RU2794894C2 - Bicyclic derivatives - Google Patents

Bicyclic derivatives Download PDF

Info

Publication number
RU2794894C2
RU2794894C2 RU2021121071A RU2021121071A RU2794894C2 RU 2794894 C2 RU2794894 C2 RU 2794894C2 RU 2021121071 A RU2021121071 A RU 2021121071A RU 2021121071 A RU2021121071 A RU 2021121071A RU 2794894 C2 RU2794894 C2 RU 2794894C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
carboxamide
naphthyridine
group
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
RU2021121071A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2794894C9 (en
RU2021121071A (en
Inventor
Пьер ДЮКРЭ
Франсуа Потра
Дениз РАЖО
Шуаиб Тахтауи
Original Assignee
Еланко Тиргезундхайт Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Еланко Тиргезундхайт Аг filed Critical Еланко Тиргезундхайт Аг
Publication of RU2021121071A publication Critical patent/RU2021121071A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2794894C2 publication Critical patent/RU2794894C2/en
Publication of RU2794894C9 publication Critical patent/RU2794894C9/en

Links

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.
SUBSTANCE: invention relates to a compound of formula (I) or a veterinarily or pharmaceutically acceptable salt thereof or their use for the manufacture either as a drug for the treatment and/or control of D. immitis, H. contortus, T. colubriformis, A. viteae, or L. sigmodontis. In the general formula (I), n is 0 or 1; X1 is N; X2 is CR2; X3 is CR3; X4 is CR4; X5 is CR5; and X6 is N; X1 is CR1; X2 is CR2; X3 is CR3; X4 is CR4; X5 is N; and X6 is CR6; X1 is N; X2 is CR2; X3 is CR3; X4 is CR4; X5 is N; and X6 is CR6; X1 is N; X2 is CR2; X3 is CR3; X4 is CR4; X5 is CR5; and X6 is CR6; X1 is CR1; X2 is CR2; X3 is CR3; X4 is CR4; X5 is CR5; and X6 is CR6; X1 is CR1; X2 is CR2; X3 is N; X4 is CR4; X5 is CR5; and X6 is CR6; X1 is CR1; X2 is N; X3 is CR3; X4 is CR4; X5 is CR5; and X6 is CR6; G is a group
Figure 00000035
Y1 is selected from the group consisting of CR8R9, O, and S; Y2 is selected from the group consisting of CR8R9, O, and S; where at least one of the Y1 or Y2 groups is CR8R9; Z1 is selected from the group consisting of N and CR11; Z2 is CR11; Z3 is absent or selected from the group consisting of N and CR11;
Z4 is selected from the group consisting of O, S and CR11; and Z3 is absent only if Z4 is O or S; R1, R2, R3 are hydrogen; R4 is selected from the group consisting of halo, cyano, hydroxyl, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, -NH2, -NH(C1-C4 alkyl), -N(C1-C4 alkyl)2, - NH(C3-C6 cycloalkyl), -N(C1-C4 alkyl)(C3-C6 cycloalkyl), -N(C1-C4 alkyl)(C1-C4 alkoxy), 6-membered aryl; and a monocyclic heterocycle selected from the group consisting of 4–7 membered heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, a 5-membered heteroaryl containing one nitrogen atom, through which the 5-membered the heteroaryl ring is attached to the rest of the molecule; 6-membered heteroaryl containing one nitrogen atom; each of the aryl, heterocycloalkyl, and heteroaryl rings in R4 is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, hydroxyl, oxo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy; and where each of C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl and C1-C4 alkoxy in R4 may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, hydroxyl,
-NH2, -NH(C1-C4 alkyl), -N(C1-C4 alkyl)2, cyano and C1-C4 alkoxy; R5, R6, R7, R8, R9 are hydrogen; R11 is at each occurrence independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl; and Q is selected from the group consisting of 6- or 10-membered aryl optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, hydroxyl, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3- C6cycloalkyl,
-NH2, -NH(C1-C4 alkyl), -N(C1-C4 alkyl)2, -NH(C3-C6 cycloalkyl), -N(C1-C4 alkyl)(C3-C6 cycloalkyl), where 6- or 10-membered aryl is optional fused to a 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 N heteroatoms, and wherein the carbon atoms of the heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl , C1-C4 alkoxy, -NH2, -NH(C1-C4 alkyl) and -N(C1-C4 alkyl)2, and any N in heterocycloalkyl, if valency permits, is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-C4 alkyl and C3-C6 cycloalkyl; 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 N heteroatoms, and wherein the carbon atoms of the 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, -NH2, -NH(C1-C4 alkyl) and -N(C1-C4 alkyl)2, and any N in heteroaryl, if valency permits, is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-C4 alkyl and C3-C6 cycloalkyl; 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 N heteroatoms, wherein the heterocycloalkyl is optionally benzo-fused, wherein the carbon atoms of the 4-7 membered heterocycloalkyl or optionally benzo-fused 4-7 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, -NH2, -NH(C1-C4 alkyl) and -N(C1-C4 alkyl)2, and any N in heterocycloalkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C1-C4 alkyl and C3-C6 cycloalkyl; 6- or 10-membered aryloxy optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, -NH2, -NH(C1-C4 alkyl ), -N(C1-C4 alkyl)2; 6- or 10-membered arylthiooxy optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 alkoxy, -NH2, -NH(C1-C4 alkyl ), -N(C1-C4alkyl)2.
EFFECT: development of compounds for treatment and/or control of endoparasites D. immitis, H. contortus, T. colubriformis, A. viteae, or L. sigmodontis.
8 cl, 1 tbl, 12 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

Настоящее изобретение относится к медицинской химии, фармакологии и ветеринарии, а также медицине человека. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их применению в осуществлении контроля эндопаразитов, например, сердечных гельминтов, у теплокровных животных.The present invention relates to medicinal chemistry, pharmacology and veterinary medicine, as well as human medicine. More specifically, the present invention relates to compounds of formula (I) and their use in the control of endoparasites, for example, heartworms, in warm-blooded animals.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

Сердечный гельминт (Dirofilaria immitis) является паразитическим круглым червем, который переносится от хозяина к хозяину посредством укусов комаров. Жизненный цикл начинается, когда самка комара пьет кровь у зараженного хозяина. Комар поглощает незрелых сердечных гельминтов, которые затем линяют до инфекционной личиночной стадии и переносятся в частях ротового аппарата комаров. Комар затем кормится на восприимчивом хозяине, таком как собака или кошка, оставляя инфекционные личинки. Личинки затем линяют до следующей личиночной стадии в новом хозяине и затем передвигаются по организму, в конечном итоге достигая кровеносных сосудов. Когда личинки переносятся через ткани, они линяют до ювенильных взрослых особей. Ювенильные взрослые особи в конечном итоге двигаются в кровеносные сосуды легких, где они развиваются в половозрелых взрослых особей. Взрослые особи сердечных гельминтов затем размножаются и высвобождают незрелых сердечных гельминтов, завершая цикл. Инфекция сердечным гельминтом может привести к серьезному заболеванию хозяина.The heartworm ( Dirofilaria immitis ) is a parasitic roundworm that is transmitted from host to host by mosquito bites. The life cycle begins when a female mosquito drinks blood from an infected host. The mosquito ingests immature heartworms, which then molt to the infective larval stage and are carried in parts of the mosquito's mouthparts. The mosquito then feeds on a susceptible host such as a dog or cat, leaving behind infective larvae. The larvae then molt to the next larval stage in the new host and then move around the body, eventually reaching the blood vessels. When the larvae are carried through the tissues, they molt to juvenile adults. Juvenile adults eventually move into the blood vessels of the lungs, where they develop into sexually mature adults. Adult heartworms then multiply and release immature heartworms, completing the cycle. Heartworm infection can lead to serious illness in the host.

Инфекции взрослыми особями сердечного гельминта можно лечить с помощью соединений на основе мышьяка; лечение требует много времени, оно затруднительно и часто только частично успешно. Соответственно, лечение направлено на контроль инфекции сердечным гельминтом. Контроль сердечного гельминта в настоящее время осуществляется исключительно посредством круглогодичного периодического введения лекарственных средств. Типичные средства для лечения включают макроциклические лактоны, такие как ивермектин, моксидектин и оксим мильбемицина. К сожалению, наблюдали развитие устойчивости Dirofilaria immitis к макроциклическим лактонам. Соответственно, существует необходимость в новых соединениях, с помощью которых можно осуществлять эффективный контроль инфекций сердечным гельминтом, либо посредством профилактики, либо путем непосредственного уничтожения сердечных гельминтов. Некоторые средства для лечения от эндопаразитов описаны в WO 2017/178416, WO 2018/087036, WO 2018/197401, WO 2019/025341 и WO 2019/002132.Adult heartworm infections can be treated with arsenic-based compounds; treatment is time consuming, difficult and often only partially successful. Accordingly, treatment is aimed at controlling the heartworm infection. The control of heartworm is currently carried out exclusively through year-round periodic administration of drugs. Typical treatments include macrocyclic lactones such as ivermectin, moxidectin and milbemycin oxime. Unfortunately, the development of resistance of Dirofilaria immitis to macrocyclic lactones has been observed. Accordingly, there is a need for new compounds that can effectively control heartworm infections, either through prophylaxis or direct elimination of heartworms. Some agents for the treatment of endoparasites are described in WO 2017/178416, WO 2018/087036, WO 2018/197401, WO 2019/025341 and WO 2019/002132.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕSHORT DESCRIPTION

Настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I), с помощью которых осуществляется эффективное лечение и/или контроль эндопаразитов (например, сердечного гельминта) у теплокровных животных.The present invention provides compounds of formula (I) which effectively treat and/or control endoparasites (eg heartworm) in warm-blooded animals.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I), In one embodiment, the present invention provides compounds of formula (I),

Figure 00000001
Figure 00000001

гдеWhere

n равняется 0 или 1;n is 0 or 1;

X1 выбран из группы, состоящей из N и CR1; X 1 is selected from the group consisting of N and CR 1 ;

X2 выбран из группы, состоящей из N и CR2; X 2 is selected from the group consisting of N and CR 2 ;

X3 выбран из группы, состоящей из N и CR3; X 3 is selected from the group consisting of N and CR 3 ;

X4 выбран из группы, состоящей из N и CR4; X 4 is selected from the group consisting of N and CR 4 ;

X5 выбран из группы, состоящей из N и CR5; X 5 is selected from the group consisting of N and CR 5 ;

X6 выбран из группы, состоящей из N и CR6; X 6 is selected from the group consisting of N and CR 6 ;

где по меньшей мере один из X1, X2, X3 и X5 представляет собой N, или где ни один из X1, X2, X3, X4, X5; и X6 не представляет собой N; where at least one of X 1 , X 2 , X 3 and X 5 is N, or where none of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 ; and X 6 is not N;

G представляет собой группуG is a group

Figure 00000002
;
Figure 00000002
;

Y1 выбран из группы, состоящей из CR8R9, O, S и NR10;Y 1 is selected from the group consisting of CR 8 R 9 , O, S and NR 10 ;

Y2 выбран из группы, состоящей из CR8R9, O, S и NR10;Y 2 is selected from the group consisting of CR 8 R 9 , O, S and NR 10 ;

где по меньшей мере одна из групп Y1 или Y2 представляет собой CR8R9;where at least one of the groups Y 1 or Y 2 represents CR 8 R 9 ;

Z1 выбран из группы, состоящей из N, O, S и CR11; Z 1 is selected from the group consisting of N, O, S and CR 11 ;

Z2 отсутствует или выбран из группы, состоящей из N и CR11; Z 2 is absent or selected from the group consisting of N and CR 11 ;

Z3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из N и CR11; Z 3 is absent or selected from the group consisting of N and CR 11 ;

Z4 выбран из группы, состоящей из N, O, S и CR11; Z 4 is selected from the group consisting of N, O, S and CR 11 ;

где не более 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N, и где только один из Z1 и Z4 представляет собой O или S, Z2 отсутствует, только если Z1 представляет собой O или S, и Z3 отсутствует, только если Z4 представляет собой O или S; where at most 2 of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are N, and where only one of Z 1 and Z 4 is O or S, Z 2 is absent only if Z 1 is O or S, and Z 3 is absent only if Z 4 is O or S;

R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC1-C4алкила, -S(O)(C1-C4алкила, -S(O)2(C1-C4алкила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила C1-C4алкокси, -B(OR12)(OR13), где R12 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода C1-C4алкила и 3-C6циклоалкила, R13 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, или R12 и R13 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C1-C4алкилами; -NH2, -NH(C1-C4 алкил) и -N(C1-C4алкил)2;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, -SH, -SC 1 -C 4 alkyl, -S(O)(C 1 -C 4 alkyl, -S(O) 2 (C 1 -C 4 alkyl, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl C 1 -C 4 alkoxy, -B(OR 12 )(OR 13 ), where R 12 in each individual case is selected from the group consisting of hydrogen C 1 -C 4 alkyl and 3 -C 6 cycloalkyl, R 13 in each case selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, or R 12 and R 13 together with oxygen atoms to which they are attached form a 5-7 membered ring which is optionally substituted with 1-4 C 1 -C 4 alkyls, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 ;

R2 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC1-C4алкила, -S(O)(C1-C4алкила, -S(O)2(C1-C4алкила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила C1-C4алкокси, -B(OR12)(OR13), где R12 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода C1-C4алкила и 3-C6циклоалкила, R13 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, или R12 и R13 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C1-C4алкилами; -NH2, -NH(C1-C4 алкил) и -N(C1-C4алкил)2;R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, -SH, -SC 1 -C 4 alkyl, -S(O)(C 1 -C 4 alkyl, -S(O) 2 (C 1 -C 4 alkyl, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl C 1 -C 4 alkoxy, -B(OR 12 )(OR 13 ), where R 12 in each individual case is selected from the group consisting of hydrogen C 1 -C 4 alkyl and 3 -C 6 cycloalkyl, R 13 in each case selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, or R 12 and R 13 together with oxygen atoms to which they are attached form a 5-7 membered ring which is optionally substituted with 1-4 C 1 -C 4 alkyls, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 ;

R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC1-C4алкила, -S(O)(C1-C4алкила, -S(O)2(C1-C4алкила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила C1-C4алкокси, -B(OR12)(OR13), где R12 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода C1-C4алкила и 3-C6циклоалкила, R13 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, или R12 и R13 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C1-C4алкилами; -NH2, -NH(C1-C4 алкил) и -N(C1-C4алкил)2;R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, -SH, -SC 1 -C 4 alkyl, -S(O)(C 1 -C 4 alkyl, -S(O) 2 (C 1 -C 4 alkyl, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl C 1 -C 4 alkoxy, -B(OR 12 )(OR 13 ), where R 12 in each individual case is selected from the group consisting of hydrogen C 1 -C 4 alkyl and 3 -C 6 cycloalkyl, R 13 in each case selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, or R 12 and R 13 together with oxygen atoms to which they are attached form a 5-7 membered ring which is optionally substituted with 1-4 C 1 -C 4 alkyls, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 ;

R4 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -CHO, гидроксила, C1-C4алкила, C2-C4алкенила, C2-C4алкинила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси-замещенного C1-C4алкила, бензила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NH(4-7-членный гетероциклоалкил), -N(C1-C4алкил)(4-7-членный гетероциклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C1-C4алкокси), -C(O)NH(C1-C4алкил), -C(O)N(C1-C4алкил)2, -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -B(OR12)(OR13), где R12 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, R13 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, или R12 и R13 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C1-C4алкилами; 6- или 10-членного арила; и моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-7-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота, посредством которого 5-членное гетероарильное кольцо присоединено к остальной части молекулы; 6-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота; каждый из арила, гетероциклоалкила и гетероарильного кольца в R4 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, R 4 is selected from the group consisting of halogen, cyano, -CHO, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy-substituted C 1 -C 4 alkyl, benzyl optionally substituted with 1-5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), - N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl)(C 3 -C 6 cycloalkyl), -NH(4-7 membered heterocycloalkyl ), -N(C 1 -C 4 alkyl)(4-7-membered heterocycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl)(C 3 -C 6 cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 alkoxy), -C (O) NH (C 1 -C 4 alkyl), -C (O) N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl ), -SC 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 -C 4 alkyl, -SO 2 C 1 -C 4 alkyl, -B(OR 12 )(OR 13 ), where R 12 in each individual case selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, R 13 in each case selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, or R 12 and R 13 together with the oxygen atoms to which they are attached form a 5-7 membered ring which is optionally substituted with 1-4 C 1 -C 4 alkyls; 6- or 10-membered aryl; and a monocyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-7 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl containing at least one nitrogen atom, through which the 5-membered heteroaryl ring is attached to the rest of the molecule; 6-membered heteroaryl containing at least one nitrogen atom; each of the aryl, heterocycloalkyl and heteroaryl rings in R 4 is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, hydroxyl, oxo, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl , C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 ,

-NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl)(C 3 -C 6 cycloalkyl), -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), -SC 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 -C 4 alkyl, -SO 2 C 1 -C 4 alkyl,

-S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила; и где каждый C1-C4алкил, C3-C6циклоалкил и C1-C4алкокси в R4 может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -S(O)C 1 -C 4 haloalkyl and -SO 2 C 1 -C 4 haloalkyl; and where each C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 1 -C 4 alkoxy in R 4 may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl,

-NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, циано, карбоксила, карбамоила, C1-C4алкоксикарбонила, -C(O)NH(C1-C4алкил), -C(O)N(C1-C4алкил)2 и C1-C4алкокси;-NH 2 , -NH (C 1 -C 4 alkyl), -N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , cyano, carboxyl, carbamoyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, -C (O) NH (C 1 - C 4 alkyl), -C(O)N(C 1 -C 4 alkyl) 2 and C 1 -C 4 alkoxy;

R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC1-C4алкила, -S(O)(C1-C4алкила, -S(O)2(C1-C4алкила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила C1-C4алкокси, -B(OR12)(OR13), где R12 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода C1-C4алкила и 3-C6циклоалкила, R13 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, или R12 и R13 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C1-C4алкилами; -NH2, -NH(C1-C4 алкил) и -N(C1-C4алкил)2;R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, -SH, -SC 1 -C 4 alkyl, -S(O)(C 1 -C 4 alkyl, -S(O) 2 (C 1 -C 4 alkyl, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl C 1 -C 4 alkoxy, -B(OR 12 )(OR 13 ), where R 12 in each individual case is selected from the group consisting of hydrogen C 1 -C 4 alkyl and 3 -C 6 cycloalkyl, R 13 in each case selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, or R 12 and R 13 together with oxygen atoms to which they are attached form a 5-7 membered ring which is optionally substituted with 1-4 C 1 -C 4 alkyls, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 ;

R6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, -SH, -SC1-C4алкила, -S(O)(C1-C4алкила, -S(O)2(C1-C4алкила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила C1-C4алкокси, -B(OR12)(OR13), где R12 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода C1-C4алкила и 3-C6циклоалкила, R13 в каждом отдельном случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, или R12 и R13 вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое необязательно замещено 1-4 C1-C4алкилами; -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2;R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, -SH, -SC 1 -C 4 alkyl, -S(O)(C 1 -C 4 alkyl, -S(O) 2 (C 1 -C 4 alkyl, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl C 1 -C 4 alkoxy, -B(OR 12 )(OR 13 ), where R 12 in each individual case is selected from the group consisting of hydrogen C 1 -C 4 alkyl and 3 -C 6 cycloalkyl, R 13 in each case selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, or R 12 and R 13 together with oxygen atoms to which they are attached form a 5-7 membered ring which is optionally substituted with 1-4 C 1 -C 4 alkyls, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 ;

R7 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, -C(H)O, C2-C4алкенила, C2-C4алкинила, C1-C4галогеналкила и C1-C4алкокси;R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl optionally substituted with 1-5 halogen atoms, -C(H)O, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 haloalkyl and C 1 -C 4 alkoxy;

R8 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C1-C4алкила; R 8 at each occurrence is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine and C 1 -C 4 alkyl;

R9 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C1-C4алкила; R 9 at each occurrence is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine and C 1 -C 4 alkyl;

R10 выбран из группы, состоящей из водорода и C1-C4алкила; R 10 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl;

R11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2; и R 11 is at each occurrence independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 ; And

Q выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила, Q is selected from the group consisting of 6- or 10-membered aryl optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl,

-NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl)(C 3 -C 6 cycloalkyl), -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), -SC 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 -C 4 alkyl, -SO 2 C 1 -C 4 alkyl,

-S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила, где 6- или 10-членный арил необязательно конденсирован с 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S и N, и где атомы углерода гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле, если позволяет валентность, замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S и N, и где атомы углерода 5-10-членного гетероарила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероариле, если позволяет валентность, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S, N, где гетероциклоалкил необязательно является бензо-конденсированным, где атомы углерода 4-7-членного гетероциклоалкила или необязательно бензо-конденсированного 4-7-членного гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 6- или 10 членным арилокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила; 6- или 10 членным арилтиоокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила; и 5-10-членным гетероарилокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и -S(O)C 1 -C 4 haloalkyl and -SO 2 C 1 -C 4 haloalkyl, where a 6- or 10-membered aryl is optionally fused to a 4-7-membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group, consisting of O, S and N, and where the carbon atoms of the heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, hydroxyl, oxo, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , and any N in heterocycloalkyl, if valence permits, substituted with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; A 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N, and where the carbon atoms of the 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of from halogen, cyano, nitro, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl ) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , and any N in heteroaryl, if valency permits, is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of O, S, N, where heterocycloalkyl is optionally benzo-fused, where carbon atoms of 4-7-membered heterocycloalkyl or optionally benzo-fused 4-7 -membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, hydroxyl, oxo, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , and any N in heterocycloalkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; 6- or 10-membered aryloxy optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 alkyl), -N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 cycloalkyl), -N ( C 1 -C 4 alkyl) (C 3 -C 6 cycloalkyl), -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), -SC 1 -C 4 alkyl, -S (O)C 1 -C 4 alkyl, -SO 2 C 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 -C 4 haloalkyl and -SO 2 C 1 -C 4 haloalkyl; 6- or 10-membered arylthiooxy optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 alkyl), -N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 cycloalkyl), -N ( C 1 -C 4 alkyl) (C 3 -C 6 cycloalkyl), -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), -SC 1 -C 4 alkyl, -S (O)C 1 -C 4 alkyl, -SO 2 C 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 -C 4 haloalkyl and -SO 2 C 1 -C 4 haloalkyl; and 5-10 membered heteroaryloxy optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, hydroxyl, oxo, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) (C 3 -C 6 cycloalkyl), -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), -SC 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 -C 4 alkyl , -SO 2 C 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 -C 4 haloalkyl and

-SO2C1-C4галогеналкила; -SO 2 C 1 -C 4 haloalkyl;

за исключением соединений N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;with the exception of N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide compounds;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;4-chloro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

8-бром-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;8-bromo-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;4-chloro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;4-chloro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;4-chloro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;4-chloro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

8-хлор-4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;8-chloro-4-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-chroman-4-yl]pyrido[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide;

4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(диметиламино)-пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;4-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(dimethylamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide;

4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(морфолин-4-ил)-пиридо[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамида;4-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(morpholin-4-yl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide;

8-бром-4-хлор-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]циннолин-3-карбоксамида;8-bromo-4-chloro-4-N-[(4S)-chroman-4-yl]cinnoline-3-carboxamide;

8-бром-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида;8-bromo-4-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)cinnoline-3-carboxamide;

8-бром-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида;8-bromo-4-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-methoxycinnoline-3-carboxamide;

8-(3,5-дихлорфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-4-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)cinnoline-3-carboxamide;

8-(3-хлорфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида;8-(3-chlorophenyl)-4-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)cinnoline-3-carboxamide;

8-(2,3-дихлорфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида;8-(2,3-dichlorophenyl)-4-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)cinnoline-3-carboxamide;

8-(3,4-дифторфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)циннолин-3-карбоксамида;8-(3,4-difluorophenyl)-4-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)cinnoline-3-carboxamide;

8-(3,5-дихлорфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-4-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-methoxycinnoline-3-carboxamide;

8-(3-хлорфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида;8-(3-chlorophenyl)-4-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-methoxycinnoline-3-carboxamide;

8-(2,3-дихлорфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида;8-(2,3-dichlorophenyl)-4-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-methoxycinnoline-3-carboxamide;

8-(3,4-фторфенил)-4-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-метоксициннолин-3-карбоксамида;8-(3,4-fluorophenyl)-4-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-methoxycinnoline-3-carboxamide;

8-хлор-4-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]пиридо[3,2-d]пиридазин-7-карбоксамида;8-chloro-4-(2,3-dichlorophenyl)-N-[(4S)-chroman-4-yl]pyrido[3,2-d]pyridazine-7-carboxamide;

4-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(диметиламино)-пиридо[3,2-d]пиридазин-7-карбоксамида;4-(2,3-dichlorophenyl)-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(dimethylamino)-pyrido[3,2-d]pyridazine-7-carboxamide;

4-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(морфолин-4-ил)-пиридо[3,2-d]пиридазин-7-карбоксамида;4-(2,3-dichlorophenyl)-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(morpholin-4-yl)-pyrido[3,2-d]pyridazine-7-carboxamide;

4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(диметиламино)-пиридо[3,2-d]пиридазин-7-карбоксамида;4-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(dimethylamino)-pyrido[3,2-d]pyridazine-7-carboxamide;

4-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(морфолин-4-ил)-пиридо[3,2-d]пиридазин-7-карбоксамида;4-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(morpholin-4-yl)-pyrido[3,2-d]pyridazine-7-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-5-фтор-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-5-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-5-фтор-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-5-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-5-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-5-methoxy-4-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-5-фтор-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-5-fluoro-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-5-метокси-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-5-methoxy-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-5-фтор-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-5-fluoro-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-5-метокси-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-5-methoxy-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-5-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-5-methoxy-4-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-5-метокси-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-5-methoxy-4-(dimethylamino)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-7-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-7-methoxy-4-(morpholin-4-yl)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-7-метокси-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-7-methoxy-4-(dimethylamino)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-7-methoxy-4-(dimethylamino)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-7-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-7-methoxy-4-(morpholin-4-yl)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-5-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-5-methoxy-4-(morpholin-4-yl)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-5-метокси-4-(морфолин-4-ил)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-5-methoxy-4-(morpholin-4-yl)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-5-метокси-4-(диметиламино)-1,6-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-5-methoxy-4-(dimethylamino)-1,6-naphthyridine-3-carboxamide;

7-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-chloro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-chloro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-chloro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-chloro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-chloro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-метокси-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-methoxy-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-фтор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-fluoro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-метокси-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-methoxy-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-метокси-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-methoxy-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-метокси-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-methoxy-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-метокси-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-methoxy-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-фтор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-fluoro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-фтор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида;7-fluoro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide;

7-фтор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(диметиламино)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида и 7-fluoro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide and

7-фтор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,5-нафтиридин-3-карбоксамида7-fluoro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,5-naphthyridine-3-carboxamide

или его соль. or its salt.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает композиции, содержащие соединение формулы (I) или его соль и приемлемое вспомогательное вещество, при этом композиция необязательно дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное активное соединение.In one embodiment, the present invention also provides compositions comprising a compound of formula (I) or a salt thereof and a suitable excipient, the composition optionally further comprising at least one additional active compound.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ лечения от паразитов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения. In one embodiment, the present invention also provides a method of treating parasites comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof, the method optionally further comprising an effective amount of at least one additional active compound.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ осуществления контроля паразитов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения. In one embodiment, the present invention also provides a method of controlling parasites comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof, the method optionally further comprising an effective amount of at least one additional active compound.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ лечения от паразитов или осуществления контроля паразитов, предусматривающий приведение среды субъекта в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.In one embodiment, the present invention also provides a method of treating or controlling parasites, comprising contacting the subject's environment with an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof, the method optionally further comprising an effective amount of at least one additional active compound. .

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственного препарата, в том числе для изготовления лекарственного препарата. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает изготовление лекарственного препарата, содержащего соединение формулы (I) или его соль, для лечения от паразитов. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает изготовление лекарственного препарата, содержащего соединение формулы (I) или его соль, для осуществления контроля паразитов. Thus, the present invention provides for the use of the compounds of the present invention as a medicinal product, including for the manufacture of a medicinal product. In one embodiment, the present invention provides for the manufacture of a medicament containing a compound of formula (I), or a salt thereof, for the treatment of parasites. In one embodiment, the present invention provides for the manufacture of a medicament containing a compound of formula (I) or a salt thereof, for the control of parasites.

Настоящее изобретение также предусматривает способы получения соединений по настоящему изобретению и их промежуточных соединений.The present invention also provides methods for preparing the compounds of the present invention and their intermediates.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION

Термин "C1-C4алкил" относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей от одного до четырех атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.п.The term "C 1 -C 4 alkyl" refers to a straight or branched chain alkyl having one to four carbon atoms and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and the like.

Термин "C1-C4галогеналкил" относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, содержащей от одного до четырех атомов углерода и 1-5 атомов галогена, и включает фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и т.п.The term "C 1 -C 4 haloalkyl" refers to a straight or branched alkyl chain containing from one to four carbon atoms and 1-5 halogen atoms, and includes fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,2 ,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, and the like.

Термин "C2-C4алкенил" относится к прямой или разветвленной алкенильной цепи, содержащей от двух до четырех атомов углерода и одну углерод-углеродную двойную связь, и включает этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, втор-бутилен и т.п.The term "C 2 -C 4 alkenyl" refers to a straight or branched alkenyl chain containing two to four carbon atoms and one carbon-carbon double bond, and includes ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, etc. P.

Термин "C2-C4алкинил" относится к прямой или разветвленной алкинильной цепи, содержащей от двух до четырех атомов углерода и одну углерод-углеродную тройную связь, и включает ацетилен, пропаргил и т.п.The term "C 2 -C 4 alkynyl" refers to a straight or branched alkynyl chain containing two to four carbon atoms and one carbon-carbon triple bond, and includes acetylene, propargyl, and the like.

Термин "C1-C4алкокси" относится к C1-C4алкилу, присоединенному посредством атома кислорода, и включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и т.п.The term "C 1 -C 4 alkoxy" refers to C 1 -C 4 alkyl attached via an oxygen atom, and includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and the like.

Термин "C3-C6циклоалкил" относится к алкильному кольцу, содержащему от трех до шести атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.The term "C 3 -C 6 cycloalkyl" refers to an alkyl ring containing three to six carbon atoms and includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

Термины "галоген" и "галогенo" относятся к атому хлора, фтора, брома или йода.The terms "halogen" and "halo" refer to a chlorine, fluorine, bromine or iodine atom.

Термин "C6- или C10-членный арил" относится к фенилу или нафтилу.The term "C 6 or C 10 membered aryl" refers to phenyl or naphthyl.

Термин "C6- или C10-членный арилокси" относится к фенилу или нафтилу, присоединенному посредством атома кислорода, и включает фенокси и нафтилокси.The term "C 6 or C 10 membered aryloxy" refers to phenyl or naphthyl attached via an oxygen atom and includes phenoxy and naphthyloxy.

Термин "C6- или C10-членный арилтиоокси" относится к фенилу или нафтилу, присоединенному посредством атома серы, и включает фентиоокси и нафтилтиоокси. Дополнительно следует понимать, что термин "C6- или C10-членный арилтиоокси" также охватывает соединения, в которых сера представляет собой -SO2- и -S(O)-.The term "C 6 or C 10 membered arylthiooxy" refers to phenyl or naphthyl attached via a sulfur atom and includes fentiooxy and naphthylthiooxy. Additionally, it should be understood that the term "C 6 - or C 10 -membered arylthiooxy" also covers compounds in which sulfur represents -SO 2 - and -S(O)-.

Термин "4-7-членный гетероциклоалкил" относится к 4-7-членному моноциклическому насыщенному или частично (но не полностью) ненасыщенному кольцу, содержащему один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и кольцо необязательно включает карбонил с образованием лактама или лактона. Понятно, что если включена сера, сера может представлять собой либо -S-, -SO-, либо -SO2-. Например, без ограничения термин включает азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксетанил, диоксоланил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофурил, гексагидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, дигидроимидазолил и т.п.The term "4-7 membered heterocycloalkyl" refers to a 4-7 membered monocyclic saturated or partially (but not completely) unsaturated ring containing one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, and the ring optionally includes carbonyl to form a lactam or lactone. It is understood that if sulfur is included, sulfur may be either -S-, -SO- or -SO 2 -. For example, without limitation, the term includes azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, oxetanyl, dioxolanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuryl, hexahydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, dihydroimidazolyl, and the like.

Термин "5-членный гетероарил" относится к пятичленному моноциклическому полностью ненасыщенному кольцу, содержащему от одного до четырех атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Например, без ограничения термин включает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил и т.п. Понятно, что 5-членный гетероарил может быть присоединен в качестве заместителя посредством атома углерода кольца или атома азота кольца, если такой способ присоединения доступен, например, в случае пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила и т.п.The term "5-membered heteroaryl" refers to a five-membered monocyclic fully unsaturated ring containing one to four carbon atoms and one to four heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. For example, without limitation, the term includes furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, and the like. It is understood that a 5-membered heteroaryl can be attached as a substituent via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom if such an attachment method is available, for example, in the case of pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, and the like.

Термин "6-членный гетероарил" относится к шестичленному моноциклическому полностью ненасыщенному кольцу, содержащему от одного до пяти атомов углерода и один или несколько, как правило, от одного до четырех, гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Например, без ограничения термин включает пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил и т.п. Понятно, что 6-членный гетероарил может быть присоединен в качестве заместителя посредством атома углерода кольца или атома азота кольца, если такой способ присоединения доступен.The term "6-membered heteroaryl" refers to a six-membered monocyclic fully unsaturated ring containing one to five carbon atoms and one or more, typically one to four, heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. For example, without limitation, the term includes pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, and the like. It is understood that a 6-membered heteroaryl can be attached as a substituent via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom, if such an attachment method is available.

