RU2794029C2 - Drug delivery device and assembly method for drug delivery device - Google Patents
Drug delivery device and assembly method for drug delivery device Download PDFInfo
- Publication number
- RU2794029C2 RU2794029C2 RU2021104174A RU2021104174A RU2794029C2 RU 2794029 C2 RU2794029 C2 RU 2794029C2 RU 2021104174 A RU2021104174 A RU 2021104174A RU 2021104174 A RU2021104174 A RU 2021104174A RU 2794029 C2 RU2794029 C2 RU 2794029C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- piston rod
- fastener
- drug delivery
- delivery device
- opening
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Настоящее изобретение в целом направлено на устройство доставки лекарственного средства, например, инъекционное устройство, для выбора и выдачи некоторого количества переменных пользовательских доз лекарственного препарата. Настоящее изобретение дополнительно направлено на способ сборки для устройства доставки лекарственного средства.The present invention is generally directed to a drug delivery device, such as an injection device, for selecting and dispensing a number of variable user doses of a drug. The present invention is further directed to an assembly method for a drug delivery device.
Устройства доставки лекарственных средств типа шприц-ручки, применяются, когда регулярные инъекции осуществляются лицами без соответствующей медицинской подготовки. Это может быть все более распространено среди пациентов, страдающих диабетом, где самолечение позволяет таким пациентам осуществлять эффективный контроль над своей болезнью. На практике такое устройство доставки лекарственного средства позволяет пользователю индивидуально выбирать и выдавать определенное количество переменных пользовательских доз лекарственного препарата. Настоящее изобретение дополнительно направлено на так называемые устройства фиксированной дозы, которые позволяют выдачу только заданной дозы без возможности увеличения или уменьшения установленной дозы.Pen-type drug delivery devices are used when regular injections are carried out by persons without appropriate medical training. This may be increasingly common among diabetic patients, where self-medication allows such patients to effectively control their disease. In practice, such a drug delivery device allows the user to individually select and dispense a certain number of variable user doses of drug. The present invention is further directed to so-called fixed dose devices which allow the delivery of only a given dose without the possibility of increasing or decreasing the set dose.
Есть в основном два типа устройств доставки лекарственного средства: устройства многоразового применения (т. е. многоразовые) и одноразового применения (т. е. одноразовые). Например, одноразовые устройства доставки типа шприц-ручки поставляются как автономные устройства. Такие автономные устройства не имеют съемных предварительно заполненных картриджей. Вернее, предварительно заполненные картриджи не могут быть удалены и заменены из этих устройств без разрушения самого устройства. Следовательно, такие одноразовые устройства не должны иметь восстанавливаемый механизм установки дозы. Настоящее изобретение применимо для обоих типов устройств, то есть для одноразовых устройств, а также для многоразовых устройств.There are basically two types of drug delivery devices: reusable (i.e., reusable) and disposable (i.e., disposable) devices. For example, disposable pen-type delivery devices are supplied as self-contained devices. These self-contained devices do not have removable pre-filled cartridges. Rather, pre-filled cartridges cannot be removed and replaced from these devices without destroying the device itself. Therefore, such disposable devices should not have a resettable dose setting mechanism. The present invention is applicable to both types of devices, ie disposable devices as well as reusable devices.
Эти типы устройств доставки типа шприц-ручка (называемых так потому, что они часто напоминают увеличенную авторучку) в целом содержат три основных элемента: участок картриджа, который содержит картридж, часто находящийся внутри корпуса или держателя; узел иглы, соединенный с одним концом отдела картриджа; и участок дозирования, соединенный с другим концом участка картриджа. Картридж (часто называемый ампулой), как правило, содержит резервуар, который заполнен лекарственным препаратом (например, инсулином), съемную резиновую пробку или заглушку, расположенную на одном конце резервуара картриджа, и верхнюю часть, имеющую прокалываемое резиновое уплотнение, расположенное в другом, часто суженном конце. Обжимную кольцевую металлическую ленту, как правило, применяют для закрепления резинового уплотнения на месте. В то время как корпус картриджа как правило можно изготавливать из пластика, резервуары картриджа всегда изготавливают из стекла.These types of pen-type delivery devices (so called because they often resemble an oversized fountain pen) generally contain three main elements: a cartridge portion that contains the cartridge, often contained within a housing or holder; a needle assembly connected to one end of the cartridge compartment; and a dispensing section connected to the other end of the cartridge section. A cartridge (often referred to as an ampoule) typically contains a reservoir that is filled with medication (such as insulin), a removable rubber stopper or plug located at one end of the cartridge reservoir, and a top having a pierceable rubber seal located at the other, often narrowed end. A crimp ring metal band is typically used to hold the rubber seal in place. While the cartridge body can generally be made from plastic, cartridge reservoirs are always made from glass.
Узел иглы, как правило, является сменным двусторонним узлом иглы. Перед инъекцией сменный двухсторонний узел иглы прикрепляют к одному концу узла картриджа, устанавливают дозу, а затем осуществляют введение установленной дозы. Такие съемные узлы иглы могут навинчиваться или вставляться (т. е. защелкиваться) на конец с прокалываемым уплотнением узла картриджа.The needle assembly is typically a replaceable reversible needle assembly. Prior to injection, a replaceable reversible needle assembly is attached to one end of the cartridge assembly, the dose is set, and then the set dose is administered. Such removable needle assemblies may be screwed on or inserted (ie, snapped) onto the pierceable seal end of the cartridge assembly.
Участок дозирования или механизм установки дозы, как правило, является частью устройства типа шприц-ручка, которое применяется для установки (выбора) дозы. Во время инъекции шпиндель или поршневой шток, содержащиеся внутри механизма установки дозы, прижимаются к пробке или заглушке картриджа. Эта сила приводит к введению лекарственного препарата, содержащегося внутри картриджа, через прикрепленный узел иглы. После инъекции, как в целом рекомендовано большинством изготовителей и поставщиков устройств для доставки лекарственного средства и/или узлов иглы, узел иглы удаляют и выбрасывают.The dosing site or dose setting mechanism is typically part of a pen-type device that is used to set (select) a dose. During the injection, the spindle or piston rod contained within the dose setting mechanism is pressed against the stopper or plug of the cartridge. This force causes the drug contained within the cartridge to be injected through the attached needle assembly. After injection, as generally recommended by most manufacturers and suppliers of drug delivery devices and/or needle assemblies, the needle assembly is removed and discarded.
Дополнительная дифференциация типов устройств для доставки лекарственного средства относится к приводному механизму. Есть устройства, которые приводятся в действие вручную, например, приложением пользователем силы к инъекционной кнопке, устройства, которые приводятся в действие пружиной или тому подобным, и устройства, которые сочетают эти два принципа, то есть пружинные устройства, которые все же требуют, чтобы пользователь прикладывал необходимую для инъекции силу. Устройства пружинного типа содержат пружины, которые предварительно нагружены, и пружины, которые нагружаются пользователем во время выбора дозы. В некоторых устройствах с накопленной энергией используется сочетание предварительной нагрузки пружины и дополнительной энергии, обеспечиваемой пользователем, например, во время установки дозы. An additional differentiation in the types of drug delivery devices relates to the drive mechanism. There are devices that are manually actuated, such as by the user applying force to an injection button, devices that are actuated by a spring or the like, and devices that combine these two principles, i.e. spring devices, which still require the user to applied the necessary force for the injection. Spring type devices include springs that are preloaded and springs that are loaded by the user during dose selection. Some stored energy devices use a combination of spring preload and additional energy provided by the user, such as during dose setting.
