RU2793315C2 - Boronic acid derivatives - Google Patents

Abstract

FIELD: pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to derivatives of α-aminoboronic acid, namely to the compound of formula (I) and its stereoisomers, including their mixtures in all ratios. In formula (I): LY means (CH₂)_m; X means a heterobicycle or heterotricycle of the formula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) or (xi), each, independently of each other friend, unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by R^5a; Y means P² or P³; P² means phenyl, unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted by R^3a; P³ means a bicyclic 8-, 9- or 10-membered heterocycle, unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted by Hal, R^3a, and where the heterocyclic system contains 1 atom of O; Cy¹, Cy², Cy³, Cy⁴ and Cy⁵ mean, each, independently of each other, Ar¹ or Het¹; R¹, R² mean H; R^3a means linear or branched C₁-C₆-alkyl; R^5a means H, R^3a-; T¹, T², T³, T⁴, T⁵, T⁶, T⁷, T⁸ and T⁹ mean O; Ar¹ is an aromatic 6-membered carbocycle, Het¹ is saturated, unsaturated or aromatic 5- or 6-membered heterocycle containing 1 atom of N; m means 1 or 2; Hal means F, Cl, Br or I. A method for obtaining the compound of formula (I), pharmaceutical composition and application of the compound of formula (I) are also proposed.

EFFECT: proposed compounds are useful for inhibiting the activity of the immunoproteasome (LMP7) and for the treatment and/or prevention of medical conditions caused by the activity of the immunoproteasome, such as inflammatory and autoimmune diseases, neurodegenerative diseases, proliferative diseases and malignant neoplasm.

19 cl, 3 tbl, 11 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение относится к производным α-аминобороновой кислоты. Эти соединения являются полезными для ингибирования активности иммунопротеасомы (LMP7) и для лечения и/или предотвращения медицинских состояний, вызванных активностью иммунопротеасомы, таких как воспалительные и аутоиммунные заболевания, нейродегенеративные заболевания, пролиферативные заболевания и злокачественное новообразование. В частности, соединения настоящего изобретения являются селективными ингибиторами иммунопротеасомы.The present invention relates to α-aminoboronic acid derivatives. These compounds are useful for inhibiting the activity of the immunoproteasome (LMP7) and for the treatment and/or prevention of medical conditions caused by the activity of the immunoproteasome, such as inflammatory and autoimmune diseases, neurodegenerative diseases, proliferative diseases and malignancy. In particular, the compounds of the present invention are selective inhibitors of the immunoproteasome.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Протеасома (также известна как макропейн, мильтикаталитическая протеаза и 20S протеаза) представляет собой высокомолекулярную, мультисубъединичную протеазу, которая была идентифицирована в каждом исследованном виде от архебактерии до человека. Фермент имеет природную молекулярную массу приблизительно 650,000 и, как обнаружено с помощью электронной микроскопии, характерную цилиндрическую морфологию (Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8; и Orlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297). Субъединицы протеасомы имеют молекулярную массу в диапазоне от 20,000 до 35,000, и гомологичны друг с другом, но не с какой-либо из известных протеаз.The proteasome (also known as macropain, multicatalytic protease, and 20S protease) is a high molecular weight, multisubunit protease that has been identified in every species studied from archaea to humans. The enzyme has a natural molecular weight of approximately 650,000 and has been found by electron microscopy to have a characteristic cylindrical morphology (Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8; and Orlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297) . The proteasome subunits have a molecular weight ranging from 20,000 to 35,000, and are homologous to each other, but not to any of the known proteases.

20S протеасома представляет собой цилиндрический мультикаталитический протеазный комплекс с молекулярной массой 700 кДа, состоящий из 28 субъединиц, классифицируемых как α- и β-типа, которые расположены в 4 упакованных гептамерных кольцах. У дрожжей и других эукариот 7 различных α субъединиц образуют наружные кольца и 7 различных β субъединиц составляют внутренние кольца, α субъединицы служат в качестве связывающих сайтов для 19S (РА700) и 1 IS (PR68) регуляторных комплексов, а также в качестве физического барьера для внутренней протеолитической камеры, образуемой двумя кольцами β субъединиц. Таким образом, полагают, что in vivo протеасома существует в виде 26S частицы ("26S протеасома"). В экспериментах in vivo было показано, что ингибирование 20S формы протеасомы легко может коррелировать с ингибированием 26S протеасомы.The 20S proteasome is a 700 kDa cylindrical multicatalytic protease complex consisting of 28 subunits classified as α- and β-type, arranged in 4 packed heptameric rings. In yeast and other eukaryotes, 7 different α subunits form the outer rings and 7 different β subunits make up the inner rings, the α subunits serve as binding sites for the 19S (PA700) and 1 IS (PR68) regulatory complexes, as well as a physical barrier to the inner rings. proteolytic chamber formed by two rings of β subunits. Thus, the proteasome is believed to exist in vivo as a 26S particle ("26S proteasome"). In vivo experiments have shown that inhibition of the 20S form of the proteasome can easily correlate with inhibition of the 26S proteasome.

Расщепление аминоконцевых пропоследовательностей β субъединиц при образовании частицы обнажает амино-концевые остатки треонина, которые служат в качестве каталитических нуклеофилов. Таким образом, субъединицы, которые отвечают в протеасоме за каталитическую активность, обладают аминоконцевым нуклеофильным остатком, и эти субъединицы относятся к семейству N-концевых нуклеофилов (Ntn) ATTY REF: 26500-0023WO1 гидролазы (где нуклеофильный N-концевой остаток представляет собой, например, Cys, Ser, Thr, и другие нуклеофильные фрагменты). Это семейство включает, например, пенициллин G ацилазу (PGA), пенициллин V ацилазу (PVA), глутамин PRPP амидотрансферазу (GAT) и бактериальную гликозиласпарагиназу. Дополнительно к повсеместно экспрессируемым β субъединицам, высшие позвоночные также имеют три интерферон-γ-индуцируемые β субъединицы (LMP7, LMP2 и MECL1), которые заменяют их нормальные аналоги, β5, β1 и β2, соответственно. Когда представлены все три IFN-γ-индуцируемые субъединицы, протеасому называют "иммунопротеасомой". Таким образом, эукариотические клетки могут иметь две формы протеасом в различных соотношениях.Cleavage of the amino-terminal prosequences of the β subunits during particle formation exposes amino-terminal threonine residues that serve as catalytic nucleophiles. Thus, the subunits that are responsible for catalytic activity in the proteasome possess an amino-terminal nucleophilic residue, and these subunits belong to the N-terminal nucleophile (Ntn) family of hydrolases ATTY REF: 26500-0023WO1 (wherein the nucleophilic N-terminal residue is, for example, Cys, Ser, Thr, and other nucleophilic moieties). This family includes, for example, penicillin G acylase (PGA), penicillin V acylase (PVA), glutamine PRPP amidotransferase (GAT), and bacterial glycosylasparaginase. In addition to the ubiquitously expressed β subunits, higher vertebrates also have three interferon-γ-inducible β subunits (LMP7, LMP2 and MECL1) that replace their normal counterparts, β5, β1 and β2, respectively. When all three IFN-γ inducible subunits are present, the proteasome is referred to as an "immunoproteasome". Thus, eukaryotic cells can have two forms of proteasomes in different ratios.

За счет использования различных пептидных субстратов, были определены три основные протеолитические активности для эукариотических 20S протеасом: химотрипсиноподобная активность (CT-L), которая обеспечивает отщепление после больших гидрофобных остатков; трипсиноподобная активность (T-L), которая обеспечивает отщепление после основных остатков; и пептидилглутамил-пептид-гидролизирующая активность (PGPH), которая обеспечивает отщепление после кислотных остатков. Также протеасоме были приписаны две дополнительные менее характерные активности: BrAAP активность, которая обеспечивает отщепление после разветвленных аминокислот; и SNAAP активность, которая обеспечивает отщепление после небольших нейтральных аминокислот. Несмотря на то, что обе формы протеасомы обладают всеми пятью ферментативными активностями, были описаны различия в степени проявления активностей между формами на основании специфических субстратов. Для обеих форм протеасомы полагают, что основные протеасомные протеолитические активности обеспечиваются различными каталитическими сайтами в пределах 20S ядра.Through the use of various peptide substrates, three major proteolytic activities have been identified for eukaryotic 20S proteasomes: chymotrypsin-like activity (CT-L), which allows for cleavage after large hydrophobic residues; trypsin-like activity (T-L), which ensures cleavage after basic residues; and peptidylglutamyl peptide hydrolyzing activity (PGPH), which provides cleavage after acid residues. Two additional less characteristic activities have also been assigned to the proteasome: BrAAP activity, which provides for cleavage after branched-chain amino acids; and SNAAP activity, which allows for cleavage after small neutral amino acids. Despite the fact that both forms of the proteasome have all five enzymatic activities, differences in the degree of manifestation of activities between forms based on specific substrates have been described. For both forms of the proteasome, it is believed that the main proteasome proteolytic activities are provided by different catalytic sites within the 20S core.

У эукариот распад белков преимущественно опосредуется с помощью убиквитинового пути, в котором белки, нацеленные для разрушения, лигируются с полипептидом убиквитином, состоящим из 76 аминокислот. После нацеливания, убиквитинированные белки затем служат в качестве субстратов для 26S протеасомы, которая расщепляет белки на короткие пептиды путем воздействия ее трех основных протеолитических активностей. Кроме осуществления основной функции во внутриклеточном обмене белков, опосредованное протеасомой разложение также играет ключевую роль во многих процессах, таких как презентация класса I главного комплекса гистосовместимости (МНС), апоптоз и жизнеспособность клеток, процессирование антигена, активация NF-κВ и передача провоспалительных сигналов.In eukaryotes, protein degradation is predominantly mediated by the ubiquitin pathway, in which proteins targeted for degradation are ligated to the 76 amino acid polypeptide ubiquitin. Once targeted, the ubiquitinated proteins then serve as substrates for the 26S proteasome, which cleaves proteins into short peptides through its three main proteolytic activities. In addition to performing a major function in intracellular protein metabolism, proteasome-mediated degradation also plays a key role in many processes such as class I presentation of the major histocompatibility complex (MHC), apoptosis and cell viability, antigen processing, NF-κB activation, and pro-inflammatory signaling.

Активность протеасомы является высокой при заболеваниях, связанных с мышечной атрофией, в которые задействован распад белков, таких как мышечная дистрофия, злокачественное новообразование и СПИД. Полученные данные также указывают на возможную роль протеасомы при процессировании антигенов для молекул класса I МНС (Goldberg, и др. (1992) Nature 357:375-379).Proteasome activity is high in diseases associated with muscle wasting that involve protein breakdown, such as muscular dystrophy, cancer, and AIDS. The findings also point to a possible role for the proteasome in processing antigens for MHC class I molecules (Goldberg, et al. (1992) Nature 357:375-379).

Протеасомы вовлечены в нейродегенеративные заболевания и расстройства, такие как боковой амиотрофический склероз (ALS), (J Biol Chem 2003, Allen S и др., Exp Neurol 2005, Puttaparthi k и др.), синдром Шегрена (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T и др.), системная эритематозная волчанка и волчаночный нефрит (SLE/LN), (Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa и др., J Immunol, 2010, Lang VR и др., Nat Med, 2008, Neubert К и др.), гломерулонефрит (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho и др.), ревматоидный артрит (Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW и др.), воспалительное заболевание кишечника (IBD), неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, (Gut 2010, Schmidt N и др., J Immunol 2010, Basler М и др., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S и др.), рассеянный склероз (Eur J Immunol 2008, Fissolo N и др., J Mol Med 2003, Elliott PJ и др., J Neuroimmunol 2001, Hosseini и др., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL и др.), боковой амиотрофический склероз (ALS), (Exp Neurol 2005, Puttaparthi k и др., J Biol Chem 2003, Allen S и др.), остеоартрит (Pain 2011, Ahmed s и др., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S и др.), атеросклероз (J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng В и др., псориаз (Genes & Immunity, 2007, Kramer U и др.), миастения гравис (J Immunol, 2011, Gomez AM и др.), фиброз кожи (Thorax 2011, Mutlu GM и др., Inflammation 2011, Kоса SS и др., Faseb J 2006, Fineschi S и др.), фиброз почек (Nephrology 2011 Sakairi T и др.), фиброз сердца (Biochem Pharmacol 2011, Ma у и др.,) фиброз печени (Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan А и др.), фиброз легких (Faseb J 2006, Fineschi S и др.), Ig А-нефропатия (Kidney Int, 2009, Coppo R и др.), васкулит (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho и др.), отторжение трансплантата (Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J и др.), гематологические злокачественные опухоли (Br J Haematol 2011, singh AV и др., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D и др.) и астма.Proteasomes are involved in neurodegenerative diseases and disorders such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS) T et al.), systemic lupus erythematosus and lupus nephritis (SLE/LN), (Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa et al., J Immunol 2010, Lang VR et al., Nat Med 2008, Neubert K et al. ), glomerulonephritis (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.), rheumatoid arthritis (Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW et al.), inflammatory bowel disease (IBD), ulcerative colitis, Crohn's disease, (Gut 2010, Schmidt N et al., J Immunol 2010, Basler M et al., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S et al.), multiple sclerosis (Eur J Immunol 2008, Fissolo N et al., J Mol Med 2003, Elliott PJ et al., J Neuroimmunol 2001, Hosseini et al., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL et al.), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), (Exp Neurol 2005, Puttaparthik et al., J Biol Chem 2003, Allen S et al.), osteoarthritis (Pain 2011, Ahmed s et al., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S et al.), atherosclerosis (J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B et al., psoriasis (Genes & Immunity, 2007, Kramer U et al.), myasthenia gravis (J Immunol, 2011, Gomez AM et al.), skin fibrosis (Thorax 2011, Mutlu GM et al., Inflammation 2011, Kosa SS et al., Faseb J 2006, Fineschi S et al. others), kidney fibrosis (Nephrology 2011 Sakairi T et al.), cardiac fibrosis (Biochem Pharmacol 2011, Ma y et al.), liver fibrosis (Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A et al.), pulmonary fibrosis (Faseb J 2006, Fineschi S et al.), Ig A nephropathy (Kidney Int, 2009, Coppo R et al.), vasculitis (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.), transplant rejection (Nephrol Dial transplant 2011 , Waiser J et al.), hematologic malignancies (Br J Haematol 2011, singh AV et al., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D et al.), and asthma.

Тем не менее, следует отметить, что коммерчески доступные ингибиторы протеасомы ингибируют как конститутивные, так и иммуно-формы протеасомы. Даже бортезомиб, разрешенный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) ингибитор протеасомы для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, не различает эти две формы (Altun и др., Cancer Res 65:7896, 2005). Кроме того, применение бортезомиба связано с проявляющейся во время лечения болезненной периферической нейропатией (PN), причем эта индуцированная бортезомибом нейродегенерация in vitro происходит с помощью механизмов, независимых от протеасом, согласно чему бортезомиб ингибирует некоторые непротеасомные мишени in vitro и in vivo (Clin. Cancer Res, 17(9), 1 мая, 2011).However, it should be noted that commercially available proteasome inhibitors inhibit both constitutive and immuno-forms of the proteasome. Even bortezomib, an FDA (Food and Drug Administration) approved proteasome inhibitor for the treatment of patients with relapsing multiple myeloma, does not distinguish between the two forms (Altun et al., Cancer Res 65:7896, 2005). In addition, bortezomib has been associated with treatment-associated painful peripheral neuropathy (PN), with this bortezomib-induced neurodegeneration in vitro occurring via proteasome-independent mechanisms, whereby bortezomib inhibits several non-proteasome targets in vitro and in vivo (Clin. Cancer Res, 17(9), May 1, 2011).

Дополнительно к общепринятым ингибиторам протеасом, новый подход может быть специфически нацелен на гематологически-специфическую иммунопротеасому, таким образом повышая общую эффективность и уменьшая отрицательные нецелевые эффекты. Было показано, что ингибитор, специфический к иммунопротеасоме, может проявлять усиленную эффективность на клетках гематологического происхождения (Curr Cancer Drug Targets, 11(3), Mar, 2011).In addition to conventional proteasome inhibitors, the new approach can specifically target the hematology-specific immunoproteasome, thus increasing overall efficacy and reducing negative off-target effects. It has been shown that an immunoproteasome-specific inhibitor can exhibit enhanced efficacy on cells of hematological origin (Curr Cancer Drug Targets, 11(3), Mar, 2011).

Таким образом, существует потребность в обеспечении новых ингибиторах протеасомы, которые являются селективными к одной специфической форме протеасомы. В частности, существует необходимость в обеспечении селективных ингибиторов иммунопротеасомы, которые можно было бы применять в качестве терапевтических средств для лечения, например, SLE или других иммунных или аутоиммунных расстройств в контексте ревматоидного артрита. Селективные ингибиторы иммунопротеасомы полезны для того, чтобы минимизировать нежелательные побочные эффекты, опосредованные ингибированием конститутивной протеасомы или других непротеосомальных мишеней.Thus, there is a need to provide new proteasome inhibitors that are selective for one specific form of the proteasome. In particular, there is a need to provide selective inhibitors of the immunoproteasome that can be used as therapeutic agents for the treatment of, for example, SLE or other immune or autoimmune disorders in the context of rheumatoid arthritis. Selective immunoproteasome inhibitors are useful in order to minimize unwanted side effects mediated by inhibition of the constitutive proteasome or other non-proteasomal targets.

В WO 2013/092979 А1 описаны производные бороновой кислоты, которые проявляют селективность в отношении ингибирования активности LMP7. Однако, степень селективности, которая достижима с описанными типами соединений, ограничена, в частности, касательно расщепления ингибирующей активности в отношении конститутивной протеасомы.WO 2013/092979 A1 describes boronic acid derivatives which show selectivity for inhibition of LMP7 activity. However, the degree of selectivity that is achievable with the types of compounds described is limited, in particular with regard to cleavage of inhibitory activity against the constitutive proteasome.

Неспецифические ингибиторы протеасомы и иммунопротеасомы, подобные бортезомибу и карфилзомибу, продемонстрировали свою клиническую ценность в показаниях множественной миеломы. Хотя этот неспецифический профиль, поражающий основные компоненты в иммунопротеасоме, а также конститутивную протеасому, считается полезным с точки зрения ингибирования мишени и клинической эффективности, этот неспецифический профиль ограничивает клиническую применимость этих агентов, вызывая выраженные побочные эффекты, подобные тромбоцитопении, нейтропении, а также периферической нейропатии. В определенной степени этот профиль побочных эффектов можно объяснить широким ингибированием каталитической активности, особенно комбинированным ингибированием β5-субъединиц конститутивной протеасомы и иммунопротеасомы. Подход к разработке более селективных ингибиторов иммунопротеасомы (и особенно субъединицы β5i иммунопротеасомы) для уменьшения основных побочных эффектов был описан, например, в 2011 г. исследователем Singh и др. (Br. J. Hematology 152(2): 155- 163) для PR-924, 100-кратного селективного ингибитора LMP7-субъединицы иммунопротеасомы. Авторы продемонстрировали наличие высоких уровней экспрессии иммунопротеасомы при множественной миеломе. Авторы также описали влияние селективного ингибитора субъединицы LMP7 на индукцию гибели клеток в клеточных линиях ММ, а также первичных клеток пациентов CD 138+ ММ без снижения жизнеспособности контрольных РВМС здоровых добровольцев, что можно рассматривать как концептуальное доказательство. Помимо концепции профиля уменьшенного побочного действия для селективных ингибиторов β5i, другая группа продемонстрировала эффективное действие селективного ингибирования β5i на жизнеспособность устойчивых к бортезомибу клеточных линий, подчеркивая ценность и потенциальную перспективу применения селективных ингибиторов LMP7 для гематологических злокачественных опухолей (D. Niewerth и др. / Biochemical Pharmacology 89 (2014) 43-51).Non-specific inhibitors of the proteasome and immunoproteasome like bortezomib and carfilzomib have demonstrated their clinical utility in multiple myeloma indications. Although this non-specific profile affecting major components in the immunoproteasome as well as the constitutive proteasome is considered beneficial in terms of target inhibition and clinical efficacy, this non-specific profile limits the clinical usefulness of these agents, causing marked side effects like thrombocytopenia, neutropenia, as well as peripheral neuropathy. . To some extent, this side effect profile can be explained by broad inhibition of catalytic activity, especially by combined inhibition of the β5 subunits of the constitutive proteasome and the immunoproteasome. An approach to develop more selective inhibitors of the immunoproteasome (and especially the β5i subunit of the immunoproteasome) to reduce major side effects was described, for example, in 2011 by Singh et al. (Br. J. Hematology 152(2): 155-163) for PR -924, a 100-fold selective inhibitor of the LMP7 subunit of the immunoproteasome. The authors demonstrated the presence of high levels of immunoproteasome expression in multiple myeloma. The authors also described the effect of a selective inhibitor of the LMP7 subunit on the induction of cell death in MM cell lines, as well as in primary cells of CD 138+ MM patients, without reducing the viability of control PBMCs in healthy volunteers, which can be considered as a conceptual proof. In addition to the concept of a reduced side effect profile for selective β5i inhibitors, another group has demonstrated the effective effect of selective β5i inhibition on the viability of bortezomib-resistant cell lines, emphasizing the value and potential promise of using selective LMP7 inhibitors for hematological malignancies (D. Niewerth et al. / Biochemical Pharmacology 89 (2014) 43-51).

В публикациях WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 и WO 2016/050358 описаны соединения, которые ингибируют активность иммунопротеасомы (LMP7) и обеспечивают значимое расщепление ингибирующей активности в отношении конститутивной протеасомы.WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 and WO 2016/050358 describe compounds that inhibit the activity of the immunoproteasome (LMP7) and provide a significant cleavage of the inhibitory activity against the constitutive proteasome.

Неожиданно было обнаружено, что производные аминобороновой кислоты настоящего изобретения обеспечивают особенно высокую степень расщепления ингибирующей активности в отношении конститутивной протеасомы. Кроме того, они показывают хорошие результаты в свете связывания с белками плазмы, ингибирования CYP, профиля РК и биодоступности при пероральном введении.Surprisingly, it has been found that the aminoboronic acid derivatives of the present invention provide a particularly high degree of cleavage of inhibitory activity against the constitutive proteasome. In addition, they show good results in terms of plasma protein binding, CYP inhibition, PK profile and oral bioavailability.

Описание изобретенияDescription of the invention

Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I)The present invention provides compounds of formula (I)

гдеWhere

LY означает (СН₂)_m, где 1-4 атома Н могут быть заменены на Hal, R^3a и/или OR^4a, и/или где одна группа СН₂ может быть заменена на О, S, SO или SO₂;LY means (CH ₂ ) _m where 1-4 H atoms can be replaced by Hal, R ^3a and/or OR ^4a and/or where one CH ₂ group can be replaced by O, S, SO or SO ₂ ;

X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (ха), (xb), (хс), (xd), (хе), (xf), (xg), (xh) или (xi), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, NO₂, CN, R^5a, OR^5a, CONR^5aR^5b, NR^5aCOR^5b, SO₂R^5a, SOR^5a, SO₂NR^5aR^5b, NR^5aSO₂R^5b, NR^5aR^5b, (CH₂)_q-R⁶, COR^5a и/или SO₂R^5a, и где 1, 2 или 3 группы СН₂ в цикле могут быть заменены на CR^4aR^4b, С=O, О, S, NR^5a, SO и/или SO₂;X is a heterobicycle or heterotricycle of the formula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) or (xi), each independently unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with Hal, NO ₂ , CN, R ^5a , OR ^5a , CONR ^5a R ^5b , NR ^5a COR ^5b , SO ₂ R ^5a , SOR ^5a , SO ₂ NR ^5a R ^5b , NR ^5a SO ₂ R ^5b , NR ^5a R ^5b , (CH ₂ ) _q -R ⁶ , COR ^5a and/or SO ₂ R ^5a , and where 1, 2 or 3 CH ₂ groups in the cycle can be replaced by CR ^4a R ^4b , C =O, O, S, NR ^5a , SO and/or SO ₂ ;

(необязательные заместители циклов (ха) - (xi) не показаны);(optional substituents of the cycles (xa) - (xi) are not shown);

Y означает Р¹, Р² или P³;Y is P ¹ , P ² or P ³ ;

Р¹ означает линейный или разветвленный C₁-С₆-алкил или С₃-С₈-циклоалкил, каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди-, три- или тетразамещенный посредством Hal, CN, R^3a, OR^3a и/или (CH₂)_q-R⁶;P ¹ means linear or branched C ₁ -C ₆ -alkyl or C ₃ -C ₈ -cycloalkyl, each, independently of one another, unsubstituted or mono-, di-, tri - or tetrasubstituted by Hal, CN, R ^3a , OR ^3a and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ ;

Р² означает фенил или ароматический моноциклический 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, каждый незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный посредством Hal, CN, R^3a, ОН, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar², Het², (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶, где гетероциклическая система содержит 1, 2 или 3 атома N, О и/или S;P ² means phenyl or aromatic monocyclic 5-, 6- or 7-membered heterocycle, each unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted with Hal, CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONR ^4a R ^4b , NR ^3a COR ^3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NR ^4a R ^4b , Ar ² , Het ² , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ where the heterocyclic system contains 1, 2 or 3 N, O and/or S atoms;

P³ означает бициклический 8-, 9- или 10-членный углеводород или гетероцикл, каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный посредством Hal, CN, R^3a, ОН, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar², Het², (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶, где по меньшей мере одно кольцо бициклического углеводорода или гетероцикла является ароматическим, и где гетероциклическая система содержит 1, 2 или 3 атома N, О и/или S;P ³ is a bicyclic 8-, 9- or 10-membered hydrocarbon or heterocycle, each independently unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted with Hal, CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONR ^4a R ^4b , NR ^3a COR ^3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NR ^4a R ^4b , Ar ² , Het ² , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ , where at least one bicyclic hydrocarbon or heterocycle ring is aromatic, and where the heterocyclic system contains 1, 2 or 3 N, O and/or S atoms;

Су¹, Су², Су³, Су⁴ и Су⁵ означают, каждый независимо друг от друга, Ar¹ или Het¹;Su ¹ , Su ² , Su ³ , Su ⁴ and Su ⁵ mean, each independently of the other, Ar ¹ or Het ¹ ;

R¹, R² означают, каждый независимо друг от друга, Н или C₁-С₆-алкил, или R¹ и R² вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ)R ¹ , R ² mean, each independently of the other, H or C ₁ -C ₆ -alkyl, or R ¹ and R ² together form a residue in accordance with the formula (CE)

R^3a, R^3b означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный C₁-С₆-алкил или С₃-C₈ циклоалкил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на Hal, CN, ОН и/или OAlk;R ^3a , R ^3b are each independently linear or branched C ₁ -C ₆ -alkyl or C ₃ -C ₈ cycloalkyl, where 1-5 H atoms can be replaced by Hal, CN, OH and/or OAlk ;

R^4a, R^4b означают, каждый независимо друг от друга, Н или R^3a;R ^4a , R ^4b are each independently H or R ^3a ;

илиor

R^4a и R^4b вместе образуют С₃-C₈ алкиленовую группу;R ^4a and R ^4b together form a C ₃ -C ₈ alkylene group;

R^5a, R^5b означают, каждый независимо друг от друга, Н, R^3a, Ar² или Het²;R ^5a , R ^5b are each independently H, R ^3a , Ar ² or Het ² ;

R⁶ означает ОН или OR^3a;R ⁶ is OH or OR ^3a ;

Т¹, Т², Т³, Т⁴, Т⁵, Т⁶, Т⁷, Т⁸ и Т⁹ означают, каждый независимо друг от друга, О, SO, С=O;T ¹ , T ² , T ³ , T ⁴ , T ⁵ , T ⁶ , T ⁷ , T ⁸ and T ⁹ are each independently O, SO, C=O;

Alk означает линейный или разветвленный C₁-С₆-алкил;Alk means linear or branched C ₁ -C ₆ -alkyl;

Ar¹ представляет собой ароматический 6-членный карбоцикл;Ar ¹ is an aromatic 6-membered carbocycle;

Het¹ представляет собой насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S;Het ¹ is a saturated, unsaturated or aromatic 5- or 6-membered heterocycle containing 1-4 N, O and/or S atoms;

Ar² означает фенил, который не замещен или моно- или дизамещен посредством Hal, NO₂, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NH₂, NHR^3a, N(R^3a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶;Ar ² means phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, NO ₂ , CN, R ^3a , OR ^3a , CONHR ^3a , NR ^3a COR ^3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NH ₂ , NHR ^3a , N (R ^3a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ ;

Het означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который не замещен или моно- или дизамещен посредством Hal, NO₂, CN, R^3a, OH, OR^3a, CONHR^3a, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NH₂, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_q-R⁶ и/или оксо (=O);Het means a saturated, unsaturated or aromatic 5- or 6-membered heterocycle containing 1-4 N, O and/or S atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, NO ₂ , CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONHR ^3a , NR ^3a COR ^3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NH ₂ , NHR ^3a , N(R ^3a ) ₂ , (CH ₂ ) _q -R ⁶ and/or oxo (=O);

q означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;q means 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

m означает 0, 1 или 2;m means 0, 1 or 2;

Hal означает F, Cl, Br или I;Hal means F, Cl, Br or I;

и их пролекарства, сольваты, таутомеры, олигомеры, аддукты и стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.and their prodrugs, solvates, tautomers, oligomers, adducts and stereoisomers, as well as pharmaceutically acceptable salts of each of the foregoing, including mixtures thereof in all proportions.

Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами субъединицы иммунопротеасомы LMP7. Они показывают, в частности, высокую селективность к LMP7 по сравнению с Beta5 (сР) и хорошие свойства с точки зрения растворимости, связывания с белками плазмы, ингибирования CYP, профиля PK и биодоступности при пероральном введении.The compounds of the present invention are inhibitors of the LMP7 immunoproteasome subunit. They show in particular a high selectivity for LMP7 over Beta5 (cP) and good properties in terms of solubility, plasma protein binding, CYP inhibition, PK profile and oral bioavailability.

Известно, что производные бороновой кислоты, такие как соединения формулы (I), где R¹ и R² означают Н, образуют олигомеры (Boronic Acids. Под ред. Dennis G. Hall, Copyright © 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8). Такие олигомеры (в частности, но не ограничиваясь ими, димеры или тримеры) соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения. Известные циклические тримеры бороновых кислот обладают, например, следующей структурой:Boronic acid derivatives such as compounds of formula (I) wherein R ¹ and R ² are H are known to form oligomers (Boronic Acids. Ed. by Dennis G. Hall, Copyright © 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8). Such oligomers (in particular, but not limited to dimers or trimers) of the compounds of formula (I) are included within the scope of this invention. Known cyclic trimers of boronic acids have, for example, the following structure:

Также известно, что производные бороновой кислоты, такие как соединения формулы (I), где R¹ и R² означают Н, образуют аддукты по реакции с алифатическими или ароматическими спиртами, диолами, сахарами, сахароспиртами, α-гидроксикислотами или нуклеофилами, содержащими одну, две или три N-/O-содержащих функциональных групп (например -NH₂, -CONH₂ или C=NH, -ОН, -СООН), причем в случае, когда присутствуют три функциональные группы, один из трех гетероатомов может образовывать координационную связь ("Boronic Acids" под ред. Dennis G. Hall, 2^-е изд., Copyright © 2011 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 978-3-527-32598-6; WO 2013128419; WO 2009154737). В частности, образование аддуктов быстро происходит с предварительно организованными диолами. Настоящее изобретение включает такие аддукты (в частности, сложные эфиры или герероциклические производные) соединений - бороновых кислот формулы (I).It is also known that derivatives of boronic acid, such as compounds of formula (I) wherein R ¹ and R ² are H, form adducts by reaction with aliphatic or aromatic alcohols, diols, sugars, sugar alcohols, α-hydroxy acids or nucleophiles containing one, two or three N-/O-containing functional groups (for example, -NH ₂ , -CONH ₂ or C=NH, -OH, -COOH), and in the case when three functional groups are present, one of the three heteroatoms can form a coordination bond ("Boronic Acids" ed. Dennis G. Hall, ^2nd ed., Copyright © 2011 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 978-3-527-32598-6; WO 2013128419; WO 2009154737). In particular, adduct formation occurs rapidly with preorganized diols. The present invention includes such adducts (particularly esters or hererocyclic derivatives) of boronic acid compounds of formula (I).

Следует отметить, что соединения настоящего изобретения несут стереогенный центр на атоме углерода, расположенном рядом с остатком бороновой кислоты; в формуле (I)*, приведенной ниже, он обозначен звездочкой (*):It should be noted that the compounds of the present invention bear a stereogenic center on the carbon atom adjacent to the boronic acid residue; in formula (I)* below, it is indicated by an asterisk (*):

Таким образом, соединения в соответствии с формулой (I) демонстрируют две различные конфигурации на этом стереогенном центре, т.е. (R)-конфигурацию и (S)-конфигурацию. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут присутствовать либо в энантиомерно чистой форме, либо в виде рацемической (1:1) смеси двух энантиомеров формул (R)-(I) и (S)-(I)Thus, the compounds according to formula (I) show two different configurations at this stereogenic center, i.e. (R)-configuration and (S)-configuration. Therefore, the compounds of the present invention may be present either in enantiomerically pure form or as a racemic (1:1) mixture of two enantiomers of formulas (R)-(I) and (S)-(I)

Соединения формулы (I), также могут присутствовать в смеси, в которой один из энантиомеров (R)-(I) или (S)-(I) присутствует в избытке по отношению к другому, например, в соотношении 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 или т.п. В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер формулы (R)-(I) соединения формулы (1а) и стереоизомер формулы (S)-(I) соединения формулы (Ia) присутствуют в соотношении (R)-(I) к (S)-(I), составляющем по меньшей мере 90 частей (R)-(I) к не более чем 10 частям (S)-(I), предпочтительно по меньшей мере 95 (R)-(I) к не более чем 5 (S)-(I), более предпочтительно по меньшей мере 99 (R)-(I) к не более чем 1 (S)-(I), еще более предпочтительно по меньшей мере 99.5 (R)-(I) к не более чем 0.5 (S)-(I). В другом отдельном варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер формулы (S)-(I) соединения формулы (Ia) и стереоизомер формулы (R)-(I) соединения формулы (Ia) присутствуют в соотношении (S)-(I) к (R)-(I), составляющем по меньшей мере 90 (S)-(I) к не более чем 10 (R)-(I), предпочтительно по меньшей мере 95 (S)-(I) к не более чем 5 (R)-(I), более предпочтительно по меньшей мере 99 (S)-(I) к не более чем 1 (R)-(I), еще более предпочтительно по меньшей мере 99.5 (S)-(I) к не более чем 0.5 (R)-(I).The compounds of formula (I) may also be present in a mixture in which one of the enantiomers (R)-(I) or (S)-(I) is present in excess of the other, for example, in a ratio of 60:40, 70: 30, 80:20, 90:10, 95:5, etc. In a separate embodiment of the present invention, the stereoisomer of formula (R)-(I) of the compound of formula (1a) and the stereoisomer of formula (S)-(I) of the compound of formula (Ia) are present in the ratio of (R)-(I) to (S)- (I) at least 90 parts (R)-(I) to no more than 10 parts (S)-(I), preferably at least 95 parts (R)-(I) to no more than 5 (S )-(I), more preferably at least 99 (R)-(I) to no more than 1 (S)-(I), even more preferably at least 99.5 (R)-(I) to no more than 0.5(S)-(I). In another particular embodiment of the present invention, a stereoisomer of formula (S)-(I) of a compound of formula (Ia) and a stereoisomer of formula (R)-(I) of a compound of formula (Ia) are present in a ratio of (S)-(I) to (R) -(I) at least 90 (S)-(I) to no more than 10 (R)-(I), preferably at least 95 (S)-(I) to no more than 5 (R) -(I), more preferably at least 99 (S)-(I) to no more than 1 (R)-(I), even more preferably at least 99.5 (S)-(I) to no more than 0.5 (R)-(I).

Обогащенные смеси или чистые стереоизомеры формул (R)-(I) и (S)-(I) можно получить обычными способами, известными в данной области техники, и специфичными способами, описанными ниже. Отдельный способ их получения представляет собой препаративную колоночную хроматографию, такую как ВЭЖХ или СКЖХ, с использованием хирального вещества в колонках.Enriched mixtures or pure stereoisomers of formulas (R)-(I) and (S)-(I) can be obtained by conventional methods known in the art and by the specific methods described below. A separate method for their preparation is preparative column chromatography, such as HPLC or SLC, using a chiral substance in columns.

Особенно предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (R)-(I), где стереогенный центр на атоме углерода, расположенном рядом с остатком бороновой кислоты, имеет (R)-конфигурацию:Particularly preferred embodiments of the present invention include compounds of formula (R)-(I) wherein the stereogenic center on the carbon atom adjacent to the boronic acid residue has the (R)-configuration:

Соединения в соответствии с формулой (I) также могут нести дополнительные стереогенные центры, расположенные на атомах углерода, других чем атом углерода, расположенный рядом с остатком бороновой кислоты. Все такие стереогенные центры могут находиться в (R)- или (S)-конфигурации.Compounds according to formula (I) may also bear additional stereogenic centers located on carbon atoms other than the carbon atom adjacent to the boronic acid residue. All such stereogenic centers may be in the (R)- or (S)-configuration.

В частности, соединения настоящего изобретения несут дополнительные стереогенные центры на атоме углерода заместителя X, который непосредственно присоединен к атому углерода амидной группы CONH, показанной в формуле (I), и на атомах углерода, расположенных рядом с мостиковым атомом; эти стереогенные центры, например, показаны в формуле (ха*) ниже, где они обозначены звездочкой (*):In particular, the compounds of the present invention bear additional stereogenic centers on the carbon atom of the substituent X, which is directly attached to the carbon atom of the amide group CONH shown in formula (I), and on the carbon atoms adjacent to the bridging atom; these stereogenic centers are, for example, shown in the formula (xa*) below, where they are denoted by an asterisk (*):

(необязательные заместители цикла (ха*) не показаны).(optional ring substituents (xa*) not shown).

Возможные стереоизомеры (ха*) показаны ниже:Possible stereoisomers (xa*) are shown below:

Таким образом, соединения в соответствии с формулой (I) также демонстрируют две различные конфигурации на этих стереогенных центрах, т.е. (R)-конфигурацию и (S)-конфигурацию. Соединения настоящего изобретения могут иметь либо (R)-конфигурацию, либо (S)-конфигурацию на каждом из этих стереогенных центров, или соединения присутствуют в рацемической (1:1) смеси двух стереоизомеров. Соединения формулы (I) также могут присутствовать в смеси, в которой один из стереоизомеров присутствует в избытке по отношению к другому, например, в соотношении 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 или т.п.Thus, the compounds according to formula (I) also show two different configurations at these stereogenic centers, i.e. (R)-configuration and (S)-configuration. The compounds of the present invention may have either the (R)-configuration or the (S)-configuration at each of these stereogenic centers, or the compounds are present in a racemic (1:1) mixture of two stereoisomers. The compounds of formula (I) may also be present in a mixture in which one of the stereoisomers is present in excess of the other, for example in a ratio of 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, or the like. P.

