве, так что область нанесения композиции или лекарственного средства выступает на 0,5 см на визуально нормальную кожу вокруг кромки очага или пораженной области кожи.Preferably (for example, if the composition or drug is a cream or gel dosage form), said composition or drug is applied in a thin layer and evenly over the entire skin treatment area so as to cover the lesion or skin disease with an airtight bandage to prevent the drug from drying out. or compositions after application to the skin. Preferably, the drug or composition is not applied in a large amount, so that the area of application of the composition or drug protrudes 0.5 cm on visually normal skin around the edge of the lesion or affected area of the skin.

В одном примере композицию или лекарственное средство по данному изобретению наносят до устранения ракового/опухолевого очага и/или до устранения бактериального, вирусного, грибкового, инфекционного и/или воспалительного поражения, и/или псориаза, и предпочтительно пораженное/болезненное состояние кожи заменяется нормальной, здоровой кожей (например, определяемой визуально).In one example, a composition or drug of the invention is applied until the cancer/tumor lesion has been eliminated and/or the bacterial, viral, fungal, infectious and/or inflammatory lesion and/or psoriasis has been eliminated, and preferably the affected/diseased skin condition is replaced by a normal, healthy skin (for example, determined visually).

ПримерыExamples

Пример 1: Получение гликозида соласодина, не содержащего сахараExample 1 Preparation of sugar-free solasodine glycoside

В данном примере представлен способ получения препарата гликоалкалоида, который по существу не содержит (т.е. не имеет в составе) свободных сахаридов, включая сахариды такого типа, которые ингибируют взаимодействие между гликоалкалоидами и их клеткой-мишенью.This example provides a process for preparing a glycoalkaloid preparation that is substantially free of (ie, composed of) free saccharides, including saccharides of the type that inhibit the interaction between glycoalkaloids and their target cell.

Препарат гликозида соласодина, не содержащий сахара, получали следующим образом: 50 кг ягод Solanum Sodomaeum помещали в промышленную мясорубку (оснащенную электрическим двигателем мощностью 1 л.с., 1425 об./мин.) с размером отверстий решетки 3 мм.A sugar-free preparation of solasodine glycoside was prepared as follows: 50 kg of Solanum Sodomaeum berries were placed in an industrial meat grinder (equipped with a 1 HP electric motor, 1425 rpm) with a grid opening size of 3 mm.

Суспензию разбавляли 3% уксусной кислотой (рН 2,5) (пищевой марки) до объема 200 л. Полутвердый раствор перерабатывали в гомогенизаторе Silverson в течение 15 минут. Смешивание продолжали еще 4 часа с помощью мешалки из нержавеющей стали в лопастном смесителе при комнатной температуре при 30 об./мин. (Flamingo CMG, 0,75 кВт, с регулятором скорости вращения).The suspension was diluted with 3% acetic acid (pH 2.5) (food grade) to a volume of 200 liters. The semi-solid solution was processed in a Silverson homogenizer for 15 minutes. Mixing was continued for a further 4 hours with a stainless steel stirrer in a paddle mixer at room temperature at 30 rpm. (Flamingo CMG, 0.75 kW, with speed control).

Раствор оставляли стоять в течение ночи без перемешивания. Затем раствор фильтровали через муслиновую ткань. Затем фильтрат пропускали через проточную центрифугу (3,5 л.с.) при 1455 об./мин. Прозрачный фильтрат нагревали до 50°С в емкости из нержавеющей стали с двойной рубашкой. Добавляли концентрированный аммиак (марки х.ч.) до рН около 10. Наблюдали образование осадка. Осадок оставляли оседать и охлаждаться (около 24 часов). Надосадочную жидкость осторожно декантировали. Осадок растворяли в 25 л 3% водного раствора уксусной кислоты. Раствор центрифугировали на проточной центрифуге, как описано выше. Надосадочную жидкость собирали в емкость из нержавеющей стали с двойной рубашкой и нагревали до 50°С при непрерывном перемешивании (30 об./мин., 30 мин.).The solution was left to stand overnight without stirring. The solution was then filtered through a muslin cloth. The filtrate was then passed through a flow centrifuge (3.5 hp) at 1455 rpm. The clear filtrate was heated to 50° C. in a double jacketed stainless steel vessel. Concentrated ammonia (reagent grade) was added to pH about 10. Precipitation was observed. The precipitate was left to settle and cool (about 24 hours). The supernatant was carefully decanted. The precipitate was dissolved in 25 l of a 3% aqueous solution of acetic acid. The solution was centrifuged in a flow centrifuge as described above. The supernatant was collected in a double-jacketed stainless steel vessel and heated to 50° C. with continuous stirring (30 rpm, 30 min).

Гликоалкалоиды повторно осаждали посредством добавления концентрированного раствора аммиака до рН около 10. Раствор оставляли остывать с выпадением осадка (около 24 часов). Надосадочную жидкость осторожно декантировали и промывали осадок, используя 50 л воды, и оставляли для выпадения осадка на 24 часа, как описано ранее. Надосадочную жидкость декантировали. Указанный прием повторяли четыре раза.Glycoalkaloids were re-precipitated by adding a concentrated ammonia solution to a pH of about 10. The solution was left to cool with precipitation (about 24 hours). The supernatant was carefully decanted and the precipitate was washed with 50 L of water and allowed to precipitate for 24 hours as described previously. The supernatant was decanted. This procedure was repeated four times.

Наконец, осадок растворяли в 10 л спирта при 75°С и фильтровали в горячем виде через фильтровальную бумагу Whatman №1. Надосадочную жидкость сушили при 50°С. В результате получали мелкий полукристаллический порошок. Выход составлял 505 г, т.е. 1,01%.Finally, the precipitate was dissolved in 10 L of alcohol at 75° C. and hot filtered through Whatman No. 1 filter paper. The supernatant was dried at 50°C. As a result, a fine semi-crystalline powder was obtained. The yield was 505 g, i.e. 1.01%.

Промывая экстракт в хлороформе, полностью удаляли агликоновые соласодины. Соласодин был растворим в фазе хлороформа, а сахара были растворимы в водной фазе. Гликоалкалоиды во всех таких условиях оставались нерастворимыми.Washing the extract in chloroform completely removed the aglycone solasodynes. Solasodin was soluble in the chloroform phase and the sugars were soluble in the aqueous phase. Glycoalkaloids remained insoluble under all such conditions.