Термин "5-10-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S и N", относится к пяти-десятичленному моноциклическому или полициклическому полностью ненасыщенному кольцу или кольцевой системе, содержащим от одного до девяти атомов углерода и один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Например, без ограничения термин включает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, азепинил, диазепинил, бензoфурил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензoпиразинил, бензoпиразолил, хиназолил, тиенопиридил, хинолил, изохинолил, бензотиазолил и т.п. Понятно, что 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S и N, может быть присоединен в качестве заместителя посредством атома углерода кольца или атома азота кольца, если такой способ присоединения доступен.The term "5 to 10 membered heteroaryl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N" refers to a five to ten membered monocyclic or polycyclic fully unsaturated ring or ring system containing from one to nine carbon atoms and one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. For example, without limitation, the term includes furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, azepinyl, diazepinyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benz isothiazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazinyl, benzopyrazolyl, quinazolyl, thienopyridyl, quinolyl, isoquinolyl, benzothiazolyl, and the like. It is understood that a 5- to 10-membered heteroaryl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N may be substituted via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom if such an attachment method is available.

Термин "5-10-членный гетероарилокси" относится к 5-10-членному гетероарилу, содержащему 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из O, S, и N, присоединенному посредством атома кислорода, и включает имидазолилокси, пиразолилокси, пиридилокси, пиримидилокси, хинолилокси и т.п.The term "5-10 membered heteroaryloxy" refers to a 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of O, S, and N attached via an oxygen atom, and includes imidazolyloxy, pyrazolyloxy, pyridyloxy, pyrimidyloxy, quinolyloxy, and the like.

Термин "оксо" относится к атому кислорода, связанному двойной связью с углеродом, к которому он присоединен, с образованием карбонила кетона или альдегида. Например, радикал пиридона рассматривается как оксозамещенный 6-членный гетероарил.The term "oxo" refers to an oxygen atom double bonded to the carbon to which it is attached to form a ketone or aldehyde carbonyl. For example, the pyridone radical is considered to be an oxo-substituted 6-membered heteroaryl.

Термин "карбоксил" относится к группе, указанной ниже:The term "carboxyl" refers to the group below:

Figure 00000003
.
Figure 00000003
.

Термин "карбамоил" относится к группе, указанной ниже:The term "carbamoyl" refers to the group indicated below:

Figure 00000004
.
Figure 00000004
.

Термин "C1-C4алкоксикарбонил" относится к группе, указанной ниже:The term "C 1 -C 4 alkoxycarbonyl" refers to the group below:

Figure 00000005
Figure 00000005

где R представляет собой C1-C4алкил.where R represents C 1 -C 4 alkyl.

Термин "отсутствует", применяемый в данном документе относительно группы, заместителя, фрагмента или т.п., указывает на то, что такие группа, заместитель или фрагмент не присутствуют. Если группа, заместитель или фрагмент обычно связаны с двумя или несколькими другими группами, заместителями или фрагментами, то другие связаны вместе вместо связи с группой, заместителем или фрагментом, которые отсутствуют. Например, если соединение характеризуется структурой A-B-C; где B отсутствует, то A непосредственно связан с C, и соединение представляет собой A-C. В качестве другого примера, если соединение характеризуется структурой A-B-C; где C отсутствует, то соединение представляет собой A-B.The term "absent" as used herein in relation to a group, substituent, fragment, or the like, indicates that such a group, substituent, or fragment is not present. If a group, substituent, or moiety is normally linked to two or more other groups, substituents, or moieties, then others are linked together instead of linked to a group, substituent, or moiety that is not present. For example, if the connection is characterized by the structure A-B-C; where B is absent, then A is directly connected to C and the connection is A-C. As another example, if the compound is characterized by the structure A-B-C; where C is absent, then the connection is A-B.

Термин "соль" относится к солям ветеринарно или фармацевтически приемлемых органических кислот и оснований или неорганических кислот и оснований. Такие соли широко известны в данной области техники и включают соли, описанные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Примером является гидрохлоридная соль.The term "salt" refers to salts of veterinarily or pharmaceutically acceptable organic acids and bases or inorganic acids and bases. Such salts are well known in the art and include those described in Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). An example is the hydrochloride salt.

Термин "замещенный", в том числе если применяется в "необязательно замещенный", относится к одному или нескольким водородным радикалам группы, которые заменены на радикалы (заместитель(заместители)), отличные от водорода. Понятно, что заместители могут быть либо одинаковыми, либо разными в каждом замещаемом положении. Комбинации групп и заместителей, предусмотренные в настоящем изобретении, являются такими, которые стабильны или химически возможны.The term "substituted", including when used in "optionally substituted", refers to one or more hydrogen radicals of a group that are replaced by radicals (substituent(s)) other than hydrogen. It is understood that the substituents may be either the same or different at each substituted position. The combinations of groups and substituents contemplated in the present invention are those that are stable or chemically feasible.

Термин "стабильный" относится к соединениям, которые практически не изменяются, если подвергаются действию условий, которые обеспечивают их получение. В неограничивающем примере стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое практически не изменяется, если хранится при температуре 40°C или меньше в отсутствие влаги или других условий, способствующих протеканию химической реакции, в течение приблизительно недели.The term "stable" refers to compounds that do not change substantially when subjected to conditions that ensure their production. In a non-limiting example, a stable compound or chemically feasible compound is a compound that is substantially unchanged when stored at 40° C. or less in the absence of moisture or other conditions conducive to a chemical reaction for about a week.

Понятно, что, если в терминах, определенных в данном документе, упоминается количество атомов углерода, то указанное количество относится к указанной группе и не включает любые атомы углерода, которые могут присутствовать в любом необязательном заместителе(заместителях), или любые атомы углерода, которые могут присутствовать в качестве части конденсированного кольца, в том числе бензо-конденсированного кольца.It is understood that when the terms defined herein refer to the number of carbon atoms, that number refers to the specified group and does not include any carbon atoms that may be present in any optional substituent(s), or any carbon atoms that may be present as part of a fused ring, including a benzo-fused ring.

Специалист в данной области техники поймет, что некоторые соединения по настоящему изобретению существуют в виде изомеров. Все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению, в том числе геометрические изомеры, энантиомеры и диастереомеры в любом соотношении рассматриваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения. One skilled in the art will appreciate that some of the compounds of the present invention exist as isomers. All stereoisomers of the compounds of the present invention, including geometric isomers, enantiomers and diastereomers in any ratio, are considered to be within the scope of the present invention.

Специалист в данной области техники также поймет, что некоторые соединения по настоящему изобретению существуют в виде таутомеров. Все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению рассматриваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.One skilled in the art will also appreciate that some of the compounds of the present invention exist as tautomers. All tautomeric forms of the compounds of the present invention are considered to be within the scope of the present invention.

Соединения по настоящему изобретению также включают все изотопные варианты, в которых по меньшей мере один атом основной массы атомов заменен атомом, характеризующимся таким же атомным номером, но отличной от основной массы атомов атомной массой. Применение изотопных вариантов (например, дейтерия, 2H) может обеспечить большую метаболическую стабильность. Дополнительно, некоторые изотопные варианты соединений по настоящему изобретению могут включать радиоактивный изотоп (например, тритий, 3H, или 14C), который может быть применимым в лекарственном средстве и/или в исследованиях в отношении распределения субстрата в ткани. Замещение позитронно-активными изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть применимым в исследованиях с применением позитронно-эмиссионной томографии (PET). The compounds of the present invention also include all isotopic variants in which at least one atom of the bulk of the atoms is replaced by an atom having the same atomic number but a different atomic mass from the bulk of the atoms. The use of isotopic variants (for example, deuterium,2H) can provide greater metabolic stability. Additionally, some isotopic variants of the compounds of the present invention may include a radioactive isotope (for example, tritium,3H, or14C), which may be applicable in drug and/or tissue distribution studies. Substitution with positron active isotopes such aselevenc,18F,15O and13N, may be applicable in studies using positron emission tomography (PET).

Термины "соединения по настоящему изобретению" и "соединение по настоящему изобретению", а также "соединения в соответствии с настоящим изобретением" и подобные включают вариант осуществления формулы (I) и другие более конкретные варианты осуществления, охватываемые формулой (I), описанной в данном документе, и иллюстративные соединения, описанные в данном документе, а также соль каждого из этих вариантов осуществления.The terms "compounds of the present invention" and "compound of the present invention" as well as "compounds of the present invention" and the like include an embodiment of formula (I) and other more specific embodiments encompassed by formula (I) described herein. document, and illustrative compounds described in this document, as well as the salt of each of these embodiments.

Понятно, что соединения, в которых один из Z1 и Z4 представляет собой O или S, Z2 отсутствует, если Z1 представляет собой O или S, и Z3 отсутствует, если Z4 представляет собой O или S, образуют соединения, в которых тиенильное или фурильное кольцо конденсируется с кольцом, содержащим Y1 и Y2. It will be understood that compounds in which one of Z 1 and Z 4 is O or S, Z 2 is absent if Z 1 is O or S, and Z 3 is absent if Z 4 is O or S, form compounds in which the thienyl or furyl ring is fused to a ring containing Y 1 and Y 2 .

Соединение формулы (I) с определенным G характеризуется формулойA compound of formula (I) with defined G is characterized by the formula

Figure 00000006
.
Figure 00000006
.

Дополнительные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению предусмотрены ниже.Additional embodiments of the compounds of the present invention are provided below.

(a) Один вариант осуществления относится к соединению формулы (I).(a) One embodiment relates to a compound of formula (I).

(d) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где X1 представляет собой N; X2 представляет собой CR2; (d) One embodiment relates to compounds of formula (I) wherein X 1 is N; X 2 is CR 2 ;

X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой N; или его соль.X 3 is CR 3 ; X 4 is CR 4 ; X 5 is CR 5 ; and X 6 is N; or its salt.

(e) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2; (e) One embodiment relates to compounds of formula (I) wherein X 1 is CR 1 ; X 2 is CR 2 ;

X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой N; и X6 представляет собой CR6; или его соль. X 3 is CR 3 ; X 4 is CR 4 ; X 5 is N; and X 6 is CR 6 ; or its salt.

(f) Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I) где X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2; (f) One embodiment relates to compounds of formula (I) where X 1 is CR 1 ; X 2 is CR 2 ;

X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой N; X5 представляет собой N; и X6 представляет собой N; или его соль.X 3 is CR 3 ; X 4 is N; X 5 is N; and X 6 is N; or its salt.

(g) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e) и (f), где Q представляет собой 6- или 10-членный арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и (g) One embodiment relates to embodiments (a), (d), (e), and (f), where Q is a 6- or 10-membered aryl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from a group consisting of halogen, cyano, nitro, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 - C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl)(C 3 -C 6 cycloalkyl), -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), -SC 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 -C 4 alkyl, -SO 2 C 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 -C 4 haloalkyl And

-SO2C1-C4галогеналкила; или его соль. -SO 2 C 1 -C 4 haloalkyl; or its salt.

(h) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e) и (f), где Q представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила, где 6-членный арил конденсирован с 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S и N, и где атомы углерода гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, (h) One embodiment relates to embodiments (a), (d), (e), and (f), where Q is a 6-membered aryl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of from halogen, cyano, nitro, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl ), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl)(C 3 -C 6 cycloalkyl), -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), -SC 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 -C 4 alkyl, -SO 2 C 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 -C 4 haloalkyl and -SO 2 C 1 -C 4 haloalkyl, where a 6-membered aryl is fused with a 4-7-membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N, and where the carbon atoms of the heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, hydroxyl, oxo, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, - NH2 ,

-NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; или его соль. -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , and any N in the heterocycloalkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; or its salt.

(i) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e) и (f), где Q представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S и N, и где атомы углерода гетероарила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, (i) One embodiment relates to embodiments (a), (d), (e) and (f), where Q is a 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of O , S and N, and where the carbon atoms of the heteroaryl are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro,

-OH, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероариле необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; или его соль. -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 and any N in heteroaryl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; or its salt.

(j) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e) и (f), где Q представляет собой 4-7-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, S, N, где гетероциклоалкил необязательно является бензо-конденсированным, где атомы углерода гетероциклоалкила или необязательно бензо-конденсированного гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; или его соль. (j) One embodiment relates to embodiments (a), (d), (e) and (f), where Q is a 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of O , S, N, where the heterocycloalkyl is optionally benzo-fused, wherein the carbon atoms of the heterocycloalkyl or optionally benzo-fused heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, nitro, hydroxyl, oxo , C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 alkyl) and -N (C 1 - C 4 alkyl) 2 , and any N in heterocycloalkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; or its salt.

(k) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (b), (c), (d), (e) и (f), где Q представляет собой 6- или 10-членный арилокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила; или его соль. (k) One embodiment relates to embodiments (a), (b), (c), (d), (e) and (f), where Q is a 6- or 10-membered aryloxy optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 alkyl), -N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 cycloalkyl), -N (C 1 -C 4 alkyl) (C 3 - C 6 cycloalkyl), -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), -SC 1 -C 4 alkyl, -S (O)C 1 -C 4 alkyl, -SO 2 C 1 -C 4 alkyl, -S ( O)C 1 -C 4 haloalkyl and -SO 2 C 1 -C 4 haloalkyl; or its salt.

(l) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e) и (f), где Q представляет собой и 5-10-членный гетероарилокси, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), (l) One embodiment relates to embodiments (a), (d), (e), and (f), where Q is and 5-10 membered heteroaryloxy optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from a group consisting of halogen, cyano, nitro, hydroxyl, oxo, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl)(C 3 -C 6 cycloalkyl),

-NHSO2(C1-C4алкил), -SC1-C4алкила, -S(O)C1-C4алкила, -SO2C1-C4алкила, -S(O)C1-C4галогеналкила и -SO2C1-C4галогеналкила; или его соль. -NHSO 2 (C 1 -C 4 alkyl), -SC 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 -C 4 alkyl, -SO 2 C 1 -C 4 alkyl, -S(O)C 1 - C 4 haloalkyl and -SO 2 C 1 -C 4 haloalkyl; or its salt.

(m) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) и (l), где n равняется 1; или его соль. (m) One embodiment refers to embodiments (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) and (l), where n is 1; or its salt.

(n) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l) и (m), где Y1 представляет собой CR8R9, и Y2 представляет собой O; или его соль.(n) One embodiment refers to embodiments (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l) and (m) where Y 1 is CR 8 R 9 and Y 2 is O; or its salt.

(o) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) и (n), где Z1 представляет собой CR11, Z2 представляет собой CR11, Z3 представляет собой CR11 и Z4 представляет собой CR11; или его соль.(o) One embodiment refers to embodiments (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) and (n), where Z 1 is CR 11 , Z 2 is CR 11 , Z 3 is CR 11 and Z 4 is CR 11 ; or its salt.

(p) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) и (n), где Z1 представляет собой CR11, Z2 представляет собой CR11, Z3 отсутствует, а Z4 представляет собой S; или его соль.(p) One embodiment refers to embodiments (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m) and (n), where Z 1 is CR 11 , Z 2 is CR 11 , Z 3 is absent and Z 4 is S; or its salt.

(q) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o) и (p), где R4 выбран из группы, состоящей из C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, -N(C1-C4алкил)2 и 4-7-членного гетероциклоалкила; или его соль.(q) One embodiment refers to embodiments (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o) and (p), where R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 and 4-7 membered heterocycloalkyl; or its salt.

(r) Один вариант осуществления относится к вариантам осуществления (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o) и (p), где R4 представляет собой -N(C1-C4алкил)2; или его соль.(r) One embodiment refers to embodiments (a), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o) and (p), where R 4 represents -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 ; or its salt.

(s) Другой вариант осуществления относится к соли каждого из иллюстративных соединений. (s) Another embodiment relates to a salt of each of the exemplary compounds.

Соединения по настоящему изобретению можно получать посредством различных процедур, некоторые из которых описаны ниже. Все заместители, если не указано иное, являются такими, как определено ранее. Compounds of the present invention can be obtained through various procedures, some of which are described below. All substituents, unless otherwise indicated, are as previously defined.

Продукты каждой стадии можно восстанавливать посредством общепринятых способов, включая экстракцию, выпаривание, осаждение, хроматографию, фильтрацию, растирание, кристаллизацию и т.п. В процедурах может требоваться защита некоторых групп, например, гидроксильных, тиольных, амино- или карбоксигрупп для минимизации нежелательных реакций. Выбор, применение и удаление защитных групп широко известны и ценимы в качестве стандартной практики, например, T.W. Greene and P.G.M. Wuts в Protective Groups в Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991). The products of each step can be recovered by conventional methods including extraction, evaporation, precipitation, chromatography, filtration, trituration, crystallization, and the like. Procedures may require the protection of certain groups, such as hydroxyl, thiol, amino or carboxy groups, to minimize unwanted reactions. The choice, application, and deprotection of protecting groups is widely known and appreciated as standard practice, for example, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991).

Применяемый в данном документе: AcOH обозначает уксусную кислоту; водн. обозначает водный, br обозначает широкий, CH3CN обозначает ацетонитрил, CH2Cl2 обозначает метиленхлорид, d обозначает дублет,Used in this document: AcOH stands for acetic acid; aq. is aqueous, br is broad, CH 3 CN is acetonitrile, CH 2 Cl 2 is methylene chloride, d is doublet,

dd обозначает дублет дублетов, DIPEA обозначает N-диизопропилэтиламин, DMA обозначает N,N-диметилацетамид, DMF обозначает N,N-диметилформамид, DMSO обозначает диметилсульфоксид, ee: обозначает энантиомерный избыток, экв. обозначает эквивалент, ES обозначает ионизацию посредством электрораспыления, EtOAc обозначает этилацетат, EtOH обозначает этанол, HATU обозначает гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида, HPLC обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию, iPrOH обозначает изопропанол, J обозначает константу взаимодействия, KOAc обозначает ацетат калия, K2CO3 обозначает карбонат калия, LCMS обозначает жидкостную хроматографию - масс-спектрометрию, масса/заряд: обозначает соотношение массы и заряда, M обозначает молярность, m обозначает мультиплет, MeOH обозначает метанол, мин обозначает минуты, NaHCO3 обозначает бикарбонат натрия, Na2CO3 обозначает карбонат натрия, NEt3 обозначает триэтиламин, ЯМР обозначает ядерный магнитный резонанс, NMP обозначает N-метилпирролидон, q обозначает квартет, к. т. обозначает комнатную температуру, Rt обозначает время удерживания, s обозначает синглет, насыщ. обозначает насыщенный, T обозначает температуру, t обозначает триплет, dt обозначает дублет триплетов, td обозначает триплет дублетов, THF обозначает тетрагидрофуран, вес обозначает вес и δ обозначает химический сдвиг.dd stands for doublet of doublets, DIPEA stands for N-diisopropylethylamine, DMA stands for N,N-dimethylacetamide, DMF stands for N,N-dimethylformamide, DMSO stands for dimethyl sulfoxide, ee: stands for enantiomeric excess, eq. denotes equivalent, ES denotes electrospray ionization, EtOAc denotes ethyl acetate, EtOH denotes ethanol, HATU denotes 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1 H -1,2,3-triazolo[4,5- b ]pyridinium-3 hexafluorophosphate -oxide, HPLC stands for high performance liquid chromatography, iPrOH stands for isopropanol, J stands for coupling constant, KOAc stands for potassium acetate, K 2 CO 3 stands for potassium carbonate, LCMS stands for liquid chromatography - mass spectrometry, mass/charge: stands for the ratio of mass and charge, M is molarity, m is multiplet, MeOH is methanol, min is minutes, NaHCO 3 is sodium bicarbonate, Na 2 CO 3 is sodium carbonate, NEt 3 is triethylamine, NMR is nuclear magnetic resonance, NMP is N-methylpyrrolidone, q is quartet , rt denotes room temperature, R t denotes retention time, s denotes singlet, sat. is saturated, T is temperature, t is triplet, dt is doublet of triplets, td is triplet of doublets, THF is tetrahydrofuran, weight is weight, and δ is chemical shift.

Схема AScheme A

Figure 00000007
Figure 00000007

На схеме A изображена реакция амидирования соединения формулы (1) и соединения формулы (2) с получением соединения формулы (I). Изображенное соединение формулы (1) является таким, в котором группа A1 представляет собой гидроксильную группу или активирующие группы, рассмотренные ниже, и Q, X1, X2, X3, X4, X5 и X6 являются такими, как требуется в конечном соединении формулы (I), или представляют собой группу, из которой получают Q, X1, X2, X3, X4, X5 и X6 такими, как требуется в конечном соединении формулы (I). Например, соединение формулы (1) может быть таким, в котором изображенная группа "Q" представляет собой галоген, который дополнительно претерпевает изменения, и на последующей стадии он не показан, с получением соединения, в котором Q является таким, как определено в формуле (I). Получение таких соединений формулы (1) хорошо известно в данной области техники. Соединение формулы (2) является таким, в котором R7, n, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 и Z4 являются такими, как требуется в конечном продукте формулы (I), или представляют собой группу, из которой получают R7, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3 и Z4 такими, как требуется в конечном продукте формулы (I). Получение таких соединений формулы (2) хорошо известно в данной области техники. Scheme A shows the amidation reaction of a compound of formula (1) and a compound of formula (2) to give a compound of formula (I). The depicted compound of formula (1) is one in which the A 1 group is a hydroxyl group or the activating groups discussed below and Q, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are as required in the final compound of formula (I), or is the group from which Q, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are obtained as required in the final compound of formula (I). For example, the compound of formula (1) may be one in which the depicted group "Q" is a halogen, which is further changed, and in the subsequent step it is not shown, to obtain a compound in which Q is as defined in the formula ( I). The preparation of such compounds of formula (1) is well known in the art. The compound of formula (2) is one in which R 7 , n, Y 1 , Y 2 , Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are as required in the final product of formula (I), or represent a group, from which R 7 , Y 1 , Y 2 , Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are obtained as required in the final product of formula (I). The preparation of such compounds of formula (2) is well known in the art.

На указанной выше схеме A изображено амидирование соединения формулы (1) с применением соединения формулы (2) с получением соединения формулы (I). Типичные группы A1 представляют собой гидроксильную или уходящую группу, такую как хлор, бром или имидазолил, активирующий фрагмент, смесь ангидридов другой карбоновой кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, или представляют собой другую часть симметричного ангидрида, образованного из двух соединений формулы (1). Например, можно применять стандартные условия для образования амида, такие как с применением средств, способствующих конденсации, в том числе применяемых в реакциях конденсации пептидов, таких как гексафторфосфатметанаминий 2-(1H-7-азабензoтриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), дициклогексилкарбодиимид (DCC) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. При необходимости или если требуется, можно применять добавку, такую как 4-(диметиламино)пиридин, 1-гидроксибензотриазол и т.п. для облегчения протекания реакции. Такие реакции обычно проводятся с применением основания, такого как N-метилморфолин или NEt3, в большом разнообразии подходящих растворителей, таких как CH2Cl2, DMF, NMP, DMA, THF и т. п. Такие реакции образования амида хорошо понятны и ценимы в данной области техники. Scheme A above depicts the amidation of a compound of formula (1) using a compound of formula (2) to give a compound of formula (I). Typical A 1 groups are a hydroxyl or leaving group such as chlorine, bromine, or imidazolyl, an activating moiety, a mixture of anhydrides of another carboxylic acid such as formic acid, acetic acid, or another part of a symmetrical anhydride formed from two compounds of formula ( 1). For example, standard conditions for amide formation can be used, such as using condensation aids, including those used in peptide condensation reactions, such as hexafluorophosphate methanamine 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3 ,3-tetramethyluronium (HATU), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride. If necessary or required, an additive such as 4-(dimethylamino)pyridine, 1-hydroxybenzotriazole, and the like can be used. to facilitate the reaction. Such reactions are usually carried out using a base such as N-methylmorpholine or NEt 3 in a wide variety of suitable solvents such as CH 2 Cl 2 , DMF, NMP, DMA, THF, etc. Such amide formation reactions are well understood and appreciated. in this field of technology.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединение формулы (I) можно подвергать изменениям разными способами с получением других соединений формулы (I). Такие реакции включают гидролиз, окисление, восстановление, алкилирование, арилирование (в том числе гетероарильных групп), виды амидирования, виды сульфонирования и т.п. A person skilled in the art will understand that the compound of formula (I) can be modified in various ways to obtain other compounds of formula (I). Such reactions include hydrolysis, oxidation, reduction, alkylation, arylation (including heteroaryl groups), amidation species, sulfonation species, and the like.

Также на необязательной стадии, не показанной, соединения формулы (I) можно превращать в соли посредством способов, широко известных и ценимых в данной области техники.Also, in an optional step not shown, the compounds of formula (I) may be converted to salts by methods well known and appreciated in the art.

Схема BScheme B

Figure 00000008
Figure 00000008

На схеме B изображено получение соединений формулы (1), в которых X1 представляет собой N, X4 представляет собой CR4, X5 представляет собой CR5, где R5 представляет собой водород; и X6 представляет собой N. Scheme B depicts the preparation of compounds of formula (1) in which X 1 is N, X 4 is CR 4 , X 5 is CR 5 , where R 5 is hydrogen; and X 6 is N.

На стадии а схемы B соединение формулы (3) приводят в контакт с соединением формулы (4) с получением соединения формулы (5). Соединение формулы (3) представляет собой соединение, в котором X2 и X3 являются такими, как требуется в конечном соединении формулы I, или образуют X2 и X3, как требуется в конечном соединении формулы I. Соединение формулы (4) может варьировать от изображенного соединения, например, изображенной диметиламиногруппы, и может представлять собой другие дизамещенные амины, например диэтиламино или пиролидин-1-ил, и сложный эфир может быть отличным от изображенного этила, таким как метил или бензил, и другими вариантами.In step a of scheme B, a compound of formula (3) is contacted with a compound of formula (4) to give a compound of formula (5). The compound of formula (3) is a compound in which X 2 and X 3 are as required in the final compound of formula I, or form X 2 and X 3 as required in the final compound of formula I. The compound of formula (4) may vary from the depicted compound, eg the depicted dimethylamino group, and may be other disubstituted amines, such as diethylamino or pyrolidin-1-yl, and the ester may be other than the depicted ethyl, such as methyl or benzyl, and other variations.

Такие реакции, как правило, проводят в растворителе, таком как CH2Cl2, CH3CN, THF или DMF и т.п., и реакцию можно проводить с применением подходящего основания, такого как K2CO3, NaH, NEt3 или DIPEA и т.п. Реакцию обычно проводят с применением 1-3 эквивалентов соединения формулы (4). Реакцию, как правило, проводят при температурах, составляющих от 0°C до 120°C, и требуется от приблизительно 0,5 часа до 1 дня. Such reactions are generally carried out in a solvent such as CH 2 Cl 2 , CH 3 CN, THF or DMF and the like, and the reaction can be carried out using a suitable base such as K 2 CO 3 , NaH, NEt 3 or DIPEA etc. The reaction is usually carried out using 1-3 equivalents of the compound of formula (4). The reaction is generally carried out at temperatures ranging from 0° C. to 120° C. and takes from about 0.5 hour to 1 day.

На стадии b схемы B соединение формулы (5) приводят в контакт с соединением формулы (6) с получением соединения формулы (7). Соединение формулы (6) представляет собой соединение, в котором G1 представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, нитро, C1-C4алкила, C1-C4алкокси. Такие реакции, как правило, проводят в растворителе, таком как In step b of scheme B, a compound of formula (5) is contacted with a compound of formula (6) to give a compound of formula (7). The compound of formula (6) is a compound in which G 1 represents 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy. Such reactions are usually carried out in a solvent such as

Et2O, EtOH, CH3CN, THF или DMF и т.п. Реакцию обычно проводят с применением 1-3 эквивалентов соединения формулы (6). Реакцию, как правило, проводят при температурах, составляющих от к. т. до 50°C, и требуется от приблизительно 0,5 часа до 1 дня. Et 2 O, EtOH, CH 3 CN, THF or DMF, etc. The reaction is usually carried out using 1-3 equivalents of the compound of formula (6). The reaction is generally carried out at temperatures ranging from RT to 50° C. and takes from about 0.5 hour to 1 day.

На стадии с схемы B соединение формулы (7) циклизовали с получением соединения формулы (8). Такие реакции, как правило, проводят в растворителе, таком как CH3CN, THF или DMF и т. п., и реакцию можно проводить с применением подходящего основания, такого как K2CO3, NEt3 или DIPEA и т. п. Реакцию как правило проводят при температурах, составляющих от к. т. до 100°C, и требуется от приблизительно 1 часа до 1 дня. In step c of scheme B, a compound of formula (7) was cyclized to give a compound of formula (8). Such reactions are generally carried out in a solvent such as CH 3 CN, THF or DMF and the like, and the reaction can be carried out using a suitable base such as K 2 CO 3 , NEt 3 or DIPEA and the like. The reaction is typically carried out at temperatures ranging from RT to 100° C. and takes from about 1 hour to 1 day.

На стадии d схемы B соединение формулы (8) превращали в соединение формулы (9). Например, соединение формулы (8) может подвергаться различным реакциям замещения, а также аминированию, алкилированию, алкоксилированию, арилоксилированию, арилтиооксилированию, гетероарилоксилированию и арилированию, включая гетероарилированию, с получением соединения формулы (9). В одном особенно применимом способе применяют бороновую кислоту или бороновый сложный эфир группы Q. Реакции обычно известны как реакция Сузуки и широко известны в уровне техники. Хотя реакция Сузуки указана в данном документе на схеме B, известно, что другие реакции сочетания, образующие углерод-углеродную связь, можно использовать с соединениями формулы (8) для получения соединений формулы (9). In step d of scheme B, a compound of formula (8) was converted to a compound of formula (9). For example, a compound of formula (8) can undergo various substitution reactions, as well as amination, alkylation, alkoxylation, aryloxylation, arylthiooxylation, heteroaryloxylation, and arylation, including heteroarylation, to give a compound of formula (9). One particularly useful method uses boronic acid or a group Q boronic ester. The reactions are generally known as the Suzuki reaction and are well known in the art. Although the Suzuki reaction is referred to herein in Scheme B, it is known that other coupling reactions forming a carbon-carbon bond can be used with compounds of formula (8) to obtain compounds of formula (9).

На стадии е схемы B удаляют защитную группу соединения формулы (9) с получением соединения формулы (10). Такие реакции удаления защитной группы широко известны в уровне техники. In step e of scheme B, the protecting group of the compound of formula (9) is removed to give the compound of formula (10). Such deprotection reactions are widely known in the art.

На стадии f схемы B R4гидроксил соединения формулы (10) превращали в галоген, как правило хлор, с получением изображенного соединения формулы (11). Такие реакции широко известны и в них применяют реагенты галогенирования, такие как тионилхлорид, тионилбромид, трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора, трибромид фосфора, оксибромид фосфора, пентахлорид фосфора и пентабромид фосфора. Такие реакции, как правило, проводят в растворителе, таком как DMF и т. п. Реакцию как правило проводят при температурах, составляющих от к.т. до 50°C, и требуется от приблизительно 0,5 часа до 1 дня. In step f of Scheme BR 4 the hydroxyl of a compound of formula (10) is converted to a halogen, typically chlorine, to give the depicted compound of formula (11). Such reactions are widely known and use halogenation reagents such as thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride and phosphorus pentabromide. Such reactions are generally carried out in a solvent such as DMF and the like. The reaction is generally carried out at temperatures ranging from rt to rt. up to 50°C, and takes from about 0.5 hour to 1 day.

На стадии g схемы B соединение формулы (11), в котором R4 представляет собой галоген, как правило, изображенный хлор, претерпевает изменения с получением соединения формулы (12), имеющего другие группы R4. Такие реакции включают, аминирование, алкоксилирование, тиоалкоксилирование, карбоксилирование, алкилирование, алкенилирование, алкинилирование и арилирование и т. п. Такие реакции широко известны в уровне техники. In step g of Scheme B, a compound of formula (11) in which R 4 is halogen, typically depicted as chlorine, is modified to give a compound of formula (12) having different R 4 groups. Such reactions include amination, alkoxylation, thioalkoxylation, carboxylation, alkylation, alkenylation, alkynylation and arylation, and the like. Such reactions are well known in the art.

На стадии, которая не показана, схемы B сложный эфир соединения формулы (12) гидролизуется с получением соединения формулы (1), в котором A1 представляет собой гидроксил, а X1 представляет собой N, X4 представляет собой CR4, X5 представляет собой CR5, где R5 представляет собой водород; и X6 представляет собой N.In a step not shown in Scheme B, an ester of a compound of formula (12) is hydrolyzed to give a compound of formula (1) in which A 1 is hydroxyl and X 1 is N, X 4 is CR 4 , X 5 is is CR 5 where R 5 is hydrogen; and X 6 is N.

Схема B, продолжение.Scheme B, continued.

Figure 00000009
Figure 00000009

Порядок некоторых стадий не критичен, как изображено на схеме B, продолжающейся выше. На стадии h схемы B удаляют защитную группу соединения формулы (8), как указано для стадии e выше, с получением соединения формулы (13). The order of some of the steps is not critical, as depicted in Scheme B, continuing above. In step h of scheme B, the protecting group of the compound of formula (8) is removed as described for step e above to give the compound of formula (13).

На стадии i схемы B R4гидроксил соединения формулы (13) превращали в галоген, как правило, изображенный хлор, с получением изображенного соединения формулы (14) с применением аналогичной методологии, рассмотренной выше на стадии f.In step i of scheme BR 4 the hydroxyl of a compound of formula (13) is converted to a halogen, typically the depicted chlorine, to give the depicted compound of formula (14) using a similar methodology as discussed in step f above.

На стадии j схемы B соединение формулы (14), в котором R4 представляет собой галоген, как правило, изображенный хлор, претерпевает изменения с получением соединения формулы (15) , имеющего другие R4, как рассмотрено выше на стадии g.In step j of scheme B, a compound of formula (14) in which R 4 is halogen, typically depicted as chlorine, is modified to give a compound of formula (15) having different R 4 as discussed in step g above.

На стадии k схемы B соединения формулы (15) превращали в соединение формулы (l) с применением методологии из стадии d выше.In step k of scheme B, compounds of formula (15) were converted to a compound of formula (l) using the methodology from step d above.