Известные устройства доставки лекарственного средства, как правило, содержат корпус с проемом и поршневой шток, имеющий проксимальный конец и дистальный конец, при этом по меньшей мере часть поршневого штока снабжена сопрягающим устройством, приспособленным для зацепления с проемом для направления поршневого штока во время дистального или проксимального перемещения поршневого штока относительно корпуса, и по меньшей мере одним первым крепежным элементом, расположенным на дистальном конце. Опора может предоставляться с по меньшей мере одним вторым крепежным элементом для крепления с возможностью вращения опоры на дистальном конце поршневого штока. Один пример устройств доставки лекарственного средства, содержащий нажимную лапку или опору, расположенные на дистальном конце поршневого штока или шпинделя, показан в документе EP 2 437 821 B1, при этом опора расположена так, что она примыкает к концу поршня картриджа или пробке.Known drug delivery devices typically comprise an apertured body and a piston rod having a proximal end and a distal end, wherein at least a portion of the piston rod is provided with a mating device adapted to engage with the aperture to guide the piston rod during distal or proximal displacement of the piston rod relative to the body, and at least one first fastener located at the distal end. The support may be provided with at least one second fastener for rotatably attaching the support to the distal end of the piston rod. One example of drug delivery devices comprising a presser foot or support located at the distal end of a piston rod or spindle is shown in
В документе EP 2 437 827 B1 описана комбинация шпинделя и опоры, которая содержит шпиндель с возможностью вращения, имеющий дистальный конец и дискообразную опору, прикрепленную к дистальному концу шпинделя через первое соединение, содержащее перегородку, которая неподвижно прикрепляет опору к шпинделю для предотвращения независимого перемещения опоры относительно шпинделя. Это первое соединение замещается во время сборки вторым соединением, которое образуется, когда перегородка разрывается (срезается) и перегородка отсоединяется от опоры. Второе соединение представляет собой узловое соединение с возможностью вращения, т. е. такое соединение, где шпиндель может свободно вращаться.
Сборка таких устройств доставки лекарственного средства может включать первую последовательность этапов сборки для обеспечения подузла механизма, который может подвергаться конечной сборке путем комбинирования подузла механизма с картриджем. Конечная сборка может осуществляться в месте, которое удалено от места, где подузел механизма был изготовлен. Это может включать транспортировку и хранение подузла механизма с опорой и поршневым штоком.The assembly of such drug delivery devices may include a first sequence of assembly steps to provide a mechanism subassembly that can be final assembled by combining the mechanism subassembly with a cartridge. The final assembly may take place at a location that is remote from the location where the mechanism subassembly was manufactured. This may include transportation and storage of the mechanism subassembly with support and piston rod.
В некоторых устройствах доставки лекарственного средства поршневой шток должен собираться с проксимального (кнопка) конца устройства через отверстие, например с резьбой, в корпусе. Это требует, чтобы диаметр любого из элементов защелкивающегося соединения для опоры был меньше, чем внутренний диаметр формы резьбы в корпусе. Этот диаметр составляет, например, лишь 3 мм, и это делает прочное защелкивающееся соединение более трудным для разработки.In some drug delivery devices, the piston rod must be assembled at the proximal (button) end of the device through a hole, such as a threaded hole, in the housing. This requires that the diameter of any of the snap-fit elements for the support be smaller than the internal diameter of the thread form in the housing. This diameter is only 3 mm, for example, and this makes a strong snap connection more difficult to develop.
Осевая нагрузка от поршневого штока во время выдачи должна передаваться на опору с помощью контактной поверхности, то есть как можно ближе к точечному контакту. То есть, чтобы уменьшить действие трения, когда поршневой шток крутится относительно опоры во время выдачи. Такой точечный контакт должен быть на оси устройства, так чтобы, когда поршневой шток крутится на этой оси, точечный контакт не уходил с оси.The axial load from the piston rod during dispensing must be transferred to the support by means of the contact surface, i.e. as close as possible to the point contact. That is, to reduce the effect of friction when the piston rod rotates relative to the support during dispensing. Such a point contact must be on the axis of the device, so that when the piston rod rotates on this axis, the point contact does not leave the axis.
Кроме того, элементы, которые используются для соединения опоры с поршневым штоком, должны быть выполнены с возможностью формования без придания каких-либо дополнительных сложностей конструкции формы для литья, которая создает эти две части. По сути это означает, что элементы должны быть выполнены с возможностью формования с помощью простой конструкции формы для литья под давлением, выполненной с возможностью открывания и закрывания, где это возможно, и максимум с двумя подвижными формообразующими деталями при необходимости.In addition, the elements that are used to connect the support to the piston rod must be moldable without adding any additional complexity to the design of the mold that creates these two parts. Essentially, this means that the elements must be moldable with a simple injection mold design, capable of being opened and closed where possible, and with a maximum of two movable molding parts if required.
После закрепления должно быть трудно вытянуть опору из конца поршневого штока. Это для того, чтобы гарантировать, что во время транспортировки подузла механизма перед конечной сборкой опора не выпадет. После конечной сборки одноразовой шприц-ручки опора ограничивается между механизмом и картриджем, и следовательно риск выпадения в этой точке является минимальным. Кроме того, после частичной выдачи, это удержание опоры не требуется, поскольку тогда опора находится внутри картриджа и осевое перемещение предотвращается.Once secured, it should be difficult to pull the support out of the end of the piston rod. This is to ensure that during transport of the mechanism subassembly before final assembly, the support does not fall out. After the final assembly of the disposable pen, the support is limited between the mechanism and the cartridge, and therefore the risk of falling out at this point is minimal. In addition, after partial dispensing, this support support is not required because the support is then inside the cartridge and axial movement is prevented.
Следовательно, задача настоящего изобретения заключается в обеспечении устройства доставки лекарственного средства, содержащего опору, предпочтительно с точечным контактом с поршневым штоком, которое легко собирается, но надежно удерживается в состоянии подузлов перед конечной сборкой в полное устройство.Therefore, it is an object of the present invention to provide a drug delivery device comprising a support, preferably in point contact with a piston rod, that is easily assembled but securely held in subassembly prior to final assembly into a complete device.
