RU2791534C2 - Derivative of 6-oxo-1,6-dihydropyridazine, method for production thereof and application thereof in medicine - Google Patents

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: group of inventions relates to pharmaceutical chemistry and includes a derivative of 6-oxo-1,6-dihydropyridazine by the formula (I), intermediates by the formulas (IA) and (IB) for producing a compound by the formula (I), methods for producing a compound by the formula (I), a pharmaceutical composition containing a compound by the formula (I), and an application of the compound by the formula (I). In formula (I), M is selected from the group consisting of an atom of O, CH₂, and S; the ring A constitutes a 6-10-membered aryl or

; all R¹ are the same or different, and each is independently selected from the group consisting of an atom of hydrogen, a halogen, a C_1-6 alkyl, a C_1-6 alkoxy, a halogen-C_1-6 alkyl and halogen-C_1-6 alkoxy; all R² are the same or different, and each is independently selected from the group consisting of an atom of hydrogen, a halogen, a C_1-6 alkyl, a C_1-6 alkoxy, a deuterated C_1-6 alkyl, a deuterated C_1-6 alkoxy, a halogen-C_1-6 alkyl, a halogen-C_1-6 alkoxy, a hydroxy, a C_3-6 cycloalkyl, and a C_3-6 cycloalkyloxy; all R³ constitute an atom of hydrogen; n and s equal 0, 1, 2, 3, or 4; and t equals 0, 1, or 2.

EFFECT: derivative of 6-oxo-1,6-dihydropyridazine by the formula (I), exhibiting the properties of an inhibitor of potential-dependent sodium channels (Na_V).

,

18 cl, 4 tbl, 48 ex

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение принадлежит к области медицины и относится к производному 6-оксо-1,6-дигидропиридазина, способу его получения и его применению в медицине. В частности, настоящее изобретение относится к производному 6-оксо-1,6-дигидропиридазина формулы (I), способу его получения, содержащей его фармацевтической композиции, его применению в качестве ингибитора потенциал-зависимых натриевых каналов (Na_V) и его применению для получения лекарственного средства для лечения и/или ослабления боли и связанных с болью заболеваний.The present invention belongs to the field of medicine and relates to a derivative of 6-oxo-1,6-dihydropyridazine, a method for its preparation and its use in medicine. In particular, the present invention relates to a 6-oxo-1,6-dihydropyridazine derivative of formula (I), a process for its preparation, a pharmaceutical composition containing it, its use as an inhibitor of voltage-gated sodium channels (Na _V ) and its use for the preparation a medicament for the treatment and/or amelioration of pain and pain-related diseases.

Предшествующий уровень техникиPrior Art

Боль - это комплексная физическая и психологическая деятельность, которая является одним из наиболее часто встречающихся клинических симптомов. Международная ассоциация по изучению боли определяет боль как "неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с реальным или предполагаемым повреждением тканей, которое является субъективным ощущением". Боль может действовать как предупреждающий сигнал, напоминающий телу о необходимости обратить внимание на возможные опасности, и оказывает необходимый защитный эффект в отношении нормальной жизнедеятельности организма. Более того, боль также является часто встречающимся клиническим симптомом. После исчезновения внешнего раздражителя, вызывающего боль, сильная или постоянная боль может привести к нарушению физиологической функции и серьезно повлиять на качество жизни живого организма. Статистика показывает, что примерно пятая часть людей в мире страдает хронической болью в степени от умеренной до тяжелой.Pain is a complex physical and psychological activity and is one of the most commonly encountered clinical symptoms. The International Association for the Study of Pain defines pain as "an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or perceived tissue damage that is a subjective experience." Pain can act as a warning signal, reminding the body to pay attention to possible dangers, and has the necessary protective effect on the normal functioning of the body. Moreover, pain is also a common clinical symptom. After the disappearance of the external stimulus that causes pain, severe or persistent pain can lead to impaired physiological function and seriously affect the quality of life of a living organism. Statistics show that about a fifth of the world's people suffer from moderate to severe chronic pain.

Боль генерируется ноцицепторами в периферической нервной системе. Ноцицепторы представляют собой разновидность свободных нервных окончаний и широко распространены в коже, мышцах, суставах и висцеральных тканях всего организма. Ноцицепторы могут преобразовывать тепловые, механические или химические раздражители в нервные импульсы (потенциалы действия), передавать их телу клетки в дорсальных корешковых ганглиях (DRG, от англ. dorsal root ganglia) через афферентные нервные волокна и в конечном итоге в специальный нервный центр, вызывая, таким образом, боль. Возникновение и распространение потенциалов действия в нейронах зависят от потенциал-зависимых натриевых каналов (Na_V), расположенных на клеточной мембране. Когда клеточная мембрана деполяризуется, происходит активация натриевого ионного канала. Канал открывается, вызывая приток ионов натрия и дальнейшую деполяризацию клеточной мембраны, что приводит к возникновению потенциалов действия. Ввиду этого, ингибирование аномальной активности натриевых ионных каналов способствует лечению и облегчению боли.Pain is generated by nociceptors in the peripheral nervous system. Nociceptors are a type of free nerve endings and are widely distributed in the skin, muscles, joints, and visceral tissues throughout the body. Nociceptors can convert thermal, mechanical or chemical stimuli into nerve impulses (action potentials), transmit them to the cell body in the dorsal root ganglia (DRG, from the English dorsal root ganglia) through afferent nerve fibers and ultimately to a special nerve center, causing, thus pain. The emergence and propagation of action potentials in neurons depend on voltage-gated sodium channels (Na _V ) located on the cell membrane. When the cell membrane depolarizes, the sodium ion channel is activated. The channel opens, causing an influx of sodium ions and further depolarization of the cell membrane, resulting in action potentials. In view of this, inhibition of the abnormal activity of sodium ion channels contributes to the treatment and relief of pain.

Na_V представляет собой разновидность трансмембранного, образующего ионный канал белка. Данный белок состоит из альфа-субъединицы с молекулярной массой 260 кДа (килодальтон) и бета-субъединицы с молекулярной массой 30-40 кДа. Сообразно с разными α-субъединицами его можно подразделить на 9 подтипов, а именно, от Na_V1.1 до Na_V1.9. Для разных подтипов продемонстрированы различное распределение в тканях и разные электрофизиологические и фармакологические характеристики (Rush A.M., et al. J. Physiol., 2007, 579, 1-14). В соответствии с тем, возможно ли эффективное ингибирование тетрод ото кси ном (ТТХ, от англ. tetrodotoxin) в наномолярных концентрациях, натриевые ионные каналы подразделяют на каналы ТТХ чувствительного типа (TTX-S, от англ. TTX-sensitive) и ТТХ устойчивого типа (ТТХ-R, TTX-resistant). Среди них Na_V1.1, Na_V1.2, Na_V1.3 и Na_V1.7 относятся к TTX-S типу, кодирующие их гены расположены в хромосоме 2q23-24 человека, и они экспрессируются в больших количествах в нейронах. Na_V1.5, Na_V1.8 и Na_V1.9 относятся к TTX-R типу, и кодирующие их гены расположены в хромосоме 3р21-24 человека. Среди них Na_V1.5 присутствует главным образом в кардиомиоцитах, а Na_V 1.8 и Na_V 1.9 присутствуют в периферической нервной системе (Goldin A.L., et al. Аппи. Rev. Physiol., 2001, 63, 871-894). Na_V1.4 и Na_V1.6 относятся к TTX-S типу и присутствуют в больших количествах в скелетных мышцах и центральной нервной системе, соответственно (Fozzard Н.А., et al. Physiol. Rev., 1996, 76, 887-926). Местный анестетик лидокаин снимает боль посредством ингибирования Na_V. Неселективные ингибиторы Na_V, такие как ламотриджин, лакосамид и мексилетин, с успехом используются для лечения хронической боли.Na _V is a type of transmembrane, ion channel forming protein. This protein consists of an alpha subunit with a molecular weight of 260 kDa (kilodaltons) and a beta subunit with a molecular weight of 30-40 kDa. According to the different α-subunits, it can be divided into 9 subtypes, namely, from Na _V 1.1 to Na _V 1.9. Different subtypes have shown different tissue distributions and different electrophysiological and pharmacological characteristics (Rush AM, et al. J. Physiol., 2007, 579, 1-14). In accordance with whether effective inhibition of tetrodo otoxin (TTX, from English tetrodotoxin) at nanomolar concentrations is possible, sodium ion channels are divided into channels TTX of the sensitive type (TTX-S, from the English TTX-sensitive) and TTX of the stable type (TTX-R, TTX-resistant). Among them, Na _V 1.1, Na _V 1.2, Na _V 1.3, and Na _V 1.7 belong to the TTX-S type, their encoding genes are located on human chromosome 2q23-24, and they are expressed in large amounts in neurons. Na _V 1.5, Na _V 1.8 and Na _V 1.9 belong to the TTX-R type, and their encoding genes are located on the human chromosome 3p21-24. Among them, Na _V 1.5 is present mainly in cardiomyocytes, and Na _V 1.8 and Na _V 1.9 are present in the peripheral nervous system (Goldin AL, et al. Appi. Rev. Physiol., 2001, 63, 871-894). Na _V 1.4 and Na _V 1.6 are of the TTX-S type and are present in high amounts in skeletal muscle and the central nervous system, respectively (Fozzard H.A., et al. Physiol. Rev., 1996, 76, 887-926) . The local anesthetic lidocaine relieves pain through Na _V inhibition. Non-selective Na _V inhibitors such as lamotrigine, lacosamide, and mexiletine have been successfully used to treat chronic pain.

Na_V1.8 относится к TTX-R типу, кодирующим его геном является SCN10A. Он присутствует главным образом в нейронах тригеминального ганглия и нейронах DRG и имеет электрофизиологические характеристики, соответствующие медленной инактивации и быстрому восстановлению (Dib-Hajj S.D., et al. Аппи. Rev. Neurosci., 2010, 33, 325-347). В нейронах, экспрессирующих Na_V1.8, нарастание потенциала действия обусловлено главным образом током через Na_V1.8. В некоторых моделях исследования нейропатической боли показано, что при повреждении нервов может повышаться уровень экспрессии Na_V1.8 в аксонах и телах нейронных клеток (Sleeper А.А., et al. J. Neurosci,, 2000, 20, 7279-7289). Применение Na_V1.8-антисмыслового олигонуклеотида может значительно облегчать боль при одновременном ослаблении экспрессии Na_V1.8 (Yoshimura N., et al., J. Neurosci,, 2001, 21, 8690-8696). После введения каррагинана в лапы крыс экспрессия Na_V1.8 в нейронах DRG возрастала (Tanaka М., et al. G, NeuroReport, 1998, 9, 967-972). Мыши с нокаутом гена Na_V1.8 не могут проявлять признаков боли при обычном воспалении внутренних органов (Kerr B.J., et al. NeuroReport, 2001, 12, 3077-3080). Наличие в гене Na_V1.8 человека мутации, приводящей к усилению функциональной активности, будет вызывать периферическую невралгию (Faber C.G., et al., Proa Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109, 19444-19449). Согласно результатам серии экспериментов на животных и генетическим данным для человека снлективное ингибирование Na_V1.8 может стать новым типом аналгезирующей терапии, которую можно использовать для лечения различных типов боли, такой как воспалительная боль, нейропатическая боль, послеоперационная боль и боль при раковом заболевании.Na _V 1.8 belongs to the TTX-R type, its coding gene is SCN10A. It is present mainly in trigeminal ganglion neurons and DRG neurons and has electrophysiological characteristics consistent with slow inactivation and rapid recovery (Dib-Hajj SD, et al. Appi. Rev. Neurosci., 2010, 33, 325-347). In neurons expressing Na _V 1.8, the increase in the action potential is mainly due to the current through Na _V 1.8. Some models of neuropathic pain studies have shown that nerve damage can increase the expression level of Na _V 1.8 in the axons and bodies of neuronal cells (Sleeper A.A., et al. J. Neurosci,,, 2000, 20, 7279-7289). The use of a Na _V 1.8 antisense oligonucleotide can significantly alleviate pain while attenuating Na _V 1.8 expression (Yoshimura N., et al., J. Neurosci, 2001, 21, 8690-8696). After the introduction of carrageenan into the paws of rats, the expression of Na _V 1.8 in DRG neurons increased (Tanaka M., et al. G, NeuroReport, 1998, 9, 967-972). Na _V 1.8 gene knockout mice cannot show signs of pain from normal organ inflammation (Kerr BJ, et al. NeuroReport, 2001, 12, 3077-3080). The presence of a mutation in the human Na _V 1.8 gene leading to increased functional activity will cause peripheral neuralgia (Faber CG, et al., Proa Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109, 19444-19449). According to the results of a series of animal experiments and human genetic data, selective inhibition of Na _V 1.8 may become a new type of analgesic therapy that can be used to treat various types of pain, such as inflammatory pain, neuropathic pain, postoperative pain and cancer pain.

Используемые в клиниках ингибиторы Na_V могут ингибировать натриевые каналы, экспрессируемые в сердце и центральной нервной системе, вследствие недостаточной избирательности в отношении подтипов. Поэтому, их терапевтическое окно является узким и область применения ограниченной. Na_V1.8 присутствует в основном в периферической нервной системе, поэтому избирательное ингибирование Na_V1.8 может эффективно снижать побочные эффекты. Таким образом, существует необходимость в разработке ингибиторов Na_V1.8 с более высокой активностью, улучшенной селективностью, улучшенными фармакокинетическими свойствами и меньшим количеством побочных эффектов.Clinically used Na _V inhibitors can inhibit sodium channels expressed in the heart and central nervous system due to a lack of subtype selectivity. Therefore, their therapeutic window is narrow and the scope is limited. Na _V 1.8 is present mainly in the peripheral nervous system, so selective inhibition of Na _V 1.8 can effectively reduce side effects. Thus, there is a need to develop Na _V 1.8 inhibitors with higher activity, improved selectivity, improved pharmacokinetic properties and fewer side effects.

Краткое описание сущности изобретенияBrief description of the essence of the invention

Целью настоящего изобретения является получение соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли,The aim of the present invention is to obtain a compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

где:Where:

М выбран из группы, состоящей из атома О, CR⁴R⁵ и атома S;M is selected from the group consisting of an O atom, CR ⁴ R ⁵ and an S atom;

кольцо А представляет собой арил или гетероарил, при этом арил или гетероарил возможно конденсированы с циклоалкилом или гетероциклилом;ring A is aryl or heteroaryl, with aryl or heteroaryl optionally fused to cycloalkyl or heterocyclyl;

все R¹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, дейтерированного алкила, дейтерированного алкокси, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетеро цикл ила, арила и гетероарила;all R ¹ are the same or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, deuterated alkyl, deuterated alkoxy, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocycle yl, aryl and heteroaryl;

все R² являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, дейтерированного алкила, дейтерированного алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси, гетеро цикл ил а, арила и гетероарила, при этом алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил в каждом случае возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетеро цикл ила, арила и гетероарила;all R ² are the same or different and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, deuterated alkyl, deuterated alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl a, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are in each occurrence optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;

все R³ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетеро цикл ила, арила и гетероарила;all R ³ are the same or different and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетеро цикл ила, арила и гетероарила;R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are each independently selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;n is 0, 1, 2, 3, or 4;

s равно 0, 1, 2, 3 или 4; иs is 0, 1, 2, 3, or 4; And

t равно 0, 1 или 2.t is 0, 1, or 2.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложены соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, либо их фармацевтически приемлемая соль:In some embodiments, the present invention provides a compound of formula (I), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

М выбран из группы, состоящей из атома О, CR⁴R⁵ и атома S;M is selected from the group consisting of an O atom, CR ⁴ R ⁵ and an S atom;

кольцо А представляет собой арил или гетероарил;ring A is aryl or heteroaryl;

R¹ выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;

R² выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил в каждом случае возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;R ² is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, while alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, halo, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;

R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;R ³ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;n is 0, 1, 2, 3, or 4;

s равно 0, 1, 2, 3 или 4; иs is 0, 1, 2, 3, or 4; And

t равно 0, 1 или 2.t is 0, 1, or 2.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложены соединениеIn some embodiments, the present invention provides a compound

формулы (I):formulas (I):

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемая соль,or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

где:Where:

М выбран из группы, состоящей из О, CR⁴R⁵ и S;M is selected from the group consisting of O, CR ⁴ R ⁵ and S;

кольцо А представляет собой арил или гетероарил;ring A is aryl or heteroaryl;

R¹ выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;

R² выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил в каждом случае возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;R ² is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, while alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl optionally substituted at each occurrence with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, halo, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;

R³ выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;R ³ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;n is 0, 1, 2, 3, or 4;

s равно 0, 1, 2, 3 или 4; иs is 0, 1, 2, 3, or 4; And

t равно 0, 1 или 2.t is 0, 1, or 2.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения в соединении формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли кольцо А выбрано из группы, состоящей из фенила,

и пиридила.In some embodiments of the present invention, in the compound of formula (I), or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ring A is selected from the group consisting of phenyl,

and pyridyl.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения в соединении формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли кольцо А представляет собой фенил или пиридил.In some embodiments of the present invention, in a compound of formula (I), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ring A is phenyl or pyridyl.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения в соединении формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли М выбран из группы, состоящей из атома О, СН₂ и атома S.In some embodiments of the present invention, in the compound of formula (I), or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, M is selected from the group consisting of an O atom, a CH ₂ atom, and a S atom.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения в соединении формулыIn some embodiments of the present invention, in a compound of formula

(I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли М представляет собой атом О.(I) or a tautomer, mesomere, racemate, enantiomer, diastereomer or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, M represents an O atom.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулыIn some embodiments of the present invention, a compound of formula (I), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a compound of formula

(II) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль:(II) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено в формуле (I).R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined in formula (I).

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, либо их фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (III) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемую соль:In some embodiments of the present invention, the compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula (III) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or their a mixture or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

М выбран из группы, состоящей из атома О, СН₂ и атома S;M is selected from the group consisting of an O atom, CH ₂ and an S atom;

R^1a представляет собой галоген и предпочтительно выбран из группы, состоящей из Cl, Br и F;R ^1a is halogen and is preferably selected from the group consisting of Cl, Br and F;

R^1b выбран из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила и галогеналкокси, и предпочтительно галогеналкила; иR ^1b is selected from the group consisting of halo, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy, and preferably haloalkyl; And

R², R³, s и t являются такими, как определено в формуле (I).R ² , R ³ , s and t are as defined in formula (I).

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, в соединении формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, все R¹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила и галогеналкокси.In some embodiments of the present invention, in a compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, all R ¹ are the same or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, в соединении формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, все R¹ являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила и галогеналкила.In some embodiments of the present invention, in a compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, all R ¹ are the same or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl and haloalkyl.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, в соединении формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, все R² являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, дейтерированного алкила, алкокси, дейтерированного алкокси, гидрокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила и циклоалкилокси; предпочтительно, все R² являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, С_1-6алкила, дейтерированного С_1-6алкила, С_1-6алкокси, дейтерированного С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкокси, гидрокси, С_3-6циклоалкила и С_3-6циклоалкилокси; и более предпочтительно, все R² являются одинаковыми или cразными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси и дейтерированного С_1-6алкокси.In some embodiments of the present invention, in a compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, all R ² are the same or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, deuterated alkyl, alkoxy, deuterated alkoxy, hydroxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl and cycloalkyloxy; preferably all R ² are the same or different and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C _1-6 alkyl, deuterated C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, deuterated C _1-6 alkoxy, haloC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkoxy, hydroxy, C _3-6 cycloalkyl and C _3-6 cycloalkyloxy; and more preferably, all R ² are the same or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, and deuterated C _1-6 alkoxy.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, в соединении формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, все R² являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, дейтерированного алкокси, гидрокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила и циклоалкилокси; и предпочтительно, все R² являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, циклоалкила и циклоалкилокси.In some embodiments of the present invention, in a compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, all R ² are the same or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, deuterated alkoxy, hydroxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl and cycloalkyloxy; and preferably all R ² are the same or different and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl and cycloalkyloxy.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, в соединении формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, все R² являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила и галогеналкокси.In some embodiments of the present invention, in a compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, all R ² are the same or different, and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения в соединении формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли s равно 2.In some embodiments of the present invention, in a compound of formula (I), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, s is 2.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (IV) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемую соль:In some embodiments of the present invention, the compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula (IV) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof or their pharmaceutically acceptable salt:

где:Where:

R^1aa представляет собой галоген;R ^1a a is halogen;

R^1b выбран из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила и галогеналкокси;R ^1b is selected from the group consisting of halo, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy;

R^2a представляет собой алкокси или дейтерированный алкокси;R ^2a is alkoxy or deuterated alkoxy;

R^2b выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси и галогеналкокси; иR ^2b is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy and haloalkoxy; And

R³ и t являются такими, как определено в формуле (I).R ³ and t are as defined in formula (I).

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, в соединении формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, R³ представляет собой атом водорода.In some embodiments of the present invention, in a compound of formula (I) or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R ³ represents a hydrogen atom.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, в соединении формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, R^1a представляет собой атом хлора, и R^1b представляет собой трифторметил.In some embodiments of the present invention, in a compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R ^1a is a chlorine atom and R ^1b is trifluoromethyl.

Типичные соединения формулы (I) включают приведенные ниже соединения, но не ограничиваются ими.Exemplary compounds of formula (I) include, but are not limited to, the following compounds.

или их таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль.or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены соединение формулы (IA)According to another aspect of the present invention, a compound of formula (IA) is provided.

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемая соль,or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

где:Where:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl; иX is halogen and preferably Cl; And

кольцо А, М, R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (I). Соединение формулы (IA) представляет собой промежуточное соединение для получения соединения формулы (I).ring A, M, R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined for the compound of formula (I). The compound of formula (IA) is an intermediate for the preparation of a compound of formula (I).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены соединение формулы (IIA)According to another aspect of the present invention, there is provided a compound of formula (IIA)

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемая соль,or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

где:Where:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl; иX is halogen and preferably Cl; And

кольцо A, R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (II). Соединение формулы (IIA) представляет собой промежуточное соединение для получения соединения формулы (II).ring A, R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined for the compound of formula (II). The compound of formula (IIA) is an intermediate for the preparation of a compound of formula (II).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены соединение формулы (IB)According to another aspect of the present invention, a compound of formula (IB) is provided.

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемая соль,or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

где:Where:

Y представляет собой галоген и предпочтительно F; иY is halogen and preferably F; And

R¹, R³, n и t являются такими, как определено для соединения формулы (I).R ¹ , R ³ , n and t are as defined for the compound of formula (I).

Соединение формулы (IB) представляет собой промежуточное соединение для получения соединения формулы (I).The compound of formula (IB) is an intermediate for the preparation of a compound of formula (I).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены соединение формулы (IIIA)According to another aspect of the present invention, a compound of formula (IIIA) is provided.

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемая соль, где:or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl; иX is halogen and preferably Cl; And

М, R^1a, R^1b, R², R³, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (III). Соединение формулы (IIIA) представляет собой промежуточное соединение для получения соединения формулы (III).M, R ^1a , R ^1b , R ² , R ³ , s and t are as defined for the compound of formula (III). The compound of formula (IIIA) is an intermediate for the preparation of a compound of formula (III).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены соединение формулы (IVA)

According to another aspect of the present invention, there is provided a compound of formula (IVA)

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемая соль,or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

где:Where:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl; иX is halogen and preferably Cl; And

R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (IV). Соединение формулы (IVA) представляет собой промежуточное соединение для получения соединения формулы (IV).R ^1a , R ^1b , R ^2a , R ^2b , R ³ , s and t are as defined for the compound of formula (IV). The compound of formula (IVA) is an intermediate for the preparation of a compound of formula (IV).

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены соединение формулы (IIIB)According to another aspect of the present invention, a compound of formula (IIIB) is provided.

или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемая соль,or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

где:Where:

Y представляет собой галоген и предпочтительно F; иY is halogen and preferably F; And

R^1a, R^1b, R³ и t являются такими, как определено для соединения формулы (III). Соединение формулы (IIIB) представляет собой промежуточное соединение для получения соединения формулы (III).R ^1a , R ^1b , R ³ and t are as defined for the compound of formula (III). The compound of formula (IIIB) is an intermediate for the preparation of a compound of formula (III).

Типичные промежуточные соединения включают приведенные ниже соединения, но не ограничиваются ими.Representative intermediates include, but are not limited to, the following compounds.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему стадию:According to another aspect, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), comprising the step of:

осуществления взаимодействия с участием соединения формулы (IA) с получением соединения формулы (I);performing an interaction involving a compound of formula (IA) to obtain a compound of formula (I);

где:Where:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl; иX is halogen and preferably Cl; And

кольцо А, М, R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (I).ring A, M, R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined for the compound of formula (I).

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему стадию:According to another aspect, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), comprising the step of:

приведения во взаимодействие соединения формулы (IA) и соединения формулы (IC) с получением соединения формулы (I);bringing into interaction the compounds of formula (IA) and the compounds of formula (IC) to obtain the compounds of formula (I);

где:Where:

Y представляет собой галоген и предпочтительно F; иY is halogen and preferably F; And

кольцо А, М, R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (I).ring A, M, R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined for the compound of formula (I).

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (II), включающему стадию:According to another aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (II), comprising the step of:

осуществления взаимодействия с участием соединения формулы (МА) с получением соединения формулы (II);performing an interaction involving a compound of formula (MA) to obtain a compound of formula (II);

где:Where:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl; иX is halogen and preferably Cl; And

R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (II).R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined for the compound of formula (II).

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (II), включающему стадию:According to another aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (II), comprising the step of:

приведения во взаимодействие соединения формулы (IB) и соединения формулы (IIC) с получением соединения формулы (II);bringing into the interaction of the compounds of formula (IB) and the compounds of formula (IIC) to obtain the compounds of formula (II);

где:Where:

Y представляет собой галоген и предпочтительно F; иY is halogen and preferably F; And

R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (II).R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined for the compound of formula (II).

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (III), включающему стадию:According to another aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (III), comprising the step of:

осуществления взаимодействия с участием соединения формулы (IIIA) с получением соединения формулы (III);performing an interaction involving a compound of formula (IIIA) to obtain a compound of formula (III);

где:Where:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl; иX is halogen and preferably Cl; And

М, R^1a, R^1b, R², R³, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (III).M, R ^1a , R ^1b , R ² , R ³ , s and t are as defined for the compound of formula (III).

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (III), включающему стадию:According to another aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (III), comprising the step of:

приведения во взаимодействие соединения формулы (IIIB) и соединения формулы (NIC) с получением соединения формулы (III);bringing into the interaction of the compounds of formula (IIIB) and compounds of formula (NIC) to obtain the compounds of formula (III);

где:Where:

Y представляет собой галоген и предпочтительно F; иY is halogen and preferably F; And

М, R^1a, R^1b, R², R³, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (III).M, R ^1a , R ^1b , R ² , R ³ , s and t are as defined for the compound of formula (III).

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (IV), включающему стадию:According to another aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (IV), comprising the step of:

осуществления взаимодействия с участием соединения формулы (IVA) с получением соединения формулы (IV); где:performing an interaction involving a compound of formula (IVA) to obtain a compound of formula (IV); Where:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl; иX is halogen and preferably Cl; And

R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³ и t являются такими, как определено для соединения формулы (IV).R ^1a , R ^1b , R ^2a , R ^2b , R ³ and t are as defined for the compound of formula (IV).

