RU2790989C9 - Neutropenia reduction method - Google Patents
Neutropenia reduction method Download PDFInfo
- Publication number
- RU2790989C9 RU2790989C9 RU2019125489A RU2019125489A RU2790989C9 RU 2790989 C9 RU2790989 C9 RU 2790989C9 RU 2019125489 A RU2019125489 A RU 2019125489A RU 2019125489 A RU2019125489 A RU 2019125489A RU 2790989 C9 RU2790989 C9 RU 2790989C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- plinabulin
- docetaxel
- treatment
- administered
- csf
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ НА ЛЮБЫЕ ПРИОРИТЕТНЫЕ ЗАЯВКИINCLUSION BY REFERENCE TO ANY PRIORITY APPLICATIONS
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №62/453375 с названием «Способ уменьшения нейтропении» («Method of Reducing Neutropenia»), поданной 1 февраля 2017 г., и предварительной заявки на патент США №62/621533 с названием «Способ уменьшения нейтропении» («Method of Reducing Neutropenia»), поданной 24 января 2018 г, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.[0001] This application claims priority from U.S. Provisional Application No. 62/453,375 entitled "Method of Reducing Neutropenia", filed Feb. 1, 2017, and U.S. Provisional Application No. 62/ 621533 with the title "Method of Reducing Neutropenia", filed January 24, 2018, the contents of which are fully incorporated into this description by reference.
Область техникиTechnical field
[0002] Настоящее изобретение относится к области химии и медицины. Более конкретно настоящее изобретение относится к способу уменьшения или ослабления нейтропении с применением плинабулина.[0002] The present invention relates to the field of chemistry and medicine. More specifically, the present invention relates to a method for reducing or alleviating neutropenia using plinabulin.
Уровень техникиState of the art
[0003] Миелосупрессия является основным проявлением токсичности при многих схемах химиотерапии, что часто ограничивает их применимость. Продолжительность нейтропении 4 степени и величина максимального снижения уровня нейтрофилов связывают с тяжелыми и опасными для жизни инфекциями. Как следствие, предотвращение нейтропении является основной целью для врачей-онкологов как с точки зрения безопасности, так и с точки зрения затрат и качества жизни.[0003] Myelosuppression is a major manifestation of toxicity in many chemotherapy regimens, which often limits their applicability. The duration of grade 4 neutropenia and the magnitude of the maximum decrease in neutrophils have been associated with severe and life-threatening infections. As a consequence, the prevention of neutropenia is a major goal for oncologists, both in terms of safety, cost and quality of life.
[0004] Нейтропения является частым и потенциально опасным для жизни осложнением цитотоксической миелосупрессивной химиотерапии. Исследования показали, что пациенты, у которых развивается нейтропения, более восприимчивы к инфекциям, которые зачастую требуют лечения антибиотиками, а в тяжелых случаях необходима госпитализация. Кроме того, тяжелая форма нейтропении часто требует изменения схемы химиотерапии, что ставит под угрозу конечный успех плана противоопухолевой терапии.[0004] Neutropenia is a common and potentially life-threatening complication of cytotoxic myelosuppressive chemotherapy. Studies have shown that patients who develop neutropenia are more susceptible to infections, which often require antibiotic treatment and, in severe cases, hospitalization. In addition, severe neutropenia often necessitates a change in chemotherapy regimen, jeopardizing the ultimate success of the cancer treatment plan.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0005] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающему введение однократной дозы плинабулина в 21-дневном курсе лечения доцетакселом.[0005] Some embodiments relate to a method of treating docetaxel-induced neutropenia in a subject, comprising administering a single dose of plinabulin in a 21-day course of docetaxel treatment.
[0006] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина менее чем через 2 часа после введения доцетаксела.[0006] Some embodiments relate to a method of treating docetaxel-induced neutropenia in a subject, comprising administering plinabulin less than 2 hours after docetaxel administration.
[0007] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина в дозе менее 20 мг/м2.[0007] Some embodiments relate to a method of treating docetaxel-induced neutropenia in a subject, comprising administering plinabulin at a dose of less than 20 mg/m 2 .
[0008] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающему введение однократной дозы плинабулина в 21-дневном курсе лечения доцетакселом, при этом вводимое количество плинабулина составляет менее 30 мг/м2 на курс лечения.[0008] Some embodiments relate to a method of treating docetaxel-induced neutropenia in a subject, comprising administering a single dose of plinabulin in a 21-day course of docetaxel treatment, wherein the amount of plinabulin administered is less than 30 mg/m 2 per course of treatment.
[0009] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения нейтропении у субъекта, индуцированной химиотерапией с применением доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (ТАС) или доцетаксела и циклофосфамида (ТС), включающему введение однократной дозы плинабулина в 21-дневном курсе лечения химиотерапией ТАС или ТС.[0009] Some embodiments relate to a method of treating neutropenia in a subject induced by docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide (TAC) or docetaxel and cyclophosphamide (TC) chemotherapy, comprising administering a single dose of plinabulin in a 21-day course of treatment with TAS or TC chemotherapy.
[0010] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной химиотерапией ТАС или ТС нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина менее чем через 2 часа после проведения химиотерапии ТАС или ТС.[0010] Some embodiments relate to a method of treating chemotherapy-induced TAS or TC neutropenia in a subject, comprising administering plinabulin less than 2 hours after receiving TAS or TC chemotherapy.
[0011] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной химиотерапией ТАС или ТС нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина в дозе менее 20 мг/м2.[0011] Some embodiments relate to a method of treating chemotherapy-induced TAS or TC neutropenia in a subject, comprising administering plinabulin at a dose of less than 20 mg/m 2 .
[0012] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной химиотерапией ТАС или ТС нейтропении у субъекта, включающему введение однократной дозы плинабулина в 21-дневном курсе лечения химиотерапией ТАС или ТС, при этом вводимое количество плинабулина составляет менее 30 мг/м2 на курс лечения.[0012] Some embodiments relate to a method of treating chemotherapy-induced TAS or TS neutropenia in a subject, comprising administering a single dose of plinabulin in a 21-day course of TAC or TS chemotherapy, wherein the amount of plinabulin administered is less than 30 mg/m 2 per course of treatment .
[0013] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной химиотерапией нейтропении, включающему совместное введение плинабулина и одного или более соединений, являющихся гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ-соединений).[0013] Some embodiments relate to a method of treating chemotherapy-induced neutropenia, comprising the co-administration of plinabulin and one or more granulocyte colony stimulating factor (G-CSF compounds).
[0014] Некоторые варианты реализации относятся к способу стимулирования выживаемости нейтрофилов, включающему совместное введение плинабулина и одного или более Г-КСФ-соединений.[0014] Some embodiments relate to a method for promoting neutrophil survival, comprising the co-administration of plinabulin and one or more G-CSF compounds.
[0015] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения пациента, которому вводят доцетаксел в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, причем указанный способ включает введение плинабулина в дозе, эффективной для облегчения или предотвращения снижения числа нейтрофилов у указанного пациента.[0015] Some embodiments relate to a method of treating a patient to whom docetaxel is administered in an amount sufficient to cause neutropenia, said method comprising administering plinabulin at a dose effective to alleviate or prevent a decrease in the number of neutrophils in said patient.
[0016] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта, включающему введение плинабулина в дозе, находящейся в диапазоне от примерно 1 мг/м2 до примерно 50 мг/м2.[0016] Some embodiments relate to a method of treating docetaxel-induced neutropenia in a subject, comprising administering plinabulin at a dose ranging from about 1 mg/m 2 to about 50 mg/m 2 .
[0017] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта с раком груди на поздней стадии или метастатическим раком груди, включающему: идентификацию пациента с раком груди на поздней стадии или метастатическим раком груди и введение плинабулина в дозе, находящейся в диапазоне от примерно 1 мг/м2 до примерно 50 мг/м2.[0017] Some embodiments relate to a method of treating docetaxel-induced neutropenia in a subject with advanced breast cancer or metastatic breast cancer, comprising: identifying a patient with advanced breast cancer or metastatic breast cancer and administering plinabulin at a dose ranging from about 1 mg/m 2 to about 50 mg/m 2 .
[0018] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта с немелкоклеточным раком легкого, включающему идентификацию пациента с немелкоклеточным раком легкого и введение плинабулина в дозе, находящейся в диапазоне от примерно 1 мг/м2 до примерно 50 мг/м2.[0018] Some embodiments relate to a method of treating docetaxel-induced neutropenia in a subject with non-small cell lung cancer, comprising identifying a patient with non-small cell lung cancer and administering plinabulin at a dose ranging from about 1 mg/m 2 to about 50 mg/m 2 .
[0019] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной доцетакселом нейтропении у субъекта с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы, включающему: идентификацию пациента с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы и введение плинабулина в дозе, находящейся в диапазоне от примерно 1 мг/м2 до примерно 50 мг/м2.[0019] Some embodiments relate to a method of treating docetaxel-induced neutropenia in a subject with hormone refractory metastatic prostate cancer, comprising: identifying a patient with hormone refractory metastatic prostate cancer and administering plinabulin at a dose ranging from about 1 mg/m 2 to about 50 mg/ m2 .
[0020] Некоторые варианты реализации относятся к способу стимулирования выживаемости нейтрофилов, включающему введение плинабулина в дозе, находящейся в диапазоне от примерно 1 мг/м2 до примерно 50 мг/м2.[0020] Some embodiments relate to a method for promoting neutrophil survival comprising administering plinabulin at a dose ranging from about 1 mg/m 2 to about 50 mg/m 2 .
[0021] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей от примерно 1 мг до примерно 150 мг, от 1 мг до примерно 100 мг или от примерно 1 мг до примерно 40 мг плинабулина.[0021] Some embodiments relate to a pharmaceutical composition containing from about 1 mg to about 150 mg, from 1 mg to about 100 mg, or from about 1 mg to about 40 mg of plinabulin.
[0022] Некоторые варианты реализации относятся к стерильному контейнеру, содержащему доцетаксел и от примерно 1 мг до примерно 150 мг, от 1 мг до примерно 100 мг или от примерно 1 мг до примерно 40 мг плинабулина, причем доцетаксел и плинабулин находятся в двух отдельных стерильных контейнерах.[0022] Some embodiments refer to a sterile container containing docetaxel and about 1 mg to about 150 mg, 1 mg to about 100 mg, or about 1 mg to about 40 mg of plinabulin, with the docetaxel and plinabulin in two separate sterile containers.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
[0023] На фигуре 1 показано изменение числа нейтрофилов во времени при лечении плинабулином в сравнении с пэгфилграстимом.[0023] The figure 1 shows the change in the number of neutrophils over time in the treatment of plinabulin in comparison with pegfilgrastim.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА РЕАЛИЗАЦИИDETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENT
[0024] Плинабулин, (3Z,6Z)-3-бензилиден-6-{[5-(2-метил-2-пропанил)-1H-имидазол-4-ил]метилен}-2,5-пиперазиндион, представляет собой синтетический аналог природного соединения фенилахистина. Плинабулин можно легко получить в соответствии со способами и процедурами, подробно описанными в патентах США №№7064201 и 7919497, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации плинабулин может эффективно стимулировать поглощение антигена и миграцию дендритных клеток в лимфатические узлы, где происходит презентация опухолеспецифических антигенов дендритными клетками первичным иммунным эффекторным клеткам. Воздействие плинабулина на дендритные клетки может индуцировать созревание дендритных клеток и существенно увеличивать их «поглощающую способность» (capacity) в отношении первичных Т-клеток. В некоторых вариантах реализации плинабулин может способствовать уменьшению размера опухоли посредством иммуномодуляции микроокружения опухоли, что обеспечивает противоопухолевое иммуностимулирующее действие. В некоторых вариантах реализации можно достигнуть существенной терапевтической синергии при применении комбинации плинабулина и Г-КСФ.[0024] Plinabulin, (3Z,6Z)-3-benzylidene-6-{[5-(2-methyl-2-propanyl)-1H-imidazol-4-yl]methylene}-2,5-piperazinedione, is a synthetic analogue of the natural compound phenylakhistine. Plinabulin can be readily prepared according to the methods and procedures detailed in US Pat. Nos. 7,064,201 and 7,919,497, which are incorporated herein by reference in their entirety. In some embodiments, plinabulin can effectively stimulate antigen uptake and migration of dendritic cells to lymph nodes, where tumor-specific antigens are presented by dendritic cells to primary immune effector cells. The effect of plinabulin on dendritic cells can induce the maturation of dendritic cells and significantly increase their "absorbing capacity" (capacity) in relation to primary T cells. In some embodiments, plinabulin can help reduce tumor size by immunomodulating the tumor microenvironment, which provides an antitumor immunostimulatory effect. In some embodiments, substantial therapeutic synergy can be achieved with a combination of plinabulin and G-CSF.
[0025] Плинабулин представляет собой небольшую молекулу, обладающую ингибирующим опухоль и иммуностимулирующим действием. Плинабулин индуцирует созревание дендритных клеток и выработку цитокинов интерлейкина-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, все из которых важны для выживаемости нейтрофилов. Плинабулин также индуцирует выработку МНСП, CD40, CD80 и CD86 и связанную с ними антигенспецифичную активацию Т-клеток. Плинабулин может индуцировать созревание дендритных клеток, что в результате приводит к высвобождению цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6 и ИЛ-12 из моноцитов/дендритных клеток, и указанные цитокины защищают нейтрофилы от апоптоза. В частности, ИЛ-6 может индуцироваться при предотвращении апоптоза нейтрофилов, а ИЛ-1β - при увеличении числа нейтрофилов. Плинабулин может предотвращать индуцированную доцетакселом или циклофосфамидом нейтропению через механизм действия, отличный от механизма Г-КСФ-аналогов. Плинабулин, в случае его применения для лечения солидной опухоли, проявляет защитное действие против нейтропении. В клиническом исследовании фазы 2 (Ф2) добавление плинабулина к доцетакселу (Plin+Doc; n=38) пациентам с НМРЛ (pts) с измеряемым очагом поражения приводило к улучшению mOS с 4,6 то по сравнению с Doc отдельно (n=38). DOR (маркер иммунного действия) был на ~1 год больше (Р <0,05) с плинабулином + доцетакселом по сравнению с только доцетакселом. Plin оказывал иммуностимулирующее воздействие (DOR) без увеличения иммуноопосредованных нежелательных явлений (IR-AE).[0025] Plinabulin is a small molecule with tumor inhibitory and immunostimulatory effects. Plinabulin induces dendritic cell maturation and production of the cytokines interleukin-1β (IL-1β), IL-6 and IL-12, all of which are important for neutrophil survival. Plinabulin also induces the production of MHSP, CD40, CD80 and CD86 and associated antigen-specific T cell activation. Plinabulin can induce maturation of dendritic cells, resulting in the release of the cytokines interleukin (IL)-1β, IL-6 and IL-12 from monocytes/dendritic cells, and these cytokines protect neutrophils from apoptosis. In particular, IL-6 can be induced by preventing apoptosis of neutrophils, and IL-1β - by increasing the number of neutrophils. Plinabulin may prevent docetaxel- or cyclophosphamide-induced neutropenia through a mechanism of action different from that of the G-CSF analogs. Plinabulin, when used to treat a solid tumor, shows a protective effect against neutropenia. In a phase 2 (P2) clinical trial, the addition of plinabulin to docetaxel (Plin+Doc; n=38) in patients with NSCLC (pts) with a measurable lesion resulted in an improvement in mOS from 4.6 to compared with Doc alone (n=38) . DOR (marker of immune action) was ~1 year greater (P<0.05) with plinabulin + docetaxel compared with docetaxel alone. Plin had an immunostimulatory effect (DOR) without an increase in immune-mediated adverse events (IR-AE).
[0026] Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) относится к соединениям или факторам, которые стимулируют пролиферацию, дифференцировку, детерминацию и окончание функциональной активации клеток-гранулоцитов у животного, включая субъекта, представляющего собой человека. Термин Г-КСФ или вариант Г-КСФ включает все встречающиеся в природе варианты Г-КСФ (с лидерной последовательностью или без нее), биоаналоги Г-КСФ, а также полученные из них белки Г-КСФ, которые были модифицированы при помощи технологии рекомбинантной ДНК, в частности, белки слияния, которые помимо фрагмента Г-КСФ дополнительно содержат полипептидные последовательности. Например, можно: (1) увеличить период полувыведения (или получить, например, лекарственную форму для перорального введения) молекулы Г-КСФ, например, уменьшив способность протеаз воздействовать на молекулу Г-КСФ, или добавив химические модификации к молекуле Г-КСФ, такие как одну или более молекул полиэтиленгликоля, или энтеросолюбильные покрытия для перорального состава, которые могут изменить некоторые характеристики указанной молекулы Г-КСФ, описанные выше, как, например, увеличение периода полувыведения в сыворотке крови или другой жидкости организма или уменьшение антигенности; (2) получить гибридную молекулу, например, комбинируя Г-КСФ с частью другого белка и с ним полностью, как, например, с другим цитокином или другим белком, который воздействует на передачу сигнала за счет проникновения через клетку посредством транспортного механизма Г-КСФ - рецептор Г-КСФ; или (3) увеличить биологическую активность, например, способность избирательно стимулировать нейтрофилы (по сравнению с немодифицированной молекулой Г-КСФ). Г-КСФ включает производные, миметики, варианты и химически модифицированные соединения или гибриды, которые описаны в патентах США №№5399345; 5416195; 5981551; 6166183 и 6261550, содержание которых полностью включено посредством ссылки. Г-КСФ-соединения включают, но не ограничиваются ими, филграстим и пэгфилграстим. Примеры коммерчески доступных Г-КСФ включают, но не ограничиваются ими, Нейпоген (Neupogen®) (Amgen), Теваграстим (Tevagrastim®) (Teva), Биограстим (Biograstim®) (СТ Arzneimittel), Ратиограстим (Ratiograstim®) (Ratiopharm GmbH), Зарксио (Zarxio®) (Sandoz GmbH), Филграстим Хексал (Filgrastim Hexal®) (Hexal AG), Неуласта (Neulasta®) (Amgen), Граноцит (Granocyte®) и Нейтроджин (Neutrogin®) (Chugai) и Нейап (Neu-up®) (Kyowa Hakko). Г-КСФ часто назначают для лечения тяжелой формы нейтропении, индуцированной химиотерапией. Г-КСФ, как, например, пэгфилграстим, представляет собой колониестимулирующий фактор, который воздействует на кроветворные клетки, связываясь со специфическими рецепторами клеточной поверхности, стимулируя тем самым пролиферацию, дифференцировку, детерминацию и окончание функциональной активации клеток.[0026] Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) refers to compounds or factors that stimulate the proliferation, differentiation, determination, and termination of functional activation of granulocyte cells in an animal, including a human subject. The term G-CSF or G-CSF variant includes all naturally occurring G-CSF variants (with or without a leader sequence), G-CSF biosimilars, and G-CSF proteins derived from them that have been modified using recombinant DNA technology , in particular, fusion proteins, which, in addition to the G-CSF fragment, additionally contain polypeptide sequences. For example, one can: (1) increase the half-life (or obtain, for example, an oral dosage form) of the G-CSF molecule, for example, by reducing the ability of proteases to act on the G-CSF molecule, or by adding chemical modifications to the G-CSF molecule, such as one or more polyethylene glycol molecules, or enteric coatings for an oral formulation, which may alter some of the characteristics of said G-CSF molecule as described above, such as, for example, an increase in serum or other body fluid half-life or a decrease in antigenicity; (2) to obtain a hybrid molecule, for example, by combining G-CSF with part of another protein and with it completely, such as with another cytokine or another protein that affects signal transmission by entering through the cell through the transport mechanism of G-CSF - G-CSF receptor; or (3) increase biological activity, such as the ability to selectively stimulate neutrophils (compared to an unmodified G-CSF molecule). G-CSF includes derivatives, mimetics, variants and chemically modified compounds or hybrids, which are described in US patent No. 5399345; 5416195; 5981551; 6166183 and 6261550, the contents of which are incorporated by reference in their entirety. G-CSF compounds include, but are not limited to, filgrastim and pegfilgrastim. Examples of commercially available G-CSF include, but are not limited to, Neupogen® (Amgen), Tevagrastim® (Teva), Biograstim® (CT Arzneimittel), Ratiograstim® (Ratiopharm GmbH) , Zarxio® (Sandoz GmbH), Filgrastim Hexal® (Hexal AG), Neulasta® (Amgen), Granocyte® and Neutrogin® (Chugai) and Neuap (Neu -up®) (Kyowa Hakko). G-CSF is often prescribed for the treatment of severe chemotherapy-induced neutropenia. G-CSF, such as pegfilgrastim, is a colony-stimulating factor that acts on hematopoietic cells by binding to specific cell surface receptors, thereby stimulating proliferation, differentiation, determination, and termination of functional cell activation.
[0027] Фебрильная нейтропения (FN) представляет собой потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся развитием лихорадки (≥38,3°С) и индуцированной доцетакселом нейтропении (абсолютное число нейтрофилов [ANC]<0,5×109/л). Риск развития тяжелой формы нейтропении, включая FN, снижают за счет уменьшения доз доцетаксела или увеличения интервала введения агентов. Однако исследования показали, что эти показатели напрямую связаны с более низкими уровнями выживаемости в долгосрочной перспективе из-за относительного уменьшения интенсивности дозы лекарственного средства. Таким образом, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), такой как филграстим (Neupogen®) или пэгфилграстим (Neulasta®), можно назначать для лечения тяжелой формы нейтропении, индуцированной химиотерапией, и для более эффективного применения химиотерапии. В соответствии с этими рекомендациями, применение Г-КСФ в профилактических целях рекомендуется для пациентов со значительным риском развития FN с учетом схемы химиотерапии и специфических факторов риска для пациента. Однако применение Г-КСФ в профилактических целях имеет ряд существенных ограничений с точки зрения безопасности, стоимости и удобства применения. Лечение следует проводить в течение 14 дней после начала химиотерапии. Кроме того, лечение Г-КСФ нельзя начинать в течение 24 часов после последней дозы химиотерапии для каждого курса лечения, и, как правило, его проводят один раз на курс химиотерапии (требуются исходные результаты общего клинического анализа крови [СВС] и количества тромбоцитов во время терапии). Проблема с введением Г-КСФ в день химиотерапии заключается в том, что увеличение роста миелоидных клеток может повысить чувствительность к цитотоксическим химиотерапевтическим агентам. Поскольку цитотоксическая химиотерапия наносит наибольший вред быстрорастущим клеткам, введение агента, который вызывает более быстрый рост миелоидных клеток во время проведения химиотерапии, может вызывать повышенную токсичность. Продолжительность терапии Г-КСФ направлена на улучшение индуцированной химиотерапией нейтропении, и она зависит от миелосупрессивного потенциала применяемой схемы химиотерапии. Пациенты должны либо самостоятельно принимать лекарственное средство, либо возвращаться в центр для лечения и оценки, что часто затруднительно и затратно для пациентов.[0027] Febrile neutropenia (FN) is a potentially life-threatening condition characterized by the development of fever (≥38.3°C) and docetaxel-induced neutropenia (absolute neutrophil count [ANC]<0.5×10 9 /l). The risk of developing severe neutropenia, including FN, is reduced by reducing the dose of docetaxel or increasing the interval of administration of the agents. However, studies have shown that these rates are directly related to lower long-term survival rates due to the relative reduction in drug dose intensity. Thus, a granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) such as filgrastim (Neupogen®) or pegfilgrastim (Neulasta®) can be prescribed to treat severe chemotherapy-induced neutropenia and to more effectively deliver chemotherapy. In line with these recommendations, prophylactic use of G-CSF is recommended for patients at significant risk of developing FN, taking into account the chemotherapy regimen and patient-specific risk factors. However, the use of G-CSF for prophylactic purposes has a number of significant limitations in terms of safety, cost and ease of use. Treatment should be carried out within 14 days after the start of chemotherapy. In addition, G-CSF treatment should not be started within 24 hours of the last dose of chemotherapy for each course of treatment, and is generally given once per course of chemotherapy (requires baseline CBC and platelet counts during therapy). A problem with administering G-CSF on the day of chemotherapy is that the increase in myeloid cell growth can increase sensitivity to cytotoxic chemotherapeutic agents. Because cytotoxic chemotherapy is most detrimental to rapidly growing cells, administration of an agent that causes more rapid growth of myeloid cells during chemotherapy can cause increased toxicity. The duration of G-CSF therapy is aimed at improving chemotherapy-induced neutropenia, and it depends on the myelosuppressive potential of the chemotherapy regimen used. Patients must either self-medicate or return to the center for treatment and evaluation, which is often difficult and costly for patients.
[0028] Предупреждения и меры предосторожности в отношении пэгфилграстима включают разрыв селезенки, острый респираторный дистресс-синдром, аллергические реакции, включая анафилаксию, фатальный серповидно-клеточный криз, гломерулонефрит, синдром повышенной проницаемости капилляров и лейкоцитоз. Наиболее частыми побочными реакциями являются боли в костях и боли в конечностях, которые возникают у 31% и 9% пациентов, соответственно. Дополнительные наблюдаемые побочные эффекты включают острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, кожный васкулит и развитие реакции в месте инъекции.[0028] Warnings and precautions for pegfilgrastim include ruptured spleen, acute respiratory distress syndrome, allergic reactions including anaphylaxis, fatal sickle cell crisis, glomerulonephritis, capillary leak syndrome, and leukocytosis. The most common adverse reactions are bone pain and pain in the extremities, which occur in 31% and 9% of patients, respectively. Additional observed side effects include acute febrile neutrophilic dermatosis, cutaneous vasculitis, and development of an injection site reaction.
[0029] Плинабулин может быть эффективен для улучшения связанной с доцетакселом тяжелой формы нейтропении (включая FN), он обладает лучшим профилем безопасности (намного меньше боли в костях) и он более удобен для пациента за счет уменьшения количества необходимых пациенту посещений, и он также эффективно снижает нагрузку на систему здравоохранения. Самое главное то, что плинабулин можно назначать после завершения курса доцетакселом (например, через 30 минут или 1 час), а не через 24 часа после завершения курса (как это предписывается для пэгфилграстима, Г-КСФ и его биоаналогов).[0029] Plinabulin may be effective in improving docetaxel-associated severe neutropenia (including FN), it has a better safety profile (much less bone pain), and it is more comfortable for the patient by reducing the number of patient visits required, and it is also effective reduces the burden on the healthcare system. Most importantly, plinabulin can be given after completion of a course of docetaxel (eg, 30 minutes or 1 hour) rather than 24 hours after completion of a course (as is prescribed for pegfilgrastim, G-CSF, and its biosimilars).
[0030] Пациенты с солидными опухолями, которые получали монотерапию плинабулином (при отсутствии химиотерапии), не испытывали каких-либо клинически значимых опасных изменений в гематологических или химических лабораторных показателях; тем не менее, наблюдалось значительно меньше случаев нейтропении у пациентов, получавших плинабулин совместно с доцетакселом, по сравнению с группой с монотерапией доцетакселом.[0030] Patients with solid tumors who received plinabulin monotherapy (in the absence of chemotherapy) did not experience any clinically significant dangerous changes in hematological or chemical laboratory parameters; however, significantly fewer cases of neutropenia were observed in patients treated with plinabulin concomitantly with docetaxel compared to the docetaxel monotherapy group.
[0031] Клинические осложнения нейтропении (лихорадочная нейтропения, инфекции, сепсис и летальный исход) возникают при нейтропении 4 степени по сравнению нейтропенией 2 или 3 степени. Для официального одобрения FDA и органы здравоохранения основное внимание уделяют данным по нейтропении 4 степени. При нейтропении 4 степени/тяжелой форме нейтропении абсолютное число нейтрофилов составляет <0,5×109/л. В исследованиях на животных моделях было показано, что плинабулин предотвращает нейтропению, вызванную рядом химиотерапевтических агентов с различными механизмами: доцетаксел, цисплатин, адриамицин, циклофосфамид, топотекан и гемцитабин. В таблице 1 показан ряд преимуществ плинабулина по сравнению с лекарственным средством на основе Г-КСФ для лечения или улучшения нейтропении.[0031] Clinical complications of neutropenia (febrile neutropenia, infections, sepsis, and death) occur with grade 4 neutropenia versus
[0032] По сравнению с лечением только доцетакселом, добавление плинабулина к доцетакселу значимо (р<0,0003) приводило к уменьшению доли пациентов с нейтропенией 4 степени с 33,3% до 4,6% в курсе лечения 1. Данные показывают уменьшение доли пациентов с нейтропенией 4 степени (абсолютное число нейтрофилов [ANC] <0,5×109/л) на 8 день, приблизительно день после введения доцетаксела, соответствующий наибольшему снижению числа нейтрофилов. Плинабулин также уменьшал клинические осложнения, ассоциированные с индуцированной доцетакселом нейтропенией (сепсис, инфекция, госпитализация, необходимость уменьшения дозы доцетаксела и применение Г-КСФ). О боли в костях сообщили 4% пациентов, получавших плинабулин. Плинабулин имеет благоприятный профиль безопасности; наиболее заметным результатом была транзиторная артериальная гипертензия 3 степени у 20% и 5% пациентов, получавших 30 мг/м2 и 20 мг/м2 плинабулина, соответственно.[0032] Compared with docetaxel treatment alone, the addition of plinabulin to docetaxel significantly (p<0.0003) resulted in a reduction in the proportion of patients with grade 4 neutropenia from 33.3% to 4.6% in treatment 1. The data show a decrease in the proportion patients with grade 4 neutropenia (absolute neutrophil count [ANC] <0.5×10 9 /l) on
[0033] Плинабулин может быть эффективен для облегчения индуцированной доцетакселом нейтропении. При внутривенном введении в тот же день (примерно через 30 минут или через 1 час после) введения доцетаксела можно вводить плинабулин в однократной дозе, определяемой на курс лечения. Плинабулин обладает потенциалом быть эффективной, безопасной (вызывает гораздо меньшую боль в костях), экономически эффективной и удобной альтернативой Г-КСФ для предотвращения индуцированной доцетакселом нейтропении.[0033] Plinabulin may be effective in alleviating docetaxel-induced neutropenia. When administered intravenously on the same day (approximately 30 minutes or 1 hour after) the administration of docetaxel, plinabulin can be administered in a single dose determined per course of treatment. Plinabulin has the potential to be an effective, safe (causes much less bone pain), cost-effective, and convenient alternative to G-CSF for preventing docetaxel-induced neutropenia.
[0034] В некоторых вариантах реализации комбинация плинабулина и Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может обладать синергетическим эффектом для лечения или предотвращения нейтропении, возникшей во время химиотерапии или лучевой терапии. Комбинация плинабулина и Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может способствовать регулированию индуцированной химиотерапией тяжелой формы нейтропении, поддержанию указанного в патенте числа нейтрофилов во время лечения, а также более эффективному проведению химиотерапии.[0034] In some embodiments, a combination of plinabulin and G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) may have a synergistic effect for the treatment or prevention of neutropenia that occurs during chemotherapy or radiation therapy. The combination of plinabulin and G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) may help control chemotherapy-induced severe neutropenia, maintain patented neutrophil counts during treatment, and improve chemotherapy delivery.
ОпределенияDefinitions
[0035] Если не указано иное, все технические и научные термины в контексте настоящего описания имеют то же значение, какое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее раскрытие. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации полностью включены посредством ссылки. В том случае, если для рассматриваемого термина существует множество определений, определения в этом разделе имеют преимущественную силу, если не указано иное.[0035] Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms in the context of this description have the same meaning as is commonly understood by a person skilled in the art to which this disclosure relates. All patents, applications, published applications and other publications are incorporated by reference in their entirety. In the event that there are multiple definitions for the term in question, the definitions in this section take precedence unless otherwise noted.