Данная задача решается посредством устройства доставки лекарственного средства, как определено в пункте 1, и способа сборки, как определено в пункте 13.This task is solved by means of a drug delivery device as defined in
В устройстве доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению по меньшей мере один первый крепежный элемент и/или по меньшей мере один второй крепежный элемент является упруго деформируем в радиальном направлении для зацепления с защелкиванием поршневого штока и опоры. Кроме того, проем содержит по меньшей мере одну часть, имеющую контур, приспособленный для вмещения по меньшей мере одного первого крепежного элемента и по меньшей мере одного второго крепежного элемента при скреплении друг с другом. С другой стороны, контур проема приспособлен к крепежным элементам так, что проем предотвращает или по меньшей мере препятствует разъединению по меньшей мере одного первого крепежного элемента и по меньшей мере одного второго крепежного элемента при размещении в проеме. Например, часть проема может быть приспособлена для вмещения или вставки первого и второго крепежных элементов с посадкой с зазором или посадкой с натягом, обеспечивая возможность осевого перемещения опоры и поршневого штока, предпочтительно без трения от контакта с внутренней частью проема. Посадка с зазором или посадка с натягом может быть выбрана так, что упругая деформация крепежного элемента (элементов), необходимая для разъединения, блокируется проемом.In the drug delivery device of the present invention, at least one first fastener and/or at least one second fastener is resiliently deformable in the radial direction to snap-engage the piston rod and the support. In addition, the opening contains at least one part having a contour adapted to receive at least one first fastener element and at least one second fastener element when fastened to each other. On the other hand, the contour of the opening is adapted to the fasteners so that the opening prevents or at least prevents the separation of at least one first fastener and at least one second fastener when placed in the opening. For example, a portion of the opening may be adapted to receive or insert the first and second fasteners with a clearance or interference fit, allowing the support and piston rod to move axially, preferably without friction from contact with the inside of the opening. A clearance fit or an interference fit may be chosen such that the elastic deformation of the fastener(s) required for release is blocked by the opening.
Настоящее изобретение основано на идее о прикреплении опоры к поршневому штоку, например, в одноразовом инжекторе типа шприц-ручка, таким образом, что опора зафиксирована в положении для транспортировки, чтобы уменьшить риск ее выпадения до конечной сборки. Настоящее изобретение предпочтительно относится, помимо прочего, к одноразовым устройствам типа шприц-ручка, где хорошее удержание опоры требуется лишь в целях транспортировки механизма до конечной сборки в устройство.The present invention is based on the idea of attaching a support to a piston rod, for example in a disposable pen type injector, in such a way that the support is locked in the transport position to reduce the risk of it falling out prior to final assembly. The present invention preferably relates, inter alia, to disposable pen type devices where good retention of the support is required only for the purpose of transporting the mechanism to final assembly in the device.
Устройство доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению может иметь очень простую конструкцию, где поршневой шток может быть использован непосредственно пользователем путем вытягивания, нажатия и/или вращения поршневого штока во время использования, например, для выдачи дозы. В качестве альтернативы устройство доставки лекарственного средства может дополнительно содержать по меньшей мере приводной элемент, функционально соединенный с поршневым штоком для смещения поршневого штока в дистальном направлении во время выдачи дозы, и/или элемент установки дозы, функционально соединенный с корпусом для выбора дозы.The drug delivery device of the present invention may be of a very simple design, where the piston rod can be used directly by the user by pulling, depressing and/or rotating the piston rod during use, for example to dispense a dose. Alternatively, the drug delivery device may further comprise at least an actuating element operatively connected to the piston rod to distally displace the piston rod during dose delivery and/or a dose setting element operatively connected to the dose selection housing.
Чтобы зафиксировать опору в положении для транспортировки, во время сборки устройства доставки лекарственного средства, поршневой шток может перемещаться в осевом направлении между дистальным положением установки, в котором по меньшей мере один первый крепежный элемент и по меньшей мере один второй крепежный элемент размещены дистально от проема, и проксимальным положением транспортировки, в котором по меньшей мере один первый крепежный элемент и по меньшей мере один второй крепежный элемент размещены в проеме. Иными словами, когда поршневой шток находится в положении установки, крепление опоры возможно путем обеспечения радиального расширения соответствующего крепежного элемента (элементов), поскольку проем не препятствует такому расширению. С другой стороны, когда поршневой шток оттянут в свое проксимальное положение транспортировки, проем корпуса или соответствующая часть проема предотвращает расширение соответствующего крепежного элемента (элементов) по меньшей мере так, что отсоединение опоры от поршневого штока затрудняется, тем самым фиксируя опору на поршневом штоке. To lock the support in the transport position, during assembly of the drug delivery device, the piston rod can be moved in the axial direction between the distal installation position, in which at least one first fastener and at least one second fastener are placed distally from the opening, and a proximal transport position in which at least one first fastener and at least one second fastener are placed in the opening. In other words, when the piston rod is in the installation position, the attachment of the support is possible by allowing the corresponding fastening element(s) to expand radially, as long as the opening does not prevent such expansion. On the other hand, when the piston rod is retracted to its proximal transport position, the opening of the housing or the corresponding part of the opening prevents the corresponding fastener (s) from expanding at least so that the support is difficult to detach from the piston rod, thereby fixing the support on the piston rod.
В одном примере настоящего изобретения проем снабжен внутренней резьбой, при этом сопрягающее устройство, приспособленное для зацепления с проемом для направления поршневого штока во время дистального или проксимального перемещения поршневого штока относительно корпуса, содержит наружную резьбу. В этом случае по меньшей мере одна часть, имеющая контур, приспособленный для вмещения по меньшей мере одного первого крепежного элемента и по меньшей мере одного второго крепежного элемента, может иметь внутреннюю резьбу. Таким образом, осевое перемещение поршневого штока, как правило, включает комбинацию вращения и смещения по спиральной траектории. Тем не менее, когда общее зацепление поршневого штока и корпуса для выдачи дозы может быть в форме резьбового сопрягающего устройства, чистое осевое смещение на короткое расстояние, например, между дистальным положением установки и проксимальным положением транспортировки, может обеспечиваться без вращения.In one example of the present invention, the opening is internally threaded, wherein a mating device adapted to engage with the opening to guide the piston rod during distal or proximal movement of the piston rod relative to the housing has an external thread. In this case, at least one part having a contour adapted to receive at least one first fastener and at least one second fastener may have an internal thread. Thus, axial movement of a piston rod typically involves a combination of rotation and displacement along a helical path. However, when the common engagement of the piston rod and the dose dispensing housing can be in the form of a threaded interface, a short distance net axial displacement, for example between the distal mounting position and the proximal transport position, can be achieved without rotation.
В качестве альтернативы, проему придано некруглое поперечное сечение, при этом сопрягающее устройство, приспособленное для зацепления с проемом для направления поршневого штока во время дистального или проксимального перемещения поршневого штока относительно корпуса, имеет соответствующее некруглое поперечное сечение, например, в форме канавки, шлицов, ребра и/или уплощения. В этом случае по меньшей мере одна часть, имеющая контур, приспособленный для вмещения по меньшей мере одного первого крепежного элемента и по меньшей мере одного второго крепежного элемента, может иметь выступ.Alternatively, the opening is provided with a non-circular cross section, wherein the mating device adapted to engage with the opening to guide the piston rod during distal or proximal movement of the piston rod relative to the housing has a corresponding non-circular cross section, e.g., in the form of a groove, splines, rib and/or flattening. In this case, at least one part having a contour adapted to receive at least one first fastener and at least one second fastener may have a protrusion.
