RU2789670C2 - Nitrogen-containing heterocyclic amide and its use for medical purposes - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to a compound of the formula [I-a] or the formula [II] or its pharmaceutically acceptable salt, where a dotted line bond is a single bond or a double bond, X¹ is a carbon atom, a nitrogen atom, or an oxygen atom, X² is a carbon atom or a nitrogen atom, R^1a is C_1-4 alkyl or C_1-4 alkyl carbonyl, R² is halogen, cyano group, or C_1-4 alkyl, m is 0 or 1, n is 0, 1, or 2, if n is 2, all R² are the same or different, A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶, and A⁷ are all independently selected from a group including a carbon atom, a nitrogen atom, and an oxygen atom, A⁸ is selected from a group including a carbon atom and a nitrogen atom, and the total number of nitrogen atoms and oxygen atoms contained in the structural formula of a fragment (a) is 0, 1, 2, or 3, t is 0 or 1, r is 0, 1, or 2, and the sum of t and r is 1 or 2, w is 0 or 1, R³ and R⁴, all independently, are hydrogen or C_1-4 alkyl; Cy¹ is (1) (i) C_4-6 cycloalkyl or (ii) 4-6-element saturated or partially saturated heterocyclyl containing one nitrogen atom, C_4-6 cycloalkyl and saturated or partially saturated heterocyclyl is optionally substituted with one substitute independently selected from a group including C_1-4 alkyl and an oxo group, or (2) (i) phenyl or (ii) 5- or 6-element heteroaryl containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from a group including a nitrogen atom and an oxygen atom, phenyl and heteroaryl are optionally substituted with 1 or 2 substitutes independently selected from a group including halogen, cyano group, carboxy group, C_1-4 alkyl, halogen-C_1-4 alkyl, and C_3-6 cycloalkyl; Cy² is (1) (i) C_3-6 cycloalkyl or (ii) 4-6-element saturated heterocyclyl containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from a group including a nitrogen atom and an oxygen atom, and C_3-6 cycloalkyl and saturated heterocyclyl are optionally substituted with 1 or 2 substitutes independently selected from a group including halogen, hydroxy group, and C_1-4 alkyl, or (2) (i) phenyl or (ii) 5- or 6-element heteroaryl containing 1, 2, 3, or 4 nitrogen atoms, and phenyl and heteroaryl are optionally substituted with 1 or 2 substitutes independently selected from a group including halogen, cyano group, C_1-4 alkyl, C_1-4 alkoxy group, and C_1-4 alkyl sulfonyl, and v is 0 or 1. The invention also relates to a pharmaceutical composition having an inhibitory effect on the activity of PDHK1 and 2, containing effective amount of a compound, according to the invention, or its pharmaceutically acceptable salt and a pharmaceutically acceptable carrier. Compounds, according to the invention, are intended for use in the treatment of diseases associated with an inhibitory effect on the activity of PDHK1 and 2.

EFFECT: nitrogen-containing heterocyclic amide, which has an inhibitory effect on pyruvate dehydrogenase kinase (PDHK 1 and 2).

,

,

46 cl, 26 tbl, 140 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

[0001][0001]

Настоящее изобретение относится к азотсодержащему гетероциклическому амиду и его применению в фармацевтике. Точнее, настоящее изобретение относится к азотсодержащему гетероциклическому амиду или его фармацевтически приемлемой соли, оказывающему ингибирующее воздействие на пируватдегидрогеназакиназу (ниже в настоящем изобретении сокращенно обозначенную, как PDHK), к содержащей его фармацевтической композиции, содержащему его терапевтическому или профилактическому средству для лечения диабета (диабет типа 1, диабет типа 2 и т.п.), синдрома резистентности к инсулину, метаболического синдрома, гипергликемии, гиперлактацидемии, осложнения при диабете (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.п.), сердечной недостаточности (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатии, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, стенокардии, дислипидемии, атеросклероза, заболевания периферической артерии, перемежающейся хромоты, хронического обструктивного заболевания легких, ишемии головного мозга, апоплексии головного мозга, митохондриального заболевания, митохондриальной энцефалопатии, рака или легочной гипертензии или болезни Альцгеймера и т.п.The present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic amide and its use in pharmaceuticals. More specifically, the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic amide or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an inhibitory effect on pyruvate dehydrogenase kinase (hereinafter abbreviated as PDHK), to a pharmaceutical composition containing the same, containing the therapeutic or prophylactic agent for the treatment of diabetes (diabetes type 1, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, complications of diabetes (diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, cataract, etc.), heart failure (acute cardiac failure, chronic heart failure), cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer or pulmonary hypertension or Alzheimer's disease, and the like.

Уровень техникиState of the art

[0002][0002]

В ткани для реакций с использованием энергии, таких как биосинтез, активный транспорт, сокращение мышцы и т.п., энергия подается путем гидролиза аденозинтрифосфата (ATP). ATP образуется путем окисления метаболического топлива, которое дает много энергии, такого как глюкоза и свободные жирные кислоты. В окислительных тканях, таких как мышцы, ATP в основном образуется из ацетил-CoA, который входит в цикл лимонной кислоты. Ацетил-CoA образуется путем окисления глюкозы гликолитическим путем или путем (окисления свободной жирной кислоты. Ферментом, который играет главную роль в регулировании продуцирования ацетил-CoA из глюкозы, является пируватдегидрогеназа (ниже в настоящем изобретении сокращенно обозначенная, как PDH). PDH катализирует восстановление никотинамидадениндиноулеотида (NAD) в NADH, одновременно с окислением пировиноградной кислоты в ацетил-CoA и диоксид углерода (например, непатентные документы 1, 2).In tissue, for energy-using reactions such as biosynthesis, active transport, muscle contraction, and the like, energy is supplied by hydrolysis of adenosine triphosphate (ATP). ATP is formed by the oxidation of metabolic fuels that provide a lot of energy, such as glucose and free fatty acids. In oxidative tissues such as muscle, ATP is mainly formed from acetyl-CoA, which enters the citric acid cycle. Acetyl-CoA is formed by the oxidation of glucose by the glycolytic pathway or the (free fatty acid oxidation) pathway. The enzyme that plays a major role in regulating the production of acetyl-CoA from glucose is pyruvate dehydrogenase (abbreviated hereinafter as PDH). (NAD) to NADH, simultaneously with the oxidation of pyruvic acid to acetyl-CoA and carbon dioxide (eg, non-patent documents 1, 2).

[0003][0003]

PDH является полиферментным комплексом, состоящим из трех ферментных компонентов (E1, E2 и E3) и ряда субъединиц, локализованных в митохондриальной матрице. E1, E2 и E3 ответственны за декарбоксилирование пировиноградной кислоты, получение ацетил-CoA и восстановление NAD в NADH соответственно.PDH is a polyenzymatic complex consisting of three enzyme components (E1, E2, and E3) and a number of subunits localized in the mitochondrial matrix. E1, E2, and E3 are responsible for the decarboxylation of pyruvic acid, production of acetyl-CoA, and reduction of NAD to NADH, respectively.

Два класса ферментов, обладающих регуляторной функцией, связываются с PDH. Одним является PDHK, который представляет собой протеинкиназу, обладающую специфичностью к PDH. Ее ролью является инактивация субъединицы E1(комплекса PDH фосфорилированием. Другим является PDH фосфатаза, которая является специфической протеинфосфатазой, которая активирует PDH путем дефосфорилирования субъединицы E1α. Доля PDH в его активном (дефосфорилированном) состоянии определяется балансом активности киназы и активности фосфатазы. Активность киназы регулируется с помощью относительной концентрации метаболических субстратов. Например, активность киназы активируется путем увеличения в отношениях NADH/NAD, ацетил-CoA/CoA и ATP/аденозиндифосфат (ADP) и ингибируется пировиноградной кислотой (например, непатентный документ 3).Two classes of enzymes with a regulatory function bind to PDH. One is PDHK, which is a protein kinase with specificity for PDH. Its role is to inactivate the E1 subunit (PDH complex by phosphorylation. Another is PDH phosphatase, which is a specific protein phosphatase that activates PDH by dephosphorylation of the E1α subunit. The proportion of PDH in its active (dephosphorylated) state is determined by the balance of kinase activity and phosphatase activity. Kinase activity is regulated with using the relative concentration of metabolic substrates For example, kinase activity is activated by increasing the ratios of NADH/NAD, acetyl-CoA/CoA, and ATP/adenosine diphosphate (ADP) and inhibited by pyruvic acid (eg, non-patent document 3).

[0004][0004]

В тканях млекопитающих выявлены 4 типа изозимов PDHK. В частности, PDHK2 экспрессируется в широком диапазоне тканей, включая печень, скелетные мышцы и адипозные ткани, участвующие в метаболизме глюкозы. Кроме того, поскольку PDHK2 проявляет сравнительно высокую чувствительность к активации путем увеличения содержания NADH/NAD или ацетил-CoA/CoA и ингибированию пировиноградной кислотой, предполагается участие в кратковременной регуляции метаболизма глюкозы (например, непатентный документ 4).Four types of PDHK isozymes have been identified in mammalian tissues. In particular, PDHK2 is expressed in a wide range of tissues, including the liver, skeletal muscle, and adipose tissues involved in glucose metabolism. In addition, since PDHK2 exhibits a relatively high sensitivity to activation by increasing NADH/NAD or acetyl-CoA/CoA and inhibition by pyruvic acid, it is expected to be involved in the short-term regulation of glucose metabolism (eg, Non-Patent Document 4).

[0005][0005]

Кроме того, PDHK1 в больших количествах экспрессируется в сердечной мышце, скелетной мышце, β-клетках поджелудочной железы и т.п.Кроме того, поскольку экспрессия PDHK1 индуцируется путем активации индуцируемого гипоксией фактора (HIF) 1 в ишемическом состоянии, предполагается его участие в ишемических заболеваниях и раковых заболеваниях (например, непатентный документ 5).In addition, PDHK1 is highly expressed in cardiac muscle, skeletal muscle, pancreatic β-cells, etc. In addition, since PDHK1 expression is induced by activation of hypoxia-inducible factor (HIF) 1 in the ischemic state, it is assumed to be involved in ischemic diseases and cancers (eg, non-patent document 5).

[0006][0006]

При заболеваниях, таких как инсулинозависимый (типа 1) диабет, инсулиннезависимый (типа 2) диабет и т.п., окисление липидов промотируется одновременным восстановлением при использовании глюкозы. Это восстановление при использовании глюкозы является одним из факторов, вызывающих гипергликемию. Когда окислительный метаболизм глюкозы уменьшается при диабете типа 1 и диабете типа 2 и ожирении, активность PDH также уменьшается. Это предполагает участие уменьшенной активности PDH в уменьшенном использовании глюкозы при диабете типа 1 и диабете типа 2 (например, непатентные документы 6, 7).In diseases such as non-insulin dependent (type 1) diabetes, non-insulin dependent (type 2) diabetes, and the like, lipid oxidation is promoted by simultaneous reduction with glucose. This recovery with the use of glucose is one of the factors that cause hyperglycemia. When oxidative glucose metabolism is reduced in type 1 and type 2 diabetes and obesity, PDH activity is also reduced. This suggests the involvement of reduced PDH activity in reduced glucose utilization in type 1 diabetes and type 2 diabetes (eg Non-Patent Documents 6, 7).

Напротив, печеночный глюконеогенез усиливается при диабете типа 1 и диабете типа 2, что становится одним фактором, вызывающим гипергликемию. Уменьшенная активность PDH приводит к уменьшению концентрации пировиноградной кислоты, что, в свою очередь, повышает доступность молочной кислоты, как субстрата для печеночного глюконеогенеза. Это предполагает возможное участие уменьшенной активности PDH в усиленном глюконеогенезе при диабете типа 1 и диабете типа 2 (например, непатентные документы 8, 9).On the contrary, hepatic gluconeogenesis is increased in type 1 diabetes and type 2 diabetes, which becomes one factor causing hyperglycemia. Reduced PDH activity leads to a decrease in the concentration of pyruvic acid, which in turn increases the availability of lactic acid as a substrate for hepatic gluconeogenesis. This suggests a possible involvement of reduced PDH activity in enhanced gluconeogenesis in type 1 diabetes and type 2 diabetes (eg Non-Patent Documents 8, 9).

Если PDH активируется путем ингибирования PDHK, считается, что скорость окисления глюкозы возрастает.В результате промотируется использованием глюкозы в организме и подавляется печеночный глюконеогенез, в результате чего ожидается, что улучшается протекание гипергликемии при диабете типа 1 и диабете типа 2 (например, непатентные документы 10, 11, 12).If PDH is activated by inhibiting PDHK, the rate of glucose oxidation is said to increase. As a result, it is promoted by the use of glucose in the body and hepatic gluconeogenesis is suppressed, as a result of which the course of hyperglycemia in type 1 diabetes and type 2 diabetes is expected to improve (for example, non-patent documents 10 , 11, 12).

Другим фактором, вносящим вклад в диабет, является нарушенная секреция инсулина,, что, как известно, связано с уменьшенной активностью PDH в β-клетках поджелудочной железы и индукцией PDHK1, 2 и 4 (например, непатентные документы 13, 14).Another factor contributing to diabetes is impaired insulin secretion, which is known to be associated with reduced PDH activity in pancreatic β-cells and induction of PDHK1, 2 and 4 (eg Non-Patent Documents 13, 14).

Кроме того, известно, что продолжительная гипергликемия вследствие диабета вызывает осложнения, такие как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и т.п.Тиамин и α-липоевая кислота способствуют активации PDH в качестве коферментов. Показано, что тиамин и α-липоевая кислота или производные тиамина и производные α-липоевой кислоты оказывают многообещающее влияние на лечение осложнения при диабете. Таким образом, предполагается, что активация PDH улучшает протекание осложнения при диабете (например, непатентные документы 15, 16).In addition, prolonged hyperglycemia due to diabetes is known to cause complications such as diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, and the like. Thiamine and α-lipoic acid contribute to the activation of PDH as coenzymes. Thiamine and α-lipoic acid or thiamine derivatives and α-lipoic acid derivatives have been shown to have a promising effect in the treatment of diabetic complications. Thus, PDH activation is expected to improve the course of complications in diabetes (eg, non-patent documents 15, 16).

[0007][0007]

При ишемических патологических состояниях ограниченное поступление кислорода уменьшает окисление и глюкозы, и жирной кислоты и уменьшает количество ATP, продуцируемого посредством окислительного фосфорилирования в тканях. При отсутствии достаточного количества кислорода содержание ATP поддерживается промотированным анаэробным гликолизом. В результате увеличивается содержание молочной кислоты и снижается внутриклеточный pH. Даже если клетки пытаются поддержать гомеостаз ионов путем потребления энергии, аномально низкое содержание ATP и нарушенная клеточная осмоляльность приводят к гибели клеток. Кроме того, активирующая аденозинмонофосфаткиназа, активированная в ишемическом состоянии, инактивирует ацетил-CoA карбоксилазу путем фосфорилирования. Полное содержание малонил-CoA в ткани уменьшается, поэтому активность карнитинпальмитоилтрансферазы-I увеличивается и окисление жирной кислоты становится более благоприятным, чем окисление глюкозы вследствие появления возможности переноса ацил-CoA в митохондрии. Допускается окисление глюкозы и требуется больше ATP в пересчете на молекулу кислорода, чем при окислении жирных кислот.Поэтому при ишемических патологических состояниях, если метаболизмом энергии становится окисление глюкозы, преобладающее вследствие активации PDH, способность поддерживать содержание ATP считается увеличенной (например, непатентный документ 17).In ischemic pathological conditions, limited oxygen supply reduces the oxidation of both glucose and fatty acid and reduces the amount of ATP produced by oxidative phosphorylation in tissues. In the absence of sufficient oxygen, the ATP content is maintained by promoted anaerobic glycolysis. As a result, the content of lactic acid increases and intracellular pH decreases. Even if cells try to maintain ion homeostasis through energy consumption, abnormally low ATP and disturbed cellular osmolality lead to cell death. In addition, an activating adenosine monophosphate kinase activated in an ischemic state inactivates acetyl-CoA carboxylase by phosphorylation. The total content of malonyl-CoA in the tissue decreases, therefore, the activity of carnitine palmitoyltransferase-I increases and fatty acid oxidation becomes more favorable than glucose oxidation due to the possibility of transfer of acyl-CoA to mitochondria. Glucose oxidation is allowed and more ATP per oxygen molecule is required than fatty acid oxidation. Therefore, in ischemic pathological conditions, if glucose oxidation dominated by PDH activation becomes energy metabolism, the ability to maintain ATP content is said to be increased (for example, non-patent document 17) .

Кроме того, поскольку активация PDH вызывает окисление пировиноградной кислоты, образовавшейся путем гликолиза, и уменьшает выработку молочной кислоты, суммарное количество протонов в ишемических тканях считается уменьшенным. Соответственно, предполагается, что активация PDH путем ингибирования PDHK действует защищающим образом при ишемических заболеваниях, таких как ишемия сердечной мышцы (например, непатентные документы 18, 19).In addition, since PDH activation causes the oxidation of pyruvic acid formed by glycolysis and reduces the production of lactic acid, the total number of protons in ischemic tissues is considered to be reduced. Accordingly, PDH activation by PDHK inhibition is expected to act in a protective manner in ischemic diseases such as myocardial ischemia (eg, Non-Patent Documents 18, 19).

[0008][0008]

Считается, что лекарственное средство, которое активирует PDH путем ингибирования PDHK, уменьшает выработку лактата, поскольку оно промотирует метаболизм пирувата. Следовательно, такое лекарственное средство предположительно применимо для лечения гиперлактацидемии, такой как митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефалопатия и сепсис (например, непатентный документ 20).A drug that activates PDH by inhibiting PDHK is thought to decrease lactate production because it promotes pyruvate metabolism. Therefore, such a drug is presumably useful for treating hyperlactacidemia such as mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, and sepsis (eg, Non-Patent Document 20).

[0009][0009]

В раковых клетках увеличивается экспрессия PDHK1 или 2. В раковых клетках, кроме того уменьшается выработка ATP путем окислительного фосфорилирования в митохондриях и увеличивается выработка ATP путем анаэробного гликолиза в цитоплазме. Активация PDH путем ингибирования PDHK предположительно промотирует окислительное фосфорилирование в митохондриях и увеличивает поступление активного кислорода, что индуцирует апоптоз раковых клеток. Поэтому активация PDH путем ингибирования PDHK применима для лечения раковых заболеваний (например, непатентный документ 21).In cancer cells, the expression of PDHK1 or 2 is increased. In cancer cells, in addition, ATP production is reduced by oxidative phosphorylation in mitochondria and ATP production is increased by anaerobic glycolysis in the cytoplasm. Activation of PDH by inhibition of PDHK presumably promotes oxidative phosphorylation in mitochondria and increases active oxygen supply, which induces apoptosis in cancer cells. Therefore, activation of PDH by inhibition of PDHK is applicable to cancer treatment (eg, Non-Patent Document 21).

[0010][0010]

Легочная гипертензия характеризуется высоким артериальным давлением, вызванным частичным сужением легочной артерии вследствие проходящей в ней промотированной пролиферации клеток. Поэтому при легочной гипертензии предполагается, что активация PDH в клетках легочной артерии промотирует окислительное фосфорилирование в митохондриях, увеличивает поступление активного кислорода и индуцирует апоптоз клеток легочной артерии. Поэтому активация PDH путем ингибирования PDHK считается применимой для лечения легочной гипертензии, например, легочной артериальной гипертензии (например, непатентный документ 22).Pulmonary hypertension is characterized by high blood pressure caused by partial narrowing of the pulmonary artery due to promoted cell proliferation taking place in it. Therefore, in pulmonary hypertension, it is assumed that PDH activation in pulmonary artery cells promotes oxidative phosphorylation in mitochondria, increases active oxygen supply, and induces apoptosis of pulmonary artery cells. Therefore, activation of PDH by inhibition of PDHK is considered useful for the treatment of pulmonary hypertension, such as pulmonary arterial hypertension (eg, Non-Patent Document 22).

[0011][0011]

Выработка энергии и метаболизм глюкозы в головном мозге уменьшаются при болезни Альцгеймера и также уменьшается активность PDH. Если активность PDH уменьшается, то уменьшается образование ацетил CoA. Ацетил CoA используется для выработки ATP в системе транспорта электронов с помощью цикла лимонной кислоты. Ацетил CoA также является исходным веществом для синтеза ацетилхолина, который является одним из нейротрансмиттеров. Поэтому считается, что уменьшенная активность PDH в головном мозге при болезни Альцгеймера приводит к гибели нейронных клеток вследствие уменьшенной выработки ATP. Кроме того, считается, что синтез ацетилхолина, который является траснсмиттером для холинергического нерва, ингибируется и индуцирует нарушение памяти и т.п. Предполагается, что активация PDH в головном мозге увеличивает выработку энергии и синтез ацетилхолина при болезни Альцгеймера. Поэтому активация PDH путем ингибирования PDHK считается применимой для лечения болезни Альцгеймера (например, непатентные документы 23, 24).Energy production and glucose metabolism in the brain are reduced in Alzheimer's disease and PDH activity is also reduced. If the activity of PDH decreases, then the formation of acetyl CoA decreases. Acetyl CoA is used to generate ATP in the electron transport system via the citric acid cycle. Acetyl CoA is also a precursor for the synthesis of acetylcholine, which is one of the neurotransmitters. Therefore, it is believed that reduced PDH activity in the brain in Alzheimer's disease leads to neuronal cell death due to reduced ATP production. Furthermore, the synthesis of acetylcholine, which is a cholinergic nerve transmitter, is believed to be inhibited and induce memory impairment and the like. PDH activation in the brain is hypothesized to increase energy production and acetylcholine synthesis in Alzheimer's disease. Therefore, activation of PDH by inhibition of PDHK is considered useful for the treatment of Alzheimer's disease (eg, non-patent documents 23, 24).

[0012][0012]

Показано, что дихлоруксусная кислота, которая является лекарственным средством, активирующим PDH, обеспечивает перспективные воздействия для лечения диабета, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, стенокардии, сердечной недостаточности, гиперлактацидемии, ишемии головного мозга, апоплексии головного мозга, заболевания периферической артерии, хронического обструктивного заболевания легких, ракового заболевания и легочной гипертензии (например, непатентные документы 10, 18, 20, 22, 25, 26, 27).Dichloroacetic acid, which is a PDH activating drug, has been shown to provide promising effects for the treatment of diabetes, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, heart failure, hyperlactacidemia, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, peripheral artery disease, chronic obstructive pulmonary disease , cancer, and pulmonary hypertension (eg, non-patent documents 10, 18, 20, 22, 25, 26, 27).

[0013][0013]

Из приведенных выше данных следует, что ингибитор PDHK считается применимым для лечения или профилактики заболеваний, связанных с нарушением использования глюкозы, например, диабета (диабет типа 1, диабет типа 2 и т.п.), синдрома резистентности к инсулину, метаболического синдрома, гипергликемии, гиперлактацидемии, осложнения при диабете (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.п.). Кроме того, ингибитор PDHK считается применимым для лечения или профилактики заболеваний, вызванным ограниченным поступлением энергетических субстратов в ткани, например, при сердечной недостаточности (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатии, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, стенокардии, дислипидемии, атеросклероза, заболевания периферической артерии, перемежающейся хромоты, хронического обструктивного заболевания легких, ишемии головного мозга и апоплексии головного мозга. Кроме того, ингибитор PDHK считается применимым для лечения или профилактики митохондриального заболевания, митохондриальной энцефалопатии, рака, легочной гипертензии и т.п.It follows from the above data that a PDHK inhibitor is considered useful for the treatment or prevention of diseases associated with impaired glucose utilization, such as diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia , hyperlactacidemia, complications of diabetes (diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, cataracts, etc.). In addition, the PDHK inhibitor is considered useful for the treatment or prevention of diseases caused by limited supply of energy substrates to tissues, such as heart failure (acute heart failure, chronic heart failure), cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia and cerebral apoplexy. In addition, the PDHK inhibitor is considered useful for the treatment or prevention of mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, pulmonary hypertension, and the like.