На стадии, которая не показана, схемы B, продолжение, сложный эфир соединения формулы (12) гидролизуется с получением соединения формулы (1), в котором A1 представляет собой гидроксил, а X1 представляет собой N, X4 представляет собой CR4, X5 представляет собой CR5, где R5 представляет собой водород; и X6 представляет собой N.In a step not shown in Scheme B, continued, an ester of a compound of formula (12) is hydrolyzed to give a compound of formula (1) in which A 1 is hydroxyl and X 1 is N, X 4 is CR 4 , X 5 is CR 5 where R 5 is hydrogen; and X 6 is N.

Схема CScheme C

Figure 00000010
Figure 00000010

На схеме C изображено получение соединений формулы (I), в которых X1 представляет собой N, X2 представляет собой CR2, где R2 представляет собой водород, X3 представляет собой CR3, где R3 представляет собой водород, X4 представляет собой CR4, где R4 представляет собой амино или замещенный амино, и X5 представляет собой N. Scheme C depicts the preparation of compounds of formula (I) in which X1 represents N,X2 is a CR2, where R2 is hydrogen, X3 is a CR3, where R3 is hydrogen, X4 is a CR4, Where R4 is amino or substituted amino, and X5 represents N.

На стадии a схемы C соединение формулы (16) превращали в соединение формулы (17). Такие превращения легко достигаются с применением металлоорганических реагентов или действия сложных диэфиров малоната с последующим гидролизом и декарбоксилированием.In step a of scheme C, a compound of formula (16) was converted to a compound of formula (17). Such transformations are easily achieved using organometallic reagents or the action of malonate diesters, followed by hydrolysis and decarboxylation.

На стадии b схемы C с помощью соединения формулы (17) получают соединение формулы (18). Такую реакцию проводят с применением соли цианида щелочного металла, такого как цианида натрия или цианида калий и т.п., и ее, как правило, проводят в растворителе, таком как 1,4-диоксан, MeOH, толуол, CH3CN, THF, DMF и т. п. Реакцию обычно проводят с применением 1-2 эквивалентов соединения цианида щелочного металл. Реакцию, как правило, проводят при температурах, составляющих от к. т. до 150°C, и требуется от приблизительно 2 часов до 1 дня. In step b of scheme C, a compound of formula (18) is obtained using a compound of formula (17). Such a reaction is carried out using an alkali metal cyanide salt such as sodium cyanide or potassium cyanide and the like, and is generally carried out in a solvent such as 1,4-dioxane, MeOH, toluene, CH 3 CN, THF , DMF, etc. The reaction is usually carried out using 1-2 equivalents of an alkali metal cyanide compound. The reaction is generally carried out at temperatures ranging from RT to 150° C. and takes from about 2 hours to 1 day.

На стадии с схемы C соединение формулы (18) подвергали образованию гомологов и циклизовали с получением соединения формулы (19). Образование гомологов можно проводить с применением N,N-диметилформамид диметилацеталя или его эквивалентов с получением соединения, такого как 4-[(E)-2-(диметиламино) винил]-5-нитро-пиридин-3-карбонитрил (не показан). Такие реакции, как правило, проводят в растворителе, таком как CH2Cl2, CH3CN, MeOH, THF, DMF и т.п. Реакцию обычно проводят с применением 1-4 эквивалентов N,N-диметилформамида диметилацеталя. Реакцию, как правило, проводят при температурах, составляющих от к.т. до 60°C, и требуется от приблизительно 1 часа до 1 дня. Соединение аминовинила можно затем циклизовать в кислой среде. Такие циклизации, как правило, проводят в растворителе, таком как уксусная кислота и т.п., и реакцию можно проводить с применением подходящей кислоты, такой как бромистоводородная кислота, серная кислота и т.п. Реакцию, как правило, проводят при температурах, составляющих от к.т. до 150°C, и требуется от приблизительно 0,5 часа до 6 часов.In step c of scheme C, the compound of formula (18) was subjected to homologue formation and cyclized to give the compound of formula (19). The formation of homologues can be carried out using N , N -dimethylformamide dimethyl acetal or its equivalents to obtain a compound such as 4-[( E )-2-(dimethylamino)vinyl]-5-nitro-pyridine-3-carbonitrile (not shown). Such reactions are generally carried out in a solvent such as CH 2 Cl 2 , CH 3 CN, MeOH, THF, DMF, and the like. The reaction is usually carried out using 1-4 equivalents of N , N -dimethylformamide dimethyl acetal. The reaction is usually carried out at temperatures ranging from r.t. up to 60°C, and takes from about 1 hour to 1 day. The aminovinyl compound can then be cyclized under acidic conditions. Such cyclizations are generally carried out in a solvent such as acetic acid and the like, and the reaction can be carried out using a suitable acid such as hydrobromic acid, sulfuric acid and the like. The reaction is usually carried out at temperatures ranging from r.t. up to 150°C, and takes from about 0.5 hour to 6 hours.

На стадии d схемы C соединение формулы (19) галогенировали с применением методологии из стадии f схемы B с получением соединения формулы (20). In step d of scheme C, a compound of formula (19) was halogenated using the methodology from step f of scheme B to give a compound of formula (20).

На стадии e схемы C соединение формулы (20) превращали в соединение формулы (21) с применением методологии из стадии d схемы B.In step e of scheme C, the compound of formula (20) was converted to the compound of formula (21) using the methodology from step d of scheme B.

На стадии f схемы C соединение формулы (21) восстанавливали с получением соединения формулы (22). Такое восстановление нитрогрупп до аминов широко известно в уровне техники. Например, гидрогенизация над катализаторами или действие восстановителей, таких как железо.In step f of scheme C, the compound of formula (21) was reduced to give the compound of formula (22). Such reduction of nitro groups to amines is widely known in the art. For example, hydrogenation over catalysts or the action of reducing agents such as iron.

На стадии g схемы C соединение формулы (22) галогенировали с получением соединения формулы (23). Такие реакции галогенирования широко известны с применением реагентов, таких как N-бромсукцинимид, бром и т.п.In step g of scheme C, a compound of formula (22) was halogenated to give a compound of formula (23). Such halogenation reactions are widely known using reagents such as N-bromosuccinimide, bromine, and the like.

На стадии h схемы C соединение формулы (23) превращали в соединение формулы (I), в котором R4 представляет собой амино. Такие реакции карбоксилирования аминогомологий или аминокабонилирования широко известны в уровне техники. Такие реакции проводят с применением диоксида углерода и монооксида углерода, амино формулы (2) и различных катализаторов, таких как катализаторы палладия, молибдена и железа. Реакции, как правило, проводят в растворителе, таком как 1,4-диоксан, CH3CN, THF, DMF и т. п. Реакцию, как правило, проводят при температурах, составляющих от к.т. до 150°C, и требуется от приблизительно 2 часов до 1 дня.In step h of scheme C, a compound of formula (23) is converted to a compound of formula (I) in which R 4 is amino. Such aminohomology or aminocabonylation carboxylation reactions are widely known in the art. Such reactions are carried out using carbon dioxide and carbon monoxide, amino formula (2) and various catalysts such as palladium, molybdenum and iron catalysts. The reactions are generally carried out in a solvent such as 1,4-dioxane, CH 3 CN, THF, DMF, etc. The reaction is generally carried out at temperatures ranging from r.t. up to 150°C, and takes from about 2 hours to 1 day.

Известно, что соединение формулы (23) и соединение формулы (I), в которых R4 представляет собой амино, можно превращать в другие соединения, содержащие амино. Например, аминогруппа соединения формулы (23) или соединения формулы (I), в которых R4 представляет собой амино, может быть алкилирована или циклизована с получением гетероциклоалкила или может быть сульфирована.It is known that the compound of formula (23) and the compound of formula (I), in which R 4 represents amino, can be converted into other compounds containing amino. For example, the amino group of a compound of formula (23) or a compound of formula (I) in which R 4 is amino may be alkylated or cyclized to give heterocycloalkyl, or may be sulfonated.

Как указано выше на стадии, которая не показана, соединение формулы (I) может быть превращено в его соль. As indicated above in a step not shown, the compound of formula (I) may be converted to its salt.

Схема DScheme D

Figure 00000011
Figure 00000011

На схеме D изображено получение соединений формулы (I), в которых X4 представляет собой CR4, где R4 представляет собой амино и X5 представляет собой N. Scheme D depicts the preparation of compounds of formula (I) in which X4 is a CR4, Where R4 is amino and X5 represents N.

На стадии a схемы D соединение формулы (24) превращали в соединение формулы (25) с применением методологии из стадии d схемы B.In step a of scheme D, a compound of formula (24) was converted to a compound of formula (25) using the methodology from step d of scheme B.

На стадии b схемы D соединение формулы (25) превращали в соединение формулы (26) с применением методологии из стадии g схемы C выше. In step b of scheme D, a compound of formula (25) was converted to a compound of formula (26) using the methodology from step g of scheme C above.

На стадии с схемы D соединение формулы (26) аминокарбoксилировали с получением соединения формулы (27). Такие реакции, широко известные в уровне техники, проводят с применением катализаторов, таких как катализаторы палладия и трет-бутилкарбамат и т.п. Реакция как правило проводят с применением растворителя, такого как 1,4-диоксан, THF, CH2Cl2, CH3CN, MeOH, DMF, толуол и т.п. Реакция проводят с применением основания, такого как Cs2CO3, NEt3, K2CO3, KOAc, NaHCO3 и т.п. Реакцию проводят при температурах, составляющих от 40°C до 120°C, и, как правило, требуется от приблизительно 1 часа до 2 дней. In step c of scheme D, a compound of formula (26) was aminocarboxylated to give a compound of formula (27). Such reactions, well known in the art, are carried out using catalysts such as palladium catalysts and t-butyl carbamate and the like. The reaction is generally carried out using a solvent such as 1,4-dioxane, THF, CH 2 Cl 2 , CH 3 CN, MeOH, DMF, toluene, and the like. The reaction is carried out using a base such as Cs 2 CO 3 , NEt 3 , K 2 CO 3 , KOAc, NaHCO 3 and the like. The reaction is carried out at temperatures ranging from 40°C to 120°C, and, as a rule, it takes from about 1 hour to 2 days.

На стадии d схемы D изображено удаление защитной группы соединения формулы (27) с получением соединения формулы (28). Такие удаления защиты с применением кислот широко известны в уровне техники. Step d of Scheme D depicts deprotection of a compound of formula (27) to give a compound of formula (28). Such acid deprotections are well known in the art.

На стадии e схемы C соединение формулы (28) бромировали с применением методологии из стадии g схемы C с получением соединения формулы (29). In step e of Scheme C, a compound of formula (28) was brominated using the methodology from step g of Scheme C to give a compound of formula (29).

На стадии (f) схемы D соединение формулы (29) превращали в соединение формулы (I), в котором R4 представляет собой амино с применением методологии из стадии h схемы C.In step (f) of scheme D, a compound of formula (29) was converted to a compound of formula (I) wherein R 4 is amino using the methodology from step h of scheme C.

Известно, что соединение формулы (29) и соединение формулы (I), в которых R4 представляет собой амино, можно превращать в другие соединения формулы (I), содержащие амино. It is known that a compound of formula (29) and a compound of formula (I) in which R 4 is amino can be converted to other compounds of formula (I) containing amino.

Как указано выше на необязательной стадии, которая не показана, соединение формулы (I) может быть превращено в его соль.As indicated above in an optional step which is not shown, the compound of formula (I) may be converted to its salt.

Следующие примеры предполагаются как иллюстративные и неограничивающие и представляют собой конкретные варианты осуществления настоящего изобретения.The following examples are intended to be illustrative and non-limiting and are specific embodiments of the present invention.

Способы анализа A и B осуществляли с применением системы для жидкостной хроматографии (LC) Agilent 1200 Infinity Series, состоящей из дегазатора HiP 1260 (G4225A), насоса для двухкомпонентных смесей 1260 (G1312B), автоматического дозатора 1290 (G4226A), колоночного отделения с температурной компенсацией 1290 (G1316C) и диодно-матричного детектора 1260 (G4212B), присоединенного к одиночному квадрупольному детектору для масс-спектрометрии (MS) Agilent 6150. Вводимый объем устанавливали на 1 мкл по умолчанию. Обнаружение с применением УФ (DAD) осуществляли при 40 Гц со сканированием в диапазоне 190-400 нм (с шагом 5 нм). Разделение потока 1:1 применяли перед MS-детектором. MS осуществляли с источником для ионизации посредством электрораспыления (ESI) в режиме как положительных, так и отрицательных ионов. Давление в распылителе устанавливали на 50 фунтов/кв. дюйм, температуру высушивающего газа и поток на 350°C и 12 л/мин соответственно. Применяемые значения напряжения в капиллярах составляли 4000 В в положительном режиме и 3500 В в отрицательном режиме. Диапазон MS-обнаружения устанавливали на 100-800 масса/заряд с размером шага, составляющим 0,2 масса/заряд, в режимах обеих полярностей. Напряжение в фрагменторе устанавливали на 70 (ESI+) или 120 (ESI-), усиление на 0,40 (ESI+) или 1,00 (ESI-) и пороговое значение числа ионов на 4000 (ESI+) или 1000 (ESI-). Время полного цикла сканирования MS составляло 0,15 с/цикл. Извлечение данных проводили с помощью программного обеспечения Agilent Chemstation.Analysis methods A and B were performed using an Agilent 1200 Infinity Series liquid chromatography (LC) system, consisting of a HiP 1260 degasser (G4225A), a 1260 two-component pump (G1312B), a 1290 autosampler (G4226A), a temperature compensated column compartment 1290 (G1316C) and a 1260 diode array detector (G4212B) attached to an Agilent 6150 single quadrupole mass spectrometry (MS) detector. The injection volume was set to 1 µl by default. Detection using UV (DAD) was performed at 40 Hz with scanning in the range of 190-400 nm (in 5 nm steps). A 1:1 flow split was applied before the MS detector. MS was performed with an electrospray ionization (ESI) source in both positive and negative ion mode. The pressure in the nebulizer was set to 50 psi. inch, drying gas temperature and flow at 350°C and 12 l/min respectively. Capillary voltages used were 4000 V in positive mode and 3500 V in negative mode. The MS detection range was set to 100-800 mass/charge with a step size of 0.2 mass/charge in both polarity modes. Fragmenter voltage was set to 70 (ESI+) or 120 (ESI-), gain to 0.40 (ESI+) or 1.00 (ESI-), and ion threshold to 4000 (ESI+) or 1000 (ESI-). The time for a complete MS scan cycle was 0.15 s/cycle. Data extraction was performed using the Agilent Chemstation software.

Способ A. Анализы проводили на колонке Phenomenex Gemini-NX C18 длиной 50 мм, внутренним диаметром 2,1 мм и размером частиц 3 мкм. Применяемая подвижная фаза представляла собой: A1= вода с 0,1% муравьиной кислотой/B1= CH3CN с 0,1% муравьиной кислотой. Анализ осуществляли при температуре, составляющей 50°C, и скорости потока, составляющей 1,2 мл/мин, с элюированием в градиенте от 5% до 95% (B1) в течение 1,5 мин с последующим выдерживанием в 95% (B1) в течение 0,5 мин.Method A. Analyzes were performed on a Phenomenex Gemini-NX C18 column, 50 mm long, 2.1 mm ID, and 3 µm particle size. The mobile phase used was: A1=water with 0.1% formic acid/B1=CH 3 CN with 0.1% formic acid. The analysis was carried out at a temperature of 50°C and a flow rate of 1.2 ml/min, eluting in a gradient of 5% to 95% (B1) for 1.5 min followed by a hold at 95% (B1) within 0.5 min.

Способ B. Анализы проводили на колонке Waters XBridge C18 длиной 50 мм, внутренним диаметром 2,1 мм и размером частиц 3,5 мкм. Применяемая подвижная фаза представляла собой: A2 = вода с 10 мМ бикарбоната аммония, доведенного до pH 9 с помощью гидроксида аммония/B2 = CH3CN. Анализ осуществляли при температуре, составляющей 50°C, и скорости потока, составляющей 1,2 мл/мин, с элюированием в градиенте от 5% до 95% (B2) в течение 1,5 мин с последующим выдерживанием в 95% (B2) в течение 0,5 мин. Method B. Analyzes were performed on a Waters XBridge C18 column, 50 mm long, 2.1 mm ID, and 3.5 µm particle size. The mobile phase used was: A2=water with 10 mM ammonium bicarbonate adjusted to pH 9 with ammonium hydroxide/B2=CH 3 CN. The assay was run at a temperature of 50°C and a flow rate of 1.2 ml/min eluting with a gradient of 5% to 95% (B2) over 1.5 min followed by a hold at 95% (B2) within 0.5 min.

Способы анализа C и D осуществляли с применением системы для жидкостной хроматографии UPLC (LC) Waters Acquity, присоединенной к одиночному квадрупольному детектору для масс-спектрометрии (MS) Waters SQ Detector 2. Обнаружение с применением УФ (DAD) осуществляли со сканированием в диапазоне 200-400 нм (с разрешением 1,2 нм). MS осуществляли с источником для ионизации посредством электрораспыления (ESI) в режиме как положительных, так и отрицательных ионов. Напряжение в капилляре 3,50 (кВ), напряжение в конусе 35 (В) и температура десольватации 550°C. Поток газа для десольватации 1000 л/ч, поток газа в конусе 50 л/ч. Диапазон MS-обнаружения устанавливали на 100-1500 масса/заряд. Время цикла сканирования MS составляло 0,5 с. Извлечение данных проводили с помощью программного обеспечения Waters Masslynx.Analysis methods C and D were performed using a Waters Acquity UPLC (LC) liquid chromatography system attached to a Waters SQ Detector 2 single quadrupole mass spectrometry (MS) detector. 400 nm (with 1.2 nm resolution). MS was performed with an electrospray ionization (ESI) source in both positive and negative ion mode. Capillary voltage 3.50 (kV), cone voltage 35 (V) and desolvation temperature 550°C. Desolvation gas flow 1000 l/h, cone gas flow 50 l/h. The MS detection range was set to 100-1500 mass/charge. The MS scan cycle time was 0.5 s. Data extraction was performed using Waters Masslynx software.

Способ C. Анализы проводили на колонке Acquity UPLC BEH C18 длиной 50 мм, внутренним диаметром 2,1 мм и размером частиц 1,7 км. Применяемая подвижная фаза представляла собой: A1= вода с 0,1% муравьиной кислотой/B1= CH3CN с 0,1% муравьиной кислотой. Вводимый объем составлял 0,1 мкл. Анализ осуществляли при температуре, составляющей 40°C, и скорости потока, составляющей 0,6 мл/мин, с элюированием в градиенте. Информация о способе (время (мин) и B %): 0-5; 0,3-5; 2,5-95; 3,7-95; 4-5; 4,6-5.Method C: Analyzes were performed on an Acquity UPLC BEH C18 column, 50 mm long, 2.1 mm id, and 1.7 km particle size. The mobile phase used was: A1=water with 0.1% formic acid/B1=CH3CN with 0.1% formic acid. The injected volume was 0.1 μl. The analysis was carried out at a temperature of 40°C and a flow rate of 0.6 ml/min, eluting in a gradient. Method information (time (min) and B%): 0-5; 0.3-5; 2.5-95; 3.7-95; 4-5; 4.6-5.

Способ D. Анализы проводили на колонке Acquity UPLC BEH C18 длиной 50 мм, внутренним диаметром 2,1 мм и размером частиц 1,7 мкм. Применяемая подвижная фаза представляла собой: A1 = вода с 10 мМ ацетата аммония/B1 = CH3CN с 0,1% муравьиной кислотой. Вводимый объем составлял 0,1 мкл. Анализ осуществляли при температуре, составляющей 45°C, и скорости потока, составляющей 0,5 мл/мин, с элюированием в градиенте. Информация о способе (время (мин) и А %): 0-98; 0,3-98; 3,2-2; 4,4-2; 4,7-98. Method D. Analyzes were performed on an Acquity UPLC BEH C18 column, 50 mm long, 2.1 mm id, and 1.7 µm particle size. The mobile phase used was: A1=water with 10 mM ammonium acetate/B1=CH3CN with 0.1% formic acid. The injected volume was 0.1 μl. The analysis was carried out at a temperature of 45°C and a flow rate of 0.5 ml/min, eluting in a gradient. Method information (time (min) and A%): 0-98; 0.3-98; 3.2-2; 4.4-2; 4.7-98.

Пример 1.1 Example 1.1

N-[(4S)-Хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамидN-[(4S)-Chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide

Figure 00000012
Figure 00000012

Смесь 2-хлор-3-фтор-пиридин-4-карбоновой кислоты (10,1 г, 56,3 ммоль) и SOCl2 (40 мл, 547 ммоль) нагревали при 80°C в течение 2 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. и концентрировали in vacuo. Ее применяли непосредственно на следующей стадии: толуол (145 мл) и NEt3 (9,8 мл, 70 ммоль) добавляли с последующим добавлением этил-3-(диметиламино)-проп-2-еноата (10,2 г, 69,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 45 мин. Обеспечивали охлаждение смеси до к. т. и фильтровали через Celite® (с промыванием с помощью EtOAc). Фильтрат концентрировали in vacuo и остаток разделяли между EtOAc и водн. 2 M HCl (150 мл каждого). Слои разделяли и водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-2-(2-хлор-3-фтор-пиридин-4-карбонил)-3-(диметиламино)-проп-2-еноата. LCMS (способ B): Rt=0,86 минуты, масса/заряд = 301,00 [M+H]+. A mixture of 2-chloro-3-fluoro-pyridine-4-carboxylic acid (10.1 g, 56.3 mmol) and SOCl 2 (40 ml, 547 mmol) was heated at 80°C for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to rt and concentrated in vacuo . It was used directly in the next step: toluene (145 ml) and NEt 3 (9.8 ml, 70 mmol) were added followed by the addition of ethyl 3-(dimethylamino)-prop-2-enoate (10.2 g, 69.6 mmol). The reaction mixture was heated at 80°C and stirred for 45 min. The mixture was allowed to cool to rt and filtered through Celite® (washing with EtOAc). The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc and aq. 2 M HCl (150 ml each). The layers were separated and aq. the layer was extracted with EtOAc (150 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give ethyl 2-(2-chloro-3-fluoro-pyridine-4-carbonyl)-3-(dimethylamino)-prop-2-enoate. LCMS (method B): R t =0.86 minutes, mass/charge = 301.00 [M+H] + .

К раствору этил-2-(2-хлор-3-фтор-пиридин-4-карбонил)-3-(диметиламино)-проп-2-еноата (188 мг, 0,59 ммоль) в Et2O (2,4 мл) и EtOH (0,6 мл) добавляли 4-метоксибензиламин (94 мкл, 0,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин с образованием осадка. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остаток растирали в порошок с циклогексаном с получением этил-2-(2-хлор-3-фтор-пиридин-4-карбонил)-3-[(4-метоксифенил)-метил-амино]-проп-2-еноата. LCMS (способ B): Rt=1,21 минуты, масса/заряд = 393 [M+H]+. To a solution of ethyl 2-(2-chloro-3-fluoro-pyridine-4-carbonyl)-3-(dimethylamino)-prop-2-enoate (188 mg, 0.59 mmol) in Et 2 O (2.4 ml) and EtOH (0.6 ml) was added 4-methoxybenzylamine (94 μl, 0.71 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. within 15 min with the formation of a precipitate. The reaction mixture was concentrated in vacuo . The residue was triturated with cyclohexane to give ethyl 2-(2-chloro-3-fluoro-pyridine-4-carbonyl)-3-[(4-methoxyphenyl)-methyl-amino]-prop-2-enoate. LCMS (method B): R t =1.21 minutes, mass/charge = 393 [M+H] + .

К раствору этил-2-(2-хлор-3-фтор-пиридин-4-карбонил)-3-[(4-метоксифенил)-метил-амино]-проп-2-еноата (214 мг, 518 мкмоль) в DMF (2,6 мл) добавляли K2CO3 (230 мг, 1,66 ммоль) при к.т. Реакционную смесь нагревали при 40°C и обеспечивали перемешивание в течение 2 часов. После охлаждения до к.т. реакционную смесь выливали в ледяную воду (20 мл) с образованием тонкого слоя осадка. Осадок растворяли в EtOAc (20 мл) и слои разделяли. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл) и объединенные органические слои промывали водой (20 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-8-хлор-1-[(4-метоксифенил)-метил]-4-оксо-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=1,01 минуты, масса/заряд = 373 [M+H]+. To a solution of ethyl 2-(2-chloro-3-fluoro-pyridine-4-carbonyl)-3-[(4-methoxyphenyl)-methyl-amino]-prop-2-enoate (214 mg, 518 µmol) in DMF (2.6 ml) was added K 2 CO 3 (230 mg, 1.66 mmol) at rt. The reaction mixture was heated at 40° C. and stirred for 2 hours. After cooling to rt. the reaction mixture was poured into ice water (20 ml) with the formation of a thin layer of precipitate. The precipitate was dissolved in EtOAc (20 ml) and the layers were separated. Water layer was extracted with EtOAc (2×10 ml) and the combined organic layers were washed with water (20 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to obtain ethyl-8-chloro-1-[(4-methoxyphenyl)- methyl]-4-oxo-1,7-naphthyridine-3-carboxylate. LCMS (method B): R t =1.01 minutes, mass/charge = 373 [M+H] + .

(3,5-Дихлорфенил)-бороновую кислоту (110 мг, 0,56 ммоль) смешивали с комплексом 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен-Pd(II)·CH2Cl2 и Na2CO3 (100 мг, 0,93 ммоль). Флакон герметично закрывали, затем выкачивали и снова заполняли N2. Затем добавляли этил-8-хлор-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксо-1,7-нафтиридин-3-карбоксилат (186 мг, 0,47 ммоль) в 1,4-диоксане (2,4 мл, 28 ммоль) с последующим добавлением воды (0,8 мл, 40 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в микроволновой печи в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite® (с промыванием с помощью EtOAc). Фильтрат промывали с помощью воды (20 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo, затем очищали с помощью колоночной хроматографии с получением этил-8-(3,5-дихлорфенил)-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксо-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=1,30 минуты, масса/заряд = 483 [M+H]+. (3,5-Dichlorophenyl)-boronic acid (110 mg, 0.56 mmol) was mixed with a complex of 1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene-Pd(II) CH 2 Cl 2 and Na 2 CO 3 (100 mg, 0.93 mmol). The vial was hermetically sealed, then pumped out and again filled with N 2 . Ethyl 8-chloro-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-1,7-naphthyridine-3-carboxylate (186 mg, 0.47 mmol) in 1,4-dioxane (2, 4 ml, 28 mmol) followed by the addition of water (0.8 ml, 40 mmol) and the reaction mixture was heated at 100°C in a microwave oven for 1 hour. The reaction mixture was filtered through Celite® (washing with EtOAc). The filtrate was washed with water (20 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo then purified by column chromatography to give ethyl 8-(3,5-dichlorophenyl)-1-[(4-methoxyphenyl) methyl]-4-oxo-1,7-naphthyridine-3-carboxylate. LCMS (method B): R t =1.30 minutes, mass/charge = 483 [M+H] + .

К раствору этил-8-(3,5-дихлорфенил)-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксо-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (877 мг, 1,72 ммоль) в CH2Cl2 (9 мл) добавляли анизол (1 мл, 1,74 ммоль), с последующим добавлением TFA (2,5 мл, 33 ммоль). Обеспечивали перемешивание полученной реакционной смеси при к.т. в течение 1 часа перед концентрацией in vacuo. Смесь насыщ. водн. NaHCO3 и EtOAc (по 25 мл каждого) добавляли к неочищенному продукту и полученную суспензию энергично перемешивали в течение 15 мин. Осадок выделяли с помощью фильтрации (с промыванием водой, затем EtOAc) и высушивали в вакуумной печи с получением этил-8-(3,5-дихлорфенил)-4-гидрокси-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=0,9 минуты, масса/заряд = 363 [M+H]+.To a solution of ethyl 8-(3,5-dichlorophenyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-1,7-naphthyridine-3-carboxylate (877 mg, 1.72 mmol) in CH 2 Cl 2 (9 ml) was added anisole (1 ml, 1.74 mmol), followed by the addition of TFA (2.5 ml, 33 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature. within 1 hour prior to in vacuo concentration. A mixture of sat. aq. NaHCO 3 and EtOAc (25 ml each) were added to the crude product and the resulting suspension was vigorously stirred for 15 minutes. The precipitate was isolated by filtration (washing with water then EtOAc) and dried in a vacuum oven to give ethyl 8-(3,5-dichlorophenyl)-4-hydroxy-1,7-naphthyridine-3-carboxylate. LCMS (method B): R t =0.9 minutes, mass/charge = 363 [M+H] + .

К перемешиваемой суспензии этил-8-(3,5-дихлорфенил)-4-гидрокси-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (61 мг, 0,13 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли оксалилхлорид (17 мкл, 192 мкмоль) с последующим добавлением DMF (1 мкл, 13 мкмоль) и обеспечивали перемешивание полученной смеси при к.т. в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили с помощью добавления насыщ. раствора NaHCO3 (5 мл) и смесь разделяли между водой и CH2Cl2 (по 10 мл каждого). Слои разделяли. Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=1,6 минуты, масса/заряд = 381 [M+H]+.Oxalyl chloride ( 17 μl, 192 μmol) followed by the addition of DMF (1 μl, 13 μmol) and the resulting mixture was stirred at rt. within 45 min. The reaction mixture was quenched by adding sat. NaHCO 3 solution (5 ml) and the mixture was divided between water and CH 2 Cl 2 (10 ml each). The layers were separated. The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give ethyl 4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxylate. LCMS (method B): R t =1.6 minutes, mass/charge = 381 [M+H] + .

К этил-4-хлор-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилату (59 мг, 0,12 ммоль) добавляли диметиламин HCl (17 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл). Флакон герметично закрывали, добавляли DIPEA (73 мкл, 0,41 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (10 мл), промывали с помощью водн. насыщ. раствора NaHCO3 (10 мл) и солевой раствор (10 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением этил-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=1,5 минуты, масса/заряд = 390 [M+H]+. To ethyl 4-chloro-8-(3,5-dichlorophenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxylate (59 mg, 0.12 mmol) was added dimethylamine HCl (17 mg, 0.2 mmol) in 1 4-dioxane (0.5 ml). The vial was sealed, DIPEA (73 μl, 0.41 mmol) was added and the reaction mixture was heated in a microwave oven at 100°C for 30 min. The mixture was diluted with EtOAc (10 ml), washed with aq. sat. NaHCO 3 solution (10 ml) and brine (10 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give ethyl 8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7- naphthyridine-3-carboxylate. LCMS (method B): R t =1.5 minutes, mass/charge = 390 [M+H] + .

К перемешиваемому раствору этил-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксилата (556 мг, 1,35 ммоль) в THF (14 мл) добавляли раствор гидроксида лития (99 мг, 4,05 ммоль) в воде (4,5 мл) и MeOH (4,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 2 часов и обеспечивали перемешивание при к.т. в течение ночи. Затем смесь концентрировали in vacuo и остаток растворяли в воде (25 мл). Водн. слой промывали с помощью EtOAc (25 мл), затем доводили до pH 4 с помощью добавления водн. 2 M HCl с образованием суспензии. Осадок выделяли с помощью фильтрации и высушивали в вакуумной печи в течение ночи с получением 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества. LCMS (способ B): Rt=0,78 минуты, масса/заряд = 362 [M+H]+. To a stirred solution of ethyl 8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxylate (556 mg, 1.35 mmol) in THF (14 ml) was added a solution of lithium hydroxide ( 99 mg, 4.05 mmol) in water (4.5 ml) and MeOH (4.5 ml). The reaction mixture was heated at 40° C. for 2 hours and allowed to stir at rt. during the night. The mixture was then concentrated in vacuo and the residue was dissolved in water (25 ml). Water the layer was washed with EtOAc (25 ml), then brought to pH 4 by adding aq. 2 M HCl to form a suspension. The precipitate was isolated by filtration and dried in a vacuum oven overnight to give 8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid as a solid. LCMS (method B): R t =0.78 minutes, mass/charge = 362 [M+H] + .

К раствору 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (212 мг, 0,55 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (441 мкл, 2,50 ммоль). Добавляли HATU (282 мг, 0,72 ммоль) и обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение 10 мин. Добавляли (4S)-хроман-4-амин HCl (156 мг, 0,81 ммоль) и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при к.т. в течение 3 часов перед концентрацией смеси in vacuo с получением остатка. Остаток разделяли между EtOAc и насыщ. водн. NaHCO3 (по 20 мл каждого). Слои разделяли и органический слой промывали с помощью водн. 1 M HCl (20 мл), солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения. LCMS (способ B): Rt=1,41 минуты, масса/заряд = 493 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,18 (d, J= 8,4Гц, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 8,65 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 8,09 (d, J= 2 Гц, 2 H), 8,07 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,73 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,38 (d, J= 7,6 Гц, 1 Гц), 7,18 (td, J= 8,4, 1,6 Гц, 1 H), 6,93 (td, J= 7,6, 1,2 Гц, 1 H), 6,8 (dd, J= 8,4, 0,8 Гц, 1 H), 5,24 (q, J= 6 Гц, 1 H), 4,26 (m, 2 H), 3,11 (s, 6 H), 2,14 (m, 2 H).DIPEA (441 µl, 2 .50 mmol). HATU (282 mg, 0.72 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir for 10 minutes. (4S)-chroman-4-amine HCl (156 mg, 0.81 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir at rt. within 3 hours before concentrating the mixture in vacuo to give a residue. The residue was partitioned between EtOAc and sat. aq. NaHCO 3 (20 ml each). The layers were separated and the organic layer was washed with aq. 1 M HCl (20 ml), brine (20 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give a residue which was purified by column chromatography to give the title compound. LCMS (method B): R t =1.41 minutes, mass/charge = 493 [M+H] + . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 9.18 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 8.65 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 8.09 (d, J= 2 Hz, 2 H), 8.07 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.73 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1 Hz), 7.18 (td, J= 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.93 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 6.8 (dd, J= 8.4, 0.8 Hz, 1 H), 5.24 (q, J= 6 Hz, 1 H) , 4.26(m, 2H), 3.11(s, 6H), 2.14(m, 2H).