Пример 2: Анализ стабильности гликозидов соласодина.Example 2 Stability Analysis of Solasodin Glycosides.

В данном примере описано получение различных кремовых форм гликоалкалоидов для местного применения, содержащих по меньшей мере один кератолитический агент и содержащих или не содержащих модификатор вязкости (например, в качестве вспомогательных веществ и/или носителей), а также оценка стабильности гликоалкалоида, активного агента в таких лекарственных формах. Приведенные результаты также демонстрируют получение новой, по существу стабильной и эффективной композиции для местного применения, содержащей по меньшей мере гликоалкалоид, по меньшей мере один модификатор вязкости и по меньшей мере один кератолитический агент, с большим сроком годности, для применения в терапии.This example describes the preparation of various topical glycoalkaloid cream formulations containing at least one keratolytic agent and with or without a viscosity modifier (for example, as excipients and / or carriers), as well as the evaluation of the stability of the glycoalkaloid, the active agent in such dosage forms. The results also demonstrate a new, substantially stable and effective topical composition containing at least a glycoalkaloid, at least one viscosity modifier and at least one keratolytic agent, with a long shelf life, for use in therapy.

В предыдущих исследованиях рака кожи человека испытывали кремовые лекарственные формы, содержащие гликоалкалоиды, в течение пяти месяцев после изготовления крема. Результаты были исключительными. В указанных исследованиях было показано только присутствие активных гликоалкалоидов. Однако не указана их концентрация. См., например, WO 2000061153А1.Previous human skin cancer studies have tested cream formulations containing glycoalkaloids for up to five months after the cream was made. The results were exceptional. In these studies, only the presence of active glycoalkaloids was shown. However, their concentration is not indicated. See, for example, WO 2000061153A1.

В данном исследовании кремовые лекарственные формы получали из полукристаллического препарата гликозида соласодина, не содержащего сахара, например, полученного в соответствии со способом, описанным в Примере 1. Реальные кремовые лекарственные формы получали так, как подробно описано в WO 2000061153 А1 (полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки). Использовали эмульгирующий воск, белый мягкий парафин (10% мас./мас.), жидкий парафин (10%) мас./мас.), пропиленгликоль (5%) и воду для получения кремовой основы, и в качестве консерванта добавляли хлоркрезол (1%).In this study, cream dosage forms were prepared from a sugar-free semi-crystalline preparation of solasodin glycoside, for example prepared according to the method described in Example 1. this document by reference). Emulsifying wax, white soft paraffin (10% w/w), liquid paraffin (10%) w/w), propylene glycol (5%) and water were used to form a cream base, and chlorocresol (1 %).

Стабильность гликозида соласодина в кремовой лекарственной форме, содержащей по массе 5% мочевины и 10% салициловой кислоты, но не содержащей молочной кислоты и агента для стабилизации эмульсии, испытывали в течение 48 часов с момента получения лекарственной формы, и результаты представлены в Таблице 1. Внешний вид оценивали путем сравнения со стандартной, имеющейся в продаже кремовой композицией соламаргина. Использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) для определения количества соламаргина в креме, по существу так, как описано в WO 2000061153 А1.The stability of solasodin glycoside in a cream dosage form containing 5% urea and 10% salicylic acid by weight, but not containing lactic acid and an emulsion stabilizing agent, was tested within 48 hours from the time of preparation of the dosage form, and the results are presented in Table 1. External appearance was assessed by comparison with a standard, commercially available cream formulation of solamargin. High performance liquid chromatography (HPLC) was used to determine the amount of solamargin in the cream, essentially as described in WO 2000061153 A1.

В данном документе указано, что даже после удаления свободных (не конъюгированных) сахаров посредством промывания полукристаллических рамнозидов соласодина (например, как описано в Примере 1) перед введением в композицию рамнозидов соласодина, и при использовании указанной композиции в кремовой лекарственной форме для лечения рака кожи, нестабильность рамнозидов соласодина сохраняется.This document states that even after the removal of free (non-conjugated) sugars by washing the semi-crystalline solasodine rhamnosides (for example, as described in Example 1) before incorporating the solasodine rhamnosides into the formulation, and when said composition is used in a cream dosage form for the treatment of skin cancer, instability of solasodine rhamnosides persists.

С - СоответствуетC - Corresponds

F - Не соответствуетF - Does not match

Кроме того, при использовании указанной кремовой лекарственной форме в клинических условиях в течение продолжительного периода времени наблюдали, что при старении кремовой лекарственной формы эффективность указанной кремовой лекарственной формы очевидно уменьшается с течением времени.In addition, when using said cream dosage form in a clinical setting for an extended period of time, it has been observed that as the cream dosage form ages, the effectiveness of said cream dosage form obviously decreases with time.

В то же время было отмечено, что стабильность кремов сильно зависит от температуры, что приводит к разделению масляной и водной фаз при комнатной температуре. В дополнительных исследованиях установлено, что указанная кремовая лекарственная форма имеет два определенных недостатка:At the same time, it was noted that the stability of creams strongly depends on temperature, which leads to separation of the oil and water phases at room temperature. In additional studies, it was found that this cream dosage form has two specific disadvantages:

- Тепловая нестабильность кремовой лекарственной формы даже при комнатной температуре; и- Thermal instability of the cream dosage form even at room temperature; And

- Разложение гликоалкалоидов в кремовой лекарственной форме.- Degradation of glycoalkaloids in cream dosage form.

Указанные два недостатка дополнительно изучали для определения возможности их преодоления.These two disadvantages were further studied to determine the possibility of overcoming them.

Для ингибирования разложения рамнозидов соласодина в кремовые лекарственные формы добавляли молочную кислоту в различных концентрациях от 1 до 10% (мас./мас.). Сразу возникала одна проблема. Эмульсия крема подвергалась дестабилизации при концентрациях молочной кислоты более 4% (мас./мас.).To inhibit the degradation of solasodine rhamnosides, various concentrations of lactic acid from 1 to 10% (w/w) were added to cream dosage forms. One problem arose immediately. The cream emulsion was destabilized at lactic acid concentrations greater than 4% (w/w).