Выше и ниже, в тех случаях, когда химическая структура показана со стереогенным центром и не указана конкретная стереохимия, структура включает все возможные стереоизомеры, а также их смеси. Например, настоящее изобретение включает стереоизомеры: [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]-гептан-2-ил]-формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]-бороновая кислота, [(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]-бороновая кислота, [(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]-бороновая кислота, [(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]-гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]-бороновая кислота, [(R1)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(R1,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]-бороновая кислота, а также [(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(2R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]-бороновая кислота. Другой иллюстративный набор стереоизомеров, которые включены в настоящее изобретение, представлен следующими стереоизомерами: [(1R)-2-(l-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота, [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота и [(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислота. Различные стереоизомеры рассматриваемого соединения являются полезными для определения аналитических характеристик конкретного образца (например, в целях контроля качества) с помощью ЯМР, ВЭЖХ, СКЖХ или любого другого подходящего аналитического метода. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к применению стереоизомеров соединений в соответствии с формулой (I) в методах определения аналитических характеристик.Above and below, where the chemical structure is shown with a stereogenic center and no specific stereochemistry is indicated, the structure includes all possible stereoisomers as well as mixtures thereof. For example, the present invention includes the stereoisomers: [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[ 2.2.1]-heptan-2-yl]-formamido}ethyl]boronic acid, [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[ (1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran -3-yl]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1R)-2-[(3S) -2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [ (1S)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2- yl]formamido}ethyl]-boronic acid, [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2R,4S)-7 -oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]-boronic acid, [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1- {[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1 -benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1S)-2-[( 3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]-boronic acid, [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane -2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R) -7-oxabicyclo[2.2.1]-heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]- 1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]-boronic acid, [(R1)-2-[(3R)-2,3- dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1R)-2 -[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(R1,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl ]boronic acid, [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1 ]heptan-2-yl]formamido}ethyl]-boronic acid, as well as [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(2R ,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]-boronic acid. Another illustrative set of stereoisomers that are included in the present invention is represented by the following stereoisomers: [(1R)-2-(l-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2. 1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2. 1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(2R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2. 1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(2R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2. 1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2. 1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2. 1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid, [(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(2R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2. 1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid and [(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(2R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2. 1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid. The various stereoisomers of the compound in question are useful for determining the analytical characterization of a particular sample (eg, for quality control purposes) by NMR, HPLC, SLC, or any other suitable analytical method. Thus, another aspect of the present invention relates to the use of stereoisomers of compounds according to formula (I) in analytical characterization methods.

В общем, все остатки соединений, описанных в настоящей заявке, которые встречаются несколько раз, могут быть одинаковыми или различными, т.е. являются независимыми друг от друга. Выше и ниже остатки и параметры имеют значения, указанные для формулы (I), если только явным образом не указано иное. Соответственно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), в которой по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из предпочтительных значений, указанных ниже. Кроме того, все особые варианты осуществления, описанные ниже, включают их производные, пролекарства, сольваты, таутомеры или стереоизомеры, а также физиологически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.In general, all residues of the compounds described in this application, which occur several times, may be the same or different, i. are independent of each other. Above and below, the residues and parameters have the meanings given for formula (I), unless expressly stated otherwise. Accordingly, the invention relates in particular to compounds of formula (I) in which at least one of said residues has one of the preferred meanings given below. In addition, all specific embodiments described below include their derivatives, prodrugs, solvates, tautomers or stereoisomers, as well as physiologically acceptable salts of each of the above, including mixtures thereof in all ratios.

Гетеробициклы или гетеротрициклы формул (ха), (xb), (хс), (xd), (хе), (xf), (xg), (xh) и (xi) могут быть незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными посредством Hal, NO₂, CN, R^5a, OR^5a, CONR^5aR^5b, NR^5aCOR^5b, SO₂R^5a, SOR^5a, SO₂NR^5aR^5b, NR^5aSO₂R^5b, NR^5aR^5b, (CH₂)_q-R⁶, COR^5a и/или SO₂R^5a. В случае, когда гетеробициклы или гетеротрициклы формул (хе), (xf), (xg), (xh) и (xi) замещены, один или несколько заместителей могут быть присоединены к одному из колец с внутренним мостиком или одному из приконденсированных колец Су¹, Су², Су³, Су⁴ и Су⁵. Этот случай включает, например, соединения, где один заместитель присоединен к кольцу с внутренним мостиком, и один заместитель присоединен к приконденсированному кольцу Су¹, Су², Су³, Су⁴ и Су⁵. В случае, когда одно из приконденсированных колец Су¹, Су², Су³, Су⁴ и Су⁵ содержит одну или несколько СН₂ групп, эти группы понимаются в качестве части "групп СН₂ в цикле" гетеробициклов или гетеротрициклов формул (хе), (xf), (xg), (xh) и (xi), которые могут быть заменены на CR^4aR^4b, С=O, О, S, NR^5a, SO или SO₂. Таким образом, если 1, 2 или 3 группы СН₂ в цикле гетеробициклов или гетеротрициклов формул (хе), (xf), (xg), (xh) и (xi) подлежат замене на CR^4aR^4b, С=O, О, S, NR^5a, SO или SO₂, эти СН₂ в цикле могут быть частью кольца с внутренним мостиком и/или приконденсированных колец Су¹, Су², Су³, Су⁴ и Су⁵. Этот случай включает, например, соединения, где заменена одна СН₂ группа кольца с внутренним мостиком и заменена одна СН₂ группа приконденсированного кольца Су¹, Су², Су³, Су⁴ и Су⁵.The heterobicycles or heterotricycles of formulas (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) and (xi) may be unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted via Hal, NO ₂ , CN, R ^5a , OR ^5a , CONR ^5a R ^5b , NR ^5a COR ^5b , SO ₂ R ^5a , SOR ^5a , SO ₂ NR ^5a R ^5b , NR ^5a SO ₂ R ^5b , NR ^5a R ^5b , (CH ₂ ) _q -R ⁶ , COR ^5a and/or SO ₂ R ^5a . In case the heterobicycles or heterotricycles of formulas (xe), (xf), (xg), (xh) and (xi) are substituted, one or more substituents may be attached to one of the internally bridged rings or one of the fused rings Cy ¹ , Su ² , Su ³ , Su ⁴ and Su ⁵ . This case includes, for example, compounds where one substituent is attached to an internally bridged ring and one substituent is attached to a fused ring of Cy ¹ , Cy ² , Cy ³ , Cy ⁴ and Cy ⁵ . When one of the fused rings Su ¹ , Su ² , Su ³ , Su ⁴ and Su ⁵ contains one or more CH ₂ groups, these groups are understood to be part of the "CH ₂ groups in the ring" heterobicycles or heterotricycles of formula (xe) , (xf), (xg), (xh) and (xi), which can be replaced by CR ^4a R ^4b , C=O, O, S, NR ^5a , SO or SO ₂ . Thus, if 1, 2 or 3 CH ₂ groups in the cycle of heterobicycles or heterotricycles of formulas (xe), (xf), (xg), (xh) and (xi) are to be replaced by CR ^4a R ^4b , C=O, O , S, NR ^5a , SO or SO ₂ , these CH ₂ in the cycle may be part of the ring with an internal bridge and/or fused rings Su ¹ , Su ² , Su ³ , Su ⁴ and Su ⁵ . This case includes, for example, compounds where one CH ₂ group of the internally bridged ring is replaced and one CH ₂ group of the fused ring of Cy ¹ , Cy ² , Cy ³ , Cy ⁴ and Cy ⁵ is replaced.

В случае, когда Y означает Р³, где по меньшей мере одно из двух колец бициклического углеводорода или гетероцикла означает ароматическое кольцо, другое кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом. В конкретных примерах таких вариантов осуществления, P³ и расположенная рядом группа LY присоединены друг к другу через ароматическое кольцо радикала P³. В других вариантах осуществления P³ и расположенная рядом группа LY присоединены друг к другу через насыщенное или ненасыщенное кольцо радикала P³. В случае, когда P³ означает бициклический гетероцикл, он предпочтительно содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и/или S. В случае, когда Р² означает ароматический моноциклический гетероцикл, он предпочтительно содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и/или S.Where Y is P ³ , where at least one of the two bicyclic hydrocarbon or heterocycle rings is an aromatic ring, the other ring may be a saturated, unsaturated, or aromatic ring. In specific examples of such embodiments, P ³ and the adjacent LY group are attached to each other through the aromatic ring of the P ³ radical. In other embodiments, P ³ and an adjacent LY group are attached to each other via a saturated or unsaturated ring of the P ³ radical. When P ³ is a bicyclic heterocycle, it preferably contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and/or S. When P ² is an aromatic monocyclic heterocycle, it preferably contains 1 or 2 heteroatoms selected from N , O and/or S.

В случае, когда Y означает Р² и Р² означает фенил, он предпочтительно незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal, CN, R^3a, ОН, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar², Het², (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶. Особенно предпочтительными являются варианты осуществления, где Р² означает ди- или тризамещенный фенил. В тех вариантах осуществления, где Р² означает монозамещенный фенил, заместитель предпочтительно находится в 3- или 4-м положении. В тех вариантах осуществления, где Р² означает дизамещенный фенил, два заместителя предпочтительно находятся 2,3-, 2,4-, 2,5- или 3,4-м положениях (наиболее предпочтительно в 2,4- или 3,4-м положениях). И в тех вариантах осуществления, где Р² означает тризамещенный фенил, три заместителя предпочтительно находятся в 2,3,4-м положениях ароматического кольца.When Y is P ² and P ² is phenyl, it is preferably unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by Hal, CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONR ^4a R ^4b , NR ^3a COR ^3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NR ^4a R ^4b , Ar ² , Het ² , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ . Particularly preferred are embodiments where P ² is di- or tri-substituted phenyl. In those embodiments where P ² is monosubstituted phenyl, the substituent is preferably in the 3 or 4 position. In those embodiments where P ² is disubstituted phenyl, the two substituents are preferably at the 2,3-, 2,4-, 2,5-, or 3,4-positions (most preferably at the 2,4- or 3,4- m provisions). And in those embodiments where P ² is trisubstituted phenyl, the three substituents are preferably at the 2,3,4 positions of the aromatic ring.

В случае, когда P² означает моноциклический гетероцикл, этот гетероцикл может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.Where P ² is a monocyclic heterocycle, this heterocycle may be saturated, unsaturated or aromatic.

В вариантах осуществления, где m означает 0, LY отсутствует.In embodiments where m is 0, LY is absent.

В контексте настоящего изобретения "C₁-С₆-алкил" означает алкильный фрагмент, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и являющийся прямоцепочечным или разветвленным. Термин "С₃-С₆-циклоалкил" относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.In the context of the present invention "C ₁ -C ₆ -alkyl" means an alkyl fragment containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and being straight or branched. The term "C ₃ -C ₆ -cycloalkyl" refers to saturated cyclic hydrocarbon groups containing 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.

Термин "незамещенный" означает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент не имеет заместителей, других чем Н; термин "замещенный", который применяется к одному или нескольким атомам водорода, которые либо явно, либо неявно определяются из структуры, означает, что соответствующий радикал, группа или фрагмент имеет один или несколько заместителей, других чем Н. Когда радикал имеет множество заместителей, т.е. по меньшей мере два, и точно определен выбор различных заместителей, заместители выбирают независимо друг от друга и не обязательно должны быть одинаковыми.The term "unsubstituted" means that the corresponding radical, group or fragment has no substituents other than H; the term "substituted", which is applied to one or more hydrogen atoms, which are either explicitly or implicitly determined from the structure, means that the corresponding radical, group or fragment has one or more substituents other than H. When the radical has multiple substituents, .e. at least two, and the choice of different substituents is well defined, the substituents are chosen independently of one another and need not be the same.

Термин "карбоцикл" означает кольцевую систему, где все члены кольца представляют собой атомов углерода.The term "carbocycle" means a ring system where all ring members are carbon atoms.

Термин "гетероцикл" означает кольцевую систему, где некоторые из членов кольца представляют собой гетероатомы, такие как N, О, или S.The term "heterocycle" means a ring system where some of the ring members are heteroatoms such as N, O, or S.

Группа "NRR'" означает аминогруппу, где R и R' означают, например, каждый, независимо друг от друга, Н или линейные или разветвленные C₁-С₆-алкильные остатки (в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил, гексил).The group "NRR'" means an amino group, where R and R' mean, for example, each, independently of one another, H or linear or branched C ₁ -C ₆ -alkyl radicals (in particular, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, pentyl, hexyl).

Группа "SO", как, например, включенная в SOR^5a, означает группу, где S и О соединены двойной связью (S=O).The "SO" group, as, for example, included in SOR ^5a means a group where S and O are connected by a double bond (S=O).

Группа "СО", как, например, включенная в COR^4a, означает группу, где С и О соединены двойной связью (С=O).The "CO" group, as for example included in COR ^4a , means a group where C and O are linked by a double bond (C=O).

Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. "Алкиленовой группой" является (поли)метиленовая группа (-(СН₂)_x-).The term "alkylene" refers to a divalent alkyl group. An "alkylene group" is a (poly)methylene group (-(CH ₂ ) _x -).

Оксо группа (=O) представляет собой заместитель, который может встречаться, например, в насыщенных циклических остатках или, насколько это возможно, в (частично) ненасыщенном кольце, таком как, в частности, Het¹ и Het². В предпочтительных вариантах осуществления гетероциклы Het¹ и Het² необязательно несут одну или две оксо группы.The oxo group (=O) is a substituent which can occur, for example, in saturated cyclic residues or, as far as possible, in a (partially) unsaturated ring, such as, in particular, Het ¹ and Het ² . In preferred embodiments, Het ¹ and Het ² heterocycles optionally carry one or two oxo groups.

В контексте настоящего документа термин "ненасыщенный", означает, что фрагмент имеет одну или несколько единиц ненасыщенности. В контексте настоящего документа, что касается любых колец, циклических систем, циклических фрагментов и т.п., термин "частично ненасыщенный" относится к циклическому фрагменту, который включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин "частично ненасыщенный" предназначен для того, чтобы охватить циклические фрагменты, содержащие более одной двойной или тройной связи.In the context of this document, the term "unsaturated" means that the fragment has one or more units of unsaturation. In the context of this document, with respect to any rings, cyclic systems, cyclic fragments, and the like, the term "partially unsaturated" refers to a cyclic fragment that includes at least one double or triple bond. The term "partially unsaturated" is intended to cover cyclic moieties containing more than one double or triple bond.

В контексте настоящего изобретения обозначения, подобные "О-СН₃" и "ОСН₃" или "СН₂СН₂" и "-СН₂-СН₂-", имеют одно и то же значение и используются взаимозаменяемо.In the context of the present invention, designations like "O-CH ₃ " and "OCH ₃ " or "CH ₂ CH ₂ " and "-CH ₂ -CH ₂ -" have the same meaning and are used interchangeably.

В контексте настоящего документа в структурных формулах стрелки или связи с перпендикулярными пунктирными линиями используются для указания точки присоединения к расположенной рядом группе. Например, стрелка в (ха) показывает точку присоединения к расположенной рядом группе С=O.In the context of this document, in structural formulas, arrows or links with perpendicular dotted lines are used to indicate the point of attachment to an adjacent group. For example, the arrow in (xa) shows the attachment point to the adjacent C=O group.

Особо важные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), гдеParticularly important embodiments of the present invention include compounds of formula (I) wherein

R¹, R² означают, каждый независимо друг от друга, Н или С₁-С₄-алкил, или R¹ и R² вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ); иR ¹ , R ² mean, each independently of the other, H or C ₁ -C ₄ -alkyl, or R ¹ and R ² together form a residue in accordance with the formula (CE); And

LY означает CH₂ или СН₂СН₂, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, R^3a, OR^4a (предпочтительно 1-2 атома Н могут быть заменены на F, Cl, СН₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃ и/или OCF₃, и наиболее предпочтительно LY означает СН₂ или СН₂СН₂).LY means CH ₂ or CH ₂ CH ₂ where 1-2 H atoms can be replaced by Hal, R ^3a , OR ^4a (preferably 1-2 H atoms can be replaced by F, Cl, CH ₃ , CH ₂ CF ₃ , CH ₂ CHF ₂ , CH ₂ F, CHF ₂ , CF ₃ , OCH ₃ and/or OCF ₃ , and most preferably LY is CH ₂ or CH ₂ CH ₂ ).

Особые варианты осуществления включают соединения формулы (I), где Т¹, Т², Т³, Т⁴, Т⁵, Т⁶, Т⁷, Т⁸ и Т⁹ означают О.Particular embodiments include compounds of formula (I) wherein T ¹ , T ² , T ³ , T ⁴ , T ⁵ , T ⁶ , T ⁷ , T ⁸ and T ⁹ are O.

Другие особые варианты осуществления включают соединения в соответствии с формулой (I), гдеOther specific embodiments include compounds according to formula (I), where

Р¹ означает линейный или разветвленный C₁-С₆-алкил или C₃-C₈-циклоалкил, каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди-или тризамещенный посредством Hal, CN, R^3a, OR^3a и/или (CH₂)_q-R⁶;P ¹ means a linear or branched C ₁ -C ₆ -alkyl or C ₃ -C ₈ -cycloalkyl, each, independently of one another, unsubstituted or mono-, di-or trisubstituted by Hal, CN, R ^3a , OR ^3a and/ or (CH ₂ ) _q -R ⁶ ;

Р² означает фенил, пиридил, пирролил, фуранил, тиофенил, пиримидил, пиразинил или пиридазинил, каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, CN, R^3a, ОН, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar², Het², (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶; иP ² is phenyl, pyridyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, pyrimidyl, pyrazinyl or pyridazinyl, each independently unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with Hal, CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONR ^4a R ^4b , NR ^3a COR ^3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NR ^4a R ^4b , Ar ² , Het ² , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/ or (CH ₂ ) _q -R ⁶ ; And

P³ означает бициклический остаток формулы (уа), (yb), (ус), (yd), (ye), (yf), (yg), (yh), (yi), (yj), (yk), (yl), (ym), (yn), (yp) или (yp), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, CN, R^3a, ОН, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar², Het², (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶:P ³ means a bicyclic residue of the formula (ya), (yb), (yc), (yd), (ye), (yf), (yg), (yh), (yi), (yj), (yk), (yl), (ym), (yn), (yp) or (yp), each independently of the other, unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with Hal, CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONR ^4a R ^4b , NR ^3a COR ^3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NR ^4a R ^4b , Ar ² , Het ² , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and /or (CH ₂ ) _q -R ⁶ :

(необязательные заместители циклов (уа) - (ур) не показаны), где(optional ring substituents (ya) - (ur) not shown), where

Е^а означает О, S, N(Alk) или СН=СН;E ^a means O, S, N(Alk) or CH=CH;

E^b означает О, S, N(Alk), СН₂, СН₂СН₂, ОСН₂, SCH₂ или N(Alk)CH₂.E ^b is O, S, N(Alk), CH ₂ , CH ₂ CH ₂ , OCH ₂ , SCH ₂ or N(Alk)CH ₂ .

В дополнительных вариантах осуществления изобретения остатки соединения формулы (I) определяют следующим образом:In additional embodiments, the residues of the compound of formula (I) are defined as follows:

R^3a, R^3b означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкил или С₃-С₆ циклоалкил, где 1-3 атома Н могут быть заменены на F, Cl и/или где 1 или 2 атома Н могут быть заменены на CN, ОН, ОСН₃ и/или ОС₂Н₅.R ^3a , R ^3b mean, each independently of the other, linear or branched C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₃ -C ₆ cycloalkyl, where 1-3 H atoms can be replaced by F, Cl and/or where 1 or 2 H atoms can be replaced by CN, OH, OCH ₃ and/or OS ₂ H ₅ .

Дополнительные варианты осуществления изобретения включает соединения в соответствии с формулой (I), где Y означает Р² или P³.Additional embodiments of the invention include compounds in accordance with formula (I), where Y means R ² or P ³ .

Другие особые варианты осуществления включают соединения в соответствии с формулой (I), гдеOther specific embodiments include compounds according to formula (I), where

X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (xal), (xbl), (xcl), (xdl), (xel), (xfl), (xgl), (xhl) или (xil), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, NO₂, CN, R^5a, OR^5a, CONR^5aR^5b, NR^5aCOR^5b, SO₂R^5a, SOR^5a, SO₂NR^5aR^5b, NR^5aSO₂R^5b, NR^5aR^5b, (CH₂)_q-R⁶, COR^5a и/или SO₂R^5a, и где 1 группа CH₂ в цикле может быть заменена на CR^4aR^4b, С=O, О, S, NR^5a, SO и/или SO₂:X is a heterobicycle or heterotricycle of the formula (xal), (xbl), (xcl), (xdl), (xel), (xfl), (xgl), (xhl) or (xil), each independently unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with Hal, NO ₂ , CN, R ^5a , OR ^5a , CONR ^5a R ^5b , NR ^5a COR ^5b , SO ₂ R ^5a , SOR ^5a , SO ₂ NR ^5a R ^5b , NR ^5a SO ₂ R ^5b , NR ^5a R ^5b , (CH ₂ ) _q -R ⁶ , COR ^5a and/or SO ₂ R ^5a , and where 1 CH ₂ group in the cycle can be replaced by CR ^4a R ^4b , C=O, O , S, NR ^5a , SO and/or SO ₂ :

(необязательные заместители циклов (xal) - (xil) не показаны).(optional ring substituents (xal) - (xil) not shown).

Другие особые варианты осуществления включают соединения в соответствии с формулой (I), гдеOther specific embodiments include compounds according to formula (I), where

X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (ха), (xb), (хс), (xd), (хе), (xf), (xg), (xh) или (xi), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно- или дизамещенный посредством F, Cl, СН₃, С₂Н₅, CF₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, СН₂ОСН₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ и/или N(C₂H₅)₂, и где 1 или 2 группы СН₂ в цикле могут быть заменены на С(СН₂)₂, С(С₂Н₅)₂, С=O, О, S, NH, NR^3a, SO и/или SO₂ (где R^3a предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил или циклопропил).X is a heterobicycle or heterotricycle of the formula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) or (xi), each independently unsubstituted or mono- or disubstituted with F, Cl, CH ₃ , C ₂ H ₅ , CF ₃ , OCH ₃ , OS ₂ H ₅ , COCF ₃ , SCH ₃ , SC ₂ H ₅ , CH ₂ OCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ and/or N(C ₂ H ₅ ) ₂ , and where 1 or 2 CH ₂ groups in the ring can be replaced by C(CH ₂ ) ₂ , C(C ₂ H ₅ ) ₂ , C=O, O, S, NH, NR ^3a , SO and/or SO ₂ (where R ^3a is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl or cyclopropyl).

Важные варианты осуществления включают соединения формулы (I), где X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) или (xi1), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, дизамещенный посредством F, Cl, СН₃, С₂Н₅, CF₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, СН₂ОСН₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ и/или N(С₂Н₅).Important embodiments include compounds of formula (I) wherein X is a heterobicycle or heterotricycle of formula (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) or ( xi1), each independently unsubstituted or mono-, disubstituted with F, Cl, CH ₃ , C ₂ H ₅ , CF ₃ , OCH ₃ , OS ₂ H ₅ , COCF ₃ , SCH ₃ , SC ₂ H ₅ , CH ₂ OCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ and/or N(C ₂ H ₅ ).

Еще более особые варианты осуществления включают соединения формулы (I), где X означает гетеробицикл или гетеротрицикл, выбранный из следующей группы:Even more specific embodiments include compounds of formula (I) wherein X is a heterobicycle or a heterotricycle selected from the following group:

Другие варианты осуществления включают соединения формулы (I), гдеOther embodiments include compounds of formula (I) wherein

P³ означает незамещенный или моно- или дизамещенный 1- или 2-нафтил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R^3a, ОН, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar², Het², (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶, илиP ³ means unsubstituted or mono- or disubstituted 1- or 2-naphthyl, where optional substituents are selected from the group consisting of Hal, CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONR ^4a R ^4b , NR ^3a COR ^3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NR ^4a R ^4b , Ar ² , Het ² , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ , or

P³ означает остаток в соответствии с формулой (R^a) или (R^b):P ³ means the remainder in accordance with the formula (R ^a ) or (R ^b ):

гдеWhere

G^a, G^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶;G ^a , ^{G b} mean, each independently, H, Hal, CN, R ^3a , OR ^3a , CONHR ^3a , CONR ^3b R ^3a , CONH ₂ , NR ^3a COR 3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NHR ^3a , N(R ^3a ) ₂ , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ ;

K^a, K^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶;K ^a , ^{K b} mean, each independently, H, Hal, CN, R ^3a , OR ^3a , CONHR ^3a , CONR ^3b R ^3a , CONH ₂ , NR ^3a COR 3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NHR ^3a , N(R ^3a ) ₂ , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ ;

E^a означает О, S, N(Alk) или CH=CH;E ^a means O, S, N(Alk) or CH=CH;

E^b означает О, S, N(Alk), CH₂, CH_2-CH₂, O-CH₂, S-CH₂ или N(Alk)CH₂.E ^b means O, S, N(Alk), CH ₂ , CH _2- CH ₂ , O-CH ₂ , S-CH ₂ or N(Alk)CH ₂ .

Остаток в соответствии с формулой (R^b) несет стереогенный центр на атоме углерода, следующем за LY; в формуле (R^b)*, приведенной ниже, он обозначен звездочкой (*):The residue according to the formula (R ^b ) carries a stereogenic center on the carbon atom following LY; in the formula (R ^b )* below, it is indicated by an asterisk (*):

Таким образом, остатки в соответствии с формулой (R^b) демонстрируют две различные конфигурации на этом стереогенном центре, т.е. (R)-конфигурацию и (S)-конфигурацию. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут присутствовать либо в энантиомерно чистой форме, либо в виде рацемической (1:1) смеси двух энантиомеров формул (R)-(R^b) и (S)-(R^b)Thus, the residues according to the formula (R ^b ) show two different configurations on this stereogenic center, i.e. (R)-configuration and (S)-configuration. Therefore, the compounds of the present invention may be present either in enantiomerically pure form or as a racemic (1:1) mixture of two enantiomers of formulas (R)-(R ^b ) and (S)-(R ^b )

Соединения формулы (I), которые включают остатки в соответствии с формулой (R^b), также могут присутствовать в смеси, в которой один из энантиомеров (R)-(R^b) или (S)-(R^b) присутствует в избытке по отношению к другому, например, в соотношении 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 или т.п. В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер формулы (R)-(R^b) соединения формулы (I) и стереоизомер формулы (S)-(R^b) соединения формулы (I) присутствуют в соотношении (R)-(R^b) к (S)-(R^b), составляющем по меньшей мере 90 частей (R)-(R^b) к не более чем 10 частям (S)-(R^b), предпочтительно по меньшей мере 95 (R)-(R^b) к не более чем 5 (S)-(R^b), более предпочтительно по меньшей мере 99 (R)-(R^b) к не более чем 1 (S)-(R^b), еще более предпочтительно по меньшей мере 99.5 (R)-(R^b) к не более чем 0.5 (S)-(R^b). В другом отдельном варианте осуществления настоящего изобретения стереоизомер формулы (S)-(R^b) соединения формулы (R^b) и стереоизомер формулы (R)-(R^b) соединения формулы (I) присутствуют в соотношении (S)-(R^b) к (R)-(R^b), составляющем по меньшей мере 90 (S)-(R^b) к не более чем 10 (R)-(R^b), предпочтительно по меньшей мере 95 (S)-(R^b) к не более чем 5 (R)-(R^b), более предпочтительно по меньшей мере 99 (S)-(R^b) к не более чем 1 (R)-(R^b), еще более предпочтительно по меньшей мере 99.5 (S)-(R^b) к не более чем 0.5 (R)-(R^b).Compounds of formula (I) which include residues according to formula (R ^b ) may also be present in a mixture in which one of the enantiomers (R)-(R ^b ) or (S)-(R ^b ) is present in excess in relation to another, for example, in a ratio of 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, or the like. In a separate embodiment of the present invention, the stereoisomer of formula (R)-(R ^b ) of the compound of formula (I) and the stereoisomer of formula (S)-(R ^b ) of the compound of formula (I) are present in the ratio (R)-(R ^b ) to ( S)-(R ^b ) of at least 90 parts of (R)-(R ^b ) to no more than 10 parts of (S)-(R ^b ), preferably at least 95 parts of (R)-(R ^b ) to not more than 5 (S)-(R ^b ), more preferably at least 99 (R)-(R ^b ) to not more than 1 (S)-(R ^b ), even more preferably at least 99.5 ( R)-(R ^b ) to no more than 0.5 (S)-(R ^b ). In another particular embodiment of the present invention, the stereoisomer of formula (S)-(R ^b ) of the compound of formula (R ^b ) and the stereoisomer of formula (R)-(R ^b ) of the compound of formula (I) are present in the ratio (S)-(R ^b ) to (R)-(R ^b ), which is at least 90 (S)-(R ^b ) to not more than 10 (R)-(R ^b ), preferably at least 95 (S)-(R ^b ) to not more than 5 (R)-(R ^b ), more preferably at least 99 (S)-(R ^b ) to not more than 1 (R)-(R ^b ), even more preferably at least 99.5 ( S)-(R ^b ) to no more than 0.5 (R)-(R ^b ).

Особенно предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), где P³ означает остаток формулы (S)-(R^b) (который имеет (S)-конфигурацию на атоме углерода, присоединенном к LY).Particularly preferred embodiments of the present invention include compounds of formula (I) wherein P ³ is a residue of formula (S)-(R ^b ) (which has the (S)-configuration on the carbon atom attached to LY).

Особые варианты осуществления включают соединения в соответствии с формулой (I), где:Particular embodiments include compounds according to formula (I), where:

Р² означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где в каждом случае необязательные заместители независимо выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R^3a, ОН, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar², Het², (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶;P ² means unsubstituted or mono- or disubstituted 2- or 3-thienyl or unsubstituted or 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- or 2,3,4- substituted phenyl, where in each occurrence the optional substituents are independently selected from the group consisting of Hal, CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONR ^4a R ^4b , NR ^3a COR ^3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NR ^4a R ^4b , Ar ² , Het ² , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ ;

P³ означает незамещенный или моно- или дизамещенный 1- или 2-нафтил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R^3a, ОН, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar², Het², (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶,P ³ means unsubstituted or mono- or disubstituted 1- or 2-naphthyl, where optional substituents are selected from the group consisting of Hal, CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONR ^4a R ^4b , NR ^3a COR ^3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NR ^4a R ^4b , Ar ² , Het ² , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ ,

илиor

P³ означает остаток в соответствии с формулой (R^a) или (R^b) (предпочтительно P³ означает остаток в соответствии с формулой (R^a) или (S)-(R^b));P ³ means a residue according to the formula (R ^a ) or (R ^b ) (preferably P ³ means a residue according to the formula (R ^a ) or (S)-(R ^b ));

G^a, G^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶;G ^a , ^{G b} mean, each independently, H, Hal, CN, R ^3a , OR ^3a , CONHR ^3a , CONR ^3b R ^3a , CONH ₂ , NR ^3a COR 3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NHR ^3a , N(R ^3a ) ₂ , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ ;

K^a, K^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶;K ^a , ^{K b} mean, each independently, H, Hal, CN, R ^3a , OR ^3a , CONHR ^3a , CONR ^3b R ^3a , CONH ₂ , NR ^3a COR 3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NHR ^3a , N(R ^3a ) ₂ , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ ;

E^a означает О, S, N(Alk) или CH=CH;E ^a means O, S, N(Alk) or CH=CH;

E^b означает О, S, N(Alk), CH₂, CH₂-CH₂, OCH₂, SCH₂ или N(Alk)CH₂. Дополнительные особые варианты осуществления включают соединения формулы (I), где:E ^b means O, S, N(Alk), CH ₂ , CH ₂ -CH ₂ , OCH ₂ , SCH ₂ or N(Alk)CH ₂ . Additional specific embodiments include compounds of formula (I) wherein:

Р² означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где в каждом случае необязательные заместители независимо выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R^7a, OR^7a, CONHR^7a, CONR^7bR^7a, CONH₂, NR^7aCOR^7b, SO₂R^7a, SOR^7a, NHR^7a, N(R^7a)₂, (CH₂)_p-SR^7a, (CH₂)_p-N(R^7a)₂ и/или (CH₂)_p-R⁸;P ² means unsubstituted or mono- or disubstituted 2- or 3-thienyl or unsubstituted or 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- or 2,3,4- substituted phenyl, where in each case the optional substituents are independently selected from the group consisting of Hal, CN, R ^7a , OR ^7a , CONHR ^7a , CONR ^7b R ^7a , CONH ₂ , NR ^7a COR ^7b , SO ₂ R ^7a , SOR ^7a , NHR ^7a , N(R ^7a ) ₂ , (CH ₂ ) _p -SR ^7a , (CH ₂ ) _p -N(R ^7a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _p -R ⁸ ;

P³ означает остаток в соответствии с формулой (R^a) или (R^b) (предпочтительно P³ означает остаток в соответствии с формулой (R^a) или (S)-(R^b));P ³ means a residue according to the formula (R ^a ) or (R ^b ) (preferably P ³ means a residue according to the formula (R ^a ) or (S)-(R ^b ));

G^a, G^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^7a, OR^7a, CONHR^7a, CONR^7bR^7a, CONH₂, NR^7aCOR^7b, SO₂R^7a, SOR^7a, NHR^7a, N(R^7a)₂, (CH₂)_p-SR^7a, (CH₂)_p-N(R^7a)₂ и/или (CH₂)_p-R⁸;G ^a , ^{G b} mean, each independently, H, Hal, CN, R ^7a , OR ^7a , CONHR ^7a , CONR ^7b R ^7a , CONH ₂ , NR ^7a COR 7b , SO ₂ R ^7a , SOR ^7a , NHR ^7a , N(R ^7a ) ₂ , (CH ₂ ) _p -SR ^7a , (CH ₂ ) _p -N(R ^7a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _p -R ⁸ ;

K^a, K^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^7a, OR^7a, CONHR^7a, CONR^7bR^7a, CONH₂, NR^7aCOR^7b, SO₂R^7a, SOR^7a, NHR^7a, N(R^7a)₂, (CH₂)_p-SR^7a, (CH₂)_p-N(R^7a)₂ и/или (CH₂)_p-R⁸;K ^a , ^{K b} mean, each independently, H, Hal, CN, R ^7a , OR ^7a , CONHR ^7a , CONR ^7b R ^7a , CONH ₂ , NR ^7a COR 7b , SO ₂ R ^7a , SOR ^7a , NHR ^7a , N(R ^7a ) ₂ , (CH ₂ ) _p -SR ^7a , (CH ₂ ) _p -N(R ^7a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _p -R ⁸ ;

R^7a, R^7b означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный C₁-С₃-алкил, где 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal; иR ^7a , R ^7b each independently of the other, linear or branched C ₁ -C ₃ -alkyl, where 1-3 H atoms can be replaced by Hal; And

R⁸ означает ОН или OR^7a; иR ⁸ is OH or OR ^7a ; And

р означает 1 или 2.p means 1 or 2.

Еще более особые варианты осуществления включают соединения в соответствии с формулой (I), где:Even more specific embodiments include compounds according to formula (I), where:

Р² означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из F, Cl, CN, СН₃, С₂Н₅, CF₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, СН₂ОСН₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ или N(С₂Н₅)₂;P ² means unsubstituted or mono- or disubstituted 2- or 3-thienyl or unsubstituted or 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- or 2,3,4- substituted phenyl, where optional substituents are selected from the group consisting of F, Cl, CN, CH ₃ , C ₂ H ₅ , CF ₃ , OCH ₃ , OS ₂ H ₅ , COCF ₃ , SCH ₃ , SC ₂ H ₅ , CH ₂ OCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ or N(C ₂ H ₅ ) ₂ ;

P³ означает остаток в соответствии с формулой (R^a) или (R^b) (предпочтительно P³ означает остаток в соответствии с формулой (R^a) или (S)-(R^b));P ³ means a residue according to the formula (R ^a ) or (R ^b ) (preferably P ³ means a residue according to the formula (R ^a ) or (S)-(R ^b ));

G^a, G^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, CN, СН₃, С₂Н₅, CF₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, СН₂ОСН₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ или N(С₂Н₅)₂;G ^a , G ^b mean, each independently, H, F, Cl, CN, CH ₃ , C ₂ H ₅ , CF ₃ , OCH ₃ , OS ₂ H ₅ , COCF ₃ , SCH ₃ , SC ₂ H ₅ , CH ₂ OCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ or N(C ₂ H ₅ ) ₂ ;

K^a, K^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, CN, СН₃, С₂Н₅, CF₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, СН₂ОСН₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ или N(C₂H₅)₂.K ^a , K ^b mean, each independently, H, F, Cl, CN, CH ₃ , C ₂ H ₅ , CF ₃ , OCH ₃ , OS ₂ H ₅ , COCF ₃ , SCH ₃ , SC ₂ H ₅ , CH ₂ OCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ or N(C ₂ H ₅ ) ₂ .

Отдельные варианты осуществления включает соединения формулы (I), где P³ означает остаток в соответствии с формулой (R^a) или (R^b), и где Е^а, E^b означают, каждый независимо друг от друга, О или S. Особенно предпочтительные варианты осуществления включает соединения формулы (I), где P³ означает остаток в соответствии с формулой (F^a) или (F^b):Individual embodiments include compounds of formula (I) wherein P ³ is a residue according to formula (R ^a ) or (R ^b ) and where E ^a , E ^b are each independently O or S. Particularly preferred embodiments include compounds of formula (I) where P ³ is a residue according to formula (F ^a ) or (F ^b ):

В таких вариантах стереогенный центр на атоме углерода в положении 3 дигидрофуранильного остатка (F^b) предпочтительно демонстрирует (S)-конфигурацию, т.е. остаток представляет собой (необязательно замещенный) (3S)-2,3-дигидробензофуран-3-ильный остаток (S)-(F^b)*:In such embodiments, the stereogenic center on the carbon atom at position 3 of the dihydrofuranyl residue ( ^Fb ) preferably exhibits the (S)-configuration, i.e. the residue is (optionally substituted) (3S)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl residue (S)-(F ^b )*:

(необязательные заместители не показаны).(optional substituents not shown).

Таким образом, дополнительные еще более особые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой (I), гдеThus, additional even more specific embodiments of the present invention include compounds in accordance with formula (I), where

Р² означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из Hal, CN, R^3a, ОН, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar², Het², (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶;P ² means unsubstituted or mono- or disubstituted 2- or 3-thienyl or unsubstituted or 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- or 2,3,4- substituted phenyl, where the optional substituents are selected from the group consisting of Hal, CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONR ^4a R ^4b , NR ^3a COR ^3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NR ^4a R ^4b , Ar ² , Het ² , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ ;

P³ означает остаток в соответствии с формулой (F^a) или (S)-(F^b);P ³ means the remainder in accordance with the formula (F ^a ) or (S)-(F ^b );

G^a, G^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^3a, ОН, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar², Het², (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶; иG ^a , G ^b mean, each independently, H, Hal, CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONR ^4a R ^4b , NR ^3a COR 3b , SO ₂ R ^3a , ^{SOR 3a ,} NR ^4a R ^4b , Ar ² , Het ² , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ ; And

K^a, K^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^3a, ОН, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar², Het², (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶.K ^a , K ^b mean, each independently, H, Hal, CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONR ^4a R ^4b , NR ^3a COR 3b , SO ₂ R ^3a , ^{SOR 3a ,} NR ^4a R ^4b , Ar ² , Het ² , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ .

Другие еще более особые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой (I), где:Other even more specific embodiments of the present invention include compounds according to formula (I), where:

Р² означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, CN, R^7a, OR^7a, CONHR^7a, CONR^7bR^7a, CONH₂, NR^7aCOR^7b, SO₂R^7a, SOR^7a, NHR^7a, N(R^7a)₂, (CH₂)_p-SR^7a, (CH₂)_p-N(R^7a)₂ и/или (CH₂)_p-R⁸;P ² means unsubstituted or mono- or disubstituted 2- or 3-thienyl or unsubstituted or 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- or 2,3,4- substituted phenyl, where optional substituents are selected from the group consisting of H, Hal, CN, R ^7a , OR ^7a , CONHR ^7a , CONR ^7b R ^7a , CONH ₂ , NR ^7a COR ^7b , SO ₂ R ^7a , SOR ^7a , NHR ^7a , N(R ^7a ) ₂ , (CH ₂ ) _p -SR ^7a , (CH ₂ ) _p -N(R ^7a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _p -R ⁸ ;

P³ означает остаток в соответствии с формулой (F^a) или (S)-(F^b);P ³ means the remainder in accordance with the formula (F ^a ) or (S)-(F ^b );

G^a, G^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^7a, OR^7a, CONHR^7a, CONR^7bR^7a, CONH₂, NR^7aCOR^7b, SO₂R^7a, SOR^7a, NHR^7a, N(R^7a)₂, (CH₂)_p-SR^7a, (CH₂)_p-N(R^7a)₂ и/или (CH₂)_p-R⁸;G ^a , ^{G b} mean, each independently, H, Hal, CN, R ^7a , OR ^7a , CONHR ^7a , CONR ^7b R ^7a , CONH ₂ , NR ^7a COR 7b , SO ₂ R ^7a , SOR ^7a , NHR ^7a , N(R ^7a ) ₂ , (CH ₂ ) _p -SR ^7a , (CH ₂ ) _p -N(R ^7a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _p -R ⁸ ;

K^a, K^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^7a, OR^7a, CONHR^7a, CONR^7bR^7a, CONH₂, NR^7aCOR^7b, SO₂R^7a, SOR^7a, NHR^7a, N(R^7a)₂, (CH₂)_p-SR^7a, (CH₂)_p-N(R^7a)₂ и/или (CH₂)_p-R⁸;K ^a , ^{K b} mean, each independently, H, Hal, CN, R ^7a , OR ^7a , CONHR ^7a , CONR ^7b R ^7a , CONH ₂ , NR ^7a COR 7b , SO ₂ R ^7a , SOR ^7a , NHR ^7a , N(R ^7a ) ₂ , (CH ₂ ) _p -SR ^7a , (CH ₂ ) _p -N(R ^7a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _p -R ⁸ ;

R^7a, R^7b означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный C₁-С₃-алкил, где 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal; иR ^7a , R ^7b each independently of the other, linear or branched C ₁ -C ₃ -alkyl, where 1-3 H atoms can be replaced by Hal; And

R⁸ означает ОН или OR^7a; иR ⁸ is OH or OR ^7a ; And

р означает 1 или 2.p means 1 or 2.

Другие еще более особые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой (I), где:Other even more specific embodiments of the present invention include compounds according to formula (I), where:

Р² означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из F, Cl, CN, СН₃, С₂Н₅, CF₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, СН₂ОСН₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ или N(С₂Н₅)₂;P ² means unsubstituted or mono- or disubstituted 2- or 3-thienyl or unsubstituted or 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- or 2,3,4- substituted phenyl, where optional substituents are selected from the group consisting of F, Cl, CN, CH ₃ , C ₂ H ₅ , CF ₃ , OCH ₃ , OS ₂ H ₅ , COCF ₃ , SCH ₃ , SC ₂ H ₅ , CH ₂ OCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ or N(C ₂ H ₅ ) ₂ ;

P³ означает остаток в соответствии с формулой (F^a) или (S)-(F^b),P ³ means the remainder in accordance with the formula (F ^a ) or (S)-(F ^b ),

G^a, G^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, CN, СН₃, С₂Н₅, CF₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, СН₂ОСН₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ или N(С₂Н₅)₂; иG ^a , G ^b mean, each independently, H, F, Cl, CN, CH ₃ , C ₂ H ₅ , CF ₃ , OCH ₃ , OS ₂ H ₅ , COCF ₃ , SCH ₃ , SC ₂ H ₅ , CH ₂ OCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ or N(C ₂ H ₅ ) ₂ ; And

K^a, K^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, F, Cl, CN, СН₃, С₂Н₅, CF₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, СН₂ОСН₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ или N(С₂Н₅)₂.K ^a , K ^b mean, each independently, H, F, Cl, CN, CH ₃ , C ₂ H ₅ , CF ₃ , OCH ₃ , OS ₂ H ₅ , COCF ₃ , SCH ₃ , SC ₂ H ₅ , CH ₂ OCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ or N(C ₂ H ₅ ) ₂ .

Отдельные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой (I), где Y означает Р² или P³, предпочтительно Y означает Р³.Certain embodiments of the present invention include compounds according to formula (I) wherein Y is P ² or P ³ , preferably Y is P ³ .

Особые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой (I), гдеParticular embodiments of the present invention include compounds according to formula (I), where

LY означает СН₂ или СН₂СН₂, где 1-2 атома Н могут быть заменены на Hal, R^7a, ОН и/или OR^7a, и/или где одна группа СН₂ может быть заменена на О или S;LY means CH ₂ or CH ₂ CH ₂ where 1-2 H atoms can be replaced by Hal, R ^7a OH and/or OR ^7a and/or where one CH ₂ group can be replaced by O or S;

X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (ха), (xb), (хс), (xd), (хе), (xf), (xg), (xh) или (xi), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно- или дизамещенный посредством F, Cl, СН₃, C₂H₅, CF₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, СН₂ОСН₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ и/или N(C₂H₅)₂, и где 1 группа СН₂ в цикле может быть заменена на С(СН₃)₂, C(C₂H₅)₂, С=O, О, S, NCH₃, SO или SO₂;X is a heterobicycle or heterotricycle of the formula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) or (xi), each independently unsubstituted or mono- or disubstituted with F, Cl, CH ₃ , C ₂ H ₅ , CF ₃ , OCH ₃ , OS ₂ H ₅ , COCF ₃ , SCH ₃ , SC ₂ H ₅ , CH ₂ OCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ and/or N(C ₂ H ₅ ) ₂ , and where 1 CH ₂ group in the cycle can be replaced by C(CH ₃ ) ₂ , C(C ₂ H ₅ ) ₂ , C=O, O, S, NCH ₃ , SO or SO ₂ ;

Y означает Р² или P³ (предпочтительно P³);Y is P ² or P ³ (preferably P ³ );

Р² означает незамещенный или моно- или дизамещенный 2- или 3-тиенил или незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, CN, R^7a, OR^7a, CONHR^7a, CONR^7bR^7a, CONH₂, NR^7aCOR^7b, SO₂R^7a, SOR^7a, NHR^7a, N(R^7a)₂, (CH₂)_p-SR^7a, (CH₂)_p-N(R^7a)₂ и/или (CH₂)_p-R⁸;P ² means unsubstituted or mono- or disubstituted 2- or 3-thienyl or unsubstituted or 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- or 2,3,4- substituted phenyl, where optional substituents are selected from the group consisting of H, Hal, CN, R ^7a , OR ^7a , CONHR ^7a , CONR ^7b R ^7a , CONH ₂ , NR ^7a COR ^7b , SO ₂ R ^7a , SOR ^7a , NHR ^7a , N(R ^7a ) ₂ , (CH ₂ ) _p -SR ^7a , (CH ₂ ) _p -N(R ^7a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _p -R ⁸ ;

P³ означает остаток в соответствии с формулой (F^a) или (S)-(F^b);P ³ means the remainder in accordance with the formula (F ^a ) or (S)-(F ^b );

G^a, G^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^7a, OR^7a, CONHR^7a, CONR^7bR^7a, CONH₂, NR^7aCOR^7b, SO₂R^7a, SOR^7a, NHR^7a, N(R^7a)₂, (CH₂)_p-SR^7a, (CH₂)_p-N(R^7a)₂ и/или (CH₂)_p-R⁸;G ^a , ^{G b} mean, each independently, H, Hal, CN, R ^7a , OR ^7a , CONHR ^7a , CONR ^7b R ^7a , CONH ₂ , NR ^7a COR 7b , SO ₂ R ^7a , SOR ^7a , NHR ^7a , N(R ^7a ) ₂ , (CH ₂ ) _p -SR ^7a , (CH ₂ ) _p -N(R ^7a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _p -R ⁸ ;

K^a, K^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^7a, OR^7a, CONHR^7a, CONR^7bR^7a, CONH₂, NR^7aCOR^7b, SO₂R^7a, SOR^7a, NHR^7a, N(R^7a)₂, (CH₂)_p-SR^7a, (CH₂)_p-N(R^7a)₂ и/или (CH₂)_p-R⁸;K ^a , ^{K b} mean, each independently, H, Hal, CN, R ^7a , OR ^7a , CONHR ^7a , CONR ^7b R ^7a , CONH ₂ , NR ^7a COR 7b , SO ₂ R ^7a , SOR ^7a , NHR ^7a , N(R ^7a ) ₂ , (CH ₂ ) _p -SR ^7a , (CH ₂ ) _p -N(R ^7a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _p -R ⁸ ;

R^7a, R^7b означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный C₁-С₃-алкил, где 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal; иR ^7a , R ^7b each independently of the other, linear or branched C ₁ -C ₃ -alkyl, where 1-3 H atoms can be replaced by Hal; And

R⁸ означает ОН или OR^7a; иR ⁸ is OH or OR ^7a ; And

р означает 1 или 2.p means 1 or 2.

Су¹, Су², Су³, Су⁴, Су⁵ означают, каждый независимо друг от друга, Ar¹ или Het¹;Su ¹ , Su ² , Su ³ , Su ⁴ , Su ⁵ mean, each independently of the other, Ar ¹ or Het ¹ ;

R¹, R² означают, каждый независимо друг от друга, Н или C₁-С₆-алкил, или R¹ и R² вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ);R ¹ , R ² mean, each independently of the other, N or C ₁ -C ₆ -alkyl, or R ¹ and R ² together form a residue in accordance with the formula (CE);

Т¹, Т², Т³, Т⁴, Т⁵, Т⁶, Т⁷, Т⁸ и Т⁹ означают, каждый, О;T ¹ , T ² , T ³ , T ⁴ , T ⁵ , T ⁶ , T ⁷ , T ⁸ and T ⁹ are each O;

Hal означает F, Cl или Br.Hal means F, Cl or Br.

Другие еще более особые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения в соответствии с формулой (R)-(I)-(S)-(F^b) или (R)-(I)-(F^a):Other even more specific embodiments of the present invention include compounds according to the formula (R)-(I)-(S)-(F ^b ) or (R)-(I)-(F ^a ):

гдеWhere

G^a, G^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^7a, OR^7a, CONHR^7a, CONR^7bR^7a, CONH₂, NR^7aCOR^7b, SO₂R^7a, SOR^7a, NHR^7a, N(R^7a)₂, (CH₂)_p-SR^7a, (CH₂)_p-N(R^7a)₂ и/или (CH₂)_p-R⁸;G ^a , ^{G b} mean, each independently, H, Hal, CN, R ^7a , OR ^7a , CONHR ^7a , CONR ^7b R ^7a , CONH ₂ , NR ^7a COR 7b , SO ₂ R ^7a , SOR ^7a , NHR ^7a , N(R ^7a ) ₂ , (CH ₂ ) _p -SR ^7a , (CH ₂ ) _p -N(R ^7a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _p -R ⁸ ;

K^a, K^b означают, каждый независимо друг от друга, Н, Hal, CN, R^7a, OR^7a, CONHR^7a, CONR^7bR^7a, CONH₂, NR^7aCOR^7b, SO₂R^7a, SOR^7a, NHR^7a, N(R^7a)₂, (CH₂)_p-SR^7a, (CH₂)_p-N(R^7a)₂ и/или (CH₂)_p-R⁸;K ^a , ^{K b} mean, each independently, H, Hal, CN, R ^7a , OR ^7a , CONHR ^7a , CONR ^7b R ^7a , CONH ₂ , NR ^7a COR 7b , SO ₂ R ^7a , SOR ^7a , NHR ^7a , N(R ^7a ) ₂ , (CH ₂ ) _p -SR ^7a , (CH ₂ ) _p -N(R ^7a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _p -R ⁸ ;

X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы ((xal), (xbl), (xcl), (xdl), (xel), (xfl), (xgl), (xhl) или (xil), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно- или дизамещенный посредством F, Cl, СН₃, С₂Н₅, CF₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, СН₂ОСН₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ и/или N(С₂Н₅)₂, где 1 группа СН₂ в цикле может быть заменена на С(СН₃)₂, С(С₂Н₅)₂, С=O, О, S, NCH₃, SO или SO₂;X is a heterobicycle or heterotricycle of the formula ((xal), (xbl), (xcl), (xdl), (xel), (xfl), (xgl), (xhl) or (xil), each independently of the other, unsubstituted or mono- or disubstituted with F, Cl, CH ₃ , C ₂ H ₅ , CF ₃ , OCH ₃ , OS ₂ H ₅ , COCF ₃ , SCH ₃ , SC ₂ H ₅ , CH ₂ OCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ and/or N(C ₂ H ₅ ) ₂ , where 1 CH ₂ group in the cycle can be replaced by C(CH ₃ ) ₂ , C(C ₂ H ₅ ) ₂ , C=O, O, S, NCH ₃ , SO or SO ₂ ;

R¹, R² означают H или С₁-С₄-алкил, или R¹ и R² вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ);R ¹ , R ² mean H or C ₁ -C ₄ -alkyl, or R ¹ and R ² together form a residue in accordance with the formula (CE);

R^7a, R^7b означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный C₁-С₃-алкил, где 1-3 атома Н могут быть заменены на Hal;R ^7a , R ^7b each independently of the other, linear or branched C ₁ -C ₃ -alkyl, where 1-3 H atoms can be replaced by Hal;

R⁸ означает ОН или OR^7a; иR ⁸ is OH or OR ^7a ; And

р означает 1 или 2.p means 1 or 2.

В общем, остатки, включенные в соединения в соответствии с формулой (I), как описано выше, могут иметь следующие значения:In general, residues included in compounds according to formula (I) as described above may have the following meanings:

LY предпочтительно означает -СН₂- или -СН₂-СН₂-, где 1-4 атома Н могут быть заменены на Hal и/или 1 атом Н может быть заменен на Hal, R^3a и/или OR^4a и/или где 1 или 2 не расположенные рядом группы СН₂ могут быть заменены на О, SO и/или SO₂. Наиболее предпочтительно LY означает -СН₂- или -СН₂-СН₂-, где 1-4 атома Н могут быть заменены на F или Cl и/или 1 или 2 атома Н могут быть заменены на ОН, метил, этил, изопропил, CF₃, CF₂CF₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃, ОСН₂СН₂ОН и/или СН₂ОСН₃ и/или где 1 группа СН₂ остатка LY может быть заменена на О.LY preferably means -CH ₂ - or -CH ₂ -CH ₂ -, where 1-4 H atoms can be replaced by Hal and/or 1 H atom can be replaced by Hal, R ^3a and/or OR ^4a and/or where 1 or 2 non-adjacent CH ₂ groups may be replaced by O, SO and/or SO ₂ . Most preferably LY means -CH ₂ - or -CH ₂ -CH ₂ -, where 1-4 H atoms can be replaced by F or Cl and/or 1 or 2 H atoms can be replaced by OH, methyl, ethyl, isopropyl, CF ₃ , CF ₂ CF ₃ , OCH ₃ , OCH ₂ CH ₃ , OCH ₂ CH ₂ OH and/or CH ₂ OCH ₃ and/or where 1 CH ₂ group of the LY residue can be replaced by O.

R¹, R² предпочтительно означают, каждый независимо друг от друга, Н или метил, этил, н-пропил или изопропил, или R¹ и R² вместе образуют остаток в соответствии с формулой (СЕ), как описано выше. Наиболее предпочтительно R¹, R² означают Н, метил или этил, и особенно предпочтительно R¹, R² означают Н.R ¹ , R ² preferably each independently of the other, H or methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, or R ¹ and R ² together form a residue in accordance with the formula (CE) as described above. Most preferably R ¹ , R ² are H, methyl or ethyl, and particularly preferably R ¹ , R ² are H.

В вариантах осуществления, где R^3a или R^3b представляют собой линейный или разветвленный C₁-С₆ алкил, они предпочтительно означают, каждый независимо друг от друга, линейный или разветвленный метил, этил, н-пропил или изопропил, где 1-5 атомов Н могут быть заменены на F, Cl, CN, ОН и OAlk, где Alk предпочтительно означает метил или этил. Наиболее предпочтительно R^3a и R^3b означают, каждый независимо друг от друга, метил, этил, н-пропил или изопропил, где 1, 2 или 3 атома Н заменены на F, Cl, ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅ или ОСН(СН₃)₂.In embodiments where R ^3a or R ^3b are linear or branched C ₁ -C ₆ alkyl, they are preferably each independently linear or branched methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, where 1-5 atoms H can be replaced by F, Cl, CN, OH and OAlk, where Alk is preferably methyl or ethyl. Most preferably R ^3a and R ^3b are each independently methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, where 1, 2 or 3 H atoms are replaced by F, Cl, OH, OCH ₃ , OC ₂ H ₅ or OCH (CH ₃ ) ₂ .

В вариантах осуществления, где R^3a или R^3b независимо друг от друга представляют собой циклическую алкильную группу (циклоалкил), они предпочтительно означают, каждый независимо друг от друга, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal (предпочтительно F или Cl), метила, этила, н-пропила, ОН, CN, ОСН₃ или ОС₂Н₅.In embodiments where R ^3a or R ^3b is independently a cyclic alkyl group (cycloalkyl), they are preferably each independently cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, each unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted with Hal (preferably F or Cl), methyl, ethyl, n-propyl, OH, CN, OCH ₃ or OS ₂ H ₅ .

R^4a и R^4b предпочтительно означают, каждый независимо друг от друга, Н, метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или пентил, где 1, 2 или 3 атома Н заменены на F, Cl, ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅ или ОСН(СН₃)₂, или R^4a и R^4b вместе образуют С₃-С₆ алкиленовую группу.R ^4a and R ^4b preferably each independently of the other, H, methyl, in addition, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or pentyl, where 1, 2 or 3 H atoms are replaced on F, Cl, OH, OCH ₃ , OS ₂ H ₅ or OCH(CH ₃ ) ₂ , or R ^4a and R ^4b together form a C ₃ -C ₆ alkylene group.

Y может означать фенил, 1-или 2-нафтил, 4- или 5-инданил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4-, 5- или 6-азуленил, 1- или 2-тетрагидронафталин-5-или 6-ил, 2- или 3-фурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2,3-дигидробензофуран-2- или 3-ил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-бензотиенил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенил, метилендиоксифенил, бензодиоксан-6- или 7-ил или 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, каждый, независимо друг от друга, незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством Hal (предпочтительно F или Cl), CN, R^3a, ОН, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar², Het², (CH₂)_q-SR^3a, (CH₂)_q-N(R^4a)₂ и/или (CH₂)_q-R⁶. В частности Y может означать фенил, 1- или 2-нафтил 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2,3-дигидробензофуран-2- или 3-ил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-бензотиенил или бензодиоксан-6- или 7-ил, каждый, независимо друг от друга, незамещенный, моно-, дизамещенный или тризамещенный посредством F, Cl, CN, СН₃, С₂Н₅, CF₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, СН₂ОСН₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ или N(C₂H₅)₂. В случае, когда Y означает дизамещенный фенил, заместители предпочтительно находятся в 2,4-, 2,5- или 3,4-положениях, наиболее предпочтительно в 2,4- или 3,4-положениях. В случае, когда Y означает тризамещенный фенил, заместители предпочтительно находятся в 2,3,4-положениях.Y may be phenyl, 1- or 2-naphthyl, 4- or 5-indanyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 1-, 2-, 4-, 5- or 6-azulenyl, 1- or 2-tetrahydronaphthalene-5- or 6-yl, 2- or 3-furyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzofuryl, 2,3 -dihydrobenzofuran-2- or 3-yl, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-benzothienyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiophenyl, methylenedioxyphenyl, benzodioxane-6- or 7-yl or 3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6- or -7-yl, each independently unsubstituted, mono-, disubstituted or tri-substituted with Hal (preferably F or Cl), CN, R ^3a , OH, OR ^3a , CONR ^4a R ^4b , NR ^3a COR ^3b , SO ₂ R ^3a , SOR ^3a , NR ^4a R ^4b , Ar ² , Het ² , (CH ₂ ) _q -SR ^3a , (CH ₂ ) _q -N(R ^4a ) ₂ and/or (CH ₂ ) _q -R ⁶ . In particular, Y may be phenyl, 1- or 2-naphthyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuran-2- or 3-yl, 2- or 3- thienyl, 2- or 3-benzothienyl or benzodioxan-6- or 7-yl, each independently unsubstituted, mono-, disubstituted or trisubstituted with F, Cl, CN, CH ₃ , C ₂ H ₅ , CF ₃ , OCH ₃ , OS ₂ H ₅ , COCF ₃ , SCH ₃ , SC ₂ H ₅ , CH ₂ OCH ₃ , N(CH ₃ ) ₂ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ or N(C ₂ H ₅ ) ₂ . When Y is disubstituted phenyl, the substituents are preferably in the 2,4-, 2,5- or 3,4-positions, most preferably in the 2,4- or 3,4-positions. When Y is trisubstituted phenyl, the substituents are preferably in the 2,3,4 positions.

В частности, Y может означать о-, м- или и-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-трифторметилфенил, о-, м- или п-трихлорметилфенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-феноксифенил, о-, м- или п-метоксиметилфенил, более предпочтительно 2,4-, 2,5-, 2,6- или 3,4-диметилфенил, 2,4-, 2,5- или 3,4-дифторфенил, 2,4-, 2,5- или 3,4-дихлорфенил, 2,4-, 2,5- или 3,4-дибромфенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трифторфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-триметилфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-тристрифторметилфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-тристрихлорметилфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-триметоксиметилфенил, 2,4,6-триметоксифенил, п-йодфенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-3-бромфенил, 2,3-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-3-метоксифенил, 2-хлор-3-метоксифенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-хлор-3-ацетамидофенил, 2-фтор-3-метоксифенил, 2-хлор-3-ацетамидофенил, 2,3-диметил-4-хлорфенил, 2,3-диметил-4-фторфенил.In particular, Y may be o-, m- or i-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m - or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o- , m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-trichloromethylphenyl, o-, m- or p-(methylsulfonyl)phenyl , o-, m- or p-phenoxyphenyl, o-, m- or p-methoxymethylphenyl, more preferably 2,4-, 2,5-, 2,6- or 3,4-dimethylphenyl, 2,4-, 2 ,5- or 3,4-difluorophenyl, 2,4-, 2,5- or 3,4-dichlorophenyl, 2,4-, 2,5- or 3,4-dibromophenyl, 2,5- or 3,4 -dimethoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, 2,3,4-, 2,3, 5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trifluorophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4, 6- or 3,4,5-trimethylphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-tristrifluoromethylphenyl, 2,3 ,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-tristrichloromethylphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3 ,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trimethoxymethylphenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, p-iodophenyl, 2-fluoro-3-chlorophenyl, 2-fluoro-3-bromophenyl, 2,3 -difluoro-4-bromophenyl, 3-bromo-3-methoxyphenyl, 2-chloro-3-methoxyphenyl, 2-fluoro-3-methoxyphenyl, 2-chloro-3-acetamidophenyl, 2-fluoro-3-methoxyphenyl, 2-chloro -3-acetamidophenyl, 2,3-dimethyl-4-chlorophenyl, 2,3-dimethyl-4-fluorophenyl.

Y также может означать 1- или 2-нафтил, 4- или 5-инданил, 1-, 2-, 4-, 5- или 6-азуленил, 1- или 2-тетрагидронафталин-5- или 6-ил, 2- или 3-фурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенил, метилендиоксифенил, бензодиоксан-6- или 7-ил или 3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил. Особенно предпочтительные заместители Y выбирают из группы, включающей Cl, CN, СН₃, С₂Н₅, CF₃, ОСН₃, ОС₂Н₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, СН₂ОСН₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ или N(С₂Н₅)₂.Y can also be 1- or 2-naphthyl, 4- or 5-indanyl, 1-, 2-, 4-, 5- or 6-azulenyl, 1- or 2-tetrahydronaphthalene-5- or 6-yl, 2- or 3-furyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiophenyl, methylenedioxyphenyl, benzodioxane-6- or 7-yl or 3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6- or -7-yl. Particularly preferred Y substituents are selected from the group consisting of Cl, CN, CH ₃ , C ₂ H ₅ , CF ₃ , OCH ₃ , OC ₂ H ₅ , COCF ₃ , SCH ₃ , SC ₂ H ₅ , CH ₂ OCH ₃ , N( CH ₃ ) ₂ , CH ₂ N(CH ₃ ) ₂ or N(C ₂ H ₅ ) ₂ .

Ar² предпочтительно означает фенил, который не замещен или моно- или дизамещен посредством Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, NH₂, NHR^3a и/или N(R^3a)₂. Таким образом, Ar² предпочтительно означает, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфепил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о-, м- или п-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-(N-диметиламино)фенил, о-, м- или п-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-цианофенил.Ar ² preferably means phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, CN, R ^3a , OR ^3a , CONHR ^3a , NH ₂ , NHR ^3a and/or N(R ^3a ) ₂ . Thus, Ar ² preferably means, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p- isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylfepil, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p-(N-methylamino)phenyl, o-, m- or p-(N-methylaminocarbonyl)phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-(N-dimethylamino)phenyl, o-, m- or p-(N-ethylamino)phenyl, o-, m- or p-(N,N-diethylamino)phenyl o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-cyanophenyl.

Het предпочтительно означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который не замещен или моно- или дизамещен посредством Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, NH₂, NHR^3a и/или N(R^3a)₂. Таким образом, Het², например, может означать 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, имидазолил, морфолинил или пиперазинил.Het preferably means a saturated, unsaturated or aromatic 5- or 6-membered heterocycle containing 1-4 N, O and/or S atoms, which is unsubstituted or mono- or disubstituted by Hal, CN, R ^3a , OR ^3a , CONHR ^3a , NH ₂ , NHR ^3a and/or N(R ^3a ) ₂ . Thus, Het ² can for example be 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, imidazolyl, morpholinyl or piperazinyl.

Alk предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, пентил или гексил, наиболее предпочтительно метил, этил, пропил или изопропил, наиболее предпочтительно метил, этил, н-пропил или изопропил.Alk is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, pentyl or hexyl, most preferably methyl, ethyl, propyl or isopropyl, most preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.

Hal предпочтительно означает F, Cl или Br, наиболее предпочтительно F или Cl.Hal is preferably F, Cl or Br, most preferably F or Cl.

m предпочтительно означает 0, 1 или 2, более предпочтительно 1 или 2, и наиболее предпочтительно 1.m is preferably 0, 1 or 2, more preferably 1 or 2, and most preferably 1.

q предпочтительно означает 0, 1, 2, 3 или 4, и еще более предпочтительно 0, 1 или 2.q preferably means 0, 1, 2, 3 or 4, and even more preferably 0, 1 or 2.

Отдельные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения, выбранные из группы, состоящей из:Certain embodiments of the present invention include compounds selected from the group consisting of:

[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}-2-(тиофен-3-ил)этил]бороновой кислоты;[(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}-2-(thiophen-3-yl)ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2(7),3,5-triene -1-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(2R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2(7),3,5-triene -1-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,8E)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,8E)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2(7),3,5-triene -1-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,8E)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,8E)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2(7),3,5-triene -1-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(2R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(2R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(7-хлор-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(7-chloro-1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl ]boronic acid;

[(1R)-2-(7-хлор-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(7-chloro-1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl ]boronic acid;

[(1R)-2-[(3R)-7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3R)-7-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1 ]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-[(3S)-7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-7-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1 ]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2.7 ]undeca- 2(7),3,5-trien-1-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,6S,7R)-3-циклопропил-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло[5.2.1.0^1,5]дец-8-ен-6-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,6S,7R)-3-cyclopropyl-4-oxo-10-oxa-3-azatricyclo[5.2.1.0 ^{1, 5} ]dec-8-en-6-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2.7 ]undeca- 2(7),3,5-trien-1-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(7-метил-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(7-methyl-1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6- trien-1-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(7-метил-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(7-methyl-1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2.7 ]undeca-2,4,6- trien-1-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,8R)-8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^{2, 7} ]undeca-2,4,6-trien-1-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(2R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-9-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(2R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2(7),3,5-triene -9-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,8S)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,8S)-8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^{2, 7} ]undeca-2,4,6-trien-1-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-9-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2(7),3,5-triene -9-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(2,4-dimethylphenyl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-циклогексил-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-cyclohexyl-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}-3-фенилпропил]бороновой кислоты;[(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}-3-phenylpropyl]boronic acid;

[(1R)-3-метил-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}бутил]бороновой кислоты;[(1R)-3-methyl-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}butyl]boronic acid;

[(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

[(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid;

и их пролекарства, сольваты, таутомеры, олигомеры, аддукты или стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях.and their prodrugs, solvates, tautomers, oligomers, adducts or stereoisomers, as well as pharmaceutically acceptable salts of each of the above, including mixtures thereof in all ratios.

Термин "сольваты соединений" понимают в значении аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря силе их взаимного притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.The term "solvates of compounds" is understood to mean the adduction of molecules of an inert solvent on compounds which are formed due to the force of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.

Подразумевается, что изобретение также относится к сольватам солей.The invention is also intended to relate to solvates of salts.

Термин "фармацевтически приемлемые производные" обозначает, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарственные соединения.The term "pharmaceutically acceptable derivatives" means, for example, salts of the compounds according to the invention, as well as so-called prodrugs.

В контексте настоящего документа и если специально не указано иное, термин "пролекарство" обозначает производное соединения формулы (I), которое может быть гидролизовано, окислено или по-другому реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) с обеспечением активного соединения, в частности соединения формулы (I). Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются только ими, производные и метаболиты соединения формулы (I), которые включают биогидролизируемые фрагменты, такие как биогидролизируемые амиды, биогидролизируемые сложные эфиры, биогидролизируемые карбаматы, биогидролизируемые карбонаты, биогидролизируемые уреиды и биогидролизируемые фосфатные аналоги. В определенных вариантах осуществления, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой сложные низшие алкиловые эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилатные сложные эфиры легко образуются путем эстерификации любых фрагментов карбоновой кислоты, присутствующих в молекуле. Пролекарства типично можно получать, применяя хорошо известные способы, такие как описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6-е изд. (ред. Donald J. Abraham, 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (ред. H.Bundgaard, 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).As used herein, and unless specifically indicated otherwise, the term "prodrug" means a derivative of a compound of formula (I) that can be hydrolyzed, oxidized, or otherwise reacted under biological conditions (in vitro or in vivo) to provide an active compound, in in particular a compound of formula (I). Examples of prodrugs include, but are not limited to, derivatives and metabolites of the compound of formula (I), which include biohydrolyzable moieties such as biohydrolysable amides, biohydrolysable esters, biohydrolysable carbamates, biohydrolysable carbonates, biohydrolysable ureides, and biohydrolysable phosphate analogs. In certain embodiments, the carboxyl-functional prodrugs are lower alkyl carboxylic acid esters. Carboxylate esters are readily formed by esterification of any carboxylic acid moieties present in the molecule. Prodrugs can typically be prepared using well known methods such as those described in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th Ed. (Ed. Donald J. Abraham, 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (Ed. H. Bundgaard, 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую стремится или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.The term "effective amount" refers to the amount of a drug or pharmaceutical active that elicits in a tissue, system, animal, or human a biological or medical response that is sought or desired by, for example, a researcher or physician.

Кроме того, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества, имеет следующие последствия: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.In addition, the expression "therapeutically effective amount" means that amount which, compared with the corresponding subject who did not receive this amount, has the following consequences: improvement of treatment, cure, prevention or elimination of a disease, syndrome, condition, complaint, disorder or side effects. action, or also to reduce the progression of a disease, complaint, or disorder.

Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.The term "therapeutically effective amount" also encompasses amounts that are effective to enhance normal physiological function.

Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы (I), например, смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.The invention also relates to the use of mixtures of compounds of formula (I), for example mixtures of two diastereomers, for example in a ratio of 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 or 1:1000.

"Таутомеры" относятся к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружения, в котором находится соединение, и могут отличаться в зависимости от того, например, является ли соединение твердым веществом или находится в органическом или водном растворе."Tautomers" refers to isomeric forms of a compound that are in equilibrium with each other. The concentrations of the isomeric forms will depend on the environment in which the compound is located and may differ depending on, for example, whether the compound is a solid or is in an organic or aqueous solution.

Изобретение далее включает способ получения соединения формулы (I), как описано выше, и его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, отличающийся тем, что соединение формулы (III)The invention further includes a process for the preparation of a compound of formula (I) as described above and its pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, wherein the compound of formula (III)

сочетают с соединением формулы (VI)combined with a compound of formula (VI)

где все остатки формулы (III) и формулы (IV) являются такими, как определено выше, и где полученное соединение формулы (Ib) после этого может быть превращено в соединение формулы (Ia) посредством обработки с помощью HCl, HBr, HI и/или ТФУ, в присутствии или отсутствие избытка бороновой кислоты с низкой молекулярной массойwhere all residues of formula (III) and formula (IV) are as defined above, and where the resulting compound of formula (Ib) can then be converted into a compound of formula (Ia) by treatment with HCl, HBr, HI and/or TFA, with or without excess low molecular weight boronic acid

Следующие сокращения относятся к сокращениям, используемым ниже: АсОН (уксусная кислота), ACN (ацетонитрил), BINAP (2,2'-бис(дисфенилфосфино)-1,1'-бинафталин), dba (дибензилиденацетон), tBu (трет-бутил), tBuOK (трет-бутилат калия), CDI (1,1'-карбонилдиимидазол), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DCC (дициклогексилкарбодиимид), ДХМ (дихлорметан), DIAD (диизобутилазодикарбоксилат), DIC (диизопропилкарбодиимид), DIEA (диизопропилэтиламин), DMA (диметилацетамид), DMAP (4-диметиламинопиридин), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФА (N,N-диметилформамид), EDC.HCl (гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида), EtOAc или ЭА (этилацетат), EtOH (этанол), г (грамм), сНех (циклогексан), HATU (гексафторфосфат диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония), HOBt (N-гидроксибензотриазол), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ч (час), МГц (мегагерц), МеОН (метанол), мин (минута), мл (миллилитр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), т.пл. (температура плавления), МС (масс-спектрометрия), MW (микроволновой), NMM (N-метилморфолин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), NBS (N-бромсукцинимид), PBS (забуференный фосфатом солевой раствор), РМВ (пара-метоксибензил), РуВОР (гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония), к.т. (комнатная температура), TBAF (фторид тетрабутиламмония), TBTU (тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония), Т3Р (ангидрид пропанфосфоновой кислоты), TEA (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), PetEther (петролейный эфир), ТВМЕ (трет-бутилметиловый эфир), ТСХ (тонкослойная хроматография), TMS (триметилсилил), TMSI (триметилсилилйодид), УФ (ультрафиолет).The following abbreviations refer to the abbreviations used below: AcOH (acetic acid), ACN (acetonitrile), BINAP (2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalene), dba (dibenzylideneacetone), tBu (tert-butyl ), tBuOK (potassium tert-butoxide), CDI (1,1'-carbonyldiimidazole), DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), DCC (dicyclohexylcarbodiimide), DCM (dichloromethane), DIAD (diisobutylazodicarboxylate), DIC (diisopropylcarbodiimide), DIEA (diisopropylethylamine), DMA (dimethylacetamide), DMAP (4-dimethylaminopyridine), DMSO (dimethyl sulfoxide), DMF (N,N-dimethylformamide), EDC.HCl (1-ethyl-3 hydrochloride -(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), EtOAc or EA (ethyl acetate), EtOH (ethanol), g (gram), cHex (cyclohexane), HATU (dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)-methylene]-dimethylammonium), HOBt (N-hydroxybenzotriazole), HPLC (high performance liquid chromatography), h (h), MHz (megahertz), MeOH (methanol), min (minute), ml (milliliter), mmol (millimole), mM (millimolar), m.p. (melting point), MS (mass spectrometry), MW (microwave), NMM (N-methylmorpholine), NMR (nuclear magnetic resonance), NBS (N-bromosuccinimide), PBS (phosphate buffered saline), PMB (para- methoxybenzyl), PyBOP (benzotriazol-1-yl-hydroxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate), rt. (room temperature), TBAF (tetrabutylammonium fluoride), TBTU (N,N,N',N'-tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl)uronium tetrafluoroborate), T3P (propanephosphonic acid anhydride), TEA (triethylamine), TFA (trifluoroacetic acid), THF (tetrahydrofuran), PetEther (petroleum ether), TBME (tert-butyl methyl ether), TLC (thin layer chromatography), TMS (trimethylsilyl), TMSI (trimethylsilyl iodide), UV (ultraviolet).

В общем, соединения формулы (I), где все остатки определены, как указано выше, можно получить из соединения формулы (III), как представлено на Схеме 1.In general, compounds of formula (I) where all residues are defined as above can be prepared from a compound of formula (III) as shown in Scheme 1.

Первая стадия заключается в реакции соединения формулы (III), где X определен, как указано выше, с соединением формулы (IV), где R¹, R², LY и Y определены, как указано выше. Реакцию осуществляют, используя условия и способы, которые хорошо известны специалистам в данной области техники для получения амидов из карбоновой кислоты со стандартными агентами сочетания, такими как, но не ограничиваясь только ими, HATU, TBTU, 1-алкил-2-хлорпиридиниевая соль на полимерной подложке (реагент Микайама на полимерной подложке), йодид 1-метил-2-хлорпиридиния (реагент Микайама), карбодиимид (такой как DCC, DIC, EDC) и HOBt, РуВОР® и другие такие реагенты, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, предпочтительно TBTU, в присутствии или отсутствие оснований, таких как TEA, DIEA, NMM, морфолин на полимерной подложке, предпочтительно DIEA, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА, при температуре между -10°С и 50°С, предпочтительно при 0°С, в течение нескольких часов, например, от одного часа до 24 ч. Альтернативно, соединения формулы (III) могут быть превращены в производные карбоновой кислоты, такие как ацилгалогениды или ангидриды, с помощью способов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, таких как, но не ограничиваясь только ими, обработка посредством SOCl₂, POCl₃, PCl₅, (COCl)₂, в присутствии или отсутствие каталитических количеств ДМФА, в присутствии или отсутствие подходящего растворителя, такого как толуол, ДХМ, ТГФ, при повышении температуры от 20°С до 100°С, предпочтительно при 50°С, в течение нескольких часов, например, от одного часа до 24 ч. Превращение производных карбоновой кислоты в соединения формулы (I), может быть достигнуто с использованием условий и способов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники для получения амидов из производного карбоновой кислоты (например, ацилхлорида) с алкиламинами, в присутствии оснований, таких как TEA, DIEA, NMM, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА, при повышении температуры от 20°С до 100°С, предпочтительно при 50°С, в течение нескольких часов, например, от одного часа до 24 ч.The first step consists in reacting a compound of formula (III) where X is defined as above with a compound of formula (IV) where R ¹ , R ² , LY and Y are defined as above. The reaction is carried out using conditions and methods that are well known to those skilled in the art for preparing carboxylic acid amides with standard coupling agents such as, but not limited to, HATU, TBTU, 1-alkyl-2-chloropyridinium salt on polymeric support (Polymer-supported Mikayama reagent), 1-methyl-2-chloropyridinium iodide (Mikiyama reagent), carbodiimide (such as DCC, DIC, EDC) and HOBt, PyBOP®, and other such reagents as are well known to those skilled in the art preferably TBTU, in the presence or absence of bases such as TEA, DIEA, NMM, polymer-supported morpholine, preferably DIEA, in a suitable solvent such as DCM, THF or DMF, at a temperature between -10°C and 50°C, preferably at 0° C., for several hours, e.g. one hour to 24 hours. Alternatively, the compounds of formula (III) may be converted to carboxylic acid derivatives such as acyl halides or anhydrides using methods which are well known to those skilled in the art. art, such as, but not limited to, treatment with SOCl ₂ , POCl ₃ , PCl ₅ , (COCl) ₂ , in the presence or absence of catalytic amounts of DMF, in the presence or absence of a suitable solvent such as toluene, DCM, THF, by raising the temperature from 20° C. to 100° C., preferably at 50° C., for several hours, for example from one hour to 24 hours. The conversion of carboxylic acid derivatives into compounds of formula (I) can be achieved using conditions and methods well known to those skilled in the art for preparing amides from a carboxylic acid derivative (e.g. acyl chloride) with alkylamines, in the presence of bases such as TEA, DIEA, NMM, in a suitable solvent such as DCM, THF or DMF , when the temperature is raised from 20°C to 100°C, preferably at 50°C, for several hours, for example, from one hour to 24 hours.