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (IV), включающему стадию:According to another aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (IV), comprising the step of:

приведения во взаимодействие соединения формулы (IIIB) и соединения формулы (IVC) с получением соединения формулы (IV);bringing into the interaction of the compounds of formula (IIIB) and compounds of formula (IVC) to obtain the compounds of formula (IV);

где:Where:

Y представляет собой галоген и предпочтительно F; иY is halogen and preferably F; And

R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³ и t являются такими, как определено для соединения формулы (IV).R ^1a , R ^1b , R ^2a , R ^2b , R ³ and t are as defined for the compound of formula (IV).

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеупомянутые соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемую соль и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.According to another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the aforementioned compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения вышеупомянутой фармацевтической композиции, включающему стадию смешивания вышеупомянутых соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами.In addition, the present invention relates to a process for preparing the above-mentioned pharmaceutical composition, comprising the step of mixing the above-mentioned compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof with pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients .

Настоящее изобретение также относится к применению вышеупомянутых соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для ингибирования потенциал-зависимого натриевого канала у субъекта. Потенциал-зависимый натриевый канал предпочтительно представляет собой Na_V1.8.The present invention also relates to the use of the aforementioned compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the aforementioned pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for inhibiting voltage-gated sodium channel in a subject. The voltage-gated sodium channel is preferably Na _V 1.8.

Настоящее изобретение также относится к применению вышеупомянутых соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения и/или ослабления боли и связанных с болью заболеваний, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или нарушения сердечного ритма. Боль предпочтительно выбрана из группы, состоящей из хронической боли, острой боли, воспалительной боли, боли при раковом заболевании, нейропатической боли, мышечно-скелетной боли, первичной боли, боли в кишечнике и идиопатической боли.The present invention also relates to the use of the aforementioned compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the aforementioned pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for the treatment and/or alleviation of pain and related disease pain, multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth syndrome, incontinence or heart rhythm disturbances. The pain is preferably selected from the group consisting of chronic pain, acute pain, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, musculoskeletal pain, primary pain, intestinal pain, and idiopathic pain.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования потенциал-зависимого натриевого канала у субъекта, включающему стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, вышеупомянутых соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Потенциал-зависимый натриевый канал предпочтительно представляет собой Na_V1.8.The present invention also relates to a method for inhibiting a voltage-gated sodium channel in a subject, comprising the step of administering to a patient in need thereof the aforementioned compound of formula (I), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the aforementioned pharmaceutical composition of the present invention. The voltage-gated sodium channel is preferably Na _V 1.8.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или ослабления боли и связанных с болью заболеваний, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или нарушения сердечного ритма, включающему стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, вышеупомянутых соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Боль предпочтительно выбрана из группы, состоящей из хронической боли, острой боли, воспалительной боли, боли при раковом заболевании, нейропатической боли, мышечно-скелетной боли, первичной боли, боли в кишечнике и идиопатической боли.The present invention also relates to a method for the treatment and/or alleviation of pain and pain-related diseases, multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth syndrome, incontinence or cardiac arrhythmias, comprising the step of administering to a patient in need thereof, the aforementioned compounds of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the aforementioned pharmaceutical composition of the present invention. The pain is preferably selected from the group consisting of chronic pain, acute pain, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, musculoskeletal pain, primary pain, intestinal pain, and idiopathic pain.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства.The present invention also relates to a compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the aforementioned pharmaceutical composition for use as a drug.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования потенциал-зависимого натриевого канала у субъекта. Потенциал-зависимый натриевый канал предпочтительно представляет собой Na_V1.8.The present invention also relates to a compound of formula (I), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the aforementioned pharmaceutical composition, for use as a drug for inhibiting voltage-gated sodium channel in a subject. The voltage-gated sodium channel is preferably Na _V 1.8.

Настоящее изобретение также относится к вышеупомянутым соединению формулы (I) или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции для применения в лечении и/или ослаблении боли и связанных с болью заболеваний, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или нарушения сердечного ритма. Боль предпочтительно выбрана из группы, состоящей из хронической боли, острой боли, воспалительной боли, боли при раковом заболевании, нейропатической боли, мышечно-скелетной боли, первичной боли, боли в кишечнике и идиопатической боли.The present invention also relates to the aforementioned compound of formula (I) or its tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the aforementioned pharmaceutical composition for use in the treatment and/or alleviation of pain and pain-related diseases, multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth syndrome, incontinence or heart rhythm disturbances. The pain is preferably selected from the group consisting of chronic pain, acute pain, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, musculoskeletal pain, primary pain, intestinal pain, and idiopathic pain.

Нейропатическая боль в описании настоящего изобретения предпочтительно выбрана из группы, состоящей из невралгии тройничного нерва, постгерпетической невралгии, диабетической невралгии, болезненной ассоциированной с вирусом иммунодефицита (ВИЧ) сенсорной невропатии, синдрома жжения, боли после ампутации, боли после травмы спинного мозга, фантомной боли, болезненной невромы, ампутационной невромы, невромы Мортона, повреждения нервов, стеноза позвоночного канала, запястного синдрома, корешковой боли, боли в пояснично-крестцовом отделе, авульсии нерва, разрыва плечевого сплетения, комплексного регионарного болевого синдрома, невралгии, вызываемой лекарственной терапией, невралгии, вызываемой химиотерапией рака, невралгии, вызываемой антиретровирусной терапией, первичной невропатии тонких волокон, первичной сенсорной невралгии и тригеминальной вегетативной головной боли.The neuropathic pain in the description of the present invention is preferably selected from the group consisting of trigeminal neuralgia, postherpetic neuralgia, diabetic neuralgia, painful immunodeficiency virus (HIV) associated sensory neuropathy, burning syndrome, pain after amputation, pain after spinal cord injury, phantom pain, painful neuroma, amputation neuroma, Morton's neuroma, nerve injury, spinal stenosis, carpal tunnel syndrome, radicular pain, lumbosacral pain, nerve avulsion, brachial plexus tear, complex regional pain syndrome, drug therapy-induced neuralgia, cancer chemotherapy, antiretroviral therapy-induced neuralgia, primary fine fiber neuropathy, primary sensory neuralgia, and trigeminal autonomic headache.

Мышечно-скелетная боль в описании настоящего изобретения предпочтительно выбрана из группы, состоящей из боли при остеоартрите, боли в пояснице, боли от холода, жгучей боли и зубной боли.The musculoskeletal pain in the specification of the present invention is preferably selected from the group consisting of osteoarthritis pain, back pain, cold pain, burning pain and toothache.

Боль в кишечнике в описании настоящего изобретения предпочтительно выбрана из группы, состоящей из боли при воспалительном заболевании кишечника, боли при болезни Крона и боли при интерстициальном цистите.Intestinal pain in the specification of the present invention is preferably selected from the group consisting of inflammatory bowel disease pain, Crohn's disease pain, and interstitial cystitis pain.

Воспалительная боль в описании настоящего изобретения предпочтительно выбрана из группы, состоящей из боли при ревматоидном артрите и вульварной боли.Inflammatory pain in the specification of the present invention is preferably selected from the group consisting of rheumatoid arthritis pain and vulvar pain.

Идиопатическая боль в описании настоящего изобретения включает фибромиалгию.Idiopathic pain as used herein includes fibromyalgia.

Дозировка соединения или композиции, используемых в способе лечения по настоящему изобретению, обычно будет варьировать в зависимости от тяжести заболевания, массы пациента и относительной эффективности соединения. Однако, как правило, подходящая стандартная доза может составлять от 0,1 до 1000 мг.The dosage of the compound or composition used in the method of treatment of the present invention will generally vary depending on the severity of the disease, the weight of the patient and the relative potency of the compound. However, in general, a suitable unit dose may be from 0.1 to 1000 mg.

Помимо активного соединения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может содержать одно или более чем одно вспомогательное вещество, включая наполнитель (разбавитель), связующее вещество, увлажняющий агент, разрыхлитель, эксципиент и тому подобное. В зависимости от способа введения композиция может содержать активное соединение в количестве от 0,1 до 99 мас. %.In addition to the active compound, the pharmaceutical composition of the present invention may also contain one or more excipients, including a filler (diluent), binder, wetting agent, disintegrant, excipient, and the like. Depending on the method of administration, the composition may contain the active compound in an amount of from 0.1 to 99 wt. %.

Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, может быть в форме, подходящей для перорального введения, например, в форме таблетки, лепешки, пастилки, водной или масляной суспензии, диспергируемого порошка или диспергируемой гранулы, эмульсии, твердой или мягкой капсулы, сиропа или эликсира. Композиция для перорального введения может быть получена в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для получения фармацевтической композиции. Такая композиция может содержать один ингредиент или несколько ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, корригентов, красителей и консервантов, для придания фармацевтической композиции привлекательного и приятного вкуса. Таблетка содержит активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, подходящими для изготовления таблеток. Такими эксципиентами могут быть инертные эксципиенты, гранулирующие агенты, разрыхлители и смазывающие вещества. Таблетка может не иметь покрытия или быть покрыта с использованием метода, известного для маскировки вкуса лекарственного средства или задержки распадаемости и всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, что будет обеспечивать замедленное высвобождение в течение длительного периода времени.The pharmaceutical composition containing the active ingredient may be in a form suitable for oral administration, for example, in the form of a tablet, lozenge, lozenge, aqueous or oily suspension, dispersible powder or dispersible granule, emulsion, hard or soft capsule, syrup or elixir. The composition for oral administration can be obtained in accordance with any method known in the art for obtaining a pharmaceutical composition. Such a composition may contain one or more ingredients selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives to impart an attractive and pleasant taste to the pharmaceutical composition. The tablet contains the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the manufacture of tablets. Such excipients can be inert excipients, granulating agents, disintegrants and lubricants. The tablet may be uncoated or may be coated using a method known to mask the taste of the drug or delay disintegration and absorption of the active ingredient in the gastrointestinal tract, which will provide sustained release over an extended period of time.

Композиция для перорального применения также может быть представлена в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем либо активный ингредиент смешан с водорастворимым носителем, содержащей масло средой или оливковым маслом.The oral composition may also be presented as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, or the active ingredient is mixed with a water-soluble carrier, an oil-containing medium or olive oil.

Водная суспензия содержит активный ингредиент в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водной суспензии. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, диспергирующие вещества или увлажняющие агенты. Водная суспензия также может содержать один или несколько консервантов, таких как этилпарабен или н-пропилпарабен, один или несколько красителей, один или несколько корригентов и один или несколько подсластителей.The aqueous suspension contains the active ingredient in admixture with excipients suitable for the manufacture of an aqueous suspension. Such excipients are suspending agents, dispersing agents or wetting agents. The aqueous suspension may also contain one or more preservatives such as ethylparaben or n-propylparaben, one or more colorants, one or more flavoring agents, and one or more sweeteners.

Масляная суспензия может быть получена путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле или минеральном масле. Масляная суспензия может содержать загуститель. Для придания композиции приятного вкуса могут быть добавлены вышеупомянутые подсластители и корригенты. Сохранение этих композиций может быть обеспечено добавлением антиоксиданта.An oily suspension can be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil or mineral oil. The oil suspension may contain a thickener. The aforementioned sweetening and flavoring agents may be added to give the composition a pleasant taste. The preservation of these compositions can be ensured by the addition of an antioxidant.

На основе активного ингредиента в смеси с диспергирующими веществами или увлажняющими агентами, суспендирующими агентами либо с одним или несколькими консервантами можно получить диспергируемые порошки или гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления к ним воды. Примеры подходящих диспергирующих веществ или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов уже упомянуты выше. Также можно добавлять дополнительные эксципиенты, такие как подсластители, корригенты и красители.Based on the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, suspending agents, or with one or more preservatives, dispersible powders or granules can be obtained, suitable for obtaining an aqueous suspension by adding water to them. Examples of suitable dispersants or wetting agents and suspending agents have already been mentioned above. Additional excipients such as sweeteners, flavors and colors may also be added.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может быть в форме эмульсии типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло (такое как вазелиновое масло) либо их смесь. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть природные фосфолипиды или неполные сложные эфиры. Эмульсия также может содержать подсластитель, корригент, консервант и антиоксидант.The pharmaceutical composition of the present invention may also be in the form of an oil-in-water emulsion. The oil phase may be a vegetable oil or a mineral oil (such as liquid paraffin), or a mixture thereof. Suitable emulsifying agents may be natural phospholipids or partial esters. The emulsion may also contain a sweetener, flavor, preservative and antioxidant.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть в форме стерильного водного раствора для инъекций. Приемлемыми разбавителями или растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия. Стерильная композиция для инъекций может представлять собой стерильную инъекционную микроэмульсию типа масло-в-воде, в которой активный ингредиент растворен в масляной фазе. Раствор или микроэмульсия для инъекций могут быть введены в кровоток пациента посредством местной болюсной инъекции.The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a sterile injectable aqueous solution. Acceptable diluents or solvents that may be used are water, Ringer's solution or isotonic sodium chloride solution. The sterile injectable composition may be a sterile injectable oil-in-water microemulsion in which the active ingredient is dissolved in the oil phase. The solution or microemulsion for injection can be introduced into the patient's bloodstream by local bolus injection.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть в форме стерильной инъекционной водной или масляной суспензии для внутримышечного и подкожного введения. При получении такой суспензии могут быть использованы подходящие диспергирующие вещества или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, которые описаны выше, согласно известным методам. Стерильная композиция для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или стерильную суспензию для инъекций, приготовленные в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды вполне могут быть использованы стерильные нелетучие масла.The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a sterile injectable aqueous or oily suspension for intramuscular and subcutaneous administration. In preparing such a suspension, suitable dispersants or wetting agents and suspending agents can be used as described above, according to known methods. The sterile injectable composition may also be a sterile injectable solution or a sterile suspension formulated in a non-toxic, parenterally acceptable diluent or solvent. In addition, sterile fixed oils may well be used as a solvent or suspending medium.

Соединение по настоящему изобретению может быть введено в форме суппозитория для ректального введения. Такие фармацевтические композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким в прямой кишке, в результате чего претерпевает плавление в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства.The compound of the present invention may be administered in the form of a rectal suppository. Such pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum, thereby melting in the rectum to release the drug.

Специалистам в данной области техники хорошо известно, что дозировка лекарственного средства зависит от ряда факторов, включая, но не ограничиваясь этим, следующие факторы: активность конкретного соединения, возраст пациента, масса пациента, общее состояние здоровья пациента, поведение пациента, рацион пациента, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинация лекарственных средств и тому подобное. Помимо этого, оптимальное лечение, например, способ лечения, суточную дозу соединения формулы (I) или тип его фармацевтически приемлемой соли, можно контролировать с учетом традиционных схем лечения.It is well known to those skilled in the art that the dosage of a drug depends on a number of factors, including, but not limited to, the following factors: potency of the particular compound, age of the patient, weight of the patient, general health of the patient, behavior of the patient, diet of the patient, time of administration , route of administration, rate of excretion, drug combination, and the like. In addition, the optimal treatment, for example, the method of treatment, the daily dose of the compound of formula (I) or the type of pharmaceutically acceptable salt thereof, can be controlled taking into account conventional treatment regimens.

Определения терминовDefinitions of terms

Если не указано иное, то термины, использованные в данном описании и формуле изобретения, имеют описанные ниже значения.Unless otherwise indicated, the terms used in this specification and claims have the meanings described below.

Термин "алкил" относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-20 атомов углерода, предпочтительно алкил, имеющий 1-12 атомов углерода, и более предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные разветвленные изомеры. Более предпочтительно, алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, и неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, етор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и тому подобное. Алкил может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещаемая(ые) группа(ы) может/могут быть замещена(ы) по любому доступному месту присоединения. Замещающей(ими) группой(ами) являет(ют)ся одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетеро цикл ил а, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.The term "alkyl" refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing 1-20 carbon atoms, preferably alkyl having 1-12 carbon atoms, and more preferably alkyl having 1-6 carbon atoms. Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1 -ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1 ,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2.3 -dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2,3-dimethylhexyl, 2,4-dimethylhexyl, 2,5-dimethylhexyl , 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl, 4,4-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 4-ethylhexyl, 2-methyl-2-ethylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, n-nonyl , 2-methyl-2-ethylhexyl, 2-methyl-3-ethylhexyl, 2,2-diethylpentyl, n-decyl, 3,3-diethylhexyl, 2,2-diethylhexyl and their various branched isomers. More preferably, the alkyl group is a lower alkyl having 1-6 carbon atoms, and non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, etor-butyl, n-pentyl, 1 ,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1 ,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl and the like. The alkyl may be substituted or unsubstituted. Where substitution is present, the group(s) to be substituted may/may be substituted(s) at any available point of attachment. The substituent group(s) is(are) one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, hetero yl a, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, oxo, carboxy, and alkoxycarbonyl cycles.

Термин "алкокси" относится к группе -О-(алкил) или -О-(незамещенный циклоалкил), где алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Группа алкокси возможно может быть замещенной или незамещенной. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетеро цикл ила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.The term "alkoxy" refers to the group -O-(alkyl) or -O-(unsubstituted cycloalkyl), where alkyl is as defined above. Non-limiting examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy. The alkoxy group may optionally be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent(s) group(s) preferably is(are) one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy and alkoxycarbonyl.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной замещаемой группе, имеющей 3-20 атомов углерода, предпочтительно 3-12 атомов углерода, более предпочтительно 3-6 атомов углерода (например, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода) и наиболее предпочтительно 5-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо.The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substitutable group having 3-20 carbon atoms, preferably 3-12 carbon atoms, more preferably 3-6 carbon atoms (e.g. 3, 4, 5 or 6 carbon atoms ) and most preferably 5-6 carbon atoms. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, and the like. Polycyclic cycloalkyl includes cycloalkyl having a spiro ring, a fused ring, or a bridged ring.

Термин "спиро-цикпоалкил" относится к 5-20-членной полициклической группе, состоящей из отдельных колец, соединенных через один общий атом углерода (называемый спиро-атомом), при этом данные кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из этих колец не имеет полностью сопряженной тг-электронной системы. Спиро-циклоалкилом предпочтительно является 6-14-членный спиро-цикпоалкил и более предпочтительно 7-10-членный спиро-цикпоалкил (например, 7-, 8-, 9- или 10-членный спиро-циклоалкил). В зависимости от количества спиро-атомов, общих для этих колец, спиро-циклоалкилы можно подразделять на моно-спиро-циклоалкил, ди-спиро-циклоалкил или поли-спиро-циклоалкил, и спиро-циклоалкилом предпочтительно является моно-спиро-циклоалкил или ди-спиро-циклоалкил и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моно-спиро-циклоалкил. Неограничивающие примеры спиро-циклоалкила включают:The term "spiro-cycloalkyl" refers to a 5- to 20-membered polycyclic group consisting of individual rings linked through one common carbon atom (called a spiro atom), which rings may contain one or more double bonds, but none of these rings does not have a fully conjugated r-electron system. Spiro-cycloalkyl is preferably 6-14 membered spiro-cycloalkyl and more preferably 7-10 membered spiro-cycloalkyl (eg 7-, 8-, 9- or 10-membered spiro-cycloalkyl). Depending on the number of spiro atoms common to these rings, spiro-cycloalkyls can be subdivided into mono-spiro-cycloalkyl, di-spiro-cycloalkyl or poly-spiro-cycloalkyl, and the spiro-cycloalkyl is preferably mono-spiro-cycloalkyl or di -spiro-cycloalkyl and more preferably 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered mono-spiro- cycloalkyl. Non-limiting examples of spiro-cycloalkyl include:

Термин "конденсированный циклоалкил" относится к 5-20-членной состоящей полностью из атомов углерода полициклической группе, при этом каждое кольцо в такой системе имеет общую с другим кольцом соседнюю пару атомов углерода, причем одно кольцо или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из этих колец не имеет полностью сопряженной тг-электронной системы. Конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный циклоалкил. В зависимости от количества указанных колец конденсированные циклоалкилы можно подразделять на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, и конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический или трициклический конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный циклоалкил. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила включают:The term "fused cycloalkyl" refers to a 5-20-membered all-carbon polycyclic group, wherein each ring in such a system shares an adjacent pair of carbon atoms with the other ring, where one ring or more rings may contain one or more double bonds. , but none of these rings has a fully conjugated r-electron system. The fused cycloalkyl is preferably a 6-14 membered fused cycloalkyl and more preferably a 7-10 membered fused cycloalkyl. Depending on the number of said rings, fused cycloalkyls can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, and the fused cycloalkyl is preferably bicyclic or tricyclic fused cycloalkyl and more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused cycloalkyl. Non-limiting examples of fused cycloalkyl include:

Термин "мостиковый циклоалкил" относится к 5-20-членной состоящей полностью из атомов углерода полициклической группе, при этом каждые два кольца в этой системе имеют два общих несопряженных атома углерода, причем данные кольца могут иметь одну или несколько двойных связей, но ни одно из этих колец не имеет полностью сопряженной тт-электронной системы. Мостиковый циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный мостиковый циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый циклоалкил. В зависимости от количества указанных колец мостиковые циклоалкилы можно подразделять на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил, и мостиковый циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковый циклоалкил и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый циклоалкил. Неограничивающие примеры мостикового циклоалкила включают:The term "bridged cycloalkyl" refers to a 5-20-membered all-carbon polycyclic group, where every two rings in this system share two non-conjugated carbon atoms, and these rings may have one or more double bonds, but none of these rings does not have a fully conjugated tt-electron system. The bridged cycloalkyl is preferably a 6-14 membered bridged cycloalkyl and more preferably a 7-10 membered bridged cycloalkyl. Depending on the number of said rings, bridged cycloalkyls can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl, and bridged cycloalkyl is preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged cycloalkyl and more preferably bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl. Non-limiting examples of bridged cycloalkyl include:

Кольцо такого циклоалкила (в том числе циклоалкила, спиро-циклоалкила, конденсированного циклоалкила и мостикового циклоалкила) может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или гетероциклила, при этом кольцом, связанным с исходной структурой, является циклоалкил. Неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и тому подобное и предпочтительно бензоциклопентил, тетрагидронафтил. Циклоалкил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероцикл о алкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.Such a cycloalkyl ring (including cycloalkyl, spiro-cycloalkyl, fused cycloalkyl, and bridged cycloalkyl) may be fused to an aryl, heteroaryl, or heterocyclyl ring, wherein the ring associated with the parent structure is cycloalkyl. Non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl and the like, and preferably benzocyclopentyl, tetrahydronaphthyl. Cycloalkyl may optionally be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent(s) group(s) preferably is(are) one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycle o alkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, oxo, carboxy and alkoxycarbonyl.

Термин "гетероциклил" относится к 3-20-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической либо полициклической углеводородной замещающей группе, при этом один или более атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(О)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но за исключением -О-О-, -O-S- или -S-S- в кольце, и при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Предпочтительно, гетероциклил имеет 3-12 атомов в кольце, при этом 1-4 атома представляют собой гетероатомы; наиболее предпочтительно 3-8 атомов в кольце, при этом 1-3 атома представляют собой гетероатомы; и наиболее предпочтительно 5-6 атомов в кольце, при этом 1-2 или 1-3 атома представляют собой гетероатомы. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, д и гид ро пиразол ил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобное и предпочтительно тетрагидропиранил, пиперидинил, пирролидинил. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо.The term "heterocyclyl" refers to a 3-20 membered saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent group, wherein one or more atoms in the ring are heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S(O) _m ( where m is an integer from 0 to 2), but with the exception of -O-O-, -OS- or -SS- in the ring, and the remaining atoms in the ring are carbon atoms. Preferably, the heterocyclyl has 3-12 ring atoms, with 1-4 atoms being heteroatoms; most preferably 3-8 ring atoms, with 1-3 atoms being heteroatoms; and most preferably 5-6 ring atoms, with 1-2 or 1-3 atoms being heteroatoms. Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like, and preferably tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl. Polycyclic heterocyclyl includes heterocyclyl having a spiro ring, a fused ring, or a bridged ring.

Термин "спиро-гетероциклил" относится к 5-20-членной полициклической гетероцикл ильной группе, содержащей отдельные кольца, соединенные через один общий атом (называемый спиро-атомом), при этом один или более атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), и при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода, причем кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной тг-электронной системы. Спиро-гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спиро-гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный спиро-гетероциклил. В зависимости от количества спиро-атомов, общих для этих колец, спиро-гетероциклилы можно подразделять на моно-спиро-гетероциклил, ди-спиро-гетероциклил или поли-спиро-гетероциклил, и спиро-гетероциклил предпочтительно представляет собой моно-спиро-гетероциклил или ди-спиро-гетероциклил и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моно-спиро-гетероциклил. Неограничивающие примеры спиро-гетероциклила включают:The term "spiro-heterocyclyl" refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl group containing separate rings connected through one common atom (called a spiro atom), with one or more ring atoms being heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S(O) _m (where m is an integer from 0 to 2), and while the remaining atoms in the ring are carbon atoms, and the rings may contain one or more double bonds, but none of rings does not have a fully conjugated r-electron system. Spiro-heterocyclyl is preferably 6-14 membered spiro-heterocyclyl and more preferably 7-10 membered spiro-heterocyclyl. Depending on the number of spiro atoms common to these rings, spiro-heterocyclyls can be classified as mono-spiro-heterocyclyl, di-spiro-heterocyclyl or poly-spiro-heterocyclyl, and spiro-heterocyclyl is preferably mono-spiro-heterocyclyl or di-spiro-heterocyclyl and more preferably 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered mono-spiro -heterocyclyl. Non-limiting examples of spiro-heterocyclyl include:

Термин "конденсированный гетероциклил" относится к 5-20-членной полициклической гетеро цикл ильной группе, при этом каждое кольцо в такой системе имеет общую с другим кольцом соседнюю пару атомов, причем одно кольцо или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из этих колец не имеет полностью сопряженной тт-электронной системы, и при этом один или более атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(О)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Конденсированный гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный гетероциклил. В зависимости от количества указанных колец конденсированные гетероциклилы можно подразделять на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил, и конденсированный гетероциклил предпочтительно представляет собой бициклический или трициклический конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают:The term "fused heterocyclyl" refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in such a system shares an adjacent pair of atoms with the other ring, where one or more rings may contain one or more double bonds, but neither one of these rings does not have a fully conjugated tt-electron system, and one or more atoms in the ring are heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S(O) _m (where m is an integer from 0 to 2), while the remaining atoms in the ring are carbon atoms. The fused heterocyclyl is preferably a 6-14 membered fused heterocyclyl and more preferably a 7-10 membered fused heterocyclyl. Depending on the number of said rings, fused heterocyclyls can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclyl, and the fused heterocyclyl is preferably bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl and more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclyl. Non-limiting examples of fused heterocyclyl include:

Термин "мостиковый гетероциклил" относится к 5-14-членной полициклической гетеро цикл ильной группе, при этом каждые два кольца в этой системе имеют два общих несопряженных атома, причем данные кольца могут иметь одну или несколько двойных связей, но ни одно из этих колец не имеет полностью сопряженной тт-электронной системы, и при этом один или более атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), причем остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Мостиковый гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный мостиковый гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый гетероциклил. В зависимости от количества указанных колец мостиковые гетероциклилы можно подразделять на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый гетероциклил, и мостиковый гетероциклил предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковый гетероциклил и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый гетероциклил. Неограничивающие примеры мостикового гетероциклила включают:The term "bridged heterocyclyl" refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocyclyl group, where every two rings in this system share two non-conjugated atoms, and these rings may have one or more double bonds, but none of these rings is has a fully conjugated tt-electron system, and wherein one or more atoms in the ring are heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S(O) _m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining atoms in the ring are carbon atoms. The bridged heterocyclyl is preferably a 6-14 membered bridged heterocyclyl and more preferably a 7-10 membered bridged heterocyclyl. Depending on the number of said rings, bridged heterocyclyls can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and bridged heterocyclyl is preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl and more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Non-limiting examples of bridged heterocyclyl include:

Кольцо такого гетероциклила (в том числе гетероциклила, спиро-гетероциклила, конденсированного гетероциклила и мостикового гетероциклила) может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или циклоалкила, при этом кольцом, связанным с исходной структурой, является гетероциклил. Его неограничивающие примеры включают:The ring of such a heterocyclyl (including heterocyclyl, spiro-heterocyclyl, fused heterocyclyl, and bridged heterocyclyl) may be fused to an aryl, heteroaryl, or cycloalkyl ring, wherein the ring associated with the parent structure is heterocyclyl. Its non-limiting examples include:

и тому подобное.

etc.