Для преодоления вышеуказанного недостатка стабильности кремовой лекарственной формы необходимо модифицировать первоначально составленный крем.To overcome the above lack of stability in the cream dosage form, it is necessary to modify the originally formulated cream.

Изучали различные агенты для стабилизации эмульсии. В конечном итоге, для обеспечения стабильности эмульсии использовали ксантановую камедь. Исследовали кремовые лекарственные формы ВЕС с использованием различных количеств ксантановой камеди (Xg). 0,2% (мас./мас.) Xg в лекарственной форме приводило к незначительному загустеванию. Оптимальная концентрация в креме составила 1,0% Xg. Получали густую теплостойкую эмульсию. Более высокое содержание Xg приводило к нежелательной скользкой текстуре крема.Studied various agents to stabilize the emulsion. Ultimately, xanthan gum was used to ensure emulsion stability. BEC cream formulations were investigated using various amounts of xanthan gum (Xg). 0.2% (wt./wt.) Xg in the dosage form led to a slight thickening. The optimal concentration in the cream was 1.0% Xg. A thick heat-resistant emulsion was obtained. The higher Xg content resulted in an undesirable slippery cream texture.

На основании указанных достижений далее было возможно исследовать повышающиеся концентрации молочной кислоты и/или других компонентов в кремовых лекарственных формах и определять, как указанные концентрации связаны со стабильностью и предотвращением разложения рамнозидов соласодина вследствие гидролиза в указанных кремах.Based on these advances, it was further possible to investigate increasing concentrations of lactic acid and/or other components in cream dosage forms and to determine how these concentrations are related to the stability and prevention of degradation of solasodine rhamnosides due to hydrolysis in these creams.

Было установлено, что молочная кислота в концентрациях более 4% по массе в кремовой лекарственной форме оптимальна для обеспечения стабильности крема.It has been found that lactic acid in concentrations greater than 4% by weight in a cream dosage form is optimal for providing cream stability.

Это было неожиданным, поскольку ранее предполагалось, что молочная концентрация в таких концентрациях, а также 10% (мас./мас.) салициловая кислота (содержащаяся в кремах в качестве кератолитического агента) будут обусловливать очень низкое значение рН с высокой кислотностью и, следовательно, будут вызывать гидролиз гликоалкалоидов ВЕС. Было показано, что это не происходит.This was unexpected since it was previously thought that the milk concentration at such concentrations as well as 10% (w/w) salicylic acid (found in creams as a keratolytic agent) would result in a very low pH with high acidity and therefore will cause hydrolysis of glycoalkaloids BEC. It has been shown that this does not happen.

Известно, что HCl в низких концентрациях (менее 1% по массе) гидролизует гликоалкалоиды. HCl является сильной кислотой и имеет значение рКа менее -2. Молочная кислота является слабой кислотой и имеет значение рКа 3,86. Слабая кислота имеет значение рКа в воде в примерном диапазоне от -2 до 12. Сильные кислоты имеют значение рКа менее -2. Салициловая кислота, хотя и не слишком растворимая в воде, растворима в кремовой эмульсии и имеет значение рКа 2,97. Таким образом, разность кислотности HCl по сравнению с молочной кислотой и салициловой кислотой близка к 5 порядкам величины. Это может объяснять, почему гликоалкалоиды ВЕС являются по существу стабильными в кремовой форме в присутствии слабых кислот в концентрациях до 10% молочной кислоты и до 10% салициловой кислоты по массе.It is known that HCl at low concentrations (less than 1% by weight) hydrolyzes glycoalkaloids. HCl is a strong acid and has a pKa value of less than -2. Lactic acid is a weak acid and has a pKa value of 3.86. A weak acid has a pKa value in water in the approximate range of -2 to 12. Strong acids have a pKa value of less than -2. Salicylic acid, although not very soluble in water, is soluble in cream emulsion and has a pKa value of 2.97. Thus, the difference in acidity of HCl compared to lactic acid and salicylic acid is close to 5 orders of magnitude. This may explain why BEC glycoalkaloids are substantially stable in cream form in the presence of weak acids at concentrations up to 10% lactic acid and up to 10% salicylic acid by weight.

Для имитации характеристик клеточной суспензионной среды, в которой очень низкие концентрации указанных гликоалкалоидов проявляют эффективные противораковые свойства, к кремовой лекарственной форме, содержащей гликоалкалоид, добавляли определенные вспомогательные вещества, представленные в Таблице 2, для получения новой и более стабильной лекарственной формы, чем получали ранее или описано выше.To mimic the characteristics of a cell suspension medium in which very low concentrations of these glycoalkaloids exhibit effective anti-cancer properties, certain excipients shown in Table 2 were added to the glycoalkaloid-containing cream dosage form to obtain a new and more stable dosage form than previously obtained or described above.

В частности, исследовали влияние добавления салициловой кислоты, мочевины и ксантановой камеди на стабильность полученной лекарственной формы, как показано в Таблице 3.In particular, the effect of the addition of salicylic acid, urea and xanthan gum on the stability of the resulting dosage form was investigated, as shown in Table 3.

С - СоответствуетC - Corresponds

F - Не соответствуетF - Does not match

Действительно, присутствие салициловой кислоты (10% мас./мас.), мочевины (5% мас./мас.) и ксантановой камеди (1% мас./мас.) в кремовой лекарственной форме для местного применения было преимущественным для получения заметных результатов лечения рака кожи с применением очень низких концентраций ВЕС, приближающихся к тому уровню ВЕС, который был весьма эффективным в исследованиях на культуре раковых клеток.Indeed, the presence of salicylic acid (10% w/w), urea (5% w/w) and xanthan gum (1% w/w) in the topical cream dosage form was advantageous for obtaining noticeable results. treatment of skin cancer using very low concentrations of BEC, approaching the level of BEC that has been very effective in cancer cell culture studies.

Как упомянуто выше, существенные недостатки, связанные со стабильностью и полной эффективностью первоначальной эмульсионной кремовой лекарственной формы гликоалкалоида, содержащей 5% мочевины, 10% салициловой кислоты, не содержащей молочной кислоты и не содержащей агента для стабилизации эмульсии, для лечения рака кожи, обусловливали ограничение ее терапевтического применения.As mentioned above, significant drawbacks associated with the stability and overall efficacy of the original glycoalkaloid emulsion cream formulation containing 5% urea, 10% salicylic acid, no lactic acid, and no emulsion stabilizing agent for the treatment of skin cancer have limited its therapeutic application.