[0014][0014]

Поэтому ингибитор PDHK считается применимым для лечения или профилактики диабета (диабет типа 1, диабет типа 2 и т.п.), синдрома резистентности к инсулину, метаболического синдрома, гипергликемии, гиперлактацидемии, осложнения при диабете (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.п.), сердечной недостаточности (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатии, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, стенокардии, дислипидемии, атеросклероза, заболевания периферической артерии, перемежающейся хромоты, хронического обструктивного заболевания легких, ишемии головного мозга, апоплексии головного мозга, митохондриального заболевания, митохондриальной энцефалопатии, рака, легочной гипертензии или болезни Альцгеймера.Therefore, a PDHK inhibitor is considered useful for treating or preventing diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, complications of diabetes (diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, cataract, etc.), heart failure (acute heart failure, chronic heart failure), cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, pulmonary hypertension, or Alzheimer's disease.

Перечень документовList of documents

Непатентные документыNon-Patent Documents

[0015][0015]

непатентный документ1: Reed LJ, Hackert ML. Structure-function relationships in dihydrolipoamide acyltransferases. J Biol Chem. 1990 Jun 5; 265(16):8971-4.non-patent document1: Reed LJ, Hackert ML. Structure-function relationships in dihydrolipoamide acyltransferases. J Biol Chem. 1990 Jun 5; 265(16):8971-4.

непатентный документ2: Patel MS, Roche TE. Molecular biology and biochemistry of pyruvate dehydrogenase complexes. FASEB J. 1990 Nov; 4(14):3224-33.non-patent document2: Patel MS, Roche TE. Molecular biology and biochemistry of pyruvate dehydrogenase complexes. FASEB J. 1990 Nov; 4(14):3224-33.

непатентный документ3: Sugden MC, Holness MJ. Recent advances in mechanisms regulating glucose oxidation at the level of the pyruvate dehydrogenase complex by PDKs. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003 May; 284(5):E855-62.non-patent document3: Sugden MC, Holness MJ. Recent advances in mechanisms regulating glucose oxidation at the level of the pyruvate dehydrogenase complex by PDKs. Am J Physiol Endocrinol Metab. May 2003; 284 (5): E855-62.

непатентный документ4: Bowker-Kinley MM, Davis WI, Wu P, Harris RA, Popov KM. Evidence for existence of tissue-specific regulation of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex. Biochem J. 1998 Jan 1; 329 (Pt 1):191-6.non-patent document4: Bowker-Kinley MM, Davis WI, Wu P, Harris RA, Popov KM. Evidence for existence of tissue-specific regulation of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex. Biochem J. 1998 Jan 1; 329(Pt 1):191-6.

непатентный документ5: Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV. HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia. Cell Metab. 2006 Mar; 3(3):177-85.non-patent document5: Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV. HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia. Cell Metab. 2006 Mar; 3(3):177-85.

непатентный документ6: Morino K, Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Frattini J, Shatzkes N, et al. Reduced mitochondrial density and increased IRS-1 serine phosphorylation in muscle of insulin-resistant offspring of type 2 diabetic parents. J Clin Invest. 2005 Dec; 115(12):3587-93.non-patent document6: Morino K, Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Frattini J, Shatzkes N, et al. Reduced mitochondrial density and increased IRS-1 serine phosphorylation in muscle of insulin-resistant offspring of type 2 diabetic parents. J Clin Invest. Dec 2005; 115(12):3587-93.

непатентный документ7: Caterson ID, Fuller SJ, Randle PJ. Effect of the fatty acid oxidation inhibitor 2-tetradecylglycidic acid on pyruvate dehydrogenase complex activity in starved and alloxan-diabetic rats. Biochem J. 1982 Oct 15; 208(1):53-60.non-patent document7: Caterson ID, Fuller SJ, Randle PJ. Effect of the fatty acid oxidation inhibitor 2-tetradecylglycidic acid on pyruvate dehydrogenase complex activity in starved and alloxan-diabetic rats. Biochem J. 1982 Oct 15; 208(1):53-60.

непатентный документ8: Boden G, Chen X, Stein TP. Gluconeogenesis in moderately and severely hyperglycemic patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Jan; 280(1):E23-30.non-patent document8: Boden G, Chen X, Stein TP. Gluconeogenesis in moderately and severely hyperglycemic patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Jan; 280(1):E23-30.

непатентный документ9: Shangraw RE, Fisher DM. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dichloroacetate in patients with cirrhosis. Clin Pharmacol Ther. 1999 Oct; 66(4):380-90.non-patent document9: Shangraw RE, Fisher DM. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dichloroacetate in patients with cirrhosis. Clin Pharmacol Ther. 1999 Oct; 66(4):380-90.

непатентный документ10: Stacpoole PW, Moore GW, Kornhauser DM. Metabolic effects of dichloroacetate in patients with diabetes mellitus and hyperlipoproteinemia. NEngl J Med. 1978 Mar 9; 298(10):526-30.non-patent document10: Stacpoole PW, Moore GW, Kornhauser DM. Metabolic effects of dichloroacetate in patients with diabetes mellitus and hyperlipoproteinemia. NEngl J Med. 1978 Mar 9; 298(10):526-30.

непатентный документ11: Mayers RM, Leighton B, Kilgour E. PDH kinase inhibitors: anovel therapy for Type II diabetes? Biochem Soc Trans. 2005 Apr; 33(Pt 2):367-70.non-patent document11: Mayers RM, Leighton B, Kilgour E. PDH kinase inhibitors: anovel therapy for Type II diabetes? Biochem Soc Trans. 2005 Apr; 33(Pt 2):367-70.

непатентный документ12: Jeoung NH, Rahimi Y, Wu P, Lee WN, Harris RA. Fasting induces ketoacidosis and hypothermia in PDHK2/PDHK4-double-knockout mice. Biochem J.2012 May 1; 443(3):829-39.non-patent document12: Jeoung NH, Rahimi Y, Wu P, Lee WN, Harris RA. Fasting induces ketoacidosis and hypothermia in PDHK2/PDHK4-double-knockout mice. Biochem J..2012 may 1; 443 (3): 829-39.

непатентный документ13: Zhou YP, Berggren PO, Grill V. A fatty acid-induced decrease in pyruvate dehydrogenase activity is an important determinant of beta-cell dysfunction in the obese diabetic db/db mouse. Diabetes. 1996 May; 45(5):580-6.non-patent document13: Zhou YP, Berggren PO, Grill V. A fatty acid-induced decrease in pyruvate dehydrogenase activity is an important determinant of beta-cell dysfunction in the obese diabetic db/db mouse. diabetes. May 1996; 45 (5): 580-6.

непатентный документ14: Xu J, Han J, Epstein PN, Liu YQ. Regulation of PDK mRNA by high fatty acid and glucose in pancreatic islets. Biochem Biophys Res Commun. 2006 Jun 9; 344(3):827-33.non-patent document14: Xu J, Han J, Epstein PN, Liu YQ. Regulation of PDK mRNA by high fatty acid and glucose in pancreatic islets. Biochem Biophys Res Commun. 2006 Jun 9; 344(3):827-33.

непатентный документ15: Benfotiamine. Monograph. Altern Med Rev. 2006 Sep; 11(3):238-42.non-patent document15: Benfotiamine. Monograph. Altern Med Rev. 2006 Sep; 11(3):238-42.

непатентный документ16: Vallianou N, Evangelopoulos A, Koutalas P. Alpha-lipoic Acid and diabetic neuropathy. Rev Diabet Stud. 2009 Winter; 6(4):230-6.non-patent document16: Vallianou N, Evangelopoulos A, Koutalas P. Alpha-lipoic Acid and diabetic neuropathy. Rev Diabet Stud. 2009 Winter; 6(4):230-6.

непатентный документ17: Ussher JR, Lopaschuk GD. The malonyl CoA axis as a potential target for treating ischaemic heart disease. Cardiovasc Res. 2008 Jul 15; 79(2):259-68.non-patent document17: Ussher JR, Lopaschuk GD. The malonyl CoA axis as a potential target for treating ischaemic heart disease. Cardiovasc Res. 2008 Jul 15; 79 (2): 259-68.

непатентный документ18: Wargovich TJ, MacDonald RG, Hill JA, Feldman RL, StacpoolePW, Pepine CJ. Myocardial metabolic and hemodynamic effects of dichloroacetate in coronary artery disease. Am J Cardiol. 1988 Jan 1; 61(1):65-70.non-patent document18: Wargovich TJ, MacDonald RG, Hill JA, Feldman RL, StacpoolePW, Pepine CJ. Myocardial metabolic and hemodynamic effects of dichloroacetate in coronary artery disease. Am J Cardiol. 1988 Jan 1; 61(1):65-70.

непатентный документ19: Taniguchi M, Wilson C, Hunter CA, Pehowich DJ, Clanachan AS, Lopaschuk GD. Dichloroacetate improves cardiac efficiency after ischemia independent of changes in mitochondrial proton leak. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001 Apr; 280(4):H1762-9.non-patent document19: Taniguchi M, Wilson C, Hunter CA, Pehowich DJ, Clanachan AS, Lopaschuk GD. Dichloroacetate improves cardiac efficiency after ischemia independent of changes in mitochondrial proton leak. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001 Apr; 280(4):H1762-9.

непатентный документ20: Stacpoole PW, Nagaraja NV, Hutson AD. Efficacy of dichloroacetate as a lactate-lowering drug. J Clin Pharmacol. 2003 Jul; 43(7):683-91.non-patent document20: Stacpoole PW, Nagaraja NV, Hutson AD. Efficacy of dichloroacetate as a lactate-lowering drug. J Clinic Pharmacol. 2003 Jul; 43(7):683-91.

непатентный документ21: Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, et al. A mitochondria-K+channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell.2007 Jan; 11(1):37-51.non-patent document21: Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, et al. A mitochondria-K+channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell.2007 Jan; 11(1):37-51.

непатентный документ22: McMurtry MS, Bonnet S, Wu X, Dyck JR, Haromy A, Hashimoto K, et al. Dichloroacetate prevents and reverses pulmonary hypertension by inducing pulmonary artery smooth muscle cell apoptosis. Circ Res. 2004 Oct 15; 95(8):830-40.non-patent document22: McMurtry MS, Bonnet S, Wu X, Dyck JR, Haromy A, Hashimoto K, et al. Dichloroacetate prevents and reverses pulmonary hypertension by inducing pulmonary artery smooth muscle cell apoptosis. CIRC Res. 2004 Oct 15; 95(8):830-40.

непатентный документ23: Saxena U. Bioenergetics breakdown in Alzheimer’s disease: targets for new therapies. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2011; 3(2):133-9.non-patent document23: Saxena U. Bioenergetics breakdown in Alzheimer’s disease: targets for new therapies. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2011; 3(2):133-9.

непатентный документ24: Stacpoole PW. The pyruvate dehydrogenase complex as a therapeutic target for age-related diseases. Aging Cell. 2012 Jun; 11(3):371-7.non-patent document24: Stacpoole PW. The pyruvate dehydrogenase complex as a therapeutic target for age-related diseases. aging cell. Jun 2012; 11(3):371-7.

непатентный документ25: Marangos PJ, Turkel CC, Dziewanowska ZE, Fox AW. Dichloroacetate and cerebral ischaemia therapeutics. Expert Opin Investig Drugs. 1999 Apr; 8(4):373-82.non-patent document25: Marangos PJ, Turkel CC, Dziewanowska ZE, Fox AW. Dichloroacetate and cerebral ischaemia therapeutics. Expert Opin Investig Drugs. 1999 APR; 8(4):373-82.

непатентный документ26: Calvert LD, Shelley R, Singh SJ, Greenhaff PL, Bankart J, Morgan MD, et al. Dichloroacetate enhances performance and reduces blood lactate during maximal cycle exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008 May 15; 177(10):1090-4.non-patent document26: Calvert LD, Shelley R, Singh SJ, Greenhaff PL, Bankart J, Morgan MD, et al. Dichloroacetate enhances performance and reduces blood lactate during maximal cycle exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008 May 15; 177(10):1090-4.

непатентный документ27: Flavin DF. Non-Hodgkin’s Lymphoma Reversal with Dichloroacetate. J Oncol. Hindawi Publishing Corporation Journal of Oncology Volume 2010, Article ID 414726, 4 pages doi:10.1155/2010/414726.non-patent document27: Flavin DF. Non-Hodgkin's Lymphoma Reversal with Dichloroacetate. J Oncol. Hindawi Publishing Corporation Journal of Oncology Volume 2010, Article ID 414726, 4 pages doi:10.1155/2010/414726.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

[0016][0016]

Настоящее изобретение включает следующее.The present invention includes the following.

[0017][0017]

[1] Соединение формулы [I-a] или формулы [11], или его фармацевтически приемлемая соль:[1] A compound of formula [I-a] or formula [11], or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0018][0018]

[0019][0019]

[0020][0020]

гдеWhere

связь в виде пунктирной линии означает ординарную связь или двойную связь,a bond in the form of a dotted line means a single bond or a double bond,

X¹ означает атом углерода, атом азота или атом кислорода,X ¹ means a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom,

X² означает атом углерода или атом азота,X ² means a carbon atom or a nitrogen atom,

R^1a означает C_1-4 алкил или C_1-4 алкилкарбонил,R ^1a means C _1-4 alkyl or C _1-4 alkylcarbonyl,

R² означает галоген, цианогруппу или C_1-4 алкил,R ² means halogen, cyano or C _1-4 alkyl,

m равно 0 или 1,m is 0 or 1,

n равно 0, 1 или 2, если n равно 2, все R² являются одинаковыми или разными,n is 0, 1 or 2, if n is 2, all R ² are the same or different,

A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶ и A⁷ все независимо выбраны из группы, включающей атом углерода, атом азота и атом кислорода, A⁸ выбран из группы, включающей атом углерода и атом азота, и полное количество атомов азота и атомов кислорода, содержащихся в структурной формуле фрагмента:A ¹ , A ² , A ³ , A ⁴ , A ⁵ , A ⁶ and A ⁷ are all independently selected from the group consisting of a carbon atom, a nitrogen atom and an oxygen atom, A ⁸ is selected from the group consisting of a carbon atom and a nitrogen atom, and the total number of nitrogen atoms and oxygen atoms contained in the structural formula of the fragment:

[0021][0021]

[0022][0022]

равно 0, 1, 2 или 3,is 0, 1, 2 or 3,

t равно 0 или 1,t is 0 or 1,

r равно 0, 1 или 2 и сумма t и r равна 1 или 2,r is 0, 1 or 2 and the sum of t and r is 1 or 2,

w равно 0 или 1,w is 0 or 1,

R³ и R⁴ все независимо означают водород или C_1-4 алкил,R ³ and R ⁴ are all independently hydrogen or C _1-4 alkyl,

Cy¹ означаетCy ¹ means

(1) (i) C_4-6 циклоалкил или (ii) 4- - 6-членный насыщенный или частично насыщенный гетероциклил, содержащий один атом азота, C_4-6 циклоалкил и насыщенный или частично насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей C_1-4 алкил и оксогруппу, или(1) (i) C _4-6 cycloalkyl or (ii) 4- to 6-membered saturated or partially saturated heterocyclyl containing one nitrogen atom, C _4-6 cycloalkyl and saturated or partially saturated heterocyclyl optionally substituted with one substituent independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl and an oxo group, or

(2) (i) фенил или (ii) 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетеротома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота и атом кислорода, фенил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, карбоксигруппу, C_1-4 алкил, галоген-C_1-4 алкил и C_3-6 циклоалкил,(2) (i) phenyl or (ii) 5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 heterotoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom, phenyl and heteroaryl are optionally substituted with 1 or 2 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, carboxy, C _1-4 alkyl, halo-C _1-4 alkyl and C _3-6 cycloalkyl,

Cy² означаетCy ² means

(1) (i) C_3-6 циклоалкил или (ii) 4- - 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетеротома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота и атом кислорода, и C_3-6 циклоалкил и насыщенный гетероциклил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу и C_1-4 алкил, или(1) (i) C _3-6 cycloalkyl or (ii) 4- to 6-membered saturated heterocyclyl containing 1 or 2 heterotoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom, and C _3-6 cycloalkyl and saturated heterocyclyl is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halo, hydroxy and C _1-4 alkyl, or

(2) (i) фенил или (ii) 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома азота, и фенил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, C_1-4 алкил, C_1-4 алкоксигруппу и C_1-4 алкилсульфонил, и(2) (i) phenyl, or (ii) 5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2, 3, or 4 nitrogen atoms, and phenyl and heteroaryl are optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano , C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy and C _1-4 alkylsulfonyl, and

v равно 0 или 1.v is 0 or 1.

[0023][0023]

[2] Соединение по параграфу [1], где X¹ означает атом углерода и X² означает атом азота, или его фармацевтически приемлемая соль.[2] The compound of [1], wherein X ¹ is a carbon atom and X ² is a nitrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0024][0024]

[3] Соединение по параграфу [1] или [2], где в формуле [I-a] полное количество атомов азота и атомов кислорода, содержащихся в структурной формуле фрагмента:[3] The compound according to paragraph [1] or [2], where in the formula [I-a] the total number of nitrogen atoms and oxygen atoms contained in the structural formula of the fragment:

[0025][0025]

[0026][0026]

где каждый символ является таким, как определено в параграфе [1], равно 2, или его фармацевтически приемлемая соль.where each symbol is as defined in paragraph [1], is 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0027][0027]

[4] Соединение по любому из параграфов [1] - [3], которое представляет собой соединение формулы [I-b]:[4] A compound according to any one of paragraphs [1] to [3], which is a compound of formula [I-b]:

[0028][0028]

[0029][0029]

где каждый символ является таким, как определено в параграфе [1], или его фармацевтически приемлемая соль.where each symbol is as defined in paragraph [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0030][0030]

[5] Соединение по параграфу [1], где v равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль.[5] The compound of [1], wherein v is 0, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0031][0031]

[6] Соединение по параграфу [1] или [5], где Cy¹ означает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетеротома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота и атом кислорода, и гетероарил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, C_1-4 алкил, галоген-C_1-4 алкил и C_3-6 циклоалкил, или его фармацевтически приемлемая соль.[6] A compound according to [1] or [5], wherein Cy ¹ is a 5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2, or 3 heterotoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom, and the heteroaryl is optionally substituted 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, C _1-4 alkyl, halo-C _1-4 alkyl and C _3-6 cycloalkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0032][0032]

[7] Соединение по любому из параграфов [1], [5] и [6], где Cy² означает[7] The connection according to any of paragraphs [1], [5] and [6], where Cy ² means

(1) C_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу и C_1-4 алкил, или(1) C _3-6 cycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halo, hydroxy and C _1-4 alkyl, or

(2) фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, C_1-4 алкил, C_1-4 алкоксигруппу и C_1-4 алкилсульфонил, или его фармацевтически приемлемая соль.(2) phenyl optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halo, cyano, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy and C _1-4 alkylsulfonyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0033][0033]

[8] Соединение, выбранное из числа следующих формул:[8] A compound selected from the following formulas:

[0034][0034]

[0035][0035]

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0036][0036]

[9] Соединение, выбранное из числа следующих формул:[9] A compound selected from the following formulas:

[0037][0037]

.

.

[0038][0038]

[10] Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из параграфов [1] - [9] или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.[10] A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of paragraphs [1] - [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0039][0039]

[11] Ингибитор PDHK, включающий соединение по любому из параграфов [1] - [9] или его фармацевтически приемлемую соль.[11] A PDHK inhibitor comprising a compound according to any one of paragraphs [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0040][0040]

[12] Ингибитор PDHK1, включающий соединение по любому из параграфов [1] - [9] или его фармацевтически приемлемую соль.[12] A PDHK1 inhibitor comprising a compound according to any one of paragraphs [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0041][0041]

[13] Ингибитор PDHK2, включающий соединение по любому из параграфов [1] - [9] или его фармацевтически приемлемую соль.[13] A PDHK2 inhibitor comprising a compound according to any one of paragraphs [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0042][0042]

[14] Средство для лечения или профилактики диабета, синдрома резистентности к инсулину, метаболического синдрома, гипергликемии, гиперлактацидемии, осложнения при диабете, сердечной недостаточности, кардиомиопатии, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, стенокардии, дислипидемии, атеросклероза, заболевания периферической артерии, перемежающейся хромоты, хронического обструктивного заболевания легких, ишемии головного мозга, апоплексии головного мозга, митохондриального заболевания, митохондриальной энцефалопатии, рака или легочной гипертензии, средство включает соединение по любому из параграфов [1] - [9] или его фармацевтически приемлемую соль.[14] An agent for treating or preventing diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, complications of diabetes, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer or pulmonary hypertension, the agent comprises a compound according to any one of paragraphs [1] - [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0043][0043]

[15] Средство по параграфу [14], где диабетом является диабет типа 1 или диабет типа 2.[15] The agent of [14], wherein the diabetes is type 1 diabetes or type 2 diabetes.

[0044][0044]

[16] Средство по параграфу [14], где осложнение при диабете выбрано из группы, включающей диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и катаракту.[16] The agent of [14], wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract.

[0045][0045]

[17] Средство по параграфу [14], где сердечной недостаточностью является острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность.[17] The remedy of [14], wherein the heart failure is acute heart failure or chronic heart failure.

[0046][0046]

[18] Средство по параграфу [14], где легочной гипертензией является легочная артериальная гипертензия.[18] The remedy of [14], wherein pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension.

[0047][0047]

[19] Способ ингибирования PDHK, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из параграфов [1] - [9] или его фармацевтически приемлемой соли.[19] A method for inhibiting PDHK, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0048][0048]

[20] Способ лечения или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию, способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из параграфов [1] - [9] или его фармацевтически приемлемой соли.[20] A method for treating or preventing a disease selected from the group including diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, diabetic complication, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, disease peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer and pulmonary hypertension, the method comprises administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs [1] - [9] or its pharmaceutically acceptable salt.

[0049][0049]

[21] Способ по параграфу [20], где диабетом является диабет типа 1 или диабет типа 2.[21] The method of [20], wherein the diabetes is type 1 diabetes or type 2 diabetes.

[0050][0050]

[22] Способ по параграфу [20], где осложнение при диабете выбрано из группы, включающей диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и катаракту.[22] The method of [20], wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, and cataract.

[0051][0051]

[23] Способ по параграфу [20], где сердечной недостаточностью является острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность.[23] The method of [20], wherein the heart failure is acute heart failure or chronic heart failure.

[0052][0052]

[24] Способ по параграфу [20], где легочной гипертензией является легочная артериальная гипертензия.[24] The method of [20], wherein the pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension.

[0053][0053]

[25] Применение соединения по любому из параграфов [1] - [9] или его фармацевтически приемлемой соли для продуцирования ингибитора PDHK.[25] The use of a compound according to any of paragraphs [1] - [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a PDHK inhibitor.