Согласно одному примеру настоящего изобретения опора может содержать диск для примыкания к пробке картриджа, и по меньшей мере один второй крепежный элемент опоры может содержать охватываемый элемент или хвостовик, проходящий проксимально от проксимальной стороны диска. При этом охватываемый элемент может быть снабжен по меньшей мере одним радиальным углублением, обеспечивающим зацепление с защелкиванием с поршневым штоком. В этом случае по меньшей мере один первый крепежный элемент поршневого штока может содержать по меньшей мере один крючок с защелкой, приспособленный для зацепления по меньшей мере одного радиального углубления опоры. Эта конструкция подобна конструкции существующих продуктов на рынке, что облегчает реализацию этого признака при изготовлении и сборке. Иными словами, в этой конфигурации опора имеет охватываемый элемент, который крепится к охватывающим защелкивающимся элементам на поршневом штоке. Вместе с тем, что поршневой шток может вмещать охватываемый элемент и опору с помощью защелкивающихся элементов, например по меньшей мере одного крючка с защелкой, для перемещения с низким трением куполообразный конец охватываемого элемента предпочтительно отлит без разъемной линии. Поршневой шток может быть собран любым способом (конец к концу), и при формовании охватываемого элемента с куполообразным концом на обоих концах это потребует двух дополнительных подвижных формообразующих деталей, что сделает формы для литья под давлением для этой части более сложными с меньшим количеством полостей для деталей на каждую форму для литья, если сравнивать с формованием куполообразной формы на опоре.According to one example of the present invention, the support may include a disk for abutting against the cartridge stopper, and at least one second fastening element of the support may include a male element or shank extending proximally from the proximal side of the disk. In this case, the male element can be provided with at least one radial recess, which provides snap-fit engagement with the piston rod. In this case, at least one first fastening element of the piston rod may include at least one snap hook adapted to engage at least one radial recess of the support. This design is similar to that of existing products on the market, making this feature easier to manufacture and assemble. In other words, in this configuration, the support has a male element that is attached to the female snap elements on the piston rod. While the piston rod can accommodate the male member and support with snap-in features, such as at least one snap-hook, for low friction movement, the domed end of the male member is preferably molded without a split line. The piston rod can be assembled in any way (end to end) and when forming a male element with a domed end at both ends, this will require two additional movable forming parts, which will make the injection molds for this part more complex with fewer part cavities per mold, as compared to molding a dome on a support.
В отношении настоящего изобретения термин корпус не ограничивается наружной основной частью или оболочкой устройства. Скорее корпус может представлять собой внутренний компонент корпуса или вставную часть. Такой внутренний компонент корпуса или вставная часть может представлять собой часть в виде отдельного компонента или может представлять собой цельную часть наружной основной части или оболочки устройства.With respect to the present invention, the term housing is not limited to the outer body or shell of the device. Rather, the housing may be an internal component of the housing or an insert. Such an internal housing component or insert may be part of a separate component, or may be an integral part of the outer body or shell of the device.
Для устройства доставки лекарственного средства, содержащего по меньшей мере корпус с проемом, поршневой шток, имеющий проксимальный конец и дистальный конец и по меньшей мере один первый крепежный элемент, расположенный на его дистальном конце, и опору с по меньшей мере одним вторым крепежным элементом для крепления с возможностью вращения опоры на дистальном конце поршневого штока, способ сборки согласно настоящему изобретению включает этапы введения поршневого штока, например, в дистальном направлении, в корпус так, что дистальный конец поршневого штока дистально выступает через проем, затем прикрепления опоры на поршневой шток посредством зацепления с защелкиванием по меньшей мере одного первого крепежного элемента и по меньшей мере одного второго крепежного элемента, и затем оттягивания поршневого штока в проксимальном направлении до тех пор, пока по меньшей мере один первый крепежный элемент и по меньшей мере один второй крепежный элемент по меньшей мере частично не будут размещены в проеме корпуса. Такое оттягивание поршневого штока служит для фиксации крепежных элементов, например, защелки, предотвращая отклонение радиально наружу, и следовательно, предотвращает отсоединение опоры без приложения существенного усилия.For a drug delivery device comprising at least a housing with an opening, a piston rod having a proximal end and a distal end and at least one first fastener located at its distal end, and a support with at least one second fastener for fastening with the possibility of rotation of the support on the distal end of the piston rod, the assembly method according to the present invention includes the steps of inserting the piston rod, for example, in the distal direction, into the housing so that the distal end of the piston rod protrudes distally through the opening, then attaching the support to the piston rod by engagement with snapping at least one first fastener and at least one second fastener, and then pulling the piston rod in the proximal direction until at least one first fastener and at least one second fastener at least partially will be placed in the opening of the hull. This retraction of the piston rod serves to lock the fasteners, such as a latch, preventing radial outward deflection, and therefore prevents the support from detaching without applying significant force.
Этапы введения поршневого штока в дистальном направлении внутрь корпуса и/или оттягивания поршневого штока в проксимальном направлении могут включать комбинированные вращение и линейное перемещение поршневого штока, например, по спиральной траектории. Кроме того, этап прикрепления опоры на поршневом штоке может включать упругую деформацию по меньшей мере одного первого крепежного элемента и/или по меньшей мере одного второго крепежного элемента в радиальном направлении.The steps of inserting the piston rod distally into the housing and/or retracting the piston rod proximally may include combined rotation and linear movement of the piston rod, such as along a helical path. In addition, the step of attaching the support to the piston rod may include elastic deformation of at least one first fastener and/or at least one second fastener in the radial direction.
Инъекционное устройство, как правило, содержит картридж, содержащий лекарственный препарат. Таким образом, способ сборки может дополнительно включать этап прикрепления держателя картриджа, содержащего картридж, содержащий лекарственный препарат, к корпусу так, что опора примыкает к пробке в картридже. The injection device typically contains a cartridge containing a drug. Thus, the assembly method may further include the step of attaching a cartridge holder containing a medicament-containing cartridge to the body such that the support abuts a stopper in the cartridge.
Термин «лекарственный препарат», применяемый в данном документе, означает фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение, The term "drug" as used herein means a pharmaceutical composition containing at least one pharmaceutically active compound,
при этом в одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярную массу до 1500 Да и/или представляет собой пептид, белок, полисахарид, вакцину, ДНК, РНК, фермент, антитело или его фрагмент, гормон, или олигонуклеотид, или смесь указанного выше фармацевтически активного соединения, wherein in one embodiment the pharmaceutically active compound has a molecular weight of up to 1500 Da and/or is a peptide, protein, polysaccharide, vaccine, DNA, RNA, enzyme, antibody or fragment thereof, hormone, or oligonucleotide, or a mixture of the above pharmaceutically active connections,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение является полезным для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия, нарушения в виде тромбоэмболии, такие как тромбоэмболия глубоких вен или легочная тромбоэмболия, острый коронарный синдром (ACS), стенокардия, инфаркт миокарда, рак, дегенерация желтого пятна, воспаление, поллиноз, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,wherein, in a further embodiment, the pharmaceutically active compound is useful for the treatment and/or prevention of diabetes mellitus or complications associated with diabetes mellitus such as diabetic retinopathy, thromboembolic disorders such as deep vein thromboembolism or pulmonary thromboembolism, acute coronary syndrome ( ACS), angina pectoris, myocardial infarction, cancer, macular degeneration, inflammation, hay fever, atherosclerosis and/or rheumatoid arthritis,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,wherein in an additional embodiment, the pharmaceutically active compound contains at least one peptide for the treatment and/or prevention of diabetes mellitus or complications associated with diabetes mellitus, such as diabetic retinopathy,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один человеческий инсулин или аналог или производное человеческого инсулина, глюкагоноподобный пептид (GLP-1) или его аналог или производное, или эксендин-3 или эксендин-4 или аналог или производное эксендина-3 или эксендина-4.wherein, in a further embodiment, the pharmaceutically active compound comprises at least one human insulin or human insulin analogue or derivative, glucagon-like peptide (GLP-1) or analogue or derivative thereof, or exendin-3 or exendin-4 or exendin-4 analogue or derivative 3 or exendin-4.
