RU2793333C2 - Lipid-based ophthalmic emulsion - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to ophthalmology, and to an ophthalmic emulsion containing a gelatinized polymeric hydroxypropyl guar and anionic lipids to provide improved protection against drying and moisture retention. The ophthalmic emulsion contains water, oil, a hydrophilic surfactant and a hydrophobic surfactant, a charged phospholipid, a borate, a mucoadhesive galactomannan polymer, and a preservative. The mucoadhesive galactomannan polymer is present in the emulsion in an amount of at least 0.12 w/v% but not more than 0.4 w/v%. The preservative is free from benzalkonium chloride. The emulsion contains oil droplets dispersed in water and the droplet size D₉₀ is less than 700 nm but greater than 10 nm. The emulsion is characterized by a level of hydration protection against drying, which is at least 10% higher than that of the reference emulsion, while the control emulsion has the same composition as the ophthalmic emulsion, except that it contains 0.05 w/v% of the same galactomannan polymer as that used in the ophthalmic emulsion.

EFFECT: reduction of blurred vision during instillation and improvement of hydration protection of the eyes from drying out and hydration of the eye surface.

15 cl, 3 dwg, 2 tbl

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно 35 USC § 119 (e) по предварительной заявке на патент США номер 62/633359, поданной 21 февраля 2018 г., которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.This application claims priority under 35 USC § 119(e) of U.S. Provisional Application No. 62/633359, filed February 21, 2018, which is incorporated by reference in its entirety.

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение относится к офтальмологической эмульсии на основе липидов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к офтальмологической эмульсии на основе липидов, содержащей желатинируемый полимерный гидроксипропилгуар и анионные липиды для обеспечения улучшения защиты от высыхания и влагоудержания.The present invention relates to an ophthalmic lipid-based emulsion. More specifically, the present invention relates to a lipid-based ophthalmic emulsion containing a gelatinizable polymeric hydroxypropyl guar and anionic lipids to provide improved drying protection and moisture retention.

Предпосылки изобретенияBackground of the invention

Целостность слезной пленки имеет важное значение для гомеостаза и функционирования поверхности глаза. Болезнь сухого глаза является многофакторным состоянием, характеризующимся нестабильностью слезной пленки и приводящим к дискомфорту в глазах и нарушению зрения, что серьезно влияет на качество жизни пациента. Внешний липидный слой слезной пленки, образованный секретом мейбомиевых желез, помогает поддерживать стабильность слезной пленки за счет снижения скорости испарения слезной жидкости. Изменение липидного слоя слезной жидкости ввиду нарушения качества или количества секрета мейбомиевых желез является одной из наиболее распространенных причин болезни сухого глаза, обусловленной испарением. Местно применяемые искусственные заменители слезной жидкости/смазывающие глазные капли являются основой для борьбы со всеми типами болезни сухого глаза и уменьшают выраженность симптомов и признаков у пациентов с сухостью глаз.The integrity of the tear film is essential for homeostasis and function of the ocular surface. Dry eye disease is a multifactorial condition characterized by tear film instability, resulting in eye discomfort and visual impairment, which seriously affects the patient's quality of life. The outer lipid layer of the tear film, formed by the secretion of the meibomian glands, helps maintain the stability of the tear film by reducing the rate of evaporation of the tear fluid. Changes in the lipid layer of the lacrimal fluid due to a disturbance in the quality or quantity of the secretion of the meibomian glands is one of the most common causes of evaporative dry eye disease. Topically applied artificial tear substitutes/lubricating eye drops are the mainstay of all types of dry eye disease and reduce symptoms and signs in patients with dry eyes.

Хроническая сухость глаз может привести к высыханию и повреждению тканей поверхности глаза и нарушению барьерной функции эпителиальных клеток. Инстилляция смазывающей искусственной слезной жидкости, которая обеспечивает восполнение влаги и уменьшение трения, является основным подходом в борьбе с сухостью глаз. Композиции искусственной слезной жидкости содержат соединения, которые смазывают и защищают поверхность глаза. В контексте нарушений, связанных с сухостью глаз, композиции искусственной слезной жидкости могут предупреждать такие симптомы, как боль и дискомфорт, и могут предупреждать биоадгезию и повреждение тканей, вызванное трением. Доступно большое количество потенциальных соединений, которые применимы в качестве смазывающих средств и средств для защиты поверхности глаз. Например, некоторые реализуемые на рынке продукты на основе искусственной слезной жидкости содержат природные полимеры, такие как галактоманнаны. Другие смазывающие средства и средства для защиты поверхности глаз включают, например, карбоксиметилцеллюлозу, глюкоманнан, глицерин и гидроксипропилметилцеллюлозу. Несмотря на то, что существующие композиции искусственной слезной жидкости имели некоторый успех, проблемы в лечении сухости глаз все же остаются. Использование заменителей слезной жидкости, хотя и временно эффективно, обычно требует многократного применения в течение активного времени суток пациента. Пациенту нередко приходится применять раствор искусственной слезной жидкости от десяти до двадцати раз в течение дня. Такая эксплуатация является не только трудоемкой и требующей временных затрат, но также потенциально крайне дорогостоящей, что часто приводит к проблемам соблюдения пациентом режима лечения. Кроме того, офтальмологическая эмульсия, содержащая полимерный гидроксипропилгуар, масло и анионные липиды, может образовывать масляные глобулы на поверхности глаза. Эти глобулы, по всей вероятности, будут приводить к нечеткости зрения при инстилляции.Chronic dry eye can lead to drying and damage of the tissues of the surface of the eye and disruption of the barrier function of epithelial cells. The instillation of a lubricating artificial tear fluid, which provides moisture replenishment and friction reduction, is the main approach in the fight against dry eye. Artificial tear fluid compositions contain compounds that lubricate and protect the surface of the eye. In the context of dry eye disorders, artificial tear compositions can prevent symptoms such as pain and discomfort and can prevent bioadhesion and friction-induced tissue damage. A large number of potential compounds are available that are useful as lubricants and eye protectants. For example, some artificial tear fluid products on the market contain naturally occurring polymers such as galactomannans. Other lubricants and eye protectants include, for example, carboxymethyl cellulose, glucomannan, glycerin, and hydroxypropyl methylcellulose. While existing artificial tear fluid compositions have had some success, problems in the treatment of dry eye still remain. The use of tear fluid substitutes, while temporarily effective, usually requires multiple applications during the patient's active time of day. It is not uncommon for a patient to have to apply a solution of artificial tear fluid ten to twenty times during the day. Such operation is not only labor intensive and time consuming, but also potentially extremely costly, which often results in patient compliance problems. In addition, an ophthalmic emulsion containing polymeric hydroxypropyl guar, oil and anionic lipids can form oily globules on the surface of the eye. These globules are likely to result in blurred vision upon instillation.

По-прежнему существует необходимость в разработке составов более длительного действия, которые уменьшают нечеткость зрения при инстилляции и обеспечивают улучшенную гидратационную защиту глаз от высыхания и гидратацию поверхности глаз. There is still a need to develop longer lasting formulations that reduce instillation blurring and provide improved hydration protection of the eye from drying out and hydration of the eye surface.

Краткое описание настоящего изобретенияBrief description of the present invention

Настоящее изобретение относится к офтальмологической эмульсии, при этом эмульсия содержит:The present invention relates to an ophthalmic emulsion, wherein the emulsion contains:

воду, образующую водную фазу;water forming an aqueous phase;

масло, образующее масляную фазу;an oil forming an oil phase;

гидрофильное поверхностно-активное вещество, характеризующееся значением HLB от 10 до 18;a hydrophilic surfactant having an HLB value of 10 to 18;

гидрофобное поверхностно-активное вещество, характеризующееся значением HLB от 1 до 6;a hydrophobic surfactant having an HLB value of 1 to 6;

заряженный фосфолипид;charged phospholipid;

борат;borate;

мукоадгезивный галактоманнановый полимер иmucoadhesive galactomannan polymer and

консервант; preservative;

при этом мукоадгезивный галактоманнановый полимер присутствует в эмульсии в концентрации, составляющей по меньшей мере приблизительно 0,1% вес/об., но не более 0,5% вес/об.;wherein the mucoadhesive galactomannan polymer is present in the emulsion at a concentration of at least about 0.1% w/v but not more than 0.5% w/v;

при этом консервант по сути не содержит хлорида бензалкония; иwherein the preservative is substantially free of benzalkonium chloride; And

при этом офтальмологическая эмульсия характеризуется уровнем гидратационной защиты от высыхания, который на по меньшей мере 10% выше, чем у контрольной эмульсии, при этом контрольная эмульсия характеризуется таким же составом, как и офтальмологическая эмульсия, за исключением того, что она содержит 0,05% вес/об. такого же галактоманнанового полимера, как используемый в офтальмологической эмульсии.wherein the ophthalmic emulsion has a level of hydration protection from drying out that is at least 10% higher than that of the control emulsion, wherein the control emulsion has the same composition as the ophthalmic emulsion, except that it contains 0.05% weight/rev. the same galactomannan polymer as used in the ophthalmic emulsion.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ BRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS

Более полное понимание настоящего изобретения и его преимуществ можно получить, обратившись к последующему описанию в сочетании с фигурами прилагаемых графических материалов, на которых подобные позиционные обозначения обозначают подобные признаки, и где: A more complete understanding of the present invention and its advantages may be obtained by reference to the following description, in conjunction with the accompanying drawings, in which like reference numerals denote like features, and where:

на фигуре 1 представлена гистограмма, сравнивающая свойства в отношении высыхания композиции, содержащей 0,05% гидроксипропилгуара и 0,15% гидроксипропилгуара; Figure 1 is a bar graph comparing drying properties of a composition containing 0.05% hydroxypropyl guar and 0.15% hydroxypropyl guar;

на фигуре 2 представлена гистограмма, сравнивающая свойства в отношении влагоудержания композиции, содержащей 0,05% гидроксипропилгуара и 0,15% гидроксипропилгуара; и Figure 2 is a bar graph comparing the moisture retention properties of a composition containing 0.05% hydroxypropyl guar and 0.15% hydroxypropyl guar; And

на фигуре 3 представлена гистограмма, сравнивающая свойства в отношении времени до разрыва полимерных волокон композиции, содержащей 0,05% гидроксипропилгуара и 0,15% гидроксипропилгуара; Figure 3 is a bar graph comparing time to break properties of polymer fibers of a composition containing 0.05% hydroxypropyl guar and 0.15% hydroxypropyl guar;

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понятно специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. В целом, номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры являются хорошо известными и стандартно используемыми в данной области техники. В этих процедурах применяют общепринятые способы, такие как предусмотренные в данной области техники и в различных общих ссылочных материалах. В том случае, если термин приведен в единственном числе, авторы изобретения также предполагают множественное число для данного термина. Номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры, описанные ниже, являются хорошо известными и стандартно используемыми в данной области техники. Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in this document have the same meaning as is generally understood by a person skilled in the art to which the present invention pertains. In general, the nomenclature used in this document and laboratory procedures are well known and commonly used in the art. These procedures employ conventional methods such as those provided in the art and in various general references. In the event that a term is given in the singular, the inventors also assume the plural for this term. The nomenclature used in this document and the laboratory procedures described below are well known and routinely used in the art.