В описанном выше способе, реакцию между соединением формулы (III) и соединением формулы (IV) предпочтительно осуществляют в присутствии агента сочетания, выбранного из HATU, TBTU, 1-алкил-2-хлорпиридиниевой соли на полимерной подложке (реагент Микайама на полимерной подложке), йодида 1-метил-2-хлорпиридиния (реагент Микайама), карбодиимида.In the method described above, the reaction between a compound of formula (III) and a compound of formula (IV) is preferably carried out in the presence of a coupling agent selected from HATU, TBTU, polymer-supported 1-alkyl-2-chloropyridinium salt (polymer-supported Mikayama reagent), 1-methyl-2-chloropyridinium iodide (Mikayama reagent), carbodiimide.

Соединения формулы (Ia), где X, LY и Y определены, как указано выше, и где R¹ и R² означают Н, можно получить, исходя из соединений формулы (Ib), используя способы, которые хорошо известны специалистам в данной области техники для гидролиза сложных эфиров бороновых кислот, такие как, но не ограничиваясь только ими, обработка посредством HCl, HBr, HI, ТФУ, в присутствии или отсутствие избытка бороновой кислоты с низкой молекулярной массой, такой как, но не ограничиваясь только ею, iBuB(OH)₂ (Схема 2).Compounds of formula (Ia) wherein X, LY and Y are defined as above and where R ¹ and R ² are H can be prepared from compounds of formula (Ib) using methods that are well known to those skilled in the art. for the hydrolysis of boronic acid esters, such as, but not limited to, treatment with HCl, HBr, HI, TFA, in the presence or absence of excess low molecular weight boronic acid, such as, but not limited to, iBuB(OH ) ₂ (Scheme 2).

Соединения формулы (III) или (IV) либо являются коммерчески доступными, либо можно получить с помощью способов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.Compounds of formula (III) or (IV) are either commercially available or can be prepared using methods well known to those skilled in the art.

В общем, соединения формулы (IV) доступны, например, по следующей Схеме 3а:In general, compounds of formula (IV) are available, for example, under the following Scheme 3a:

Синтез соединений формулы (IV) также описан в WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 и WO 2016/050358.The synthesis of compounds of formula (IV) is also described in WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 and WO 2016/050358.

Соединения формулы (III), например, доступны путями, описанными на Схемах 4, 5 и 6:Compounds of formula (III), for example, are available via the routes described in Schemes 4, 5 and 6:

Применяя аналогичные подходы, также можно синтезировать замещенные 7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновые кислоты.Using similar approaches, it is also possible to synthesize substituted 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acids.

Применяя аналогичные подходы, также можно синтезировать замещенные 11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновые кислоты.Using similar approaches, it is also possible to synthesize substituted 11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6,9-tetraene-9-carboxylic acids.

Применяя аналогичные подходы, исходя из замещенных фуран-2-карбоновых кислот можно синтезировать замещенные 11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновые кислоты. Кроме того, для синтеза соответствующих соединений, которые несут дополнительные заместители в ароматическом фрагменте, можно применять замещенные антраниловые кислоты.Using similar approaches, starting from substituted furan-2-carboxylic acids, one can synthesize substituted 11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-1-carboxylic acids. In addition, substituted anthranilic acids can be used to synthesize the corresponding compounds that carry additional substituents on the aromatic moiety.

Если представленный выше набор общих способов синтеза не применим для получения соединений в соответствии с формулой (I) и/или необходимых промежуточных соединений для синтеза соединений формулы (I), следует использовать подходящие способы получения, известные специалисту в данной области техники.If the set of general synthesis methods presented above is not applicable to the preparation of compounds according to formula (I) and/or the necessary intermediates for the synthesis of compounds of formula (I), suitable methods of preparation known to the person skilled in the art should be used.

В общем, пути синтеза любых индивидуальных соединений формулы (I) будут зависеть от специфических заместителей каждой молекулы и от доступности необходимых промежуточных соединений; в свою очередь, такие факторы понятны для специалистов в данной области техники. Относительно всех способов защиты и снятия защиты см. Philip J. Kocienski, в "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 и, Theodora W. Greene и Peter G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3-е изд. 1999.In general, synthetic routes for any individual compounds of formula (I) will depend on the specific substituents of each molecule and on the availability of the necessary intermediates; in turn, such factors are understood by those skilled in the art. For all protection and deprotection methods, see Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd ed. 1999.

Соединения данного изобретения можно выделить в ассоциации с молекулами растворителя путем кристаллизации при упаривании подходящего растворителя. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I), которые содержат основный центр, можно получить общепринятым способом. Например, раствор свободного основания можно обработать подходящей кислотой, либо чистой, либо в подходящем растворе, и полученную в результате соль выделить либо путем фильтрования, либо путем упаривания в вакууме растворителя реакции. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получить аналогичным образом путем обработки раствора соединений формулы (I), которые содержат кислотный центр, подходящим основанием. Оба типа солей можно образовывать или взаимопревращать с использованием методик на основе ионообменных смол.The compounds of this invention can be isolated in association with solvent molecules by crystallization upon evaporation of the appropriate solvent. Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula (I) which contain a basic center can be prepared in a conventional manner. For example, a solution of the free base can be treated with a suitable acid, either pure or in a suitable solution, and the resulting salt isolated either by filtration or by evaporation of the reaction solvent in vacuo. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be similarly prepared by treating a solution of compounds of formula (I) which contain an acid center with a suitable base. Both types of salts can be formed or interconverted using ion exchange resin techniques.

В зависимости от используемых условий, время реакций в общем находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, и температура реакций находится в диапазоне между приблизительно -30°С и 140°С, как правило, между -10°С и 90°С, в частности, между приблизительно 0°С и приблизительно 70°С.Depending on the conditions used, reaction times generally range from a few minutes to 14 days, and reaction temperatures range between about -30°C and 140°C, typically between -10°C and 90°C, in particular between about 0°C and about 70°C.

Кроме того, соединения формулы (I) можно получить путем высвобождения соединений формулы (I) из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом.In addition, the compounds of formula (I) can be obtained by releasing the compounds of formula (I) from one of their functional derivatives by treatment with a solvolyzing or hydrogenolyzing agent.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те, которые соответствуют формуле (I), но содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или нескольких свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно те, которые несут амино-защитную группу вместо атома Н, присоединенного к атому N, в частности, те, которые несут R'-N группу, в которой R' означает амино-защитную группу, вместо HN группы, и/или те, которые несут гидроксил-защитную группу вместо атома Н гидроксильной группы, например, те, которые соответствуют формуле (I), но несут -COOR” группу, в которой R” означает гидроксил-защитную группу, вместо -СООН группы.Preferred solvolysis or hydrogenolysis starting materials are those which correspond to formula (I) but contain appropriate protected amino and/or hydroxyl groups in place of one or more free amino and/or hydroxyl groups, preferably those which bear an amino protecting group in place of an atom H attached to the N atom, in particular those that carry an R'-N group in which R' is an amino protecting group instead of an HN group, and/or those that carry a hydroxyl protecting group instead of the H atom of the hydroxyl group , for example, those corresponding to formula (I) but carrying a -COOR" group in which R" is a hydroxyl-protecting group, instead of a -COOH group.

Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно.There is also the possibility of the presence in the molecule of the original substance many - the same or different - protected amino and/or hydroxyl groups. If the protecting groups present differ from one another, they can in many cases be cleaved off selectively.

Термин "амино-защитная группа" в общем известен и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная, арильная, аралкоксиметильная или аралкильная группа. Поскольку амино-защитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер не являются, кроме того, критическими; однако, предпочтение отдается тем, которые содержат 1-20, в частности, 1-8, атомов углерода. Термин "ацильная группа" следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Он включает ацильные группы, производные из алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот, и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенноThe term "amino protecting group" is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removed after the desired chemical reaction has been carried out in another part of the molecule. Typical such groups are, in particular, an unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl group. Since amino protecting groups are removed after the desired reaction (or sequence of reactions), their type and size are, moreover, not critical; however, preference is given to those containing 1-20, in particular 1-8, carbon atoms. The term "acyl group" should be understood in the broadest sense in connection with the present method. It includes acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially

аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС (трет-бутоксикарбонил) и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как CBZ ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонил и FMOC; и арилсульфонил, такой как Mtr. Предпочтительными амино-защитными группами являются ВОС и Mtr, кроме того, CBZ, Fmoc, бензил и ацетил.aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl and butyryl; aralkanoyl such as phenylacetyl; aroyl such as benzoyl and tolyl; aryloxyalkanoyl such as POA; alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butoxycarbonyl) and 2-iodoethoxycarbonyl; aralkoxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl and FMOC; and arylsulfonyl such as Mtr. Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, in addition CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.

Термин "гидроксил-защитная группа" также в общем известен и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются вышеупомянутые незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксил-защитных групп не являются критическими, поскольку их снова удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, которые содержат 1-20, в частности, 1-10, атомов углерода. Примерами гидроксил-защитных групп являются, среди прочего, бензил, 4-метоксибензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и трет-бутил являются особенно предпочтительными.The term "hydroxyl protecting group" is also generally known and refers to groups that are suitable for protecting the hydroxyl group from chemical reactions but are easily removed after the desired chemical reaction has been carried out in another part of the molecule. Typical of such groups are the aforementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, in addition also alkyl groups. The nature and size of the hydroxyl protecting groups are not critical as long as they are removed again after the desired chemical reaction or sequence of reactions; preference is given to groups which contain 1-20, in particular 1-10, carbon atoms. Examples of hydroxyl protecting groups are, inter alia, benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, t-butyl and acetyl, where benzyl and t-butyl are especially preferred.

Термин "сольваты соединений" понимают в значении аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря силе их взаимного притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.The term "solvates of compounds" is understood to mean the adduction of molecules of an inert solvent on compounds which are formed due to the force of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.

Соединения формулы (I) высвобождают из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, с использованием сильных кислот, преимущественно с использованием ТФУ или перхлорной кислоты, но также с использованием других сильных неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфоновых кислот, таких как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда необходимо. Подходящими инертными растворителями предпочтительно являются органические, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как ТГФ или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как ДХМ, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Кроме того, подходящими являются смеси вышеупомянутых растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления дополнительного растворителя, а перхлорную кислоту предпочтительно используют в форме смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в отношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно между 15 и 30°С (к.т.).The compounds of formula (I) are released from their functional derivatives - depending on the protecting groups used - for example using strong acids, preferably using TFA or perchloric acid, but also using other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid, or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible, but not always necessary. Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as THF or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as DCM, in addition also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol and water. Also suitable are mixtures of the aforementioned solvents. TFA is preferably used in excess without the addition of additional solvent, and perchloric acid is preferably used in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9:1. The temperature of the reactions to carry out the splitting is preferably between about 0 and about 50°C, preferably between 15 and 30°C (rt).

ВОС, OBut и Mtr группы можно, например, предпочтительно отщеплять с использованием ТФУ в ДХМ или с использованием приблизительно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-30°С, a FMOC группу можно отщеплять с использованием приблизительно 5-50% раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30°С.The BOC, OBut and Mtr groups can, for example, preferably be cleaved off using TFA in DCM or using about 3-5N. HCl in dioxane at 15-30°C, and the FMOC group can be cleaved off using approximately 5-50% dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30°C.

Защитные группы, которые можно удалить гидрогенолитически (например, CBZ, бензил или высвобождение амидино группы из ее оксадиазольного производного), можно отщепить, например, путем обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз обычно проводят при температурах между приблизительно 0 и 100°С и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30°С и 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ группы происходит успешно, например, на 5-10% Pd/C в метаноле или с использованием формиата аммония (взамен водорода) на Pd/C в смеси метанол/ДМФА при 20-30°С.Protecting groups that can be removed hydrogenolytically (e.g., CBZ, benzyl, or releasing the amidino group from its oxadiazole derivative) can be cleaved off, for example, by hydrogen treatment in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, preferably supported such as coal). Suitable solvents are those mentioned above, in particular, for example, alcohols such as methanol or ethanol, or amides such as DMF. Hydrogenolysis is usually carried out at temperatures between about 0 and 100°C and pressure between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30°C and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group occurs successfully, for example, on 5-10% Pd/C in methanol or using ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd/C in a mixture of methanol/DMF at 20-30°C.

Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, трифторметилбензол, хлороформ или ДХМ; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон (NMP) или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как EtOAc, или смеси указанных растворителей.Examples of suitable inert solvents are hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, trifluoromethylbenzene, chloroform or DCM; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or t-butanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether or ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones such as acetone or butanone; amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); carbon disulfide; carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; esters such as EtOAc, or mixtures of these solvents.

Сложные эфиры можно омылить, например, используя LiOH, NaOH или КОН в воде, смеси вода/ТГФ, вода/ТГФ/этанол или вода/диоксан, при температурах между 0 и 100°С. Кроме того, сложный эфир можно гидролизовать, например, используя уксусную кислоту, ТФУ или HCl.Esters can be saponified, for example, using LiOH, NaOH or KOH in water, water/THF, water/THF/ethanol or water/dioxane mixtures, at temperatures between 0 and 100°C. In addition, the ester can be hydrolyzed, for example, using acetic acid, TFA or HCl.

Кроме того, свободные аминогруппы можно ацилировать общепринятым способом, используя ацилхлорид или ангидрид, или алкилировать, используя незамещенный или замещенный алкилгалогенид, или подвергать реакции с СН₃-C(=NH)-OEt, преимущественно в инертном растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах между -60°С и +30°С.In addition, free amino groups can be acylated in a conventional manner using an acyl chloride or anhydride, or alkylated using an unsubstituted or substituted alkyl halide, or reacted with CH ₃ -C(=NH)-OEt, preferably in an inert solvent such as DCM or THF, and/or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60°C and +30°C.

Для всего описания, термин уходящая группа предпочтительно означает Cl, Br, I или реакционноспособно модифицированную ОН группу, такую как, например, активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилокси, содержащий 1-6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси) или арилсульфонилокси, содержащий 6-10 атомов углерода (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси).For the entire description, the term leaving group preferably means Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as, for example, an activated ester, an imidazolide or an alkylsulfonyloxy containing 1-6 carbon atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or an arylsulfonyloxy containing 6 -10 carbon atoms (preferably phenyl or p-tolylsulfonyloxy).

Радикалы этого типа для активации карбоксильной группы в типичных реакциях ацилирования описаны в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).Radicals of this type for activation of the carboxyl group in typical acylation reactions are described in the literature (for example, in standard works such as Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).

Активированные сложные эфиры предпочтительно образуют in situ, например, путем добавления HOBt или N-гидроксисукцинимида.The activated esters are preferably formed in situ, for example by adding HOBt or N-hydroxysuccinimide.

Фармацевтические соли и другие формыPharmaceutical salts and other forms

Указанные соединения формулы (I) можно применять в их заключительной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые можно получить из различных органических и неорганических кислот и оснований с помощью методик, известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы (I) главным образом получают общепринятыми способами. Если соединение формулы (I) содержит кислотный центр, такой как карбоксильная группа, одну из его подходящих солей можно образовать по реакции соединения с подходящим основанием с получением соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия и гидроксид натрия; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция; и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглюкамин (меглюмин), бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, бенетамин, диэтиламин, пиперазин, лизин, L-аргинин, аммиак, триэтаноламин, бетаин, этаноламин, морфолин и трометамин. В случае определенных соединений формулы I, которые содержат основный центр, соли присоединения кислоты можно образовать путем обработки этих соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, галогеноводородами, такими как хлороводород или бромоводород, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и т.п., и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как метансульфонат, этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как карбонат, ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Соответственно, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I) включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, камфорат, камфор-сульфонат, капрат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, цикламат, циннамат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, гликолат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат. Предпочтительно, оба типа солей можно образовывать или взаимопревращать с использованием методик на основе ионообменных смол.Said compounds of formula (I) may be used in their final non-salt form. On the other hand, the present invention also relates to the use of such compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be obtained from various organic and inorganic acids and bases using methods known in the art. The pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula (I) are generally prepared by conventional methods. When a compound of formula (I) contains an acid center such as a carboxyl group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt. Such bases are, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide and sodium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglucamine (meglumine), benzathine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, benetamine, diethylamine, piperazine, lysine, L-arginine, ammonia, triethanolamine, betaine, ethanolamine, morpholine and tromethamine. In the case of certain compounds of formula I which contain a basic centre, acid addition salts can be formed by treating these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example hydrogen halides such as hydrogen chloride or hydrogen bromide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as methanesulfonate, ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as carbonate, acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate, etc. Accordingly, pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula (I) include, but are not limited to, the following salts: acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, camphorate, camphorsulfonate, caprate , caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclamate, cinnamate, digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, glycolate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, malate, maleate, malonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methyl benzoate, monohydrogen phosphate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, palmoate, pectinate, persulfate, phenylacetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate. Preferably, both types of salts can be formed or interconverted using ion exchange resin techniques.

Кроме того, основные соли соединений формулы (I) включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Среди вышеупомянутых солей предпочтение отдают солям аммония; солям щелочных металлов - натрия и калия, и солям щелочноземельных металлов - кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые получены из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины, и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглюмин (N-метил-N-глюкамин), морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)-метиламин (трометамин).In addition, base salts of compounds of formula (I) include, but are not limited to, aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II) salts. , potassium, sodium and zinc. Among the salts mentioned above, preference is given to ammonium salts; alkali metal salts - sodium and potassium, and alkaline earth metal salts - calcium and magnesium. Salts of compounds of formula I which are derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, also including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins such as arginine , betaine, caffeine, chlorprocaine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine (benzatine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine , hydrabamine, isopropylamine, lidocaine, lysine, meglumine (N-methyl-N-glucamine), morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris(hydroxymethyl)-methylamine ( tromethamine).

Соединения формулы (I) настоящего изобретения, которые содержат основные азотсодержащие группы, можно кватернизировать с использованием агентов, таких как (С₁-С₄)-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутил-хлорид, -бромид и -йодид; ди(С₁-С₄)алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамил-сульфат; (С₁₀-С₁₈)алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарил-хлорид, -бромид и -йодид; и арил(С₁-С₄)алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенэтилбромид. С использованием таких солей можно получить как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения формулы I.The compounds of formula (I) of the present invention, which contain basic nitrogen-containing groups, can be quaternized using agents such as (C ₁ -C ₄ )-alkyl halides, for example, methyl-, ethyl-, isopropyl- and tert-butyl chloride, - bromide and -iodide; di(C ₁ -C ₄ )alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C ₁₀ -C ₁₈ )alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl(C ₁ -C ₄ )alkyl halides, for example benzyl chloride and phenethyl bromide. Using such salts, both water-soluble and oil-soluble compounds of formula I can be prepared.

Предпочтительные фармацевтические соли, среди упомянутых выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглюмин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.Preferred pharmaceutical salts, among those mentioned above, include, but are not limited to, acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine.

Соли присоединения кислоты основных соединений формулы (I) получают путем приведения в контакт формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты, вызывая образование соли общепринятым способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания общепринятым способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях; для целей изобретения, однако, во всем остальном соли соответствуют своим соответствующим свободным основным формам.Acid addition salts of the basic compounds of formula (I) are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form a salt in a conventional manner. The free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner. The free base forms differ to some extent from their corresponding salt forms in their specific physical properties, such as solubility in polar solvents; for the purposes of the invention, however, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.

Как уже упоминалось, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы (I) образуют с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительными металлами являются натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительными органическими аминами являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.As already mentioned, pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula (I) are formed with metals or amines, such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines. Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium. Preferred organic amines are N,N'-dibenzylethylenediamine, chlorprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.

Соли присоединения основания кислых соединений формулы (I) получают путем приведения в контакт свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания, вызывая образование соли общепринятым способом. Свободную кислоту можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты общепринятым способом. Свободные кислотные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях; для целей изобретения, однако, во всем остальном соли соответствуют своим соответствующим свободным кислотным формам.Base addition salts of acidic compounds of formula (I) are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to cause salt formation in conventional manner. The free acid can be recovered by contacting the salt form with the acid and isolating the free acid in a conventional manner. The free acid forms differ to some extent from their corresponding salt forms in their specific physical properties, such as solubility in polar solvents; for the purposes of the invention, however, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.

Если соединение формулы (I) содержит более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то формула I также охватывает составные соли. Например, типичные формы составных солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглюмин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.If a compound of formula (I) contains more than one group which is capable of forming pharmaceutically acceptable salts of this type, then formula I also covers compound salts. For example, exemplary compound salt forms include, but are not limited to, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium, and trihydrochloride.

В свете описанного выше можно увидеть, что термин "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки понимают в значении активного компонента, который включает соединение формулы (I) в форме одной из его солей, в частности, если указанная солевая форма придает активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой активного компонента или любой другой солевой формой активного компонента, используемой ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного компонента может также впервые обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство данному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику данного активного компонента в отношении его терапевтической эффективности в организме.In light of the above, it can be seen that the term "pharmaceutically acceptable salt" in the context of this application is understood to mean an active ingredient which comprises a compound of formula (I) in the form of one of its salts, in particular if said salt form imparts improved pharmacokinetic properties to the active ingredient. properties compared to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient previously used. The pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient may also for the first time provide a desired pharmacokinetic property to the active ingredient that it did not previously possess, and may even positively influence the pharmacodynamics of the active ingredient in relation to its therapeutic efficacy in the body.

Благодаря своей молекулярной структуре, соединения формулы (I) являются хиральными и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Поэтому они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме.Due to their molecular structure, the compounds of formula (I) are chiral and, accordingly, may occur in various enantiomeric forms. Therefore, they may exist in racemic or optically active form.

Поскольку фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, то может являться желательным применять энантиомеры. В этих случаях, конечный продукт или даже промежуточные соединения могут быть разделены на энантиомерные соединения с помощью химических или физических способов, известных специалисту в данной области техники, или даже применяться как таковые в синтезе.Since the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds according to the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers. In these cases, the final product or even intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical methods known to the person skilled in the art, or even used as such in the synthesis.

В случае рацемических аминов, диастереомеры образуют из смеси по реакции с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как (R)- и (S)-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот (например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводов или хирально дериватизированных метакрилатных полимеров, иммобилизированных на силикагеле). Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3.In the case of racemic amines, diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active resolving agent. Examples of suitable resolving agents are optically active acids such as (R)- and (S)-forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g. N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline), or various optically active camphorsulfonic acids. Also preferred is the chromatographic separation of enantiomers using an optically active resolving agent (eg dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other carbohydrate derivatives or chirally derivatized methacrylate polymers immobilized on silica gel). Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as, for example, hexane/isopropanol/acetonitrile, for example in a ratio of 82:15:3.

Изотопыisotopes

Далее также предполагается, что соединение формулы (I) включает его изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы (I) является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или более атомов указанного соединения заменены на атом или атомы, которые имеют атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа упомянутого атома, которое обычно существует в природе. Примеры изотопов, которые являются легко доступными коммерчески и которые могут быть введены в соединение формулы (I) хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, соответственно. Соединение формулы (I), его пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или более указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов также составляют объем настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы (I) может применяться в ряде выгодных способов. Например, меченное изотопами соединение формулы (I), например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой, как ³Н или ¹⁴С, будет полезным в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Такие радиоактивные изотопы, например, тритий (³Н) и углерод-14 (¹⁴С), являются особенно предпочтительными вследствие простоты получения и высокой способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (²Н), в соединение формулы (I), будет обеспечивать терапевтические преимущества, основывающиеся на большей метаболической стабильности указанного соединения, меченного изотопами. Большая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в повышении времени полураспада in-vivo или снижении требуемой дозы, что при большинстве условий будет составлять предпочтительный вариант указанного изобретения. Меченное изотопом соединение формулы (I) обычно получают путем осуществления методик, раскрытых в схемах синтеза и в описании, относящемся к ним, в разделах, касающихся примеров и способов получения, описанных в данной заявке, путем замены немеченого изотопами реагента его соответствующим легко доступным реагентом, меченным изотопом.Further, it is also assumed that the compound of formula (I) includes its isotopically labeled forms. The isotopically labeled form of a compound of formula (I) is identical to said compound except for the fact that one or more atoms of said compound are replaced by an atom or atoms which have an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number of said atom, which usually exists in nature. Examples of isotopes which are readily available commercially and which can be introduced into the compound of formula (I) by well-known methods include the isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, for example ² H, ³ H, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁸ O, ¹⁷ O, ³¹ P, ³² P, ³⁵ S, ¹⁸ F, ³⁶ Cl, respectively. A compound of formula (I), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt which contains one or more of the above isotopes and/or other isotopes of other atoms also fall within the scope of the present invention. The isotopically labeled compound of formula (I) can be used in a number of advantageous ways. For example, an isotopically labeled compound of formula (I), for example, into which a radioactive isotope such as ³ H or ¹⁴ C has been introduced, will be useful in drug and/or substrate tissue distribution studies. Such radioactive isotopes, such as tritium ( ³ H) and carbon-14 ( ¹⁴ C), are particularly preferred due to their ease of preparation and high detectability. Incorporation of heavier isotopes, eg deuterium ( ² H), into a compound of formula (I) will provide therapeutic advantages based on the greater metabolic stability of said isotopically labeled compound. Greater metabolic stability manifests itself directly as an increase in in-vivo half-life or a decrease in the required dose, which under most conditions will constitute a preferred embodiment of this invention. An isotopically labeled compound of formula (I) is generally prepared by carrying out the procedures disclosed in the synthesis schemes and in the description relating thereto, in the sections relating to examples and methods of preparation described in this application, by replacing the non-isotopically labeled reagent with its appropriate readily available reagent, labeled with an isotope.

Дейтерий (²Н) также может быть введен в соединение формулы (I) с целью изменения окислительного метаболизма соединения путем первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит по причине замещения изотопного ядра, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, что необходимо для образования ковалентной связи после указанного изотопного замещения. Замещение тяжелым изотопом обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи, вызывая, таким образом, уменьшение скорости скорость-лимитирующей стадии разрушения связи. Когда происходит разрушение связи в или поблизости участка седлообразной конфигурации вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, коэффициент распределения продуктов может существенно изменяться. Например, в случае, когда дейтерий связывается с атомом углерода в положении, в котором не происходит обмен, различия скорости k_M/k_D=2-7 являются типичными. Такое отличие в скорости, которое успешно применяется к соединению формулы (I), чувствительному к окислению, может в значительной степени влиять на профиль указанного соединения in-vivo и приводить к улучшению фармакокинетических свойств.Deuterium ( ² H) can also be introduced into the compound of formula (I) in order to change the oxidative metabolism of the compound through a primary kinetic isotope effect. The primary kinetic isotope effect is a change in the rate of a chemical reaction that occurs due to substitution of an isotopic nucleus, which in turn is caused by a change in ground state energies, which is necessary for the formation of a covalent bond after said isotopic substitution. Substitution with a heavy isotope generally results in a decrease in the ground state energy for a chemical bond, thus causing a decrease in the rate of the rate-limiting bond breaking step. When a bond break occurs at or near the saddle configuration along the multi-product formation reaction coordinate, the distribution coefficient of the products can change significantly. For example, in the case where deuterium binds to a carbon atom in a position where no exchange takes place, rate differences k _M /k _D =2-7 are typical. Such a difference in rate, which is successfully applied to an oxidation sensitive compound of formula (I), can significantly influence the in-vivo profile of said compound and lead to improved pharmacokinetic properties.

В процессе обнаружения и совершенствования терапевтических средств специалист в данной области ищет пути оптимизации фармакокинетических параметров при сохранении желательных in-vitro свойств. Является рациональным предположить, что многие соединения со слабыми фармакокинетическими профилями страдают неустойчивостью к окислительному метаболизму. Исследования in-vitro микросом печени, которые сейчас являются доступными, обеспечивают ценную информацию о процессе окислительного метаболизма такого типа, что, в свою очередь, позволяет получить рациональную модель меченных дейтерием соединений формулы (I) с улучшенной стабильностью вплоть до резистентности к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительное улучшение фармакокинетических профилей соединений формулы (I), что может быть количественно выражено в величинах увеличения периода полураспада in-vivo (t1/2), в концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (C_max), площадью под кривой ответа на определенную дозу (AUC) и F; и в величинах уменьшения клиренса, дозы и материальных затрат.In the process of discovering and improving therapeutic agents, one skilled in the art is looking for ways to optimize pharmacokinetic parameters while maintaining desirable in-vitro properties. It is reasonable to assume that many compounds with poor pharmacokinetic profiles are unstable to oxidative metabolism. In-vitro studies of liver microsomes, which are now available, provide valuable information on this type of oxidative metabolism process, which, in turn, provides a rational model of deuterium-labeled compounds of formula (I) with improved stability up to resistance to such oxidative metabolism. Thus, a significant improvement in the pharmacokinetic profiles of the compounds of formula (I) is obtained, which can be quantified in terms of the increase in the half-life in-vivo (t1/2), in the concentration at the maximum therapeutic effect (C _max ), the area under the response curve to a certain dose (AUC) and F; and in terms of reduction in clearance, dose and material costs.

Приведенное далее предназначено для иллюстрации сказанного выше: соединение формулы (I), которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают в виде серий аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяются атомами дейтерия так, что некоторые, большинство или все указанные атомы водорода заменяются на атомы дейтерия. Определение периода полураспада обеспечивает подходящее и точное определение степени улучшения резистентности к окислительному метаболизму. Таким образом определяют, что период полураспада исходного соединения может быть продлен вплоть до 100% как результат такого замещения водорода дейтерием.The following is intended to illustrate the above: a compound of formula (I) which has numerous potential sites for oxidative metabolism, e.g. benzyl hydrogens and hydrogens bonded to a nitrogen atom, is prepared as a series of analogues in which various combinations of hydrogens are replaced deuterium atoms such that some, most or all of the indicated hydrogen atoms are replaced by deuterium atoms. Determining the half-life provides a suitable and accurate measure of the degree of improvement in resistance to oxidative metabolism. Thus, it is determined that the half-life of the parent compound can be extended up to 100% as a result of this replacement of hydrogen with deuterium.

Замещение водорода дейтерием в соединении формулы (I) может также использоваться для достижения благоприятного изменения профиля метаболитов исходного соединения как пути уменьшения или устранения нежелательных токсических метаболитов. Например, когда токсический метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной связи (С-Н), то с достаточной вероятностью предполагается, что меченый дейтерием аналог значительно уменьшит или устранит выработку нежелательного метаболита, даже в случае, когда отдельное окисление не является лимитирующей скорость стадией. Дополнительная информация, относящаяся к уровню техники в отношении замещения водорода дейтерием, может быть найдена, например, в работе Hanzlik и др., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider и др., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette и др., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994; и Jarman и др. Carcinogenesis 16 (4), 683- 688, 1993.The replacement of hydrogen with deuterium in the compound of formula (I) can also be used to achieve a beneficial change in the metabolite profile of the parent compound as a way to reduce or eliminate unwanted toxic metabolites. For example, when a toxic metabolite is produced by oxidative cleavage of a carbon-hydrogen (C-H) bond, it is reasonably expected that the deuterium-labeled analog will significantly reduce or eliminate the production of the undesired metabolite, even if the oxidation alone is not the rate-limiting step. Additional information relating to the state of the art regarding the replacement of hydrogen with deuterium can be found, for example, in Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. DrugRes. 14, 1-40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994; and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу (предпочтительно для применения для лечения аномалии иммунорегуляции или злокачественного новообразования), содержащему по меньшей мере одно соединение формулы (I) (в частности, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)) и/или его пролекарство, сольват, таутомер, олигомер, аддукт или стереоизомер, а также фармацевтически приемлемую соль каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях, в качестве активного компонента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.The present invention relates to a pharmaceutical composition (preferably for use in the treatment of an immunoregulatory abnormality or malignancy) containing at least one compound of formula (I) (in particular, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I)) and/or a prodrug, a solvate, a tautomer, oligomer, adduct or stereoisomer; and a pharmaceutically acceptable salt of each of the foregoing, including mixtures thereof in all proportions, as the active ingredient, together with a pharmaceutically acceptable carrier.

Для целей настоящего изобретения термин "фармацевтический состав" относится к композиции или продукту, содержащему один или несколько активных компонентов, и один или несколько инертных компонентов, которые составляют носитель, а также любому продукту, который получают, непосредственно или опосредованно, путем комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более компонентов, или путем диссоциации одного или нескольких компонентов, или посредством других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких компонентов. Соответственно, фармацевтические составы настоящего изобретения охватывают любую композицию, полученную путем смешивания по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или среды для лекарственного средства.For the purposes of the present invention, the term "pharmaceutical composition" refers to a composition or product containing one or more active ingredients, and one or more inert ingredients that make up the carrier, as well as any product that is obtained, directly or indirectly, by combination, complexation or aggregation of any two or more components, or by dissociation of one or more components, or through other types of reactions or interactions of one or more components. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention encompass any composition obtained by mixing at least one compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or drug vehicle.

Фармацевтические составы настоящего изобретения также охватывают любую композицию, которая дополнительно содержит второй активный компонент и/или его пролекарство или сольват, а также фармацевтически приемлемую соль каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях, где такой второй активный компонент является другим, чем соединение формулы (I), где все остатки определены выше.The pharmaceutical compositions of the present invention also encompass any composition which further comprises a second active ingredient and/or a prodrug or solvate thereof, as well as a pharmaceutically acceptable salt of each of the foregoing, including mixtures thereof in all ratios, wherein such second active ingredient is other than a compound of formula (I) where all residues are defined above.

Фармацевтические составы в соответствии с настоящим изобретением можно применять в качестве лекарственных средств в медицине человека и в ветеринарии.Pharmaceutical compositions in accordance with the present invention can be used as drugs in human medicine and in veterinary medicine.

Для целей настоящего изобретения аномалия иммунорегуляции предпочтительно представляет собой аутоиммунное или хроническое воспалительное заболевание, выбранное из группы, состоящей из системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (ALS), атеросклероза, склеродермии, аутоиммунного гепатита, синдрома Шегрена, волчаночного нефрита, гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, миастении гравис, Ig А-нефропатии, васкулита, отторжения трансплантата, миозита, болезни Шенлейн-Геноха и астмы; злокачественное новообразование предпочтительно представляет собой гематологическую злокачественную опухоль или солидную опухоль, где гематологическая злокачественная опухоль предпочтительно представляет собой заболевание, выбранное из группы злокачественных В- и T/NK-клеточных неходжкинских лимфом, такое как множественная миелома, мантийноклеточная лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома, плазмоцитома, фолликулярная лимфома, иммуноцитома, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и миелоидный лейкоз; и где солидная опухоль предпочтительно означает заболевание, выбранное из группы, состоящей из отечно-инфильтративного рака молочной железы, рака печени и рака ободочной кишки, рака легких, рака головы и шеи, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака почки, печеночноклеточного рака и рака желудка.For purposes of the present invention, the immunoregulatory abnormality is preferably an autoimmune or chronic inflammatory disease selected from the group consisting of systemic lupus erythematosus, chronic rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), atherosclerosis, scleroderma, autoimmune hepatitis, Sjögren's syndrome, lupus nephritis, glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, psoriasis, myasthenia gravis, Ig A nephropathy, vasculitis, transplant rejection, myositis, Henoch-Schonlein disease, and asthma; the malignancy is preferably a hematologic malignancy or a solid tumor, where the hematologic malignant tumor is preferably a disease selected from the group of malignant B- and T/NK-cell non-Hodgkin's lymphomas, such as multiple myeloma, mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, plasmacytoma, follicular lymphoma, immunocytoma, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia and myeloid leukemia; and where solid tumor preferably means a disease selected from the group consisting of edematous infiltrative breast cancer, liver and colon cancer, lung cancer, head and neck cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, kidney cancer , hepatic cell carcinoma, and gastric cancer.

Фармацевтические составы можно вводить в форме дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0.5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, в частности, предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от болезненного состояния, подвергаемого лечению, способа введения и возраста, массы тела и состояния пациента, или фармацевтические составы можно вводить в форме дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных составов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или их соответствующую часть, активного компонента. Кроме того, фармацевтические составы этого типа можно получить с использованием способа, который хорошо известен в области фармацевтики.Pharmaceutical formulations may be administered in the form of dosage units which contain a predetermined amount of the active ingredient per dosage unit. Such a unit may include, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, particularly preferably 5 mg to 100 mg, of a compound according to the invention, depending on the disease state being treated, the route of administration and the age, body weight and condition of the patient, or the pharmaceutical formulations may be administered in the form of dosage units which contain a predetermined amount of the active ingredient per dosage unit. Preferred dosage units of drug formulations are those containing a daily dose, or a portion of a daily dose, as above, or a corresponding portion thereof, of the active ingredient. In addition, pharmaceutical compositions of this type can be obtained using a method that is well known in the pharmaceutical field.

Фармацевтические составы можно адаптировать для введения с помощью любого подходящего способа, например, с помощью перорального (включая буккальный или подъязычный), ректального, назального, местного (включая буккальный, подъязычный или трансдермальный), вагинального или парентерального (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) способов. Такие препараты могут быть приготовлены с использованием любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(-ями) или вспомогательным(-и) веществом(-ами).Pharmaceutical formulations may be adapted for administration by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal ) ways. Such formulations may be prepared using any method known in the pharmaceutical art, for example by combining the active ingredient with excipient(s) or excipient(s).

Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения, можно вводить в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.Pharmaceutical formulations adapted for oral administration may be administered as separate units such as, for example, capsules or tablets; powders or granules; solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foamy food products; or liquid oil-in-water emulsions or liquid water-in-oil emulsions.

Таким образом, например, в случае перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным образом, таким как, например, пищевой углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.Thus, for example, in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, the active ingredient may be combined with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable excipient such as, for example, ethanol, glycerol, water, and the like. Powders are prepared by grinding the compound to a suitable small size and mixing it with a similarly divided pharmaceutical excipient, such as, for example, a dietary carbohydrate such as, for example, starch or mannitol. A flavoring agent, a preservative, a dispersing agent, and a coloring agent may also be present.

Капсулы изготовляют путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых капсул определенной формы. Перед операцией заполнения к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.Capsules are made by preparing a powder mixture as described above and filling it into shaped gelatin capsules. Glidants and lubricants such as, for example, highly dispersed silicic acid, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling operation. To improve the availability of the encapsulated drug, it is also possible to add a disintegrant or solubilizer such as, for example, agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate.

Кроме того, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно включать подходящие связующие, смазывающие вещества и дезинтегрирующие вещества, а также красители. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, природных и синтетических смол, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски, и т.п. Смазывающие вещества, применяемые в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегрирующие вещества включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Таблетки получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегрирующего вещества и прессования полной смеси с получением таблеток. Порошковую смесь приготавливают путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем абсорбции, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем ее смачивания связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ, и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые дробят с образованием гранул. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения прилипания к таблетировочной литейной форме. Затем смазанную смесь спрессовывают с получением таблеток. Активные компоненты также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию с получением таблеток без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям можно добавлять красители для обеспечения возможности различать разные дозируемые единицы.In addition, if desired or necessary, suitable binders, lubricants and disintegrants, as well as colorants, can also be included in the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as, for example, glucose or beta-lactose, sweeteners made from corn, natural and synthetic gums, such as, for example, gum arabic, gum tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, etc. Lubricants used in such dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like. Disintegrants include, but are not limited to, starch, methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum, and the like. Tablets are prepared, for example, by preparing a powder mixture, granulating or dry-compressing the mixture, adding a lubricant and a disintegrant, and compressing the complete mixture to form tablets. A powder mixture is prepared by mixing the compound, suitably ground, with a diluent or base as described above and optionally with a binder such as, for example, carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, or polyvinylpyrrolidone, a dissolution retardant, such as, for example, paraffin, an absorption enhancer. , such as, for example, a quaternary salt, and/or an absorbent, such as, for example, bentonite, kaolin or dicalcium phosphate. The powder mixture can be granulated by wetting it with a binder, such as, for example, syrup, starch paste, acacia slime or solutions of cellulose or polymeric substances, and pressing it through a sieve. As an alternative to granulation, the powder mixture can be passed through a tablet machine to form irregular pieces that are crushed to form granules. The granules can be lubricated by adding stearic acid, stearate, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet mold. The lubricated mixture is then compressed to form tablets. The active ingredients can also be combined with a free-flowing excipient and then subjected to direct compression into tablets without the need for granulation or dry-compression steps. Tablets can be coated with a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealing layer, a layer of sugar or polymeric substance and a glossy wax layer. Dyes can be added to these coatings to enable discrimination between different dosage units.

Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, можно приготовить в форме дозируемых единиц таким образом, чтобы данный объем содержал заранее установленное количество соединений. Сиропы можно приготовить путем растворения соединений в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры приготавливают с применением нетоксичной спиртовой среды для лекарственного средства. Суспензии можно приготовить путем диспергирования соединений в нетоксичной среде для лекарственного средства. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной или природные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.Liquids for oral administration, such as, for example, solutions, syrups and elixirs, can be prepared in the form of dosage units so that a given volume contains a predetermined amount of compounds. Syrups can be prepared by dissolving the compounds in an aqueous solution with a suitable flavor, while elixirs are prepared using a non-toxic alcoholic drug vehicle. Suspensions can be prepared by dispersing the compounds in a non-toxic drug medium. It is also possible to add solubilizers and emulsifiers, such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitan ethers, preservatives, flavoring agents, such as, for example, peppermint oil or natural sweeteners or saccharin, or other artificial sweeteners, and the like.

Составы дозированных единиц для перорального введения можно инкапсулировать в микрокапсулы, если это является желательным. Также состав можно приготовить таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания вещества в виде частиц в полимеры, воск и т.п.Dosage unit formulations for oral administration may be encapsulated in microcapsules if desired. The formulation can also be formulated to prolong or delay release, for example by applying coatings or embedding the particulate matter into polymers, waxes, and the like.

Соединения формулы (I) и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные и другие активные компоненты также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы можно образовать из различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.The compounds of formula (I) and their salts, solvates and physiologically functional derivatives and other active ingredients can also be administered in the form of liposome delivery systems such as, for example, small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from various phospholipids such as, for example, cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.

Соединения формулы (I) и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные и другие активные компоненты также можно доставлять с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть присоединены к растворимым полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропил-метакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидо-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с полимерами из класса биоразлагаемых, которые являются подходящими для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными поли-ортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.The compounds of formula (I) and their salts, solvates and physiologically functional derivatives and other active components can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which compound molecules are attached. The compounds can also be attached to soluble polymers as drug targeting carriers. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamidophenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol, or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl radicals. In addition, the compounds can be coupled to polymers from the biodegradable class that are suitable for providing controlled drug release, for example, polylactic acid, poly-epsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, poly-orthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.

Фармацевтические составы, адаптированные для трансдермального введения, можно вводить в виде независимых пластырей для продолжительного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общих чертах описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).Pharmaceutical formulations adapted for transdermal administration may be administered as independent patches for prolonged, intimate contact with the recipient's epidermis. Thus, for example, the active ingredient can be delivered from the patch by iontophoresis as outlined in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.Pharmaceutical formulations adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.

Для лечения глаз или других наружных тканей, например, рта и кожи, составы предпочтительно наносят в виде местной мази или крема. При приготовлении состава в виде мази, активный компонент можно использовать либо с парафиновым, либо со смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, активный компонент можно приготовить с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле с получением крема.For the treatment of the eyes or other external tissues, such as the mouth and skin, the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream. When preparing an ointment formulation, the active ingredient can be used with either a paraffinic or water-miscible ointment base. Alternatively, the active ingredient can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base to form a cream.

Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, водном растворителе.Pharmaceutical formulations adapted for topical administration to the eye include eye drops in which the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous vehicle.

Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.Pharmaceutical formulations adapted for topical administration to the oral cavity include lozenges, lozenges, and mouthwashes.

Фармацевтические составы, адаптированные для ректального введения, можно вводить в форме суппозиториев или клизм.Pharmaceutical formulations adapted for rectal administration may be administered in the form of suppositories or enemas.

Фармацевтические составы, адаптированные для назального введения, в которых вещество-носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в диапазоне 20-500 микрон, который вводят путем вдыхания, т.е. путем быстрого вдоха через носовые ходы из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие составы для введения в виде назального спрея или носовых капель с жидкостью в качестве вещества-носителя включают растворы активного компонента в воде или в масле.Pharmaceutical formulations adapted for nasal administration, in which the carrier is a solid, include a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered by inhalation, i. by rapidly inhaling through the nasal passages from a container containing the powder, which is held near the nose. Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include solutions of the active ingredient in water or oil.

Фармацевтические составы, адаптированные для введения путем ингаляции, охватывают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые можно получить с помощью различных типов дозирующих устройств под давлением с аэрозолями, небулайзеров или инсуффляторов.Pharmaceutical formulations adapted for administration by inhalation include fine particles in the form of dust or mist, which can be obtained using various types of pressurized aerosol dispensers, nebulizers or insufflators.

Фармацевтические составы, адаптированные для вагинального введения, можно вводить в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или составов для распыления.Pharmaceutical formulations adapted for vaginal administration may be administered as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.

Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых состав поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Составы можно вводить в емкости для однократного или многократного введения, например, запечатанные ампулы и флаконы, и хранить в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, при этом непосредственно перед применением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций.Pharmaceutical formulations adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injectable solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostatic agents and solutes, by which the formulation is maintained isotonic with respect to the blood of the recipient being treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may contain suspension media and thickeners. Formulations can be administered in single or multiple dose containers, such as sealed ampoules and vials, and stored in a freeze-dried (lyophilized) state, with only the addition of a sterile carrier liquid, such as water for injection, immediately prior to use.

Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток.Solutions and suspensions for injection, prepared according to the recipe, can be prepared from sterile powders, granules and tablets.

Само собой разумеется, что в дополнение к указанным выше особо упомянутым составляющим, составы также могут содержать другие средства, обычно используемые в данной области для конкретного типа состава; таким образом, например, составы, которые являются подходящими для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.It goes without saying that in addition to the above specifically mentioned constituents, the formulations may also contain other agents commonly used in the art for a particular type of formulation; thus, for example, formulations that are suitable for oral administration may contain flavorants.

Композиции/составы в соответствии с изобретением можно применять в качестве лекарственных средств в медицине человека и в ветеринарии.Compositions/compositions according to the invention can be used as medicines in human and veterinary medicine.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы I и другого активного компонента зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, точное болезненное состояние, которое требует лечения, и его тяжесть, природу состава и способ введения, и в конечном счете определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако, эффективное количество соединения обычно находится в диапазоне от 0.1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в сутки и, в частности, типично находится в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, фактическое суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно находится в диапазоне между 70 и 700 мг, причем это количество можно вводить в виде индивидуальной дозы один раз в день или обычно в виде серий частичных доз (как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является такой же. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения per se.The therapeutically effective amount of the compound of formula I and the other active ingredient will depend on many factors, including, for example, the age and weight of the animal, the precise disease state to be treated and its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and is ultimately determined by the attending physician or veterinarian. However, an effective amount of the compound is typically in the range of 0.1 to 100 mg/kg body weight of the recipient (mammal) per day, and in particular is typically in the range of 1 to 10 mg/kg body weight per day. Thus, the actual daily amount for an adult mammal weighing 70 kg is usually in the range between 70 and 700 mg, and this amount can be administered as an individual dose once a day or usually in a series of partial doses (such as two, three , four, five or six times) per day, so that the total daily dose is the same. An effective amount of a salt or solvate or physiologically functional derivative thereof may be defined as a proportion of the effective amount of the compound per se.

Более того, изобретение относится к соединению в соответствии с формулой (I) или любому особому варианту осуществления, описанному выше, и/или его пролекарствам, сольватам, таутомерам, олигомерам, аддуктам или стереоизомерам, а также фармацевтически приемлемым солям каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для предотвращения и/или лечения медицинских состояний, которые вызваны ингибированием LMP7.Moreover, the invention relates to a compound according to formula (I) or any particular embodiment described above and/or its prodrugs, solvates, tautomers, oligomers, adducts or stereoisomers, as well as pharmaceutically acceptable salts of each of the above, including their mixtures in all ratios, for use in the prevention and/or treatment of medical conditions that are caused by inhibition of LMP7.

Изобретение относится к соединению в соответствии с формулой (I) или любому особому варианту осуществления, описанному выше, и/или его пролекарству, сольвату, таутомерам, олигомерам, аддуктам или стереоизомерам, а также фармацевтически приемлемым солям каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения и/или профилактики (предотвращения) аномалии иммунорегуляции или злокачественного новообразования (включая, в частности гематологические злокачественные опухоли и солидные опухоли).The invention relates to a compound according to formula (I) or any particular embodiment described above and/or its prodrug, solvate, tautomers, oligomers, adducts or stereoisomers, as well as pharmaceutically acceptable salts of each of the above, including mixtures thereof in all ratios, for use in the treatment and/or prophylaxis (prevention) of an immunoregulatory abnormality or malignancy (including but not limited to hematologic malignancies and solid tumors).

Более того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от аномалии иммунорегуляции или злокачественного новообразования, включающему введение указанному субъекту соединения формулы (I) в количестве, которое является эффективным для лечения указанной аномалии иммунорегуляции или злокачественного новообразования. Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения субъекта, страдающего от аутоиммунного или хронического воспалительного заболевания, гематологической злокачественной опухоли или солидной опухоли.Moreover, the present invention relates to a method of treating a subject suffering from an immunoregulatory abnormality or cancer, comprising administering to said subject a compound of formula (I) in an amount that is effective to treat said immunoregulatory abnormality or cancer. The present invention preferably relates to a method of treating a subject suffering from an autoimmune or chronic inflammatory disease, a hematological malignancy, or a solid tumor.

Раскрытые соединения формулы (I) можно вводить и/или применять в комбинации с другими известными терапевтическими средствами (активными компонентами), включая противораковые средства. В контексте настоящего документа термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводится пациенту со злокачественным новообразованием в целях лечения злокачественного новообразования.The disclosed compounds of formula (I) may be administered and/or used in combination with other known therapeutic agents (active ingredients), including anti-cancer agents. As used herein, the term "anticancer agent" refers to any agent that is administered to a patient with cancer for the purpose of treating cancer.

Противораковое лечение, определенное выше, может применяться в виде монотерапии, или, может включать, дополнительно к применению соединений формулы (I), раскрытых в данной заявке, обычные хирургические методы или радиотерапию или лекарственную терапию. Такая лекарственная терапия, например, химиотерапия или таргетная терапия, может включать применение одного или нескольких, однако предпочтительно одного, противоопухолевого(-ых) средства(-в), выбранного(-ых) из следующих:The anticancer treatment as defined above may be used as monotherapy, or may include, in addition to the use of the compounds of formula (I) disclosed in this application, conventional surgical methods or radiotherapy or drug therapy. Such drug therapy, such as chemotherapy or targeted therapy, may include the use of one or more, but preferably one, antitumor agent(s) selected from the following:

Алкилирующие агентыAlkylating agents

такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан тозилат, ломустин, мельфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлороэтамин, карбоквон;such as altretamine, bendamustine, busulfan, carmustine, chlorambucil, chlormethine, cyclophosphamide, dacarbazine, ifosfamide, improsulfan tosylate, lomustine, melphalan, mitobronitol, mitolactol, nimustine, ranimustine, temozolomide, thiotepa, treosulfan, mechloroethamine, carboquone;

апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин ТН-302⁴, VAL-083⁴;apaziquone, fotemustine, glufosfamide, palyfosfamide, pipobroman, trofosfamide, uramustine TH-302 ⁴ , VAL-083 ⁴ ;

Соединения платиныPlatinum compounds

такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатин гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;such as carboplatin, cisplatin, eptaplatin, myriplatin hydrate, oxaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, picoplatin, satraplatin;

Средства, изменяющие ДНКDNA altering agents

такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин;such as amrubicin, bisantrene, decitabine, mitoxantrone, procarbazine, trabectedin, clofarabine;

амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин^1,3;amsacrine, brostallicin, pixantrone, laromustine ^1.3 ;

Ингибиторы топоизомеразыTopoisomerase inhibitors

такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан;such as etoposide, irinotecan, razoxane, sobuxane, teniposide, topotecan;

амонафид, белотекан, эллиптиния ацетат, ворелоксин;amonafide, belotecan, elliptinium acetate, voreloxin;

Модификаторы микротрубочекMicrotubule modifiers

такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин,such as cabazitaxel, docetaxel, eribulin, ixabepilone, paclitaxel, vinblastine, vincristine, vinorelbine, vindesine, vinflunine,

фосбретабулин, тезетаксел;fosbretabulin, tezetaxel;

АнтиметаболитыAntimetabolites

такие как аспарагиназа³, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур;such as asparaginase ³ , azacitidine, calcium levofolinate, capecitabine, cladribine, cytarabine, enocytabine, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, gemcitabine, mercaptopurine, methotrexate, nelarabine, pemetrexed, pralatrexate, azathioprine, thioguanine, carmofur;

доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур^2,3, триметрексат;doxifluridine, elacytarabine, raltitrexed, sapacitabine, tegafur ^2,3 , trimetrexate;

Противораковые антибиотикиAnti-cancer antibiotics

такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин;such as bleomycin, dactinomycin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, levamisole, miltefosine, mitomycin C, romidepsin, streptozocin, valrubicin, zinostatin, zorubicin, daunurobicin, plicamycin;

акларубицин, пепломицин, пирарубицин;aclarubicin, peplomycin, pyrarubicin;

Гормоны/антагонистыHormones/antagonists

такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон, флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбэстрол;such as abarelix, abiraterone, bicalutamide, buserelin, calusterone, chlortrianisene, degarelix, dexamethasone, estradiol, fluocortolone, fluoxymesterone, flutamide, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, megestrol, mitotane, nafarelin, nandrolone, nilutamide, octreotide, tamoxifen, thyrotropin alfa, toremifene, trilostane, triptorelin, diethylstilbestrol;

аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид^1,3;acolbifen, danazol, deslorelin, epitiostanol, orteronel, enzalutamide ^1.3 ;

Ингибиторы ароматазыAromatase inhibitors

такие как аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон;such as aminoglutethimide, anastrozole, exemestane, fadrozole, letrozole, testolactone;

форместан;formestane;

Низкомолекулярные ингибиторы киназSmall molecule kinase inhibitors

такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, санитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб;such as crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sanitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib;

афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифосин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимазертиб, бриваниб аланинат, седираниб, апатиниб⁴, кабозантиниб S-малат^1,3, ибрутиниб^1,3, икотиниб⁴, бупарлисиб², ципатиниб⁴, кобиметиниб^1,3, иделалисиб^1,3, федратиниб¹, XL-647⁴;afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinacyclib, dovitinib, enzastaurin, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurin, motesanib, neratinib, orantinib, perifosin, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivanib, pymazertinib, pizertiboza, tivantinib brivanib alaninate, cediranib, apatinib ⁴ , cabozantinib S-malate ^1.3 , ibrutinib ^1.3 , icotinib ⁴ , buparlisib ² , cypatinib ⁴ , cobimetinib ^1.3 , idelicib ^1.3 , fedratinib ¹ , XL-647 ⁴ ;

ФотосенсибилизаторыPhotosensitizers

такие как метоксален³;such as methoxsalen ³ ;

порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;sodium porfimer, thalaporfin, temoporfin;

АнтителаAntibodies

такие как алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб^2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб^1,2,3, онартузумаб^1,3, ракотумомаб¹, табалумаб^1,3, EMD-525797⁴, ниволумаб^1,3;such as alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotin, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumumab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab ^2,3 ; catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab ^, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab ^1,2,3 , talotuzumab, ^{talotuzumab 1.3} , EMD-525797 ⁴ , nivolumab ^1.3 ;

ЦитокиныCytokines

такие как альдеслейкин, интерферон альфа², интерферон альфа2а³, интерферон альфа2b^2,3; целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин^1,3, рекомбинантный интерферон бета-1а⁴;such as aldesleukin, interferon alfa ² , interferon alfa 2a ³ , interferon alfa 2b ^2.3 ; celloleukin, tazonermine, teceleukin, oprelvekin ^1,3 , recombinant interferon beta-1a ⁴ ;

Конъюгаты лекарственных препаратовDrug conjugates

такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, йобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт; цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб^1,3, винтафолид^1,3;such as denileukin diftitox, ibritumomab tiuxetan, jobenguan I123, prednimustine, trastuzumab emtansine, estramustine, gemtuzumab, ozogamicin, aflibercept; cintredekin besudotox, edotreotide, inotuzumab ozogamicin, naptumomab estafenatox, opportuzumab monatox, technetium (99mTc) arcitumomab ^1.3 , vintafolid ^1.3 ;

ВакциныVaccines

такие как сипулеицел³, витеспен³, эмепепимут-S³, онковакс⁴, риндопепимут³, тровакс⁴, MGN-1601⁴, MGN-1703⁴;such as sipuleicel ³ , witespen ³ , emepepimut-S ³ , oncovax ⁴ , rindopepimut ³ , trovax ⁴ , MGN-1601 ⁴ , MGN-1703 ⁴ ;

Прочие препаратыOther drugs

алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пэгаспаргаза, пентостатин, сипулеицел³, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, вальсподар, гендицин⁴, пицибанил⁴, реолизин⁴, гидрохлорид ретаспимицина^1,3, требананиб^2,3, вирулизин⁴, карфилзомиб^1,3, эндостатин⁴, иммукотел⁴, белиностат³, MGN-1703⁴;alitretinoin, bexarotene, bortezomib, everolimus, ibandronic acid, imiquimod, lenalidomide, lentinan, methyrosine, mifamurtide, pamidronic acid, pegaspargase, pentostatin, sipuleicel ³ , sizofiran, tamibarotene, temsirolimus, thalidomide, tretinoin, vismodegib, zoledronic acid, vorinostat; celecoxib, cilengitide, entinostat, etanidazole, ganetespib, idronoxyl, iniparib, ixazomib, lonidamine, nimorazole, panobinostat, peretinoin, plitidepsin, pomalidomide, procodazole, ridaphorolimus, tasquinimod, telotristat, thymalfasin, tirapazamine, tosedostat, trabedersen, ubenimex, ^{gendivalspodar} , picibanil ⁴ , rheolysin ⁴ , retaspimycin hydrochloride ^1,3 , trebananib ^2,3 , virulizin ⁴ , carfilzomib ^1,3 , endostatin ^{4 , immucotel 4 ,} belinostat ³ , MGN-1703 ⁴ ;

¹ Предл. МНН (предложенное международное непатентованное название) ¹ Preposition INN (Proposed International Nonproprietary Name)

² Рекоменд. МНН (рекомендуемое международное непатентованное название)) ² Recommended INN (recommended international non-proprietary name))

³ Название в США (наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США) ³ US name (drug name from US National Generic Names Directory)

⁴ нет МНН. ⁴ no INN.

Более того, изобретение относится к применению соединений формулы (I) и родственных формул в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным активным компонентом лекарственного средства, предпочтительно лекарственными средствами, применяемыми для лечения рассеянного склероза, такими как кладрибин, или другим совместно вводимым средством, таким как интерферон, например, пегилированные или непегилированные интерфероны, предпочтительно интерферон бета, и/или с соединениями, улучшающими функцию сосудов, или в комбинации с иммуномодулирующими средствами, такими как, например, финголимод; циклоспорины, рапамицины или аскомицины, или их иммуносупрессивные аналоги, например, циклоспорин А, циклоспорин G, FK-506, АВТ-281, ASM981, рапамицин, 40-О-(2-гидрокси)этил-рапамицин и т.д.; кортикостероиды; циклофосфамид; азатиопрен; метотрексат; лефлуномид; мизорибин; микофеноловая кислота; микофенолят мофетил; 15-дезоксиспергуалин; дифлукортолон валерат; дифлупреднат; алклометазон дипропионат; амцинонид; амсакрин; аспарагиназа; азатиоприн; базиликсимаб; беклометазон дипропионат; бетаметазон; бетаметазон ацетат; бетаметазон дипропионат; бетаметазон натрий фосфат; бетаметазон валерат; будесонид; каптоприл; хлорметин хлоргидрат; кладрибин; клобетазол пропионат; кортизон ацетат; кортивазол; циклофосфамид; цитарабин; даклизумаб; дактиномицин; дезонид; дезоксиметазон; дексаметазон; дексаметазон ацетат; дексаметазон изоникотинат; дексаметазон натрий метасульфобензоат; дексаметазон фосфат; дексаметазон тебутат; дихлоризон ацетат; доксорубицин хлоргидрат; эпирубицин хлоргидрат; флуклоролон ацетонид; флудрокортизон ацетат; флудроксикортид; флуметазон пивалат; флунизолид; флуоцинолон ацетонид; флуоцинонид; флуокортолон; флуокортолон гексаноат; флуокортолон пивалат; флуорометолон; флупредниден ацетат; флутиказон пропионат; гемцитабин хлоргидрат; галцинонид; гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон бутират, гидрокортизон гемисукцинат; мельфалан; мепреднизон; меркаптопурин; метилпреднизолон; метилпреднизолон ацетат; метилпреднизолон гемисукцинат; мизопростол; муромонаб-cd3; микофенолят мофетил; параметазон ацетат; предназолин, преднизолон; преднизолон ацетат; преднизолон капроат; преднизолон натрий метасульфобензоат; преднизолон натрий фосфат; преднизон; преднилиден; рифампицин; рифампицин натрий; такролимус; терифлуномид; талидомид; тиотепа; тиксокортол пивалат; триамцинолон; триамцинолон ацетонид гемисукцинат; триамцинолон бенетонид; триамцинолон диацетат; триамцинолон гексацетонид; иммуносупрессивные моноклональные антитела, например, моноклональные антитела к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, В7, CD40, CD45 или CD58 или их лиганды; или другие иммуномодулирующие соединения, например, CTLA41g, или другие ингибиторы молекул адгезии, например, mAbs или низкомолекулярные ингибиторы, включая антагонисты селектина и VLA-4 антагонисты. Предпочтительной является композиция с циклоспорином А, FK506, рапамицином или 40-(2-гидрокси)этилрапамицином и финголимодом. Эти дополнительные лекарственные средства, такие как интерферон бета, могут вводиться параллельно или последовательно, например, подкожным, внутримышечным или пероральными путями.Moreover, the invention relates to the use of compounds of formula (I) and related formulas in combination with at least one additional active drug ingredient, preferably drugs used in the treatment of multiple sclerosis, such as cladribine, or another co-administered agent, such as interferon, for example, pegylated or non-pegylated interferons, preferably interferon beta, and/or with compounds that improve vascular function, or in combination with immunomodulatory agents, such as, for example, fingolimod; cyclosporins, rapamycins or ascomycins, or their immunosuppressive analogs, eg cyclosporin A, cyclosporin G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamycin, 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin, etc.; corticosteroids; cyclophosphamide; azathioprene; methotrexate; leflunomide; mizoribine; mycophenolic acid; mycophenolate mofetil; 15-deoxyspergualine; diflucortolone valerate; difluprednate; alklomethasone dipropionate; amcinonide; amsacrine; asparaginase; azathioprine; basiliximab; beclomethasone dipropionate; betamethasone; betamethasone acetate; betamethasone dipropionate; betamethasone sodium phosphate; betamethasone valerate; budesonide; captopril; chlormethine hydrochloride; cladribine; clobetasol propionate; cortisone acetate; cortivazole; cyclophosphamide; cytarabine; daclizumab; dactinomycin; desonide; deoxymethasone; dexamethasone; dexamethasone acetate; dexamethasone isonicotinate; dexamethasone sodium metasulfobenzoate; dexamethasone phosphate; dexamethasone tebutate; dichlorizon acetate; doxorubicin hydrochloride; epirubicin hydrochloride; fluclorolone acetonide; fludrocortisone acetate; fludroxycortide; flumethasone pivalate; flunisolide; fluocinolone acetonide; fluocinonide; fluocortolone; fluocortolone hexanoate; fluocortolone pivalate; fluorometholone; fluprednidene acetate; fluticasone propionate; gemcitabine hydrochloride; halcinonide; hydrocortisone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone hemisuccinate; melphalan; meprednisone; mercaptopurine; methylprednisolone; methylprednisolone acetate; methylprednisolone hemisuccinate; misoprostol; muromonab-cd3; mycophenolate mofetil; paramethasone acetate; prednasolin, prednisolone; prednisolone acetate; prednisolone caproate; prednisolone sodium metasulfobenzoate; prednisolone sodium phosphate; prednisone; prednilidene; rifampicin; rifampicin sodium; tacrolimus; teriflunomide; thalidomide; thiotepa; thixocortol pivalate; triamcinolone; triamcinolone acetonide hemisuccinate; triamcinolone benetonide; triamcinolone diacetate; triamcinolone hexacetonide; immunosuppressive monoclonal antibodies, for example, monoclonal antibodies to leukocyte receptors, for example, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 or CD58 or their ligands; or other immunomodulatory compounds, eg CTLA41g, or other adhesion molecule inhibitors, eg mAbs or small molecule inhibitors, including selectin antagonists and VLA-4 antagonists. A composition with cyclosporin A, FK506, rapamycin or 40-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin and fingolimod is preferred. These additional drugs, such as interferon beta, can be administered in parallel or sequentially, for example, by subcutaneous, intramuscular or oral routes.

Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы (I) и родственных формул в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным активным компонентом лекарственного средства, предпочтительно лекарственными средствами, применяемыми для лечения злокачественного новообразования (такими как, в частности, противораковые и/или противоопухолевые средства, описанные выше).In addition, the invention relates to the use of compounds of formula (I) and related formulas in combination with at least one additional active component of the medicinal product, preferably drugs used for the treatment of malignancy (such as, in particular, anticancer and/or antitumor agents described above).

Более того, настоящее изобретение относится к набору (комплекту), состоящему из отдельных упаковокMoreover, the present invention relates to a kit (kit) consisting of separate packages

(а) эффективного количества соединения формулы (I) и/или его пролекарства, сольвата, таутомера, олигомера, аддукта или стереоизомера, а также фармацевтически приемлемой соли каждого из вышеупомянутых, включая их смеси во всех соотношениях,(a) an effective amount of a compound of formula (I) and/or a prodrug, solvate, tautomer, oligomer, adduct or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of each of the foregoing, including mixtures thereof in all ratios,

иAnd

(б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.(b) an effective amount of the additional active drug ingredient.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с методиками, которые приведены в следующих в схемах и примерах, используя подходящие вещества, и дополнительно проиллюстрированы следующими конкретными примерами.The compounds of the present invention may be prepared according to the procedures set forth in the following Schemes and Examples, using suitable materials, and further illustrated by the following specific examples.

Кроме того, используя методики, описанные в данном документе, в сочетании с обычными знаниями в данной области, можно легко получить дополнительные соединения настоящего изобретения, заявленные в данном документе. Соединения, проиллюстрированные в примерах, однако, не должны интерпретироваться как образующие единственное семейство, которое рассматривается как изобретение. Примеры дополнительно иллюстрируют подробности получения соединений настоящего изобретения. Специалисты в данной области без труда поймут, что для получения этих соединений можно применять известные вариации условий и способов выполнения следующих препаративных методик.In addition, using the techniques described herein, in combination with conventional knowledge in this field, you can easily get additional compounds of the present invention, claimed in this document. The compounds illustrated in the examples, however, should not be interpreted as forming a single family which is considered to be the invention. The examples further illustrate the details of the preparation of the compounds of the present invention. Those skilled in the art will readily appreciate that known variations in the conditions and methods of performing the following preparative procedures can be used to prepare these compounds.

Исходные вещества для получения соединений настоящего изобретения можно получить способами, описанными в примерах, или способами, известными per se, описанными в литературе, касающейся синтетической органической химии, и известными специалисту в данной области, либо можно приобрести коммерчески.Starting materials for the preparation of the compounds of the present invention can be prepared by the methods described in the examples, or by methods known per se, described in the literature relating to synthetic organic chemistry, and known to the person skilled in the art, or can be purchased commercially.

Синтез соединений формулы (IV) описан в WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359, и WO 2016/050358.The synthesis of compounds of formula (IV) is described in WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359, and WO 2016/050358.

ПримерыExamples

ЖХМС:HCMS:

Метод A: Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6 мм; polar.m; 2.4 мл/мин; 220 нм; буфер А: 0.05% НСООН/H₂O, буфер В: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 мин. 4%-100% буфер В; 2.8-3.3 мин. 100% буфер В; 3.3-3.4 мин. 100%-4% буфер В.Method A: Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4 ml/min; 220 nm; buffer A: 0.05% HCOOH/H ₂ O; buffer B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8 min. 4%-100% buffer B; 2.8-3.3 min. 100% buffer B; 3.3-3.4 min. 100%-4% buffer B.

Метод В: Waters XBrigde С8 3.5 мкм; 4.6×50 мм; EliteLa Chrom 70173815; 8.1 мин.; 2 мл/мин; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/H₂O; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин. 5% буфер В; 0.2-8.5 мин. 5%-100% буфер В; 8.5-10.0 мин. 99%-5% буфер В.Method B: Waters XBrigde C8 3.5 µm; 4.6×50 mm; Elite La Chrome 70173815; 8.1 min; 2 ml/min; 215 nm; buffer A: 0.05% TFA/H ₂ O; buffer B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2 min. 5% buffer B; 0.2-8.5 min. 5%-100% buffer B; 8.5-10.0 min. 99%-5% buffer B.

Rt: время удержания.Rt: holding time.

Изобретение будет проиллюстрировано, но не ограничено, путем ссылки на особые варианты осуществления, описанные в следующих примерах. Если специально не указано иное на схемах, переменные имеют то же значение, что и описано выше.The invention will be illustrated, but not limited, by reference to specific embodiments described in the following examples. Unless otherwise noted in the diagrams, variables have the same meaning as described above.

Если не указано иное, все исходные вещества получают от коммерческих поставщиков и используют без дополнительной очистки. Если не указано иное, все температуры выражены в °С, и все реакции проводят при к.т. Соединения могут быть очищены обычными способами, такими как, в частности, хроматография на силикагеле или препаративная ВЭЖХ.Unless otherwise noted, all starting materials are obtained from commercial suppliers and used without further purification. Unless otherwise indicated, all temperatures are in °C and all reactions are carried out at rt. The compounds may be purified by conventional means such as, in particular, silica gel chromatography or preparative HPLC.

Если не указано иное, все указанные ниже структуры, где не указана конкретная стереохимия, относятся к смесям стереоизомеров.Unless otherwise indicated, all structures below, where no specific stereochemistry is indicated, refer to mixtures of stereoisomers.

Промежуточное соединение 1:Intermediate 1:

Стадия 1: 2-(2,4-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксабороланStep 1: 2-(2,4-dimethylbenzyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolane

К раствору 1-бромметил-2,4-диметилбензола (25.00 г; 114.40 ммоль; 1.00 экв.) в дегазированном диоксане (250.00 мл) добавляют бис(пинаколато)дибор (35.21 г; 137.28 ммоль; 1.20 экв.), сухой K₂CO₃ (47.91 г; 343.19 ммоль; 3.00 экв.) и тетракис(трифенилфосфнн)палладий(0) (6623 мг; 5.72 ммоль; 0.05 экв.). Реакционную смесь затем нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и пропускают через целит. Фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают соляным раствором. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 1% этилацетат в петролейном эфире с получением 2-(2,4-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (11.50 г; 37.84 ммоль; 33.1%) в виде бесцветной жидкости.Bis(pinacolato)diboron (35.21 g; 137.28 mmol; 1.20 equiv.), dry K ₂ CO ₃ (47.91 g; 343.19 mmol; 3.00 equiv.) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (6623 mg; 5.72 mmol; 0.05 equiv.). The reaction mixture is then heated at 100° C. under nitrogen for 16 hours. The reaction mixture is diluted with dichloromethane and passed through celite. The filtrate is concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with brine. The organic layer is dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The crude material was purified by column chromatography using 1% ethyl acetate in petroleum ether to give 2-(2,4-dimethylbenzyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolane (11.50 g; 37.84 mmol; 33.1%) as a colorless liquid.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.04-7.02 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 2.28 (s, 3Н), 2.25 (s, 3Н), 2.23 (s, 2Н), 1.24 (s, 12Н). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.04-7.02 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H ), 2.23 (s, 2Н), 1.24 (s, 12Н).

Стадия 2: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-диметилбензил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.0^2,6]деканStep 2: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-dimethylbenzyl)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo [6.1.1.0 ^2.6 ]decane

К охлажденному льдом раствору 2-(2,4-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (24.00 г; 79.3 ммоль; 1.0 экв.) в диэтиловом эфире (240.00 мл) в атмосфере азота добавляют (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-2,3-диол (20.68 г; 119.07 ммоль; 1.50 экв.) и реакционную смесь перемешивают при к.т.в течение 14 ч. ТСХ анализ показывает завершение реакции. Реакционную смесь промывают соляным раствором. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 2% этилацетат в петролейном эфире с получением (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-диметилбензил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (28.00 г; 82.96 ммоль; 90.0%) в виде бесцветного масла.To an ice-cold solution of 2-(2,4-dimethylbenzyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolane (24.00 g; 79.3 mmol; 1.0 eq.) in diethyl ether (240.00 ml) (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-2,3-diol (20.68 g; 119.07 mmol; 1.50 eq.) was added under nitrogen atmosphere and the reaction mixture was stirred at r. .t. within 14 h. TLC analysis shows the completion of the reaction. The reaction mixture was washed with brine. The organic layer is dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude material was purified by flash column chromatography using 2% ethyl acetate in petroleum ether to give (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-dimethylbenzyl)-2,9,9-trimethyl-3,5 -dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (28.00 g; 82.96 mmol; 90.0%) as a colorless oil.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.05-7.03 (m, 1H), 6.95-6.94 (m, 1Н), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 9Н), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.05 (t, J=5.76 Гц, 1H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.38 (s, 3Н), 1.28 (s, 3Н), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.91 (s, 3Н) ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.05-7.03 (m, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 2.33- 2.30 (m, 9Н), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.05 (t, J=5.76 Hz, 1H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.38 (s, 3Н), 1.28 (s, 3Н), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.91 (s, 3Н)

ГХМС: m/z: 298.3.GCMS: m/z: 298.3.

Стадия 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(2,4-диметилфенил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]деканStage 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-chloro-2-(2,4-dimethylphenyl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa -4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane

Дихлорметан (37.33 мл; 583.45 ммоль; 3.00 экв.) в тетрагидрофуране (140.00 мл) вносят в КД-колбу (круглодонная колба) под положительным давлением азота и охлаждают до -99°С, используя смесь жидкий азот-этанол. К этому раствору через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют н-бутиллитий (1.6 М в ТГФ) (133.71 мл; 213.93 ммоль) (со средней скоростью, добавление занимает около 35 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -92°С и -102°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 25 минут. В ходе реакции образуется белый осадок (внутреннюю температуру поддерживают между -90°С и -96°С). Затем через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют раствор (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-диметилбензил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (58.00 г; 194.5 ммоль) в ТГФ (300.00 мл) (около 40 мин), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -94°С и -100°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют хлорид цинка (0.5 М в ТГФ) (388.97 мл; 194.48 ммоль) (со средней скоростью, добавление занимает около 35 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -94°С и -99°С. Затем реакционной смеси дают медленно достичь 20°С и перемешивают при 20°С в течение 2.5 ч. Аликвоту реакционной смеси обрабатывают и анализируют с помощью ¹Н ЯМР, который показывает завершение реакции. Реакционную смесь концентрируют (температура бани 30°С). Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором NH₄Cl. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют (температура бани 30°С) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(2,4-диметилфенил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (75.70 г; 154.83 ммоль; 79.6%) в виде белого твердого вещества.Dichloromethane (37.33 ml; 583.45 mmol; 3.00 eq.) in tetrahydrofuran (140.00 ml) was introduced into a KD flask (round bottom flask) under positive nitrogen pressure and cooled to -99°C using liquid nitrogen-ethanol. To this solution was added n-butyllithium (1.6 M in THF) (133.71 ml; 213.93 mmol) dropwise through the side neck of the KD flask (at medium speed, addition takes about 35 min.), so as to maintain the internal temperature between -92°C and -102°C. After the addition, the reaction mixture is stirred for 25 minutes. During the reaction, a white precipitate is formed (internal temperature maintained between -90°C and -96°C). Then, a solution of (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-dimethylbenzyl)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1 .1.0 ^2.6 ]decane (58.00 g; 194.5 mmol) in THF (300.00 ml) (about 40 min) so as to keep the internal temperature between -94°C and -100°C. After the addition, the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Zinc chloride (0.5 M in THF) (388.97 ml; 194.48 mmol) is then added dropwise through the side neck of the KD flask (at medium speed, addition takes about 35 min.), so as to maintain the internal temperature between -94 ° C and -99°C. The reaction mixture was then allowed to slowly reach 20° C. and stirred at 20° C. for 2.5 hours. An aliquot of the reaction mixture was run up and analyzed by ¹ H NMR, which indicated completion of the reaction. The reaction mixture was concentrated (bath temperature 30°C). The residue is partitioned between diethyl ether and saturated NH ₄ Cl solution. The organic layer is dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated (bath temperature 30°C) to obtain (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-chloro-2-(2,4-dimethylphenyl) -ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (75.70 g; 154.83 mmol; 79.6%) as a white solid.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.12 (d, J=7.64 Гц, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.68 Гц, 1Н), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2Н), 2.40-2.36 (m, 2Н), 2.32 (s, 3Н), 2.30 (s, 3Н), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.08 (t, J=5.96 Гц, 1H), 1.93-1.87 (m, 2Н), 1.36 (s, 3Н), 1.30 (s, 3Н), 1.14-1.11 (m, 1H), 0.84 (s, 3Н). 7.18-7.08 (m, 5Н), 4.37 (dd, J=1.32, 8.74 Гц, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 5Н), 2.09 (t, J=5.84 Гц, 1H), 1.93-1.86 (m, 4Н), 1.39 (s, 3Н), 1.30 (s, 3Н), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.84 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.12 (d, J=7.64 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.68 Hz, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H ), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 1H ), 2.08 (t, J=5.96 Hz, 1H), 1.93-1.87 (m, 2Н), 1.36 (s, 3Н), 1.30 (s, 3Н), 1.14-1.11 (m, 1H), 0.84 (s, 3H). 7.18-7.08 (m, 5H), 4.37 (dd, J=1.32, 8.74 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 5H), 2.09 (t, J=5.84 Hz, 1H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3Н), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.84 (s, 3Н).

ГХМС: m/z: 346.3.GCMS: m/z: 346.3.

Стадия 4: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]деканStep 4: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-dimethylphenyl)-1-(1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan-2-yl )-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane

Раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(2,4-диметилфенил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (75.70 г; 218.35 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (400.00 мл) под положительным давлением атмосферы азота охлаждают до -78°С. К этому раствору по каплям добавляют (бистриметилсилил)амид лития (1.0 М в ТГФ) (262 мл; 262 ммоль; 1.20 экв.) на протяжении 30 минут. Реакционной смеси дают достичь к.т. и перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают при температуре 30°С. Остаток растирают с гексаном и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат оставляют стоять в течение некоторого времени в вакууме и любое твердое вещество, если оно образовалось, снова отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при температуре 30°С с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (80.10 г; 169.84 ммоль; 77.8%; коричневое масло).(1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-chloro-2-(2,4-dimethylphenyl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4 solution -boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (75.70 g; 218.35 mmol; 1.00 eq.) in THF (400.00 ml) under a positive pressure of nitrogen atmosphere is cooled to -78°C. To this solution was added lithium (bistrimethylsilyl)amide (1.0 M in THF) (262 ml; 262 mmol; 1.20 eq.) dropwise over 30 minutes. The reaction mixture is allowed to reach rt. and stirred at rt. within 18 hours the Reaction mixture is evaporated at a temperature of 30°C. The residue is triturated with hexane and the resulting solid is filtered off. The filtrate is allowed to stand for some time under vacuum and any solid, if any, is filtered off again. The filtrate is concentrated at 30° C. to give (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-dimethylphenyl)-1-(1,1,1,3,3,3 -hexamethyldisilazan-2-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (80.10 g; 169.84 mmol; 77.8%; brown oil) .