Гетероциклил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.The heterocyclyl may optionally be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent(s) group(s) preferably is(are) one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, oxo, carboxy and alkoxycarbonyl.

Термин "арил" относится к 6-14-членному состоящему полностью из атомов углерода моноциклическому кольцу или полициклическому конденсированному кольцу (т.е. каждое кольцо в такой системе имеет общую с другим кольцом в данной системе соседнюю пару атомов углерода), имеющему сопряженную тт-электронную систему, предпочтительно относится к 6-10-членному арилу, например, фенилу и нафтилу. Арильное кольцо может быть конденсировано с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, при этом кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой арильное кольцо. Его неограничивающие примеры включают:The term "aryl" refers to a 6- to 14-membered, all-carbon, monocyclic ring or polycyclic fused ring (i.e., each ring in such a system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the system) having a conjugated tt- electronic system, preferably refers to 6-10 membered aryl, such as phenyl and naphthyl. The aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl, or cycloalkyl ring, wherein the ring associated with the parent structure is an aryl ring. Its non-limiting examples include:

Арил может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна или более групп, независимо возможно выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.Aryl may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent(s) group(s) preferably is(are) one or more groups independently optionally selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy and alkoxycarbonyl.

Термин "гетероарил" относится к 5-14-членной гетероароматической системе, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Гетероарил предпочтительно представляет собой 5-10-членный гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, более предпочтительно 5- или 6-членный гетероарил, имеющий 1-2 гетероатома; предпочтительно, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил и тому подобное, предпочтительно пиридазинил и пиридинил и более предпочтительно пиридазинил. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, при этом кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо. Его неограничивающие примеры включают:The term "heteroaryl" refers to a 5-14 membered heteroaromatic system having 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N. Heteroaryl is preferably a 5-10 membered heteroaryl having 1-3 heteroatoms, more preferably 5- or 6-membered heteroaryl having 1-2 heteroatoms; preferably, for example, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl and the like, preferably pyridazinyl and pyridinyl, and more preferably pyridazinyl. The heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl, or cycloalkyl ring, wherein the ring associated with the parent structure is a heteroaryl ring. Its non-limiting examples include:

Гетероарил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, оксо, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила, и его неограничивающие примеры включают

Heteroaryl may optionally be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is/are preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, oxo, nitro , cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy, and alkoxycarbonyl, and non-limiting examples thereof include

Термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной группой(ами) гидрокси, при этом алкил является таким, как определено выше.The term "hydroxyalkyl" refers to an alkyl group substituted with hydroxy group(s), where alkyl is as defined above.

Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, замещенной одним атомом или несколькими атомами галогена, при этом алкил является таким, как определено выше.The term "haloalkyl" refers to an alkyl group substituted with one or more halogen atoms, alkyl being as defined above.

Термин "галогеналкокси" относится к группе алкокси, замещенной одним атомом или несколькими атомами галогена, при этом группа алкокси является такой, как определено выше.The term "haloalkoxy" refers to an alkoxy group substituted with one or more halogen atoms, whereby the alkoxy group is as defined above.

Термин "дейтерированный алкил" относится к алкильной группе, замещенной одним атомом или несколькими атомами дейтерия, при этом алкил является таким, как определено выше.The term "deuterated alkyl" refers to an alkyl group substituted with one or more deuterium atoms, alkyl being as defined above.

Термин "дейтерированный алкокси" относится к группе алкокси, замещенной одним или несколькими атомами дейтерия, при этом группа алкокси является такой, как определено выше.The term "deuterated alkoxy" refers to an alkoxy group substituted with one or more deuterium atoms, whereby the alkoxy group is as defined above.

Термин "циклоалкилалкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими циклоалкилами, при этом циклоалкил и алкил являются такими, как определено выше.The term "cycloalkylalkyl" refers to an alkyl group substituted with one or more cycloalkyls, cycloalkyl and alkyl being as defined above.

Термин "циклоалкилокси" относится к -О-циклоалкильной группе, где циклоалкил является таким, как определено выше.The term "cycloalkyloxy" refers to a -O-cycloalkyl group, where cycloalkyl is as defined above.

Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими гетероциклилами, при этом гетероциклил и алкил являются такими, как определено выше.The term "heterocyclylalkyl" refers to an alkyl group substituted with one or more heterocyclyls, wherein heterocyclyl and alkyl are as defined above.

Термин "арилалкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими арилами, при этом арил и алкил являются такими, как определено выше.The term "arylalkyl" refers to an alkyl group substituted with one or more aryls, whereby aryl and alkyl are as defined above.

Термин "гидрокси" относится к группе -ОН.The term "hydroxy" refers to the -OH group.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Термин "амино" относится к группе -NH₂.The term "amino" refers to the group -NH ₂ .

Термин "циано" относится к группе -CN.The term "cyano" refers to the -CN group.

Термин "нитро" относится к группе -NO₂.The term "nitro" refers to the -NO ₂ group.

Термин "карбокси" относится к группе -С(O)ОН.The term "carboxy" refers to the -C(O)OH group.

Термин "алкокси карбон ил" относится к группе -С(O)O(алкил) или -С(O)O(циклоалкил), при этом алкил и циклоалкил являются такими, как определено выше.The term "alkoxycarbonyl" refers to the group -C(O)O(alkyl) or -C(O)O(cycloalkyl), whereby alkyl and cycloalkyl are as defined above.

Термин "ацилгалогенид" относится к соединению, содержащему группу -С(O)-галоген.The term "acyl halide" refers to a compound containing a -C(O)-halogen group.

Соединение по настоящему изобретению также может представлять собой свои изотопные производные. Термин "изотопные производные" относится к соединениям, которые различаются по структуре только наличием одного или более чем одного обогащенного изотопом атома. Например, соединение, имеющее структуру соединения по настоящему изобретению, за исключением замены атома водорода на "дейтерий" или "тритий", либо замены атома фтора на метку ¹⁸F-фтор (¹⁸F-изотоп), либо замены атома углерода на ¹¹С-, ¹³С- или ¹⁴С-обогащенный атом углерода (метку ¹¹С-, ¹³С- или ¹⁴С-углерод; ¹¹С-, ¹³С- или ¹⁴С-изотоп), находится в объеме настоящего изобретения. Такие соединения можно использовать, например, в качестве аналитических инструментов либо зондов в биологических анализах, или в качестве индикаторов для диагностической визуализации заболевания in vivo, или в качестве индикаторов для исследований фармакодинамики, фармакокинетики или рецепторов.The compound of the present invention may also be its isotopic derivatives. The term "isotopic derivatives" refers to compounds that differ in structure only by the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, a compound having the structure of a compound of the present invention, except for the replacement of a hydrogen atom with "deuterium" or "tritium", or the replacement of a fluorine atom with the label ¹⁸ F-fluorine ( ¹⁸ F-isotope), or the replacement of a carbon atom with ¹¹ C- , ¹³ C - or ¹⁴ C-rich carbon atom (label ¹¹ C-, ¹³ C - or ¹⁴ C-carbon; ¹¹ C-, ¹³ C - or ¹⁴ C-isotope) is within the scope of the present invention. Such compounds can be used, for example, as analytical tools or probes in biological assays, or as indicators for in vivo diagnostic imaging of disease, or as indicators for pharmacodynamic, pharmacokinetic or receptor studies.

Настоящее изобретение также включает соединения формулы (I) в различных дейтерированных формах. Каждый из доступных атомов водорода, присоединенных к атому углерода, может быть независимо заменен на атом дейтерия. Специалисты в данной области техники могут синтезировать соединение формулы (I) в дейтерированной форме, руководствуясь релевантными литературными источниками. Соединение формулы (I) в дейтерированной форме может быть получено путем применения имеющихся в продаже дейтерированных исходных веществ, или они могут быть синтезированы традиционными методами с использованием дейтерированных реагентов, включая, но не ограничиваясь этим, дейтерированный боргидрид, содержащий три атома дейтерия боргидрид в тетрагидрофуране, дейтерированный алюмогидрид лития, дейтерированный иодэтан, дейтерированный подметан и тому подобное.The present invention also includes compounds of formula (I) in various deuterated forms. Each of the available hydrogen atoms attached to a carbon atom can be independently replaced by a deuterium atom. Those skilled in the art can synthesize the compound of formula (I) in deuterated form, guided by the relevant literature. The compound of formula (I) in deuterated form can be obtained by using commercially available deuterated starting materials, or they can be synthesized by conventional methods using deuterated reagents, including, but not limited to, deuterated borohydride containing three atoms of deuterium borohydride in tetrahydrofuran, deuterated lithium aluminum hydride, deuterated iodoethane, deuterated sweeper, and the like.

"Возможный" или "возможно" означает, что событие или обстоятельство, описываемое впоследствии, может произойти, но происходит не обязательно, и такое описание включает ситуацию, в которой данное событие или обстоятельство происходит или не происходит.Например, "гетероциклил, возможно замещенный алкилом", означает, что алкильная группа может присутствовать, но присутствует не обязательно, и такое описание включает ситуацию замещения гетероциклила алкилом и ситуацию, когда гетероциклил не замещен алкилом."Possible" or "possible" means that the event or circumstance described subsequently may occur, but does not necessarily occur, and such description includes the situation in which the event or circumstance occurs or does not occur. For example, "heterocyclyl optionally substituted with alkyl ", means that an alkyl group may be present, but is not necessarily present, and such a description includes the situation where the heterocyclyl is substituted with alkyl and the situation where the heterocyclyl is not substituted with alkyl.

Термин "замещенный" относится к ситуации, когда один или более атомов водорода в группе, предпочтительно до 5 включительно и более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, независимо замещены соответствующим количеством заместителей. Само собой разумеется, что, что заместители находятся только в своем возможном с точки зрения химии положении. Специалист в данной области техники способен определить, экспериментально или теоретически, возможно или невозможно такое замещение, без приложения чрезмерных усилий. Например, структура, в которой группа амино или гидрокси со свободным атомом водорода, связана с атомами углерода, имеющими ненасыщенные связи (такие как олефиновые), может оказаться нестабильной.The term "substituted" refers to the situation where one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to and including 5 and more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, are independently substituted with the appropriate number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their chemically possible position. One skilled in the art is able to determine, experimentally or theoretically, whether or not such a substitution is possible without undue effort. For example, a structure in which an amino or hydroxy group with a free hydrogen atom is bonded to carbon atoms having unsaturated bonds (such as olefins) may be unstable.

Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более чем одного из соединений, описанных в данной заявке, или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими компонентами и другими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Задачей фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм, что способствует всасыванию активного ингредиента с целью проявления биологической активности.The term "pharmaceutical composition" refers to a mixture of one or more of the compounds described in this application, or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs with other chemical components and other components, such as physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipients. The purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the introduction of the compound into the body, which facilitates the absorption of the active ingredient in order to exhibit biological activity.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения по настоящему изобретению, которая является безопасной и эффективной для млекопитающих и обладает желаемой биологической активностью.The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt of a compound of the present invention that is safe and effective in mammals and has the desired biological activity.

Способ синтеза соединения по настоящему изобретениюMethod for Synthesizing the Compound of the Present Invention

Чтобы достичь цели настоящего изобретения, в настоящем изобретении применены приведенные далее технические решения.In order to achieve the object of the present invention, the following technical solutions are applied in the present invention.

Схема IScheme I

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, включающий приведенные далее стадии:The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:

где:Where:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl;X is halogen and preferably Cl;

Y представляет собой галоген и предпочтительно F; иY is halogen and preferably F; And

кольцо А, М, R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (I);ring A, M, R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined for the compound of formula (I);

на стадии 1 соединение формулы (ID) и соединение формулы (IC) приводят во взаимодействие в щелочных условиях с получением соединения формулы (IA);in step 1, a compound of formula (ID) and a compound of formula (IC) are reacted under basic conditions to give a compound of formula (IA);

на стадии 2 с участием соединения формулы (IA) осуществляют взаимодействие в щелочных условиях с получением соединения формулы (I).in step 2, a compound of formula (IA) is reacted under alkaline conditions to give a compound of formula (I).

Реагент, обеспечивающий щелочные условия, включает органические основания и неорганические основания. Органические основания включают, но не ограничиваются этим, пиридин, гексагидропиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, ацетат калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия. Неорганические основания включают, но не ограничиваются этим, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, ацетат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития.The alkaline agent includes organic bases and inorganic bases. Organic bases include, but are not limited to, pyridine, hexahydropyridine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium t-butoxide, and potassium t-butoxide. Inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, sodium acetate, potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and lithium hydroxide.

Приведенные выше реакции предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованные растворители включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид и их смеси.The above reactions are preferably carried out in a solvent. Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide and mixtures thereof.

Схема IIScheme II

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, включающий приведенные далее стадии:The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:

где:Where:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl;X is halogen and preferably Cl;

Y представляет собой галоген и предпочтительно F; иY is halogen and preferably F; And

кольцо А, М, R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (I);ring A, M, R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined for the compound of formula (I);

на стадии 1 с участием соединения формулы (ID) осуществляют взаимодействие в щелочных условиях с получением соединения формулы (IB);in stage 1 with the participation of the compounds of formula (ID) carry out the interaction in alkaline conditions to obtain the compounds of formula (IB);

на стадии 2 соединение формулы (IB) и соединение формулы (IC) приводят во взаимодействие в щелочных условиях с получением соединения формулы (I).in step 2, a compound of formula (IB) and a compound of formula (IC) are reacted under basic conditions to give a compound of formula (I).

Реагент, обеспечивающий щелочные условия, включает органические основания и неорганические основания. Органические основания включают, но не ограничиваются этим, пиридин, гексагидропиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, ацетат калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия. Неорганические основания включают, но не ограничиваются этим, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, ацетат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития.The alkaline agent includes organic bases and inorganic bases. Organic bases include, but are not limited to, pyridine, hexahydropyridine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium t-butoxide, and potassium t-butoxide. Inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, sodium acetate, potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and lithium hydroxide.

Приведенные выше реакции предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованные растворители включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид и их смеси.The above reactions are preferably carried out in a solvent. Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide and mixtures thereof.

Схема IIIScheme III

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы (II) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, включающий приведенные далее стадии:The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (II), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:

где:Where:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl;X is halogen and preferably Cl;

Y представляет собой галоген и предпочтительно F; иY is halogen and preferably F; And

R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (II);R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined for the compound of formula (II);

на стадии 1 соединение формулы (ID) и соединение формулы (IIC) приводят во взаимодействие в щелочных условиях с получением соединения формулы (IIA);in step 1, a compound of formula (ID) and a compound of formula (IIC) are reacted under basic conditions to give a compound of formula (IIA);

на стадии 2 с участием соединения формулы (IIA) осуществляют взаимодействие в щелочных условиях с получением соединения формулы (II).in step 2, a compound of formula (IIA) is reacted under alkaline conditions to give a compound of formula (II).

Реагент, обеспечивающий щелочные условия, включает органические основания и неорганические основания. Органические основания включают, но не ограничиваются этим, пиридин, гексагидропиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, ацетат калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия. Неорганические основания включают, но не ограничиваются этим, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, ацетат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития.The alkaline agent includes organic bases and inorganic bases. Organic bases include, but are not limited to, pyridine, hexahydropyridine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium t-butoxide, and potassium t-butoxide. Inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, sodium acetate, potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and lithium hydroxide.

Приведенные выше реакции предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованные растворители включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид и их смеси.The above reactions are preferably carried out in a solvent. Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide and mixtures thereof.

Схема IVScheme IV

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы (II) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, включающий приведенную далее стадию:The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (II), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following step:

где:Where:

Y представляет собой галоген и предпочтительно F; иY is halogen and preferably F; And

R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (II);R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined for the compound of formula (II);

соединение формулы (IB) и соединение формулы (IIC) приводят во взаимодействие в щелочных условиях с получением соединения формулы (II).a compound of formula (IB) and a compound of formula (IIC) are reacted under basic conditions to give a compound of formula (II).

Реагент, обеспечивающий щелочные условия, включает органические основания и неорганические основания. Органические основания включают, но не ограничиваются этим, пиридин, гексагидропиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, ацетат калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия. Неорганические основания включают, но не ограничиваются этим, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, ацетат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития.The alkaline agent includes organic bases and inorganic bases. Organic bases include, but are not limited to, pyridine, hexahydropyridine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium t-butoxide, and potassium t-butoxide. Inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, sodium acetate, potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and lithium hydroxide.

Приведенную выше реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованные растворители включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид и их смеси.The above reaction is preferably carried out in a solvent. Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide and mixtures thereof.

Схема VScheme V

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы (III) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, включающий приведенную далее стадию:The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (III), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following step:

где:

Where:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl; иX is halogen and preferably Cl; And

М, R^1a, R^1b, R², R³, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (III);M, R ^1a , R ^1b , R ² , R ³ , s and t are as defined for the compound of formula (III);

с участием соединения формулы (IIIA) осуществляют взаимодействие в щелочных условиях с получением соединения формулы (III).with the participation of the compounds of formula (IIIA) carry out the interaction in alkaline conditions to obtain compounds of formula (III).

Реагент, обеспечивающий щелочные условия, включает органические основания и неорганические основания. Органические основания включают, но не ограничиваются этим, пиридин, гексагидропиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, ацетат калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия. Неорганические основания включают, но не ограничиваются этим, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, ацетат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития.The alkaline agent includes organic bases and inorganic bases. Organic bases include, but are not limited to, pyridine, hexahydropyridine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium t-butoxide, and potassium t-butoxide. Inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, sodium acetate, potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and lithium hydroxide.

Приведенную выше реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованные растворители включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид и их смеси.The above reaction is preferably carried out in a solvent. Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide and mixtures thereof.

Схема VIScheme VI

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы (III) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, включающий приведенную далее стадию:The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (III), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following step:

где:Where:

Y представляет собой галоген и предпочтительно F; иY is halogen and preferably F; And

М, R^1a, R^1b, R², R³, s и t являются такими, как определено для соединения формулы (III);M, R ^1a , R ^1b , R ² , R ³ , s and t are as defined for the compound of formula (III);

соединение формулы (IIIB) и соединение формулы (IIIC) приводят во взаимодействие в щелочных условиях с получением соединения формулы (III).a compound of formula (IIIB) and a compound of formula (IIIC) are reacted under basic conditions to give a compound of formula (III).

Реагент, обеспечивающий щелочные условия, включает органические основания и неорганические основания. Органические основания включают, но не ограничиваются этим, пиридин, гексагидропиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, ацетат калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия. Неорганические основания включают, но не ограничиваются этим, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, ацетат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития.The alkaline agent includes organic bases and inorganic bases. Organic bases include, but are not limited to, pyridine, hexahydropyridine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium t-butoxide, and potassium t-butoxide. Inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, sodium acetate, potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and lithium hydroxide.

Приведенную выше реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованные растворители включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид и их смеси.The above reaction is preferably carried out in a solvent. Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide and mixtures thereof.

Схема VIIScheme VII

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы (IV) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, включающий приведенную далее стадию:The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (IV), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following step:

где:Where:

X представляет собой галоген и предпочтительно Cl; иX is halogen and preferably Cl; And

R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³ и t являются такими, как определено для соединения формулы (IV);R ^1a , R ^1b , R ^2a , R ^2b , R ³ and t are as defined for the compound of formula (IV);

с участием соединения формулы (IVA) осуществляют взаимодействие в щелочных условиях с получением соединения формулы (IV).with the participation of the compounds of formula (IVA) carry out the interaction in alkaline conditions to obtain compounds of formula (IV).

Реагент, обеспечивающий щелочные условия, включает органические основания и неорганические основания. Органические основания включают, но не ограничиваются этим, пиридин, гексагидропиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, ацетат калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия. Неорганические основания включают, но не ограничиваются этим, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, ацетат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития.The alkaline agent includes organic bases and inorganic bases. Organic bases include, but are not limited to, pyridine, hexahydropyridine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium t-butoxide, and potassium t-butoxide. Inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, sodium acetate, potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and lithium hydroxide.

Приведенную выше реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованные растворители включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид и их смеси.The above reaction is preferably carried out in a solvent. Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide and mixtures thereof.

Схема VIIIScheme VIII

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы (IV) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, включающий приведенную далее стадию:The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (IV), or a tautomer, mesomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following step:

где:Where:

Y представляет собой галоген и предпочтительно F; иY is halogen and preferably F; And

кольцо A, R^1a, R^1b, R^2a, R^2b, R³ и t являются такими, как определено для соединения формулы (IV);ring A, R ^1a , R ^1b , R ^2a , R ^2b , R ³ and t are as defined for the compound of formula (IV);

соединение формулы (IIIB) и соединение формулы (IVC) приводят во взаимодействие в щелочных условиях с получением соединения формулы (IV).a compound of formula (IIIB) and a compound of formula (IVC) are reacted under basic conditions to give a compound of formula (IV).

Реагент, обеспечивающий щелочные условия, включает органические основания и неорганические основания. Органические основания включают, но не ограничиваются этим, пиридин, гексагидропиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, ацетат калия, трет-бутилат натрия и трет-бутилат калия. Неорганические основания включают, но не ограничиваются этим, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, ацетат натрия, карбонат калия, ацетат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития.The alkaline agent includes organic bases and inorganic bases. Organic bases include, but are not limited to, pyridine, hexahydropyridine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyl lithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium t-butoxide, and potassium t-butoxide. Inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, sodium acetate, potassium carbonate, potassium acetate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and lithium hydroxide.

Приведенную выше реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованные растворители включают, но не ограничиваются этим, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид и их смеси.The above reaction is preferably carried out in a solvent. Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide and mixtures thereof.

Подробное описаниеDetailed description

Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на приведенные ниже примеры, но эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения.Hereinafter, the present invention will be described with reference to the following examples, but these examples should not be construed as limiting the scope of the present invention.

ПримерыExamples

Структуры соединений устанавливали посредством ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектрометрии (MS). ЯМР сдвиги (δ) приведены в 10^-6 (млн^-1). Спектры ЯМР определяют на приборе AVANCE-400 от Bruker. Для определения в качестве растворителей используют дейтерированный диметилсульфоксид (DMSO-d₆), дейтерированный хлороформ (CDCl₃) и дейтерированный метанол (CD₃OD), а в качестве внутреннего стандарта используют тетраметилсилан (TMS).The structures of the compounds were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and/or mass spectrometry (MS). NMR shifts (δ) are given in 10 ^-6 ( ^ppm ). NMR spectra were determined on an AVANCE-400 instrument from Bruker. Deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d ₆ ), deuterated chloroform (CDCl ₃ ) and deuterated methanol (CD ₃ OD) are used as solvents for determination, and tetramethylsilane (TMS) is used as internal standard.

MS-спектры определяли на масс-спектрометре FINNIGAN LCQAd (с электрораспылительной ионизацией (ESI)) (производитель: Thermo, тип: Finnigan LCQ Advantage MAX).MS spectra were determined on a FINNIGAN LCQAd mass spectrometer (with electrospray ionization (ESI)) (manufacturer: Thermo, type: Finnigan LCQ Advantage MAX).

Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили на хроматографах для жидкостной хроматографии высокого давления Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD и Waters HPLC e2695-2489.High performance liquid chromatography (HPLC) analysis was performed on Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD, and Waters HPLC e2695-2489 high pressure liquid chromatographs.

Анализ методом хиральной HPLC проводили на хроматографе для высокоэффективной жидкостной хроматографии Agilent 1260 DAD.Chiral HPLC analysis was performed on an Agilent 1260 DAD high performance liquid chromatography chromatograph.

Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию осуществляли на препаративных хроматографах Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP и Gilson-281.Preparative HPLC was performed on Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP and Gilson-281 preparative chromatographs.

Хиральное разделение осуществляли на препаративном хроматографе LC-20АР от Shimadzu.Chiral separation was performed on a Shimadzu LC-20AP preparative chromatograph.

В качестве прибора для быстрой препаративной комби-флеш-хроматографии использовали систему CombiFlash Rf200 (TELEDYNE ISCO).A CombiFlash Rf200 system (TELEDYNE ISCO) was used as an instrument for rapid preparative combi-flash chromatography.

В качестве пластинки для тонкослойной хроматографии (TLC) на силикагеле использовали пластинку с силикагелем HSGF254 от Yantai Huanghai или GF254 от Qingdao. Размер слоя силикагеля на пластинке, использованной для TLC, составлял от 0,15 мм до 0,2 мм, а размер слоя силикагеля на пластинке, использованной для очистки продуктов, составлял от 0,4 мм до 0,5 мм.As the silica gel thin layer chromatography (TLC) plate, HSGF254 silica gel plate from Yantai Huanghai or GF254 from Qingdao was used. The size of the silica gel layer on the plate used for TLC was 0.15 mm to 0.2 mm, and the size of the silica gel layer on the plate used for product cleaning was 0.4 mm to 0.5 mm.

В качестве носителя для колоночной хроматографии на силикагеле обычно использовали силикагель от Yantai Huanghai с размером частиц 200-300 меш.As a support for silica gel column chromatography, silica gel from Yantai Huanghai with a particle size of 200-300 mesh was generally used.

Средние значения скоростей ингибирования киназ и значения концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование, (IC₅₀) определяли, используя микропланшетный ридер NovoStar (BMG Co., Germany).Mean kinase inhibition rates and 50% inhibition concentration (IC ₅₀ ) values were determined using a NovoStar microplate reader (BMG Co., Germany).

Известные исходные вещества для осуществления настоящего изобретения могут быть получены известными в данной области техники методами или могут быть приобретены у ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, химической компании Aldrich, Accela ChemBio Inc., химической компании Dari и так далее.Known starting materials for carrying out the present invention can be obtained by methods known in the art or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Dari Chemical Company and so on.

Если не указано иное, реакции проводили в атмосфере аргона или в атмосфере азота.Unless otherwise indicated, the reactions were carried out under an argon atmosphere or under a nitrogen atmosphere.

"Атмосфера аргона" или "атмосфера азота" означает, что реакционная колба оснащена баллоном с аргоном или азотом (примерно 1 л)."Argon atmosphere" or "nitrogen atmosphere" means that the reaction flask is equipped with a cylinder of argon or nitrogen (about 1 liter).

"Атмосфера водорода" означает, что реакционная колба оснащена баллоном с водородом (примерно 1 л)."Atmosphere of hydrogen" means that the reaction flask is equipped with a cylinder of hydrogen (about 1 liter).

Реакцию гидрирования под давлением проводили на установке Парра для гидрирования 3916EKX и с использованием генератора водорода Qinglan QL-500 или на установке для гидрирования HC2-SS.The pressure hydrogenation reaction was carried out on a 3916EKX Parr hydrogenation unit and using a Qinglan QL-500 hydrogen generator or HC2-SS hydrogenation unit.

