RU2791026C1 - Soluble polymer eye inserts and their application method - Google Patents
Soluble polymer eye inserts and their application method Download PDFInfo
- Publication number
- RU2791026C1 RU2791026C1 RU2021135150A RU2021135150A RU2791026C1 RU 2791026 C1 RU2791026 C1 RU 2791026C1 RU 2021135150 A RU2021135150 A RU 2021135150A RU 2021135150 A RU2021135150 A RU 2021135150A RU 2791026 C1 RU2791026 C1 RU 2791026C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insert
- eye
- tear film
- minutes
- guar
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Описываемые в данном документе изобретения были выполнены в соответствии с Соглашением о совместных исследованиях между компаниями Novartis Pharma AG и Alcon Inc.The inventions described herein were made pursuant to a Collaborative Research Agreement between Novartis Pharma AG and Alcon Inc.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
Настоящее изобретение в целом относится к технологии полимерных глазных вставок и более конкретно к растворимым полимерным глазным вставкам, которые высвобождают различные смазывающие вещества и лекарственные средства в глаз (в том числе без ограничения в передний и задний сегменты) в течение продолжительного периода времени по сравнению с такими лекарственными формами, как местные капли.The present invention relates generally to polymeric ophthalmic insert technology, and more particularly to soluble polymeric ophthalmic inserts that release various lubricants and drugs into the eye (including, but not limited to, the anterior and posterior segments) over an extended period of time compared to such dosage forms, as topical drops.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Многие офтальмологические составы содержат соединения, которые обеспечивают смазываемость и другие необходимые свойства. При внесении этих составов в глаз свойства таких соединений могут предупреждать нежелательные проблемы, такие как биоадгезия и образование вызванного трением повреждения тканей, а также способствовать естественному заживлению и восстановлению ранее поврежденных тканей.Many ophthalmic formulations contain compounds that provide lubricity and other desirable properties. When these formulations are applied to the eye, the properties of such compounds can prevent undesirable problems such as bioadhesion and frictional tissue damage, and promote natural healing and repair of previously damaged tissues.
Соблюдение режима применения местно применяемых офтальмологических составов, таких как жидкости, мази, гели, спреи, зачастую нарушается, особенно в случае лечения сухости глаз, аллергии, инфекции и медленно прогрессирующих заболеваний, таких как глаукома, требующих многократного применения в день для смазывания и доставки лекарственного средства к глазу. Воздействие местно применяемых водных составов зачастую обусловлено коротким временем удерживания состава на поверхности глаза, которое может составлять менее 25 минут после внесения. Paugh et al., Optom Vis Sci. 2008 Aug; 85(8):725-31. Типичные водные составы для глазного применения могут подвергнуться разбавлению или быть смыты с поверхности глаза за несколько минут, что вносит варьируемость в их применение или приводит к менее четким и точным дозам, вводимым в глаз. Соответственно, существует потребность в уменьшении нагрузки лечения и улучшении соблюдения режима лечения.Adherence to topical ophthalmic formulations such as liquids, ointments, gels, sprays is often compromised, especially in the treatment of dry eyes, allergies, infections and slowly progressive diseases such as glaucoma requiring multiple applications per day for lubrication and drug delivery. means to the eye. Exposure to topically applied aqueous formulations is often due to the short retention time of the formulation on the ocular surface, which can be less than 25 minutes after application. Paugh et al., Optom Vis Sci. 2008 Aug; 85(8):725-31. Typical aqueous ophthalmic formulations can be diluted or washed off the ocular surface in a matter of minutes, introducing variability in their application or resulting in less clear and precise doses administered to the eye. Accordingly, there is a need to reduce treatment burden and improve treatment compliance.
Более точное применение могут обеспечивать мази и гели, которые являются очень вязкими и обычно остаются в глазу дольше, чем жидкость. Однако они также могут мешать зрению пациента, и для них может требоваться введение как минимум 2-3 доз в день. По этим и другим причинам доля прекращения применения может быть очень высокой. Swanson, M., J. Am. Optom. Assoc., 2011; 10:649-6.More accurate application can be provided by ointments and gels, which are very viscous and usually remain in the eye longer than liquid. However, they can also interfere with the patient's vision and may require at least 2-3 doses per day. For these and other reasons, the discontinuation rate can be very high. Swanson, M., J. Am. Optom. Assoc., 2011; 10:649-6.
Также доступны вставки, как биоразлагаемые, так и не биоразлагаемые, что делает возможным более редкое их введение. Pescina S et al., Drug Dev Ind Pharm; 2017 May 7:1-8; Karthikeyan, MB et al., Asian J. Pharmacol; 2008; Oct-Dec. 192-200. Однако в случае данных вставок необходима сложная и тщательная подготовка, и они могут доставлять дискомфорт пациенту. Дополнительным недостатком не биоразлагаемых вставок является то, что их необходимо удалять после их применения. Однако при правильном применении и надлежащем обучении пациента вставки могут быть эффективным и безопасным выбором для лечения пациентов с синдромом сухости глаз.Inserts are also available, both biodegradable and non-biodegradable, making insertion less frequent. Pescina S et al., Drug Dev Ind Pharm; 2017 May 7:1-8; Karthikeyan, M.B. et al., Asian J. Pharmacol; 2008; Oct-Dec. 192-200. However, these inserts require complex and meticulous preparation and may be uncomfortable for the patient. An additional disadvantage of non-biodegradable inserts is that they must be removed after use. However, with proper application and proper patient education, inserts can be an effective and safe choice for the treatment of patients with dry eye syndrome.
Для пациентов с синдромом сухости глаз применяют гидроксипропилцеллюлозные глазные вставки, такие как LACRISERT® (Aton Pharmaceuticals Inc.). Данные вставки представляют собой полупрозрачные целлюлозные стержни, которые по размерам составляют 1,27 мм в диаметре и 3,5 мм в длину. Каждая из этих вставок содержит 5 мг гидроксипропилцеллюлозы без консервантов или других ингредиентов. Данный лекарственный препарат вводят путем помещения одной вставки в нижний свод глаза под основанием тарзальной пластинки. Данные вставки особенно показаны пациентам, у которых продолжают сохраняться симптомы сухости глаз после надлежащей пробной терапии искусственными слезами. Они также показаны пациентам с сухим кератоконъюнктивитом, кератитом, развивающимся при несмыкании глазной щели, пониженной чувствительностью роговицы и рецидивирующими эрозиями роговицы. Было проведено несколько исследований для оценки эффективности офтальмологических вставок из HPC. (Luchs, J, et al., Cornea, 2010; 29:1417-1427; Koffler B, et al., Eye Contact Lens; 2010; 36:170-176; McDonald M, et al., Trans Am Ophthalmol. Soc., 2009; 107:214- 221; Wander A, and Koffler B, Ocul Surf. 2009 Jul;7(3):154-62).For dry eye patients, hydroxypropylcellulose ophthalmic inserts such as LACRISERT® (Aton Pharmaceuticals Inc.) are used. These inserts are translucent cellulose rods that measure 1.27 mm in diameter and 3.5 mm in length. Each of these inserts contains 5 mg of hydroxypropyl cellulose without preservatives or other ingredients. This drug is given by placing one insert into the lower fornix of the eye, under the base of the tarsal plate. These inserts are particularly indicated for patients who continue to have symptoms of dry eye after an appropriate trial of artificial tears. They are also indicated in patients with dry keratoconjunctivitis, keratitis that develops with non-closure of the palpebral fissure, reduced sensitivity of the cornea and recurrent corneal erosions. Several studies have been conducted to evaluate the effectiveness of HPC ophthalmic inserts. (Luchs, J, et al., Cornea , 2010; 29:1417-1427; Koffler B, et al., Eye Contact Lens ; 2010; 36:170-176; McDonald M, et al., Trans Am Ophthalmol. Soc . , 2009; 107:214-221; Wander A, and Koffler B, Ocul Surf . 2009 Jul;7(3):154-62).
Однако при применении вставок данных типов также возникают проблемы. Например, вставки LACRISERT® имеют склонность к медленному растворению и могут оставаться в глазу даже спустя 15-20 часов. Стержень является жестким и неэластичным по краям из-за стержневой конструкции. Свойства медленного растворения в сочетании с жесткостью и конструкцией стержня могут привести к побочным эффектам, в том числе к нечеткому зрению, ощущению инородного тела и/или дискомфорту, раздражению или гиперемии глаза, гиперчувствительности, светобоязни, отеку века, а также к слеживанию или высыханию вязкого материала на ресницах. Наиболее частым побочным эффектом у данных гидроксипропилцеллюлозных офтальмологических вставок является нечеткое зрение из-за длительного времени удерживания вставки. Следовательно, требуются дополнительные подходы для разработки полимерных глазных вставок, которые являются удобными и улучшают соблюдение режима лечения пациентов.However, there are also problems when using inserts of these types. For example, LACRISERT® inserts tend to dissolve slowly and may remain in the eye even after 15-20 hours. The rod is rigid and inelastic at the edges due to the rod design. The slow dissolving properties, combined with the rigidity and design of the rod, can result in side effects including blurred vision, foreign body sensation and/or discomfort, eye irritation or flushing, hypersensitivity, photophobia, eyelid edema, and caking or drying of the viscous eyelash material. The most common side effect of these hydroxypropyl cellulose ophthalmic inserts is blurred vision due to the long retention time of the insert. Therefore, additional approaches are required to develop polymeric ocular inserts that are comfortable and improve patient compliance.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
В настоящем изобретении предусмотрена полимерная глазная вставка, при этом вставка содержит: один или более мукоадгезивных полимеров, которые являются биосовместимыми с поверхностью глаза и слезной пленкой глаза; и где при введении полимерной глазной вставки в свод глаза толщина слезной пленки увеличивается на период времени, составляющий по меньшей мере 30 минут после введения. В настоящем изобретении также предусмотрен способ лечения глазного нарушения, который включает нанесение полимерной глазной вставки, которая представляет собой вставку в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, на/в свод глаза.The present invention provides a polymeric ophthalmic insert, the insert comprising: one or more mucoadhesive polymers that are biocompatible with the surface of the eye and the tear film of the eye; and wherein, upon insertion of the polymeric ophthalmic insert into the rim of the eye, the thickness of the tear film is increased for a period of time of at least 30 minutes after insertion. The present invention also provides a method for treating an ocular disorder which includes applying a polymeric ocular insert, which is an insert according to embodiments of the present invention, to/into the roof of the eye.
Настоящее изобретение отчасти основано на обнаружении проблем, заключающихся в тенденции к медленному растворению и продолжении пребывания в глазу даже спустя 15-20 часов при применении таких коммерчески доступных офтальмологических вставок, как вставки LACRISERT®. Данную проблему можно решить путем применения полимерной глазной вставки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, которая является достаточно малой, чтобы помещаться в своде глаза и быстро смачиваться, так что при введении возникает небольшое раздражение или не возникает никакого раздражения, и данная вставка также является достаточно большой, чтобы растворение было возможным в течение примерно 30-120 минут для обеспечения прохождения высвобождения смазывающего(смазывающих) вещества(веществ) и/или фармацевтически активных средств. Вставка также характеризуется толщиной, которая является относительно комфортной для пользователя. Предпочтительная толщина составляет 50-250 микрон, и наиболее предпочтительная толщина составляет 70-150 микрон. Целевая толщина составляет 90 микрон в случае пленок, растворяющихся менее чем за 2 часа.The present invention is based in part on the discovery of problems with a tendency to slowly dissolve and remain in the eye even after 15-20 hours with commercially available ophthalmic inserts such as LACRISERT® inserts. This problem can be overcome by using a polymeric ophthalmic insert according to embodiments of the present invention which is small enough to fit in the rim of the eye and wet quickly so that there is little or no irritation upon insertion, and the insert is also sufficiently large, so that dissolution is possible within about 30-120 minutes to ensure the passage of the release of the lubricant(s) substance(s) and/or pharmaceutically active agents. The insert is also characterized by a thickness that is relatively comfortable for the wearer. The preferred thickness is 50-250 microns and the most preferred thickness is 70-150 microns. The target thickness is 90 microns for films dissolving in less than 2 hours.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS
Для обеспечения более полного понимания настоящего изобретения ниже представлено следующее описание, приведенное в сочетании с прилагаемыми графическими материалами, на которых:To provide a more complete understanding of the present invention, the following description is given in conjunction with the accompanying drawings, in which:
на ФИГ. 1 изображено размещение полимерной глазной вставки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;in FIG. 1 depicts placement of a polymeric ocular insert in accordance with embodiments of the present invention;
на ФИГ. 2A - 2C изображены размеры слезной пленки в случае глазных капель SYSTANE® ULTRA до введения дозы (ФИГ. 2A), сразу после введения дозы (ФИГ. 2B) и через 5 минут после введения дозы (ФИГ. 2C);in FIG. 2A-2C depict tear film dimensions for SYSTANE® ULTRA Eye Drops pre-dose (FIG. 2A), immediately post-dose (FIG. 2B), and 5 minutes post-dose (FIG. 2C);
на ФИГ. 3A - 3C показаны размеры слезной пленки в случае гелевых глазных капель GENTEAL® до введения дозы (ФИГ. 3A), сразу после введения дозы (ФИГ. 3B) и через 5 минут после введения дозы (ФИГ. 3C);in FIG. 3A-3C show tear film dimensions for GENTEAL® gel eye drops pre-dose (FIG. 3A), immediately post-dose (FIG. 3B), and 5 minutes post-dose (FIG. 3C);
на ФИГ. 4A - 4E показаны размеры слезной пленки в случае инъекционной формы PROVISC® до введения дозы (ФИГ. 4A), сразу после введения дозы (ФИГ. 4B), через 5 минут после введения дозы (ФИГ. 4C), через 10 минут после введения дозы (ФИГ. 4D) и через 20 минут после введения дозы (ФИГ. 4E);in FIG. 4A - 4E show tear film dimensions for PROVISC® injectable pre-dose (FIG. 4A), immediately post-dose (FIG. 4B), 5 minutes post-dose (FIG. 4C), 10 minutes post-dose (FIG. 4D) and 20 minutes post-dose (FIG. 4E);
на ФИГ. 5A - 5I отображены размеры слезной пленки, связанные с введением полимерной глазной вставки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;in FIG. 5A-5I depict tear film dimensions associated with the insertion of a polymeric ophthalmic insert in accordance with embodiments of the present invention;
на ФИГ. 6A отображены средние размеры слезной пленки с применением полимерных глазных вставок в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения;in FIG. 6A depicts average tear film dimensions using polymeric ocular inserts in accordance with one embodiment of the present invention;
на ФИГ. 6B отображены размеры слезной пленки у отдельного животного в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения;in FIG. 6B depicts tear film dimensions in an individual animal in accordance with one embodiment of the present invention;
на ФИГ. 6C отображены размеры слезной пленки по местоположению в глазу, в том числе размеры в нижней части глаза, верхней части глаза, в височной области и области носа в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения;in FIG. 6C depicts tear film dimensions by location in the eye, including lower eye, upper eye, temporal, and nasal dimensions, in accordance with one embodiment of the present invention;
на ФИГ. 7A отображено динамическое изменение толщины слезной пленки по отношению к полимерным глазным вставкам в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;in FIG. 7A depicts the dynamic change in tear film thickness with respect to polymeric ocular inserts in accordance with embodiments of the present invention;
на ФИГ. 7B отображены размеры слезной пленки по местоположению (верхушка, область носа, височная область, верхняя часть и нижняя часть) для полимерных глазных вставок в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;in FIG. 7B depicts tear film dimensions by location (apex, nose, temporal, top, and bottom) for polymeric ocular inserts in accordance with embodiments of the present invention;
на ФИГ. 8 отображены средние размеры слезной пленки в случае геля GENTEAL® для правого и левого глаза;in FIG. 8 shows the average tear film dimensions for GENTEAL® gel for the right and left eyes;
на ФИГ. 9 отображены данные о толщине слезной пленки в зависимости от времени, прошедшего после введения дозы; иin FIG. 9 shows tear film thickness versus time since dosing; And
на ФИГ. 10A - 10C проиллюстрированы различные формы и характеристики полимерных глазных вставок в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.in FIG. 10A-10C illustrate various shapes and characteristics of polymeric ocular inserts in accordance with embodiments of the present invention.