Аналогами инсулина являются, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) человеческий инсулин; Lys(В3), Glu (B29) человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(B29) человеческий инсулин; Asp(B28) человеческий инсулин; человеческий инсулин, в котором пролин в положении B28 заменен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и в котором в положении В29 Lys может быть заменен на Pro; Ala(B26) человеческий инсулин; Des(В28-В30) человеческий инсулин; Des(B27) человеческий инсулин и Des(B30) человеческий инсулин.Insulin analogues are, for example, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) human insulin; Lys(B3), Glu(B29) human insulin; Lys(B28), Pro(B29) human insulin; Asp(B28) human insulin; human insulin, in which the proline at position B28 is replaced by Asp, Lys, Leu, Val, or Ala, and in which Lys at position B29 can be replaced by Pro; Ala(B26) human insulin; Des(B28-B30) human insulin; Des(B27) human insulin; and Des(B30) human insulin.
Производными инсулина являются, например, B29-N-миристоил-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-миристоил человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил человеческий инсулин; B28-N-миристоил LysB28ProB29 человеческий инсулин; B28-N-пальмитоил-LysB28ProB29 человеческий инсулин; B30-N-миристоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B29-N-(N-пальмитоил-Υ-глутамил)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(N-литохолил-Υ-глутамил)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-des(B30) человеческий инсулин и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин.Derivatives of insulin are, for example, B29-N-myristoyl-des(B30) human insulin; B29-N-palmitoyl-des(B30) human insulin; B29-N-myristoyl human insulin; B29-N-palmitoyl human insulin; B28-N-myristoyl LysB28ProB29 human insulin; B28-N-palmitoyl-LysB28ProB29 human insulin; B30-N-myristoyl-ThrB29LysB30 human insulin; B30-N-palmitoyl-ThrB29LysB30 human insulin; B29-N-(N-palmitoyl-Υ-glutamyl)-des(B30) human insulin; B29-N-(N-lithocholyl-Υ-glutamyl)-des(B30) human insulin; B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl)-des(B30) human insulin; and B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl) human insulin.
Эксендин-4, например, означает эксендин-4(1-39), пептид последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.Exendin-4, for example, means exendin-4(1-39), a peptide of the sequence H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu- Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные эксендина-4, например, выбраны из следующего списка соединений:Exendin-4 derivatives, for example, are selected from the following list of compounds:
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36 эксендин-4(1-39),des Pro36 exendin-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39), des Pro36 [Asp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39), des Pro36 [IsoAsp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, Asp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39), des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39); илиdes Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] exendin-4(1-39); or
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39), des Pro36 [Asp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39), des Pro36 [IsoAsp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, Asp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39), des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] exendin-4(1-39),
при этом группа -Lys6-NH2 может быть связанной с C-концом производного эксендина-4; while the -Lys6-NH2 group may be linked to the C-terminus of the exendin-4 derivative;
или производного эксендина-4 последовательностиor a derivative of exendin-4 sequence
des Pro36 эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),des Pro36 exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2, des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2, H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2, des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2, H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтически приемлемая соль или сольват любой из вышеупомянутых производных эксендина-4.or a pharmaceutically acceptable salt or solvate of any of the aforementioned exendin-4 derivatives.
Гормонами являются, например, гормоны гипофиза, или гормоны гипоталамуса, или регулирующие активные пептиды и их антагонисты, как указано в Rote Liste, изд. 2008, глава 50, такие как гонадотропин (фоллитропин, лутропин, хорионический гонадотропин, менотропин), соматропин (соматотропин), десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин, гозерелин.Hormones are, for example, pituitary hormones, or hypothalamic hormones, or regulating active peptides and their antagonists, as described in Rote Liste, ed. 2008, chapter 50, such as gonadotropin (follitropin, lutropin, human chorionic gonadotropin, menotropin), somatropin (somatotropin), desmopressin, terlipressin, gonadorelin, triptorelin, leuprorelin, buserelin, nafarelin, goserelin.
Полисахаридом является, например, глюкозаминогликан, гиалуроновая кислота, гепарин, низкомолекулярный гепарин, или ультранизкомолекулярный гепарин, или их производная, или сульфатированная, например полисульфатированная, форма вышеупомянутых полисахаридов, и/или их фармацевтически приемлемая соль. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного низкомолекулярного гепарина является эноксапарин натрия.The polysaccharide is, for example, glycosaminoglycan, hyaluronic acid, heparin, low molecular weight heparin, or ultra-low molecular weight heparin, or a derivative or sulfated, for example polysulfated, form of the aforementioned polysaccharides, and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An example of a pharmaceutically acceptable salt of polysulphated low molecular weight heparin is enoxaparin sodium.
Антителами являются глобулярные белки плазмы (~150 кДа), которые также известны как иммуноглобулины, имеющие общую основную структуру. Поскольку они имеют сахарные цепи, добавленные к аминокислотным остаткам, они являются гликопротеинами. Основной функциональной единицей каждого антитела является мономер иммуноглобулина (Ig) (содержащий только одну единицу Ig); секретируемые антитела также могут быть димерными с двумя единицами Ig, как с IgA, тетрамерными с четырьмя единицами Ig, как IgM костистых рыб, или пентамерными с пятью единицами Ig, как IgM млекопитающих.Antibodies are globular plasma proteins (~150 kDa), which are also known as immunoglobulins, having a common basic structure. Because they have sugar chains added to amino acid residues, they are glycoproteins. The basic functional unit of each antibody is an immunoglobulin (Ig) monomer (containing only one Ig unit); secreted antibodies can also be dimeric with two Ig units, as with IgA, tetrameric with four Ig units, as with teleost fish IgM, or pentameric with five Ig units, as with mammalian IgM.
Мономер Ig является Y-образной молекулой, которая состоит из четырех полипептидных цепей; двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных дисульфидными связями между остатками цистеина. Каждая тяжелая цепь имеет длину приблизительно 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину приблизительно 220 аминокислот. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит внутрицепочечные дисульфидные связи, которые стабилизируют их сворачивание. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых Ig доменами. Эти домены содержат приблизительно 70-110 аминокислот и классифицированы по различным категориям (например, вариабельные или V, и константные или C) в соответствии с их размером и функциями. Они имеют характерную особенность укладки цепи иммуноглобулинов, в которой два β-листа создают «сэндвичную» форму, удерживаясь вместе взаимодействием между стабильными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.The Ig monomer is a Y-shaped molecule that consists of four polypeptide chains; two identical heavy chains and two identical light chains linked by disulfide bonds between cysteine residues. Each heavy chain is approximately 440 amino acids long; each light chain is approximately 220 amino acids long. Each heavy and light chain contains intrachain disulfide bonds that stabilize their folding. Each chain is made up of structural domains called Ig domains. These domains contain approximately 70-110 amino acids and are classified into different categories (eg variable or V and constant or C) according to their size and function. They have a characteristic immunoglobulin chain folding feature in which two β-sheets create a "sandwich" shape, held together by an interaction between stable cysteines and other charged amino acids.