[0054][0054]

[26] Применение соединения по любому из параграфов [1] - [9] или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию.[26] The use of a compound according to any one of paragraphs [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of an agent for the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, complication in diabetes, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, and pulmonary hypertension .

[0055][0055]

[27] Применение по параграфу [26], где диабетом является диабет типа 1 или диабет типа 2.[27] The use of [26], wherein the diabetes is type 1 diabetes or type 2 diabetes.

[0056][0056]

[28] Применение по параграфу [26], где осложнение при диабете выбрано из группы, включающей диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и катаракту.[28] The use of [26], wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract.

[0057][0057]

[29] Применение по параграфу [26], где сердечной недостаточностью является острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность.[29] The use of [26], wherein the heart failure is acute heart failure or chronic heart failure.

[0058][0058]

[30] Применение по параграфу [26], где легочной гипертензией является легочная артериальная гипертензия.[30] The use of [26], wherein pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension.

[0059][0059]

[31] Соединение по любому из параграфов [1] - [9] или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию.[31] The compound according to any one of paragraphs [1] - [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, a complication of diabetes , heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, and pulmonary hypertension.

[0060][0060]

[32] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по параграфу [31], где диабетом является диабет типа 1 или диабет типа 2.[32] The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to [31], wherein the diabetes is type 1 diabetes or type 2 diabetes.

[0061][0061]

[33] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по параграфу [31], где осложнение при диабете выбрано из группы, включающей диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и катаракту.[33] The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to [31], wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract.

[0062][0062]

[34] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по параграфу [31], где сердечной недостаточностью является острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность.[34] The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to [31], wherein the heart failure is acute heart failure or chronic heart failure.

[0063][0063]

[35] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по параграфу [31], где легочной гипертензией является легочная артериальная гипертензия.[35] The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to [31], wherein pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension.

[0064][0064]

[36] Продающаяся упаковка, включающая фармацевтическую композицию по параграфу [10] и связанный с ней печатный материал, в печатном материале указано, что фармацевтическую композицию можно использовать для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию.[36] A sales package including the pharmaceutical composition of paragraph [10] and related printed material, the printed material indicates that the pharmaceutical composition can be used for the treatment or prevention of a disease selected from the group including diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, complications of diabetes, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer and pulmonary hypertension.

[0065][0065]

[37] Набор, включающий фармацевтическую композицию по параграфу [10] и связанный с ней печатный материал, в печатном материале указано, что фармацевтическую композицию можно использовать для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию.[37] A kit comprising the pharmaceutical composition of [10] and its associated printed material, the printed material indicates that the pharmaceutical composition can be used to treat or prevent a disease selected from the group consisting of diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome , hyperglycemia, hyperlactacidemia, complication of diabetes, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer and pulmonary hypertension.

[0066][0066]

[38] Соединение формулы [1] или его фармацевтически приемлемая соль:[38] A compound of formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0067][0067]

[0068][0068]

гдеWhere

R¹ означает C_1-4 алкил,R ¹ means C _1-4 alkyl,

R² означает галоген, цианогруппу или C_1-4 алкил,R ² means halogen, cyano or C _1-4 alkyl,

m равно 0 или 1,m is 0 or 1,

n равно 0, 1 или 2, если n равно 2, все R² являются одинаковыми или разными,n is 0, 1 or 2, if n is 2, all R ² are the same or different,

A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶ и A⁷ все независимо выбраны из группы, включающей атом углерода, атом азота и атом кислорода, A⁸ выбран из группы, включающей атом углерода и атом азота, и полное количество атомов азота и атомов кислорода, содержащихся в структурной формуле фрагмента:A ¹ , A ² , A ³ , A ⁴ , A ⁵ , A ⁶ and A ⁷ are all independently selected from the group consisting of a carbon atom, a nitrogen atom and an oxygen atom, A ⁸ is selected from the group consisting of a carbon atom and a nitrogen atom, and the total number of nitrogen atoms and oxygen atoms contained in the structural formula of the fragment:

[0069][0069]

[0070][0070]

равно 0, 1 или 2,is 0, 1 or 2,

связь в виде пунктирной линии означает ординарную связь или двойную связь,a bond in the form of a dotted line means a single bond or a double bond,

t равно 0 или 1,t is 0 or 1,

u равно 0 или 1и сумма t и u равна 1 или 2, иu is 0 or 1 and the sum of t and u is 1 or 2, and

w равно 0 или 1.w is 0 or 1.

[0071][0071]

[39] Соединение по параграфу [38], где полное количество атомов азота и атомов кислорода, содержащихся в структурной формуле фрагмента:[39] Compound according to paragraph [38], where the total number of nitrogen atoms and oxygen atoms contained in the structural formula of the fragment:

[0072][0072]

[0073][0073]

где каждый символ является таким, как определено в параграфе [38], равно 2, или его фармацевтически приемлемая соль.where each symbol is as defined in paragraph [38], equal to 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0074][0074]

[40] Соединение по параграфу [38], в котором структурная формула фрагмента:[40] Compound according to paragraph [38], in which the structural formula of the fragment is:

[0075][0075]

[0076][0076]

где каждый символ является таким, как определено в параграфе [38], представляет собой формулу:where each symbol is as defined in paragraph [38], is the formula:

[0077][0077]

[0078][0078]

где каждый символ является таким, как определено в параграфе [38], или его фармацевтически приемлемая соль.where each symbol is as defined in paragraph [38] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0079][0079]

[41] Соединение, выбранное из числа следующих формул:[41] A compound selected from the following formulae:

[0080][0080]

[0081][0081]

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0082][0082]

[42] Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из параграфов [38] - [41] или его фармацевтически приемлемую соль.[42] A pharmaceutical composition comprising a compound according to any of paragraphs [38] - [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0083][0083]

[43] Ингибитор PDHK, включающий соединение по любому из параграфов [38] - [41] или его фармацевтически приемлемую соль.[43] A PDHK inhibitor, comprising a compound according to any one of paragraphs [38] - [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0084][0084]

[44] Ингибитор PDHK1, включающий соединение по любому из параграфов [38] - [41] или его фармацевтически приемлемую соль.[44] A PDHK1 inhibitor comprising a compound according to any one of paragraphs [38] to [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0085][0085]

[45] Ингибитор PDHK2, включающий соединение по любому из параграфов [38] - [41] или его фармацевтически приемлемую соль.[45] A PDHK2 inhibitor, comprising a compound according to any one of paragraphs [38] - [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0086][0086]

[46] Средство, уменьшающее содержание молочной кислоты, включающее соединение по любому из параграфов [38] - [41] или его фармацевтически приемлемую соль.[46] A lactic acid reducing agent, comprising a compound according to any one of paragraphs [38] to [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0087][0087]

[47] Средство для лечения или профилактики диабета, синдрома резистентности к инсулину, метаболического синдрома, гипергликемии, гиперлактацидемии, осложнения при диабете, сердечной недостаточности, кардиомиопатии, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, стенокардии, дислипидемии, атеросклероза, заболевания периферической артерии, перемежающейся хромоты, хронического обструктивного заболевания легких, ишемии головного мозга, апоплексии головного мозга, митохондриального заболевания, митохондриальной энцефалопатии, рака или легочной гипертензии, средство включает соединение по любому из параграфов [38] - [41] или его фармацевтически приемлемую соль.[47] An agent for the treatment or prevention of diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, complications of diabetes, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer or pulmonary hypertension, the agent comprises a compound according to any of paragraphs [38] - [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0088][0088]

[48] Средство по параграфу [47], где диабетом является диабет типа 1 или диабет типа 2.[48] The agent of [47], wherein the diabetes is type 1 diabetes or type 2 diabetes.

[0089][0089]

[49] Средство по параграфу [47], где осложнение при диабете выбрано из группы, включающей диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и катаракту.[49] The agent of [47], wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract.

[0090][0090]

[50] Средство по параграфу [47], где сердечной недостаточностью является острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность.[50] The agent of [47], wherein the heart failure is acute heart failure or chronic heart failure.

[0091][0091]

[51] Средство по параграфу [47], где легочной гипертензией является легочная артериальная гипертензия.[51] The remedy of [47], wherein pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension.

[0092][0092]

[52] Способ ингибирования PDHK, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из параграфов [38] - [41] или его фармацевтически приемлемой соли.[52] A method for inhibiting PDHK, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs [38] - [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0093][0093]

[53] Способ лечения или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию, способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из параграфов [38] - [41] или его фармацевтически приемлемой соли.[53] A method for treating or preventing a disease selected from the group including diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, diabetic complication, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, disease peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, and pulmonary hypertension, the method comprises administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs [38] - [41] or its pharmaceutically acceptable salt.

[0094][0094]

[54] Применение соединения по любому из параграфов [38] - [41] или его фармацевтически приемлемой соли для продуцирования ингибитора PDHK.[54] The use of a compound according to any of paragraphs [38] - [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a PDHK inhibitor.

[0095][0095]

[55] Применение соединения по любому из параграфов [38] - [41] или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию.[55] The use of a compound according to any one of [38] to [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of an agent for the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, complication in diabetes, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, and pulmonary hypertension .

[0096][0096]

[56] Соединение по любому из параграфов [38] - [41] или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию.[56] A compound according to any one of paragraphs [38] - [41] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of a disease selected from the group consisting of diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, a complication of diabetes , heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, and pulmonary hypertension.

[0097][0097]

[57] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по параграфу [56], где диабетом является диабет типа 1 или диабет типа 2.[57] A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to [56], wherein the diabetes is type 1 diabetes or type 2 diabetes.

[0098][0098]

[58] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по параграфу [56], где осложнение при диабете выбрано из группы, включающей диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и катаракту.[58] The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to [56], wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract.

[0099][0099]

[59] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по параграфу [56], где сердечной недостаточностью является острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность.[59] The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to [56], wherein the heart failure is acute heart failure or chronic heart failure.

[0100][0100]

[60] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по параграфу [56], где легочной гипертензией является легочная артериальная гипертензия.[60] The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to [56], wherein pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension.

[0101][0101]

[61] Продающаяся упаковка, включающая фармацевтическую композицию по параграфу [42] и связанный с ней печатный материал, в печатном материале указано, что фармацевтическую композицию можно использовать для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию.[61] A sales package including the pharmaceutical composition of paragraph [42] and related printed material, the printed material indicates that the pharmaceutical composition can be used for the treatment or prevention of a disease selected from the group including diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, complications of diabetes, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer and pulmonary hypertension.

[0102][0102]

[62] Набор, включающий фармацевтическую композицию по параграфу [42] и связанный с ней печатный материал, в печатном материале указано, что фармацевтическую композицию можно использовать для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию.[62] A kit comprising the pharmaceutical composition of [42] and its associated printed material, the printed material indicates that the pharmaceutical composition can be used to treat or prevent a disease selected from the group consisting of diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome , hyperglycemia, hyperlactacidemia, complication of diabetes, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer and pulmonary hypertension.

Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments

[0103][0103]

Определения терминов, использующихся в настоящем изобретении, являются следующими.Definitions of terms used in the present invention are as follows.

[0104][0104]

В следующей формуле [I-a]:In the following formula [I-a]:

[0105][0105]

[0106][0106]

где каждый символ является таким, как определено для указанной выше формулы [I-a],where each character is as defined for the above formula [I-a],

это означает, что R^1a связывается с A¹, A² или A³, и R² связывается с A⁴, A⁵, A⁶ или A⁷. Если n равно 2, два R² могут быть связаны с одним и тем же атомом, выбранным из группы, включающей A⁴, A⁵, A⁶ и A⁷ или могут быть связаны с разными атомами.this means that R ^1a binds to A ¹ , A ² or A ³ and R ² binds to A ⁴ , A ⁵ , A ⁶ or A ⁷ . If n is 2, the two R ² may be associated with the same atom selected from the group consisting of A ⁴ , A ⁵ , A ⁶ and A ⁷ or may be associated with different atoms.

[0107][0107]

Приведенная ниже волнистая линия:The wavy line below:

[0108][0108]

[0109][0109]

в структуре фрагмента обозначает положение присоединения.in the fragment structure denotes the attachment position.

[0110][0110]

В структурной формуле фрагмента:In the structural formula of the fragment:

[0111][0111]

[0112][0112]

где каждый символ является таким, как определено для указанной выше формулы [I-a],where each character is as defined for the above formula [I-a],

"связь в виде пунктирной линии означает ординарную связь или двойную связь" означает, что два кольца, сконденсированные в указанной выше формуле, все являются насыщенным кольцом, частично насыщенным кольцом или ароматическим кольцом."a bond in the form of a dotted line means a single bond or a double bond" means that the two rings fused in the above formula are all a saturated ring, a partially saturated ring, or an aromatic ring.

[0113][0113]

Примеры группы, описывающейся структурной формулой фрагмента:Examples of a group described by the structural formula of a fragment:

[0114][0114]

[0115][0115]

в формуле [I-a], включают следующие группы.in the formula [I-a], include the following groups.

[0116][0116]

[0117][0117]

[0118][0118]

В следующей формуле [1]:In the following formula [1]:

[0119][0119]

[0120][0120]

где каждый символ является таким, как определено для указанной выше формулы [1],where each symbol is as defined for the above formula [1],

это означает, что R¹ связывается с A¹, A² или A³, и R² связывается с A⁴, A⁵, A⁶ или A⁷. Если n равно 2, два R² могут быть связаны с одним и тем же атомом, выбранным из группы, включающей A⁴, A⁵, A⁶ и A⁷, или могут быть связаны с разными атомами.this means that R ¹ is associated with A ¹ , A ² or A ³ and R ² is associated with A ⁴ , A ⁵ , A ⁶ or A ⁷ . If n is 2, the two R ² may be associated with the same atom selected from the group consisting of A ⁴ , A ⁵ , A ⁶ and A ⁷ or may be associated with different atoms.

[0121][0121]

В структурной формуле фрагмента:In the structural formula of the fragment:

[0122][0122]

[0123][0123]

где каждый символ является таким, как определено для указанной выше формулы [1],where each symbol is as defined for the above formula [1],

"связь в виде пунктирной линии означает ординарную связь или двойную связь" означает, что два кольца, сконденсированные в указанной выше формуле, все являются насыщенным кольцом, частично насыщенным кольцом или ароматическим кольцом."a bond in the form of a dotted line means a single bond or a double bond" means that the two rings fused in the above formula are all a saturated ring, a partially saturated ring, or an aromatic ring.

[0124][0124]

Примеры группы, описывающейся структурной формулой фрагмента:Examples of a group described by the structural formula of a fragment:

[0125][0125]

[0126][0126]

где каждый символ является таким, как определено для указанной выше формулы [1], включают следующие группы.where each symbol is as defined for the above formula [1], include the following groups.

[0127][0127]

[0128][0128]

В формуле [11] структурная формула фрагмента:In the formula [11], the structural formula of the fragment is:

[0129][0129]

[0130][0130]

где каждый символ является таким, как определено для указанной выше формулы [11], указывает группу, в которой Cy¹ и Cy² связаны друг с другом ординарной связью. Примеры группы, описывающейся структурной формулой фрагмента, включают следующие группы.where each symbol is as defined for the above formula [11], indicates a group in which Cy ¹ and Cy ² are linked to each other by a single bond. Examples of the group described by the structural formula of the fragment include the following groups.

[0131][0131]

[0132][0132]

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. В качестве "галогена" фтор или хлор является предпочтительным."Halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine. As "halogen", fluorine or chlorine is preferred.

[0133][0133]

"C_1-4 алкил" означает обладающий линейной цепью или разветвленной цепью алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Его примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. В качестве "C_1-4 алкила" метил является предпочтительным."C _1-4 alkyl" means straight chain or branched chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. As "C _1-4 alkyl", methyl is preferred.

[0134][0134]

"Галоген-C_1-4 алкил" означает обладающий линейной цепью или разветвленной цепью алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода и замещенный 1- 5 "галогенами", определенными выше. Если алкил замещен несколькими галогенами, галогены могут быть одинаковыми или разными. Примеры "галоген-C_1-4 алкила" включают фторметил, трифторметил и т.п.В качестве "галоген-C_1-4 алкила" C_1-4 алкил, замещенный 1-3 атомами фтора, является предпочтительным."Halo-C _1-4 alkyl" means straight chain or branched chain alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms and substituted with 1 to 5 "halogens" as defined above. When alkyl is substituted with more than one halogen, the halogens may be the same or different. Examples of "halo-C _1-4 alkyl" include fluoromethyl, trifluoromethyl, and the like. As "halo-C _1-4 alkyl", C _1-4 alkyl substituted with 1-3 fluorine atoms is preferred.

[0135][0135]

"C_1-4 алкоксигруппа" означает алкилоксигруппу, в которой алкильным фрагментом является "C_1-4 алкил", определенный выше, и включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу. В качестве "C_1-4 алкоксигруппы" метоксигруппу является предпочтительным."C _1-4 alkoxy" means an alkyloxy group in which the alkyl moiety is "C _1-4 alkyl" as defined above, and includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group. . As the "C _1-4 alkoxy group", a methoxy group is preferred.

[0136][0136]

"C_1-4 алкилкарбонил" означает алкилкарбонил, в котором алкильным фрагментом является "C_1-4 алкил", определенный выше, и включает, например, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2-метилбутаноил и 2,2-диметилпропаноил. В качестве "C_1-4 алкилкарбонила" ацетил является предпочтительным."C _1-4 alkylcarbonyl" means an alkyl carbonyl wherein the alkyl moiety is "C _1-4 alkyl" as defined above and includes, for example, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl and 2,2-dimethylpropanoyl. As "C _1-4 alkylcarbonyl", acetyl is preferred.

[0137][0137]

"C_1-4 алкилсульфонил" означает алкилсульфонил, в котором алкильным фрагментом является "C_1-4 алкил", определенный выше, и включает, например, метансульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил. В качестве "C_1-4 алкилсульфонила" метансульфонил является предпочтительным."C _1-4 alkylsulfonyl" means an alkylsulfonyl wherein the alkyl moiety is "C _1-4 alkyl" as defined above and includes, for example, methanesulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl . As "C _1-4 alkylsulfonyl", methanesulfonyl is preferred.

[0138][0138]

"C_3-6 циклоалкил" означает 3- - 6-членную моноциклическую углеводородную кольцевую группу и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В качестве "C_3-6 циклоалкила" циклопропил является предпочтительным."C _3-6 cycloalkyl" means a 3- to 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. As "C _3-6 cycloalkyl", cyclopropyl is preferred.

[0139][0139]

"C_4-6 циклоалкил" означает 4- - 6-членную моноциклическую углеводородную кольцевую группу и включает, например, циклобутил, циклопентил и циклогексил."C _4-6 cycloalkyl" means a 4- to 6-membered monocyclic hydrocarbon ring group and includes, for example, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

[0140][0140]

"4- - 6-Членный насыщенный или частично насыщенный гетероциклил, содержащий один атом азота" означает моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую одну вторичную или третичную аминогруппу в кольце, где гетероциклическая группа является насыщенной или частично насыщенной. Примеры гетероциклила включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 1,2-дигидропиридил и т.п.Предпочтительным является азетидинил, пирролидинил или 1,2-дигидропиридил."4- to 6-Membered saturated or partially saturated heterocyclyl containing one nitrogen atom" means a monocyclic heterocyclic group containing one secondary or tertiary amino group in the ring, where the heterocyclic group is saturated or partially saturated. Examples of heterocyclyl include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, 1,2-dihydropyridyl and the like. Azetidinyl, pyrrolidinyl or 1,2-dihydropyridyl is preferred.

[0141][0141]

"5- или 6-Членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетеротома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота и атом кислорода" означает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий, кроме атома углерода, 1, 2 или 3 гетеротома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота и атом кислорода. В качестве гетероарила можно отметить фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п.Гетероарилом предпочтительно является пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридил или пиримидинил, более предпочтительно пиразолил или пиридил."5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2 or 3 heterotoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom" means a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl containing, in addition to a carbon atom, 1, 2 or 3 heterotoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom. As heteroaryl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like can be mentioned. pyrazolyl or pyridyl.

[0142][0142]

"4- - 6-Членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетеротома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота и атом кислорода" означает 4- - 6-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую, кроме атома углерода, 1 или 2 гетеротома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота и атом кислорода. В качестве гетероциклила можно отметить оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и т.п.Предпочтительным является тетрагидропиранил, пиперидинил или пиперазинил."4- to 6-membered saturated heterocyclyl containing 1 or 2 heterotoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom" means a 4- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group containing, in addition to a carbon atom, 1 or 2 heterotoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom and an oxygen atom. As the heterocyclyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and the like can be mentioned. Tetrahydropyranyl, piperidinyl or piperazinyl is preferred.

[0143][0143]

"5- или 6-Членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома азота" означает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома азота кроме атома углерода. В качестве гетероарила можно отметить пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п.Предпочтительным является пиразолил, тетразолил или пиридил."5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms" means a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms in addition to the carbon atom. As heteroaryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like can be mentioned. Pyrazolyl, tetrazolyl or pyridyl is preferred.

[0144][0144]

Предпочтительный вариант осуществления соединения формулы [I-a] или формулы [11] описан ниже.A preferred embodiment of a compound of formula [I-a] or formula [11] is described below.

Предпочтительным вариантом осуществления R^1a является метил.A preferred embodiment of R ^1a is methyl.

Предпочтительным вариантом осуществления R² является галоген или цианогруппа.A preferred embodiment of R ² is halo or cyano.

Предпочтительным вариантом осуществления m является 0.The preferred embodiment m is 0.

Предпочтительным вариантом осуществления n является 1.The preferred embodiment n is 1.

Предпочтительным вариантом осуществления t является 0.The preferred embodiment t is 0.

Предпочтительным вариантом осуществления r является 1.The preferred embodiment r is 1.

Предпочтительным вариантом осуществления w является 1.The preferred embodiment w is 1.

[0145][0145]

Предпочтительным вариантом осуществления комбинации X¹ и X² (X¹, X²) является (атом углерода, атом азота), (атом кислорода, атом углерода) или (атом азота, атом азота).A preferred embodiment of the combination of X ¹ and X ² (X ¹ , X ² ) is (carbon atom, nitrogen atom), (oxygen atom, carbon atom) or (nitrogen atom, nitrogen atom).

[0146][0146]

Предпочтительным вариантом осуществления соединения формулы [I-a] является соединение, описывающееся структурной формулой [I-c]:A preferred embodiment of a compound of formula [I-a] is a compound having the structural formula [I-c]:

[0147][0147]

[0148][0148]

где символы в формуле являются такими, как определено в определении указанной выше формулы [I-a].where the symbols in the formula are as defined in the definition of the above formula [I-a].

[0149][0149]

Другим предпочтительным вариантом осуществления соединения формулы [I-a] является соединение, описывающееся структурной формулой [I-d]:Another preferred embodiment of a compound of formula [I-a] is a compound having the structural formula [I-d]:

[0150][0150]

[0151][0151]

где символы в формуле являются такими, как определено в определении указанной выше формулы [I-a].where the symbols in the formula are as defined in the definition of the above formula [I-a].

[0152][0152]

Еще одним предпочтительным вариантом осуществления соединения формулы [I-a] является соединение, описывающееся структурной формулой [1]:Another preferred embodiment of the compound of formula [I-a] is a compound having the structural formula [1]:

[0153][0153]

[0154][0154]

где символы в формуле являются такими, как определено в определении указанной выше формулы [1].where the symbols in the formula are as defined in the definition of the above formula [1].