Следующие соединения получали аналогично, следуя методологии из примера 1.1.The following compounds were obtained similarly, following the methodology of example 1.1.

Figure 00000013
Figure 00000013

Figure 00000014
Figure 00000014

Figure 00000015
Figure 00000015

Figure 00000016
Figure 00000016

Figure 00000017
Figure 00000017

Figure 00000018
Figure 00000018

Figure 00000019
Figure 00000019

Figure 00000020
Figure 00000020

Figure 00000021
Figure 00000021

Figure 00000022
Figure 00000022

Figure 00000023
Figure 00000023

Figure 00000024
Figure 00000024

Примеры 1.2 и 1.3 разделяли с помощью SFC. Разделение проводили на AD-H Chiralpak® с колонкой с размерами 250 мм × 30 мм (5 мкм), a скорость потока составляла 90 г/мин. и подвижная фаза на основе CO2 с 35% iPrOH, содержащая 0,2% N,N-диметилэтиламин в качестве добавки. Examples 1.2 and 1.3 were separated using SFC. Separation was performed on an AD-H Chiralpak® with a 250 mm x 30 mm (5 μm) column and a flow rate of 90 g/min. and a CO 2 based mobile phase with 35% iPrOH containing 0.2% N , N -dimethylethylamine as an additive.

Пример 2.1Example 2.1

N-[(4S)-Хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)изохинолин-3-карбоксамидN-[(4S)-Chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)isoquinoline-3-carboxamide

Figure 00000025
Figure 00000025

Смесь 8-бромизохинолина (0,5 г, 2,43 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (0,46 г, 2,41 ммоль), K2CO3 (2,8 г, 20,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,15 г, 0,12 ммоль) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью 1,2-диметоксиэтана (8,69 г, 96,4 ммоль) и воды (10 мл). Из реакционного сосуда три раза выкачивали и снова заполняли N2. Реакционную смесь затем нагревали при 90°C в течение 2 часов. Обеспечивали охлаждение смеси до к.т. перед разбавлением водой (20 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (2 x 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали, концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 8-(3,5-дихлорфенил)изохинолина. LCMS (способ B): Rt=1,36 минуты, масса/заряд = 273,8 [M+H]+. A mixture of 8-bromoisoquinoline (0.5 g, 2.43 mmol), (3,5-dichlorophenyl)boronic acid (0.46 g, 2.41 mmol), K 2 CO 3 (2.8 g, 20.4 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.15 g, 0.12 mmol) were placed under N 2 and treated with 1,2-dimethoxyethane (8.69 g, 96.4 mmol) and water ( 10 ml). The reaction vessel was evacuated three times and refilled with N 2 . The reaction mixture was then heated at 90°C for 2 hours. The mixture was cooled down to rt. before dilution with water (20 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (2 x 20 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered, concentrated in vacuo to give a residue which was purified by column chromatography to give 8-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline. LCMS (method B): R t =1.36 minutes, mass/charge = 273.8 [M+H] + .

Смесь 8-(3,5-дихлорфенил)изохинолина (0,56 г, 1,95 ммоль) и N-бромсукцинимида (0,54 г, 2,94 ммоль) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью уксусной кислоты (9 мл, 157,1 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°C и обеспечивали перемешивание в течение 2 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т., перед выливанием в воду (60 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали, концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 4-бром-8-(3,5-дихлорфенил)изохинолина. LCMS (способ B): Rt=1,57 минуты, масса/заряд = 351,8 [M+H]+.A mixture of 8-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline (0.56 g, 1.95 mmol) and N-bromosuccinimide (0.54 g, 2.94 mmol) was placed under N 2 and treated with acetic acid (9 ml, 157.1 mmol). The resulting mixture was heated to 60° C. and stirred for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to rt before being poured into water (60 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3 x 30 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered, concentrated in vacuo to give a residue which was purified by column chromatography to give 4-bromo-8-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline. LCMS (method B): R t =1.57 minutes, mass/charge = 351.8 [M+H] + .

Смесь 4-бром-8-(3,5-дихлорфенил)изохинолина (0,46 г, 1,246 ммоль), Cs2CO3 (0,82 г, 2,53 ммоль), трет-бутилкарбамата (0,44 г, 3,8 ммоль) и метансульфоната [(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия(II) (Xantphos Pd G3, 70 мг, 74 мкмоль) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью 1,4-диоксана (6,5 мл). Из реакционного сосуда три раза выкачивали и снова заполняли N2. Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 5 часов. Затем обеспечивали охлаждение смеси до к.т. перед разбавлением с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 25 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением трет-бутил-N-[8-(3,5-дихлорфенил)-4-изохинолил]карбамата. LCMS (способ B): Rt=1,42 минуты, масса/заряд = 389 [M+H]+.A mixture of 4-bromo-8-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline (0.46 g, 1.246 mmol), Cs 2 CO 3 (0.82 g, 2.53 mmol), tert-butyl carbamate (0.44 g, 3.8 mmol) and [(4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)-2-(2′-amino-1,1′-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate (Xantphos Pd G3, 70 mg, 74 μmol) was placed under N 2 atmosphere and treated with 1,4-dioxane (6.5 ml). The reaction vessel was evacuated three times and refilled with N 2 . The resulting mixture was heated at 100°C for 5 hours. Then the mixture was cooled down to rt. before dilution with sat. aq. NaHCO 3 (20 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3×25 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give a residue which was purified by column chromatography to give tert -butyl-N-[8-(3,5-dichlorophenyl)-4-isoquinolyl]carbamate. LCMS (method B): R t =1.42 minutes, mass/charge = 389 [M+H] + .

Суспензию трет-бутил-N-[8-(3, 5-дихлорфенил)-4-изохинолил] карбамата (0,48 г, 0,93 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью TFA (2 мл, 26,45 ммоль). Обеспечивали перемешивание полученного раствора при к.т. в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остатки разбавляли с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 8-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-4-амина. LCMS (способ B): Rt=1,17 минуты, масса/заряд = 289 [M+H]+. A suspension of tert-butyl N-[8-(3,5-dichlorophenyl)-4-isoquinolyl] carbamate (0.48 g, 0.93 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) was placed under N 2 and treated with TFA (2 ml, 26.45 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature. within 2 hours. The reaction mixture was then concentrated in vacuo . The residues were diluted with sat. aq. NaHCO 3 (20 ml) and extracted with EtOAc (3×20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give 8-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline-4-amine. LCMS (method B): R t =1.17 minutes, mass/charge = 289 [M+H] + .

Раствор 8-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-4-амина (0,2 г, 0,65 ммоль) в DMF (5 мл) помещали в атмосферу N2, охлаждали до 0°C в ледяной бане и обрабатывали с помощью N-бромсукцинимида (0,12 г, 0,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Затем смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-4-амина. LCMS (способ B): Rt=1,4 минуты, масса/заряд = 366,8 [M+H]+.A solution of 8-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline-4-amine (0.2 g, 0.65 mmol) in DMF (5 ml) was placed under N 2 atmosphere, cooled to 0° C. in an ice bath and treated with N-bromosuccinimide (0.12 g, 0.65 mmol). The resulting mixture was stirred for 30 min at 0°C. The mixture was then poured into water (30 ml) and extracted with EtOAc (3×25 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The residue was purified by column chromatography to give 3-bromo-8-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline-4-amine. LCMS (method B): R t =1.4 minutes, mass/charge = 366.8 [M+H] + .

Суспензию 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-4-амина (0,15 г, 0,4 ммоль) в муравьиной кислоте (1,2 мл, 31 ммоль) помещали в атмосферу N2 перед обработкой с помощью раствора формальдегида (37 вес. % в воде, 1,8 мл, 24,2 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 100°C в течение 3 часов. Затем обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед осторожным выливанием в насыщ. водн. NaHCO3 (25 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 15 мл). Объединенные органические слои выпаривали с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии с получением 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилизохинолин-4-амина. LCMS (способ B): Rt=1,72 минуты, масса/заряд=394,8 [M+H]+.A suspension of 3-bromo-8-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline-4-amine (0.15 g, 0.4 mmol) in formic acid (1.2 ml, 31 mmol) was placed under N 2 before treatment with using formaldehyde solution (37 wt.% in water, 1.8 ml, 24.2 mmol). The resulting suspension was heated at 100°C for 3 hours. Then the reaction mixture was cooled down to rt. before careful pouring into sat. aq. NaHCO 3 (25 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3×15 ml). The combined organic layers were evaporated to give a residue which was purified by column chromatography to give 3-bromo-8-(3,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethylisoquinoline-4-amine. LCMS (method B): R t =1.72 minutes, mass/charge=394.8 [M+H] + .

Суспензию (4S)-хроман-4-амина·HCl (67 мг, 0,36 ммоль) и 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилизохинолин-4-амина (0,12 г, 0,29 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали с помощью NEt3 (0,08 мл, 0,57 ммоль) и метансульфоната [(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия(II) (Xantphos Pd G3, 17 мг, 170 мкмоль), перед обеспечением перемешивания при 70°C в атмосфере CO (275 кПа) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения. LCMS (способ B): Rt=1,60 минуты, масса/заряд = 492,0 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 8,90 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,36 (d, J= 8,6 Гц, 1 H), 7,90 (dd, J= 8,6, 7,2 Гц, 1 H), 7,77 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,68 (d, J= 7 Гц, 1 H), 7,62 (d, J= 2 Гц, 2 H), 7,31 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,87 (dd, J= 8,2, 0,8 Гц, 1 H), 5,31 (m, 1 H), 4,27 (m, 2 H), 2,976 (s, 6 H), 2,17 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H).Suspension of (4S)-chroman-4-amine HCl (67 mg, 0.36 mmol) and 3-bromo-8-(3,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethylisoquinoline-4-amine (0.12 g , 0.29 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) was treated with NEt 3 (0.08 ml, 0.57 mmol) and methanesulfonate [(4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene )-2-(2′-amino-1,1′-biphenyl)]palladium(II) (Xantphos Pd G3, 17 mg, 170 µmol), before allowing stirring at 70° C. under CO (275 kPa) for night. The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and extracted with EtOAc (3×20 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by column chromatography to give the title compound. LCMS (method B): R t =1.60 minutes, mass/charge = 492.0 [M+H] + . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.90 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.36 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J= 8.6, 7.2 Hz, 1 H), 7.77 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J= 2 Hz, 2 H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.87 (dd, J= 8.2, 0.8 Hz, 1 H), 5.31 (m, 1 H), 4.27 (m , 2H), 2.976(s, 6H), 2.17(m, 1H), 2.07(m, 1H).

Пример 3.1Example 3.1

N-[(4S)-Хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-2,7-нафтиридин-3-карбоксамидN-[(4S)-Chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-2,7-naphthyridine-3-carboxamide

Figure 00000026
Figure 00000026

Суспензию NaH (60% в минеральном масле, 1,76 г, 44 ммоль) в THF (26 мл) помещали в атмосферу N2, охлаждали до 0°C в ледяной бане и медленно обрабатывали с помощью малонового эфира (6,4 мл, 42 ммоль). Обеспечивали перемешивание полученной смеси при 0°C в течение 15 мин перед ее обработкой порциями с помощью 3-бром-4-хлор-5-нитропиридина (5,01 г, 21,1 ммоль). Ледяную баню удаляли и обеспечивали перемешивание полученной реакционной смеси в течение 30 мин при к.т. Затем смесь выливали в ледяной водн. NH4Cl (80 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением диэтил-2-(3-бром-5-нитро-4-пиридил)пропандиоата (9,53 г, 21,1 ммоль), который затем обрабатывали с помощью HCl (5 M) в воде (60 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед охлаждением на льду и ощелачиванием путем добавления по каплям 50% раствора NaOH (15 мл). Полученный водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 60 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора (80 мл) и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 3-бром-4-метил-5-нитропиридина. LCMS (способ B): Rt=0,93 минуты, не наблюдали значительной массы иона.A suspension of NaH (60% in mineral oil, 1.76 g, 44 mmol) in THF (26 ml) was placed under N 2 , cooled to 0° C. in an ice bath and treated slowly with malonic ether (6.4 ml, 42 mmol). The resulting mixture was allowed to stir at 0° C. for 15 minutes before being batch-treated with 3-bromo-4-chloro-5-nitropyridine (5.01 g, 21.1 mmol). The ice bath was removed and the resulting reaction mixture was allowed to stir for 30 min at room temperature. The mixture was then poured into ice-cold aq. NH 4 Cl (80 ml) and extracted with EtOAc (3×60 ml). The combined organic layers were washed with brine (60 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give diethyl 2-(3-bromo-5-nitro-4-pyridyl)propanedioate (9.53 g, 21. 1 mmol), which was then treated with HCl (5 M) in water (60 ml). The resulting mixture was heated at reflux overnight. The reaction mixture was cooled down to rt. before cooling on ice and making alkaline by adding dropwise 50% NaOH solution (15 ml). Received aq. the layer was extracted with EtOAc (3×60 ml). The combined organic layers were washed with brine (80 ml) and concentrated in vacuo to give a residue which was purified by column chromatography to give 3-bromo-4-methyl-5-nitropyridine. LCMS (Method B): R t =0.93 minutes, no significant ion mass observed.

Смесь 3-бром-4-метил-5-нитропиридина (4,39 г, 20,2 ммоль), Cyanation Kit J (J. Org. Chem. 2018, 83, 4922-4931) (5,03 г, 20,4 ммоль) и KOAc (1 г, 10,16 ммоль) помещали в атмосферу N2, перемешивали с 1,4-диоксаном (20 мл) и дегазированной водой (20 мл). Из реакционного сосуда три раза выкачивали и снова заполняли N2. Затем смесь нагревали при 90°C в течение 3 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед выливанием в воду (150 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 70 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 4-метил-5-нитропиридин-3-карбонитрила. LCMS (способ B): Rt =0,94 мин, масса/заряд = не наблюдали значительной массы иона. 3-Bromo-4-methyl-5-nitropyridine mixture (4.39 g, 20.2 mmol), Cyanation Kit J (J. Org. Chem. 2018, 83, 4922-4931) (5.03 g, 20. 4 mmol) and KOAc (1 g, 10.16 mmol) were placed under N 2 atmosphere, stirred with 1,4-dioxane (20 ml) and degassed water (20 ml). The reaction vessel was evacuated three times and refilled with N 2 . The mixture was then heated at 90° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled down to rt. before pouring into water (150 ml) and extracted with EtOAc (3 x 70 ml). The combined organic layers were washed with brine (80 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The resulting residue was purified by column chromatography to give 4-methyl-5-nitropyridine-3-carbonitrile. LCMS (method B): R t =0.94 min, mass/charge = no significant ion mass observed.

К раствору 4-метил-5-нитропиридин-3-карбонитрила (49 мг, 0,27 ммоль) в CH2Cl2 (0,7 мл) в атмосфере N2 добавляли DMF-DMA (75 мкл, 0,56 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 40°C. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т., затем концентрировали in vacuo с получением 4-[(E)-2-(диметиламино)винил]-5-нитропиридин-3-карбонитрила (63 мг, 0,27 ммоль), который обрабатывали с помощью уксусной кислоты (0,75 мл, 13 ммоль) и HBr (5,02 моль/л) в уксусной кислоте (1,10 мл, 5,52 ммоль) в атмосфере N2, и смесь затем нагревали при 60 C в течение 45 мин. После данного времени смесь медленно добавляли к перемешиваемому водн. раствору NaHCO3 (40 мл), а затем экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 15 мл). Объединенные органические слои выпаривали с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1-бром-5-нитро-2,7-нафтиридина. LCMS (способ B): Rt=0,51 минуты, масса/заряд = 192,0 [M+H]+.To a solution of 4-methyl-5-nitropyridine-3-carbonitrile (49 mg, 0.27 mmol) in CH 2 Cl 2 (0.7 ml) under N 2 was added DMF-DMA (75 μl, 0.56 mmol) and the resulting mixture was stirred for 2 hours at 40°C. The reaction mixture was allowed to cool to rt, then concentrated in vacuo to give 4-[(E)-2-(dimethylamino)vinyl]-5-nitropyridine-3-carbonitrile (63 mg, 0.27 mmol) which was treated with acetic acid (0.75 ml, 13 mmol) and HBr (5.02 mol/l) in acetic acid (1.10 ml, 5.52 mmol) under N 2 and the mixture was then heated at 60° C. within 45 min. After this time, the mixture was slowly added to a stirred aq. NaHCO 3 solution (40 ml) and then extracted with EtOAc (3 × 15 ml). The combined organic layers were evaporated to give a residue which was purified by column chromatography to give 1-bromo-5-nitro-2,7-naphthyridine. LCMS (method B): R t =0.51 minutes, mass/charge = 192.0 [M+H] + .

Смесь 5-нитро-2H-2,7-нафтиридин-1-она (0,23 г, 1,18 ммоль) и POBr3 (1,71 г, 5,96 ммоль) во флаконе для микроволновой обработки помещали в атмосферу N2 и разбавляли с помощью CH3CN (4 мл). Полученную смесь подвергали действию микроволнового излучения при 130°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1-бром-5-нитро-2,7-нафтиридина. LCMS (способ B): Rt= 0,82 минуты, масса/заряд = не наблюдали значительной массы иона.A mixture of 5-nitro-2H-2,7-naphthyridin-1-one (0.23 g, 1.18 mmol) and POBr 3 (1.71 g, 5.96 mmol) in a microwave vial was placed under N 2 and diluted with CH 3 CN (4 ml). The resulting mixture was subjected to microwave radiation at 130°C for 1 hour. The reaction mixture was then poured into water (20 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3 x 20 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The resulting residue was purified by column chromatography to give 1-bromo-5-nitro-2,7-naphthyridine. LCMS (method B): R t = 0.82 minutes, mass/charge = no significant ion mass observed.

Из герметично закрытого флакона для микроволновой обработки, содержащего смесь 1-бром-5-нитро-2,7-нафтиридина (48 мг, 0,18 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (46 мг, 0,24 ммоль), хлор(кротил)(три-трет-бутилфосфин)Pd (II)) (5,5 мг, 13 мкмоль) и KF (35 мг, 0,6 ммоль), выкачивали и снова заполняли N2. Смесь смешивали с THF (0,60 мл), а затем подвергали действию микроволнового излучения при 100°C в течение 90 мин. Смесь фильтровали через Celite® (с промыванием с помощью CH2Cl2), разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (4 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитро-2,7-нафтиридина. LCMS (способ B): Rt=1,29 минуты, масса/заряд = 319,8 [M+H]+.From a sealed microwave vial containing a mixture of 1-bromo-5-nitro-2,7-naphthyridine (48 mg, 0.18 mmol), (3,5-dichlorophenyl)boronic acid (46 mg, 0.24 mmol ), chlorine(crotyl)(tri-tert-butylphosphine)Pd (II)) (5.5 mg, 13 μmol) and KF (35 mg, 0.6 mmol) were pumped out and refilled with N 2 . The mixture was mixed with THF (0.60 ml) and then subjected to microwave radiation at 100° C. for 90 minutes. The mixture was filtered through Celite® (with washing with CH 2 Cl 2 ), diluted with water (30 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (4×20 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The residue was purified by column chromatography to give 1-(3,5-dichlorophenyl)-5-nitro-2,7-naphthyridine. LCMS (method B): R t =1.29 minutes, mass/charge = 319.8 [M+H] + .

Смесь 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитро-2,7-нафтиридина (0,24 г, 0,46 ммоль), NH4Cl (84 мг, 1,565 ммоль и железа (85 мг, 1,49 ммоль) помещали в атмосферу N2 и смешивали с THF (2,5 мл), EtOH (2,5 мл) и водой (1,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 75°C и перемешивали в течение 20 мин. Затем обеспечивали охлаждение смеси до к.т. перед фильтрованием через Celite®. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии и получали 8-(3,5-дихлорфенил)-2,7-нафтиридин-4-амин. LCMS (способ B): Rt=1,01 минуты, масса/заряд = 290,0 [M+H]+.A mixture of 1-(3,5-dichlorophenyl)-5-nitro-2,7-naphthyridine (0.24 g, 0.46 mmol), NH 4 Cl (84 mg, 1.565 mmol) and iron (85 mg, 1.49 mmol) was placed under N 2 atmosphere and mixed with THF (2.5 ml), EtOH (2.5 ml) and water (1.2 ml) The reaction mixture was heated at 75°C and stirred for 20 min. cooling the mixture to rt before filtering through Celite® The filtrate was concentrated in vacuo to give a residue which was purified by column chromatography to give 8-(3,5-dichlorophenyl)-2,7-naphthyridine-4-amine LCMS (method B): R t =1.01 minutes, mass/charge = 290.0 [M+H] + .

В атмосфере N2 в a соли/ледяной бане раствор 8-(3,5-дихлорфенил)-2,7-нафтиридин-4-амина (0,1 г, 0,32 ммоль) в DMF (2 мл) обрабатывали с помощью N-бромсукцинимида (57 мг, 0,32 ммоль), а затем обеспечивали перемешивание в течение 75 мин. После данного времени смесь выливали в воду (25 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)-2,7-нафтиридин-4-амина. LCMS (способ B): Rt=1,25 минуты, масса/заряд = 367,8 [M+H]+.Under N 2 in a salt/ice bath, a solution of 8-(3,5-dichlorophenyl)-2,7-naphthyridine-4-amine (0.1 g, 0.32 mmol) in DMF (2 mL) was treated with N-bromosuccinimide (57 mg, 0.32 mmol) followed by stirring for 75 minutes. After this time, the mixture was poured into water (25 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3×20 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The resulting residue was purified by column chromatography to give 3-bromo-8-(3,5-dichlorophenyl)-2,7-naphthyridine-4-amine. LCMS (method B): R t =1.25 minutes, mass/charge = 367.8 [M+H] + .

3-Бром-8-(3,5-дихлорфенил)-2,7-нафтиридин-4-амин (85 мг, 0,22 ммоль) обрабатывали с помощью муравьиной кислоты (0,6 мл, 15,9 ммоль) и формальдегида (37 вес. % раствора в воде, 1 мл, 13,4 ммоль) в атмосфере N2. Полученную суспензию нагревали при 120°C в течение 5 часов. Затем обеспечивали охлаждение смеси до к.т. до выливания в насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (4 × 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии и получали 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметил-2,7-нафтиридин-4-амин. LCMS (способ B): Rt=1,56 минуты, масса/заряд = 396 [M+H]+.3-Bromo-8-(3,5-dichlorophenyl)-2,7-naphthyridine-4-amine (85 mg, 0.22 mmol) was treated with formic acid (0.6 ml, 15.9 mmol) and formaldehyde (37 wt.% solution in water, 1 ml, 13.4 mmol) under N 2 atmosphere. The resulting suspension was heated at 120°C for 5 hours. Then the mixture was cooled down to rt. before pouring into sat. aq. NaHCO 3 (20 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (4×10 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give a residue which was purified by column chromatography to give 3-bromo-8-(3,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethyl-2,7- naphthyridine-4-amine. LCMS (method B): R t =1.56 minutes, mass/charge = 396 [M+H] + .

Смесь (4S)-хроман-4-амина⋅HCl (37 мг, 0,2 ммоль), 3-бром-8-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметил-2,7-нафтиридин-4-амина (67 мг, 0,16 ммоль) и NEt3 (50 мкл, 0,36 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) обрабатывали с помощью метансульфоната [(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия(II) (Xantphos Pd G3, 8 мг, 8 мкмоль). Затем обеспечивали перемешивание реакционной смеси при 100°C в атмосфере атмосферы CO (380 кПа) в течение ночи. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. Реакционную смесь концентрировали in vacuo. Остатки подвергали колоночной хроматографии. LCMS (способ B): Rt= 1,47 минуты, масса/заряд = 493 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,03 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,85 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 8,15 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 7,86 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,80 (d, J= 1,8 Гц, 2 H), 7,31 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,17 (td, J= 7,2, 1,2 Гц, 1 H), 6,92 (td, J= 7,4, 1 Гц, 1 H), 6,79 (d, J= 7,4 Гц, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 4,273 (t, J= 5,3 Гц, 2 H), 2,98 (s, 6 H), 2,18 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H).Mixture of (4S)-chroman-4-amine⋅HCl (37 mg, 0.2 mmol), 3-bromo-8-(3,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethyl-2,7-naphthyridine-4- amine (67 mg, 0.16 mmol) and NEt 3 (50 μl, 0.36 mmol) in 1,4-dioxane (6 ml) were treated with methanesulfonate [(4,5-bis(diphenylphosphino)-9.9 -dimethylxanthene)-2-(2′-amino-1,1′-biphenyl)]palladium(II) (Xantphos Pd G3, 8 mg, 8 µmol). The reaction mixture was then allowed to stir at 100° C. under a CO atmosphere (380 kPa) overnight. The reaction mixture was cooled down to rt. The reaction mixture was concentrated in vacuo . The residues were subjected to column chromatography. LCMS (method B): R t = 1.47 minutes, mass/charge = 493 [M+H] + . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.03 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.85 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.86 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.17 (td, J= 7.2, 1.2 Hz, 1 H), 6, 92 (td, J= 7.4, 1 Hz, 1 H), 6.79 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 4.273 (t, J= 5.3 Hz, 2 H), 2.98 (s, 6 H), 2.18 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H).

Пример 4.1 Example 4.1

N-[(4S)-Хроман-4-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)-5-(диметиламино)изохинолин-6-карбоксамидN-[(4S)-Chroman-4-yl]-1-(3,5-dichlorophenyl)-5-(dimethylamino)isoquinoline-6-carboxamide

Figure 00000027
Figure 00000027

1-Хлоризохинолин (1,08 г, 5,94 ммоль) во флаконе для микроволновой обработки обрабатывали серной кислотой (17,8 моль/л) в воде (15 мл) и азотной кислотой (0,1 моль/л) в воде (0,65 мл) до обеспечения перемешивания в течение 20 мин при к.т. Реакционную смесь медленно добавляли к перемешиваемому насыщ. водн. раствору NaHCO3. Водн. фазу экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 30 мл). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 1-хлор-5-нитроизохинолина. LCMS (способ B): Rt=1,01 минуты, масса/заряд = 208,8 [M+H]+.1-chloroisoquinoline (1.08 g, 5.94 mmol) in a microwave vial was treated with sulfuric acid (17.8 mol/l) in water (15 ml) and nitric acid (0.1 mol/l) in water ( 0.65 ml) to ensure stirring for 20 minutes at rt. The reaction mixture was slowly added to a stirred sat. aq. NaHCO 3 solution. Water the phase was extracted with CH 2 Cl 2 (3×30 ml). The combined organic layers were filtered and concentrated in vacuo to give 1-chloro-5-nitroisoquinoline. LCMS (method B): R t =1.01 minutes, mass/charge = 208.8 [M+H] + .

Из герметично закрытого флакона для микроволновой обработки, содержащего смесь 1-хлор-5-нитроизохинолина (0,7 г, 3,02 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (0,53 г, 2,72 ммоль), Na2CO3 (0,64 г, 6,05 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2 (0,12 г, 0,15 ммоль), выкачивали и снова заполняли N2. Смесь обрабатывали с помощью 1,4-диоксана (13,5 мл) и дегазированной воды (5 мл) перед тем, как подвергать действию микроволнового излучения при 80°C в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали с помощью CH2Cl2 (40 мл) и воды (40 мл) и разделяли два слоя. Водн. фазу экстрагировали с помощью дополнительного CH2Cl2 (3 × 15 мл) и объединенные органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки подвергали колоночной хроматографии (элюирование с помощью 0-40% трет-бутилметилового эфира в циклогексане) с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитроизохинолина. LCMS (способ B): Rt=1,40 мин, масса/заряд = 319,0 [M+H]+.From a sealed microwave vial containing a mixture of 1-chloro-5-nitroisoquinoline (0.7 g, 3.02 mmol), (3,5-dichlorophenyl)boronic acid (0.53 g, 2.72 mmol), Na 2 CO 3 (0.64 g, 6.05 mmol) and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-Pd(II)⋅CH 2 Cl 2 complex (0.12 g, 0.15 mmol) were pumped out and again filled with N 2 . The mixture was treated with 1,4-dioxane (13.5 ml) and degassed water (5 ml) before being microwaved at 80° C. for 30 minutes. The reaction mixture was treated with CH 2 Cl 2 (40 ml) and water (40 ml) and the two layers were separated. Water the phase was extracted with additional CH 2 Cl 2 (3×15 ml) and the combined organic layers were filtered and concentrated in vacuo . The residues were subjected to column chromatography (eluting with 0-40% t- butyl methyl ether in cyclohexane) to give 1-(3,5-dichlorophenyl)-5-nitroisoquinoline. LCMS (method B): R t =1.40 min, mass/charge = 319.0 [M+H] + .

Смесь 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитроизохинолина (0,68 г, 2,02 ммоль), NH4Cl (0,33 г, 6,17 ммоль) и железа (0,361 г, 6,33 ммоль) в колбе помещали в атмосферу N2 и растворяли в THF (10 мл), EtOH (10 мл) и воде (5 мл). Полученную суспензию нагревали до 75°C и обеспечивали перемешивание в течение 20 мин. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед фильтрованием через Celite® и концентрировали in vacuo. Остатки обрабатывали с помощью 5% MeOH в CH2Cl2 и полученный осадок фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 1-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-5-амина. LCMS (способ B): Rt=1,24 мин, масса/заряд = 289,0 [M+H]+.A mixture of 1-(3,5-dichlorophenyl)-5-nitroisoquinoline (0.68 g, 2.02 mmol), NH 4 Cl (0.33 g, 6.17 mmol) and iron (0.361 g, 6.33 mmol ) in the flask was placed under N 2 atmosphere and dissolved in THF (10 ml), EtOH (10 ml) and water (5 ml). The resulting suspension was heated to 75°C and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was cooled down to rt. before filtering through Celite® and concentrated in vacuo . The residues were treated with 5% MeOH in CH 2 Cl 2 and the resulting precipitate was filtered and dried under vacuum to give 1-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline-5-amine. LCMS (method B): R t =1.24 min, mass/charge = 289.0 [M+H] + .

Суспензию 1-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-5-амина (0,45 г, 1,43 ммоль) в DMF (6 мл) в колбе помещали в атмосферу N2, охлаждали на бане со льдом/солевым раствором и обрабатывали с помощью N-бромсукцинимида (0,26 г, 1,44 ммоль). Обеспечивали перемешивание полученного темно-коричневого раствора при -10°C в течение 1 часа. Добавляли воду и CH2Cl2 (по 10 мл каждого). Две фазы экстрагировали с помощью дополнительного CH2Cl2 (3 × 10 мл). Объединенные органические фазы фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки подвергали колоночной хроматографии (0-50% EtOAc в циклогексане) с получением 6-бром-1-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-5-амина. LCMS (способ B): Rt=1,44 мин, масса/заряд = 366,8 [M+H]+.A suspension of 1-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline-5-amine (0.45 g, 1.43 mmol) in DMF (6 ml) in a flask was placed under N 2 atmosphere, cooled in an ice/brine bath and treated with N-bromosuccinimide (0.26 g, 1.44 mmol). Provided stirring the resulting dark brown solution at -10°C for 1 hour. Water and CH 2 Cl 2 were added (10 ml each). Two phases were extracted with additional CH 2 Cl 2 (3×10 ml). The combined organic phases were filtered and concentrated in vacuo . The residues were subjected to column chromatography (0-50% EtOAc in cyclohexane) to give 6-bromo-1-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline-5-amine. LCMS (method B): R t =1.44 min, mass/charge = 366.8 [M+H] + .

Раствор 6-бром-1-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-5-амина (0,39 г, 0,96 ммоль) в муравьиной кислоте (2,3 мл, 61 ммоль) в колбе помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью раствора формальдегида (37 вес. % в воде) (4,7 г, 58 ммоль, 4,3 мл). Полученную смесь нагревали до 100°C и обеспечивали перемешивание в течение 2,5 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. перед гашением с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 0 мл). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки подвергали колоночной хроматографии (0-20% трет-бутилметиловый эфир в циклогексане) с получением 6-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилизохинолин-5-амина. LCMS (способ B): Rt=1,73 мин, масса/заряд = 395,0 [M+H]+.A solution of 6-bromo-1-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline-5-amine (0.39 g, 0.96 mmol) in formic acid (2.3 ml, 61 mmol) in a flask was placed under N 2 atmosphere and treated with a solution of formaldehyde (37 wt.% in water) (4.7 g, 58 mmol, 4.3 ml). The resulting mixture was heated to 100° C. and stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to RT before quenching with sat. aq. NaHCO 3 (30 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3×0 ml). The combined organic layers were filtered and concentrated in vacuo . The residues were subjected to column chromatography (0-20% tert -butyl methyl ether in cyclohexane) to give 6-bromo-1-(3,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethylisoquinoline-5-amine. LCMS (method B): R t =1.73 min, mass/charge = 395.0 [M+H] + .

Раствор 6-бром-1-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилизохинолин-5-амина (0,36 г, 0,81 ммоль), (4S)-хроман-4-амин⋅HCl (0,18 г, 0,99 ммоль) и NEt3 (0,23 мл, 1,65 ммоль) в 1,4-диоксане (11 мл) в колбе обрабатывали с помощью метансульфоната [(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2′-амино-1,1′-бифенил)]палладия(II) (Xantphos Pd G3, (0,048 г, 0,048 ммоль) перед обеспечением перемешивания в атмосфере CO (379 кПа) при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения. LCMS (способ B): Rt=1,50 мин, масса/заряд = 492,0 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,10 (d, J=8,20 Гц, 1 H), 8,63 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 8,12 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,81 (t, J= 2,0 Гц, 1 H), 7,69-7,67 (m, 3 H), 7,54 (d, J= 8,6 Гц, 1 H), 7,34 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,17 (td, J= 8,4, 1,2 Гц, 1 H), 6,93 (td, J= 7,4, 1 Гц, 1 H), 6,81-6,79 (m, 1 H), 5,29-5,25 (m, 1 H), 4,30-4,23 (m, 2 H), 2,97 (s, 6 H), 2,24-2,18 (m, 2 H).Solution of 6-bromo-1-(3,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethylisoquinoline-5-amine (0.36 g, 0.81 mmol), (4S)-chroman-4-amine⋅HCl (0. 18 g, 0.99 mmol) and NEt 3 (0.23 ml, 1.65 mmol) in 1,4-dioxane (11 ml) in a flask was treated with methanesulfonate [(4,5-bis(diphenylphosphino)-9 ,9-dimethylxanthene)-2-(2′-amino-1,1′-biphenyl)]palladium(II) (Xantphos Pd G3, (0.048 g, 0.048 mmol) before stirring under CO (379 kPa) at 100 °C overnight The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and extracted with EtOAc (3×20 ml) The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo . the residue was purified by column chromatography to give the title compound LCMS (method B): R t = 1.50 min, mass/charge = 492.0 [M+H] + .1 H-NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ [ppm]: 9.10 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.63 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.81 (t, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.69-7.67 (m, 3 H), 7.54 (d, J= 8 .6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.17 (td, J= 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 6.93 ( td, J= 7.4, 1 Hz, 1 H), 6.81-6.79 (m, 1 H), 5.29-5.25 (m, 1 H), 4.30-4.23 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.24-2.18 (m, 2H).