Используемый в данном документе термин "размер капли D₉₀" относится к диаметру капли, соответствующему 90% суммарного распределения не превышающих номинальный размеров по объему, т. е. 90% распределения находится ниже D90. Согласно настоящему изобретению анализаторы размера частиц или капель используются для определения размера капель масла в эмульсии. Microtrac S3500 Particle Size Analyzer (версия программного обеспечения 10.3.1) представляет собой трехлазерный анализатор размера частиц, который можно использовать для измерения размера капель масла в эмульсии. Этот конкретный анализатор измеряет дифракцию (рассеивание) лазерного излучения от частиц (например, капель) в текущем потоке. Интенсивность и направление рассеянного света измеряется двумя оптическими детекторами. Математический анализ дифракционной картины с помощью программного обеспечения генерирует распределение размера капель по объему. Используется диаметр капель, соответствующий 90% от суммарного распределения не превышающих номинальный размеров по объему.As used herein, the term "D ₉₀ droplet size" refers to the droplet diameter corresponding to 90% of the total distribution of not exceeding the nominal volume sizes, i.e., 90% of the distribution is below D90. According to the present invention, particle or drop size analyzers are used to determine the size of oil droplets in an emulsion. The Microtrac S3500 Particle Size Analyzer (software version 10.3.1) is a three laser particle size analyzer that can be used to measure the size of oil droplets in emulsions. This particular analyzer measures the diffraction (scattering) of laser light from particles (eg droplets) in a flowing stream. The intensity and direction of the scattered light is measured by two optical detectors. Mathematical analysis of the diffraction pattern using software generates a droplet size distribution by volume. A droplet diameter corresponding to 90% of the total distribution of not exceeding the nominal size by volume is used.

Используемый в данном документе термин "процент гидратационной защиты от высыхания" относится к среднему значению (при размере выборки n, составляющем не менее 20) % жизнеспособности клеток после высушивания в культивируемых эпителиальных клетках роговицы человека (HCE), предварительно обработанных тестируемыми составами. Согласно настоящему изобретению монослойные клетки эпителия роговицы человека (HCE) FTT (14-3-3) выращивали до достижения конфлюэнтности на покрытых коллагеном IV 48-луночных планшетах в среде EpiLife®, содержащей кальций и дополненной добавкой для роста роговицы человека, в течение ~ 48 часов. Затем клетки инкубировали со 150 мкл тестируемого состава (HP-гуаровой эмульсией или SYSB) в течение 30 минут при 37°С. Чтобы измерить гидратационную защиту клеток от высыхания, тестируемые составы осторожно удаляли, а клетки высушивали при 37°С и относительной влажности 45% в течение 30 минут. Чтобы измерить сохранение гидратации после высушивания, тестируемые составы осторожно удаляли, и клетки трижды промывали средой (средой EpiLife® с кальцием) и затем высушивали, как описано выше. As used herein, the term "percent hydration protection against desiccation" refers to the average (at a sample size n of at least 20) % cell viability after desiccation in cultured human corneal epithelial cells (HCE) pretreated with test formulations. According to the present invention, human corneal epithelial epithelial (HCE) monolayer cells FTT (14-3-3) were grown to confluence in collagen IV coated 48-well plates in EpiLife® medium containing calcium and supplemented with human corneal growth supplement for ~48 hours. The cells were then incubated with 150 μl of the test composition (HP-guar emulsion or SYSB) for 30 minutes at 37°C. To measure the hydration protection of cells from drying out, the test formulations were carefully removed and the cells were dried at 37° C. and 45% relative humidity for 30 minutes. To measure hydration retention after drying, test formulations were carefully removed and cells were washed three times with medium (EpiLife® media with calcium) and then dried as described above.

После высушивания жизнеспособность клеток измеряли с использованием анализа MTS (Promega, Мэдисон, Висконсин, США). % жизнеспособности рассчитывали относительно контроля с не обладающей высушивающим действием средой (поглощение для тестируемого образца/поглощение для контроля с не обладающей высушивающим действием средой х 100). Степень защиты (%) рассчитывали как показатель жизнеспособности для тестируемого состава относительно контроля с высушивающей средой (% жизнеспособности для тестируемого образца - % жизнеспособности для контроля с высушивающей средой).After drying, cell viability was measured using the MTS assay (Promega, Madison, Wisconsin, USA). % viability was calculated relative to the non-drying media control (test sample absorbance/non-drying media control absorbance x 100). The degree of protection (%) was calculated as an indicator of the viability of the test composition relative to the control with drying medium (% viability for the test sample -% viability for the control with drying medium).

Настоящее изобретение относится к офтальмологической эмульсии. Эмульсии по настоящему изобретению представляют собой двухфазные системы, содержащие капли масла, диспергированные в воде. Размер капли D₉₀ обычно составляет менее 700 нм, но обычно составляет более 10 нм. Поддержание такого размера капель затруднительно, поскольку эмульсии обычно являются термодинамически или иным образом нестабильными и требуют одного или нескольких вспомогательных веществ для придания стабильности эмульсии и предотвращения коалесценции капель масла. Деэмульгирование эмульсий должно быть кинетически затруднено, особенно в осложненных условиях, таких как хранение эмульсии при высоких температурах окружающей среды (например, на складах в летние месяцы, особенно в тропическом, или центрально-континентальном, или средиземноморском климатах), или при температурном цикле, при котором составы подвергаются циклическому нагреванию и охлаждению. Кроме того, наличие высоких ионных сил в водной фазе может привести к деэмульгированию.The present invention relates to an ophthalmic emulsion. The emulsions of the present invention are two-phase systems containing oil droplets dispersed in water. The droplet size D ₉₀ is typically less than 700 nm, but is typically greater than 10 nm. Maintaining this droplet size is difficult because emulsions are typically thermodynamically or otherwise unstable and require one or more adjuvants to stabilize the emulsion and prevent coalescence of oil droplets. Demulsification of emulsions must be kinetically difficult, especially under difficult conditions, such as storage of the emulsion at high ambient temperatures (for example, in warehouses during the summer months, especially in tropical, or central continental, or Mediterranean climates), or under temperature cycling, at in which the compositions are subjected to cyclic heating and cooling. In addition, the presence of high ionic strengths in the aqueous phase can lead to demulsification.

В то время как трудно поддерживать небольшой размер капель в простой эмульсии, поддержание размера капель может быть существенно более сложным, если в эмульсию включены дополнительные ингредиенты (см. Surface properties and emulsification activity of galactomannans, Food Hydrocolloids, Volume 8, Issue 2, May 1994, Pages 155-173 Nissim Garti, Dov Reichman). Для офтальмологических эмульсий может быть особенно трудно интегрировать мукоадгезивные материалы, в частности мукоадгезивные полимеры, в эмульсию, не вызывая при этом нежелательной нестабильности размера капель масла в эмульсии. Было бы желательно обеспечить эмульсию, которая может поддерживать небольшой размер капель, и было бы особенно желательно иметь возможность поддерживать небольшой размер капель в присутствии мукоадгезивного полимера.While it is difficult to maintain a small droplet size in a simple emulsion, maintaining the droplet size can be substantially more difficult if additional ingredients are included in the emulsion (see Surface properties and emulsification activity of galactomannans, Food Hydrocolloids, Volume 8, Issue 2, May 1994 , Pages 155-173 Nissim Garti, Dov Reichman). For ophthalmic emulsions, it can be particularly difficult to integrate mucoadhesive materials, in particular mucoadhesive polymers, into the emulsion without causing undesirable instability in the oil droplet size of the emulsion. It would be desirable to provide an emulsion that can maintain a small droplet size, and it would be particularly desirable to be able to maintain a small droplet size in the presence of a mucoadhesive polymer.

Настоящее изобретение относится к офтальмологической эмульсии, при этом эмульсия содержит:The present invention relates to an ophthalmic emulsion, wherein the emulsion contains:

воду, образующую водную фазу;water forming an aqueous phase;

масло, образующее масляную фазу;an oil forming an oil phase;

гидрофильное поверхностно-активное вещество, характеризующееся значением HLB от 10 до 18;a hydrophilic surfactant having an HLB value of 10 to 18;

гидрофобное поверхностно-активное вещество, характеризующееся значением HLB от 1 до 6;a hydrophobic surfactant having an HLB value of 1 to 6;

заряженный фосфолипид;charged phospholipid;

борат;borate;

мукоадгезивный галактоманнановый полимер иmucoadhesive galactomannan polymer and

консервант; preservative;

при этом мукоадгезивный галактоманнановый полимер присутствует в эмульсии в концентрации, составляющей по меньшей мере приблизительно 0,1% вес/об., но не более 0,5% вес/об.;wherein the mucoadhesive galactomannan polymer is present in the emulsion at a concentration of at least about 0.1% w/v but not more than 0.5% w/v;

при этом консервант по сути не содержит хлорида бензалкония; иwherein the preservative is substantially free of benzalkonium chloride; And

при этом офтальмологическая эмульсия характеризуется уровнем гидратационной защиты от высыхания, который на по меньшей мере 10% выше, чем у контрольной эмульсии, при этом контрольная эмульсия характеризуется таким же составом, как и офтальмологическая эмульсия, за исключением того, что она содержит 0,05% вес/об. такого же галактоманнанового полимера, как используемый в офтальмологической эмульсии.wherein the ophthalmic emulsion has a level of hydration protection from drying out that is at least 10% higher than that of the control emulsion, wherein the control emulsion has the same composition as the ophthalmic emulsion, except that it contains 0.05% weight/rev. the same galactomannan polymer as used in the ophthalmic emulsion.

Настоящее изобретение частично основано на открытии того факта, что повышенная концентрация мукоадгезивного галактоманнанового полимера в офтальмологической эмульсии может улучшить гидратационую защиту от высыхания и защиту путем сохранения гидратации поверхности глаза при сохранении гомогенности фосфолипида и масел в офтальмологической эмульсии. The present invention is based in part on the discovery that an increased concentration of a mucoadhesive galactomannan polymer in an ophthalmic emulsion can improve hydration protection against dehydration and protection by maintaining hydration of the ocular surface while maintaining the homogeneity of the phospholipid and oils in the ophthalmic emulsion.

Хорошо известно, что слезная пленка состоит из трех слоев, которые от внутреннего к внешнему слою представляют собой муциновый слой, водянистый слой и липидный или маслянистый слой. Муциновый слой представляет собой самую крайнюю изнутри и самую тонкую прослойку слезной пленки. Он состоит из муцина, секретируемого бокаловидными клетками конъюнктивы и железами Манца, и превращает гидрофобную поверхность роговицы в гидрофильную. Промежуточный водянистый слой образует основную массу слезной пленки и состоит из слезной жидкости, секретируемой основной и добавочными слезными железами. Липидный или маслянистый слой представляет собой самый крайний снаружи слой слезной пленки и образуется на границе раздела воздух-слезная жидкость из секретов мейбомиевых желез, желез Цейса и Молла. Этот слой предотвращает чрезмерное растекание слезной жидкости, задерживает ее испарение и смазывает веки, когда они скользят по поверхности глаза.It is well known that the tear film consists of three layers, which, from the inner to the outer layer, are the mucin layer, the aqueous layer, and the lipid or oily layer. The mucin layer is the innermost and thinnest layer of the tear film. It is composed of mucin secreted by the goblet cells of the conjunctiva and the Mantz glands and transforms the hydrophobic surface of the cornea into a hydrophilic one. The intermediate aqueous layer forms the bulk of the tear film and consists of tear fluid secreted by the basilar and accessory lacrimal glands. The lipid or oily layer is the outermost layer of the tear film and is formed at the air-tear fluid interface from the secretions of the meibomian glands, the glands of Zeiss and Moll. This layer prevents tear fluid from overspreading, delays its evaporation, and lubricates the eyelids as they slide over the surface of the eye.

Основываясь на знании внешнего слоя слезной пленки, содержащего липиды, специалист в данной области техники будет повышать концентрацию липидов и/или масел, а не концентрацию мукоадгезивного галактоманнанового полимера в офтальмологической эмульсии с целью повышения как гидратационной защиты от высыхания, так и сохранения гидратации поверхности. Based on knowledge of the lipid-containing outer layer of the tear film, one skilled in the art will increase the concentration of lipids and/or oils rather than the concentration of the mucoadhesive galactomannan polymer in the ophthalmic emulsion in order to increase both hydration protection from drying out and maintain surface hydration.