На основании исследований с ксантановой камедью и молочной кислотой, была разработана конкретная иллюстративная лекарственная форма, представленная в Таблице 2, содержащая определенные вспомогательные вещества для преодоления недостатков первоначальной нестабильности эмульсии и нестабильности гликоалкалоидов ВЕС в кремовых лекарственных формах.Based on studies with xanthan gum and lactic acid, a specific illustrative dosage form was developed, presented in Table 2, containing certain excipients to overcome the disadvantages of the initial emulsion instability and the instability of BEC glycoalkaloids in cream dosage forms.

Указанная новая кремовая лекарственная форма для местного применения с соответствующими вспомогательными веществами обеспечивала получение по существу стабильной, эффективной новой кремовой лекарственной формы для местного применения со сроком годности более 4 лет при клиническом использовании.Said novel topical cream formulation with appropriate excipients provided a substantially stable, effective novel topical cream formulation with a shelf life of more than 4 years in clinical use.

Пример 3: Влияние свободных (не конъюгированных) сахаров на терапевтическую активность гликоалкалоидовExample 3 Effect of Free (Non-Conjugated) Sugars on the Therapeutic Activity of Glycoalkaloids

В данном примере показано, что свободные (не конъюгированные) сахарные фрагменты, такие как свободная рамноза, снижают терапевтическую противораковую/противоопухолевую эффективность гликоалкалоидов SR по данному изобретению.This example shows that free (non-conjugated) sugar moieties, such as free rhamnose, reduce the therapeutic anti-cancer/anti-tumor efficacy of the SR glycoalkaloids of this invention.

Для определения влияния свободных сахарных фрагментах на противоопухолевую активность гликоалкалоидов SR по данному изобретению, определяли противораковую активность повышающихся концентраций экстракта гликоалкалоидов ВЕС в условиях клеточной культуры в отсутствие свободной рамнозы, и отдельно в присутствии 5 мМ рамнозы. Для этого раковые клетки меланомы инкубировали с повышающимися концентрациями (0-20 мкг/мл) экстракта ВЕС (который состоял из постоянной смеси соламаргина, соласонина и ди- и моногликозидов соласодина) в присутствии или в отсутствие свободной рамнозы. Результаты представлены на Фиг. 1.To determine the effect of free sugar moieties on the antitumor activity of the SR glycoalkaloids of the present invention, the anticancer activity of increasing concentrations of the BEC glycoalkaloids extract was determined under cell culture conditions in the absence of free rhamnose, and separately in the presence of 5 mM rhamnose. To do this, melanoma cancer cells were incubated with increasing concentrations (0-20 μg/ml) of the BEC extract (which consisted of a constant mixture of solamargin, solasonine and solasodine di- and monoglycosides) in the presence or absence of free rhamnose. The results are presented in Fig. 1.

Как показано на Фиг. 1, повышающиеся концентрации ВЕС приводят к уменьшению выживания клеток меланомы, с LD₅₀ 12 мкг/мл ВЕС и LD₁₀₀ около 20 мкг/мл ВЕС. При введении с раковые клетки меланомы 5 мМ свободной рамнозы совместно с ВЕС, выживают практически все клетки меланомы.As shown in FIG. 1, increasing BEC concentrations result in reduced melanoma cell survival, with an LD _{50 of} 12 μg/ml BEC and an LD ₁₀₀ of about 20 μg/ml BEC. With the introduction of 5 mM free rhamnose together with BEC from melanoma cancer cells, almost all melanoma cells survive.

Соответственно, в данном примере показано, что свободные сахара, такие как рамноза, оказывают защитный эффект против противораковой и/или противоопухолевой терапевтической эффективности соединений гликоалкалоидов по данному изобретению. Указанные данные дополняют in vivo исследования саркомы 180 у мышей, описанные в W2000061153A1.Accordingly, this example shows that free sugars such as rhamnose have a protective effect against the anticancer and/or antitumor therapeutic efficacy of the glycoalkaloid compounds of this invention. These data complement the in vivo sarcoma 180 studies in mice described in W2000061153A1.

Пример 4: Влияние различных лекарственных комбинаций на опухолевые клетки ex vivo В данном примере показан синергетический противораковый эффект композиций, содержащих гликоалкалоид по данному изобретению, испытанных в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, например, агентами, имеющими ядерный механизм действия, и указанный эффект определяли с помощью ex vivo анализов, измеряя клеточную гибель (посредством апоптоза) раковых или опухолевых клеток.Example 4 Effects of Various Drug Combinations on Ex Vivo Tumor Cells This example shows the synergistic anti-cancer effect of the glycoalkaloid-containing compositions of this invention when tested in combination with other chemotherapeutic agents, e.g., agents having a nuclear mechanism of action, and this effect was determined using ex vivo assays measuring cell death (via apoptosis) of cancer or tumor cells.

Полученные данные подтверждают предположение, что лабораторные результаты EVA (ex vivo анализа) очень хорошо коррелируют с клиническими наблюдениями. Данный подход подкреплен несколькими научными статьями, включающими более 650 опубликованных клинических корреляций (см., например, Principles and Practice of Oncology Updates: том 7, №12, 1993), которые обобщены в Таблице 4. Как показано в Таблице 4, представленные опубликованные клинические корреляции свидетельствуют о том, что EVA имеет чувствительность 96,1% и специфичность 87,1% (Таблица 4). Кроме того, было показано, что анализ чувствительности к химиотерапевтическим препаратам EVA коррелирует с ответом, временем прогрессирования и выживанием. Опухолеспецифическая положительная и отрицательная точность прогноза более подробно представлена ниже в Таблице 4:The data obtained support the assumption that the laboratory results of EVA (ex vivo assay) correlate very well with clinical observations. This approach is supported by several scientific articles, including more than 650 published clinical correlations (see, for example, Principles and Practice of Oncology Updates: Vol. 7, No. 12, 1993), which are summarized in Table 4. As shown in Table 4, the published clinical correlations indicate that EVA has a sensitivity of 96.1% and a specificity of 87.1% (Table 4). In addition, EVA chemosensitivity analysis has been shown to correlate with response, progression time, and survival. Tumor-specific positive and negative predictive accuracy is presented in more detail below in Table 4:

Положительная точность прогноза: если анализ предсказывал чувствительность, и наблюдали ответPositive predictive accuracy: if the analysis predicted sensitivity and a response was observed

Отрицательная точность прогноза: если анализ предсказывал чувствительность, и не наблюдали ответ.Negative Predictive Accuracy: If the analysis predicted sensitivity and no response was observed.