Пример 5.1Example 5.1

(4S)-Хроман-4-ил]-5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-карбоксамид(4S)-Chroman-4-yl]-5-(3,5-dichlorophenyl)-1-(dimethylamino)naphthalene-2-carboxamide

Figure 00000028
Figure 00000028

Смесь 1-бром-5-нитронафталина (1,04 г, 4,13 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (0,7 г, 3,60 ммоль), Na2CO3 (0,862 г, 8,10 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2 (0,156 г, 0,20 ммоль) дегазировали и снова заполняли N2 три раза. Смесь обрабатывали с помощью 1,4-диоксана (20 мл) и дегазированной воды (6 мл), нагревали до 80 C и перемешивали в течение 45 мин. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед разбавлением водой (40 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии (0-25% трет-бутилметиловый эфир в циклогексане) с получением 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитронафталина. LCMS (способ A): Rt=1,61 минуты, не наблюдали значительной массы иона.A mixture of 1-bromo-5-nitronaphthalene (1.04 g, 4.13 mmol), (3,5-dichlorophenyl)boronic acid (0.7 g, 3.60 mmol), Na 2 CO 3 (0.862 g, 8 .10 mmol) and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-Pd(II)⋅CH 2 Cl 2 complex (0.156 g, 0.20 mmol) were degassed and refilled with N 2 three times. The mixture was treated with 1,4-dioxane (20 ml) and degassed water (6 ml), heated to 80° C. and stirred for 45 minutes. The reaction mixture was cooled down to rt. before dilution with water (40 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3×30 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The residues were purified by column chromatography (0-25% tert -butyl methyl ether in cyclohexane) to give 1-(3,5-dichlorophenyl)-5-nitronaphthalene. LCMS (Method A): R t =1.61 minutes, no significant ion mass observed.

Смесь 1-(3,5-дихлорфенил)-5-нитронафталина (0,928 г, 2,77 ммоль), NH4Cl (0,468 г, 8,72 ммоль) и железа (0,47 г, 8,28 ммоль) помещали в атмосферу N2 перед добавлением THF (14 мл), EtOH (14 мл) и воды (7 мл). Полученную смесь нагревали до 75°C и обеспечивали перемешивание в течение 45 мин с образованием черной смеси. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед фильтрацией через Celite® (с промыванием с помощью CH2Cl2). Фильтрат концентрировали in vacuo, обрабатывали с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 25 мл). Объединенные органические слои фильтровали через Celite® и концентрировали in vacuo с получением 5-(3,5-дихлорфенил)нафталин-1-амина. LCMS (способ B): Rt=1,49 мин, масса/заряд = 288,0 [M+H]+.A mixture of 1-(3,5-dichlorophenyl)-5-nitronaphthalene (0.928 g, 2.77 mmol), NH 4 Cl (0.468 g, 8.72 mmol) and iron (0.47 g, 8.28 mmol) was placed under N 2 atmosphere before adding THF (14 ml), EtOH (14 ml) and water (7 ml). The resulting mixture was heated to 75° C. and allowed to stir for 45 minutes to form a black mixture. The reaction mixture was cooled down to rt. before filtering through Celite® (with washing with CH 2 Cl 2 ). The filtrate was concentrated in vacuo , treated with sat. aq. NaHCO 3 (50 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3×25 ml). The combined organic layers were filtered through Celite® and concentrated in vacuo to give 5-(3,5-dichlorophenyl)naphthalene-1-amine. LCMS (method B): R t =1.49 min, mass/charge = 288.0 [M+H] + .

Раствор 5-(3,5-дихлорфенил)нафталин-1-амина (0,88 г, 2,60 ммоль) в DMF (10 мл) помещали в атмосферу N2, охлаждали на бане со льдом/солью до приблизительно -5°C и обрабатывали с помощью N-бромсукцинимида (0,47 г, 2,58 ммоль). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали с помощью насыщ. водн. раствора NaHCO3 (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 30 мл) и объединенные органические фазы концентрировали in vacuo. Остатки очищали посредством колоночной хроматографии (0-30% EtOAc в циклогексане) с получением 2-бром-5-(3,5-дихлорфенил)нафталин-1-амина. LCMS (способ B): Rt=1,64 минуты, масса/заряд = 365,8 [M+H]+.A solution of 5-(3,5-dichlorophenyl)naphthalene-1-amine (0.88 g, 2.60 mmol) in DMF (10 mL) was placed under N 2 , cooled in an ice/salt bath to approximately -5° C and treated with N-bromosuccinimide (0.47 g, 2.58 mmol). The reaction mixture was stirred for 30 min. The reaction mixture was treated with sat. aq. NaHCO 3 solution (50 ml). The mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (3×30 ml) and the combined organic phases were concentrated in vacuo . The residues were purified by column chromatography (0-30% EtOAc in cyclohexane) to give 2-bromo-5-(3,5-dichlorophenyl)naphthalene-1-amine. LCMS (method B): R t =1.64 minutes, mass/charge = 365.8 [M+H] + .

Суспензию 2-бром-5-(3,5-дихлорфенил)нафталин-1-амина (0,73 г, 1,79 ммоль) в муравьиной кислоте (6 мл, 160 ммоль) в круглодонной колбе объемом 100 мл помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью раствора формальдегида (37 вес. % в воде) (8 мл, 110 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 100°C и обеспечивали перемешивание в течение 1 часа. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед добавлением насыщ. водн. NaHCO3 (60 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 20 мл) и объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии (0-5% трет-бутилметиловый эфир в циклогексане) с получением 2-бром-5-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилнафталин-1-амина. LCMS (способ B): Rt=1,93 минуты, масса/заряд = 393,8 [M+H]+.A suspension of 2-bromo-5-(3,5-dichlorophenyl)naphthalene-1-amine (0.73 g, 1.79 mmol) in formic acid (6 ml, 160 mmol) in a 100 ml round bottom flask was placed under N2 atmosphere. and treated with formaldehyde solution (37 wt.% in water) (8 ml, 110 mmol). The resulting suspension was heated to 100° C. and stirred for 1 hour. The reaction mixture was cooled down to rt. before adding sat. aq. NaHCO 3 (60 ml). The mixture was then extracted with CH 2 Cl 2 (3×20 ml) and the combined organic phases were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The residues were purified by column chromatography (0-5% tert -butyl methyl ether in cyclohexane) to give 2-bromo-5-(3,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethylnaphthalene-1-amine. LCMS (method B): R t =1.93 minutes, mass/charge = 393.8 [M+H] + .

Раствор 2-бром-5-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилнафталин-1-амина (532 мг, 1,279 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали с помощью MeOH (10 мл), NEt3 (0,54 мл, 3,9 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2 (0,103 г, 0,134 ммоль) перед перемешиванием при 100°C в атмосфере CO(0,036 г, 1,28 ммоль, 50 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-10% трет-бутилметиловый эфир в циклогексане) с получением метил-5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=1,75 минуты, масса/заряд = 374,0 [M+H]+.A solution of 2-bromo-5-(3,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethylnaphthalene-1-amine (532 mg, 1.279 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) was treated with MeOH (10 ml), NEt 3 (0.54 ml, 3.9 mmol) and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-Pd(II)⋅CH 2 Cl 2 complex (0.103 g, 0.134 mmol) before stirring at 100° C. under atmosphere CO(0.036 g, 1.28 mmol, 50 psi) for 16 hours. The reaction mixture was allowed to cool to rt. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo . The residue was purified by column chromatography (0-10% tert -butyl methyl ether in cyclohexane) to give methyl 5-(3,5-dichlorophenyl)-1-(dimethylamino)naphthalene-2-carboxylate. LCMS (method B): R t =1.75 minutes, mass/charge = 374.0 [M+H] + .

Раствор метил-5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-карбоксилата (0,42 г, 1,01 ммоль) в THF (10 мл) обрабатывали с помощью 1,4-диоксана (15 мл), воды (5 мл) и гидроксида лития (0,26 г, 10,23 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85 C и обеспечивали перемешивание в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до к.т. перед обработкой с помощью 2 M HCl (до pH 8). Водн. фазу экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 25 мл). Объединенные органические слои фильтровали, концентрировали in vacuo и высушивали с получением 5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-карбоновой кислоты. LCMS (способ B): Rt=1,10 минуты, масса/заряд = 358,0 [M-H]-.A solution of methyl 5-(3,5-dichlorophenyl)-1-(dimethylamino)naphthalene-2-carboxylate (0.42 g, 1.01 mmol) in THF (10 mL) was treated with 1,4-dioxane (15 ml), water (5 ml) and lithium hydroxide (0.26 g, 10.23 mmol). The reaction mixture was heated to 85°C and stirred for 2 hours. The reaction mixture was cooled to rt. before treatment with 2 M HCl (up to pH 8). Water the phase was extracted with CH 2 Cl 2 (3×25 ml). The combined organic layers were filtered, concentrated in vacuo and dried to give 5-(3,5-dichlorophenyl)-1-(dimethylamino)naphthalene-2-carboxylic acid. LCMS (method B): R t =1.10 minutes, mass/charge = 358.0 [MH] - .

Смесь 5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-карбоновой кислоты (0,225 г, 0,5 ммоль), (4S)-хроман-4-амин⋅HCl (0,11 г, 0,58 ммоль) и PyBOP (0,414 г, 0,78 ммоль) в круглодонной колбе объемом 50 мл помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью THF (5 мл) и NEt3 (1,8 ммоль, 0,25 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при к.т. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали посредством колоночной хроматографии (0-15% EtOAc в циклогексане) с получением указанного в заголовке соединения. LCMS (способ B): Rt= 1,63 минуты, масса/заряд = 491,0 [M+H]+. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm] 9,03 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 8,33 (d, J= 8 Гц, 1 H), 7,77 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,64 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,62 (d, J= 6,8 Гц, 1 H), 7,51 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 7,33 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,16 (t, J= 8,4 Гц, 1 H), 6,92 (t, J= 8,4 Гц, 1 H), 6,79 (d, J= 8 Гц, 1 H), 5,28 (q, J= 8 Гц, 1 H), 4,27 (t, J= 4,8 Гц, 2 H), 2,96 (s, 6 H), 2,10 (m, 2 H).A mixture of 5-(3,5-dichlorophenyl)-1-(dimethylamino)naphthalene-2-carboxylic acid (0.225 g, 0.5 mmol), (4S)-chroman-4-amine⋅HCl (0.11 g, 0 .58 mmol) and PyBOP (0.414 g, 0.78 mmol) in a 50 ml round bottom flask were placed under N 2 and treated with THF (5 ml) and NEt 3 (1.8 mmol, 0.25 ml). The resulting reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was poured into sat. aq. NaHCO 3 (20 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3×15 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The residues were purified by column chromatography (0-15% EtOAc in cyclohexane) to give the title compound. LCMS (method B): R t = 1.63 minutes, mass/charge = 491.0 [M+H] + . 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.03 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7, 77 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.45 (s, 2 H), 7.33 (d, J= 7.2 Hz, 1 H) , 7.16 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J= 8 Hz, 1 H), 5.28 (q, J= 8 Hz, 1 H), 4.27 (t, J= 4.8 Hz, 2 H), 2.96 (s, 6 H), 2.10 (m, 2 H ).

Пример 6.1Example 6.1

N-[(4S)-Хроман-4-ил]-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)хинолин-7-карбоксамидN-[(4S)-Chroman-4-yl]-4-(3,5-dichlorophenyl)-8-(dimethylamino)quinoline-7-carboxamide

Figure 00000029
Figure 00000029

Раствор 4-бромхинолина (0,81 г, 3,89 ммоль) в серной кислоте (17,82 моль/л) в воде (10 мл) обрабатывали с помощью азотной кислоты (70 вес./вес. %) в воде (0,30 мл) и обеспечивали перемешивание в течение 1,5 часа при к.т. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и медленно обрабатывали с помощью твердого K2CO3 до прекращения вспенивания. Водн. фазу экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (100% CH2Cl2) с получением 4-бром-8-нитрохинолина. LCMS (способ B): Rt=1,03 минуты, масса/заряд = 253,0 [M+H]+.A solution of 4-bromoquinoline (0.81 g, 3.89 mmol) in sulfuric acid (17.82 mol/l) in water (10 ml) was treated with nitric acid (70 w/w%) in water (0 .30 ml) and allowed to stir for 1.5 hours at rt. The reaction mixture was diluted with water (200 ml) and treated slowly with solid K 2 CO 3 until foaming ceased. Water the phase was extracted with CH 2 Cl 2 (3×30 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The residue was purified by column chromatography (100% CH 2 Cl 2 ) to give 4-bromo-8-nitroquinoline. LCMS (method B): R t =1.03 minutes, mass/charge = 253.0 [M+H] + .

Смесь 4-бром-8-нитрохинолина (0,83 г, 3,12 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (0,61 г, 3,13 ммоль), Na2CO3 (0,66 г, 6,24 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2 (0,12 г, 0,16 ммоль) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью 1,4-диоксана (15 мл) и дегазированной воды (5 мл). Из реакционного сосуда три раза выкачивали и снова заполняли N2 перед нагреванием реакционной смеси до 80°C и обеспечивали перемешивание в течение 30 мин. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед разбавлением водой (40 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 25 мл). Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали посредством колоночной хроматографии (0-25% EtOAc в циклогексане) с получением 4-(3,5-дихлорфенил)-8-нитрохинолина. LCMS (способ B): Rt=1,37 минуты, масса/заряд = 319,0 [M+H]+.A mixture of 4-bromo-8-nitroquinoline (0.83 g, 3.12 mmol), (3,5-dichlorophenyl)boronic acid (0.61 g, 3.13 mmol), Na 2 CO 3 (0.66 g , 6.24 mmol) and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-Pd(II)⋅CH 2 Cl 2 complex (0.12 g, 0.16 mmol) were placed under N 2 and treated with 1, 4-dioxane (15 ml) and degassed water (5 ml). The reaction vessel was evacuated three times and refilled with N 2 before heating the reaction mixture to 80°C and stirring for 30 minutes. The reaction mixture was cooled down to rt. before dilution with water (40 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3×25 ml). The combined organic layers were filtered and concentrated in vacuo . The residues were purified by column chromatography (0-25% EtOAc in cyclohexane) to give 4-(3,5-dichlorophenyl)-8-nitroquinoline. LCMS (method B): R t =1.37 minutes, mass/charge = 319.0 [M+H] + .

Раствор 4-(3,5-дихлорфенил)-8-нитрохинолина (0,99 г, 2,8 ммоль) в THF (14 мл) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью EtOH (14 мл), NH4Cl (0,45 г, 8,4 ммоль), железа (0,488 г, 8,56 ммоль) и воды (7 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 80°C и обеспечивали перемешивание в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до к.т. перед фильтрацией через Celite® (с промыванием с помощью CH2Cl2). Фильтрат промывали водой (30 мл) и водн. фазу экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 20 мл). Объединенные органические фазы пропускали через Celite® и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-50% EtOAc в циклогексане) с получением 4-(3,5-дихлорфенил)хинолин-8-амина. LCMS (способ B): Rt=1,43 минуты, масса/заряд = 289,0 [M+H]+.A solution of 4-(3,5-dichlorophenyl)-8-nitroquinoline (0.99 g, 2.8 mmol) in THF (14 mL) was placed under N 2 and treated with EtOH (14 mL), NH 4 Cl ( 0.45 g, 8.4 mmol), iron (0.488 g, 8.56 mmol) and water (7 ml). The resulting reaction mixture was heated to 80°C and stirred for 1 hour. The reaction mixture was cooled to rt. before filtering through Celite® (with washing with CH 2 Cl 2 ). The filtrate was washed with water (30 ml) and aq. the phase was extracted with CH 2 Cl 2 (3×20 ml). The combined organic phases were passed through Celite® and concentrated in vacuo . The residue was purified by column chromatography (0-50% EtOAc in cyclohexane) to give 4-(3,5-dichlorophenyl)quinoline-8-amine. LCMS (method B): R t =1.43 minutes, mass/charge = 289.0 [M+H] + .

Раствор 4-(3,5-дихлорфенил)хинолин-8-амина (0,86 г, 2,52 ммоль) в DMF (10 мл) помещали в атмосферу N2 и охлаждали на льду перед обработкой с помощью N-бромсукцинимида (0,45 г, 2,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (40 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 25 мл). Объединенные органические слои фильтровали через Celite® и концентрировали in vacuo. Остатки очищали посредством колоночной хроматографии (0-20% EtOAc в циклогексане) с получением 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)хинолин-8-амина. LCMS (способ B): Rt=1,64 минуты, масса/заряд = 366,8 [M+H]+.A solution of 4-(3,5-dichlorophenyl)quinoline-8-amine (0.86 g, 2.52 mmol) in DMF (10 ml) was placed under N 2 and cooled on ice before treatment with N-bromosuccinimide (0 .45 g, 2.52 mmol). The reaction mixture was stirred for 15 min at 0°C. The reaction mixture was diluted with sat. aq. NaHCO 3 (40 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3×25 ml). The combined organic layers were filtered through Celite® and concentrated in vacuo . The residues were purified by column chromatography (0-20% EtOAc in cyclohexane) to give 7-bromo-4-(3,5-dichlorophenyl)quinoline-8-amine. LCMS (method B): R t =1.64 minutes, mass/charge = 366.8 [M+H] + .

Смесь 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)хинолин-8-амина (0,74 г, 1,9 ммоль) и Na2CO3 (0,8 г, 5,78 ммоль) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью DMF (6,5 мл) и йодметана (0,40 мл, 6,4 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°C и обеспечивали перемешивание в течение 45 мин. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. перед разбавлением с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (30 мл) и экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира (3 × 20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали с помощью колоночной хроматографии (0-20% трет-бутилметиловый эфир в циклогексане) с получением 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилхинолин-8-амина. LCMS (способ B): Rt=1,74 минуты, масса/заряд = 395,0 8 [M+H]+.A mixture of 7-bromo-4-(3,5-dichlorophenyl)quinoline-8-amine (0.74 g, 1.9 mmol) and Na 2 CO 3 (0.8 g, 5.78 mmol) was placed under N 2 and treated with DMF (6.5 ml) and iodomethane (0.40 ml, 6.4 mmol). The resulting mixture was heated to 100° C. and stirred for 45 minutes. The reaction mixture was cooled down to rt. before dilution with sat. aq. NaHCO 3 (30 ml) and extracted with tert-butyl methyl ether (3×20 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The residues were purified by column chromatography (0-20% tert-butyl methyl ether in cyclohexane) to give 7-bromo-4-(3,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethylquinoline-8-amine. LCMS (method B): R t =1.74 minutes, mass/charge = 395.0 8 [M+H] + .

Раствор 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилхинолин-8-амина (0,73 г, 1,47 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) обрабатывали с помощью MeOH (10 мл), NEt3 (0,62 мл, 4,45 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2 (0,12 г, 0,15 ммоль) перед перемешиванием при 100°C в атмосфере CO (0,041 г, 1,48 ммоль, 56 фунтов/кв. дюйм) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (0-40% EtOAc в циклогексане) с получением метил-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)хинолин-7-карбоксилата. LCMS (способ B): Rt=1,57 минуты, масса/заряд = 375,0 [M+H]+.A solution of 7-bromo-4-(3,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethylquinoline-8-amine (0.73 g, 1.47 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL) was treated with MeOH ( 10 ml), NEt 3 (0.62 ml, 4.45 mmol) and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-Pd(II)⋅CH 2 Cl 2 complex (0.12 g, 0.15 mmol) before stirring at 100° C. under CO (0.041 g, 1.48 mmol, 56 psi) overnight. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo . The residue was purified by column chromatography (0-40% EtOAc in cyclohexane) to give methyl 4-(3,5-dichlorophenyl)-8-(dimethylamino)quinoline-7-carboxylate. LCMS (method B): R t =1.57 minutes, mass/charge = 375.0 [M+H] + .

Раствор метил-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)хинолин-7-карбоксилата (0,46 г, 1,11 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) обрабатывали с помощью воды (6 мл) и гидроксида лития (0,57 г, 22,57 ммоль) перед обеспечением перемешивания в течение 1 часа при 100°C. Реакционную смесь концентрировали до приблизительно половины объема перед обработкой с помощью 2 M HCl (до pH 3) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 15 мл). Объединенные органические фазы фильтровали через Celite® и концентрировали in vacuo с получением 4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)хинолин-7-карбоновой кислоты. LCMS (способ B): Rt=1,11 минуты, масса/заряд = 358,8 [M-H]-.A solution of methyl 4-(3,5-dichlorophenyl)-8-(dimethylamino)quinoline-7-carboxylate (0.46 g, 1.11 mmol) in 1,4-dioxane (15 mL) was treated with water (6 ml) and lithium hydroxide (0.57 g, 22.57 mmol) before stirring for 1 hour at 100°C. The reaction mixture was concentrated to approximately half volume before treatment with 2 M HCl (to pH 3) and was extracted with CH 2 Cl 2 (3×15 ml). The combined organic phases were filtered through Celite® and concentrated in vacuo to give 4-(3,5-dichlorophenyl)-8-(dimethylamino)quinoline-7-carboxylic acid. LCMS (method B): R t =1.11 minutes, mass/charge = 358.8 [MH] - .

Смесь 4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)хинолин-7-карбоновой кислоты (0,16 г, 0,36 ммоль,), (4S)-хроман-4-амин⋅HCl (0,083 г, 0,434 ммоль) и PyBOP (0,29 г, 0,55 ммоль) помещали в атмосферу N2 и обрабатывали с помощью THF (0,5 мл) и NEt3 (0,11 г, 0,15 мл). Обеспечивали перемешивание полученной реакционной смеси в течение 30 мин при к.т. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NaHCO3 (25 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 15 мл). Объединенные органические фазы высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали через Celite® и концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (0-20% EtOAc в циклогексане) с получением соединения, указанного в названии. LCMS (способ B): Rt=1,66 минуты, масса/заряд = 492,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 10,37 (d, J= 8 Гц, 1 H), 9,01 (d, J= 4,4 Гц, 1 H), 7,94 (d, J= 9,2 Гц, 1 H), 7,82 (d, J= 2 Гц, 1 H), 7,61 (m, 3 H), 7,55 (d, J= 4,4 Гц, 1H), 7,38 (d, J= 6,8 Гц, 1 H), 7,18 (td, J= 8, 1,2 Гц, 1 H), 76,99 (td, J= 7,6, 0,8 Гц, 1 H), 6,81 (dd, J= 8, 0,8 Гц, 1 H), 5,28 (m, 1 H), 4,30 (m, 2 H), 3,03 (s, 6 H), 2,15 (m, 2 H).4-(3,5-Dichlorophenyl)-8-(dimethylamino)quinoline-7-carboxylic acid mixture (0.16 g, 0.36 mmol), (4S)-chroman-4-amine⋅HCl (0.083 g, 0.434 mmol) and PyBOP (0.29 g, 0.55 mmol) were placed under N 2 atmosphere and treated with THF (0.5 ml) and NEt 3 (0.11 g, 0.15 ml). The resulting reaction mixture was stirred for 30 min at room temperature. The reaction mixture was poured into sat. aq. NaHCO 3 (25 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3×15 ml). The combined organic phases were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered through Celite® and concentrated in vacuo . The residue was purified by column chromatography (0-20% EtOAc in cyclohexane) to give the title compound. LCMS (method B): R t =1.66 minutes, mass/charge = 492.2 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 10.37 (d, J= 8 Hz, 1 H), 9.01 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 7, 94 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.61 (m, 3 H), 7.55 (d, J= 4, 4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.18 (td, J= 8, 1.2 Hz, 1 H), 76.99 (td, J= 7.6, 0.8 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J= 8, 0.8 Hz, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 4.30 (m, 2 H ), 3.03 (s, 6H), 2.15 (m, 2H).

Пример 7.1Example 7.1

N-[(4S)-Хроман-4-ил]-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)изохинолин-7-карбоксамидN-[(4S)-Chroman-4-yl]-4-(3,5-dichlorophenyl)-8-(dimethylamino)isoquinoline-7-carboxamide

Figure 00000030
Figure 00000030

К дегазированному раствору 4-бром-8-нитроизохинолина (864 мг, 3,24 ммоль), (3,5-дихлорфенил)бороновой кислоты (650 мг, 3,34 ммоль) и Na2CO3 (729 мг, 6,85 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5 мл) в атмосфере N2 при к.т. добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2 (255 мг, 0,33 ммоль). Смесь снова дегазировали и помешали в атмосферу N2, затем нагревали до 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли с помощью EtOAc (25 мл) и фильтровали через слой Celite®. Celite® промывали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические фильтраты затем промывали с помощью насыщ. NaHCO3 (50 мл) и солевого раствора (2 × 50 мл), затем высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остатки очищали посредством колоночной хроматографии (10-100% CH2Cl2 в циклогексане до 0-5% MeOH в CH2Cl2) с получением 4-(3,5-дихлорфенил)-8-нитроизохинолина. LCMS (способ B) Rt=1,35 минуты, масса/заряд = 319 [M+H]+.To a degassed solution of 4-bromo-8-nitroisoquinoline (864 mg, 3.24 mmol), (3,5-dichlorophenyl)boronic acid (650 mg, 3.34 mmol) and Na 2 CO 3 (729 mg, 6.85 mmol) in 1,4-dioxane (15 ml) and water (5 ml) under N 2 at room temperature. 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-Pd(II)⋅CH 2 Cl 2 complex (255 mg, 0.33 mmol) was added. The mixture was again degassed and stirred under N 2 atmosphere, then heated to 80°C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to rt, diluted with EtOAc (25 ml) and filtered through a layer of Celite®. Celite® was washed with EtOAc (50 ml). The combined organic filtrates were then washed with sat. NaHCO 3 (50 ml) and brine (2×50 ml), then dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The residues were purified by column chromatography (10-100% CH 2 Cl 2 in cyclohexane to 0-5% MeOH in CH 2 Cl 2 ) to give 4-(3,5-dichlorophenyl)-8-nitroisoquinoline. LCMS (method B) R t =1.35 minutes, mass/charge = 319 [M+H] + .

Смесь 4-(3,5-дихлорфенил)-8-нитроизохинолина (881 мг, 2,62 ммоль), железа (458 мг, 8,04 ммоль) и NH4Cl (428 мг, 7,97 ммоль) в атмосфере N2 при к.т. растворяли в THF (13 мл), EtOH (13 мл) и воде (6,5 мл) и нагревали до 75 C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через слой Celite®. Celite® затем промывали с помощью MeOH (100 мл). Объединенные фильтраты концентрировали in vacuo, затем растворяли в смеси CH2Cl2 (100 мл) и насыщ. водн. NaHCO3 (100 мл). Водн. слой отделяли и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 50 мл). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 4-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-8-амина. LCMS (способ B) Rt=1,24 минуты, масса/заряд = 289 [M+H]+.Mixture of 4-(3,5-dichlorophenyl)-8-nitroisoquinoline (881 mg, 2.62 mmol), iron (458 mg, 8.04 mmol) and NH 4 Cl (428 mg, 7.97 mmol) under N atmosphere 2 at r.t. was dissolved in THF (13 ml), EtOH (13 ml) and water (6.5 ml) and heated to 75 C for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to rt. and filtered through a layer of Celite®. Celite® was then washed with MeOH (100 ml). The combined filtrates were concentrated in vacuo then dissolved in a mixture of CH 2 Cl 2 (100 ml) and sat. aq. NaHCO 3 (100 ml). Water the layer was separated and extracted with CH 2 Cl 2 (3×50 ml). The combined organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give 4-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline-8-amine. LCMS (method B) R t =1.24 minutes, mass/charge = 289 [M+H] + .

Раствор 4-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-8-амина (0,59 г, 1,96 ммоль) в DMF (25 мл) в атмосфере N2 охлаждали до -10°C с помощью бани со льдом/NaCl. Добавляли N-бромсукцинимид (372 мг, 2,03 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (4 × 100 мл) и 10% MeOH в CH2Cl2 (100 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в EtOH (30 мл) и нагревали до 100°C. Обеспечивали охлаждение смеси до к.т., затем фильтровали для удаления твердого вещества. Твердое вещество затем высушивали in vacuo при 60°C в течение 1 часа с получением 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-8-амина. LCMS (способ B) Rt=1,42 минуты, масса/заряд=367 [M+H]+.A solution of 4-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline-8-amine (0.59 g, 1.96 mmol) in DMF (25 ml) under N 2 was cooled to -10° C. using an ice/NaCl bath. N-bromosuccinimide (372 mg, 2.03 mmol) was added and the mixture was stirred at rt. within 2 hours. The reaction mixture was poured into water (150 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (4×100 ml) and 10% MeOH in CH 2 Cl 2 (100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo . The residue was dissolved in EtOH (30 ml) and heated to 100°C. The mixture was allowed to cool to rt, then filtered to remove solids. The solid was then dried in vacuo at 60°C for 1 hour to give 7-bromo-4-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline-8-amine. LCMS (method B) Rt=1.42 minutes, mass/charge=367 [M+H] + .

К раствору 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)изохинолин-8-амина (132 мг, 0,34 ммоль) в муравьиной кислоте (2,6 мл, 69 ммоль) при к.т. в атмосфере N2 добавляли раствор формальдегида (37 вес. % в воде) (5 мл, 67 ммоль, 37 мас. %). Полученную смесь нагревали до 100°C в течение 24 часов. К реакционной смеси, основность которой затем повышали основность с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (75 мл), добавляли лед (50 г) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 50 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo. Масло очищали с помощью колоночной хроматографии (5-5% EtOAc в циклогексане) с получением 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилизохинолин-8-амина. LCMS (способ B) Rt=1,67 мин, масса/заряд=395 [M+H]+.To a solution of 7-bromo-4-(3,5-dichlorophenyl)isoquinoline-8-amine (132 mg, 0.34 mmol) in formic acid (2.6 ml, 69 mmol) at r.t. formaldehyde solution (37 wt.% in water) (5 ml, 67 mmol, 37 wt.%) was added under N 2 atmosphere. The resulting mixture was heated to 100°C for 24 hours. To the reaction mixture, the basicity of which was then increased basicity with sat. aq. NaHCO 3 (75 ml), ice (50 g) was added and extracted with CH 2 Cl 2 (3×50 ml). The combined organic layers were concentrated in vacuo . The oil was purified by column chromatography (5-5% EtOAc in cyclohexane) to give 7-bromo-4-(3,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethylisoquinoline-8-amine. LCMS (method B) R t =1.67 min, mass/charge=395 [M+H] + .

К раствору 7-бром-4-(3,5-дихлорфенил)-N,N-диметилизохинолин-8-амина (0,126 г, 0,304 ммоль), NEt3 (0,13 мл, 0,93 ммоль) в MeOH (5 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-Pd(II)⋅CH2Cl2) (45,8 мг, 0,0595 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу CO (0,304 ммоль, 42 фунтов/кв. дюйм) и нагревали до 100°C в течение 22 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite®. Celite® промывали с помощью EtOAc (25 мл). Объединенные органические фильтраты концентрировали in vacuo, затем очищали посредством колоночной хроматографии (10-25% EtOAc в циклогексане) с получением метил-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)изохинолин-7-карбоксилата. LCMS (способ B) Rt=1,48 минуты, масса/заряд = 375 [M+H]+.To a solution of 7-bromo-4-(3,5-dichlorophenyl)-N,N-dimethylisoquinoline-8-amine (0.126 g, 0.304 mmol), NEt 3 (0.13 ml, 0.93 mmol) in MeOH (5 ml) and 1,4-dioxane (5 ml) complex 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-Pd(II)⋅CH 2 Cl 2 ) (45.8 mg, 0.0595 mmol) was added. The reaction mixture was placed under a CO atmosphere (0.304 mmol, 42 psi) and heated to 100° C. for 22 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of Celite®. Celite® was washed with EtOAc (25 ml). The combined organic filtrates were concentrated in vacuo then purified by column chromatography (10-25% EtOAc in cyclohexane) to give methyl 4-(3,5-dichlorophenyl)-8-(dimethylamino)isoquinoline-7-carboxylate. LCMS (method B) R t =1.48 minutes, mass/charge = 375 [M+H] + .

Раствор метил-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)изохинолин-7-карбоксилата (71,5 мг, 0,181 ммоль) и гидроксида лития (96,8 мг, 3,84 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) в атмосфере N2 нагревали до 100°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до к.т., а затем концентрировали in vacuo. Твердое вещество затем растворяли в воде (5 мл) и подкисляли с помощью 2 M HCl (водн., 3,5 мл) до pH=1 и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 15 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)изохинолин-7-карбоновой кислоты. LCMS (способ B) Rt=0,82 минуты, масса/заряд=361 [M+H]+.A solution of methyl 4-(3,5-dichlorophenyl)-8-(dimethylamino)isoquinoline-7-carboxylate (71.5 mg, 0.181 mmol) and lithium hydroxide (96.8 mg, 3.84 mmol) in 1.4 -dioxane (5 ml) and water (1 ml) in an atmosphere of N 2 was heated to 100°C for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to rt and then concentrated in vacuo . The solid was then dissolved in water (5 ml) and acidified with 2 M HCl (aq., 3.5 ml) to pH=1 and was extracted with CH 2 Cl 2 (3×15 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give 4-(3,5-dichlorophenyl)-8-(dimethylamino)isoquinoline-7-carboxylic acid. LCMS (method B) R t =0.82 minutes, mass/charge=361 [M+H] + .