[0036] Термин «субъект» в контексте настоящего описания означает человека или млекопитающее, не являющееся человеком, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, не являющегося человеком примата или птицу, например, курицу, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное.[0036] The term "subject" as used herein means a human or non-human mammal, such as a dog, cat, mouse, rat, cow, sheep, pig, goat, non-human primate, or bird, such as a chicken, and also any other vertebrate or invertebrate.
[0037] Термин «млекопитающее» используется в его обычном биологическом смысле. Таким образом, он, в частности, включает, но не ограничивается ими, приматов, в том числе обезьян (шимпанзе, человекообразных обезьян, мартышек) и людей, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, грызунов, крыс, мышей, морских свинок или им подобных.[0037] The term "mammal" is used in its usual biological sense. Thus, it specifically includes, but is not limited to, primates, including monkeys (chimpanzees, apes, marmosets) and humans, cattle, horses, sheep, goats, pigs, rabbits, dogs, cats, rodents, rats, mice, guinea pigs or the like.
[0038] Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» в контексте настоящего описания относится к количеству терапевтического средства, которое является эффективным для облегчения, до некоторой степени, или для уменьшения вероятности появления одного или более симптомов заболевания или состояния, и включает лечение заболевания или состояния.[0038] The term "effective amount" or "therapeutically effective amount" in the context of the present description refers to the amount of a therapeutic agent that is effective to alleviate, to some extent, or to reduce the likelihood of one or more symptoms of a disease or condition, and includes treatment diseases or conditions.
[0039] Термины «лечить», «проведение лечения» или «лечение» в контексте настоящего описания относится к введению субъекту соединения или фармацевтической композиции для профилактических и/или терапевтических целей. Термин «профилактическое лечение» относится к лечению субъекта, у которого еще нет симптомов заболевания или состояния, но который подвержен или у него есть риск возникновения конкретного заболевания или состояния, тем самым такое лечение снижает вероятность того, что у этого пациента разовьется указанное заболевание или состояние. Термин «терапевтическое лечение» относится к введению средства лечения субъекту уже с заболеванием или состоянием.[0039] The terms "treat", "treatment" or "treatment" as used herein refers to administering a compound or pharmaceutical composition to a subject for prophylactic and/or therapeutic purposes. The term "prophylactic treatment" refers to the treatment of a subject who does not yet have symptoms of a disease or condition, but who is susceptible to or at risk for a particular disease or condition, thereby reducing the likelihood that that patient will develop said disease or condition. . The term "therapeutic treatment" refers to the administration of a treatment to a subject already with a disease or condition.
[0040] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединения и которые не являются с биологической или иных точек зрения нежелательными для применения в фармацевтических целях. Во многих случаях соединения, раскрытые в настоящем описании, способны образовывать кислые и/или основные соли благодаря присутствующим в них амино- и/или карбоксильным группам или подобных им групп. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и им подобные. Органические кислоты, из которых можно получить соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, и-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли также можно получить с применением неорганических и органических оснований. Неорганические основания, из которых можно получить соли, включают, например, основания, содержащие натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и им подобные; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. В некоторых вариантах реализации обработка соединений, раскрытых в настоящем описании, неорганическим основанием приводит к потере лабильного водорода из указанного соединения, что позволяет тем самым получить форму соли, содержащую неорганический катион, такой как Li+, Na+, K+, Mg2+ и Са2+ и им подобные. Органические основания, из которых можно получить соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное, в частности, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в данной области техники, как это описано в публикации WO 87/05297, Johnston и др., опубликованной 11 сентября 1987 г. (содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки).[0040] The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to salts that retain the biological efficacy and properties of the compound and that are not biologically or otherwise undesirable for pharmaceutical use. In many instances, the compounds disclosed herein are capable of forming acidic and/or basic salts due to the amino and/or carboxyl groups or the like present therein. Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids. Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Pharmaceutically acceptable salts can also be prepared using inorganic and organic bases. Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, bases containing sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like; particularly preferred are the ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts. In some embodiments, treatment of compounds disclosed herein with an inorganic base results in the loss of labile hydrogen from said compound, thereby allowing an inorganic cation containing salt form such as Li + , Na + , K + , Mg 2+ , and Ca 2+ and the like. Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, in particular, for example, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine , triethylamine, tripropylamine and ethanolamine. Many such salts are known in the art, as described in WO 87/05297 by Johnston et al., published September 11, 1987 (the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety).
Способ леченияMethod of treatment
[0041] Плинабулин может быть эффективным для улучшения или лечения связанной с химиотерапией (например, связанной с доцетакселом, ТАС или ТС) тяжелой формы нейтропении (включая FN), и он обладает лучшим профилем безопасности. У пациентов, получавших лечение плинабулином, наблюдали меньшую боль в костях, более низкую частоту госпитализации и более низкую частоту возникновения нейтропении 4 степени в курсе лечения 1 по сравнению с другими способами лечения (например, Г-КСФ). Помимо этого, лечение плинабулином также приводило к минимальному или меньшему числу случаев фебрильной нейтропении по сравнению с другими способами лечения (например, Г-КСФ). У пациента также может улучшиться качество жизни благодаря превосходным свойствам плинабулина.[0041] Plinabulin may be effective in improving or treating chemotherapy-associated (eg, associated with docetaxel, TAC, or TC) severe neutropenia (including FN) and has a better safety profile. Patients treated with plinabulin experienced less bone pain, lower hospitalization rates, and a lower incidence of grade 4 neutropenia in treatment 1 compared with other treatments (eg, G-CSF). In addition, plinabulin treatment also resulted in minimal or fewer cases of febrile neutropenia compared to other treatments (eg, G-CSF). The patient's quality of life can also improve due to the excellent properties of plinabulin.
[0042] В некоторых вариантах реализации химиотерапия включает только доцетаксел и не включает иных других дополнительных химиотерапевтических агентов.[0042] In some embodiments, the chemotherapy only includes docetaxel and does not include other other additional chemotherapeutic agents.
[0043] В некоторых вариантах реализации плинабулин можно вводить совместно с Г-КСФ для уменьшения, улучшения или предотвращения нейтропении, индуцированной химиотерапией или лучевой терапией. В некоторых вариантах реализации плинабулин можно вводить совместно с Г-КСФ для стимулирования выработки или пролиферации нейтрофилов. В некоторых вариантах реализации плинабулин можно вводить совместно с Г-КСФ для уменьшения, улучшения или предотвращения нейтропении, вызванной доцетакселом. В соответствии с преимуществами предотвращения нейтропении, пациентам, получающих плинабулин, может потребоваться меньше сеансов лечения Г-КСФ. Совместное введение плинабулина и Г-КСФ может обладать синергетическим эффектом, который заключается в постоянном поддержании уровня нейтрофилов у пациентов и снижении риска прекращения химиотерапии вследствие серьезного побочного эффекта.[0043] In some embodiments, plinabulin can be co-administered with G-CSF to reduce, improve, or prevent chemotherapy- or radiation-induced neutropenia. In some embodiments, plinabulin can be co-administered with G-CSF to stimulate the production or proliferation of neutrophils. In some embodiments, plinabulin may be co-administered with G-CSF to reduce, improve, or prevent docetaxel-induced neutropenia. In line with the benefits of preventing neutropenia, patients receiving plinabulin may require fewer G-CSF treatments. The co-administration of plinabulin and G-CSF may have a synergistic effect, which is to constantly maintain the level of neutrophils in patients and reduce the risk of discontinuation of chemotherapy due to a serious side effect.
[0044] Некоторые варианты реализации включают совместное введение композиции и/или фармацевтической композиции, описанной в настоящем описании, с дополнительным лекарственным средством. Например, как это описано выше, некоторые варианты реализации включают совместное введение плинабулина и одного или более лекарственного средства на основе Г-КСФ. Под «совместным введением» подразумевается, что два или более агента вводятся таким образом, что введение одного или более агентов оказывает более широкое воздействие в то же время, что и один или более других агентов, независимо от того, когда или каким образом они были введены. В одном варианте реализации агенты вводят одновременно. В одном таком варианте реализации введение в комбинации осуществляют путем объединения агентов в лекарственной форме с однократной дозировкой. В другом варианте реализации агенты вводятся последовательно. В одном варианте реализации агентов вводят одним и тем же путем, как, например, перорально или внутривенно. В другом варианте реализации агенты вводят по-разному, например, один вводят перорально, а другой вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации промежуток времени между введением одного или более агентов и введением одного или более совместно вводимых агентов может составлять примерно 5 мин, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 40 мин, 45 мин, 50 мин, 55 мин, 1 час, 65 мин, 70 мин, 75 мин, 90 мин, 2 часа, 3 часа, 5 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 15 часов, 18 часов, 20 часов, 24 часов, 36 часов, 48 часов, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней, 21 день, 28 дней или 30 дней. В некоторых вариантах реализации период времени между введением одного или более агентов и введением одного или более совместно вводимых агентов может находиться в диапазоне примерно 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-30 мин, 1 мин-40 мин, 1 мин-50 мин, 1 мин-1 ч, 1 мин-2 ч, 1 мин-4 ч, 1 мин-6 ч, 1 мин-8 ч, 1 мин-10 ч, 1 мин-12 ч, 1 мин-24 ч, 1 мин-36 ч, 1 мин-48 ч, 1 мин-60 ч, 1 мин-72 ч, 5 мин-10 мин, 5 мин-20 мин, 5 мин-30 мин, 5 мин-40 мин, 5 мин-50 мин, 5 мин-1 ч, 5 мин-75 мин, 5 мин-2 ч, 5 мин-4 ч, 5 мин-6 ч, 5 мин-8 ч, 5 мин-10 ч, 5 мин-12 ч, 5 мин-24 ч, 5 мин-36 ч, 5 мин-48 ч, 5 мин-60 ч, 5 мин-72 ч, 10 мин-20 мин, 10 мин-30 мин, 10 мин-40 мин, 10 мин-50 мин, 10 мин-1 ч, 10 мин-75 мин, 10 мин-2 ч, 10 мин-4 ч, 10 мин-6 ч, 10 мин-8 ч, 10 мин-10 ч, 10 мин-12 ч, 10 мин-24 ч, 10 мин-36 ч, 10 мин-48 ч, 10 мин-60 ч, 10 мин-72 ч, 30 мин-40 мин, 30 мин-50 мин, 30 мин-1 ч, 30 мин-75 мин, 30 мин-2 ч, 30 мин-4 ч, 30 мин-6 ч, 30 мин-8 ч, 30 мин-10 ч, 30 мин-12 ч, 30 мин-24 ч, 30 мин-36 ч, 30 мин-48 ч, 30 мин-60 ч, 30 мин-72 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-4 ч, 1 ч-6 ч, 1 ч -8 ч, 1 ч-10 ч, 1 ч-12 ч, 1 ч-24 ч, 1 ч-36 ч, 1 ч-48 ч, 1 ч-60 ч, 1 ч-72 ч, 6 ч-8 ч, 6 ч-10 ч, 6 ч-12 ч, 6 ч-24 ч, 6 ч-36 ч, 6 ч-48 ч, 6 ч-60 ч, 6 ч-72 ч, 12 ч-24 ч, 12 ч-36 ч, 12 ч-48 ч, 12 ч-60 ч или 12 ч-72 ч.[0044] Some embodiments include the co-administration of a composition and/or a pharmaceutical composition described herein with an additional drug. For example, as described above, some embodiments include the co-administration of plinabulin and one or more G-CSF drugs. By "co-administration" is meant that two or more agents are administered in such a way that the administration of one or more agents has a broader effect at the same time as one or more other agents, regardless of when or how they were administered. . In one embodiment, the agents are administered simultaneously. In one such embodiment, administration in combination is by combining the agents in a single dosage form. In another embodiment, the agents are administered sequentially. In one embodiment, the agents are administered by the same route, such as orally or intravenously. In another embodiment, the agents are administered in different ways, for example, one is administered orally and the other is administered intravenously. In some embodiments, the time interval between administration of one or more agents and administration of one or more co-administered agents may be about 5 minutes, 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes, 40 minutes, 45 minutes, 50 minutes, 55 minutes, 1 hour, 65 mins, 70 mins, 75 mins, 90 mins, 2 hours, 3 hours, 5 hours, 8 hours, 10 hours, 12 hours, 15 hours, 18 hours, 20 hours, 24 hours, 36 hours, 48 hours, 3 days , 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 10 days, 14 days, 21 days, 28 days or 30 days. In some embodiments, the time period between administration of one or more agents and administration of one or more co-administered agents may be in the range of about 1 min-5 min, 1 min-10 min, 1 min-20 min, 1 min-30 min, 1 min-40 min, 1 min-50 min, 1 min-1 h, 1 min-2 h, 1 min-4 h, 1 min-6 h, 1 min-8 h, 1 min-10 h, 1 min- 12 h, 1 min-24 h, 1 min-36 h, 1 min-48 h, 1 min-60 h, 1 min-72 h, 5 min-10 min, 5 min-20 min, 5 min-30 min , 5 min-40 min, 5 min-50 min, 5 min-1 h, 5 min-75 min, 5 min-2 h, 5 min-4 h, 5 min-6 h, 5 min-8 h, 5 min-10 h, 5 min-12 h, 5 min-24 h, 5 min-36 h, 5 min-48 h, 5 min-60 h, 5 min-72 h, 10 min-20 min, 10 min- 30 min, 10 min-40 min, 10 min-50 min, 10 min-1 h, 10 min-75 min, 10 min-2 h, 10 min-4 h, 10 min-6 h, 10 min-8 h , 10 min-10 h, 10 min-12 h, 10 min-24 h, 10 min-36 h, 10 min-48 h, 10 min-60 h, 10 min-72 h, 30 min-40 min, 30 min-50 min, 30 min-1 h, 30 min-75 min, 30 min-2 h, 30 min-4 h, 30 min-6 h, 30 min-8 h, 30 min-10 h, 30 min- 12 h, 30 min-24 h, 30 min-36 h, 30 min-48 h, 30 min-60 h, 30 min-72 h, 1 h-2 h, 1 h-4 h, 1 h-6 h , 1h-8h, 1h-10h, 1h-12h, 1h-24h, 1h-36h, 1h-48h, 1h-60h, 1h-72h, 6 h-8 h, 6 h-10 h, 6 h-12 h, 6 h-24 h, 6 h-36 h, 6 h-48 h, 6 h-60 h, 6 h-72 h, 12 h- 24h, 12h-36h, 12h-48h, 12h-60h or 12h-72h.
[0045] Пациенты, получающие лечение плинабулином, реже нуждаются в снижении дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС). Профиль безопасности плинабулина лучше, чем у других лекарственных средств, которые применяют для лечения или улучшения индуцированной доцетакселом нейтропении (например, лечение Г-КСФ).[0045] Patients treated with plinabulin are less likely to require dose reductions in chemotherapy (eg, docetaxel, TAC, or TC). The safety profile of plinabulin is better than that of other drugs used to treat or ameliorate docetaxel-induced neutropenia (eg treatment with G-CSF).
[0046] Пациенты, получающие лечение плинабулином, могут демонстрировать по меньшей мере одно из следующих состояний: 1) более низкую частоту возникновения нейтропении 4 степени (абсолютное число нейтрофилов [ANC] <0,5×109/л); 2) более низкую частоту возникновения фебрильной нейтропении (FN) (ANC <0,5×109/л и температура тела ≥38,3°С); 3) более высокое число нейтрофилов во время курса лечения; 4) более низкую частоту возникновения зарегистрированной инфекции в курсах лечения 1-4; 5) меньшую частоту возникновения и меньшую продолжительность госпитализаций, а также более низкий уровень смертности от FN во время курса лечения; 6) улучшение качества жизни, связанное со здоровьем. По сравнению с лечением Г-КСФ (например, пэгфилграстимом или филграстимом) лечение плинабулином показало меньшую частоту случаев применения антибиотиков, меньшую частоту случаев приостановки лечения, уменьшения дозы и/или отмены лечения доцетакселом, меньшую частоту возникновения, наступления и тяжести нежелательных явлений (АЕ)/серьезных нежелательных явлений (SAE), снижение частоты возникновения, наступления и тяжести болей в костях, улучшение системной переносимости (физический осмотр и лабораторные оценки безопасности).[0046] Patients treated with plinabulin may exhibit at least one of the following conditions: 1) a lower incidence of grade 4 neutropenia (absolute neutrophil count [ANC] <0.5×10 9 /l); 2) lower incidence of febrile neutropenia (FN) (ANC <0.5×10 9 /l and body temperature ≥38.3°C); 3) a higher number of neutrophils during the course of treatment; 4) lower incidence of registered infection in treatment courses 1-4; 5) lower frequency of occurrence and shorter duration of hospitalizations, as well as lower mortality from FN during the course of treatment; 6) improving the quality of life associated with health. Compared with G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim), treatment with plinabulin has been associated with fewer antibiotic use, fewer docetaxel interruptions, dose reductions, and/or discontinuations, and fewer adverse events (AEs), onset, and severity. / serious adverse events (SAE), reducing the incidence, onset and severity of bone pain, improving systemic tolerability (physical examination and laboratory safety assessments).
[0047] В некоторых вариантах реализации химиотерапия может независимо включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин), доцетаксела, трастузумаба, циклофосфамида, паклитаксела, введения АС с последующим приемом Т с сокращенными интервалами (т.е. доксорубицин, циклофосфамид, паклитаксел), ТАС (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид), фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, ВЕАСОРР (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон), гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), ритуксимаба, RICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), CHOP-14 (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), месна, новантрона, MINE (месна, ифосфамид, новантрон, этопозид), дексаметазона, цитарабина, DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитарабин), метилпреднизолона, ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цисплатин, цитарабин), HyperCVAD и ритуксимаба (циклофосфамид, винкристин, досорубицин, дексаметазон, ритуксимаб), дакарбазина, винбластина, комбинации на основе дакарбазина (дакарбазин, цисплатин, винбластин), комбинации на основе дакарбазина с ИЛ-2 и интерфероном альфа (дакарбазин, цисплатин, винбластин, ИЛ-2, интерферон альфа), топотекана, MAID (месна, доксорубицин, ифосфамин, дакарбазин), VeIP (винбластин, ифосфамид, цисплатин), VIP (этопозид, ифосфамид, цисплатин), TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин), гемцитабина, классического CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), АС (доксорубицин, циклофосфамид), FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид), ТС (доцетаксел, циклофосфамид), цисплатина/топотекана, паклитаксела/цисплатина, иринотекана, FOLFOX (фторурацил, лейковорин, оксалиплатин), иринотекана/цисплатина, эпирубицина/цисплатина/5-фторурацила, эпирубицина/цисплатина/капецитабина, DT-PACE (дексаметазон/талидомид/цисплатин/доксорубицин/циклофосфамид/этопозид), ЕТ-РАСЕ и бортезомиба, EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин), GDP и ритуксимаба, FMR (флударабин, митоксантрон, ритуксимаб, CHOP и ритуксимаб (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон, ритуксимаб), цисплатина/паклитаксела, цисплатина/винорелбина, цисплатина/доцетаксела, циаплатина/этопозида, карбоплатина/паклитаксела, карбоплатина/доцетаксела, FOLFIRINOX (5-ФУ/лейковорин, иринотекан и оксалиплатин), кабазитаксела, этопозида/карбоплатина, этопозида/цисплатина. В некоторых вариантах реализации химиотерапия может независимо включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящих из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, доцетаксела, трастузумаба, циклофосфамида, паклитаксела, фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, месна, новантрона, цитарабина, метилпреднизолона, ритуксимаба, дакарбазина, винбластина, топотекана, гемцитабина, иринотекана, эпирубицина, 5-фторурацила, капецитабина, бортезомиба и кабазитаксела.[0047] In some embodiments, chemotherapy may independently include one or more agents selected from the group consisting of methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin, MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin), docetaxel, trastuzumab, cyclophosphamide, paclitaxel, administration AC followed by T at reduced intervals (i.e. doxorubicin, cyclophosphamide, paclitaxel), TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide), fluorouracil, bleomycin, etoposide, vincristine, procarbazine, prednisone, BEACOPP (bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide , vincristine, procarbazine, prednisone), gemcitabine, ifosfamide, carboplatin, ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide), rituximab, RICE (rituximab, ifosfamide, carboplatin, etoposide), CHOP-14 (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone), mesna , novantrone, MINE (mesna, ifosfamide, novantrone, etoposide), dexamethasone, cytarabine, DHAP (dexamethasone, cisplatin, cytarabine), methylprednisolone, ESHAP (etoposide, methylprednisolone, cisplatin, cytarabine), HyperCVAD, and rituximab (cyclophosphamide, vincristine, dosorubicin, dexamethasone, rituximab), dacarbazine, vinblastine, dacarbazine-based combinations (dacarbazine, cisplatin, vinblastine), dacarbazine-based combinations with IL-2 and interferon alfa (dacarbazine, cisplatin, vinblastine, IL-2, interferon alfa), topotecan, MAID (mesna, doxorubicin, ifosfamine, dacarbazine), VeIP (vinblastine, ifosfamide, cisplatin), VIP (etoposide, ifosfamide, cisplatin), TIP (paclitaxel, ifosfamide, cisplatin), gemcitabine, classical CMF (cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil), AC (doxorubicin, cyclophosphamide), FEC (fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide), TC (docetaxel, cyclophosphamide), cisplatin/topotecan, paclitaxel/cisplatin, irinotecan, FOLFOX (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin), irinotecan/cisplatin, epirubicin/cisplatin/5 -fluorouracil, epirubicin/cisplatin/capecitabine, DT-PACE (dexamethasone/thalidomide/cisplatin/doxorubicin/cyclophosphamide/etoposide), ET-PACE and bortezomib, EPOCH (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin), GDP (gemcitabine, dexamethasone) , cisplatin), GDP and rituximab, FMR (fludarabine, mitoxantrone, rituximab, CHOP and rituximab (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone, rituximab), cisplatin/paclitaxel, cisplatin/vinorelbine, cisplatin/docetaxel, ciaplatin/etoposide, carbo platinum/paclitaxel , carboplatin/docetaxel, FOLFIRINOX (5-FU/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin), cabazitaxel, etoposide/carboplatin, etoposide/cisplatin. In some embodiments, chemotherapy may independently include one or more agents selected from the group consisting of methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin, docetaxel, trastuzumab, cyclophosphamide, paclitaxel, fluorouracil, bleomycin, etoposide, vincristine, procarbazine, prednisone, gemcitabine, ifosfamide , carboplatin, mesna, novantrone, cytarabine, methylprednisolone, rituximab, dacarbazine, vinblastine, topotecan, gemcitabine, irinotecan, epirubicin, 5-fluorouracil, capecitabine, bortezomib, and cabazitaxel.
[0048] В некоторых вариантах реализации химиотерапия может включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин), трастузумаба, циклофосфамида, введения АС с последующим приемом Т с сокращенными интервалами (т.е. доксорубицин, циклофосфамид, паклитаксел), фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, ВЕАСОРР (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизон), гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид), ритуксимаба, RICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), CHOP-14 (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон), месна, новантрона, MINE (месна, ифосфамид, новантрон, этопозид), дексаметазона, цитарабина, DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитарабин), метилпреднизолона, ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цисплатин, цитарабин), HyperCVAD и ритуксимаба (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон, ритуксимаб), дакарбазина, винбластина, комбинации на основе дакарбазина (дакарбазин, цисплатин, винбластин), комбинация на основе дакарбазина с ИЛ-2 и интерфероном альфа (дакарбазин, цисплатин, винбластин, ИЛ-2, интерферон альфа), топотекана, MAID (месна, доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин), VeIP (винбластин, ифосфамид, цисплатин), VIP (этопозид, ифосфамид, цисплатин), TIP (паклитаксел, ифосфамид, цисплатин). В некоторых вариантах реализации химиотерапия может включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из гемцитабина, классического CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), АС (доксорубицин, циклофосфамид), FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид), цисплатина/топотекана, паклитаксела/цисплатина, иринотекана, FOLFOX (фторурацил, лейковорин, оксалиплатин), иринотекана/цисплатина, эпирубицина/цисплатина/5-фторурацила, эпирубицина/цисплатина/капецитабина, DT-PACE (дексаметазон/талидомид/цисплатин/доксорубицин/циклофосфамид/этопозод), ЕТ-РАСЕ и бортезомида, EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин), GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин), GDP и ритуксимаба, FMR (флударабин, митоксантрон, ритуксимаб, CHOP и ритуксимаба (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон, ритуксимаб), цисплатина/паклитаксела, цисплатина/винорелбина, цисплатина/этопозида, карбоплатина/паклитаксела, FOLFIRINOX (5-ФУ/лейковорин, иринотекан и оксалиплатин), кабазитаксела, этопозида/карбоплатина, этопозида/цисплатина. В некоторых вариантах реализации химиотерапия может включать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из метотрексата, винбластина, доксорубицина, цисплатина, трастузумаба, циклофосфамида, фторурацила, блеомицина, этопозида, винкристина, прокарбазина, преднизона, гемцитабина, ифосфамида, карбоплатина, месна, новантрона, цитарабина, метилпреднизолона, ритуксимаба, дакарбазина, винбластина, топотекана, гемцитабина, иринотекана, эпирубицина, 5-фторурацила, капецитабина и бортезомиба.[0048] In some embodiments, chemotherapy may include one or more agents selected from the group consisting of methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin, MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin), trastuzumab, cyclophosphamide, administration of AC followed by T with abbreviated intervals (i.e., doxorubicin, cyclophosphamide, paclitaksel), fluorurasil, bleomicin, ethos, vincristine, pricarbazine, predisons, veasulator (bleomicin, this poster, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, pricarbazin, prednisin), hemicitabinin), hemicitabinin) , iphospamide, carboplatin, ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide), rituximab, RICE (rituximab, ifosfamide, carboplatin, etoposide), CHOP-14 (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone), mesna, novantrone, MINE (mesna, ifosfamide, novantrone, etoposide), dexamethasone, cytarabine, DHAP (dexamethasone, cisplatin, cytarabine), methylprednisolone, ESHAP (etoposide, methylprednisolone, cisplatin, cytarabine), HyperCVAD and rituximab (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone, rituximab), dacarbazine, vinblastine, combinations based on dacarbazine ( dacarbazine, cisplatin, vinblastine), dacarbazine-based combination with IL-2 and interferon alfa (dacarbazine, cisplatin, vinblastine, IL-2, interferon alfa), topotecan, MAID (mesna, doxorubicin, ifosfamide, dacarbazine), VeIP (vinblastine, ifosfamide, cisplatin), VIP (etoposide, ifosfamide, cisplatin), TIP (paclitaxel, ifosfamide, cisplatin). In some embodiments, chemotherapy may include one or more agents selected from the group consisting of gemcitabine, classic CMF (cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil), AC (doxorubicin, cyclophosphamide), FEC (fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide), cisplatin/topotecan, paclitaxel/cisplatin, irinotecan, FOLFOX (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin), irinotecan/cisplatin, epirubicin/cisplatin/5-fluorouracil, epirubicin/cisplatin/capecitabine, DT-PACE (dexamethasone/thalidomide/cisplatin/doxorubicin/cyclophosphamide/etopozode), ET-PACE and bortezomide, EPOCH (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin), GDP (gemcitabine, dexamethasone, cisplatin), GDP and rituximab, FMR (fludarabine, mitoxantrone, rituximab, CHOP and rituximab (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone, rituximab), cisplatin/paclitaxel, cisplatin/vinorelbine, cisplatin/etoposide, carboplatin/paclitaxel, FOLFIRINOX (5-FU/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin), cabazitaxel, etoposide/carboplatin, etoposide/cisplatin. In some embodiments, chemotherapy may include one or more agents selected from the group consisting of methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin, trastuzumab, cyclophosphamide, fluorouracil, bleomycin, etoposide, vincristine, procarbazine, prednisone, gemcitabine, ifosfamide, carboplatin, mesna, novantrone, cytarabine, methylprednisolone, rituximab, dacarbazine, vinblastine, topotecan, gemcitabine, irinotecan, epirubicin, 5-fluorouracil, capecitabine, and bortezomib.
[0049] Некоторые варианты реализации относятся к способу уменьшения или предотвращения индуцированной химиотерапией нейтропении, причем указанный способ включает введение плинабулина пациенту, получающему химиотерапию. Некоторые варианты реализации относятся к способу снижения или предотвращения индуцированной доцетакселом нейтропении, причем указанный способ включает введение плинабулина пациенту, получающему лечение доцетакселом.[0049] Some embodiments relate to a method for reducing or preventing chemotherapy-induced neutropenia, said method comprising administering plinabulin to a patient receiving chemotherapy. Some embodiments relate to a method for reducing or preventing docetaxel-induced neutropenia, said method comprising administering plinabulin to a patient receiving docetaxel treatment.
[0050] Химиотерапия, как, например, таксотером, адриамицином и циклофосфамидом (ТАС), и таксотером и циклофосфамидом (ТС), также может вызывать тяжелую форму нейтропении. ТАС связан с высоким риском (>20%) возникновения FN. В некоторых вариантах реализации во время химиотерапии ТАС исключают введение компонента доксорубицина, и проводят химиотерапию ТА. Например, во время лечения ТАС в курсах лечения 2-4 компонент доксорубицина может быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо ТАС можно вводить ТС. Некоторые варианты реализации относятся к способу снижения или предотвращения индуцированной ТАС или ТС нейтропении, причем указанный способ включает введение плинабулина пациенту, проходящему лечение доцетакселом. В некоторых вариантах реализации химиотерапия включает только ТАС и не включает иных других дополнительных химиотерапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации химиотерапия включает только ТС и не включает других дополнительных химиотерапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации режим применения ТАС включает день 1: доксорубицин 50 мг/м2 в/в с последующим введением циклофосфамида 500 мг/м2 в/в, затем введением доцетаксела 75 мг/м2 в/в после 1-часового интервала. В некоторых вариантах реализации режим применения ТС включает день 1: доцетаксел 75 мг/м2 в/в с последующим приемом циклофосфамида 600 мг/м2 в/в.[0050] Chemotherapy, such as taxotere, adriamycin and cyclophosphamide (TAC), and taxotere and cyclophosphamide (TC), can also cause severe neutropenia. TAS is associated with a high risk (>20%) of FN. In some embodiments, during TAS chemotherapy, administration of the doxorubicin component is avoided and TA chemotherapy is administered. For example, during treatment with TAS in treatment courses 2-4, the doxorubicin component may be omitted at the discretion of the investigator, ie. instead of TAS, you can enter TS. Some embodiments relate to a method for reducing or preventing TAC or TC induced neutropenia, said method comprising administering plinabulin to a patient being treated with docetaxel. In some embodiments, the chemotherapy only includes TAS and does not include other additional chemotherapeutic agents. In some embodiments, the chemotherapy only includes TC and does not include other additional chemotherapeutic agents. In some embodiments, the TAS regimen comprises Day 1: doxorubicin 50 mg/m 2 IV followed by cyclophosphamide 500 mg/m 2 IV followed by docetaxel 75 mg/m 2 IV after a 1-hour interval. In some embodiments, the TC regimen includes day 1: docetaxel 75 mg/m 2 IV followed by cyclophosphamide 600 mg/m 2 IV.
[0051] Плинабулин подходит для применения для предотвращения, лечения или улучшения в отношении снижения числа нейтрофилов, вызванного химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС).[0051] Plinabulin is suitable for use in preventing, treating, or improving chemotherapy-induced neutrophil decline (eg, docetaxel, TAC, or TC).
[0052] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения пациента, которому вводят доцетаксел в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, причем указанный способ включает: введение плинабулина в дозе, эффективной для ослабления или предотвращения снижения числа нейтрофилов у указанного пациента. Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения пациента, получающему химиотерапию в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, причем указанный способ включает: введение плинабулина в дозе, эффективной для ослабления или предотвращения снижения числа нейтрофилов у указанного пациента.[0052] Some embodiments relate to a method of treating a patient to whom docetaxel is administered in an amount sufficient to cause neutropenia, said method comprising: administering plinabulin at a dose effective to attenuate or prevent a decrease in the number of neutrophils in said patient. Some embodiments relate to a method of treating a patient receiving chemotherapy in an amount sufficient to cause neutropenia, said method comprising: administering plinabulin at a dose effective to attenuate or prevent a decrease in the number of neutrophils in said patient.