Есть пять типов тяжелой цепи Ig млекопитающих, обозначаемых α, δ, ε, γ и μ. Тип присутствующей тяжелой цепи определяет изотип антитела; эти цепи можно найти в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM соответственно. There are five types of mammalian Ig heavy chain, designated α, δ, ε, γ, and μ. The type of heavy chain present determines the isotype of the antibody; these chains can be found in IgA, IgD, IgE, IgG and IgM antibodies, respectively.
Отдельные тяжелые цепи отличаются по размеру и составу; α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, а δ - приблизительно 500 аминокислот, в то время как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет два участка, константный участок (CH) и вариабельный участок (VH). В одном виде константный участок по существу идентичен во всех антителах одинакового изотипа, но отличается в антителах различных изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константный участок, состоящий из трех тандемных доменов Ig, и шарнирный участок для дополнительной гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют константный участок, состоящий из четырех доменов иммуноглобулина. Вариабельный участок тяжелой цепи отличается антителами, продуцируемыми различными В-клетками, но одинаков для всех антител, продуцируемых единичной В-клеткой или клоном В-клетки. Вариабельный участок каждой тяжелой цепи имеет длину приблизительно 110 аминокислот и состоит из одного домена Ig.Individual heavy chains differ in size and composition; α and γ are approximately 450 amino acids and δ are approximately 500 amino acids while μ and ε are approximately 550 amino acids. Each heavy chain has two regions, a constant region (CH) and a variable region (VH). In one view, the constant region is essentially identical in all antibodies of the same isotype, but differs in antibodies of different isotypes. Heavy chains γ, α and δ have a constant region consisting of three tandem Ig domains and a hinge region for added flexibility; μ and ε heavy chains have a constant region consisting of four immunoglobulin domains. The heavy chain variable region differs in antibodies produced by different B cells, but is the same for all antibodies produced by a single B cell or B cell clone. The variable region of each heavy chain is approximately 110 amino acids long and consists of a single Ig domain.
У млекопитающих есть два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначенных λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Примерная длина легкой цепи составляет 211-217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легких цепи, которые всегда идентичны; при этом только один тип легкой цепи, κ или λ, присутствует в антителе у млекопитающих. Mammals have two types of immunoglobulin light chain, designated λ and κ. The light chain has two consecutive domains: one constant domain (CL) and one variable domain (VL). The approximate length of the light chain is 211-217 amino acids. Each antibody contains two light chains that are always identical; however, only one type of light chain, κ or λ, is present in a mammalian antibody.
Хотя общая структура всех антител очень схожа, уникальное свойство заданного антитела определяется вариабельными (V) участками, как подробно описано выше. Более конкретно, вариабельные петли, по три на каждой легкой (VL) и три на тяжелой (VH) цепи, отвечают за связывание с антигеном, т. е. за их антигенную специфичность. Эти петли называются гипервариабельными участками (CDR). Поскольку CDR с обоих доменов VH и VL способствуют антигенсвязывающему центру антитела, именно сочетание тяжелой и легкой цепей, а не они по отдельности, определяет окончательную антигенную специфичность.Although the general structure of all antibodies is very similar, the unique property of a given antibody is determined by the variable (V) regions, as detailed above. More specifically, the variable loops, three on each light (VL) and three on the heavy (VH) chain, are responsible for antigen binding, ie for their antigen specificity. These loops are called hypervariable regions (CDRs). Because the CDRs from both the VH and VL domains contribute to the antigen-binding site of an antibody, it is the combination of the heavy and light chains, not the two alone, that determines the ultimate antigen specificity.
Термин «фрагмент антитела» охватывает по меньшей мере один антигенсвязывающий фрагмент, как определено выше, и проявляет по существу ту же функцию и специфичность, что и полное антитело, из которого получен фрагмент. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два одинаковых аминоконцевых фрагмента, каждый из которых содержит одну полную L-цепь и приблизительно половину H-цепи, являются антигенсвязывающими фрагментами (Fab). Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащий карбоксильную концевую половину обеих тяжелых цепей с их межцепьевой дисульфидной связью, является кристаллизируемым фрагментом (Fc). Fc содержит углеводы, связывающий комплемент и FcR-связывающие участки. Ограниченное расщепление пепсином дает один фрагмент F(ab')2, содержащий обе части Fab и шарнирный участок, в том числе межцепьевую дисульфидную связь H-H. F(аb')2 является двухвалентным для связывания антигена. Дисульфидная связь F(аb')2 может быть расщеплена с целью получения Fab'. Кроме того, вариабельные участки тяжелой и легкой цепей могут быть слиты вместе, чтобы сформировать одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). The term "antibody fragment" encompasses at least one antigen-binding fragment as defined above and exhibits substantially the same function and specificity as the complete antibody from which the fragment is derived. Limited proteolytic cleavage with papain cleaves the prototype Ig into three fragments. Two identical amino-terminal fragments, each containing one full L-chain and approximately half of the H-chain, are antigen-binding fragments (Fab). The third fragment, similar in size but containing the carboxyl terminal half of both heavy chains with their interchain disulfide bond, is the crystallizable fragment (Fc). Fc contains carbohydrates, complement binding and FcR binding sites. Limited pepsin digestion yields a single F(ab')2 fragment containing both Fab moieties and the hinge, including the H-H interchain disulfide bond. F(ab')2 is divalent for antigen binding. The F(ab')2 disulfide bond can be cleaved to give Fab'. In addition, the heavy and light chain variable regions can be fused together to form a single chain variable fragment (scFv).
Фармацевтически приемлемыми солями являются, например, соли присоединения кислот и основные соли. Солями присоединения кислот являются, например, соли HCl или HBr. Основными солями являются, например, соли с катионом, выбранным из щелочей или щелочных соединений, например, Na+, или K+, или Ca2+, или ион аммония N+(R1)(R2)(R3)(R4), где R1-R4 независимо друг от друга означают: водород, необязательно замещенную C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную C2-C6-алкенильную группу, необязательно замещенную C6-C10-арильную группу или необязательно замещенную C6-C10-гетероарильную группу. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в «Remington's Pharmaceutical Sciences» 17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985 и в «Encyclopedia of Pharmaceutical Technology».Pharmaceutically acceptable salts are, for example, acid addition salts and basic salts. Acid addition salts are, for example, HCl or HBr salts. Basic salts are, for example, salts with a cation selected from alkalis or alkaline compounds, for example Na+ or K+ or Ca2+ or the ammonium ion N+(R1)(R2)(R3)(R4) where R1-R4 are independently from the other means: hydrogen, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C2-C6 alkenyl group, an optionally substituted C6-C10 aryl group or an optionally substituted C6-C10 heteroaryl group. Additional examples of pharmaceutically acceptable salts are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences" 17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985 and in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
Фармацевтически приемлемыми сольватами являются, например, гидраты.Pharmaceutically acceptable solvates are, for example, hydrates.