Настоящее изобретение также частично основано на открытии того факта, что повышенная концентрация мукоадгезивного галактоманнанового полимера в офтальмологической эмульсии может увеличить время до разрыва полимерных волокон. Эти данные предполагают, что стабильность пленки на поверхности глаза будет выше в течение интервала между морганиями по сравнению с препаратами сравнения. The present invention is also based in part on the discovery that an increased concentration of mucoadhesive galactomannan polymer in an ophthalmic emulsion can increase the time to break of the polymer fibers. These data suggest that the stability of the film on the ocular surface will be higher during the blink interval compared to the comparators.

Настоящее изобретение дополнительно частично основано на открытии того, что капли масла уменьшенного размера позволяют увеличивать концентрацию мукоадгезивного галактоманнанового полимера в офтальмологической эмульсии, а также снижают непрозрачность офтальмологической эмульсии, что уменьшает нечеткость зрения при инстилляции. The present invention is further based in part on the discovery that reduced size oil droplets allow an increase in the concentration of the mucoadhesive galactomannan polymer in the ophthalmic emulsion and also reduce the opacity of the ophthalmic emulsion, which reduces blurred vision upon instillation.

Настоящее изобретение относится к офтальмологической эмульсии типа "масло в воде" на основе липидов, где размер капель масла офтальмологической эмульсии является крайне малым. Офтальмологическая эмульсия, как правило, будет являться водной и будет включать значительное количество воды. Офтальмологическая эмульсия также, как правило, будет включать анионный фосфолипид, гидрофильное поверхностно-активное вещество (с высоким HLB) и гидрофобное (c низким HLB) поверхностно-активное вещество. Дополнительно, офтальмологическая эмульсия будет, как правило, включать один или несколько мукоадгезивных ингредиентов (например, галактоманнановых полимеров) для способствования сохранению эмульсии на поверхности роговицы глаза и/или способствования доставке одного или нескольких липофильных соединений к поверхности роговицы. Офтальмологические эмульсии по настоящему изобретению наиболее желательно использовать в качестве средств терапии сухости глаз. Однако без ограничения также предполагается, что офтальмологические эмульсии могут использоваться для доставки лекарственных средств, доставки витаминов, доставки веществ растительного происхождения, смачивания контактных линз и смазывания контактных линз.The present invention relates to a lipid-based oil-in-water ophthalmic emulsion wherein the oil droplet size of the ophthalmic emulsion is extremely small. The ophthalmic emulsion will typically be aqueous and will include a significant amount of water. The ophthalmic emulsion will also typically include an anionic phospholipid, a hydrophilic (high HLB) surfactant, and a hydrophobic (low HLB) surfactant. Additionally, the ophthalmic emulsion will typically include one or more mucoadhesive ingredients (eg, galactomannan polymers) to help retain the emulsion on the corneal surface of the eye and/or to help deliver one or more lipophilic compounds to the corneal surface. The ophthalmic emulsions of the present invention are most desirably used as a treatment for dry eyes. However, without limitation, it is also contemplated that ophthalmic emulsions may be used for drug delivery, vitamin delivery, botanical delivery, contact lens wetting, and contact lens lubrication.

Если специально не указано иное, все количества или процентные доли ингредиентов эмульсии являются процентными отношениями веса к объему (% вес/об.).Unless specifically stated otherwise, all amounts or percentages of emulsion ingredients are weight by volume percentages (% w/v).

Масло эмульсии диспергировано по всей непрерывной водной или водосодержащей фазе в виде небольших капель, которые по сути являются разрозненными и разделенными. Следует понимать, что используемая в данном документе фраза разрозненные и разделенные означает, что в любой заданный момент времени капли являются разрозненными и разделенными. Тем не менее, капли эмульсии могут объединяться и разделяться с течением времени при сохранении небольшого значения распределения капель по размеру. Капли эмульсии по настоящему изобретению, как правило, имеют размер капли D₉₀ с диаметром не более приблизительно 700 нанометров (нм), более типично не более приблизительно 500 нм и еще более типично не более приблизительно 300 нм. Эти капли также типично имеют размер капли D₉₀ с диаметром, который обычно составляет по меньшей мере 10 нм, более типично по меньшей мере 30 нм и еще более типично по меньшей мере 50 нм.The oil of the emulsion is dispersed throughout the continuous aqueous or aqueous phase in the form of small droplets that are essentially dispersed and separated. As used herein, the phrase dispersed and separated is to be understood to mean that, at any given point in time, the droplets are dispersed and separated. However, emulsion droplets can combine and separate over time while maintaining a small droplet size distribution. The emulsion droplets of the present invention typically have a _D90 droplet size with a diameter of no more than about 700 nanometers (nm), more typically no more than about 500 nm, and even more typically no more than about 300 nm. These droplets also typically have a _D90 droplet size with a diameter that is typically at least 10 nm, more typically at least 30 nm, and even more typically at least 50 nm.

Анализаторы размера частиц или капель могут использоваться для определения размера капель масла в эмульсии. Например, Microtrac S3500 Particle Size Analyzer (версия программного обеспечения 10.3.1) представляет собой трехлазерный анализатор размера частиц, который можно использовать для измерения размера капель масла в эмульсии. Этот конкретный анализатор измеряет дифракцию (рассеивание) лазерного излучения от частиц (например, капель) в текущем потоке. Интенсивность и направление рассеянного света измеряется двумя оптическими детекторами. Математический анализ дифракционной картины с помощью программного обеспечения генерирует распределение размера капель по объему. Используется диаметр капель, соответствующий 90% от суммарного распределения не превышающих номинальный размеров по объему.Particle or droplet size analyzers can be used to determine the droplet size of an oil in an emulsion. For example, the Microtrac S3500 Particle Size Analyzer (software version 10.3.1) is a three laser particle size analyzer that can be used to measure the size of oil droplets in an emulsion. This particular analyzer measures the diffraction (scattering) of laser light from particles (eg droplets) in a flowing stream. The intensity and direction of the scattered light is measured by two optical detectors. Mathematical analysis of the diffraction pattern using software generates a droplet size distribution by volume. A droplet diameter corresponding to 90% of the total distribution of not exceeding the nominal size by volume is used.

Эмульсия по настоящему изобретению представляет собой эмульсию типа "масло в воде". Масло может представлять собой любое из многочисленных минеральных, растительных и синтетических веществ и/или любые животные и растительные жиры или любую комбинацию масел. Масло может быть растворимо в различных органических растворителях, таких как эфир, но не в воде. Масляная фаза может содержать, если требуется, жидкий углеводород, такой как минеральное масло, парафиновые масла, вазелин или углеводородные масла. Минеральное масло является особенно предпочтительным. Также можно использовать силиконовое масло. Масляная фаза может дополнительно включать воскообразный углеводород, такой как парафиновые воски, гидрогенизированное касторовое масло, Synchrowax HRC, карнаубский, пчелиный воск, модифицированные пчелиные воски, микрокристаллические воски и полиэтиленовые воски. Масло типично составляет по меньшей мере 0,01% вес/об., более типично по меньшей мере 0,1% вес/об. и еще более типично 0,8% вес/об. эмульсии. Масло также типично составляет не более приблизительно 20% вес/об., более типично не более приблизительно 5% вес/об. и еще более типично не более приблизительно 3 или даже 1,5% вес/об. эмульсии. The emulsion of the present invention is an oil-in-water emulsion. The oil may be any of numerous mineral, vegetable and synthetic substances and/or any animal and vegetable fats or any combination of oils. The oil can be soluble in various organic solvents such as ether, but not in water. The oil phase may contain, if desired, a liquid hydrocarbon such as mineral oil, paraffin oils, petrolatum or hydrocarbon oils. Mineral oil is particularly preferred. You can also use silicone oil. The oil phase may further include a waxy hydrocarbon such as paraffin waxes, hydrogenated castor oil, Synchrowax HRC, carnauba, beeswax, modified beeswaxes, microcrystalline waxes and polyethylene waxes. The oil is typically at least 0.01% w/v, more typically at least 0.1% w/v. and even more typically 0.8% w/v. emulsions. The oil is also typically no more than about 20% w/v, more typically no more than about 5% w/v. and even more typically no more than about 3 or even 1.5% w/v. emulsions.

Эмульсия по настоящему изобретению также, как правило, включает два или более поверхностно-активных вещества, которые действуют как эмульгаторы, способствующие эмульгированию эмульсии. Как правило, эти поверхностно-активные вещества являются неионогенными. Концентрация эмульгирующего поверхностно-активного вещества в эмульсии часто выбирается в диапазоне от 0,1 до 10% вес/об. и во многих случаях от 0,5 до 5% вес/об. Предпочтительно выбирать по меньшей мере один эмульгатор/поверхностно-активное вещество, которое является гидрофильным и характеризуется значением HLB, равным по меньшей мере 8 и часто по меньшей мере 10 (например, от 10 до 18). Кроме того, предпочтительно выбирать по меньшей мере один эмульгатор/поверхностно-активное вещество, которое является гидрофобным и характеризуется значением HLB менее 8, и в частности от 1 до 6. Используя два поверхностно-активных вещества/эмульгатора совместно в соответствующих соотношениях, легко достичь средневзвешенного значения HLB, которое способствует образованию эмульсии. Для большинства эмульсий согласно настоящему изобретению среднее значение HLB выбирается в диапазоне от 6 до 12 и для многих от 7 до 11.The emulsion of the present invention also typically includes two or more surfactants that act as emulsifiers to help emulsify the emulsion. Typically, these surfactants are non-ionic. The concentration of the emulsifying surfactant in the emulsion is often chosen in the range of 0.1 to 10% w/v. and in many cases from 0.5 to 5% w/v. It is preferable to choose at least one emulsifier/surfactant that is hydrophilic and has an HLB value of at least 8 and often at least 10 (eg 10 to 18). In addition, it is preferable to select at least one emulsifier/surfactant which is hydrophobic and has an HLB value of less than 8, and in particular from 1 to 6. By using two surfactants/emulsifiers together in appropriate ratios, it is easy to achieve a weighted average HLB value, which contributes to the formation of an emulsion. For most emulsions according to the present invention, the average HLB value is chosen in the range from 6 to 12, and for many from 7 to 11.

Например, значения HLB для иллюстративных поверхностно-активных веществ и минерального масла являются следующими: гидрофобное поверхностно-активное вещество (2,1), гидрофильное поверхностно-активное вещество (16,9) и минеральное масло (10,5). Концентрации гидрофобного поверхностно-активного вещества и гидрофильного поверхностно-активного вещества, использованных в иллюстративных эмульсиях, составляли 0,38% и 0,29% на основании этих расчетов.For example, the HLB values for exemplary surfactants and mineral oil are as follows: hydrophobic surfactant (2.1), hydrophilic surfactant (16.9), and mineral oil (10.5). The concentrations of hydrophobic surfactant and hydrophilic surfactant used in exemplary emulsions were 0.38% and 0.29% based on these calculations.

0,29/0,67=0,43 и 0,38/0,67=0,570.29/0.67=0.43 and 0.38/0.67=0.57

гидрофобное поверхностно-активное вещество 2,1 х 0,43=0,90 hydrophobic surfactant 2.1 x 0.43=0.90

гидрофильное поверхностно-активное вещество 16,9 х 0,57=9,63 hydrophilic surfactant 16.9 x 0.57 = 9.63

10,53 10.53

Соотношение между гидрофобным поверхностно-активным веществом и гидрофильным поверхностно-активным веществом равно 1,32, что можно использовать для выбора правильного соотношения концентраций, которые следует использовать для двух поверхностно-активных веществ. Концентрации гидрофобного поверхностно-активного вещества и гидрофильного поверхностно-активного вещества, использованных в иллюстративных эмульсиях, составляли 0,38% и 0,29% на основании этих расчетов.The ratio between hydrophobic surfactant and hydrophilic surfactant is 1.32, which can be used to select the correct concentration ratio to be used for the two surfactants. The concentrations of hydrophobic surfactant and hydrophilic surfactant used in exemplary emulsions were 0.38% and 0.29% based on these calculations.