[0053] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения пациента, получающему химиотерапию в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать нейтропению, причем указанный способ включает: совместное введение плинабулина и Г-КСФ для ослабления или предотвращения снижения числа нейтрофилов у указанного пациента.[0053] Some embodiments relate to a method of treating a patient receiving chemotherapy in an amount sufficient to cause neutropenia, said method comprising: coadministration of plinabulin and G-CSF to attenuate or prevent a decrease in the number of neutrophils in said patient.
[0054] Некоторые варианты реализации относятся к применению плинабулина для облегчения степени нейтропении и сокращения периода тяжелого протекания нейтропении. Некоторые варианты реализации относятся к совместному введению плинабулина и Г-КСФ для облегчения степени нейтропении и сокращения периода тяжелого протекания нейтропении.[0054] Some implementations relate to the use of plinabulin to alleviate the degree of neutropenia and reduce the period of severe neutropenia. Some implementations relate to the co-administration of plinabulin and G-CSF to alleviate the degree of neutropenia and reduce the period of severe neutropenia.
[0055] В некоторых вариантах реализации пациент страдает от рака груди на поздней стадии или метастатического рака груди, рака груди на ранней стадии, немелкоклеточного рака легкого, рефрактерного метастатического рака предстательной железы.[0055] In some embodiments, the patient is suffering from advanced or metastatic breast cancer, early stage breast cancer, non-small cell lung cancer, refractory metastatic prostate cancer.
[0056] Некоторые варианты реализации относятся к лечению индуцированной химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС) нейтропении у субъекта с раком груди на поздней стадии или метастатическим раком груди, включающему идентификацию пациента с раком груди на поздней стадии или метастатическим раком груди и введение фармацевтически эффективного количества плинабулина.[0056] Some embodiments relate to the treatment of chemotherapy-induced (e.g., docetaxel, TAC, or TC) neutropenia in a subject with advanced-stage breast cancer or metastatic breast cancer, comprising identifying a patient with advanced-stage breast cancer or metastatic breast cancer and administering a pharmaceutically an effective amount of plinabulin.
[0057] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС) нейтропении у субъекта с немелкоклеточным раком легкого, включающему: идентификацию пациента с немелкоклеточным раком легкого и введение фармацевтически эффективного количества плинабулина.[0057] Some embodiments relate to a method of treating chemotherapy-induced (e.g., docetaxel, TAC, or TC) neutropenia in a subject with non-small cell lung cancer, comprising: identifying a patient with non-small cell lung cancer and administering a pharmaceutically effective amount of plinabulin.
[0058] Некоторые варианты реализации относятся к способу лечения индуцированной химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС) нейтропении у субъекта с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы, включающему: идентификацию пациента с гормонорефрактерным метастатическим раком предстательной железы; и введение фармацевтически эффективного количества плинабулина.[0058] Some embodiments relate to a method of treating chemotherapy-induced (eg, docetaxel, TAC, or TC) neutropenia in a subject with hormone-refractory metastatic prostate cancer, comprising: identifying a patient with hormone-refractory metastatic prostate cancer; and administering a pharmaceutically effective amount of plinabulin.
[0059] В некоторых вариантах реализации нейтропения представляет собой фебрильную нейтропению. В некоторых вариантах реализации нейтропения представляет собой нейтропению, индуцированную лекарственными средствами. В некоторых вариантах реализации нейтропения представляет собой нейтропению, индуцированную таксаном.[0059] In some embodiments, the neutropenia is febrile neutropenia. In some embodiments, the neutropenia is drug-induced neutropenia. In some embodiments, the neutropenia is taxane-induced neutropenia.
[0060] Некоторые варианты реализации относятся к способу стимулирования выживаемости нейтрофилов, включающему введение плинабулина в дозе, находящейся в диапазоне от примерно 1 мг/м2 до примерно 50 мг/м2. Некоторые варианты реализации относятся к способу стимулирования выживаемости нейтрофилов, включающему совместное введение плинабулина и одного или более Г-КСФ соединений.[0060] Some embodiments relate to a method for promoting neutrophil survival comprising administering plinabulin at a dose ranging from about 1 mg/m 2 to about 50 mg/m 2 . Some implementation options relate to a method of promoting the survival of neutrophils, including the co-administration of plinabulin and one or more G-CSF compounds.
[0061] В некоторых вариантах реализации в случае, когда плинабулин применяют при лечении нейтропении, абсолютное число нейтрофилов (ANC) у пациента составляет менее 500 нейтрофилов/мкл или ANC менее 1000 нейтрофилов/мкл, и прогнозируемое снижение составляет менее или равное 500 нейтрофилов/мкл в течение последующих 48 часов. В некоторых вариантах реализации плинабулин применяют при лечении нейтропении у пациента с ANC менее 100 нейтрофилов/мкл. В некоторых вариантах реализации плинабулин применяют при лечении нейтропении у пациента с ANC менее 500 нейтрофилов/мкл. В некоторых вариантах реализации плинабулин применяют при лечении нейтропении у пациента с ANC менее 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100 или 50 нейтрофилов/мкл. В некоторых вариантах реализации плинабулин применяют при лечении нейтропении у пациента со значением ANC, находящимся в диапазоне от примерно 1000-100, 900-100, 800-100, 700-100, 600-100, 500-100, 400-100, 300-100, 200-100, 1000-200, 900-200, 800-200, 700-200, 600-200, 500-200, 400-200, 300-200, 1000-300, 900-300, 800-300, 700-300, 600-300, 500-300, 400-300, 1000-400, 900-400, 800-400, 700-400, 600-400, 500-400, 1000-500, 900-500, 800-500, 700-500 или 600-500 нейтрофилов/мкл.[0061] In some embodiments, when plinabulin is used in the treatment of neutropenia, the patient's absolute neutrophil count (ANC) is less than 500 neutrophils/µl or ANC is less than 1000 neutrophils/µl and the predicted decline is less than or equal to 500 neutrophils/µl within the next 48 hours. In some embodiments, plinabulin is used in the treatment of neutropenia in a patient with an ANC of less than 100 neutrophils/µl. In some embodiments, plinabulin is used in the treatment of neutropenia in a patient with an ANC of less than 500 neutrophils/µl. In some embodiments, plinabulin is used in the treatment of neutropenia in a patient with an ANC of less than 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, or 50 neutrophils/µl. In some embodiments, plinabulin is used in the treatment of neutropenia in a patient with an ANC value ranging from about 1000-100, 900-100, 800-100, 700-100, 600-100, 500-100, 100 200-100 1000-200 900-200 800-200 700-200 600-200 500-200 400-200 300-200 1000-300 900-300 800-300 700-300, 600-300, 500-300, 400-300, 1000-400, 900-400, 800-400, 700-400, 600-400, 500-400, 1000-500, 900-500, 800- 500, 700-500 or 600-500 neutrophils/µl.
[0062] В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, находящейся в диапазоне примерно 1-50 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе менее примерно 20 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, находящейся в диапазоне примерно 10-30 или примерно 15-25 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе, находящейся в диапазоне примерно 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13,75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5-5, 1,5-6, 1,5-7, 1,5-8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-13, 1,5-13,75, 1,5-14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5-27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5-13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5-22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5- 6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,7.75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5-27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7- 25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8- 17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22,5, 8-25, 8-27,5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9- 17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22,5, 9-25, 9-27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5-15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5-22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20, 2,5-22,5 или 9,5-21,5 мг/м2. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе менее примерно 0,5, 1, 1,5,2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят в дозе более примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 мг/м2 площади поверхности тела.[0062] In some embodiments, plinabulin is administered at a dose in the range of about 1-50 mg/m 2 body surface area. In some embodiments, plinabulin is administered at a dose of less than about 20 mg/m 2 body surface area. In some embodiments, plinabulin is administered at a dose in the range of about 10-30 or about 15-25 mg/m 2 body surface area. In some embodiments, plinabulin is administered at a dose in the range of about 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1 -11, 1-12, 1-13, 1-13.75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22.5 , 1-25, 1-27.5, 1-30, 1.5-2, 1.5-3, 1.5-4, 1.5-5, 1.5-6, 1.5-7 , 1.5-8, 1.5-9, 1.5-10, 1.5-11, 1.5-12, 1.5-13, 1.5-13.75, 1.5-14 , 1.5-15, 1.5-16, 1.5-17, 1.5-18, 1.5-19, 1.5-20, 1.5-22.5, 1.5-25 , 1.5-27.5, 1.5-30, 2.5-2, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7 , 2.5-8, 2.5-9, 2.5-10, 2.5-11, 2.5-12, 2.5-13, 2.5-13.75, 2.5-14 , 2.5-15, 2.5-16, 2.5-17, 2.5-18, 2.5-19, 2.5-20, 2.5-22.5, 2.5-25 , 2.5-27.5, 2.5-30, 2.5-7.5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10 , 3-11, 3-12, 3-13, 3-13.75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22 .5, 3-25, 3-27.5, 3-30, 3.5-6.5, 3.5-13.75, 3.5-15, 2.5-17.5, 4-5 , 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,7.75, 4-14, 4-15, 4-16 , 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22.5, 4-25, 4-27.5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5 -9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13.75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5 -20, 5-22.5, 5-25, 5-27.5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13 , 6-13.75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22.5, 6-25, 6-27.5 , 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13.75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17 , 7-18, 7-19, 7-20, 7-22.5, 7-25, 7-27.5, 7-30, 7.5-12.5, 7.5-13.5, 7 ,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13.75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18 , 8-19, 8-20, 8-22.5, 8-25, 8-27.5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13.75 , 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22.5, 9-25, 9-27.5, 9-30, 10 -11, 10-12, 10-13, 10-13.75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22.5 , 10-25, 10-27.5, 10-30, 11.5-15.5, 12.5-14.5, 7.5-22.5, 8.5-32.5, 9.5 -15.5, 15.5-24.5, 5-35, 17.5-22.5, 22.5-32.5, 25-35, 25.5-24.5, 27.5-32 .5, 2-20, 2.5-22.5 or 9.5-21.5 mg/ m2 . In some embodiments, plinabulin is administered at a dose of about 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7 , 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15 .5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23.5 , 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34 , 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/m 2 body surface area. In some embodiments, plinabulin is administered at a dose of less than about 0.5, 1, 1.5.2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23, 5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/ m2 body surface area. In some embodiments, plinabulin is administered at a dose greater than about 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21.5, 22, 22.5, 23, 23, 5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/ m2 body surface area.
[0063] В некоторых вариантах реализации в случае, когда однократную дозу плинабулина вводят один раз на курс лечения (например, 21 день) химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС), общее количество плинабулина, вводимое на курс лечения химиотерапией, находится в диапазоне примерно 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-13,75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22,5, 1-25, 1-27,5, 1-30, 1,5-2, 1,5-3, 1,5-4, 1,5-5, 1,5-6, 1,5-7, 1,5-8, 1,5-9, 1,5-10, 1,5-11, 1,5-12, 1,5-13, 1,5-13,75, 1,5-14, 1,5-15, 1,5-16, 1,5-17, 1,5-18, 1,5-19, 1,5-20, 1,5-22,5, 1,5-25, 1,5-27,5, 1,5-30, 2,5-2, 2,5-3, 2,5-4, 2,5-5, 2,5-6, 2,5-7, 2,5-8, 2,5-9, 2,5-10, 2,5-11, 2,5-12, 2,5-13, 2,5-13,75, 2,5-14, 2,5-15, 2,5-16, 2,5-17, 2,5-18, 2,5-19, 2,5-20, 2,5-22,5, 2,5-25, 2,5-27,5, 2,5-30, 2,5-7,5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13, 3-13,75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22,5, 3-25, 3-27,5, 3-30, 3,5- 6,5, 3,5-13,75, 3,5-15, 2,5-17,5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13,75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-22,5, 4-25, 4-27,5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5-12, 5-13, 5-13,75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22,5, 5-25, 5-27,5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13,75, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22,5, 6-25, 6-27,5, 6-30, 7-8, 7-9, 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13,75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-22,5, 7-25, 7-27,5, 7-30, 7,5-12,5, 7,5-13,5, 7,5-15, 8-9, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-13,75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22,5, 8-25, 8-27,5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13,75, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22,5, 9-25, 9-27,5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10-13,75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22,5, 10-25, 10-27,5, 10-30, 11,5-15,5, 12,5-14,5, 7,5-22,5, 8,5-32,5, 9,5-15,5, 15,5-24,5, 5-35, 17,5-22,5, 22,5-32,5, 25-35, 25,5-24,5, 27,5-32,5, 2-20, 2,5-22,5 или 9,5-21,5 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общее количество плинабулина, вводимое на курс лечения химиотерапией (например, 21 день), составляет примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общее количество плинабулина, вводимое на курс лечения химиотерапией (например, 21 день), составляет менее примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общее количество плинабулина, вводимое на курс лечения химиотерапией (например, 21 день), составляет более примерно 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27, 27,5, 28, 28,5, 29, 29,5, 30, 30,5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации общее количество плинабулина, вводимое на курс лечения химиотерапией (например, 21 день), составляет примерно 20 мг/м2 площади поверхности тела.[0063] In some embodiments, when a single dose of plinabulin is administered once per course of chemotherapy treatment (e.g., 21 days) (e.g., docetaxel, TAC, or TC), the total amount of plinabulin administered per course of chemotherapy treatment is in the range approximately 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1 -13.75, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-22.5, 1-25, 1-27.5, 1 -30, 1.5-2, 1.5-3, 1.5-4, 1.5-5, 1.5-6, 1.5-7, 1.5-8, 1.5-9 , 1.5-10, 1.5-11, 1.5-12, 1.5-13, 1.5-13.75, 1.5-14, 1.5-15, 1.5-16 , 1.5-17, 1.5-18, 1.5-19, 1.5-20, 1.5-22.5, 1.5-25, 1.5-27.5, 1.5 -30, 2.5-2, 2.5-3, 2.5-4, 2.5-5, 2.5-6, 2.5-7, 2.5-8, 2.5-9 , 2.5-10, 2.5-11, 2.5-12, 2.5-13, 2.5-13.75, 2.5-14, 2.5-15, 2.5-16 , 2.5-17, 2.5-18, 2.5-19, 2.5-20, 2.5-22.5, 2.5-25, 2.5-27.5, 2.5 -30, 2.5-7.5, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-13 , 3-13.75, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-22.5, 3-25, 3-27.5 , 3-30, 3.5-6.5, 3.5-13.75, 3.5-15, 2.5-17.5, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8 , 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-13.75, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19 , 4-20, 4-22.5, 4-25, 4-27.5, 4-30, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-11, 5 -12, 5-13, 5-13.75, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-22.5, 5-25 , 5-27.5, 5-30, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-12, 6-13, 6-13.75, 6-14, 6 -15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-22.5, 6-25, 6-27.5, 6-30, 7-8, 7-9 , 7-10, 7-11, 7-12, 7-13, 7-13.75, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20 , 7-22.5, 7-25, 7-27.5, 7-30, 7.5-12.5, 7.5-13.5, 7.5-15, 8-9, 8-10 , 8-11, 8-12, 8-13, 8-13.75, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-22 .5, 8-25, 8-27.5, 8-30, 9-10, 9-11, 9-12, 9-13, 9-13.75, 9-14, 9-15, 9-16 , 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-22.5, 9-25, 9-27.5, 9-30, 10-11, 10-12, 10-13, 10 -13.75, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-22.5, 10-25, 10-27.5, 10 -30, 11.5-15.5, 12.5-14.5, 7.5-22.5, 8.5-32.5, 9.5-15.5, 15.5-24.5 , 5-35, 17.5-22.5, 22.5-32.5, 25-35, 25.5-24.5, 27.5-32.5, 2-20, 2.5-22 .5 or 9.5-21.5 mg / m 2 body surface area. In some embodiments, the total amount of plinabulin administered per course of chemotherapy treatment (e.g., 21 days) is about 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21, 5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/ m2 body surface area. In some embodiments, the total amount of plinabulin administered per course of chemotherapy treatment (e.g., 21 days) is less than about 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 , 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13 , 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21 .5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5 , 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg/ m2 body surface area. In some embodiments, the total amount of plinabulin administered per course of chemotherapy treatment (e.g., 21 days) is greater than about 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 , 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13 , 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 21, 21 .5, 22, 22.5, 23, 23.5, 24, 24.5, 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5 , 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 mg/ m2 body surface area. In some embodiments, the total amount of plinabulin administered per course of chemotherapy treatment (eg, 21 days) is about 20 mg/m 2 body surface area.
[0064] В некоторых вариантах реализации доза плинабулина составляет примерно 5 мг-300 мг, 5 мг-200 мг, 7,5 мг-200 мг, 10 мг-100 мг, 15 мг-100 мг, 20 мг-100 мг, 30 мг-100 мг, 40 мг-100 мг, 10 мг-80 мг, 15 мг-80 мг, 20 мг-80 мг, 30 мг-80 мг, 40 мг-80 мг, 10 мг-60 мг, 15 мг-60 мг, 20 мг-60 мг, 30 мг-60 мг, примерно 40 мг-60 мг, 1 мг-40 мг, 1 мг-35 мг, 1 мг-30 мг, 10 мг-40 мг, 10 мг-35 мг или 20 мг-35 мг. В некоторых вариантах реализации вводимая доза плинабулина составляет примерно 20 мг-60 мг, 27 мг-60 мг, 20 мг-45 мг или 27 мг-45 мг. В некоторых вариантах реализации вводимая доза плинабулина составляет примерно 5 мг-7,5 мг, 5 мг-9 мг, 5 мг-10 мг, 5 мг-12 мг, 5 мг-14 мг, 5 мг-15 мг, 5 мг-16 мг, 5 мг-18 мг, 5 мг-20 мг, 5 мг-22 мг, 5 мг-24 мг, 5 мг-26 мг, 5 мг-28 мг, 5 мг-30 мг, 5 мг-32 мг, 5 мг-34 мг, 5 мг-36 мг, 5 мг-38 мг, 5 мг-40 мг, 5 мг-42 мг, 5 мг-44 мг, 5 мг-46 мг, 5 мг-48 мг, 5 мг-50 мг, 5 мг-52 мг, 5 мг-54 мг, 5 мг-56 мг, 5 мг-58 мг, 5 мг-60 мг, 7 мг-7,7 мг, 7 мг-9 мг, 7 мг-10 мг, 7 мг-12 мг, 7 мг-14 мг, 7 мг-15 мг, 7 мг-16 мг, 7 мг-18 мг, 7 мг-20 мг, 7 мг-22 мг, 7 мг-24 мг, 7 мг-26 мг, 7 мг-28 мг, 7 мг-30 мг, 7 мг-32 мг, 7 мг-34 мг, 7 мг-36 мг, 7 мг-38 мг, 7 мг-40 мг, 7 мг-42 мг, 7 мг-44 мг, 7 мг-46 мг, 7 мг-48 мг, 7 мг-50 мг, 7 мг-52 мг, 7 мг-54 мг, 7 мг-56 мг, 7 мг-58 мг, 7 мг-60 мг, 9 мг-10 мг, 9 мг-12 мг, 9 мг-14 мг, 9 мг-15 мг, 9 мг-16 мг, 9 мг-18 мг, 9 мг-20 мг, 9 мг-22 мг, 9 мг-24 мг, 9 мг-26 мг, 9 мг-28 мг, 9 мг-30 мг, 9 мг-32 мг, 9 мг-34 мг, 9 мг-36 мг, 9 мг-38 мг, 9 мг-40 мг, 9 мг-42 мг, 9 мг-44 мг, 9 мг-46 мг, 9 мг-48 мг, 9 мг-50 мг, 9 мг-52 мг, 9 мг-54 мг, 9 мг-56 мг, 9 мг-58 мг, 9 мг-60 мг, 10 мг-12 мг, 10 мг-14 мг, 10 мг-15 мг, 10 мг-16 мг, 10 мг-18 мг, 10 мг-20 мг, 10 мг-22 мг, 10 мг-24 мг, 10 мг-26 мг, 10 мг-28 мг, 10 мг-30 мг, 10 мг-32 мг, 10 мг-34 мг, 10 мг-36 мг, 10 мг-38 мг, 10 мг-40 мг, 10 мг-42 мг, 10 мг-44 мг, 10 мг-46 мг, 10 мг-48 мг, 10 мг-50 мг, 10 мг-52 мг, 10 мг-54 мг, 10 мг-56 мг, 10 мг-58 мг, 10 мг-60 мг, 12 мг-14 мг, 12 мг-15 мг, 12 мг-16 мг, 12 мг-18 мг, 12 мг-20 мг, 12 мг-22 мг, 12 мг-24 мг, 12 мг-26 мг, 12 мг-28 мг, 12 мг-30 мг, 12 мг-32 мг, 12 мг-34 мг, 12 мг-36 мг, 12 мг-38 мг, 12 мг-40 мг, 12 мг-42 мг, 12 мг-44 мг, 12 мг-46 мг, 12 мг-48 мг, 12 мг-50 мг, 12 мг-52 мг, 12 мг-54 мг, 12 мг-56 мг, 12 мг-58 мг, 12 мг-60 мг, 15 мг-16 мг, 15 мг-18 мг, 15 мг-20 мг, 15 мг-22 мг, 15 мг-24 мг, 15 мг-26 мг, 15 мг-28 мг, 15 мг-30 мг, 15 мг-32 мг, 15 мг-34 мг, 15 мг-36 мг, 15 мг-38 мг, 15 мг-40 мг, 15 мг-42 мг, 15 мг-44 мг, 15 мг-46 мг, 15 мг-48 мг, 15 мг-50 мг, 15 мг-52 мг, 15 мг-54 мг, 15 мг-56 мг, 15 мг-58 мг, 15 мг-60 мг, 17 мг-18 мг, 17 мг-20 мг, 17 мг-22 мг, 17 мг-24 мг, 17 мг-26 мг, 17 мг-28 мг, 17 мг-30 мг, 17 мг-32 мг, 17 мг-34 мг, 17 мг-36 мг, 17 мг-38 мг, 17 мг-40 мг, 17 мг-42 мг, 17 мг-44 мг, 17 мг-46 мг, 17 мг-48 мг, 17 мг-50 мг, 17 мг-52 мг, 17 мг-54 мг, 17 мг-56 мг, 17 мг-58 мг, 17 мг-60 мг, 20 мг-22 мг, 20 мг-24 мг, 20 мг-26 мг, 20 мг-28 мг, 20 мг-30 мг, 20 мг-32 мг, 20 мг-34 мг, 20 мг-36 мг, 20 мг-38 мг, 20 мг-40 мг, 20 мг-42 мг, 20 мг-44 мг, 20 мг-46 мг, 20 мг-48 мг, 20 мг-50 мг, 20 мг-52 мг, 20 мг-54 мг, 20 мг-56 мг, 20 мг-58 мг, 20 мг-60 мг, 22 мг-24 мг, 22 мг-26 мг, 22 мг-28 мг, 22 мг-30 мг, 22 мг-32 мг, 22 мг-34 мг, 22 мг-36 мг, 22 мг-38 мг, 22 мг-40 мг, 22 мг-42 мг, 22 мг-44 мг, 22 мг-46 мг, 22 мг-48 мг, 22 мг-50 мг, 22 мг-52 мг, 22 мг-54 мг, 22 мг-56 мг, 22 мг-58 мг, 22 мг-60 мг, 25 мг-26 мг, 25 мг-28 мг, 25 мг-30 мг, 25 мг-32 мг, 25 мг-34 мг, 25 мг-36 мг, 25 мг-38 мг, 25 мг-40 мг, 25 мг-42 мг, 25 мг-44 мг, 25 мг-46 мг, 25 мг-48 мг, 25 мг-50 мг, 25 мг-52 мг, 25 мг-54 мг, 25 мг-56 мг, 25 мг-58 мг, 25 мг-60 мг, 27 мг-28 мг, 27 мг-30 мг, 27 мг-32 мг, 27 мг-34 мг, 27 мг-36 мг, 27 мг-38 мг, 27 мг-40 мг, 27 мг-42 мг, 27 мг-44 мг, 27 мг-46 мг, 27 мг-48 мг, 27 мг-50 мг, 27 мг-52 мг, 27 мг-54 мг, 27 мг-56 мг, 27 мг-58 мг, 27 мг-60 мг, 30 мг-32 мг, 30 мг-34 мг, 30 мг-36 мг, 30 мг-38 мг, 30 мг-40 мг, 30 мг-42 мг, 30 мг-44 мг, 30 мг-46 мг, 30 мг-48 мг, 30 мг-50 мг, 30 мг-52 мг, 30 мг-54 мг, 30 мг-56 мг, 30 мг-58 мг, 30 мг-60 мг, 33 мг-34 мг, 33 мг-36 мг, 33 мг-38 мг, 33 мг-40 мг, 33 мг-42 мг, 33 мг-44 мг, 33 мг-46 мг, 33 мг-48 мг, 33 мг-50 мг, 33 мг-52 мг, 33 мг-54 мг, 33 мг-56 мг, 33 мг-58 мг, 33 мг-60 мг, 36 мг-38 мг, 36 мг-40 мг, 36 мг-42 мг, 36 мг-44 мг, 36 мг-46 мг, 36 мг-48 мг, 36 мг-50 мг, 36 мг-52 мг, 36 мг-54 мг, 36 мг-56 мг, 36 мг-58 мг, 36 мг-60 мг, 40 мг-42 мг, 40 мг-44 мг, 40 мг-46 мг, 40 мг-48 мг, 40 мг-50 мг, 40 мг-52 мг, 40 мг-54 мг, 40 мг-56 мг, 40 мг-58 мг, 40 мг-60 мг, 43 мг-46 мг, 43 мг-48 мг, 43 мг-50 мг, 43 мг-52 мг, 43 мг-54 мг, 43 мг-56 мг, 43 мг-58 мг, 42 мг-60 мг, 45 мг-48 мг, 45 мг-50 мг, 45 мг-52 мг, 45 мг-54 мг, 45 мг-56 мг, 45 мг-58 мг, 45 мг-60 мг, 48 мг-50 мг, 48 мг-52 мг, 48 мг-54 мг, 48 мг-56 мг, 48 мг-58 мг, 48 мг-60 мг, 50 мг-52 мг, 50 мг-54 мг, 50 мг-56 мг, 50 мг-58 мг, 50 мг-60 мг, 52 мг-54 мг, 52 мг-56 мг, 52 мг-58 мг или 52 мг-60 мг. В некоторых вариантах реализации доза плинабулина составляет более примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 35 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг. В некоторых вариантах реализации доза плинабулина составляет менее примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 35 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг.[0064] In some embodiments, the dose of plinabulin is about 5 mg-300 mg, 5 mg-200 mg, 7.5 mg-200 mg, 10 mg-100 mg, 15 mg-100 mg, 20 mg-100 mg, 30 mg-100 mg, 40 mg-100 mg, 10 mg-80 mg, 15 mg-80 mg, 20 mg-80 mg, 30 mg-80 mg, 40 mg-80 mg, 10 mg-60 mg, 15 mg- 60 mg, 20 mg-60 mg, 30 mg-60 mg, approximately 40 mg-60 mg, 1 mg-40 mg, 1 mg-35 mg, 1 mg-30 mg, 10 mg-40 mg, 10 mg-35 mg or 20 mg-35 mg. In some embodiments, the plinabulin dose administered is about 20 mg-60 mg, 27 mg-60 mg, 20 mg-45 mg, or 27 mg-45 mg. In some embodiments, the administered dose of plinabulin is about 5 mg-7.5 mg, 5 mg-9 mg, 5 mg-10 mg, 5 mg-12 mg, 5 mg-14 mg, 5 mg-15 mg, 5 mg- 16 mg, 5 mg-18 mg, 5 mg-20 mg, 5 mg-22 mg, 5 mg-24 mg, 5 mg-26 mg, 5 mg-28 mg, 5 mg-30 mg, 5 mg-32 mg , 5mg-34mg, 5mg-36mg, 5mg-38mg, 5mg-40mg, 5mg-42mg, 5mg-44mg, 5mg-46mg, 5mg-48mg, 5 mg-50 mg, 5 mg-52 mg, 5 mg-54 mg, 5 mg-56 mg, 5 mg-58 mg, 5 mg-60 mg, 7 mg-7.7 mg, 7 mg-9 mg, 7 mg-10 mg, 7 mg-12 mg, 7 mg-14 mg, 7 mg-15 mg, 7 mg-16 mg, 7 mg-18 mg, 7 mg-20 mg, 7 mg-22 mg, 7 mg- 24 mg, 7 mg-26 mg, 7 mg-28 mg, 7 mg-30 mg, 7 mg-32 mg, 7 mg-34 mg, 7 mg-36 mg, 7 mg-38 mg, 7 mg-40 mg , 7mg-42mg, 7mg-44mg, 7mg-46mg, 7mg-48mg, 7mg-50mg, 7mg-52mg, 7mg-54mg, 7mg-56mg, 7 mg-58 mg, 7 mg-60 mg, 9 mg-10 mg, 9 mg-12 mg, 9 mg-14 mg, 9 mg-15 mg, 9 mg-16 mg, 9 mg-18 mg, 9 mg- 20 mg, 9 mg-22 mg, 9 mg-24 mg, 9 mg-26 mg, 9 mg-28 mg, 9 mg-30 mg, 9 mg-32 mg, 9 mg-34 mg, 9 mg-36 mg , 9mg-38mg, 9mg-40mg, 9mg-42mg, 9mg-44mg, 9mg-46mg, 9mg-48mg, 9mg-50mg, 9mg-52mg, 9 mg-54 mg, 9 mg-56 mg, 9 mg-58 mg, 9 mg-60 mg, 10 mg-12 mg, 10 mg-14 mg, 10 mg-15 mg, 10 mg-16 mg, 10 mg- 18 mg, 10 mg-20 mg, 10 mg-22 mg, 10 mg-24 mg, 10 mg-26 mg, 10 mg-28 mg, 10 mg-30 mg, 10 mg-32 mg, 10 mg-34 mg , 10mg-36mg, 10mg-38mg, 10mg-40mg, 10mg-42mg, 10mg-44mg, 10mg-46mg, 10mg-48mg, 10mg-50mg, 10 mg-52 mg, 10 mg-54 mg, 10 mg-56 mg, 10 mg-58 mg, 10 mg-60 mg, 12 mg-14 mg, 12 mg-15 mg, 12 mg-16 mg, 12 mg- 18 mg, 12 mg-20 mg, 12 mg-22 mg, 12 mg-24 mg, 12 mg-26 mg, 12 mg-28 mg, 12 mg-30 mg, 12 mg-32 mg, 12 mg-34 mg , 12mg-36mg, 12mg-38mg, 12mg-40mg, 12mg-42mg, 12mg-44mg, 12mg-46mg, 12mg-48mg, 12mg-50mg, 12 mg-52 mg, 12 mg-54 mg, 12 mg-56 mg, 12 mg-58 mg, 12 mg-60 mg, 15 mg-16 mg, 15 mg-18 mg, 15 mg-20 mg, 15 mg- 22 mg, 15 mg-24 mg, 15 mg-26 mg, 15 mg-28 mg, 15 mg-30 mg, 15 mg-32 mg, 15 mg-34 mg, 15 mg-36 mg, 15 mg-38 mg , 15mg-40mg, 15mg-42mg, 15mg-44mg, 15mg-46mg, 15mg-48mg, 15mg-50mg, 15mg-52mg, 15mg-54mg, 15 mg-56 mg, 15 mg-58 mg, 15 mg-60 mg, 17 mg-18 mg, 17 mg-20 mg, 17 mg-22 mg, 17 mg-24 mg, 17 mg-26 mg, 17 mg- 28 mg, 17 mg-30 mg, 17 mg-32 mg, 17 mg-34 mg, 17 mg-36 mg, 17 mg-38 mg, 17 mg-40 mg, 17 mg-42 mg, 17 mg-44 mg , 17mg-46mg, 17mg-48mg, 17mg-50mg, 17mg-52mg, 17mg-54mg, 17mg-56mg, 17mg-58mg, 17mg-60mg, 20 mg-22 mg, 20 mg-24 mg, 20 mg-26 mg, 20 mg-28 mg, 20 mg-30 mg, 20 mg-32 mg, 20 mg-34 mg, 20 mg-36 mg, 20 mg- 38 mg, 20 mg-40 mg, 20 mg-42 mg, 20 mg-44 mg, 20 mg-46 mg, 20 mg-48 mg, 20 mg-50 mg, 20 mg-52 mg, 20 mg-54 mg , 20mg-56mg, 20mg-58mg, 20mg-60mg, 22mg-24mg, 22mg-26mg, 22mg-28mg, 22mg-30mg, 22mg-32mg, 22 mg-34 mg, 22 mg-36 mg, 22 mg-38 mg, 22 mg-40 mg, 22 mg-42 mg, 22 mg-44 mg, 22 mg-46 mg, 22 mg-48 mg, 22 mg- 50 mg, 22 mg-52 mg, 22 mg-54 mg, 22 mg-56 mg, 22 mg-58 mg, 22 mg-60 mg, 25 mg-26 mg, 25 mg-28 mg, 25 mg-30 mg , 25mg-32mg, 25mg-34mg, 25mg-36mg, 25mg-38mg, 25mg-40mg, 25mg-42mg, 25mg-44mg, 25mg-46mg, 25 mg-48 mg, 25 mg-50 mg, 25 mg-52 mg, 25 mg-54 mg, 25 mg-56 mg, 25 mg-58 mg, 25 mg-60 mg, 27 mg-28 mg, 27 mg- 30 mg, 27 mg-32 mg, 27 mg-34 mg, 27 mg-36 mg, 27 mg-38 mg, 27 mg-40 mg, 27 mg-42 mg, 27 mg-44 mg, 27 mg-46 mg , 27mg-48mg, 27mg-50mg, 27mg-52mg, 27mg-54mg, 27mg-56mg, 27mg-58mg, 27mg-60mg, 30mg-32mg, 30 mg-34 mg, 30 mg-36 mg, 30 mg-38 mg, 30 mg-40 mg, 30 mg-42 mg, 30 mg-44 mg, 30 mg-46 mg, 30 mg-48 mg, 30 mg- 50mg, 30mg-52mg, 30mg-54mg, 30mg-56mg, 30mg-58mg, 30mg-60mg, 33mg-34mg, 33mg-36mg, 33mg-38mg , 33mg-40mg, 33mg-42mg, 33mg-44mg, 33mg-46mg, 33mg-48mg, 33mg-50mg, 33mg-52mg, 33mg-54mg, 33 mg-56 mg, 33 mg-58 mg, 33 mg-60 mg, 36 mg-38 mg, 36 mg-40 mg, 36 mg-42 mg, 36 mg-44 mg, 36 mg-46 mg, 36 mg- 48 mg, 36 mg-50 mg, 36 mg-52 mg, 36 mg-54 mg, 36 mg-56 mg, 36 mg-58 mg, 36 mg-60 mg, 40 mg-42 mg, 40 mg-44 mg , 40mg-46mg, 40mg-48mg, 40mg-50mg, 40mg-52mg, 40mg-54mg, 40mg-56mg, 40mg-58mg, 40mg-60mg, 43 mg-46 mg, 43 mg-48 mg, 43 mg-50 mg, 43 mg-52 mg, 43 mg-54 mg, 43 mg-56 mg, 43 mg-58 mg, 42 mg-60 mg, 45 mg- 48 mg, 45 mg-50 mg, 45 mg-52 mg, 45 mg-54 mg, 45 mg-56 mg, 45 mg-58 mg, 45 mg-60 mg, 48 mg-50 mg, 48 mg-52 mg , 48mg-54mg, 48mg-56mg, 48mg-58mg, 48mg-60mg, 50mg-52mg, 50mg-54mg, 50mg-56mg, 50mg-58mg, 50 mg-60 mg, 52 mg-54 mg, 52 mg-56 mg, 52 mg-58 mg or 52 mg-60 mg. In some embodiments, the dose of plinabulin is greater than about 5 mg, about 10 mg, about 12.5 mg, about 13.5 mg, about 15 mg, about 17.5 mg, about 20 mg, about 22.5 mg, about 25 mg, about 27 mg, about 30 mg, about 35 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg or about 200 mg. In some embodiments, the dose of plinabulin is less than about 5 mg, about 10 mg, about 12.5 mg, about 13.5 mg, about 15 mg, about 17.5 mg, about 20 mg, about 22.5 mg, about 25 mg, about 27 mg, about 30 mg, about 35 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg or approximately 200 mg.