В формуле [1] R¹ предпочтительно означает C_1-4 алкил, полное количество атомов азота и атомов кислорода, содержащихся в структурной формуле фрагмента:In the formula [1] R ¹ preferably means C _1-4 alkyl, the total number of nitrogen atoms and oxygen atoms contained in the structural formula of the fragment:

[0155][0155]

[0156][0156]

предпочтительно равно 0, 1 или 2, более предпочтительно 2, и u предпочтительно равно 0 или 1.preferably 0, 1 or 2, more preferably 2, and u preferably 0 or 1.

В формуле [1] предпочтительным вариантом осуществления структурной формулы фрагмента:In the formula [1], the preferred embodiment of the structural formula of the fragment is:

[0157][0157]

[0158][0158]

является формула:is the formula:

[0159][0159]

[0160][0160]

где A¹, A² и A³ все независимо выбраны из группы, включающей атом углерода, атом азота и атом кислорода, полное количество атомов азота и атомов кислорода, содержащихся в указанной выше формуле, равно 0, 1 или 2,where A ¹ , A ² and A ³ are all independently selected from the group consisting of a carbon atom, a nitrogen atom and an oxygen atom, the total number of nitrogen atoms and oxygen atoms contained in the above formula is 0, 1 or 2,

связь в виде пунктирной линии означает ординарную связь или двойную связь,a bond in the form of a dotted line means a single bond or a double bond,

t равно 0 или 1, иt is 0 or 1, and

u равно 0 или 1и сумма t и u равна 1 или 2.u is 0 or 1, and the sum of t and u is 1 or 2.

[0161][0161]

Предпочтительным вариантом осуществления соединения формулы [11] является соединение, описывающееся структурной формулой [II-a]:A preferred embodiment of a compound of formula [11] is a compound having the structural formula [II-a]:

[0162][0162]

[0163][0163]

где R⁵ означает галоген или C_1-4 алкил;where R ⁵ means halogen or C _1-4 alkyl;

x равно 0 или 1,x is 0 or 1,

кольцо Cy^2-a представляет собой (i) фенил или (ii) 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома азота, и фенил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, C_1-4 алкил, C_1-4 алкоксигруппу и C_1-4 алкилсульфонил; иthe Cy ^2-a ring is (i) phenyl or (ii) 5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, and phenyl and heteroaryl are optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group, comprising halogen, cyano, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy and C _1-4 alkylsulfonyl; And

другие символы являются такими, как определено в определении указанной выше формулы [11].other symbols are as defined in the definition of the above formula [11].

[0164][0164]

Другим предпочтительным вариантом осуществления соединения формулы [11] является соединение, описывающееся структурной формулой [II-b]:Another preferred embodiment of a compound of formula [11] is a compound having the structural formula [II-b]:

[0165][0165]

[0166][0166]

где R⁶ означает галоген, C_1-4 алкил или циклопропил;where R ⁶ means halogen, C _1-4 alkyl or cyclopropyl;

y равно 0, 1 или 2, если y равно 2, каждый R⁶ выбран независимо; иy is 0, 1, or 2, if y is 2, each R ⁶ is independently selected; And

другие символы являются такими, как определено в определении указанной выше формулы [11].other symbols are as defined in the definition of the above formula [11].

[0167][0167]

Другим предпочтительным вариантом осуществления соединения формулы [11] является соединение, описывающееся структурной формулой [II-g]:Another preferred embodiment of a compound of formula [11] is a compound having the structural formula [II-g]:

[0168][0168]

[0169][0169]

где символы в формуле являются такими, как определено в определении указанной выше формулы [11].where the symbols in the formula are as defined in the definition of the above formula [11].

[0170][0170]

Другим предпочтительным вариантом осуществления соединения формулы [11] является соединение, описывающееся структурной формулой [II-h]:Another preferred embodiment of a compound of formula [11] is a compound having the structural formula [II-h]:

[0171][0171]

[0172][0172]

где символы в формуле являются такими, как определено в определении указанной выше формулы [11].where the symbols in the formula are as defined in the definition of the above formula [11].

[0173][0173]

Другим предпочтительным вариантом осуществления соединения формулы [11] является соединение, описывающееся структурной формулой [II-i]:Another preferred embodiment of a compound of formula [11] is a compound having the structural formula [II-i]:

[0174][0174]

[0175][0175]

где символы в формуле являются такими, как определено в определении указанной выше формулы [11].Where the symbols in the formula are such as determined in the determination of the above formula [11].

В формуле [II-g], формуле [II-h] и формуле [II-i] предпочтительным вариантом осуществления v является 0.In formula [II-g], formula [II-h], and formula [II-i], v is 0 in the preferred embodiment.

[0176][0176]

"Фармацевтически приемлемая соль" может представлять собой любую соль без избыточной токсичности, известную в данной области техники. В частности, можно отметить соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями и т.п. Разные формы фармацевтически приемлемых солей хорошо известны в данной области техники и, например, они описаны в следующих публикациях:A "pharmaceutically acceptable salt" can be any salt without excessive toxicity known in the art. In particular, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, and the like can be mentioned. Various forms of pharmaceutically acceptable salts are well known in the art and, for example, they are described in the following publications:

(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19(1977),(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977),

(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),

(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007).(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007).

Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы [I-a] или формулы [11] можно получить по реакции соединения с неорганической кислотой, органической кислотой, неорганическим основанием или органическим основанием по общеизвестной методике. Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы [I-a] или формулы [11] можно получить с половиной молекулы, одной молекулой или двумя или большим количеством молекул кислоты или основания в пересчете на молекулу соединения формулы [I-a] или формулы [11].A pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula [I-a] or formula [11] can be obtained by reacting the compound with an inorganic acid, an organic acid, an inorganic base, or an organic base in a conventional manner. A pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula [I-a] or formula [11] can be prepared with half a molecule, one molecule, or two or more acid or base molecules, based on a molecule of a compound of formula [I-a] or formula [11].

[0177][0177]

Примеры соли с неорганической кислотой включают соли с фтористоводородной кислотой, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и серной кислотой.Examples of the inorganic acid salt include salts with hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid, and sulfuric acid.

Примеры соли с органической кислотой включают соли с уксусной кислотой, адипиновой кислотой, альгиновой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, ангидрометиленлимонной кислотой, бензойной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, этилендиаминтетраацетат кальция, камфорной кислотой, камфор-10-сульфоновой кислотой, угольной кислотой, лимонной кислотой, этилендиаминтетрауксусной кислотой, этан-1,2-дисульфоновой кислотой, додецилсерной кислотой, этансульфоновой кислотой, фумаровой кислотой, глюкогептоновой кислотой, глюконовой кислотой, глюкуроновой кислотой, гликолиларсаниловой кислотой, гексилрезорциловой кислотой, гидроксинафтойной кислотой, 2-гидрокси-1-этансульфоновой кислотой, молочной кислотой, лактобионовой кислотой, яблочной кислотой, малеиновой кислотой, миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, метилсерной кислотой, метилазотной кислотой, метиленбис(салициловой кислотой), галактаровой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 2-нафтойной кислотой, 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой, олеиновой кислотой, щавелевой кислотой, памоевой кислотой, пантотеновой кислотой, пектиновой кислотой, пикриновой кислотой, пропионовой кислотой, полигалактуроновой кислотой, салициловой кислотой, стеариновой кислотой, янтарной кислотой, дубильной кислотой, винной кислотой, теоклиновой кислотой, тиоциановой кислотой, трифторуксусной кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, ундекановой кислотой, аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой.Examples of the organic acid salt include salts with acetic acid, adipic acid, alginic acid, 4-aminosalicylic acid, anhydromethylene citric acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid, calcium ethylenediaminetetraacetate, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, carbonic acid, citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, dodecylsulfuric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glycolylarsanilic acid, hexylresorcylic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxy-1-ethanesulfonic acid, lactic acid , lactobionic acid, malic acid, maleic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, methylsulfuric acid, methylnitric acid, methylenebis(salicylic acid), galactaric acid, naphthalene-2-sulfonic acid, 2-naphthoic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid Othe, oleic acid, oxalic acid, pamomic acid, pantothenic acid, pectic acid, picrinic acid, propionic acid, polygalacturonic acid, salicylic acid, stearic acid, amber acid, tanninic acid, wine acid, teenic acid, thythocyanic acid, trifto -ore acid, triftooscinic acid, trifteric acid, and triftoosmic acid. P-deoluol usphonic acid, undecanic acid, asparaginic acid and glutamic acid.

[0178][0178]

Примеры соли с неорганическим основанием включают соль с литием, натрием, калием, магнием, кальцием, барием, алюминием, цинком, висмутом или аммонием.Examples of the inorganic base salt include the lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, barium, aluminum, zinc, bismuth or ammonium salt.

Примеры соли с органическим основанием включают соль с ареколином, бетаином, холином, клемизолом, этилендиамином, N-метилглюкамином, N-бензилфенетиламином, трис(гидроксиметил)метиламином, аргинином или лизином.Examples of the organic base salt include the salt with arecoline, betaine, choline, clemisole, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, arginine or lysine.

[0179][0179]

Предпочтительным вариантом осуществления "фармацевтически приемлемой соли" является описанный ниже.A preferred embodiment of the "pharmaceutically acceptable salt" is as described below.

Примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и бромистоводородной кислотой.Examples of the inorganic acid salt include salts with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid.

Примеры соли с органической кислотой включают соли со щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, бензойной кислотой, глюкуроновой кислотой, олеиновой кислотой, памоевой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и 2-гидрокси-1-этансульфоновой кислотой.Examples of the organic acid salt include salts with oxalic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, glucuronic acid, oleic acid, pamoic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and 2-hydroxy-1-ethanesulfonic acid.

Примеры соли с неорганическим основанием включают соли с натрием, калием, кальцием, магнием и цинком.Examples of the inorganic base salt include sodium, potassium, calcium, magnesium and zinc salts.

Примеры соли с органическим основанием включают соли с трис(гидроксиметил)метиламином, N-метилглюкамином и лизином.Examples of salt with an organic base include salts with tris (hydroxymethyl) with methymilamin, N-methylhlyukomin and lysine.

[0180][0180]

Соединение формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемая соль может существовать в виде сольвата. Термин "сольват" относится к соединению формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемой соли, с которыми связана молекула растворителя, и также включает гидраты. Такие сольваты предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты и включают, например, гидрат, сольват с этанолом, сольват с диметилсульфоксидом и т.п.соединения формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемой соли.A compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a solvate. The term "solvat" refers to the connection of the formula [i-a] or formula [11] or its pharmaceutically acceptable salt, with which the solvent molecule is associated and also includes hydrates. Such solvates preferably are pharmaceutically acceptable solvates and include, for example, a hydrate, a solvate with ethanol, a solvat with dimethyl sulfoxide, etc. Formula [i-a] or formulas [11] or its pharmaceutically acceptable salt.

Конкретные примеры включают полугидрат, моногидрат, дигидрат или моно(этанол)сольват соединения формулы [I-a] или формулы [11] или моногидрат гидрохлорида соединения формулы [I-a] или формулы [11], дигидрат его гидрохлорида и т.п.Такие сольваты можно получить по обычным методикам.Specific examples include the hemihydrate, monohydrate, dihydrate or mono(ethanol) solvate of the compound of formula [I-a] or formula [11], or the hydrochloride monohydrate of the compound of formula [I-a] or formula [11], its hydrochloride dihydrate, and the like. Such solvates can be prepared by conventional methods.

[0181][0181]

Соединение формулы [I-a] или формулы [11] может существовать в виде стереоизомера, который следует считать цис/транс-изомером. В этом случае соединение формулы [I-a] или формулы [11] может существовать в виде цис-изомера, транс-изомера или смеси цис-изомера и транс-изомера.A compound of formula [I-a] or formula [11] may exist as a stereoisomer, which should be considered a cis/trans isomer. In this case, the compound of formula [I-a] or formula [11] may exist as a cis isomer, a trans isomer, or a mixture of a cis isomer and a trans isomer.

Соединение формулы [I-a] или формулы [11] может существовать в виде таутомера. В этом случае соединение формулы [I-a] или формулы [11] может существовать в виде отдельного таутомера или смеси таутомеров.The compound of formula [I-a] or formula [11] may exist as a tautomer. In this case, the compound of formula [I-a] or formula [11] may exist as a single tautomer or as a mixture of tautomers.

Соединение формулы [I-a] или формулы [11] может содержать один или большее количество асимметрических атомов углерода. В этом случае соединение формулы [I-a] или формулы [11] может существовать в виде одного энантиомера, одного диастереоизомера, смеси энантиомеров или смеси диастереоизомеров.The compound of formula [I-a] or formula [11] may contain one or more asymmetric carbon atoms. In this case, the compound of formula [I-a] or formula [11] may exist as a single enantiomer, a single diastereoisomer, a mixture of enantiomers, or a mixture of diastereoisomers.

Соединение формулы [I-a] или формулы [11] может существовать в виде атропоизомера. В этом случае соединение формулы [I-a] или формулы [11] может существовать в виде отдельного атропоизомера или смеси атропоизомеров.The compound of formula [I-a] or formula [11] may exist as an atropisomer. In this case, the compound of formula [I-a] or formula [11] may exist as a single atropisomer or as a mixture of atropisomers.

Соединение формулы [I-a] или формулы [11] может одновременно обладать множеством структурных характеристик, которые приводят к образованию указанных выше изомеров. Кроме того, соединение формулы [I-a] или формулы [11] может содержать указанные выше изомеры в любом отношении.A compound of formula [I-a] or formula [11] can simultaneously have multiple structural characteristics that lead to the formation of the above isomers. In addition, the compound of formula [I-a] or formula [11] may contain the above isomers in any ratio.

При отсутствии другой ссылки, такой как примечание и т.п., формулы, химические структуры и названия соединений, приведенные в настоящем описании без указания стереохимической конфигурации, включают все указанные выше изомеры, которые могут существовать.Unless otherwise referenced, such as a note or the like, the formulas, chemical structures, and compound names given herein without indication of stereochemical configuration include all of the above isomers that may exist.

[0182][0182]

Смесь диастереоизомеров можно разделить на отдельные диастереоизомеры по обычным методикам, таким как хроматография, кристаллизация и т.п. Кроме того, каждый диастереоизомер также можно получить путем использования стереохимически однозначного исходного вещества или по методике синтеза с использованием стереоселективной реакции.A mixture of diastereoisomers can be separated into individual diastereoisomers by conventional techniques such as chromatography, crystallization, and the like. In addition, each diastereoisomer can also be obtained by using a stereochemically unambiguous starting material or by a synthetic method using a stereoselective reaction.

[0183][0183]

Смесь энантиомеров можно разделить на отдельные энантиомеры по методике, хорошо известной в данной области техники.A mixture of enantiomers can be separated into individual enantiomers by methods well known in the art.

Например, смесь энантиомеров можно ввести в реакцию с в основном чистым энантиомером, для которого известно, что он является хиральным вспомогательным веществом для получения смеси диастереоизомеров, из которой затем можно выделить диастереоизомер при увеличенном изомерном отношении или в основном чистый отдельный диастереоизомер по обычной методике, такой как фракционированная кристаллизация или хроматография. Добавленное хиральное вспомогательное вещество можно удалить из выделенного диастереоизомера по реакции расщепления и получить желаемый энантиомер.For example, a mixture of enantiomers can be reacted with a substantially pure enantiomer known to be a chiral auxiliary to obtain a mixture of diastereoisomers, from which the diastereoisomer can then be isolated at an increased isomer ratio, or the substantially pure individual diastereoisomer can be isolated by a conventional procedure such as as fractional crystallization or chromatography. The added chiral auxiliary can be removed from the isolated diastereoisomer by a cleavage reaction to obtain the desired enantiomer.

Кроме того, смесь энантиомеров соединения также можно прямо разделить по хроматографической методике с использованием хиральной твердой фазы, хорошо известной в данной области техники. Альтернативно, один из энантиомеров также можно получить путем использования в основном оптически чистого исходного вещества или стереоселективного синтеза (асимметрическая индукция) прохирального промежуточного продукта с использованием хирального вспомогательного вещества или асимметрического катализатора.In addition, a mixture of enantiomers of a compound can also be directly resolved by chromatography using a chiral solid phase well known in the art. Alternatively, one of the enantiomers can also be obtained by using a substantially optically pure starting material or stereoselective synthesis (asymmetric induction) of a prochiral intermediate using a chiral auxiliary or an asymmetric catalyst.

[0184][0184]

Абсолютную стереохимическую конфигурацию можно определить по данным рентгеноструктурного анализа кристалла полученного кристаллического продукта или промежуточного продукта. В этом случае при необходимости можно использовать полученный кристаллический продукт или промежуточный продукт, для которого образовано производное с помощью реагента, содержащего асимметрический центр с известной стереохимической конфигурацией.The absolute stereochemical configuration can be determined from the crystal X-ray diffraction analysis of the resulting crystalline product or intermediate. In this case, if necessary, the resulting crystalline product or an intermediate derivatized with a reagent containing an asymmetric center with a known stereochemical configuration can be used.

[0185][0185]

Соединение формулы [I-a] или формулы [11] можно снабдить изотопной меткой (²H, ³H, ¹⁴C, ³⁵S и т.п.).The compound of formula [Ia] or formula [11] can be provided with an isotopic label ( ² H, ³ H, ¹⁴ C, ³⁵ S, etc.).

[0186][0186]

Соединение формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемая соль предпочтительно представляет собой в основном очищенное соединение формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемую соль. Также предпочтительно, если оно представляет собой соединение формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемую соль, которая очищена до чистоты, составляющей не менее 80%.The compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a substantially purified compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is also preferred if it is a compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is purified to a purity of at least 80%.

[0187][0187]

Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно получить путем надлежащего смешивания подходящего количества соединения формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемой соли по меньшей мере с одним типом фармацевтически приемлемого носителя по методике, известной в области фармацевтических препаратов. Содержание соединения формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции меняется в зависимости от дозированной формы, дозы и т.п.Оно равно, например, от 0,1 до 100 мас.% от всей композиции.The pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by mixing an appropriate amount of a compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof with at least one type of pharmaceutically acceptable carrier, according to a method known in the pharmaceutical art. The content of the compound of formula [I-a] or formula [11] or its pharmaceutically acceptable salt in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, dose, etc. It is equal to, for example, from 0.1 to 100 wt.% of the entire composition.

[0188][0188]

Дозированная форма соединения формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемой соли включает пероральный препарат, такой как таблетка, капсула, гранула, порошок, пастилка, сироп, эмульсия и суспензия или парентеральный препарат, такой как наружный препарат, суппозиторий, препарат для инъекции, глазные капли, назальный препарат и легочный препарат.The dosage form of a compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes an oral preparation such as a tablet, capsule, granule, powder, lozenge, syrup, emulsion and suspension, or a parenteral preparation such as an external preparation, suppository, preparation for injection, eye drops, nasal preparation and lung preparation.

[0189][0189]

Примеры "фармацевтически приемлемого носителя" включают разные органические или неорганические вещества-носители, обычно использующиеся в качестве материалов для приготовления препарата, и включают инертный наполнитель, разрыхлитель, связующее, флюидизатор, смазывающее вещество и т.п. для твердых препаратов и растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, изотонический агент, буферный реагент, успокаивающий агент и т.п.для жидких препаратов и основа, эмульгатор, смачивающий агент, стабилизатор, стабилизирующий агент, диспергирующий агент, пластификатор, регулятор pH, стимулятор абсорбции, желирующий агент, консервант, наполнитель, расторяющий агент, солюбилизирующие агенты, суспендирующий агент и т.п.для полужидких дозированных форм. При необходимости кроме того, также можно использовать добавки, такие как консервант, антиоксидант, окрашивающее вещество, подсластитель и т.п.Examples of a "pharmaceutically acceptable carrier" include various organic or inorganic carrier materials commonly used as formulation materials and include an excipient, a disintegrant, a binder, a fluidizer, a lubricant, and the like. for solid preparations and solvent, solubilizing agent, suspending agent, isotonic agent, buffer agent, soothing agent, etc. for liquid preparations and base, emulsifier, wetting agent, stabilizer, stabilizing agent, dispersing agent, plasticizer, pH regulator, stimulant absorbents, gelling agent, preservative, bulking agent, dissolving agent, solubilizing agents, suspending agent, and the like for semi-liquid dosage forms. In addition, if necessary, additives such as a preservative, an antioxidant, a coloring agent, a sweetener, and the like can also be used.

[0190][0190]

Примеры "инертного наполнителя" включают лактозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, кукурузный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу, кальциевую соль кармеллозы, натриевую соль карбоксиметилкрахмала, гидроксипропилцеллюлозу низкой степени замещения, гуммиарабик и т.п.Examples of "inert filler" include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, corn starch, dextrin, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carboxymethyl starch sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, gum arabic, and the like.

Примеры "разрыхлителя" включают кармеллозу, кальциевую соль кармеллозы, натриевую соль кармеллозы, натриевую соль карбоксиметилкрахмала, натриевая соль кроскармеллозы, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу низкой степени замещения, гидроксипропилметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу и т.п.Examples of the "disintegrant" include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, low substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, crystalline cellulose, and the like.

Примеры "связующего" включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, кристаллическую целлюлозу, сахароза, декстрин, крахмал, желатин, натриевую соль кармеллозы, гуммиарабик и т.п.Examples of the "binder" include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, crystalline cellulose, sucrose, dextrin, starch, gelatin, carmellose sodium, gum arabic, and the like.

Примеры "флюидизатора" включают легкую безводную кремниевую кислоту, стеарат магния и т.п.Examples of the "fluidizer" include light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, and the like.

Примеры "смазывающего вещества" включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и т.п.Examples of the "lubricant" include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and the like.

Примеры "растворителя" включают очищенную воду, этанол, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п.Examples of the "solvent" include purified water, ethanol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil, and the like.

Примеры "солюбилизирующих агентов" включают пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п.Examples of "solubilizing agents" include propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, and the like.

Примеры "суспендирующего агента" включают бензалконийхлорид, кармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, повидон, метилцеллюлозу, глицеринмоностеарат и т.п.Examples of the "suspending agent" include benzalkonium chloride, carmellose, hydroxypropylcellulose, propylene glycol, povidone, methylcellulose, glycerol monostearate, and the like.

Примеры "изотонического агента" включают глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, D-маннит и т.п.Examples of the "isotonic agent" include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, D-mannitol, and the like.

Примеры "буферного реагента" включают гидрофосфат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п.Examples of the "buffer agent" include sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, sodium carbonate, sodium citrate, and the like.

Примеры "успокаивающего агента" включают бензиловый спирт и т.п.Examples of the "calming agent" include benzyl alcohol and the like.