Гидрофильное поверхностно-активное вещество обычно присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет по меньшей мере приблизительно 0,01% вес/об., более типично по меньшей мере приблизительно 0,08% вес/об. и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,14% вес/об. Гидрофильное поверхностно-активное вещество обычно присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет не более приблизительно 1,5% вес/об., более типично, не более приблизительно 0,8% вес/об. и еще более типично не более приблизительно 0,44% вес/об.The hydrophilic surfactant is typically present in the emulsion in an amount that is at least about 0.01% w/v, more typically at least about 0.08% w/v. and even more typically at least about 0.14% w/v. The hydrophilic surfactant is typically present in the emulsion in an amount that is no more than about 1.5% w/v, more typically no more than about 0.8% w/v. and even more typically no more than about 0.44% w/v.

Гидрофильное поверхностно-активное вещество может представлять собой жирную кислоту, сложный эфир, простой эфир, кислоту или любую их комбинацию. Гидрофильное поверхностно-активное вещество может быть ионным или неионогенным, но предпочтительно неионогенным. Многие подходящие поверхностно-активные вещества/эмульгаторы представляют собой неионогенные сложноэфирные или эфирные эмульгаторы, содержащие полиоксиалкиленовый фрагмент, особенно полиоксиэтиленовый фрагмент, часто содержащий от приблизительно 2 до 80 и особенно от 5 до 60 оксиэтиленовых звеньев, и/или содержат полигидроксисоединение, такое как глицерин или сорбит или другие альдиты, в качестве гидрофильного фрагмента. Гидрофильный фрагмент может содержать полиоксипропилен. Эмульгаторы дополнительно содержат гидрофобный алкильный, алкенильный или аралкильный фрагмент, обычно содержащий от приблизительно 8 до 50 атомов углерода, и в частности от 10 до 30 атомов углерода. Примеры гидрофильных поверхностно-активных веществ/эмульгаторов включают цетеарет-10-25, цетет-10-25, стеарет-10-25 и стеарат или дистеарат PEG-15-25. Другие подходящие примеры включают моно-, ди- или триглицериды жирных кислот С10-С20. Дополнительные примеры включают полиэтиленоксидные (от 8 до 12 EO) эфиры жирных спиртов С18-С22. Одним особенно предпочтительным гидрофильным поверхностно-активным веществом является полиоксиэтилен-40-стеарат, который продается под торговым наименованием MYRJ-52, который коммерчески доступен от Nikko Chemicals.The hydrophilic surfactant may be a fatty acid, an ester, an ether, an acid, or any combination thereof. The hydrophilic surfactant may be ionic or nonionic, but preferably nonionic. Many suitable surfactants/emulsifiers are nonionic ester or ether emulsifiers containing a polyoxyalkylene moiety, especially a polyoxyethylene moiety often containing from about 2 to 80 and especially from 5 to 60 oxyethylene units, and/or contain a polyhydroxy compound such as glycerol or sorbitol or other alditols, as a hydrophilic moiety. The hydrophilic moiety may contain polyoxypropylene. The emulsifiers further comprise a hydrophobic alkyl, alkenyl or aralkyl moiety, typically containing from about 8 to 50 carbon atoms, and in particular from 10 to 30 carbon atoms. Examples of hydrophilic surfactants/emulsifiers include ceteareth-10-25, ceteth-10-25, steareth-10-25, and PEG-15-25 stearate or distearate. Other suitable examples include C10-C20 fatty acid mono-, di- or triglycerides. Additional examples include polyethylene oxide (8 to 12 EO) C18-C22 fatty alcohol esters. One particularly preferred hydrophilic surfactant is polyoxyethylene-40-stearate, which is sold under the tradename MYRJ-52, which is commercially available from Nikko Chemicals.

Гидрофобное поверхностно-активное вещество обычно присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет по меньшей мере приблизительно 0,01% вес/об., более типично по меньшей мере приблизительно 0,11% вес/об. и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,16% вес/об. Гидрофобное поверхностно-активное вещество обычно присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет не более приблизительно 10,0% вес/об., более типично не более приблизительно 2,0% вес/об. и еще более типично не более приблизительно 0,62% вес/об.The hydrophobic surfactant is typically present in the emulsion in an amount that is at least about 0.01% w/v, more typically at least about 0.11% w/v. and even more typically at least about 0.16% w/v. The hydrophobic surfactant is typically present in the emulsion in an amount that is no more than about 10.0% w/v, more typically no more than about 2.0% w/v. and even more typically no more than about 0.62% w/v.

Гидрофобное поверхностно-активное вещество может представлять собой жирную кислоту, сложный эфир, простой эфир, кислоту или любую их комбинацию. Гидрофобное поверхностно-активное вещество может быть ионным или неионогенным, но предпочтительно является неионогенным. Гидрофобное поверхностно-активное вещество, как правило, будет предусматривать гидрофобный фрагмент. Гидрофобный фрагмент может быть либо линейным, либо разветвленным и часто является насыщенным, хотя он может быть ненасыщенным, и необязательно является фторированным. Гидрофобный фрагмент может содержать смесь цепей различных длин, например таких, которые получены из таллового жира, свиного сала, пальмового масла, подсолнечного масла или соевого масла. Такие неионогенные поверхностно-активные вещества также могут быть получены из полигидроксисоединения, такого как глицерин или сорбит или другие альдиты. Примеры гидрофобных поверхностно-активных веществ включают без ограничения сложные эфиры сорбита и жирных кислот, такие как сорбитанмонолеат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоноизостеарат, сорбитантриолеат, сорбитантристеарат, сорбитансесквиолеат, сорбитансесквистеарат, их комбинации или тому подобное. Одним особенно предпочтительным гидрофобным поверхностно-активным веществом является сорбитантристеарат, который продается под торговым наименованием SPAN-65, который коммерчески доступен от Croda Worldwide.The hydrophobic surfactant may be a fatty acid, an ester, an ether, an acid, or any combination thereof. The hydrophobic surfactant may be ionic or nonionic, but is preferably nonionic. The hydrophobic surfactant will typically include a hydrophobic moiety. The hydrophobic moiety may be either linear or branched and is often saturated, although it may be unsaturated, and is not necessarily fluorinated. The hydrophobic fragment may contain a mixture of chains of various lengths, such as those derived from tallow, lard, palm oil, sunflower oil or soybean oil. Such nonionic surfactants can also be derived from a polyhydroxy compound such as glycerol or sorbitol or other alditols. Examples of hydrophobic surfactants include, without limitation, sorbitol fatty acid esters such as sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monoisostearate, sorbitan trioleate, sorbitan tristearate, sorbitan sesquioleate, sorbitan sesquistearate, combinations thereof, or the like. One particularly preferred hydrophobic surfactant is sorbitan tristearate, which is sold under the tradename SPAN-65, which is commercially available from Croda Worldwide.

Типы галактоманнанов, которые можно использовать в настоящем изобретении, обычно получают из гуаровой камеди, камеди бобов рожкового дерева и камеди тары. Используемый в данном документе термин "галактоманнан" относится к полисахаридам, полученным из указанных выше природных камедей или аналогичных природных или синтетических камедей, содержащих маннозный или галактозный фрагменты или оба фрагмента, в качестве основных структурных компонентов. Предпочтительные галактоманнаны по настоящему изобретению состоят из линейных цепей (1-4)-бета-D-маннопиранозильных звеньев с альфа-D-галактопиранозильными звеньями, присоединенными посредством (1-6)-связей. Для предпочтительных галактоманнанов отношение D-галактозы к D-маннозе варьируется, но обычно будет составлять от 1:2 до 1:4. Галактоманнаны, характеризующиеся соотношением D-галактоза: D-манноза, равным приблизительно 1:2, являются наиболее предпочтительными. Кроме того, другие химически модифицированные варианты полисахаридов также включены в определение "галактоманнан". Например, для галактоманнанов по настоящему изобретению могут быть сделаны гидроксиэтильные, гидроксипропильные и карбоксиметилгидроксипропильные замещения. Неионогенные вариации галактоманнанов, как например содержащие алкокси и алкильные (C1-C6) группы, особенно предпочтительны, когда требуется мягкий гель (например, гидроксипропильные замещения). Гидроксильные замещения в положениях, отличных цис-положений, являются наиболее предпочтительными. Примером неионного замещения галактоманнана по настоящему изобретению является гидроксипропилгуар со степенью молярного замещения, составляющей приблизительно 0,4. Также в отношении галактоманнанов могут быть выполнены анионные замещения. Анионное замещение особенно предпочтительно, когда требуется высокочувствительные гели. Галактоманнан обычно присутствует в составе по настоящему изобретению в концентрации, составляющей по меньшей мере приблизительно 0,1% вес/об., более типично по меньшей мере приблизительно 0,12% вес/об. и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,14% вес/об., но обычно не более приблизительно 0,5% вес/об., более типично не более приблизительно 0,4% вес/об., еще более типично не более приблизительно 0,3% вес/об., и в других вариантах осуществления не более приблизительно 0,2% вес/об. Предпочтительными галактоманнанами по настоящему изобретению являются гуар и гидроксипропилгуар.The types of galactomannans that can be used in the present invention are usually obtained from guar gum, locust bean gum and tara gum. As used herein, the term "galactomannan" refers to polysaccharides derived from the above natural gums or similar natural or synthetic gums containing mannose or galactose moieties, or both moieties, as major structural components. Preferred galactomannans of the present invention consist of linear chains of (1-4)-beta-D-mannopyranosyl units with alpha-D-galactopyranosyl units attached via (1-6)-bonds. For the preferred galactomannans, the ratio of D-galactose to D-mannose varies but will typically be between 1:2 and 1:4. Galactomannans having a D-galactose:D-mannose ratio of about 1:2 are most preferred. In addition, other chemically modified polysaccharide variants are also included in the definition of "galactomannan". For example, hydroxyethyl, hydroxypropyl and carboxymethylhydroxypropyl substitutions can be made for the galactomannans of the present invention. Nonionic variations of galactomannans, such as those containing alkoxy and alkyl (C1-C6) groups, are particularly preferred when a soft gel is required (eg, hydroxypropyl substitutions). Hydroxyl substitutions at positions other than cis are most preferred. An example of a non-ionic substitution of the galactomannan of the present invention is hydroxypropyl guar with a molar substitution degree of approximately 0.4. Anionic substitutions can also be made for galactomannans. Anionic displacement is particularly preferred when highly sensitive gels are required. Galactomannan is typically present in the composition of the present invention at a concentration of at least about 0.1% w/v, more typically at least about 0.12% w/v. and more typically at least about 0.14% w/v, but typically no more than about 0.5% w/v, more typically no more than about 0.4% w/v, even more typically no more than about 0.3% w/v, and in other embodiments, no more than about 0.2% w/v. Preferred galactomannans of the present invention are guar and hydroxypropyl guar.

Эмульсия может включать дополнительные или альтернативные полимерные ингредиенты и/или средства, регулирующие вязкость. Примеры включают без ограничения карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксивиниловый полимер, ксантановую камедь, гиалуроновую кислоту, любые их комбинации или тому подобное.The emulsion may include additional or alternative polymeric ingredients and/or viscosity control agents. Examples include, without limitation, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxyvinyl polymer, xanthan gum, hyaluronic acid, any combination thereof, or the like.