Для проведения реакций гидрирования реакционную систему обычно вакуумировали и заполняли водородом, и указанную выше операцию повторяли три раза.To carry out the hydrogenation reactions, the reaction system was usually evacuated and filled with hydrogen, and the above operation was repeated three times.

Для проведения реакций в условиях облучения микроволнами использовали микроволновой реактор СЕМ Discover-S 908860 типа.To carry out the reactions under microwave irradiation conditions, a CEM Discover-S 908860 type microwave reactor was used.

Если не указано иное, раствор означает водный раствор.Unless otherwise indicated, a solution means an aqueous solution.

Если не указано иное, температура реакции означает комнатную температуру от 20°С до 30°С.Unless otherwise indicated, the reaction temperature means room temperature from 20°C to 30°C.

Мониторинг протекания реакций, приведенных в разделе Примеры, проводили по тонкослойной хроматографии (TLC). Система растворителей, используемая при проведении реакций, система элюентов для колоночной хроматографии и система растворителей для тонкослойной хроматографии, применяемые с целью очистки соединений, включали: А: систему дихлорметан/метанол, В: систему н-гексан/этилацетат, С: систему петролейный эфир/этилацетат, D: ацетон, Е: систему дихлорметан/ацетон, F: систему этилацетат/дихлорметан, G: систему этилацетат/дихлорметан/н-гексан и Н: систему этилацетат/дихлорметан/ацетон. Соотношение объемов растворителей корректировали в соответствии с полярностью соединений, и для корректировки также может быть добавлено небольшое количество щелочного реагента, такого кактриэтиламин, или кислотного реагента, такого как уксусная кислота.The progress of the reactions described in the Examples section was monitored by thin layer chromatography (TLC). The reaction solvent system, the column chromatography eluent system, and the thin layer chromatography solvent system used to purify the compounds included: A: dichloromethane/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system, C: petroleum ether/ ethyl acetate, D: acetone, E: dichloromethane/acetone system, F: ethyl acetate/dichloromethane system, G: ethyl acetate/dichloromethane/n-hexane system, and H: ethyl acetate/dichloromethane/acetone system. The volume ratio of the solvents was corrected according to the polarity of the compounds, and a small amount of an alkaline reagent such as triethylamine or an acidic reagent such as acetic acid could also be added to adjust.

Пример 1Example 1

4,5-Дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензамид 14,5-Dichloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)benzamide 1

Стадия 1Stage 1

4,5-Дихлор-2-фторбензоилхлорид 1b4,5-Dichloro-2-fluorobenzoyl chloride 1b

Соединение 4,5-дихлор-2-фторбензойную кислоту 1а (1,5 г; 7,18 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) растворяли в тионилхлориде (10 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 1b (1,6 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.The compound 4,5-dichloro-2-fluorobenzoic acid 1a (1.5 g; 7.18 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was dissolved in thionyl chloride (10 ml) and the reaction solution was reacted at 80° C. for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound 1b (1.6 g), which was used directly in the next step without purification.

Стадия 2Stage 2

4,5-Дихлор-N-(6-хлорпиридазин-4-ил)-2-фторбензамид 1с4,5-Dichloro-N-(6-chloropyridazin-4-yl)-2-fluorobenzamide 1c

Неочищенное соединение 1b (1,6 г; 7,03 ммоль) и 6-хлорпиридазин-4-амин (500 мг; 3,86 ммоль; Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc.) растворяли в пиридине (10 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 1 с (650 мг; выход: 53%) в виде белого твердого вещества.The crude compound 1b (1.6 g; 7.03 mmol) and 6-chloropyridazin-4-amine (500 mg; 3.86 mmol; Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc.) were dissolved in pyridine (10 ml) and the reaction solution stirred for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to obtain the title compound 1c (650 mg; yield: 53%) as a white solid.

MS m/z (ESI): 321,9 [М+1].MS m/z (ESI): 321.9 [M+1].

Стадия 3Stage 3

4,5-Дихлор-N-(6-хлорпиридазин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамид 1d4,5-Dichloro-N-(6-chloropyridazin-4-yl)-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)benzamide 1d

Соединение 1 с (100 мг; 0,31 ммоль), 4-фтор-2-метоксифенол (50 мг; 0,35 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) и карбонат цезия (153 мг; 0,47 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (10 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 100°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 1d (100 мг; выход: 72%).Compound 1c (100 mg; 0.31 mmol), 4-fluoro-2-methoxyphenol (50 mg; 0.35 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) and cesium carbonate (153 mg; 0.47 mmol) were added to N,N-dimethylformamide (10 ml) and in the reaction solution was carried out interaction at 100°C for 2 hours. The reaction solution was cooled and filtered through diatomaceous earth. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography using eluent system A to give the title compound 1d (100 mg; yield: 72%).

MS m/z (ESI): 443,7 [М+1].MS m/z (ESI): 443.7 [M+1].

Стадия 4Stage 4

4,5-Дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензамид 14,5-Dichloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)benzamide 1

Соединение 1d (100 мг; 0,22 ммоль) и ацетат калия (45 мг; 0,46 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (5 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 120°С в течение 1,5 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 1 (70 мг; выход: 73%).Compound 1d (100 mg; 0.22 mmol) and potassium acetate (45 mg; 0.46 mmol) were added to acetic acid (5 ml), and the reaction solution was reacted at 120° C. for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography using eluent system A to obtain the title compound 1 (70 mg; yield: 73%).

MS m/z (ESI): 425,8 [М+1].MS m/z (ESI): 425.8 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.81 (s, 1Н), 10.85 (s, 1Н),7.93 (s, 1Н), 7.91 (d, 1Н), 7.25-7.20 (m, 1Н), 7.11 (dd, 1Н), 6.88 (s, 1Н), 6.82-6.82 (m, 1Н), 5.73 (s, 1Н), 3.73 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.81 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82-6.82 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.73 (s, 3H).

Пример 2Example 2

5-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 25-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 2

Стадия 1Stage 1

5-Хлор-2-фтор-4-(трифторметил)бензойная кислота 2b5-Chloro-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid 2b

2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (19,2 г; 135,93 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) добавляли к тетрагидрофурану (200 мл) в атмосфере аргона. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, затем по каплям в течение примерно 45 минут добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор; 85,1 мл) при температуре, поддерживаемой ниже 3°С. В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 0°С в течение 1 часа и затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли соединение 1-хлор-4-фтор-2-(трифторметил)бензол 2а (18 г; 90,66 ммоль; Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие в течение 3 часов. Добавляли избыточное количество сухого льда и реакционный раствор оставляли нагреваться естественным образом до 0°С, затем добавляли 150 мл ледяной воды. Проводили разделение реакционного раствора на две фазы. Значение рН водной фазы подводили до 5-6 концентрированной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (50 мл), а органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт промывали н-гексаном (50 мл), затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 2b (15 г; выход: 68%).2,2,6,6-Tetramethylpiperidine (19.2 g; 135.93 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was added to tetrahydrofuran (200 ml) under argon. The reaction solution was cooled to 0°C, then n-butyl lithium (1.6 M solution; 85.1 ml) was added dropwise over about 45 minutes at a temperature maintained below 3°C. The reaction solution was reacted at 0°C for 1 hour and then cooled to -78°C. The compound 1-chloro-4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene 2a (18 g, 90.66 mmol; Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.) was added dropwise, and the reaction solution was reacted for 3 hours. An excess amount of dry ice was added and the reaction solution was allowed to warm naturally to 0° C., then 150 ml of ice water was added. The reaction solution was separated into two phases. The pH of the aqueous phase was adjusted to 5-6 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (50 ml) and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude product was washed with n-hexane (50 ml), then purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 2b (15 g; yield: 68%).

MS m/z (ESI): 241,1 [М-1].MS m/z (ESI): 241.1 [M-1].

Стадия 2Stage 2

Метил-5-хлор-2-фтор-4-(трифторметил)бензоат 2cMethyl 5-chloro-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoate 2c

Соединение 2b (5 г; 20,61 ммоль) добавляли к тионилхлориду (49,2 г; 413,55 ммоль) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло по каплям добавляли к метанолу (100 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 2с (2,78 г; выход: 52%).Compound 2b (5 g; 20.61 mmol) was added to thionyl chloride (49.2 g; 413.55 mmol) and the reaction solution was reacted at 80° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The resulting oil was added dropwise to methanol (100 ml), and the reaction solution was reacted at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 2c (2.78 g; yield: 52%).

Стадия 3Stage 3

Метил-5-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоат 2d Соединение 2с (2,78 г; 10,83 ммоль), 4-фтор-2-метил-фенол (1,5 г; 11,89 ммоль; Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) и карбонат цезия (6 г; 18,41 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (20 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 100°С в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая целевое соединение 2d (3,92 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.Methyl 5-chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzoate 2d Compound 2c (2.78 g; 10.83 mmol), 4-fluoro-2-methyl-phenol (1 .5 g; 11.89 mmol; Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) and cesium carbonate (6 g; 18.41 mmol) were added to N,N-dimethylformamide (20 ml), and the reaction solution was reacted at 100° C. for 1 hour. The reaction solution was cooled and filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound 2d (3.92 g) which was used directly in the next step without purification.

MS m/z (ESI): 363,1 [М+1].MS m/z (ESI): 363.1 [M+1].

Стадия 4Stage 4

5-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензойная кислота 2е5-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzoic acid 2e

Соединение 2d (3,92 г; 10,81 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл), затем добавляли воду (10 мл) и гидроксид натрия (1,3 г; 32,5 ммоль) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали, затем добавляли 10 мл воды и рН подводили до 1 концентрированной соляной кислотой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 2е (3,67 г; выход: 97%).Compound 2d (3.92 g; 10.81 mmol) was dissolved in methanol (30 ml), then water (10 ml) and sodium hydroxide (1.3 g; 32.5 mmol) were added and the reaction solution was reacted for 16 hours. The reaction solution was concentrated, then 10 ml of water was added and the pH was adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (20 ml×3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 2e (3.67 g; yield: 97%).

MS m/z (ESI): 346,8 [М-1].MS m/z (ESI): 346.8 [M-1].

Стадия 5Stage 5

5-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоилхлорид 2f5-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride 2f

Соединение 2е (3,67 г; 10,52 ммоль) добавляли к тионилхлориду (20 г; 168,1 ммоль) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали, получая указанное в заголовке соединение 2f (3,86 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.Compound 2e (3.67 g; 10.52 mmol) was added to thionyl chloride (20 g; 168.1 mmol) and the reaction solution was reacted at 80° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated to give the title compound 2f (3.86 g), which was used directly in the next step without purification.

Стадия 6Stage 6

5-Хлор-N-(6-хлорпиридазин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамид 2д5-Chloro-N-(6-chloropyridazin-4-yl)-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzamide 2e

4-Диметиламинопиридин (130 мг; 1,05 ммоль) и 6-хлорпиридазин-4-амин (1,51 г; 11,57 ммоль; Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc.) растворяли в пиридине (40 мл) и полученный раствор сушили над молекулярными ситами. Добавляли соединение 2f (3,86 г; 10,51 ммоль) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие в течение 16 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 2д (1,3 г; выход: 39%).4-Dimethylaminopyridine (130 mg; 1.05 mmol) and 6-chloropyridazin-4-amine (1.51 g; 11.57 mmol; Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc.) were dissolved in pyridine (40 ml) and the resulting solution dried over molecular sieves. Compound 2f (3.86 g; 10.51 mmol) was added and the reaction solution was reacted for 16 hours under argon. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 2e (1.3 g; yield: 39%).

MS m/z (ESI): 460,0 [М+1].MS m/z (ESI): 460.0 [M+1].

Стадия 7Stage 7

5-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 25-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 2

Соединение 2g (1,3 г; 2,82 ммоль) и ацетат калия (555 мг; 5,65 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (20 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 130°С в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 2 (800 мг; выход: 64%).Compound 2g (1.3 g; 2.82 mmol) and potassium acetate (555 mg; 5.65 mmol) were added to acetic acid (20 ml), and the reaction solution was reacted at 130° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 2 (800 mg; yield: 64%).

MS m/z (ESI): 442,0 [М+1].MS m/z (ESI): 442.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.83 (s, 1Н), 11.03 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.05-7.25 (m, 5Н), 2.14 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.83 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.05-7.25 (m, 5H), 2.14 (s, 3H).

Пример 3Example 3

4,5-Дихлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензамид 34,5-Dichloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)benzamide 3

В соответствии с путем синтеза из примера 1 исходное соединение 4-фтор-2-метоксифенол на стадии 3 заменяли на соединение 4-фтор-2-метилфенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 3 (20 мг).According to the synthetic route of Example 1, the starting compound 4-fluoro-2-methoxyphenol was replaced in Step 3 with 4-fluoro-2-methylphenol, thus obtaining the title compound 3 (20 mg).

MS m/z (ESI): 407,8 [М+1].MS m/z (ESI): 407.8 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2.82 (s, 1Н), 10.92 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.90 (d, 1Н), 7.21-7.18 (m, 2Н), 7.08-7.05 (m, 2Н), 6.99 (s, 1Н), 2.14 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 2.82 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 2.14 (s, 3H).

Пример 4Example 4

4,5-Дихлор-2-(4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензамид 44,5-Dichloro-2-(4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)benzamide 4

В соответствии с путем синтеза из примера 1 исходное соединение 4-фтор-2-метоксифенол на стадии 3 заменяли на соединение 4-фторфенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 4 (55 мг).According to the synthetic route of Example 1, the starting compound 4-fluoro-2-methoxyphenol was replaced in Step 3 with 4-fluorophenol, thus obtaining the title compound 4 (55 mg).

MS m/z (ESI): 395,8 [М+1].MS m/z (ESI): 395.8 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.81 (s, 1Н), 10.89 (s, 1Н),7.98 (s, 1Н), 7.88 (d, 1Н), 7.26-7.22 (m, 2Н), 7.19 (s, 1Н), 7.16-7.13 (m, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.81 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 3H).

Пример 5Example 5

2-(4-Фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид 52-(4-Fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(perfluoroethyl)benzamide 5

Стадия 1Stage 1

2-Фтор-4-(перфторэтил)бензойная кислота 5b2-Fluoro-4-(perfluoroethyl)benzoic acid 5b

4-Бром-2-фторбензойную кислоту 5а (2,19 г; 10 ммоль; J&K Scientific Ltd.) растворяли в диметилсульфоксиде (41 мл) в атмосфере аргона. Добавляли порошок меди (6,36 г; 100 ммоль) и пентафторйодэтан (17,22 г; 70 ммоль; 8,24 мл; Sichuan Shang Fluoro Technology Co., Ltd.), реакционный раствор герметично закрывали в пробирке и осуществляли взаимодействие при 120°С в течение 72 часов. Реакционный раствор охлаждали, затем добавляли 100 мл воды и 100 мл этилацетата, хорошо перемешивали и фильтровали. Фильтрат разделяли на две фазы и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 5b (2,4 г; выход: 93%).4-Bromo-2-fluorobenzoic acid 5a (2.19 g; 10 mmol; J&K Scientific Ltd.) was dissolved in dimethyl sulfoxide (41 ml) under argon. Copper powder (6.36 g; 100 mmol) and pentafluorioodoethane (17.22 g; 70 mmol; 8.24 ml; Sichuan Shang Fluoro Technology Co., Ltd.) were added, the reaction solution was sealed in a tube and reacted at 120 °C within 72 hours. The reaction solution was cooled, then 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate were added, stirred well and filtered. The filtrate was separated into two phases and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 5b (2.4 g; yield: 93%).

MS m/z (ESI): 257,0 [М-1].MS m/z (ESI): 257.0 [M-1].

Стадия 2Stage 2

2-Фтор-4-(перфторэтил)бензоилхлорид 5с2-Fluoro-4-(perfluoroethyl)benzoyl chloride 5c

Соединение 5b (500 мг; 1,93 ммоль) добавляли к тионилхлориду (8,19 г; 68,8 ммоль) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали, получая неочищенное указанное в заголовке соединение 5с (535 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.Compound 5b (500 mg; 1.93 mmol) was added to thionyl chloride (8.19 g; 68.8 mmol) and the reaction solution was reacted at 80° C. for 16 hours. The reaction solution was concentrated to give the crude title compound 5c (535 mg), which was used directly in the next step without purification.

Стадия 3Stage 3

N-(6-Хлорпиридазин-4-ил)-2-фтор-4-(перфторэтил)бензамид 5dN-(6-Chloropyridazin-4-yl)-2-fluoro-4-(perfluoroethyl)benzamide 5d

Неочищенное соединение 5 с (535 мг; 1,93 ммоль), 6-хлорпиридазин-4-амин (150 мг; 1,16 ммоль) и пиридин (916 мг; 11,58 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие в течение 16 часов. Добавляли 50 мл этилацетата и реакционный раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 5d (664 мг; выход: 93%).The crude compound 5c (535 mg; 1.93 mmol), 6-chloropyridazin-4-amine (150 mg; 1.16 mmol) and pyridine (916 mg; 11.58 mmol) were dissolved in dichloromethane (5 ml) and in the reaction solution was carried out interaction for 16 hours. 50 ml of ethyl acetate was added, and the reaction solution was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 5d (664 mg; yield: 93%).

MS m/z (ESI): 370,0 [М+1].MS m/z (ESI): 370.0 [M+1].

Стадия 4Stage 4

2-Фтор-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин)-4-(перфторэтил)бензамид 5е2-Fluoro-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazine)-4-(perfluoroethyl)benzamide 5е

Соединение 5d (400 мг; 1,08 ммоль) и ацетат калия (213 мг; 2,17 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (5 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 130°С в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 5е (190 мг; выход: 50%).Compound 5d (400 mg; 1.08 mmol) and potassium acetate (213 mg; 2.17 mmol) were added to acetic acid (5 ml), and the reaction solution was reacted at 130° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 5e (190 mg; yield: 50%).

MS m/z (ESI): 352,0 [М+1].MS m/z (ESI): 352.0 [M+1].

Стадия 5Stage 5

2-(4-Фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(перфторэтил)бензамид 52-(4-Fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(perfluoroethyl)benzamide 5

Соединение 5е (190 мг; 0,54 ммоль), 4-фтор-2-метилфенол (103 мг; 0,82 ммоль) и карбонат цезия (265 мг; 0,81 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (3 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 100°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали, фильтровали и очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ Detecor2, система элюентов: бикарбонат аммония, вода, ацетонитрил), получая указанное в заголовке соединение 5 (89 мг; выход: 36%).Compound 5e (190 mg; 0.54 mmol), 4-fluoro-2-methylphenol (103 mg; 0.82 mmol) and cesium carbonate (265 mg; 0.81 mmol) were added to N,N-dimethylformamide (3 ml ) and the reaction solution was reacted at 100°C for 2 hours. The reaction solution was cooled, filtered and purified by preparative high performance liquid chromatography (Waters 2767-SQ Detecor2, eluent system: ammonium bicarbonate, water, acetonitrile) to give the title compound 5 (89 mg; yield: 36%).

MS m/z (ESI): 458,1 [М+1].MS m/z (ESI): 458.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.05 (d, 1Н), 7.92 (d, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.12 (dd, 1Н), 6.99-7.07 (m, 2Н), 6.93 (s, 1Н), 2.21 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.99- 7.07 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).

Пример 6Example 6

2-(2-Метил-4-(трифторметокси)фенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 62-(2-Methyl-4-(trifluoromethoxy)phenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 6

Стадия 1Stage 1

2-Фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид 6b2-Fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride 6b

2-Фтор-4-(трифторметил)бензойную кислоту 6а (1,2 г; 5,76 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) добавляли к тионилхлориду (12 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали, получая неочищенное указанное в заголовке соединение 6b (1,3 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.2-Fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid 6a (1.2 g; 5.76 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was added to thionyl chloride (12 ml) and the reaction solution was reacted at 80° C. for 16 hours. The reaction solution was concentrated to give the crude title compound 6b (1.3 g), which was used directly in the next step without purification.

Стадия 2Stage 2

N-(6-Хлорпиридазин-4-ил)-2-фтор-4-(трифторметил)бензамид 6сN-(6-Chloropyridazin-4-yl)-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzamide 6с

Неочищенное соединение 6b (1,3 г; 5,74 ммоль), 6-хлор-4-аминопиридазин (300 мг; 2,31 ммоль) и пиридин (916 мг; 11,58 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 6 с (475 мг; выход: 64%).The crude compound 6b (1.3 g; 5.74 mmol), 6-chloro-4-aminopyridazine (300 mg; 2.31 mmol) and pyridine (916 mg; 11.58 mmol) were dissolved in dichloromethane (5 ml) and in the reaction solution was carried out interaction for 16 hours. The reaction solution was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 6c (475 mg; yield: 64%).

MS m/z (ESI): 320,0 [М+1].MS m/z (ESI): 320.0 [M+1].

Стадия 3Stage 3

2-Фтор-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 6d2-Fluoro-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 6d

Соединение 6 с (475 мг; 1,49 ммоль) и ацетат калия (292 мг; 2,98 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (5 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 120°С в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 6d (300 мг; выход: 67%).Compound 6c (475 mg; 1.49 mmol) and potassium acetate (292 mg; 2.98 mmol) were added to acetic acid (5 ml), and the reaction solution was reacted at 120° C. for 16 hours. The reaction solution was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 6d (300 mg; yield: 67%).

MS m/z (ESI): 302,0 [М+1].MS m/z (ESI): 302.0 [M+1].

Стадия 4Stage 4

2-(2-Метил-4-(трифторметокси)фенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 62-(2-Methyl-4-(trifluoromethoxy)phenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 6

Соединение 6d (100 мг; 0,33 ммоль), 2-метил-4-(трифторметокси)фенол (78 мг; 0,4 ммоль) и карбонат цезия (216 мг; 0,66 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (3 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 100°С в течение 8 часов. Реакционный раствор охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 6 (60 мг; выход: 38%).Compound 6d (100 mg; 0.33 mmol), 2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenol (78 mg; 0.4 mmol) and cesium carbonate (216 mg; 0.66 mmol) were added to N,N-dimethylformamide (3 ml) and the reaction solution was carried out interaction at 100°C for 8 hours. The reaction solution was cooled and filtered. The filtrate was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 6 (60 mg; yield: 38%).

MS m/z (ESI): 473,8 [М+1].MS m/z (ESI): 473.8 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.05 (d, 1Н), 7.92 (d, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.12 (dd, 1Н), 6.99-7.07 (m, 2Н), 6.93 (s, 1Н), 2.29 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.99- 7.07 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).

Пример 7Example 7

2-(4-Фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 72-(4-Fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide 7

Стадия 1Stage 1

2-Фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорид 7b2-Fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride 7b

2-Фтор-5-(трифторметил)бензойную кислоту 7а (382 мг; 1,83 ммоль; Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) добавляли к тионилхлориду (5 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали, получая неочищенное указанное в заголовке соединение 7b (400 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.2-Fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid 7a (382 mg; 1.83 mmol; Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) was added to thionyl chloride (5 ml), and the reaction solution was reacted at 80° C. for 16 hours. The reaction solution was concentrated to give the crude title compound 7b (400 mg), which was used directly in the next step without purification.

Стадия 2Stage 2

N-(6-Хлорпиридазин-4-ил)-2-фтор-5-(трифторметил)бензамид 7сN-(6-Chloropyridazin-4-yl)-2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzamide 7c

Неочищенное соединение 7b (393 мг; 1,73 ммоль), 6-хлор-4-аминопиридазин (150 мг; 1,15 ммоль) и пиридин (458 мг; 5,79 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие в течение 24 часов. Добавляли 50 мл этилацетата и реакционный раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 7с (90 мг; выход: 24%).The crude compound 7b (393 mg; 1.73 mmol), 6-chloro-4-aminopyridazine (150 mg; 1.15 mmol) and pyridine (458 mg; 5.79 mmol) were dissolved in dichloromethane (5 ml) and in the reaction the solution was interacted for 24 hours. 50 ml of ethyl acetate was added, and the reaction solution was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 7c (90 mg; yield: 24%).

MS m/z (ESI): 320,0 [М+1].MS m/z (ESI): 320.0 [M+1].

Стадия 3Stage 3

N-(6-Хлорпиридазин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамид 7dN-(6-Chloropyridazin-4-yl)-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-5-(trifluoromethyl)benzamide 7d

Соединение 7 с (90 мг; 0,28 ммоль), 4-фтор-2-метилфенол (43 мг; 0,34 ммоль) и карбонат цезия (183 мг; 0,56 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (3 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 100°С в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 7d (46 мг; выход: 37%).Compound 7 c (90 mg; 0.28 mmol), 4-fluoro-2-methylphenol (43 mg; 0.34 mmol) and cesium carbonate (183 mg; 0.56 mmol) were added to N,N-dimethylformamide (3 ml) and in the reaction solution was carried out interaction at 100°C for 1 hour. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 7d (46 mg; yield: 37%).

MS m/z (ESI): 426,1 [М+1].MS m/z (ESI): 426.1 [M+1].

Стадия 4Stage 4

2-(4-Фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 72-(4-Fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide 7

Соединение 7d (46 мг; 0,11 ммоль) и ацетат калия (21 мг; 0,21 ммоль) добавляли к уксусной кислоте (1 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 130°С в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 7 (16 мг; выход: 36%).Compound 7d (46 mg; 0.11 mmol) and potassium acetate (21 mg; 0.21 mmol) were added to acetic acid (1 ml), and the reaction solution was reacted at 130° C. for 4 hours. The reaction solution was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 7 (16 mg; yield: 36%).

MS m/z (ESI): 407,9 [М+1].MS m/z (ESI): 407.9 [M+1].

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.08-8.07 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H),6.89 (d, 1H), 2.21 (s, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.08-8.07 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05-7.00 (m , 1H), 6.89 (d, 1H), 2.21 (s, 3H).

Пример 8Example 8

2-(4-Фтор-2-метоксифенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 82-(4-Fluoro-2-methoxyphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 8

В соответствии с путем синтеза из примера 6 исходное соединение 2-метил-4-(трифторметокси)фенол на стадии 3 заменяли на соединение 4-фтор-2-метоксифенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 8 (20 мг).According to the synthetic route of Example 6, the starting compound 2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenol was replaced in Step 3 with 4-fluoro-2-methoxyphenol, thus obtaining the title compound 8 (20 mg).

MS m/z (ESI): 424,1 [М+1].MS m/z (ESI): 424.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.07 (d, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.53-7.49 (m, 2Н), 7.26 (q, 1Н), 7.03 (dd, 1H), 6.97 (s, 1Н), 6.83-6.79 (m, 1Н), 2.89 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.07 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.26 (q, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 2.89 (s, 3H).

Пример 9Example 9

2-(4-Фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 92-(4-Fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 9

В соответствии с путем синтеза из примера 6 исходное соединение 2-метил-4-(трифторметокси)фенол на стадии 3 заменяли на соединение 4-фтор-2-метилфенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 9 (65 мг).According to the synthesis route of Example 6, the starting compound 2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenol was replaced in Step 3 with 4-fluoro-2-methylphenol, thus obtaining the title compound 9 (65 mg).

MS m/z (ESI): 408,1 [М+1].MS m/z (ESI): 408.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.05 (d, 1Н), 7.90 (d, 1Н), 7.54 (d, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.11 (dd, 1Н), 6.99-7.07 (m, 2Н), 6.97 (s, 1Н), 2.22 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.99- 7.07 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 2.22 (s, 3H).