На ФИГ. 11 проиллюстрированы результаты, полученные для первичной конечной точки исследования (оценка комфорта) для двух вариантов осуществления (толстая вставка и тонкая вставка) в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;FIG. 11 illustrates the results obtained for the primary endpoint of the study (comfort score) for two embodiments (thick insert and thin insert) in accordance with embodiments of the present invention;
на ФИГ. 12 проиллюстрированы результаты, полученные для вторичной конечной точки исследования (затуманивание зрения) для двух вариантов осуществления (толстая вставка и тонкая вставка) в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;in FIG. 12 illustrates the results obtained for the secondary endpoint of the study (blurred vision) for two embodiments (thick insert and thin insert) in accordance with embodiments of the present invention;
на ФИГ. 13 проиллюстрированы результаты, полученные в ходе оценки растворимости полимерной глазной вставки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения;in FIG. 13 illustrates the results obtained during the evaluation of the solubility of the polymeric ophthalmic insert in accordance with embodiments of the present invention;
на ФИГ. 14 проиллюстрированы результаты, полученные для вторичной конечной точки исследования (NITBUT) для двух вариантов осуществления (толстая вставка и тонкая вставка) в соответствии с настоящим изобретением;in FIG. 14 illustrates the results obtained for the secondary endpoint of the study (NITBUT) for two embodiments (thick insert and thin insert) in accordance with the present invention;
на ФИГ. 15 проиллюстрированы результаты, полученные для вторичной конечной точки исследования (высота мениска слезной жидкости) для двух вариантов осуществления (толстая вставка и тонкая вставка) в соответствии с настоящим изобретением;in FIG. 15 illustrates the results obtained for the secondary endpoint of the study (tear meniscus height) for two embodiments (thick insert and thin insert) in accordance with the present invention;
на ФИГ. 16 проиллюстрированы результаты, полученные в ходе опроса о раздражении глаз для двух вариантов осуществления (толстая вставка и тонкая вставка) в соответствии с настоящим изобретением;in FIG. 16 illustrates the results obtained from an eye irritation survey for two embodiments (thick insert and thin insert) in accordance with the present invention;
на ФИГ. 17 проиллюстрированы результаты, полученные в ходе опроса о сухости глаз для двух вариантов осуществления (толстая вставка и тонкая вставка) в соответствии с настоящим изобретением;in FIG. 17 illustrates the results obtained from a dry eye survey for two embodiments (thick insert and thin insert) in accordance with the present invention;
на ФИГ. 18 проиллюстрированы результаты, полученные в ходе опроса о жжении/рези в глазах для двух вариантов осуществления (толстая вставка и тонкая вставка) в соответствии с настоящим изобретением;in FIG. 18 illustrates the results obtained from a burning/stinging eye survey for two embodiments (thick insert and thin insert) in accordance with the present invention;
на ФИГ. 19 проиллюстрированы результаты, полученные в ходе опроса о зуде в глазах для двух вариантов осуществления (толстая вставка и тонкая вставка) в соответствии с настоящим изобретением.in FIG. 19 illustrates the results obtained from the Eye Itching Questionnaire for two embodiments (thick insert and thin insert) in accordance with the present invention.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION
В вариантах осуществления настоящего изобретения предусматривается полимерная глазная вставка, содержащая смазывающее вещество для глаз, содержащее один или более полимеров. В одном варианте осуществления настоящего изобретения полимерная глазная вставка может состоять из гиалуроновой кислоты, гидроксипропилгуара (HP-гуара) и пластификатора, такого как полиэтиленгликоль (PEG); однако можно применять и другие полимеры и пластификаторы/смягчители без выхода за пределы объема настоящего изобретения. Вставка в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может быть введена в нижнее веко (также известное как свод) глаза, и после введения вставка может быстро впитывать слезы и растворяться с высвобождением смазывающего вещества для глаз в слезную пленку для смазывания и защиты глазной поверхности в течение продолжительного времени, которое превосходит таковое у ранее известных офтальмологических композиций для местного применения. В полимерные глазные вставки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения могут быть включены фармацевтически активные средства. Введение полимерной глазной вставки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может облегчить у пациента симптомы сухости глаз, а также других патологических состояний глаз.Embodiments of the present invention provide a polymeric ophthalmic insert comprising an eye lubricant comprising one or more polymers. In one embodiment of the present invention, the polymeric ophthalmic insert may be composed of hyaluronic acid, hydroxypropyl guar (HP-guar) and a plasticizer such as polyethylene glycol (PEG); however, other polymers and plasticizers/softeners may be used without departing from the scope of the present invention. An insert according to embodiments of the present invention can be inserted into the lower eyelid (also known as the fornix) of the eye, and once inserted, the insert can rapidly absorb tears and dissolve to release an eye lubricant into the tear film to lubricate and protect the ocular surface for a prolonged period of time. time, which is superior to previously known topical ophthalmic compositions. Pharmaceutically active agents may be included in polymeric ophthalmic inserts according to embodiments of the present invention. Administration of a polymeric ophthalmic insert in accordance with embodiments of the present invention can alleviate symptoms of dry eye as well as other pathological eye conditions in a patient.
Биоматериал для формирования полимерной глазной вставки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может состоять из одного или более полимеров, которые являются биосовместимыми с глазной поверхностью и слезной пленкой. К полимерам, которые можно применять в полимерных глазных вставках в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, относятся без ограничения гиалуроновая кислота (в кислотной или солевое форме), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), метилцеллюлоза, полисахарид из семян индийского финика (TSP), галактоманнаны, например, гуар и его производные, такие как гидроксипропилгуар (HP-гуар), склероглюкановый полоксамер, полигалактуроновая кислота, альгинат натрия, пектин, ксантановая камедь, ксилоглюкановая камедь, хитозан, карбоксиметилцеллюлоза натрия, поливиниловый спирт, поливинилпирролидин, карбомер, полиакриловая кислота и/или их комбинации. The biomaterial for forming a polymeric ocular insert according to embodiments of the present invention may be composed of one or more polymers that are biocompatible with the ocular surface and tear film. Polymers that can be used in polymeric ophthalmic inserts according to embodiments of the present invention include, but are not limited to, hyaluronic acid (in acid or salt form), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), methylcellulose, tamarind seed polysaccharide (TSP), galactomannans, for example , guar and its derivatives such as hydroxypropyl guar (HP-guar), scleroglucan poloxamer, polygalacturonic acid, sodium alginate, pectin, xanthan gum, xyloglucan gum, chitosan, sodium carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidine, carbomer, polyacrylic acid and/or their combinations.
Предпочтительными биосовместимыми полимерами являются гиалуроновая кислота, гуар и их производные и/или комбинации. Гиалуроновая кислота представляет собой несульфатированный гликозаминогликан, состоящий из повторяющихся дисахаридных звеньев N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) и глюкуроновой кислоты (GlcUA), связанных друг с другом чередующимися бета-1,4- и бета-1,3-гликозидными связями. Гиалуроновая кислота также известна как гиалуронан, гиалуронат или HA. Используемый в данном документе термин "гиалуроновая кислота" также охватывает солевые формы гиалуроновой кислоты, такие как гиалуронат натрия. Предпочтительная гиалуроновая кислота представляет собой гиалуронат натрия. Средневесовая молекулярная масса гиалуроновой кислоты, применяемой во вставке по настоящему изобретению, может варьировать, но обычно она составляет от 0,1 до 2,0 млн. дальтонов. В одном варианте осуществления гиалуроновая кислота характеризуется средневесовой молекулярной массой, составляющей от 0,5 до 1 млн. дальтонов. В другом варианте осуществления гиалуроновая кислота характеризуется средневесовой молекулярной массой, составляющей от 1,5 до 2,0 млн. дальтонов.Preferred biocompatible polymers are hyaluronic acid, guar and derivatives and/or combinations thereof. Hyaluronic acid is a nonsulfated glycosaminoglycan consisting of repeating disaccharide units of N-acetylglucosamine (GlcNAc) and glucuronic acid (GlcUA) linked to each other by alternating beta-1,4- and beta-1,3-glycosidic bonds. Hyaluronic acid is also known as hyaluronan, hyaluronate or HA. As used herein, the term "hyaluronic acid" also encompasses salt forms of hyaluronic acid, such as sodium hyaluronate. Preferred hyaluronic acid is sodium hyaluronate. The weight average molecular weight of the hyaluronic acid used in the insert of the present invention may vary, but is typically between 0.1 and 2.0 million daltons. In one embodiment, the hyaluronic acid has a weight average molecular weight of 0.5 to 1 million daltons. In another embodiment, the hyaluronic acid has a weight average molecular weight of 1.5 to 2.0 million daltons.
Галактоманнаны в соответствии с настоящим изобретением можно получать из множества источников. К таким источникам относятся камедь пажитника, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева и камедь тары. Кроме того, галактоманнаны также можно получать с помощью классических путей синтеза или можно получать путем химической модификации встречающихся в природе галактоманнанов. Используемый в данном документе термин "галактоманнан" означает полисахариды, полученные из вышеупомянутых природных камедей или схожих природных или синтетических камедей, содержащих маннозные или галактозные фрагменты или как первую, так и вторую группы в качестве основных структурных компонентов. Предпочтительные галактоманнаны по настоящему изобретению состоят из линейных цепей (1-4)-бета-D-маннопиранозильных звеньев с альфа-D-галактопиранозильными звеньями, присоединенными (1-6)-связями. В случае предпочтительных галактоманнанов соотношение D-галактозы к D-маннозе варьируется, но обычно составляет от приблизительно 1:2 до 1:4. Наиболее предпочтительными являются галактоманнаны с соотношением D-галактоза:D-манноза, составляющим приблизительно 1:2. Кроме того, в определение "галактоманнан" также входят и другие химически модифицированные варианты полисахарида. Например, в галактоманнаны в соответствии с настоящим изобретением можно вводить гидроксиэтиловые, гидроксипропиловые и карбоксиметилгидроксипропиловые заместители. Особенно предпочтительными, если требуется мягкий гель, являются неионогенные разновидности галактоманнанов, такие как содержащие алкокси- и алкильные (C1-C6) группы (например, гидроксилпропильные заместители). Особенно предпочтительными являются заместители в отличных от цис-гидроксильных положениях. Примером галактоманнана с неионогенным заместителем в соответствии с настоящим изобретением является гидроксипропилгуар с молярным замещением, составляющим приблизительно 0,4. В галактоманнаны также можно вводить анионные заместители. Анионный заместитель является особенно предпочтительным, если требуются сильно реагирующие гели. Предпочтительными галактоманнанами по настоящему изобретению являются гуар и гидроксипропилгуар. Особенно предпочтительным является гидроксипропилгуар. Средневесовая молекулярная масса гидроксипропилгуара во вставке по настоящему изобретению может варьироваться, но обычно она составляет от 1 до 5 млн. дальтонов. В одном варианте осуществления гидроксипропилгуар характеризуется средневесовой молекулярной массой, составляющей от 2 до 4 млн. дальтонов. В другом варианте осуществления гидроксипропилгуар характеризуется средневесовой молекулярной массой, составляющей от 3 до 4 млн. дальтонов. Galactomannans in accordance with the present invention can be obtained from a variety of sources. Such sources include fenugreek gum, guar gum, locust bean gum, and tara gum. In addition, galactomannans can also be obtained using classical synthetic routes or can be obtained by chemical modification of naturally occurring galactomannans. As used herein, the term "galactomannan" means polysaccharides derived from the aforementioned natural gums or similar natural or synthetic gums containing mannose or galactose moieties or both the first and second groups as major structural components. Preferred galactomannans of the present invention consist of linear chains of (1-4)-beta-D-mannopyranosyl units with alpha-D-galactopyranosyl units attached by (1-6)-bonds. In the case of the preferred galactomannans, the ratio of D-galactose to D-mannose varies, but is typically between about 1:2 and 1:4. Most preferred are galactomannans with a D-galactose:D-mannose ratio of approximately 1:2. In addition, the definition of "galactomannan" also includes other chemically modified variants of the polysaccharide. For example, hydroxyethyl, hydroxypropyl and carboxymethylhydroxypropyl substituents can be introduced into the galactomannans in accordance with the present invention. Particularly preferred, if a soft gel is desired, are the non-ionic galactomannan species, such as those containing alkoxy and alkyl (C1-C6) groups (eg, hydroxyl propyl substituents). Particularly preferred are substituents at positions other than cis-hydroxyl. An example of a non-ionic substituted galactomannan according to the present invention is hydroxypropyl guar with a molar substitution of approximately 0.4. Anionic substituents can also be introduced into galactomannans. An anionic substituent is particularly preferred if highly reactive gels are required. Preferred galactomannans of the present invention are guar and hydroxypropyl guar. Particularly preferred is hydroxypropyl guar. The weight average molecular weight of the hydroxypropyl guar in the insert of the present invention may vary, but is typically between 1 and 5 million daltons. In one embodiment, the hydroxypropyl guar has a weight average molecular weight of 2 to 4 million daltons. In another embodiment, the hydroxypropyl guar has a weight average molecular weight of 3 to 4 million daltons.
Полимеры, применяемые во вставках в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, должны быть нетоксичными и способными растворяться в глазных жидкостях для обеспечения того, что вставка в конечном итоге устранится из глаза, обычно в течение временного промежутка, составляющего 60 минут. Следует понимать, что выбранный(выбранные) полимер(полимеры) должен(должны) быть мукоадгезивным(мукоадгезивными). Также следует понимать, что один или более полимеров могут быть смешаны в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения гиалуроновая кислота (HA) может быть смешана с полисахаридом семян индийского финика (TSP), поскольку было показано, что TSP увеличивает время пребывания HA в агрегатных смесях, и такая смесь придает требуемые механические и смазывающие свойства пленке. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, как более подробно описано ниже, гиалуроновую кислоту можно сочетать с HP-гуаром. The polymers used in inserts according to embodiments of the present invention must be non-toxic and capable of dissolving in ocular fluids to ensure that the insert is eventually eliminated from the eye, typically within a time span of 60 minutes. It should be understood that the selected polymer(s) must be mucoadhesive(s). It should also be understood that one or more polymers may be blended in accordance with embodiments of the present invention. For example, in one embodiment of the present invention, hyaluronic acid (HA) can be blended with tamarind seed polysaccharide (TSP), as TSP has been shown to increase the residence time of HA in aggregate blends and such blend imparts the desired mechanical and lubricity properties to the film. In other embodiments of the present invention, as described in more detail below, hyaluronic acid can be combined with HP-guar.
В некоторых вариантах осуществления один или более мукоадгезивных полимеров присутствуют в количестве от приблизительно 50% до приблизительно 99% вес/вес, от приблизительно 60% до приблизительно 95% вес/вес, от приблизительно 70% до приблизительно 90% вес/вес или от приблизительно 80% до приблизительно 90% вес/вес от сухого веса полимерной глазной вставки. В отдельных вариантах осуществления мукоадгезивные полимеры присутствуют в количестве, составляющем приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90% или приблизительно 95% вес/вес от сухого веса полимерной глазной вставки. Общий сухой вес или общая сухая масса полимерной глазной вставки может находиться в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг или от приблизительно 2 до приблизительно 8 мг и в отдельных вариантах осуществления может составлять от приблизительно 2,5 до приблизительно 5 мг.In some embodiments, one or more mucoadhesive polymers are present in an amount of from about 50% to about 99% w/w, from about 60% to about 95% w/w, from about 70% to about 90% w/w, or from about 80% to about 90% w/w based on the dry weight of the polymeric ophthalmic insert. In certain embodiments, the mucoadhesive polymers are present in an amount of about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, or about 95% w/w of the dry weight of the polymeric ophthalmic insert. The total dry weight or total dry weight of the polymeric ophthalmic insert may range from about 1 to about 10 mg, or from about 2 to about 8 mg, and in certain embodiments, can range from about 2.5 to about 5 mg.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения к одному или более полимерам можно добавлять смягчитель и/или пластификатор для способствования изготовлению более мягкой, податливой системы доставки, а также обеспечения повышенного комфорта при введении. Пластификатор может размягчать материал, обеспечивая требуемые скорости растворения. Следует понимать, что смягчители и/или пластификаторы могут представлять собой соединения с низким или высоким молекулярным весом, в том числе без ограничения полиэтиленгликоль (PEG) и его производные, воду, витамин E и триэтилцитрат.In some embodiments of the present invention, a softener and/or plasticizer may be added to one or more polymers to help produce a softer, more pliable delivery system, as well as provide increased comfort upon administration. The plasticizer can soften the material, providing the required dissolution rates. It should be understood that softeners and/or plasticizers can be low or high molecular weight compounds, including, but not limited to, polyethylene glycol (PEG) and its derivatives, water, vitamin E, and triethyl citrate.
В некоторых вариантах осуществления пластификатор или смягчитель присутствует в количестве от приблизительно 2% до приблизительно 30% вес/вес, от приблизительно 5% до приблизительно 25% вес/вес, от приблизительно 5% до приблизительно 20% вес/вес или от приблизительно 5% до приблизительно 15% вес/вес от сухого веса полимерной глазной вставки. В отдельных вариантах осуществления пластификатор или смягчитель присутствует в количестве, составляющем приблизительно 5%, приблизительно 7%, приблизительно 10%, или 12%, или приблизительно 15% вес/вес от сухого веса полимерной глазной вставки. In some embodiments, the plasticizer or softener is present in an amount of from about 2% to about 30% w/w, from about 5% to about 25% w/w, from about 5% to about 20% w/w, or from about 5% up to about 15% w/w based on the dry weight of the polymeric ophthalmic insert. In certain embodiments, the plasticizer or softener is present in an amount of about 5%, about 7%, about 10%, or 12%, or about 15% w/w of the dry weight of the polymeric ophthalmic insert.