Неограничивающие, иллюстративные варианты осуществления изобретения будут теперь описаны со ссылкой на прилагаемые графические материалы, на которых:Non-limiting, illustrative embodiments of the invention will now be described with reference to the accompanying drawings, in which:
на фиг. 1 показано устройство доставки лекарственного средства с механизмом установки дозы в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения;in fig. 1 shows a drug delivery device with a dose setting mechanism in accordance with one aspect of the present invention;
на фиг. 2 показано устройство доставки лекарственного средства по фиг. 1 с удаленным колпачком и показанным держателем картриджа;in fig. 2 shows the drug delivery device of FIG. 1 with cap removed and cartridge holder shown;
на фиг. 3 показан вид в сечении одного варианта осуществления устройства доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению до сборки опоры; иin fig. 3 is a cross-sectional view of one embodiment of a drug delivery device according to the present invention prior to assembly of the support; And
на фиг. 4 показан вид в сечении варианта осуществления по фиг. 1 после сборки опоры.in fig. 4 is a sectional view of the embodiment of FIG. 1 after assembly of the support.
Со ссылкой на фиг. 1 показано устройство 1 доставки лекарственного средства в соответствии с одним примерным расположением. Устройство 1 доставки лекарственного средства содержит дистально расположенную удерживающую картридж часть 2 и проксимально расположенный механизм 3 установки дозы. Устройство доставки лекарственного средства может представлять собой устройство доставки лекарственного средства многоразового применения (т. е. многоразовое устройство) или альтернативно устройство доставки лекарственного средства одноразового применения (т. е. одноразовое устройство). Удерживающая картридж часть 2 и механизм 3 установки дозы скреплены вместе посредством соединительных элементов. Для одноразовых устройств эти соединительные элементы будут постоянными и необратимыми. Для многоразовых устройств эти соединительные элементы будут выполнены с возможностью разъединения. With reference to FIG. 1 shows a
В этом иллюстративном расположении удерживающая картридж часть 2 прикреплена внутри механизма 3 установки дозы. Съемный колпачок 4 удерживается с возможностью отсоединения поверх удерживающей картридж части 2. Механизм 3 установки дозы окружен наружным корпусом 5 и содержит рукоятку 6 для набора дозы и окно или линзу 7. Приспособление 8 со шкалой дозы можно видеть через окно или линзу 7. In this exemplary arrangement, the
Чтобы установить дозу лекарственного препарата, содержащегося в устройстве 1 доставки лекарственного средства, пользователь вращает рукоятку 6 для набора дозы относительно наружного корпуса 5 так, что набранная доза становится видна в окне или линзе 7 посредством приспособления 8 со шкалой дозы. Установка дозы может включать проксимальное перемещение рукоятки 6 для набора дозы относительно наружного корпуса 5, как показано на фиг. 2. Выдача дозы может включать нажатие на рукоятку для набора дозы в обратном дистальном направлении. In order to set the dose of the drug contained in the
На фиг. 2 показано устройство 1 доставки лекарственного средства по фиг. 1 с колпачком 4, снятым с дистального конца устройства 1. Такое удаление открывает доступ к держателю 9 картриджа. Картридж (не показан), из которого может быть выдан ряд доз медицинского продукта, предусмотрен в держателе 9 картриджа. Картридж содержит пробку или заглушку (не показана на фиг. 2), которая удерживается возле проксимального конца картриджа. In FIG. 2 shows the
Устройство доставки лекарственного средства, в частности механизм 3 установки дозы, также может содержать внутренний корпус 10 или вставную часть, которая может быть частью в виде отдельного компонента, как описано на фиг. 3, или может быть частью в виде цельного компонента наружного корпуса 5. Устройство доставки лекарственного средства дополнительно содержит поршневой шток 11 или шпиндель, имеющий дистальный конец, обращенный в направлении удерживающей картридж части 2 и противоположный проксимальный конец. The drug delivery device, in particular the
В варианте осуществления, показанном на фиг. 3, внутренний корпус 10 снабжен центральным проемом 12, вмещающим поршневой шток 11. В качестве альтернативы к показанным вариантам осуществления проем 12 может быть обеспечен непосредственно в наружном корпусе 5. Проем 12 снабжен внутренней резьбой 13, взаимодействующей с наружной резьбой 14 поршневого штока 11. Следовательно, вращение поршневого штока 11 относительно внутреннего корпуса 10 приводит к осевому смещению поршневого штока 11 относительно внутреннего корпуса 10. Дистальный конец поршневого штока 11 снабжен охватывающим защелкивающимся элементом, например, содержащим два упругих крючка 15. Крючки 15 сконструированы так, что могут упруго деформироваться в радиальном направлении, тем самым расширяя охватывающий защелкивающийся элемент.In the embodiment shown in FIG. 3, the
Размеры центрального проема 12 с его внутренней резьбой 13 и до эластичных крючков 15 выбраны так, что центральный проем 12 и внутренняя резьба 13 не мешают упругим крючкам 15 в ненапряженном состоянии (в состоянии покоя) крючков, как показано на фиг. 3 и 4. Тем не менее, центральный проем 12 со своей внутренней резьбой 13 по сути предотвращает расширение упругих крючков 15 в радиальном направлении. По меньшей мере один упругий крючок 15 составляет первый крепежный элемент.The dimensions of the
Устройство доставки лекарственного средства дополнительно содержит опору 16, которая показана на фиг. 3 до прикрепления на поршневом штоке 11. Опора 16 по сути является дискообразной и содержит охватываемый элемент 17 или хвостовик, проходящий в проксимальном направлении. Охватываемый элемент 17 снабжен кольцеобразным углублением 18 или канавкой, расположенной между проксимальным концом охватываемого элемента 17 и дискообразной частью опоры 16. Охватываемый элемент 17 со своим углублением 18 составляет второй крепежный элемент. Размеры охватываемого элемента 17 и углубления 18 приспособлены к размерам охватывающих защелкивающихся элементов, т. е. упругих крючков 15, поршневого штока 11 так, что опора 16 может быть прикреплена к дистальному концу поршневого штока 11 путем зацепления с защелкиванием охватываемого элемента 17 между упругими крючками 15. The drug delivery device further comprises a
В качестве альтернативы вариантам осуществления, показанным на фиг. 3 и 4, охватываемый элемент с углублением может быть обеспечен на поршневом штоке 11 и охватывающие защелкивающиеся элементы могут быть обеспечены на опоре 16.As an alternative to the embodiments shown in FIG. 3 and 4, a recessed male member may be provided on the
На фиг. 3 и 4 показаны два этапа во время сборки устройства доставки лекарственного средства 1, в частности закрепление опоры 16 на поршневом штоке 11. На фиг. 3 показан поршневой шток 11 проходящий через резьбу 13 внутреннего корпуса 10 в дистальное положение установки и готовый для закрепления в опоре 16. Чтобы закрепить поршневой шток 11 в опоре 16, либо опора может проталкиваться вправо (как показано на фиг. 3), либо поршневой шток 11 может перемещаться посредством его проворачивания через отверстие с резьбой во внутреннем корпусе 10 на величину, равную величине, необходимой для полной сборки защелкивающегося соединения.In FIG. 3 and 4 show two steps during the assembly of the
На фиг. 4 поршневой шток 11 был закреплен в опоре и затем поршневой шток 11 был провернут в обратном направлении так, что он перемещается вправо (как показано на фиг. 4) в осевом направлении и тянет опору 16 назад в область формы 13 резьбы внутреннего корпуса 10. Такое оттягивание поршневого штока 11 служит для фиксации защелок (крючков 15), предотвращая отклонение радиально наружу, и следовательно, предотвращает отсоединение опоры 16 без приложения существенного усилия.In FIG. 4, the