Эмульсия по настоящему изобретению включает по меньшей мере один фосфолипид для способствования поддержанию стабильности эмульсии и для уменьшения размера капель масла. Известно, что сложные фосфолипиды могут содержать полярную группу на одном конце их молекулярной структуры и неполярную группу на противоположном конце их молекулярной структуры. Обсуждение фосфолипидов можно найти в Lehninger, Biochemistry, 2 ed., Worth Publishers, New York, pp. 279-306, включенной в данный документ посредством ссылки для всех целей.The emulsion of the present invention includes at least one phospholipid to help maintain the stability of the emulsion and to reduce the size of the oil droplets. It is known that complex phospholipids may contain a polar group at one end of their molecular structure and a non-polar group at the opposite end of their molecular structure. A discussion of phospholipids can be found in Lehninger, Biochemistry, 2 ed., Worth Publishers, New York, pp. 279-306, incorporated herein by reference for all purposes.

Многие сложные фосфолипиды известны в данной области техники. Они различаются по размеру, форме и электрическому заряду их полярных концевых групп. Фосфоглицериды представляют собой соединения, в которых одна первичная гидроксильная группа глицерина эстерифицирована до фосфорной кислоты, а две другие гидроксильные группы эстерифицированы с жирными кислотами. Следовательно, исходным соединением серии является сложный эфир фосфорной кислоты и глицерина. Это соединение содержит асимметричный атом углерода и, следовательно, термин "фосфоглицериды" включает стереоизомеры. Все фосфоглицериды характеризуются отрицательным зарядом фосфатной группы при pH 7, и pK_a этой группы находится в диапазоне от 1 до 2. Концевые группы фосфатидилинозитола, фосфатидилглицерина, включая дифосфатидилглицерины (имеющие общепринятое название "кардиолипины"), и фосфатидилсахара не имеют электрического заряда, и все они являются полярными из-за высокого содержания в них гидроксильных групп. Ввиду отрицательного заряда фосфатной группы и отсутствия заряда концевой группы суммарный заряд каждого из этих материалов является отрицательным, и эти материалы находятся в пределах объема настоящего изобретения. Подходящими фосфолипидами являются те, которые несут суммарный положительный или отрицательный заряд в условиях использования. Предпочтительными материалами являются те, которые несут суммарный отрицательный заряд, потому что отрицательно заряженный материал будет отталкиваться отрицательно заряженной поверхностью глаза, что позволит поддерживать относительно толстый водянистый слой при нанесении на глаз. Наиболее предпочтительным фосфолипидом является анионный фосфолипид, называемый димиристоилфосфатидилглицерином (DMPG), который представляет собой полиол с суммарным отрицательным зарядом. Фосфатидилглицерин или фосфатидилинозитол являются другими примерами. Подходящие фосфолипидные добавки раскрыты в процитированном выше патенте США № 4914088, который полностью включен в данный документ посредством ссылки для всех целей.Many complex phospholipids are known in the art. They differ in the size, shape, and electrical charge of their polar end groups. Phosphoglycerides are compounds in which one primary hydroxyl group of glycerol is esterified to phosphoric acid and the other two hydroxyl groups are esterified to fatty acids. Therefore, the starting compound of the series is an ester of phosphoric acid and glycerol. This compound contains an asymmetric carbon atom and therefore the term "phosphoglycerides" includes stereoisomers. All phosphoglycerides are characterized by a negative charge of the phosphate group at pH 7, and the pKa _of this group ranges from 1 to 2. The end groups of phosphatidylinositol, phosphatidylglycerol, including diphosphatidylglycerols (commonly called "cardiolipins"), and phosphatidyl sugars have no electrical charge, and all they are polar due to their high content of hydroxyl groups. Due to the negative charge of the phosphate group and the absence of a charge on the terminal group, the net charge of each of these materials is negative, and these materials are within the scope of the present invention. Suitable phospholipids are those that carry a net positive or negative charge under conditions of use. Preferred materials are those that carry a net negative charge because the negatively charged material will be repelled by the negatively charged surface of the eye, allowing a relatively thick watery layer to be maintained when applied to the eye. The most preferred phospholipid is an anionic phospholipid called dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG), which is a polyol with a net negative charge. Phosphatidylglycerol or phosphatidylinositol are other examples. Suitable phospholipid supplements are disclosed in US Pat. No. 4,914,088 cited above, which is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes.

Большинство фосфолипидов нерастворимы в воде. Однако для нанесения на глаз желательно, чтобы фосфолипид был равномерно распределен по водной среде. Для тех немногих фосфолипидов, которые характеризуются растворимостью в диапазоне концентраций, применимых для использования в качестве лечебной композиции, простой водный раствор фосфолипида в физиологическом растворе является удовлетворительным. Для тех фосфолипидов, которые по сути нерастворимы в воде, можно использовать водную композицию в виде эмульсии. Эмульсия обеспечивает лечебную композицию, где фаза, содержащая фосфолипидный компонент, равномерно распределена по всей водной среде-носителю.Most phospholipids are insoluble in water. However, for application to the eye, it is desirable that the phospholipid be evenly distributed throughout the aqueous medium. For those few phospholipids that exhibit solubility over the range of concentrations applicable for use as a therapeutic composition, a simple aqueous solution of the phospholipid in saline is satisfactory. For those phospholipids that are essentially insoluble in water, an aqueous composition in the form of an emulsion can be used. The emulsion provides a treatment composition wherein the phase containing the phospholipid component is evenly distributed throughout the aqueous carrier medium.

Концентрация фосфолипида в лечебной композиции может варьироваться в широких пределах. Лечебная композиция, содержащая сложный фосфолипид в количестве до 0,01 процента по весу, обеспечивает некоторый полезный эффект. Когда лечебная композиция находится в виде эмульсии, возможны композиции, содержащие фосфолипид в повышенных концентрациях, приближающихся к таковым, вызывающим разделение эмульсии на отдельные водную и фосфолипидную фазы. Практически применимый с клинической точки зрения диапазон концентраций фосфолипида в его среде-носителе варьируется от приблизительно 0,1 до 7,0% вес/об. фосфолипида по весу, и более предпочтительно варьируется от приблизительно 0,1 до 5,0% вес/об. Следует отметить, что наиболее желательная концентрация фосфолипида в водной композиции будет варьироваться от субъекта к субъекту.The concentration of phospholipid in the therapeutic composition can vary within wide limits. Therapeutic composition containing complex phospholipid in an amount up to 0.01 percent by weight, provides some beneficial effect. When the therapeutic composition is in the form of an emulsion, compositions containing the phospholipid at elevated concentrations approaching those causing separation of the emulsion into separate aqueous and phospholipid phases are possible. Practically applicable from a clinical point of view, the range of concentrations of phospholipid in its carrier medium varies from about 0.1 to 7.0% w/v. phospholipid by weight, and more preferably ranges from about 0.1 to 5.0% w/v. It should be noted that the most desirable concentration of phospholipid in an aqueous composition will vary from subject to subject.

В фосфолипидной лечебной композиции могут присутствовать другие добавки, включая нейтральные липиды, такие как один или несколько триглицеридов, сложных эфиров холестерина, природных восков и холестеринов; изопреноиды с более высокой молекулярной массой; стабилизаторы; консерванты; регуляторы рН для обеспечения композиции, предпочтительно характеризующейся рН от приблизительно 6 до 8 и более предпочтительно от приблизительно 7,0 до 7,4; соль в концентрации, достаточной для образования изотонической композиции; лекарственные вещества и т. п.Other additives may be present in the phospholipid treatment composition, including neutral lipids such as one or more triglycerides, cholesterol esters, natural waxes and cholesterols; higher molecular weight isoprenoids; stabilizers; preservatives; pH adjusters to provide a composition preferably having a pH of from about 6 to 8, and more preferably from about 7.0 to 7.4; salt in a concentration sufficient to form an isotonic composition; medicinal substances, etc.

Как указано выше, эмульсии по настоящему изобретению могут включать буферные системы на основе бората или бората/полиола. Используемый в данном документе термин "борат" включает борную кислоту, соли борной кислоты, другие фармацевтически приемлемые бораты и их комбинации. Следующие бораты являются особенно предпочтительными: борная кислота, борат натрия, борат калия, борат кальция, борат магния, борат марганца и другие такие боратные соли.As indicated above, the emulsions of the present invention may include buffer systems based on borate or borate/polyol. As used herein, the term "borate" includes boric acid, boric acid salts, other pharmaceutically acceptable borates, and combinations thereof. The following borates are particularly preferred: boric acid, sodium borate, potassium borate, calcium borate, magnesium borate, manganese borate, and other such borate salts.

Используемый в данном документе термин "полиол" включает любое соединение, содержащее по меньшей мере одну гидроксильную группу на каждом из двух соседних атомов углерода, которые не находятся в транс-конфигурации относительно друг друга. Полиолы могут быть линейными или циклическими, замещенными или незамещенными или смесями таких соединений, при условии, что полученный комплекс является водорастворимым и фармацевтически приемлемым. Примеры таких соединений включают сахара, сахарные спирты, сахарные кислоты и уроновые кислоты. Предпочтительными полиолами являются сахара, сахарные спирты и сахарные кислоты, включая без ограничения: маннит, глицерин, ксилит и сорбит. Особенно предпочтительными полиолами являются маннит и сорбит; причем наиболее предпочтительным является сорбит.As used herein, the term "polyol" includes any compound containing at least one hydroxyl group on each of two adjacent carbon atoms that are not in a trans configuration with respect to each other. The polyols may be linear or cyclic, substituted or unsubstituted, or mixtures of such compounds, provided that the resulting complex is water-soluble and pharmaceutically acceptable. Examples of such compounds include sugars, sugar alcohols, sugar acids and uronic acids. Preferred polyols are sugars, sugar alcohols, and sugar acids, including, without limitation, mannitol, glycerol, xylitol, and sorbitol. Particularly preferred polyols are mannitol and sorbitol; with sorbitol being most preferred.

Применение борат-полиольных комплексов в офтальмологических композициях описано в патенте США № 6503497 (Chowhan); полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. Эмульсии по настоящему изобретению предпочтительно содержат один или несколько боратов в концентрации, которая составляет по меньшей мере приблизительно 0,01% вес/об., более типично по меньшей мере приблизительно 0,3% вес/об. и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,8% вес/об., но типично не более приблизительно 5,0% вес/об., более типично не более приблизительно 2,0% вес/об. и еще более типично не более приблизительно 1,2% вес/об. Как правило, желательно, чтобы количество одного или нескольких боратов было достаточным, чтобы обеспечить возможность образования комплексов борат/полиол и, если это необходимо, способствовать гелеобразованию полимера галактоманнана при нанесении эмульсии на глаз.The use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions is described in US Pat. No. 6,503,497 (Chowhan); the entire content of which is incorporated into the present description by reference. The emulsions of the present invention preferably contain one or more borates at a concentration that is at least about 0.01% w/v, more typically at least about 0.3% w/v. and even more typically at least about 0.8% w/v, but typically no more than about 5.0% w/v, more typically no more than about 2.0% w/v. and even more typically no more than about 1.2% w/v. It is generally desirable that the amount of one or more borates be sufficient to allow the formation of borate/polyol complexes and, if necessary, to aid in gelation of the galactomannan polymer when the emulsion is applied to the eye.

Композиции по настоящему изобретению, как правило, включают консервант. Потенциальные консерванты включают без ограничения перекись водорода, хлорсодержащие консерванты, такие как хлорид бензалкония или другие. Однако в соответствии с предпочтительным аспектом офтальмологическая эмульсия по настоящему изобретению по сути не содержит хлорида бензалкония. Наиболее предпочтительными консервантами, включаемыми в офтальмологическую композицию, являются полимерные четвертичные аммониевые соединения.Compositions of the present invention typically include a preservative. Potential preservatives include, but are not limited to, hydrogen peroxide, chlorine-containing preservatives such as benzalkonium chloride, or others. However, according to a preferred aspect, the ophthalmic emulsion of the present invention is substantially free of benzalkonium chloride. The most preferred preservatives included in the ophthalmic composition are polymeric quaternary ammonium compounds.