В некоторых вариантах осуществления полимерная глазная вставка может характеризоваться содержанием воды от приблизительно 1% до приблизительно 50% после увлажнения. В отдельных вариантах осуществления полимерная глазная вставка может характеризоваться содержанием воды, составляющим 30-40%.In some embodiments, the implementation of the polymeric eye insert may be characterized by a water content of from about 1% to about 50% after wetting. In certain embodiments, the implementation of the polymeric eye insert may be characterized by a water content of 30-40%.
Полимерная глазная вставка может характеризоваться любым размером или любой формой, подходящими для введения в глаз. К иллюстративным формам относятся пленка, стержень, сфера или неправильная форма, характеризующаяся максимальным размером в любом единственном измерении, составляющим 5-6 мм. Дополнительные иллюстративные формы показаны на ФИГ. 10A - 10C. The polymeric ophthalmic insert may be any size or shape suitable for insertion into the eye. Illustrative shapes include a film, rod, sphere, or irregular shape having a maximum dimension in any single dimension of 5-6 mm. Additional illustrative forms are shown in FIG. 10A - 10C.
В некоторых вариантах осуществления полимерная глазная вставка характеризуется толщиной, составляющей приблизительно 50-400 мкм, приблизительно 100-300 мкм, приблизительно 150-250 мкм или приблизительно 200 мкм. In some embodiments, the polymeric ophthalmic insert has a thickness of about 50-400 microns, about 100-300 microns, about 150-250 microns, or about 200 microns.
В отдельных вариантах осуществления полимерная глазная вставка характеризуется толщиной, составляющей приблизительно 150-250 мкм, и содержанием воды, составляющим от 30 до 50 вес/вес %.In some embodiments, the implementation of the polymeric eye insert is characterized by a thickness of approximately 150-250 microns, and a water content of from 30 to 50 w/w%.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения полимерная глазная вставка не включает дополнительное фармацевтически активное средство. В других вариантах осуществления полимерная глазная вставка может включать одно или более дополнительных фармацевтически активных средств. В некоторых вариантах осуществления одно или более фармацевтически активных средств могут быть выбраны из группы, состоящей из смазывающих веществ для глаз, средств против покраснения, таких как агонисты альфа-2-адренергических рецепторов, такие как бримонидин, апраклонидин и т. д., симпатомиметических аминов, таких как тетрагидрозолин, нафазолин, агонистов TRPM8, таких как ментол, аналоги ментола, стероидов и нестероидных противовоспалительных средств для снятия глазной боли и глазного воспаления, антибиотиков, антигистаминных средств, таких как олопатадин, противовирусных средств, антибиотиков и антибактериальных средств для лечения инфекционного конъюнктивита, антимускариновых средств, таких как атропин и его производные для лечения миопии, и средств доставки лекарственных средств от глаукомы, таких как простагландин и аналоги простагландина, такие как травопрост, или их терапевтически подходящих комбинаций.In some embodiments of the present invention, the polymeric ophthalmic insert does not include an additional pharmaceutically active agent. In other embodiments, the polymeric ophthalmic insert may include one or more additional pharmaceutically active agents. In some embodiments, one or more pharmaceutically active agents may be selected from the group consisting of ocular lubricants, anti-redness agents such as alpha-2 adrenergic receptor agonists such as brimonidine, apraclonidine, etc., sympathomimetic amines. , such as tetrahydrozoline, naphazoline, TRPM8 agonists such as menthol, menthol analogs, steroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of eye pain and ocular inflammation, antibiotics, antihistamines such as olopatadine, antivirals, antibiotics and antibacterials for the treatment of infectious conjunctivitis , antimuscarinic agents such as atropine and its derivatives for the treatment of myopia, and drug delivery agents for glaucoma such as prostaglandin and prostaglandin analogs such as travoprost, or therapeutically suitable combinations thereof.
Полимерные глазные вставки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения можно получать с помощью различных методик обработки, в том числе без ограничения путем формования прессованием и литьем из раствора. Формование прессованием можно проводить при значениях температуры и давления, которые не изменяют материал и не приводят к значительным побочным реакциям. Например, при формовании прессованием частично гидратированных полисахаридов можно применять силу прессования, равную примерно 5000-12000 фунтов при приблизительно 200-300 градусах Цельсия в течение примерно 1-2 минут. Литье из раствора или отливку пленки можно проводить с применением растворителей и/или сорастворителей, которые могут обеспечивать однородные пленки с незначительными дефектами или вообще без дефектов. Растворитель можно удалять путем высушивания на воздухе или высушивания в вакууме, в результате чего материал вставки может не содержать остаточных растворителей. Например, можно отливать 1% (вес/об.) водный раствор полимера (или смеси), а затем обеспечивать его выпаривание. Затем пленку можно нарезать с помощью штампа овальной формы с требуемыми размером и геометрической формой. Несмотря на то, что были описаны формование прессованием и литье из раствора/отливка пленки, следует понимать, что можно применять и другие методики обработки без выхода за пределы объема настоящего изобретения. Polymeric ophthalmic inserts in accordance with embodiments of the present invention can be obtained using various processing techniques, including, without limitation, compression molding and solution casting. Compression molding can be carried out at temperatures and pressures that do not change the material and do not lead to significant side reactions. For example, when compression molding partially hydrated polysaccharides, a compression force of about 5,000-12,000 pounds at about 200-300 degrees Celsius can be applied for about 1-2 minutes. Solution casting or film casting can be carried out using solvents and/or co-solvents that can provide uniform films with little or no defects. The solvent can be removed by air drying or vacuum drying, whereby the insert material may be free of residual solvents. For example, a 1% (w/v) aqueous solution of the polymer (or blend) can be cast and then allowed to evaporate. The film can then be cut with an oval-shaped punch to the desired size and geometry. While compression molding and solution casting/film casting have been described, it should be understood that other processing techniques can be used without departing from the scope of the present invention.
В одном варианте осуществления было обнаружено, что применяемый способ отливки пленки обеспечивает воспроизводимые вставки и надлежащую структурную целостность. В данном варианте осуществления дистиллированную воду помещали в колбу Эрленмейера объемом 1 л с последующим добавлением полимера(полимеров). Колбу помещали в ультразвуковой аппарат и присоединяли к размещаемой сверху механической мешалке. Смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали в течение 60 минут при 30°C. Скорость механической мешалки доводили до 700 об./мин. и обеспечивали перемешивание в течение 60 минут. Останавливали перемешивание и в колбу добавляли пластификатор (PEG и/или PVP). Данную смесь перемешивали в течение 30 минут при обработке ультразвуком при скорости 700 об./мин. при 30°C до получения однородного бесцветного раствора. Затем останавливали механическое перемешивание и обеспечивали продолжение обработки ультразвуком дополнительно в течение 30 минут для удаления всех пузырьков. Затем колбу Эрленмейера вынимали из ультразвукового аппарата и обеспечивали отстаивание содержимого при комнатной температуре в течение 30 минут. Для получения пленок чашку Петри (диаметр 150 мм × высота 15 мм) заполняли с помощью приблизительно 150 г ± 2 г исходного раствора. Исходный раствор подвергали оценке с применением различных методик выпаривания. В первом эксперименте применяли вакуумную печь при 50°C. Чашки Петри помещали в печь и с помощью вакуумного насоса откачивали воздух из печи. Через 30 часов полученные пленки имели желтый цвет, и некоторые из пленок характеризовались искривленными поверхностями. Эксперименты повторяли при 45°C, 40°C и 35°C в тех же условиях вакуумирования. При всех описанных выше экспериментальных условиях получали окрашенные пленки или пленки с неравномерным распределением веса. Также было замечено, что чем выше была температура, тем темнее и интенсивнее становился желтый цвет. Предпочтительная методика выпаривания предусматривала выпаривание в камере, оснащенной вытяжкой с регулируемой скоростью, при комнатной температуре. В процессе выпаривания измеряли воздушный поток, температуру и влажность. Описанная выше методика обеспечивала равномерное выпаривание и обеспечивала получение пленок с равномерной толщиной.In one embodiment, the film casting process employed has been found to provide reproducible inserts and proper structural integrity. In this embodiment, distilled water was placed in a 1 L Erlenmeyer flask, followed by addition of the polymer(s). The flask was placed in an ultrasonic apparatus and attached to a mechanical stirrer placed on top. The mixture was sonicated and stirred for 60 minutes at 30°C. The speed of the mechanical stirrer was adjusted to 700 rpm. and allowed to stir for 60 minutes. Stirring was stopped and a plasticizer (PEG and/or PVP) was added to the flask. This mixture was stirred for 30 minutes while sonicated at 700 rpm. at 30°C until a homogeneous colorless solution is obtained. The mechanical stirring was then stopped and sonication continued for an additional 30 minutes to remove all bubbles. Then the Erlenmeyer flask was removed from the ultrasonic apparatus and the content was allowed to stand at room temperature for 30 minutes. To prepare films, a Petri dish (diameter 150 mm ×
Как рассмотрено ранее, результаты исследования в условиях in vivo свидетельствуют о том, что традиционные офтальмологические смазывающие вещества для местного применения не остаются в глазу дольше чем примерно 25 минут. Однако применение одного или более полимеров в комбинации с пластификатором/смягчителем, таким как HP-гуар и гиалуроновая кислота, смешанная с пластификатором (таким как PEG), может обеспечивать эластичные пленки с регулируемыми значениями скорости увлажнения и растворения для комфортного введения. Хотя в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрены полимерные глазные вставки, содержащие смесь гиалуроновой кислоты, HP-гуара и PEG, следует принимать во внимание, что в соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения для полимерных глазных вставок можно применять и другие смеси. На ФИГ. 1 изображено размещение глазной вставки в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения на поверхности глаза. As discussed previously, in vivo study results indicate that conventional topical ophthalmic lubricants do not remain in the eye for longer than about 25 minutes. However, the use of one or more polymers in combination with a plasticizer/softener such as HP-guar and hyaluronic acid mixed with a plasticizer (such as PEG) can provide flexible films with controlled wetting and dissolution rates for comfortable administration. While polymeric ophthalmic inserts comprising a mixture of hyaluronic acid, HP-guar and PEG are provided in certain embodiments of the present invention, it should be appreciated that other mixtures may be used for polymeric ophthalmic inserts in accordance with other embodiments of the present invention. FIG. 1 shows the placement of an ocular insert in accordance with one embodiment of the present invention on the surface of the eye.
Глазные вставки по настоящему изобретению представляют собой платформу для доставки смазывающих веществ и других фармацевтически активных средств для лечения симптомов на поверхности глаза (таких как покраснение, зуд и сухость). В некоторых вариантах осуществления полимерные глазные вставки можно применять для продления воздействия фармацевтически активных средств или обеспечения продолжительной доставки фармацевтически активных средств в глаз. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ обеспечения продолжительной доставки лекарственного средства или продления воздействия фармацевтически активного средства на глаз путем введения нуждающемуся в этом пациенту полимерной глазной вставки, включающей фармацевтически активное средство. The ophthalmic inserts of the present invention provide a delivery platform for lubricants and other pharmaceutically active agents for the treatment of symptoms on the ocular surface (such as redness, itching and dryness). In some embodiments, polymeric ophthalmic inserts can be used to prolong exposure to pharmaceutically active agents or to provide sustained delivery of pharmaceutically active agents to the eye. Thus, in some embodiments, the present invention provides a method of providing sustained drug delivery or prolonging the effect of a pharmaceutically active agent on the eye by administering to a patient in need thereof a polymeric ocular insert comprising the pharmaceutically active agent.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения или уменьшения признаков и/или симптомов заболевания сухости глаз (сухого кератоконъюнктивита), предусматривающий введение полимерной глазной вставки в соответствии с настоящим изобретением нуждающемуся в этом пациенту.In some embodiments, the present invention provides a method for treating or reducing the signs and/or symptoms of dry eye disease (keratoconjunctivitis sicca) comprising administering a polymeric ocular insert according to the present invention to a patient in need thereof.
Для иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения представлены последующие неограничивающие примеры.The following non-limiting examples are provided to illustrate embodiments of the present invention.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример 1Example 1
В одном варианте осуществления настоящего изобретения для формирования полимерной глазной вставки, содержащей HP-гуар и гиалуронат натрия, можно применять гиалуронат-флуоресцеин (Creative PegWorks; Чапел-Хилл, Северная Каролина), гиалуронат натрия (Novozyme; Франклинтон, Северная Каролина), HP-гуар, HP-гуар-флуоресцеин, PEG 400 и воду; однако следует понимать, что для формирования полимерной глазной вставки можно применять большее или меньшее количество компонентов из разных партий и/или от разных поставщиков без выхода за пределы объема настоящего изобретения.In one embodiment of the present invention, fluorescein hyaluronate (Creative PegWorks; Chapel Hill, NC), sodium hyaluronate (Novozyme; Franklinton, NC), HP- guar, HP-guar-fluorescein,
Для того, чтобы сформировать данную вставку с HP-гуаром/гиалуронатом натрия, добавляли примерно 100 мл воды в колбу Эрленмейера, которую предварительно обрабатывали в автоклаве в течение примерно 30 минут. Температура воды составляла примерно 22 градуса по Цельсию. HA-компонент был помечен флуоресцеин-изотиоцианатом (FITC) для отслеживания его высвобождения in vivo. Затем к воде добавляли FITC-гиалуроновую кислоту (примерно 102,2 мг) при перемешивании при примерно 23 градусах Цельсия при настройке 500 (1/мин.) с применением нагревательной плиты/мешалки IKA® Ret Control-Visc C. Затем добавляли гиалуронат натрия (примерно 354,3 мг) с последующим добавлением HP-гуара (454,1 мг) и PEG 400 (примерно 97,2 мг). Затем добавляли дополнительное количество воды (примерно 100 мл). Смесь перемешивали в течение примерно 20 часов при температуре окружающей среды (примерно 22 градуса Цельсия) с применением настроек перемешивания 600 (1/мин.). Затем раствор выливали в стерильную полистироловую одноразовую чашку Петри (VWR, диаметр 55 мм, высота 15 мм). Затем чашку Петри, содержащую раствор, помещали в конвекционную печь Lindberg Blue M (Thermo Scientific), нагревали до примерно 35 градусов Цельсия, а затем высушивали в грубоком вакууме при примерно 23 градусах Цельсия в течение примерно 1-2 дней.To form this insert with HP-guar/sodium hyaluronate, about 100 ml of water was added to an Erlenmeyer flask that had been pre-autoclaved for about 30 minutes. The water temperature was approximately 22 degrees Celsius. The HA component was labeled with fluorescein isothiocyanate (FITC) to track its release in vivo . FITC-hyaluronic acid (about 102.2 mg) was then added to the water while stirring at about 23 degrees Celsius at a setting of 500 (1/min.) using an IKA® Ret Control-Visc C hot plate/mixer. Sodium hyaluronate ( about 354.3 mg) followed by the addition of HP-guar (454.1 mg) and PEG 400 (about 97.2 mg). Then added additional water (about 100 ml). The mixture was stirred for about 20 hours at ambient temperature (about 22 degrees Celsius) using a stir setting of 600 (1/min.). The solution was then poured into a sterile polystyrene disposable Petri dish (VWR, diameter 55 mm,
Полученная композиция для данного варианта осуществления полимерной глазной вставки была следующей: 102,2 мг (примерно 10%) FITC-гиалуроновой кислоты/354,3 мг (примерно 35%) гиалуроната натрия, 454,1 мг (примерно 45%) HP-гуара и 97,2 мг (примерно 9%) PEG 400. Затем с помощью штампа вырезали диски диаметром 6 мм для оценочных исследований в условиях in vivo. Хотя выше была описана методология формирования вставки с HP-гуаром/гиалуроновой кислоты в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, следует принимать во внимание, что можно использовать и другие методологии для формирования таких или схожих полимерных глазных вставок без выхода за пределы объема настоящего изобретения.The resulting composition for this polymeric ophthalmic insert embodiment was as follows: 102.2 mg (about 10%) FITC-hyaluronic acid/354.3 mg (about 35%) sodium hyaluronate, 454.1 mg (about 45%) HP-guar and 97.2 mg (about 9%)
Исследование переносимости в условиях in vivo проводили с применением одиночных полимерных глазных вставок и новозеландских белых кроликов. Полимерные глазные вставки, использованные в данном исследовании, состояли из дисков размером 3-7 мм, содержащих смесь HP-гуара/гиалуроновой кислоты с применением PEG в качестве пластификатора. Компонент гиалуроновой кислоты был помечен флуоресцеин-изотиоцианатом (FITC) для отслеживания его высвобождения in vivo. В данном исследовании была выявлена приемлемая переносимость и комфорт при применении пленки толщиной 200 мкм и диаметром 6 мм. Также проводили исследование удерживания в условиях in vivo с применением одной пленки из смеси HP-гуара/гиалуроновой кислоты/PEG (с применением 5% FITC-гиалуроновой кислоты). Пленка увлажнялась в своде глаза, но спустя два часа все еще оставались ее фрагменты. Однако эти фрагменты можно объяснить низкой частотой моргания и прерывистым морганием, характерным для субъектов-кроликов. Результаты измерения флуоресценции этих полимерных глазных вставок показаны в ТАБЛИЦЕ 1.An in vivo tolerability study was performed using single polymer ocular inserts and New Zealand white rabbits. The polymeric ocular inserts used in this study consisted of 3-7 mm disks containing a mixture of HP-guar/hyaluronic acid using PEG as a plasticizer. The hyaluronic acid component was labeled with fluorescein isothiocyanate (FITC) to track its release in vivo . In this study, acceptable tolerability and comfort were found with the use of a 200 µm film with a 6 mm diameter. An in vivo retention study was also performed using a single HP-guar/hyaluronic acid/PEG blend film (using 5% FITC-hyaluronic acid). The film was moistened in the roof of the eye, but after two hours there were still fragments of it. However, these fragments can be explained by the low blink rate and intermittent blinking characteristic of rabbit subjects. The results of the fluorescence measurements of these polymer eye inserts are shown in TABLE 1.