[0065] В некоторых вариантах реализации нейтропения индуцирована химиотерапией. Период введения может представлять собой многонедельный курс лечения до тех пор, пока опухоль остается под контролем, а схема лечения переносима с клинической точки зрения. В некоторых вариантах реализации химиотерапию и плинабулин можно назначать один раз в три недели. В некоторых вариантах реализации химиотерапию и плинабулин можно назначать один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации химиотерапию и плинабулин можно назначать один раз в неделю, а затем один раз на день 1 и день 8 трехнедельного (21 дня) курса лечения. В некоторых вариантах реализации химиотерапию и плинабулин можно назначать один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение недельного, двухнедельного, трехнедельного, четырехнедельного или пятинедельного курса лечения. Введение можно проводить в тот же или на другой день каждой недели в курсе лечения. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят до начала химиотерапии. В некоторых вариантах реализации введение плинабулина проводят одновременно с проведением химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после проведения химиотерапии.[0065] In some embodiments, neutropenia is induced by chemotherapy. The period of administration may be a multi-week course of treatment as long as the tumor remains under control and the treatment regimen is clinically tolerable. In some embodiments, chemotherapy and plinabulin may be given once every three weeks. In some embodiments, chemotherapy and plinabulin may be given once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once every five weeks, or once every six weeks. In some embodiments, chemotherapy and plinabulin may be given once a week and then once on day 1 and
[0066] В некоторых вариантах реализации во время курса лечения химиотерапией химиотерапевтический агент(-ы) вводят только один раз в начале курса лечения с последующим введением плинабулина один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в течение указанного курса лечения. В некоторых вариантах реализации во время курса лечения химиотерапией химиотерапевтический агент(-ы) вводят только один раз в начале курса лечения с последующим введением плинабулина один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации во время курса лечения химиотерапией химиотерапевтический агент(-ы) вводят только один раз в начале курса лечения с последующим введением плинабулина один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение недельного, двухнедельного, трехнедельного, четырехнедельного или пятинедельного курса лечения.[0066] In some embodiments, during a course of chemotherapy treatment, the chemotherapeutic agent(s) is administered only once at the beginning of the course of treatment, followed by the administration of plinabulin once, twice, three times, four times, five times, or six times during the specified course of treatment. In some embodiments, during a course of chemotherapy treatment, the chemotherapeutic agent(s) is administered only once at the beginning of the course of treatment, followed by administration of plinabulin once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once every five weeks or once every six weeks. In some embodiments, during a course of chemotherapy treatment, the chemotherapeutic agent(s) is administered only once at the beginning of the course of treatment, followed by administration of plinabulin once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week. week, six times a week or daily for a week, two weeks, three weeks, four weeks or five weeks of treatment.
[0067] В некоторых вариантах реализации нейтропения индуцирована доцетакселом. Период введения может представлять собой многонедельный курс лечения до тех пор, пока опухоль остается под контролем, а схема лечения переносима с клинической точки зрения. В некоторых вариантах реализации доцетаксел и плинабулин можно вводить один раз в три недели. В некоторых вариантах реализации доцетаксел и плинабулин можно вводить один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации доцетаксел и плинабулин можно вводить один раз в неделю и предпочтительно один раз в каждый из дней 1 и 8 трехнедельного (21 дня) курса лечения. В некоторых вариантах реализации доцетаксел и плинабулин можно вводить один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение недельного, двухнедельного, трехнедельного, четырехнедельного или пятинедельного курса лечения. Введение можно осуществлять в тот же или другой день каждой недели в курсе лечения. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят до введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализация плинабулин вводят одновременно с введением доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после введения доцетаксела.[0067] In some embodiments, neutropenia is induced by docetaxel. The period of administration may be a multi-week course of treatment as long as the tumor remains under control and the treatment regimen is clinically tolerable. In some embodiments, docetaxel and plinabulin may be administered once every three weeks. In some embodiments, docetaxel and plinabulin may be administered once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once every five weeks, or once every six weeks. In some embodiments, docetaxel and plinabulin may be administered once a week, and preferably once on each of
[0068] В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после проведения химиотерапии. В случае, когда плинабулин вводят после проведения химиотерапии, это относится к введению плинабулина после того, как последний химиотерапевтический агент(-ы) химиотерапии был полностью введен пациентам. Например, введение плинабулина примерно через 30 минут после проведения химиотерапии ТАС относится к началу введения плинабулина примерно через 30 минут после завершения введения последнего химиотерапевтического агента (например, доцетаксела). В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализациях плинабулин вводят менее чем через примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят более чем через примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-15 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-25 мин, 1 мин-30 мин, 1 мин - 45 мин, 1 мин-1 ч, 1 мин- 75 мин, 1 мин- 90 мин, 1 мин-120 мин, 0,25 ч-0,5 ч, 0,25 ч-0,75 ч, 1 5 мин - 45 мин, 15 мин-75 мин, 15 мин- 90 мин, 15 мин-120 мин, 0,25 ч -1 ч, 30 мин - 45 мин, 30 мин-75 мин, 30 мин- 90 мин, 0,5 ч-1 ч, 0,5 ч-2 ч, 0,5 ч-2,5 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-3 ч, 1 ч-5 ч после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят через 30 минут после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем через 1 час после проведения химиотерапии.[0068] In some embodiments, plinabulin is administered following chemotherapy. In the case where plinabulin is administered after chemotherapy, this refers to the administration of plinabulin after the last chemotherapy chemotherapeutic agent(s) has been fully administered to the patients. For example, administration of plinabulin approximately 30 minutes after administration of TAS chemotherapy refers to the onset of administration of plinabulin approximately 30 minutes after completion of administration of the last chemotherapeutic agent (eg, docetaxel). In some embodiments, plinabulin is administered at about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 50 minutes, 1 hour, 75 minutes, 1.5 hours, 2 hours, 2 hours. .5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h or 12 h after chemotherapy. In some embodiments, plinabulin is administered less than about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 50 minutes, 1 hour, 75 minutes, 1.5 hours, 2 hours. , 2.5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h , 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h or 24 h after chemotherapy. In some embodiments, plinabulin is administered after more than about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 50 minutes, 1 hour, 75 minutes, 1.5 hours, 2 hours. , 2.5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h , 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h or 24 h after chemotherapy. In some embodiments, plinabulin is administered after about 1 min-5 min, 1 min-10 min, 1 min-15 min, 1 min-20 min, 1 min-25 min, 1 min-30 min, 1 min-45 min, 1 min-1 h, 1 min-75 min, 1 min-90 min, 1 min-120 min, 0.25 h-0.5 h, 0.25 h-0.75 h, 15 min-45 min , 15 min - 75 min, 15 min - 90 min, 15 min - 120 min, 0.25 h -1 h, 30 min - 45 min, 30 min - 75 min, 30 min - 90 min, 0.5 h - 1 h, 0.5 h-2 h, 0.5 h-2.5 h, 1 h-2 h, 1 h-3 h, 1 h-5 h after chemotherapy. In some embodiments, plinabulin is administered 30 minutes after chemotherapy. In some embodiments, plinabulin is administered less than 1 hour after chemotherapy.
[0069] В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем через примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят более чем через примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно через 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-15 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-25 мин, 1 мин-30 мин, 1 мин-45 мин, 1 мин-1 ч, 1 мин-75 мин, 1 мин-90 мин, 1 мин-120 мин, 0,25 ч-0,5 ч, 0,25 ч-0,75 ч, 15 мин-45 мин, 15 мин-75 мин, 15 мин-90 мин, 15 мин-120 мин, 0,25 ч-1 ч, 30 мин-45 мин, 30 мин-75 мин, 30 мин-90 мин, 0,5 ч-1 ч, 0,5 ч-2 ч, 0,5 ч-2,5 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-3 ч, 1 ч-5 ч после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят через 30 минут после введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят менее чем через 1 час после введения доцетаксела.[0069] In some embodiments, plinabulin is administered after administration of docetaxel. In some embodiments, plinabulin is administered at about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 50 minutes, 1 hour, 75 minutes, 1.5 hours, 2 hours, 2 hours. .5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, or 12 h after docetaxel administration. In some embodiments, plinabulin is administered less than about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 50 minutes, 1 hour, 75 minutes, 1.5 hours, 2 hours. , 2.5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h , 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h or 24 h after docetaxel administration. In some embodiments, plinabulin is administered after more than about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 50 minutes, 1 hour, 75 minutes, 1.5 hours, 2 hours. , 2.5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h , 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h or 24 h after docetaxel administration. In some embodiments, plinabulin is administered after about 1 min-5 min, 1 min-10 min, 1 min-15 min, 1 min-20 min, 1 min-25 min, 1 min-30 min, 1 min-45 min, 1 min-1 h, 1 min-75 min, 1 min-90 min, 1 min-120 min, 0.25 h-0.5 h, 0.25 h-0.75 h, 15 min-45 min, 15 min-75 min, 15 min-90 min, 15 min-120 min, 0.25 h-1 h, 30 min-45 min, 30 min-75 min, 30 min-90 min, 0.5 h-1 h, 0.5 h-2 h, 0.5 h-2.5 h, 1 h-2 h, 1 h-3 h, 1 h-5 h after administration of docetaxel. In some embodiments, plinabulin is administered 30 minutes after docetaxel administration. In some embodiments, plinabulin is administered less than 1 hour after docetaxel administration.
[0070] В некоторых вариантах реализации в случае, когда плинабулин вводят до начала химиотерапии, плинабулин вводят примерно за 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-15 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-25 мин, 1 мин-30 мин, 0,25 ч-0,5 ч, 0,25 ч-0,75 ч, 0,25 ч-1 ч, 0,5 ч -1 ч, 0,5 ч -2 ч, 0,5 ч-2,5 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-3 ч, 1 ч-5 ч до начала химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч до начала химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно менее чем за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 часа до начала химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно более чем за I мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 часа до начала химиотерапии.[0070] In some embodiments, when plinabulin is administered prior to the start of chemotherapy, plinabulin is administered about 1 min-5 min, 1 min-10 min, 1 min-15 min, 1 min-20 min, 1 min-25 min , 1 min-30 min, 0.25 h-0.5 h, 0.25 h-0.75 h, 0.25 h-1 h, 0.5 h-1 h, 0.5 h-2 h , 0.5 h-2.5 h, 1 h-2 h, 1 h-3 h, 1 h-5 h before starting chemotherapy. In some embodiments, plinabulin is administered about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 4 hours , 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, or 12 h before starting chemotherapy. In some embodiments, plinabulin is administered in less than about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 4 o'clock, 5 o'clock, 6 o'clock, 7 o'clock, 8 o'clock, 9 o'clock, 10 o'clock, 11 o'clock, 12 o'clock, 13 o'clock, 14 o'clock, 15 o'clock, 16 o'clock, 17 o'clock, 18 o'clock, 19 o'clock, 20 o'clock 21 h, 22 h, 23 h or 24 h before chemotherapy. In some embodiments, plinabulin is administered over about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 4 o'clock, 5 o'clock, 6 o'clock, 7 o'clock, 8 o'clock, 9 o'clock, 10 o'clock, 11 o'clock, 12 o'clock, 13 o'clock, 14 o'clock, 15 o'clock, 16 o'clock, 17 o'clock, 18 o'clock, 19 o'clock, 20 o'clock 21 h, 22 h, 23 h or 24 h before chemotherapy.
[0071] В некоторых вариантах реализации в случае, когда плинабулин вводят до введения доцетаксела, плинабулин вводят примерно за 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-15 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-25 мин, 1 мин-30 мин, 0,25 ч-0,5 ч, 0,25 ч -0,75 ч, 0,25 ч -1 ч, 0,5 ч -1 ч, 0,5 ч -2 ч, 0,5 ч-2,5 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-3 ч, 1 ч-5 ч до введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч до введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно менее чем за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч до введения доцетаксела. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят примерно более чем за 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч до введения доцетаксела.[0071] In some embodiments, when plinabulin is administered prior to docetaxel administration, plinabulin is administered about 1 min-5 min, 1 min-10 min, 1 min-15 min, 1 min-20 min, 1 min-25 min , 1 min-30 min, 0.25 h-0.5 h, 0.25 h -0.75 h, 0.25 h -1 h, 0.5 h -1 h, 0.5 h -2 h , 0.5 h-2.5 h, 1 h-2 h, 1 h-3 h, 1 h-5 h before docetaxel administration. In some embodiments, plinabulin is administered at about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 4 hours. , 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h or 12 h before docetaxel administration. In some embodiments, plinabulin is administered in less than about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 4 o'clock, 5 o'clock, 6 o'clock, 7 o'clock, 8 o'clock, 9 o'clock, 10 o'clock, 11 o'clock, 12 o'clock, 13 o'clock, 14 o'clock, 15 o'clock, 16 o'clock, 17 o'clock, 18 o'clock, 19 o'clock, 20 o'clock 21 h, 22 h, 23 h or 24 h before docetaxel administration. In some embodiments, plinabulin is administered over about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 4 o'clock, 5 o'clock, 6 o'clock, 7 o'clock, 8 o'clock, 9 o'clock, 10 o'clock, 11 o'clock, 12 o'clock, 13 o'clock, 14 o'clock, 15 o'clock, 16 o'clock, 17 o'clock, 18 o'clock, 19 o'clock, 20 o'clock 21 h, 22 h, 23 h or 24 h before docetaxel administration.
[0072] В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч или 12 ч. В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет менее чем примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч. В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет более примерно 1 мин, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 25 мин, 30 мин, 45 мин, 50 мин, 1 ч, 75 мин, 1,5 ч, 2 ч, 2,5 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 9 ч, 10 ч, 11 ч, 12 ч, 13 ч, 14 ч, 15 ч, 16 ч, 17 ч, 18 ч, 19 ч, 20 ч, 21 ч, 22 ч, 23 ч или 24 ч. В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет примерно 1 мин-5 мин, 1 мин-10 мин, 1 мин-15 мин, 1 мин-20 мин, 1 мин-25 мин, 1 мин-30 мин, 1 мин-45 мин, 1 мин-1 ч, 1 мин-75 мин, 1 мин-90 мин, 1 мин-120 мин, 0,25 ч-0,5 ч, 0,25 ч-0,75 ч, 15 мин - 45 мин, 15 мин-75 мин, 15 мин- 90 мин, 15 мин-120 мин, 0,25 ч- 1 ч, 30 мин-45 мин, 30 мин-75 мин, 30 мин-90 мин, 0,5 ч-1 ч, 0,5 ч-2 ч, 0,5 ч-2,5 ч, 1 ч-2 ч, 1 ч-3 ч, 1 ч-5 ч. В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет 30 минут для однократной дозы (например, 5, 10, 20 или менее 30 мг/м2). В некоторых вариантах реализации время инфузии для плинабулина составляет примерно 1 час (например, 20, 30 или более 30 мг/м2).[0072] In some embodiments, the infusion time for plinabulin is about 1 minute, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, 25 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 50 minutes, 1 hour, 75 minutes, 1.5 hours , 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 7 hours, 8 hours, 9 hours, 10 hours, 11 hours, or 12 hours. In some embodiments, the infusion time for plinabulin is less than approx. 1 min, 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min, 1 h, 75 min, 1.5 h, 2 h, 2.5 h, 3 h, 4 o'clock, 5 o'clock, 6 o'clock, 7 o'clock, 8 o'clock, 9 o'clock, 10 o'clock, 11 o'clock, 12 o'clock, 13 o'clock, 14 o'clock, 15 o'clock, 16 o'clock, 17 o'clock, 18 o'clock, 19 o'clock, 20 o'clock , 21 h, 22 h, 23 h, or 24 h. In some embodiments, the infusion time for plinabulin is greater than about 1 min, 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min, 30 min, 45 min, 50 min , 1 h, 75 min, 1.5 h, 2 h, 2.5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13h, 14h, 15h, 16h, 17h, 18h, 19h, 20h, 21h, 22h, 23h, or 24h. In some embodiments, the infusion time for plinabulin is about 1 min-5 min, 1 min-10 min, 1 min-15 min, 1 min-20 min, 1 min-25 min, 1 min-30 min, 1 min-45 min, 1 min-1 h, 1 min-75 min, 1 min-90 min, 1 min-120 min, 0.25 h-0.5 h, 0.25 h-0.75 h, 15 min-45 min, 15 min-75 min, 15 min-90 min, 15 min-120 min, 0.25 h-1 h, 30 min-45 min, 30 min-75 min, 30 min-90 min, 0.5 h-1 h, 0.5 h-2 h, 0, 5 h - 2.5 h, 1 h - 2 h, 1 h - 3 h, 1 h - 5 h. 30 mg/ m2 ). In some embodiments, the infusion time for plinabulin is about 1 hour (eg, 20, 30 or more than 30 mg/m 2 ).
[0073] В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина один раз каждые 3 недели. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина примерно через 30 минут после проведения химиотерапии, и введение плинабулина один раз каждые 3 недели в курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина один раз в неделю в однонедельном, двухнедельном, трехнедельном, четырехнедельном, пятинедельном, шестинедельном, семинедельном или восьминедельном курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина два раза в неделю в однонедельном, двухнедельном, трехнедельном, четырехнедельном, пятинедельном, шестинедельном, семинедельном или восьминедельном курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии с последующим введением плинабулина на 1, 8 и 15 день 21-дневного курса лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после каждого введения дозы химиотерапии. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после начальной дозы/курса химиотерапии с последующим введением плинабулина после каждого введения двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз химиотерапии. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после введения каждой другой дозы химиотерапии. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после каждого введения двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз химиотерапии.[0073] In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy followed by the administration of plinabulin once every 3 weeks. In some embodiments, the treatment regimen includes administering chemotherapy followed by administration of plinabulin about 30 minutes after chemotherapy, and administration of plinabulin once every 3 weeks during treatment. In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy followed by plinabulin once a week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, or 8 weeks. In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy followed by plinabulin twice a week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, or 8 weeks. In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy followed by plinabulin once a week for a one-week, two-week, three-week, four-week, five-week, six-week, seven-week, or eight-week treatment course. In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy followed by twice-weekly plinabulin for a one-week, two-week, three-week, four-week, five-week, six-week, seven-week, or eight-week treatment course. In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy followed by plinabulin administration on
[0074] В некоторых вариантах реализации первую дозу плинабулина вводят сразу же при подозрении или подтверждении развития нейтропении.[0074] In some embodiments, the first dose of plinabulin is administered immediately when neutropenia is suspected or confirmed.
[0075] В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина один раз каждые 3 недели. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина примерно через 30 минут после проведения химиотерапии и введение плинабулина один раз каждые 3 недели в курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина один раз в неделю в однонедельном, двухнедельном, трехнедельном, четырехнедельном, пятинедельном, шестинедельном, семинедельном или восьминедельном курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина два раза в неделю в однонедельном, двухнедельном, трехнедельном, четырехнедельном, пятинедельном, шестинедельном, семинедельном или восьминедельном курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим введением плинабулина на 1, 8 и 15 день 21-дневного курса лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после каждого введения дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС). В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после начальной дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС), а затем введение плинабулина после каждого введения двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз химиотерапии. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после введения каждой другой дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС). В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после каждого введения двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС).[0075] In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy (eg, docetaxel, TAC, or TC) followed by plinabulin once every 3 weeks. In some embodiments, the treatment regimen includes administering chemotherapy (eg, docetaxel, TAC, or TC) followed by administration of plinabulin about 30 minutes after chemotherapy, and administration of plinabulin once every 3 weeks during treatment. In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy (eg, docetaxel, TAC, or TC) followed by plinabulin once a week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, or 8 weeks. In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy (eg, docetaxel, TAC, or TC) followed by plinabulin twice a week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, or 8 weeks. In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy (e.g., docetaxel, TAC, or TC) followed by plinabulin once a week for a one-week, two-week, three-week, four-week, five-week, six-week, seven-week, or eight-week treatment course. In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy (e.g., docetaxel, TAC, or TC) followed by plinabulin twice weekly for a one-week, two-week, three-week, four-week, five-week, six-week, seven-week, or eight-week treatment course. In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy (eg, docetaxel, TAC, or TC) followed by plinabulin on
[0076] В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в 3 недели. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ, и плинабулин вводят один раз каждые 3 недели в курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ два раза в неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель или 8 недель. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю в однонедельном, двухнедельном, трехнедельном, четырехнедельном, пятинедельном, шестинедельном, семинедельном или восьминедельном курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ дважды в неделю в однонедельном, двухнедельном, трехнедельном, четырехнедельном, пятинедельном, шестинедельном, семинедельном или восьминедельном курсе лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает проведение химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ на 1, 8 и 15 день 21-дневного курса лечения. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после каждого введения дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС). В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после начальной дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС) и затем введение плинабулина после каждого введения двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шесть доз химиотерапии. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает совместное введение плинабулина и Г-КСФ после введения каждой другой дозы химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС). В некоторых вариантах реализации плинабулин и Г-КСФ вводят после каждого введения двух доз, трех доз, четырех доз, пяти доз или шести доз химиотерапии (например, доцетакселом, ТАС или ТС).[0076] In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy (eg, docetaxel, TAC, or TC) followed by co-administration of plinabulin and G-CSF once every 3 weeks. In some embodiments, the treatment regimen includes chemotherapy (eg, docetaxel, TAC, or TC) followed by co-administration of plinabulin and G-CSF, and plinabulin is administered once every 3 weeks during treatment. In some embodiments, the treatment regimen comprises chemotherapy (e.g., docetaxel, TAS, or TC) followed by co-administration of plinabulin and G-CSF once a week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6
[0077] В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после каждого курса лечения химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС). В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после начального курса лечения химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС) и затем введение плинабулина после каждых двух, трех, четырех, пяти или шести курсов лечения химиотерапией. В некоторых вариантах реализации схема лечения включает введение плинабулина после каждого другого курса лечения химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС). В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после каждых двух, трех, четырех, пяти или шести курсов лечения химиотерапией (например, доцетакселом, ТАС или ТС).[0077] In some embodiments, the treatment regimen includes administering plinabulin after each course of chemotherapy (eg, docetaxel, TAC, or TC). In some embodiments, the treatment regimen comprises administering plinabulin after an initial course of chemotherapy (eg, docetaxel, TAC, or TC) and then administering plinabulin after every two, three, four, five, or six chemotherapy treatments. In some embodiments, the treatment regimen includes administering plinabulin after each other chemotherapy treatment (eg, docetaxel, TAC, or TC). In some embodiments, plinabulin is administered after every two, three, four, five, or six chemotherapy treatments (eg, docetaxel, TAC, or TC).
[0078] Курс лечения можно повторять до тех пор, пока схема лечения переносится с клинической точки зрения. В некоторых вариантах реализации курс лечения доцетакселом и плинабулином повторяют n раз, где n представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 30. В некоторых вариантах реализации n равен 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В некоторых вариантах реализации новый курс лечения можно проводить сразу после завершения предыдущего курса лечения. В некоторых вариантах реализации новый курс лечения можно проводить через некоторое время после завершения предыдущего курса лечения.[0078] The course of treatment can be repeated as long as the treatment regimen is clinically tolerated. In some embodiments, the docetaxel and plinabulin treatment is repeated n times, where n is an integer ranging from 2 to 30. In some embodiments, n is 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10. In some embodiments, a new course of treatment may be administered immediately after completion of a previous course of treatment. In some embodiments, a new course of treatment may be given some time after the completion of the previous course of treatment.
[0079] В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может снижать частоту возникновения нейтропении 4 степени по меньшей мере примерно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может снижать частоту возникновения нейтропении 4 степени по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может снижать частоту возникновения нейтропении 4 степени по меньшей мере примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95% или 100%. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может снижать частоту возникновения нейтропении 4 степени примерно на 1%-5%, 1%-10%, 1%-15%, 1%-20%, 1%-30%, 1%-40%, 1%-50%, 2,5%-10%, 2,5%-15%, 2,5%-20%, 2,5%-30%, 5%-10%, 5%-15%, 5%-20%, 5%-30%,5%-40%, 10%-40%, 12,5%-40%, 5%-50%, 10%-50%, 12,5%-50%, 15%-50%, 17,5%-50%, 20%-50%, 25%-50%, 27,5%-50%, 30%-50%, 5%-60%, 10%-60%, 12,5%-60%, 15%-60%, 17,5%-60%, 20%-60%, 25%-60%, 27,5%-60%, 30%-60%, 35%-60%, 37,5%-60%, 40%-60%, 45%-70% или 50%-80%.[0079] In some embodiments, the use of plinabulin can reduce the incidence of grade 4 neutropenia by at least about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5 %, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80% , 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95% or 100%. In some embodiments, plinabulin may reduce the incidence of grade 4 neutropenia by at least about 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27, 5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5% , 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90 %, 95% or 100%. In some embodiments, plinabulin may reduce the incidence of grade 4 neutropenia by at least about 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27, 5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5% , 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90 %, 95% or 100%. In some embodiments, plinabulin may reduce the incidence of grade 4 neutropenia by approximately 1%-5%, 1%-10%, 1%-15%, 1%-20%, 1%-30%, 1%-40% , 1%-50%, 2.5%-10%, 2.5%-15%, 2.5%-20%, 2.5%-30%, 5%-10%, 5%-15% , 5%-20%, 5%-30%,5%-40%, 10%-40%, 12.5%-40%, 5%-50%, 10%-50%, 12.5%- 50%, 15%-50%, 17.5%-50%, 20%-50%, 25%-50%, 27.5%-50%, 30%-50%, 5%-60%, 10 %-60%, 12.5%-60%, 15%-60%, 17.5%-60%, 20%-60%, 25%-60%, 27.5%-60%, 30%- 60%, 35%-60%, 37.5%-60%, 40%-60%, 45%-70% or 50%-80%.
[0080] В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может быть примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может быть более, чем примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может быть менее, чем примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может быть более, чем примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени.[0080] In some embodiments, the use of plinabulin can be about 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130 %, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, or 500% more effective than the use of G-CSF (eg, pegfilgrastim) with a decrease in the incidence of grade 4 neutropenia. In some embodiments, plinabulin use may be greater than about 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130 %, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, or 500% more effective than the use of G-CSF (eg, pegfilgrastim) with a decrease in the incidence of grade 4 neutropenia. In some embodiments, plinabulin use may be less than about 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130 %, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% or 500% more effective than application G-CSF (eg, pegfilgrastim) in reducing the incidence of grade 4 neutropenia. In some embodiments, plinabulin use may be greater than about 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130 %, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% or 500% more effective than application G-CSF (eg, pegfilgrastim) in reducing the incidence of grade 4 neutropenia.