В примере, показанном на фигурах, внутренний корпус 10 снабжен по сути цилиндрической соединительной частью 19, проходящей в дистальном направлении относительно проема 12. Соединительная часть 19 может быть приспособлена для жесткого скрепления внутреннего корпуса 10 с наружным корпусом 5.In the example shown in the figures, the
В примерном варианте осуществления по фиг. 3 и 4 устройство доставки лекарственного средства дополнительно содержит привод 20, взаимодействующий с поршневым штоком 11, например, посредством шлицевого зацепления. Привод 20 может быть снабжен наружной резьбой, зацепляющейся с гайкой 21, которая может ограничить максимальное количество лекарственного средства, которое может быть выдано из устройства 1 доставки лекарственного средства. На фиг. 3 и 4 дополнительно показана часть муфты 22 для установки дозы, которая может быть цельной частью рукоятки 6 для набора дозы и/или приспособления 8 со шкалой дозы. В качестве альтернативы муфта 22 для установки дозы может соединяться с рукояткой 6 для набора дозы и/или приспособлением 8 со шкалой дозы, и/или приводом 20. In the exemplary embodiment of FIG. 3 and 4, the drug delivery device further comprises an
Например, установка дозы может включать вращение муфты 22 для установки дозы в первом направлении посредством рукоятки 6 для набора дозы. Это вращение может быть вращением относительно наружного корпуса 5 и внутреннего корпуса 10 и/или вращением относительно привода 20. For example, setting the dose may include rotating the
Выдача дозы может включать вращение муфты 22 для установки дозы во втором направлении, которое противоположно первому направлению. Во время выдачи дозы привод 20 может быть путем вращения присоединен к муфте 22 для установки дозы. Вращение привода 20 может передаваться поршневому штоку 11, который благодаря резьбовому соединению со внутренним корпусом 10 перемещается в дистальном направлении после вращения. Такое дистальное перемещение поршневого штока 11 с опорой 16 может толкать пробку в картридже в дистальном направлении для выдачи дозы лекарственного препарата.Dose delivery may include rotating
В качестве альтернативы, вращение муфты для установки дозы 22 во время выдачи дозы может включать осевое перемещение или перемещение по спирали привода 20, которое может передаваться через резьбовое сопрягающее устройство поршневому штоку 11. Это может привести к чистому осевому или комбинации осевого и вращательного перемещения поршневого штока 11 с опорой 16 для толкания пробки в картридже в дистальном направлении для выдачи дозы лекарственного препарата.Alternatively, the rotation of the dose-setting
Ссылочные позицииReference positions
1 Устройство доставки лекарственного средства1 Drug delivery device
2 Держатель картриджа2 Cartridge holder
3 Корпус3 Corps
4 Механизм установки дозы4 Dose setting mechanism
5 Колпачок5 cap
6 Рукоятка для набора дозы6 Dose handle
7 Окно/линза7 Window/lens
8 Приспособление со шкалой дозы8 Device with dose scale
9 Держатель картриджа9 Cartridge holder
10 Внутренний корпус10 Inner case
11 Поршневой шток11 Piston rod
12 Проем 12 opening
13 Внутренняя резьба 13 Internal thread
14 Наружная резьба14 External thread
15 Крючкообразный/охватывающий защелкивающийся элемент (первый крепежный элемент)15 Hook/female snap-on element (first fastener)
16 Опора16 Support
17 Охватываемый элемент (второй крепежный элемент)17 Male element (second fastener)
18 Углубление18 Recess
19 Соединительная часть19 Connecting part
20 Привод20 Drive
21 Гайка21 Nut
22 Муфта для установки дозы.22 Coupling for setting the dose.
Claims (28)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18305999.7 | 2018-07-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021104174A RU2021104174A (en) | 2022-08-24 |
RU2794029C2 true RU2794029C2 (en) | 2023-04-11 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2600922A1 (en) * | 2010-08-06 | 2013-06-12 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Cartridge holder and method for assembling a cartridge unit for a drug delivery device |
WO2013178600A1 (en) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bearing for a piston rod body for a drug delivery device, a piston rod arrangement and a piston rod body |
WO2014029724A1 (en) * | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Drug delivery device and method for detecting contact between piston rod and cartridge bung via vibration excitation and monitoring |
WO2014139913A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bearing component for a piston rod of a drug delivery device, piston rod comprising the bearing component, and drug delivery device |
WO2016001292A1 (en) * | 2014-07-01 | 2016-01-07 | Sanofi | Drug delivery device with threaded housing and piston, and method for manufacturing the same |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2600922A1 (en) * | 2010-08-06 | 2013-06-12 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Cartridge holder and method for assembling a cartridge unit for a drug delivery device |
WO2013178600A1 (en) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bearing for a piston rod body for a drug delivery device, a piston rod arrangement and a piston rod body |
WO2014029724A1 (en) * | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Drug delivery device and method for detecting contact between piston rod and cartridge bung via vibration excitation and monitoring |
WO2014139913A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bearing component for a piston rod of a drug delivery device, piston rod comprising the bearing component, and drug delivery device |
WO2016001292A1 (en) * | 2014-07-01 | 2016-01-07 | Sanofi | Drug delivery device with threaded housing and piston, and method for manufacturing the same |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106132462B (en) | Sheath removing mechanism | |
RU2678374C2 (en) | Autoinjector | |
CN106102801B (en) | Skin contact triggered auto-injector | |
RU2675683C2 (en) | Automatic injection device | |
RU2594810C2 (en) | Drive assembly for a drug delivery device and corresponding drug delivery device | |
RU2600205C2 (en) | Drug delivery device | |
EP2758103B1 (en) | Cap assembly for a drug delivery device | |
CN105744975B (en) | Drug delivery device with dose knob clutch | |
TW201424784A (en) | Drug delivery device | |
TWI655012B (en) | Assembly for a drug delivery device, drug delivery device, and method of manufacturing a component for a drug delivery device | |
US20140088558A1 (en) | Use of switches to facilitate a safe and convenient attachment and removal procedure | |
CN105682710A (en) | Drive mechanism for a drug delivery device | |
US20150018779A1 (en) | Spring assembly for a drug delivery device | |
RU2680922C2 (en) | Assembly for drug delivery device and drug delivery device | |
JP7404346B2 (en) | injection device | |
JP2017530800A (en) | Insert and drug delivery device having an insert | |
RU2742705C2 (en) | Drug delivery device button and button assembly method for drug delivery device | |
US20160193419A1 (en) | Drug Delivery Device | |
RU2794029C2 (en) | Drug delivery device and assembly method for drug delivery device | |
CN105705179A (en) | Drive mechanism for a drug delivery device | |
CN105813670B (en) | Housing for a drug delivery device | |
JP7423596B2 (en) | Drug delivery device and method of assembling the same | |
US9717864B2 (en) | Dispense interface with lockout element | |
EP2701785B1 (en) | Lockout element for dispense interface | |
JP2021534894A (en) | Improved weighing mechanism and injection device |