ТАБЛИЦА 1 TABLE 1
ФЛУОРЕСЦЕНЦИЯ ТОНКОПЛЕНОЧНЫХ ВСТАВОК-МОМЕНТЫ ВРЕМЕНИ С ≥1,5X ИСХОДНЫМ УРОВНЕМFLUORESCENCE OF THIN-FILM INSERT-TIME POINTS WITH ≥1.5X INITIAL LEVEL
Все полимерные глазные вставки переносились весьма надлежащим образом, без каких-либо физических реакций, выделений, прищуриваний или попыток тронуть лапой. После размещения вставка оставалась в глазу с очень небольшим движением до полного ее растворения. Вставки растворялись в течение первых 30 минут после введения. Спустя один час на поверхности роговицы был виден остаток смазывающего вещества. Спустя 6 часов остатка больше не было. Было определено, что размер, составляющий 6 мм, был наибольшим диаметром, который мог поместиться в своде без нарушения роговично-склерального лимба. При диаметре 7 мм вставка пересекала лимб. Однако можно использовать и другие диаметры вставок без выхода за пределы объема настоящего изобретения.All polymer eye inserts were tolerated very well, with no physical reactions, discharge, squinting, or pawing attempts. After placement, the insert remained in the eye with very little movement until it was completely dissolved. The inserts dissolved within the first 30 minutes after administration. One hour later, a lubricant residue was visible on the surface of the cornea. After 6 hours there was no more residue. It was determined that 6 mm was the largest diameter that could fit in the fornix without disturbing the corneoscleral limbus. At a diameter of 7 mm, the insert crossed the limbus. However, other insert diameters can be used without departing from the scope of the present invention.
Тесты по изучению полимерных глазных вставок в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения были выполнены с применением Spectralis HRA-OCT. Это диагностическое устройство, которое объединяет SD-OCT с визуализацией глазного дна cSLO. Кератотопографический модуль, предоставляемый Spectralis, может обеспечивать возможность визуализации структур переднего сегмента. Визуализация SD-OCT является желательной, поскольку для нее нет необходимости в меченном тестируемом изделии, она обладает как визуализирующими, так и количественными свойствами, обеспечивает прямое микрометрическое измерение слезной пленки/полимерной глазной вставки и обеспечивает возможность за секунды регистрировать высоту слезной пленки в четырех квадрантах глаза. На таком изображении можно было видеть скопление полимерной вставки в нижнем мениске слезной жидкости. Polymer ocular insert tests according to embodiments of the present invention were performed using Spectralis HRA-OCT. It is a diagnostic device that combines SD-OCT with cSLO fundus imaging. The Keratotopography Module provided by Spectralis can provide the ability to visualize anterior segment structures. SD-OCT imaging is desirable because it does not require a labeled test article, has both imaging and quantitative properties, provides direct micrometric measurement of the tear film/polymer ocular insert, and provides the ability to record tear film height in the four quadrants of the eye in seconds . In this image, one could see the accumulation of the polymer insert in the lower meniscus of the lacrimal fluid.
Пример 2Example 2
Получали различные полимерные вставки путем отливки пленок с целью оценки совместимости полимеров для получения бесцветных и/или достаточно прозрачных вставных пленок. С применением различных соотношений концентрации каждого указанного полимера получали и оценивали следующие полимерные составы: HA/PEG, HA/PVP/PEG, HA/PVP, HA/HP-гуар/PEG, HP-гуар/PVP/PEG, HA/HP-гуар/PVP/PEG, HA/HP-гуар/PAA/PEG, HA/HP-гуар/HPMC/PEG. Ниже приведено описание способов изучения характеристик вставных пленок.Received various polymer inserts by casting films to evaluate the compatibility of the polymers to obtain colorless and/or sufficiently transparent insert films. Using different concentration ratios for each indicated polymer, the following polymer formulations were prepared and evaluated: HA/PEG, HA/PVP/PEG, HA/PVP, HA/HP-guar/PEG, HP-guar/PVP/PEG, HA/HP-guar /PVP/PEG, HA/HP-guar/PAA/PEG, HA/HP-guar/HPMC/PEG. Below is a description of methods for studying the characteristics of insert films.
1. Морфология1. Morphology
Морфологию поверхности вставных пленок изучали с помощью соответствующего микроскопа. Исследовали текстуру и прозрачность вставных пленок и регистрировали результаты наблюдений. Отмечали, если поверхность пленки оказывалась бесцветной и прозрачной. Также отмечали, если наблюдали нерастворенные частицы или помутнение.The surface morphology of the insert films was studied using an appropriate microscope. The texture and transparency of the insert films were investigated and the results of the observations were recorded. It was noted if the surface of the film turned out to be colorless and transparent. Also noted if undissolved particles or haze were observed.
2. Однородность толщины2. Thickness uniformity
Отбирали образцы четырех пленок и оценивали их толщину путем нарезания вставочных дисков с диаметром 6 мм. Измеряли толщину дисков. Местоположения для нарезания дисков выбирали случайным образом, в середине и по краям каждой пленки. Толщину дисков измеряли с помощью цифрового штангенциркуля Mitutoyo. Для каждой пленки рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение у 12 дисков. Samples of four films were taken and their thickness was estimated by cutting insert discs with a diameter of 6 mm. The thickness of the disks was measured. Locations for cutting disks were chosen randomly, in the middle and along the edges of each film. The thickness of the discs was measured using a Mitutoyo digital caliper. For each film, the mean value and standard deviation of 12 discs were calculated.
3. Однородность веса3. Weight uniformity
Для определения однородности веса выбирали четыре различных пленки и вырезали 12 дисков с диаметром 6 мм. Местоположения для нарезания дисков выбирали случайным образом на исходных пленках. Вес каждого диска определяли с помощью высокоточных весов Sartorius. Измеряли вес каждого отдельного диска и определяли средний вес 12 дисков для каждой пленки. Рассчитывали и регистрировали стандартное отклонение для 12 точек данных. To determine the uniformity of the weight, four different films were selected and 12 discs with a diameter of 6 mm were cut out. The locations for cutting discs were chosen randomly on the original films. The weight of each disk was determined using a high precision Sartorius balance. The weight of each individual disc was measured and the average weight of 12 discs for each film was determined. The standard deviation was calculated and recorded for 12 data points.
4. Процент влагопоглощения4. Moisture absorption percentage
Для теста на влагопоглощение в процентах получали четыре круглые пленки с диаметром 150 мм. Из каждой пленки вырезали четыре круглых диска с диаметром 20 мм. Четыре диска помещали в камеру, содержащую 100 мл насыщенного раствора хлорида алюминия. Камеру плотно закрывали на 72 часа. В течение этого периода времени внешний вид поверхности диска оставался бесцветным. Диски осторожно извлекали из камеры и измеряли вес каждого диска. Процент влагопоглощения каждого диска рассчитывали по следующей формуле:For the moisture absorption percentage test, four round films with a diameter of 150 mm were obtained. Four round discs with a diameter of 20 mm were cut from each film. Four discs were placed in a chamber containing 100 ml of a saturated aluminum chloride solution. The chamber was tightly closed for 72 hours. During this period of time, the appearance of the disc surface remained colorless. The discs were carefully removed from the chamber and the weight of each disc was measured. The moisture absorption percentage of each disk was calculated using the following formula:
%MA = ((конечный вес − изначальный вес) / изначальный вес) × 100%MA = ((final weight - initial weight) / initial weight) × 100
Регистрировали средний процент влагопоглощения для 12 дисков, вырезанных из четырех различных пленок. Recorded the average percentage of moisture absorption for 12 discs cut from four different films.
5. Процент потери влаги5. Moisture loss percentage
Для измерения процента потери влаги использовали те же пленки, которые изготовляли для расчета процента влагопоглощения. Четыре вышеупомянутых диска на 72 часа помещали в осушитель, содержащий безводный хлорид кальция. Затем диски извлекали из осушителя и определяли их вес. Процент потери влаги для каждой пленки рассчитывали с применением следующего уравнения: To measure the percentage of moisture loss, the same films were used that were made to calculate the percentage of moisture absorption. The four discs mentioned above were placed in a desiccant containing anhydrous calcium chloride for 72 hours. Then the discs were removed from the dryer and their weight was determined. The percentage moisture loss for each film was calculated using the following equation:
%ML= ((изначальный вес −конечный вес) / конечный вес) × 100%ML= ((initial weight - final weight) / final weight) × 100
Регистрировали среднюю потерю влаги для 12 дисков, вырезанных из четырех различных пленок. The average moisture loss was recorded for 12 discs cut from four different films.
6. Сопротивление излому6. Break resistance
Получали четыре большие круглые пленки с диаметром 150 мм. Из каждой пленки получали четыре квадратных пленки с размерами 4 см × 4 см. Полоски пленок многократно сгибали в одном и том же месте до тех пор, пока пленки не разламывались или не давали видимую трещину. Количество раз, сколько пленки можно было согнуть в одном и том же месте без разламывания, давало значение сопротивления излому. Собирали данные и регистрировали средние результаты. Определяли среднее сопротивление излому у 16 квадратных полосок, вырезанных из четырех различных пленок. Received four large round films with a diameter of 150 mm. Four square films with dimensions of 4 cm×4 cm were obtained from each film. The strips of films were repeatedly bent in the same place until the films did not break or show a visible crack. The number of times the film could be bent in the same place without breaking gave the fracture resistance value. Collected data and recorded the average results. The average fracture strength of 16 square strips cut from four different films was determined.
7. Время растворения и pH раствора7. Dissolution time and solution pH
Из основных круглых пленок с диаметром 150 мм вырезали четыре круглых диска с диаметром 6 мм. Пленки помещали во флакон с 2 мл DI воды и регистрировали время, необходимое для полного растворения. Регистрировали среднее время растворения и стандартное отклонение для каждой группы. From the main round films with a diameter of 150 mm, four round disks with a diameter of 6 mm were cut. The films were placed in a vial with 2 ml of DI water and the time required for complete dissolution was recorded. Registered the average dissolution time and standard deviation for each group.
8. Предел прочности, модуль упругости, смещение и относительное удлинение в процентах 8. Tensile strength, modulus of elasticity, displacement and elongation in percent
Для измерения каждой точки данных применяли четыре полоски пленки с размерами 4 см × 2 см. Все пленки проверяли на наличие пузырьков воздуха и физических дефектов. Во время измерения полоски пленки удерживали между двумя зажимами, расположенными на расстоянии 3 см. Пременяемая нагрузка на ячейку составляла 5 килограмм. Полоски натягивали верхним зажимом со скоростью 10 см/мин. Измеряли и регистрировали средние предел прочности, модуль упругости и относительное удлинение в процентах. Ниже представлены составы, применяемые для получения тестовых пленок, с полимерными композициями и данными тестирования. Из результатов в ТАБЛИЦЕ 2 видно, что присутствие 5% PVP в составе с HA/PEG улучшало гибкость и эластичность пленки. Как видно из ТАБЛИЦЫ 3, присутствие 30% PVP и 30% HP-гуара также обеспечивало пленку с относительно высокой эластичностью и гибкостью. Наличие карбопола в тестируемых составах приводило к образованию хрупких пленок, как видно из данным в ТАБЛИЦЕ 4. Присутствие 200 ppm ментола приводило к более высокой скорости растворения и обеспечивало жесткие пленки, как видно из ТАБЛИЦЫ 5. Пленки с содержанием ментола <200 ppm (например, 150 ppm) были лучше со схожим модулем упругости и относительным удлинением в % по сравнению с такими же пленками без добавления ментола.Four strips of 4 cm x 2 cm film were used to measure each data point. All films were checked for air bubbles and physical defects. During the measurement, the film strips were held between two clamps spaced 3 cm apart. The applied load per cell was 5 kilograms. The strips were pulled with an upper clamp at a speed of 10 cm/min. Measured and recorded the average tensile strength, modulus of elasticity and elongation in percent. Below are the formulations used to make the test films, with polymer compositions and test data. From the results in TABLE 2, the presence of 5% PVP in the formulation with HA/PEG improved the flexibility and elasticity of the film. As can be seen from TABLE 3, the presence of 30% PVP and 30% HP-guar also provided a film with relatively high elasticity and flexibility . The presence of carbopol in the tested formulations resulted in the formation of brittle films, as shown in the data in TABLE 4. The presence of 200 ppm menthol resulted in a higher dissolution rate and provided rigid films, as seen in TABLE 5. Films with menthol content <200 ppm (for example, 150 ppm) were better with similar modulus and % elongation compared to the same films without the addition of menthol.
ТАБЛИЦА 2. КОМБИНАЦИИ HA/PVP И PEGTABLE 2. HA/PVP AND PEG COMBINATIONS
ТАБЛИЦА 3. КОМБИНАЦИИ HA/HP-ГУАР/PVP/PEGTABLE 3. HA/HP-GUAR/PVP/PEG COMBINATIONS
HP-гуар (22,5%):HP Guar (22.5%):
PVP (45%):PVP (45%):
PEG (10%)PEG (10%)
HP-гуар (30%):HP Guar (30%):
PVP (30%):PVP (30%):
PEG (10%)PEG (10%)
HP-гуар (40%):HP Guar (40%):
PVP (10%):PVP (10%):
PEG (10%)PEG (10%)
HP-гуар (42,5%): PVP (5%):HP Guar (42.5%): PVP (5%):
PEG (10%)PEG (10%)
HP-гуар (45%): PVP (10%)HP Guar (45%): PVP (10%)
ТАБЛИЦА 4. КОМБИНАЦИЯ HA/HP-ГУАР/PAA/PEGTABLE 4. HA/HP-GUAR/PAA/PEG COMBINATION
(не измеряли)(not measured)
(не измеряли)(not measured)
HP-гуар (22,5%):HP Guar (22.5%):
PAA (45%):PAA (45%):
PEG (10%)PEG (10%)
HP-гуар (30%):HP Guar (30%):
PAA (30%): PAA (30%):
PEG (10%) PEG (10%)
HP-гуар (40%):HP Guar (40%):
PAA (10%): PAA (10%):
PEG (10%) PEG (10%)
HP-гуар (42,5%):HP Guar (42.5%):
PAA (5%): PAA (5%):
PEG (10%) PEG (10%)
HP-гуар (45%):HP Guar (45%):
PAA (10%) PAA (10%)
ТАБЛИЦА 5. Комбинация HA/HP-ГУАР/PEG с 200 ppm ментолаTABLE 5. HA/HP-GUAR/PEG combination with 200 ppm menthol
HP-гуар (45,4%):HP Guar (45.4%):
PEG (9,2%)PEG (9.2%)
HP-гуар (45,4%):HP Guar (45.4%):
PEG (9,2%): PEG (9.2%):
Ментол (200 ppm)Menthol (200ppm)
HP-гуар (45,4%):HP Guar (45.4%):
PEG (9,2%): PEG (9.2%):
Ментол (100 ppm)Menthol (100ppm)
Изучение характеристик пленки из HA/HP-гуара/PEGHA/HP Guar/PEG Film Performance Study
На основании данных, полученных для широкого спектра пленочных композиций, было определено, что предпочтительная полимерная композиция содержала 45,4% гиалуроновой кислоты (HA): 45,4% гидроксипропилгуара (HP-гуара): 9,2% полиэтиленгликоля (PEG 400) (ниже называемая составом 2). Данную пленку получали следующим образом.Based on data obtained for a wide range of film compositions, it was determined that the preferred polymer composition contained 45.4% hyaluronic acid (HA): 45.4% hydroxypropyl guar (HP-guar): 9.2% polyethylene glycol (PEG 400) ( referred to below as composition 2). This film was obtained as follows.