Используемое в данном документе выражение "по сути не содержит" по отношению к ингредиенту офтальмологической композиции означает, что предполагается, что офтальмологический раствор может быть либо полностью лишен этого конкретного ингредиента, либо включать только номинальное количество этого конкретного ингредиента.As used herein, the expression "substantially free" in relation to an ingredient in an ophthalmic composition means that it is contemplated that an ophthalmic solution may either be completely devoid of that particular ingredient or include only a nominal amount of that particular ingredient.

Полимерные четвертичные аммониевые соединения, применимые в композициях по настоящему изобретению, представляют собой соединения, которые обладают противомикробным эффектом и являются офтальмологически приемлемыми. Предпочтительные соединения этого типа описаны в патентах США №№ 3931319; 4027020; 4407791; 4525346; 4836986; 5037647 и 5300287 и заявке согласно PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.). Наиболее предпочтительным полимерным соединением аммония является поликватерниум 1, также известный как POLYQUAD^® или ONAMERM^® со среднечисловой молекулярной массой 2000-30000. Предпочтительно среднечисловая молекулярная масса составляет 3000-14000.Polymeric quaternary ammonium compounds useful in the compositions of the present invention are compounds that have an antimicrobial effect and are ophthalmologically acceptable. Preferred compounds of this type are described in US Pat. Nos. 3,931,319; 4027020; 4407791; 4525346; 4836986; 5037647 and 5300287 and PCT application WO 91/09523 (Dziabo et al.). The most preferred polymeric ammonium compound is polyquaternium 1, also known as POLYQUAD ^® or ONAMERM ^® with a number average molecular weight of 2000-30000. Preferably the number average molecular weight is 3000-14000.

Полимерные четвертичные аммониевые соединения обычно используются в композициях по настоящему изобретению в количестве, которое составляет более приблизительно 0,00001% вес/об., более типично более приблизительно 0,0003% вес/об. и еще более типично более приблизительно 0,0007% вес/об. офтальмологической композиции. Кроме того, полимерные четвертичные аммониевые соединения обычно используются в композициях по настоящему изобретению в количестве, которое составляет менее приблизительно 3% вес/об., более типично менее приблизительно 0,003% вес/об. и еще более типично менее приблизительно 0,0015% вес/об. офтальмологической композиции.The polymeric quaternary ammonium compounds are typically used in the compositions of the present invention in an amount that is greater than about 0.00001% w/v, more typically greater than about 0.0003% w/v. and even more typically more than about 0.0007% w/v. ophthalmic composition. In addition, polymeric quaternary ammonium compounds are typically used in the compositions of the present invention in an amount that is less than about 3% w/v, more typically less than about 0.003% w/v. and even more typically less than about 0.0015% w/v. ophthalmic composition.

Эмульсия по настоящему изобретению может включать любое из множества офтальмологических терапевтических средств. Неограничивающие примеры потенциальных офтальмологических терапевтических средств для настоящего изобретения включают средства против глаукомы, средства против ангиогенеза; противоинфекционные средства; противовоспалительные средства; факторы роста; иммунодепрессивные средства и противоаллергические средства. Средства против глаукомы включают бета-блокаторы, такие как бетаксолол и левобетаксолол; ингибиторы карбоангидразы, такие как бринзоламид и дорзоламид; простагландины, такие как травопрост, биматопрост и латанопрост; серотонинергические средства; мускариновые средства; дофаминергические агонисты. Средства против ангиогенеза включают ацетат анекортава (RETAANE^TM, Alcon^TM Laboratories, Inc., Форт-Уорт, Техас, США) и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы (RTKi). Противовоспалительные средства включают нестероидные и стероидные противовоспалительные средства, такие как триамцинолона актинид, супрофен, диклофенак, кеторолак, непафенак, римексолон и тетрагидрокортизол. Факторы роста включают EGF или VEGF. Противоаллергические средства включают олопатадин и эпинастин. Офтальмологическое лекарственное средство может присутствовать в виде фармацевтически приемлемой соли.The emulsion of the present invention may include any of a variety of ophthalmic therapeutic agents. Non-limiting examples of potential ophthalmic therapeutic agents for the present invention include anti-glaucoma agents, anti-angiogenesis agents; anti-infective agents; anti-inflammatory drugs; growth factors; immunosuppressive agents and antiallergic agents. Anti-glaucoma agents include beta-blockers such as betaxolol and levobetaxolol; carbonic anhydrase inhibitors such as brinzolamide and dorzolamide; prostaglandins such as travoprost, bimatoprost and latanoprost; serotonergic agents; muscarinic agents; dopaminergic agonists. Anti-angiogenesis agents include anecortava acetate (RETAANE ^™ , Alcon ^™ Laboratories, Inc., Fort Worth, TX, USA) and receptor tyrosine kinase inhibitors (RTKi). Anti-inflammatory agents include non-steroidal and steroidal anti-inflammatory agents such as triamcinolone actinide, suprofen, diclofenac, ketorolac, nepafenac, rimexolone and tetrahydrocortisol. Growth factors include EGF or VEGF. Antiallergic agents include olopatadine and epinastine. The ophthalmic drug may be present as a pharmaceutically acceptable salt.

Настоящее изобретение может быть особенно применимым для доставки терапевтических средств, которые облегчают симптомы связанных с сухостью глаз состояний. Примеры включают без ограничения стероидные и/или нестероидные противовоспалительные средства; селективные ингибиторы PDE IV, такие как циломиласт, циклоспорины, их комбинации или тому подобное. Эмульсия по настоящему изобретению также может быть использована в других областях, таких как доставка охлаждающих средств, доставка антиоксидантов (жирных кислот омега-3 и омега-6) и других биологически активных веществ для офтальмологических вариантов применения. Например, нутрицевтики, такие как витамин А (ретинол), витамин D (кальциферол), витамин Е, токоферолы, витамин К (хинон), бета-каротин (провитамин-А) и их комбинации.The present invention may be particularly applicable to the delivery of therapeutic agents that alleviate symptoms associated with dry eye conditions. Examples include, without limitation, steroidal and/or non-steroidal anti-inflammatory drugs; selective PDE IV inhibitors such as cilomilast, cyclosporins, combinations thereof, or the like. The emulsion of the present invention can also be used in other areas such as the delivery of coolants, the delivery of antioxidants (omega-3 and omega-6 fatty acids) and other biologically active substances for ophthalmic applications. For example, nutraceuticals such as vitamin A (retinol), vitamin D (calciferol), vitamin E, tocopherols, vitamin K (quinone), beta-carotene (provitamin A), and combinations thereof.

Как правило, количества терапевтического средства при его применении могут варьироваться в большой степени в зависимости от используемого средства или средств. Таким образом, концентрация терапевтического средства может составлять по меньшей мере приблизительно 0,005% вес/об., более типично по меньшей мере приблизительно 0,01% вес/об. и еще более типично по меньшей мере приблизительно 0,1% вес/об., но обычно не более приблизительно 10% вес/об., более типично не более приблизительно 4,0% вес/об., еще более типично не более приблизительно 2,0% вес/об.In general, the amounts of a therapeutic agent in use may vary greatly depending on the agent or agents used. Thus, the concentration of the therapeutic agent may be at least about 0.005% w/v, more typically at least about 0.01% w/v. and more typically at least about 0.1% w/v, but typically no more than about 10% w/v, more typically no more than about 4.0% w/v, even more typically no more than about 2 .0% w/v

Эмульсии по настоящему изобретению могут необязательно содержать одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ и/или один или несколько дополнительных активных ингредиентов. Вспомогательные вещества, потенциально используемые в офтальмологических эмульсиях, включают без ограничения мягчительные средства, средства, регулирующие тоничность, консерванты, хелатирующие средства, буферные средства и поверхностно-активные вещества. Другие вспомогательные вещества включают солюбилизирующие средства, стабилизирующие средства, повышающие комфорт средства, полимеры, смягчающие средства, регулирующие рН средства и/или смазывающие средства.The emulsions of the present invention may optionally contain one or more additional excipients and/or one or more additional active ingredients. Excipients potentially used in ophthalmic emulsions include, but are not limited to, emollients, tonicity agents, preservatives, chelating agents, buffering agents, and surfactants. Other excipients include solubilizing agents, stabilizing agents, comforting agents, polymers, emollients, pH adjusting agents and/or lubricants.

Эмульсия, как правило, является водной и поэтому содержит значительное количество воды, которая, как правило, является очищенной. Эмульсия, как правило, включает воду в концентрации, составляющей по меньшей мере приблизительно 50% вес/об., более типично по меньшей мере приблизительно 85% вес/об. и еще более типично по меньшей мере приблизительно 93% вес/об., но обычно не более приблизительно 99,99% вес/об., более типично не более приблизительно 99,0% вес/об., еще более типично не более приблизительно 0,3% вес/об. и даже еще более типично не более приблизительно 98%% вес/об.The emulsion is usually aqueous and therefore contains a significant amount of water, which is usually purified. The emulsion typically comprises water at a concentration of at least about 50% w/v, more typically at least about 85% w/v. and more typically at least about 93% w/v, but typically no more than about 99.99% w/v, more typically no more than about 99.0% w/v, even more typically no more than about 0 .3% w/v and even more typically no more than about 98% w/v.

Эмульсия по настоящему изобретению может быть образована с использованием различных протоколов и методик комбинирования и смешивания, известных специалистам в данной области техники. Однако в соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления ингредиенты смешивают и объединяют в соответствии с конкретным протоколом. В соответствии с таким протоколом получают несколько смесей, и эти смеси объединяют с образования эмульсии. Первую смесь образуют путем смешивания масла и поверхностно-активных веществ при повышенной температуре с образованием смеси масляной фазы. Вторую смесь образуют путем смешивания анионного фосфолипида с очищенной водой при повышенной температуре с образованием смеси водной фазы. После этого смесь масляной фазы и смесь водной фазы смешивают при повышенной температуре и затем гомогенизируют с использованием гомогенизатора с образованием исходной эмульсии. Третью смесь образуют путем смешивания галактоманнанового полимера с водой и регулирования рН по мере необходимости с образованием суспензии галактоманнанового полимера. Затем суспензию галактоманнанового полимера смешивают с исходной эмульсией и получают эмульсию, усиленную полимером. Четвертую смесь образуют путем смешивания любой комбинации следующих соединений с образованием солевого раствора: бората, полиола, консерванта и любых других ингредиентов. Раствор соли и усиленную эмульсию затем смешивают с последующим добавлением достаточного количества (Q.S.) воды и регулированием рН.The emulsion of the present invention can be formed using various combination and mixing protocols and techniques known to those skilled in the art. However, in accordance with one preferred embodiment, the ingredients are mixed and combined in accordance with a specific protocol. Several mixtures are prepared according to this protocol and these mixtures are combined to form an emulsion. The first mixture is formed by mixing the oil and surfactants at an elevated temperature to form an oil phase mixture. The second mixture is formed by mixing the anionic phospholipid with purified water at an elevated temperature to form an aqueous phase mixture. Thereafter, the oil phase mixture and the aqueous phase mixture are mixed at an elevated temperature and then homogenized using a homogenizer to form an initial emulsion. The third mixture is formed by mixing the galactomannan polymer with water and adjusting the pH as needed to form a suspension of the galactomannan polymer. The galactomannan polymer suspension is then mixed with the original emulsion to form a polymer-enhanced emulsion. The fourth mixture is formed by mixing any combination of the following compounds to form a saline solution: borate, polyol, preservative and any other ingredients. The salt solution and fortified emulsion are then mixed, followed by the addition of sufficient (Q.S.) water and pH adjustment.