Пример 10Example 10

N-(6-Оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-2-(4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид 10N-(6-Oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-2-(4-(trifluoromethoxy)phenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzamide 10

В соответствии с путем синтеза из примера 6 исходное соединение 2-метил-4-(трифторметокси)фенол на стадии 3 заменяли на соединение 4-трифторметоксифенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 10 (18 мг).According to the synthetic route of Example 6, the starting compound 2-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenol was replaced in Step 3 with 4-trifluoromethoxyphenol, thus obtaining the title compound 10 (18 mg).

MS m/z (ESI): 460,0 [М+1].MS m/z (ESI): 460.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.03 (d, 1Н), 7.93 (d, 1Н), 7.65-7.63 (m, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.35-7.32 (m, 3Н), 7.19-7.16 (m, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H ), 7.19-7.16 (m, 2H).

Пример 11Example 11

5-Хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 115-Chloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 11

Стадия 1Stage 1

5-Хл ор-2-фтор-4-(трифторметил)бензоилхлорид 11а5-Chl op-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride 11а

Соединение 2b (5,00 г; 20,6 ммоль) добавляли к 15 мл тионилхлорида и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение 11а (5,38 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.Compound 2b (5.00 g; 20.6 mmol) was added to 15 ml of thionyl chloride, and the reaction solution was reacted at 80° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound 11a (5.38 g), which was used directly in the next step without purification.

Стадия 2Stage 2

5-Хлор-2-фтор-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 11b5-Chloro-2-fluoro-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 11b

5-Аминопиридазин-3-он (3,06 г; 24,8 ммоль; Shanghai Medicilon Inc.) растворяли в 40 мл N-метилпирролидона. Полученный раствор охлаждали до 0°С и медленно порциями добавляли гидрид натрия (2,06 г; 51,5 ммоль; чистота: 60%). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Соединение 11а (5,38 г; 20,6 ммоль) растворяли в 3 мл N-метилпирролидона и полученный раствор медленно по каплям добавляли к указанному выше реакционному раствору, который затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор, содержащий указанное в заголовке соединение 11b, использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.5-Aminopyridazin-3-one (3.06 g; 24.8 mmol; Shanghai Medicilon Inc.) was dissolved in 40 ml of N-methylpyrrolidone. The resulting solution was cooled to 0° C. and sodium hydride (2.06 g; 51.5 mmol; purity: 60%) was slowly added in portions. The reaction solution was stirred at 0° C. for 30 minutes. Compound 11a (5.38 g, 20.6 mmol) was dissolved in 3 ml of N-methylpyrrolidone, and the resulting solution was slowly added dropwise to the above reaction solution, which was then stirred at room temperature overnight. The reaction solution containing the title compound 11b was used directly in the next step without purification.

Стадия 3Stage 3

5-Хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 11с5-Chloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 11c

4-Фтор-2-метоксифенол (2,34 г; 16,5 ммоль; Tokyo Chemical Industry (Shanghai) Co., Ltd.) и карбонат цезия (6,71 г; 20,6 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) добавляли непосредственно в реакционный раствор, содержащий соединение 11b. В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 60°С в течение ночи и затем проводили охлаждение до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (250 мл) и реакционный раствор промывали водой (100 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 11 с (3,0 г; выход: 32%).4-Fluoro-2-methoxyphenol (2.34 g; 16.5 mmol; Tokyo Chemical Industry (Shanghai) Co., Ltd.) and cesium carbonate (6.71 g; 20.6 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc. .) was added directly to the reaction solution containing compound 11b. The reaction solution was reacted at 60° C. overnight and then cooled to room temperature. Ethyl acetate (250 ml) was added and the reaction solution was washed with water (100 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 11c (3.0 g; yield: 32%).

MS m/z (ESI): 458,1 [М+1].MS m/z (ESI): 458.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1Н), 11.03 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.27 (dd, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 7.15 (dd, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 6.87-6.82 (m, 1Н), 3.71 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.87 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H).

Пример 12Example 12

5-Хлор-2-(2-циклопропокси-4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 125-Chloro-2-(2-cyclopropoxy-4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 12

Стадия 1Stage 1

1-Бром-2-циклопропокси-4-фторбензол 12b1-Bromo-2-cyclopropoxy-4-fluorobenzene 12b

2-Бром-5-фторфенол 12а (2 г; 10,5 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), циклопропилбромид (5 г; 41,3 ммоль; Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.), карбонат цезия (7 г; 21,5 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) и иодид калия (180 мг; 1,1 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (10 мл). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие, используя микроволновой реактор при 130°С в течение 1,5 часа, и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (20 мл) и реакционный раствор промывали водой (20 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 12b (3,0 г; выход: 70%).2-Bromo-5-fluorophenol 12a (2 g; 10.5 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), cyclopropyl bromide (5 g; 41.3 mmol; Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.), cesium carbonate (7 g; 21.5 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) and potassium iodide (180 mg; 1.1 mmol) were added to N,N-dimethylformamide (10 ml). The reaction solution was reacted using a microwave reactor at 130° C. for 1.5 hours, and then cooled to room temperature. Ethyl acetate (20 ml) was added and the reaction solution was washed with water (20 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 12b (3.0 g; yield: 70%).

Стадия 2Stage 2

2-Циклопропокси-4-фторфенол 12с2-Cyclopropoxy-4-fluorophenol 12c

Соединение 12b (1,85 г; 8 ммоль) и триизопропилборат (1,96 г; 10,4 ммоль; Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.) добавляли к 20 мл тетрагидрофурана. Воздух в реакционной колбе заменяли на аргон. Реакционный раствор охлаждали до -78°С, затем медленно по каплям в течение 20 минут добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор; 7,5 мл; 12 ммоль). Реакционный раствор оставляли нагреваться естественным образом до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли 50 мл метанола и перекись водорода (30 масс. %-ную; 11 мл) и по каплям добавляли 10%-ный раствор гидроксида натрия (50 мл). По завершении добавления добавляли 400 мл насыщенного раствора хлорида натрия и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 12b (1,0 г; выход: 74%).Compound 12b (1.85 g; 8 mmol) and triisopropyl borate (1.96 g; 10.4 mmol; Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.) were added to 20 ml of tetrahydrofuran. The air in the reaction flask was replaced with argon. The reaction solution was cooled to -78°C, then n-butyl lithium (1.6 M solution; 7.5 ml; 12 mmol) was added slowly dropwise over 20 minutes. The reaction solution was allowed to naturally warm to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was cooled to 0° C. in an ice bath. 50 ml of methanol and hydrogen peroxide (30% by weight; 11 ml) were added and 10% sodium hydroxide solution (50 ml) was added dropwise. After completion of the addition, 400 ml of a saturated sodium chloride solution was added, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (200 ml×3). The organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate solution (150 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 12b (1.0 g; yield: 74%).

Стадия 3Stage 3

5-Хлор-2-(2-циклопропокси-4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 125-Chloro-2-(2-cyclopropoxy-4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 12

Соединение 11b (700 мг; 2,1 ммоль), соединение 12с (300 мг; 1,78 ммоль) и карбонат цезия (700 мг; 2,1 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) добавляли к 7 мл N-метилпирролидона. В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (20 мл) и реакционный раствор промывали водой (10 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 12 (300 мг; выход: 30%).Compound 11b (700 mg; 2.1 mmol), compound 12c (300 mg; 1.78 mmol) and cesium carbonate (700 mg; 2.1 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) were added to 7 ml of N-methylpyrrolidone . The reaction solution was reacted at 80°C for 1 hour and then cooled to room temperature. Ethyl acetate (20 ml) was added and the reaction solution was washed with water (10 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 12 (300 mg; yield: 30%).

MS m/z (ESI): 484,0 [М+1].MS m/z (ESI): 484.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.84 (s, 1Н), 10.99 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.87 (s, 1Н), 7.30-7.19 (m, 3Н), 6.96 (s, 1Н), 6.85-6.83 (m, 1Н), 3.90-3.88 (m, 3Н), 0.74-0.70 (m, 1Н), 0.40-0.38 (m, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.84 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 3H) , 6.96 (s, 1Н), 6.85-6.83 (m, 1Н), 3.90-3.88 (m, 3Н), 0.74-0.70 (m, 1Н), 0.40-0.38 (m, 1Н).

Пример 13Example 13

5-Хлор-2-(4-фтор-2-метилбензил)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 135-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylbenzyl)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 13

Стадия 1Stage 1

(4-Фтор-2-метилфенил)магния бромид 13b(4-Fluoro-2-methylphenyl)magnesium bromide 13b

Очищенную пластинку магния (760 мг; 31,7 ммоль; Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.) разрезали на небольшие кусочки и добавляли к тетрагидрофурану (80 мл) в атмосфере аргона. По каплям при комнатной температуре добавляли триметилхлорсилан (345 мг; 3,17 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), затем добавляли 1-бром-4-фтор-2-метилбензол 13а (1,5 г; 7,9 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.). После инициации реакции посредством нагревания, добавляли дополнительное количество соединения 13а (4,5 г; 23,7 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.). Реакционный раствор нагревали до 45°С и взаимодействие осуществляли в течение 1 часа. Пластинка магния полностью исчезала, и получали серую гомогенную жидкость, т.е. раствор указанного в заголовке соединения 13b (0,4 М; 80 мл), который использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.The purified magnesium plate (760 mg; 31.7 mmol; Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.) was cut into small pieces and added to tetrahydrofuran (80 ml) under argon. Trimethylchlorosilane (345 mg; 3.17 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was added dropwise at room temperature followed by 1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene 13a (1.5 g; 7.9 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.). After initiating the reaction by heating, additional compound 13a (4.5 g; 23.7 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was added. The reaction solution was heated to 45°C and the interaction was carried out for 1 hour. The magnesium plate completely disappeared and a gray homogeneous liquid was obtained, i.e. a solution of the title compound 13b (0.4 M; 80 ml) which was used directly in the next step without purification.

Стадия 2Stage 2

2-Бром-4-хлор-5-(трифторметил)бензальдегид 13d2-Bromo-4-chloro-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde 13d

Тетрагидрофуран (100 мл) и гексаметилдисилазид лития (1 М; 120 мл; 120 ммоль; Titan Scientific Co., Ltd.) охлаждали до -78°C в атмосфере аргона. По каплям добавляли 4-бром-2-хлор-1-(трифторметил)бензол 13с (25 г; 96,36 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), реакционный раствор выдерживали при этой низкой температуре и осуществляли взаимодействие в течение 2 часов. По каплям добавляли N,N-диметилформамид (14,1 г; 192,9 ммоль; J&K Scientific Ltd.), реакционный раствор постепенно нагревали до комнатной температуры и осуществляли взаимодействие в течение 16 часов. Добавляли воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 13d (3,14 г; выход: 28%).Tetrahydrofuran (100 ml) and lithium hexamethyldisilazide (1 M; 120 ml; 120 mmol; Titan Scientific Co., Ltd.) were cooled to -78° C. under argon. 4-Bromo-2-chloro-1-(trifluoromethyl)benzene 13c (25 g; 96.36 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was added dropwise, the reaction solution was kept at this low temperature and reacted for 2 hours . N,N-dimethylformamide (14.1 g; 192.9 mmol; J&K Scientific Ltd.) was added dropwise, the reaction solution was gradually warmed to room temperature, and reacted for 16 hours. Water was added and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 13d (3.14 g; yield: 28%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H),8.23(s, 1Н),7.87 (s, 1Н). ^1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.87 (s, 1H).

Стадия 3Stage 3

(2-Бром-4-хлор-5-(трифторметил)фенил)(4-фтор-2-метилфенил)метанол 13е Соединение 13d (900 мг; 3,13 ммоль) растворяли в тетра гидрофура не (10 мл). По каплям добавляли свежеприготовленный раствор соединения 13b (7,97 ммоль; 19,92 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (10 мл*3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 13е (900 мг; выход: 72%).(2-Bromo-4-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl)(4-fluoro-2-methylphenyl)methanol 13e Compound 13d (900 mg; 3.13 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). A freshly prepared solution of compound 13b (7.97 mmol; 19.92 ml) was added dropwise, and the reaction solution was reacted at room temperature for 1 hour. Saturated ammonium chloride solution was added and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (10 ml*3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 13e (900 mg; yield: 72%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.04 (s,1H), 7.93 (s, 1Н), 7.0-7.03 (m, 1Н), 6.87-6.90 (m, 2Н), 6.17 (s, 1H),2.5(s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.0-7.03 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 6.17 (s, 1H) ,2.5(s, 3H).

Стадия 4Stage 4

1-Бром-5-хлор-2-(4-фтор-2-метилбензил)-4-(трифторметил)бензол 13f1-Bromo-5-chloro-2-(4-fluoro-2-methylbenzyl)-4-(trifluoromethyl)benzene 13f

Соединение 13е (4 г; 10,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл; Titan Scientific Co., Ltd.) и затем по каплям добавляли триэтилсилан (6 мл; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 0°С в течение 1 часа. Добавляли воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 13f (3,2 г; выход: 83%).Compound 13e (4 g; 10.1 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 ml). The resulting solution was cooled to 0° C., trifluoroacetic acid (10 ml; Titan Scientific Co., Ltd.) was added, and then triethylsilane (6 ml; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was added dropwise. The reaction solution was reacted at 0° C. for 1 hour. Water was added and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (10 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 13f (3.2 g; yield: 83%).

Стадия 5Stage 5

Метил-5-хлор-2-(4-фтор-2-метилбензил)-4-(трифторметил)бензоат 13gMethyl 5-chloro-2-(4-fluoro-2-methylbenzyl)-4-(trifluoromethyl)benzoate 13g

Соединение 13f (3,3 г; 8,64 ммоль) растворяли в метаноле (60 мл). Добавляли ацетат палладия (388,31 мг; 1,73 ммоль; J&K Scientific Ltd.), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (960 мг; 1,73 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) и триэтиламин (2,63 г; 25,94 ммоль; Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.). Реакционную систему подсоединяли к баллону с окисью углерода и взаимодействие осуществляли при 60°С в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 13g (2,2 г; выход: 71%).Compound 13f (3.3 g; 8.64 mmol) was dissolved in methanol (60 ml). Palladium acetate (388.31 mg; 1.73 mmol; J&K Scientific Ltd.), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (960 mg; 1.73 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) and triethylamine ( 2.63 g, 25.94 mmol, Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.). The reaction system was connected to a balloon of carbon monoxide and the interaction was carried out at 60°C for 16 hours. The reaction solution was filtered through diatomaceous earth. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 13g (2.2 g; yield: 71%).

MS m/z (ESI): 359,1 [М-1].MS m/z (ESI): 359.1 [M-1].

Стадия 6Stage 6

5-Хлор-2-(4-фтор-2-метилбензил)-4-(трифторметил)бензойная кислота 13h5-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylbenzyl)-4-(trifluoromethyl)benzoic acid 13h

Соединение 13g (2,2 г; 6,1 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и воде (20 мл), затем добавляли раствор гидроксида натрия (5 М; 6 мл; 30 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 40°С и осуществляли взаимодействие в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали, рН подводили до 2, используя 4 М раствор соляной кислоты, и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение 13h (2,1 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. MS m/z (ESI): 345,1 [М-1].Compound 13g (2.2 g; 6.1 mmol) was dissolved in methanol (40 ml) and water (20 ml), then sodium hydroxide solution (5 M; 6 ml; 30 mmol) was added. The reaction solution was heated to 40° C. and reacted for 3 hours. The reaction solution was cooled, the pH was adjusted to 2 using 4 M hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane (10 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound 13h (2.1 g) which was used directly in the next step without purification. MS m/z (ESI): 345.1 [M-1].

Стадия 7Stage 7

5-Хлор-N-(6-хлорпиридазин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилбензил)-4-(трифторметил)бензамид 13i5-Chloro-N-(6-chloropyridazin-4-yl)-2-(4-fluoro-2-methylbenzyl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 13i

Соединение 13h (300 мг; 0,87 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл), затем добавляли одну каплю N,N-диметилформамида. По каплям добавляли тионилхлорид (2 мл; Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.) в ледяной бане. В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение ночи и затем выполняли концентрирование при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в пиридине (2 мл), затем добавляли 4 амино-6-хлорпиридазин (168 мг; 1,3 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение ночи и затем выполняли концентрирование при пониженном давлении. Добавляли воду (20 мл) и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение 13i (260 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.Compound 13h (300 mg; 0.87 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 ml), then one drop of N,N-dimethylformamide was added. Thionyl chloride (2 ml; Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.) was added dropwise in an ice bath. The reaction solution was reacted at room temperature overnight and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in pyridine (2 ml), then 4-amino-6-chloropyridazine (168 mg; 1.3 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was added. The reaction solution was reacted at room temperature overnight and then concentrated under reduced pressure. Water (20 ml) was added and the resulting solution was extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude compound 13i (260 mg) which was used directly in the next step without purification.

MS m/z (ESI): 458,1 [М+1].MS m/z (ESI): 458.1 [M+1].

Стадия 8Stage 8

5-Хлор-2-(4-фтор-2-метилбензил)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 135-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylbenzyl)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 13

Соединение 13i (260 мг; 0,57 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5 мл), затем добавляли ацетат калия (112 мг; 1,14 ммоль) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 130°С в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Voters 2767-SQ Detecor2; система элюентов: бикарбонат аммония, вода, ацетонитрил), получая указанное в заголовке соединение 13 (10 мг; выход за две стадии: 2,6%).Compound 13i (260 mg; 0.57 mmol) was dissolved in acetic acid (5 ml), then potassium acetate (112 mg; 1.14 mmol) was added and the reaction solution was reacted at 130° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (Voters 2767-SQ Detecor2; eluent system: ammonium bicarbonate, water, acetonitrile) to give the title compound 13 (10 mg; two-step yield: 2.6 %).

MS m/z (ESI): 440,1 [М+1].MS m/z (ESI): 440.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.90-7.91 (m, 1Н), 7.81 (m, 1Н), 7.59 (m, 1Н), 7.39 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 1Н), 6.85-6.88 (m, 1Н), 6.78-6.79 (m, 1Н), 4.63 (m, 1Н), 4.19 (s, 2Н), 2.20 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.90-7.91 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H ), 6.85-6.88 (m, 1Н), 6.78-6.79 (m, 1Н), 4.63 (m, 1Н), 4.19 (s, 2Н), 2.20 (s, 3Н).

Пример 14Example 14

5-Хлор-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 145-Chloro-2-(2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 14

Стадия 1Stage 1

2-Фтор-1-нитро-4-(трифторметокси)бензол 14b2-Fluoro-1-nitro-4-(trifluoromethoxy)benzene 14b

1-Фтор-3-(трифторметокси)бензол 14а (5 г; 27,76 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) растворяли в серной кислоте (20 мл) и полученный раствор охлаждали в ледяной бане. Порциями добавляли нитрат калия (7 г; 69,2 ммоль), реакционный раствор оставляли нагреваться естественным образом до комнатной температуры и взаимодействие осуществляли в течение ночи. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, перемешивали в течение 30 минут, трижды экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха путем упаривания на роторном испарителе, получая неочищенную смесь (5,8 г), содержащую соединение 14b.1-Fluoro-3-(trifluoromethoxy)benzene 14a (5 g; 27.76 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was dissolved in sulfuric acid (20 ml) and the resulting solution was cooled in an ice bath. Potassium nitrate (7 g; 69.2 mmol) was added in portions, the reaction solution was allowed to warm naturally to room temperature, and reaction was carried out overnight. The reaction solution was poured into ice water, stirred for 30 minutes, extracted three times with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and concentrated to dryness by rotary evaporation to give a crude mixture (5.8 g) containing compound 14b.

Стадия 2Stage 2

2-Фтор-4-(трифторметокси)анилин 14с2-Fluoro-4-(trifluoromethoxy)aniline 14c

Неочищенную смесь (5,8 г; 25,7 ммоль), содержащую соединение 14b, растворяли в метаноле (80 мл). Полученный раствор продували азотом и добавляли катализатор Pd/C (1,54 г; 14,47 ммоль). Полученный раствор трижды продували водородом и реакцию гидрирования осуществляли при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая неочищенную смесь (3,5 г), содержащую указанное в заголовке соединение 14с.The crude mixture (5.8 g; 25.7 mmol) containing compound 14b was dissolved in methanol (80 ml). The resulting solution was purged with nitrogen and Pd/C catalyst (1.54 g; 14.47 mmol) was added. The resulting solution was purged with hydrogen three times, and the hydrogenation reaction was carried out at room temperature overnight. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give a crude mixture (3.5 g) containing the title compound 14c.

Стадия 3Stage 3

1-Бром-2-фтор-4-(трифторметокси)бензол 14d1-Bromo-2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)benzene 14d

Смесь (3,4 г; 17,4 ммоль), содержащую соединение 14с, растворяли в ацетонитриле (40 мл), затем добавляли бромид меди (4,67 г; 20,9 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) и трет-бутилнитрит (2,16 г; 20,9 ммоль). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 60°С в течение 0,5 часа и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая смесь (1,3 г), содержащую указанное в заголовке соединение 14d.A mixture (3.4 g, 17.4 mmol) containing compound 14c was dissolved in acetonitrile (40 ml), then copper bromide (4.67 g, 20.9 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) and t -butyl nitrite (2.16 g; 20.9 mmol). The reaction solution was reacted at 60°C for 0.5 hour and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to obtain a mixture (1.3 g) containing the title compound 14d.

Стадия 4Stage 4

2-(2-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан 14е2-(2-Fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 14е

Смесь (3 г; 11,6 ммоль), содержащую соединение 14d, растворяли в 1,4-диоксане (50 мл), затем добавляли пинаколдиборат (4,4 г; 17,3 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(М) (424 мг; 0,58 ммоль) и ацетат калия (3,41 г; 34,7 ммоль). Реакционный раствор трижды продували аргоном и взаимодействие осуществляли при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая смесь (950 мг), содержащую указанное в заголовке соединение 14е.A mixture (3 g; 11.6 mmol) containing compound 14d was dissolved in 1,4-dioxane (50 ml), then pinacol diborate (4.4 g; 17.3 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was added, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(M) (424 mg; 0.58 mmol) and potassium acetate (3.41 g; 34.7 mmol). The reaction solution was purged with argon three times and the interaction was carried out at 100° C. overnight. The reaction solution was filtered through diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give a mixture (950 mg) containing the title compound 14e.

Стадия 5Stage 5

2-Фтор-4-(трифторметокси)фенол 14f2-Fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenol 14f

Смесь (950 мг; 3,1 ммоль), содержащую соединение 14е, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), затем добавляли раствор гидроксида натрия (621 мг; 15,5 ммоль; 5 мл). Полученный раствор охлаждали в ледяной бане. По каплям добавляли перекись водорода (3,1 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение ночи. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая смесь (220 мг), содержащую указанное в заголовке соединение 14f.A mixture (950 mg; 3.1 mmol) containing compound 14e was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), then sodium hydroxide solution (621 mg; 15.5 mmol; 5 ml) was added. The resulting solution was cooled in an ice bath. Hydrogen peroxide (3.1 ml) was added dropwise, and the reaction solution was reacted at room temperature overnight. The organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate solution (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to obtain a mixture (220 mg) containing the title compound 14f.

Стадия 6Stage 6

Метил-5-хлор-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензоат 14gMethyl 5-chloro-2-(2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzoate 14g

Соединение 2 с (300 мг; 1,2 ммоль) и смесь (229 мг; 1,2 ммоль), содержащую соединение 14f, добавляли к N,N-диметилформамиду (5 мл), затем добавляли карбонат цезия (571 мг; 1,8 ммоль). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 100°С в течение 1 часа, охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая смесь (440 мг), содержащую указанное в заголовке соединение 14д.Compound 2c (300 mg; 1.2 mmol) and a mixture (229 mg; 1.2 mmol) containing compound 14f were added to N,N-dimethylformamide (5 ml), then cesium carbonate (571 mg; 1. 8 mmol). The reaction solution was reacted at 100°C for 1 hour, cooled and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give a mixture (440 mg) containing the title compound 14e.

Стадия 7Stage 7

5-Хлор-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензойная кислота 14h5-Chloro-2-(2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzoic acid 14h

Соединение 14g (400 мг; 0,92 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), затем добавляли раствор гидроксида лития (194 мг; 4,6 ммоль; 1 мл). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение 4 часов, концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли воду (5 мл). Значение рН полученного раствора подводили до 4, используя разбавленную соляную кислоту, и трижды экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая смесь (340 мг), содержащую указанное в заголовке соединение 14h, которую использовали непосредственно на следующей стадии.Compound 14g (400 mg; 0.92 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), then lithium hydroxide solution (194 mg; 4.6 mmol; 1 ml) was added. The reaction solution was reacted at room temperature for 4 hours, concentrated under reduced pressure, then water (5 ml) was added. The resulting solution was adjusted to pH 4 using dilute hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate (20 ml x 3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a mixture (340 mg) containing the title compound 14h, which was used directly in the next step.

Стадия 8Stage 8

5-Хлор-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензоилхлорид 14i5-Chloro-2-(2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride 14i

Соединение 14h (80 мг; 0,19 ммоль) растворяли в тионилхлориде (2 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, получая смесь (80 мг), содержащую указанное в заголовке соединение 14i, которую использовали непосредственно на следующей стадии.Compound 14h (80 mg; 0.19 mmol) was dissolved in thionyl chloride (2 ml), and the reaction solution was reacted at 80° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a mixture (80 mg) containing the title compound 14i, which was used directly in the next step.

Стадия 9Stage 9

5-Хлор-N-(6-хлорпиридазин-4-ил)-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенокси)-4-(трифторметил)бензамид 14j5-Chloro-N-(6-chloropyridazin-4-yl)-2-(2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenoxy)-4-(trifluoromethyl)benzamide 14j

4-Амино-6-хлорпиридазин (31 мг; 0,24 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и полученный раствор охлаждали в ледяной бане. Добавляли гидрид натрия (13 мг; 0,34 ммоль; чистота: 60%) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие в течение 30 минут. По каплям добавляли раствор (2 мл) соединения 14i в тетрагидрофуране и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Добавляли воду (10 мл) и этилацетат (20 мл), органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая смесь (65 мг), содержащую указанное в заголовке соединение 14j.4-Amino-6-chloropyridazine (31 mg; 0.24 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml) and the resulting solution was cooled in an ice bath. Sodium hydride (13 mg; 0.34 mmol; purity: 60%) was added and the reaction solution was reacted for 30 minutes. A solution (2 ml) of compound 14i in tetrahydrofuran was added dropwise, and the reaction solution was reacted at room temperature overnight under argon. Water (10 ml) and ethyl acetate (20 ml) were added, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give a mixture (65 mg) containing the title compound 14j.

Стадия 10Stage 10

5-Хлор-2-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 145-Chloro-2-(2-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 14

Смесь (65 мг; 0,12 ммоль), содержащую соединение 14j, растворяли в уксусной кислоте (3 мл), затем добавляли ацетат калия (60 мг; 0,61 ммоль) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 130°С в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ Detecor2, система элюентов: бикарбонат аммония, вода, ацетонитрил), получая указанное в заголовке соединение 14 (8 мг; выход: 11%).A mixture (65 mg; 0.12 mmol) containing compound 14j was dissolved in acetic acid (3 ml), then potassium acetate (60 mg; 0.61 mmol) was added, and the reaction solution was reacted at 130° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (Waters 2767-SQ Detecor2, eluent system: ammonium bicarbonate, water, acetonitrile) to give the title compound 14 (8 mg; yield: 11%).

MS m/z (ESI): 512,0 [М+1].MS m/z (ESI): 512.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.02 (d, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.37-7.27 (m, 2Н), 7.19 (d, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.02 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, 1H).