ТАБЛИЦА 6. КОМБИНАЦИЯ HA/HP-ГУАР/PEGTABLE 6. HA/HP-GUAR/PEG COMBINATION
В колбу Эрленмейера объемом 1 л выливали 750 мл дистиллированной воды с последующим добавлением гиалуроновой кислоты (5,107 грамма). Затем колбу помещали в ультразвуковой аппарат и присоединяли к размещаемой сверху механической мешалке. Обеспечивали перемешивание и обработку ультразвуком смеси в течение 30 минут (± 10 минут) на скорости, составляющей 700 об./мин., при температуре от 25°C до 35°C до получения однородного бесцветного раствора. Затем в колбу добавляли гидроксипропилгуар (5,107 грамма). Колбу помещали обратно в ультразвуковой аппарат и присоединяли к размещаемой сверху механической мешалке. Смесь перемешивали и подвергали обработке ультразвуком в течение 120 минут (± 10 минут) на скорости, составляющей 700 об./мин., при температуре от 38°C до 42°C до получения однородного бесцветного раствора. В колбу добавляли пластификатор полиэтиленгликоль-400 (1,035 грамма). Обеспечивали перемешивание и обработку ультразвуком смеси в течение 30 минут (± 10 минут) на скорости, составляющей 700 об./мин., при температуре от 40°C до 45°C до получения однородного бесцветного раствора. Смесь обрабатывали ультразвуком без перемешивания дополнительно в течение 30 минут (± 10 минут) при температуре от 40°C до 45°C до получения однородного бесцветного раствора (без пузырьков). Обеспечивали отстаивание колбы при комнатной температуре в течение 30 минут (± 10 минут). После надлежащего перемешивания раствор для литья (150 г ± 2 г) выливали в чистую чашку Петри (150 мм × 15 мм). Чашку Петри высушивали при комнатной температуре в течение 60 ч. (± 5 ч.) в испарительной камере, снабженной вытяжным вентилятором. После высушивания диск нарезали на части размером 9 см × 9 см и выдерживали в герметичном пакете в течение 24 ч. (± 3 ч.) при контролируемой влажности (<50%) и температуре (от 23°C до 26°C) для применения в последующих исследованиях характеристик. 750 ml of distilled water was poured into a 1 L Erlenmeyer flask, followed by the addition of hyaluronic acid (5.107 grams). Then the flask was placed in an ultrasonicator and attached to a mechanical stirrer placed on top. The mixture was stirred and sonicated for 30 minutes (± 10 minutes) at 700 rpm at 25°C to 35°C until a homogeneous colorless solution was obtained. Hydroxypropyl guar (5.107 grams) was then added to the flask. The flask was placed back into the ultrasonicator and attached to a mechanical stirrer placed on top. The mixture was stirred and sonicated for 120 minutes (± 10 minutes) at 700 rpm at 38°C to 42°C until a homogeneous colorless solution was obtained. The plasticizer polyethylene glycol-400 (1.035 grams) was added to the flask. The mixture was stirred and sonicated for 30 minutes (± 10 minutes) at 700 rpm at 40°C to 45°C until a homogeneous colorless solution was obtained. The mixture was sonicated without stirring for an additional 30 minutes (± 10 minutes) at 40° C. to 45° C. until a homogeneous colorless solution (no bubbles) was obtained. The flask was allowed to stand at room temperature for 30 minutes (± 10 minutes). After proper mixing, the casting solution (150 g±2 g) was poured into a clean Petri dish (150 mm×15 mm). The Petri dish was dried at room temperature for 60 hours (± 5 hours) in an evaporation chamber equipped with an exhaust fan. After drying, the disc was cut into pieces of 9 cm × 9 cm and kept in a sealed bag for 24 hours (± 3 hours) at controlled humidity (<50%) and temperature (23°C to 26°C) for use in subsequent characterization studies.
ТАБЛИЦА 7. Результаты измерений среднего веса для состава 2TABLE 7. Results of measurements of the average weight for composition 2
мгmg
ТАБЛИЦА 8. Результаты измерений влагопоглощения у состава 2TABLE 8. Results of measurements of moisture absorption in composition 2
(среднее ± SD)(mean ± SD)
ТАБЛИЦА 9. Результаты измерений потери влаги у состава 2 TABLE 9. Moisture Loss Measurement Results for Formulation 2
(среднее ± SD)(mean ± SD)
ТАБЛИЦА 10. Результаты измерений сопротивления излому для состава 2TABLE 10. Fracture Resistance Measurement Results for Composition 2
(среднее ± SD)(mean ± SD)
ТАБЛИЦА 11. Результаты измерений времени растворения и pH у состава 2TABLE 11. Dissolution Time and pH Measurement Results for Formulation 2
ТАБЛИЦА 12. Результаты измерений предела прочности, модуля упругости и относительного удлинения в процентах у состава 2TABLE 12. Results of measurements of tensile strength, modulus of elasticity and relative elongation in percent for composition 2
Пример 3Example 3
С помощью HRA-OCT было возможно прямое измерение толщины слезной пленки. Для получения размера толщины слезной пленки после введения вставки применяли визуализацию HRA-OCT, и она косвенно показывала эффект, возникающий в результате доставки смазывающего вещества (т. е. увеличение толщины слезной пленки указывало на доставку смазывающего вещества и/или лекарственного средства). Ожидали, что после введения вставка будет медленно растворяться и высвобождать смазывающее вещество и/или лекарственное средство. Ниже описан общий применяемый способ с применением новозеландских кроликов. В данной процедуре вставку с применением 45,4% гидроксипропилгуара (HP-гуара) и 9,2% полиэтиленгликоля (PEG 400) оценивали на кроликах с помощью HRA-OCT. В 1-й день одну вставку помещали в центральную часть нижнего свода правого глаза с помощью щипцов или другого подходящего устройства. Обработку повторяли на 3-й день, когда вставки применяли по отношению к левому глазу. Схема исследуемой обработки кратко описана в ТАБЛИЦЕ 13.With HRA-OCT, direct measurement of tear film thickness was possible. HRA-OCT imaging was used to obtain tear film thickness measurements after insertion and indirectly showed the effect resulting from lubricant delivery (i.e., an increase in tear film thickness indicated lubricant and/or drug delivery). Upon insertion, the insert was expected to slowly dissolve and release the lubricant and/or drug. The general method used is described below using New Zealand rabbits. In this procedure, insertion using 45.4% hydroxypropyl guar (HP-guar) and 9.2% polyethylene glycol (PEG 400) was evaluated in rabbits using HRA-OCT. On
ТАБЛИЦА 13. Примерная схема исследованияTABLE 13. Sample Study Design
Одна (1) вставка в 3-й день в левый глазOne (1)
One (1) day 3 insert in left eye
Животных подвергали сканированию с помощью оптической когерентной томографии (OCT) в различные моменты времени до 3 часов, если в этом была необходимость. Способ визуализации посредством OCT и анализа изображений у кролика был следующим.Animals were scanned using optical coherence tomography (OCT) at various time points up to 3 hours, if necessary. The method of imaging by OCT and image analysis in a rabbit was as follows.
1. Для облегчения визуализации приглушали освещение в комнате для визуализации.1. The lighting in the imaging room was dimmed to facilitate imaging.
2. Слегка касались под глазом, с которого необходимо было получить изображение, аппликатором с ватным наконечником для вызова естественной реакции моргания.2. Lightly touch under the eye to be imaged with a cotton-tipped applicator to induce a natural blink response.
3. Получали одно горизонтальное изображение с центром на вершине роговицы.3. Received one horizontal image centered on the top of the cornea.
4. Снова слегка касались под глазом аппликатором с ватным наконечником для вызова естественной реакции моргания.4. Lightly tap again under the eye with the cotton-tipped applicator to induce a natural blinking response.
5. Получали одно вертикальное изображение с центром на вершине роговицы.5. Received one vertical image centered on the top of the cornea.
6. Документировали информацию о дозе и номерах изображений.6. Documented dose information and image numbers.
7. Определяли 3 точки на каждом изображении для анализа (по горизонтали: область носа, верхушка, височная область глаза; по вертикали: верхняя часть, верхушка, нижняя часть глаза).7. Determined 3 points on each image for analysis (horizontal: nose, apex, temporal region of the eye; vertical: upper part, apex, lower part of the eye).
8. Для определения толщины слезной пленки в каждой точке анализа применяли измерительный инструмент на Bioptogen и документировали результаты измерений.8. To determine the thickness of the tear film at each point of the analysis, a measuring instrument on Bioptogen was used and the measurement results were documented.
Группы обработки и графики визуализации для тестовых животных представлены ниже в ТАБЛИЦАХ 14 и 15.Treatment groups and imaging schedules for test animals are presented in TABLES 14 and 15 below.
ТАБЛИЦА 14. Группы обработкиTABLE 14. Treatment groups
ТАБЛИЦА 15. График визуализации группыTABLE 15. Group Visualization Graph
Непосредственно после введения дозы
Через 15 и 30 минут после 1-й дозыBefore Dosing
Immediately after dosing
15 and 30 minutes after the 1st doses
Непосредственно после введения дозы
Через 15, 30, 45, 60, 75 и 90 минут после введения дозыBefore Dosing
Immediately after dosing
15, 30, 45, 60, 75, and 90 minutes post-dose
Непосредственно после введения дозы
Через 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135 и 150 минут после введения дозыBefore Dosing
Immediately after dosing
15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, and 150 minutes post dose
Непосредственно после введения дозы
Через 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 180 и 360 минут после введения дозыBefore Dosing
Immediately after dosing
15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 180, and 360 minutes post dose
На ФИГ. 9 представлены данные о толщине слезной пленки по результатам тестирования. В данном тесте в качестве контроля применяли LACRISERT®. В данном эксперименте в условиях in vivo не было выявлено значительных проблем, связанных с безопасностью или переносимостью LACRISERT® и тестируемых изделий, содержащих HP-гуар/HA/PEG. В данном тесте в условиях in vivo тестируемые изделия подвергали воздействию двух разных режимов после введения дозы. В одном случае после введения добавляли BSS каждые 15 минут в попытке ускорить растворение вставки. Во втором случае дозу BSS вводили однократно после введения вставки. LACRISERT® просто вводили в соответствии с инструкциями для человеческого глаза. Из результатов измерения с помощью OCT было видно увеличение толщины слезной пленки для тестируемых изделий в обоих случаях. Добавление BSS ускоряло растворение вставки, о чем свидетельствовало быстрое увеличение толщины слезной пленки за около 5 минут до максимальной толщины слезной пленки, составляющей 50 микрон, через 15 минут. Для сравнения, случай с одной каплей после введения демонстрировал, что толщина слезной пленки увеличивалась в течение 90 минут с последующим уменьшением до исходного уровня за 2 часа. LACRISERT® в течение этого временного промежутка не оказывал заметного влияния на толщину слезной пленки, и спустя 3 часа он оставался в твердом состоянии. Тестируемые изделия вставки с HA/HPG/PEG в данном эксперименте полностью растворялись через 2 часа.FIG. 9 presents data on the thickness of the tear film according to the results of testing. In this test, LACRISERT® was used as a control. In this in vivo experiment, there were no significant safety or tolerability issues with LACRISERT® and HP-guar/HA/PEG test products. In this in vivo test, test articles were exposed to two different post-dose regimens. In one case, after administration, BSS was added every 15 minutes in an attempt to accelerate the dissolution of the insert. In the second case, the dose of BSS was administered once after insertion. LACRISERT® was simply administered according to the instructions for the human eye. From the OCT measurement results, an increase in tear film thickness was seen for the test articles in both cases. The addition of BSS accelerated dissolution of the insert, as evidenced by a rapid increase in tear film thickness over about 5 minutes to a maximum tear film thickness of 50 microns at 15 minutes. In comparison, the case with one drop after administration showed that the thickness of the tear film increased within 90 minutes, followed by a decrease to the initial level in 2 hours. LACRISERT® during this time period did not have a noticeable effect on the thickness of the tear film, and after 3 hours it remained in a solid state. The HA/HPG/PEG inserts tested in this experiment were completely dissolved after 2 hours.
Пример 4. Вставки с фармацевтически активными средствамиExample 4 Inserts with pharmaceutically active agents
Вставки по настоящему изобретению могут включать одно или более фармацевтически активных средств, как подробно описано выше. Ниже представлена вставочная пленка, приготовленная с антимускариновым средством атропином.Inserts of the present invention may include one or more pharmaceutically active agents, as detailed above. Below is a liner prepared with the antimuscarinic agent atropine.
Получение глазной вставки с атропиномObtaining an ophthalmic insert with atropine
40% гиалуроновой кислоты (HA): 40% гидроксипропилгуара (HP): 10% полиэтиленгликоля (PEG 400): 10% поливинилпирролидона: 500 ppm атропина 40% hyaluronic acid (HA): 40% hydroxypropyl guar (HP): 10% polyethylene glycol (PEG 400): 10% polyvinylpyrrolidone: 500 ppm atropine
ТАБЛИЦА 17. Состав вставки с атропиномTABLE 17. Composition of the insert with atropine
ПроцедураProcedure
Для получения 350 г состава вставки требуются следующие количества: HA (2,1 г): HP-гуар (2,1 г): PEG-400 (0,525 г): PVP (0,525 г): атропин (0,175 г) в 350 мл дистиллированной воды. В колбе Эрленмейера объемом 1 л смешивали 350 мл дистиллированной воды с 2,1 г гиалуроновой кислоты и 0,525 г поливинилпирролидона. Колбу присоединяли к размещаемой сверху механической мешалке и смесь перемешивали со скоростью 600 об./мин. в течение 30 минут при 35°C. Затем добавляли 2,1 г гидроксипропилгуара. Затем смесь перемешивали в течение 120 минут при 38°C до получения однородного бесцветного раствора. Затем в колбу добавляли пластификатор полиэтиленгликоль-400 (0,525 г) и атропин (0,175 г) и смесь перемешивали еще в течение 30 минут при 700 об./мин. Обеспечивали охлаждение смеси в течение 30 минут. На данной стадии раствор был готов для отливки пленки.The following quantities are required to make 350 g of the insert formulation: HA (2.1 g): HP-guar (2.1 g): PEG-400 (0.525 g): PVP (0.525 g): atropine (0.175 g) in 350 ml distilled water. In a 1 L Erlenmeyer flask, 350 ml of distilled water were mixed with 2.1 g of hyaluronic acid and 0.525 g of polyvinylpyrrolidone. The flask was attached to an overhead mechanical stirrer and the mixture was stirred at 600 rpm. within 30 minutes at 35°C. Then 2.1 g of hydroxypropyl guar was added. The mixture was then stirred for 120 minutes at 38°C until a homogeneous colorless solution was obtained. The plasticizer polyethylene glycol-400 (0.525 g) and atropine (0.175 g) were then added to the flask, and the mixture was stirred for an additional 30 minutes at 700 rpm. The mixture was allowed to cool for 30 minutes. At this stage, the solution was ready for film casting.
Отливка пленкиFilm casting
Выливали 150 г ± 2 г раствора в чистую чашку Петри (150 мм × 15 мм). Чашку Петри высушивали в течение 30 ч. при комнатной температуре с применением сушильной камеры. Полученная пленка была бесцветной и не демонстрировала никакой кристаллизации или необычного внешнего вида. 150 g ± 2 g of the solution was poured into a clean Petri dish (150 mm × 15 mm). The Petri dish was dried for 30 hours at room temperature using a drying chamber. The resulting film was colorless and showed no crystallization or unusual appearance.
Препарат глазных вставок с повидон-йодомPovidone-iodine ophthalmic preparation
В другом примере со вставкой использовали биоцид широкого спектра действия - повидон-йод. Данная вставка имела следующий состав: 40% гиалуроновой кислоты (HA): 40% гидроксипропилгуара (HP): 10% полиэтиленгликоля (PEG 400): 10% поливинилпирролидона и 500 ppm PVP-I в общей массе.In another insert example, a broad spectrum biocide, povidone-iodine, was used. This insert had the following composition: 40% hyaluronic acid (HA): 40% hydroxypropyl guar (HP): 10% polyethylene glycol (PEG 400): 10% polyvinylpyrrolidone and 500 ppm PVP-I in total weight.