Примеры "основы" включают воду, животные и растительные масла (оливковое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, касторовое масло и т.п.), низшие спирты (этанол, пропанол, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, фенол и т.п.), высшую жирную кислоту и ее эффир, воска, высший спирт, многоатомный спирт, углеводороды (белое вазелиновое масло, жидкий парафин, парафин и т.п.), гидрофильное вазелиновое масло, очищенный ланолин, абсорбирующую воду мазь, содержащий воду ланолин, гидрофильную мазь, крахмал, пуллулан, гуммиарабик, трагакантовая камедь, желатин, декстран, производное целлюлозы (метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.), синтетический полимер (карбоксивиниловый полимер, полиакрилат натрия, поли(виниловый спирт), поливинилпирролидон и т.п.), пропиленгликоль, макрогол (макрогол 200-600 и т.п.) и комбинацию двух или большего количества их типов.Examples of "base" include water, animal and vegetable oils (olive oil, corn oil, peanut oil, sesame oil, castor oil, etc.), lower alcohols (ethanol, propanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, phenol, and etc.), higher fatty acid and its ester, wax, higher alcohol, polyhydric alcohol, hydrocarbons (white liquid paraffin, liquid paraffin, paraffin, etc.), hydrophilic liquid paraffin, purified lanolin, water-absorbing ointment containing water lanolin, hydrophilic ointment, starch, pullulan, gum arabic, gum tragacanth, gelatin, dextran, cellulose derivative (methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc.), synthetic polymer (carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, poly(vinyl alcohol) , polyvinylpyrrolidone, and the like), propylene glycol, macrogol (macrogol 200-600, etc.), and a combination of two or more types thereof.

Примеры "консерванта" включают этил-парагидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, дегидроацетат натрия, сорбиновую кислоту и т.п.Examples of the "preservative" include ethyl parahydroxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid, and the like.

Примеры "антиоксиданта" включают сульфит натрия, аскорбиновую кислоту и т.п.Examples of the "antioxidant" include sodium sulfite, ascorbic acid, and the like.

Примеры "окрашивающего вещества" включают пищенвый красители colors (например, Food Color Red No. 2 или 3, Food Color yellow No. 4 или 5 и т.п.), β-каротин и т.п.Examples of the "coloring agent" include food colors (eg, Food Color Red No. 2 or 3, Food Color yellow No. 4 or 5, etc.), β-carotene, and the like.

Примеры "подсластителя" включают сахаринат натрия, дикалийглициризинат, аспартам и т.п.Examples of the "sweetener" include sodium saccharinate, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and the like.

[0191][0191]

Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить перорально или парентерально (местное, ректальное, внутривенное, внутримышечное, подкожное введение и т.п.) млекопитающим, не являющимся людьми (например, мышам, крысам, хомякам, морским свинкам, кроликам, кошкам, собакам, свиньям, жвачным животным, лошадям, овцам, обезьянам и т.п.) и людям. Доза меняется в зависимости от субъекта введения, заболевания, симптома, дозированной формы, пути введения и т.п. Например, суточная доза для перорального введения взрослому пациенту обычно находится в диапазоне примерно от 0,01 мг до 1 г в пересчете на соединение формулы [I-a] или формулы [11] в качестве активного ингредиента. Это количество можно вводить одной или несколькими порциями.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally (topical, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, etc.) to non-human mammals (e.g. mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats , dogs, pigs, ruminants, horses, sheep, monkeys, etc.) and humans. The dose varies depending on the subject of administration, disease, symptom, dosage form, route of administration, and the like. For example, a daily dose for oral administration to an adult patient is typically in the range of about 0.01 mg to about 1 g, based on the compound of formula [I-a] or formula [11] as the active ingredient. This amount can be administered in one or more portions.

[0192][0192]

Соединение формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемая соль оказывает ингибирующее воздействие на PDHK и применимо для лечения и/или профилактики различных заболеваний или патологических состояний, протекание которых предположительно улучшается путем регулирования активности PDHK. Примеры различных заболеваний или патологических состояний, протекание которых предположительно улучшается путем регулирования активности PDHK, включают такие заболевания, как диабет (диабет типа 1, диабет типа 2), синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемия, гиперлактацидемия, осложнения при диабете (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта), сердечная недостаточность (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия, дислипидемия, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающаяся хромота, хронические обструктивные заболевания легких, ишемия головного мозга, апоплексия головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальная энцефалопатия, рак, легочная гипертензия (легочная артериальная гипертензия), болезнь Альцгеймера и т.п.The compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an inhibitory effect on PDHK and is useful for the treatment and/or prevention of various diseases or conditions that are supposed to be improved by regulation of PDHK activity. Examples of various diseases or conditions that are believed to be improved by regulation of PDHK activity include diseases such as diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, complications of diabetes (diabetic neuropathy , diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, cataracts), heart failure (acute heart failure, chronic heart failure), cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia brain, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, pulmonary hypertension (pulmonary arterial hypertension), Alzheimer's disease, and the like.

[0193][0193]

"Ингибирование PDHK" означает устранение или уменьшение активности PDHK путем ингибирования ее функции. Например, это означает ингибирование ее функции, как PDHK на основе условий, указанных в приведенном ниже экспериментальном примере 1. При "ингибировании PDHK" предпочтительно ингибируется PDHK человека. При "ингибировании PDHK" предпочтительно ингибируются "PDHK1 и PDHK2"."PDHK inhibition" means the elimination or reduction of PDHK activity by inhibiting its function. For example, it means inhibition of its function as PDHK based on the conditions indicated in Experimental Example 1 below. In "PDHK inhibition", human PDHK is preferably inhibited. In "PDHK inhibition", "PDHK1 and PDHK2" are preferably inhibited.

"Ингибитор PDHK" означает вещество, которое связывается с PDHK и ингибирует функцию PDHK. В качестве "ингибитора PDHK" предпочтительным является "ингибитор PDHK человека". В качестве "ингибитора PDHK" предпочтительным является "ингибитор PDHK1 и 2"."PDHK inhibitor" means a substance that binds to PDHK and inhibits the function of PDHK. As the "PDHK inhibitor", "human PDHK inhibitor" is preferable. As "PDHK inhibitor", "PDHK1 and 2 inhibitor" is preferable.

[0194][0194]

В настоящем описании "лечение" также включает ослабление симптомов, уменьшение тяжести, поддержание ремиссии, предупреждение обострения и, кроме того, предупреждение рецидива.As used herein, "treatment" also includes amelioration of symptoms, reduction in severity, maintenance of remission, prevention of relapse, and furthermore prevention of relapse.

В настоящем описании "предупреждение" или "профилактика" означает подавление проявления симптомов.As used herein, "prevention" or "prophylaxis" means the suppression of symptoms.

[0195][0195]

Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с одним или множеством других лекарственных средств (ниже в настоящем изобретении также называющимся сопутствующим лекарственным средством) по методике, обычно использующейся в медицине (ниже в настоящем изобретении называющейся совместным использованием).The pharmaceutical composition of the present invention may be used in combination with one or more other drugs (hereinafter also referred to as a concomitant drug) in a manner commonly used in medicine (hereinafter referred to as co-administration).

[0196][0196]

Период введения лекарственного средства, содержащего соединение формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемую соль и сопутствующее лекарственное средство, не ограничивается и их можно вводить эксципиенту в виде комбинированного препарата или оба препарата можно вводить одновременно или с заданными интервалами. Кроме того, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, и сопутствующее лекарственное средство можно использовать в качестве лекарственного средства в форме набора. Доза сопутствующего лекарственного средства сходна с клинически использующейся дозой и ее можно подходящим образом выбрать в соответствии с субъектом введения, заболеванием, симптомом, дозированной формой, путем введения, временем введения, комбинацией и т.п.На вводимую форму сопутствующего лекарственного средства не налагаются особые ограничения и только его необходимо объединить с лекарственным средством, содержащим соединение формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемую соль.The period of administration of a drug containing a compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a concomitant drug is not limited, and they can be administered to the excipient as a combined preparation, or both drugs can be administered simultaneously or at predetermined intervals. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug can be used as a medicine in the form of a kit. The dose of the concomitant drug is similar to the clinically used dose and can be appropriately selected according to the subject of administration, disease, symptom, dosage form, route of administration, time of administration, combination, and the like. and only it needs to be combined with a drug containing a compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0197][0197]

Примеры сопутствующего лекарственного средства включают терапевтические средства и/или профилактические средства для диабета (диабет типа 1, диабет типа 2 и т.п.), синдрома резистентности к инсулину, метаболического синдрома, гипергликемии, гиперлактацидемии, осложнения при диабете (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.п.), сердечной недостаточности (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатии, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, стенокардии, дислипидемии, атеросклероза, заболевания периферической артерии, перемежающейся хромоты, хронического обструктивного заболевания легких, ишемии головного мозга, апоплексии головного мозга, митохондриального заболевания, митохондриальной энцефалопатии, рака, легочной гипертензии или болезни Альцгеймера и т.п., и одно или большее количество этих средств и соединение формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в комбинации.Examples of the concomitant drug include therapeutic agents and/or prophylactic agents for diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, diabetic complications (diabetic neuropathy, diabetic retinopathy , diabetic nephropathy, cataracts, etc.), heart failure (acute heart failure, chronic heart failure), cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, pulmonary hypertension or Alzheimer's disease, and the like, and one or more of these agents and a compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used put in combination.

[0198][0198]

В настоящем описании представление предпочтительных вариантов осуществления и вариантов соединения, методики, применения и композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, также включает комбинации предпочтительных вариантов осуществления и вариантов, если их можно объединять и они не являются несовместимыми.In the present description, the presentation of preferred embodiments and variants of the connection, method, use and composition of the present invention also includes combinations of preferred embodiments and options, if they can be combined and they are not incompatible.

[0199][0199]

Методики получения соединения формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемой соли описаны ниже. Однако методика получения соединения формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемой соли не ограничивается такими методиками получения.Procedures for preparing a compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof are described below. However, the production method of the compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not limited to such production methods.

Соединение, полученное на каждой стадии, при необходимости можно выделить или очистить по обычным методикам, таким как дистилляция, перекристаллизация, колоночная хроматография и т.п. В некоторых случаях следующую стадию можно провести без выделения или очистки. Если проводимая реакция на каждой стадии проводится в безводной среде, ее предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, аргона, азота и т.п.The compound obtained in each step can be isolated or purified, if necessary, by conventional techniques such as distillation, recrystallization, column chromatography, and the like. In some cases, the next step can be carried out without isolation or purification. If the reaction to be carried out in each step is carried out in an anhydrous environment, it is preferably carried out in an atmosphere of inert gas, argon, nitrogen, or the like.

[0200][0200]

[Методика получения 1][Production Method 1]

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид можно получить по методике получения 1, приведенной на следующей схеме.(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propan-2-oldihydrochloride can be obtained by the method of obtaining 1, shown in the following scheme.

[0201][0201]

[0202][0202]

Стадия 1-1Stage 1-1

трет-Бутил-(S)-(1-(бензиламино)пропан-2-ил)карбамат (соединение A2) можно получить бензилированием аминогруппы трет-бутил-(S)-(1-аминопропан-2-ил)карбамата (соединение A1). Например, соединение A2 можно получить по реакции соединения A1 с бензальдегидом в растворителе при температуре от комнатной до 80°C с последующей реакцией с восстановительным реагентом при охлаждении льдом. Кроме того, соединение A2 также можно получить по реакции соединения A1 с бензальдегидом с последующим проведением каталитического восстановления в присутствии платинового катализатора при комнатной температуре в атмосфере водорода.tert-Butyl-(S)-(1-(benzylamino)propan-2-yl)carbamate (compound A2) can be prepared by benzylation of the amino group of tert-butyl-(S)-(1-aminopropan-2-yl)carbamate (compound A1 ). For example, compound A2 can be prepared by reacting compound A1 with benzaldehyde in a solvent at room temperature to 80°C, followed by reaction with a reducing agent under ice cooling. In addition, compound A2 can also be obtained by reacting compound A1 with benzaldehyde, followed by catalytic reduction in the presence of a platinum catalyst at room temperature under a hydrogen atmosphere.

Примеры восстановительного реагента включают борогидрид натрия.Examples of the reducing agent include sodium borohydride.

Примеры платинового катализатора включают платину на угле.Examples of the platinum catalyst include platinum on carbon.

Примеры растворителя включают этанол, тетрагидрофуран и толуол.Examples of the solvent include ethanol, tetrahydrofuran and toluene.

[0203][0203]

Стадия 1-2Stage 1-2

трет-Бутил-(S)-(1-(N-бензил-2-хлорацетамидо)пропан-2-ил)карбамат (соединение A3) можно получить по реакции соединения A2 с 2-хлорацетилхлоридом. Например, соединение A3 можно получить по реакции соединения A2 с 2-хлорацетилхлоридом в растворителе в присутствии основания при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.tert-Butyl-(S)-(1-(N-benzyl-2-chloroacetamido)propan-2-yl)carbamate (compound A3) can be prepared by reacting compound A2 with 2-chloroacetyl chloride. For example, compound A3 can be prepared by reacting compound A2 with 2-chloroacetyl chloride in a solvent in the presence of a base under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры основания включают гидрокарбонат натрия и триэтиламин.Examples of the base include sodium hydrogen carbonate and triethylamine.

Примеры растворителя включают этилацетат, тетрагидрофуран и толуол.Examples of the solvent include ethyl acetate, tetrahydrofuran and toluene.

[0204][0204]

Стадия 1-3Stage 1-3

трет-Бутил-(S)-4-бензил-2-метил-5-оксопиперазин-1-карбоксилат (соединение A4) можно получить по реакции внутримолекулярной циклизации соединения A3. Например, соединение A4 можно получить путем обработки соединения A3 основанием в растворителе при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.tert-Butyl-(S)-4-benzyl-2-methyl-5-oxopiperazine-1-carboxylate (compound A4) can be obtained by intramolecular cyclization reaction of compound A3. For example, compound A4 can be prepared by treating compound A3 with a base in a solvent from ice-cooling to room temperature.

Примеры основания включают гидрид натрия и трет-бутоксид калия.Examples of the base include sodium hydride and potassium t-butoxide.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, диметилформамид и циклопентилметиловый эфир.Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dimethylformamide and cyclopentylmethyl ether.

[0205][0205]

Стадия 1-4Stage 1-4

трет-Бутил-(2S,6S)-4-бензил-2-((бензилокси)метил)-6-метил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (соединение A5) можно получить алкилированием соединения A4 и бензилхлорметилового эфира. Например, соединение A5 можно получить по реакции соединения A4 с бензилхлорметиловым эфиром в растворителе в присутствии основания при температуре от -78°C до -40°C.tert-Butyl-(2S,6S)-4-benzyl-2-((benzyloxy)methyl)-6-methyl-3-oxopiperazine-1-carboxylate (compound A5) can be prepared by alkylation of compound A4 and benzylchloromethyl ether. For example, compound A5 can be prepared by reacting compound A4 with benzylchloromethyl ether in a solvent in the presence of a base at -78°C to -40°C.

Примеры основания включают бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и бис(триметилсилил)амид калия.Examples of the base include lithium bis(trimethylsilyl)amide, sodium bis(trimethylsilyl)amide, and potassium bis(trimethylsilyl)amide.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран и диэтиловый эфир.Examples of the solvent include tetrahydrofuran and diethyl ether.

Метильная группа в положении 2 соединения A4 становится стерически заторможенной и реакция протекает диастереоселективно. На основании этого механизма реакции можно предложить стереохимическую конфигурацию соединения A5.The methyl group at position 2 of compound A4 becomes sterically hindered and the reaction proceeds diastereoselectively. Based on this reaction mechanism, the stereochemical configuration of compound A5 can be proposed.

[0206][0206]

Стадия 1-5Stage 1-5

(3S,5S)-1-Бензил-3-((бензилокси)метил)-5-метилпиперазин-2-он (соединение A6) можно получить путем удаления трет-бутоксикарбонильной группы соединения A5. Например, соединение A6 можно получить по реакции соединения A5 с кислотой в растворителе при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.(3S,5S)-1-Benzyl-3-((benzyloxy)methyl)-5-methylpiperazin-2-one (compound A6) can be obtained by removing the tert-butoxycarbonyl group of compound A5. For example, compound A6 can be prepared by reacting compound A5 with an acid in a solvent under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту и трифторуксусную кислоту.Examples of the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.

Примеры растворителя включают этилацетат, хлороформ, метанол и 1,4-диоксан.Examples of the solvent include ethyl acetate, chloroform, methanol and 1,4-dioxane.

[0207][0207]

Стадия 1-6Stage 1-6

(3R,5S)-1-Бензил-3-((бензилокси)метил)-5-метилпиперазин (соединение A7) можно получить путем удаления оксогруппы соединения A6 восстановлением. Например, соединение A7 можно получить по реакции соединения A6 с восстановительным реагентом в растворителе при температуре от 40°C до 70°C.(3R,5S)-1-Benzyl-3-((benzyloxy)methyl)-5-methylpiperazine (compound A7) can be obtained by removing the oxo group of compound A6 by reduction. For example, compound A7 can be prepared by reacting compound A6 with a reducing agent in a solvent at 40°C to 70°C.

Примеры восстановительного реагента включают алюмогидрид лития, изобутилгидрид алюминия, боран и алан.Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, aluminum isobutyl hydride, borane, and alan.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран и диэтиловый эфир.Examples of the solvent include tetrahydrofuran and diethyl ether.

[0208][0208]

Стадия 1-7Stage 1-7

2-((2R,6S)-4-Бензил-2-((бензилокси)метил)-6-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтилацетат (соединение A8) можно получить ацилированием соединения A7 ацетоксиацетилхлоридом. Например, соединение A8 можно получить по реакции соединения A7 с ацетоксиацетилхлоридом в растворителе в присутствии основания при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.2-((2R,6S)-4-Benzyl-2-((benzyloxy)methyl)-6-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl acetate (compound A8) can be prepared by acylation of compound A7 with acetoxyacetyl chloride. For example, compound A8 can be prepared by reacting compound A7 with acetoxyacetyl chloride in a solvent in the presence of a base under conditions ranging from ice-cooling to room temperature.

Примеры основания включают триэтиламин и гидрокарбонат натрия.Examples of the base include triethylamine and sodium hydrogen carbonate.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, этилацетат и толуол.Examples of the solvent include tetrahydrofuran, ethyl acetate and toluene.

[0209][0209]

Стадия 1-8Stage 1-8

трет-Бутил-(3R,5S)-4-(2-ацетоксиацетил)-3-(гидроксиметил)-5-метилпиперазин-1-карбоксилат (соединение A9) можно получить путем удаления двух бензильных групп соединения A8 с последующей защитой атома азота пиперазинового кольца. Например, соединение A9 можно получить с помощью каталитического восстановления соединения A8 в растворителе в атмосфере водорода в присутствии палладиевого катализатора и ди-трет-бутилдикарбоната при комнатной температуре.tert-Butyl-(3R,5S)-4-(2-acetoxyacetyl)-3-(hydroxymethyl)-5-methylpiperazine-1-carboxylate (compound A9) can be obtained by removing the two benzyl groups of compound A8, followed by protection of the nitrogen atom of the piperazine rings. For example, compound A9 can be prepared by catalytically reducing compound A8 in a solvent under hydrogen atmosphere in the presence of a palladium catalyst and di-tert-butyl dicarbonate at room temperature.

Примеры палладиевого катализатора включают гидроксид палладия на угле.Examples of the palladium catalyst include palladium hydroxide on carbon.

Примеры растворителя включают этанол, метанол и этилацетат.Examples of the solvent include ethanol, methanol and ethyl acetate.

[0210][0210]

Стадия 1-9Stage 1-9

трет-Бутил-(3R,5S)-4-(2-ацетоксиацетил)-3-формил-5-метилпиперазин-1-карбоксилат (соединение A10) можно получить путем окисления гидроксигруппы соединения A9. Например, соединение A10 можно получить по реакции соединения A9 окислительным реагентом в растворителе при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.tert-Butyl-(3R,5S)-4-(2-acetoxyacetyl)-3-formyl-5-methylpiperazine-1-carboxylate (compound A10) can be obtained by oxidation of the hydroxy group of compound A9. For example, compound A10 can be prepared by reacting compound A9 with an oxidizing reagent in a solvent under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры окислительного реагента включают комбинацию 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксильного радикала (TEMPO) и диацетоксийодбензола, комплекс триоксида серы с пиридином и перйодинан Десса-Мартина.Examples of the oxidizing agent include the combination of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical (TEMPO) and diacetoxyiodobenzene, sulfur trioxide pyridine complex, and Dess-Martin periodinane.

Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил и диметилсульфоксид.Examples of the solvent include chloroform, dichloromethane, acetonitrile and dimethyl sulfoxide.

[0211][0211]

Стадия 1-10Stage 1-10

трет-Бутил-(S)-3-(1-ацетоксиметил)-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (соединение A11) можно получить по реакции циклизации с использованием соединения A10 и аммониевого реагента. Например, соединение A11 можно получить путем нагревания соединения A10 и аммониевого реагента в растворителе при температуре от 70°C до 110°C.tert-Butyl-(S)-3-(1-acetoxymethyl)-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate (compound A11) can be obtained by cyclization reaction with using compound A10 and ammonium reagent. For example, compound A11 can be prepared by heating compound A10 and an ammonium reagent in a solvent at 70°C to 110°C.

Примеры аммониевого реагента включают ацетат аммония.Examples of the ammonium reagent include ammonium acetate.

Примеры растворителя включают уксусную кислоту, толуол и циклопентилметиловый эфир.Examples of the solvent include acetic acid, toluene, and cyclopentyl methyl ether.

[0212][0212]

Стадия 1-11Stage 1-11

трет-Бутил-(S)-3-(1-гидроксиметил)-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (соединение A12) можно получить путем удаления ацетильной группы соединения A11. Например, соединение A12 можно получить путем обработки соединения A11 основанием в растворителе при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.tert-Butyl-(S)-3-(1-hydroxymethyl)-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate (compound A12) can be obtained by removing the acetyl group connections A11. For example, compound A12 can be prepared by treating compound A11 with a base in a solvent from ice-cooling to room temperature.

Примеры основания включают карбонат калия и гидроксид натрия.Examples of the base include potassium carbonate and sodium hydroxide.

Примеры растворителя включают метанол и тетрагидрофуран и смесь этих растворителей и воды.Examples of the solvent include methanol and tetrahydrofuran and a mixture of these solvents and water.

[0213][0213]

Стадия 1-12Stage 1-12

трет-Бутил-(S)-3-формил-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (соединение A13) можно получить путем окисления гидроксигруппы соединения A12. Например, соединение A13 можно получить по реакции соединения A12 с окислительным реагентом в растворителе при температуре от комнатной до 80°C.tert-Butyl-(S)-3-formyl-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate (compound A13) can be obtained by oxidation of the hydroxy group of compound A12. For example, compound A13 can be prepared by reacting compound A12 with an oxidizing agent in a solvent at room temperature to 80°C.

Примеры окислительного реагента включают диоксид марганца и перйодинан Десса-Мартина.Examples of the oxidizing agent include manganese dioxide and Dess-Martin periodinane.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран и хлороформ.Examples of the solvent include tetrahydrofuran and chloroform.

[0214][0214]

Стадия 1-13Stage 1-13

трет-Бутил-(5S)-3-(1-гидроксиэтил)-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (соединение A14) можно получить по реакции соединения A13 с метилмагнийгалогенидом. Например, соединение A14 можно получить по реакции соединения A13 с метилмагнийгалогенидом в растворителе при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.tert-Butyl-(5S)-3-(1-hydroxyethyl)-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate (compound A14) can be obtained by the reaction of compound A13 with methyl magnesium halide. For example, compound A14 can be prepared by reacting compound A13 with methylmagnesium halide in a solvent under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры метилмагнийгалогенида включают метилмагнийбромид.Examples of methyl magnesium halide include methyl magnesium bromide.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран и диэтиловый эфир.Examples of the solvent include tetrahydrofuran and diethyl ether.