Перемешиваемую суспензию 4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)изохинолин-7-карбоновой кислоты (78,7 мг, 0,218 ммоль) в DMF (2,5 мл) добавляли к NEt3 (0,13 мл, 0,92 ммоль) с последующим добавлением (4S)-хроман-4-амин⋅HCl (50 мг, 0,27 ммоль) и PyBOP (181 мг, 0,34 ммоль). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси при к.т. в атмосфере N2 в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором (25 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 × 15 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (Phenomenex Gemini 5 микрон 30*100 мм C-18) (CH3CN и вода с pH, доведенным до 9 с помощью конц. раствора гидроксида аммония, от 30% до 100% CH3CN в течение 9 мин при 60 мл/мин с получением указанного в заголовке соединения. LCMS (способ B) Rt=1,41 минуты, масса/заряд = 492 [M+H]+.A stirred suspension of 4-(3,5-dichlorophenyl)-8-(dimethylamino)isoquinoline-7-carboxylic acid (78.7 mg, 0.218 mmol) in DMF (2.5 ml) was added to NEt 3 (0.13 ml, 0.92 mmol) followed by the addition of (4S)-chroman-4-amine⋅HCl (50 mg, 0.27 mmol) and PyBOP (181 mg, 0.34 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. in N 2 atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was diluted with brine (25 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (3×15 ml). The combined organic layers were concentrated in vacuo . The residue was purified by preparative HPLC (Phenomenex Gemini 5 micron 30*100 mm C-18) (CH 3 CN and water pH adjusted to 9 with conc ammonium hydroxide, 30% to 100% CH 3 CN for 9 min at 60 ml/min to give the title compound LCMS (method B) Rt=1.41 minutes, mass/charge=492 [M+H] + .

Детали экспериментов для соединений в таблицах:Experiment details for compounds in tables:

Пр.Etc. HPLCHPLC ЯМРNMR 1.21.2 Rt= 1,32; масса/заряд (ES+)= 479,2 [M+H]+ / способ B Rt = 1.32; mass/charge (ES+)= 479.2 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,99 (s, 1 H), 8,51 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,72 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,22 (t, J= 8 Гц, 2 H), 7,14 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 6,93 (q, J= 7,6 Гц, 2 H), 6,88 (d, J= 8 Гц, 1 H), 6,55 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 5,86 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 5,39 (q, J= 7,2 Гц, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,14 (s, 6 H), 3,05 (m, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,23 (m, 2 H), 2,02 (m, 2 H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.99 (s, 1 H), 8.51 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J= 8 Hz, 2 H), 7.14 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 6, 93 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 6.88 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.86 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 5.39 (q, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H) , 3.14(s, 6H), 3.05(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.23(m, 2H) , 2.02 (m, 2 H) 1.31.3 Rt= 1,32; масса/заряд (ES+)= 479,2 [M+H]+ / способ B Rt = 1.32; mass/charge (ES+)= 479.2 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,99 (s, 1 H), 8,51 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,72 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,22 (t, J= 8 Гц, 2 H), 7,14 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 6,93 (q, J= 7,6 Гц, 2 H), 6,88 (d, J= 8 Гц, 1 H), 6,55 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 5,86 (t, J= 7,2 Гц, 1 H), 5,39 (q, J= 7,2 Гц, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,14 (s, 6 H), 3,05 (m, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 2,41 (m, 1 H), 2,23 (m, 2 H), 2,02 (m, 2 H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.99 (s, 1 H), 8.51 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J= 8 Hz, 2 H), 7.14 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 6, 93 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 6.88 (d, J= 8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.86 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 5.39 (q, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H) , 3.14(s, 6H), 3.05(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.23(m, 2H) , 2.02 (m, 2 H) 1.41.4 Rt= 1,17; масса/заряд (ES+)= 477,2 [M+H]+ / способ BR t = 1.17; mass/charge (ES+)= 477.2 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,81 (s, 1 H), 8,62 (d, J= 5 Гц, 1 H), 7,88 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,09 (t, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 6,85 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 3,674 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 6,41 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,30 (t, J= 4,4 Гц, 1 H), 5,35 (q, J= 7,2 Гц, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,17 (s, 6 H), 3,00 (d, J= 8 Гц, 1 H), 2,6 (m, 2 H), 2,20 (m, 2 H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.81 (s, 1 H), 8.62 (d, J= 5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.09 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.674 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.41 (d, J= 7.6 Hz, 1 H ), 6.30 (t, J= 4.4 Hz, 1 H), 5.35 (q, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.17 ( m, 1 H), 3.17 (s, 6 H), 3.00 (d, J= 8 Hz, 1 H), 2.6 (m, 2 H), 2.20 (m, 2 H) 1.51.5 Rt= 1,43; масса/заряд (ES+)= 472,2 [M+H]+ / способ B Rt = 1.43; mass/charge (ES+)= 472.2 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,11 (dd, J= 3,6, 4,8 Гц, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,97 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 7,34 (m, 1 Гц), 7,17 (m, 2 H), 6,94 (m, 1 H), 6,80 (dd, J= 2,0, 8 Гц, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 4,26 (m, 3 H), 3,51 (q, J= 8,8 Гц, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 h), 2,73 (d, J= 11,2 Гц, 1 H), 1,68-2,51 (m, 7 H), 1,37 (m, 4 H), 1,02 (m, 1 H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 9.11 (dd, J= 3.6, 4.8 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7 .97 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.34 (m, 1 Hz), 7.17 (m, 2 H), 6.94 (m, 1 H), 6.80 ( dd, J= 2.0, 8 Hz, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.26 (m, 3 H), 3.51 (q, J= 8.8 Hz, 1 H ), 3.28 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 h), 2.73 (d, J= 11.2 Hz, 1 H), 1 .68-2.51(m, 7H), 1.37(m, 4H), 1.02(m, 1H) 1.61.6 Rt= 1,45; масса/заряд (ES+)= 472,2 [M+H]+ / способ BR t = 1.45; mass/charge (ES+)= 472.2 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,11 (t, J= 8 Гц, 1 H), 8,45 (d, J= 4 Гц, 1 H), 7,91 (d, J= 5 Гц, 1 H), 7,35 (t, J= 9,2 Гц, 1 Гц), 7,17 (t, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,80 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 4,97 (br s , 1 H), 4,26 (m, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,17 (d, J= 5,2 Гц, 1 H), 2,97 (s, 3 h), 2,96 (s, 3 h), 2,3 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 2,03 (m, 2H), 1,15-1,86 (m, 8 H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 9.11 (t, J= 8 Hz, 1 H), 8.45 (d, J= 4 Hz, 1 H), 7, 91 (d, J= 5 Hz, 1 H), 7.35 (t, J= 9.2 Hz, 1 Hz), 7.17 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.96 (m, 2 H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 4.97 (br s , 1 H), 4.26 (m , 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.17 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 h ), 2.96 (s, 3 h), 2.3 (m, 1 H), 2.19 (m, 1 H), 2.03 (m, 2H), 1.15-1.86 (m , 8H) 1.71.7 Rt= 1,37; масса/заряд (ES+)= 500,2 [M+H]+ / способ BR t = 1.37; mass/charge (ES+)= 500.2 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,81 (s, 1 H), 8,16 (d, J= 5,7 Гц, 1 H), 7,38 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,30 (d, J= 8,6 Гц, 2 H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (m, 2 H), 7,04 (dd, J= 8,8, 2,2 Гц, 1 H), 6,94 (td, J= 7,4, 1 Гц, 1 H), 6,87 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 5,38 (m, 1 H), 4,55 (m, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 3,18 (t, J= 8,2 Гц, 2 H), 3,11 (s, 6 H), 2,40 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.81 (s, 1 H), 8.16 (d, J= 5.7 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (m, 2 H), 7.04 ( dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.94 (td, J= 7.4, 1 Hz, 1 H), 6.87 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 5.38(m, 1H), 4.55(m, 2H), 4.36(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.18(t, J = 8.2Hz, 2H), 3.11(s, 6H), 2.40(m, 1H), 2.21(m, 1H) 1.81.8 Rt= 1,36; масса/заряд (ES+)= 498,2 [M+H]+ / способ B Rt = 1.36; mass/charge (ES+)= 498.2 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,82 (s, 1 H), 8,45 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 8,04 (d, J= 3,5 Гц, 1 H), 7,92 (d, J= 8,8 Гц, 1 H), 7,78 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,61 (d, J= 2,2 Гц, 1 H), 7,28 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 6,93 (td, J= 7,4, 0,8 Гц, 1 H), 6,86 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 6,78 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,64 (d, J= 3,3 Гц, 1 H), 5,37 (m, 1 H), 4,34 (m, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,17 (s, 6 H), 2,39 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.82 (s, 1 H), 8.45 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.61 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 6.93 (td, J= 7.4, 0.8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.78 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.17 (s, 6 H), 2.39(m, 1H), 2.19(m, 1H) 1.91.9 Rt= 1,35; масса/заряд (ES+)= 535,2 [M+H]+ / способ B Rt = 1.35; mass/charge (ES+)= 535.2 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,95 (s, 1 H), 8,70 (d, J= 5,7 Гц, 1 H), 7,99 (d, J= 1,8 Гц, 2 H), 7,94 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,47 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,94 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 6,73 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,94 (m, 4 H), 3,44 (m, 4 H), 2,43 (m, 1 H), 2,25 (m, 1 H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.95 (s, 1 H), 8.70 (d, J= 5.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 7.94 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.47 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H ), 7.22 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.94 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 5 .40 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.94 (m, 4 H), 3.44 (m, 4 H), 2 .43 (m, 1H), 2.25 (m, 1H) 1.101.10 Rt= 1,20; масса/заряд (ES+)= 499,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.20; mass/charge (ES+)= 499.0 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,25 (d, J= 8 Гц, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,20 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,60 (m, 3 H), 7,48 (m, 3 H), 7,40 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,19 (td, J= 6,8, 1,6 Гц, 1 H), 6,96 (td, J= 7,6, 1 Гц, 1 H), 6,82 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 4,27 (m, 2 H), 3,84 (m, 4 H), 3,28 (m, 4 H), 2,24 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 9.25 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.48 (m, 3 H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.19 (td, J= 6.8, 1.6 Hz, 1 H), 6.96 (td, J= 7.6, 1 Hz, 1 H), 6.82 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 4.27 (m, 2 H), 3.84 (m, 4 H), 3.28 (m, 4 H), 2.24 (m, 1H), 2.08(m, 1H) 1.111.11 Rt= 1,02; масса/заряд (ES+)= 531,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.02; mass/charge (ES+)= 531.0 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,27 (d, J= 8 Гц, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,60 (d, J= 5,7 Гц, 1 H), 8,26 (d, J= 5,7 Гц, 1 H), 8,04 (m, 2 H), 7,72 (m, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,39 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,81 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 5,24 (m, 1 H), 4,25 (m, 2 H), 3,85 (m, 4 H), 3,28 (m, 4 H), 2,22 (m, 1 H), 2,06 (m, 1 H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 9.27 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, J= 5.7 Hz, 1 H), 8.04 (m, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.39 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.81 (d, J= 8.2Hz, 1H), 5.24(m, 1H), 4.25(m, 2H), 3.85(m, 4H), 3.28(m, 4H) , 2.22(m, 1H), 2.06(m, 1H) 1.121.12 Rt= 1,36; масса/заряд (ES+)= 465,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.36; mass/charge (ES+)= 465.0 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,00 (d, J= 8 Гц, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,64 (d, J= 5,7 Гц, 1 H), 8,60 (br s, 2 H), 8,32 (d, J= 5,7 Гц, 1 H), 8,18 (d, J= 2,1 Гц, 2 H), 7,70 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,25 (d, J= 7,4 Гц, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 6,81 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 5,32 (m, 1 H), 4,29 (m, 2 H), 2,13 (m, 2 H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 9.00 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.60 (br s, 2 H), 8.32 (d, J= 5.7 Hz, 1 H), 8.18 (d, J= 2.1 Hz , 2 H), 7.70 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 5.32 (m, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 2.13 (m, 2H) 1.131.13 Rt= 1,54; масса/заряд (ES+)= 508,00 [M+H]+ / способ B Rt = 1.54; mass/charge (ES+)= 508.00 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,31 (d, J= 8 Гц, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,76 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 8,14 (m, 3 H), 7,76 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,37 (d, J= 8 Гц, 1 H), 7,19 (td, J= 1,6, 8,4 Гц, 1 H), 6,94 (td, J= 1,2, 7,6 Гц, 1 H), 6,81 (dd, J= 1,2, 7,6 Гц, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 4,94 (m, 1 H), 4,27 (m, 2 H), 2,04-2,24 (m, 2 H), 1,32-1,36 (m, 6 H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 9.31 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.14 (m, 3 H), 7.76 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.19 (td, J= 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.94 (td, J= 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J= 1.2, 7.6Hz, 1H), 5.27(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.27(m, 2H), 2.04-2.24 (m, 2H), 1.32-1.36 (m, 6H) 1.141.14 Rt= 1,33; масса/заряд (ES+)= 548,0 [M+H]+ / способ BR t = 1.33; mass/charge (ES+)= 548.0 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 9,08 (s, 1 H), 8,65 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 7,98 (d, J= 2 Гц, 2 H), 7,95 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,53 (br s , 1 H), 7,45 (t, J= 1,6 Гц, 1 H), 7,30 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,22 (t, J= 8,4 Гц , 2 H), 6,95 t, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,88 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 5,6 (d, J= 6,8 Гц, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,44 (t, J= 438Гц, 4 H), 2,22-2,6 (m, 6 H), 1,6 (s, 2 H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 9.08 (s, 1 H), 8.65 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 2 Hz, 2 H), 7.95 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.53 (br s , 1 H), 7.45 (t, J= 1.6 Hz, 1 H) , 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.95 t, J= 7.6 Hz, 1 H) , 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.6 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.21 (m , 1 H), 3.44 (t, J= 438Hz, 4 H), 2.22-2.6 (m, 6 H), 1.6 (s, 2 H) 1.151.15 Rt= 1,08; масса/заряд (ES+)= 461,0 [M+H]+ / способ A Rt = 1.08; mass/charge (ES+)= 461.0 [M+H] + / method A 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,15 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 8,67 (d, J= 6,2 Гц, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,13 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,35 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,25-7,14 (m, 3 H), 6,91 (t, J= 8 Гц, 1 H), 6,79 (d, J= 8 Гц, 1H), 5,25-5,21 (m, 1 H), 4,30-4,19 (m, 2 H), 3,13 (s, 6 H), 2,24-2,16 (m, 1 H), 2,07-1,99 (m, 1 H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 9.15 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 8.67 (d, J= 6.2 Hz, 1 H ), 8.60 (s, 1 H), 8.13 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.35 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.25-7.14 (m, 3 H), 6.91 (t, J= 8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J= 8 Hz, 1H), 5 .25-5.21(m, 1H), 4.30-4.19(m, 2H), 3.13(s, 6H), 2.24-2.16(m, 1H) , 2.07-1.99 (m, 1H) 1.161.16 Rt= 1,37; масса/заряд (ES+)= 519,2 [M+H]+ / способ BR t = 1.37; mass/charge (ES+)= 519.2 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,79 (s, 1 H), 8,51 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,95 (d, J= 2 Гц, 2 H), 7,91 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,43 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,29-7,29 (m, 1 H), 7,24-7,20 (m, 1 H), 6,94 (td, J= 7,5, 1 Гц, 1 H), 6,89-6,85 (m, 2 H), 5,37-5,33 (m, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 4,23-4,17 (m, 1 H), 3,80-3,73 (m, 4 H), 2,42-2,37 (m, 1 H), 2,23-2,17 (m, 1 H), 2,05-2,01 (m, 4 H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.79 (s, 1 H), 8.51 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 2 Hz, 2 H), 7.91 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.43 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.29-7.29 (m, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 6.94 (td, J= 7.5, 1 Hz, 1 H), 6.89-6.85 (m, 2 H) , 5.37-5.33(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.23-4.17(m, 1H), 3.80-3.73(m, 4 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.23-2.17 (m, 1 H), 2.05-2.01 (m, 4 H) 1.171.17 Rt= 1,40; масса/заряд (ES+)= 511 [M+H]+ / способ B Rt = 1.40; mass/charge (ES+)= 511 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,16 (d, J= 8 Гц, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,65 (d, J= 6 Гц, 1 H), 8,09 (d, J= 2 Гц, 1 H), 8,07 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 7,73 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,04 (t, J= 6,8 Гц, 1 H), 6,78 (td, J= 2,8, 8,4 Гц, 1 H), 6,67 (dd, J= 2,4, 10,4 Гц, 1 H), 5,21 (m, 1H), 4,28 (m, 2 H), 3,1 (s, 6 H), 2,1 (m, 2 H) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 9.16 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.09 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.73 (t, J= 2 Hz , 1 H), 7.04 (t, J= 6.8 Hz, 1 H), 6.78 (td, J= 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 2.4, 10.4Hz, 1H), 5.21(m, 1H), 4.28(m, 2H), 3.1(s, 6H), 2.1(m, 2 h) 1.181.18 Rt= 1,01; масса/заряд (ES+)= 464,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.01; mass/charge (ES+)= 464.0 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,90 (s, 1H), 8,70 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,00-6,90 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 5,39-5,35 (m, 1H), 4,36-4,31 (m, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,18 (s, 6H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,23-2,14 (m, 1H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.90 (s, 1H), 8.70 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.22-7.18 ( m, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.21-4.15(m, 1H), 3.18(s, 6H), 2.42-2.35(m, 1H), 2.23-2.14(m, 1H) 1.191.19 Rt= 1,49; масса/заряд (ES+)= 526,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.49; mass/charge (ES+)= 526.0 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 9,35 (s, 1 H), 8,66 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 8,07 (d, J= 1,8 Гц, 2 H), 7,58-7,55 (m, 3 H), 7,50 (t, J= 1,9 Гц, 1 H), 7,45-7,41 (m, 3 H), 7,15-7,11 (m, 1 H), 6,80-6,71 (m, 3 H), 5,63-5,59 (m, 1 H), 5,11 (dt, J= 7,6, 5,0 Гц, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,59-3,53 (m, 1 H), 2,12-2,05 (m, 1 H), 1,76-1,71 (m, 1 H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 9.35 (s, 1 H), 8.66 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 7.58-7.55 (m, 3 H), 7.50 (t, J= 1.9 Hz, 1 H), 7.45-7.41 (m , 3 H), 7.15-7.11 (m, 1 H), 6.80-6.71 (m, 3 H), 5.63-5.59 (m, 1 H), 5.11 (dt, J= 7.6, 5.0 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.59-3.53 (m, 1 H), 2.12-2.05 ( m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H) 1.201.20 Rt= 1,42; масса/заряд (ES+)= 490,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.42; mass/charge (ES+)= 490.0 [M+H] + / method B 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 9,00 (s, 1 H), 8,76 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 8,25 (d, J= 5,7 Гц, 1 H), 7,99 (d, J= 1,8 Гц, 2 H), 7,47 (t, J= 1,9 Гц, 1 H), 7,31 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,23-7,19 (m, 1 H), 6,96-6,92 (m, 1 H), 6,86 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 6,29 (d, J= 7,4 Гц, 1 H), 5,44-5,39 (m, 1 H), 4,40-4,35 (m, 1 H), 4,24-4,18 (m, 1 H), 2,47-2,40 (m, 1 H), 2,33-2,26 (m, 2 H), 1,34-1,25 (m, 2 H), 0,88-0,80 (m, 2 H) 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 9.00 (s, 1 H), 8.76 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J= 1.8 Hz, 2 H), 7.47 (t, J= 1.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 6.86 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.29 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 5.44-5.39 (m, 1 H), 4.40-4.35 (m, 1 H) , 4.24-4.18(m, 1H), 2.47-2.40(m, 1H), 2.33-2.26(m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 2H) 1.211.21 Rt= 1,45; масса/заряд (ES+)= 477,0 [M+H]+ / способ BR t = 1.45; mass/charge (ES+)= 477.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,89 (s, 1H), 8,63 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,98 (d, J= 2 Гц, 2H), 7,91 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,45 (t, J= 2 Гц, 1H), 7,39 (d, J= 6,6 Гц, 1H), 7,30-7,22 (m, 3H), 6,52 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 5,73 (q, J= 7,5 Гц, 1H), 3,19 (s, 6H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,81-2,74 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 1H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.89 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2 Hz , 2H), 7.91 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.73 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.19 (s , 6H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H) 1.221.22 Rt= 1,35; масса/заряд (ES+)= 518,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.35; mass/charge (ES+)= 518.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,93 (s, 1H), 8,65 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,98 (d, J= 2 Гц, 2H), 7,91 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 7,65 (d, J= 1,8 Гц, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,95 (d, J= 8,6 Гц, 1H), 5,44-5,39 (m, 1H), 4,48-4,33 (m, 2H), 3,18 (s, 6H), 2,45-2,38 (m, 2H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.93 (s, 1H), 8.65 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2 Hz , 2H), 7.91 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7 .04-7.00 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.44-5.39 (m, 1H), 4.48-4.33 (m , 2H), 3.18 (s, 6H), 2.45-2.38 (m, 2H) 1.231.23 Rt= 1,48; масса/заряд (ES+)= 527,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.48; mass/charge (ES+)= 527.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,89 (s, 1H), 8,63 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,97 (d, J= 2 Гц, 2H), 7,89 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,45 (t, J= 1,9 Гц, 1H), 7,23 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 6,94-6,85 (m, 3H), 5,38-5,33 (m, 1H), 4,36 (ddd, J= 11,2, 6,1, 3,5 Гц, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 3,16 (s, 6H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.89 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2 Hz , 2H), 7.89 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 1H ), 6.94-6.85 (m, 3H), 5.38-5.33 (m, 1H), 4.36 (ddd, J= 11.2, 6.1, 3.5 Hz, 1H ), 4.23-4.17(m, 1H), 3.16(s, 6H), 2.42-2.35(m, 1H), 2.23-2.17(m, 1H) 1.241.24 Rt= 1,11; масса/заряд (ES+)= 491,2 [M+H]+ / способ B Rt = 1.11; mass/charge (ES+)= 491.2 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,15 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 8,66 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,12 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,79 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 5,25-5,21 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 2H), 3,89 (d, J= 3,7 Гц, 3H), 3,13 (s, 6H), 2,24-2,16 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 9.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8 .60 (s, 1H), 8.12 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.93-6.89(m, 1H), 6.79(d, J=8.2Hz, 1H), 5.25-5.21(m, 1H), 4.30-4.24( m, 2H), 3.89 (d, J= 3.7 Hz, 3H), 3.13 (s, 6H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H) 1.25a1.25a Rt= 1,38; масса/заряд (ES+)= 523,2 [M+H]+ / способ BR t = 1.38; mass/charge (ES+)= 523.2 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,88 (s, 1 H), 8,63 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,97 (d, J= 1,8 Гц, 2 H), 7,90 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,45 (t, J= 1,9 Гц, 1 H), 7,19 (d, J= 8,6 Гц, 1 H), 6,69 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 6,54 (dd, J= 2,5, 8,6 Гц, 1 H), 6,40 (d, J= 2,5 Гц, 1 H), 5,32-5,28 (m, 1 H), 4,38-4,32 (m, 1 H), 4,20-4,14 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,17 (s, 6 H), 2,41-2,34 (m, 1 H), 2,24-2,19 (m, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.88 (s, 1 H), 8.63 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J= 1.8 Hz, 2 H), 7.90 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.45 (t, J= 1.9 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J= 2.5, 8.6 Hz, 1 H), 6, 40 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 5.32-5.28 (m, 1 H), 4.38-4.32 (m, 1 H), 4.20-4.14 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.17 (s, 6 H), 2.41-2.34 (m, 1 H), 2.24-2.19 (m , 1H) 1.25b1.25b Rt= 1,38; масса/заряд (ES+)= 523,2 [M+H]+ / способ BR t = 1.38; mass/charge (ES+)= 523.2 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,88 (s, 1 H), 8,63 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,97 (d, J= 1,8 Гц, 2 H), 7,90 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,45 (t, J= 1,9 Гц, 1 H), 7,19 (d, J= 8,6 Гц, 1 H), 6,69 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 6,54 (dd, J= 2,5, 8,6 Гц, 1 H), 6,40 (d, J= 2,5 Гц, 1 H), 5,32-5,28 (m, 1 H), 4,38-4,32 (m, 1 H), 4,20-4,14 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,17 (s, 6 H), 2,41-2,34 (m, 1 H), 2,24-2,19 (m, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.88 (s, 1 H), 8.63 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J= 1.8 Hz, 2 H), 7.90 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.45 (t, J= 1.9 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.69 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J= 2.5, 8.6 Hz, 1 H), 6, 40 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 5.32-5.28 (m, 1 H), 4.38-4.32 (m, 1 H), 4.20-4.14 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.17 (s, 6 H), 2.41-2.34 (m, 1 H), 2.24-2.19 (m , 1H) 1.26a1.26a Rt= 1,43; масса/заряд (ES+)= 507,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.43; mass/charge (ES+)= 507.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,91 (s, 1H), 8,63 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,97 (d, J= 2 Гц, 2H), 7,88 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,88 (dd, J= 0,9, 8,3 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,31-4,28 (m, 2H), 3,13 (s, 6H), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H), 2,01-1,99 (m, 3H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.91 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2 Hz , 2H), 7.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.98- 6.94 (m, 1H), 6.88 (dd, J= 0.9, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31-4.28 (m, 2H) , 3.13 (s, 6H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 3H) 1.26b1.26b Rt= 1,43; масса/заряд (ES+)= 507,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.43; mass/charge (ES+)= 507.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,91 (s, 1H), 8,63 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,97 (d, J= 2 Гц, 2H), 7,88 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,88 (dd, J= 0,9, 8,3 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,31-4,28 (m, 2H), 3,13 (s, 6H), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H), 2,01-1,99 (m, 3H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.91 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2 Hz , 2H), 7.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.98- 6.94 (m, 1H), 6.88 (dd, J= 0.9, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31-4.28 (m, 2H) , 3.13 (s, 6H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 3H) 1.27a1.27a Rt= 1,25; масса/заряд (ES+)=492,0 [M+H]+ / способ BR t = 1.25; mass/charge (ES+)=492.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,90 (s, 1H), 8,65 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 8,49 (dd, J= 1,4, 4,7 Гц, 1H), 7,98 (d, J= 2 Гц, 2H), 7,91 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 7,75 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,18 (dd, J= 4,7, 7,8 Гц, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 5,53-5,48 (m, 1H), 3,18 (s, 6H), 3,07-2,96 (m, 2H), 2,28-2,22 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 3H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.90 (s, 1H), 8.65 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J= 1, 4, 4.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7, 8 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.18 (dd, J= 4.7, 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H ), 5.53-5.48 (m, 1H), 3.18 (s, 6H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 3H) 1.27b1.27b Rt= 1,25; масса/заряд (ES+)=492,0 [M+H]+ / способ BR t = 1.25; mass/charge (ES+)=492.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,90 (s, 1H), 8,65 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 8,49 (dd, J= 1,4, 4,7 Гц, 1H), 7,98 (d, J= 2 Гц, 2H), 7,91 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 7,75 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,18 (dd, J= 4,7, 7,8 Гц, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 5,53-5,48 (m, 1H), 3,18 (s, 6H), 3,07-2,96 (m, 2H), 2,28-2,22 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 3H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.90 (s, 1H), 8.65 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J= 1, 4, 4.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7, 8 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.18 (dd, J= 4.7, 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H ), 5.53-5.48 (m, 1H), 3.18 (s, 6H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 3H) 1.281.28 Rt= 1,14; масса/заряд (ES+)=480,2 [M+H]+ / способ B Rt = 1.14; mass/charge (ES+)=480.2 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,16 (d, J= 8 Гц, 1H), 8,61-8,58 (m, 2H), 7,98 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,35 (d, J= 7,4 Гц, 1H), 7,20-7,09 (m, 2H), 6,92 (t, J= 7,3 Гц, 1H), 6,81-6,78 (m, 2H), 6,59 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 5,27-5,22 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 2H), 3,18 (t, J= 8,1 Гц, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,66 (t, J= 8 Гц, 2H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 9.16 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.61-8.58 (m, 2H), 7.98 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.92 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 6.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.27-5.22 (m, 1H), 4.30 -4.20 (m, 2H), 3.18 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.66 (t, J= 8Hz, 2H), 2.23-2.18(m, 1H), 2.10-2.03(m, 1H) 1.291.29 Rt= 1,07; масса/заряд (ES+)=494,0 [M+H]+ / способ A Rt = 1.07; mass/charge (ES+)=494.0 [M+H] + / method A 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,79 (s, 1H), 8,68 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,00 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,86 (d, J= 2,1 Гц, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,86 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 4,37-4,32 (m, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,19 (s, 6H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,22-2,17 (m, 1H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.79 (s, 1H), 8.68 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8 .00 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.40-5.35 (m, 1H), 4.37-4.32 (m , 1H), 4.22-4.16(m, 1H), 3.19(s, 6H), 2.43-2.36(m, 1H), 2.22-2.17(m, 1H ) 1.301.30 Rt= 1,43; масса/заряд (ES+)=484,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.43; mass/charge (ES+)=484.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 9,17 (s, 1 H), 8,85 (d, J= 5,7 Гц, 1 H), 8,10 (d, J= 5,7 Гц, 1 H), 8,03 (d, J= 1,8 Гц, 2 H), 7,50 (t, J= 1,9 Гц, 1 H), 7,34 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 7,25-7,21 (m, 1 H), 6,96 (td, J= 7,5, 0,9 Гц, 1 H), 6,89-6,87 (m, 1 H), 6,55 (d, J= 7,4 Гц, 1 H), 5,46-5,42 (m, 1 H), 4,40-4,35 (m, 1 H), 4,27-4,21 (m, 1 H), 2,46-2,40 (m, 1 H), 2,33-2,28 (m, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 9.17 (s, 1 H), 8.85 (d, J= 5.7 Hz, 1 H), 8.10 (d, J= 5.7 Hz, 1 H), 8.03 (d, J= 1.8 Hz, 2 H), 7.50 (t, J= 1.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 6.96 (td, J= 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 6.89-6 .87 (m, 1 H), 6.55 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 5.46-5.42 (m, 1 H), 4.40-4.35 (m, 1 H), 4.27-4.21 (m, 1 H), 2.46-2.40 (m, 1 H), 2.33-2.28 (m, 1 H) 1.311.31 Rt= 1,38; масса/заряд (ES+)=509,0 [M+H]+ / способ BR t = 1.38; mass/charge (ES+)=509.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 9,15 (s, 1H), 8,70 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 8,09 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 8,00 (d, J= 1,8 Гц, 2H), 7,47 (t, J= 2 Гц, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,95 (td, J= 7,5, 0,9 Гц, 1H), 6,87 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 5,40-5,36 (m, 1H), 4,37 (ddd, J= 11, 5,8, 3,5 Гц, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 9.15 (s, 1H), 8.70 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 5, 7 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J= 2 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7 .24-7.19 (m, 2H), 6.95 (td, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5, 40-5.36 (m, 1H), 4.37 (ddd, J= 11, 5.8, 3.5 Hz, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.59 ( s, 3H), 3.33(s, 3H), 2.43-2.36(m, 1H), 2.28-2.23(m, 1H) 1.321.32 Rt= 1,48; масса/заряд (ES+)=491,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.48; mass/charge (ES+)=491.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,86 (s, 1H), 8,63 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,97 (d, J= 2 Гц, 2H), 7,90 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,44 (t, J= 2 Гц, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,51 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 5,42 (dt, J= 8, 5,6 Гц, 1H), 3,19 (s, 6H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 3H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.86 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2 Hz , 2H), 7.90 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 2 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.24 -7.20 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.42 (dt, J= 8.5 .6 Hz, 1H), 3.19 (s, 6H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.07-2.00 ( m, 3H) 1.331.33 Rt= 1,43; масса/заряд (ES+)= 480,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.43; mass/charge (ES+)= 480.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, DMSO- d6) δ [ppm]: 9,37 (d, J= 8 Гц, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,76 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 8,15-8,14 (m, 3H), 7,76 (t, J= 2 Гц, 1H), 7,39 (d, J= 7 Гц, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,81 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 4,22 (s, 5H), 2,26-2,12 (m, 2H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm]: 9.37 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.76 (d, J= 5, 7 Hz, 1H), 8.15-8.14 (m, 3H), 7.76 (t, J= 2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.21 -7.17(m, 1H), 6.96-6.92(m, 1H), 6.81(d, J=8.2Hz, 1H), 5.31-5.26(m, 1H ), 4.22 (s, 5H), 2.26-2.12 (m, 2H) 1.341.34 Rt= 1,44; масса/заряд (ES+)= 477,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.44; mass/charge (ES+)= 477.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,87 (s, 1H), 8,62 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,98 (d, J= 1,8 Гц, 2H), 7,90 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,44 (t, J= 2 Гц, 1H), 7,39 (d, J= 6,6 Гц, 1H), 7,29-7,26 (m, 3H), 6,55 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 5,72 (q, J= 7,5 Гц, 1H), 3,18 (s, 6H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.87 (s, 1H), 8.62 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 1, 8 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 6.6 Hz, 1H ), 7.29-7.26 (m, 3H), 6.55 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.72 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 3.18 (s, 6H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H) 1.351.35 Rt= 1,48; масса/заряд (ES+)= 491,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.48; mass/charge (ES+)= 491.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,85 (s, 1H), 8,62 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,97 (d, J= 2 Гц, 2H), 7,90 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,44 (t, J= 2 Гц, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,52 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 5,42 (dt, J= 8,2, 5,5 Гц, 1H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 3H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.85 (s, 1H), 8.62 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2 Hz , 2H), 7.90 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 2 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.24 -7.20 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.52 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.42 (dt, J= 8.2 , 5.5 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 3H) 1.36a1.36a Rt= 1,20; масса/заряд (ES+)= 478,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.20; mass/charge (ES+)= 478.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,92 (s, 1H), 8,65 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 8,51 (d, J= 4,7 Гц, 1H), 7,99 (d, J= 1,8 Гц, 2H), 7,91 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,45 (t, J= 2 Гц, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 5,78 (q, J= 7,5 Гц, 1H), 3,19 (m, 8H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.92 (s, 1H), 8.65 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 4, 7 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H) , 7.45 (t, J= 2 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 5.78 (q, J= 7 .5 Hz, 1H), 3.19 (m, 8H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H) 1.36b1.36b Rt= 1,20; масса/заряд (ES+)= 478,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.20; mass/charge (ES+)= 478.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,92 (s, 1H), 8,65 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 8,51 (d, J= 4,7 Гц, 1H), 7,99 (d, J= 1,8 Гц, 2H), 7,91 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,45 (t, J= 2 Гц, 1H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 5,78 (q, J= 7,5 Гц, 1H), 3,19 (m, 8H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.92 (s, 1H), 8.65 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 4, 7 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H) , 7.45 (t, J= 2 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 5.78 (q, J= 7 .5 Hz, 1H), 3.19 (m, 8H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H) 1.371.37 Rt= 1,13; масса/заряд (ES+)= 534 [M+H]+ / способ B Rt = 1.13; mass/charge (ES+)= 534 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 9,05 (s, 1 H), 8,71 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,99 (d, J= 2 Гц, 2 H), 7,85 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,47 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,30 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 7,24-7,21 (m, 1 H), 7,00-6,94 (m, 2 H), 6,89 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 5,42-5,37 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,40-4,34 (m, 1 H), 4,24-4,18 (m, 1 H), 4,12-4,11 (m, 2 H), 2,47-2,40 (m, 1 H), 2,25-2,19 (m, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 9.05 (s, 1 H), 8.71 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.99 (d, J= 2 Hz, 2 H), 7.85 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.47 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.24-7.21 (m, 1 H), 7.00-6.94 (m, 2 H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) , 6.26 (s, 1 H), 5.42-5.37 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 4.40-4.34 (m, 1 H), 4 .24-4.18(m, 1H), 4.12-4.11(m, 2H), 2.47-2.40(m, 1H), 2.25-2.19(m , 1H) 1.381.38 Rt= 1,36; масса/заряд (ES+)= 489,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.36; mass/charge (ES+)= 489.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, DMSO d6-) δ [ppm]: 9,51 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 8,91 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 8,32 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 8,09 (d, J= 2 Гц, 2 H), 7,79 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,42 (d, J= 7 Гц, 1 H), 7,21-7,17 (m, 1 H), 6,94-6,91 (m, 1 H), 6,82 (d, J= 8 Гц, 1 H), 5,33-5,28 (m, 1 H), 4,71 (s, 2 H), 4,33-4,23 (m, 2 H), 2,28-2,21 (m, 2 H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO d6-) δ [ppm]: 9.51 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.91 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.32 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 8.09 (d, J= 2 Hz, 2 H), 7.79 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J= 7 Hz, 1 H), 7.21-7.17 (m, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.82 (d, J= 8 Hz, 1 H), 5.33-5.28 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.33-4.23 (m, 2 H), 2.28-2.21(m, 2H) 1.391.39 Rt= 1,44; масса/заряд (ES+)= 507 [M+H]+ / способ A Rt = 1.44; mass/charge (ES+)= 507 [M+H] + / method A 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,92-8,91 (m, 1H), 8,65-8,63 (m, 1 H), 7,97-7,96 (m, 2 H), 7,92-7,90 (m, 1 H), 7,45 (t, J= 1,9 Гц, 1 H), 7,29 (d, J= 7,8 Гц, 1 H), 7,24-7,20 (m, 1 H), 7,00-6,93 (m, 1 H), 6,87 (d, J= 8,2 Гц, 1 H), 6,70-6,61 (m, 1 H), 5,52 (dd, J= 4,8, 9,1 Гц, 0,4 H), 5,09 (dd, J= 6,5, 7,5 Гц, 0,6 H), 4,26-4,19 (m, 1 H), 4,08-4,03 (m, 0,6 H), 3,86 (dd, J= 9,6, 11,1 Гц, 0,4 H), 3,19-3,18 (m, 6 H), 2,57-2,53 (m, 0,4 H), 2,35-2,29 (m, 0,6 H), 1,20-1,15 (m, 3 H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.92-8.91 (m, 1H), 8.65-8.63 (m, 1 H), 7.97-7.96 ( m, 2 H), 7.92-7.90 (m, 1 H), 7.45 (t, J= 1.9 Hz, 1 H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.00-6.93 (m, 1 H), 6.87 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 6 .70-6.61 (m, 1 H), 5.52 (dd, J= 4.8, 9.1 Hz, 0.4 H), 5.09 (dd, J= 6.5, 7, 5 Hz, 0.6 H), 4.26-4.19 (m, 1 H), 4.08-4.03 (m, 0.6 H), 3.86 (dd, J= 9.6 , 11.1 Hz, 0.4 H), 3.19-3.18 (m, 6 H), 2.57-2.53 (m, 0.4 H), 2.35-2.29 ( m, 0.6H), 1.20-1.15 (m, 3H) 1.401.40 Rt= 1,55; масса/заряд (ES+)= 475,0 [M+H]+ / способ BR t = 1.55; mass/charge (ES+)= 475.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 9,51 (s, 1 H), 8,89-8,84 (m, 2 H), 8,43 (s, 1 H), 8,05 (d, J= 1,8 Гц, 2 H), 7,51 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,26 (d, J= 15,8 Гц, 1 H), 7,03 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 6,98 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 6,91 (t, J= 7,5 Гц, 1 H), 5,91 (dd, J= 7, 10,3 Гц, 1 H), 4,49 (dt, J= 11,5, 3,5 Гц, 1 H), 4,33 (td, J= 11,5, 2 Гц, 1 H), 2,56-2,46 (m, 1 H), 2,37-2,29 (m, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 9.51 (s, 1 H), 8.89-8.84 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8 .05 (d, J= 1.8 Hz, 2 H), 7.51 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.26 (d, J= 15.8 Hz, 1 H), 7, 03 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (t, J= 7.5 Hz, 1 H), 5 .91 (dd, J= 7, 10.3 Hz, 1 H), 4.49 (dt, J= 11.5, 3.5 Hz, 1 H), 4.33 (td, J= 11.5 , 2 Hz, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H), 2.37-2.29 (m, 1 H) 1.411.41 Rt= 1,16; масса/заряд (ES+)= 477,0 [M+H]+ / способ B Rt = 1.16; mass/charge (ES+)= 477.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,97 (s, 1H), 7,96 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,57 (d, J= 6 Гц, 1H), 7,31 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,07-6,97 (m, 5H), 5,41-5,37 (m, 1H), 4,39-4,23 (m, 2H), 3,14 (s, 6H), 2,46-2,39 (m, 2H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.97 (s, 1H), 7.96 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 6 Hz , 1H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 5H), 5.41- 5.37(m, 1H), 4.39-4.23(m, 2H), 3.14(s, 6H), 2.46-2.39(m, 2H) 1.421.42 Rt= 1,45; масса/заряд (ES+)= 492,2 [M+H]+ / способ BRt= 1.45; mass/charge (ES+)= 492.2 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,24 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,75 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 8,31 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 8,04 (d, J= 2 Гц, 2H), 7,76 (t, J= 2 Гц, 1H), 7,38 (d, J= 7 Гц, 1H), 7,18 (td, J= 8,4, 1,2 Гц, 1H), 6,94 (td, J= 7,5, 1 Гц, 1H), 6,80 (dd, J= 0,8, 8,2 Гц, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 4,32-4,25 (m, 2H), 3,86-3,79 (m, 1H), 2,26-2,19 (m, 2H), 1,49-1,58 (m, 6H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.24 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, J= 5 .9 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2 Hz, 2H), 7.76 (t, J= 2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.18 (td, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (td, J= 7.5, 1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 0.8, 8.2 Hz, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3 .86-3.79(m, 1H), 2.26-2.19(m, 2H), 1.49-1.58(m, 6H) 1.431.43 Rt= 1,06; масса/заряд (ES+)= 504,2 [M+H]+ / способ ARt= 1.06; mass/charge (ES+)= 504.2 [M+H] + / method A 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,89 (s, 1H), 8,71 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,98 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H), 6,86 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 5,39-5,35 (m, 1H), 4,37-4,32 (m, 1H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,19 (s, 6H), 2,85-2,83 (m, 6H), 2,43-2,36 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 1H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.89 (s, 1H), 8.71 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 5, 9 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.86 (d , J= 8.2 Hz, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.21-4.15(m, 1H), 3.19(s, 6H), 2.85-2.83(m, 6H), 2.43-2.36(m, 1H), 2, 24-2.19(m, 1H) 1.441.44 Rt= 1,40; масса/заряд (ES+)= 493,0 [M+H]+ / способ BRt=1.40; mass/charge (ES+)= 493.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 9,10 (s, 1H), 8,68 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01 (d, J= 1,8 Гц, 2H), 7,94 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,46 (t, J= 1,9 Гц, 1H), 7,19 (t, J= 8,2 Гц, 1H), 6,76 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 4,20-4,18 (m, 2H), 3,24 (s, 6H), 2,72 (t, J= 6,5 Гц, 2H), 2,11-2,05 (m, 2H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 9.10 (s, 1H), 8.68 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8 .01 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.46 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.20-4.18 ( m, 2H), 3.24 (s, 6H), 2.72 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H) 1.451.45 Rt= 1,44; масса/заряд (ES+)= 507,0 [M+H]+ / способ BRt= 1.44; mass/charge (ES+)= 507.0 [M+H] + / method B 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,13 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,65 (d, J= 5,9 Гц, 1H), 8,09 (d, J= 2 Гц, 2H), 8,06 (d, J= 5,7 Гц, 1H), 7,73 (t, J= 2 Гц, 1H), 7,25 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 6,75 (dd, J= 1, 7,8 Гц, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,22-5,17 (m, 1H), 4,28-4,19 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,00-2,27 (m, 5H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.13 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (d, J= 5 .9 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 1, 7.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.22-5, 17 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.10 (s, 6H), 2.00-2.27 (m, 5H) 1.461.46 Rt= 1,37; масса/заряд (ES+)= 499,0 [M+H]+ / Способ BRt= 1.37; mass/charge (ES+)= 499.0 [M+H] + / Method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,89 (s, 1 H), 8,64 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,98 (d, J= 1,6 Гц, 1 H), 7,91 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 7,45 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,16 (d, J= 5,2 Гц, 1 H), 6,77 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 6,65 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 5,4 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,2 (s, 6 H), 2,45 (m, 1H), 2,22 (m, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.89 (s, 1 H), 8.64 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J= 1, 6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.65 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.37(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.2(s, 6H), 2.45(m, 1H), 2.22(m, 1H) 1.471.47 Rt= 1,37; масса/заряд (ES+)= 499,0 [M+H]+ / Способ BRt= 1.37; mass/charge (ES+)= 499.0 [M+H] + / Method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,89 (s, 1 H), 8,64 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,98 (d, J= 1,6 Гц, 1 H), 7,91 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 7,45 (t, J= 2 Гц, 1 H), 7,16 (d, J= 5,2 Гц, 1 H), 6,77 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 6,65 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 5,4 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3,2 (s, 6 H), 2,45 (m, 1H), 2,22 (m, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.89 (s, 1 H), 8.64 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J= 1, 6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J= 2 Hz, 1 H), 7.16 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.65 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 4.37(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.2(s, 6H), 2.45(m, 1H), 2.22(m, 1H) 1.481.48 Rt= 1,20; масса/заряд (ES+)= 461,2 [M+H]+ / Способ BRt= 1.20; mass/charge (ES+)= 461.2 [M+H] + / Method B 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,19 (d, J=8,2 Гц, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,65 (d, J= 5,7 Гц, 1 H), 8,06 (d, J=5,9 Гц, 1 H), 7,84-7,76 (m, 2 H), 7,41-7,33 (m, 2 H), 7,21-7,15 (m, 1 H), 6,96-6,90 (m, 1 H), 6,80 (dd, J= 8,2, 1 Гц, 1H), 5,30-5,22 (m, 1 H), 4,33-4,18 (m, 2 H), 1,24 (s, 6 H), 2,27-2,16 (m, 1 H), 2,11-2,02 (m, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.19 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.84-7.76 (m, 2 H), 7.41-7.33 (m , 2 H), 7.21-7.15 (m, 1 H), 6.96-6.90 (m, 1 H), 6.80 (dd, J= 8.2, 1 Hz, 1H) , 5.30-5.22(m, 1H), 4.33-4.18(m, 2H), 1.24(s, 6H), 2.27-2.16(m, 1 H), 2.11-2.02(m, 1H) 1.491.49 Rt= 1,07; масса/заряд (ES+)= 443,2 [M+H]+ / Способ BRt= 1.07; mass/charge (ES+)= 443.2 [M+H] + / Method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,90 (s, 1 H), 8,67 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,93 (d, J= 5,9 Гц, 1 H), 7,64-7,57 (m, 1 H), 7,50-7,43 (m, 1 H), 7,32-7,25 (m, 2 H), 7,24-7,16 (m, 2 H), 6,96-6,90 (m, 1 H), 6,86 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 6,8 (d, J=7,6 Гц, 1 H), 5,37 (q, J= 7,2 Гц, 1 H), 4,38-4,30 (m, 1 H), 4,22-4,14 (m, 1H), 3,18 (s, 6 H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.90 (s, 1 H), 8.67 (d, J= 5.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J= 5.9Hz, 1H), 7.64-7.57(m, 1H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.32-7.25(m, 2H) , 7.24-7.16 (m, 2 H), 6.96-6.90 (m, 1 H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.8 ( d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.37 (q, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.38-4.30 (m, 1 H), 4.22-4, 14(m, 1H), 3.18(s, 6H), 2.43-2.34(m, 1H), 2.24-2.15(m, 1H) 1.501.50 Rt= 1,19; масса/заряд (ES+)= 479,0 [M+H]+ / Способ BRt=1.19; mass/charge (ES+)= 479.0 [M+H] + / Method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,86 (s, 1H), 8,67 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,98 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,26-7,29 (m, 2 H), 7,21 (td, J= 1,2, 8,4 Гц, 1 H), 7,01-7,15 (m, 1 H), 6,93 (td, J= 1,2, 8,4 Гц, 1 H), 6,87 (dd, J= 0,4, 8 Гц, 1 H) 6,66 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 5,37 (q, J= 5,2 Гц, 1 H), 4,32-4,38 (m , 1 H), 4,16-4,22 (m, 1 H), 3,2 (s, 6 H), 2,38-2,46 (m, 1 H), 2,19-2,26 (m, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.86 (s, 1H), 8.67 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.26-7.29 (m, 2 H), 7.21 (td, J= 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.01-7.15 (m, 1 H), 6.93 (td, J= 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J= 0.4, 8 Hz, 1 H) 6.66 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.37 (q, J= 5.2 Hz, 1 H), 4.32-4.38 (m, 1 H), 4.16-4.22 (m, 1 H), 3.2 (s, 6 H), 2.38-2.46 (m, 1 H), 2.19-2.26 (m, 1 H) 1.511.51 Rt= 1,30; масса/заряд (ES+)= 479,0 [M+H]+ / Способ BRt=1.30; mass/charge (ES+)= 479.0 [M+H] + / Method B 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm]: 8,90 (s, 1 H), 8,63 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 7,89 (t, J= 6 Гц, 2 H), 7,86 (d, J= 6,8 Гц, 1 H), 7,30 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,23 (t, J= 8,4 Гц, 1 H), 6,95 (td, J= 1,2, 7,6 Гц, 1 H), 6,88 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 6,73 (d, J= 7,2 Гц, 1 H), 5,39 (q, J= 7,2 Гц, 1 H), 4,18-4,39 (m, 2 H), 3,18 (s, 6 H), 2,19-2,45 (m, 2 H) 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ [ppm]: 8.90 (s, 1 H), 8.63 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.89 (t, J= 6 Hz, 2 H), 7.86 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (t, J= 8 .4 Hz, 1 H), 6.95 (td, J= 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.73 ( d, J= 7.2 Hz, 1 H), 5.39 (q, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.18-4.39 (m, 2 H), 3.18 (s, 6H), 2.19-2.45(m, 2H) 1.521.52 Rt= 1,43; масса/заряд (ES-)= 559,2 [M-H]- / Способ BRt=1.43; mass/charge (ES-)= 559.2 [MH] - / Method B 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,21 (d, J= 8 Гц, 1 H), 8,76 (s, 2 H), 8,72 (s, 1 H), 8,71 (d, J= 6 Гц, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,12 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 7,38 (d, J= 7,6 Гц, 1 H), 7,18 (td, J= 1,6, 8,4 Гц, 1 H), 6,93 (td, J= 1,2, 8,4 Гц, 1 H), 6,80 (dd, J= 0,8, 8 Гц, 1 H), 5,24 (q, J= 7,6 Гц, 1 H), 4,20-4,32 (m, 2 H), 3,12 (s, 6 H), 2,03-2,25 (m, 2 H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.21 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8.76 (s, 2 H), 8.72 (s, 1 H) , 8.71 (d, J= 6 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.18 (td, J= 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.93 (td, J= 1.2, 8.4 Hz, 1 H ), 6.80 (dd, J= 0.8, 8 Hz, 1 H), 5.24 (q, J= 7.6 Hz, 1 H), 4.20-4.32 (m, 2 H ), 3.12(s, 6H), 2.03-2.25(m, 2H) 1.531.53 Rt= 1,16; масса/заряд (ES-)= 494,0 [M-H]- / Способ BRt= 1.16; mass/charge (ES-)= 494.0 [MH] - / Method B 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,23 (d, J= 8 Гц, 1H), 8,77 (s, 1 H), 8,65 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,25 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 8,25 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 8,09 (d, J= 2 Гц, 1 H), 8,07 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 7. 73 (t, J= 2 Гц, 1 H), 6,83 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 5,28 (q, J= 7,2 Гц, 1 H), 4,29-4,43 (m, 2 H), 3,10 (s, 6 H), 2,09-2,27 (m, 2 H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.23 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1 H), 8.65 (d, J= 5, 6 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.25 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 8.25 (d, J= 5.6 Hz, 1 H) , 8.09 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.73 (t, J= 2 Hz, 1 H), 6, 83 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 5.28 (q, J= 7.2 Hz, 1 H), 4.29-4.43 (m, 2 H), 3.10 ( s, 6H), 2.09-2.27(m, 2H) 1.541.54 Rt= 2,93; масса/заряд (ES-)= 493,0 [M+H]+ / Способ CRt=2.93; mass/charge (ES-)= 493.0 [M+H] + / Method C 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,15 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 8,62 (d, J= 6 Гц, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,09 (d, J= 5,6 Гц, 1 H), 7,73 (d, J= 2 Гц, 1 H), 7,53-7,55 (m, 2 H), 7,34 (d, J= 6,8 Гц, 1 H), 7,16 (td, J= 1,6, 8,8 Гц, 1 H), 6,91 (td, J= 1,2 , 7,6 Гц, 1 H), 3,81 (d, J= 7 Гц, 1 H), 5,22 (q, J= 5,6 Гц, 1 H), 4,19-4,30 (m, 2 H), 3,11 (s, 6 H), 2,16-2,23 (m, 1 H), 2,01-2,07 (m, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.15 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.62 (d, J= 6 Hz, 1 H), 8, 58 (s, 1 H), 8.09 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.53-7.55 (m, 2 H), 7.34 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.16 (td, J= 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (td, J= 1.2 , 7.6 Hz, 1 H), 3.81 (d, J= 7 Hz, 1 H), 5.22 (q, J= 5.6 Hz, 1 H), 4.19-4 .30 (m, 2 H), 3.11 (s, 6 H), 2.16-2.23 (m, 1 H), 2.01-2.07 (m, 1 H) 1.551.55 Rt= 2,89; масса/заряд (ES-)= 493,0 [M+H]+ / Способ CRt=2.89; mass/charge (ES-)= 493.0 [M+H] + / Method C 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 9,15 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 8,62 (d, J= 6 Гц, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,10 (d, J= 6 Гц, 1 H), 7,73 (dd, J= 1,6, 8 Гц, 1 H), 7,48 (t, J=7,6 Гц, 1 H), 7,39-7,42 (m 1 H), 7,34 (d, J= 6,8 Гц, 1 H), 7,16 (td, J= 1,6, 8,4 Гц, 1 H), 6,90 (td, J= 0,8, 8,4 Гц, 1 H), 6,79 (d, J= 8 Гц, 1 H), 5,22 (q, J= 5,6 Гц, 1 H), 4,21-4,27 (m, 2 H), 3,12 (s, 6 H), 2,15-2,22 (m, 1 H), 2,00-2,06 (m, 1 H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.15 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.62 (d, J= 6 Hz, 1 H), 8, 59 (s, 1 H), 8.10 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J= 1.6, 8 Hz, 1 H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.39-7.42 (m 1 H), 7.34 (d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.16 (td, J= 1.6 , 8.4 Hz, 1 H), 6.90 (td, J= 0.8, 8.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J= 8 Hz, 1 H), 5.22 ( q, J= 5.6 Hz, 1 H), 4.21-4.27 (m, 2 H), 3.12 (s, 6 H), 2.15-2.22 (m, 1 H) , 2.00-2.06 (m, 1H)