Эмульсию можно использовать в качестве смазывающего средства для глаз, средства доставки лекарственного средства или тому подобного. Однако было обнаружено, что она особенно желательна для использования в качестве средства терапии сухости глаз. Таким образом, индивидуум, у которого диагностированы или наблюдаются симптомы сухости глаз, может дозированно наносить эмульсию на поверхность глаз данного индивидуума для обеспечения уменьшения выраженности симптомов сухости глаз. Обычно эмульсия предоставляется в пипетке, так что индивидуум может осуществлять инстилляцию одной, двух или более капель в один или оба глаза регулярно или по мере необходимости. При осуществлении инстилляции эмульсия, как правило, образует гель на поверхности роговицы глаза, обеспечивая более существенные терапевтические эффекты, такие как способствование доставке липидов к поверхности глаза.The emulsion can be used as an eye lubricant, drug delivery vehicle, or the like. However, it has been found to be particularly desirable for use as a treatment for dry eyes. Thus, an individual diagnosed with or experiencing symptoms of dry eye can dose the emulsion onto the surface of that individual's eyes to provide relief from the symptoms of dry eye. Typically, the emulsion is provided in a pipette so that the individual can instill one, two or more drops into one or both eyes regularly or as needed. Upon instillation, the emulsion typically forms a gel on the surface of the cornea of the eye, providing more significant therapeutic effects such as promoting delivery of lipids to the surface of the eye.

Преимущественно, стабильность эмульсии типа "масло в воде" по настоящему изобретению может облегчать смазывание и/или доставку липидов (например, липидных терапевтических средств) к поверхности глаза. Эти липиды могут способствовать стабилизации слезной пленки и/или могут обеспечить альтернативные терапевтические преимущества в отношении глаза. Кроме того, мукоадгезивный полимер может способствовать увеличению времени нахождения эмульсий на поверхности глаза, ввиду чего эмульсии могут быть более эффективными.Advantageously, the stability of the oil-in-water emulsion of the present invention may facilitate lubrication and/or delivery of lipids (eg, lipid therapeutics) to the ocular surface. These lipids may help stabilize the tear film and/or may provide alternative therapeutic benefits to the eye. In addition, the mucoadhesive polymer may increase the residence time of the emulsions on the ocular surface, whereby the emulsions may be more effective.

СоставыLineups

Состав эмульсии по настоящему изобретению включал: HP-гуар, борную кислоту, пропиленгликоль (мягчительное средство), динатрия эдетат, сорбит и поликвад (консервант) в водной фазе и минеральное масло, анионный фосфолипид (димиристоилфосфатидилглицерин) и сорбитантристеарат и полиоксил-40-стеарат (эмульгирующие средства) в масляной фазе. Эмульсия по настоящему изобретению (обозначенная как HP-гуаровая эмульсия) и эмульсия сравнения (обозначенная как эмульсия SYSB) имеют одинаковый общий состав, но различаются по размеру капель и концентрации HP-гуара, как показано в таблице 1. The composition of the emulsion of the present invention included: HP-guar, boric acid, propylene glycol (emollient), disodium edetate, sorbitol and polyquad (preservative) in the aqueous phase and mineral oil, anionic phospholipid (dimyristoylphosphatidylglycerol) and sorbitan tristearate and polyoxyl-40-stearate ( emulsifying agents) in the oil phase. The emulsion of the present invention (denoted as HP-guar emulsion) and the reference emulsion (denoted as SYSB emulsion) have the same general composition but differ in droplet size and HP-guar concentration, as shown in Table 1.

ТАБЛИЦА 1TABLE 1

КОМПОНЕНТCOMPONENT ПРОЦЕНТНАЯ
КОНЦЕНТРАЦИЯ, ВЕС/ОБ.
(HP-гуар по настоящему изобретению)INTEREST
CONCENTRATION, WEIGHT / ABOUT.
(HP guar of the present invention) ПРОЦЕНТНАЯ
КОНЦЕНТРАЦИЯ, ВЕС/ОБ.
(эмульсия сравнения SYSB)INTEREST
CONCENTRATION, WEIGHT / ABOUT.
(SYSB comparison emulsion) Поликватерниум-1Polyquaternium-1 0,001+10%^* 0.001+10% ^* 0,001+10%^* 0.001+10% ^* HP-гуарHP Guar 0,150.15 0,050.05 Минеральное маслоMineral oil 1,01.0 1,01.0 Борная кислотаBoric acid 1,01.0 1,01.0 Анионный фосфолипидAnionic phospholipid 0,0050.005 0,0050.005 Полиоксил-40-стеаратPolyoxyl-40-stearate 0,380.38 0,380.38 СорбитантристеаратSorbitan tristearate 0,290.29 0,290.29 Пропиленгликольpropylene glycol 0,60.6 0,60.6 СорбитSorbitol 0,70.7 0,70.7 Динатрия эдетатDisodium edetat 0,0250.025 0,0250.025 Натрия гидроксидsodium hydroxide Необходимая для доведения pH до 7,0Required to bring the pH to 7.0 Необходимая для доведения pH до 7,0Required to bring the pH to 7.0 Хлористоводородная кислотаHydrochloric acid Необходимая для доведения pH до 7,0Required to bring the pH to 7.0 Необходимая для доведения pH до 7,0Required to bring the pH to 7.0 Очищенная водаPurified water QS для достижения 100QS to reach 100 QS для достижения 100QS to reach 100 Хлористоводородная кислотаHydrochloric acid Необходимая для доведения pH до 7,0Required to bring the pH to 7.0 Необходимая для доведения pH до 7,0Required to bring the pH to 7.0 Очищенная водаPurified water QS для достижения 100QS to reach 100 QS для достижения 100QS to reach 100 Защита от высыхания (%)Dry protection (%) 39,5 ± 14,639.5 ± 14.6 7,1 ± 10,07.1 ± 10.0 Сохранение защиты (%)Protection Retention (%) 32,6 ± 13,632.6 ± 13.6 11,0 ± 8,511.0±8.5

В приведенной выше таблице 1 показан один состав, например HP-гуаровая эмульсия, в соответствии с настоящим изобретением и состав эмульсии сравнения SYSB. По сравнению с эмульсией сравнения SYSB HP-гуаровая эмульсия характеризуется уменьшением размера капли D₉₀ с 480 нм до 150 нм при использовании гомогенизатора высокого давления. Уменьшение размера капель позволяет увеличить концентрацию HP-гуара при сохранении хорошей физической стабильности. Table 1 above shows one formulation, eg HP guar emulsion, according to the present invention and the formulation of the SYSB comparison emulsion. Compared to the reference emulsion SYSB HP-guar emulsion, the droplet size D ₉₀ was reduced from 480 nm to 150 nm using a high pressure homogenizer. Reducing the droplet size allows increasing the concentration of HP-guar while maintaining good physical stability.

ТАБЛИЦА 2TABLE 2

КомпонентыComponents Типичный диапазон концентраций для тестированияTypical concentration range for testing Поликватерниум-1Polyquaternium-1 0-0,001%0-0.001% Минеральное маслоMineral oil 11 HP-гуарHP Guar 0,15-0,50.15-0.5 Полиоксил-40-стеарат Polyoxyl-40-stearate 0,19-0,380.19-0.38 Сорбитантристеарат Sorbitan tristearate 0,15-0,290.15-0.29 Анионный фосфолипидAnionic phospholipid 0-0,10-0.1 Борная кислотаBoric acid 1,01.0 СорбитSorbitol 0,70.7 Пропиленгликольpropylene glycol 0,60.6 ZnCl₂ ZnCl ₂ 0-0,00150-0.0015

Таблица 2 выше показывает обычный диапазон концентраций в соответствии с настоящим изобретением. Table 2 above shows the usual range of concentrations in accordance with the present invention.

Материалы и способыMaterials and methods

Анализ гидратации клеток и сохранения гидратации поверхностиAnalysis of cell hydration and surface hydration retention

Монослойные клетки эпителия роговицы человека (HCE) FTT (14-3-3) выращивали до достижения конфлюэнтности на покрытых коллагеном IV 48-луночных планшетах в среде EpiLife^®, содержащей кальций и дополненной добавкой для роста роговицы человека, в течение ~ 48 часов. Затем клетки инкубировали со 150 мкл тестируемого состава (HP-гуаровой эмульсией, SYSB или средой-носителем) в течение 30 минут при 37°С. Чтобы измерить гидратационную защиту клеток от высыхания, тестируемые составы осторожно удаляли, а клетки высушивали при 37°С и относительной влажности 45% в течение 30 минут. Чтобы измерить сохранение гидратации после высушивания, тестируемые составы осторожно удаляли, и клетки трижды промывали средой (среда EpiLife^® с кальцием) и затем высушивали, как описано выше. Human corneal epithelial epithelial (HCE) monolayer cells FTT (14-3-3) were grown to confluency in collagen IV coated 48-well plates in ^EpiLife® media containing calcium supplemented with human corneal growth supplement for ~48 hours. The cells were then incubated with 150 μl of the test composition (HP-guar emulsion, SYSB or vehicle medium) for 30 minutes at 37°C. To measure the hydration protection of cells from drying out, the test formulations were carefully removed and the cells were dried at 37° C. and 45% relative humidity for 30 minutes. To measure hydration retention after drying, test formulations were carefully removed and cells were washed three times with media ( ^EpiLife® media with calcium) and then dried as described above.

После высушивания жизнеспособность клеток измеряли с использованием анализа MTS (Promega, Мэдисон, Висконсин, США). % жизнеспособности рассчитывали относительно контроля с не обладающей высушивающим действием средой (поглощение для тестируемого образца/поглощение для контроля с не обладающей высушивающим действием средой х 100). Степень защиты (%) рассчитывали как показатель жизнеспособности для тестируемого состава относительно контроля с высушивающей средой (% жизнеспособности для тестируемого образца - % жизнеспособности для контроля с высушивающей средой).After drying, cell viability was measured using the MTS assay (Promega, Madison, Wisconsin, USA). % viability was calculated relative to the non-drying media control (test sample absorbance/non-drying media control absorbance x 100). The degree of protection (%) was calculated as an indicator of the viability of the test composition relative to the control with drying medium (% viability for the test sample -% viability for the control with drying medium).

Предел упругости волоконTensile strength of fibers

Реометр растяжения HAAKE CaBER1 (Thermo Scientific) использовали для характеристики времени до разрыва полимерных волокон (PFBUT) каждого тестируемого состава. Анализируемый состав загружали между двумя пластинами реометра. Верхнюю пластинку отводили на расстояние 8,00 мм, представляющее собой среднее расстояние между верхним и нижним веками. Высокоточный лазерный микрометр использовали для измерения диаметра истонченного волокна как функции времени. Время, необходимое для разрыва находящегося между двумя пластинами состава, регистрировали как PFBUT.A HAAKE CaBER1 tension rheometer (Thermo Scientific) was used to characterize the time to break of the polymer fibers (PFBUT) of each tested formulation. The composition to be analyzed was loaded between two rheometer plates. The upper plate was retracted to a distance of 8.00 mm, which is the average distance between the upper and lower eyelids. A high precision laser micrometer was used to measure the thinned fiber diameter as a function of time. The time required to break the composition between the two plates was recorded as PFBUT.

Результаты results

Сохранение гидратации клеток и гидратационная защитаPreservation of cellular hydration and hydration protection

HP-гуаровая эмульсия продемонстрировала значительно более высокую гидратационную защиту после высушивания по сравнению с эмульсией сравнения SYSB. % жизнеспособности клеток (среднее значение ± SD) после высушивания в культивируемых клетках HCE, предварительно обработанных тестируемыми составами, составлял 39,5 ± 14,6 (размер выборки, n=33) при использовании HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению, 7,1 ± 10,0 (при размере выборки, составляющем n=63) при использовании эмульсии сравнения SYSB (фигура 1). % жизнеспособности клеток (среднее значение ± SD) после высушивания в культивируемых клетках HCE, предварительно обработанных контролем с высушивающей средой (тот же состав, что и в HP-гуаровой эмульсии, но без HP-гуаровой эмульсии), составлял -0,1 ± 0,9 (размер выборки, n=38).The HP guar emulsion showed significantly higher hydration protection after drying compared to the SYSB reference emulsion. The % cell viability (mean ± SD) after drying in cultured HCE cells pre-treated with test formulations was 39.5 ± 14.6 (sample size, n=33) using the HP guar emulsion of the present invention, 7.1 ± 10.0 (with a sample size of n=63) using the SYSB comparison emulsion (FIG. 1). The % cell viability (mean ± SD) after drying in cultured HCE cells pretreated with drying medium control (same composition as in HP guar emulsion but without HP guar emulsion) was -0.1 ± 0 .9 (sample size, n=38).