* Количество опубликованных клинических корреляций* Number of published clinical correlations

Ранее считалось, что раковые клетки перерастают нормальные, здоровые клетки. Теперь известно, что раковые клетки действительно переживают нормальные клетки; это не значит, что они слишком сильно растут, по факту они слишком долго живут. Анализы ех vivo учитывают это и измеряют процесс клеточной гибели, а не клеточной пролиферации/роста. Принципиальная технология ex vivo анализа обеспечивает измерения апоптозных конечных точек, которые лучше отражают влияние химиотерапии in vivo. В анализе ex vivo также можно измерять неапоптозные конечные точки, включая: методы измерения содержания АТФ (люминесцентные), определения МТТ (митохондриальной активности) и целостности мембран, в качестве дополнительных конечных точек гибели клеток. Поскольку ранее было показано, что Coramsine^® имеет неапоптозный механизм действия, проводили ex vivo исследования для испытания Coramsine^® с использованием неапоптозных конечных точек.It was previously thought that cancer cells outgrow normal, healthy cells. It is now known that cancer cells do outlive normal cells; this does not mean that they grow too much, in fact they live too long. Ex vivo assays take this into account and measure the process of cell death rather than cell proliferation/growth. The principal ex vivo assay technology provides measurements of apoptotic endpoints that better reflect the effects of in vivo chemotherapy. Non-apoptotic endpoints can also be measured in the ex vivo assay, including: ATP (luminescent), MTT (mitochondrial activity) and membrane integrity as additional endpoints of cell death. Since ^Coramsine® has previously been shown to have a non-apoptotic mechanism of action, ex vivo studies were conducted to test ^Coramsine® using non-apoptotic endpoints.

Свежие образцы человеческих опухолей разрушали механически и ферментативно, и полученные сфероиды суспендировали в модифицированной среде RPMA 1640, в целом, в соответствии со способами, описанными в Nagourney R.A. et al (2003).Fresh samples of human tumors were mechanically and enzymatically disrupted, and the resulting spheroids were suspended in modified RPMA 1640 medium, in general, in accordance with the methods described in Nagourney R.A. et al (2003).

Повторно суспендированные сфероиды обрабатывали препаратом CORAMSINE^® [который состоит из двух гликоалкалоидов соласодина, соласонина и соламаргина в соотношении 1:1 (мас./мас.)] в комбинации с различными другими химиотерапевтическими агентами, в целом, в соответствии со способами, описанными в Nagourney R.A. et al (2003). В некоторых случаях CORAMSINE^® испытывали в комбинации с несколькими другими химиотерапевтическими агентами.The resuspended spheroids were treated with ^CORAMSINE® [which consists of the two glycoalkaloids solasodine, solasonine and solamargin in a 1:1 (w/w) ratio] in combination with various other chemotherapeutic agents, generally according to the methods described in Nagourney RA et al (2003). In some cases ^{, CORAMSINE®} has been tested in combination with several other chemotherapeutic agents.

Синергию определяли с помощью технологии среднего эффекта, описанного в публикации Chou and Talalay (1987), и, в целом, в соответствии со способами, изложенными в Nagourney R.A. et al (2003).Synergy was determined using the average effect technique described in Chou and Talalay (1987) and, in general, in accordance with the methods set forth in Nagourney R.A. et al (2003).

Результаты представлены в следующих таблицах. Информация об «активности» выражена как показатель концентрации при выживании 50% клеток. Релевантные сокращения/эквивалентная номенклатура: 5FU - 5-фторурацил; BCNU - кармустин (BiCNU®); CAMP - комбинация циклофосфамида (Cytoxan®), доксорубицина (Adriamycin®), метотрексата (Mexate®) и прокарбазина (Matulane®); CDDP - цисплатин; DOX - доксорубицин (Adriamycin^®, гидроксидаунорубицин); DTIC (®) - дакарбазин (DIC, карбоксамид имидазола); GEM - гемцитабин (Gemzar®); IRES - Iressa® (гефитиниб); L-OHP - оксалиплатин (Eloxatin®); ММС - митомицин С; NAV - Navelbine® (винорелбин); NM - азотистый иприт (мехлоретамин, хлорметин, мустин, Mustargen®); TAX - Taxol® (паклитаксел); ТМТХ - триметрексат; TMZ - темозоломид (Temodar®, Temodal®); ТОРО - топотекан (Hycamtin) и COR - Coramsine®.The results are presented in the following tables. The "activity" information is expressed as a measure of the concentration at 50% cell survival. Relevant abbreviations/equivalent nomenclature: 5FU - 5-fluorouracil; BCNU - carmustine (BiCNU®); CAMP is a combination of cyclophosphamide (Cytoxan®), doxorubicin (Adriamycin®), methotrexate (Mexate®), and procarbazine (Matulane®); CDDP - cisplatin; DOX - doxorubicin ( ^Adriamycin® , hydroxydaunorubicin); DTIC (®) - dacarbazine (DIC, imidazole carboxamide); GEM - gemcitabine (Gemzar®); IRES - Iressa® (gefitinib); L-OHP - oxaliplatin (Eloxatin®); MMS - mitomycin C; NAV - Navelbine® (vinorelbine); NM - nitrogen mustard (mechlorethamine, chlormethine, mustine, Mustargen®); TAX - Taxol® (paclitaxel); TMTX - trimetrexate; TMZ - temozolomide (Temodar®, Temodal®); TORO - topotecan (Hycamtin) and COR - Coramsine®.

1. Рак почек1. Kidney cancer

2. Рак толстой и прямой кишок2. Cancer of the colon and rectum

3. Немелкоклеточный рак легких 43. Non-small cell lung cancer 4

4. Меланома4. Melanoma

Как можно видеть из представленных выше таблиц, CORAMSINE действует синергетически с рядом химиотерапевтических агентов с ядерным механизмом действия, в отношении нескольких иллюстративных видов рака.As can be seen from the tables above, CORAMSINE acts synergistically with a number of chemotherapeutic agents with a nuclear mechanism of action against several exemplary cancers.