[0215][0215]

Стадия 1-14Stage 1-14

трет-Бутил-(S)-3-ацетил-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (соединение A15) можно получить путем окисления гидроксигруппы соединения A14. Например, соединение A15 можно получить по реакции соединения A14 с окислительным реагентом в растворителе при температуре от комнатной до 90°C.tert-Butyl-(S)-3-acetyl-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate (compound A15) can be obtained by oxidation of the hydroxy group of compound A14. For example, compound A15 can be prepared by reacting compound A14 with an oxidizing agent in a solvent at room temperature to 90°C.

Примеры окислительного реагента включают диоксид марганца и перйодинан Десса-Мартина.Examples of the oxidizing agent include manganese dioxide and Dess-Martin periodinane.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран и хлороформ.Examples of the solvent include tetrahydrofuran and chloroform.

[0216][0216]

Стадия 1-15Stage 1-15

трет-Бутил-(S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (соединение A16) можно получить по реакции соединения A15 с (трифторметил)триметилсиланом. Например, соединение A16 можно получить по реакции соединения A15 с (трифторметил)триметилсиланом в растворителе в присутствии добавки при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.Treret-butyl- (s) -5-methyl-3-((r) -1,1-trifthor-2-hydroxypropan-2-l) -5.6-dihydromidazo [1.5-a] pyrazin- 7 (8H) -carboxylate (connection A16) can be obtained by the reaction of the A15 C (triformethyl) trimethylilane. For example, the A16 connection can be obtained by the A15 C connection reaction (triformethyl) with trimethylilane in the solvent in the presence of an additive under conditions from ice cooling to room temperature.

Примеры добавки включают тетра-н-бутилфторид аммония, ацетат лития, карбонат калия и фторид цезия.Examples of the additive include ammonium tetra-n-butyl fluoride, lithium acetate, potassium carbonate and cesium fluoride.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, диметилформамид и метанол.Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dimethylformamide and methanol.

Метильная группа в положении 5 соединения A15 становится стерически заторможенной и реакция протекает диастереоселективно. На основании этого механизма реакции можно предложить стереохимическую конфигурацию соединения A16.The methyl group at position 5 of compound A15 becomes sterically hindered and the reaction proceeds diastereoselectively. Based on this reaction mechanism, a stereochemical configuration of the A16 compound can be proposed.

[0217][0217]

Стадия 1-16Stage 1-16

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-ол можно получить путем удаления трет-бутоксикарбонильной группы соединения A16 кислотой. Например, (R)-1,1,1-трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (соединение A17) можно получить путем обработки соединения A16 хлористоводородной кислотой в растворителе при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propan-2-ol It can be obtained by removing the third-butotoxicarbonal group A16 with acid. For example, (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propan-2 -LDIGIRDHLORID (connection A17) can be obtained by processing the compound A16 by chloristoric acid in the solvent under conditions from cooling with ice to room temperature.

Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту и трифторуксусную кислоту.Examples of the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.

Примеры растворителя включают хлороформ, 1,4-диоксан, метанол и этилацетат.Examples of the solvent include chloroform, 1,4-dioxane, methanol and ethyl acetate.

Форму свободного основания также можно получить путем обработки соединения A17 щелочью.The free base form can also be obtained by treating compound A17 with alkali.

[0218][0218]

[Методика получения 2][Production method 2]

Соединение формулы [1] можно получить по методике получения 2, приведенной на следующей схеме.The compound of formula [1] can be obtained according to the method of obtaining 2, shown in the following scheme.

[0219][0219]

[0220][0220]

где каждый символ является таким, как определено для указанной выше формулы [1].where each symbol is as defined for the above formula [1].

[0221][0221]

Стадия 2-1Stage 2-1

Соединение [1] можно получить по реакции амидирования соединения A17 соединением [31]. Например, соединение [1] можно получить по реакции соединения A17 с соединением [31] в растворителе в присутствии основания и конденсирующего реагента при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.The compound [1] can be obtained by the amydging reaction of the compound A17 by the connection [31]. For example, compound [1] can be prepared by reacting compound A17 with compound [31] in a solvent in the presence of a base and a condensing agent under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры основания включают диизопропилэтиламин и триэтиламин.Examples of the base include diisopropylethylamine and triethylamine.

Примеры конденсирующего реагента включают комбинацию 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (WSC.HCl) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt), и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU).Examples of the condensing reagent include a 1-ethyl-3- (3-deimethylaminopropil) combination (WSC.HCl) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), and O- (7-Azabenzotriazole-1-Il) -n, N, N ', N' N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU).

Примеры растворителя включают диметилформамид, ацетонитрил и хлороформ.Examples of the solvent include dimethylformamide, acetonitrile and chloroform.

Соединение [31] может быть имеющимся в продаже продуктом или его можно получить путем соответствующего превращения имеющегося в продаже продукта по методике, хорошо известной специалистам с общей подготовкой в данной области техники.Connection [31] can be available on sale by the product or it can be obtained by corresponding to turn the product available into sale according to the methodology, well known to specialists with general training in this field of technology.

[0222][0222]

Стадия 2-2Stage 2-2

Соединение [32] можно получить хлорированием карбоксигруппы соединения [31]. Например, соединение [32] можно получить путем обработки соединения [31] с хлорирующим реагентом в растворителе при условиях от охлаждения льдом до 60°C. Каталитическое количество диметилформамида также можно добавить к реакционной смеси в качестве добавки.Compound [32] can be obtained by chlorination of the carboxy group of compound [31]. For example, the compound [32] can be obtained by processing the connection [31] with the chlorinating reagent in the solvent under conditions from cooling with ice up to 60 ° C. A catalytic amount of dimethylformamide can also be added to the reaction mixture as an additive.

Примеры хлорирующего реагента включают оксалилхлорид и тионилхлорид.Examples of the chlorinating agent include oxalyl chloride and thionyl chloride.

Примеры растворителя включают хлороформ и тетрагидрофуран.Examples of the solvent include chloroform and tetrahydrofuran.

[0223][0223]

Стадия 2-3Stage 2-3

Соединение [1] можно получить по реакции амидирования соединения A17 соединением [32]. Например, соединение [1] можно получить по реакции соединения A17 с соединением [32] в растворителе в присутствии основания при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.The compound [1] can be obtained by the amydging reaction of the compound A17 by the connection [32]. For example, the compound [1] can be obtained by reaction of the A17 connection with the connection [32] in the solvent in the presence of the base under conditions from cooling ice to room temperature.

Примеры основания включают триэтиламин.Examples of the base include triethylamine.

Примеры растворителя включают хлороформ.Examples of the solvent include chloroform.

[0224][0224]

[Методика получения 3][Production method 3]

Соединение формулы [I-a] или формулы [11] можно получить по методике получения 3, приведенной на следующей схеме.The compound of formula [I-a] or formula [11] can be obtained according to the preparation method 3 shown in the following scheme.

[0225][0225]

[0226][0226]

[0227][0227]

где каждый символ является таким, как определено для указанной выше формулы [I-a] или формулы [11].where each symbol is as defined for the above formula [I-a] or formula [11].

[0228][0228]

Стадия 3-AStage 3-A

Соединение [I-a] можно получить по реакции амидирования соединения [17] соединением [2]. Например, соединение [I-a] можно получить по реакции соединения [17] с соединением [2] в растворителе в присутствии основания и конденсирующего реагента при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.Compound [I-a] can be obtained by the amidation reaction of compound [17] with compound [2]. For example, compound [I-a] can be obtained by reacting compound [17] with compound [2] in a solvent in the presence of a base and a condensing agent under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры основания включают диизопропилэтиламин и триэтиламин.Examples of the base include diisopropylethylamine and triethylamine.

Примеры конденсирующего реагента включают комбинацию 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (WSC.HCl) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt), и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU).Examples of the condensing reagent include a 1-ethyl-3- (3-deimethylaminopropil) combination (WSC.HCl) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), and O- (7-Azabenzotriazole-1-Il) -n, N, N ', N' N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU).

Примеры растворителя включают диметилформамид, ацетонитрил и хлороформ.Examples of the solvent include dimethylformamide, acetonitrile and chloroform.

Соединение [17] может представлять собой соль, такую как гидрохлорид, дигидрохлорид и т.п. Соединение [17] можно получить в соответствии с примером получения 1, 12 или 13, описанным ниже, или по методике, хорошо известной специалистам с общей подготовкой в данной области техники.The compound [17] can be salt such as hydrochloride, dihydochloride, etc. The compound [17] can be obtained in accordance with an example of obtaining 1, 12 or 13, described below, or by a methodology, well known to specialists with general training in this field of technology.

Соединение [2] может быть имеющимся в продаже продуктом или его можно получить путем соответствующего превращения имеющегося в продаже продукта по методике, хорошо известной специалистам с общей подготовкой в данной области техники.Compound [2] may be a commercially available product, or it may be obtained by appropriate conversion of a commercially available product according to a procedure well known to those of ordinary skill in the art.

[0229][0229]

Стадия 3-BStage 3-B

Соединение [3] можно получить хлорированием карбоксигруппы соединения [2]. Например, соединение [3] можно получить путем обработки соединения [2] с хлорирующим реагентом в растворителе при условиях от охлаждения льдом до 60°C. Каталитическое количество диметилформамида также можно добавить к реакционной смеси в качестве добавки.Compound [3] can be obtained by chlorination of the carboxy group of compound [2]. For example, compound [3] can be obtained by treating compound [2] with a chlorinating agent in a solvent under conditions ranging from ice-cooling to 60°C. A catalytic amount of dimethylformamide can also be added to the reaction mixture as an additive.

Примеры хлорирующего реагента включают оксалилхлорид и тионилхлорид.Examples of the chlorinating agent include oxalyl chloride and thionyl chloride.

Примеры растворителя включают хлороформ и тетрагидрофуран.Examples of the solvent include chloroform and tetrahydrofuran.

[0230][0230]

Стадия 3-CStage 3-C

Соединение [I-a] можно получить по реакции амидирования соединения [17] соединением [3]. Например, соединение [I-a] можно получить по реакции соединения [17] с соединением [3] в растворителе в присутствии основания при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.Compound [I-a] can be obtained by the amidation reaction of compound [17] with compound [3]. For example, compound [I-a] can be obtained by reacting compound [17] with compound [3] in a solvent in the presence of a base under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры основания включают диизопропилэтиламин и триэтиламин.Examples of the base include diisopropylethylamine and triethylamine.

Примеры растворителя включают дихлорметан и хлороформ.Examples of the solvent include dichloromethane and chloroform.

[0231][0231]

Стадия 3-DStage 3-D

Соединение [11] можно получить по реакции амидирования соединения [17] соединением [4]. Например, соединение [11] можно получить по реакции соединения [17] с соединением [4] в соответствии со стадией 3-A.Compound [11] can be obtained by the amidation reaction of compound [17] with compound [4]. For example, compound [11] can be obtained by reacting compound [17] with compound [4] according to Step 3-A.

Соединение [4] может быть имеющимся в продаже продуктом или его можно получить путем соответствующего превращения имеющегося в продаже продукта по методике, хорошо известной специалистам с общей подготовкой в данной области техники.Connection [4] can be available on sale by the product or it can be obtained by the corresponding transformation of the product available in the sale by a methodology, well known to specialists with general training in this field of technology.

[0232][0232]

Стадия 3-EStage 3-e

Соединение [5] можно получить хлорированием карбоксигруппы соединения [4]. Например, соединение [5] можно получить по реакции соединения [4] с хлорирующим реагентом в соответствии со стадией 3-B.Compound [5] can be obtained by chlorination of the carboxy group of compound [4]. For example, compound [5] can be obtained by reacting compound [4] with a chlorinating agent according to Step 3-B.

[0233][0233]

Стадия 3-FStage 3-F

Соединение [11] можно получить по реакции амидирования соединения [17] соединением [5]. Например, соединение [11] можно получить по реакции соединения [17] с соединением [5] в соответствии со стадией 3-C.Compound [11] can be obtained by the amidation reaction of compound [17] with compound [5]. For example, compound [11] can be obtained by reacting compound [17] with compound [5] according to Step 3-C.

[0234][0234]

В методике получения 3, если соединение [17] представляет собой соединение A17, описывающееся формулой:In Production Method 3, if the compound [17] is compound A17 having the formula:

[0235][0235]

,

,

[0236][0236]

соединение A17 можно получить по указанной выше методике получения 1.Compound A17 can be prepared by the above Preparation Method 1.

[Методика получения 4][Production Method 4]

В методике получения 3, если соединение [17] представляет собой соединение B17, описывающееся формулой:In Production Method 3, if the compound [17] is the compound B17 having the formula:

[0237][0237]

[0238][0238]

соединение B17 можно получить по методике получения 4, приведенной на следующей схеме.connection B17 can be obtained according to the method of obtaining 4, shown in the following scheme.

[0239][0239]

[0240][0240]

Стадия 4-AStage 4-A

(3R,7aS)-3-Фенилтетрагидро-3H,5H-пирроло[1,2-c]оксазол-5-он (соединение B2) можно получить по реакции циклизации (S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (соединение B1) и бензальдегида. Например, соединение B2 можно получить по реакции соединения B1 с бензальдегидом в растворителе в присутствии кислоты при температуре от 80°C до 150°C.(3R,7aS)-3-Phenyltetrahydro-3H,5H-pyrrolo[1,2-c]oxazol-5-one (compound B2) can be obtained by the cyclization reaction of (S)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one (compound B1) and benzaldehyde. For example, compound B2 can be obtained by reacting compound B1 with benzaldehyde in a solvent in the presence of an acid at a temperature of 80°C to 150°C.

Примеры кислоты включают п-толуолсульфоновую кислоту.Examples of the acid include p-toluenesulfonic acid.

Примеры растворителя включают толуол и бензол.Examples of the solvent include toluene and benzene.

[0241][0241]

Стадия 4-BStage 4-B

(3R,6S,7aS)-6-Метил-3-фенилтетрагидро-3H,5H-пирроло[1,2-c]оксазол-5-он (соединение B3) можно получить метилированием соединения B2. Например, соединение B3 можно получить по реакции соединения B2 метилирующим реагентом в растворителе в присутствии основания при температуре от -78°C до -50°C.(3R,6S,7aS)-6-Methyl-3-phenyltetrahydro-3H,5H-pyrrolo[1,2-c]oxazol-5-one (compound B3) can be obtained by methylation of compound B2. For example, compound B3 can be prepared by reacting compound B2 with a methylating reagent in a solvent in the presence of a base at -78°C to -50°C.

Примеры основания включают диизопропиламид лития и бис(триметилсилил)амид лития.Examples of the base include lithium diisopropylamide and lithium bis(trimethylsilyl)amide.

Примеры метилирующего реагента включают метилйодид.Examples of the methylating reagent include methyl iodide.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран.Examples of the solvent include tetrahydrofuran.

[0242][0242]

Стадия 4-CStage 4-C

(3R,6R,7aS)-6-Метил-3-фенилтетрагидро-3H,5H-пирроло[1,2-c]оксазол-5-он (соединение B4) можно получить путем изомеризации соединения B3. Например, соединение B4 можно получить по реакции соединения B3 с основанием в растворителе при температуре от -78°C до -50°C с последующей реакцией с водой при температуре от -20°C до 10°C.(3R,6R,7aS)-6-Methyl-3-phenyltetrahydro-3H,5H-pyrrolo[1,2-c]oxazol-5-one (compound B4) can be obtained by isomerization of compound B3. For example, compound B4 can be prepared by reacting compound B3 with a base in a solvent at -78°C to -50°C followed by reaction with water at -20°C to 10°C.

Примеры основания включают диизопропиламид лития и бис(триметилсилил)амид лития.Examples of the base include lithium diisopropylamide and lithium bis(trimethylsilyl)amide.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран.Examples of the solvent include tetrahydrofuran.

[0243][0243]

Стадия 4-DStage 4-D

((2S,4R)-1-Бензил-4-метилпирролидин-2-ил)метанол (соединение B5) можно получить восстановлением соединения B4. Например, соединение B5 можно получить по реакции соединения B4 с восстановительным реагентом в растворителе при условиях от охлаждения льдом до 80°C.((2S,4R)-1-Benzyl-4-methylpyrrolidin-2-yl)methanol (compound B5) can be prepared by reducing compound B4. For example, compound B5 can be prepared by reacting compound B4 with a reducing agent in a solvent under conditions ranging from ice-cooling to 80°C.

Примеры восстановительного реагента включают алюмогидрид лития и комплекс боран-тетрагидрофуран.Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride and borane-tetrahydrofuran complex.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран.Examples of the solvent include tetrahydrofuran.

[0244][0244]

Стадия 4-EStage 4-E

(3R,5R)-1-Бензил-5-метилпиперидин-3-ол (соединение B6) можно получить путем превращения гидроксигруппы соединения B5 в отщепляющуюся группу с последующей реакцией внутримолекулярной циклизации и последующей реакцией раскрытия цикла.(3R,5R)-1-Benzyl-5-methylpiperidin-3-ol (compound B6) can be obtained by converting the hydroxy group of compound B5 into a leaving group, followed by an intramolecular cyclization reaction and a subsequent ring-opening reaction.

Превращение в отщепляющуюся группу можно провести, например, по реакции соединения B5 с трифторуксусным ангидридом при температуре от -78°C до комнатной температуры. Внутримолекулярную циклизацию можно провести, например, путем нагревания продукта указанной выше реакции в растворителе в присутствии основания при температуре от 50°C до 90°C. Реакцию раскрытия цикла можно провести путем, например, реакции продукта, полученного по указанной выше реакции циклизации, со щелочью в растворителе при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.Conversion to a leaving group can be carried out, for example, by reacting compound B5 with trifluoroacetic anhydride at -78°C to room temperature. Intramolecular cyclization can be carried out, for example, by heating the product of the above reaction in a solvent in the presence of a base at a temperature of from 50°C to 90°C. The ring-opening reaction can be carried out by, for example, reacting the product obtained from the above cyclization reaction with an alkali in a solvent under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры основания включают триэтиламин.Examples of the base include triethylamine.

Примеры щелочи включают гидроксид натрия.Examples of alkali include sodium hydroxide.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран и смешанный растворитель из тетрагидрофурана и воды.Examples of the solvent include tetrahydrofuran and a mixed solvent of tetrahydrofuran and water.

[0245][0245]

Стадия 4-FStage 4-F

(R)-1-Бензил-5-метилпиперидин-3-он (соединение B7) можно получить путем окисления гидроксигруппы соединения B6. Например, соединение B7 можно получить по реакции соединения B6 с окислительным реагентом в растворителе в присутствии основания при температуре от -78°C до комнатной температуры.(R)-1-Benzyl-5-methylpiperidin-3-one (compound B7) can be obtained by oxidizing the hydroxy group of compound B6. For example, compound B7 can be prepared by reacting compound B6 with an oxidizing agent in a solvent in the presence of a base at -78°C to room temperature.

Примеры окислительного реагента включают комбинацию оксалилхлорида и диметилсульфоксида, и комбинацию комплекс триоксида серы с пиридином и диметилсульфоксидом.Examples of the oxidizing agent include a combination of oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide, and a combination of a sulfur trioxide complex with pyridine and dimethyl sulfoxide.

Примеры основания включают триэтиламин.Examples of the base include triethylamine.

Примеры растворителя включают дихлорметан и хлороформ.Examples of the solvent include dichloromethane and chloroform.

[0246][0246]

Стадия 4-GStage 4-G

Этиловый эфир (4R)-6-бензил-7a-гидрокси-4-метил-3a,4,5,6,7,7a-гексагидроизоксазоло[5,4-c]пиридин-3-карбоновой кислоты (соединение B8) можно получить по реакции циклизации соединения B7 и этилхлор(гидроксимино)ацетат.Например, соединение B8 можно получить по реакции обработанного основанием соединения B7 с обработанным основанием этилхлор(гидроксимино)ацетатом в растворителе при температуре от -78°C до комнатной температуры.(4R)-6-Benzyl-7a-hydroxy-4-methyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoxazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound B8) can be obtained by cyclization reaction of compound B7 and ethyl chloro(hydroxyimino)acetate. For example, compound B8 can be prepared by reacting base-treated compound B7 with base-treated ethyl chloro(hydroxyimino)acetate in a solvent at -78°C to room temperature.

Примеры основания включают бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия и бис(триметилсилил)амид калия.Examples of the base include lithium bis(trimethylsilyl)amide, sodium bis(trimethylsilyl)amide, and potassium bis(trimethylsilyl)amide.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран.Examples of the solvent include tetrahydrofuran.

[0247][0247]

Стадия 4-HStage 4-H

Этиловый эфир (R)-6-бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-карбоновой кислоты (соединение B9) можно получить путем превращения гидроксигруппы соединения B8 в отщепляющуюся группу с последующей реакцией элиминирования. Если отщепляющейся группой является мезилоксигруппа, соединение B9 можно получить по реакции соединения B8 с метансульфонилхлоридом в растворителе в присутствии основания при охлаждении льдом.(R)-6-Benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (compound B9) can be obtained by converting the hydroxy group of compound B8 into a leaving group followed by an elimination reaction. When the leaving group is a mesyloxy group, compound B9 can be prepared by reacting compound B8 with methanesulfonyl chloride in a solvent in the presence of a base under ice-cooling.

Примеры основания включают триэтиламин.Examples of the base include triethylamine.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран и толуол.Examples of the solvent include tetrahydrofuran and toluene.

[0248][0248]

Стадия 4-IStage 4-I

(R)-6-Бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-карбоновую кислоту (соединение B10) можно получить путем гидролиза сложного эфира соединения B9. Например, соединение B10 можно получить по реакции соединения B9 со щелочью в растворителе при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.(R)-6-Benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxylic acid (compound B10) can be obtained by hydrolysis of the ester of compound B9. For example, compound B10 can be prepared by reacting compound B9 with an alkali in a solvent under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры щелочи включают гидроксид натрия, карбонат калия и гидроксид лития.Examples of the alkali include sodium hydroxide, potassium carbonate and lithium hydroxide.

Примеры растворителя включают метанол и тетрагидрофуран и смесь этих растворителей и воды.Examples of the solvent include methanol and tetrahydrofuran and a mixture of these solvents and water.

[0249][0249]

Стадия 4-JStage 4-J

(R)-6-Бензил-N-метокси-N,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-карбоксамид (соединение B11) можно получить по реакции амидирования соединения B10 N, O-диметилгидроксиламином. Например, соединение B11 можно получить по реакции соединения B10 с N, O-диметилгидроксиламином в растворителе в присутствии основания и конденсирующего реагента при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.(R)-6-Benzyl-N-methoxy-N,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxamide (compound B11) can be obtained by the amidation reaction of compound B10 N, O-dimethylhydroxylamine. For example, compound B11 can be prepared by reacting compound B10 with N,O-dimethylhydroxylamine in a solvent in the presence of a base and a condensing agent under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры основания включают диизопропилэтиламин и триэтиламин.Examples of the base include diisopropylethylamine and triethylamine.

Примеры конденсирующего реагента включают HATU.Examples of the condensing agent include HATU.

Примеры растворителя включают диметилформамид.Examples of the solvent include dimethylformamide.

[0250][0250]

Стадия 4-KStage 4-K

(R)-1-(6-Бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-ил)этан-1-он (соединение B12) можно получить по реакции соединения B11 с метилмагнийгалогенидом. Например, соединение B12 можно получить по реакции соединения B11 с метилмагнийгалогенидом в растворителе при температуре от 0°C до комнатной температуры.(R)-1-(6-Benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridin-3-yl)ethan-1-one (compound B12) can be obtained by the reaction compound B11 with methylmagnesium halide. For example, compound B12 can be prepared by reacting compound B11 with methylmagnesium halide in a solvent at 0°C to room temperature.