Процедура Procedure
Процедура приготовления партии размером 350 г состава в колбе Эрленмейера объемом 1 л с концентрацией 0,015 г/мл. HA (2,1 г): HP-гуар (2,1 г): PEG-400 (0,525 г): PVP (0,525 г): PVP-I (0,175 г) в 350 мл дистиллированной воды. В колбу Эрленмейера объемом 1 л добавляли 350 мл дистиллированной воды, гиалуроновую кислоту (2,1 г) и поливинилпирролидон (0,525 г). Колбу помещали в ультразвуковую ванну и присоединяли к размещаемой сверху механической мешалке. Смесь перемешивали и одновременно подвергали обработке ультразвуком в течение 30 минут (± 10 минут) на скорости 600 об./мин. и при температуре от 25°C до 35°C до получения однородного бесцветного раствора. Затем добавляли гидроксипропилгуар (2,1 г). Содержимое колбы перемешивали в течение 120 минут (± 10 минут) на скорости 600 об./мин. и при температуре от 38°C до 41°C до получения однородного бесцветного раствора. Затем в колбу добавляли полиэтиленгликоль-400 (0,525 г) и PVP-I (0,175 г). Смесь перемешивали дополнительно в течение 45 минут. 150 г ± 2 г раствора выливали в чистую чашку Петри (150 мм × 15 мм). Чашку Петри высушивали при комнатной температуре в течение 30 ч. (±1 ч.) в вентилируемой камере. Количество PVP-I, составляющее 500 ppm, было рассчитано на основе общей массы, в том числе воды.Procedure for preparing a 350 g batch of formulation in a 1 L Erlenmeyer flask at a concentration of 0.015 g/mL. HA (2.1 g): HP-guar (2.1 g): PEG-400 (0.525 g): PVP (0.525 g): PVP-I (0.175 g) in 350 ml of distilled water. 350 ml of distilled water, hyaluronic acid (2.1 g) and polyvinylpyrrolidone (0.525 g) were added to a 1 L Erlenmeyer flask. The flask was placed in an ultrasonic bath and attached to a mechanical stirrer placed on top. The mixture was stirred and simultaneously sonicated for 30 minutes (± 10 minutes) at 600 rpm. and at a temperature of from 25°C to 35°C until a homogeneous colorless solution is obtained. Hydroxypropyl guar (2.1 g) was then added. The contents of the flask were stirred for 120 minutes (± 10 minutes) at 600 rpm. and at a temperature of 38°C to 41°C until a homogeneous colorless solution is obtained. Then polyethylene glycol-400 (0.525 g) and PVP-I (0.175 g) were added to the flask. The mixture was stirred for an additional 45 minutes. 150 g ± 2 g of the solution was poured into a clean Petri dish (150 mm × 15 mm). The Petri dish was dried at room temperature for 30 hours (±1 hour) in a ventilated chamber. The amount of PVP-I, which is 500 ppm, was calculated based on the total mass, including water.
Пример 5Example 5
Размеры слезной пленки в случае полимерных глазных вставок в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения также сравнивали с размерами слезной пленки в случае глазных капель SYSTANE® ULTRA, а также гелевых глазных капель GENTEAL® и инъекционного препарата PROVISC®.The tear film dimensions of the polymeric eye inserts of the embodiments of the present invention were also compared to the tear film dimensions of the SYSTANE® ULTRA eye drops as well as the GENTEAL® gel eye drops and PROVISC® injectable.
На ФИГ. 2A - 2C изображены размеры слезной пленки в случае глазных капель в SYSTANE® ULTRA до введения дозы (ФИГ. 2A), сразу после введения дозы (ФИГ. 2B) и через 5 минут после введения дозы (ФИГ. 2C). На ФИГ. 2A - 2C отображено, что размер слезной пленки составляет 22 мкм до введения дозы, 60 мкм сразу после введения дозы и 19 мкм через 5 минут после введения дозы.FIG. 2A-2C depict tear film dimensions for eye drops in SYSTANE® ULTRA pre-dose (FIG. 2A), immediately post-dose (FIG. 2B), and 5 minutes post-dose (FIG. 2C). FIG. 2A-2C show that tear film size is 22 µm pre-dose, 60 µm immediately post-dose, and 19
На ФИГ. 3A - 3C показаны размеры слезной пленки в случае гелевых глазных капель GENTEAL® до введения дозы (ФИГ. 3A), сразу после введения дозы (ФИГ. 3B) и через 5 минут после введения дозы (ФИГ. 3C). На ФИГ. 3A - 3C отображено, что размер слезной пленки составляет 20 мкм до введения дозы, 31 мкм сразу после введения дозы и 19 мкм через 5 минут после введения дозы.FIG. 3A-3C show tear film dimensions for GENTEAL® gel eye drops pre-dose (FIG. 3A), immediately post-dose (FIG. 3B), and 5 minutes post-dose (FIG. 3C). FIG. 3A-3C show that tear film size is 20 µm pre-dose, 31 µm immediately post-dose, and 19
На ФИГ. 4A - 4E показаны размеры слезной пленки в случае инъекционной формы в PROVISC® до введения дозы (ФИГ. 4A), сразу после введения дозы (ФИГ. 4B), через 5 минут после введения дозы (ФИГ. 4C), через 10 минут после введения дозы (ФИГ. 4D) и через 20 минут после введения дозы (ФИГ. 4E). На ФИГ. 4A - 4E отображено, что размер слезной пленки составлял 19 мкм до введения дозы, 194 мкм сразу после введения дозы, 114 мкм через 5 минут после введения дозы, 61 мкм через 10 минут после введения дозы и 16 мкм через 20 минут после введения дозы.FIG. 4A - 4E show the dimensions of the tear film in the case of an injectable form in PROVISC® before dosing (FIG. 4A), immediately after dosing (FIG. 4B), 5 minutes after dosing (FIG. 4C), 10 minutes after dosing dose (FIG. 4D) and 20 minutes post-dose (FIG. 4E). FIG. 4A-4E show that tear film size was 19 µm pre-dose, 194 µm immediately post-dose, 114
Каждое из измерений слезной пленки, представленных на ФИГ. 2A - 2C, 3A - 3C и 4A - 4E, отражало увеличение толщины слезной пленки сразу после введения дозы, но она возвращалась к толщине, аналогичной измеренной до введения дозы в пределах где-то 5-20 минут после введения дозы.Each of the tear film measurements shown in FIG. 2A-2C, 3A-3C and 4A-4E showed an increase in tear film thickness immediately after dosing, but it returned to a thickness similar to that measured predose within about 5-20 minutes post-dose.
Для сравнения, на ФИГ. 5A - 5I отображены измерения слезной пленки, связанные с введением полимерной глазной вставки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения. Данные размеры отражали, что размер слезной пленки составлял 14 мкм до введения дозы (ФИГ. 5A), 20 мкм через 15 минут после введения дозы (ФИГ. 5B), 81 мкм через 30 минут после введения дозы (ФИГ. 5C), 45 мкм через 45 минут после введения дозы (ФИГ. 5D), 43 мкм через 1 час после введения дозы (ФИГ. 5E), 37 мкм через 1 час и 15 минут после введения дозы (ФИГ. 5F), 33 мкм через 1 час и 30 минут после введения дозы (ФИГ. 5G), 22 мкм через 1 час и 45 минут после введения дозы (ФИГ. 5H) и 18 мкм через 2 часа после введения дозы (ФИГ. 5I). Соответственно, в данном варианте осуществления настоящего изобретения толщина слезной пленки не возвращалась к своей толщине до введения дозы в течение примерно 2 часов после введения дозы.For comparison, in FIG. 5A-5I depict tear film measurements associated with the insertion of a polymeric ophthalmic insert in accordance with embodiments of the present invention. These dimensions reflected that tear film size was 14 µm pre-dose (FIG. 5A), 20
Проводили дополнительные измерения слезной пленки на новозеландских белых кроликах. Каждый кролик получал одну полимерную глазную вставку. За один момент времени получали 3 горизонтальных и 3 вертикальных изображения. Для определения глубины слезной пленки/тестируемого изделия измеряли три точки на каждой линии и увеличивали до 800%.Spent additional measurements of the tear film on New Zealand white rabbits. Each rabbit received one polymer eye insert. At one point in time, 3 horizontal and 3 vertical images were obtained. To determine the depth of the tear film/test article, three points were measured on each line and increased to 800%.
На ФИГ. 6A отображены средние измерения слезной пленки с применением полимерных глазных вставок в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения. Тесты проводили на трех кроликах, и каждый кролик перед захватом изображения моргнул три раза. Диаметр вставки (6 мм) оставался неизменным при тестировании каждого кролика, а вес вставки варьировал от 2,6 мг до 2,9 мг. На ФИГ. 6B отображены размеры слезной пленки по отдельному животному. На ФИГ. 6C отображены размеры слезной пленки по местоположению в глазу, в том числе размеры в нижней части глаза, в верхней части глаза, в височной области и в области носа.FIG. 6A shows average tear film measurements using polymeric ocular inserts in accordance with embodiments of the present invention. Tests were performed on three rabbits and each rabbit blinked three times before image capture. The diameter of the insert (6 mm) remained unchanged for each rabbit tested, and the weight of the insert varied from 2.6 mg to 2.9 mg. FIG. 6B shows tear film dimensions for a single animal. FIG. 6C shows tear film dimensions by location in the eye, including dimensions at the bottom of the eye, at the top of the eye, at the temporal region, and at the nose.
В ходе дополнительного тестирования на новозеландских белых кроликах измеряли динамическое изменение толщины слезной пленки, связанное с полимерными глазными вставками в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения (ФИГ. 7A). Диаметр вставки оставался на уровне 6 мм. Вес вставки для левого глаза (OS) находился в диапазоне от 3,2 до 3,8 мг, а вес вставки для правого глаза находился в диапазоне от 2,2 до 2,6 мм. На ФИГ. 7B отображены измерения слезной пленки по местоположению (верхушка, область носа, височная область, верхняя часть и нижняя часть).In additional testing in New Zealand white rabbits, the dynamic change in tear film thickness associated with polymeric ocular inserts according to embodiments of the present invention was measured (FIG. 7A). The insert diameter remained at 6 mm. The weight of the insert for the left eye (OS) was in the range of 3.2 to 3.8 mg, and the weight of the insert for the right eye was in the range of 2.2 to 2.6 mm. FIG. 7B shows tear film measurements by location (apex, nose, temporal, superior, and inferior).
В ходе данного теста также производили аналогичные измерения в отношении геля GENTEAL® с дозировкой 80 мкл или примерно 76,3 мг в центральной части нижнего свода глаза. На ФИГ. 8 отображены средние размеры слезной пленки в случае геля GENTEAL® для правого и левого глаза.This test also made similar measurements with GENTEAL® gel at a dosage of 80 μl or approximately 76.3 mg in the central part of the lower fornix of the eye. FIG. 8 shows the average tear film dimensions for GENTEAL® gel for the right and left eyes.
После проведения измерений как в случае полимерной глазной вставки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, так и в случае геля GENTEAL® производили анализ результатов. В представленной ниже ТАБЛИЦЕ 18 отображено количество животных со средним значением 6 результатов считывания, превышающих или равных 30 мкм.After measurements were taken for both the polymer ophthalmic insert according to the embodiments of the present invention and the GENTEAL® gel, the results were analyzed. TABLE 18 below shows the number of animals with a mean of 6 readings greater than or equal to 30 µm.
ТАБЛИЦА 18TABLE 18
Данное тестирование подтверждало, что изменение толщины слезной пленки можно эффективно отслеживать с помощью Spectralis HRA+OCT. У большинства животных вставки начинали растворяться через 15 минут после введения дозы. У большинства животных, которым вводили полимерную глазную вставку в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, наблюдали значительное увеличение толщины слезной пленки на по меньшей мере 30 минут после введения дозы. Следует понимать, что местоположение полимерной глазной вставки, как при первоначальном размещении, так и при перемещении после моргания, могло создавать отклонения в данных, особенно в ранние моменты времени; однако ИК-изображение и OCT могли помочь различать влияние местоположения вставки. Также следует понимать, что на продолжительность удерживания мог влиять вес вставки. Дополнительно следует понимать, что на результаты могли влиять природные различия среди животных. Например, одно животное характеризовалось самой большой продолжительностью увеличения толщины слезной пленки независимо от размера вставки; однако более крупная вставка удерживалась примерно на 45 минут дольше. Также было замечено, что водные растворы вызывали небольшие изменения толщины слезной пленки.This testing confirmed that the change in tear film thickness can be effectively monitored using the Spectralis HRA+OCT. In most animals, the inserts began to dissolve 15 minutes after dosing. Most animals treated with the polymeric ocular insert according to embodiments of the present invention experienced a significant increase in tear film thickness for at least 30 minutes post-dose. It should be understood that the location of the polymeric ocular insert, both when initially placed and when moved after blinking, could create biases in the data, especially at early time points; however, IR imaging and OCT could help distinguish between the effect of the insertion location. It should also be understood that the retention time could be affected by the weight of the insert. Additionally, it should be understood that the results could be influenced by natural differences among the animals. For example, one animal had the longest duration of tear film thickness increase regardless of insert size; however, the larger insert was held about 45 minutes longer. It was also observed that aqueous solutions caused slight changes in the thickness of the tear film.
Как отображено в описанных выше результатах исследований, полимерная глазная вставка в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может принимать форму растворяющейся пленки, состоящей из гидрофильных полимеров с высокими мукоадгезивными свойствами и свойствами формирования водородных связей. Пленка может содержать один или более природных полисахаридов или синтетических полимеров, которые были биосовместимыми и надлежащим образом переносились глазом. Растворимая пленка может иметь тонкопленочную структуру, которая может обеспечивать легкое и удобное введение в свод глаза, поскольку пленка должна была быть достаточно небольшой, чтобы помещаться в своде, вызывая минимальное раздражение или вообще не вызывая раздражение при введении, но достаточно большой, чтобы растворение происходило в течение более длительного периода времени. Такая растворимая пленка может быстро увлажняться с образованием растворимого геля и высвобождать смазывающее вещество и/или фармацевтически активное средство в течение короткого временного промежутка (например, в первые 5-10 минут после введения). Такой медленный импульсный поток смазывающего вещества может максимизировать адгезию и время пребывания смазывающего вещества на поверхности глаза по сравнению с применением местных капель. Время удержания смазывающего вещества на глазу можно было увеличить за счет медленной доставки в слезную пленку и поверхность глаза.As depicted in the test results described above, a polymeric ophthalmic insert according to one embodiment of the present invention may take the form of a dissolving film composed of hydrophilic polymers with high mucoadhesive and hydrogen bonding properties. The film may contain one or more natural polysaccharides or synthetic polymers that are biocompatible and well tolerated by the eye. The dissolvable film may have a thin film structure which may allow for easy and convenient insertion into the rim of the eye, since the film would need to be small enough to fit in the rim, causing minimal or no irritation upon insertion, but large enough to allow dissolution to occur in the rim of the eye. over a longer period of time. Such a dissolvable film can rapidly hydrate to form a dissolvable gel and release the lubricant and/or pharmaceutically active agent within a short time period (eg, the first 5-10 minutes after administration). This slow pulsed flow of lubricant can maximize adhesion and residence time of the lubricant on the ocular surface compared to topical drops. The retention time of the lubricant on the eye could be increased by slow delivery to the tear film and ocular surface.
Введение растворимой пленки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения не приводит к нарушению зрения через несколько минут. Следует понимать, что растворимая пленка могла удерживать смазывающее вещество в течение примерно двух часов или более; тем не менее, могут быть варианты осуществления настоящего изобретения, в которых удерживание может происходить в течение примерно 30-60 минут. Следовательно, растворимая пленочная или полимерная глазная вставка в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может обеспечивать ряд преимуществ, в том числе без ограничения быстрое растворение для уменьшения затуманивания зрения, тонкопленочную структуру для улучшения кинетики смачивания и переносимости глазом, повышение комфорта при введении и снижение инородного ощущения. Кроме того, переносимость и доставка смазывающего вещества могут быть улучшены по сравнению с другими системами местной доставки или вставками.The introduction of a soluble film in accordance with embodiments of the present invention does not lead to visual impairment after a few minutes. It should be understood that the soluble film could retain the lubricant for about two hours or more; however, there may be embodiments of the present invention in which retention may occur for about 30-60 minutes. Therefore, a dissolvable film or polymeric ophthalmic insert according to embodiments of the present invention can provide a number of advantages, including, but not limited to, rapid dissolution to reduce blurring of vision, a thin film structure to improve wetting kinetics and ocular tolerability, improved insertion comfort, and reduced foreign sensation. . In addition, the tolerability and delivery of the lubricant can be improved compared to other topical delivery systems or inserts.