Защита от высыхания за счет сохранения гидратации после промывания от составов также была значительно выше для HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению по сравнению с эмульсией сравнения SYSB и численно выше у клеток, обработанных HP-гуаровой эмульсией, по сравнению с эмульсией сравнения SYSB (фигура 2). % жизнеспособности клеток после промывания составлял 32,6 ± 13,6 (размер выборки, n=33), 11,0 ± 8,5 (размер выборки, n=63) в образцах, предварительно обработанных HP-гуаровой эмульсией по настоящему изобретению и эмульсией сравнения SYSB соответственно. % жизнеспособности клеток после промывания для контроля с высушивающей средой (тот же состав, что и в HP-гуаровой эмульсии, но без HP-гуаровой эмульсии) составлял 1,2 ± 0,6 (размер выборки, n=63). Desiccation protection by maintaining hydration after formulation washes was also significantly higher for the HP Guar Emulsion of the present invention compared to the SYSB Comparative Emulsion and numerically higher in cells treated with HP Guar Emulsion than the SYSB Comparative Emulsion (Figure 2 ). The % cell viability after washing was 32.6 ± 13.6 (sample size, n=33), 11.0 ± 8.5 (sample size, n=63) in samples pre-treated with HP-guar emulsion of the present invention and comparison emulsion SYSB, respectively. The % cell viability after washing for control with drying medium (same composition as in HP guar emulsion but without HP guar emulsion) was 1.2 ± 0.6 (sample size, n=63).

Эпителиальные клетки роговицы, обработанные HP-гуаровой эмульсией по настоящему изобретению, продемонстрировали повышенную гидратационную защиту и сохранение гидратации в отношении высыхания по сравнению с эмульсией сравнения SYSB. Защита от высыхания была приблизительно в 3 раза выше у HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению по сравнению с эмульсией сравнения SYSB, что указывает на то, что состав на основе HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению также обеспечивает более длительное влагоудержание и эффект гидратации, чем эмульсия сравнения SYSB. Corneal epithelial cells treated with the HP-guar emulsion of the present invention showed increased hydration protection and hydration retention with respect to drying compared to the SYSB reference emulsion. Dry protection was approximately 3 times higher for the HP Guar Emulsion of the present invention compared to the SYSB reference emulsion, indicating that the HP Guar Emulsion of the present invention also provides longer lasting moisture retention and hydration effect than comparison emulsion SYSB.

Предел упругости волокон. Elastic limit of fibers.

HP-гуаровая эмульсия по настоящему изобретению показала значительное увеличение предела упругости волокон по сравнению с составом сравнения SYSB (р<0,05). PFBUT (среднее ± SD) при скорости сдвига 10^-1 с составляло 0,031 ± 0,008 с для HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению, 0,016 ± 0,005 с для эмульсии сравнения SYSB (фигура 3). PFBUT (среднее ± SD) при скорости сдвига 10^-1 с для контрольной среды (тот же состав, что и в HP-гуаровой эмульсии, но без HP-гуаровой эмульсии) составляло 0,017 ± 0,001 с.The HP-guar emulsion of the present invention showed a significant increase in fiber tensile strength compared to the SYSB reference formulation (p<0.05). PFBUT (mean ± SD) at a shear rate of 10 ^-1 s was 0.031 ± 0.008 s for the HP guar emulsion of the present invention, 0.016 ± 0.005 s for the SYSB reference emulsion (Figure 3). PFBUT (mean ± SD) at a shear rate of 10 ^-1 s for the control medium (same composition as in HP guar emulsion but without HP guar emulsion) was 0.017 ± 0.001 s.

Результаты показывают, что состав на основе HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению и эмульсия сравнения SYSB характеризуются временем до разрыва волокна 0,031 с и 0,016 с соответственно, и что различие является статистически значимым (р<0,05). Следовательно, применение состава на основе HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению должно позволить снизить скорость испарения слезной жидкости у пациентов с болезнью сухого глаза, обусловленной испарением. Кроме того, применение состава на основе HP-гуаровой эмульсии по настоящему изобретению также должно позволить пациентам с болезнью сухого глаза, обусловленной дефицитом водного компонента, характеризующимся наличием низкого объема слезной жидкости ввиду недостаточного продуцирования водного компонента, в достаточной степени обеспечивать гидратацию глазной поверхности. The results show that the HP guar emulsion formulation of the present invention and the SYSB reference emulsion have a time to fiber break of 0.031 s and 0.016 s, respectively, and that the difference is statistically significant (p<0.05). Therefore, the use of the HP-guar emulsion formulation of the present invention should reduce the rate of tear evaporation in patients with evaporative dry eye disease. In addition, the use of the HP-guar emulsion formulation of the present invention should also allow patients with water-deficient dry eye disease, characterized by low tear volume due to insufficient production of the water component, to adequately hydrate the ocular surface.

Claims (29)

1. Офтальмологическая эмульсия, при этом эмульсия содержит:1. Ophthalmic emulsion, wherein the emulsion contains: воду, образующую водную фазу;water forming an aqueous phase; масло, образующее масляную фазу;an oil forming an oil phase; гидрофильное поверхностно-активное вещество, характеризующееся значением HLB от 10 до 18;a hydrophilic surfactant having an HLB value of 10 to 18; гидрофобное поверхностно-активное вещество, характеризующееся значением HLB от 1 до 6;a hydrophobic surfactant having an HLB value of 1 to 6; заряженный фосфолипид;charged phospholipid; борат;borate; мукоадгезивный галактоманнановый полимер иmucoadhesive galactomannan polymer and консервант; preservative; при этом мукоадгезивный галактоманнановый полимер присутствует в эмульсии в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,12% вес./об., но не более 0,4% вес./об.;wherein the mucoadhesive galactomannan polymer is present in the emulsion at a concentration of at least 0.12% w/v but not more than 0.4% w/v; при этом консервант не содержит хлорида бензалкония; иwhile the preservative does not contain benzalkonium chloride; And указанная эмульсия содержит капли масла, диспергированные в воде, и размер капли D₉₀ составляет менее 700 нм, но более 10 нм,said emulsion contains oil droplets dispersed in water, and the droplet size D ₉₀ is less than 700 nm but more than 10 nm, при этом офтальмологическая эмульсия характеризуется уровнем гидратационной защиты от высыхания, который на по меньшей мере 10% выше, чем у контрольной эмульсии, при этом контрольная эмульсия характеризуется таким же составом, как и офтальмологическая эмульсия, за исключением того, что она содержит 0,05% вес./об. такого же галактоманнанового полимера, как используемый в офтальмологической эмульсии.wherein the ophthalmic emulsion has a level of hydration protection from drying out that is at least 10% higher than that of the control emulsion, wherein the control emulsion has the same composition as the ophthalmic emulsion, except that it contains 0.05% wt./rev. the same galactomannan polymer as used in the ophthalmic emulsion. 2. Эмульсия по п. 1, где масло представляет собой углеводород, выбранный из минерального масла, парафинового масла и вазелина.2. The emulsion of claim. 1, where the oil is a hydrocarbon selected from mineral oil, paraffin oil and petrolatum. 3. Эмульсия по п. 1, где масло составляет по меньшей мере 0,1% вес./об. и не более 3% вес./об. эмульсии. 3. The emulsion according to claim 1, where the oil is at least 0.1% wt./about. and not more than 3% wt./about. emulsions. 4. Эмульсия по п. 3, где гидрофильное поверхностно-активное вещество присутствует в эмульсии в количестве, которое составляет по меньшей мере 0,08% вес./об. и при этом составляет не более приблизительно 0,8% вес./об.4. The emulsion according to claim 3, where the hydrophilic surfactant is present in the emulsion in an amount that is at least 0.08% wt./about. and at the same time is not more than about 0.8% wt./about. 5. Эмульсия по п. 4, где гидрофильное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтилен-40-стеарат.5. The emulsion of claim 4 wherein the hydrophilic surfactant is polyoxyethylene 40 stearate. 6. Эмульсия по п. 4, где гидрофобное поверхностно-активное вещество составляет по меньшей мере приблизительно 0,12% вес./об. и при этом составляет не более 2,0% вес./об.6. Emulsion according to claim 4, where the hydrophobic surfactant is at least about 0.12% wt./about. and at the same time is not more than 2.0% wt./about. 7. Эмульсия по п. 6, где гидрофобное поверхностно-активное вещество представляет собой сорбитантристеарат.7. The emulsion of claim 6 wherein the hydrophobic surfactant is sorbitan tristearate. 8. Эмульсия по п. 1, где мукоадгезивный галактоманнановый полимер выбран из группы, состоящей из гуара и гидроксипропилгуара.8. The emulsion of claim 1 wherein the mucoadhesive galactomannan polymer is selected from the group consisting of guar and hydroxypropyl guar. 9. Эмульсия по п. 1, где заряженный фосфолипид представляет собой анионный фосфолипид, называемый димиристоилфосфатидилглицерином.9. The emulsion of claim 1 wherein the charged phospholipid is an anionic phospholipid called dimyristoylphosphatidylglycerol. 10. Эмульсия по п. 9, где фосфолипид присутствует в эмульсии в концентрации от приблизительно 0,13 до 0,3 процента по весу.10. The emulsion of claim 9 wherein the phospholipid is present in the emulsion at a concentration of from about 0.13 to 0.3 percent by weight. 11. Эмульсия по п. 1, дополнительно содержащая буферную систему на основе бората/полиола.11. An emulsion according to claim 1 further comprising a borate/polyol buffer system. 12. Эмульсия по п. 11, где консервант представляет собой полимерное четвертичное аммониевое соединение.12. The emulsion of claim 11, wherein the preservative is a polymeric quaternary ammonium compound. 13. Эмульсия по п. 1, где:13. Emulsion according to claim 1, where: i) масляная фаза представлена в виде капель в пределах водной фазы и капли характеризуются диаметром D₉₀, составляющим не более приблизительно 700 нм, но при этом составляющим по меньшей мере 10 нм; иi) the oil phase is present as droplets within the aqueous phase and the droplets have a D ₉₀ diameter of no more than about 700 nm but still at least 10 nm; And ii) борат и галактоманнановый полимер совместно обеспечивают образование геля при инстилляции эмульсии в глаз индивидуума.ii) the borate and the galactomannan polymer together provide a gel upon instillation of the emulsion into the eye of an individual. 14. Эмульсия по п. 13, где масляная фаза представлена в виде капель в пределах водной фазы и капли характеризуются диаметром D₉₀, составляющим не более приблизительно 500 нм, но при этом составляющим по меньшей мере 30 нм.14. The emulsion of claim 13, wherein the oil phase is in the form of droplets within the aqueous phase and the droplets have a D ₉₀ diameter of no more than about 500 nm, but at least 30 nm. 15. Эмульсия по п. 14, где масляная фаза представлена в виде капель в пределах водной фазы и капли характеризуются диаметром D₉₀, составляющим не более приблизительно 300 нм, но при этом составляющим по меньшей мере 50 нм.15. The emulsion of claim 14, wherein the oil phase is in the form of droplets within the aqueous phase and the droplets have a D ₉₀ diameter of no more than about 300 nm, but at least 50 nm.

Images