Пример 15Example 15

5-Хлор-2-(4-фтор-2-(трифторметокси)фенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 155-Chloro-2-(4-fluoro-2-(trifluoromethoxy)phenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 15

Стадия 1Stage 1

1-Метокси-2-(трифторметокси)бензол 15b1-Methoxy-2-(trifluoromethoxy)benzene 15b

2-(Трифторметокси)фенол 15а (5 г; 28,1 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), затем добавляли метилиодид (4,78 г; 33,7 ммоль) и карбонат калия (7,75 г; 56,1594 ммоль). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли этилацетат и воду и водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, четыре раза промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха путем упаривания на роторном испарителе, получая указанное в заголовке соединение 15b (5,1 г; выход: 94%).2-(Trifluoromethoxy)phenol 15a (5 g; 28.1 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was dissolved in N,N-dimethylformamide (50 ml), then methyl iodide (4.78 g; 33.7 mmol) was added and potassium carbonate (7.75 g; 56.1594 mmol). The reaction solution was reacted at 80° C. for 1 hour. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed four times with water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness by rotary evaporation to give the title compound 15b (5.1 g; yield: 94%).

Стадия 2Stage 2

1-Метокси-4-нитро-2-(трифторметокси)бензол 15с1-Methoxy-4-nitro-2-(trifluoromethoxy)benzene 15с

Нитрат натрия (2,26 г; 26,6 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (50 мл). Полученный раствор охлаждали в ледяной бане и добавляли раствор (10 мл) соединения 15b (5,1 г; 26,5 ммоль) в трифторуксусной кислоте. В реакционном растворе осуществляли взаимодействие в ледяной бане в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл) и этилацетат (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия до нейтрального значения рН, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 15 с (5,3 г; выход: 84%).Sodium nitrate (2.26 g; 26.6 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (50 ml). The resulting solution was cooled in an ice bath and a solution (10 ml) of compound 15b (5.1 g; 26.5 mmol) in trifluoroacetic acid was added. The reaction solution was reacted in an ice bath for 1 hour and at room temperature for 3 hours. Water (50 ml) and ethyl acetate (50 ml) were added to the reaction solution. The organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate until neutral pH, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound 15c (5.3 g; yield: 84%).

Стадия 3Stage 3

4-Метокси-3-(трифторметокси)анилин 15d4-Methoxy-3-(trifluoromethoxy)aniline 15d

Соединение 15с (5,3 г; 22,3 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл), затем добавляли концентрированную соляную кислоту (0,5 мл) и катализатор Pd/C (500 мг). Полученный раствор трижды продували водородом и осуществляли реакцию гидрирования при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 15d (3,1 г; выход: 67%).Compound 15c (5.3 g; 22.3 mmol) was dissolved in methanol (100 ml), then concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) and Pd/C catalyst (500 mg) were added. The resulting solution was purged with hydrogen three times, and a hydrogenation reaction was carried out at room temperature for 4 hours. The reaction solution was filtered through diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 15d (3.1 g; yield: 67%).

Стадия 4Stage 4

4-Фтор-1-метокси-2-(трифторметокси)бензол 15е Соединение 15d (800 мг; 3,9 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору воды (15 мл), фтороборной кислоты (1,51 г; 7,0 ммоль; чистота: 40%) и соляной кислоты (687 мг; 7,0 ммоль). Полученный раствор охлаждали в ледяной бане. По каплям добавляли раствор нитрита натрия (280 мг; 4,06 ммоль; 2 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие в ледяной бане в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали и осадок на фильтре сушили. Твердое вещество нагревали до 130°С в атмосфере азота, оно постепенно плавилось и становилось красным, и осуществляли взаимодействие в течение 1 часа. После охлаждения системы, в которой проводили реакцию, полученный продукт растворяли в дихлорметане, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 15е (600 мг; выход: 74%).4-Fluoro-1-methoxy-2-(trifluoromethoxy)benzene 15e Compound 15d (800 mg; 3.9 mmol) was added to a stirred solution of water (15 ml), fluoroboric acid (1.51 g; 7.0 mmol; purity : 40%) and hydrochloric acid (687 mg; 7.0 mmol). The resulting solution was cooled in an ice bath. Sodium nitrite solution (280 mg; 4.06 mmol; 2 ml) was added dropwise, and the reaction solution was reacted in an ice bath for 2 hours. The reaction solution was filtered, and the filter cake was dried. The solid was heated to 130° C. under a nitrogen atmosphere, it gradually melted and turned red, and reacted for 1 hour. After cooling the reaction system, the resulting product was dissolved in dichloromethane, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound 15e (600 mg; yield: 74%).

Стадия 5Stage 5

4-Фтор-2-(трифторметокси)фенол 15f4-Fluoro-2-(trifluoromethoxy)phenol 15f

Соединение 15е (300 мг; 1,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и полученный раствор охлаждали в ледяной бане. Добавляли раствор трибромида бора (1 М; 7 мл), реакционный раствор оставляли нагреваться естественным образом до комнатной температуры и осуществляли взаимодействие в течение ночи. Реакционный раствор по каплям добавляли к метанолу и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 15f (100 мг; выход: 36%).Compound 15e (300 mg; 1.4 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 ml) and the resulting solution was cooled in an ice bath. Was added a solution of boron tribromide (1 M; 7 ml), the reaction solution was left to warm naturally to room temperature and carried out the interaction during the night. The reaction solution was added dropwise to methanol and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 15f (100 mg; yield: 36%).

Стадия 6Stage 6

5-Хлор-2-(4-фтор-2-(трифторметокси)фенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 155-Chloro-2-(4-fluoro-2-(trifluoromethoxy)phenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 15

Соединение 15f (300 мг; 0,89 ммоль) добавляли к N-метилпирролидону (3 мл), затем добавляли соединение 11b (140 мг; 0,71 ммоль) и карбонат цезия (291 мг; 0,9 ммоль). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду (10 мл) и этилацетат (20 мл), органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ Detecor2; система элюентов: бикарбонат аммония, вода, ацетонитрил), получая указанное в заголовке соединение 15 (40 мг; выход: 11%).Compound 15f (300 mg; 0.89 mmol) was added to N-methylpyrrolidone (3 ml), then compound 11b (140 mg; 0.71 mmol) and cesium carbonate (291 mg; 0.9 mmol) were added. The reaction solution was reacted at 80° C. for 1 hour. Water (10 ml) and ethyl acetate (20 ml) were added to the reaction solution, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters 2767-SQ Detecor2; eluent system: ammonium bicarbonate, water, acetonitrile) to give the title compound 15 (40 mg; yield: 11%).

MS m/z (ESI): 512,0 [М+1].MS m/z (ESI): 512.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.03 (d, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.46 (d, 1Н), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.03 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H ).

Пример 16Example 16

2-(4-Фтор-2-метоксифенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 162-(4-Fluoro-2-methoxyphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide 16

В соответствии с путем синтеза из примера 2 исходное соединение 5-хлор-2-фтор-4-(трифторметил)бензойную кислоту на стадии 2 заменяли на соединение 2-фтор-5-(трифторметил)бензойную кислоту, а исходное соединение 4-фтор-2-метил-фенол на стадии 3 заменяли на 4-фтор-2-метокси-фенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 16 (27 мг).In accordance with the synthesis path of example 2, the starting compound 5-chloro-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid in step 2 was replaced by the compound 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid, and the starting compound 4-fluoro- 2-methyl-phenol in step 3 was replaced by 4-fluoro-2-methoxy-phenol, thus obtaining the title compound 16 (27 mg).

MS m/z (ESI): 424,1 [М+1].MS m/z (ESI): 424.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.81 (s, 1Н), 10.90 (s, 1Н), 7.95 (d, 2Н), 7.76 (d, 1Н), 7.21-7.33 (m,2H), 7.15 (d, 1H), 6.72-6.90 (m, 2Н), 3.71 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.81 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.72-6.90 (m, 2H), 3.71 (s, 3H).

Пример 17Example 17

5-Хлор-2-((4-фтор-2-метоксифенил)тио)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 175-Chloro-2-((4-fluoro-2-methoxyphenyl)thio)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 17

С

WITH

В соответствии с путем синтеза из примера 2 исходное соединение 2-метил-4-фторфенол на стадии 3 заменяли на 2-метоксибензолтиол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 17 (35 мг).According to the synthetic route of Example 2, the starting compound 2-methyl-4-fluorophenol was replaced in Step 3 with 2-methoxybenzenethiol, thus obtaining the title compound 17 (35 mg).

MS m/z (ESI): 474,0 [М+1].MS m/z (ESI): 474.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.90 (s, 1Н), 11.06 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2Н), 6.93-6.89 (m, 1Н), 3.74 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.90 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H).

Пример 18Example 18

4-Хлор-5-фтор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензамид 184-Chloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)benzamide 18

В соответствии с путем синтеза из примера 1 исходное соединение 4,5-дихлор-2-фторбензойную кислоту на стадии 1 заменяли на соединение 4-хлор-2,5-дифторбензойную кислоту, получая таким образом указанное в заголовке соединение 18 (22 мг).According to the synthesis route of Example 1, the starting compound 4,5-dichloro-2-fluorobenzoic acid was replaced in step 1 with 4-chloro-2,5-difluorobenzoic acid, thus obtaining the title compound 18 (22 mg).

MS m/z (ESI): 408,0 [М+1].MS m/z (ESI): 408.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.81 (s, 1Н), 10.83 (s, 1Н), 7.90-7.89 (d, 1Н), 7.77-7.75 (d, 1Н), 7.19-7.16 (m, 2Н), 7.10-7.06 (m, 1Н), 6.90-6.81 (m, 1Н), 6.81-6.77 (m, 1Н), 3.71 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.81 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.90-7.89 (d, 1H), 7.77-7.75 (d, 1H), 7.19-7.16 (m , 2Н), 7.10-7.06 (m, 1Н), 6.90-6.81 (m, 1Н), 6.81-6.77 (m, 1Н), 3.71 (s, 3Н).

Пример 19Example 19

4-Хлор-5-фтор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензамид 194-Chloro-5-fluoro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)benzamide 19

В соответствии с путем синтеза из примера 1 исходное соединение 4,5-дихлор-2-фторбензойную кислоту на стадии 1 заменяли на соединение 4-хлор-2,5-дифторбензойную кислоту, а исходное соединение 2-метокси-4-фторфенол на стадии 3 заменяли на 2-метил-4-фторфенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 19 (9 мг) в виде белого твердого вещества.In accordance with the synthesis route from example 1, the starting compound 4,5-dichloro-2-fluorobenzoic acid in step 1 was replaced by the compound 4-chloro-2,5-difluorobenzoic acid, and the starting compound 2-methoxy-4-fluorophenol in step 3 was replaced by 2-methyl-4-fluorophenol, thus obtaining the title compound 19 (9 mg) as a white solid.

MS m/z (ESI): 392,1 [М+1].MS m/z (ESI): 392.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.81 (s, 1Н), 10.89 (s, 1Н), 7.87-7.86 (d, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.04-7.03 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1 H), 2.14 (s, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.81 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.87-7.86 (d, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H), 7.18-7.14 (m , 2H), 7.04–7.03 (m, 2H), 7.00–6.93 (m, 1H), 2.14 (s, 3H).

Пример 20Example 20

4-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензамид 204-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)benzamide 20

В соответствии с путем синтеза из примера 2 исходное соединение 5-хлор-2-фтор-4-(трифторметил)бензойную кислоту на стадии 2 заменяли на соединение 4-хлор-2-фторбензойную кислоту, получая таким образом указанное в заголовке соединение 20 (40 мг).According to the synthetic route of Example 2, the starting compound 5-chloro-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid was replaced in Step 2 with 4-chloro-2-fluorobenzoic acid, thus obtaining the title compound 20 (40 mg).

MS m/z (ESI): 374,1 [М+1].MS m/z (ESI): 374.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.79 (s, 1Н), 10.83 (s, 1H),7.89(s, 1Н), 7.67 (d, 1Н), 7.30 (d,1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.00-7.12 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 2.13 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.79 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.14- 7.22 (m, 2H), 7.00-7.12 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).

Пример 21Example 21

4-Хлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензамид 214-Chloro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)benzamide 21

В соответствии с путем синтеза из примера 2 исходное соединение 5-хлор-2-фтор-4-(трифторметил)бензойную кислоту на стадии 2 заменяли на соединение 4-хлор-2-фторбензойную кислоту, а исходное соединение 2-метил-4-фторфенол на стадии 3 заменяли на соединение 2-метокси-4-фторфенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 21 (40 мг).In accordance with the synthesis path of example 2, the starting compound 5-chloro-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid in step 2 was replaced by the compound 4-chloro-2-fluorobenzoic acid, and the starting compound 2-methyl-4-fluorophenol in step 3 was replaced by the compound 2-methoxy-4-fluorophenol, thus obtaining the title compound 21 (40 mg).

MS m/z (ESI): 390,1 [М+1].MS m/z (ESI): 390.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.79 (s, 1Н), 10.75 (s, 1H),7.92(s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.18-7.30 (m, 3Н), 7.10 (dd, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.72 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.79 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.72 (s, 3H).

Пример 22Example 22

2-(4-Фтор-2-метоксифенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид 222-(4-Fluoro-2-methoxyphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-5-(trifluoromethoxy)benzamide 22

В соответствии с путем синтеза из примера 1 исходное соединение 4,5-дихлор-2-фторбензойную кислоту на стадии 1 заменяли на соединение 2-фтор-5-(трифторметокси)бензойную кислоту, получая таким образом указанное в заголовке соединение 22 (5 мг).According to the synthesis route of Example 1, the starting compound 4,5-dichloro-2-fluorobenzoic acid was replaced in Step 1 with 2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid, thus obtaining the title compound 22 (5 mg) .

MS m/z (ESI): 440,1 [М+1].MS m/z (ESI): 440.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.05 (d, 1Н), 7.74 (d, 1Н), 7.54 (d, 1Н), 7.41-7.38 (m, 1Н), 7.26 (q, 1H), 7.03-7.00 (m, 1Н), 6.89 (d, 1Н), 6.81-6.77 (m, 1Н), 3.81 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.26 (q, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).

Пример 23Example 23

5-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензамид 235-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)benzamide 23

В соответствии с путем синтеза из примера 1 исходное соединение 4,5-дихлор-2-фторбензойную кислоту на стадии 1 заменяли на соединение 5-хлор-2-фторбензойную кислоту, получая таким образом указанное в заголовке соединение 23 (14 мг).According to the synthesis route of Example 1, the starting compound 4,5-dichloro-2-fluorobenzoic acid was replaced in Step 1 with 5-chloro-2-fluorobenzoic acid, thus obtaining the title compound 23 (14 mg).

MS m/z (ESI): 374,1 [М+1].MS m/z (ESI): 374.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.05 (d, 1Н), 7.76 (d, 1Н), 7.49-7.46 (m, 2Н), 7.07 (d, 1Н), 7.01-6.98 (m, 2Н), 6.78 (d, 1Н), 2.22 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H ), 6.78 (d, 1Н), 2.22 (s, 3Н).

Пример 24Example 24

2-(4-Фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5-(трифторметокси)бензамид 242-(4-Fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-5-(trifluoromethoxy)benzamide 24

В соответствии с путем синтеза из примера 1 исходное соединение 4,5-дихлор-2-фторбензойную кислоту на стадии 1 заменяли на соединение 2-фтор-5-(трифторметокси)бензойную кислоту, получая таким образом указанное в заголовке соединение 24 (7 мг).According to the synthetic route of Example 1, the starting compound 4,5-dichloro-2-fluorobenzoic acid was replaced in Step 1 with 2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid, thus obtaining the title compound 24 (7 mg) .

MS m/z (ESI): 424,1 [М+1].MS m/z (ESI): 424.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.05 (d, 1Н), 7.71 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.44-7.41 (m, 1Н), 7.11-6.97 (m, 3Н), 6.87 (d, 1Н), 2.23 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.05 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.11-6.97 (m, 3H ), 6.87 (d, 1Н), 2.23 (s, 3Н).

Пример 25Example 25

5-Фтор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензамид 255-Fluoro-2-(4-fluoro-2-methoxyphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)benzamide 25

В соответствии с путем синтеза из примера 1 исходное соединение 4,5-дихлор-2-фторбензойную кислоту на стадии 1 заменяли на соединение 2,5-дифторбензойную кислоту, получая таким образом указанное в заголовке соединение 25 (20 мг).According to the synthesis route of Example 1, the starting compound 4,5-dichloro-2-fluorobenzoic acid was replaced in step 1 with 2,5-difluorobenzoic acid, thus obtaining the title compound 25 (20 mg).

MS m/z (ESI): 374,0 [М+1].MS m/z (ESI): 374.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.78 (s, 1Н), 10.77 (s, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.45-7.55 (m, 1Н), 7.00-7.32 (m, 4Н), 6.65-6.85 (m, 2Н), 3.70 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.78 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.00-7.32 (m, 4H ), 6.65-6.85 (m, 2H), 3.70 (s, 3H).

Пример 26Example 26

5-Фтор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензамид 265-Fluoro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)benzamide 26

В соответствии с путем синтеза из примера 1 исходное соединение 4,5-дихлор-2-фторбензойную кислоту на стадии 1 заменяли на соединение 2,5-дифторбензойную кислоту, а исходное соединение 2-метокси-4-фторфенол на стадии 3 заменяли на 2-метил-4-фторфенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 26 (20 мг).In accordance with the synthesis path of example 1, the starting compound 4,5-dichloro-2-fluorobenzoic acid in step 1 was replaced by the compound 2,5-difluorobenzoic acid, and the starting compound 2-methoxy-4-fluorophenol in step 3 was replaced by 2- methyl-4-fluorophenol, thus obtaining the title compound 26 (20 mg).

MS m/z (ESI): 358,1 [М+1].MS m/z (ESI): 358.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.79 (s, 1Н), 10.85 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.50-7.60 (m, 1Н), 7.30-7.40 (m, 1Н), 7.08-7.19 (m, 2Н), 6.95-7.05 (m, 1Н), 6.80-6.95 (m, 2Н), 2.14 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.79 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H ), 7.08-7.19 (m, 2Н), 6.95-7.05 (m, 1Н), 6.80-6.95 (m, 2Н), 2.14 (s, 3Н).

Пример 27Example 27

4-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 274-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide 27

Стадия 1Stage 1

1-Хлор-5-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензол 27b1-Chloro-5-fluoro-4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene 27b

2-Хлор-4-фтор-1-(трифторметил)бензол 27а (3 г; 15,1 ммоль; Adamas Reagent Co., Ltd.) растворяли в серной кислоте (30 мл) и полученный раствор охлаждали до -10°С. Порциями добавляли нитрат калия (1,83 г; 18,1 ммоль), в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при -10°С в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выливали на лед и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Органическую фазу сушили над 2-Chloro-4-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene 27a (3 g; 15.1 mmol; Adamas Reagent Co., Ltd.) was dissolved in sulfuric acid (30 ml) and the resulting solution was cooled to -10°C. Potassium nitrate (1.83 g; 18.1 mmol) was added portionwise, the reaction solution was reacted at -10° C. for 1 hour and at room temperature overnight. The reaction solution was poured onto ice and extracted with ethyl acetate (50 ml x 2). The organic phase was dried over

безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтр концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 27b (3,46 г; выход: 94%)anhydrous sodium sulfate and filtered. The filter was concentrated under reduced pressure to give the title compound 27b (3.46 g; yield: 94%)

Стадия 2Stage 2

1-Хлор-5-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-нитро-2-(трифторметил)бензол 27с1-Chloro-5-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene 27с

Соединение 27b (1 г; 4,1 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), затем добавляли 4-фтор-2-метилфенол (518 мг; 4,1 ммоль) и фосфат калия (2,61 г; 12,3 ммоль). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 27с (1,27 г; выход: 88%).Compound 27b (1 g; 4.1 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 mL), then 4-fluoro-2-methylphenol (518 mg; 4.1 mmol) and potassium phosphate (2.61 g; 12.3 mmol). The reaction solution was reacted at 80° C. for 1 hour. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 27c (1.27 g; yield: 88%).

Стадия 3Stage 3

4-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)анилин 27d4-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-5-(trifluoromethyl)aniline 27d

Соединение 27с (1,2 г; 3,4 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и воде (10 мл), затем добавляли порошок восстановленного железа (1,15 г; 20,6 ммоль) и хлорид аммония (1,10 г; 20,6 ммоль). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 27d (900 мг; выход: 82%).Compound 27c (1.2 g; 3.4 mmol) was dissolved in ethanol (20 ml) and water (10 ml), then reduced iron powder (1.15 g; 20.6 mmol) and ammonium chloride (1.10 g; 20.6 mmol). The reaction solution was reacted at 80° C. for 3 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 27d (900 mg; yield: 82%).

Стадия 4Stage 4

1-Бром-4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензол 27е1-Bromo-4-chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-5-(trifluoromethyl)benzene 27e

Соединение 27d (1 г; 3,1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл), затем добавляли бромид меди (839 мг; 3,7 ммоль; Adamas Reagent Co., Ltd.) и трет-бутил-нитрит (387 мг; 3,7 ммоль). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 27е (1 г; выход: 83%).Compound 27d (1 g; 3.1 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 ml), then copper bromide (839 mg; 3.7 mmol; Adamas Reagent Co., Ltd.) and tert-butyl nitrite (387 mg; 3.7 mmol). The reaction solution was refluxed for 2 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound 27e (1 g; yield: 83%).

Стадия 5Stage 5

Метил-4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоат 27fMethyl 4-chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-5-(trifluoromethyl)benzoate 27f

Соединение 27е (400 мг; 1,04 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл), затем добавляли ацетат палладия (47 мг; 0,21 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (116 мг; 0,21 ммоль) и триэтиламин (317 мг; 3,1 ммоль). Полученный раствор трижды продували окисью углерода. В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 70°С в течение ночи в атмосфере окиси углерода. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 27f (400 мг; выход: 42%).Compound 27e (400 mg; 1.04 mmol) was dissolved in methanol (10 ml), then palladium acetate (47 mg; 0.21 mmol), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (116 mg; 0.21 mmol) and triethylamine (317 mg; 3.1 mmol). The resulting solution was purged with carbon monoxide three times. The reaction solution was reacted at 70° C. overnight under a carbon monoxide atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 27f (400 mg; yield: 42%).

Стадия 6Stage 6

4-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензойная кислота 27g4-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid 27g

Соединение 27f (480 мг; 1,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (1 мл), затем добавляли гидроксида лития моногидрат (170 мг; 4,0 ммоль). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли, добавляя небольшое количество воды и рН подводили до 4 разбавленной соляной кислотой. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 27g (430 мг; выход: 93%).Compound 27f (480 mg; 1.3 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) and water (1 ml), then lithium hydroxide monohydrate (170 mg; 4.0 mmol) was added. The reaction solution was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved by adding a small amount of water and the pH was adjusted to 4 with dilute hydrochloric acid. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (20 ml×3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound 27g (430 mg; yield: 93%).

Стадия 7Stage 7

4-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоилхлорид 27h4-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride 27h

Соединение 27g (200 мг; 0,57 ммоль) добавляли к тионилхлориду (2 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение 27h (210 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии.Compound 27g (200 mg; 0.57 mmol) was added to thionyl chloride (2 ml), and the reaction solution was reacted at 80° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound 27h (210 mg), which was used directly in the next step.

Стадия 8Stage 8

4-Хлор-N-(6-хлорпиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамид 27i4-Chloro-N-(6-chloropyridin-4-yl)-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-5-(trifluoromethyl)benzamide 27i

Соединение 27h (230 мг; 0,73 ммоль) растворяли в пиридине (3 мл), затем добавляли 4-амино-6-хлорпиридазин (95 мг; 0,73 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (10 мг; 0,08 ммоль). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 27i (60 мг; выход: 20%).Compound 27h (230 mg; 0.73 mmol) was dissolved in pyridine (3 ml), then 4-amino-6-chloropyridazine (95 mg; 0.73 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (10 mg; 0.08 mmol) were added . The reaction solution was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 27i (60 mg; yield: 20%).

Стадия 9Stage 9

4-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-5-(трифторметил)бензамид 274-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide 27

Соединение 27i (60 мг; 0,13 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (2 мл), затем добавляли ацетат калия (25 мг; 0,25 ммоль). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 130°С в течение 4 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ Detecor2, система элюентов: бикарбонат аммония, вода, ацетонитрил), получая указанное в заголовке соединение 27 (14 мг; выход: 24%).Compound 27i (60 mg; 0.13 mmol) was dissolved in acetic acid (2 ml), then potassium acetate (25 mg; 0.25 mmol) was added. The reaction solution was reacted at 130° C. for 4 hours and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters 2767-SQ Detecor2, eluent system: ammonium bicarbonate, water, acetonitrile) to give the title compound 27 (14 mg; yield: 24%).

MS m/z (ESI): 442,1 [М+1].MS m/z (ESI): 442.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.18 (s, 1Н), 8.06 (d, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.18-7.15 (m, 2Н), 7.09-7.06 (m, 1Н), 6.87 (s, 1Н), 2.21 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H ), 6.87 (s, 1Н), 2.21 (s, 3Н).

Пример 28Example 28

5-Хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-метил-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)бензамид 285-Chloro-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-4-methyl-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)benzamide 28

В соответствии с путем синтеза из примера 2 исходное соединение 5-хлор-2-фтор-4-(трифторметил)бензойную кислоту на стадии 2 заменяли на соединение 5-хлор-2-фтор-4-метилбензойную кислоту, получая таким образом указанное в заголовке соединение 28 (3 мг).According to the synthesis route of Example 2, the starting compound 5-chloro-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid in step 2 was replaced with the compound 5-chloro-2-fluoro-4-methylbenzoic acid, thus obtaining the title compound 28 (3 mg).

MS m/z (ESI): 388,2 [М+1].MS m/z (ESI): 388.2 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.03 (d, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.48 (d, 1Н), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.00-6.96 (s, 2Н), 6.72 (s, 1Н), 2.33 (s, 3Н), 2.22 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ 8.03 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.00-6.96 (s, 2H ), 6.72 (s, 1Н), 2.33 (s, 3Н), 2.22 (s, 3Н).

Пример 29Example 29

2-(4-Фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4,6-бис(трифторметил)бензамид 292-(4-Fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4,6-bis(trifluoromethyl)benzamide 29

В соответствии с путем синтеза из примера 1 исходное соединение 5-хлор-2-фтор-4-(трифторметил)бензойную кислоту на стадии 1 заменяли на соединение 2-фтор-4,6-бис(трифторметил)бензойную кислоту, получая таким образом указанное в заголовке соединение 29 (2,4 мг).In accordance with the synthesis path of example 1, the starting compound 5-chloro-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid in step 1 was replaced by the compound 2-fluoro-4,6-bis(trifluoromethyl)benzoic acid, thus obtaining the specified title compound 29 (2.4 mg).

MS m/z (ESI): 476,0 [М+1].MS m/z (ESI): 476.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.02 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.50 (s, 1Н), 7.00-7.20 (m, 4Н), 2.19 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).

Пример 30Example 30

5-Хлор-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-2-(о-толилокси)-4-(трифторметил)бензамид 305-Chloro-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-2-(o-tolyloxy)-4-(trifluoromethyl)benzamide 30

В соответствии с путем синтеза из примера 2 исходное соединение 2-метил-4-фторфенол на стадии 3 заменяли на 2-метилфенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 30 (75 мг).According to the synthetic route of Example 2, the starting compound 2-methyl-4-fluorophenol was replaced with 2-methylphenol in Step 3, thus obtaining the title compound 30 (75 mg).