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ: 7.06 (d, J=7.64 Гц, 1H), 6.94 (s, 1Н), 6.90 (d, J=7.80 Гц, 1Н), 4.29-4.27 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1Н), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 2Н), 2.30 (s, 3Н), 2.28 (s, 3Н), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.03 (t, J=5.88 Гц, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.39 (s, 3Н), 1.32 (s, 3Н), 1.01-0.98 (m, 1H), 0.93 (s, 3Н), 0.85 (s, 3Н), 0.09 (s, 18Н). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ: 7.06 (d, J=7.64 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.80 Hz, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3Н), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.03 (t, J=5.88 Hz, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.39 (s, 3Н), 1.32 (s, 3Н), 1.01-0.98 (m, 1H), 0.93 (s, 3Н), 0.85 (s, 3Н), 0.09 (s, 18Н).

Стадия 5: гидрохлорид (R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этиламинаStep 5: (R)-2-(2,4-dimethylphenyl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1] hydrochloride .1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethylamine

Перемешиваемый раствор (1S,2s,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (80.10 г; 169.84 ммоль; 1.00 экв.) в диэтиловом эфире (400.00 мл) в атмосфере азота охлаждают до -10°С. К этому раствору по каплям добавляют 2М раствор хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире (212.30 мл; 424.59 ммоль; 2.50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении с получением гидрохлорида (R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этиламина (63.00 г; 72.61 ммоль; 42.8%; коричневое твердое вещество).Stirred solution of (1S,2s,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-dimethylphenyl)-1-(1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan-2-yl) -ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (80.10 g; 169.84 mmol; 1.00 eq.) in diethyl ether (400.00 ml) in the atmosphere nitrogen is cooled to -10°C. To this solution was added 2M hydrochloric acid in diethyl ether (212.30 ml; 424.59 mmol; 2.50 eq.) dropwise. The reaction mixture was stirred at rt. for 2 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure to obtain hydrochloride (R)-2-(2,4-dimethylphenyl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3 ,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethylamine (63.00 g; 72.61 mmol; 42.8%; brown solid).

¹Н ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): δ 8.19 (s, 3Н), 7.05 (d, J=7.68 Гц, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.16 Гц, 1H), 4.31 (dd, J=1.80, 8.76 Гц, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.91 (t, J=5.68 Гц, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.77 (s, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, AMCO-d6): δ 8.19 (s, 3H), 7.05 (d, J=7.68 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.16 Hz, 1H) , 4.31 (dd, J=1.80, 8.76 Hz, 1H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 3H) , 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.91 (t, J=5.68 Hz, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.71-1.66 (m , 1H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.98–0.96 (m, 1H), 0.77 (s, 3H).

С помощью подобных последовательностей, описанных для промежуточного соединения 1, можно получить следующие соединения:Using similar sequences as described for Intermediate 1, the following compounds can be obtained:

где группа Y означает одну из следующих групп:where group Y means one of the following groups:

Промежуточное соединение 2:Intermediate 2:

Стадия 1: бензофуран-3-илметанолStage 1: benzofuran-3-ylmethanol

Раствор 1-бензофуран-3-карбальдегида (5 г, 34.2 ммоль) в метаноле (50 мл) охлаждают льдом и порциями добавляют борогидрид натрия (1.9 г, 51.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между насыщенным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют (5.0 г, бесцветная жидкость, 98%).A solution of 1-benzofuran-3-carbaldehyde (5 g, 34.2 mmol) in methanol (50 ml) was cooled with ice and sodium borohydride (1.9 g, 51.3 mmol) was added in portions. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated and the residue is partitioned between saturated ammonium chloride solution and ethyl acetate. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated (5.0 g, colorless liquid, 98%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1Н), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2Н), 4.86 (s, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 4.86 (s, 2H).

Стадия 2: 3-(бромметил)бензофуранStage 2: 3-(bromomethyl)benzofuran

Холодный (0°С) раствор бензофуран-3-илметанола (5.0 г, 33.7 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) обрабатывают трибромидом фосфора (1.1 мл, 11.2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем выливают на лед и экстрагируют эфиром. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют (7.1 г, желтая жидкость, 100%).A cold (0°C) solution of benzofuran-3-ylmethanol (5.0 g, 33.7 mmol) in diethyl ether (50 ml) was treated with phosphorus tribromide (1.1 ml, 11.2 mmol) and the reaction mixture was stirred at 0°C for 30 min. The reaction mixture was then poured onto ice and extracted with ether. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated (7.1 g, yellow liquid, 100%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.74-7.71 (m, 2Н), 7.53 (s, 1Н), 7.39-7.31 (ш, 2Н), 4.65 (s, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.74-7.71 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.31 (br, 2H), 4.65 (s, 2H).

Стадия 3: 2-(бензофуран-3-илметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланStep 3: 2-(benzofuran-3-ylmethyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane

Раствор 3-(бромметил)бензофурана (7.1 г, 33.8 ммоль) в дегазированном 1,4-диоксане (70 мл) обрабатывают бис(пинаколато)дибором (10.3 г, 40.5 ммоль), карбонатом калия (13.9 г, 101.0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (1.9 г, 1.7 ммоль), и смесь нагревают при 100°С в течение 12 ч. Содержимое колбы охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через набивку целита. Фильтрат концентрируют и сырое вещество очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 2-5% этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (6.1 г, 69%) в виде желтого масла.A solution of 3-(bromomethyl)benzofuran (7.1 g, 33.8 mmol) in degassed 1,4-dioxane (70 mL) was treated with bis(pinacolato)diboron (10.3 g, 40.5 mmol), potassium carbonate (13.9 g, 101.0 mmol), tetrakis (triphenylphosphine)palladium(0) (1.9 g, 1.7 mmol), and the mixture is heated at 100°C for 12 hours. The contents of the flask are cooled to room temperature and filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated and the crude material was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 2-5% ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (6.1 g, 69%) as a yellow oil.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.57-7.52 (m, 2Н), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2Н), 2.23 (s, 2Н), 1.29 (s, 12Н). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.29 (s, 12H ).

Стадия 4: сложный (+)-пинандиоловый эфир 2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислотыStep 4: 2-(benzofuran-3-ylmethyl)boronic acid (+)-pinanediol ester

Раствор 2-(бензофуран-3-илметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (6.1 г, 23.6 ммоль) в диэтиловом эфире (60 мл) обрабатывают (1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-пинандиолом (6.0 г, 35.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем смесь два раза промывают водой, затем соляным раствором, и сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5% этилацетатом в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (6.3 г, 82%).A solution of 2-(benzofuran-3-ylmethyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (6.1 g, 23.6 mmol) in diethyl ether (60 ml) was treated with (1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-pinanediol (6.0 g, 35.4 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, then the mixture was washed twice with water, then with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 5% ethyl acetate in petroleum ether to give the title compound (6.3 g, 82%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.58-7.56 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1Н), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2Н), 4.33 (dd, J=1.88, 8.76 Гц, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 2Н), 2.22-2.21 (m, 1H), 2.08 (t, J=5.88 Гц, 1H), 1.42 (s, 3Н), 1.29 (s, 3Н), 1.13 (d, J=10.92 Гц, 1H), 0.85 (s, 3Н). ГХМС: m/z: 310. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.58-7.56 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 4.33 ( dd, J=1.88, 8.76 Hz, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 2.22-2.21 (m, 1H), 2.08 (t, J=5.88 Hz, 1H), 1.42 (s, 3Н), 1.29 (s, 3Н), 1.13 (d, J=10.92 Hz, 1H), 0.85 (s, 3Н). GCMS: m/z: 310.

Стадия 5: сложный (+)-пинандиоловый эфир [(1S)-1-хлор-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислотыStep 5: [(1S)-1-chloro-2-(benzofuran-3-ylmethyl)boronic acid (+)-pinanediol ester

К охлажденной (-100°С) смеси дихлорметана (6.3 мл, 60.9 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (36 мл) добавляют н-бутиллитий (1.6 М в гексанах, 14.0 мл, (22.3 ммоль) в течение 20 мин. После перемешивания в течение 20 мин. при -100°С, добавляют раствор сложного (+)-пинандиолового эфира 2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты (6.3 г, 20.3 ммоль) в безводном ТГФ (22 мл) в течение 20 мин. Затем при -100°С добавляют раствор хлорида цинка (0.5 М в ТГФ, 36.5 мл, 18.2 ммоль) в течение 30 мин. Смеси дают достичь комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч и концентрируют. К полученному маслу добавляют диэтиловый эфир и насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме (остаток: 7.3 г, 99%).To a cooled (-100°C) mixture of dichloromethane (6.3 ml, 60.9 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (36 ml) was added n-butyllithium (1.6 M in hexanes, 14.0 ml, (22.3 mmol) over 20 min. After stirring for 20 minutes at -100°C, add a solution of (+)-pinanediol ester of 2-(benzofuran-3-ylmethyl)boronic acid (6.3 g, 20.3 mmol) in anhydrous THF (22 ml) over 20 minutes Then at -100°C add a solution of zinc chloride (0.5 M in THF, 36.5 ml, 18.2 mmol) over 30 min.The mixture is allowed to reach room temperature and stirred for 18 h and concentrated.To the resulting oil are added diethyl ether and saturated ammonium chloride solution The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo (residue: 7.3 g, 99%).

¹Н ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): δ 7.60-7.57 (m, 2Н), 7.49-7.47 (m, 1Н), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.06 (t, J=5.84 Гц, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.04 (d, J=11.04 Гц, 1H), 0.85 (s, 3Н). ГХМС: m/z: 358.2. ¹ H NMR (400 MHz, AMCO-d6): δ 7.60-7.57 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.31 -3.29 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.06 (t, J=5.84 Hz, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.04 (d, J=11.04 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H). GCMS: m/z: 358.2.

Стадия 6: сложный (+)-пинандиоловый эфир [(1R)-1-[бис(триметилсилил)амино]-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислотыStep 6: [(1R)-1-[bis(trimethylsilyl)amino]-2-(benzofuran-3-ylmethyl)boronic acid (+)-pinanediol ester

К охлажденному (-78°С) раствору сложного (+)-пинандиолового эфира [(1S)-1-хлор-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты (7.3 г, 20.3 ммоль) в 40 мл безводного тетрагидрофурана добавляют бис(триметилсилил)амид лития (1М в ТГФ, 25.5 мл, 25.5 ммоль). Смеси дают достичь комнатной температуры, перемешивают в течение 18 ч и концентрируют досуха. К полученному в результате остатку добавляют гексан, и затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют с получением целевого сырого продукта (6.7 г, 68%).Bis lithium (trimethylsilyl)amide (1M in THF, 25.5 ml, 25.5 mmol). The mixture is allowed to reach room temperature, stirred for 18 hours and concentrated to dryness. Hexane was added to the resulting residue, and then the precipitated solid was filtered off. The filtrate was concentrated to give the desired crude product (6.7 g, 68%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.60-7.59 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2Н), 7.28-7.24 (m, 2Н), 4.31 (dd, J=1.56, 8.70 Гц, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J=5.68 Гц, 1H), 1.88-1.80 (m, 2Н), 1.39 (s, 3Н), 1.30 (s, 3Н), 1.01 (d, J=10.88 Гц, 1H), 0.84 (s, 3Н), 0.09 (s, 18Н). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.60-7.59 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.31 (dd, J=1.56, 8.70 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.03 ( t, J=5.68 Hz, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.01 (d, J=10.88 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H ), 0.09 (s, 18Н).

Стадия 7: трифторацетат сложного (+)-пинандиолового эфира [(1R)-1-амино-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислотыStep 7: [(1R)-1-amino-2-(benzofuran-3-ylmethyl)boronic acid trifluoroacetate (+)-pinanediol ester

Охлажденный (0°С) раствор сложного (+)-пинандиолового эфира [(1R)-1-[бис(триметилсилил)амино]-2-(бензофуран-3-илметил)бороновой кислоты (6.7 г, 13.9 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл) по каплям обрабатывают трифторуксусной кислотой (3.2 мл, 41.7 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при к.т. в течение 3 ч. Наблюдается выпадение осадка. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают холодным эфиром и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2.3 г, белое твердое вещество, 36%).Cooled (0°C) solution of (+)-pinanediol ester [(1R)-1-[bis(trimethylsilyl)amino]-2-(benzofuran-3-ylmethyl)boronic acid (6.7 g, 13.9 mmol) in diethyl ether (30 ml) was treated dropwise with trifluoroacetic acid (3.2 ml, 41.7 mmol). The reaction mixture is then stirred at rt. within 3 hours. Precipitation is observed. The reaction mixture is cooled to 0°C and filtered. The filtered solid was washed with cold ether and dried in vacuo to give the title compound (2.3 g, white solid, 36%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7.66 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.47-7.45 (ш, 1Н), 7.29-7.20 (m, 2Н), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 3Н), 2.25-2.13 (m, 3Н), 1.94 (t, J=5.56 Гц, 1H), 1.86-1.81 (m, 2Н), 1.25 (s, 6Н), 1.01 (d, J=8.00 Гц, 1H), 0.75 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.66 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.47-7.45 (br, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 4.30- 4.28 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 3H), 1.94 (t, J=5.56 Hz, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.25 (s, 6Н), 1.01 (d, J=8.00 Hz, 1H), 0.75 (s, 3Н).

Промежуточное соединение 3: гидрохлорид 2-(7-метилбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этил аминаIntermediate 3: 2-(7-methylbenzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1. 1.0 ^2.6 ]dec-4-yl)-ethyl amine

Стадия 1: сложный этиловый эфир 7-метилбензофуран-3-карбоновой кислотыStep 1: 7-methylbenzofuran-3-carboxylic acid ethyl ester

К раствору 2-гидрокси-3-метилбензальдегида (20.00 г; 139.55 ммоль; 1.00 экв.) в дихлорметане (120 мл) добавляют комплекс тетрафторборная кислота - диэтиловый эфир (1.88 мл; 13.96 ммоль; 0.10 экв.). К полученной в результате темно-красной смеси по каплям медленно добавляют этилдиазоацетат (31.70 мл; 300.04 ммоль; 2.15 экв.) в дихлорметане (80 мл) при 25-30°С (внутренняя температура) в течение около 50 мин. Спустя 16 ч добавляют концентрированную H₂SO₄. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь затем нейтрализуют твердым NaHCO₃, фильтруют через целит и фильтрат концентрируют с получением сырого остатка. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 2% этилацетат в петролейном эфире с получением сложного этилового эфира 7-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты (19.00 г; 86.83 ммоль; 62.2%; желтое масло).To a solution of 2-hydroxy-3-methylbenzaldehyde (20.00 g; 139.55 mmol; 1.00 equiv.) in dichloromethane (120 ml) was added tetrafluoroboric acid-diethyl ether complex (1.88 ml; 13.96 mmol; 0.10 equiv.). Ethyl diazoacetate (31.70 ml; 300.04 mmol; 2.15 eq.) in dichloromethane (80 ml) at 25-30°C (internal temperature) was slowly added dropwise to the resulting dark red mixture over about 50 minutes. After 16 hours, concentrated H ₂ SO ₄ is added. The reaction mixture is stirred for 30 minutes. The reaction mixture was then neutralized with solid NaHCO ₃ , filtered through celite and the filtrate concentrated to give a crude residue. The residue was purified by column chromatography using 2% ethyl acetate in petroleum ether to give 7-methylbenzofuran-3-carboxylic acid ethyl ester (19.00 g; 86.83 mmol; 62.2%; yellow oil).

ВЭЖХ (метод A): Rt 4.98 мин (ВЭЖХ чистота 93%).HPLC (Method A): Rt 4.98 min (HPLC 93% purity).

¹Н ЯМР, 400 МГц, CDCl₃: 8.27 (s, 1Н), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.32 Гц, 1H), 4.39-4.45 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.16 Гц, 3Н). ¹ H NMR, 400 MHz, CDCl ₃ : 8.27 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.32 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.16 Hz, 3H).

Стадия 2: (7-метилбензофуран-3-ил)-метанолStage 2: (7-methylbenzofuran-3-yl)-methanol

К раствору сложного этилового эфира 7-метилбензофуран-3-карбоновой кислоты (19.00 г; 86.83 ммоль; 1.00 экв.) в дихлорметане (190.00 мл) под азотом по каплям добавляют диизобутилалюминийгидрид (1.0 М в толуоле) (191.03 мл; 191.03 ммоль; 2.20 экв.) при -78°С. Реакционной смеси дают достичь к.т.и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают с помощью ледяной бани и гасят водным 1.5 н. раствором HCl. Полученную в результате смесь (которая имеет вид липкой твердой массы, суспендированной в растворителе) разбавляют этилацетатом и фильтруют через целит. Набивку целита тщательно промывают этилацетатом и дихлорметаном. Фильтрат упаривают с получением сырого остатка. Твердое вещество, которое остается в набивке целита, извлекают и растирают с этилацетатом, и смесь фильтруют. Фильтрат смешивают с сырым остатком и упаривают. Полученный таким образом остаток вносят в этилацетат и промывают водным раствором 1.5 н. HCl и соляным раствором. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 40-50% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента с получением (7-метилбензофуран-3-ил)-метанола (8.20 г; 48.40 ммоль; 55.7%; светло-желтое масло).Diisobutylaluminum hydride (1.0 M in toluene) (191.03 ml; 191.03 mmol; 2.20 equiv.) at -78°C. The reaction mixture was allowed to reach rt and stirred for 1 h. HCl solution. The resulting mixture (which appears as a sticky solid suspended in solvent) is diluted with ethyl acetate and filtered through celite. The Celite packing is washed thoroughly with ethyl acetate and dichloromethane. The filtrate is evaporated to give a crude residue. The solid that remains in the Celite pack is recovered and triturated with ethyl acetate and the mixture is filtered. The filtrate is mixed with the crude residue and evaporated. The residue thus obtained is taken up in ethyl acetate and washed with an aqueous solution of 1.5 N NaOH. HCl and brine. The organic layer is dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography using 40-50% ethyl acetate in petroleum ether as eluent to give (7-methylbenzofuran-3-yl)-methanol (8.20 g; 48.40 mmol; 55.7%; light yellow oil) .

ВЭЖХ (метод A): Rt 3.33 мин., (ВЭЖХ чистота 95.7%).HPLC (method A): Rt 3.33 min., (HPLC purity 95.7%).

¹Н ЯМР, 400 МГц, CDCl₃: 7.64 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.20 Гц, 1H), 4.86-4.86 (m, 2H), 2.54 (s, 3H). ¹ H NMR, 400 MHz, CDCl ₃ : 7.64 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.20 Hz, 1H), 4.86-4.86 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).

Стадия 3: 3-(бромметил)-7-метилбензофуранStage 3: 3-(bromomethyl)-7-methylbenzofuran

К охлажденному льдом раствору (7-метилбензофуран-3-ил)-метанола (8.20 г; 48.40 ммоль; 1.00 экв.) в диэтиловом эфире (82.00 мл) в атмосфере азота по каплям добавляют трибромид фосфора (1.53 мл; 16.12 ммоль; 0.33 экв.) и реакционную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут. Реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют с получением 3-бромметил-7-метилбензофурана (10.00 г; 44.43 ммоль; 91.8%; бесцветное масло).To an ice-cold solution of (7-methylbenzofuran-3-yl)-methanol (8.20 g; 48.40 mmol; 1.00 eq.) in diethyl ether (82.00 ml) under a nitrogen atmosphere was added phosphorus tribromide (1.53 ml; 16.12 mmol; 0.33 eq. .) and the reaction mixture was stirred under ice-cooling for 30 minutes. The reaction mixture was poured onto ice and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated to give 3-bromomethyl-7-methylbenzofuran (10.00 g; 44.43 mmol; 91.8%; colorless oil).

¹Н ЯМР, 400 МГц, CDCl₃: 7.71 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.32 Гц, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.48 (s, 3H). ¹ H NMR, 400 MHz, CDCl ₃ : 7.71 (s, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.32 Hz, 1H), 4.65 (s , 2H), 2.48 (s, 3H).

Стадия 4: 7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил метил)-бензофуранStage 4: 7-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl methyl)-benzofuran

К раствору 3-бромметил-7-метилбензофурана (10.00 г; 44.43 ммоль; 1.00 экв.) в дегазированном диоксане-1,4 (100.00 мл) добавляют бис(пинаколато)дибор (13.68 г; 53.31 ммоль; 1.20 экв.), сухой K₂CO₃ (18.61 г; 133.28 ммоль; 3.00 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2.57 г; 2.22 ммоль; 0.05 экв.). Реакционную смесь затем нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают соляным раствором. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 2% этилацетат в петролейном эфире с получением 7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-илметил)-бензофурана (5.00 г; 18.37 ммоль; 41.4%; бесцветная жидкость).Bis(pinacolato)diboron (13.68 g; 53.31 mmol; 1.20 eq.), dry K ₂ CO ₃ (18.61 g; 133.28 mmol; 3.00 equiv.) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (2.57 g; 2.22 mmol; 0.05 equiv.). The reaction mixture is then heated at 100° C. under nitrogen for 16 hours. The reaction mixture is diluted with dichloromethane and filtered through celite. The filtrate is concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with brine. The organic layer is dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude material was purified by column chromatography using 2% ethyl acetate in petroleum ether to give 7-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-ylmethyl)-benzofuran ( 5.00 g; 18.37 mmol; 41.4%; colorless liquid).

¹Н ЯМР, 400 МГц, AMCO-d₆: 7.65 (s, 1Н), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 1.16 (s, 12H). ¹ H NMR, 400 MHz, AMCO-d ₆ : 7.65 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 2H) , 1.16(s, 12H).

Стадия 5: триметил-4-(7-метилбензофуран-3-илметил)-3,5-диокса-4-боратрицикло [6.1.1.0^2,6]деканStage 5: trimethyl-4-(7-methylbenzofuran-3-ylmethyl)-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2.6 ]decane

К охлажденному льдом раствору 7-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-илметил)-бензофурана (5.00 г; 18.37 ммоль; 1.00 экв.) в Et₂O (50.00 мл) в атмосфере азота добавляют 1S,2S,3R,5S-(+)-2,3-пинандиол (4.69 г; 27.56 ммоль; 1.50 экв.) и реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 14 ч. ТСХ анализ показывает завершение реакции. Реакционную смесь промывают соляным раствором. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя 2% этилацетат в петролейном эфире с получением (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-4-(7-метилбензофуран-3-илметил)-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (5.00 г; 13.00 ммоль; 70.7%; бесцветная жидкость).To an ice-cold solution of 7-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-ylmethyl)-benzofuran (5.00 g; 18.37 mmol; 1.00 eq.) in Et ₂ 1S,2S,3R,5S-(+)-2,3-pinanediol (4.69 g; 27.56 mmol; 1.50 eq.) was added under nitrogen atmosphere and the reaction mixture was stirred at rt. within 14 hours. TLC analysis shows the completion of the reaction. The reaction mixture was washed with brine. The organic layer is dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude material was purified by flash column chromatography using 2% ethyl acetate in petroleum ether to give (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-4-(7-methylbenzofuran-3-ylmethyl)-3 ,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (5.00 g; 13.00 mmol; 70.7%; colorless liquid).

ГХМС: m/z: 324.2GCMS: m/z: 324.2

¹Н ЯМР, 400 МГц, CDCl₃: 7.53-7.55 (m, 1Н), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.07 (t, J=5.76 Гц, 1H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 0.85 (s, 3H). ¹ H NMR, 400 MHz, CDCl ₃ : 7.53-7.55 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.31-4.34 ( m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.07 (t, J=5.76 Hz, 1H), 1.84 -1.93 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.12-1.15 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).

Стадия 6: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.10^2,6]деканStage 6: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-chloro-2-(7-methylbenzofuran-3-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4 -boratricyclo[6.1.10 ^2,6 ]decane

Дихлорметан (2.96 мл; 46.26 ммоль; 3.00 экв.) в ТГФ (40 мл) вносят в КД-колбу под положительным давлением азота и охлаждают до -95°С, используя смесь жидкий азот-этанол. К этому раствору через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют н-бутиллитий (1.6 М в гексанах) (10.60 мл; 16.96 ммоль; 1.10 экв.) (со средней скоростью, добавление занимает около 30 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут. В ходе реакции образуется белый осадок (внутреннюю температуру поддерживают между -95°С и -100°С). Затем через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют раствор (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-4-(7-метилбензофуран-3-илметил)-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (5.00 г; 15.42 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (20 мл) (около 25 мин), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. После добавления немедленно через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют хлорид цинка (0.5 М в ТГФ) (27.76 мл; 13.88 ммоль; 0.90 экв.) (со средней скоростью, добавление занимает около 45 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. Затем реакционной смеси дают медленно достичь к.т. и перемешивают при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют (температура бани 30°С). Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором NH₄Cl. Органический слой отделяют, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют (температура бани 30°С) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (5.90 г; 15.83 ммоль; 102.7%; коричневая жидкость).Dichloromethane (2.96 ml; 46.26 mmol; 3.00 eq.) in THF (40 ml) was added to a KD flask under positive nitrogen pressure and cooled to -95°C using liquid nitrogen-ethanol. To this solution was added n-butyllithium (1.6 M in hexanes) (10.60 ml; 16.96 mmol; 1.10 eq.) dropwise through the side neck of the KD flask (at medium speed, addition takes about 30 min.), so that maintain the internal temperature between -95°C and -100°C. After the addition, the reaction mixture was stirred for 20 minutes. During the reaction, a white precipitate is formed (internal temperature maintained between -95°C and -100°C). Then, a solution of (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-4-(7-methylbenzofuran-3-ylmethyl)-3,5-dioxa-4-boratricyclo [6.1.1.0 ^2.6 ]decane (5.00 g; 15.42 mmol; 1.00 equiv.) in THF (20 ml) (about 25 min) so as to keep the internal temperature between -95°C and -100°C . After the addition, zinc chloride (0.5 M in THF) (27.76 ml; 13.88 mmol; 0.90 eq.) was added dropwise immediately through the side neck of the KD flask (at medium speed, addition takes about 45 min.), in order to maintain internal temperature between -95°C and -100°C. The reaction mixture is then allowed to slowly reach rt. and stirred at rt. within 16 hours the Reaction mixture was concentrated (bath temperature 30°C). The residue is partitioned between diethyl ether and saturated NH ₄ Cl solution. The organic layer is separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated (bath temperature 30°C) to obtain (1S,2S,6R,8S)-4-[1-chloro-2-(7-methylbenzofuran-3-yl) -ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (5.90 g; 15.83 mmol; 102.7%; brown liquid).

¹Н ЯМР, 400 МГц, CDCl₃: 7.57 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 1Н), 4.34-4.36 (m, 1Н), 3.74-3.76 (m, 1Н), 3.28-3.30 (m, 1Н), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.52 (s, 3Н), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.07 (t, J=5.88 Гц, 1H), 1.85-1.91 (m, 2Н), 1.42 (s, 3Н), 1.29 (s, 3Н), 1.06-1.09 (m, 1H), 0.85 (s, 3Н). ¹ H NMR, 400 MHz, CDCl ₃ : 7.57 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 4.34-4.36 (m, 1H) , 3.74-3.76 (m, 1H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.07 (t, J= 5.88 Hz, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.06-1.09 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).

Стадия 7: ((1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]деканStep 7: ((1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan-2-yl)-2-(7-methylbenzofuran-3-yl) -ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane

Раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (5.90 г; 15.83 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (40.00 мл) под положительным давлением атмосферы азота охлаждают до -78°С. К этому раствору по каплям добавляют (бистриметилсилил)амид лития (1.0 М в ТГФ) (17.41 мл; 17.41 ммоль; 1.10 экв.) на протяжении 30 минут. Реакционной смеси дают достичь к.т.и перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают при 30°С.Остаток растирают с н-гексаном и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при 30°С с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[1 -(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (6.00 г; 12.06 ммоль; 76.2%; темно-коричневое масло).(1S,2S,6R,8S)-4-[1-chloro-2-(7-methylbenzofuran-3-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo solution [6.1.1.0 ^2.6 ]decane (5.90 g; 15.83 mmol; 1.00 equiv.) in THF (40.00 ml) under a positive nitrogen atmosphere is cooled to -78°C. To this solution was added lithium (bistrimethylsilyl)amide (1.0 M in THF) (17.41 ml; 17.41 mmol; 1.10 eq.) dropwise over 30 minutes. The reaction mixture was allowed to reach rt and stirred at rt. within 18 hours the Reaction mixture is evaporated at 30°C. the Residue is triturated with n-hexane and the resulting solid is filtered off. The filtrate is concentrated at 30°C to give (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan-2-yl)-2-(7-methylbenzofuran- 3-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (6.00 g; 12.06 mmol; 76.2%; dark brown oil).

¹Н ЯМР, 400 МГц, CDCl₃: 7.50 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.14-2.14 (m, 1H), 2.03 (t, J=5.68 Гц, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.12 (s, 18H). ¹ H NMR, 400 MHz, CDCl ₃ : 7.50 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.70-2.89 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.14-2.14 ( m, 1H), 2.03 (t, J=5.68 Hz, 1H), 1.78-1.89 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.90 -0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.12 (s, 18H).

Стадия 8: гидрохлорид 2-(7-метилбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этиламинаStep 8: 2-(7-methylbenzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0] hydrochloride ^2,6 ]dec-4-yl)-ethylamine

Перемешиваемый раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (6.00 г; 12.06 ммоль; 1.00 экв.) в диэтиловом эфире (60.00 мл) в атмосфере азота охлаждают до -10°С. К этому раствору по каплям добавляют 2М раствор хлороводородной кислоты в диэтиловом эфире (15.07 мл; 30.14 ммоль; 2.50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при 30°С.К остатку добавляют диэтиловый эфир (20 мл) и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают холодным диэтиловым эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида 2-(7-метилбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этиламина (3.50 г; 8.98 ммоль; 74.5%; коричнево-оранжевое твердое вещество).A stirred solution of (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan-2-yl)-2-(7-methylbenzofuran-3-yl)-ethyl ]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (6.00 g; 12.06 mmol; 1.00 eq.) in diethyl ether (60.00 ml) under nitrogen atmosphere cooled up to -10°С. To this solution is added dropwise a 2M solution of hydrochloric acid in diethyl ether (15.07 ml; 30.14 mmol; 2.50 eq.). The reaction mixture was stirred at rt. for 2 hours. The reaction mixture was evaporated at 30°C. Diethyl ether (20 ml) was added to the residue and the resulting solid was filtered off, washed with cold diethyl ether and dried in vacuo to give 2-(7-methylbenzofuran-3-yl) hydrochloride -1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethylamine (3.50 g ; 8.98 mmol; 74.5%; brown-orange solid).

¹Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 8.09 (s, 3Н), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2Н), 4.39 (dd, J=1.84, 8.62 Гц, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 2Н), 2.43 (s, 4Н), 2.28-2.30 (m, 1H), 2.07-2.08 (m, 1H), 1.92 (t, J=5.68 Гц, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 8Н), 1.00-1.08 (m, 1H), 0.78 (s, 3Н). ¹ H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.09 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 4.39 (dd, J=1.84 , 8.62 Hz, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 2Н), 2.43 (s, 4Н), 2.28-2.30 (m, 1H), 2.07-2.08 (m, 1H), 1.92 (t, J=5.68 Hz, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.19-1.25 (m, 8H), 1.00-1.08 (m, 1H), 0.78 ( s, 3H).

Промежуточное соединение 4: гидрохлорид 2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этил аминаIntermediate 4: 2-(7-chlorobenzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1. 1.0 ^2.6 ]dec-4-yl)-ethyl amine

Стадия 1: сложный этиловый эфир 7-хлорбензофуран-3-карбоновой кислоты:Step 1: 7-chlorobenzofuran-3-carboxylic acid ethyl ester:

К раствору 3-хлор-2-гидроксибензальдегида (25.00 г; 156.48 ммоль; 1.00 экв.) в дихлорметане (250 мл) добавляют комплекс тетрафторборная кислота -диэтиловый эфир (2.11 мл; 15.65 ммоль; 0.10 экв.). К полученной в результате темно-красной смеси по каплям медленно добавляют этилдиазоацетат (35.55 мл; 336.44 ммоль; 2.15 экв.), взятый в дихлорметане (50 мл), при 25-30°С (внутренняя температура) в течение около 50 мин. Спустя 16 ч добавляют концентрированную H₂SO₄. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут. Реакционную смесь затем нейтрализуют твердым NaHCO₃, фильтруют через целит и фильтрат концентрируют с получением сырого остатка. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 2% этилацетат в петролейном эфире с получением сложного этилового эфира 7-хлорбензофуран-3-карбоновой кислоты 2 (18.20 г; 81.02 ммоль; 51.8%; бесцветная жидкость).To a solution of 3-chloro-2-hydroxybenzaldehyde (25.00 g; 156.48 mmol; 1.00 eq.) in dichloromethane (250 ml) was added tetrafluoroboric acid-diethyl ether complex (2.11 ml; 15.65 mmol; 0.10 eq.). Ethyl diazoacetate (35.55 ml; 336.44 mmol; 2.15 eq.) taken in dichloromethane (50 ml) was slowly added dropwise to the resulting dark red mixture at 25-30°C (internal temperature) over a period of about 50 minutes. After 16 hours, concentrated H ₂ SO ₄ is added. The reaction mixture is stirred for 15 minutes. The reaction mixture was then neutralized with solid NaHCO ₃ , filtered through celite and the filtrate concentrated to give a crude residue. The residue was purified by column chromatography using 2% ethyl acetate in petroleum ether to give 7-chlorobenzofuran-3-carboxylic acid ethyl ester 2 (18.20 g; 81.02 mmol; 51.8%; colorless liquid).

¹Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 8.88 (s, 1Н), 7.95-7.93 (m, 1Н), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.8 Гц, 1H), 4.38-4.33 (m, 2Н), 1.35 (t, J=7.1 Гц, 3Н). ¹ H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.88 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.38- 4.33 (m, 2H), 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3H).

Стадия 2: (7-хлорбензофуран-3-ил)-метанол:Stage 2: (7-chlorobenzofuran-3-yl)-methanol:

К перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 7-хлорбензофуран-3-карбоновой кислоты (450 г; 2.0089 моль; 1.00 экв.) в ДХМ (4500 мл) при -78°С добавляют 1.0 М диизобутилалюминийгидрид в толуоле (4017 мл; 4.0178 моль; 2.20 экв.). Реакционной смеси затем дают медленно достичь комнатной температуры и перемешивают при к.т. в течение 2 ч. После завершения реакции, что подтверждается с помощью ТСХ, реакционную смесь гасят 1.5 н. HCL (500 мл), пропускают через целит, промывают с помощью ДХМ (2000 мл). Фильтрат промывают соляным раствором (1×2000 мл). Органический слой отделяют, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт подвергают колоночной хроматографии, элюируя 15% этилацетатом в петролейном эфире с получением (7-хлорбензофуран-3-ил)-метанола 3 (365 г; 2.0054 моль; 99.8%; белая твердая пена).To a stirred solution of 7-chlorobenzofuran-3-carboxylic acid ethyl ester (450 g; 2.0089 mol; 1.00 eq.) in DCM (4500 ml) at -78°C was added 1.0 M diisobutylaluminum hydride in toluene (4017 ml; 4.0178 mol; 2.20 equiv.). The reaction mixture is then allowed to slowly reach room temperature and stirred at rt. within 2 hours. After completion of the reaction, as confirmed by TLC, the reaction mixture was quenched with 1.5 N. HCL (500 ml), passed through Celite, washed with DCM (2000 ml). The filtrate is washed with brine (1×2000 ml). The organic layer is separated, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo. The crude product was subjected to column chromatography eluting with 15% ethyl acetate in petroleum ether to give (7-chlorobenzofuran-3-yl)-methanol 3 (365 g; 2.0054 mol; 99.8%; white solid foam).

¹Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 7.99 (s, 1H), 7.66 (dd, J=1.0, 7.8 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=0.8, 7.8 Гц, 1H), 7.26 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.24 (t, J=5.6 Гц, 1H), 4.63-4.62 (m, 2Н). ¹ H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.99 (s, 1H), 7.66 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.24 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63-4.62 (m, 2H).

Стадия 3: 3-бромметил-7-хлорбензофуран:Stage 3: 3-bromomethyl-7-chlorobenzofuran:

К охлажденному льдом раствору (7-хлорбензофуран-3-ил)-метанола (365 г; 2.0054 моль; 1.00 экв.) в диэтиловом эфире (3650 мл) по каплям добавляют трибромид фосфора (62.2 мл; 0.6618 моль; 0.33 экв.) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении на ледяной бане в течение 30 минут. Вслед за этим реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением 3-бромметил-7-хлорбензофурана (480 г; 1.9591 моль; 97.71%; белое твердое вещество).To an ice-cold solution of (7-chlorobenzofuran-3-yl)-methanol (365 g; 2.0054 mol; 1.00 eq.) in diethyl ether (3650 ml) was added dropwise phosphorus tribromide nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred while cooling in an ice bath for 30 minutes. Subsequently, the reaction mixture was poured onto ice and extracted with diethyl ether. The organic layer is dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give 3-bromomethyl-7-chlorobenzofuran (480 g; 1.9591 mol; 97.71%; white solid).

¹Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 8.29 (s, 1H), 7.72 (dd, J=1.0, 7.8 Гц, 1H), 7.49 (dd, J=0.8, 7.8 Гц, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Гц, 1H), 4.90 (s, 2Н). ¹ H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.29 (s, 1H), 7.72 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).

Стадия 4: 7-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил метил)-бензофуран:Stage 4: 7-chloro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl methyl)-benzofuran:

К раствору 3-бромметил-7-хлорбензофурана (480 г; 1.9591 моль; 1.00 экв.) в дегазированном диоксане-1,4 (4800 мл) добавляют бис(пинаколато)дибор (596.9 г; 2.3510 моль; 1.20 экв.), сухой ацетат калия (576.8 г; 5.877 моль; 3.00 экв.) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) в виде комплекса с дихлорметаном (70.33 г; 0.0979 моль; 0.05 экв.). Реакционную смесь затем нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и пропускают через целит. Фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают соляным раствором (1000 мл × 1). Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии, используя 2% этилацетат в петролейном эфире с получением 7-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-илметил)-бензофурана (480 г; 1.6438 моль; 83.9%; желтое полутвердое вещество).Bis(pinacolato)diboron (596.9 g; 2.3510 mol; 1.20 eq.), dry potassium acetate (576.8 g; 5.877 mol; 3.00 equiv.) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) complexed with dichloromethane (70.33 g; 0.0979 mol; 0.05 equiv.). The reaction mixture is then heated at 100° C. under nitrogen overnight. The reaction mixture is diluted with dichloromethane and passed through celite. The filtrate is concentrated. The residue is dissolved in ethyl acetate and washed with brine (1000 ml × 1). The organic layer is dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by column chromatography using 2% ethyl acetate in petroleum ether to give 7-chloro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-ylmethyl)-benzofuran ( 480 g; 1.6438 mol; 83.9%; yellow semi-solid).