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению применимы для осуществления лечения и/или контроля, в частности гельминтов, когда эндопаразитические нематоды и трематоды могут вызывать серьезные заболевания млекопитающих и сельскохозяйственных птиц. Типичные нематоды по данному определению представляют собой Filariidae, Setariidae, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris,Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris. Трематоды включают, в частности, семейство Fasciolideae, особенно Fasciola hepatica.The compounds of formula (I) of the present invention are useful in the treatment and/or control, in particular of helminths, when endoparasitic nematodes and flukes can cause serious diseases in mammals and poultry. Representative nematodes by this definition are Filariidae , Setariidae , Haemonchus , Trichostrongylus , Ostertagia , Nematodirus , Cooperia , Ascaris , Bunostonum , Oesophagostonum , Charbertia , Trichuris , Strongylus , Trichonema , Dictyocaulus , Capillaria , Heterakis , Toxocara , Ascarid ia, Oxyuris , Ancylostoma , Uncinaria , Toxascaris and Parascaris . Trematodes include in particular the family Fasciolideae , especially Fasciola hepatica .

Некоторые паразиты видов Nematodirus, Cooperia и Oesophagostonum поражают кишечный тракт животного-хозяина, в то время как другие, видов Haemonchus и Osтретagia, паразитируют в желудке, и паразиты, которые представляют собой виды Dictyocaulus, паразитируют в легочной ткани. Паразиты из данных семейств также могут быть обнаружены во внутренней ткани и в органах, например, в сердце, кровеносных сосудах, лимфатических сосудах и подкожной ткани. В частности, примечательным паразитом является сердечный гельминт собаки, Dirofilaria iminitis.Some parasite speciesNematodirus,cooperia AndOesophagostonum affect the intestinal tract of the host animal, while others, speciesHaemonchus AndOstretagia, parasitize in the stomach, and parasites, which are speciesDictyocaulusparasitize in lung tissue. Parasites from these families can also be found in the internal tissue and organs, for example, in the heart, blood vessels, lymphatics and subcutaneous tissue. In particular, a notable parasite is the dog heartworm,Dirofilaria imitis.

Паразиты, от которых можно лечить и/или которых можно контролировать с помощью соединений формулы (I), Parasites that can be treated and/or controlled by compounds of formula (I),

также включают паразитов из класса Cestoda (ленточные черви), например, семейств Mesocestoidae, особенно рода Mesocestoides, в частности M. lineatus;also includes parasites from the classCestoda (tapeworms), for example, familiesMesocestoidae, especially the kindMesocestoides, in particularM. lineatus;

Dipylidiidae, особенно Dipylidium caninum, Joyeuxiella spp., в частности Joyeuxiella pasquali, и Diplopylidium spp., и Taeniidae, особенно Taenia pisformis, Taenia cervi, Taenia ovis, Taeneia hydatigena, Taenia multiceps,Taenia taeniaeformis, Taenia serialis, и Echinococcus spp., наиболее конкретно Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinococcus granulosus и Echinococcus multilocularis. Dipylidiidae , especially Dipylidium caninum , Joyeuxiella spp., in particular Joyeuxiella pasquali , and Diplopylidium spp., and Taeniidae , especially Taenia pisformis , Taenia cervi , Taenia ovis , Taeneia hydatigena , Taenia multiceps , Taenia taeniaeformis , Taenia serialis , and Echinococcus spp., most specifically Taneia hydatigena , Taenia ovis , Taenia multiceps , Taenia serialis ; Echinococcus granulosus and Echinococcus multilocularis .

Кроме того, соединения формулы (I) являются подходящими для осуществления лечения от патогенных паразитов человека и/или контроля патогенных паразитов человека. Из них типичными представителями, которые обитают в пищеварительном тракте, являются паразиты из родов Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris и Enterobius. Соединения по настоящему изобретению также эффективны против паразитов из родов Wuchereria, Brugia, Onchocerca и Loa из семейства Dracunculus и паразитов из родов Strongyloides и Trichinella, которые заражают, в частности, желудочно-кишечный тракт.In addition, the compounds of formula (I) are suitable for the treatment of human pathogenic parasites and/or the control of human pathogenic parasites. Of these, typical representatives that inhabit the digestive tract are parasites from the genera Ancylostoma , Necator , Ascaris , Strongyloides , Trichinella , Capillaria , Trichuris , and Enterobius . The compounds of the present invention are also effective against parasites from the genera Wuchereria , Brugia , Onchocerca and Loa from the family Dracunculus and parasites from the genera Strongyloides and Trichinella , which infect in particular the gastrointestinal tract.

Конкретным паразитом, от которого осуществляется лечение и/или контроль которого осуществляется с помощью соединений по настоящему изобретению, является сердечный гельминт (Dirofilaria immitis). Конкретными субъектами для такого лечения являются собаки и кошки.A particular parasite treated and/or controlled by the compounds of the present invention is the heartworm ( Dirofilaria immitis ). Specific subjects for such treatment are dogs and cats.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в форме композиции. На практике соединения по настоящему изобретению обычно вводятся в форме композиций, то есть в смеси с по меньшей мере одним приемлемым вспомогательным веществом. Соотношение и природа любого приемлемого вспомогательного (вспомогательных) вещества(веществ) определяются исходя из свойств выбранного соединения по настоящему изобретению, выбранного пути введения и стандартной практики как в области ветеринарии, так и в области фармацевтики.The compounds of the present invention may be administered alone or in the form of a composition. In practice, the compounds of the present invention are usually administered in the form of compositions, ie in admixture with at least one suitable excipient. The ratio and nature of any suitable excipient(s) will be determined based on the properties of the selected compound of the present invention, the chosen route of administration, and standard practice in both the veterinary and pharmaceutical fields.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере одно приемлемое вспомогательное вещество. In one embodiment, the present invention provides compositions containing a compound of the present invention and at least one acceptable excipient.

Для осуществления такого лечения и/или контроля соединение по настоящему изобретению можно вводить в любой форме и любым путем, которые способствуют биодоступности соединения. Соединения по настоящему изобретению можно вводить разными путями, в том числе перорально, в частности с помощью таблеток и капсул. Соединения по настоящему изобретению можно вводить парентеральными путями, более конкретно путем ингаляции, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, интраназально, ректально, вагинально, окулярно, местно, сублингвально и буккально, внутрибрюшинно, внутрижирово, интратекально и путем местной доставки, например с помощью катетера или стента.To effect such treatment and/or control, the compound of the present invention may be administered in any form and by any route that promotes the bioavailability of the compound. The compounds of the present invention can be administered in a variety of ways, including orally, in particular tablets and capsules. The compounds of the present invention may be administered by parenteral routes, more specifically by inhalation, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intraarterial, transdermal, intranasal, rectal, vaginal, ocular, topical, sublingual and buccal, intraperitoneal, intraadipose, intrathecal, and by topical delivery, e.g. using a catheter or stent.

Специалист в данной области может легко выбрать подходящие форму и путь введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, нарушения или состояния, подлежащего лечению, стадии нарушения или состояния и других значимых обстоятельств. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить субъекту, например, в форме таблеток, капсул, крахмальных капсул, лекарственных средств на бумажной подложке, пастилок для рассасывания, облаток, настоек, мазей, трансдермальных пластырей, аерозолей, ингаляторов, суппозиториев, жидких лекарственных форм для внутреннего применения, растворов и суспензий.The person skilled in the art can readily select the appropriate form and route of administration depending on the particular characteristics of the selected compound, the disorder or condition being treated, the stage of the disorder or condition, and other relevant circumstances. Pharmaceutical compositions of the present invention may be administered to a subject, for example, in the form of tablets, capsules, cachets, paper-backed drugs, lozenges, cachets, tinctures, ointments, transdermal patches, aerosols, inhalers, suppositories, liquid oral dosage forms. applications, solutions and suspensions.

Термин "приемлемое вспомогательное вещество" относится к таким, которые, как правило, применяют при получении ветеринарных и фармацевтических композиций и которые должны быть чистыми и нетоксичными в применяемых количествах. В общем, они представляют собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который в совокупности может служить в качестве среды-носителя или среды для активного ингредиента. Некоторые примеры приемлемых вспомогательных веществ находятся в Remington's Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipients и включают разбавители, среды-носители, носители, основы для мазей, связующие вещества, расщепляющие вещества, смазочные вещества, вещества, способствующие скольжению, подсластители, ароматизирующие средства, основы для гелей, матрицы для замедленного высвобождения, стабилизаторы, консерванты, растворители, суспендирующие средства, буферы, эмульгаторы, красители, распыляющие вещества, средства для нанесения покрытий и другие.The term "acceptable excipient" refers to those commonly used in the preparation of veterinary and pharmaceutical compositions and which must be pure and non-toxic in the amounts used. In general, they are a solid, semi-solid or liquid material which together can serve as a carrier or medium for the active ingredient. Some examples of acceptable excipients are found in Remington's Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipients and include diluents, carrier media, carriers, ointment bases, binders, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners, flavoring agents, bases for gels, sustained release matrices, stabilizers, preservatives, solvents, suspending agents, buffers, emulsifiers, colorants, propellants, coating agents and others.

В одном варианте осуществления композиция приспособлена для перорального введения, в виде, например, таблетки или капсулы или жидкого состава, например раствора или суспензии, приспособленных для перорального введения. В одном варианте осуществления композиция приспособлена для перорального введения, как, например, жевательный состав, приспособленный для перорального введения. В еще одном варианте осуществления композиция представляет собой жидкий или полутвердый состав, например раствор или суспензию, или пасту, приспособленный для парентерального введения.In one embodiment, the composition is adapted for oral administration, in the form of, for example, a tablet or capsule, or a liquid formulation, such as a solution or suspension, adapted for oral administration. In one embodiment, the composition is adapted for oral administration, such as a chewable formulation adapted for oral administration. In yet another embodiment, the composition is a liquid or semi-solid formulation, such as a solution or suspension or paste, adapted for parenteral administration.

Конкретные композиции для применения в отношении субъектов в ходе осуществления лечения и/или контроля нематод/гельминтов содержат растворы; эмульсии, в том числе классические эмульсии, микроэмульсии и самоэмульгируемые композиции, которые представляют собой безводные органические, предпочтительно масляные композиции, которые образуют эмульсии вместе с жидкостями организма при добавлении в организм субъекта; суспензии (жидкие лекарственные формы для перорального введения); наливаемые составы; пищевые добавки; порошки; таблетки, в том числе шипучие таблетки; болюсы; капсулы, в том числе микрокапсулы; и жевательные средства для лечения. Конкретные формы композиции представляют собой таблетки, капсулы, пищевые добавки или жевательные средства для лечения.Specific compositions for use in relation to subjects in the course of treatment and/or control of nematodes/helminths contain solutions; emulsions, including classic emulsions, microemulsions, and self-emulsifying compositions, which are anhydrous organic, preferably oily, compositions that form emulsions with body fluids when added to a subject's body; suspensions (liquid dosage forms for oral administration); pourable compositions; nutritional supplements; powders; tablets, including effervescent tablets; boluses; capsules, including microcapsules; and chewables for treatment. Particular forms of the composition are tablets, capsules, dietary supplements or chewable medications.

Композиции по настоящему изобретению получают способом, широко известным в области ветеринарии и фармацевтики, и включают по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Количество соединения по настоящему изобретению можно изменять в зависимости от его конкретной формы и оно, что удобно, может составлять от 1% до приблизительно 50% веса однократной дозированной формы. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно составляют в виде однократной дозированной формы, при этом каждая доза, как правило, содержит от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг соединений по настоящему изобретению. Можно брать одну или несколько однократную(-ых) дозированную(-ых) форму(-м) для осуществления введения требуемой для лечения дозы.The compositions of the present invention are prepared in a manner well known in the veterinary and pharmaceutical arts and include at least one of the compounds of the present invention as an active ingredient. The amount of a compound of the present invention may vary depending on its particular form and conveniently may range from 1% to about 50% by weight of the single dosage form. The pharmaceutical compositions of the present invention are preferably formulated as a single dosage form, with each dose typically containing from about 0.5 mg to about 100 mg of the compounds of the present invention. You can take one or more single(s) dosage(s) form(s) for the introduction of the required dose for treatment.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ лечения от паразитов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения. In one embodiment, the present invention also provides a method of treating parasites comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof, the method optionally further comprising an effective amount of at least one additional active compound.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ осуществления контроля паразитов, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения. In one embodiment, the present invention also provides a method of controlling parasites comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof, the method optionally further comprising an effective amount of at least one additional active compound.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ лечения от паразитов или осуществления контроля паразитов, предусматривающий приведение среды субъекта в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I) или его соли, при этом способ необязательно дополнительно предусматривает эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.In one embodiment, the present invention also provides a method of treating or controlling parasites, comprising contacting the subject's environment with an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof, the method optionally further comprising an effective amount of at least one additional active compound. .