MS m/z (ESI): 424,1 [М+1].MS m/z (ESI): 424.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.87 (s, 1Н), 11.08 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.88 (d, 1Н), 7.34-7.32 (m, 1Н), 7.27-7.23 (m, 1Н), 7.17-7.13 (m, 3Н), 7.02-7.00 (m, 1Н), 2.16 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.87 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 1H), 2.16 (s, 3H).

Пример 31Example 31

5-Хлор-2-(2-циклопропил-4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 315-Chloro-2-(2-cyclopropyl-4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 31

Стадия 1Stage 1

2-Циклопропил-4-фторфенол 31b2-Cyclopropyl-4-fluorophenol 31b

2-Бром-4-фторфенол 31а (1,77 г; 9,26 ммоль; Shanghai Bide Pharmatech Ltd.), трифосфат калия (6,89 г; 32,46 ммоль), трициклогексилфосфин (260 мг; 0,93 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (1,20 г; 13,97 ммоль; Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) добавляли к перемешиваемому раствору толуола (40 мл) и воды (2 мл). Полученный раствор трижды продували аргоном. Добавляли ацетат палладия (105 мг; 0,46 ммоль), реакционный раствор трижды продували аргоном и осуществляли взаимодействие при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали, затем добавляли этилацетат (50 мл) и промывали водой (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение 31b (1,41 г).2-Bromo-4-fluorophenol 31a (1.77 g; 9.26 mmol; Shanghai Bide Pharmatech Ltd.), potassium triphosphate (6.89 g; 32.46 mmol), tricyclohexylphosphine (260 mg; 0.93 mmol) and cyclopropylboronic acid (1.20 g; 13.97 mmol; Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) was added to a stirred solution of toluene (40 ml) and water (2 ml). The resulting solution was purged with argon three times. Palladium acetate (105 mg; 0.46 mmol) was added, the reaction solution was purged with argon three times and reacted at 100° C. overnight. The reaction solution was cooled, then ethyl acetate (50 ml) was added and washed with water (50 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound 31b (1.41 g).

MS m/z (ESI): 151,1 [М-1].MS m/z (ESI): 151.1 [M-1].

Стадия 2Stage 2

5-Хлор-2-(2-циклопропил-4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 315-Chloro-2-(2-cyclopropyl-4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 31

Соединение 11b (1,03 г; 3,06 ммоль), соединение 31b (0,47 г; 3,08 ммоль) и карбонат цезия (1,01 г; 3,09 ммоль) добавляли к N-метилпирролидону (10 мл). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали, затем добавляли этилацетат (150 мл) и промывали водой (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ Detecor2, система элюентов: бикарбонат аммония, вода, ацетонитрил), получая указанное в заголовке соединение 31 (350 мг; выход: 24%).Compound 11b (1.03 g; 3.06 mmol), compound 31b (0.47 g; 3.08 mmol) and cesium carbonate (1.01 g; 3.09 mmol) were added to N-methylpyrrolidone (10 ml) . The reaction solution was reacted at 60° C. overnight. The reaction solution was cooled, then ethyl acetate (150 ml) was added and washed with water (50 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (Waters 2767-SQ Detecor2, eluent system: ammonium bicarbonate, water, acetonitrile) to give the title compound 31 (350 mg; yield: 24%).

MS m/z (ESI): 468,0 [М+1].MS m/z (ESI): 468.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.08 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.90 (d, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 7.14 (dd, 1Н), 7.08-7.03 (m, 2Н), 6.87 (dd, 1Н), 2.01-1.94 (m, 1Н), 0.87-0.83 (m, 2Н), 0.71-0.67 (m, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.87 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (dd, 1Н), 7.08-7.03 (m, 2Н), 6.87 (dd, 1Н), 2.01-1.94 (m, 1Н), 0.87-0.83 (m, 2Н), 0.71-0.67 (m, 2Н).

Пример 32Example 32

5-Хлор-2-(2-этокси-4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 325-Chloro-2-(2-ethoxy-4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 32

В соответствии с путем синтеза из примера 12 исходное соединение циклопропилбромид на стадии 1 заменяли на соединение иодэтан для осуществления взаимодействия при комнатной температуре, получая таким образом указанное в заголовке соединение 32 (200 мг).According to the synthesis route of Example 12, the starting compound cyclopropyl bromide in Step 1 was replaced with iodoethane compound to carry out reaction at room temperature, thus obtaining the title compound 32 (200 mg).

MS m/z (ESI): 472,1 [М+1].MS m/z (ESI): 472.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.83 (s, 1Н), 10.98 (s, 1Н), 8.02 (s, 1Н),7.89 (s, 1Н), 7.00-7.28 (m,4H), 6.73-6.83 (m,1H), 3.99 (q, 2Н), 1.07 (t, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.83 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.00-7.28 (m, 4H), 6.73-6.83 (m, 1H), 3.99 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).

Пример 33Example 33

5-Бром-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 335-Bromo-2-(4-fluoro-2-methylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 33

В соответствии с путем синтеза из примера 11 исходное соединение 5-хлор-2-фтор-4-(трифторметил)бензойную кислоту на стадии 1 заменяли на соединение 5-бром-2-фтор-4-(трифторметил)бензойную кислоту, получая таким образом указанное в заголовке соединение 33 (126 мг).In accordance with the synthetic route of Example 11, the starting compound 5-chloro-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid in step 1 was replaced by the compound 5-bromo-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid, thus obtaining the title compound 33 (126 mg).

MS m/z (ESI): 486,1 [М+1].MS m/z (ESI): 486.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.84 (s, 1Н), 11.03 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.86-7.85 (d, 1Н), 7.21-7.16 (m, 2Н), 7.07-7.06 (d, 1Н), 2.13 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.84 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H ), 7.07–7.06 (d, 1Н), 2.13 (s, 3Н).

Пример 34Example 34

2-(4-Фтор-2-метилфенокси)-5-метил-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 342-(4-Fluoro-2-methylphenoxy)-5-methyl-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 34

В соответствии с путем синтеза из примера 11 исходное соединение 5-хлор-2-фтор-4-(трифторметил)бензойную кислоту на стадии 1 заменяли на соединение 5-метил-2-фтор-4-(трифторметил)бензойную кислоту, а исходное соединение 2-метокси-4-фторфенол на стадии 3 заменяли на 2-метил-4-фторфенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 34 (15 мг).In accordance with the synthesis path of example 11, the starting compound 5-chloro-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid in step 1 was replaced by the compound 5-methyl-2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid, and the starting compound The 2-methoxy-4-fluorophenol in step 3 was replaced by 2-methyl-4-fluorophenol, thus obtaining the title compound 34 (15 mg).

MS m/z (ESI): 422,0 [М+1].MS m/z (ESI): 422.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.83 (s, 1Н), 11.97 (s, 1Н), 7.89-7.88 (d, 1Н), 7.74 (d, 1Н), 7.19-7.18 (m, 2Н), 7.08-7.04 (m, 1Н), 7.00-6.97 (m, 2Н), 2.44 (s, 3Н), 2.15 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.83 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H ), 7.08-7.04 (m, 1Н), 7.00-6.97 (m, 2Н), 2.44 (s, 3Н), 2.15 (s, 3Н).

Пример 35Example 35

5-Хлор-2-(4-фтор-2-(метокси-d₃)фенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 355-Chloro-2-(4-fluoro-2-(methoxy-d ₃ )phenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 35

Стадия 1Stage 1

1-Бром-4-фтор-2-(метокси-d₃)бензол 35b1-Bromo-4-fluoro-2-(methoxy-d ₃ )benzene 35b

2-Бром-5-фторфенол 12а (1 г; 5,2 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), дейтерированный метилиодид (911 мг; 6,3 ммоль; Sun Chemical Technology (Shanghai) Co., Ltd.) и карбонат калия (1,45 г; 10,5 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (10 мл). Реакционный раствор перемешивали для осуществления взаимодействия в течение 6 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (20 мл) и реакционный раствор промывали водой (20 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 35b (840 мг; выход: 71%).2-Bromo-5-fluorophenol 12a (1 g; 5.2 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), deuterated methyl iodide (911 mg; 6.3 mmol; Sun Chemical Technology (Shanghai) Co., Ltd.) and potassium carbonate (1.45 g; 10.5 mmol) was added to N,N-dimethylformamide (10 ml). The reaction solution was stirred to carry out interaction for 6 hours. The reaction solution was cooled to room temperature. Ethyl acetate (20 ml) was added and the reaction solution was washed with water (20 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 35b (840 mg; yield: 71%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.49-7.45 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.45 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H).

Стадия 2Stage 2

4-Фтор-2-(метокси-d₃)фенол 35с4-Fluoro-2-(methoxy-d ₃ )phenol 35с

Соединение 35b (840 мг; 4 ммоль) и триизопропилборат (987 мг; 5,25 ммоль; Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.) добавляли к перемешиваемому раствору тетрагидрофурана/толуола (150 мл/30 мл). Воздух в реакционной колбе заменяли на аргон. Реакционный раствор охлаждали до -78°С, затем медленно по каплям в течение 20 минут добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор; 3,8 мл; 6,1 ммоль). Реакционный раствор оставляли нагреваться естественным образом до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли метанол (50 мл) и перекись водорода (30 масс. %-ную; 10 мл) и по каплям добавляли 10%-ный раствор гидроксида натрия (40 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Медленно по каплям добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 35с (570 мг; выход: 97%).Compound 35b (840 mg; 4 mmol) and triisopropyl borate (987 mg; 5.25 mmol; Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.) were added to a stirred solution of tetrahydrofuran/toluene (150 ml/30 ml). The air in the reaction flask was replaced with argon. The reaction solution was cooled to -78°C, then n-butyl lithium (1.6 M solution; 3.8 ml; 6.1 mmol) was added slowly dropwise over 20 minutes. The reaction solution was allowed to naturally warm to room temperature and stirred overnight. The reaction solution was cooled to 0° C. in an ice bath. Methanol (50 ml) and hydrogen peroxide (30% by weight; 10 ml) were added and 10% sodium hydroxide solution (40 ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated sodium thiosulfate solution (50 ml) was slowly added dropwise, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (200 ml×3). The organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate solution (150 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 35c (570 mg; yield: 97%).

MS m/z (ESI): 144,0 [М-1].MS m/z (ESI): 144.0 [M-1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8.89 (s, 1Н), 6.85-6.82 (m, 1Н), 6.76-6.72 (m, 1Н), 6.59-6.54 (m, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.89 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H).

Стадия 3Stage 3

5-Хлор-2-(4-фтор-2-(метокси-d₃)фенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 355-Chloro-2-(4-fluoro-2-(methoxy-d ₃ )phenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 35

Соединение 11b (1 г; 2,98 ммоль), соединение 35с (433 мг; 2,98 ммоль) и карбонат цезия (1,02 г; 3,13 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) добавляли к N-метилпирролидону (10 мл). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение 3 часов и проводили охлаждение до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (20 мл) и реакционный раствор промывали водой (10 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов В, получая указанное в заголовке соединение 35 (280 мг; выход: 20%).Compound 11b (1 g; 2.98 mmol), compound 35c (433 mg; 2.98 mmol) and cesium carbonate (1.02 g; 3.13 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) were added to N-methylpyrrolidone (10 ml). The reaction solution was reacted at 80°C for 3 hours and cooled to room temperature. Ethyl acetate (20 ml) was added and the reaction solution was washed with water (10 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system B to give the title compound 35 (280 mg; yield: 20%).

MS m/z (ESI): 461,0 [М+1].MS m/z (ESI): 461.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.03 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.93 (d, 1Н), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88-6.83 (m, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.87 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H) , 7.16-7.13 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H).

Пример 36Example 36

5-Хлор-2-(2-этил-4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 365-Chloro-2-(2-ethyl-4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 36

Стадия 1Stage 1

4-Фтор-2-(1-гидроксиэтил)фенол 36b4-Fluoro-2-(1-hydroxyethyl)phenol 36b

Соединение 1-(5-фтор-2-гидроксифенил)этан-1-он 36а (3 г; 19,5 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) растворяли в безводном метаноле (20 мл). Медленно порциями добавляли боргидрид натрия (1,1 г; 29,1 ммоль) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли этилацетат и воду. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение 36b (3,2 г; выход: 100%).The compound 1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)ethan-1-one 36a (3 g; 19.5 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was dissolved in anhydrous methanol (20 ml). Sodium borohydride (1.1 g, 29.1 mmol) was slowly added in portions, and the reaction solution was reacted at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound 36b (3.2 g; yield: 100%).

MS m/z (ESI): 155,1 [М-1].MS m/z (ESI): 155.1 [M-1].

Стадия 2Stage 2

2-Этил-4-фторфенол 36с2-Ethyl-4-fluorophenol 36c

Соединение 36b (1,5 г; 9,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (11 г; 96,5 ммоль; 7,2 мл). По каплям добавляли триэтилсилан (11,2 г; 96,3 ммоль; 15,4 мл) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли дихлорметан и воду. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение 36с (1,38 г; выход: 100%).Compound 36b (1.5 g; 9.6 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 ml), then trifluoroacetic acid (11 g; 96.5 mmol; 7.2 ml) was added. Triethylsilane (11.2 g; 96.3 mmol; 15.4 ml) was added dropwise, and the reaction solution was reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and dichloromethane and water were added. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound 36c (1.38 g; yield: 100%).

MS m/z (ESI): 139,1 [М-1].MS m/z (ESI): 139.1 [M-1].

Стадия 3Stage 3

5-Хлор-2-(2-этил-4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 365-Chloro-2-(2-ethyl-4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 36

Соединение 11b (100 мг; 0,3 ммоль), соединение 36с (42 мг; 0,3 ммоль) и карбонат цезия (100 мг; 0,33 ммоль) добавляли к N-метилпирролидону (2 мл). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали, затем добавляли этилацетат (150 мл) и промывали водой (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ Detecor2, система элюентов: бикарбонат аммония, вода, ацетонитрил), получая указанное в заголовке соединение 36 (18 мг; выход: 13%).Compound 11b (100 mg; 0.3 mmol), compound 36c (42 mg; 0.3 mmol) and cesium carbonate (100 mg; 0.33 mmol) were added to N-methylpyrrolidone (2 ml). The reaction solution was reacted at 60° C. overnight. The reaction solution was cooled, then ethyl acetate (150 ml) was added and washed with water (50 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters 2767-SQ Detecor2, eluent system: ammonium bicarbonate, water, acetonitrile) to give the title compound 36 (18 mg; yield: 13%).

MS m/z (ESI): 456,0 [М+1].MS m/z (ESI): 456.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.88 (s, 1Н), 11.09 (s, 1Н), 8.12 (s, 1H), 7.90-7.90 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.88 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90-7.90 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H ), 7.14 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 3H).

Пример 37Example 37

5-Хлор-2-(2-(дифторметокси)-4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 375-Chloro-2-(2-(difluoromethoxy)-4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 37

Стадия 1Stage 1

2-(Дифторметокси)-4-фтор-1-метоксибензол 37b2-(Difluoromethoxy)-4-fluoro-1-methoxybenzene 37b

5-Фтор-2-метоксифенол 37а (1 г; 7,03 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), дифторхлорацетат натрия (2,68 г; 17,57 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) и карбонат цезия (4,58 г; 14,05 ммоль) добавляли к смеси растворителей N,N-диметилформамид (14 мл)/вода (1,5 мл). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали, затем добавляли дихлорметан (100 мл) и промывали водой (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное указанное в заголовке соединение 37b (1,35 г).5-Fluoro-2-methoxyphenol 37a (1 g; 7.03 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), sodium difluorochloroacetate (2.68 g; 17.57 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) and cesium carbonate (4.58 g; 14.05 mmol) was added to a solvent mixture of N,N-dimethylformamide (14 ml)/water (1.5 ml). The reaction solution was reacted at 100° C. overnight. The reaction solution was cooled, then dichloromethane (100 ml) was added and washed with water (50 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound 37b (1.35 g).

Стадия 2Stage 2

2-(Дифторметокси)-4-фторфенол 37с2-(Difluoromethoxy)-4-fluorophenol 37c

Иодид натрия (5,27 г; 35,15 ммоль; Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.) растворяли в ацетонитриле (20 мл), затем добавляли триметилхлорсилан (3,82 г; 35,16 ммоль; Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли соединение 37b (1,35 г; 7,0263 ммоль) и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали, затем добавляли воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 37 с (540 мг; выход: 43%).Sodium iodide (5.27 g; 35.15 mmol; Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.) was dissolved in acetonitrile (20 ml), then trimethylchlorosilane (3.82 g; 35.16 mmol; Shanghai Sinopharm Chemical Reagent Co. ., Ltd.). The reaction solution was reacted at room temperature for 20 minutes. Compound 37b (1.35 g; 7.0263 mmol) was added and the reaction solution was reacted at 80° C. overnight. The reaction solution was cooled, then water (50 ml) was added and extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 37c (540 mg; yield: 43%).

MS m/z (ESI): 177,1 [М-1].MS m/z (ESI): 177.1 [M-1].

Стадия 3Stage 3

5-Хлор-2-(2-(дифторметокси)-4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 375-Chloro-2-(2-(difluoromethoxy)-4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 37

Соединение 11b (1,02 г; 3,03 ммоль), соединение 37с (0,54 г; 3,03 ммоль) и карбонат цезия (0,99 г; 3,13 ммоль) добавляли к N-метилпирролидону (10 мл). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали, затем добавляли этилацетат (150 мл) и промывали водой (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ Detecor2; система элюентов: бикарбонат аммония, вода, ацетонитрил), получая указанное в заголовке соединение 37 (450 мг; выход: 30%).Compound 11b (1.02 g; 3.03 mmol), compound 37c (0.54 g; 3.03 mmol) and cesium carbonate (0.99 g; 3.13 mmol) were added to N-methylpyrrolidone (10 ml) . The reaction solution was reacted at 60° C. overnight. The reaction solution was cooled, then ethyl acetate (150 ml) was added and washed with water (50 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (Waters 2767-SQ Detecor2; eluent system: ammonium bicarbonate, water, acetonitrile) to give the title compound 37 (450 mg; yield: 30%).

MS m/z (ESI): 493,9 [М+1].MS m/z (ESI): 493.9 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.86 (s, 1Н), 11.0 6 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.38 (dd, 1Н), 7.33 (dd, 1Н),7.27 (s, 1Н), 7.23 (t, 1Н), 7.22-7.17 (m, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.86 (s, 1H), 11.0 6 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H).

Пример 38Example 38

5-Хлор-2-(4-фтор-2-гидроксифенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 385-Chloro-2-(4-fluoro-2-hydroxyphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 38

Соединение 11 (100 мг; 0,22 ммоль) добавляли к дихлорметану (2 мл). Полученный раствор охлаждали до -78°С и по каплям добавляли трибромид бора (1 М раствор; 1,09 мл; Adamas Beta (Shanghai) Reagent Co., Ltd.). Реакционный раствор нагревали до 0°С и осуществляли взаимодействие в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество трибромида бора (1 М раствора; 1,09 мл) при 0°С и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали и к полученному остатку по каплям добавляли 10 мл метанола. Полученный раствор хорошо перемешивали и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ Detecor2; система элюентов: бикарбонат аммония, вода, ацетонитрил), получая указанное в заголовке соединение 38 (50 мг; выход: 51%).Compound 11 (100 mg; 0.22 mmol) was added to dichloromethane (2 ml). The resulting solution was cooled to -78° C. and boron tribromide (1 M solution; 1.09 ml; Adamas Beta (Shanghai) Reagent Co., Ltd.) was added dropwise. The reaction solution was heated to 0° C. and reacted for 3 hours. Additional boron tribromide (1 M solution; 1.09 ml) was added at 0° C. and the reaction solution was reacted at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated, and 10 ml of methanol was added dropwise to the resulting residue. The resulting solution was well mixed and concentrated. The resulting residue was purified by preparative HPLC (Waters 2767-SQ Detecor2; eluent system: ammonium bicarbonate, water, acetonitrile) to give the title compound 38 (50 mg; yield: 51%).

MS m/z (ESI): 444,1 [М+1].MS m/z (ESI): 444.1 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.88 (s, 1Н), 10.99 (s, 1Н), 10.47 (s, 1Н), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 2Н), 6.97 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.75-6.70 (m, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.88 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26 -7.22 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H).

Пример 39Example 39

5-Хлор-2-((7-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 395-Chloro-2-((7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-( trifluoromethyl)benzamide 39

Стадия 1Stage 1

4-Фторфенил-3-хлорпропаноат 39b4-Fluorophenyl-3-chloropropanoate 39b

Исходное соединение 4-фторфенол 39а (15 г; 133,8 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) растворяли в дихлорметане (80 мл), затем добавляли пиридин (12 г; 151,7 ммоль). Медленно по каплям добавляли 3-хлорпропионилхлорид (18,9 г; 134 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) в ледяной бане. По завершении добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (60 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 39b (25 г; выход: 86%).The starting compound 4-fluorophenol 39a (15 g; 133.8 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was dissolved in dichloromethane (80 ml), then pyridine (12 g; 151.7 mmol) was added. 3-Chloropropionyl chloride (18.9 g; 134 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was added slowly dropwise in an ice bath. After completion of the addition, the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated sodium bicarbonate solution (60 ml) was added and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (80 ml×2). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 39b (25 g; yield: 86%).

MS m/z (ESI): 203,1 [М+1].MS m/z (ESI): 203.1 [M+1].

Стадия 2Stage 2

4-Фтор-7-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-он 39с4-Fluoro-7-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one 39с

Соединение 39b (10 г; 49,4 ммоль) и трихлорид алюминия (20 г; 150 ммоль; Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.) хорошо смешивали, реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревали до 180°С и осуществляли взаимодействие в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли в ледяную воду. Добавляли этилацетат и полученный раствор перемешивали в течение 2 часов. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 39 с (3 г; выход: 37%).Compound 39b (10 g; 49.4 mmol) and aluminum trichloride (20 g; 150 mmol; Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.) were well mixed, the reaction mixture was heated to 100° C. and stirred for 15 minutes. The reaction mixture was heated to 180° C. and reacted for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and slowly added to ice water. Ethyl acetate was added and the resulting solution was stirred for 2 hours. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 39c (3 g; yield: 37%).

MS m/z (ESI): 167,3 [М+1].MS m/z (ESI): 167.3 [M+1].

Стадия 3Stage 3

7-Фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ол 39d7-Fluoro-2,3-dihydro-1Н-inden-4-ol 39d

Соединение 39с (8 г; 48,2 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (80 мл), затем добавляли триэтилсилан (14 г; 120,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 39d (6 г; выход: 82%).Compound 39c (8 g, 48.2 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (80 ml), then triethylsilane (14 g, 120.4 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 80° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to obtain the title compound 39d (6 g; yield: 82%).

MS m/z (ESI): 151,3 [М-1].MS m/z (ESI): 151.3 [M-1].

Стадия 4Stage 4

5-Хлор-2-((7-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 395-Chloro-2-((7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-( trifluoromethyl)benzamide 39

Соединение 11b (1,02 г; 3,03 ммоль), соединение 39d (0,54 г; 3,03 ммоль) и карбонат цезия (0,99 г; 3,13 ммоль) добавляли к N-метилпирролидону (10 мл). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали, затем добавляли этилацетат (150 мл) и промывали водой (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ Detecor2; система элюентов: бикарбонат аммония, вода, ацетонитрил), получая указанное в заголовке соединение 39 (400 мг; выход: 29%).Compound 11b (1.02 g; 3.03 mmol), compound 39d (0.54 g; 3.03 mmol) and cesium carbonate (0.99 g; 3.13 mmol) were added to N-methylpyrrolidone (10 ml) . The reaction solution was reacted at 60° C. overnight. The reaction solution was cooled, then ethyl acetate (150 ml) was added and washed with water (50 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (Waters 2767-SQ Detecor2; eluent system: ammonium bicarbonate, water, acetonitrile) to give the title compound 39 (400 mg; yield: 29%).

MS m/z (ESI): 468,0 [М+1].MS m/z (ESI): 468.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.86 (s, 1Н), 11.03 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.874-7.868 (d, 1Н), 7.27 (m,1H), 7.15 (m, 1Н), 7.04-7.00 (m, 1Н), 6.92-6.89 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 2Н), 2.77-2.73 (m, 2Н), 2.05-1.99 (m, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.86 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.874-7.868 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H ).

Пример 40Example 40

5-Хлор-2-(2-(циклопентилокси)-4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 405-Chloro-2-(2-(cyclopentyloxy)-4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 40

В соответствии с путем синтеза из примера 35 исходное соединение дейтерированный метилиодид на стадии 1 заменяли на соединение бромциклопентан, получая таким образом указанное в заголовке соединение 40 (30 мг).According to the synthesis route of Example 35, the starting compound deuterated methyl iodide in Step 1 was replaced with a bromocyclopentane compound, thus obtaining the title compound 40 (30 mg).

MS m/z (ESI): 511,9 [М+1].MS m/z (ESI): 511.9 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.87 (s, 1Н), 10.99 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н),7.95 (s, 1Н), 7.30-7.35 (m, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 7.11 (dd, 1Н), 6.98 (s, 1Н), 6.77-6.86 (m, 1Н), 4.80-4.90 (m, 1Н), 1.72-1.85 (m, 2Н), 1.35-1.55 (m, 4Н), 1.15-1.35 (m, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.87 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77-6.86 (m, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.35- 1.55 (m, 4H), 1.15-1.35 (m, 2H).

Пример 41Example 41

5-Хлор-2-(2-циклобутокси-4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 415-Chloro-2-(2-cyclobutoxy-4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 41

В соответствии с путем синтеза из примера 35 исходное соединение дейтерированный метилиодид на стадии 1 заменяли на соединение бромциклобутан, получая таким образом указанное в заголовке соединение 41 (110 мг).In accordance with the synthetic route of Example 35, the starting compound deuterated methyl iodide in Step 1 was replaced with a bromocyclobutane compound, thus obtaining the title compound 41 (110 mg).

MS m/z (ESI): 498,0 [М+1].MS m/z (ESI): 498.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1H), 11.02 (s, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.29-7.23 (m, 2Н), 7.09 (s, 1Н), 6.95-6.92 (m, 1Н), 6.92-6.83 (m, 1Н), 4.73-4.70 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.87 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H) , 7.09 (s, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H).

Пример 42Example 42

5-Хлор-2-(4-фтор-2-изопропилфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 425-Chloro-2-(4-fluoro-2-isopropylphenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 42

В соответствии с путем синтеза из примера 35 исходное соединение дейтерированный метилиодид на стадии 1 заменяли на соединение иодизопропан, получая таким образом указанное в заголовке соединение 42 (100 мг).According to the synthesis route of Example 35, the starting compound deuterated methyl iodide in Step 1 was replaced with iodoisopropane, thus obtaining the title compound 42 (100 mg).

MS m/z (ESI): 485,9 [М+1].MS m/z (ESI): 485.9 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.87 (s, 1Н), 11.00 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.32-7.16 (m, 3Н), 7.01 (s, 1Н), 6.86-6.82 (m, 1Н), 4.67-4.62 (m, 1Н), 1.08 (s, 3Н), 1.06 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.87 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 3H) , 7.01 (s, 1Н), 6.86-6.82 (m, 1Н), 4.67-4.62 (m, 1Н), 1.08 (s, 3Н), 1.06 (s, 3Н).

Пример 43Example 43

2-(2-Бром-4-фторфенокси)-5-хлор-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 432-(2-Bromo-4-fluorophenoxy)-5-chloro-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 43

В соответствии с путем синтеза из примера 11 исходное соединение 2-метокси-4-фторфенол на стадии 3 заменяли на 2-бром-4-фторфенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 43 (100 мг).According to the synthesis route of Example 11, the starting compound 2-methoxy-4-fluorophenol was replaced in Step 3 with 2-bromo-4-fluorophenol, thus obtaining the title compound 43 (100 mg).