Несмотря на то, что варианты осуществления настоящего изобретения были описаны для применения в качестве различных смазывающих веществ и/или фармацевтически активных средств для лечения синдрома сухости глаз, следует принимать во внимание, что полимерные глазные вставки в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения также могут обладать преимуществами для офтальмологической доставки фармацевтически активных средств для лечения других глазных нарушений. Неполный перечень таких нарушений включает глазную гипертонию, глаукому, глаукоматозную ретинопатию, невропатию зрительного нерва, дегенерацию желтого пятна, диабетическую ретинопатию, хориоидальную неоваскуляризацию, пролиферативную витреоретинопатию, глазные раны и инфекции, а также миопию.Although embodiments of the present invention have been described for use as various lubricants and/or pharmaceutically active agents for the treatment of dry eye syndrome, it should be appreciated that polymeric ocular inserts in accordance with embodiments of the present invention may also have advantages for ophthalmic delivery of pharmaceutically active agents for the treatment of other ocular disorders. A non-exhaustive list of such disorders includes ocular hypertension, glaucoma, glaucomatous retinopathy, optic neuropathy, macular degeneration, diabetic retinopathy, choroidal neovascularization, proliferative vitreoretinopathy, ocular wounds and infections, and myopia.
Хотя некоторые варианты осуществления были описаны в форме пленок, следует понимать, что полимерная глазная вставка в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может принимать ряд форм, в том числе без ограничения пленок, стержней и сфер. В одном варианте осуществления настоящего изобретения может быть использована круглая пленка диаметром примерно 0,5-10 мм. В других вариантах осуществления особенно предпочтительными являются круглые пленки диаметром 4-7 мм. В определенных вариантах осуществления могут применяться различные другие формы пленки, такие как представленные на ФИГ. 10A - 10C. While some embodiments have been described in the form of films, it should be understood that the polymeric ophthalmic insert according to embodiments of the present invention may take a number of forms, including, but not limited to, films, rods, and spheres. In one embodiment of the present invention, a round film with a diameter of about 0.5-10 mm can be used. In other embodiments, round films with a diameter of 4-7 mm are particularly preferred. In certain embodiments, various other film shapes may be used, such as those shown in FIG. 10A - 10C.
Независимо от того, какую форму принимает вставка, полимерная глазная вставка в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения должна быть достаточно малой, чтобы помещаться в свод глаза, и быстро смачиваться, чтобы при введении вызывать незначительное раздражение или вовсе не вызывать никакого раздражения. Вставка также должна быть достаточно большой, чтобы обеспечивать растворение в течение где-то от примерно 30 до 120 минут, обеспечивая высвобождение смазывающего(смазывающих) вещества(веществ) и/или фармацевтически активных средств. Вставка также должна иметь толщину, которая является относительно комфортной для пользователя. Предпочтительная толщина составляет 50-250 микрон, и наиболее предпочтительная толщина составляет 70-150 микрон. Целевая толщина составляет 90 мкм в случае пленок, растворяющихся менее чем за 2 часа.Regardless of what form the insert takes, the polymeric ophthalmic insert according to embodiments of the present invention should be small enough to fit into the roof of the eye and wet quickly to cause little or no irritation when inserted. The insert should also be large enough to allow dissolution in anywhere from about 30 to 120 minutes to release the lubricant(s) and/or pharmaceutical actives. The insert should also have a thickness that is relatively comfortable for the user. The preferred thickness is 50-250 microns and the most preferred thickness is 70-150 microns. The target thickness is 90 µm for films dissolving in less than 2 hours.
Пример 6Example 6
Исследование переносимости на обезьянахTolerance study in monkeys
Для данного исследования был выбран самец яванского макака китайского происхождения (не получавший белков) на основании фармакологического и анатомического соответствия глаза обезьяны и после оценки переносимости на кроликах. Глаз обезьяны моргает с такой же частотой, что и человеческий. Клинические наблюдения за переносимостью глазного тестируемого изделия производили через 15, 30, 45, 60, 120, 180 и 240 минут после введения дозы. Особое внимание уделяли удержанию слезной пленки и переносимости. Макроскопические исследования включали слезотечение, покраснение, отек и моргание. Через 24 часа после введения дозы животным в группах 1 и 2 вводили слабое седативное средство и обработанный глаз тщательно исследовали на наличие слезной пленки. Если обнаруживали какую-либо слезную пленку, это отмечали в клинических наблюдениях, а оставшуюся пленку удаляли. Дополнительные клинические наблюдения отмечали при необходимости, если отклонения от нормы продолжались после конечного момента времени наблюдения. Если имели место какие-либо неожиданные клинические признаки, немедленно ставили в известность ветеринара. Животных удерживали вручную, химическими способами (кетамин или альтернатива, например, телазол, при необходимости, в соответствии с ветеринарными руководствами) или механически (в кресле). Введение дозы осуществляли под слабым седативным действием. Наблюдения производили на животных, находящихся под слабым седативным действием, или на бодрствующих животных. Тестируемые изделия вводили животным, находящимся под слабым седативным действием (кетамин, 5-15 мг/кг, внутримышечно, или альтернатива [например, телазол 5-10 мг/кг, внутримышечно]). За момент времени введения дозы принимали завершение введения дозы в один глаз. После наступления слабого седативного действия одно тестируемое изделие-вставку помещали в центральную часть нижнего свода левого глаза животных с помощью щипцов или другого подходящего устройства.For this study, a male cynomolgus macaque of Chinese descent (no protein) was selected based on the pharmacological and anatomical matching of the monkey eye and after evaluation of tolerability in rabbits. A monkey's eye blinks at the same rate as a human's. Clinical observations of tolerability of the ocular test article were made at 15, 30, 45, 60, 120, 180 and 240 minutes post-dose. Particular attention was paid to tear film retention and tolerability. Gross examinations included lacrimation, redness, swelling, and blinking. 24 hours post-dose, animals in
Диски глазных вставок состояли из 40% HP-гуара/40% HA/10% PVP/10% PEG и были обозначены как TA1 и TA2. TA1 имел диаметр 6 мм и толщину 86 микрон (стандартное отклонение составляло 8,4 микрона). TA2 имел диаметр 6 мм и толщину 108 микрон (стандартное отклонение составляло 8,3 микрона). В качестве контроля применяли SYSTANE ULTRA®.The ocular insert discs were 40% HP-guar/40% HA/10% PVP/10% PEG and were designated TA1 and TA2. TA1 had a diameter of 6 mm and a thickness of 86 microns (standard deviation was 8.4 microns). TA2 had a diameter of 6 mm and a thickness of 108 microns (standard deviation was 8.3 microns). SYSTANE ULTRA® was used as a control.
Результаты наблюдений и выводыObservation results and conclusions
После введения дозы в T=0 более тонкие вставки TA1 тяжелее размещались и имели склонность сгибаться при контакте с влагой на ткани, но после того, как они размещались, они без особых проблем лежали в ровном состоянии. Более толстые пленки TA2 не сгибались, и их было легко вводить, и они сразу же лежали в ровном состоянии на ткани. В обеих группах, TA1 и TA2, после введения имело место слезотечение от слабого до умеренного (у животных, которые получали капли, слезотечение отсутствовало). На протяжении трех часов не было признаков раздражения, покраснения, трения глаз и других случаев прищуривания. Через 24 часа ни у одного животного не было остаточного материала вставки, и все обработанные глаза выглядели приемлемо по сравнению с глазами, обработанными местными каплями SYSTANE ULTRA®, без покраснения, отека или каких-либо других признаков раздражения.After dosing at T=0, the thinner TA1 inserts were harder to place and tended to flex when in contact with moisture on the tissue, but once placed they lay flat without much problem. The thicker TA2 films did not fold and were easy to insert and immediately lay flat on the fabric. In both groups, TA1 and TA2, mild to moderate lacrimation occurred after administration (no lacrimation was observed in the animals that received the drops). For three hours, there were no signs of irritation, redness, rubbing of the eyes, or other cases of squinting. After 24 hours, no animal had residual insert material and all treated eyes looked acceptable compared to eyes treated with SYSTANE ULTRA® Topical Drops, with no redness, swelling, or any other signs of irritation.
Пример 7. Исследование смазывающей полимерной глазной вставки на людяхExample 7 Lubricating Polymer Ocular Insert Human Study
Для оценки биосовместимости, безопасности и переносимости полимерной глазной вставки проводили исследование варианта осуществления настоящего изобретения в рандомизированной перекрестной схеме на людях. В ходе одного исследовательского дня в отношении каждого участника применяли три обработки: 2 полимерные глазные вставки и один тип смазывающих глазных капель. Обработки применяли только по отношению к одному глазу, а другой необработанный глаз выступал в качестве контрольного глаза.To evaluate the biocompatibility, safety, and tolerability of the polymeric ophthalmic insert, a human randomized crossover study of an embodiment of the present invention was conducted. During one study day, three treatments were applied to each participant: 2 polymer eye inserts and one type of lubricating eye drops. Treatments were applied to one eye only, with the other untreated eye acting as the control eye.
Схема исследованияStudy scheme
В исследовании принимали участие десять участников (5 женщин, 5 мужчин). Средний возраст участников составлял 35,5 года (медианный 33 года в диапазоне от 23 до 61 года). The study involved ten participants (5 women, 5 men). The mean age of the participants was 35.5 years (median 33 years, range 23–61 years).
Выходные измерения для исследования были следующими. The output measurements for the study were as follows.
Первичный выходной параметр: субъективная оценка комфорта для глаза. Primary output parameter: subjective assessment of eye comfort.
Вторичный выходной параметр: субъективная оценка затуманивания зрения, скорости растворения полимерной глазной вставки, оценка исследователем легкости в эксплуатации и времени до неинвазивного разрыва слезной пленки (NITBUT).Secondary output parameter: subjective assessment of blurred vision, rate of dissolution of the polymer ocular insert, investigator's assessment of ease of use, and time to non-invasive tear film rupture (NITBUT).
Исследование проводили следующим образом. Исследовательский день длился примерно 9 часов и включал скрининг и проверку на пригодность для участия в исследовании, введение первого средства обработки (полимерной глазной вставки или смазывающих глазных капель) в 1 глаз, оценки и промывание глаза примерно через 2 часа после введения. После ожидания в течение минимум 1 часа применяли вторую обработку в отношении другого глаза (глаза, который ранее не был использован) и повторяли процедуры. Перед внесением последнего средства обработки выдерживали паузу, составляющую минимум 1 час, и повторяли процедуры. В случае каждой обработки производили оценки комфорта для глаза и качества зрения: до введения, через 5, 15, 30, 60, 90 и 105 минут после введения для оценки переносимости средства обработки. Оценки слезной пленки производили через 5, 60, 90 и 105 минут после введения. Измерения безопасности для глаз производили на этапе скрининга и после каждой обработки. В конце исследовательского дня участников просили указать, какому средству обработки они отдали предпочтение.The study was carried out as follows. The study day lasted approximately 9 hours and included screening and eligibility for participation in the study, administration of the first treatment (polymer ophthalmic insert or lubricating eye drops) in 1 eye, assessments, and eye lavage approximately 2 hours after administration. After waiting for a minimum of 1 hour, a second treatment was applied to the other eye (an eye that had not previously been used) and the procedures were repeated. Before adding the last treatment agent, a pause of at least 1 hour was maintained and the procedures were repeated. For each treatment, eye comfort and visual quality were assessed: before administration, 5, 15, 30, 60, 90 and 105 minutes after administration to assess the tolerability of the treatment. Tear film assessments were made at 5, 60, 90 and 105 minutes after administration. Eye safety measurements were taken at the screening step and after each treatment. At the end of the study day, participants were asked to indicate which processing medium they preferred.
Материалы исследованияResearch materials
Были две различные полимерные глазные вставки являются следующими.There were two different polymer eye inserts are as follows.
ТАБЛИЦА 19TABLE 19
(толстая вставка)
(thick insert)
(тонкая вставка)Polymer eye insert 2
(thin insert)
Гиалуроновая кислота (HA), 40%
Поливинилпирролидон/
полиэтиленгликоль
(PVP/PEG), 10%Hydroxypropyl Guar (HP Guar), 40%
Hyaluronic acid (HA), 40%
Polyvinylpyrrolidone/
polyethylene glycol
(PVP/PEG), 10%
Гиалуроновая кислота (HA), 40%
Поливинилпирролидон/
полиэтиленгликоль
(PVP/PEG), 10%Hydroxypropyl Guar (HP Guar), 40%
Hyaluronic acid (HA), 40%
Polyvinylpyrrolidone/
polyethylene glycol
(PVP/PEG), 10%
В качестве контрольного средства обработки применяли глазные смазывающие капли (Systane). Глазные смазывающие капли содержали следующие компоненты.Lubricating eye drops (Systane) were used as a treatment control. The lubricating eye drops contained the following components.
Полиэтиленгликоль (PEG) 400, 0,4%,
Пропиленгликоль, 0,3%Hydroxypropyl guar (HP-guar),
Polyethylene glycol (PEG) 400, 0.4%,
Propylene glycol, 0.3%
0,001% вес/об.POLYQUAD (polyquaternium-1)
0.001% w/v
Данное исследование заняло один исследовательский день. В течение исследовательского дня участников просили совершить пять запланированных визитов.This study took one study day. Participants were asked to make five scheduled visits during the study day.
Визит 1: скрининг и проверка на пригодность для участия в исследовании (0,75 часа)Visit 1: Screening and eligibility for participation in the study (0.75 hours)
Визит 2: ведение, оценки и удаление средства 1 обработки (2,0 часа)Visit 2: maintenance, evaluation and removal of the 1 treatment agent (2.0 hours)
Визит 3: ведение, оценки и удаление средства 2 обработки (2,0 часа)Visit 3: maintenance, evaluation and removal of the remedy 2 treatments (2.0 hours)
Визит 4: ведение, оценки и удаление средства 3 обработки (2,0 часа)Visit 4: maintenance, evaluation and removal of the remedy 3 treatments (2.0 hours)
Визит 5: окончание исследования (0,25 часа).Visit 5: end of the study (0.25 hours).
Между визитами 2 и 3 и между 3 и 4 применяли одночасовой период вымывания.Between visits 2 and 3 and between 3 and 4, a one hour washout period was used.
Процедуры на каждом визите кратко изложены в таблице 20.The procedures at each visit are summarized in Table 20.
ТАБЛИЦА 20. Исследовательские визиты и процедурыTABLE 20. Study visits and procedures
(0,75 часа)(0.75 hours)
(2 ч./обработка)(2 hours/treatment)
(0,25 часа)(0.25 hours)
Результаты исследованияResearch results
Первичный выходной параметр - оценка комфортаPrimary output parameter - comfort score
В каждый момент времени (до введения, через 5, 15, 30, 60, 90 и 105 минут после введения) участникам задавали следующий вопрос: "Как бы вы оценили комфорт для своих глаз?". At each time point (before administration, 5, 15, 30, 60, 90 and 105 minutes after administration), participants were asked the following question: "How would you rate comfort to your eyes?".
Участники отвечали, используя шкалу от 0 до 100, где 0 означало "очень низкий комфорт", а 100 означало "отличный комфорт". Результаты представлены на ФИГ. 11. Participants answered using a scale from 0 to 100, where 0 meant "very low comfort" and 100 meant "excellent comfort". The results are shown in FIG. eleven.
Как можно видеть на ФИГ. 11, имело место статистически значимое различие между вставками и каплями в 5- и 15-минутные моменты времени, при этом капли имели статистически значимые более высокие оценки комфорта. Две вставки характеризовались схожими результатами с точки зрения оценок комфорта, однако в 60-минутный момент времени имело место статистически значимое различие, при этом комфорт от толстой вставки был оценен выше (90 по сравнению с 95, p=0,04).As can be seen in FIG. 11, there was a statistically significant difference between inserts and drops at 5 and 15 minute time points, with drops having statistically significant higher comfort scores. The two inserts had similar results in terms of comfort scores, however, there was a statistically significant difference at the 60-minute time point, with the thick insert rated higher (90 vs. 95, p=0.04).
Вторичный выходной параметрSecondary output parameter
Результаты для вторичных выходных параметров были следующими.The results for the secondary outputs were as follows.
Затуманивание зрения - в каждый момент времени (до введения, через 5, 15, 30, 60, 90 и 105 минут после введения) участникам задавали следующий вопрос: "Как бы вы оценили затуманивание зрения для своих глаз?". Участники отвечали по шкале от 0 до 100, где 0 означало "Чрезвычайно затуманено. Невозможно ничего правильно увидеть", а 100 означало "Нет совсем никакого затуманивания". Результаты представлены на ФИГ. 12. Blurred vision - At each time point (before administration, 5, 15, 30, 60, 90 and 105 minutes after administration) participants were asked the following question: "How would you rate the blurred vision for your eyes?". Participants answered on a scale from 0 to 100, where 0 meant "Extremely blurred. Can't see anything right" and 100 meant "No fogging at all." The results are shown in FIG. 12.