[0081] В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть более, чем примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть менее, чем примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени. В некоторых вариантах реализации совместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть более, чем примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, или 500% более эффективным, чем применение Г-КСФ (например, пэгфилграстима) при снижении частоты возникновения нейтропении 4 степени.[0081] In some embodiments, the co-administration of plinabulin and G-CSF can be about 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110% , 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% or 500% more effective than G-CSF (eg, pegfilgrastim) in reducing the incidence of grade 4 neutropenia. In some embodiments, the co-administration of plinabulin and G-CSF may be greater than about 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110% , 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, or 500 % more effective than G-CSF (eg, pegfilgrastim) in reducing the incidence of grade 4 neutropenia. In some embodiments, the co-administration of plinabulin and G-CSF may be less than about 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110% , 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, or 500 % more effective than G-CSF (eg, pegfilgrastim) in reducing the incidence of grade 4 neutropenia. In some embodiments, the co-administration of plinabulin and G-CSF may be greater than about 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110% , 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, or 500 % more effective than G-CSF (eg, pegfilgrastim) in reducing the incidence of grade 4 neutropenia.
[0082] В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении примерно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении более, чем примерно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении менее, чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации применение плинабулина может способствовать уменьшению продолжительности тяжелой формы нейтропении примерно на 5%-10%, 5%-20%, 5%-30%, 5%-40%, 5%-50%,5%-60%, 5%-70%, 5%-80%, 5%-100%, 5%-2 раза, 5%-5 раз, 5%-15 раз, 20%-10 раз или 50%-500%.[0082] In some embodiments, the use of plinabulin can reduce the duration of severe neutropenia by about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20% , 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52 .5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5 %, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225 %, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 times, 11 times, 12 times, 13 times, 14 times, 15 times or 16 times. In some embodiments, the use of plinabulin can reduce the duration of severe neutropenia by more than about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20% , 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52 .5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5 %, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225 %, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 times, 11 times, 12 times, 13 times, 14 times, 15 times or 16 times. In some embodiments, plinabulin may reduce the duration of severe neutropenia by less than about 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5 %, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90% , 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350 % 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 times, 11 times, 12 times, 13 times, 14 times, 15 times or 16 times. In some embodiments, the use of plinabulin may reduce the duration of severe neutropenia by about 5%-10%, 5%-20%, 5%-30%, 5%-40%, 5%-50%, 5%-60% , 5%-70%, 5%-80%, 5%-100%, 5%-2 times, 5%-5 times, 5%-15 times, 20%-10 times or 50%-500%.
[0083] В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении примерно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении более, чем примерно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении менее, чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз. В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может уменьшить продолжительность тяжелой формы нейтропении примерно на 5%-10%, 5%-20%, 5%-30%, 5%-40%, 5%-50%,5%-60%, 5%-70%, 5%-80%, 5%-100%, 5%-2 раза, 5%-5 раз, 5%-15 раз, 20%-Ю раз или 50%-500%.[0083] In some embodiments, the co-administration of plinabulin and G-CSF can reduce the duration of severe neutropenia by about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17, 5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5% , 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80 %, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% , 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 times, 11 times, 12 times, 13 times, 14 times, 15 times or 16 times. In some embodiments, co-administration of plinabulin and G-CSF may reduce the duration of severe neutropenia by more than about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17, 5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5% , 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80 %, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% , 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 times, 11 times, 12 times, 13 times, 14 times, 15 times or 16 times. In some embodiments, co-administration of plinabulin and G-CSF may reduce the duration of severe neutropenia by less than about 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25 %, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87, 5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275% , 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 times, 11 times, 12 times, 13 times, 14 times, 15 times or 16 times. In some embodiments, co-administration of plinabulin and G-CSF may reduce the duration of severe neutropenia by approximately 5%-10%, 5%-20%, 5%-30%, 5%-40%, 5%-50%,5 %-60%, 5%-70%, 5%-80%, 5%-100%, 5%-2 times, 5%-5 times, 5%-15 times, 20%-10 times or 50%- 500%.
[0084] В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении. В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть более чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении. В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть менее чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении. В некоторых вариантах реализации плинабулин может быть примерно на 5%-15 раз, 20%-10 раз или 50%-500% более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении.[0084] In some embodiments, plinabulin can be about 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62, 5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100 %, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450 %, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, or 16x more effective than G-CSF (eg, pegfilgrastim) with a decrease in the duration of severe neutropenia. In some embodiments, plinabulin may be greater than about 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32 .5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5 %, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100% , 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% , 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, or 16x more effective than G-CSF (eg, pegfilgrastim) at reduction in the duration of severe neutropenia. In some embodiments, plinabulin may be less than about 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5%, 30%, 32 .5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5 %, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90%, 95%, 100% , 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450% , 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, or 16x more effective than G-CSF (eg, pegfilgrastim) at reduction in the duration of severe neutropenia. In some embodiments, plinabulin may be about 5%-15 times, 20%-10 times, or 50%-500% more effective than G-CSF (eg, pegfilgrastim) in reducing the duration of severe neutropenia.
[0085] В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении. В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть более чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении. В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть менее чем примерно на 5%, 10%, 12,5%, 15%, 17,5%, 20%, 22,5%, 25%, 27,5%, 30%, 32,5%, 35%, 37,5%, 40%, 42,5%, 45%, 47,5%, 50%, 52,5%, 55%, 57,5%, 60%, 62,5%, 65%, 67,5%, 70%, 72,5%, 75%, 77,5%, 80%, 82,5%, 85%, 87,5%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, в 10 раз, 11 раз, 12 раз, 13 раз, 14 раз, 15 раз или 16 раз более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении. В некоторых вариантах реализации ссовместное введение плинабулина и Г-КСФ может быть примерно на 5%-15 раз, 20%-10 раз или 50%-500% более эффективным, чем Г-КСФ (например, пэгфилграстим) при уменьшении продолжительности тяжелой формы нейтропении.[0085] In some embodiments, the co-administration of plinabulin and G-CSF can be about 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27, 5%, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5% , 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90 %, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350% 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10 times, 11 times, 12 times, 13 times, 14 times, 15 times or 16 times more effective than G- CSF (eg, pegfilgrastim) to reduce the duration of severe neutropenia. In some embodiments, the co-administration of plinabulin and G-CSF may be greater than about 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5 %, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90% , 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350 % 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, or 16x more effective than G-CSF (eg, pegfilgrastim) to reduce the duration of severe neutropenia. In some embodiments, the co-administration of plinabulin and G-CSF may be less than about 5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5 %, 30%, 32.5%, 35%, 37.5%, 40%, 42.5%, 45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%, 75%, 77.5%, 80%, 82.5%, 85%, 87.5%, 90% , 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 350 % 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, or 16x more effective than G-CSF (eg, pegfilgrastim) to reduce the duration of severe neutropenia. In some embodiments, co-administration of plinabulin and G-CSF may be about 5%-15 times, 20%-10 times, or 50%-500% more effective than G-CSF (eg, pegfilgrastim) in reducing the duration of severe neutropenia. .
[0086] Для некоторых вариантов реализации Г-КСФ можно вводить совместно с плинабулином при лечении индуцированной химиотерапией нейтропении, как это описано выше.[0086] For some embodiments, G-CSF may be co-administered with plinabulin in the treatment of chemotherapy-induced neutropenia as described above.
[0087] Плинабулин и Г-КСФ можно вводить совместно после химиотерапии для лечения или улучшения нейтропении. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может находиться в диапазоне от 0,5 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 8 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 7 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 6 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 4 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 3 мг, 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 1 мг до примерно 50 мг, от примерно 1 мг до примерно 25 мг, от примерно 1 мг до примерно 15 мг, от примерно 1 мг до примерно 10 мг, от примерно 1 мг до примерно 8 мг, от примерно 1 мг до примерно 7 мг, от примерно 1 мг до примерно 6 мг, от примерно 1 мг до примерно 5 мг, от примерно 1 мг до примерно 4 мг, от примерно 1 мг до примерно 3 мг, от примерно 2 мг до примерно 50 мг, от примерно 2 мг до примерно 25 мг, от примерно 2 мг до примерно 15 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 10 мг, от примерно 2 мг до примерно 8 мг, от примерно 2 мг до примерно 7 мг, от примерно 2 мг до примерно 6 мг, от примерно 2 мг до примерно 5 мг, от примерно 2 мг до примерно 4 мг, от примерно 2 мг до примерно 3 мг, от примерно 3 мг до примерно 50 мг, от примерно 3 мг до примерно 25 мг, от примерно 3 мг до примерно 15 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 10 мг, от примерно 3 мг до примерно 8 мг, от примерно 3 мг до примерно 7 мг, от примерно 3 мг до примерно 6 мг, от примерно 3 мг до примерно 5 мг, от примерно 3 мг до примерно 4 мг, от примерно 4 мг до примерно 50 мг, от примерно 4 мг до примерно 25 мг, от примерно 4 мг до примерно 15 мг, от примерно 4 мг до примерно 10 мг, от примерно 4 мг до примерно 6 мг, от примерно 4 мг до примерно 5 мг, от примерно 5 мг до примерно 25 мг, от примерно 5 мг до примерно 15 мг, от примерно 5 мг до примерно 10 мг или от примерно 5 мг до примерно 8 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может составлять от примерно 3 мг до примерно 10 мг или от примерно 4 мг до примерно 8 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может быть более примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 0,3 мг, примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг или примерно 10 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может составлять менее примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг или примерно 15 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может составлять примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 3,5 мг, примерно 4 мг, примерно 4,5 мг, примерно 5 мг, примерно 5,5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг или примерно 10 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) может составлять примерно 6 мг.[0087] Plinabulin and G-CSF can be co-administered after chemotherapy to treat or improve neutropenia. In some embodiments, a single dose of G-CSF (e.g., pegfilgrastim or filgrastim) can be in the range of 0.5 mg to about 10 mg, about 0.5 mg to about 8 mg, about 0.5 mg to about 7 mg, about 0.5 mg to about 6 mg, about 0.5 mg to about 5 mg, about 0.5 mg to about 4 mg, about 0.5 mg to about 3 mg, 1 mg to about 100 mg, about 1 mg to about 50 mg, about 1 mg to about 25 mg, about 1 mg to about 15 mg, about 1 mg to about 10 mg, about 1 mg to about 8 mg, about 1 mg to about 7 mg, about 1 mg to about 6 mg, about 1 mg to about 5 mg, about 1 mg to about 4 mg, about 1 mg to about 3 mg, about 2 mg to about 50 mg, about 2 mg to about 25 mg, about 2 mg to about 15 mg, about 2 mg to about 10 mg, about 2 mg to about 10 mg, about 2 mg to about 8 mg, about 2 mg to about 7 mg, about 2 mg to about 6 mg, about 2 mg to about 5 mg, about 2 mg to about 4 mg, about 2 mg to about 3 mg, about 3 mg to about 50 mg , from about 3 mg to about 25 mg, from about 3 mg to about 15 mg, from about 3 mg to about 10 mg, from about 3 mg to about 10 mg, from about 3 mg to about 8 mg, from about 3 mg up to about 7 mg, from about 3 mg to about 6 mg, from about 3 mg to about 5 mg, from about 3 mg to about 4 mg, from about 4 mg to about 50 mg, from about 4 mg to about 25 mg, from about 4 mg to about 15 mg, from about 4 mg to about 10 mg, from about 4 mg to about 6 mg, from about 4 mg to about 5 mg, from about 5 mg to about 25 mg, from about 5 mg to about 15 mg, about 5 mg to about 10 mg, or about 5 mg to about 8 mg. In some embodiments, a single dose of G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) may be from about 3 mg to about 10 mg, or from about 4 mg to about 8 mg. In some embodiments, a single dose of G-CSF (e.g., pegfilgrastim or filgrastim) may be greater than about 0.1 mg, about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.5 mg, about 1 mg, about 1. 5 mg, about 2 mg, about 2.5 mg, about 3 mg, about 3.5 mg, about 4 mg, about 4.5 mg, about 5 mg, about 5.5 mg, about 6 mg, about 7 mg , about 8 mg, about 9 mg, or about 10 mg. In some embodiments, a single dose of G-CSF (e.g., pegfilgrastim or filgrastim) may be less than about 1 mg, about 1.5 mg, about 2 mg, about 2.5 mg, about 3 mg, about 3.5 mg, about 4 mg, about 4.5 mg, about 5 mg, about 5.5 mg, about 6 mg, about 7 mg, about 8 mg, about 9 mg, about 10 mg, about 12.5 mg, or about 15 mg. In some embodiments, a single dose of G-CSF (e.g., pegfilgrastim or filgrastim) may be about 0.5 mg, about 1 mg, about 1.5 mg, about 2 mg, about 2.5 mg, about 3 mg, about 3 .5 mg, about 4 mg, about 4.5 mg, about 5 mg, about 5.5 mg, about 6 mg, about 7 mg, about 8 mg, about 9 mg, or about 10 mg. In some embodiments, a single dose of G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) may be about 6 mg.
[0088] Совместное введение плинабулина и Г-КСФ может способствовать предотвращению или лечению тяжелой формы нейтропении, индуцированной химиотерапией. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) вводят один раз на курс лечения химиотерапией. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) не вводят в промежутке между 14 дням до и 24 часами после проведения цитотоксической химиотерапии. В некоторых вариантах реализации две дозы Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) вводят с интервалом в одну неделю. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) вводят один, два, три раза или четыре раза в неделю. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) вводят один раз в неделю, в две недели, в три недели, в четыре недели, в пять недель или в шесть недель. В некоторых вариантах реализации первую дозу Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) вводят сразу же при подозрении или подтверждении воздействия миелосупрессивной химиотерапии или миелосупрессивной дозы облучения. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ (например, пэгфилграстим или филграстим) вводят подкожно.[0088] Co-administration of plinabulin and G-CSF may help prevent or treat severe chemotherapy-induced neutropenia. In some embodiments, G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) is administered once per course of chemotherapy treatment. In some embodiments, G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) is not administered between 14 days before and 24 hours after cytotoxic chemotherapy. In some embodiments, two doses of G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) are administered one week apart. In some embodiments, G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) is administered once, twice, three times, or four times a week. In some embodiments, G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) is administered once a week, every two weeks, three weeks, four weeks, five weeks, or six weeks. In some embodiments, the first dose of G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) is administered immediately upon suspicion or confirmation of exposure to myelosuppressive chemotherapy or a myelosuppressive dose of radiation. In some embodiments, G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) is administered subcutaneously.
[0089] В некоторых вариантах реализации во время курса лечения химиотерапией химиотерапевтический агент(-ы) вводят только один раз в начале курса лечения с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз за курс лечения. В некоторых вариантах реализации во время курса лечения химиотерапией химиотерапевтический агент(-ы) вводят только один раз в начале курса лечения с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации во время курса лечения химиотерапией химиотерапевтический агент(-ы) вводят только один раз в начале курса лечения с последующим совместным введением плинабулина и Г-КСФ один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение однонедельного, двухнедельного, трехнедельного, четырехнедельного или пятинедельного курса лечения.[0089] In some embodiments, during a course of chemotherapy treatment, the chemotherapeutic agent(s) is administered only once at the beginning of the course of treatment, followed by co-administration of plinabulin and G-CSF once, twice, three times, four times, five times, or six times per course of treatment. In some embodiments, during a course of chemotherapy treatment, the chemotherapeutic agent(s) is administered only once at the beginning of the course of treatment, followed by co-administration of plinabulin and G-CSF once a week, once every two weeks, once every three weeks, once once every four weeks, once every five weeks, or once every six weeks. In some embodiments, during a course of chemotherapy treatment, the chemotherapeutic agent(s) is administered only once at the beginning of the course of treatment, followed by the co-administration of plinabulin and G-CSF once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, or daily for a one-week, two-week, three-week, four-week, or five-week course of treatment.
[0090] В некоторых вариантах реализации Г-КСФ и плинабулин можно вводить совместно один раз в три недели. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ и плинабулин можно вводить совместно один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель или один раз в шесть недель. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ и плинабулин можно вводить совместно один раз в неделю. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ и плинабулин можно вводить совместно один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю или ежедневно в течение недельного, двухнедельного, трехнедельного, четырехнедельного или пятинедельного курса лечения. Введение можно осуществлять в тот же или в другой день каждой недели в курсе лечения. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят до введения Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят одновременно с введением Г-КСФ. В некоторых вариантах реализации плинабулин вводят после введения Г-КСФ.[0090] In some embodiments, G-CSF and plinabulin can be co-administered once every three weeks. In some embodiments, G-CSF and plinabulin may be co-administered once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once every five weeks, or once every six weeks. In some embodiments, G-CSF and plinabulin may be co-administered once a week. In some embodiments, G-CSF and plinabulin can be administered together once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, or daily for a week, two weeks, three weeks. , a four-week or five-week course of treatment. The introduction can be carried out on the same or different day of each week in the course of treatment. In some embodiments, plinabulin is administered prior to the administration of G-CSF. In some embodiments, plinabulin is administered concurrently with G-CSF administration. In some embodiments, plinabulin is administered following G-CSF administration.
[0091] В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят до введения плинабулина. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят одновременно с введением плинабулина. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят после введения плинабулина.[0091] In some embodiments, G-CSF is administered prior to the administration of plinabulin. In some embodiments, the G-CSF is administered concurrently with the administration of plinabulin. In some embodiments, the G-CSF is administered following the administration of plinabulin.
[0092] В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят примерно через 6 ч, 12 ч, 18 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч или 72 ч после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят менее чем примерно через 12 ч, 18 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 60 ч, 72 ч, 84 ч, 96 ч, 5 дней, 6 дней или 7 дней после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят примерно через 1 ч-24 ч, 12 ч-36 ч, 10 ч-40 ч, 1 день -2 дня, 1 день-5 дней, 1 день-1 неделю после проведения химиотерапии. В некоторых вариантах реализации Г-КСФ вводят примерно через 24 ч после проведения химиотерапии.[0092] In some embodiments, G-CSF is administered about 6 hours, 12 hours, 18 hours, 24 hours, 36 hours, 48 hours, or 72 hours after chemotherapy. In some embodiments, G-CSF is administered less than about 12 hours, 18 hours, 24 hours, 36 hours, 48 hours, 60 hours, 72 hours, 84 hours, 96 hours, 5 days, 6 days, or 7 days after chemotherapy . In some embodiments, G-CSF is administered approximately 1 hour-24 hours, 12 hours-36 hours, 10 hours-40 hours, 1 day-2 days, 1 day-5 days, 1 day-1 week after chemotherapy. In some embodiments, G-CSF is administered about 24 hours after chemotherapy.
[0093] Введение фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, можно осуществлять с помощью любого из принятых способов введения для агентов, которые предназначены для аналогичных целей, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, подъязычный, буккальный, подкожный, внутривенный, интраназальный, местный, чрескожный, внутрикожный, внутрибрюшинный, внутримышечный, внутрипульмонарный, вагинальный, ректальный или внутриглазной. Пероральный и парентеральный способы введения являются общепринятыми при лечении показаний, которые являются предметом предпочтительных вариантов реализации. Фармацевтическая композиция[0093] Administration of the pharmaceutical compositions described herein can be by any of the accepted routes of administration for agents that are intended for similar purposes, including, but not limited to, oral, sublingual, buccal, subcutaneous, intravenous, intranasal, topical , transdermal, intradermal, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonary, vaginal, rectal or intraocular. Oral and parenteral routes of administration are conventional in the treatment of indications, which are the subject of preferred embodiments. pharmaceutical composition
[0094] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей плинабулин. Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей от примерно 1 мг до примерно 100 мг плинабулина.[0094] Some embodiments relate to a pharmaceutical composition containing plinabulin. Some implementation options relate to a pharmaceutical composition containing from about 1 mg to about 100 mg of plinabulin.
[0095] В некоторых вариантах реализации композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить или применять в комбинации с лечением доцетакселом.[0095] In some embodiments, the compositions described herein can be administered or used in combination with docetaxel treatment.
[0096] Другие варианты реализации включают совместное введение плинабулина и доцетаксела в отдельных композициях или в одной и той же композиции. Таким образом, некоторые варианты реализации включают первую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество доцетаксела или его фармацевтически приемлемых солей и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию. Некоторые варианты реализации включают фармацевтическую композицию, содержащую: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество доцетаксела или его фармацевтически приемлемых солей; (b) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина; и (с) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.[0096] Other implementation options include the co-administration of plinabulin and docetaxel in separate compositions or in the same composition. Thus, some embodiments include a first pharmaceutical composition comprising: (a) a safe and therapeutically effective amount of docetaxel or pharmaceutically acceptable salts thereof, and (b) a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient, or combination thereof; and a second pharmaceutical composition comprising: (a) a safe and therapeutically effective amount of plinabulin, and (b) a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient, or combination thereof. Some implementation options include a pharmaceutical composition containing: (a) a safe and therapeutically effective amount of docetaxel or its pharmaceutically acceptable salts; (b) a safe and therapeutically effective amount of plinabulin; and (c) a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient, or combination thereof.
[0097] В некоторых вариантах реализации указанная фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, может дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых разбавителей. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемый разбавитель может включать коллифор (Kolliphor®) (полиэтиленгликоль-(15)-гидроксистеарат). В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемый разбавитель может включать пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемые разбавители могут включать коллифор (Коллифор HS 15) и пропил енгликоль. В некоторых вариантах реализации фармацевтически приемлемые разбавители могут включать коллифор и пропиленгликоль, причем содержание коллифора составляет примерно 40% масс, и содержание пропиленгликоля составляет примерно 60% масс, от общей массы разбавителей. В некоторых вариантах реализации композиция может дополнительно содержать один или более других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.[0097] In some embodiments, said pharmaceutical composition described herein may further comprise one or more pharmaceutically acceptable diluents. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable diluent may include colliphor (Kolliphor®) (polyethylene glycol-(15)-hydroxystearate). In some embodiments, the pharmaceutically acceptable diluent may include propylene glycol. In some embodiments, pharmaceutically acceptable diluents may include collifor (Colliphor HS 15) and propyl glycol. In some embodiments, pharmaceutically acceptable diluents may include collifor and propylene glycol, with collifor being about 40% by weight and propylene glycol being about 60% by weight, based on the total weight of the diluents. In some embodiments, the composition may further comprise one or more other pharmaceutically acceptable excipients.
[0098] Для получения фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, можно применять стандартные методики приготовления фармацевтических составов, таких как те, которые описаны в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21st Ed, Lippincott Williams & Wilkins (2005), которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. Соответственно некоторые варианты реализации включают фармацевтические композиции, содержащие: (а) безопасное и терапевтически эффективное количество плинабулина или его фармацевтически приемлемых солей; и (b) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их комбинацию.[0098] To prepare the pharmaceutical compositions described herein, standard pharmaceutical formulation techniques can be used, such as those described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed, Lippincott Williams & Wilkins (2005), which is fully included in the present description by reference. Accordingly, some embodiments include pharmaceutical compositions comprising: (a) a safe and therapeutically effective amount of plinabulin or pharmaceutically acceptable salts thereof; and (b) a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient, or combination thereof.
[0099] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие всасывание, и им подобные. Применение таких сред и агентов для фармацевтических активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда какая-либо общепринятая среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических композициях. Помимо этого, могут быть включены различные адъюванты, как, например, те, которые обычно применяют в данной области техники. Соображения относительно включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в публикациях Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.[0099] The term "pharmaceutically acceptable carrier" or "pharmaceutically acceptable excipient" includes any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents and agents that delay absorption, and the like. The use of such media and agents for pharmaceutical actives is well known in the art. Unless any conventional vehicle or agent is incompatible with the active ingredient, its use in therapeutic compositions is contemplated. In addition, various adjuvants may be included, such as those commonly used in the art. Considerations regarding the inclusion of various components in pharmaceutical compositions are described, for example, in Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, which are incorporated herein by reference in their entirety.
[0100] Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмал, как, например, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло теобромы; многоатомные спирты, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как TWEENbi; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия; окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты; агенты для таблетирования, стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; и фосфатные буферные растворы.[0100] Some examples of substances that can serve as pharmaceutically acceptable carriers or components thereof are sugars such as lactose, glucose and sucrose; starch, such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and methylcellulose; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; solid lubricants such as stearic acid and magnesium stearate; calcium sulfate; vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil and theobroma oil; polyhydric alcohols such as propylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; alginic acid; emulsifiers such as TWEENbi; wetting agents such as sodium lauryl sulfate; coloring agents; flavoring agents; tableting agents, stabilizers; antioxidants; preservatives; pyrogen-free water; isotonic saline; and phosphate buffer solutions.
[0101] Композиции, описанные в настоящем описании, предпочтительно предложены в единичной лекарственной форме. В контексте настоящего описания термин «единичная лекарственная форма» представляет собой композицию, содержащую количество соединения или композиции, которое является подходящим для введения животному, предпочтительно млекопитающему-субъекту, в однократной дозировке в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Тем не менее, получение лекарственных форм с однократной дозировкой или единичных лекарственных форм не подразумевает под собой, что лекарственную форму вводят один раз в день или один раз на курс лечения. Предполагается, что такие лекарственные формы вводят один раз, два раза, три раза или более в день и их можно вводить в виде инфузии в течение определенного периода времени (например, от примерно 30 минут до примерно 2-6 часов) или в виде непрерывной инфузии, и их можно назначать более одного раза в течение курса терапии, хотя однократное введение конкретным образом не исключается. Специалисту в данной области техники будет понятно, что состав конкретным образом не подразумевает под собой весь курс терапии, и такие решения, нежели чем приготовления составов, принимаются специалистами в области лечения.[0101] The compositions described herein are preferably provided in unit dosage form. In the context of the present description, the term "single dosage form" is a composition containing an amount of a compound or composition that is suitable for administration to an animal, preferably a mammalian subject, in a single dosage in accordance with good medical practice. However, the preparation of single dose dosage forms or unit dosage forms does not imply that the dosage form is administered once a day or once per course of treatment. It is contemplated that such dosage forms are administered once, twice, three times or more per day and may be administered as an infusion over a period of time (eg, from about 30 minutes to about 2-6 hours) or as a continuous infusion. , and they can be administered more than once during the course of therapy, although a single administration is not specifically excluded. A person skilled in the art will understand that the composition does not specifically mean the entire course of therapy, and such decisions, rather than the preparation of the compositions, are made by specialists in the field of treatment.
[0102] Подходящие для применения композиции, как это описано выше, могут быть представлены в виде разнообразных подходящих форм для самых разных путей введения, например, для пероральных, подъязычных, буккальных, назальных, ректальных, местных (включая чрескожные и внутрикожные), глазных, внутримозговых, внутричерепных, интратекальных, внутриартериальных, внутривенных, внутримышечных или других исходных путей введения. Специалисту в данной области техники будет понятно, что композиции для перорального и назального введения включают композиции, которые вводят путем ингаляции, и которые получают с применением доступных способов. В зависимости от конкретного желаемого пути введения, можно применять различные фармацевтически приемлемые носители, хорошо известные в данной области техники. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропы, поверхностно-активные вещества и инкапсулирующие вещества. Необязательно может быть включен фармацевтически активный материал, который по существу не влияет на активность соединения или композиции. Количество носителя, используемого в комбинации с соединением или композицией, достаточно для обеспечения практического количества материала для введения на единицу дозы соединения. Методы и композиции для получения лекарственных форм, подходящих для представленных в настоящем описании способов, описаны в следующих публикациях, которые включены в настоящее описание посредством ссылки: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 и 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et ah, Pharmaceutical Dosage Form: Tablets (1989); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Form 8th Edition (2004).[0102] Suitable compositions for use as described above can be presented in a variety of suitable forms for a variety of routes of administration, for example, oral, sublingual, buccal, nasal, rectal, topical (including transdermal and intradermal), ophthalmic, intracerebral, intracranial, intrathecal, intraarterial, intravenous, intramuscular or other initial routes of administration. One of skill in the art will appreciate that compositions for oral and nasal administration include compositions that are administered by inhalation and that are prepared using available methods. Depending on the particular route of administration desired, various pharmaceutically acceptable carriers well known in the art may be used. Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, solid or liquid excipients, diluents, hydrotropes, surfactants, and encapsulating agents. Optionally, a pharmaceutically active material may be included that does not substantially interfere with the activity of the compound or composition. The amount of carrier used in combination with the compound or composition is sufficient to provide a practical amount of material to be administered per unit dose of the compound. Methods and compositions for preparing dosage forms suitable for the methods presented herein are described in the following publications, which are incorporated herein by reference: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et ah, Pharmaceutical Dosage Form: Tablets (1989); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Form 8th Edition (2004).
[0103] Можно применять различные лекарственные формы для перорального введения, включая такие твердые формы, как таблетки, капсулы (например, жидкая гелевая капсула и твердая гелевая капсула), гранулы и сыпучие порошки. Таблетки могут быть прессованными, в виде измельченного порошка, покрытыми кишечнорастворимой оболочкой, глазурью, пленкообразующим покрытием или многократно прессованными, содержащими подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, разрыхляющие агенты, окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, агенты, способствующие текучести, и агенты, способствующие плавлению. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, агенты, способствующие плавлению, окрашивающие агенты и ароматизирующие агенты.[0103] Various oral dosage forms can be used, including solid forms such as tablets, capsules (eg, liquid gel capsules and hard gel capsules), granules, and free flowing powders. Tablets may be compressed, as a pulverized powder, enteric-coated, lacquered, film-forming or repeatedly compressed, containing suitable binders, lubricants, diluents, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, flow aids, and agents to aid melting. Liquid dosage forms for oral administration include aqueous solutions, emulsions, suspensions, solutions and/or suspensions reconstituted from non-effervescent granules and effervescent preparations reconstituted from effervescent granules containing suitable solvents, preservatives, emulsifiers, suspending agents, diluents, sweeteners, agents melting aids, coloring agents and flavoring agents.
[0104] Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения единичных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известны в данной области техники. Таблетки обычно содержат традиционные фармацевтически совместимые адъюванты в качестве инертных разбавителей, как, например, карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие вещества, такие как крахмал, желатин и сахароза; разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик текучести порошковой смеси можно применять такие глиданты, как, например, диоксид кремния. Для улучшения внешнего вида можно добавлять окрашивающие агенты, такие как красители для химической и пищевой промышленности. Подсластители и ароматизирующие агенты, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята, сахароза и фруктовые ароматизаторы, являются подходящими адъювантами для применения в жевательных таблетках. Капсулы обычно содержат один или более твердых разбавителей, описанных выше. Выбор компонентов носителя зависит от вторичных характеристик, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении, которые не являются критически важными, и специалист в данной области техники может легко осуществить выбор.[0104] Pharmaceutically acceptable carriers suitable for the preparation of unit dosage forms for oral administration are well known in the art. Tablets usually contain conventional pharmaceutically compatible adjuvants as inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, mannitol, lactose and cellulose; binders such as starch, gelatin and sucrose; disintegrants such as starch, alginic acid and croscarmellose; lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc. Glidants such as, for example, silica can be used to improve the flow characteristics of the powder mixture. Coloring agents such as dyes for the chemical and food industries can be added to improve appearance. Sweetening and flavoring agents such as aspartame, saccharin, menthol, peppermint, sucrose and fruit flavors are suitable adjuvants for use in chewable tablets. Capsules usually contain one or more of the solid diluents described above. The choice of carrier components depends on secondary characteristics such as taste, cost, and storage stability, which are not critical, and the selection can be easily made by a person skilled in the art.
[0105] Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и тому подобное. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Для суспензий типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, AVTCEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Жидкие композиции для перорального введения также могут содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизирующие агенты и красители, описанные выше.[0105] Compositions for oral administration also include liquid solutions, emulsions, suspensions, and the like. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for the preparation of such compositions are well known in the art. Typical carrier components for syrups, elixirs, emulsions and suspensions include ethanol, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, liquid sucrose, sorbitol and water. For suspensions, typical suspending agents include methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, AVTCEL RC-591, tragacanth, and sodium alginate; typical wetting agents include lecithin and polysorbate 80; and typical preservatives include methyl paraben and sodium benzoate. Liquid compositions for oral administration may also contain one or more of the components such as sweeteners, flavoring agents and coloring agents described above.