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает применение соединений по настоящему изобретению в качестве лекарственного препарата, в том числе для изготовления лекарственного препарата. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает изготовление лекарственного препарата, содержащего соединение формулы (I) или его соль, для лечения от паразитов. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает изготовление лекарственного препарата, содержащего соединение по настоящему изобретению или его соль, для осуществления контроля паразитов. Thus, the present invention provides for the use of the compounds of the present invention as a medicinal product, including for the manufacture of a medicinal product. In one embodiment, the present invention provides for the manufacture of a medicament containing a compound of formula (I), or a salt thereof, for the treatment of parasites. In one embodiment, the present invention provides for the manufacture of a medicament containing a compound of the present invention, or a salt thereof, for the control of parasites.

[001] Термины "осуществление лечения", "лечить", "подвергаемый лечению" или "лечение" включают без ограничения сдерживание, замедление, остановку, снижение, уменьшение интенсивности, реверсирование прогрессирования или тяжести существующего симптома или предупреждение нарушения, состояния или заболевания. Например, инфекцию сердечным гельминтом у взрослых будут лечить путем введения соединения по настоящему изобретению. Средство лечения можно применять или вводить терапевтически.[001] The terms "treating," "treating," "treatable," or "treatment" include, without limitation, restraining, slowing, stopping, reducing, ameliorating, reversing the progression or severity of an existing symptom, or preventing a disorder, condition, or disease. For example, an adult heartworm infection will be treated by administering a compound of the present invention. The treatment agent may be used or administered therapeutically.

Термины "контроль", "осуществление контроля" или "подвергаемый контролю" относятся к следующему, в том числе без ограничения уменьшению, снижению или уменьшению риска развития симптома, нарушения, состояния или заболевания и защите животного от симптома, нарушения, состояния или заболевания. Осуществление контроля может относится к терапевтическому, профилактическому или предупредительному введению. Понятно, что инфекция личинками незрелыми сердечными гельминтами может быть бессимптомной, а инфекция зрелыми паразитами характеризуется наличием симптомов и/или тяжелым протеканием, следовательно, например, будут осуществлять контроль инфекции сердечным гельминтом посредством воздействия на личинки или незрелого паразита, предупреждая прогрессирование инфекции до инфекции зрелыми паразитами. The terms "control", "exercising control" or "under control" refer to the following, including without limitation reducing, reducing or reducing the risk of developing a symptom, disorder, condition or disease and protecting the animal from the symptom, disorder, condition or disease. The exercise of control may refer to therapeutic, prophylactic or preventive administration. It is understood that infection with immature heartworm larvae can be asymptomatic, and infection with mature parasites is symptomatic and/or severe, therefore, for example, heartworm infection will be controlled by targeting the larvae or the immature parasite, preventing the infection from progressing to infection with mature parasites. .

Таким образом, применение соединений по настоящему изобретению в осуществлении лечения и/или контроля паразитов, в частности гельминтов, среди которых эндопаразитические нематоды и трематоды, относится к применению соединений по настоящему изобретению для воздействия на различные формы паразитов в течение всего их жизненного цикла, независимо от того, проявляется у субъекта симптом, в том числе заболеваемость или смертность, и независимо от фазы (фаз) паразитической инфекции. Thus, the use of the compounds of the present invention in the treatment and/or control of parasites, in particular helminths, among which endoparasitic nematodes and trematodes, refers to the use of the compounds of the present invention to act on various forms of parasites throughout their life cycle, regardless of in addition, the subject exhibits a symptom, including morbidity or mortality, and regardless of the phase(s) of the parasitic infection.

[002] Применяемое в данном документе "введение субъекту" включает без ограничения кожное, подкожное, внутримышечное, мукозальное, субмукозальное, трансдермальное, пероральное или интраназальное введение. Введение может включать инъекционное или местное введение.[002] As used herein, "subject administration" includes, without limitation, dermal, subcutaneous, intramuscular, mucosal, submucosal, transdermal, oral, or intranasal administration. Administration may include injection or topical administration.

[003] Термины "субъект" и "пациент" относятся к людям и млекопитающим, отличным от человека, таким как собаки, кошки, мыши, крысы, морские свинки, кролики, хорьки, коровы, лошади, овцы, козы и свиньи. Известно, что более конкретный субъект представляет собой человека. Также более конкретный субъект представляет собой млекопитающих домашних животных или животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, а также мыши, морские свинки, хорьки и кролики. [003] The terms "subject" and "patient" refer to humans and non-human mammals such as dogs, cats, mice, rats, guinea pigs, rabbits, ferrets, cows, horses, sheep, goats, and pigs. It is known that a more specific subject is a human. Also, a more specific subject is mammalian domestic or companion animals such as dogs and cats, as well as mice, guinea pigs, ferrets and rabbits.

[004] Термин "эффективное количество" относится к количеству, которое оказывает необходимый благоприятный эффект субъекту, и включает введение для осуществления как лечения, так и контроля. Количество будет изменяться от одного отдельного субъекта к другому и будет зависеть от числа факторов, в том числе общего физического состояния субъекта и тяжести основополагающей причины состояния, подлежащего лечению, сопутствующего лечения и количества соединения по настоящему изобретению, применяемого для поддерживания необходимого ответа на благоприятном уровне. [004] The term "effective amount" refers to an amount that provides the desired beneficial effect to the subject, and includes the introduction for the implementation of both treatment and control. The amount will vary from one individual subject to another and will depend on a number of factors, including the general physical condition of the subject and the severity of the underlying cause of the condition being treated, the concomitant treatment, and the amount of a compound of the present invention used to maintain the desired response at a favorable level.

Эффективное количество может быть легко определено путем обращения к врачу-диагностику, в качестве специалиста в данной области, путем применения известных методик и путем наблюдения результатов, полученных в аналогичных обстоятельствах. При определении эффективного количества, дозы, рассматриваются несколько факторов во время обращения к врачу-диагностику, в том числе без ограничения вид пациента; его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное вовлеченное в патологический процесс состояние, нарушение, инфекция или заболевание; степень или вовлечение в патологический процесс, или тяжесть состояния, нарушения или заболевания, ответ отдельного пациента; конкретное вводимое соединение; способ введения; биологическая доступность, характеристики вводимого препарата; выбранная схема введения; применение сопутствующих лекарственных препаратов; и другие значимые обстоятельства. Предполагается, что эффективное количество по настоящему изобретению, требуемая для лечения доза, находится в диапазоне от 0,5 мг до 100 мг. Конкретные количества могут быть определены специалистом в данной области. Хотя такие дозы основаны на характеристиках субъекта массой от приблизительно 1 кг до приблизительно 20 кг, врач-диагностик сможет определить подходящую дозу для субъекта, масса которого выпадает из данного весового диапазона. Предполагается, что эффективное количество по настоящему изобретению, требуемая для лечения доза, находится в диапазоне от 0,1 мг до 10 мг/кг субъекта. Предполагается, что схема введения представляет собой ежедневное, еженедельное или ежемесячное введение. An effective amount can be readily determined by consulting a diagnostician, one of skill in the art, by applying known techniques and by observing results obtained under similar circumstances. In determining the effective amount, dose, several factors are considered at the time of referral to the diagnostician, including, without limitation, the type of patient; its size, age and general health; the specific condition, disorder, infection, or disease involved in the pathological process; the degree or involvement in the pathological process, or the severity of the condition, disorder or disease, the response of the individual patient; the particular compound being administered; method of administration; bioavailability, characteristics of the administered drug; the selected scheme of administration; the use of concomitant medications; and other significant circumstances. It is assumed that the effective amount of the present invention, the required dose for treatment, is in the range from 0.5 mg to 100 mg. Specific amounts can be determined by a person skilled in the art. While such doses are based on the characteristics of a subject weighing from about 1 kg to about 20 kg, the diagnostician will be able to determine the appropriate dose for a subject whose weight falls outside this weight range. It is assumed that the effective amount of the present invention, the required dose for treatment, is in the range from 0.1 mg to 10 mg/kg of the subject. It is contemplated that the administration schedule is daily, weekly or monthly administration.

Соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с одним или нескольким другими активными соединениями или средствами терапии для лечения одного или нескольких нарушений, заболеваний или состояний, в том числе лечения от паразитов, от которых они показаны. Соединения по настоящему изобретению можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности в комбинации с одним или несколькими соединениями или средствами терапии для лечения от паразитов и других нарушений. The compounds of the present invention can be combined with one or more other active compounds or therapies for the treatment of one or more disorders, diseases or conditions, including the treatment of parasites, for which they are indicated. The compounds of the present invention can be administered simultaneously, sequentially or separately in combination with one or more compounds or therapies for the treatment of parasites and other disorders.

Например, при применении для лечения от паразитов, в том числе сердечного гельминта, соединение по настоящему изобретению можно комбинировать с макроциклическим лактоном, таким как ивермектин, моксидектин или оксим мильбемицина, или с имидаклопридом. Конкретные комбинации для лечения от паразитов включают соединение по настоящему изобретению и ивермектин. Другая конкретная комбинация для лечения от паразитов включает соединение по настоящему изобретению и оксим мильбемицина.For example, when used to treat parasites, including heartworm, a compound of the present invention can be combined with a macrocyclic lactone such as ivermectin, moxidectin, or milbemycin oxime, or with imidacloprid. Specific combinations for the treatment of parasites include the compound of the present invention and ivermectin. Another specific parasite treatment combination includes a compound of the present invention and milbemycin oxime.

Таким образом, известно, что композиции и способы по настоящему изобретению необязательно включают эффективное количество по меньшей мере одного дополнительного активного соединения.Thus, the compositions and methods of the present invention are known to optionally comprise an effective amount of at least one additional active compound.

Активность соединений в качестве средств от паразитов можно определять посредством различных способов, в том числе способов in vitro и in vivo.The activity of compounds as antiparasitic agents can be determined by various methods, including in vitro and in vivo methods.

Пример AExample A

Микрофилярии сердечного червя у собакиHeartworm microfilariae in dogs

Микрофилярии D. immitis выделяли путем фильтрации из крови собаки породы бигль, которая представляла собой зараженного донора, и обеспечивали инкубацию в подходящей среде. Тестируемые соединения разбавляли в DMSO и добавляли в 96-луночный планшет, содержащий паразитические организмы. Планшеты инкубировали в течение необходимого времени и оценивали подвижность с применением системы для визуализации с LCD-камерой. Эффект сыворотки тестировали путем добавления не более 20% эмбриональной бычьей сыворотки в анализ. Значения процента ингибирования подвижности получали относительно среднего по лункам, содержащим только DMSO. D. immitis microfilariae were isolated by filtration from the blood of a beagle dog that was an infected donor and allowed to incubate in a suitable medium. Test compounds were diluted in DMSO and added to a 96-well plate containing parasitic organisms. The plates were incubated for the required time and motility was assessed using an imaging system with an LCD camera. Serum effect was tested by adding no more than 20% fetal bovine serum to the assay. Percent mobility inhibition values were obtained relative to the average of wells containing only DMSO.

В данном тесте, например, следующие соединения из примеров получения продемонстрировали EC50 <0,1 мкг/мл: 1.1, 1.8, 1.9, 1.12, 1.15, 1.17, 1.20, 1.21, 1.24, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33, 1.37, 1.38, 1.39, 1.42, 1.45, 1.47, 1.48, 1.49, 1.50, 1.51, 1.52, 1.54, 1.55, 2.1, 4.1, 5.1, 6.1, и 7.1.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed EC50 <0.1 µg/ml: 1.1, 1.8, 1.9, 1.12, 1.15, 1.17, 1.20, 1.21, 1.24, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33, 1.37, 1.38 , 1.39, 1.42, 1.45, 1.47, 1.48, 1.49, 1.50, 1.51, 1.52, 1.54, 1.55, 2.1, 4.1, 5.1, 6.1, and 7.1.

Пример BExample B

Желудочно-кишечная инфекция жвачных (H. contortus (H.c.)) Gastrointestinal infection of ruminants ( H. contortus ( Hc .))

Яйцам H.c., выделенным из фекальных масс ягненка, обеспечивали выведение в инкубаторе в течение ночи. Тестируемые соединения разбавляли в DMSO и добавляли в 96-луночный планшет, содержащий подходящую среду. Личинки H.c. добавляли в каждую лунку и планшеты инкубировали в течение необходимого времени. Оценивали подвижность с применением системы для визуализации с LCD-камерой. Значения процента ингибирования подвижности получали относительно среднего по лункам, содержащим только DMSO. Hc . eggs isolated from lamb faeces were hatched overnight in an incubator. Test compounds were diluted in DMSO and added to a 96-well plate containing the appropriate medium. Hc larvae. was added to each well and the plates were incubated for the required time. Mobility was assessed using an imaging system with an LCD camera. Percent mobility inhibition values were obtained relative to the average of wells containing only DMSO.

В данном тесте, например, следующие соединения из примеров получения продемонстрировали EC50 <0,1 мкг/мл: 1.1, 1.7, 1.8, 1.9, 1.12, 1.17, 1.20, 1.21, 1.24, 1.25, 1.31. 1.32, 1.33, 1.37, 1.38, 1.39, 1.42, 1.45, 1.47, 1.48, 1.50, 1.51, 1.54, 1.55, 2.1, 3.1, 4.1, 5.1, 6.1, и 7.1.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed EC50 <0.1 μg/ml: 1.1, 1.7, 1.8, 1.9, 1.12, 1.17, 1.20, 1.21, 1.24, 1.25, 1.31. 1.32, 1.33, 1.37, 1.38, 1.39, 1.42, 1.45, 1.47, 1.48, 1.50, 1.51, 1.54, 1.55, 2.1, 3.1, 4.1, 5.1, 6.1, and 7.1.

Пример CExample C

Желудочно-кишечная инфекция нематодами Gastrointestinal nematode infection

Песчанок (Meriones unguiculatus) искусственно заражали путем принудительного питания с помощью зонда личинками третьей личиночной стадии каждого из T. colubriformis и H. contortus. Затем на 6 день после заражения перорально обрабатывали с помощью тестируемого соединения, составленного в, например, DMSO/PEG 2/1, в дозе, которая находится в диапазоне от 1 × 3 мг/кг до не более 1 × 32 мг/кг. Через три дня после обработки песчанок подвергали эвтаназии и вскрывали для изъятия H. contortus из желудка и T. colubriformis из тонкого кишечника. Эффективность выражали в виде % снижения количеств червей по сравнению с группой, обработанной плацебо, с применением формулы Эббота. Соединение №№1.1, 1.9, 1.20, 1.21 и 1.31 продемонстрировало эффективность, составляющую >90%, в данной модели. Соединение №1.50 продемонстрировало эффективность, составляющую >90%, в отношении Hc в данной модели.Gerbils ( Meriones unguiculatus ) were artificially infected by force-feeding with a probe with third-stage larvae of each of T. colubriformis and H. contortus . Then, on day 6 post challenge, treated orally with a test compound formulated in, for example, DMSO/PEG 2/1 at a dose that ranges from 1 x 3 mg/kg to not more than 1 x 32 mg/kg. Three days after treatment, the gerbils were euthanized and dissected to remove H. contortus from the stomach and T. colubriformis from the small intestine. Efficacy was expressed as a % reduction in worms compared to the placebo treated group using Abbott's formula. Compound Nos. 1.1, 1.9, 1.20, 1.21 and 1.31 showed an efficiency of >90% in this model. Compound #1.50 showed an efficiency of >90% with respect to Hc in this model.

Пример DExample D

Нематоды, обуславливающие филяриоз Nematodes causing filariasis

Модель Av: песчанок, которым подкожно вводили инфекционные личинки A. viteae, последовательно обрабатывали с помощью тестируемых препаратов, составленных в, например DMSO/PEG 2/1, путем перорального принудительного питания с помощью зонда в дозе, которая находится в диапазоне от 1 × 3 мг/кг до не более 5 × 32 мг/кг (одна доза в день в течение 5 последовательных дней). Во время вскрытия трупов животных через 12 недель после заражения эффективность выражали в виде % снижения количеств червей по сравнению с группой, обработанной плацебо, с применением формулы Эббота. Соединение №№1.1, 1.9, 1.20, 1.31, 1.32, 1.42 и 5.1 продемонстрировало эффективность, составляющую >80%, в данной модели. Av Model: Gerbils injected subcutaneously with infective A. viteae larvae were sequentially treated with test preparations formulated in e.g. mg/kg up to a maximum of 5 x 32 mg/kg (one dose per day for 5 consecutive days). During necropsy of animals 12 weeks post-challenge, efficacy was expressed as a % reduction in worm counts compared to the placebo-treated group using Abbott's formula. Compound Nos. 1.1, 1.9, 1.20, 1.31, 1.32, 1.42, and 5.1 demonstrated >80% efficiency in this model.

Пример EExample E

Модель L.s. Ls model

Мышей, которым подкожно вводили инфекционные личинки L. sigmodontis, последовательно обрабатывали с помощью тестируемых препаратов, составленных в, например DMSO/PEG 2/1, путем перорального принудительного питания с помощью зонда в дозе, которая находится в диапазоне от 1 × 3 мг/кг до не более 5 × 32 мг/кг (одна доза в день в течение 5 последовательных дней). Во время вскрытия трупов животных через 5 недель после заражения эффективность рассчитывали путем подсчета развившихся личинок в сравнении с необработанными животными с применением формулы Эббота. Соединение 1.8 продемонстрировало эффективность, составляющую >70%, в данной модели.Mice injected subcutaneously with L. sigmodontis infective larvae were sequentially treated with test preparations formulated in, for example, DMSO/PEG 2/1 by oral gavage feeding at a dose that ranged from 1 x 3 mg/kg up to no more than 5 × 32 mg/kg (one dose per day for 5 consecutive days). During necropsy of animals 5 weeks after challenge, efficacy was calculated by counting developed larvae versus untreated animals using Abbott's formula. Compound 1.8 showed >70% efficiency in this model.

Claims (109)

1. Соединение формулы (I), 1. Compound of formula (I),
Figure 00000031
Figure 00000031
 гдеWhere n равняется 0 или 1;n is 0 or 1; X1 представляет собой N; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой N;X 1 is N; X 2 is CR 2 ; X 3 is CR 3 ; X 4 is CR 4 ; X 5 is CR 5 ; and X 6 is N; X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой N; и X6 представляет собой CR6;X 1 is CR 1 ; X 2 is CR 2 ; X 3 is CR 3 ; X 4 is CR 4 ; X 5 is N; and X 6 is CR 6 ; X1 представляет собой N; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой N; и X6 представляет собой CR6;X 1 is N; X 2 is CR 2 ; X 3 is CR 3 ; X 4 is CR 4 ; X 5 is N; and X 6 is CR 6 ; X1 представляет собой N; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой CR6;X 1 is N; X 2 is CR 2 ; X 3 is CR 3 ; X 4 is CR 4 ; X 5 is CR 5 ; and X 6 is CR 6 ; X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой CR6; X 1 is CR 1 ; X 2 is CR 2 ; X 3 is CR 3 ; X 4 is CR 4 ; X 5 is CR 5 ; and X 6 is CR 6 ; X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой CR2; X3 представляет собой N; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой CR6;X 1 is CR 1 ; X 2 is CR 2 ; X 3 is N; X 4 is CR 4 ; X 5 is CR 5 ; and X 6 is CR 6 ; X1 представляет собой CR1; X2 представляет собой N; X3 представляет собой CR3; X4 представляет собой CR4; X5 представляет собой CR5; и X6 представляет собой CR6;X 1 is CR 1 ; X 2 is N; X 3 is CR 3 ; X 4 is CR 4 ; X 5 is CR 5 ; and X 6 is CR 6 ; G представляет собой группуG is a group
Figure 00000032
;
Figure 00000032
; Y1 выбран из группы, состоящей из CR8R9, O, и S;Y 1 is selected from the group consisting of CR 8 R 9 , O, and S; Y2 выбран из группы, состоящей из CR8R9, O, и S;Y 2 is selected from the group consisting of CR 8 R 9 , O, and S; где по меньшей мере одна из групп Y1 или Y2 представляет собой CR8R9;where at least one of the groups Y 1 or Y 2 represents CR 8 R 9 ; Z1 выбран из группы, состоящей из N и CR11; Z 1 is selected from the group consisting of N and CR 11 ; Z2 представляет собой CR11; Z 2 is CR 11 ; Z3 отсутствует или выбран из группы, состоящей из N и CR11; Z 3 is absent or selected from the group consisting of N and CR 11 ; Z4 выбран из группы, состоящей из O, S и CR11; Z 4 is selected from the group consisting of O, S and CR 11 ; и Z3 отсутствует, только если Z4 представляет собой O или S; and Z 3 is absent only if Z 4 is O or S; R1 представляет собой водород;R 1 is hydrogen; R2 представляет собой водород;R 2 is hydrogen; R3 представляет собой водород;R 3 is hydrogen; R4 выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C1-C4алкокси), 6-членного арила; и моноциклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 5-членного гетероарила, содержащего один атом азота, посредством которого 5-членное гетероарильное кольцо присоединено к остальной части молекулы; 6-членного гетероарила, содержащего один атом азота; каждый из арила, гетероциклоалкила и гетероарильного кольца в R4 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, оксо, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси; и где каждый из C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила и C1-C4алкокси в R4 может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, R 4 is selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl)(C 3 -C 6 cycloalkyl), - N(C 1 -C 4 alkyl)(C 1 -C 4 alkoxy), 6-membered aryl; and a monocyclic heterocycle selected from the group consisting of a 4-7 membered heterocycloalkyl containing one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, a 5-membered heteroaryl containing one nitrogen atom, through which the 5-membered the heteroaryl ring is attached to the rest of the molecule; 6-membered heteroaryl containing one nitrogen atom; each of the aryl, heterocycloalkyl and heteroaryl rings in R 4 is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, hydroxyl, oxo, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 - C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy; and where each of C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 1 -C 4 alkoxy in R 4 may be optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, циано и C1-C4алкокси;-NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , cyano and C 1 -C 4 alkoxy; R5 представляет собой водород;R 5 is hydrogen; R6 представляет собой водород;R 6 is hydrogen; R7 представляет собой водород;R 7 is hydrogen; R8 представляет собой водород; R 8 is hydrogen; R9 представляет собой водород; R 9 is hydrogen; R11 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила; и R 11 is at each occurrence independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl; And Q выбран из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила, Q is selected from the group consisting of 6- or 10-membered aryl optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl)(C 3 -C 6 cycloalkyl), где 6- или 10-членный арил необязательно конденсирован с 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, и где атомы углерода гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле, если позволяет валентность, замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, и где атомы углерода 5-10-членного гетероарила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероариле, если позволяет валентность, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, где гетероциклоалкил необязательно является бензо-конденсированным, где атомы углерода 4-7-членного гетероциклоалкила или необязательно бензо-конденсированного 4-7-членного гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; 6- или 10-членным арилокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2; 6- или 10-членным арилтиоокси, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2; where a 6- or 10-membered aryl is optionally fused to a 4-7-membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 N heteroatoms, and where the carbon atoms of the heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) ) 2 , and any N in heterocycloalkyl, if valency permits, is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; 5-10 membered heteroaryl containing 1 or 2 N heteroatoms, and wherein the carbon atoms of the 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , and any N in heteroaryl, if valency permits, optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; 4-7 membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 N heteroatoms, wherein the heterocycloalkyl is optionally benzo-fused, wherein the carbon atoms of the 4-7 membered heterocycloalkyl or optionally benzo-fused 4-7 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl) and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 , and any N in heterocycloalkyl is optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; 6- or 10-membered aryloxy optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 - C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 ; 6- or 10-membered arylthiooxy optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 - C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 ; за исключением соединений excluding connections N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трифторфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида; иN-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; And N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3,5-трихлорфенил)-4-(морфолин-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3,5-trichlorophenyl)-4-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; или его ветеринарно или фармацевтически приемлемая соль. or a veterinarily or pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Соединение по п. 1, где2. Connection according to claim 1, where Q представляет собой 6-членный арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, C3-C6циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4алкил), -N(C1-C4алкил)2, -NH(C3-C6циклоалкил), -N(C1-C4алкил)(C3-C6циклоалкил), где 6-членный арил конденсирован с 4-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N, и где атомы углерода гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси, -NH2, -NH(C1-C4алкил) и -N(C1-C4алкил)2, и любой N в гетероциклоалкиле замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из водорода, C1-C4алкила и C3-C6циклоалкила; или его ветеринарно или фармацевтически приемлемая соль. Q is a 6-membered aryl optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halo, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 alkyl), -N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 cycloalkyl), -N (C 1 - C 4 alkyl)(C 3 -C 6 cycloalkyl), where a 6-membered aryl is fused to a 4-7-membered heterocycloalkyl containing 1 or 2 N heteroatoms, and where the carbon atoms of the heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), and -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 and any N in the heterocycloalkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; or a veterinarily or pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Соединение по п. 1, где n равняется 1; или его ветеринарно или фармацевтически приемлемая соль. 3. Connection according to claim 1, where n is 1; or a veterinarily or pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Соединение по п. 1, где Y1 представляет собой CR8R9, и Y2 представляет собой O; или его ветеринарно или фармацевтически приемлемая соль.4. Connection under item 1, where Y 1 represents CR 8 R 9 and Y 2 represents O; or a veterinarily or pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R4 выбран из группы, состоящей из C1-C4алкила, C3-C6циклоалкила, -N(C1-C4алкил)2 и 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; или его ветеринарно или фармацевтически приемлемая соль.5. Connection according to any one of paragraphs. 1-4, where R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 and 4-7-membered heterocycloalkyl containing one or two a heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur; or a veterinarily or pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из6. The compound according to claim 1, selected from the group consisting of N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-[(1R)-тетралин-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)-8-[(1R)-tetralin-1-yl]-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-[(1S)-тетралин-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)-8-[(1S)-tetralin-1-yl]-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-[(1R или S)-тетралин-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)-8-[(1R or S)-tetralin-1-yl]-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(1,2-дигидронафталин-1-ил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(1,2-dihydronaphthalen-1-yl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; транс-8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-октагидроиндол-1-ил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида; trans- 8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindol-1-yl)-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)-1, 7-naphthyridine-3-carboxamide; цис-8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-октагидроиндол-1-ил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида; cis- 8-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindol-1-yl)-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)-1, 7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(5-хлориндолин-1-ил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(5-chloroindolin-1-yl)-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-(5-хлориндол-1-ил)-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-(5-chloroindol-1-yl)-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-морфолинo-8-фенилсульфанил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-morpholino-8-phenylsulfanyl-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 4-амино-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;4-amino-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-изопропокси-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-isopropoxy-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,6-дифторфенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,6-difluorophenyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-пирролидин-1-ил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-pyrrolidin-1-yl-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[(4S)-7-фторхроман-4-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-N-[(4S)-7-fluorochroman-4-yl]-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-(1H-индол-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)-8-(1H-indol-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-фенил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-phenyl-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-циклопропил-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-cyclopropyl-8-(3,5-dichlorophenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[(1S)-индан-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-N-[(1S)-indan-1-yl]-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-6-цианохроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-6-cyanochroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-((4S)-7-хлорхроман-4-ил)-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-((4S)-7-chlorochroman-4-yl)-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-((4R)-7-хлорхроман-4-ил)-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-((4R)-7-chlorochroman-4-yl)-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,6-дифтор-3-метокси-фенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,6-difluoro-3-methoxy-phenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-((4S)-3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-(7-метоксихроман-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-((4S)-3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-N-(7-methoxychroman-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-((4R)-3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-(7-метоксихроман-4-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-((4R)-3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-N-(7-methoxychroman-4-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-((8S)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-N-((8S)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-5-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-((8R)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-N-((8R)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-5-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлор-2-пиридил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichloro-2-pyridyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 4-хлор-N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;4-chloro-N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-[метокси(метил)амино]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-[methoxy(methyl)amino]-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[(1S)-тетралин-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-N-[(1S)-tetralin-1-yl]-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-метокси-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-methoxy-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[(1R)-индан-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-N-[(1R)-indan-1-yl]-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[(1R)-тетралин-1-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-N-[(1R)-tetralin-1-yl]-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-N-((8S)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-ил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-N-((8S)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-5-yl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3- carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-N-((8R)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-ил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-N-((8R)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-5-yl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3- carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-оксоимидазолидин-1-ил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(4-oxo-imidazolidin-1-yl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[rac-(3R,4S)-3-метилхроман-4-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-N-[rac-(3R,4S)-3-methylchroman-4-yl]-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-циано-8-(3,5-дихлорфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-cyano-8-(3,5-dichlorophenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-изопропил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-isopropyl-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-[3-(диметиламино)-2,6-дифторфенил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)-8-[3-(dimethylamino)-2,6-difluorophenyl]-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-N-[(4S)-7-метилхроман-4-ил]-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-N-[(4S)-7-methylchroman-4-yl]-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(7S)-6,7-дигидро-5H-тиено[3,2-b]пиран-7-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(7S)-6,7-dihydro-5H-thieno[3,2-b]pyran-7-yl]-4-(dimethylamino)-1,7- naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(7R)-6,7-дигидро-5H-тиено[3,2-b]пиран-7-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(7R)-6,7-dihydro-5H-thieno[3,2-b]pyran-7-yl]-4-(dimethylamino)-1,7- naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дифторфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-difluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2-фторфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2-fluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-(2,3,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)-8-(2,3,5-trifluorophenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-8-(3,4,5-трифторфенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)-8-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; 8-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-пиранo[3,2-c]пиридин-4-ил]-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;8-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-4-yl]-4-(dimethylamino)-1,7- naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,4-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,4-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(2,3-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(2,3-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)изохинолин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)isoquinoline-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-8-(3,5-дихлорфенил)-4-(диметиламино)-2,7-нафтиридин-3-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-8-(3,5-dichlorophenyl)-4-(dimethylamino)-2,7-naphthyridine-3-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-1-(3,5-дихлорфенил)-5-(диметиламино)изохинолин-6-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-1-(3,5-dichlorophenyl)-5-(dimethylamino)isoquinoline-6-carboxamide; (4S)-хроман-4-ил]-5-(3,5-дихлорфенил)-1-(диметиламино)нафталин-2-карбоксамида;(4S)-chroman-4-yl]-5-(3,5-dichlorophenyl)-1-(dimethylamino)naphthalene-2-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)хинолин-7-карбоксамида;N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(3,5-dichlorophenyl)-8-(dimethylamino)quinoline-7-carboxamide; N-[(4S)-хроман-4-ил]-4-(3,5-дихлорфенил)-8-(диметиламино)изохинолин-7-карбоксамида или ветеринарно или фармацевтически приемлемой соли каждого из вышеуказанных соединений.N-[(4S)-chroman-4-yl]-4-(3,5-dichlorophenyl)-8-(dimethylamino)isoquinoline-7-carboxamide or a veterinarily or pharmaceutically acceptable salt of each of the above compounds. 7. Применение соединения по любому из пп. 1-6 или его ветеринарно или фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного препарата для лечения и/или контроля D. immitis, H. contortus, T. colubriformis, A. viteae, или L. sigmodontis.7. The use of a compound according to any one of paragraphs. 1-6 or a veterinarily or pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament for the treatment and/or control of D. immitis, H. contortus, T. colubriformis, A. viteae, or L. sigmodontis . 8. Применение соединения по любому из пп. 1-6 или его ветеринарно или фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения и/или контроля D. immitis, H. contortus, T. colubriformis, A. viteae, или L. sigmodontis.8. The use of a compound according to any one of paragraphs. 1-6 or a veterinarily or pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment and/or control of D. immitis, H. contortus, T. colubriformis, A. viteae, or L. sigmodontis .
RU2021121071A 2018-12-18 2019-12-13 Bicyclic derivatives RU2794894C9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/781,073 2018-12-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2021121071A RU2021121071A (en) 2023-01-19
RU2794894C2 true RU2794894C2 (en) 2023-04-25
RU2794894C9 RU2794894C9 (en) 2023-08-25

Family

ID=

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006083A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-16 The Upjohn Company Anthelmintic and anticoccidal 3-carbamoyl-4-hydroxycoumarins, method of use and compositions
RU2114832C1 (en) * 1993-01-19 1998-07-10 Байер Аг Quinolone- and naphtyridone carbocylic acid derivatives as mixture of isomers or individual isomers and salt thereof
WO2015078800A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Bayer Cropscience Ag New pesticidal compounds and uses
WO2017178416A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Bayer Animal Health Gmbh Pyrazolopyrimidine derivatives
WO2018087036A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Animal Health Gmbh New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006083A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-16 The Upjohn Company Anthelmintic and anticoccidal 3-carbamoyl-4-hydroxycoumarins, method of use and compositions
RU2114832C1 (en) * 1993-01-19 1998-07-10 Байер Аг Quinolone- and naphtyridone carbocylic acid derivatives as mixture of isomers or individual isomers and salt thereof
WO2015078800A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Bayer Cropscience Ag New pesticidal compounds and uses
WO2017178416A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Bayer Animal Health Gmbh Pyrazolopyrimidine derivatives
WO2018087036A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Animal Health Gmbh New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102666406B1 (en) Bicyclic derivatives
JP7324846B2 (en) bicyclic derivative
CA3141905A1 (en) Bicyclic derivatives for treating endoparasites
WO2019101086A1 (en) Halo-allylamine ssao/vap-1 inhibitor and use thereof
TW201221518A (en) Compounds
JP2023551550A (en) Bicyclic derivative
JP7336434B2 (en) Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
JP2023553269A (en) N-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-3-isopropyl-7-(2,3,5-trifluorophenyl)benzo- for treating dog heartworm infections Thiophene-2-carboxamide derivatives and similar compounds
CN116102535A (en) Nitrogen-containing compound, preparation method and application thereof
TWI791593B (en) Benzimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists
RU2794894C2 (en) Bicyclic derivatives
RU2794894C9 (en) Bicyclic derivatives
WO2007124545A1 (en) Integrase inhibitors - 2
RU2794895C2 (en) Bicyclic derivatives
CN116888124A (en) Bicyclic derivatives
JP2024504824A (en) Aromatic heterocyclic compounds and their production methods and uses