Как можно видеть на ФИГ. 12, по сравнению с каплями обе вставки приводили к статистически значимо более низким оценкам затуманивания зрения в 5, 15 и 30-минутные моменты времени (p<0,01 или p=0,01). Кроме того, толстая вставка вызвала статистически значимое снижение оценок затуманивания зрения в 60-минутный момент времени (93 по сравнению с 100, p=0,01), однако через 60 минут между толстой и тонкой вставкой не было никакого статистически значимого различия (88 по сравнению с 93, p=0,28).As can be seen in FIG. 12, compared to drops, both inserts resulted in statistically significantly lower blurred vision scores at 5, 15 and 30 minute time points (p<0.01 or p=0.01). In addition, the thick insert caused a statistically significant reduction in blurred vision scores at the 60-minute time point (93 vs. 100, p=0.01), but there was no statistically significant difference between the thick and thin inserts at 60 minutes (88 vs. compared with 93, p=0.28).
Легкость введения клиницистами - исследователи давали оценку легкости введения полимерных глазных вставок во время введения. Легкость введения оценивали по шкале от 0 до 4 с шагом 0,5, где 0 означало "очень легко", а 4 означало "очень сложно". Ease of Insertion by Clinicians - The investigators evaluated the ease of insertion of polymeric ocular inserts during insertion. Ease of insertion was rated on a scale of 0 to 4 in increments of 0.5, where 0 meant "very easy" and 4 meant "very difficult".
Результаты были следующими: тонкая вставка - 1,3 ± 0,5, толстая вставка - 1,6 ± 0,5. Из результатов было видно, что в простоте введения двух вставок не было никакого статистически значимого различия. Кроме того, вставки было относительно легко размещать в глазу даже при минимальной тренировке.The results were as follows: thin insert - 1.3 ± 0.5, thick insert - 1.6 ± 0.5. It was seen from the results that there was no statistically significant difference in the ease of insertion of the two inserts. In addition, the inserts were relatively easy to place in the eye with even minimal training.
Скорость растворения полимерной глазной вставки - степень растворения полимерных глазных вставок оценивали в каждый момент времени. Исследователи оценивали степень растворения полимерных глазных вставок в каждый момент времени (в момент введения, через 45, 60, 75, 90 и 105 минут после введения). Оценку степени растворения производили по шкале от 0 до 6, где 0 означало "растворение отсутствует", а 6 означало "полностью растворилось". The dissolution rate of the polymeric ocular insert - the degree of dissolution of the polymeric ocular inserts was evaluated at each time point. The researchers assessed the degree of dissolution of the polymer eye inserts at each time point (at the time of injection, 45, 60, 75, 90 and 105 minutes after injection). The degree of dissolution was rated on a scale of 0 to 6, where 0 meant "no dissolution" and 6 meant "completely dissolved".
Результаты представлены на ФИГ. 13, где видно, что ~90% твердого смазочного материала растворялось в промежутке от 60 до 90 мин. Кроме того, из этих данных видно, что в степени растворения двух вставок не было статистически значимых различий.The results are shown in FIG. 13, which shows that ~90% of the solid lubricant was dissolved in the interval from 60 to 90 minutes. In addition, it can be seen from these data that there was no statistically significant difference in the degree of dissolution of the two inserts.
NITBUT - оценку времени до неинвазивного разрыва слезной пленки (NITBUT) производили в момент введения и через 60 минут, 90 минут и 105 минут после введения. Результаты представлены на ФИГ. 14. NITBUT - time to non-invasive tear film rupture (NITBUT) was assessed at the time of administration and 60 minutes, 90 minutes and 105 minutes after administration. The results are shown in FIG. 14.
На ФИГ. 14 проиллюстрировано, что в случае обеих вставок в момент введения имели место статистически значимые различия между глазами с обработкой и контрольными глазами, при этом NITBUT глаза с обработкой было больше, чем у контрольного глаза (толстая вставка: 18,52 по сравнению с 8,12, p=0,01; тонка вставка: 17,26 по сравнению с 7,93, p<0,01). Также имели место статистически значимые различия с толстой вставкой между глазами с обработкой и контрольными глазами в моменты времени 60 и 90 минут (60 минут: 14,47 по сравнению с 5,89, p=0,02; 90 минут: 10,36 по сравнению с 5,77, p=0,02).FIG. 14 illustrates that for both inserts, there were statistically significant differences between the treated and control eyes at the time of insertion, with the NITBUT of the treated eye being greater than that of the control eye (thick insert: 18.52 vs. 8.12 , p=0.01; thin inset: 17.26 vs. 7.93, p<0.01). There were also statistically significant differences with thick insert between treated and control eyes at
Мениск слезной жидкости - исследователи давали оценку для высоты мениска слезной пленки во время обработки в определенные моменты времени и через 60 минут, 90 минут и 105 минут после введения. Результаты представлены на ФИГ. 15. Tear Meniscus - Investigators assessed the height of the tear film meniscus during treatment at specific time points and 60 minutes, 90 minutes, and 105 minutes after administration. The results are shown in FIG. 15.
Прочие параметрыOther options
Раздражение глаза - в каждый момент времени (до введения, через 5, 15, 30, 60, 90 и 105 минут после введения) участников спрашивали: "Как бы вы оценили ощущение раздражения для своих глаз?" Участники давали ответ, используя шкалу от 0 до 100, где 0 означало "сильное ощущение раздражения глаза", а 100 означало "полное отсутствие ощущения раздражения глаза". Eye Irritation - At each time point (pre-administration, 5, 15, 30, 60, 90 and 105 minutes post-administration) participants were asked, "How would you rate the sensation of irritation to your eyes?" Participants responded using a scale from 0 to 100, where 0 meant "severe sense of eye irritation" and 100 meant "no sense of eye irritation at all".
Результаты показаны на ФИГ. 16. Как можно видеть ФИГ. 16, в случае обеих вставок в момент времени 5 минут имели место статистически значимые различия между глазами с обработкой и контрольными глазами, при этом оценка раздражения глаза с обработкой была статистически значимо ниже (толстая вставка: 71 по сравнению с 100, p=0,01; тонкая вставка: 67 по сравнению с 99, p=0,02). Статистически значимых различий в оценке раздражения глаз между двумя вставками не было.The results are shown in FIG. 16. As can be seen in FIG. 16, for both inserts, there were statistically significant differences between treated eyes and control eyes at 5 minutes, with the treated eye irritation score being statistically significantly lower (thick insert: 71 vs. 100, p=0.01 ; thin insert: 67 vs. 99, p=0.02). There were no statistically significant differences in eye irritation scores between the two inserts.
Сухость глаза - в каждый момент времени (до введения, через 5, 15, 30, 60, 90 и 105 минут после введения) участников спрашивали: "Как бы вы оценили сухость своих глаз?" Участники отвечали, используя шкалу от 0 до 100, где 0 означало "очень сухой", а 100 означало "полное отсутствие сухости". Результаты показаны на ФИГ. 17. В случае всех средств обработки не было никаких статистически значимых различий между глазами с обработкой и контрольными глазами с точки зрения сухости. Также не было различий между вставками.Dry Eye - At each time point (pre-administration, 5, 15, 30, 60, 90, and 105 minutes post-administration) participants were asked, "How would you rate dryness in your eyes?" Participants answered using a scale from 0 to 100, where 0 meant "very dry" and 100 meant "no dryness at all". The results are shown in FIG. 17. For all treatments, there were no statistically significant differences between treated and control eyes in terms of dryness. There were also no differences between inserts.
Жжение/резь - в каждый момент времени (до введения, через 5, 15, 30, 60, 90 и 105 минут после введения) участников спрашивали: "Как бы вы оценили чувство жжения/рези своих глаз?" Участники давали ответ, используя шкалу от 0 до 100, где 0 означало "сильное ощущение жжения/рези", а 100 означало "полное отсутствие жжения/рези". Результаты представлены на ФИГ. 18. В случае всех средств обработки не было никаких статистически значимых различий между глазами с обработкой и контрольными глазами с точки зрения чувства жжения/рези. Также не было различий между вставками.Burning/stinging - At each time point (pre-administration, 5, 15, 30, 60, 90 and 105 minutes post-administration) participants were asked, "How would you rate the burning/stinging feeling in your eyes?" Participants responded using a scale from 0 to 100, where 0 meant "severe burning/cutting" and 100 meant "no burning/cutting at all". The results are shown in FIG. 18. For all treatments, there were no statistically significant differences between treated eyes and control eyes in terms of stinging/cutting. There were also no differences between inserts.
Зуд - в каждый момент времени (до введения, через 5, 15, 30, 60, 90 и 105 минут после введения) участников спрашивали: "Как бы вы оценили ощущение зуда для своих глаз?" Участники отвечали, используя шкалу от 0 до 100, где 0 означало "интенсивный зуд", а 100 означало "полное отсутствие зуда". Результаты представлены на ФИГ. 19. Как видно из результатов, в случае всех средств обработки не было никаких статистически значимых различий между глазами с обработкой и контрольными глазами с точки зрения зуда. Также не было различий между вставками.Itching - At each time point (pre-administration, 5, 15, 30, 60, 90, and 105 minutes post-administration), participants were asked, "How would you rate the sensation of itching for your eyes?" Participants answered using a scale from 0 to 100, where 0 meant "intense itching" and 100 meant "no itching at all". The results are shown in FIG. 19. As can be seen from the results, for all treatments, there were no statistically significant differences between treated and control eyes in terms of pruritus. There were also no differences between inserts.
Высококонтрастная острота зрения при сильном освещении - исследователи давали оценку высококонтрастной остроте зрения при сильном освещении во время скрининга и во время визитов для обработки на момент введения и через 60 и 105 минут после введения. Имели место статистически значимые различия между глазами с обработкой и контрольными глазами в момент введения и в 60-минутные моменты времени, при этом участники характеризовались значимым снижением остроты зрения. (Момент введения: толстая вставка: 0,05 по сравнению с −0,11, p<0,01; тонкая вставка: 0,07 по сравнению с −0,10, p=0,01) (60 минут: толстая вставка: −0,06 по сравнению с −0,1, p=0,03; −0,07 по сравнению с −0,10, p=0,02). Различие в остроте зрения через 60 минут соответствовало примерно 2 буквам, что нельзя было считать клинически релевантным. К концу визита для обработки острота зрения возвращалась к норме. Статистически значимых различий в остроте зрения между вставками не было.High-contrast high-light visual acuity - Investigators assessed high-contrast high-light visual acuity at the time of screening and treatment visits at the time of administration and 60 and 105 minutes after administration. There were statistically significant differences between treated eyes and control eyes at the time of administration and at 60-minute time points, with participants experiencing a significant reduction in visual acuity. (Point of insertion: thick insert: 0.05 vs -0.11, p<0.01; thin insert: 0.07 vs -0.10, p=0.01) (60 minutes: thick insert : -0.06 vs. -0.1, p=0.03; -0.07 vs. -0.10, p=0.02). The difference in visual acuity at 60 minutes corresponded to about 2 letters, which could not be considered clinically relevant. By the end of the treatment visit, visual acuity returned to normal. There were no statistically significant differences in visual acuity between the inserts.
Состояние здоровья глаз - бульбарную и лимбальную гиперемию (покраснение) и неоваскуляризацию оценивали по шкале от 0 до 4 с шагами в 0,1 (шкала Эфрона), при этом 0 означало норму, а 4 означало тяжелое. Для всех показателей состояния здоровья глаз не было клинически релевантных различий.Eye health - bulbar and limbal hyperemia (redness) and neovascularization was assessed on a scale of 0 to 4 in steps of 0.1 (Efron scale), with 0 being normal and 4 being severe. For all measures of eye health, there were no clinically relevant differences.
Заключение о результатахConclusion about the results
Был достигнут первичный клинический результат субъективного комфорта и переносимости. Вставки были терпимыми для участников, и на состояние здоровья глаз у всех пациентов во время и после ношения не оказывалось отрицательного воздействия.The primary clinical outcome of subjective comfort and tolerability was achieved. The inserts were tolerable for the participants, and there was no adverse effect on the health of the eyes of all patients during and after wearing.
Статистически значимых различий между SYSTANE ULTRA и вставками в отношении жжения, рези, зуда или сухости у участников не было.There were no statistically significant differences between SYSTANE ULTRA and inserts in terms of burning, stinging, itching, or dryness in participants.
Вставки не оказывали отрицательного воздействия на состояние здоровья глаз.The inserts did not adversely affect eye health.
Данные исследования в условиях in vivo на кроликах и клинического комфорта свидетельствовали, что устройство могло бы стать ценной платформой для доставки глазных смазывающих веществ и других местных лекарственных средств для глаз.These in vivo studies in rabbits and clinical comfort indicated that the device could be a valuable delivery platform for ocular lubricants and other topical ophthalmic drugs.
Несмотря на то, что были подробно описаны настоящее изобретение и его преимущества, следует понимать, что в нем могут быть сделаны различные изменения, замены и модификации без отступления от сути и объема настоящего изобретения, которые определяются прилагаемой формулой изобретения. Более того, не подразумевается, что объем настоящей заявки ограничен отдельными вариантами осуществления способа, устройства, изготовления, композиции веществ, средств, способов и стадий, представленных в описании. Специалист средней квалификации в данной области техники легко поймет из настоящего изобретения, что в соответствии с настоящим изобретением можно использовать способы, устройства, изготовление, композиции веществ, средства, способы или стадии, которые существуют в настоящее время или будут разработаны позднее, которые выполняют практически ту же функцию или позволяют достичь практически тот же результат, что и описанные в данном документе соответствующие варианты осуществления. Следовательно, подразумевается, что прилагаемая формула изобретения включает в своем объеме такие способы, устройства, изготовление, композиции веществ, средства, способы или стадии. Все публикации и патентные заявки, а также патенты, упомянутые в данном описании, включены в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки.Although the present invention and its advantages have been described in detail, it should be understood that various changes, substitutions and modifications can be made therein without departing from the spirit and scope of the present invention, which are defined by the appended claims. Moreover, it is not intended that the scope of the present application be limited to particular embodiments of the method, apparatus, manufacture, composition of substances, means, methods and steps presented in the description. One of ordinary skill in the art will readily appreciate from the present invention that in accordance with the present invention, methods, devices, manufacture, compositions of substances, means, methods or steps that currently exist or will be developed that perform practically the same the same function or achieve substantially the same result as the corresponding embodiments described herein. Therefore, the appended claims are intended to include within their scope such methods, apparatuses, manufacture, compositions of matter, means, methods, or steps. All publications and patent applications, as well as patents mentioned in this specification, are incorporated herein in their entirety by reference.
Claims (22)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/841,901 | 2019-05-02 | ||
| US62/927,885 | 2019-10-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2791026C1 true RU2791026C1 (en) | 2023-03-01 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4730013A (en) * | 1981-10-08 | 1988-03-08 | Merck & Co., Inc. | Biosoluble ocular insert |
| WO1996040005A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Keravision, Inc. | Radial intrastromal corneal insert and a method of insertion |
| WO2012112636A1 (en) * | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Valeant International (Barbados) Srl | Cylindrical ocular inserts |
| WO2015193677A1 (en) * | 2014-06-20 | 2015-12-23 | Coopervision International Holding Company, Lp | Ophthalmic composition for the treatment of ocular infection |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4730013A (en) * | 1981-10-08 | 1988-03-08 | Merck & Co., Inc. | Biosoluble ocular insert |
| WO1996040005A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Keravision, Inc. | Radial intrastromal corneal insert and a method of insertion |
| WO2012112636A1 (en) * | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Valeant International (Barbados) Srl | Cylindrical ocular inserts |
| WO2015193677A1 (en) * | 2014-06-20 | 2015-12-23 | Coopervision International Holding Company, Lp | Ophthalmic composition for the treatment of ocular infection |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MOON SANG-WOONG et al. The Impact of Artificial Tears Containing Hydroxypropyl Guar on Mucous Layer. Cornea, 2010, 29(12):1430-5. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI826685B (en) | Dissolvable polymeric eye inserts and method of using same | |
| EP3884929B1 (en) | Ocular implant containing a tyrosine kinase inhibitor | |
| AU2020400389B2 (en) | Dissolvable polymeric eye inserts with a biodegradable polymer | |
| JP6994061B2 (en) | Preparation of 4- (7-hydroxy-2-isopropyl-4-oxo-4H-quinazoline-3-yl) -benzonitrile | |
| Jothi et al. | In-situ ophthalmic gels for the treatment of eye diseases | |
| RU2791026C1 (en) | Soluble polymer eye inserts and their application method | |
| KR20200080493A (en) | Sustained Release Eye-drop Composition | |
| US20230372236A1 (en) | Drug containing dissolvable ocular inserts and method of using same | |
| RU2802441C1 (en) | Soluble polymeric ophthalmic inlays with biodegradable polymer | |
| US20230201030A1 (en) | Dissolvable medical device for drugs delivery | |
| Shukla | Formulation, Development, and In Vitro, In Vivo, Ex Vivo Characterization of In Situ Gel Containing Blueberry Extract for the Management of Glaucoma |