[0106] На такие композиции также можно нанести покрытие при помощи обычных способов, обычно действие таких покрытий зависит от рН или времени, так что исследуемая композиция высвобождается в желудочно-кишечном тракте в непосредственной близости от желаемого места введения или в разное время для продления желаемого действия. Такие лекарственные формы обычно включают, но не ограничиваются ими, одно или более из ацетатфталатцеллюлозы, поливинилацетатфталата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Eudragit, восков и шеллаков.[0106] Such compositions can also be coated using conventional methods, usually the effect of such coatings is dependent on pH or time, so that the test composition is released in the gastrointestinal tract in close proximity to the desired site of administration or at different times to prolong the desired effect. . Such dosage forms typically include, but are not limited to, one or more of cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, ethylcellulose, Eudragit coatings, waxes, and shellacs.
[0107] Композиции, описанные в настоящем документе, могут необязательно содержать другие активные лекарственные средства.[0107] The compositions described herein may optionally contain other active drugs.
[0108] Другие подходящие композиции для достижения системной доставки исследуемых соединений, включают лекарственные формы для подъязычного, буккального и назального введения. Такие композиции обычно содержат один или более растворимых наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит; и связующих веществ, таких как камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут содержаться описанные выше глиданты, смазывающие вещества, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизирующие агенты.[0108] Other suitable compositions for achieving systemic delivery of test compounds include sublingual, buccal, and nasal dosage forms. Such compositions typically contain one or more soluble excipients such as sucrose, sorbitol and mannitol; and binders such as gum, microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. The glidants, lubricants, sweeteners, colors, antioxidants and flavoring agents described above may also be included.
[0109] Жидкую композицию, которая приготовлена для местного офтальмологического применения, приготавливают так, что ее можно вводить локально в глаз. Можно достигнуть максимально возможного комфорта для введения, хотя иногда решения по составу композиции (например, лекарственная стабильность) могут привести к снижению такого комфорта. В случае, когда невозможно достигнуть максимального комфорта, указанную жидкость можно приготовить таким образом, что жидкость будет переноситься пациентом при местном офтальмологическом применении. Кроме того, приемлемую с офтальмологической точки зрения жидкость можно либо упаковать для однократного применения, либо она может содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном применении.[0109] A liquid composition that is formulated for topical ophthalmic use is prepared so that it can be administered locally to the eye. The greatest possible comfort for administration can be achieved, although compositional decisions (eg, drug stability) can sometimes reduce such comfort. In the event that maximum comfort cannot be achieved, said liquid can be prepared in such a way that the liquid will be tolerated by the patient during topical ophthalmic application. In addition, the ophthalmologically acceptable liquid may either be packaged for single use or may contain a preservative to prevent contamination from multiple uses.
[0110] Растворы или лекарственные средства для офтальмологического применения часто получают с применением физиологического солевого раствора в качестве основной среды-носителя. Растворы для офтальмологического применения предпочтительно можно хранить при комфортных значениях рН с помощью соответствующей буферной системы. Составы также могут содержать обычные, фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.[0110] Solutions or drugs for ophthalmic use are often prepared using physiological saline as the main carrier medium. Solutions for ophthalmic use can preferably be stored at comfortable pH values using an appropriate buffer system. The compositions may also contain conventional, pharmaceutically acceptable preservatives, stabilizers and surfactants.
[0111] Консерванты, которые можно применять в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящем описании, включают, но не ограничиваются ими, бензалкония хлорид, РНМВ, хлорбутанол, тимеросал, фенилмеркурий, ацетат- и фенилмеркурия нитрат. Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, Tween 80. Аналогичным образом, различные подходящие среды-носители можно применять в препаратах для офтальмологического применения, раскрытых в настоящем описании. Эти среды-носители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.[0111] Preservatives that can be used in the pharmaceutical compositions disclosed herein include, but are not limited to, benzalkonium chloride, PHMB, chlorobutanol, thimerosal, phenylmercuric, acetate- and phenylmercuric nitrate. A suitable surfactant is, for example, Tween 80. Similarly, various suitable carrier media can be used in the ophthalmic formulations disclosed herein. These carrier media include, but are not limited to, polyvinyl alcohol, povidone, hydroxypropylmethylcellulose, poloxamers, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and purified water.
[0112] По мере необходимости или удобства можно добавлять регулирующие тоничность вещества. Они включают, но не ограничиваются ими, соли, в частности, хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин, или любое другое подходящее с офтальмологической точки зрения регулирующее тоничность вещество.[0112] Tonicity agents can be added as needed or convenient. These include, but are not limited to, salts such as sodium chloride, potassium chloride, mannitol and glycerin, or any other suitable ophthalmic tonic agent.
[0113] Различные буферы и средства для регулирования рН можно применять, если полученный препарат является приемлемым с офтальмологической точки зрения. Для многих композиций рН будет составлять от 4 до 9. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, нитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для корректировки рН этих составов в случае необходимости можно применять кислоты или основания.[0113] Various buffers and pH adjustment agents can be used if the resulting formulation is ophthalmologically acceptable. For many formulations, the pH will be between 4 and 9. Accordingly, buffers include acetate buffers, nitrate buffers, phosphate buffers, and borate buffers. Acids or bases can be used to adjust the pH of these formulations if necessary.
[0114] Приемлемые с офтальмологической точки зрения антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.[0114] Ophthalmologically acceptable antioxidants include, but are not limited to, sodium metabisulphite, sodium thiosulfate, acetylcysteine, butylated hydroxyanisole, and butylated hydroxytoluene.
[0115] Другими компонентами вспомогательных веществ, которые могут содержаться препаратах для офтальмологического применения, являются хелатирующие агенты. Подходящим хелатирующим агентом является динатрия эдетат (ЭДТА), хотя другие хелатирующие агенты также можно применять вместо него или в сочетании с ним.[0115] Other components of excipients that may be contained in preparations for ophthalmic use are chelating agents. A suitable chelating agent is disodium edetate (EDTA), although other chelating agents may also be used in place of or in combination with it.
[0116] Для местного применения используют крема, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие композицию, раскрытую в настоящем описании. Состав для местного применения в целом может состоять из фармацевтического носителя, со-растворителя, эмульгатора, улучшающего проникновение вещества, консервирующей системы и смягчающего вещества.[0116] For topical use, creams, ointments, gels, solutions or suspensions, etc., containing the composition disclosed in the present description are used. The topical composition may generally consist of a pharmaceutical carrier, a co-solvent, an emulsifier, a penetration enhancer, a preservative system, and an emollient.
[0117] Для внутривенного введения композиции, описанные в настоящем документе, можно растворить или диспергировать в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как солевой раствор или раствор декстрозы. Можно включить подходящие вспомогательные вещества для достижения желаемого рН, включая, но не ограничиваясь ими, NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. В различных вариантах реализации рН конечной композиции варьируется от 2 до 8, или предпочтительно от 4 до 7. Антиоксидантные вспомогательные вещества могут включать бисульфит натрия, бисульфит ацетона натрия, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, обнаруживаемых в конечной композиции для внутривенного введения, могут включать фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран. Дополнительные приемлемые вспомогательные вещества описаны в публикациях Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J. Pharm. Sci. and Tech 1998, 52 238-311 и Nema et al, Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J. Pharm. Sci. and Tech 2011, 65 287-332, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Для придания раствору бактериостатических или фунгистатических свойств, также могут быть включены антимикробные агенты, включая, но не ограничиваясь ими, фенилмеркурия нитрат, тимеросал, хлорид бензетония, хлорид бензалкония, фенол, крезол и хлорбутанол.[0117] For intravenous administration, the compositions described herein can be dissolved or dispersed in a pharmaceutically acceptable diluent such as saline or dextrose solution. Suitable excipients may be included to achieve the desired pH, including but not limited to NaOH, sodium carbonate, sodium acetate, HCl, and citric acid. In various embodiments, the pH of the final composition ranges from 2 to 8, or preferably 4 to 7. Antioxidant excipients may include sodium bisulfite, sodium acetone bisulfite, sodium formaldehyde, sulfoxylate, thiourea and EDTA. Other non-limiting examples of suitable excipients found in the final composition for intravenous administration may include sodium or potassium phosphates, citric acid, tartaric acid, gelatin, and carbohydrates such as dextrose, mannitol, and dextran. Additional acceptable excipients are described in Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J. Pharm. sci. and Tech 1998, 52 238-311 and Nema et al, Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J. Pharm. sci. and Tech 2011, 65 287-332, which are incorporated herein by reference in their entirety. Antimicrobial agents may also be included to impart bacteriostatic or fungistatic properties to the solution, including but not limited to phenylmercurium nitrate, thimerosal, benzethonium chloride, benzalkonium chloride, phenol, cresol, and chlorobutanol.
[0118] Для осуществляющих уход лиц можно обеспечить композиции для внутривенного введения в форме еще одного твердого вещества, которое восстанавливают при помощи подходящего разбавителя, такого как стерильная вода, солевой раствор или раствор декстрозы в воде, незадолго до их введения. В других вариантах реализации композиции предложены в виде раствора, готового для парентерального введения. В еще других вариантах реализации композиции предложены в виде растворе, который дополнительно разбавляют перед введением. В вариантах реализации, которые включают введение комбинации соединения, описанного в настоящем документе, и другого агента, для осуществляющих уход лиц указанную комбинацию можно обеспечить в виде смеси, или лица, осуществляющие уход, могут смешать два агента перед введением или ввести эти два агента по отдельности.[0118] For caregivers, intravenous formulations can be provided in the form of another solid that is reconstituted with a suitable diluent such as sterile water, saline, or dextrose in water shortly before administration. In other embodiments, the compositions are provided as a solution ready for parenteral administration. In still other embodiments, the compositions are provided as a solution that is further diluted prior to administration. In embodiments that include administering a combination of a compound described herein and another agent, the combination may be provided to caregivers as a mixture, or caregivers may mix the two agents prior to administration or administer the two agents separately. .
[0119] Фактическая доза плинабулина, описанная в настоящем документе, зависит от применяемого химиотерапевтического агента; и от подлежащего лечению состояния; выбор подходящей дозы хорошо известен специалисту в данной области техники. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять от примерно 5 мг/м2 до примерно 150 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м2 до примерно 80 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м2 до примерно 50 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м2 до примерно 40 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 10 мг/м2 до примерно 30 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м2 до примерно 100 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м2 до примерно 80 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м2 до примерно 50 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м2 до примерно 40 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 13,5 мг/м2 до примерно 30 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 15 мг/м2 до примерно 80 мг/м2 площади поверхности тела, от примерно 15 мг/м2 до примерно 50 мг/м2 площади поверхности тела, или от примерно 15 мг/м2 до примерно 30 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять от примерно 13,5 мг/м2 до примерно 30 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять более примерно 5 мг/м2, примерно 10 мг/м2, примерно 12,5 мг/м2, примерно 13,5 мг/м2, примерно 15 мг/м2, примерно 17,5 мг/м2, примерно 20 мг/м2, примерно 22,5 мг/м2, примерно 25 мг/м2, примерно 27,5 мг/м2, примерно 30 мг/м2, примерно 40 мг/м2, примерно 50 мг/м2, примерно 60 мг/м2, примерно 70 мг/м2, примерно 80 мг/м2, примерно 90 мг/м2 или примерно 100 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять менее примерно 5 мг/м2, примерно 10 мг/м2, примерно 12,5 мг/м2, примерно 13,5 мг/м2, примерно 15 мг/м2, примерно 17,5 мг/м2, примерно 20 мг/м2, примерно 22,5 мг/м2, примерно 25 мг/м2, примерно 27,5 мг/м2, примерно 30 мг/м2, примерно 40 мг/м2, примерно 50 мг/м2, примерно 60 мг/м2, примерно 70 мг/м2, примерно 80 мг/м2, примерно 90 мг/м2 или примерно 100 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина может составлять примерно 5 мг/м2, примерно 10 мг/м2, примерно 12,5 мг/м2, примерно 13,5 мг/м2, примерно 15 мг/м2, примерно 17,5 мг/м2, примерно 20 мг/м2, примерно 22,5 мг/м2, примерно 25 мг/м2, примерно 27,5 мг/м2, примерно 30 мг/м2, примерно 40 мг/м2, примерно 50 мг/м2, примерно 60 мг/м2, примерно 70 мг/м2, примерно 80 мг/м2, примерно 90 мг/м2 или примерно 100 мг/м2 площади поверхности тела.[0119] The actual dose of plinabulin described herein depends on the chemotherapeutic agent used; and from the condition being treated; the selection of an appropriate dose is well known to the person skilled in the art. In some embodiments, a single dose of plinabulin may be from about 5 mg/m 2 to about 150 mg/m 2 body surface area, from about 5 mg/m 2 to about 100 mg/m 2 body surface area, from about 10 mg/m 2 m 2 to about 100 mg/m 2 body surface area, from about 10 mg/m 2 to about 80 mg/m 2 body surface area, from about 10 mg/m 2 to about 50 mg/m 2 body surface area, from about 10 mg/m 2 to about 40 mg/m 2 body surface area, from about 10 mg/m 2 to about 30 mg/m 2 body surface area, from about 13.5 mg/m 2 to about 100 mg/m 2 body surface area, from about 13.5 mg/m 2 to about 80 mg/m 2 body surface area, from about 13.5 mg/m 2 to about 50 mg/m 2 body surface area, from about 13.5 mg/m 2 to about 40 mg/m 2 body surface area, from about 13.5 mg/m 2 to about 30 mg/m 2 body surface area, from about 15 mg/m 2 to about 80 mg/m 2 area body surface area, from about 15 mg/m 2 to about 50 mg/m 2 body surface area, or from about 15 mg/m 2 to about 30 mg/m 2 body surface area. In some embodiments, a single dose of plinabulin may be from about 13.5 mg/m 2 to about 30 mg/m 2 body surface area. In some embodiments, a single dose of plinabulin may be greater than about 5 mg/m 2 , about 10 mg/m 2 , about 12.5 mg/m 2 , about 13.5 mg/m 2 , about 15 mg/m 2 , about 17.5 mg/m 2 , about 20 mg/m 2 , about 22.5 mg/m 2 , about 25 mg/m 2 , about 27.5 mg/m 2 , about 30 mg/m 2 , about 40 mg /m 2 , about 50 mg/m 2 , about 60 mg/m 2 , about 70 mg/m 2 , about 80 mg/m 2 , about 90 mg/m 2 or about 100 mg/m 2 body surface area. In some embodiments, a single dose of plinabulin may be less than about 5 mg/m 2 , about 10 mg/m 2 , about 12.5 mg/m 2 , about 13.5 mg/m 2 , about 15 mg/m 2 , about 17.5 mg/m 2 , about 20 mg/m 2 , about 22.5 mg/m 2 , about 25 mg/m 2 , about 27.5 mg/m 2 , about 30 mg/m 2 , about 40 mg /m 2 , about 50 mg/m 2 , about 60 mg/m 2 , about 70 mg/m 2 , about 80 mg/m 2 , about 90 mg/m 2 or about 100 mg/m 2 body surface area. In some embodiments, a single dose of plinabulin may be about 5 mg/m 2 , about 10 mg/m 2 , about 12.5 mg/m 2 , about 13.5 mg/m 2 , about 15 mg/m 2 , about 17 .5 mg/m 2 , about 20 mg/m 2 , about 22.5 mg/m 2 , about 25 mg/m 2 , about 27.5 mg/m 2 , about 30 mg/m 2 , about 40 mg/ m 2 , about 50 mg/m 2 , about 60 mg/m 2 , about 70 mg/m 2 , about 80 mg/m 2 , about 90 mg/m 2 or about 100 mg/m 2 body surface area.
[0120] Некоторые варианты реализации относятся к композициям, содержащим от примерно 1 мг до 100 мг плинабулина. В некоторых вариантах реализации указанная композиция содержит от примерно 5 мг до примерно 300 мг, от примерно 5 мг до примерно 200 мг, от примерно 7,5 мг до примерно 200 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 15 мг до примерно 100 мг, от примерно 20 мг до примерно 100 мг, от примерно 30 мг до примерно 100 мг, от примерно 40 мг до примерно 100 мг, от примерно 10 мг до примерно 80 мг, от примерно 15 мг до примерно 80 мг, от примерно 20 мг до примерно 80 мг, от примерно 30 мг до примерно 80 мг, от примерно 40 мг до примерно 80 мг, от примерно 10 мг до примерно 60 мг, от примерно 15 мг до примерно 60 мг, от примерно 20 мг до примерно 60 мг, от примерно 30 мг до примерно 60 мг или от примерно 40 мг до примерно 60 мг плинабулина. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять от примерно 20 мг до примерно 60 мг, от примерно 27 мг до примерно 60 мг, от примерно 20 мг до примерно 45 мг или от примерно 27 мг до примерно 45 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять более примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг. В некоторых вариантах реализации однократная доза плинабулина или другого терапевтического агента может составлять менее примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 12,5 мг, примерно 13,5 мг, примерно 15 мг, примерно 17,5 мг, примерно 20 мг, примерно 22,5 мг, примерно 25 мг, примерно 27 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг или примерно 200 мг.[0120] Some implementation options relate to compositions containing from about 1 mg to 100 mg of plinabulin. In some embodiments, said composition contains from about 5 mg to about 300 mg, from about 5 mg to about 200 mg, from about 7.5 mg to about 200 mg, from about 10 mg to about 100 mg, from about 15 mg to about 100 mg, from about 20 mg to about 100 mg, from about 30 mg to about 100 mg, from about 40 mg to about 100 mg, from about 10 mg to about 80 mg, from about 15 mg to about 80 mg, from about 20 mg to about 80 mg, about 30 mg to about 80 mg, about 40 mg to about 80 mg, about 10 mg to about 60 mg, about 15 mg to about 60 mg, about 20 mg to about 60 mg, about 30 mg to about 60 mg, or about 40 mg to about 60 mg of plinabulin. In some embodiments, a single dose of plinabulin or other therapeutic agent may be from about 20 mg to about 60 mg, from about 27 mg to about 60 mg, from about 20 mg to about 45 mg, or from about 27 mg to about 45 mg. In some embodiments, a single dose of plinabulin or other therapeutic agent may be greater than about 5 mg, about 10 mg, about 12.5 mg, about 13.5 mg, about 15 mg, about 17.5 mg, about 20 mg, about 22 .5 mg, about 25 mg, about 27 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg or about 200 mg. In some embodiments, a single dose of plinabulin or other therapeutic agent may be less than about 5 mg, about 10 mg, about 12.5 mg, about 13.5 mg, about 15 mg, about 17.5 mg, about 20 mg, about 22 .5 mg, about 25 mg, about 27 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg or about 200 mg.
[0121] Некоторые варианты реализации относятся к фармацевтической композиции, содержащей плинабулин и одно или более лекарственных средств на основе Г-КСФ.[0121] Some implementation options relate to a pharmaceutical composition containing plinabulin and one or more drugs based on G-CSF.
[0122] Некоторые варианты реализации относятся к стерильному контейнеру, содержащему указанную фармацевтическую композицию плинабулина, описанную в настоящем документе.[0122] Some implementations relate to a sterile container containing the specified plinabulin pharmaceutical composition described herein.
[0123] Некоторые варианты реализации включают набор, содержащий плинабулин и доцетаксел. В одном варианте реализации как плинабулин, так и доцетаксел предложены в двух отдельных стерильных контейнерах. В случае твердых веществ для восстановления, в указанный контейнер агенты можно добавлять одновременно, или агенты могут быть представлены в виде сухого порошка, который загружают в контейнер за две отдельные стадии. В некоторых вариантах реализации твердые вещества представляют собой стерильные кристаллические продукты. В другом варианте реализации твердые вещества представляют собой лиофилы.[0123] Some embodiments include a kit containing plinabulin and docetaxel. In one embodiment, both plinabulin and docetaxel are provided in two separate sterile containers. In the case of reconstitution solids, the agents may be added to said container simultaneously, or the agents may be presented as a dry powder that is loaded into the container in two separate steps. In some embodiments, the solids are sterile crystalline products. In another embodiment, the solids are lyophiles.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример 1Example 1
[0124] Многоцентровое, двойное слепое рандомизированное исследование фазы 2 проводят с целью изучения воздействия плинабулина на нейтропению.[0124] A multicenter, double-blind, randomized,
[0125] Все пациенты получают доцетаксел в дозе 75 мг/м2. В данное исследование включены только пациенты с НМРЛ на поздней стадии или метастатическим НМРЛ после неудачной терапией платиной. Пригодность всех пациентов к участию в исследовании определяют в течение 28-дневного периода отбора.[0125] All patients receive docetaxel at a dose of 75 mg/m 2 . Only patients with advanced NSCLC or metastatic NSCLC after failed platinum therapy were included in this study. The eligibility of all patients to participate in the study is determined within a 28-day selection period.
[0126] В исследование включено примерно 40 пациентов с метастатическим НМРЛ и НМРЛ на поздней стадии. Пациентов распределяют случайным образом, по 10 пациентов в группе лечения, при этом группы лечения распределены следующим образом и в них назначены следующие процедуры:[0126] Approximately 40 patients with metastatic NSCLC and advanced NSCLC were included in the study. Patients are assigned randomly, 10 patients per treatment group, with treatment groups distributed as follows and assigned to the following treatments:
[0127] Группа лечения 1: Доцетаксел (75 мг/м2) + пэгфилграстим (6 мг) + плацебо, соответствующее плинабулину[0127] Treatment group 1: Docetaxel (75 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6 mg) + placebo matching plinabulin
[0128] Группа лечения 2: Доцетаксел (75 мг/м2) + плинабулин (20 мг/м2) + плацебо, соответствующее пэгфилграстиму[0128] Treatment group 2: Docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (20 mg/m 2 ) + placebo matching pegfilgrastim
[0129] Группа лечения 3: Доцетаксел (75 мг/м2) + плинабулин (10 мг/м2) + плацебо, соответствующее пэгфилграстиму[0129] Treatment group 3: Docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (10 mg/m 2 ) + placebo matching pegfilgrastim
[0130] Группа лечения 4: Доцетаксел (75 мг/м2) + плинабулин (5 мг/м2) + плацебо, соответствующее пэгфилграстиму[0130] Treatment group 4: Docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (5 mg/m 2 ) + placebo matching pegfilgrastim
[0131] РК (фармакокинетический) и PD (фармакодинамический) анализ проводят для определения дозы, которая наиболее эффективно снижает нейтропению («рекомендуемая доза для исследования фазы 3» или «RP3D»). PK/PD-анализ можно проводить в то время, когда 40 пациентов завершили по меньшей мере курс лечения 1.[0131] PK (pharmacokinetic) and PD (pharmacodynamic) analysis is performed to determine the dose that most effectively reduces neutropenia ("recommended dose for a phase 3 study" or "RP3D"). PK/PD analysis can be performed at a time when 40 patients have completed at least treatment 1.
[0132] Курсы лечения 1-4 состоят из доцетаксела 75 мг/м2, вводимого в/в при помощи инфузии в день 1 через 60 минут каждый 21 день. В день 1 каждого курса лечения пациенты получают однократную дозу плинабулина или плацебо внутривенно через 30 минут (±5 минут) в двойном слепом режиме через 60 минут после введения дозы доцетаксела при помощи инфузии. В день 2 каждого из курсов лечения через ≥ 24 часа после завершения химиотерапии все пациенты получают однократную дозу пэгфилграстима (6 мг) или плацебо (подкожная инъекция) в двойном слепом режиме.[0132] Treatments 1-4 consist of docetaxel 75 mg/m 2 administered iv by infusion on day 1 every 60 minutes every 21 days. On day 1 of each course of treatment, patients receive a single dose of plinabulin or placebo intravenously 30 minutes (±5 minutes) in a double-blind regimen 60 minutes after docetaxel by infusion. On
[0133] В случае если курс лечения химиотерапией приостановлен более чем на 3 недели, такого пациента исключат из исследования. В случае если во время курса лечения происходит критическое нежелательное явление, дозу доцетаксела можно уменьшить на 20% в следующем курсе лечения. Допускается уменьшение дозы доцетаксела только 1 раз. Не допускается снижение дозы для плинабулина или пэгфилграстима.[0133] In the event that the course of chemotherapy treatment is suspended for more than 3 weeks, such a patient will be excluded from the study. If a critical adverse event occurs during a course of treatment, the dose of docetaxel can be reduced by 20% in the next course of treatment. Docetaxel dose reduction is allowed only 1 time. Dose reduction for plinabulin or pegfilgrastim is not allowed.
[0134] В случае если после введения плинабулина или плацебо наблюдается повышение систолического артериального давления до >160 мм рт.ст., до введения каждой последующей дозы следует перорально вводить 10 мг амлодипина или эквивалентного блокатора кальциевых каналов. Повышение систолического артериального давления выше 200 мм рт.ст. следует контролировать с помощью нитропруссида или аналогичной схемы лечения, известной в практике стационара. В случае если артериальная гипертензия успешно поддается контролю, пациент может продолжить участие в исследовании по усмотрению исследователя.[0134] In the event that an increase in systolic blood pressure to >160 mm Hg is observed after the administration of plinabulin or placebo, 10 mg of amlodipine or an equivalent calcium channel blocker should be administered orally before each subsequent dose. An increase in systolic blood pressure above 200 mm Hg. should be controlled with nitroprusside or a similar regimen known in hospital practice. If hypertension is successfully controlled, the patient may continue to participate in the study at the discretion of the investigator.
[0135] Для оценки продолжительности тяжелой формы нейтропении (DSN) в курсе лечения 1 у пациентов, получающих лечение доцетакселом (75 мг/м2) + плинабулином (5,10 или 20 мг/м2) или доцетакселом (75 мг/м2) + пэгфилграстимом (6 мг) с соответствующими плацебо, оценивали исходный уровень числа нейтрофилов; предварительная доза во время курса лечения 1, день 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15.[0135] To assess the duration of severe neutropenia (DSN) in treatment 1 in patients treated with docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (5.10 or 20 mg/m 2 ) or docetaxel (75 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6 mg) with matching placebo, assessed baseline neutrophil count; pre-dose during treatment 1,
[0136] Для оценки безопасности фармакодинамических параметров, артериальное давление измеряют в полунепрерывном режиме с 15-минутными интервалами, начиная с введения предварительной дозы на 15 минуте, и с продолжительностью 6 часов после начала инфузии плинабулина или плацебо.[0136] To assess the safety of pharmacodynamic parameters, blood pressure is measured in semi-continuous mode at 15-minute intervals, starting with a pre-dose at 15 minutes, and with a duration of 6 hours after the start of plinabulin or placebo infusion.
[0137] Также измеряют исходный уровень CD34+, день 2, 5, и 8 в курсе лечения 1 и день 1 в курсе лечения 2.[0137] Baseline CD34 + levels are also measured,
[0138] После завершения исследования фазы 2 можно также провести PK/PD-анализ, применяя РК-параметры плинабулина и доцетаксела и PD-параметры артериального давления и DSN у всех пациентов, получающих плинабулин или доцетаксел. В таком анализе можно определить рекомендуемую дозу для исследования фазы 3 (RP3D) плинабулина.[0138] After completion of the
[0139] Кроме того, для оценки продолжительности тяжелой формы нейтропении (DSN) в курсе лечения 1 у пациентов, получающих лечение доцетакселом (75 мг/м2) + плинабулином (5,10 или 20 мг/м2) или доцетакселом (75 мг/м2) + пэгфилграстимом (6 мг) с соответствующими плацебо, можно применять тест Джонкхира-Терпстры для упорядоченных альтернатив (Hollander, Wolfe, и Chicken 2013). При помощи этой статистической процедуры можно исследовать нулевую гипотезу равенства между группами лечения (μj's,j=1, 2, 3, 4)[0139] In addition, to assess the duration of severe neutropenia (DSN) in treatment 1 in patients treated with docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (5.10 or 20 mg/m 2 ) or docetaxel (75 mg /m 2 ) + pegfilgrastim (6 mg) with matching placebo, the Jonkheer-Terpstra test can be used for ordered alternatives (Hollander, Wolfe, and Chicken 2013). Using this statistical procedure, the null hypothesis of equality between treatment groups can be explored (μ j 's,j=1, 2, 3, 4)
Н0:μ1=μ2=μ3=μ4H 0 :μ1=μ2=μ3=μ4
против альтернативы с указанным порядкомversus an alternative with a specified order
H1:μ1≥μ2≥μ3≥μ4,H1:μ1≥μ2≥μ3≥μ4,
[0140] где по меньшей мере одно из указанных неравенств является строгим неравенством. Средние значения показателей имеют следующую интерпретацию: 1 = доцетаксел (75 мг/м2) + пэгфилграстим (6 мг), 2 = доцетаксел (75 мг/м2) + плинабулин (5 мг/м2), 3 = доцетаксел (75 мг/м2) + плинабулин (10 мг/м2), и 4 = доцетаксел (75 мг/м2) + плинабулин (20 мг/м2).[0140] where at least one of these inequalities is a strict inequality. The average values of the indicators have the following interpretation: 1 = docetaxel (75 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6 mg), 2 = docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (5 mg/m 2 ), 3 = docetaxel (75 mg /m 2 ) + plinabulin (10 mg/m 2 ), and 4 = docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (20 mg/m 2 ).
[0141] В данном исследовании пациенты получают вплоть до 4 курсов лечения исследуемым лекарственным средством, курс лечения составляет 21 день; после этого пациенты могут продолжать получать доцетаксел и пэгфилграстим. После завершения 4 курсов лечения, пациенту назначат визит последующего наблюдения для оценки безопасности через 30 дней (±7 дней) после завершения визита во время лечения.[0141] In this study, patients receive up to 4 courses of treatment with study drug, the course of treatment is 21 days; thereafter, patients may continue to receive docetaxel and pegfilgrastim. After completion of 4 courses of treatment, the patient will be assigned a follow-up visit for safety assessment 30 days (±7 days) after the completion of the visit during treatment.
[0142] Проведение вплоть до 4 курсов лечения исследуемым лекарственным средством в этом исследовании будет продолжаться до тех пор, пока не произойдет одно из следующих событий: дозолимитирующая токсичность, как это определено в инструкции по применению доцетаксела; необходимость в уменьшении дозы, запрещенной к применению по протоколу, или приостановка лечения более чем на 21 день; начало применения запрещенного по протоколу сопутствующего лекарственного средства или применение химио/биотерапии без протокола для лечения заболевания у пациента; развитие AE/SAE, болезни или состояния, которое может помешать участию пациента или потребовать прекращение лечения; мнение исследователя.[0142] Up to 4 courses of treatment with investigational drug in this study will continue until one of the following events occurs: dose-limiting toxicity, as defined in the docetaxel package leaflet; the need to reduce the dose prohibited for use according to the protocol, or the suspension of treatment for more than 21 days; initiation of a protocol-prohibited concomitant drug or use of chemotherapy/biotherapy without a protocol to treat a disease in a patient; the development of AE/SAE, a disease or condition that may interfere with patient participation or require discontinuation of treatment; researcher's opinion.
[0143] Пациентам можно проводить предварительное лечение кортикостероидами для перорального введения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в день (например, 8 мг два раза в день) в течение 3 дней, начиная с 1 дня до введения доцетаксела для снижения частоты возникновения и тяжести задержки жидкости в организме, а также тяжести реакций гиперчувствительности.[0143] Patients may be pre-treated with oral corticosteroids such as dexamethasone at 16 mg per day (e.g., 8 mg twice daily) for 3 days, beginning day 1 prior to docetaxel administration to reduce incidence and severity fluid retention in the body; and the severity of hypersensitivity reactions.