Примеры метилмагнийгалогенида включают метилмагнийбромид.Examples of methyl magnesium halide include methyl magnesium bromide.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран и диэтиловый эфир.Examples of the solvent include tetrahydrofuran and diethyl ether.

[0251][0251]

Стадия 4-LStage 4-L

(R)-2-((R)-6-Бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (соединение B13) можно получить по реакции соединения B12 с (трифторметил)триметилсиланом. Например, соединение B13 можно получить по реакции соединения B12 с (трифторметил)триметилсиланом в растворителе в присутствии добавки при температуре от -78°C до комнатной температуры.(R)-2-((R)-6-Benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridin-3-yl)-1,1,1-trifluoropropan- 2-ol (compound B13) can be obtained by reacting compound B12 with (trifluoromethyl)trimethylsilane. For example, compound B13 can be prepared by reacting compound B12 with (trifluoromethyl)trimethylsilane in a solvent in the presence of an additive at -78°C to room temperature.

Примеры добавки включают тетра-н-бутилфторид аммония, ацетат лития, карбонат калия и фторид цезия.Examples of the additive include ammonium tetra-n-butyl fluoride, lithium acetate, potassium carbonate and cesium fluoride.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, диметилформамид и метанол.Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dimethylformamide and methanol.

Метильная группа в положении 4 соединения B12 становится стерически заторможенной и реакция протекает диастереоселективно. На основании этого механизма реакции можно предложить стереохимическую конфигурацию соединения B13.The methyl group at position 4 of compound B12 becomes sterically hindered and the reaction proceeds diastereoselectively. Based on this reaction mechanism, the stereochemical configuration of compound B13 can be proposed.

[0252][0252]

Стадия 4-MStage 4-M

(9H-Флуорен-9-ил)метил (R)-4-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4,7-дигидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-6(5H)-карбоксилат (соединение B14) можно получить по реакции соединения B13 с 9-флуоренилметилхлорформиатом. Например, соединение B14 можно получить по реакции соединения B13 с 9-флуоренилметилхлорформиатом в растворителе при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.(9H-Fluoren-9-yl)methyl (R)-4-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-4,7-dihydroisooxazolo[5, 4-c]pyridine-6(5H)-carboxylate (compound B14) can be prepared by reacting compound B13 with 9-fluorenylmethyl chloroformate. For example, compound B14 can be prepared by reacting compound B13 with 9-fluorenylmethyl chloroformate in a solvent under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры растворителя включают хлороформ и толуол.Examples of the solvent include chloroform and toluene.

[0253][0253]

Стадия 4-NStage 4-N

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((R)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-ил)пропан-2-ол (соединение B17) можно получить путем удаления защитной группы соединения B14. Например, соединение B17 можно получить по реакции соединения B14 со вторичным амином в растворителе при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((R)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridin-3-yl)propan-2-ol (compound B17) can be obtained by removing the protective group of the compound B14. For example, compound B17 can be prepared by reacting compound B14 with a secondary amine in a solvent under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры вторичного амина включают диэтиламин и пиперидин.Examples of the secondary amine include diethylamine and piperidine.

Примеры растворителя включают ацетонитрил и диметилформамид.Examples of the solvent include acetonitrile and dimethylformamide.

[0254][0254]

[Методика получения 5][Production method 5]

В методике получения 3, если соединение [17] представляет собой соединение C17, описывающееся формулой:In Production Method 3, if the compound [17] is a C17 compound having the formula:

[0255][0255]

,

,

[0256][0256]

соединение C17 можно получить по методике получения 5, приведенной на следующей схеме.compound C17 can be obtained according to the method of obtaining 5, shown in the following scheme.

[0257][0257]

[0258][0258]

Стадия 5-AStage 5-A

трет-Бутил-(R)-2-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропаноил)гидразин-1-карбоксилат (соединение C2) можно получить по реакции (R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (соединение C1) с трет-бутилкарбазатом. Например, соединение C2 можно получить по реакции соединения C1 с трет-бутилкарбазатом в растворителе в присутствии конденсирующего реагента при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.tert-Butyl-(R)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)hydrazine-1-carboxylate (compound C2) can be obtained by the reaction (R)-3,3,3- trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (compound C1) with tert-butylcarbazate. For example, Compound C2 can be prepared by reacting Compound C1 with t-butylcarbazate in a solvent in the presence of a condensing agent under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры конденсирующего реагента включают комбинацию WSC.HCl и HOBt, и HATU.Examples of the condensing agent include the combination of WSC.HCl and HOBt, and HATU.

Примеры растворителя включают ацетонитрил и диметилформамид.Examples of the solvent include acetonitrile and dimethylformamide.

[0259][0259]

Стадия 5-BStage 5-B

(R)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропангидразид (соединение C3) можно получить путем удаления трет-бутоксикарбонильной группы соединения C2 кислотой. Например, соединение C3 можно получить путем обработки соединения C2 кислотой в растворителе при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.(R)-3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanehydrazide (Compound C3) can be prepared by removing the tert-butoxycarbonyl group of Compound C2 with an acid. For example, compound C3 can be prepared by treating compound C2 with an acid in a solvent from ice-cooling to room temperature.

Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту и трифторуксусную кислоту.Examples of the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.

Примеры растворителя включают хлороформ, 1,4-диоксан, метанол и этилацетат.Examples of the solvent include chloroform, 1,4-dioxane, methanol and ethyl acetate.

[0260][0260]

Стадия 5-CStage 5-C

Метиловый эфир (S)-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил)глицина (соединение C5) можно получить по реакции восстановительного аминирования трет-бутил-(S)-(1-оксопропан-2-ил)карбамата (соединение C4) с метиловым эфиром глицина. Например, соединение C5 можно получить по реакции соединения C4 с метиловым эфиром глицина в растворителе в присутствии основания и восстановительного реагента при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.(S)-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)glycine methyl ester (compound C5) can be obtained by the reductive amination reaction of tert-butyl-(S)-(1-oxopropan-2-yl)carbamate (compound C4) with glycine methyl ester. For example, compound C5 can be prepared by reacting compound C4 with glycine methyl ester in a solvent in the presence of a base and a reducing agent under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры основания включают диизопропилэтиламин и ацетат натрия.Examples of the base include diisopropylethylamine and sodium acetate.

Примеры восстановительного реагента включают триацетоксиборогидрид натрия.Examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride.

Примеры растворителя включают хлороформ и дихлорметан.Examples of the solvent include chloroform and dichloromethane.

[0261][0261]

Стадия 5-DStage 5-D

трет-Бутил-(S)-3-метил-5-оксопиперазин-1-карбоксилат (соединение C6) можно получить путем удаления трет-бутоксикарбонильной группы соединения C5, внутримолекулярной циклизации и защиты аминогруппы.tert-Butyl-(S)-3-methyl-5-oxopiperazine-1-carboxylate (compound C6) can be obtained by removing the tert-butoxycarbonyl group of compound C5, intramolecular cyclization and protection of the amino group.

Трет-бутоксикарбонильную группу можно удалить, например, по реакции соединения C5 с кислотой в растворителе при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры. Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту и трифторуксусную кислоту. Примеры растворителя включают хлороформ, 1,4-диоксан, метанол и этилацетат.The tert-butoxycarbonyl group can be removed, for example, by reacting the C5 compound with an acid in a solvent under conditions ranging from ice-cooling to room temperature. Examples of the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid. Examples of the solvent include chloroform, 1,4-dioxane, methanol and ethyl acetate.

Внутримолекулярную циклизацию можно провести путем, например, нагревания указанного выше полученного продукта без защитной группы в растворителе в присутствии основания при температуре от комнатной до 80°C. Примеры основания включают ацетат натрия. Примеры растворителя включают метанол.Intramolecular cyclization can be carried out by, for example, heating the above obtained product without a protective group in a solvent in the presence of a base at a temperature of from room temperature to 80°C. Examples of the base include sodium acetate. Examples of the solvent include methanol.

Защиту аминогруппы, если, например, защитной группой является трет-бутоксикарбонильная группа, можно провести по реакции продукта, полученного по указанной выше реакции циклизации с ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе в присутствии основания при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры. Примеры основания включают триэтиламин. Примеры растворителя включают хлороформ.Protection of the amino group, if, for example, the protecting group is t-butoxycarbonyl group, can be carried out by reacting the product obtained from the above cyclization reaction with di-t-butyl dicarbonate in a solvent in the presence of a base under conditions ranging from ice-cooling to room temperature. Examples of the base include triethylamine. Examples of the solvent include chloroform.

[0262][0262]

Стадия 5-EStage 5-E

трет-Бутил-(S)-3-метил-5-тиооксопиперазин-1-карбоксилат (соединение C7) можно получить путем превращения оксогруппы соединения C6 в тиооксогруппу. Например, соединение C7 можно получить по реакции соединения C6 с сульфурирующим реагентом в растворителе при температуре от 50°C до 80°C.tert-Butyl-(S)-3-methyl-5-thiooxopiperazine-1-carboxylate (compound C7) can be obtained by converting the oxo group of compound C6 into a thioxo group. For example, compound C7 can be prepared by reacting compound C6 with a sulphurizing agent in a solvent at 50°C to 80°C.

Примеры сульфурирующего реагента включают реагент Лавессона.Examples of the sulphurizing agent include the Lavesson reagent.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран.Examples of the solvent include tetrahydrofuran.

[0263][0263]

Стадия 5-FStage 5-F

трет-Бутил-(S)-3-метил-5-(метилтио)-3,6-дигидропиразин-1(2H)-карбоксилат (соединение C8) можно получить метилированием соединения C7. Например, соединение C8 можно получить по реакции соединения C7 с метилирующим реагентом в растворителе при условиях от охлаждения льдом до 50°C.tert-Butyl-(S)-3-methyl-5-(methylthio)-3,6-dihydropyrazine-1(2H)-carboxylate (compound C8) can be obtained by methylation of compound C7. For example, compound C8 can be prepared by reacting compound C7 with a methylating agent in a solvent under conditions ranging from ice-cooling to 50°C.

Примеры метилирующего реагента включают метилйодид.Examples of the methylating reagent include methyl iodide.

Примеры растворителя включают ацетон и ацетонитрил.Examples of the solvent include acetone and acetonitrile.

Соединение C8 можно получить в виде соли. Например, гидройодид соединения C8 можно получить по реакции соединения C7 с метилйодидом.Compound C8 can be obtained as a salt. For example, compound C8 hydroiodide can be prepared by reacting compound C7 with methyl iodide.

[0264][0264]

Стадия 5-GStage 5-G

трет-Бутил-(S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (соединение C9) можно получить по реакции циклизации соединения C3 соединением C8. Например, соединение C9 можно получить по реакции соединения C3 с соединением C8 в растворителе в присутствии кислоты.tert-Butyl-(S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate (compound C9) can be obtained by cyclization of compound C3 with compound C8. For example, compound C9 can be prepared by reacting compound C3 with compound C8 in a solvent in the presence of an acid.

Примеры кислоты включают уксусную кислоту.Examples of the acid include acetic acid.

Примеры растворителя включают воду и изопропанол, и образованный из них смешанный растворитель.Examples of the solvent include water and isopropanol, and a mixed solvent formed therefrom.

[0265][0265]

Стадия 5-HStage 5-H

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (соединение C17) можно получить путем удаления трет-бутоксикарбонильной группы соединения C9 кислотой. Например, соединение C17 можно получить путем обработки соединения C9 кислотой в растворителе при условиях от охлаждения льдом до 70°C.(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-3 -yl)propan-2-oldihydrochloride (compound C17) can be obtained by removing the tert-butoxycarbonyl group of compound C9 with acid. For example, compound C17 can be prepared by treating compound C9 with an acid in a solvent under conditions ranging from ice-cooling to 70°C.

Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту и трифторуксусную кислоту.Examples of the acid include hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.

Примеры растворителя включают хлороформ, 1,4-диоксан, метанол и этилацетат.Examples of the solvent include chloroform, 1,4-dioxane, methanol and ethyl acetate.

Форму свободного основания также можно получить путем обработки соединения C17 щелочью.The form of a free base can also be obtained by processing the connection C17 by alkali.

[0266][0266]

[Методика получения 6-1][Obtaining Method 6-1]

Если соединение формулы [11] представляет собой соединение [II-d], описывающееся формулой:If the compound of the formula [11] is a compound [II-D], described by the formula:

[0267][0267]

[0268][0268]

где R¹¹ означает C_1-4 алкил;where R ¹¹ means C _1-4 alkyl;

R¹² означает водород или C_1-4 алкил; иR ¹² means hydrogen or C _1-4 alkyl; And

другие символы являются такими, как определено для указанной выше формулы [11],other symbols are as defined for the above formula [11],

соединение [II-d] можно получить по методике получения 6-1, приведенной на следующей схеме.The compound [II-D] can be obtained according to the method of obtaining 6-1, given in the following scheme.

[0269][0269]

[0270][0270]

где R¹³ означает C_1-4 алкил; иwhere R ¹³ means C _1-4 alkyl; And

другие символы являются такими, как определено для указанной выше формулы [II-d].other characters are as defined for the above formula [II-d].

[0271][0271]

Стадия 6-1-AStage 6-1-A

Соединение [7] можно получить по реакции циклизации пиразола с использованием соединения [6]. Например, соединение [7] можно получить по реакции соединения [6] с диалкилоксалатом R¹³O₂CCO₂R¹³ в растворителе в присутствии основания и спирта при условиях от охлаждения льдом до 50°C и его реакции с гидразином в присутствии кислоты при условиях от охлаждения льдом до 50°C. Промежуточный продукт реакции с диалкилоксалатом также можно выделить и ввести в реакцию с гидразином.Compound [7] can be obtained by the pyrazole cyclization reaction using compound [6]. For example, compound [7] can be obtained by reacting compound [6] with dialkyl oxalate R ¹³ O ₂ CCO ₂ R ¹³ in a solvent in the presence of a base and an alcohol under conditions ranging from ice-cooling to 50°C and its reaction with hydrazine in the presence of an acid under conditions from ice cooling to 50°C. The dialkyl oxalate reaction intermediate can also be isolated and reacted with hydrazine.

Примеры диалкилоксалата включают диэтилоксалат.Examples of the dialkyl oxalate include diethyl oxalate.

Примеры основания включают этоксид натрия, гидрид натрия и бис(триметилсилил)амид лития.Examples of the base include sodium ethoxide, sodium hydrid and bis (trimethylilil) amide lithium.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран.Examples of the solvent include tetrahydrofuran.

Примеры кислоты включают уксусную кислоту.Examples of the acid include acetic acid.

Соединение [6] может быть имеющимся в продаже продуктом или его можно получить путем соответствующего превращения имеющегося в продаже продукта по методике, хорошо известной специалистам с общей подготовкой в данной области техники.Connection [6] can be available on sale by the product or it can be obtained by the corresponding transformation of the product available in the sale by a methodology, well known to specialists with general training in this field of technology.

[0272][0272]

Стадия 6-1-BStage 6-1-B

Смесь соединений [8-d] и [8-e] можно получить алкилированием пиразольного кольца соединения [7]. Например, соединения [8-d] и [8-e] можно получить по реакции соединения [7] с C_1-4 алкилгалогенидом в растворителе в присутствии основания при условиях от охлаждения льдом до комнатной температуры.A mixture of compounds [8-d] and [8-e] can be obtained by alkylation of the pyrazole ring of compound [7]. For example, compounds [8-d] and [8-e] can be prepared by reacting compound [7] with a C _1-4 alkyl halide in a solvent in the presence of a base under ice-cooling to room temperature conditions.

Примеры основания включают гидрид натрия и карбонат калия.Examples of the base include sodium hydride and potassium carbonate.

Примеры растворителя включают диметилформамид.Examples of the solvent include dimethylformamide.

Примеры C_1-4 алкилгалогенида включают метилйодид.Examples of C _1-4 alkyl halide include methyl iodide.

Положение алкильной группы в пиразольном кольце можно предположительно определить по данным NMR для соединения, раскрытого, например, в следующей публикации. Schmidt, Andreas, et al. "New pyrazolium-carboxylates as structural analogues of the pseudo-cross-conjugated betainic alkaloid Nigellicine". The Journal of Organic Chemistry 68.15 (2003): 5977-5982.The position of the alkyl group in the pirazol ring can be presumed by NMR for the connection, disclosed, for example, in the next publication. Schmidt, Andreas, et al. "New pyrazolium-carboxylates as structural analogues of the pseudo-cross-conjugated betainic alkaloid Nigellicine". The Journal of Organic Chemistry 68.15 (2003): 5977-5982.

[0273][0273]

Стадия 6-1-CStage 6-1-C

Соединение [9] можно получить путем гидролиза сложноэфирной группы соединения [8-d]. Например, соединение [9] можно получить путем обработки соединения [8-d] со щелочью в растворителе при условиях от охлаждения льдом до 60°C.Connection [9] can be obtained by hydrolysis of the complex compound group [8-D]. For example, the connection [9] can be obtained by processing the connection [8-D] with the alkali in the solvent under conditions from cooling with ice up to 60 ° C.

Примеры щелочи включают гидроксид натрия, карбонат калия и гидроксид лития.Examples of the alkali include sodium hydroxide, potassium carbonate and lithium hydroxide.

Примеры растворителя включают метанол и тетрагидрофуран и смесь этих растворителей и воды.Examples of solvent include methanol and tetrahydrofuran and a mixture of these solvents and water.

[0274][0274]

Стадия 6-1-DStage 6-1-D

Соединение [II-d] можно получить по реакции амидирования соединения [17] в методике получения 3 и соединения [9]. Например, соединение [II-d] можно получить по реакции соединения [17] с соединением [9] по методике получения 3, стадия 3-A.The compound [II-D] can be obtained by reaction of amydging the compound [17] in the methodology of obtaining 3 and compound [9]. For example, compound [II-d] can be prepared by reacting compound [17] with compound [9] in Preparation 3, Step 3-A.

[0275][0275]

[Методика получения 6-2][Obtaining Method 6-2]

Соединение [II-e], в котором соединение формулы [11] обладает структурой, описывающейся формулой:Connection [II-E], in which the compound of the formula [11] has a structure described by the formula:

[0276][0276]

[0277][0277]

где каждый символ является таким, как определено выше,where each character is as defined above,

можно получить путем введения соединения [8-e], полученного по методике получения 6-1, стадия 6-1-B, в реакции стадии 6-1-C и стадии 6-1-D.It can be obtained by introducing a compound [8-E] obtained according to the methodology of obtaining 6-1, stage 6-1-b, in the reaction of stage 6-1-C and stage 6-1-D.

[0278][0278]

[Методика получения 7][Production method 7]

Если соединение формулы [11] представляет собой соединение [II-f], описывающееся формулой:If the compound of formula [11] is the compound [II-f] described by the formula:

[0279][0279]

[0280][0280]

где кольцо Cy^2-a означает (i) фенил или (ii) 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома азота, фенил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, C_1-4 алкил, C_1-4 алкоксигруппу и C_1-4 алкилсульфонил; иwhere the ring Cy ^2-a means (i) phenyl or (ii) 5- or 6-membered heteroaryl containing 1, 2, 3 or 4 nitrogen atoms, phenyl and heteroaryl are optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy and C _1-4 alkylsulfonyl; And

все остальные символы являются такими, как определено для указанной выше формулы [11],all other symbols are as defined for the above formula [11],

соединение [II-f] можно получить по методике получения 7, приведенной на следующей схеме.the compound [II-f] can be obtained according to the preparation method 7 shown in the following scheme.

[0281][0281]

[0282][0282]

где Hal означает хлор, бром или йод;where Hal means chlorine, bromine or iodine;

R¹⁴ означает C_1-4 алкил;R ¹⁴ means C _1-4 alkyl;

R¹⁵ независимо означает водород или C_1-4 алкил, один из R¹⁵ может быть связан с другим R¹⁵ с образованием кольца; иR ¹⁵ is independently hydrogen or C _1-4 alkyl, one of R ¹⁵ may be linked to the other R ¹⁵ to form a ring; And

другие символы являются такими, как определено для указанной выше формулы [11] или [II-f].other characters are as defined for the above formula [11] or [II-f].

[0283][0283]

Стадия 7-AStage 7-A

Соединение [12] можно получить сочетанием по Судзуки соединения [10] с соединением [11]. Например, соединение [12] можно получить по реакции соединения [10] с соединением [11] в растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора при температуре от комнатной до 70°C.Compound [12] can be prepared by Suzuki coupling of compound [10] with compound [11]. For example, compound [12] can be obtained by reacting compound [10] with compound [11] in a solvent in the presence of a base and a palladium catalyst at room temperature to 70°C.

Примеры основания включают карбонат калия и трикалийфосфата.Examples of the base include potassium carbonate and tripotassium phosphate.

Примеры палладиевого катализатора включают бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II).Examples of the palladium catalyst include bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II).

Примеры растворителя включают диметилацетамид, толуол и метанол.Examples of the solvent include dimethylacetamide, toluene and methanol.

Соединение [10] может быть имеющимся в продаже продуктом или его можно получить путем соответствующего превращения имеющегося в продаже продукта по методике, хорошо известной специалистам с общей подготовкой в данной области техники.Compound [10] may be a commercially available product, or it may be obtained by appropriate conversion of a commercially available product according to a procedure well known to those of ordinary skill in the art.

Соединение [11] может быть имеющимся в продаже продуктом или его можно получить путем соответствующего превращения имеющегося в продаже продукта по методике, хорошо известной специалистам с общей подготовкой в данной области техники.Compound [11] may be a commercially available product, or it may be obtained by appropriate conversion of a commercially available product according to a procedure well known to those of ordinary skill in the art.

[0284][0284]

Стадия 7-BStage 7-B

Соединение [13] можно получить путем гидролиза сложноэфирной группы соединения [12]. Например, соединение [13] можно получить путем обработки соединения [12] с щелочью в растворителе при условиях от охлаждения льдом до 60°C.Compound [13] can be obtained by hydrolysis of the ester group of compound [12]. For example, compound [13] can be obtained by treating compound [12] with an alkali in a solvent under conditions ranging from ice-cooling to 60°C.

Примеры щелочи включают гидроксид натрия, карбонат калия и гидроксид лития.Examples of the alkali include sodium hydroxide, potassium carbonate and lithium hydroxide.

Примеры растворителя включают метанол и тетрагидрофуран и смесь этих растворителей и воды.Examples of the solvent include methanol and tetrahydrofuran and a mixture of these solvents and water.

[0285][0285]

Стадия 7-CStage 7-C

Соединение [II-f] можно получить по реакции амидирования соединения [17] в методике получения 3 и соединения [13]. Например, соединение [II-f] можно получить по реакции соединения [17] с соединением [13] по методике получения 3, стадия 3-A.Compound [II-f] can be obtained by the amidation reaction of compound [17] in Preparation Method 3 and compound [13]. For example, compound [II-f] can be prepared by reacting compound [17] with compound [13] in Preparation Method 3, Step 3-A.

ПримерыExamples

[0286][0286]

Методика получения соединения формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемой соли, предлагаемого в настоящем изобретении, специально разъяснена с помощью приведенных ниже примеров получения. Однако методика получения соединения формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемой соли не ограничивается примерами получения.The method for obtaining the compound of formula [I-a] or formula [11] or its pharmaceutically acceptable salt proposed in the present invention is specifically explained using the following production examples. However, the method for preparing the compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not limited to preparation examples.