ГХМС: m/z: 292 (колонка: DB-5 ms (15 м × 0.25 мм × 0.25 мкм); газ-носитель: гелий, скорость потока: 2.0 мл/мин).GCMS: m/z: 292 (column: DB-5 ms (15 m × 0.25 mm × 0.25 µm); carrier gas: helium, flow rate: 2.0 ml/min).

¹Н ЯМР, 400 МГц, AMCO-d6: 7.79 (s, 1H), 7.52 (dd, J=1.0, 7.8 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=0.8, 7.8 Гц, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.18 (s, 12H). ¹ H NMR, 400 MHz, AMCO-d6: 7.79 (s, 1H), 7.52 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 ( m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.18 (s, 12H).

Стадия 5: (1S,2S,6R,8S)-4-(7-хлорбензофуран-3-ил-метил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декан:Stage 5: (1S,2S,6R,8S)-4-(7-chlorobenzofuran-3-yl-methyl)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^{2, 6} ]dean:

К охлажденному льдом раствору 7-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-илметил)-бензофурана (480 г; 1.6438 моль; 1.00 экв.) в диэтиловом эфире (5000 мл) и в атмосфере азота добавляют 1S,2S,3R,5S-(+)-2,3-пинандиол (335.7 г; 1.9726 моль; 1.20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь промывают водой (2000 мл × 1) и соляным раствором (1500 мл × 1). Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии, используя 1% этилацетат в петролейном эфире с получением (1S,2S,6R,8S)-4-(7-хлорбензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (520 г; 1.510 моль; 91.9%; бледно-желтое полутвердое вещество).To an ice-cold solution of 7-chloro-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-ylmethyl)-benzofuran (480 g; 1.6438 mol; 1.00 eq.) in diethyl ether (5000 ml) and 1S,2S,3R,5S-(+)-2,3-pinanediol (335.7 g; 1.9726 mol; 1.20 eq.) was added under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at rt. for 16 hours. The reaction mixture is washed with water (2000 ml × 1) and brine (1500 ml × 1). The organic layer is dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated. The crude material was purified by flash chromatography using 1% ethyl acetate in petroleum ether to give (1S,2S,6R,8S)-4-(7-chlorobenzofuran-3-ylmethyl)-2,9,9-trimethyl-3, 5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (520 g; 1.510 mol; 91.9%; pale yellow semi-solid).

ГХМС: m/z: 344 (колонка: НР-5 MS (12 м × 0.20 D мм × 0.33 мкм); газ-носитель: гелий, скорость потока: 2.0 мл/мин).GCMS: m/z: 344 (column: HP-5 MS (12 m × 0.20 D mm × 0.33 μm); carrier gas: helium, flow rate: 2.0 ml/min).

¹Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 7.80 (s, 1H), 7.54 (dd, J=0.9, 7.8 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=0.7, 7.8 Гц, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Гц, 1H), 4.33 (t, J=6.9 Гц, 1H), 2.29-2.24 (ш, 3Н), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.93 (t, J=5.4 Гц, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.70-1.65 (ш, 1H), 1.31 (s, 3Н), 1.21 (s, 3Н), 0.98 (d, J=10.72 Гц, 1H), 0.78 (s, 3Н). ¹ H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 7.80 (s, 1H), 7.54 (dd, J=0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.29-2.24 (br, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.93 (t, J=5.4 Hz, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.70-1.65 (br, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.98 (d, J=10.72 Hz, 1H), 0.78 (s, 3H) .

Стадия 6: (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декан:Stage 6: (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-chloro-2-(7-chlorobenzofuran-3-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5 -dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane:

Дихлорметан (95.7 мл; 1.499 моль; 3.00 экв.) в ТГФ (1200 мл) вносят в КД-колбу под положительным давлением азота и охлаждают до -95°С, используя смесь жидкий азот-этанол. К этому раствору через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют н-бутиллитий (1.6 М в ТГФ) (343.6 мл; 0.549 моль; 1.10 экв.) (со средней скоростью, добавление занимает около 45 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. В ходе реакции образуется белый осадок (внутреннюю температуру поддерживают между -95°С и -100°С). Затем через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют раствор (1S,2S,6R,8S)-4-(7-хлорбензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (172 г; 0.4999 моль; 1.00 экв.) в ТГФ (500 мл) (около 25 мин), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру снова между -95°С и -100°С. После завершения добавления, через боковое горло КД-колбы по каплям немедленно добавляют хлорид цинка (0.5 М в ТГФ) (1599.6 мл; 0.7998 моль; 1.6 экв.) (со средней скоростью, добавление занимает около 40 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. Реакционной смеси затем дают медленно достичь -5°С и перемешивают при -5°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора NH₄Cl (500 мл). Реакционную смесь концентрируют в вакууме (температура бани 30°С). Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором NH₄Cl. Органический слой отделяют, сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют (температура бани 30°С) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (205 г; 0.5214 моль; 104.5%; оранжевое масло).Dichloromethane (95.7 ml; 1.499 mol; 3.00 eq.) in THF (1200 ml) was added to a KD flask under positive nitrogen pressure and cooled to -95°C using liquid nitrogen-ethanol. To this solution is added n-butyllithium (1.6 M in THF) (343.6 ml; 0.549 mol; 1.10 eq.) dropwise through the side neck of the KD flask (at medium speed, addition takes about 45 minutes), so that maintain the internal temperature between -95°C and -100°C. After the addition, the reaction mixture was stirred for 30 minutes. During the reaction, a white precipitate is formed (internal temperature maintained between -95°C and -100°C). Then, a solution of (1S,2S,6R,8S)-4-(7-chlorobenzofuran-3-ylmethyl)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo [6.1.1.0 ^2.6 ]decane (172 g; 0.4999 mol; 1.00 equiv.) in THF (500 ml) (about 25 min) so as to maintain the internal temperature again between -95°C and -100° WITH. After the addition is complete, zinc chloride (0.5 M in THF) (1599.6 ml; 0.7998 mol; 1.6 eq) is immediately added dropwise through the side neck of the KD flask (at medium speed, addition takes about 40 minutes), so that to keep the internal temperature between -95°C and -100°C. The reaction mixture is then allowed to slowly reach -5°C and stirred at -5°C for 1.5 h. The reaction mixture is quenched by adding a saturated solution of NH ₄ Cl (500 ml). The reaction mixture is concentrated in vacuo (bath temperature 30°C). The residue is partitioned between diethyl ether and saturated NH ₄ Cl solution. The organic layer is separated, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated (bath temperature 30°C) to obtain (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-chloro-2-(7-chlorobenzofuran- 3-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (205 g; 0.5214 mol; 104.5%; orange oil).

ГХМС: m/z: 392 (колонка: ZB-1MS (10 м × 0.101D мм × 0.1 мкм); газ-носитель: гелий, скорость потока: 2.0 мл/мин).GCMS: m/z: 392 (column: ZB-1MS (10 m × 0.101D mm × 0.1 µm); carrier gas: helium, flow rate: 2.0 ml/min).

¹Н ЯМР, 400 МГц, CDCl₃: 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.00 Гц, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.06 (t, J=5.60 Гц, 1H), 1.91-1.83 (m, 7H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.05-1.02 (m, 1H), 0.85 (s, 3H). ¹ H NMR, 400 MHz, CDCl ₃ : 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 2.06 (t, J=5.60 Hz , 1H), 1.91-1.83 (m, 7H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.05-1.02 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).

Стадия 7: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декан:Step 7: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-chlorobenzofuran-3-yl)-1-(1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan-2 -yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2.6 ]decane:

Раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (205 г; 0.5214 моль; 1.00 экв.) в ТГФ (2050 мл) под положительным давлением атмосферы азота охлаждают до -78°С. К этому раствору по каплям добавляют (бистриметилсилил)амид лития (1.0 М в ТГФ) (625 мл; 0.6257 моль; 1.20 экв.) на протяжении 30 минут. Реакционной смеси дают достичь к.т. и перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Растворитель реакционной смеси упаривают при 30°С. Остаток растирают с гексаном и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат оставляют стоять в течение некоторого времени в вакууме и любое твердое вещество, если оно образовалось, снова отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при 30°C с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (180 г; 0.3481 моль; 66.7%; оранжевое масло).(1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-chloro-2-(7-chlorobenzofuran-3-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa solution -4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (205 g; 0.5214 mol; 1.00 equiv.) in THF (2050 ml) under positive nitrogen atmosphere pressure is cooled to -78°C. To this solution was added lithium (bistrimethylsilyl)amide (1.0 M in THF) (625 ml; 0.6257 mol; 1.20 eq.) dropwise over 30 minutes. The reaction mixture is allowed to reach rt. and stirred at rt. within 18 hours the Solvent of the reaction mixture is evaporated at 30°C. The residue is triturated with hexane and the resulting solid is filtered off. The filtrate is allowed to stand for some time under vacuum and any solid, if any, is filtered off again. The filtrate is concentrated at 30°C to obtain (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-chlorobenzofuran-3-yl)-1-(1,1,1,3,3, 3-hexamethyldisilazan-2-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (180 g; 0.3481 mol; 66.7%; orange oil ).

¹Н ЯМР, 400 МГц, CDCl₃: 7.63 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.07 (s, 18H). ¹ H NMR, 400 MHz, CDCl ₃ : 7.63 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.88- 1.86 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.07 (s, 18H).

Стадия 8: гидрохлорид (R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этиламина:Step 8: (R)-2-(7-chlorobenzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo hydrochloride [6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethylamine:

Перемешиваемый раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (180 г; 0.348 моль) в диэтиловом эфире (1800 мл) в атмосфере азота охлаждают до -10°С. К этому раствору по каплям добавляют хлористоводородную кислоту в диэтиловом эфире (концентрация 2.0 М; 435.2 мл; 0.870 моль; 2.50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч (в ходе реакции наблюдают выпадение твердого вещества). Реакционную смесь упаривают досуха и полученное твердое вещество растирают с диэтиловым эфиром (500 мл) и после этого отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают диэтиловым эфиром (3×300 мл) и сушат в вакууме с получением гидрохлорида (R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этиламина (81.5 г; 0.1992 моль; 57.2%; не совсем белое твердое вещество).A stirred solution of (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-chlorobenzofuran-3-yl)-1-(1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan-2- yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (180 g; 0.348 mol) in diethyl ether (1800 ml) under nitrogen atmosphere cooled up to -10°С. Hydrochloric acid in diethyl ether (concentration 2.0 M; 435.2 ml; 0.870 mol; 2.50 eq.) is added dropwise to this solution. The reaction mixture was stirred at rt. for 2 h (during the reaction, precipitation of a solid is observed). The reaction mixture was evaporated to dryness and the resulting solid triturated with diethyl ether (500 ml) and then filtered. The filter residue is washed with diethyl ether (3×300 ml) and dried in vacuo to give (R)-2-(7-chlorobenzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2, hydrochloride, 9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethylamine (81.5 g; 0.1992 mol; 57.2%; off-white solid).

¹Н ЯМР, 400 МГц, CDCl₃: 8.09 (s, 3Н), 7.97 (s, 1H), 7.73 (dd, J=1.52 Гц, 7.76 Гц, 1H), 7.44 (d, J=7.76 Гц, 1H), 7.31 (d, J=7.80 Гц, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.93 (t, J=5.56 Гц, 1H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.79 (s, 3H). ¹ H NMR, 400 MHz, CDCl ₃ : 8.09 (s, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (dd, J=1.52 Hz, 7.76 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.76 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=7.80 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.93 (t, J=5.56 Hz, 1H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.79 (s, 3H).

Промежуточное соединение 5: гидрохлорид (R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этиламинаIntermediate 5: (R)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa- hydrochloride 4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethylamine

Стадия 1: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-дигидробензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]деканStep 1: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-3-ylmethyl)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^{2, 6} ]dean

К раствору (1S,2S,6R,8S)-4-бензофуран-3-илметил-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (5.00 г; 10.72 ммоль; 1.00 экв.) в метаноле (100.00 мл) в автоклаве tinyclav добавляют палладий на угле(10 мас. %) (2.28 г; 2.14 ммоль; 0.20 экв.). Содержимое гидрируют под давлением Н₂ 5 кг/см² в течение 3 ч. ТСХ анализ показывает полное превращение. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии на Biotage-isolera (С18 колонка; подвижная фаза: ACN/H₂O; 50:50, изократический режим) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-дигидробензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (4.10 г; 13.13 ммоль; 122.5%; бледно-желтая жидкость).To a solution of (1S,2S,6R,8S)-4-benzofuran-3-ylmethyl-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (5.00 g; 10.72 mmol; 1.00 equiv.) in methanol (100.00 ml), palladium on carbon (10 wt %) (2.28 g; 2.14 mmol; 0.20 equiv.) is added in a tinyclav autoclave. The contents are hydrogenated under 5 kg/cm ₂ H ² pressure for 3 hours. TLC analysis shows complete conversion. The reaction mixture is filtered through celite and the filtrate is evaporated. The crude material was purified by Biotage-isolera column chromatography (C18 column; mobile phase: ACN/H ₂ O; 50:50, isocratic) to give (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3- dihydrobenzofuran-3-ylmethyl)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (4.10 g; 13.13 mmol; 122.5%; pale yellow liquid).

ГХМС: m/z: 312.3.GCMS: m/z: 312.3.

Стадия 2: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-хлор-2-(7-метилбензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]деканStage 2: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-chloro-2-(7-methylbenzofuran-3-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4 -boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane

Дихлорметан (2.46 мл; 38.44 ммоль; 3.00 экв.) в ТГФ (40.00 мл) вносят в КД-колбу под положительным давлением азота и охлаждают до -95°С, используя смесь жидкий азот-этанол. К этому раствору через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют н-бутиллитий (1.6 М в ТГФ) (8.81 мл; 14.09 ммоль; 1.10 экв.) (со средней скоростью, добавление занимает около 20 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 25 минут. В ходе реакции образуется белый осадок (внутреннюю температуру поддерживают между -95°С и -100°С). Затем через боковое горло КД-колбы по каплям добавляют раствор (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-дигидробензофуран-3-илметил)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (4.00 г; 12.81 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (15.00 мл) (около 25 мин), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. После добавления, через боковое горло КД-колбы по каплям немедленно добавляют хлорид цинка (0.5 М в ТГФ) (25.62 мл; 12.81 ммоль; 1.00 экв.) (со средней скоростью, добавление занимает около 25 мин.), с тем расчетом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру между -95°С и -100°С. Затем реакционной смеси дают медленно достичь к.т. и перемешивают при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют (температура бани 30°С). Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором NH₄Cl. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют (температура бани 30°С) с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-хлор-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (4.60 г; 12.75 ммоль; 99.5%; желтое масло).Dichloromethane (2.46 ml; 38.44 mmol; 3.00 eq.) in THF (40.00 ml) was added to a KD flask under positive nitrogen pressure and cooled to -95°C using liquid nitrogen-ethanol. To this solution is added n-butyllithium (1.6 M in THF) (8.81 ml; 14.09 mmol; 1.10 eq.) dropwise through the side neck of the KD flask (at medium speed, addition takes about 20 minutes), so that maintain the internal temperature between -95°C and -100°C. After the addition, the reaction mixture is stirred for 25 minutes. During the reaction, a white precipitate is formed (internal temperature maintained between -95°C and -100°C). Then, a solution of (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-3-ylmethyl)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4 is added dropwise through the side neck of the KD flask -boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (4.00 g; 12.81 mmol; 1.00 eq.) in THF (15.00 ml) (about 25 min), so as to maintain an internal temperature between -95 ° C and -100 °C. After addition, zinc chloride (0.5 M in THF) (25.62 mL; 12.81 mmol; 1.00 eq.) is immediately added dropwise through the side neck of the KD flask (at medium speed, addition takes about 25 minutes), so that maintain the internal temperature between -95°C and -100°C. The reaction mixture is then allowed to slowly reach rt. and stirred at rt. within 18 hours the Reaction mixture was concentrated (bath temperature 30°C). The residue is partitioned between diethyl ether and saturated NH ₄ Cl solution. The organic layer is dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and concentrated (bath temperature 30°C) to obtain (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-chloro-2-(2,3-dihydrobenzofuran- 3-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (4.60 g; 12.75 mmol; 99.5%; yellow oil).

1Н ЯМР, 400 МГц, CDCl₃: 7.29 (d, J=6.72 Гц, 1Н), 7.21-7.10 (m, 1H), 6.90-6.77 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.40-2.08 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17-1.15 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).1H NMR, 400 MHz, CDCl ₃ : 7.29 (d, J=6.72 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H), 6.90-6.77 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.32- 4.29 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.40-2.08 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.22 ( s, 3H), 1.17–1.15 (m, 1H), 0.86 (s, 3H).

Стадия 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]деканStep 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-1-(1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane -2-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2.6 ]decane

Раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[(8)-1-хлор-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (4.60 г; 12.75 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (45.00 мл) под положительным давлением атмосферы азота охлаждают до -78°С. К этому раствору по каплям добавляют (бистриметилсилил)амид лития (1.0 М в ТГФ) (16.58 мл; 16.58 ммоль; 1.30 экв.) на протяжении 30 минут. Реакционной смеси дают достичь к.т. и перемешивают при к.т.в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают при 30°С. Остаток растирают с гексаном и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат оставляют стоять в течение некоторого времени в вакууме и любое твердое вещество, если оно образовалось, снова отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при 30°C с получением (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (3.77 г; 7.76 ммоль; 60.9%; желтое масло).(1S,2S,6R,8S)-4-[(8)-1-chloro-2-(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5 solution -dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (4.60 g; 12.75 mmol; 1.00 eq.) in THF (45.00 ml) under a positive pressure of nitrogen atmosphere is cooled to -78°C. To this solution was added lithium (bistrimethylsilyl)amide (1.0 M in THF) (16.58 ml; 16.58 mmol; 1.30 eq.) dropwise over 30 minutes. The reaction mixture is allowed to reach rt. and stirred at RT for 18 hours. The reaction mixture was evaporated at 30°C. The residue is triturated with hexane and the resulting solid is filtered off. The filtrate is allowed to stand for some time under vacuum and any solid, if any, is filtered off again. The filtrate is concentrated at 30°C to obtain (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-1-(1,1,1,3, 3,3-hexamethyldisilazan-2-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (3.77 g; 7.76 mmol; 60.9%; yellow oil).

1Н ЯМР, 400 МГц, CDCl₃: 7.22-7.10 (m, 2Н), 6.90-6.79 (m, 2Н), 4.62-4.59 (m, 1Н), 4.33-4.27 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 3Н), 1.30 (s, 3Н), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.10 (s, 18H).1Н NMR, 400 MHz, CDCl ₃ : 7.22-7.10 (m, 2Н), 6.90-6.79 (m, 2Н), 4.62-4.59 (m, 1Н), 4.33-4.27 (m, 1H), 2.34-2.20 (m , 2H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.86 (s, 3H ), 0.10 (s, 18H).

Стадия 4: гидрохлорид (R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этиламинаStep 4: (R)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4 hydrochloride -boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethylamine

Перемешиваемый раствор (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-(1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ил)-этил]-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]декана (3.77 г; 7.76 ммоль; 1.00 экв.) в Е12О (35.00 мл) в атмосфере азота охлаждают до -10°С. К этому раствору по каплям добавляют 2 н. HCl в диэтиловом эфире (9.70 мл; 19.41 ммоль; 2.50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении с получением твердого вещества. Образовавшееся твердое вещество растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида (R)-2-(2,3-дигидробензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этиламина (2.30 г; 5.25 ммоль; выход 67.7%; бледно-коричневое твердое вещество). Анализ показывает присутствие изомеров (~ 65.50% + 20.75%) по указанному (*) положению.A stirred solution of (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-1-(1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan- 2-yl)-ethyl]-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]decane (3.77 g; 7.76 mmol; 1.00 eq.) in Е12О (35.00 ml ) in a nitrogen atmosphere is cooled to -10°C. To this solution is added dropwise 2 N. HCl in diethyl ether (9.70 ml; 19.41 mmol; 2.50 eq.). The reaction mixture was stirred at rt. within 2 hours the Reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure to obtain a solid. The resulting solid is triturated with diethyl ether, filtered, washed with diethyl ether and dried in vacuo to give (R)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S) hydrochloride -2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethylamine (2.30 g; 5.25 mmol; 67.7% yield; pale brown solid ). The analysis shows the presence of isomers (~ 65.50% + 20.75%) at the indicated (*) position.

ЖХМС: 4.73 мин., 86.25% (макс), 80.47% (220 нм), 342.20 (М+1).LCMS: 4.73 min, 86.25% (max), 80.47% (220 nm), 342.20 (M+1).

¹Н ЯМР, 400 МГц, ДМСО-d6: 8.11 (s, 3Н), 7.23-7.19 (m, 1Н), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.85 (t, J=7.40 Гц, 1H), 6.77 (d, J=8.04 Гц, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1Н), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1Н), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2Н), 1.89-1.77 (m, 3Н), 1.39 (s, 3Н), 1.25 (s, 3Н), 1.17-1.14 (m, 1H), 0.82 (s, 3Н). ¹ H NMR, 400 MHz, DMSO-d6: 8.11 (s, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.85 (t, J=7.40 Hz, 1H), 6.77 ( d, J=8.04 Hz, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.90-2.85 ( m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.25 ( s, 3Н), 1.17–1.14 (m, 1H), 0.82 (s, 3Н).

С помощью подобных последовательностей, описанных для промежуточных соединений 2-4, можно получить другие примеры следующей молекулыUsing similar sequences described for intermediates 2-4, other examples of the following molecule can be obtained

такие как, в частности, соединения, где группа Y означает одну из следующих групп:such as, in particular, compounds, where the group Y means one of the following groups:

Кислотное промежуточное соединение 1: (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислотаAcid intermediate 1: (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid

Стадия 1: сложный (R)-1-фенилэтиловый эфир (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислотыStep 1: (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (R)-1-phenylethyl ester

К раствору 7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (4.680 г; 31.276 ммоль, рацемическая) в сухом дихлорметане (макс. 0,005% Н₂О) SeccoSolv® (100 мл) в атмосфере аргона при перемешивании добавляют (R)-1-фенилэтанол (4.623 мл; 37.531 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин для синтеза (DMAP) (3.821 г; 31.276 ммоль) и гидрохлорид (3-диметиламинопропил)-этилкарбодиимида (EDCI) (6.730 г; 34.404 ммоль) при 0°С. Вслед за этим прозрачный реакционный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После завершения образования сложного эфира, реакцию гасят путем добавления насыщ. раствора NH₄Cl (водн.). Затем смесь два раза экстрагируют с помощью CH₂Cl₂. Органический слой три раза промывают насыщ. NaHCO₃ (водн.) и соляным раствором, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; н-гептан/этилацетат, 0-30% этилацетата) с получением 7.496 г (30.43 ммоль, 97.3%) бесцветного масла (ВЭЖХ: чистота 100%, смесь диастереомеров).Add ₍ R)-1-phenylethanol (4.623 ml; 37.531 mmol), 4-(dimethylamino)pyridine for synthesis (DMAP) (3.821 g; 31.276 mmol) and (3-dimethylaminopropyl)-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) (6.730 g; 34.404 mmol ) at 0°C. Thereafter, the clear reaction solution was stirred overnight at room temperature. After completion of the formation of the ester, the reaction is quenched by adding sat. NH ₄ Cl solution (aq.). The mixture is then extracted twice with CH ₂ Cl ₂ . The organic layer is washed three times with sat. NaHCO ₃ (aq.) and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated to dryness. The crude product was purified by flash chromatography (silica gel; n-heptane/ethyl acetate, 0-30% ethyl acetate) to give 7.496 g (30.43 mmol, 97.3%) of a colorless oil (HPLC: 100% purity, mixture of diastereomers).

Смесь диастереомеров разделяют с помощью препаративной, хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H; н-гептан/2-пропанол 95:5; 220 нм) с получением сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1r,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (3.22 г, бесцветное масло, выход 41.8%, хиральная ВЭЖХ 100%)) и сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (3.14 г, масло, выход 40.7%, хиральная ВЭЖХ 100%).The mixture of diastereomers is separated by preparative, chiral HPLC (Chiralcel OD-H; n-heptane/2-propanol 95:5; 220 nm) to give (R)-1-phenylethyl ester (1r,2S,4S)-7- oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (3.22 g, colorless oil, 41.8% yield, chiral HPLC 100%) and (R)-1-phenylethyl ester (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo [2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (3.14 g, oil, 40.7% yield, 100% chiral HPLC).

Стадия 2: (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислотаStage 2: (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid

К раствору сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (46.74 г; 182.75 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (233.70 мл) добавляют палладий на угле (10% мае./мае.) (1.94 г; 1.83 ммоль; 0.01 экв.). Содержимое гидрируют в атмосфере Н₂ при 50°С и давлении 5 бар в течение 16 ч. После завершения гидрирования реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат упаривают досуха и вносят в пентан. Органический слой три раза экстрагируют водой. Вслед за этим водный слой лиофилизируют с получением (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (22.62 г; 159.09 ммоль; выход 87.1%) в виде бесцветного твердого вещества.To a solution of (R)-1-phenylethyl ester (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (46.74 g; 182.75 mmol; 1.00 eq.) in THF (233.70 ml) add palladium on carbon (10% w/w) (1.94 g; 1.83 mmol; 0.01 eq.). The contents are hydrogenated in an atmosphere of H ₂ at 50° C. and a pressure of 5 bar for 16 hours. After completion of the hydrogenation, the reaction mixture is filtered through celite, the filtrate is evaporated to dryness and taken up in pentane. The organic layer is extracted three times with water. Subsequently, the aqueous layer was lyophilized to give (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (22.62 g; 159.09 mmol; 87.1% yield) as a colorless solid.

ТСХ: хлороформ/метанол (9.5/0.5) Rf 0.5. ¹Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-d6: 12.16 (s, 1H), 4.66 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.54 (t, J=4.4 Гц, 1H), 2.57 (d, J=35.2 Гц, 1Н), 1.91-1.86 (m, 1Н), 1.65-1.37 (m, 4Н), 1.34-1.33 (m, 1Н). Оптическое вращение [α]^20D=+31.9°; αD20=+0,0644° (этанол, 20.16 мг / 10 мл).TLC: chloroform/methanol (9.5/0.5) Rf 0.5. ¹ H-NMR 400 MHz, DMSO-d6: 12.16 (s, 1H), 4.66 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J=4.4 Hz, 1H), 2.57 (d, J=35.2 Hz , 1Н), 1.91-1.86 (m, 1Н), 1.65-1.37 (m, 4Н), 1.34-1.33 (m, 1Н). Optical rotation [α] ^20D =+31.9°; αD20=+0.0644° (ethanol, 20.16 mg/10 ml).

Кислотное промежуточное соединение 2: (1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислотаAcid intermediate 2: (1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid

К раствору сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (4.52 г; 17.98 ммоль; 1.00 экв.) в ТГФ (22.60 мл) добавляют палладий на угле (10% мас./мас.) (0.19 г; 0.18 ммоль; 0.01 экв.). Содержимое гидрируют в атмосфере Н₂ при 50°С в течение 12 ч. ТСХ анализ показывает завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают с получением (1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (2.10 г; 14.77 ммоль; 82.1%; не совсем белое твердое вещество).To a solution of (R)-1-phenylethyl ester (1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (4.52 g; 17.98 mmol; 1.00 eq.) in THF (22.60 ml) add palladium on carbon (10% w/w) (0.19 g; 0.18 mmol; 0.01 eq.). The contents are hydrogenated in an atmosphere of H ₂ at 50° C. for 12 hours. TLC analysis indicates completion of the reaction. The reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was evaporated to give (1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (2.10 g; 14.77 mmol; 82.1%; off-white solid).

1Н-ЯМР 400 МГц, ДМСО-d6: 12.16 (s, 1H), 4.66 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.54 (t, J=4.4 Гц, 1H), 2.57 (d, J=35.2 Гц, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.65-1.37 (m, 4Н), 1.34-1.33 (m, 1H).1Н-NMR 400 MHz, DMSO-d6: 12.16 (s, 1H), 4.66 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J=4.4 Hz, 1H), 2.57 (d, J=35.2 Hz, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.65-1.37 (m, 4H), 1.34-1.33 (m, 1H).

Кислотное промежуточное соединение 3: литиевая соль (1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислотыAcid Intermediate 3: (1S,8R)-8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-1-carboxylic acid lithium salt

Стадия 1: сложный метиловый эфир 8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6,9-тетраен-1-карбоновой кислотыStep 1: 8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6,9-tetraene-1-carboxylic acid methyl ester

Изопентилнитрит (3.64 мл; 27.12 ммоль) добавляют к раствору 3.72 г антраниловой кислоты (27.12 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0.26 мл; 3.39 ммоль) в 45 мл сухого ТГФ при 0°С. Полученный в результате раствор энергично перемешивают в течение нескольких минут при 0°С и затем нагревают до к.т. После перемешивания в течение 1 ч при к.т., цвет суспензии становится желтым. Коричневое твердое вещество отфильтровывают и промывают сухим ТГФ, после чего переносят в колбу, содержащую раствор сложного метилового эфира 5-метилфуран-2-карбоновой кислоты (2.00 г; 13.56 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля для синтеза (45.00 мл). Полученную в результате смесь затем постепенно нагревают до 100°С до тех пор, пока не завершится разложение, и перемешивают еще в течение часа при 100°С. После упаривания растворителя реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; ЭА/гептан градиент; 0-25% ЭА) с получением сложного метилового эфира 8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6,9-тетраен-1-карбоновой кислоты (1.82 г; 53.7%; желтая смола) в виде 1:1 смеси стереоизомеров.Isopentyl nitrite (3.64 ml; 27.12 mmol) is added to a solution of 3.72 g of anthranilic acid (27.12 mmol) and trifluoroacetic acid (0.26 ml; 3.39 mmol) in 45 ml of dry THF at 0°C. The resulting solution is stirred vigorously for several minutes at 0° C. and then heated to rt. After stirring for 1 h at rt, the color of the suspension turns yellow. The brown solid was filtered off and washed with dry THF before being transferred to a flask containing a solution of 5-methylfuran-2-carboxylic acid methyl ester (2.00 g; 13.56 mmol) in ethylene glycol dimethyl ether for synthesis (45.00 ml). The resulting mixture is then gradually heated to 100°C until decomposition is complete and stirred for another hour at 100°C. After evaporating the solvent, the reaction mixture is purified by flash chromatography (silica gel; EA/heptane gradient; 0-25% EA) to give the methyl ester 8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2.7 ]undeca-2.4 ,6,9-tetraene-1-carboxylic acid (1.82 g; 53.7%; yellow gum) as a 1:1 mixture of stereoisomers.

ЖХМС Метод А: (М+Н) 217.0; Rt 2.03 мин.LCMS Method A: (M+H) 217.0; Rt 2.03 min.

Стадия 2: сложный метиловый эфир (1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты и сложный метиловый эфир (1R,8S)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислотыStep 2: (1S,8R)-8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-1-carboxylic acid methyl ester and (1R,8S) methyl ester -8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-1-carboxylic acid

Раствор сложного метилового эфира 8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6,9-тетраен-1-карбоновой кислоты (1.82 г, 7.28 ммоль) в 18 мл ЭА гидрируют при к.т.и нормальном давлении с использованием 500 мг Pd/C (54% воды) до тех пор, пока реакция не завершится. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Оставшееся вязкое масло (смесь стереоизомеров) разделяют с использованием хиральной препаративной СКЖХ (Chiral Cel OD-H; CO₂/2-пропанол 58.5: 1.5; 220 нм) с получением сложного метилового эфира (1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты (439 мг, выход 25.3%) и сложного метилового эфира (1R,8S)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты (449 мг, выход 25.9%), причем оба продукта имеют вид бесцветных масел.A solution of 8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6,9-tetraene-1-carboxylic acid methyl ester (1.82 g, 7.28 mmol) in 18 ml of EA was hydrogenated at rt. m.p. and normal pressure using 500 mg Pd/C (54% water) until the reaction is complete. The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The remaining viscous oil (mixture of stereoisomers) was separated using chiral preparative SLC (Chiral Cel OD-H; CO ₂ /2-propanol 58.5: 1.5; 220 nm) to give the methyl ester (1S,8R)-8-methyl-11- oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-1-carboxylic acid (439 mg, 25.3% yield) and (1R,8S)-8-methyl-11-oxatricyclo[6.2 .1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-1-carboxylic acid (449 mg, 25.9% yield), both products appearing as colorless oils.

ЖХМС Метод А: (М+Н) не обнаружено; Rt 2.09 мин (одинаково для обоих соединений).LCMS Method A: (M+H) not detected; Rt 2.09 min (same for both compounds).

Стадия 3: литиевая соль (1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2.7]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислотыStep 3: (1S,8R)-8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2.7 ]undeca-2,4,6-triene-1-carboxylic acid lithium salt

Сложный метиловый эфир (1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты (0.439 г; 1.84 ммоль) вносят в 5 мл деионизированной воды и 2.5 мл ТГФ. Добавляют LiOH (44 мг, 1.84 ммоль), смесь перемешивают под аргоном при к.т. в течение 1 ч и упаривают с получением указанного в заголовке соединения, которое используется без дополнительной очистки.(1S,8R)-8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-1-carboxylic acid methyl ester (0.439 g; 1.84 mmol) is added to 5 ml of deionized water and 2.5 ml THF. LiOH (44 mg, 1.84 mmol) was added and the mixture was stirred under argon at rt. for 1 hour and evaporated to give the title compound, which is used without further purification.

ЖХМС Метод A: (M-Li+H-18) 187; Rt 1.71 мин.LCMS Method A: (M-Li+H-18) 187; Rt 1.71 min.

Кислотное промежуточное соединение 4: литиевая соль (1R,8S)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислотыAcid intermediate 4: (1R,8S)-8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-1-carboxylic acid lithium salt

Сложный метиловый эфир (1R,8S)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-карбоновой кислоты (чистота 91%; 0.449 г; 1.88 ммоль) вносят в 5 мл деионизированной воды и 2.5 мл ТГФ. Добавляют LiOH (45 мг, 1.88 ммоль), смесь перемешивают под аргоном при к.т.в течение 1 ч и упаривают с получением указанного в заголовке соединения.(1R,8S)-8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-1-carboxylic acid methyl ester (purity 91%; 0.449 g; 1.88 mmol) was added in 5 ml deionized water and 2.5 ml THF. LiOH (45 mg, 1.88 mmol) was added, the mixture was stirred under argon at rt for 1 h and evaporated to give the title compound.

ЖХМС Метод A: (M-Li+H-18) 187; Rt 1.71 мин.LCMS Method A: (M-Li+H-18) 187; Rt 1.71 min.

Кислотное промежуточное соединение 5: (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновая кислотаAcid intermediate 5: (1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-9-carboxylic acid

Стадия 1: сложный (R)-1-фенилэтиловый эфир фуран-3-карбоновой кислотыStep 1: Furan-3-carboxylic acid (R)-1-phenylethyl ester

К раствору 3-фуранкарбоновой кислоты (2.00 г; 17.84 ммоль) в 40 мл сухого дихлорметана добавляют (R)-1-фенилэтанол (2.64 мл; 21.41 ммоль), 4-диметиламинопиридин (2.18 г; 17.85 ммоль) и гидрохлорид (3-диметиламинопропил)-этилкарбодиимида (3.84 г; 19.63 ммоль) в атмосфере аргона при 0°С. Прозрачный реакционный раствор перемешивают без дополнительного охлаждения в течение 3 ч. Реакционный раствор гасят насыщ. раствором NH₄Cl и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают 3х насыщ. раствором NaHCO₃ и соляным раствором, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. После упаривания растворителя реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; ЭА/гептан градиент; 0-30% ЭА) с получением сложного (R)-1-фенилэтилового эфира фуран-3-карбоновой кислоты (3.55 г; выход 90%; желтое масло).(R)-1-phenylethanol (2.64 ml; 21.41 mmol), 4-dimethylaminopyridine (2.18 g, 17.85 mmol) and hydrochloride (3-dimethylaminopropyl )-ethylcarbodiimide (3.84 g; 19.63 mmol) in an argon atmosphere at 0°С. The clear reaction solution was stirred without further cooling for 3 hours. The reaction solution was quenched with sat. NH ₄ Cl solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with 3x sat. NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and filtered. After evaporation of the solvent, the reaction mixture was purified by flash chromatography (silica gel; EA/heptane gradient; 0-30% EA) to give furan-3-carboxylic acid (R)-1-phenylethyl ester (3.55 g; 90% yield; yellow oil).

ЖХМС Метод А: (М+Н) не обнаружено; Rt 2.46 мин.LCMS Method A: (M+H) not detected; Rt 2.46 min.

Стадия 2: сложный (R)-1-фенилэтиловый эфир (1R,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты и сложный (R)-1-фенилэтиловый эфир (1S,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислотыStage 2: (R)-1-phenylethyl ester (1R,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6,9-tetraene-9-carboxylic acid and complex (R) (1S,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6,9-tetraene-9-carboxylic acid-1-phenylethyl ester

Изопентилнитрит (1.91 мл; 14.18 ммоль) добавляют к раствору антраниловой кислоты (1.94 г, 14.18 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0.137 мл; 1.77 ммоль) в 22 мл сухого ТГФ при 0°С. Полученный в результате раствор энергично перемешивают в течение нескольких минут при 0°С и затем нагревают до к.т. После перемешивания в течение 1 ч при к.т.цвет суспензии становится желтым. Жидкость удаляют декантацией и оставшееся коричневое твердое вещество промывают сухим ТГФ, после чего переносят в колбу, содержащую раствор сложного (R)-1-фенилэтилового эфира фуран-3-карбоновой кислоты (1.60 г; 7.09 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля для синтеза (22 мл). Полученную в результате смесь затем постепенно нагревают до 100°С до тех пор, пока не завершится разложение, и перемешивают еще в течение часа при 100°С. После упаривания растворителя реакционную смесь очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; градиент ЭА/гептан; 0-35% ЭА) с получением 677 мг сложного (R)-1-фенилэтилового эфира 11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты (677 мг, бесцветное масло) в виде смеси диастереомеров. Эту смесь разделяют с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ (Chiral Рак AD; н-гептан/этанол 1:1; 220 нм) с получением сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1R,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты (190 мг, хиральная ВЭЖХ>97%; Rt 7.73 мин) и сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты (180 мг; хиральная ВЭЖХ>96%; Rt 12.53 мин).Isopentyl nitrite (1.91 ml; 14.18 mmol) is added to a solution of anthranilic acid (1.94 g, 14.18 mmol) and trifluoroacetic acid (0.137 ml; 1.77 mmol) in 22 ml dry THF at 0°C. The resulting solution is stirred vigorously for several minutes at 0° C. and then heated to rt. After stirring for 1 hour at RT, the color of the suspension turns yellow. The liquid was removed by decantation and the remaining brown solid was washed with dry THF before being transferred to a flask containing a solution of (R)-1-phenylethyl ester of furan-3-carboxylic acid (1.60 g; 7.09 mmol) in ethylene glycol dimethyl ether for synthesis (22 ml). The resulting mixture is then gradually heated to 100°C until decomposition is complete and stirred for another hour at 100°C. After evaporating the solvent, the reaction mixture was purified by flash chromatography (silica gel; EA/heptane gradient; 0-35% EA) to give 677 mg of (R)-1-phenylethyl ester 11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2.7 ]undec -2,4,6,9-tetraene-9-carboxylic acid (677 mg, colorless oil) as a mixture of diastereomers. This mixture was separated using chiral preparative HPLC (Chiral Pak AD; n-heptane/ethanol 1:1; 220 nm) to give (R)-1-phenylethyl ester (1R,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^{2 ,7} ]undeca-2,4,6,9-tetraene-9-carboxylic acid (190 mg, chiral HPLC>97%; Rt 7.73 min) and (R)-1-phenylethyl ester (1S,8S)-11 -oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6,9-tetraene-9-carboxylic acid (180 mg; chiral HPLC >96%; Rt 12.53 min).