[0144] Применение кортикостероидов (за исключением описанных случаев назначенного предварительного лечения) и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID) может быть запрещено за исключением случаев лечения АЕ и в качестве назначенного предварительного лечения.[0144] The use of corticosteroids (with the exception of prescribed pre-treatment cases described) and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) may be prohibited except for the treatment of AE and as prescribed pre-treatment.
[0145] Применение сильнодействующих CYP3A4-ингибиторов в качестве сопутствующих лекарственных средств может быть запрещено, поскольку воздействие доцетаксела увеличивается примерно в 2 раза при применении сильнодействующих CYP3A4-ингибиторов.[0145] The use of potent CYP3A4 inhibitors as concomitant medications may be prohibited because exposure to docetaxel is increased approximately 2-fold with potent CYP3A4 inhibitors.
[0146] Ни одно из противорвотных средств для назначенного предварительного лечения не следует вводить на регулярной основе для любой схемы лечения. Следует максимально воздержаться от введения противорвотных средств на начальном этапе, до введения дозы и после введения дозы в день 1 до завершения трехкратной регистрации ЭКГ в день 1 курса лечения 1 в исследовании фазы 2. Ондансетрон и другие ингибиторы 5НТЗ запрещены к приему до того момента времени, когда будет завершена трехкратная регистрация ЭКГ по причине того, что они могут препятствовать исследованию QTc. После завершения трехкратной регистрации ЭКГ в день 1 курса лечения 1, в случае необходимости можно назначать противорвотные средства. В случае если противорвотные средства необходимы в день 1 курса лечения 1, то следует назначить палоносетрон, и в случае его отсутствия можно назначать гранисетрон. Следует фиксировать применение противорвотных средств.[0146] None of the pre-treatment antiemetics should be administered on a regular basis for any treatment regimen. Antiemetics should be avoided as much as possible initially, pre-dose, and post-dose on Day 1 until completion of the triple ECG on Day 1 of Treatment 1 in the
[0147] Пациенты с FN должны получать антибиотики на основе стандарта лечения. Настоятельно не рекомендуется применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в качестве варианта лечения FN при госпитализации, поскольку Г-КСФ не является одобренным препаратом для лечения FN и вероятно может быть не эффективен. Однако, в случае, если для лечения FN предполагается применение Г-КСФ, исследователь должен связаться с медицинским наблюдателем перед его применением. Применение Г-КСФ может привести к тому, что пациент будет демаскирован и исключен из исследования. FN определяют по единичному показанию температуры тела ≥ 38,3°С при ее пероральном измерении или ≥ 38,0°С в течение 1 часа; нейтропения <500 нейтрофилов/мкл или <1000 нейтрофилов/мкл и прогнозируемое снижение до ≤500/нейтрофилов/мкл в течение следующих 48 часов (руководящие принципы NCCN).[0147] Patients with FN should receive antibiotics based on standard of care. The use of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) as a treatment option for FN during hospitalization is strongly discouraged because G-CSF is not an approved treatment for FN and may not be effective. However, if G-CSF is to be used for the treatment of FN, the investigator should contact the medical supervisor before using it. The use of G-CSF may result in the patient being unmasked and withdrawn from the study. FN is determined by a single reading of body temperature ≥ 38.3°C when measured orally or ≥ 38.0°C for 1 hour; neutropenia <500 neutrophils/μL or <1000 neutrophils/μL and predicted decline to ≤500/neutrophils/μL over the next 48 hours (NCCN guidelines).
[0148] У всех пациентов были взяты образцы инфузии плинабулином в день 1.[0148] Plinabulin infusion samples were taken from all patients on Day 1.
[0149] У всех пациентов были взяты образцы доцетаксела в день 1.[0149] All patients had docetaxel samples taken on Day 1.
[0150] Все оценки безопасности, применяемые в этом исследовании, являются стандартными, т.е. широко применяемыми и общепризнанными как надежные, точные и соответствующие как в клинической практике, так и в частности у больных раком. Анкеты для оценки боли в костях и связанные со здоровьем анкеты оценки качества жизни, определяемые с помощью EORTC QLQ С30 и EQ-5D-5L, утверждены для применения в этой группе населения.[0150] All safety assessments used in this study are standard, ie. widely used and generally recognized as reliable, accurate and appropriate both in clinical practice and in particular in cancer patients. The bone pain and health-related quality of life questionnaires, as measured by the EORTC QLQ C30 and EQ-5D-5L, are approved for use in this population.
Пример 2Example 2
[0151] Исследование фазы 3 проводят с применением RP3D, определенной в исследовании фазы 2. Примерно 170 пациентов с одним из следующих диагнозов могут принять участие в исследовании: рак груди на поздней стадии или метастатический рак груди, для которых ≥ 1, но < 5 предыдущих линий химиотерапии оказались безуспешными; метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) или НМРЛ на поздней стадии после безуспешной терапии платиной; или гормонорефрактерный (андроген-независимый) метастатический рак предстательной железы (HRPC). В данном исследовании применяли RP3D, полученную в Примере 1. Примерно 130 пациентов включены в исследование фазы 3. Каждый удовлетворяющий включениям в исследование пациент был распределен в соответствии со его диагнозом (метастатический рак груди, НМРЛ или HRPC, или рак груди, НМРЛ или HRPC на поздней стадии). Пациентов случайным образом распределяют с равной вероятностью (соотношение 1:1) или 65:65 с распределением по группам лечения следующим образом и назначением в них следующих процедур:[0151] A Phase 3 study is conducted using RP3D as defined in the
Группа лечения 1: Доцетаксел (75 мг/м2) + пэгфилграстим (6 мг) + плацебо, соответствующее плинабулинуTreatment group 1: Docetaxel (75 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6 mg) + placebo matching plinabulin
Группа лечения 2: Доцетаксел (75 мг/м2) + плинабулин (RP3D из Эксперимента 2) + плацебо, соответствующее пэгфилграстимуTreatment group 2: Docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (RP3D from Experiment 2) + placebo matching pegfilgrastim
[0152] Данные по всем пациентам, получающим RP3D, полученную в Примере 1, объединяют для оценки первичных и вторичных конечных точек исследования.[0152] Data for all patients receiving RP3D, obtained in Example 1, are combined to evaluate the primary and secondary endpoints of the study.
[0153] Курсы лечения 1-4 состоят из доцетаксела 75 мг/м2, вводимого путем внутривенной инфузии в день 1 в течение 60 минут каждый 21 день. В день 1 каждого курса лечения пациенты получают однократную дозу плинабулина или плацебо внутривенно в течение 30 минут (±5 минут) в двойном слепом режиме через 60 минут после введения дозы доцетаксела при помощи инфузии. В день 2 каждого из курсов лечения через ≥ 24 часов после завершения химиотерапии все пациенты получают однократную дозу пэгфилграстима (6 мг) или плацебо (подкожная инъекция) в двойном слепом режиме.[0153] Treatments 1-4 consist of docetaxel 75 mg/m 2 administered by intravenous infusion on day 1 for 60 minutes every 21 days. On day 1 of each course of treatment, patients receive a single dose of plinabulin or placebo intravenously over 30 minutes (±5 minutes) in a double-blind regime 60 minutes after docetaxel is administered by infusion. On
[0154] В случае если курс лечения химиотерапией приостановлен более чем на 3 недели, такого пациента исключат из исследования. В случае если во время курса лечения происходит критическое нежелательное явление, дозу доцетаксела можно уменьшить на 20% в следующем курсе лечения. Допускается уменьшение дозы доцетаксела только 1 раз. Не допускается снижение дозы для плинабулина или пэгфилграстима.[0154] In the event that the course of chemotherapy treatment is suspended for more than 3 weeks, such a patient will be excluded from the study. If a critical adverse event occurs during a course of treatment, the dose of docetaxel can be reduced by 20% in the next course of treatment. Docetaxel dose reduction is allowed only 1 time. Dose reduction for plinabulin or pegfilgrastim is not allowed.
[0155] В случае если после введения плинабулина или плацебо наблюдается повышение систолического артериального давления до >160 мм рт.ст., до введения каждой последующей дозы следует назначить перорально 10 мг амлодипина или эквивалентного блокатора кальциевых каналов. Повышение систолического артериального давления выше 200 мм рт.ст. следует контролировать с помощью нитропруссида или аналогичной схемы лечения, известной в практике стационара. В случае если артериальная гипертензия успешно поддается контролю, пациент может продолжить участие в исследовании по усмотрению исследователя.[0155] In the event that an increase in systolic blood pressure to >160 mm Hg is observed after the administration of plinabulin or placebo, 10 mg of amlodipine or an equivalent calcium channel blocker should be administered orally before each subsequent dose. An increase in systolic blood pressure above 200 mm Hg. should be controlled with nitroprusside or a similar regimen known in hospital practice. If hypertension is successfully controlled, the patient may continue to participate in the study at the discretion of the investigator.
[0156] Всем пациентам, в том числе пациентам, которые были исключены из исследования на ранней стадии, назначают визит последующего наблюдения для оценки безопасности через 30 дней (±7 дней) после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства. Последующие визиты необходимы для мониторинга связанных с текущим лечением АЕ. Результаты лабораторных исследований (гематология и химия сыворотки) собираются через центральную лабораторию. Общий анализ мочи проводится только на начальном этапе. Количество CD34+ измеряют методом анализа сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS).[0156] All patients, including patients who were withdrawn from the study at an early stage, are assigned a follow-up visit to assess safety 30 days (±7 days) after the last dose of study drug. Follow-up visits are needed to monitor current treatment-related AEs. Laboratory results (hematology and serum chemistry) are collected through a central laboratory. A general urine test is carried out only at the initial stage. The number of CD34 + measured by the analysis of cell sorting with activated fluorescence (FACS).
[0157] Для сравнения продолжительности тяжелой формы нейтропении (DSN) в курсе лечения 1, у пациентов с раком груди на поздней стадии или метастатическим раком груди, для которых ≥ 1, но < 5 предыдущих линий химиотерапии оказались безуспешными; метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или НМРЛ на поздней стадии после безуспешной терапии платиной; или гормонорефрактерным (андроген-независимым) метастатическим раком предстательной железы, получавших лечение доцетакселом (75 мг/м2) + плинабулином (RP3D) в сравнении с доцетакселом (75 мг/м2) + пэгфилграстимом (6 мг), оценивали число нейтрофилов на начальном этапе; предварительная доза в течение курса лечения 1, день 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15.[0157] To compare the duration of severe neutropenia (DSN) in course of treatment 1, in patients with advanced breast cancer or metastatic breast cancer for whom ≥ 1 but < 5 previous lines of chemotherapy were unsuccessful; metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) or advanced NSCLC after unsuccessful platinum therapy; or hormone-refractory (androgen-independent) metastatic prostate cancer treated with docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (RP3D) versus docetaxel (75 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6 mg), the number of neutrophils was assessed at baseline. stage; pre-dose during treatment 1,
[0158] Для оценки различий в лечении доцетакселом (75 мг/м2) + плинабулином (RP3D) и доцетакселом (75 мг/м2) + пэгфилграстимом (6 мг) у пациентов с раком груди на поздней стадии или метастатическим раком груди, для которых ≥ 1, но < 5 предыдущих линий химиотерапии оказались безуспешными; метастатическим НМРЛ или НМРЛ на поздней стадии после безуспешной терапии платиной; или гормонорефрактерным (андроген-независимым) метастатическим раком предстательной железы, определяли следующие параметры:[0158] To assess differences in treatment between docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (RP3D) and docetaxel (75 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6 mg) in patients with advanced breast cancer or metastatic breast cancer, for ≥ 1 but < 5 previous lines of chemotherapy have failed; metastatic NSCLC or advanced NSCLC after unsuccessful platinum therapy; or hormone-refractory (androgen-independent) metastatic prostate cancer, the following parameters were determined:
1) Частота возникновения нейтропении 4 степени (абсолютное число нейтрофилов [ANC] <0,5×109/л) на день 8 и 15 в курсе лечения 1-41) Incidence of grade 4 neutropenia (absolute neutrophil count [ANC] <0.5×10 9 /l) on
2) Частота возникновения фебрильной нейтропении (FN) (ANC <0,5×109/л и температура тела ≥ 38,3°С) в курсе лечения 1-42) The incidence of febrile neutropenia (FN) (ANC <0.5×10 9 /l and body temperature ≥ 38.3°C) during treatment 1-4
3) Максимальное снижение уровня нейтрофилов в курсе лечения 13) The maximum decrease in the level of neutrophils in the course of treatment 1
4) Частота возникновения случаев зарегистрированной инфекции в курсе лечения 1-44) Incidence of reported infections during treatment 1-4
5) Частота возникновения и продолжительность случаев госпитализации по причине FN в курсе лечения 1-45) Incidence and duration of hospitalizations due to FN during treatment 1-4
6) Связанные со здоровьем оценки качества жизни (QoL)6) Health-related quality of life (QoL) assessments
7) Применение пэгфилграстима или филграстима в качестве средства лечения нейтропении7) Use of pegfilgrastim or filgrastim as a treatment for neutropenia
8) Частота случаев применения антибиотиков8) Frequency of antibiotic use
9) Частота случаев приостановки лечения, уменьшения дозы и/или отмены лечения доцетакселом9) Incidence of treatment interruption, dose reduction and/or discontinuation of docetaxel treatment
[0159] Для определения профиля безопасности лечения, измеряли следующие параметры:[0159] To determine the safety profile of the treatment, the following parameters were measured:
1) Частота случаев возникновения, наступления и тяжесть нежелательных явлений (АЕ)/серьезных нежелательных явлений (SAE).1) Incidence, occurrence and severity of adverse events (AE)/serious adverse events (SAE).
2) Частота случаев возникновения, наступления и тяжесть боли в костях.2) Incidence, occurrence and severity of bone pain.
3) Системная толерантность (физический осмотр и лабораторные оценки безопасности).3) Systemic tolerance (physical examination and laboratory safety assessments).
[0160] В случае если курс лечения химиотерапией приостановлен более чем на 3 недели, такого пациента исключат из исследования. В случае если во время курса лечения происходит критическое нежелательное явление, дозу доцетаксела можно уменьшить на 20% в следующем курсе лечения. Допускается уменьшение дозы доцетаксела только 1 раз. Не допускается снижение дозы для плинабулина или пэгфилграстима.[0160] In the event that the course of chemotherapy treatment is suspended for more than 3 weeks, such a patient will be excluded from the study. If a critical adverse event occurs during a course of treatment, the dose of docetaxel can be reduced by 20% in the next course of treatment. Docetaxel dose reduction is allowed only 1 time. Dose reduction for plinabulin or pegfilgrastim is not allowed.
[0161] В случае если после введения плинабулина или плацебо наблюдается повышение систолического артериального давления до >160 мм рт.ст., до введения каждой последующей дозы следует назначить перорально 10 мг амлодипина или эквивалентного блокатора кальциевых каналов. Повышение систолического артериального давления выше 200 мм рт.ст. следует контролировать с помощью нитропруссида или аналогичной схемы лечения, известной в практике стационара. В случае если артериальная гипертензия успешно поддается контролю, пациент может продолжить участие в исследовании по усмотрению исследователя.[0161] In the event that systolic blood pressure rises to >160 mm Hg after administration of plinabulin or placebo, 10 mg of amlodipine or an equivalent calcium channel blocker should be given orally prior to each subsequent dose. An increase in systolic blood pressure above 200 mm Hg. should be controlled with nitroprusside or a similar regimen known in hospital practice. If hypertension is successfully controlled, the patient may continue to participate in the study at the discretion of the investigator.
[0162] Пациентам можно проводить предварительное лечение кортикостероидами для перорального введения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в день (например, 8 мг два раза в день) в течение 3 дней, начиная с дня 1 до введения доцетаксела для снижения частоты случаев возникновения и тяжести задержки жидкости в организме, а также тяжести реакций гиперчувствительности (см. инструкцию по применению к таксотеру (Taxotere®)). Для гормонорефрактерного метастатического рака предстательной железы, в случае одновременного применения преднизона рекомендуемая схема назначенного предварительного лечения представляет собой следующую: дексаметазон перорально в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и за 1 час до инфузии доцетакселом.[0162] Patients may be pre-treated with oral corticosteroids such as dexamethasone at 16 mg per day (e.g., 8 mg twice daily) for 3 days from day 1 prior to docetaxel to reduce the incidence and the severity of fluid retention in the body, as well as the severity of hypersensitivity reactions (see the instructions for use for Taxotere (Taxotere®)). For hormone-refractory metastatic prostate cancer, in the case of simultaneous use of prednisone, the recommended pre-treatment regimen is as follows:
Пример 3Example 3
[0163] DSN достигают применением следующих способов (описаны ниже) получения данных по ANC, а показатели для нейтрофилов регистрируют на день 8/курс лечения 1 в исследовании фазы 2. Было показано, что измеренные на день 8 в исследовании фазы 2 Примера 1 показатели для нейтрофилов примерно совпадают с максимальным снижением уровня нейтрофилов после лечения доцетакселом. В исследовании можно предположить, что форма кривой зависимости восстановления числа нейтрофилов от времени у пациентов, получавших плинабулин, неотличима от формы кривой зависимости восстановления числа нейтрофилов от времени для филграстима и его биоаналогов.[0163] DSN is achieved using the following ANC data acquisition methods (described below), and neutrophil scores are recorded on
[0164] В исследовании с филграстимом и его биоаналогами, зависимость ANC от времени в курсе лечения 1 для набора данных по протоколу можно найти в исследовании, описанном в публикации Blackwell et al. Annals of Oncology 26: 1948-1953, 2015, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. Средние значения и стандартные отклонения ANC в течение 21-дневного периода наблюдения можно получить из указанной ссылки. Программу компьютерного моделирования можно применить для генерации случайных данных ANC, которые асимптотически имеют те же средние значения и стандартные отклонения для 21-дневного периода наблюдения, что и указанные в публикации. В результате моделирования также будут сгенерированы прогнозируемое количество дней с тяжелой формой нейтропении (т.е. DSN).[0164] In a study with filgrastim and its biosimilars, the dependence of ANC on time in treatment course 1 for protocol data set can be found in the study described in Blackwell et al. Annals of Oncology 26: 1948-1953, 2015, which is hereby incorporated by reference in its entirety. ANC means and standard deviations over the 21-day observation period can be obtained from the link provided. A computer simulation program can be used to generate random ANC data that asymptotically have the same means and standard deviations for the 21-day follow-up period as reported. The simulation will also generate a predicted number of days with severe neutropenia (i.e. DSN).
[0165] Для расчета линейного отношения между моделируемым максимальным снижением уровня нейтрофилов и DSN можно применить регрессию Деминга. Ранговую корреляцию между моделируемым максимальным снижением уровня нейтрофилов и DSN можно применить для расчета DSN с применением плинабулина (+доцетаксела) и только доцетаксела. В этом исследовании число нейтрофилов регистрируют в день 8, что примерно совпадает со временем, когда происходит максимальное снижение уровня нейтрофилов после введения доцетаксела. Наблюдаемые параметры для нейтрофилов (максимальное снижение уровня нейтрофилов) в день 8 вычисляют в линейном соотношении (регрессия Деминга), упомянутом выше, для вычисления DSN для каждого пациента. Применяя эти способы, рассчитанное среднее значение DSN составляет 0,065 дней для группы лечения плинабулином + доцетакселом и 1,076 дня для лечения только доцетакселом. Основываясь на данных по филграстиму для пациентов, получающих доцетаксел (Alexopoulos К et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 1999, 43: 257-262), предполагается, что нейтропения 4 степени в курсе лечения 1 будет встречаться в 2 раза чаще при лечении Г-КСФ + доцетакселом в сравнении с плинабулином + доцетакселом, в результате чего предполагаемая средняя DSN составляет 0,13 дня для комбинации Г-КСФ + доцетаксел.[0165] Deming regression can be applied to calculate a linear relationship between the simulated maximum reduction in neutrophils and DSN. Rank correlation between simulated maximum neutrophil decline and DSN can be used to calculate DSN using plinabulin (+docetaxel) and docetaxel alone. In this study, the number of neutrophils is recorded on
[0166] В указанном исследовании можно использовать разницу (группа лечения 2 минус группа лечения 1) в 0,65 дня (предел не меньшей эффективности) для DSN в курсе лечения 1 как наибольшую приемлемую разницу между плинабулином и пэгфилграстимом. В исследовании по типу «не меньше» можно оценить нулевую гипотезу Но: истинная разница (группа лечения 2 минус группа лечения 1) ≥ 0,65 против альтернативной гипотезы H1: истинная разница (группа лечения 2 минус группа лечения 1) < 0,65. Плинабулин можно рассматривать как не уступающий пэгфилграстиму препарат в случае, если в курсе лечения 1 верхний предел двухстороннего 95% доверительного интервала для истинной разницы при средней продолжительности нейтропении 4 степени составляет < 0,65 дня. Размер выборки пациентов основан на представлениях о размере выборки, как это указано ниже.[0166] In this study, a difference (
[0167] Данные свидетельствуют о том, что существует корреляция между значениями FN и DSN. Сообщается, что частота случаев возникновения FN при монотерапии доцетакселом (100 мг/м2) + Г-КСФ составляет 1% в курсе лечения 1. Частота случаев возникновения FN в курсе лечения 1 доцетакселом в комбинации с доксорубицином и Г-КСФ составляет ~ 3%, что означает DSN в один день в соответствии с Holmes Fa, et al.; J. Clin. Oncol. 2002; 20:727-731. На основании этих данных предполагается, что среднее значение DSN для монотерапии доцетакселом + Г-КСФ будет составлять примерно 1 день.[0167] The data indicate that there is a correlation between FN and DSN values. The incidence of FN with docetaxel monotherapy (100 mg/m 2 ) + G-CSF is reported to be 1% in treatment 1. The incidence of FN in treatment 1 with docetaxel in combination with doxorubicin and G-CSF is ~3%. , which means DSN in one day according to Holmes Fa, et al.; J.Clin. oncol. 2002; 20:727-731. Based on these data, the median DSN for docetaxel + G-CSF monotherapy is expected to be approximately 1 day.
[0168] Частота возникновения случаев FN при монотерапии доцетакселом (без Г-КСФ) равна 11% в курсе лечения 1 (17% во всех курсах лечения) при дозе доцетаксела в 100 мг/м2 и 19,8% во всех курсах лечения при более низкой дозе доцетаксела в 60 мг/м2. Процент FN составляет примерно 12,7% при дозе доцетаксела в 75 мг/м2. На основании этого диапазона для FN и установленной связи между FN и DSN, предполагается, что при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м2 без Г-КСФ среднее значение DSN оценивается в 4-5 дней.[0168] The incidence of FN with docetaxel monotherapy (without G-CSF) is 11% in treatment 1 (17% in all treatments) at a docetaxel dose of 100 mg/m 2 and 19.8% in all treatments at a lower dose of docetaxel at 60 mg/m 2 . The FN percentage is approximately 12.7% at a docetaxel dose of 75 mg/m 2 . Based on this range for FN and the established relationship between FN and DSN, it is assumed that with docetaxel 75 mg/m 2 monotherapy without G-CSF, a mean DSN value is estimated at 4-5 days.
[0169] Предел можно выбрать на основе данных о том, что химиотерапия таксотером/адриамицином/циклофосфамидом (ТАС) может привести к получению среднего значения DSN в 7 дней у пациентов с раком груди, не получающих лечение Г-КСФ, в то время как лечение Г-КСФ приводит к уменьшению среднего значения DSN для этого вида химиотерапии до 1,4 дня (95% ДИ: 1,07-1,69), как это показано в исследовании для пэгфилграстима. На основании этих данных определяют предел не меньшей эффективности как равный 1 дню.[0169] The limit can be selected based on the data that Taxotere/Adriamycin/Cyclophosphamide (TAC) chemotherapy can result in a mean DSN of 7 days in breast cancer patients not receiving G-CSF treatment while treatment G-CSF resulted in a reduction in the mean DSN for this type of chemotherapy to 1.4 days (95% CI: 1.07-1.69), as shown in the study for pegfilgrastim. Based on these data, the limit of non-inferiority is determined to be equal to 1 day.
[0170] На основании данных и расчетов предел не меньшей эффективности в 0,65 дня был бы приемлемым и соответствовал бы примерно среднему значению в 4,5 дня для DSN при соотношении от 1 до 7 дней для DSN в краткой инструкции для препарата Зарксио (Zarxio®). Предел не меньшей эффективности в 0,65 дня также может быть оправданным, поскольку разница в 0,65 дня не представляется клинически значимой.[0170] Based on the data and calculations, a non-inferiority limit of 0.65 days would be acceptable and would correspond approximately to the mean of 4.5 days for DSN, with a ratio of 1 to 7 days for DSN in the Zarxio ®). A non-inferiority limit of 0.65 days may also be justified, as a difference of 0.65 days does not appear to be clinically significant.
[0171] Первичную конечную точку можно проанализировать с применением точного t-критерия. Для конечных точек, отличных от нейтропении 4 степени, анализы могут основываться на общепринятых способах (т.е. при условии асимптотической нормальности) для расчета 95% доверительных интервалов (ДИ) и проверки гипотез. Максимальное уменьшение ANC, вторичную конечную точку, можно проанализировать с применением критерия суммы рангов Уилкоксона. Непрерывные переменные и количественные соотношения можно проанализировать с применением точных t-критериев. Качественные данные можно проанализировать с применением непараметрических статистических способов.[0171] The primary endpoint can be analyzed using an exact t-test. For endpoints other than grade 4 neutropenia, analyzes can be based on conventional methods (ie, assuming asymptotic normality) to calculate 95% confidence intervals (CI) and test hypotheses. The maximum reduction in ANC, a secondary endpoint, can be analyzed using the Wilcoxon rank sum test. Continuous variables and proportions can be analyzed using exact t-tests. Qualitative data can be analyzed using non-parametric statistical methods.
[0172] Для поискового анализа непрерывные переменные и количественные соотношения будут проанализированы с применением точных t-критериев. Качественные данные будут проанализированы с применением непараметрических статистических способов.[0172] For exploratory analysis, continuous variables and proportions will be analyzed using exact t-tests. Qualitative data will be analyzed using non-parametric statistical methods.
[0173] Для анализа безопасности непрерывные переменные и количественные соотношения будут проанализированы с применением точных t-критериев. Качественные данные будут проанализированы с применением непараметрических статистических способов.[0173] For safety analysis, continuous variables and quantitative relationships will be analyzed using exact t-tests. Qualitative data will be analyzed using non-parametric statistical methods.
Пример 4Example 4
[0174] Было проведено рандомизированное, двойное слепое исследование для оценки продолжительности тяжелой формы нейтропении с применением плинабулина по сравнению с пэгфилграстимом у пациентов с солидными опухолями, получающими миелосупрессивную химиотерапию доцетакселом. Пациенты были случайным образом распределены по следующим группам (с соответствующими размерами выборки): группа лечения 1: доцетаксел (75 мг/м2) + пэгфилграстим (6 мг) (n=14); группа лечения 2: доцетаксел (75 мг/м2) + плинабулин (20 мг/м2) (n=14); группа лечения 3: доцетаксел (75 мг/м2) + плинабулин (10 мг/м2) (n=14); и группа лечения 4: доцетаксел (75 мг/м2) + плинабулин (5 мг/м2) (n=13). Результаты исследования показаны на Фигуре 1 и Таблице 4.[0174] A randomized, double-blind study was conducted to evaluate the duration of severe neutropenia with plinabulin versus pegfilgrastim in patients with solid tumors receiving myelosuppressive chemotherapy with docetaxel. Patients were randomly assigned to the following groups (with appropriate sample sizes): treatment group 1: docetaxel (75 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6 mg) (n=14); treatment group 2: docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (20 mg/m 2 ) (n=14); treatment group 3: docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (10 mg/m 2 ) (n=14); and treatment group 4: docetaxel (75 mg/m 2 ) + plinabulin (5 mg/m 2 ) (n=13). The results of the study are shown in Figure 1 and Table 4.
[0175] Как показано на Фиг. 1, число нейтрофилов в группе пэгфилграстима сначала увеличилось, а затем оно начало падать через 10 дней, в то время как число нейтрофилов в группах плинабулина снова начало расти на день 10. Результаты показали, что плинабулин был эффективен при лечении нейтропении, индуцированной химиотерапевтическим агентом. Плинабулин и пэгфилграстим имели различный профиль снижения нейтропении, и время максимального уменьшения уровня нейтрофилов был разным для плинабулина и пэгфилграстима, что свидетельствует о том, что можно применять комбинацию этих двух лекарственных средств для постоянного поддержания уровня нейтрофилов. Результаты также свидетельствуют о том, что количество лекарственного препарата на основе Г-КСФ или плинабулина, необходимое для лечения нейтропении, можно уменьшить вследствие дополнительного действия такой комбинации.[0175] As shown in FIG. 1, the number of neutrophils in the pegfilgrastim group first increased, and then it began to fall after 10 days, while the number of neutrophils in the plinabulin groups began to increase again on
Пример 5Example 5
[0176] Было проведено многоцентровое, рандомизированное исследование части фазы 2 и фазы 3. Исследование части фазы 2 является рандомизированным и открытым. Выбор дозы плинабулина RP3D основан на беспристрастных измерениях, полученных из оценок РК и PD, причем на эти оценки не влияет дизайн исследования в открытом режиме. Решение о завершении исследования части фазы 2 как открытого исследования было принято для того, чтобы снизить сложность проведения исследования и оценить через применение QoL введение плинабулина в тот же день (то есть в день химиотерапии) по сравнению с введением Г-КСФ на следующий день. Исследование части фазы 3 представляет собой двойное слепое исследование. По оценкам, всего 180 пациентов с раком груди могут быть включены в исследования части фазы 2 и фазы 3. Пациентов распределяли по регионам (Китай и Япония против остального мира).[0176] A multicenter,
[0177] Пациенты получают вплоть до 4 курсов лечения химиотерапией на основе доцетаксела/доксорубицина/циклофосфамида каждые три недели (21 день). В день 1 курса лечения 1 все пациенты получают доцетаксел (75 мг/м2), доксорубицин (50 мг/м2) и циклофосфамид (500 мг/м2) - таксотер, адриамицин и циклофосфамид (ТАС).[0177] Patients receive up to 4 docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide-based chemotherapy treatments every three weeks (21 days). On day 1 of treatment 1, all patients receive docetaxel (75 mg/m 2 ), doxorubicin (50 mg/m 2 ) and cyclophosphamide (500 mg/m 2 ) - taxotere, adriamycin and cyclophosphamide (TAC).
[0178] В течение курсов лечения 2-4 компонент доксорубицина можно исключить по усмотрению исследователя, т.е. вместо ТАС можно вводить ТС.[0178] During courses of treatment, doxorubicin components 2-4 may be omitted at the discretion of the investigator, ie. instead of TAS, you can enter TC.
[0179] Пригодность всех пациентов к участию в исследовании определяют в течение 28-дневного периода отбора.[0179] The eligibility of all patients to participate in the study is determined within a 28-day selection period.