ССЫЛКИLINKS

Nagourney R.A., Sommers B.L., Harper S.M., Radecki S., Evans S.S. (2003) Ex vivo analysis of topotecan: advancing the application of laboratory-based clinical therapeutics. British Journal of Cancer 89, 1789-1795.Nagourney R.A., Sommers B.L., Harper S.M., Radecki S., Evans S.S. (2003) Ex vivo analysis of topotecan: advancing the application of laboratory-based clinical therapeutics. British Journal of Cancer 89, 1789-1795.

Chou T-C., Talalay P. (1987) Applications for the median-effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents. In New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy. Harrap K.R., Conneros T.A. (eds) pp 37-64, Orlando, FL: Academic Press Inc.Chou T-C., Talalay P. (1987) Applications for the median-effect principle for the assessment of low-dose risk of carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of chemotherapeutic agents. In New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy. Harrap K.R., Conneros T.A. (eds) pp 37-64, Orlando, FL: Academic Press Inc.

Claims (55)

1. Композиция для местного применения, пригодная для лечения рака кожи и/или опухоли кожи, содержащая по меньшей мере один гликоалкалоид, по меньшей мере один модификатор вязкости и по меньшей мере один кератолитический агент, где по меньшей мере один гликоалкалоид включает гликозид соласодина, причем по меньшей мере один указанный модификатор вязкости представляет собой ксантановую камедь, при этом по меньшей мере один указанный кератолитический агент представляет собой молочную кислоту, и при этом композиция содержит 0,2-2% мас./мас. ксантановой камеди, 4-10% мас./мас. молочной кислоты, 5-10% мас./мас. салициловой кислоты и 3-5% мас./мас. мочевины. 1. Composition for topical use suitable for the treatment of skin cancer and/or skin tumors, containing at least one glycoalkaloid, at least one viscosity modifier and at least one keratolytic agent, where at least one glycoalkaloid includes solasodine glycoside, and at least one specified viscosity modifier is xanthan gum, while at least one specified keratolytic agent is lactic acid, and the composition contains 0.2-2% wt./wt. xanthan gum, 4-10% wt./wt. lactic acid, 5-10% wt./wt. salicylic acid and 3-5% wt./wt. urea. 2. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая гликоалкалоид, выбранный из группы, содержащей любые гликоалкалоиды формулы I:2. Composition according to claim 1, additionally containing a glycoalkaloid selected from the group containing any glycoalkaloids of formula I:

где: Where: каждая из пунктирных линий независимо выбрана из одинарной связи и двойной связи;each of the dotted lines is independently selected from a single bond and a double bond; A представляет собой радикал, выбранный из радикалов, имеющих общие формулы (II) – (V):A represents a radical selected from radicals having the general formulas (II) - (V):