Стадия 3: сложный (R)-1-фенилэтиловый эфир (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислотыStep 3: (1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-9-carboxylic acid (R)-1-phenylethyl ester

Раствор сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты (0.470 г, 1.190 ммоль) в 10 мл ТГФ гидрируют при к.т. и нормальном давлении с использованием 500 мг Pd/C (54% воды) до тех пор, пока реакция не завершится. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; градиент ЭА/гептан; 0-60% ЭА) с получением сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты (184 мг) в виде бесцветного масла.Solution of (R)-1-phenylethyl ester (1S,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6,9-tetraene-9-carboxylic acid (0.470 g, 1.190 mmol) hydrogenated in 10 ml of THF at rt. and normal pressure using 500 mg Pd/C (54% water) until the reaction is complete. The reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated and purified by flash chromatography (silica gel; EA/heptane gradient; 0-60% EA) to give (R)-1-phenylethyl ester (1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2. 1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-9-carboxylic acid (184 mg) as a colorless oil.

ЖХМС Метод А: (М+Н) не обнаружено; Rt 2.51 мин.LCMS Method A: (M+H) not detected; Rt 2.51 min.

Стадия 4: (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновая кислотаStep 4: (1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-9-carboxylic acid

Раствор сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты (0.184 г, 0.626 ммоль) в 10 мл ТГФ гидрируют при к.т. и нормальном давлении с использованием 200 мг Pd/C (54% воды) в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением 130 мг (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.A solution of (R)-1-phenylethyl ester (1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-9-carboxylic acid (0.184 g, 0.626 mmol) in 10 ml THF hydrogenate at rt. and normal pressure using 200 mg Pd/C (54% water) overnight. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to give 130 mg of (1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-9-carboxylic acid as a white solid.

ЖХМС Метод А: (М-18) 174; Rt 1.42 мин.LCMS Method A: (M-18) 174; Rt 1.42 min.

Кислотное промежуточное соединение 6: (1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновая кислотаAcid intermediate 6: (1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-9-carboxylic acid

Стадия 1: сложный (R)-1-фенилэтиловый эфир (1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислотыStep 1: (1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-9-carboxylic acid (R)-1-phenylethyl ester

Раствор сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1R,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6,9-тетраен-9-карбоновой кислоты (0.470 г, чистота 76%, 1.22 ммоль) в 10 мл ТГФ гидрируют при к.т. и нормальном давлении с использованием 100 мг Pd/C (54% воды) до тех пор, пока реакция не завершится (5 мин). Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; ЭА/гептан градиент; 0-50% ЭА) с получением сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты (107 мг, выход 30%) в виде бесцветного воска.Solution of (R)-1-phenylethyl ester (1R,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6,9-tetraene-9-carboxylic acid (0.470 g, 76% purity , 1.22 mmol) in 10 ml of THF hydrogenate at rt. and normal pressure using 100 mg Pd/C (54% water) until the reaction is complete (5 min). The reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated and purified by flash chromatography (silica gel; EA/heptane gradient; 0-50% EA) to give (R)-1-phenylethyl ester (1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2. 1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-9-carboxylic acid (107 mg, 30% yield) as a colorless wax.

ЖХМС Метод А: (М+Н) не обнаружено; Rt 2.52 мин.LCMS Method A: (M+H) not detected; Rt 2.52 min.

Стадия 2: (1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновая кислотаStep 2: (1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-9-carboxylic acid

Раствор сложного (R)-1-фенилэтилового эфира (1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты (0.107 г, 0.364 ммоль) в 10 мл ТГФ гидрируют при к.т. и нормальном давлении с использованием 100 мг Pd/C (54% воды) в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением (1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-9-карбоновой кислоты (69 мг; выход 92%) в виде белого твердого вещества.A solution of (R)-1-phenylethyl ester (1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-9-carboxylic acid (0.107 g, 0.364 mmol) in 10 ml THF hydrogenate at rt. and normal pressure using 100 mg Pd/C (54% water) overnight. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give (1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6-triene-9-carboxylic acid (69 mg; 92% yield) as white solid.

ЖХМС Метод А: (М+Н) не обнаружено; Rt 1.36 мин.LCMS Method A: (M+H) not detected; Rt 1.36 min.

Пример 1: [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислотаExample 1: [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1] heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid

(Соединение №1)(Compound #1)

Стадия 1: [(R)-2-(S)-2,3-дигидробензофуран-3-ил-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этил]-амид (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислотыStep 1: [(R)-2-(S)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid -4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethyl]-amide

К раствору гидрохлорида (R)-2-(S)-2,3-дигидробензофуран-3-ил-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этиламина (0.250 г; 0.66 ммоль) в 5 мл сухого ДМФА при -15°С и в атмосфере аргона добавляют (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновую кислоту (0.113 г; 0.79 ммоль), этилдиизопропиламин (0.34 мл; 1.99 ммоль) и TBTU (0.70 г; 2.18 ммоль). Желтый реакционный раствор перемешивают в течение 1 ч при -10°С, затем в течение 1 ч при к.т. Реакционный раствор охлаждают льдом и разбавляют этилацетатом. После отделения органической фазы ее промывают соляным раствором и насыщ. раствором NaHCO₃, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме (темп, бани 30°С). Полученное оранжевое масло сначала очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель; градиент гептан/ЭА, 0-100% ЭА) с получением смеси диастереомеров, которую разделяют с использованием хиральной СКЖХ (ChiralPak AD, CO₂:метанол (88:12)). Получают 122 мг указанного в заголовке соединения (выход 39.6%) в виде бесцветного масла.To a solution of hydrochloride (R)-2-(S)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa- 4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethylamine (0.250 g; 0.66 mmol) in 5 ml of dry DMF at -15°C and (1S,2R,4R)-7 are added under argon -oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (0.113 g; 0.79 mmol), ethyldiisopropylamine (0.34 ml; 1.99 mmol) and TBTU (0.70 g; 2.18 mmol). The yellow reaction solution was stirred for 1 hour at -10° C., then for 1 hour at rt. The reaction solution is ice-cooled and diluted with ethyl acetate. After separating the organic phase, it is washed with brine and sat. NaHCO ₃ solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo (temp, baths 30°C). The resulting orange oil was first purified by flash chromatography (silica gel; heptane/EA gradient, 0-100% EA) to give a mixture of diastereomers, which was separated using chiral SLC (ChiralPak AD, CO ₂ :methanol (88:12)). 122 mg of the title compound are obtained (yield 39.6%) as a colorless oil.

ЖХМС Метод А: (М+Н) 466.2; Rt 2.49 минLCMS Method A: (M+H) 466.2; Rt 2.49 min

Стадия 2: [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислотаStep 2: [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1] heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid

(Соединение №1)(Compound #1)

К двухфазной системе [(R)-2-(S)-2,3-дигидробензофуран-3-ил-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этил]-амида (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (0.206 г; 0.44 ммоль) в 27 мл н-пентана и 20.6 мл метанола при 0°С добавляют изобутилбороновую кислоту (0.180 г; 1.77 ммоль) и 2 н. HCl (1.99 мл; 3.98 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Пентановую фазу отделяют и метанольно-водную фазу промывают 5х пентаном. Метанольную фазу концентрируют в вакууме, разбавляют ледяной водой и подщелачивают 1 н. раствором NaOH. После этого экстрагируют с помощью ДХМ (2х). Водную фазу подкисляют 1 н. раствором HCl и экстрагируют с помощью ДХМ (5х). Эту органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода и лиофилизируют с получением 104 мг (выход: 71%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.To the two-phase system [(R)-2-(S)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa -4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethyl]-amide (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (0.206 g; 0.44 mmol) in 27 ml of n-pentane and 20.6 ml of methanol at 0°C add isobutylboronic acid (0.180 g; 1.77 mmol) and 2 n. HCl (1.99 ml; 3.98 mmol). The reaction mixture was stirred at rt. during the night. The pentane phase is separated off and the methanol-aqueous phase is washed 5x with pentane. The methanol phase is concentrated in vacuo, diluted with ice water and basified with 1N HCl. NaOH solution. Then extracted with DCM (2x). The aqueous phase is acidified with 1N. HCl solution and extracted with DCM (5x). This organic phase is dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated. The residue was dissolved in acetonitrile/water and lyophilized to give 104 mg (yield: 71%) of the title compound as a white solid.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) d 7.23-7.20 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.86 (td, J=7.4, 1.0 Гц, 1H), 6.76 (d, J=7.8 Гц, 1H), 4.60 (d, J=4.7 Гц, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.21 (dd, J=9.0, 6.7 Гц, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.59 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.71 (dd, J=12.0, 9.1 Гц, 1H), 1.64-1.42 (m, 5H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ /D ₂ O) d 7.23-7.20 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.86 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.21 (dd, J=9.0, 6.7 Hz, 1H), 3.47-3.38 ( m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.59 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.71 (dd, J=12.0, 9.1 Hz, 1H) , 1.64-1.42 (m, 5H).

ЖХМС Метод A: (M+H) 314.2; Rt 1.57 минLCMS Method A: (M+H) 314.2; Rt 1.57 min

Пример 2: [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислотаExample 2: [(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl] boronic acid

(Соединение №9)(Compound #9)

Стадия 1: [(R)-2-(бензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этил]-амид (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислотыStep 1: [(R)-2-(benzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1 .1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethyl]-amide (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid

К раствору (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (1.87 г; 13.18 ммоль), гексафторфосфата [диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония (HATU) (4.62 г; 14.37 ммоль) и 4-метилморфолина (3.29 мл; 29.94 ммоль) в 70 мл сухого ДМФА при охлаждении льдом и в атмосфере аргона добавляют гидрохлорид (R)-2-(бензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этиламина (4.50 г; 11.98 ммоль). Желтый раствор перемешивают в течение 2.5 ч при к.т. Реакционную смесь выливают в 500 мл насыщенного раствора NaHCO₃, охлажденного льдом, и перемешивают в течение 15 мин. Осадок собирают с помощью вакуумной фильтрации и промывают водой. Полученное твердое вещество растирают с ацетонитрилом, разбавляют МТБ-эфиром и отсасывают с получением [(R)-2-(бензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этил]-амида (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (3.26 г, выход: 58.8%) в виде белого твердого вещества (чистота 100%).To a solution of (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (1.87 g; 13.18 mmol), [dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)-methylene]-dimethylammonium (HATU) (4.62 g; 14.37 mmol) and 4-methylmorpholine (3.29 ml; 29.94 mmol) in 70 ml of dry DMF, hydrochloride (R )-2-(benzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2.6 ] dec-4-yl)-ethylamine (4.50 g; 11.98 mmol). The yellow solution was stirred for 2.5 h at RT. The reaction mixture is poured into 500 ml of ice-cold saturated NaHCO ₃ solution and stirred for 15 minutes. The precipitate is collected by vacuum filtration and washed with water. The resulting solid is triturated with acetonitrile, diluted with MTB-ether and filtered off with suction to give [(R)-2-(benzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl -3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethyl]-amide (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (3.26 g, yield: 58.8%) as a white solid (100% purity).

ЖХМС Метод А: (М+Н) 464.2; Rt 2.57 минLCMS Method A: (M+H) 464.2; Rt 2.57 min

Стадия 2: [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислотаStep 2: [(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl] boronic acid

К двухфазной системе [(К)-2-бензофуран-3-ил-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этил]-амида (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (ее=97%, 3.45 ммоль; 1.60 г) в 150 мл н-пентана и 50 мл метанола при 0°С добавляют изобутилбороновую кислоту (13.81 ммоль; 1.41 г) и 1 н. хлористоводородную кислоту (15.54 ммоль; 15.54 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Пентановую фазу отделяют и метанольную фазу промывают пентаном (3×80 мл). Метанольную фазу концентрируют (температура бани ниже 30°С) в вакууме, разбавляют ледяной водой и подщелачивают 1 н. раствором NaOH (рН 11-12). Основный раствор экстрагируют с помощью ДХМ (3×80 мл). Водную фазу подкисляют 1 н. раствором HCl (рН 2) и снова экстрагируют с помощью ДХМ (5×80 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода и лиофилизируют с получением 0.697 г (выход 61.3%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.To the two-phase system [(K)-2-benzofuran-3-yl-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethyl]-amide (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (ee=97%, 3.45 mmol; 1.60 g) in 150 ml of n-pentane and 50 ml of methanol are added at 0°C with isobutylboronic acid (13.81 mmol; 1.41 g) and 1 N. hydrochloric acid (15.54 mmol; 15.54 ml). The reaction mixture was stirred at rt. during the night. The pentane phase is separated and the methanol phase is washed with pentane (3×80 ml). The methanol phase is concentrated (bath temperature below 30°C) in vacuo, diluted with ice water and basified with 1N HCl. NaOH solution (pH 11-12). The basic solution is extracted with DCM (3×80 ml). The aqueous phase is acidified with 1N. HCl solution (pH 2) and extracted again with DCM (5×80 ml). The combined organic phases are dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated. The residue was dissolved in acetonitrile/water and lyophilized to give 0.697 g (61.3% yield) of the title compound as a white solid.

Аналитические данные: см. Таблицу 2.Analytical data: see Table 2.

Пример 3: [(1R)-2-(7-хлор-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислотаExample 3: [(1R)-2-(7-chloro-1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl] formamido}ethyl]boronic acid

(Соединение №13)(Compound #13)

Стадия 1: [(R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этил]-амид (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислотыStep 1: [(R)-2-(7-chlorobenzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid [6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethyl]-amide

К раствору (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (3.77 г; 26.55 ммоль), гексафторфосфата [диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония (HATU) (9.30 г; 28.97 ммоль) и 4-метилморфолина (6.63 мл; 60.34 ммоль) в 148 мл сухого ДМФА при охлаждении льдом и в атмосфере аргона добавляют гидрохлорид (R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этиламина (9.90 г; 24.14 ммоль). Желтый раствор перемешивают в течение 3 ч при к.т. Реакционную смесь выливают в 1 л охлажденного льдом, насыщенного раствора NaHCO₃ и перемешивают в течение 15 мин. Осадок собирают с помощью вакуумной фильтрации и промывают водой. Полученное твердое вещество растирают с ацетонитрилом, разбавляют МТБ-эфиром и отсасывают с получением [(R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этил]-амида (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (6.9 г, выход: 56.6%) в виде белого твердого вещества (чистота 95%).To a solution of (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid (3.77 g; 26.55 mmol), [dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)-methylene]-dimethylammonium (HATU) (9.30 g; 28.97 mmol) and 4-methylmorpholine (6.63 ml; 60.34 mmol) in 148 ml of dry DMF, hydrochloride (R )-2-(7-chlorobenzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^{2, 6} ]dec-4-yl)-ethylamine (9.90 g; 24.14 mmol). The yellow solution was stirred for 3 h at rt. The reaction mixture is poured into 1 L of ice-cold, saturated NaHCO ₃ solution and stirred for 15 minutes. The precipitate is collected by vacuum filtration and washed with water. The resulting solid is triturated with acetonitrile, diluted with MTB-ether and filtered off with suction to give [(R)-2-(7-chlorobenzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2.9.9 -trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo[6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethyl]-amide (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 α-carboxylic acid (6.9 g, yield: 56.6%) as a white solid (95% purity).

ЖХМС Метод А: (М+Н) 498.2; Rt 2.70 минLCMS Method A: (M+H) 498.2; Rt 2.70 min

Стадия 2: [(1R)-2-(7-хлор-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновая кислотаStep 2: [(1R)-2-(7-chloro-1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl] formamido}ethyl]boronic acid

(Соединение №13)(Compound #13)

К двухфазной системе [(R)-2-(7-хлорбензофуран-3-ил)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-триметил-3,5-диокса-4-боратрицикло[6.1.1.0^2,6]дец-4-ил)-этил]-амида (1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты (ее=99%, 12.39 ммоль; 6.26 г) в 220 мл н-пентана и 125 мл метанола при 0°С добавляют изобутилбороновую кислоту (37.17 ммоль; 3.79 г) и 1 н. хлористоводородную кислоту (55.760 ммоль; 55.760 мл). Реакционную смесь перемешивают при к.т.в течение ночи. Пентановую фазу отделяют и метанольную фазу промывают пентаном (3×200 мл). Метанольную фазу концентрируют (температура бани ниже 30°С) в вакууме, разбавляют 200 мл ледяной воды и подщелачивают 1 н. раствором NaOH (рН 12-13). Основный раствор экстрагируют с помощью ДХМ (3×200 мл). Водную фазу подкисляют 1 н. раствором HCl (рН 2-3) и снова экстрагируют с помощью ДХМ (5×220 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в смеси ацетонитрил/вода и лиофилизируют с получением 3.277 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.To the two-phase system [(R)-2-(7-chlorobenzofuran-3-yl)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimethyl-3,5-dioxa-4-boratricyclo (1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid [6.1.1.0 ^2,6 ]dec-4-yl)-ethyl]-amide (ee=99%, 12.39 mmol; 6.26 g) isobutylboronic acid (37.17 mmol; 3.79 g) and 1 n. hydrochloric acid (55.760 mmol; 55.760 ml). The reaction mixture was stirred at RT overnight. The pentane phase is separated and the methanol phase is washed with pentane (3×200 ml). The methanol phase is concentrated (bath temperature below 30°C) in vacuo, diluted with 200 ml of ice-cold water and basified with 1N HCl. NaOH solution (pH 12-13). The basic solution is extracted with DCM (3×200 ml). The aqueous phase is acidified with 1N. HCl solution (pH 2-3) and extracted again with DCM (5×220 ml). The combined organic phases are dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated. The residue was dissolved in acetonitrile/water and lyophilized to give 3.277 g of the title compound as a white solid.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) d 7.78 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.8 Гц, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.89 (dd, J=14.9, 5.8 Гц, 1H), 2.77 (dd, J=14.9, 8.4 Гц, 1H), 2.50 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.65 (dd, J=11.9, 9.0 Гц, 1H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H). ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ /D ₂ O) d 7.78 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.8 Hz , 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.89 (dd, J=14.9, 5.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J =14.9, 8.4 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.65 (dd, J=11.9, 9.0 Hz, 1H), 1.58-1.49 ( m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H).

Waters XBridge C8 3.5 мкм 4.6×50 мм (A19/533 - La Chrom Elite; 70173815); 8.1 мин; 2 мл/мин; 215 нм; буфер А: 0.05% ТФУ/H₂O; буфер В: 0.04% ТФУ/ACN; 0.0-0.2 мин 5% буфер В; 0.2-8.1 мин 5%-100% буфер В; 8.1-10.0 мин 100%-5% буфер В: %; Rt 4.24 мин.Waters XBridge C8 3.5 µm 4.6×50 mm (A19/533 - La Chrom Elite; 70173815); 8.1 min; 2 ml/min; 215 nm; buffer A: 0.05% TFA/H ₂ O; buffer B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2 min 5% buffer B; 0.2-8.1 min 5%-100% buffer B; 8.1-10.0 min 100%-5% buffer B: %; Rt 4.24 min.

СВЭЖХ МС Waters Acquity UPLC; CORTECS C18 1,6 мкм 50-2,1 мм; A: H₂O + 0.05% HCOOH; В: MeCN + 0,04% НСООН; Т: 30°С; поток: 0,9 мл/мин; 2% -> 100% В: 0 -> 1,0 мин; 100% В: 1,0 -> 1,3 мин: 346.1 [M+H-H₂O]; Rt 0.61 мин.UPLC MS Waters Acquity UPLC; CORTECS C18 1.6 µm 50-2.1 mm; A: _H2O + 0.05% HCOOH; B: MeCN + 0.04% HCOOH; T: 30°C; flow: 0.9 ml/min; 2% -> 100% V: 0 -> 1.0 min; 100% B: 1.0 -> 1.3 min: 346.1 [M+HH ₂ O]; Rt 0.61 min.

Исходя из коммерчески доступных кислот (или кислот, синтезированных путем омыления коммерчески доступных сложных эфиров) или кислот, описанных в литературе, следующие соединения были синтезированы в соответствии со стадиями 1 и 2 примера 1 или 2:Starting from commercially available acids (or acids synthesized by saponification of commercially available esters) or acids described in the literature, the following compounds were synthesized according to steps 1 and 2 of Example 1 or 2:

Биологическая активностьBiological activity

Определение активности LMP7:Determination of LMP7 activity:

Измерение ингибирования LMP7 осуществляют в 384 луночном формате на основе анализа интенсивности флуоресценции.Measurement of LMP7 inhibition is carried out in a 384 well format based on fluorescence intensity analysis.

Очищенную иммунопротеасому человека (0.25 нМ) и серийно разведенные соединения в ДМСО (диапазон концентраций от 30 мкМ до 15 пМ) или контроли инкубируют в течение 20 минут или 120 минут (длительная инкубация) при 25°С в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Трис рН 7.4, 0.03% SDS, 1 мМ EDTA и 1% ДМСО. Реакцию инициируют добавлением флуорогенного пептидного субстрата, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395), при концентрации 40 мкМ. После инкубирования в течение 60 минут при 37°С, измеряют интенсивность флуоресценции на λ_ех=350 нм и λ_em=450 нм с помощью ридера флуоресценции (ридер Perkin Elmer Envision или эквивалент).Purified human immunoproteasome (0.25 nM) and serially diluted compounds in DMSO (concentration range 30 μM to 15 pM) or controls are incubated for 20 minutes or 120 minutes (long incubation) at 25°C in assay buffer containing 50 mM Tris pH 7.4, 0.03% SDS, 1 mM EDTA, and 1% DMSO. The reaction is initiated by adding a fluorogenic peptide substrate, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395), at a concentration of 40 μM. After incubation for 60 minutes at 37° C., measure the fluorescence intensity at λ _ex =350 nm and λ _em =450 nm using a fluorescence reader (Perkin Elmer Envision reader or equivalent).

LMP7 активность соединений обобщена в таблице 3. Если не указано иное, результаты получают после инкубации в течение 20 минут.The LMP7 activity of the compounds is summarized in Table 3. Unless otherwise noted, results are obtained after incubation for 20 minutes.

Определение активности Beta5:Determination of Beta5 activity:

Измерение ингибирования Beta5 осуществляют в 384 луночном формате на основе анализа интенсивности флуоресценции.Measurement of Beta5 inhibition is carried out in a 384 well format based on fluorescence intensity analysis.

Очищенную конститутивную протеасому человека (1.25 нМ) и серийно разведенные соединения в ДМСО (диапазон концентраций от 30 мкМ до 15 пМ) или контроли инкубируют в течение 20 минут или 120 минут (длительная инкубация) при 25°С в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Трис рН 7.4, 0.03% SDS, 1 мМ EDTA и 1% ДМСО. Реакцию инициируют добавлением флуорогенного пептидного субстрата, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395), при концентрации 40 мкМ. После инкубирования в течение 60 минут при 37°С, измеряют интенсивность флуоресценции на λ_ех=350 нм и X_em=450 нм с помощью ридера флуоресценции (ридер Perkin Elmer Envision или эквивалент).Purified human constitutive proteasome (1.25 nM) and serially diluted compounds in DMSO (concentration range 30 μM to 15 pM) or controls are incubated for 20 minutes or 120 minutes (long incubation) at 25° C. in assay buffer containing 50 mM Tris pH 7.4, 0.03% SDS, 1 mM EDTA, and 1% DMSO. The reaction is initiated by adding a fluorogenic peptide substrate, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395), at a concentration of 40 μM. After incubation for 60 minutes at 37° C., measure the fluorescence intensity at λ _ex =350 nm and X _em =450 nm using a fluorescence reader (Perkin Elmer Envision reader or equivalent).

Таблица 3 демонстрирует Beta5 активность соединений в соответствии с изобретением и их селективность в отношении LMP7 в сравнении с Beta5. Если не указано иное, результаты получают после инкубации в течение 20 минут.Table 3 shows the Beta5 activity of the compounds according to the invention and their selectivity for LMP7 over Beta5. Unless otherwise noted, results are obtained after incubation for 20 minutes.

*: 5 мкМ < IC₅₀ ≤ 3.0*10^-5М, **: 0.5 мкМ < IC₅₀ < 5 мкМ, ***: 0.05 мкМ < IC₅₀ < 0.5 мкМ, ****: IC₅₀ < 0.05 мкМ, +: селективность < 100, ++: 100 ≤ селективность <300, +++: 300 ≤ селективность < 500, ++++: 500 ≤ селективность < 700, +++++: селективность ≥ 700, н. п. и. а.: нет поддающейся измерению активности в приведенном диапазон концентраций; в соответствии с методом, описанным выше, "длительная инкубация" означает, что образец инкубируют в течение 120 мин.*: 5 µM < IC ₅₀ ≤ 3.0*10 ^-5 M, **: 0.5 µM < IC ₅₀ < 5 µM, ***: 0.05 µM < IC ₅₀ < 0.5 µM, ****: IC ₅₀ < 0.05 µM , +: selectivity < 100, ++: 100 ≤ selectivity < 300, +++: 300 ≤ selectivity < 500, ++++: 500 ≤ selectivity < 700, +++++: selectivity ≥ 700, n. p. i. a.: no measurable activity in the given concentration range; according to the method described above, "long incubation" means that the sample is incubated for 120 minutes.

Следующие примеры относятся к лекарственным средствам:The following examples refer to drugs:

Пример А: Инъекционные флаконыExample A: Injection vials

Раствор 100 г активного компонента формулы (I) и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды доводят до рН 6.5, используя 2 н. хлористоводородную кислоту, стерильно фильтруют, переносят в инъекционные флаконы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый инъекционный флакон содержит 5 мг активного компонента.A solution of 100 g of the active ingredient of formula (I) and 5 g of disodium hydrogen phosphate in 3 liters of bidistilled water is adjusted to pH 6.5 using 2 N. hydrochloric acid, sterile filtered, transferred to injection vials, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each injection vial contains 5 mg of the active ingredient.

Пример В: СуппозиторииExample B: Suppositories

Смесь 20 г активного компонента формулы (I) с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао расплавляют, выливают в формы и дают охладиться. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.A mixture of 20 g of the active ingredient of formula (I) with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of the active ingredient.

Пример С: РастворExample C: Solution

Раствор получают из 1 г активного компонента формулы (I), 9.38 г NaH₂PO₄⋅2 H₂O, 28.48 г Na₂HPO₄⋅12 H₂O и 0.1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. Значение рН устанавливают на 6.8, объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.The solution is prepared from 1 g of the active ingredient of formula (I), 9.38 g of NaH ₂ PO ₄ ⋅2 H ₂ O, 28.48 g of Na ₂ HPO ₄ ⋅12 H ₂ O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of bidistilled water. The pH value is set to 6.8, the volume of the solution is adjusted to 1 liter and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Пример D: МазьExample D: Ointment

500 мг активного компонента формулы (I) смешивают с 99.5 г вазелина в асептических условиях.500 mg of the active ingredient of formula (I) are mixed with 99.5 g of vaseline under aseptic conditions.

Пример Е: ТаблеткиExample E: Tablets

Смесь 1 кг активного компонента формулы (I), 4 кг лактозы, 1.2 кг картофельного крахмала, 0.2 кг талька и 0.1 кг стеарата магния прессуют общепринятым способом с получением таблеток таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.A mixture of 1 kg of the active ingredient of formula (I), 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in the usual way to obtain tablets so that each tablet contains 10 mg of the active ingredient.

Пример F: ДражеExample F: Dragee

Таблетки прессуют аналогично примеру Е и затем покрывают общепринятым способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагакантовой камеди и красителя.The tablets are compressed analogously to Example E and then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, gum tragacanth and dye.

Пример G: КапсулыExample G: Capsules

2 кг активного компонента формулы (I) вводят в твердые желатиновые капсулы общепринятым способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.2 kg of the active ingredient of formula (I) are filled into hard gelatin capsules in a conventional manner so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.

Пример Н: АмпулыExample H: Ampoules

Раствор 1 кг активного компонента формулы (I) в 60 л бидистиллированной воды стерильно фильтруют, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.A solution of 1 kg of the active ingredient of formula (I) in 60 liters of bidistilled water is sterile filtered, transferred into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of the active ingredient.

Claims (122)

1. Соединение формулы (I)1. Compound of formula (I)

где LY означает (СН₂)_m;where LY means (CH ₂ ) _m ; X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (ха), (xb), (хс), (xd), (хе), (xf), (xg), (xh) или (xi), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством R^5a:X is a heterobicycle or heterotricycle of the formula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) or (xi), each independently unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with R ^5a :

Y означает Р² или Р³;Y means R ² or R ³ ; Р² означает фенил, незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный посредством R^3a;R ² is phenyl, unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted with R ^3a ; Р³ означает бициклический 8-, 9- или 10-членный гетероцикл, незамещенный или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенный посредством Hal, R^3a, и где гетероциклическая система содержит 1 атом О;R ³ is a bicyclic 8-, 9- or 10-membered heterocycle, unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted with Hal, R ^3a , and wherein the heterocyclic system contains 1 O atom; Су¹, Су², Су³, Су⁴ и Су⁵ означают, каждый, независимо друг от друга, Аr¹ или Het¹;Su ¹ , Su ² , Su ³ , Su ⁴ and Su ⁵ are each independently Ar ¹ or Het ¹ ; R¹, R² означают Н;R ¹ , R ² mean H; R^3a означает линейный или разветвленный C₁-С₆-алкил;R ^3a means linear or branched C ₁ -C ₆ -alkyl; R^5a означает Н, R^3a;R ^5a means H, R ^3a ; Т¹, Т², Т³, Т⁴, Т⁵, Т⁶, Т⁷, Т⁸ и Т⁹ означают О;T ¹ , T ² , T ³ , T ⁴ , T ⁵ , T ⁶ , T ⁷ , T ⁸ and T ⁹ are O; Ar¹ представляет собой ароматический 6-членный карбоцикл;Ar ¹ is an aromatic 6-membered carbocycle; Het¹ представляет собой насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5-или 6-членный гетероцикл, содержащий 1 атом N;Het ¹ is a saturated, unsaturated or aromatic 5- or 6-membered heterocycle containing 1 N atom; m означает 1 или 2;m means 1 or 2; Hal означает F, Cl, Br или I;Hal means F, Cl, Br or I; и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 2. Соединение формулы (I) по п. 1, где2. The compound of formula (I) according to claim 1, where R¹, R² означают Н иR ¹ , R ² mean H and LY означает СН₂ или СН₂СН₂,LY means CH ₂ or CH ₂ CH ₂ , и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 3. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, где3. The compound of formula (I) according to claim 1 or 2, where Т¹, Т², Т³, Т⁴, Т⁵, Т^б, Т⁷, T⁸ и Т⁹ означают О,T ¹ , T ² , T ³ , T ⁴ , T ⁵ , T ^b , T ⁷ , T ⁸ and T ⁹ mean O, и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1, 2 или 3, где4. The compound of formula (I) according to any one of paragraphs. 1, 2 or 3, where Р² означает фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством R^3a; иR ² is phenyl, unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with R ^3a ; And Р³ означает бициклический остаток формулы (уа), (yb), (yg), (yh), (ym), (yn), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством Hal, R^3a:P ³ means a bicyclic residue of the formula (ya), (yb), (yg), (yh), (ym), (yn), each independently of the other, unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with Hal, R ^3a :

где Е^a означает О;where E ^a means O; E^b означает О;E ^b means O; и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-4, где5. The compound of formula (I) according to any one of paragraphs. 1-4, where R^3a означает линейный или разветвленный С₁-С₄-алкил,R ^3a means linear or branched C ₁ -C ₄ -alkyl, и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-5, где Y означает Р² или Р³, и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.6. The compound of formula (I) according to any one of paragraphs. 1-5, where Y means R ² or R ³ and its stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. 7. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-6, где стереогенный центр на атоме углерода, расположенном рядом с остатком бороновой кислоты, имеет (R)-конфигурацию в соответствии с формулой (R)-(I)7. The compound of formula (I) according to any one of paragraphs. 1-6, where the stereogenic center on the carbon atom located next to the boronic acid residue has the (R)-configuration in accordance with the formula (R)-(I)

и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-7, где8. The compound of formula (I) according to any one of paragraphs. 1-7, where X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) или (xi1), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный посредством R^3a:X is a heterobicycle or heterotricycle of the formula (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) or (xi1), each independently unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted with R ^3a :

и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 9. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-7, где X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (ха), (xb), (хс), (xd), (хе), (xf), (xg), (xh) или (xi), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, дизамещенный посредством СН₃, С₂Н₅; и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.9. The compound of formula (I) according to any one of paragraphs. 1-7, where X is a heterobicycle or heterotricycle of formula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) or (xi), each independently from each other, unsubstituted or mono-, disubstituted by CH ₃ , C ₂ H ₅ ; and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 10. Соединение формулы (I) по п. 8, где X означает гетеробицикл или гетеротрицикл формулы (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1l), (xf1), (xg1), (xh1) или (xi1), каждый, независимо друг от друга, незамещенный или моно-, дизамещенный посредством СН₃, С₂Н₅; и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.10. A compound of formula (I) according to claim 8, wherein X is a heterobicycle or heterotricycle of formula (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1l), (xf1), (xg1), (xh1) or (xi1) each independently unsubstituted or mono-, disubstituted with CH ₃ , C ₂ H ₅ ; and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 11. Соединение формулы (I), по любому из пп. 1-10, где11. The compound of formula (I), according to any one of paragraphs. 1-10 where Р³ означает остаток в соответствии с формулой (R^a) или (R^b):P ³ means the remainder in accordance with the formula (R ^a ) or (R ^b ):

где G^a, G^b означают, каждый, независимо друг от друга, Н, Hal, R^3a;where G ^a , G ^b mean each, independently of each other, H, Hal, R ^3a ; K^a, K^b означают, каждый, независимо друг от друга, Н, Hal, R^3a;K ^a , K ^b mean each independently H, Hal, R ^3a ; Е^а означает О; иE ^a means O; And E^b означает О.E ^b means O. 12. Соединение формулы (I) по п. 11, где Е^а, E^b означают О, и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.12. The compound of formula (I) according to claim 11, where E ^a , E ^b mean O, and its stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios. 13. Соединение формулы (I) по п. 11 или 12, где Р³ означает остаток в соответствии с формулой (F^a) или (F^b):13. The compound of formula (I) according to claim 11 or 12, where P ³ means a residue in accordance with the formula (F ^a ) or (F ^b ):

и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 14. Соединение формулы (I) по п. 13, где14. The compound of formula (I) according to claim 13, where Р² означает незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из R^3a;R ² means unsubstituted or 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- or 2,3,4-substituted phenyl, where optional substituents are selected from the group consisting of R ^3a ; Р³ означает остаток в соответствии с формулой (F^a) или (S)-(F^b)R ³ means the remainder in accordance with the formula (F ^a ) or (S)-(F ^b )

G^a, G^b означают, каждый, независимо друг от друга, Н, Hal, R^3a;G ^a , G ^b mean each independently H, Hal, R ^3a ; K^a, K^b означают, каждый, независимо друг от друга, Н, Hal, R^3a;K ^a , K ^b mean each independently H, Hal, R ^3a ; и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 15. Соединение формулы (I) по п. 14, где15. The compound of formula (I) according to claim 14, where Р² означает незамещенный или 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- или 2,3,4-замещенный фенил, где необязательные заместители выбирают из группы, состоящей из СН₃, С₂Н₅;P ² means unsubstituted or 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- or 2,3,4-substituted phenyl, where optional substituents are selected from the group consisting of CH ₃ , C ₂ H ₅ ; Р³ означает остаток в соответствии с формулой (F^a) или (S)-(F^b),P ³ means the remainder in accordance with the formula (F ^a ) or (S)-(F ^b ), G^a, G^b означают, каждый, независимо друг от друга, Н, F, Cl, СН₃, С₂Н₅;G ^a , G ^b mean, each independently of one another, H, F, Cl, CH ₃ , C ₂ H ₅ ; К^а, К^ь означают, каждый, независимо друг от друга, Н, F, Cl, СН₃, С₂Н₅;K ^a , K ^b mean, each, independently of each other, H, F, Cl, CH ₃ , C ₂ H ₅ ; и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 16. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:16. The compound according to claim 1, selected from the group consisting of: [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-ксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2S,4S)-7-xabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2(7),3,5-triene -1-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2(7),3,5-triene -1-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2(7),3,5-triene -1-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-(l-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-(l-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2(7),3,5-triene -1-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(7-хлор-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(7-chloro-1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl ]boronic acid; [(1R)-2-(7-хлор-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(7-chloro-1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl ]boronic acid; [(1R)-2-[(3R)-7-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3R)-7-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1 ]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-[(3S)-7-метил-23-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-7-methyl-23-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane -2-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2.7 ]undeca- 2(7),3,5-trien-1-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,6S,7R)-3-циклопропил-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло[5.2.1.0¹,⁵]дец-8-ен-6-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,6S,7R)-3-cyclopropyl-4-oxo-10-oxa-3-azatricyclo[5.2.1.0 ¹ , ⁵ ]dec-8-en-6-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7']ундека-2(7),3,5-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2.7 ']undeca -2(7),3,5-trien-1-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(7-метил-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(7-methyl-1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2,4,6- trien-1-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(7-метил-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(7-methyl-1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2.7 ]undeca-2,4,6- trien-1-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,8R)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,8R)-8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^{2, 7} ]undeca-2,4,6-trien-1-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,8S)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-9-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,8S)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2(7),3,5-triene -9-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,8S)-8-метил-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2,4,6-триен-1-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,8S)-8-methyl-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^{2, 7} ]undeca-2,4,6-trien-1-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,8R)-11-оксатрицикло[6.2.1.0^2,7]ундека-2(7),3,5-триен-9-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,8R)-11-oxatricyclo[6.2.1.0 ^2,7 ]undeca-2(7),3,5-triene -9-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(2,4-диметилфенил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(2,4-dimethylphenyl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}-3-фенилпропил]бороновой кислоты;[(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}-3-phenylpropyl]boronic acid; [(1S)-2-1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-(1-бензофуран-3-ил)-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-(1-benzofuran-3-yl)-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-[(3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3S)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1R)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1R)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1S,2R,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; [(1S)-2-[(3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]-1-{[(1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]формамидо}этил]бороновой кислоты;[(1S)-2-[(3R)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2 -yl]formamido}ethyl]boronic acid; и его стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.and its stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. 17. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-16 и его стереоизомеров, отличающийся тем, что соединение формулы (III)17. The method of obtaining the compounds of formula (I) according to any one of paragraphs. 1-16 and its stereoisomers, characterized in that the compound of formula (III)

сочетают с соединением формулы (IV)combined with a compound of formula (IV)

где все остатки формулы (III) и формулы (IV) являются такими, как определено в любом из пп. 1-15, и где полученное соединение формулы (Ib) после этого может быть превращено в соединение формулы (Ia) посредством обработки с помощью HCl, HBr, HI и/или ТФУ, в присутствии или отсутствие избытка бороновой кислоты, такой как изобутилбороновая кислотаwhere all residues of formula (III) and formula (IV) are as defined in any of paragraphs. 1-15, and where the resulting compound of formula (Ib) can then be converted into a compound of formula (Ia) by treatment with HCl, HBr, HI and/or TFA, in the presence or absence of an excess of boronic acid, such as isobutylboronic acid

18. Фармацевтический состав для ингибирования активности LMP7, содержащий эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) по любому из пп. 1-16 и/или его стереоизомера, включая их смеси во всех соотношениях, в качестве активного компонента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.18. Pharmaceutical composition for inhibiting LMP7 activity, containing an effective amount of at least one compound of formula (I) according to any one of paragraphs. 1-16 and/or its stereoisomer, including mixtures thereof in all proportions, as an active ingredient, together with a pharmaceutically acceptable carrier. 19. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-16 или его стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для предотвращения и/или лечения медицинского состояния, которое вызвано ингибированием LMP7.19. The use of compounds of formula (I) according to any one of paragraphs. 1-16 or stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all proportions, for the prevention and/or treatment of a medical condition that is caused by inhibition of LMP7.