MS m/z (ESI): 505,7 [М+1].MS m/z (ESI): 505.7 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.86 (s, 1Н), 11.08 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н),7.90 (d, 1Н), 7.75 (dd, 1Н), 7.36-7.26 (m, 3Н), 7.17 (s, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.86 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.36- 7.26 (m, 3H), 7.17 (s, 1H).

Пример 44Example 44

5-Хлор-2-(4-фтор-2-(метил-с(з)фенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 445-Chloro-2-(4-fluoro-2-(methyl-c(h)phenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 44

Стадия 1Stage 1

4-Фтор-1-метокси-2-(метил-d₃)бензол 44b4-Fluoro-1-methoxy-2-(methyl-d ₃ )benzene 44b

Соединение 1-фтор-4-метоксибензол (5 г; 39,6 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). Полученный раствор охлаждали до -10°С и по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5 М раствор; 43,7 ммоль; 17,5 мл). Реакционный раствор оставляли нагреваться естественным образом до комнатной температуры и осуществляли взаимодействие в течение 1 часа. Медленно по каплям добавляли иодметан-d₃ (5,8 г; 40 ммоль; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) в ледяной бане и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Медленно добавляли воду (50 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 44b (1,5 г; выход: 26%).The compound 1-fluoro-4-methoxybenzene (5 g; 39.6 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml). The resulting solution was cooled to -10° C. and n-butyl lithium (2.5 M solution; 43.7 mmol; 17.5 ml) was added dropwise. The reaction solution was allowed to warm naturally to room temperature and reacted for 1 hour. Iodomethane-d ₃ (5.8 g; 40 mmol; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) was slowly added dropwise in an ice bath, and the reaction solution was reacted at room temperature for 2 hours. Water (50 ml) was added slowly and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 44b (1.5 g; yield: 26%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6.86-6.85 (m, 2Н), 6.73-6.69 (m, 1H), 3.78 (s, 3Н). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.86-6.85 (m, 2H), 6.73-6.69 (m, 1H), 3.78 (s, 3H).

Стадия 2Stage 2

4-Фтор-2-(метил-d₃)фенол 44с4-Fluoro-2-(methyl-d ₃ )phenol 44с

Соединение 44а (1,5 г; 10,5 ммоль) добавляли к дихлорметану (30 мл). По каплям добавляли раствор трибромида бора в дихлорметане (1 М раствор; 21,2 ммоль; 21,2 мл) при комнатной температуре и в реакционном растворе осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием системы элюентов А, получая указанное в заголовке соединение 44 с (900 мг; выход: 67%).Compound 44a (1.5 g; 10.5 mmol) was added to dichloromethane (30 ml). A solution of boron tribromide in dichloromethane (1 M solution; 21.2 mmol; 21.2 ml) was added dropwise at room temperature, and the reaction solution was reacted at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography using eluent system A to give the title compound 44c (900 mg; yield: 67%).

Стадия 3Stage 3

5-Хлор-2-(4-фтор-2-(метил-d₃)фенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 445-Chloro-2-(4-fluoro-2-(methyl-d ₃ )phenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 44

Соединение 11b (100 мг; 0,3 ммоль), соединение 44с (39 мг; 0,3 ммоль) и карбонат цезия (100 мг; 0,33 ммоль) добавляли к N-метилпирролидону (2 мл). В реакционном растворе осуществляли взаимодействие при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали, затем добавляли этилацетат (150 мл) и промывали водой (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ Detecor2; система элюентов: бикарбонат аммония, вода, ацетонитрил), получая указанное в заголовке соединение 44 (21 мг; выход: 16%).Compound 11b (100 mg; 0.3 mmol), compound 44c (39 mg; 0.3 mmol) and cesium carbonate (100 mg; 0.33 mmol) were added to N-methylpyrrolidone (2 ml). The reaction solution was reacted at 60° C. overnight. The reaction solution was cooled, then ethyl acetate (150 ml) was added and washed with water (50 ml×3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative high performance liquid chromatography (Waters 2767-SQ Detecor2; eluent system: ammonium bicarbonate, water, acetonitrile) to give the title compound 44 (21 mg; yield: 16%).

MS m/z (ESI): 445,0 [М+1].MS m/z (ESI): 445.0 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.09 (s, 1Н), 7.89-7.88 (d, 1Н), 7.23-7.21 (d, 1Н), 7.18-7.18 (dd, 1H),7.13(m, 1Н), 7.10-7.08 (m, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.09 (s, 1H), 7.89-7.88 (d, 1H), 7.23-7.21 (d, 1H), 7.18-7.18 (dd, 1H), 7.13(m , 1Н), 7.10–7.08 (m, 2Н).

Пример 45Example 45

5-Хлор-2-(2-хлор-4-фторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 455-Chloro-2-(2-chloro-4-fluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 45

В соответствии с путем синтеза из примера 11 исходное соединение 2-метокси-4-фторфенол на стадии 3 заменяли на 2-хлор-4-фторфенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 45 (40 мг).According to the synthetic route of Example 11, the starting compound 2-methoxy-4-fluorophenol was replaced in Step 3 with 2-chloro-4-fluorophenol, thus obtaining the title compound 45 (40 mg).

MS m/z (ESI): 461,8 [М+1].MS m/z (ESI): 461.8 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.87 (s, 1Н), 11.08 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.64 (dd, 1Н), 7.33-7.26 (m, 3Н), 7.17 (s, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.87 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.33- 7.26 (m, 3H), 7.17 (s, 1H).

Пример 46Example 46

5-Хлор-2-(2,4-дифторфенокси)-N-(6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)-4-(трифторметил)бензамид 465-Chloro-2-(2,4-difluorophenoxy)-N-(6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide 46

В соответствии с путем синтеза из примера 11 исходное соединение 2-метокси-4-фторфенол на стадии 3 заменяли на 2,4-дифторфенол, получая таким образом указанное в заголовке соединение 46 (70 мг).According to the synthesis route of Example 11, the starting compound 2-methoxy-4-fluorophenol was replaced in Step 3 with 2,4-difluorophenol, thus obtaining the title compound 46 (70 mg).

MS m/z (ESI): 445,8 [М+1].MS m/z (ESI): 445.8 [M+1].

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.87 (s, 1Н), 11.10 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.53-7.47 (m, 1Н), 7.38-7.32 (m, 2Н), 7.18-7.12 (m, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.87 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H).

Биологическое исследованиеbiological research

Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на приведенные ниже примеры тестирования, но эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения.Hereinafter, the present invention will be described with reference to the following test examples, but these examples should not be construed as limiting the scope of the present invention.

Пример тестирования 1. Определение ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению в отношении Na_V1.8Test Example 1 Determination of Na _V 1.8 inhibitory activity of the compounds of the present invention

Цель данного эксперимента заключается в исследовании влияния соединений на ионный канал Na_V1.8 в эксперименте in vitro, при этом ионный канал Na_V1.8 стабильно экспрессируется в клетках почки эмбриона человека, линии 293 (HEK293). После установления стабильного тока через Na_V1.8 проводят сравнение токов через Na_V1.8 до и после введения соединения, чтобы оценить влияние данного соединения на ионный канал Na_V1.8.The purpose of this experiment is to study the effect of compounds on the Na _V 1.8 ion channel in an in vitro experiment, while the Na _V 1.8 ion channel is stably expressed in human embryonic kidney cells, line 293 (HEK293). After a stable current through Na _V 1.8 is established, the currents through Na _V 1.8 are compared before and after administration of the compound in order to evaluate the effect of this compound on the Na _V 1.8 ion channel.

1. Материалы и приборы для проведения эксперимента1. Materials and devices for the experiment

1) Усилитель для пэтч-кламп: РС-505 В (WARNER lnstruments)/MultiClamp 700A(Axon Instruments) для пэтч-кламп.1) Patch clamp amplifier: PC-505 V (WARNER lnstruments)/MultiClamp 700A (Axon Instruments) for patch clamps.

2) Цифро-аналоговый преобразователь: Digidata 1440А (Axon CNS)/Digidata 1550A(Axon Instruments).2) Digital-to-analog converter: Digidata 1440A (Axon CNS) / Digidata 1550A (Axon Instruments).

3) Микроманипулятор: MP-225 (SUTTER Instrument).3) Micromanipulator: MP-225 (SUTTER Instrument).

4) Инвертированный микроскоп: TL4 (Olympus).4) Inverted microscope: TL4 (Olympus).

5) Приспособление для вытягивания стеклянных микроэлектродов: РС-10 (NARISHIGE).5) Device for pulling glass microelectrodes: PC-10 (NARISHIGE).

6) Микроэлектродный стеклянный капилляр: B12024F (Wuhan Weitan Scientific Instrument Co., Ltd.).6) Microelectrode glass capillary: B12024F (Wuhan Weitan Scientific Instrument Co., Ltd.).

7) Диметилсульфоксид (DMSO): D2650 (Sigma-Aldrich).7) Dimethyl sulfoxide (DMSO): D2650 (Sigma-Aldrich).

8) TTX: AF3014 (Affix Scientific).8) TTX: AF3014 (Affix Scientific).

2. Экспериментальные методики2. Experimental methods

2.1. Подготовка соединений2.1. Connection preparation

За исключением NaOH и КОН, применяемых для проведения кислотного титрования и щелочного титрования, все соединения, использованные для подготовки внеклеточной жидкости и внутриклеточной жидкости, приобретали у Sigma (St. Louis, МО). Внеклеточная жидкость (мМ): NaCl, 137; KCl, 4; CaCl₂, 1,8; MgCl₂, 1; HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), 10; глюкоза, 10; рН 7,4 (NaOH для титрования). Внутриклеточная жидкость (мМ): аспарагиновая кислота, 140; MgCl₂, 2; EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота), 11; HEPES, 10; рН 7,2 (CsOH для титрования). Все растворы с тестируемым соединением и контрольным соединением содержали 1 мкМ ТТХ.With the exception of NaOH and KOH used for acid titrations and alkaline titrations, all compounds used to prepare extracellular fluid and intracellular fluid were purchased from Sigma (St. Louis, MO). Extracellular fluid (mM): NaCl, 137; KCl, 4; CaCl ₂ , 1.8; MgCl ₂ , 1; HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid), 10; glucose, 10; pH 7.4 (NaOH for titration). Intracellular fluid (mM): aspartic acid, 140; MgCl ₂ , 2; EGTA (ethylene glycol tetraacetic acid), 11; HEPES, 10; pH 7.2 (CsOH for titration). All test compound and control compound solutions contained 1 μM TTX.

Тестируемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) в исходной концентрации 9 мМ. Этот исходный раствор тестируемого соединения растворяли во внеклеточной жидкости в необходимой концентрации в день проведения тестирования.The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at an initial concentration of 9 mM. This test compound stock solution was dissolved in extracellular fluid at the required concentration on the day of testing.

2.2. Метод тестирования с применением ручного варианта метода пэтч-кламп2.2. Test method using a manual version of the patch clamp method

1) Соединение готовили в виде растворов заданных концентраций, растворы добавляли в трубопроводы в порядке, соответствующем от низкой к высокой концентрации, и трубопроводы маркировали.1) The compound was prepared as solutions of given concentrations, the solutions were added to pipelines in the order corresponding from low to high concentration, and pipelines were marked.

2) Клетку переносили в камеру для перфузии. К электроду прикладывали положительное давление. Кончик электрода касался клетки. Трехходовой кран воздуховыпускного устройства переводили в трехходовое положение. К электроду прикладывали отрицательное давление, в результате чего между электродом и клеткой образовывался герметичный контакт с высоким сопротивлением. Отрицательное давление прикладывали непрерывно, что приводило к разрыву клеточной мембраны и формированию цепи тока.2) The cell was transferred to the perfusion chamber. Positive pressure was applied to the electrode. The tip of the electrode touched the cell. The three-way valve of the air outlet device was transferred to the three-way position. Negative pressure was applied to the electrode, as a result of which a sealed contact with high resistance was formed between the electrode and the cell. Negative pressure was applied continuously, which led to the rupture of the cell membrane and the formation of a current circuit.

3) После того, как ток через оторванный участок клеточной мембраны стабилизировался, поочередно осуществляли перфузию различными концентрациями. Перфузию следующей концентрацией осуществляли после того, как ток оставался стабильным в течение по меньшей мере одной минуты. Продолжительность перфузии в каждой концентрации не превышала пяти минут.3) After the current through the detached section of the cell membrane stabilized, perfusion was performed alternately with different concentrations. Perfusion with the next concentration was performed after the current remained stable for at least one minute. The duration of perfusion in each concentration did not exceed five minutes.

4) Камеру для перфузии освобождали. Камеру для перфузии промывали растворами лекарственного средства в порядке от высокой к низкой концентрации, и продолжительность промывки растворами лекарственного средства в каждой концентрации составляла 20 секунд. В конце, камеру для перфузии промывали внеклеточной жидкостью в течение 1 минуты.4) The perfusion chamber was emptied. The perfusion chamber was flushed with drug solutions in order from high to low concentration, and the duration of flushing with drug solutions at each concentration was 20 seconds. Finally, the perfusion chamber was flushed with extracellular fluid for 1 minute.

2.3. Выравнивание тестируемой разности потенциалов (в состоянии покоя) и результаты2.3. Equalization of the tested potential difference (at rest) and results

Клетку фиксировали при -80 мВ. Чтобы получить ток Na_V1.8, проводили деполяризацию клетки до 10 мВ, используя прямоугольный импульс длительностью 10 миллисекунд. Эту методику воспроизводили каждые 5 секунд. Измеряли максимальный ток, вызываемый прямоугольным импульсом. После того, как ток стабилизировался, осуществляли перфузию тестируемым соединением. Когда ответ становился стабильным, рассчитывали интенсивность блокирования канала.The cell was fixed at -80 mV. To obtain a current of Na _V 1.8, the cell was depolarized to 10 mV using a rectangular pulse with a duration of 10 milliseconds. This procedure was repeated every 5 seconds. The maximum current induced by a rectangular pulse was measured. After the current stabilized, the test compound was perfused. When the response became stable, the channel blocking intensity was calculated.

3. Анализ данных3. Data analysis

Данные записывали в компьютерную систему для анализа. Сбор и анализ данных осуществляли с использованием pCLAMP 10 (Molecular Devices, Union City, CA), и результаты анализа просматривались администратором. Термин "стабильный ток" означает, что ток со временем изменяется в ограниченном диапазоне. Величину стабильного тока использовали для расчета влияния соединения в определенной концентрации.The data was recorded into a computer system for analysis. Data collection and analysis was performed using pCLAMP 10 (Molecular Devices, Union City, CA) and analysis results were reviewed by an administrator. The term "stable current" means that the current changes over time within a limited range. The value of the stable current was used to calculate the effect of the compound at a certain concentration.

Ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению в отношении Na_V1.8 определяли с использованием описанного выше теста, и полученные значения IC50 показаны в Таблице 1.The inhibitory activity of the compounds of the present invention against Na _V 1.8 was determined using the test described above, and the resulting IC50 values are shown in Table 1.

Вывод: соединения по настоящему изобретению обладают значительным ингибирующим влиянием на активность канала Na_V1.8.Conclusion: The compounds of the present invention have a significant inhibitory effect on the activity of the Na _V 1.8 channel.

Оценка фармакокинетических параметровAssessment of pharmacokinetic parameters

Пример тестирования 2. Анализ фармакокинетических параметров соединений по настоящему изобретениюTest Example 2 Analysis of Pharmacokinetic Parameters of the Compounds of the Present Invention

1. Краткое описание1. Brief description

В качестве тестируемых животных использовали крыс. Концентрацию лекарственных средств в плазме крови в разные моменты времени определяли методом жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (LC/MS/MS) после внутрижелудочного введения крысам соединений из примера 2, примера 11, примера 12, примера 15, примера 31 и примера 33. Фармакокинетические характеристики соединений по настоящему изобретению изучали и оценивали на крысах.Rats were used as test animals. The concentration of drugs in blood plasma at different time points was determined by liquid chromatography in combination with tandem mass spectrometry (LC/MS/MS) after intragastric administration to rats of compounds from example 2, example 11, example 12, example 15, example 31 and example 33. The pharmacokinetic characteristics of the compounds of the present invention were studied and evaluated in rats.

2. Протокол тестирования2. Test protocol

2.1. Тестируемые соединения2.1. Compounds tested

Соединения из примера 2, примера 11, примера 12, примера 15, примера 31 и примера 33.Compounds from example 2, example 11, example 12, example 15, example 31 and example 33.

2.2. Тестируемые животные2.2. Test animals

Двадцать четыре здоровых взрослых крысы Sprague Dawley (SD) (половина самцов и половина самок, поровну разделенных на шесть групп по четыре крысы в каждой группе) приобретали у Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD.Twenty-four healthy adult Sprague Dawley (SD) rats (half male and half female, equally divided into six groups of four rats per group) were purchased from Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD.

2.3. Подготовка тестируемого соединения2.3. Test Compound Preparation

Взвешивали определенное количество тестируемого соединения, к нему добавляли смесь из 5% DMSO, 5% твина 80 и 90% физиологического раствора, получая бесцветный, чистый и прозрачный раствор 0,2 мг/мл.A certain amount of the test compound was weighed, and a mixture of 5% DMSO, 5% Tween 80 and 90% saline was added to it, obtaining a colorless, clear and transparent solution of 0.2 mg/ml.

2.4. Введение2.4. Introduction

После голодания в течение ночи крысам SD внутрижелудочно вводили тестируемое соединение в дозе 2,0 мг/кг и в объеме введения из расчета 10,0 мл/кг.After an overnight fast, SD rats were intragastrically injected with the test compound at a dose of 2.0 mg/kg and in an administration volume of 10.0 ml/kg.

3. Процедура3. Procedure

Крысам внутрижелудочно вводили соединения из примера 2, примера 11, примера 12, примера 15, примера 31 и примера 33. Из глазницы отбирали по 0,2 мл крови в моменты времени до введения и через 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 11,0 и 24,0 часа после введения. Образцы помещали в гепаринизированные пробирки и центрифугировали в течение 10 минут при 10000 об/мин и 4°С для отделения плазмы крови. Образцы плазмы крови хранили при -20°С. Крыс кормили через 2 часа после введения.Rats were intragastrically injected with compounds from example 2, example 11, example 12, example 15, example 31 and example 33. 0.2 ml of blood was taken from the eye socket at time points before injection and after 0.5; 1.0; 2.0; 4.0; 6.0; 8.0; 11.0 and 24.0 hours after administration. Samples were placed in heparinized tubes and centrifuged for 10 minutes at 10,000 rpm and 4°C to separate blood plasma. Blood plasma samples were stored at -20°C. Rats were fed 2 hours after administration.

Определяли содержание тестируемого соединения в плазме крови крыс после внутрижелудочного введения тестируемого соединения в разных концентрациях: отбирали по 25 мкл плазмы крови крыс в каждый момент времени после введения, куда добавляли по 30 мкл раствора внутреннего стандарта и по 175 мкл ацетонитрила. Полученный раствор перемешивали вихревым способом в течение 5 минут и центрифугировали в течение 10 минут (3700 об/мин). Из образцов плазмы крови отбирали по 0,5 мкл супернатанта для проведения анализа посредством LC/MS/MS.The content of the test compound in the blood plasma of rats was determined after intragastric administration of the test compound at different concentrations: 25 μl of rat blood plasma was taken at each time point after administration, to which 30 μl of an internal standard solution and 175 μl of acetonitrile were added. The resulting solution was vortexed for 5 minutes and centrifuged for 10 minutes (3700 rpm). From blood plasma samples, 0.5 μl of supernatant was taken for analysis by LC/MS/MS.

4. Результаты измерения фармакокинетических параметров Фармакокинетические параметры для соединений по настоящему4. Results of measuring pharmacokinetic parameters Pharmacokinetic parameters for the compounds of the present

изобретению приведены ниже.invention are given below.

Вывод: соединение по настоящему изобретению хорошо всасывается и обладает значительным фармакокинетическим преимуществом.Conclusion: The compound of the present invention is well absorbed and has a significant pharmacokinetic advantage.

Claims (80)

1. Соединение формулы (I) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемая соль:1. The compound of formula (I) or its racemate or their pharmaceutically acceptable salt:

гдеWhere М выбран из группы, состоящей из атома О, CН₂ и атома S;M is selected from the group consisting of an O atom, CH ₂ and an S atom; кольцо А представляет собой 6-10-членный арил или

;ring A is a 6-10 membered aryl or

; все R¹ являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, галоген-С_1-6 алкила и галоген-С_1-6 алкокси;all R ¹ are the same or different and each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halo-C _1-6 alkyl and halo-C _1-6 alkoxy; все R² являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, дейтерированного С_1-6 алкила, дейтерированного С_1-6 алкокси, галоген-С_1-6 алкила, галоген-С_1-6 алкокси, гидрокси, С_3-6 циклоалкила и С_3-6 циклоалкилокси;all R ² are the same or different and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, deuterated C _1-6 alkyl, deuterated C _1-6 alkoxy, halo-C _1-6 alkyl, halo-C _1-6 alkoxy, hydroxy, C _3-6 cycloalkyl and C _3-6 cycloalkyloxy; все R³ представляют собой атом водорода;all R ³ represent a hydrogen atom; n равно 0, 1, 2, 3 или 4;n is 0, 1, 2, 3, or 4; s равно 0, 1, 2, 3 или 4; иs is 0, 1, 2, 3, or 4; And t равно 0, 1 или 2.t is 0, 1, or 2. 2. Соединение формулы (I) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемая соль по п. 1, представляющее собой соединение формулы (II) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемую соль:2. A compound of formula (I) or a racemate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is a compound of formula (II) or a racemate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено в п. 1.where R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined in paragraph 1. 3. Соединение формулы (I) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, представляющее собой соединение формулы (III) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемую соль:3. A compound of formula (I) or a racemate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, which is a compound of formula (III) or a racemate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

гдеWhere М выбран из группы, состоящей из атома О, СН₂ и атома S;M is selected from the group consisting of an O atom, CH ₂ and an S atom; R^1a представляет собой галоген;R ^1a is halogen; R^1b выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, галоген-С_1-6 алкила и галоген-С_1-6 алкокси; иR ^1b is selected from the group consisting of halo, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halo-C _1-6 alkyl, and halo-C _1-6 alkoxy; And R², R³, s и t являются такими, как определено в п. 1.R ² , R ³ , s and t are as defined in paragraph 1. 4. Соединение формулы (I) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где все R² являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси и дейтерированного С_1-6 алкокси.4. The compound of formula (I) or its racemate or their pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-3, where all R ² are the same or different and each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and deuterated C _1-6 alkoxy. 5. Соединение формулы (I) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где s равно 2.5. The compound of formula (I) or its racemate or their pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-4 where s is 2. 6. Соединение формулы (I) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, представляющее соединение формулы (IV) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемую соль:6. The compound of formula (I) or its racemate or their pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-5 representing a compound of formula (IV) or its racemate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

гдеWhere R^1a представляет собой галоген;R ^1a is halogen; R^1b выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, галоген-С_1-6 алкила и галоген-С_1-6 алкокси;R ^1b is selected from the group consisting of halo, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halo-C _1-6 alkyl, and halo-C _1-6 alkoxy; R^2a представляет собой С_1-6 алкокси или дейтерированный С_1-6 алкокси;R ^2a is C _1-6 alkoxy or deuterated C _1-6 alkoxy; R^2b выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси и галоген-С_1-6 алкокси; иR ^2b is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and halo-C _1-6 alkoxy; And R³ и t являются такими, как определено в п. 1.R ³ and t are as defined in paragraph 1. 7. Соединение формулы (I) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, выбранное из группы, состоящей из:7. The compound of formula (I) or its racemate or their pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-6 selected from the group consisting of:

8. Соединение формулы (IA) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемая соль:8. A compound of formula (IA) or a racemate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

гдеWhere X представляет собой галоген; иX is halogen; And кольцо А, М, R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено в п. 1.ring A, M, R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined in paragraph 1. 9. Соединение формулы (IA) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемая соль по п. 8, выбранное из группы, состоящей из:9. A compound of formula (IA) or a racemate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8, selected from the group consisting of:

и

And

10. Соединение формулы (IB) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемая соль:10. A compound of formula (IB) or a racemate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

гдеWhere Y представляет собой галоген; иY is halogen; And R¹, R³, n и t являются такими, как определено в п. 1.R ¹ , R ³ , n and t are as defined in paragraph 1. 11. Соединение формулы (IB) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемая соль по п. 10, выбранное из группы, состоящей из:11. A compound of formula (IB) or a racemate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 10, selected from the group consisting of:

12. Способ получения соединения формулы (I) или его рацемата либо их фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий стадию:12. A process for the preparation of a compound of formula (I) or its racemate or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, comprising the step of:

осуществления взаимодействия с участием соединения формулы (IA) с получением соединения формулы (I);performing an interaction involving a compound of formula (IA) to obtain a compound of formula (I); гдеWhere X представляет собой галоген; иX is halogen; And кольцо А, М, R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено в п. 1.ring A, M, R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined in paragraph 1. 13. Способ получения соединения формулы (I) или его рацемата либо их фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий стадию:13. A method for preparing a compound of formula (I) or its racemate or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, comprising the step of:

приведения во взаимодействие соединения формулы (IB) и соединения формулы (IС) с получением соединения формулы (I);bringing into the interaction of the compounds of formula (IB) and the compounds of formula (IC) to obtain the compounds of formula (I); гдеWhere Y представляет собой галоген; иY is halogen; And кольцо А, М, R¹, R², R³, n, s и t являются такими, как определено в п. 1.ring A, M, R ¹ , R ² , R ³ , n, s and t are as defined in paragraph 1. 14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении канала Na_V1.8, содержащая соединение формулы (I) или его рацемат либо их фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-7 и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.14. Pharmaceutical composition with inhibitory activity against the channel Na _V 1.8, containing the compound of formula (I) or its racemate or their pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-7 and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients. 15. Применение соединения формулы (I) или его рацемата либо их фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 14 для получения лекарственного средства для ингибирования потенциал-зависимого натриевого канала у субъекта.15. The use of a compound of formula (I) or its racemate or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-7 or a pharmaceutical composition according to claim 14 for the preparation of a medicament for inhibiting a voltage-gated sodium channel in a subject. 16. Применение по п. 15, где потенциал-зависимый натриевый канал представляет собой Na_V1.8.16. Use according to claim 15, wherein the voltage-gated sodium channel is Na _V 1.8. 17. Применение соединения формулы (I) или его рацемата либо их фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 14 для получения лекарственного средства для лечения и/или ослабления боли и связанных с болью заболеваний, рассеянного склероза, синдрома Шарко-Мари-Тута, недержания или нарушения сердечного ритма.17. The use of a compound of formula (I) or its racemate or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-7 or a pharmaceutical composition according to claim 14 for the preparation of a medicament for the treatment and/or alleviation of pain and pain-related diseases, multiple sclerosis, Charcot-Marie-Tooth syndrome, incontinence or cardiac arrhythmia. 18. Применение по п. 17, где боль выбрана из группы, состоящей из хронической боли, острой боли, воспалительной боли, боли при раковом заболевании, нейропатической боли, мышечно-скелетной боли, первичной боли, боли в кишечнике и идиопатической боли.18. The use of claim 17 wherein the pain is selected from the group consisting of chronic pain, acute pain, inflammatory pain, cancer pain, neuropathic pain, musculoskeletal pain, primary pain, intestinal pain, and idiopathic pain.