каждый из R₁ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, амино, оксо и OR₄; each R ₁ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, amino, oxo and OR ₄ ; каждый из R₂ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, амино и OR₄; each R ₂ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, amino and OR ₄ ; каждый из R₃ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, алкила и R₄-алкилена; each R ₃ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and R ₄ -alkylene; каждый из R₄ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, углевода и углеводного производного; each R ₄ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, carbohydrate and carbohydrate derivative; «X» представляет собой –NH₂-; и"X" represents -NH ₂ -; And где указанный по меньшей мере один гликоалкалоид содержит по меньшей мере одну группу R₄, где R₄ представляет собой углевод или его производное, выбранное из группы, состоящей из глицеринового альдегида, глицерозы, эритрозы, треозы, рибозы, арабинозы, ксилозы, ликсозы, альтрозы, аллозы, гулозы, маннозы, глюкозы, идозы, галактозы, талозы, рамнозы, дигидроксиацетона, эритрулозы, рибулозы, ксилулозы, псикозы, фруктозы, сорбозы, тагатозы, других гексоз, гептоз, октоз, наноз, декоз, дезоксисахаров с разветвленными цепями, апиозы, гамамелозы, стрептозы, кордицепозы, микарозы и кладинозы, соединений, в которых альдегидные, кетоновые или гидроксильные группы являются замещенными, сахарных спиртов, сахарных кислот, бензимидазолов, енольных солей углеводов, сахариновых кислот и фосфатов сахаров.where said at least one glycoalkaloid contains at least one R ₄ group, where R ₄ is a carbohydrate or a derivative thereof selected from the group consisting of glyceraldehyde, glycerose, erythrose, threose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, altrose , allose, gulose, mannose, glucose, idose, galactose, talose, rhamnose, dihydroxyacetone, erythrulose, ribulose, xylulose, psicose, fructose, sorbose, tagatose, other hexoses, heptose, octose, nanose, decose, branched chain deoxysugars, api ozes , gamameloses, streptoses, cordyceps, mycaroses and cladinoses, compounds in which aldehyde, ketone or hydroxyl groups are substituted, sugar alcohols, sugar acids, benzimidazoles, enol salts of carbohydrates, saccharic acids and sugar phosphates. 3. Композиция по п. 2, содержащая множество гликоалкалоидов, выбранных из формулы I. 3. Composition according to claim 2, containing a plurality of glycoalkaloids selected from formula I. 4. Композиция по п. 3, дополнительно содержащая по меньшей мере один химиотерапевтический агент с ядерным механизмом действия. 4. The composition of claim. 3, further containing at least one chemotherapeutic agent with a nuclear mechanism of action. 5. Композиция по любому из пп. 1-4, содержащая 5-10% мас./мас. молочной кислоты. 5. The composition according to any one of paragraphs. 1-4, containing 5-10% wt./wt. lactic acid. 6. Композиция по любому из пп. 1-5, содержащая 1% мас./мас. ксантановой камеди, 10% мас./мас. молочной кислоты, 10% мас./мас. салициловой кислоты и 5% мас./мас. мочевины.6. Composition according to any one of paragraphs. 1-5 containing 1% wt./wt. xanthan gum, 10% w/w lactic acid, 10% wt./wt. salicylic acid and 5% wt./wt. urea. 7. Композиция по любому из пп. 1-6, представляющая собой гель или крем и/или предназначенная для местного введения.7. The composition according to any one of paragraphs. 1-6, which is a gel or cream and / or intended for topical administration. 8. Композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что не содержит свободных рамнозных сахаридов. 8. The composition according to any one of paragraphs. 1-7, characterized in that it does not contain free rhamnose saccharides. 9. Композиция по любому из пп. 1-8, содержащая множество гликоалкалоидов, причем по меньшей мере один гликоалкалоид в указанном множестве гликоалкалоидов включает гликозид соласодина.9. The composition according to any one of paragraphs. 1-8 containing a plurality of glycoalkaloids, wherein at least one glycoalkaloid in said plurality of glycoalkaloids comprises solasodine glycoside. 10. Композиция по любому из пп. 1-9, где по меньшей мере один гликоалкалоид включает соласонин и/или соламаргин.10. The composition according to any one of paragraphs. 1-9, where at least one glycoalkaloid includes solasonine and/or solamargin. 11. Композиция по любому из пп. 1-10, содержащая (i) смесь тригликозида соласонина, тригликозида соламаргина и моно- и дигликозидов соласодина или (ii) смесь тригликозида соласонина и тригликозида соламаргина в соотношении 1:1 мас./мас. без моно- и дигликозидов соласодина.11. Composition according to any one of paragraphs. 1-10, containing (i) a mixture of solasonin triglycoside, solamargin triglycoside and solasodine mono- and diglycosides or (ii) a mixture of solasonin triglycoside and solamargin triglycoside in a ratio of 1:1 wt./wt. without mono- and diglycosides of solasodine. 12. Композиция по п. 11, содержащая (i) смесь гликоалкалоидов, состоящую из 33% мас./мас. тригликозида соласонина, 33% мас./мас. тригликозида соламаргина и 34% мас./мас. моно- и дигликозидов соласодина, или (ii) смесь тригликозида соласонина и тригликозида соламаргина в соотношении 1:1 (мас./мас.) без моно- и дигликозидов соласодина.12. The composition according to p. 11, containing (i) a mixture of glycoalkaloids, consisting of 33% wt./wt. solasonin triglycoside, 33% w/w triglycoside solamargin and 34% wt./wt. solasodine mono- and diglycosides, or (ii) a 1:1 (w/w) mixture of solasonin triglycoside and solamargin triglycoside without solasodine mono- and diglycosides. 13. Способ получения композиции по любому из пп. 1-12, включающий комбинирование терапевтически эффективного количества указанного гликоалкалоида или множества различных гликоалкалоидов и 0,2-2% мас./мас. ксантановой камеди, 4-10% мас./мас. молочной кислоты, 5-10% мас./мас. салициловой кислоты и 3-5% мас./мас. мочевины.13. The method of obtaining a composition according to any one of paragraphs. 1-12, including the combination of a therapeutically effective amount of the specified glycoalkaloid or many different glycoalkaloids and 0.2-2% wt./wt. xanthan gum, 4-10% wt./wt. lactic acid, 5-10% wt./wt. salicylic acid and 3-5% wt./wt. urea. 14. Способ по п. 13, включающий растворение указанного гликоалкалоида в фармацевтически приемлемом носителе, разбавителе и/или вспомогательном веществе или комбинирование указанного гликоалкалоида с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или вспомогательным веществом.14. The method of claim 13, comprising dissolving said glycoalkaloid in a pharmaceutically acceptable carrier, diluent and/or excipient, or combining said glycoalkaloid with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent and/or excipient. 15. Способ по п. 13 или 14, дополнительно включающий комбинирование по меньшей мере одного химиотерапевтического агента с ядерным механизмом действия.15. The method of claim 13 or 14, further comprising combining at least one chemotherapeutic agent with a nuclear mechanism of action. 16. Способ по любому из пп. 13-15, дополнительно включающий удаление свободных сахаридов. 16. The method according to any one of paragraphs. 13-15, further comprising removing free saccharides. 17. Композиция для местного применения, пригодная для лечения рака кожи и/или опухоли кожи, полученная способом по любому из пп. 13-16.17. Composition for topical use, suitable for the treatment of skin cancer and/or skin tumors, obtained by the method according to any one of paragraphs. 13-16. 18. Способ лечения рака кожи и/или опухоли кожи у пациента, включающий стадию местного введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп. 1-12.18. A method of treating skin cancer and/or skin tumors in a patient, comprising the step of locally administering to said patient a therapeutically effective amount of a composition according to any one of paragraphs. 1-12. 19. Способ по п. 18, включающий местное нанесение указанной композиции на кожу пациента. 19. The method according to p. 18, including topical application of the specified composition to the skin of the patient. 20. Способ по п. 18 или 19, отличающийся тем, что указанный пациент имеет или страдает от рака кожи и/или опухоли кожи и указанный способ включает местное нанесение терапевтически эффективного количества указанной композиции на ту область кожи пациента, которая содержит рак кожи и/или опухоль кожи.20. The method according to claim 18 or 19, characterized in that said patient has or suffers from skin cancer and/or a skin tumor, and said method comprises topically applying a therapeutically effective amount of said composition to an area of the patient's skin that contains skin cancer and/or or skin swelling. 21. Применение композиции для местного нанесения по любому из пп. 1-12 при местном лечении рака кожи и/или опухоли кожи.21. The use of a composition for topical application according to any one of paragraphs. 1-12 in the topical treatment of skin cancer and/or skin tumors. 22. Применение композиции по любому из пп. 1-12 в производстве лекарственного средства для местного лечения рака кожи и/или опухоли кожи.22. The use of a composition according to any one of paragraphs. 1-12 in the manufacture of a medicament for the topical treatment of skin cancer and/or skin tumors. 23. Применение по меньшей мере одного гликоалкалоида с по меньшей мере одним модификатором вязкости и с по меньшей мере одним кератолитическим агентом в производстве лекарственного средства для местного лечения рака кожи и/или опухоли кожи, где по меньшей мере один гликоалкалоид включает гликозид соласодина, причем по меньшей мере один указанный модификатор вязкости представляет собой ксантановую камедь, и при этом по меньшей мере один указанный кератолитический агент представляет собой молочную кислоту, и где лекарственное средство содержит 0,2-2% мас./мас. ксантановой камеди, 4-10% мас./мас. молочной кислоты, 5-10% мас./мас. салициловой кислоты и 3-5% мас./мас. мочевины.23. The use of at least one glycoalkaloid with at least one viscosity modifier and with at least one keratolytic agent in the manufacture of a medicament for the topical treatment of skin cancer and/or skin tumors, where at least one glycoalkaloid comprises solasodine glycoside, wherein at least one specified viscosity modifier is xanthan gum, and at the same time at least one specified keratolytic agent is lactic acid, and where the drug contains 0.2-2% wt./wt. xanthan gum, 4-10% wt./wt. lactic acid, 5-10% wt./wt. salicylic acid and 3-5% wt./wt. urea. 24. Применение по п. 23, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство дополнительно содержит гликоалкалоид, выбранный из группы, содержащей любые гликоалкалоиды формулы I:24. Use according to claim 23, characterized in that said drug additionally contains a glycoalkaloid selected from the group containing any glycoalkaloids of formula I:

м

m где: Where: каждая из пунктирных линий независимо выбрана из одинарной связи и двойной связи;each of the dotted lines is independently selected from a single bond and a double bond; A представляет собой радикал, выбранный из радикалов, имеющих общие формулы (II) – (V):A represents a radical selected from radicals having the general formulas (II) - (V):

каждый из R₁ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, амино, оксо и OR₄; each R ₁ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, amino, oxo and OR ₄ ; каждый из R₂ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, амино и OR₄; each R ₂ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, amino and OR ₄ ; каждый из R₃ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, алкила и R₄-алкилена; each R ₃ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and R ₄ -alkylene; каждый из R₄ представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, углевода и углеводного производного; each R ₄ is a radical independently selected from the group consisting of hydrogen, carbohydrate and carbohydrate derivative; «X» представляет собой –NH₂-; и"X" represents -NH ₂ -; And где указанный по меньшей мере один гликоалкалоид содержит по меньшей мере одну группу R₄, где R₄ представляет собой углевод или его производное, выбранное из группы, состоящей из глицеринового альдегида, глицерозы, эритрозы, треозы, рибозы, арабинозы, ксилозы, ликсозы, альтрозы, аллозы, гулозы, маннозы, глюкозы, идозы, галактозы, талозы, рамнозы, дигидроксиацетона, эритрулозы, рибулозы, ксилулозы, псикозы, фруктозы, сорбозы, тагатозы, других гексоз, гептоз, октоз, наноз, декоз, дезоксисахаров с разветвленными цепями, апиозы, гамамелозы, стрептозы, кордицепозы, микарозы и кладинозы, соединений, в которых альдегидные, кетоновые или гидроксильные группы являются замещенными, сахарных спиртов, сахарных кислот, бензимидазолов, енольных солей углеводов, сахариновых кислот и фосфатов сахаров.where said at least one glycoalkaloid contains at least one R ₄ group, where R ₄ is a carbohydrate or a derivative thereof selected from the group consisting of glyceraldehyde, glycerose, erythrose, threose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, altrose , allose, gulose, mannose, glucose, idose, galactose, talose, rhamnose, dihydroxyacetone, erythrulose, ribulose, xylulose, psicose, fructose, sorbose, tagatose, other hexoses, heptose, octose, nanose, decose, branched chain deoxysugars, api ozes , gamameloses, streptoses, cordyceps, mycaroses and cladinoses, compounds in which aldehyde, ketone or hydroxyl groups are substituted, sugar alcohols, sugar acids, benzimidazoles, enol salts of carbohydrates, saccharic acids and sugar phosphates. 25. Применение по п. 24, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство содержит множество гликоалкалоидов, выбранных из формулы I. 25. Use according to claim 24, characterized in that said drug contains a plurality of glycoalkaloids selected from formula I. 26. Применение по любому из пп. 23-25, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство дополнительно содержит по меньшей мере один химиотерапевтический агент с ядерным механизмом действия. 26. Application according to any one of paragraphs. 23-25, characterized in that said drug additionally contains at least one chemotherapeutic agent with a nuclear mechanism of action. 27. Применение по любому из пп. 23-26, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство содержит 5-10% мас./мас. молочной кислоты.27. Application according to any one of paragraphs. 23-26, characterized in that the specified drug contains 5-10% wt./wt. lactic acid. 28. Применение по любому из пп. 23-27, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство содержит 1% мас./мас. ксантановой камеди, 10% мас./мас. молочной кислоты, 10% мас./мас. салициловой кислоты и 5% мас./мас. мочевины.28. Application according to any one of paragraphs. 23-27, characterized in that the specified drug contains 1% wt./wt. xanthan gum, 10% w/w lactic acid, 10% wt./wt. salicylic acid and 5% wt./wt. urea. 29. Применение по любому из пп. 23-28, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство составлено в форме геля или крема для местного введения.29. Application according to any one of paragraphs. 23-28, characterized in that said drug is in the form of a gel or cream for topical administration. 30. Применение по любому из пп. 23-29, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство не содержит свободных рамнозных сахаридов.30. Application according to any one of paragraphs. 23-29, characterized in that said drug does not contain free rhamnose saccharides. 31. Применение по любому из пп. 23-30, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство содержит множество гликоалкалоидов, при этом по меньшей один гликоалкалоид в указанном множестве гликоалкалоидов включает гликозид соласодина.31. Application according to any one of paragraphs. 23-30, characterized in that said drug contains a plurality of glycoalkaloids, wherein at least one glycoalkaloid in said plurality of glycoalkaloids comprises solasodine glycoside. 32. Применение по любому из пп. 23-31, отличающееся тем, что по меньшей мере один гликоалкалоид включает соласонин и/или соламаргин.32. Application according to any one of paragraphs. 23-31, characterized in that at least one glycoalkaloid comprises solasonine and/or solamargin. 33. Применение по любому из пп. 23-32, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство содержит (i) смесь тригликозида соласонина, тригликозида соламаргина и моно- и дигликозидов соласодина или (ii) смесь тригликозида соласонина и тригликозида соламаргина в соотношении 1:1 (мас./мас.) без моно- и дигликозидов соласодина.33. Application according to any one of paragraphs. 23-32, characterized in that said medicinal product contains (i) a mixture of solasonin triglycoside, solamargin triglycoside and solasodine mono- and diglycosides, or (ii) a mixture of solasonin triglycoside and solamargin triglycoside in a ratio of 1:1 (w/w) without mono- and diglycosides of solasodine.

Images