[0180] Поскольку плинабулин продемонстрировал эффективность в отношении индуцированной доцетакселом нейтропении у людей, и поскольку положительные эффекты плинабулина также были продемонстрированы в неклинических исследованиях с двумя другими компонентами схемы лечения ТАС, ожидается, что плинабулин улучшит индуцированную ТАС нейтропению. По этой причине дизайн исследования части фазы 2 является параллельным (т.е. лечение назначают отдельным группам пациентов).[0180] Since plinabulin has been shown to be effective against docetaxel-induced neutropenia in humans, and since positive effects of plinabulin have also been demonstrated in non-clinical studies with the other two components of the TAS regimen, plinabulin is expected to improve TAS-induced neutropenia. For this reason, the design of the
[0181] Исследование фазы 2 (в открытом режиме): в исследование фазы 2 было включено примерно 60 пациентов с раком груди. Пациентов случайным образом распределяли в одну из групп лечения с примерно 20 пациентами в группе лечения 1 и 15 пациентами в остальных группах лечения 2-4, причем группы лечения распределены следующим образом и в них назначены следующие процедуры: группа лечения 1: ТАС + пэгфилграстим (6,0 мг); группа лечения 2: ТАС + плинабулин (10 мг/м2); группа лечения 3: ТАС + плинабулин (20 мг/м2); группа лечения 4: ТАС + плинабулин (30 мг/м2). Ниже в Таблице 5 показана схема лечения для различных групп.[0181]
[0182] Кроме того, в исследование было включено примерно 30 пациентов с раком груди: после того, как примерно 18 пациентов были рандомизированы для получения ТАС (или ТС в течение курсов лечения 2-4) + монотерапии плинабулином в каждой группе лечения 2, 3 и 4, примерно 10 дополнительных пациентов были включены в группу лечения для получения того же количества ТАС (или ТС в течение курсов лечения 2-4) и плинабулина + пэгфилграстима (6,0 мг). Пациенты случайным образом были распределены в одну из следующих групп лечения.[0182] In addition, approximately 30 patients with breast cancer were included in the study: after approximately 18 patients were randomized to receive TAC (or TC for treatment courses 2-4) + plinabulin monotherapy in each
[0183] ТАС + плинабулин (10 мг/м2) + пэгфилграстим (6,0 мг)[0183] TAC + plinabulin (10 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6.0 mg)
[0184] ТАС + плинабулин (20 мг/м2) + пэгфилграстим (6,0 мг)[0184] TAC + plinabulin (20 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6.0 mg)
[0185] ТАС + плинабулин (30 мг/м2) + пэгфилграстим (6,0 мг)[0185] TAC + plinabulin (30 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6.0 mg)
[0186] Пациенты при оценке безопасности исследования придерживаются одной и той же схемы лечения, что и пациенты, получающие ТАС и монотерапию плинабулином в группеахлечения 2, 3 и 4.[0186] Patients in the safety assessment of the study adhere to the same treatment regimen as patients receiving TAS and plinabulin monotherapy in
[0187] Исследование можно временно закрыть для включения в него новых пациентов в случае, когда в общей сумме 60 пациентов были включены и завершили по меньшей мере курс лечения 1 в каждой из групп лечения в исследовании фазы 2. После того, как исследование временно закрывают для включения в него новых пациентов в исследовании фазы 2, проводят PK/PD-анализ для определения RP3D. PK/PD-анализ проводит независимая сторона в то время, когда 60 пациентов в исследовании фазы 2 завершили по меньшей мере курс лечения 1.[0187] A study may be temporarily closed to enroll new patients when a total of 60 patients were enrolled and completed at least 1 treatment in each of the treatment arms in the
[0188] В исследовании фазы 2 (в открытом режиме), курсы лечения 1-4 состоят из в/в введения ТАС (или ТС для курсов лечения 2-4) в день 1 каждые 21 день. Пациенты в группах лечения 2 и 3 получают однократную дозу плинабулина в течение 30 минут (±5 минут) через 30 минут после окончания инфузии ТАС (или ТС в течение курсов лечения 2-4) в день 1. В день 2 каждого курса лечения (≥24 часа после завершения химиотерапии) пациенты в группе лечения 1 получают однократную дозу пэгфилграстима (6,0 мг) (подкожная инъекция) при лечении в открытом режиме.[0188] In the
[0189] Для исследовательских целей PK/PD, в следующие группы лечения было добавлено примерно 10 пациентов на группу лечения: ТАС + плинабулин (10 мг/м2) + пэгфилграстим (6,0 мг); ТАС + плинабулин (20 мг/м2) + пэгфилграстим (6,0 мг); ТАС + плинабулин (30 мг/м2) + пэгфилграстим (6,0 мг).[0189] For PK/PD research purposes, approximately 10 patients per treatment group were added to the following treatment groups: TAC + plinabulin (10 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6.0 mg); TAS + plinabulin (20 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6.0 mg); TAS + plinabulin (30 mg/m 2 ) + pegfilgrastim (6.0 mg).
[0190] Исследование фазы 3 (в двойном слепом режиме): исследование фазы 3 не начинают до тех пор, пока не будет определена RP3D на основе PK/PD-анализа исследования фазы 2, как это упомянуто выше; RP3D является единственной дозой плинабулина, вводимой в исследовании фазы 3.[0190] Phase 3 study (double-blind): The phase 3 study is not started until RP3D is determined based on the PK/PD analysis of the
[0191] В исследование фазы 3 было включено примерно 120 пациентов с раком груди. Пациентов случайным образом распределяли в одну из групп лечения, примерно 60 пациентов на каждую из групп лечения, причем группы лечения распределены следующим образом и в них назначены следующие процедуры: группа лечения 1: ТАС + пэгфилграстим (6,0 мг) + плацебо, соответствующее плинабулину; группа лечения 2: ТАС + плинабулин (RP3D) + плацебо, соответствующее пэгфилграстиму.[0191] Approximately 120 breast cancer patients were included in the Phase 3 study. Patients were randomly assigned to one of the treatment groups, approximately 60 patients per treatment group, with the treatment groups distributed as follows and assigned to the following treatments: treatment group 1: TAC + pegfilgrastim (6.0 mg) + placebo corresponding to plinabulin ; treatment group 2: TAC + plinabulin (RP3D) + placebo corresponding to pegfilgrastim.
[0192] В исследовании фазы 3 (двойное слепое лечение), курсы лечения 1-4 состоят из в/в введения ТАС (или ТС в течение курсов лечения 2-4) в день 1 каждые 21 день. Пациенты получают однократную дозу плинабулина или плацебо в/в в течение 30 минут (±5 минут) в двойном слепом режиме через 30 минут после завершения инфузии ТАС (или ТС в течение курсов лечения 2-4). В день 2 каждого курса лечения (≥24 часов после завершения химиотерапии) все пациенты получают однократную дозу пэгфилграстима (6,0 мг) или плацебо (подкожная инъекция) в двойном слепом режиме.[0192] In the phase 3 study (double-blind treatment), treatments 1-4 consist of IV administration of TAC (or TC during treatments 2-4) on day 1 every 21 days. Patients receive a single dose of plinabulin or placebo IV over 30 minutes (±5 minutes) in a double-blind mode 30 minutes after completion of the TAC infusion (or TC for treatment courses 2-4). On
[0193] Плинабулин или соответствующее плацебо: плинабулин вводят в дозе 10, 20 или 30 мг/м2. Для исследования фазы 3 соответствующее плацебо вводят в эквивалентном объеме.[0193] Plinabulin or matching placebo: Plinabulin is administered at a dose of 10, 20, or 30 mg/m 2 . For the phase 3 study, the corresponding placebo is administered in an equivalent volume.
[0194] Пэгфилграстим или соответствующее плацебо: пэгфилграстим вводят в дозе 6 мг через шприц с однократной дозой. Для исследования фазы 3 соответствующее плацебо вводят в эквивалентном объеме.[0194] Pegfilgrastim or matching placebo: pegfilgrastim is administered at a dose of 6 mg via a single dose syringe. For the phase 3 study, the corresponding placebo is administered in an equivalent volume.
[0195] Рекомендованная доза пэгфилграстима представляет собой однократную подкожную инъекцию в 6,0 мг, вводимую один раз на курс лечения химиотерапией у взрослых. Пэгфилграстим не вводят между 14 днями до и 24 часами после проведения цитотоксической химиотерапии.[0195] The recommended dose of pegfilgrastim is a single subcutaneous injection of 6.0 mg administered once per course of chemotherapy treatment in adults. Pegfilgrastim is not administered between 14 days before and 24 hours after cytotoxic chemotherapy.
[0196] Доцетаксел: доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2. Введение следует проводить в виде 1-часовой в/в инфузии согласно протоколу стационара в дозе, установленной этим протоколом клинического исследования (75 мг/м2). Дексаметазон (дозу в 16 мг в день вводят по 8 мг два раза в день или в соответствии со стандартом учреждения) вводят в день до, в день 1, и на следующий день после инфузии доцетакселом (день 2).[0196] Docetaxel: Docetaxel is administered at a dose of 75 mg/m 2 . The introduction should be carried out in the form of a 1-hour IV infusion according to the protocol of the hospital at the dose established by this protocol of the clinical study (75 mg/m 2 ). Dexamethasone (16 mg daily dose administered at 8 mg twice daily or as recommended by the institution) is administered the day before, on Day 1, and the day after the docetaxel infusion (Day 2).
[0197] Доксорубицин: доксорубицин вводят в дозе 50 мг/м2. Доксорубицин потенциально кардиотоксичен. Риск кардиотоксичности доксорубицина увеличивается с накоплением пожизненной дозы доксорубицина. При дозе и схеме лечения доксорубицином в этом исследовании пациенты получают суммарную дозу доксорубицина в 240 мг/м2 площади поверхности тела, ниже порога возникновения симптоматической сердечной дисфункции. Пациентов следует отслеживать на кардиотоксичность доксорубицина по общепринятым стандартам.[0197] Doxorubicin: Doxorubicin is administered at a dose of 50 mg/m 2 . Doxorubicin is potentially cardiotoxic. The risk of doxorubicin cardiotoxicity increases with the accumulation of a lifetime dose of doxorubicin. At the doxorubicin dose and regimen in this study, patients received a total doxorubicin dose of 240 mg/m 2 body surface area, below the threshold for symptomatic cardiac dysfunction. Patients should be monitored for doxorubicin cardiotoxicity according to generally accepted standards.
[0198] Во время курсов лечения 2-4, компонент доксорубицина может быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо ТАС можно вводить ТС.[0198] During treatment courses 2-4, the doxorubicin component may be omitted at the discretion of the investigator, ie. instead of TAS, you can enter TC.
[0199] Циклофосфамид: циклофосфамид вводят в дозе 500 мг/м2.[0199] Cyclophosphamide: Cyclophosphamide is administered at a dose of 500 mg/m 2 .
[0200] Схема лечения ТАС: все пациенты проходили 3-недельный курс лечения химиотерапией ТАС. В каждом курсе лечения сначала вводят доксорубицин (50 мг/м2) в виде 15-минутной в/в инфузии с последующим незамедлительным введением циклофосфамида (500 мг/м2) в виде 30-минутной в/в инфузии, а затем вводят доцетаксел (75 мг/м2) в виде 1-часовой в/в инфузии (указанное время инфузии является приблизительным). Пациенты, получающие химиотерапию ТАС в качестве вспомогательного средства для лечения рака груди на ранней стадии, должны пройти 4 курса лечения химиотерапией ТАС и по усмотрению исследователя вплоть до 6 курсов лечения химиотерапией ТАС (т.е. после завершения 4 курсов лечения по протоколу эти пациенты продолжают получать химиотерапию ТАС, но в открытом режиме с пэгфилграстимом для предотвращения нейтропении).[0200] TAS treatment regimen: All patients received a 3-week course of TAS chemotherapy. In each course of treatment, doxorubicin (50 mg/m 2 ) is administered first as a 15-minute IV infusion, followed by immediate administration of cyclophosphamide (500 mg/m 2 ) as a 30-minute IV infusion, and then docetaxel is administered ( 75 mg/m 2 ) as a 1-hour IV infusion (infusion times indicated are approximate). Patients receiving TAS chemotherapy as an adjunct treatment for early stage breast cancer should receive 4 cycles of TAS chemotherapy and, at the discretion of the investigator, up to 6 cycles of TAS chemotherapy (i.e., after completion of 4 cycles of protocol treatment, these patients continue receive TAS chemotherapy but open-label with pegfilgrastim to prevent neutropenia).
[0201] ТАС имеет высокий риск (>20%) возникновения FN. Руководства NCCN рекомендуют рутинную первичную профилактику с поддержкой миелоидного фактора роста при схеме лечения пациентов препаратами с высоким риском, такими как ТАС. Во время курсов лечения 2-4, компонент доксорубицина может быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо ТАС можно вводить ТС.[0201] TAS has a high risk (>20%) of FN. NCCN guidelines recommend routine primary prevention with myeloid growth factor support when patients are treated with high-risk drugs such as TAC. During treatment courses 2-4, the doxorubicin component may be omitted at the discretion of the investigator, i.e. instead of TAS, you can enter TC.
[0202] Приостановка лечения и модификация дозы: все АЕ следует оценивать в соответствии с СТСАЕ версии 4.03. В случае множественной токсичности, приостановку лечения и модификацию дозы следует осуществлять в соответствии с самыми серьезными наблюдаемыми АЕ.[0202] Treatment interruption and dose modification: All AEs should be assessed in accordance with CTCAE version 4.03. In the event of multiple toxicity, treatment interruption and dose modification should be made according to the most severe AE observed.
[0203] Не допускается снижение дозы плинабулина или пэгфилграстима.[0203] Do not reduce the dose of plinabulin or pegfilgrastim.
[0204] Всем пациентам, в том числе пациентам, которые были исключены из исследования на ранней стадии, назначают визит последующего наблюдения для оценки безопасности через 28 дней (±7 дней) после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства. В случае если по мнению исследователя пациент получит пользу от более чем 4 курсов лечения ТАС (или ТС), то пятый курс лечения не начинают до завершения визита последующего наблюдения для оценки безопасности (в этом случае визит последующего наблюдения для оценки безопасности назначают в день 21 курса лечения 4). Последующие визиты необходимы для отслеживания связанных с текущим лечением АЕ. Все пациенты, которые испытывают связанную с применением лекарственных средств токсичность степени ≥2 при посещении в конце лечения (EOT), должны проходить ежемесячное наблюдение по меньшей мере раз в месяц до тех пор, пока АЕ не будет классифицировано как ЕА со степенью ≤1, при этом явление считается хроническим, или пациент получает другую противораковую терапию. Способ последующей оценки исследователь выбирает по своему усмотрению (например, посещение пациента или телефонный звонок).[0204] All patients, including patients who were withdrawn from the study at an early stage, are assigned a follow-up visit to assess safety 28 days (±7 days) after the last dose of study drug. If, in the opinion of the Investigator, the patient would benefit from more than 4 courses of TAS (or TC) treatment, then the fifth course of treatment is not initiated until the completion of the safety follow-up visit (in which case a safety follow-up visit is scheduled on day 21 of the course). treatment 4). Follow-up visits are needed to track current treatment-related AEs. All patients who experience drug-related toxicity grade ≥2 at the end-of-treatment (EOT) visit should have monthly follow-up at least once a month until the AE is classified as EA grade ≤1, if this phenomenon is considered chronic, or the patient is receiving other anticancer therapy. The method of follow-up evaluation is at the discretion of the investigator (eg, patient visit or phone call).
[0205] Образцы лабораторных исследований (гематология и химия сыворотки) собирают и отправляют в протокол центральной лаборатории. Лабораторные испытания безопасности требуется проводить до начала лечения в день 1 каждого курса лечения, и их может собрать местная лаборатория; однако, все другие запланированные для сбора образцы крови как по графику их оценки, так и таблице процедур, также должны быть получены для оценки центральной лабораторной. Общий анализ мочи проводят при скрининге (и в другие моменты времени, если это показано с клинической точки зрения). Количество CD34+ измеряют методом анализа сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS).[0205] Laboratory samples (hematology and serum chemistry) are collected and sent to the protocol of the central laboratory. Laboratory safety testing is required prior to treatment on day 1 of each course of treatment and can be collected by a local laboratory; however, all other blood samples scheduled for collection, both on their evaluation schedule and in the procedure chart, must also be obtained for evaluation by the central laboratory. A urinalysis is performed at screening (and at other time points if clinically indicated). The number of CD34 + measured by the analysis of cell sorting with activated fluorescence (FACS).
[0206] Всем пациентам, в том числе пациентам, которые были исключены из исследования на ранней стадии, назначают визит последующего наблюдения для оценки безопасности через 28 дней (±7 дней) после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства. Последующие визиты необходимы для отслеживания связанных с текущим лечением АЕ. Все пациенты, которые испытывают связанную с применением лекарственных средств токсичность степени ≥2 при посещении в конце лечения (EOT), должны проходить ежемесячное наблюдение по меньшей мере раз в месяц до тех пор, пока АЕ не будет классифицировано как АЕ со степенью 1, при этом явление считается хроническим, или пациент получает другую противораковую терапию. Способ последующей оценки исследователь выбирает по своему усмотрению (например, посещение пациента или телефонный звонок).[0206] All patients, including patients who were withdrawn from the study at an early stage, are assigned a follow-up visit to assess safety 28 days (±7 days) after the last dose of study drug. Follow-up visits are needed to track current treatment-related AEs. All patients who experience
[0207] Пациентам продолжают проводить вплоть до 4 курсов лечения исследуемым лекарственных средством в этом исследовании, поэтому пациенты могут продолжать получать ТАС (или ТС) в открытом режиме и пэгфилграстим в открытом режиме по усмотрению исследователя. Пациентам назначают визит последующего наблюдения для оценки безопасности через 28 дней (±7 дней) после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства. В случае если по мнению исследователя пациент получит пользу от более чем 4 курсов лечения ТАС (или ТС), то пятый курс лечения не начинают до завершения визита последующего наблюдения для оценки безопасности (в этом случае визит последующего наблюдения для оценки безопасности назначают в день 21 курса лечения 4).[0207] Patients continue to receive up to 4 courses of study drug treatment in this study, so patients may continue to receive open label TAC (or TC) and open label pegfilgrastim at the discretion of the investigator. Patients are scheduled for a safety follow-up visit 28 days (±7 days) after the last dose of study drug. If, in the opinion of the Investigator, the patient would benefit from more than 4 courses of TAS (or TC) treatment, then the fifth course of treatment is not initiated until the completion of the safety follow-up visit (in which case a safety follow-up visit is scheduled on day 21 of the course). treatment 4).
[0208] Проведение вплоть до 4 курсов лечения исследуемым лекарственным средством в этом исследовании можно продолжать до тех пор, пока не произойдет 1 из следующих событий: АЕ, связанные с приемом лекарственных средств, как это указано в инструкции по применению ТАС, которые либо препятствуют введению дополнительной дозы, либо вызывают приостановку лечения химиотерапией ТАС более чем на 21 день (см. инструкции по применению доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида); необходимость в снижении дозы, запрещенной к применению по протоколу, или приостановке лечения более чем на 21 день; начало применения запрещенного по протоколу сопутствующего лекарственного средства или применение химио/биотерапии без протокола для лечения заболевания у пациентов; развитие SAE/AE, болезни или состояния, которое может помешать участию пациента или потребовать прекращение лечения; мнение исследователя, спонсорское решение или добровольный отзыв согласия пациента на продолжение участия в исследовании.[0208] Up to 4 courses of treatment with investigational drug in this study can be continued until 1 of the following occurs: AEs associated with taking drugs, as indicated in the instructions for use of TAS, which either interfere with the introduction an additional dose, or cause a suspension of TAS chemotherapy treatment for more than 21 days (see instructions for use of docetaxel, doxorubicin and cyclophosphamide); the need to reduce the dose prohibited for use according to the protocol, or to suspend treatment for more than 21 days; initiation of a protocol-prohibited concomitant drug or use of chemotherapy/biotherapy without a protocol to treat a disease in patients; development of an SAE/AE, disease or condition that may interfere with patient participation or require discontinuation of treatment; Investigator's opinion, sponsorship decision, or voluntary withdrawal of the patient's consent to continue participation in the study.
[0209] Наступление специфических АЕ 3 или 4 степени во время химиотерапии требует снижения дозы, приостановки или прекращение лечения. В случае если во время химиотерапии происходит наступление критического АЕ, дозу ТАС можно уменьшить или изменить так, как это указано в инструкции по применению (инструкция по применению доцетаксела, инструкция по применению доксорубицина, инструкция по применению циклофосфамида). В дни введения, когда у пациентов наблюдается активная инфекция, их следует надлежащим образом лечить антибиотиками; введение исследуемого лекарственного средства следует приостановить до излечения указанной инфекции.[0209] The onset of specific grade 3 or 4 AEs during chemotherapy requires dose reduction, suspension, or discontinuation of treatment. If critical AE occurs during chemotherapy, the TAS dose can be reduced or changed as indicated in the instructions for use (docetaxel instructions for use, doxorubicin instructions for use, cyclophosphamide instructions for use). On days of administration, when patients have an active infection, they should be appropriately treated with antibiotics; administration of the investigational medicinal product should be withheld until the indicated infection has resolved.
[0210] Модификация дозы для химиотерапии ТАС: в случае если пациент испытывает эпизод FN или у него зарегистрирована инфекция, то дозу доцетаксела следует снизить в последующих курсах лечения до 60 мг/м2. В случае если на профилактическую терапию у пациента наблюдается тошнота 3 или 4 степени, рвота или диарея, то дозу доксорубицина следует снизить до 40 мг/м2 в последующих курсах лечения. В случае стоматита 3 или 4 степени дозу доцетаксела следует уменьшить до 60 мг/м2 в последующих курсах лечения. В случае если после снижения дозы доцетаксела все еще возникают случаи стоматита, то в последующих курсах лечения дозу доксорубицина следует понизить до 40 мг/м2. В случае невропатии 3 или 4 степени пациента следует исключить из указанного исследования.[0210] Dose Modification for TAS Chemotherapy: If a patient experiences an FN episode or has an infection, then the dose of docetaxel should be reduced in subsequent courses of treatment to 60 mg/m 2 . If the patient experiences grade 3 or 4 nausea, vomiting, or diarrhea during prophylactic therapy, the dose of doxorubicin should be reduced to 40 mg/m 2 in subsequent courses of treatment. In case of grade 3 or 4 stomatitis, the dose of docetaxel should be reduced to 60 mg/m 2 in subsequent courses of treatment. If cases of stomatitis still occur after a dose reduction of docetaxel, then in subsequent courses of treatment the dose of doxorubicin should be reduced to 40 mg/m 2 . In the case of grade 3 or 4 neuropathy, the patient should be excluded from this study.
[0211] Что касается других токсических воздействий, лечение проводят в течение максимум 2 недель до снижения степени нежелательных явлений до 1 степени, и его повторно назначают для последующего курса лечения в дозе, модифицированной в соответствии с уровнем токсичности. В случае если лечение проводят в течение более 2 недель подряд, то пациент может либо получать лечение только доцетакселом и циклофосфамидом в дозах, соответствующих предыдущему курсу лечения (т.е. ТС с исключенным доксорубицином), либо по усмотрению исследователя он может быть исключен из участия в исследовании.[0211] With regard to other toxic effects, treatment is carried out for a maximum of 2 weeks until the degree of adverse events decreases to 1 degree, and it is re-administered for a subsequent course of treatment at a dose modified in accordance with the level of toxicity. If treatment is continued for more than 2 weeks in a row, the patient may either be treated with docetaxel and cyclophosphamide alone at doses consistent with the previous course of treatment (i.e., doxorubicin excluded TC) or, at the discretion of the investigator, may be excluded from participation. in the study.
[0212] Фармакокинетика: метод популяционной фармакокинетики можно применить для характеристики фармакокинетических параметров плинабулина и ТАС в следующих дозах в 10, 20 и 30 мг/м2 и ТАС в курсе лечения 1 исследования части фазы 2. Фармакодинамика: пациенты в исследовании фазы 2 участвуют в оценках PD. Оценка PD включает артериальное давление и DSN в курсе лечения 1 исследования части фазы 2.[0212] Pharmacokinetics: The population pharmacokinetics method can be used to characterize the pharmacokinetic parameters of plinabulin and TAS at the following doses of 10, 20, and 30 mg/m 2 and TAS in Treatment 1 of the
[0213] Дозы лечения, сниженные для уменьшения токсичности, не следует повторно наращивать. Во время курсов лечения 2-4 компонент доксорубицина может быть исключен по усмотрению исследователя, т.е. вместо ТАС вводят ТС. В случае если пациент прекращает участие в исследовании во время курса лечения, то за этим пациентом продолжается наблюдение со стороны лечащего врача в соответствии со стандартом лечения. Для плинабулина или пэгфилграстима не допускается уменьшение дозы. Для удобства пациента или исследователя, или по административным причинам (например, закрытие клиники в праздничные дни), введение исследуемого лекарственного средства для курсов лечения 2-4 может быть скорректировано на плюс или минус 2 дня.[0213] Treatment doses reduced to reduce toxicity should not be re-escalated. During courses of treatment, doxorubicin component 2-4 may be excluded at the discretion of the investigator, i.e. instead of TAS, TC is introduced. In the event that a patient withdraws from the study during the course of treatment, that patient continues to be monitored by the attending physician in accordance with the standard of care. For plinabulin or pegfilgrastim, dose reduction is not allowed. For the convenience of the patient or investigator, or for administrative reasons (e.g. clinic closure on holidays), study drug administration for treatment courses 2-4 may be adjusted by plus or
Пример 6Example 6
[0214] Комбинацию Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) и плинабулина исследуют на ее способность влиять на снижение индуцированной химиотерапией или лучевой терапией нейтропении. Пациенты с раком, получающие миелосупрессивную химиотерапию или лучевую терапию, распределяют по следующим группам: группа лечения (1) с введением комбинации Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) в диапазоне примерно 1 мг-25 мг (например, 0,1 мг-6 мг, 1 мг-5,5 мг, 2 мг-5,5 мг, 2 мг-4 мг, 3 мг-6 мг, 3 мг-5,5 мг, 4 мг-5,5 мг или менее 6 мг) и плинабулина в диапазоне примерно 1 мг/м2-50 мг/м2 (например, 1-20, 1-30, 5-10, 5-30, 5, 10, 20, 30 мг/м2); группа лечения (2) с введением только Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима); группа лечения (3) с введением только плинабулина; и группа лечения (4) с введением плацебо.[0214] The combination of G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) and plinabulin is being investigated for its ability to influence the reduction of chemotherapy- or radiotherapy-induced neutropenia. Cancer patients receiving myelosuppressive chemotherapy or radiation therapy are divided into the following groups: treatment group (1) with a combination of G-CSF (eg, pegfilgrastim or filgrastim) in the range of approximately 1 mg-25 mg (eg, 0.1 mg- 6 mg, 1 mg-5.5 mg, 2 mg-5.5 mg, 2 mg-4 mg, 3 mg-6 mg, 3 mg-5.5 mg, 4 mg-5.5 mg or less than 6 mg ) and plinabulin in the range of about 1 mg/m 2 -50 mg/m 2 (eg 1-20, 1-30, 5-10, 5-30, 5, 10, 20, 30 mg/m 2 ); treatment group (2) with G-CSF alone (eg, pegfilgrastim or filgrastim); treatment group (3) with plinabulin alone; and a treatment group (4) with placebo administration.
[0215] Плинабулин или соответствующее плацебо: плинабулин вводят в выбранной дозе ((например, 1-20, 1-30, 5-10, 5-30, 5, 10, 20, 30 мг/м2). В одной группе контроля соответствующее плацебо вводят в эквивалентном объеме. Пэгфилграстим или соответствующее плацебо: пэгфилграстим вводят подкожно в выбранной дозе (например, 0,1 мг-6 мг, 1 мг-5,5 мг, 2 мг-5,5 мг, 2 мг-4 мг, 3 мг-6 мг, 3 мг-5,5 мг, 4 мг-5,5 мг или менее 6 мг) при помощи шприца с однократной дозировкой. В другой группе контроля соответствующее плацебо вводят в эквивалентном объеме.[0215] Plinabulin or matching placebo: Plinabulin is administered at a selected dose ((e.g., 1-20, 1-30, 5-10, 5-30, 5, 10, 20, 30 mg/m 2 ). In one control group the corresponding placebo is administered in an equivalent volume Pegfilgrastim or the corresponding placebo: pegfilgrastim is administered subcutaneously at the selected dose (e.g., 0.1 mg-6 mg, 1 mg-5.5 mg, 2 mg-5.5 mg, 2 mg-4 mg , 3mg-6mg, 3mg-5.5mg, 4mg-5.5mg or less than 6mg) using a single dose syringe.In the other control group, the corresponding placebo is administered in an equivalent volume.
[0216] Для определения фармакокинетических параметров плинабулина и пэгфилграстима после проведения химиотерапии или лучевой терапии можно использовать метод популяционной фармакокинетики. Оценка фармакодинамических параметров включает артериальное давление и DSN в различных курсах исследования.[0216] To determine the pharmacokinetic parameters of plinabulin and pegfilgrastim after chemotherapy or radiation therapy, you can use the method of population pharmacokinetics. The evaluation of pharmacodynamic parameters includes blood pressure and DSN in various study courses.
[0217] Ожидается, что комбинация Г-КСФ (например, пэгфилграстима или филграстима) и плинабулина эффективна для снижения нейтропении, в частности тяжелой формы нейтропении 3/4 степени, и указанная комбинация может способствовать поддержанию уровня нейтрофилов у пациента, что позволяет продолжать лечение химиотерапией.[0217] The combination of G-CSF (e.g., pegfilgrastim or filgrastim) and plinabulin is expected to be effective in reducing neutropenia, in particular severe grade 3/4 neutropenia, and this combination may help maintain the patient's neutrophil level, which allows continued chemotherapy treatment .
Claims (15)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762453375P | 2017-02-01 | 2017-02-01 | |
| US62/453,375 | 2017-02-01 | ||
| US201862621533P | 2018-01-24 | 2018-01-24 | |
| US62/621,533 | 2018-01-24 | ||
| PCT/US2018/016498 WO2018144764A1 (en) | 2017-02-01 | 2018-02-01 | Method of reducing neutropenia |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019125489A RU2019125489A (en) | 2021-03-02 |
| RU2019125489A3 RU2019125489A3 (en) | 2021-10-25 |
| RU2790989C2 RU2790989C2 (en) | 2023-03-01 |
| RU2790989C9 true RU2790989C9 (en) | 2023-06-02 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015051543A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Dalian Wanchun Biotechnology Co., Ltd. | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015051543A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Dalian Wanchun Biotechnology Co., Ltd. | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| СНЕГОВОЙ А.В. и др. Практические рекомендации по назначению колониестимулирующих факторов с целью профилактики развития фебрильной нейтропении у онкологических больных//Практические рекомендации. Версия 2016. Стр. 394-401. DOI: 10.18027/2224-5057-2016-4s2-394-401. BLAYNEY D.W. et al. "Plinabulin, a Novel Small Molecule That Ameliorates Chemotherapy-Induced Neutropenia, Is Administered on the Same Day of Chemotherapy and Has Anticancer Efficacy". Meeting Info.: 58th Annual Meeting and Exposition of the American -Society-of-Hematology (ASH", Blood, (2016), vol. 128, no. 22, p. 2508. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220378784A1 (en) | Method of reducing neutropenia | |
| US20210030843A1 (en) | Composition and method for reducing chemotherapy-induced neutropenia via the administration of plinabulin and a g-csf agent | |
| JP7405881B2 (en) | Compositions and methods for reducing neutropenia | |
| US11786523B2 (en) | Composition and method for reducing thrombocytopenia | |
| KR20140075725A (en) | Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab | |
| KR20160078987A (en) | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane | |
| US20180221481A1 (en) | Treatment of advanced her2 expressing cancer | |
| KR20190075114A (en) | Treatment of HER2-positive breast cancer | |
| JP2023502742A (en) | Combination therapy comprising an ALK2 inhibitor and a JAK2 inhibitor | |
| RU2790989C9 (en) | Neutropenia reduction method | |
| RU2790989C2 (en) | Neutropenia reduction method | |
| RU2798103C2 (en) | Composition and method of reducing chemotherapy-induced neutrpenia by administration of plinabulin and g-csf agent | |
| CN115315260A (en) | Therapy for treating cancer | |
| NZ755858B2 (en) | Method of reducing neutropenia | |
| RU2808652C2 (en) | Composition and method for reducing thrombocytopenia by introducing plinabulin | |
| US20240165112A1 (en) | Therapy for the treatment of cancer |