Если не указано иное, % означает мас.%. Если не указано иное, отношение компонентов в смешанном растворителе является объемным.Unless otherwise indicated, % means wt.%. Unless otherwise indicated, the ratio of the components in the mixed solvent is by volume.

В примерах аббревиатуры обладают следующими значениями.In the examples, the abbreviations have the following meanings.

DMSO: диметилсульфоксидDMSO: dimethyl sulfoxide

M: моль/лM: mol/l

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилуронийгексафторфосфатHATU: O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate

Результаты измерений с помощью ¹H-NMR описаны с помощью следующих аббревиатур:Measurement results with ¹ H-NMR are described using the following abbreviations:

s: синглет, d: дублет, dd: двойной дублет, dt: двойной триплет, t: триплет, q: квартет, dq: двойной квартет, m: мультиплет, brs: широкий синглет, brm: широкий мультиплет, J: константа спин-спинового взаимодействия, Hz: Гцs: singlet, d: doublet, dd: doublet, dt: double triplet, t: triplet, q: quartet, dq: double quartet, m: multiplet, brs: wide singlet, brm: wide multiplet, J: spin constant spin interaction, Hz: Hz

Спектр ¹H-NMR измеряли в CDCl₃ или DMSO-D₆ с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта и все значения (приведены в част./млн.The ¹ H-NMR spectrum was measured in CDCl ₃ or DMSO-D ₆ using tetramethylsilane as an internal standard and all values (given in ppm).

[0287][0287]

Пример получения 1 Синтез (R)-1,1,1-трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлоридаProduction Example 1 Synthesis of (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propane -2-oldihydrochloride

[0288][0288]

Стадия 1Stage 1

трет-бутил-(S)-(1-(бензиламино)пропан-2-ил)карбаматtert-butyl-(S)-(1-(benzylamino)propan-2-yl)carbamate

[0289][0289]

[0290][0290]

трет-Бутил-(S)-(1-аминопропан-2-ил)карбамат (3,60 г) и бензальдегид (2,64 мл) смешивали с этанолом (50 мл). Эту смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли борогидрид натрия (1,51 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. При охлаждении льдом насыщенный водный раствор хлорида аммония и 1 н. хлористоводородную кислоту последовательно добавляли к реакционной смеси до pH=9. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от гексан:этилацетат=2:1 до хлороформ:метанол=25:1) и получали искомое соединение (4,47 г).tert-Butyl-(S)-(1-aminopropan-2-yl)carbamate (3.60 g) and benzaldehyde (2.64 ml) were mixed with ethanol (50 ml). This mixture was stirred at 60° C. for 1 hour. Under ice-cooling, sodium borohydride (1.51 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. When ice cooling, the saturated aqueous solution of ammonium chloride and 1 n. hydrochloric acid was successively added to the reaction mixture until pH=9. The reaction mixture was concentrated at reduced pressure. A saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=2:1 to chloroform:methanol=25:1) to give the title compound (4.47 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,01 (d, J=6,45Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,99 (brs, 1H), 2,36-2,48 (m, 2H), 3,54-3,57 (brm, 1H), 3,66 (s, 2H), 6,57 (brs, 1H), 7,19-7,30 (m, 5H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.01 (d, J=6.45Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.99 (brs, 1H), 2.36 -2.48(m, 2H), 3.54-3.57(brm, 1H), 3.66(s, 2H), 6.57(brs, 1H), 7.19-7.30(m , 5H)

[0291][0291]

Стадия 2Stage 2

трет-бутил-(S)-(1-(N-бензил-2-хлорацетамидо)пропан-2-ил)карбаматtert-butyl-(S)-(1-(N-benzyl-2-chloroacetamido)propan-2-yl)carbamate

[0292][0292]

[0293][0293]

трет-Бутил-(S)-(1-(бензиламино)пропан-2-ил)карбамат (6,75 г) смешивали с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (60 мл) и этилацетат (60 мл). При охлаждении льдом 2-хлорацетилхлорид (4,06 мл) добавляли к смеси и смесь перемешивали в течение 50 мин. Органический слой подвергали распределению и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (9,41 г) в виде неочищенного продукта.tert-Butyl-(S)-(1-(benzylamino)propan-2-yl)carbamate (6.75 g) was mixed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (60 ml) and ethyl acetate (60 ml). Under ice-cooling, 2-chloroacetyl chloride (4.06 ml) was added to the mixture, and the mixture was stirred for 50 minutes. The organic layer was partitioned and washed with saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (9.41 g) as a crude product.

[0294][0294]

Стадия 3Stage 3

трет-бутил-(S)-4-бензил-2-метил-5-оксопиперазин-1-карбоксилатtert-butyl-(S)-4-benzyl-2-methyl-5-oxopiperazine-1-carboxylate

[0295][0295]

[0296][0296]

Неочищенный продукт (9,4 г) трет-бутил-(S)-(1-(N-бензил-2-хлорацетамидо)пропан-2-ил)карбамат, полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (45 мл) и диметилформамидом (45 мл). При охлаждении льдом добавляли 60 мас./мас.% гидрид натрия (2,6 г). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=от 3:1 до 3:2) и получали искомое соединение (7,07 г).The crude product (9.4 g) tert-butyl-(S)-(1-(N-benzyl-2-chloroacetamido)propan-2-yl)carbamate obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (45 ml) and dimethylformamide (45 ml). When cooling with ice, 60 wt./WEA.% Sodium hydrid (2.6 g). This mixture was mixed at room temperature for 30 minutes. Under ice-cooling, a saturated ammonium chloride aqueous solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=3:1 to 3:2) to give the title compound (7.07 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,06 (d, J=6,70Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,92 (dd, J=12,25, 1,85Hz, 1H), 3,50 (dd, J=12,25, 4,39Hz, 1H), 3,84 (d, J=18,50Hz, 1H), 4,34-4,38 (m, 3H), 4,83 (d, J=14,57Hz, 1H), 7,15-7,34 (m, 5H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.06 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.92 (dd, J=12.25, 1, 85Hz, 1H), 3.50 (dd, J=12.25, 4.39Hz, 1H), 3.84 (d, J=18.50Hz, 1H), 4.34-4.38 (m, 3H ), 4.83 (d, J=14.57Hz, 1H), 7.15-7.34 (m, 5H)

[0297][0297]

Стадия 4Stage 4

трет-бутил-(2S,6S)-4-бензил-2-((бензилокси)метил)-6-метил-3-оксопиперазин-1-карбоксилатtert-butyl-(2S,6S)-4-benzyl-2-((benzyloxy)methyl)-6-methyl-3-oxopiperazine-1-carboxylate

[0298][0298]

[0299][0299]

трет-Бутил-(S)-4-бензил-2-метил-5-оксопиперазин-1-карбоксилат (6,46 г), полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (85 мл). В атмосфере аргона 1,1 M раствор бис(триметилсилил)амид лития/тетрагидрофуран (21,2 мл) по каплям добавляли к этой смеси при температуре -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и по каплям добавляли бензилхлорметиловый эфир (7,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (20 мл) при температуре -20°C и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=от 4:1 до 3:1) и получали искомое соединение (6,80 г).tert-Butyl-(S)-4-benzyl-2-methyl-5-oxopiperazine-1-carboxylate (6.46 g) obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (85 ml). Under an argon atmosphere, a 1.1 M solution of lithium bis(trimethylsilyl)amide/tetrahydrofuran (21.2 ml) was added dropwise to this mixture at -78°C. The reaction mixture was stirred at -78°C for 1 h and benzylchloromethyl ether (7.3 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78°C for 1 h. hydrochloric acid (20 ml) at -20°C and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated ammonium chloride aqueous solution and a saturated sodium chloride aqueous solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1 to 3:1) to give the title compound (6.80 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,01 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,61 (t, J=5,90Hz, 1H), 2,77 (d, J=12,48Hz, 1H), 3,86-3,91 (m, 2H), 4,40 (brs, 1H), 4,50-4,53 (m, 2H), 4,69 (d, J=5,78Hz, 2H), 4,78-4,81 (m, 1H), 7,19-7,36 (m, 10H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.01 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.61 (t, J=5.90Hz, 1H) , 2.77 (d, J=12.48Hz, 1H), 3.86-3.91 (m, 2H), 4.40 (brs, 1H), 4.50-4.53 (m, 2H) , 4.69 (d, J=5.78Hz, 2H), 4.78-4.81 (m, 1H), 7.19-7.36 (m, 10H)

[0300][0300]

Стадия 5Stage 5

(3S,5S)-1-бензил-3-((бензилокси)метил)-5-метилпиперазин-2-он(3S,5S)-1-benzyl-3-((benzyloxy)methyl)-5-methylpiperazin-2-one

[0301][0301]

[0302][0302]

трет-Бутил-(2S,6S)-4-бензил-2-((бензилокси)метил)-6-метил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (6,80 г), полученный на предыдущей стадии, перемешивали с этилацетатом (70 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от этилацетата до этилацетат:метанол=10:1) и получали искомое соединение (4,99 г).tert-Butyl-(2S,6S)-4-benzyl-2-((benzyloxy)methyl)-6-methyl-3-oxopiperazine-1-carboxylate (6.80 g) obtained in the previous step was stirred with ethyl acetate ( 70 ml). When cooled by ice, 4 N. was added to this mixture. A solution of chloristoric acid/ethyl acetate (35 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. A saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate to ethyl acetate:methanol=10:1) to give the title compound (4.99 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,05 (d, J=6,47Hz, 3H), 2,95 (dd, J=11,56, 8,79Hz, 1H), 3,07 (dd, J=11,68, 3,81Hz, 1H), 3,27-3,29 (m, 1H), 3,78-3,95 (m, 3H), 4,40 (d, J=14,80Hz, 1H), 4,57 (q, J=11,71Hz, 2H), 4,74 (d, J=14,57Hz, 1H), 7,15-7,36 (m, 10H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.05 (d, J=6.47Hz, 3H), 2.95 (dd, J=11.56, 8.79Hz, 1H), 3.07 ( dd, J=11.68, 3.81Hz, 1H), 3.27-3.29 (m, 1H), 3.78-3.95 (m, 3H), 4.40 (d, J=14 .80Hz, 1H), 4.57 (q, J=11.71Hz, 2H), 4.74 (d, J=14.57Hz, 1H), 7.15-7.36 (m, 10H)

[0303][0303]

Стадия 6Stage 6

(3R,5S)-1-бензил-3-((бензилокси)метил)-5-метилпиперазин(3R,5S)-1-benzyl-3-((benzyloxy)methyl)-5-methylpiperazine

[0304][0304]

[0305][0305]

Алюмогидрид лития (1,75 г) смешивали с тетрагидрофураном (100 мл). При охлаждении льдом к этой смеси по каплям добавляли раствор (3S,5S)-1-бензил-3-((бензилокси)метил)-5-метилпиперазин-2-она (4,99 г), полученный на предыдущей стадии, в тетрагидрофуране (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1,5 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси последовательно по каплям добавляли воду (1,75 мл), 4 н. водный раствор гидроксида натрия (1,75 мл) и воду (5,25 мл). К реакционной смеси добавляли сульфат натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит.Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (6,31 г) в виде неочищенного продукта.Lithium alumohydride (1.75 g) was mixed with tetrahydrofuran (100 ml). Under ice-cooling, to this mixture was added dropwise a solution of (3S,5S)-1-benzyl-3-((benzyloxy)methyl)-5-methylpiperazin-2-one (4.99 g) obtained in the previous step in tetrahydrofuran (60 ml). The reaction mixture was stirred at 70° C. for 1.5 h. Under ice-cooling, water (1.75 ml), 4N was added dropwise to the reaction mixture successively. Aqueous solution of sodium hydroxide (1.75 ml) and water (5.25 ml). Sodium sulfate was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (6.31 g) as a crude product.

[0306][0306]

Стадия 7Stage 7

2-((2R,6S)-4-бензил-2-((бензилокси)метил)-6-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтилацетат2-((2R,6S)-4-benzyl-2-((benzyloxy)methyl)-6-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl acetate

[0307][0307]

[0308][0308]

Смешивали неочищенный продукт (6,3 г) (3R,5S)-1-бензил-3-((бензилокси)метил)-5-метилпиперазин, полученный на предыдущей стадии, тетрагидрофуран (50 мл) и триэтиламин (4,3 мл). При охлаждении льдом к этой смеси по каплям добавляли ацетоксиацетилхлорид (1,82 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. При охлаждении льдом к реакционной смеси по каплям добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=от 3:1 до 3:2) и получали искомое соединение (5,71 г).The crude product (6.3 g) of (3R,5S)-1-benzyl-3-((benzyloxy)methyl)-5-methylpiperazine obtained in the previous step, tetrahydrofuran (50 ml) and triethylamine (4.3 ml) were mixed . Under ice-cooling, acetoxyacetyl chloride (1.82 ml) was added dropwise to this mixture. The reaction mixture was mixed at room temperature for 50 minutes. Under ice-cooling, a saturated ammonium chloride aqueous solution was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=3:1 to 3:2) to give the title compound (5.71 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,43 (d, J=6,36Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,19 (brs, 1H), 2,61-2,63 (m, 3H), 3,40 (d, J=13,20Hz, 1H), 3,56 (d, J=13,20Hz, 1H), 3,70-3,78 (m, 4H), 4,50 (dd, J=21,64, 11,86Hz, 2H), 4,71 (d, J=14,18Hz, 1H), 4,80 (d, J=14,43Hz, 1H), 7,24-7,35 (m, 10H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.43 (d, J=6.36Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.19 (brs, 1H), 2.61-2 .63 (m, 3H), 3.40 (d, J=13.20Hz, 1H), 3.56 (d, J=13.20Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 4H) , 4.50 (dd, J=21.64, 11.86Hz, 2H), 4.71 (d, J=14.18Hz, 1H), 4.80 (d, J=14.43Hz, 1H), 7.24-7.35(m, 10H)

[0309][0309]

Стадия 8Stage 8

трет-бутил-(3R,5S)-4-(2-ацетоксиацетил)-3-(гидроксиметил)-5-метилпиперазин-1-карбоксилатtert-butyl-(3R,5S)-4-(2-acetoxyacetyl)-3-(hydroxymethyl)-5-methylpiperazine-1-carboxylate

[0310][0310]

[0311][0311]

Смешивали 2-((2R,6S)-4-Бензил-2-((бензилокси)метил)-6-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтилацетат (5,71 г), полученный на предыдущей стадии, этанол (60 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,35 г). К этой смеси добавляли 20 мас./мас.% гидроксид палладия на угле (2,9 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от гексан:этилацетат=1:1 до гексан:ацетон=1:1) и получали искомое соединение (4,40 г).2-((2R,6S)-4-Benzyl-2-((benzyloxy)methyl)-6-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl acetate (5.71 g) obtained in the previous step, ethanol (60 ml) and di-tret-butyldicarbonate (3.35 g). To this mixture was added 20 wt./wt.% palladium hydroxide on carbon (2.9 g) and the mixture was stirred in a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1 to hexane:acetone=1:1) to give the title compound (4.40 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,35 (d, J=10,64Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,83 (brs, 1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,55 (dd, J=13,69, 3,91Hz, 1H), 3,74-3,79 (m, 4H), 4,11-4,13 (m, 2H), 4,72-4,75 (m, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.35 (d, J=10.64Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.83 (brs , 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.55 (dd, J=13.69, 3.91Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 4H), 4 .11-4.13(m, 2H), 4.72-4.75(m, 2H)

[0312][0312]

Стадия 9Stage 9

трет-бутил-(3R,5S)-4-(2-ацетоксиацетил)-3-формил-5-метилпиперазин-1-карбоксилатTreret-butyl- (3r, 5s) -4- (2-acceaciacetile) -3-formil-5-methylpiperin-1-carboxylate

[0313][0313]

[0314][0314]

трет-Бутил-(3R,5S)-4-(2-ацетоксиацетил)-3-(гидроксиметил)-5-метилпиперазин-1-карбоксилат (4,40 г), полученный на предыдущей стадии, перемешивали с хлороформом (44 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли перйодинан Десса-Мартина (7,4 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. При охлаждении льдом добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия к реакционной смеси. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (4,97 г) в виде неочищенного продукта.tert-Butyl-(3R,5S)-4-(2-acetoxyacetyl)-3-(hydroxymethyl)-5-methylpiperazine-1-carboxylate (4.40 g) obtained in the previous step was stirred with chloroform (44 ml) . Under ice-cooling, Dess-Martin periodinan (7.4 g) was added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution and a saturated sodium chloride aqueous solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.97 g) as a crude product.

[0315][0315]

Стадия 10Stage 10

трет-бутил-(S)-3-(1-ацетоксиметил)-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилатtert-Butyl-(S)-3-(1-acetoxymethyl)-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate

[0316][0316]

[0317][0317]

Смешивали неочищенный продукт (4,97 г) трет-бутил-(3R,5S)-4-(2-ацетоксиацетил)-3-формил-5-метилпиперазин-1-карбоксилат, полученный на предыдущей стадии, уксусную кислоту (53 мл) и ацетат аммония (4,11 г). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. К полученному остатку при охлаждении льдом добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от гексан:этилацетат=2:1 до гексан:ацетон=1:1) и получали искомое соединение (2,98 г).The crude product (4.97 g) tert-butyl-(3R,5S)-4-(2-acetoxyacetyl)-3-formyl-5-methylpiperazine-1-carboxylate obtained in the previous step was mixed with acetic acid (53 ml) and ammonium acetate (4.11 g). The reaction mixture was stirred at 90° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotropically distilled with toluene. A saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution was added to the obtained residue under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=2:1 to hexane:acetone=1:1) to give the title compound (2.98 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,38 (d, J=6,70Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 3,26, (brs, 1H), 4,26-4,45 (m, 3H), 5,09-5,17 (m, 3H), 6,83 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.38 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.08 (s, 3H), 3.26, ( brs, 1H), 4.26-4.45(m, 3H), 5.09-5.17(m, 3H), 6.83(s, 1H)

[0318][0318]

Стадия 11Stage 11

трет-бутил-(S)-3-(1-гидроксиметил)-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилатtert-Butyl-(S)-3-(1-hydroxymethyl)-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate

[0319][0319]

[0320][0320]

трет-Бутил-(S)-3-(1-ацетоксиметил)-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (2,98 г), полученный на предыдущей стадии, смешивали с метанолом (30 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли карбонат калия (0,133 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от гексан:ацетон=1:2 до хлороформ:метанол=15:1) и получали искомое соединение (2,60 г).tert-Butyl-(S)-3-(1-acetoxymethyl)-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate (2.98 g) obtained in the previous stage, mixed with methanol (30 ml). Under ice-cooling, potassium carbonate (0.133 g) was added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:acetone=1:2 to chloroform:methanol=15:1) to give the title compound (2.60 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,43 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 3,15-3,39 (m, 1H), 4,13-4,20 (m, 2H), 4,53 (brs, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,81-5,13 (m, 1H), 6,67 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.43 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.15-3.39 (m, 1H), 4 .13-4.20(m, 2H), 4.53(brs, 1H), 4.61(s, 2H), 4.81-5.13(m, 1H), 6.67(s, 1H )

[0321][0321]

Стадия 12Stage 12

трет-бутил-(S)-3-формил-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилатtert-butyl-(S)-3-formyl-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate

[0322][0322]

[0323][0323]

трет-Бутил-(S)-3-(1-гидроксиметил)-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (2,40 г), полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (40 мл). К этой смеси при комнатной температуре добавляли диоксид марганца (3,0 г) и смесь перемешивали при 70°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (2,34 г) в виде неочищенного продукта.tert-Butyl-(S)-3-(1-hydroxymethyl)-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate (2.40 g) obtained in the previous stage, mixed with tetrahydrofuran (40 ml). Manganese dioxide (3.0 g) was added to this mixture at room temperature, and the mixture was stirred at 70° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.34 g) as a crude product.

[0324][0324]

Стадия 13Stage 13

трет-бутил-(5S)-3-(1-гидроксиэтил)-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилатtert-Butyl-(5S)-3-(1-hydroxyethyl)-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate

[0325][0325]

[0326][0326]

Неочищенный продукт (2,34 г) трет-бутил-(S)-3-формил-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат, полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (30 мл). В атмосфере аргона к этой смеси при 0°C по каплям добавляли 3,0M раствор метилмагнийбромид/диэтиловый эфир (4,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Реакционную смесь экстрагировали смесью хлороформ:метанол=20:1. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от гексан:этилацетат=1:1 до хлороформ:метанол=15:1) и получали искомое соединение (2,40 г).The crude product (2.34 g) tert-butyl-(S)-3-formyl-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate obtained in the previous step, mixed with tetrahydrofuran (30 ml). Under an argon atmosphere, a 3.0M methylmagnesium bromide/diethyl ether solution (4.1 ml) was added dropwise to this mixture at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. A saturated ammonium chloride aqueous solution and a saturated sodium chloride aqueous solution were added to the reaction mixture under ice-cooling. The reaction mixture was extracted with a mixture of chloroform:methanol=20:1. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1 to chloroform:methanol=15:1) to give the title compound (2.40 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,44 (d, J=6,24Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,63 (d, J=4,62Hz, 3H), 3,12-3,36 (m, 1H), 4,02-4,73 (m, 3H), 4,77-5,07 (m, 2H), 6,74 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.44 (d, J=6.24Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.63 (d, J=4.62Hz, 3H) , 3.12-3.36 (m, 1H), 4.02-4.73 (m, 3H), 4.77-5.07 (m, 2H), 6.74 (s, 1H)

[0327][0327]

Стадия 14Stage 14

трет-бутил-(S)-3-ацетил-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилатtert-Butyl-(S)-3-acetyl-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate

[0328][0328]

[0329][0329]

трет-Бутил-(5S)-3-(1-гидроксиэтил)-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (2,40 г), полученный на предыдущей стадии, и диоксид марганца (2,4 г) смешивали с тетрагидрофураном (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=от 1:1 до 2:3) и получали искомое соединение (1,84 г).tert-Butyl-(5S)-3-(1-hydroxyethyl)-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate (2.40 g) obtained in the previous stage, and manganese dioxide (2.4 g) was mixed with tetrahydrofuran (35 ml). The reaction mixture was stirred at 80° C. for 3.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1 to 2:3) to give the title compound (1.84 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,40 (d, J=6,36Hz, 3H), 1,53 (s, 9H), 2,65 (s, 3H), 3,25-3,27 (m, 1H), 4,10-4,30 (m, 2H), 5,05-5,21 (m, 2H), 6,99 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.40 (d, J=6.36Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.65 (s, 3H), 3.25-3 .27 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 2H), 5.05-5.21 (m, 2H), 6.99 (s, 1H)

[0330][0330]

Стадия 15Stage 15

трет-бутил-(S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилатtert-Butyl-(S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin- 7(8H)-carboxylate

[0331][0331]

[0332][0332]

трет-Бутил-(S)-3-ацетил-5-метил-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (1,84 г), полученный на предыдущей стадии, и фторид цезия (0,15 г) смешивали с тетрагидрофураном (25 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли (трифторметил)триметилсилан (1,95 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли метанол (8 мл) и 1,5 M водный раствор карбоната калия (13 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали распределению путем добавления этилацетата и воды. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат:гексан=1:2 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (1,65 г). Полученное соединение анализировали с использованием хиральной колонки и устанавливали, что время удерживания полученного искомого соединения равнялось 13,4 мин и оптическая чистота составляла>99,9%. Условия анализа с использованием хиральной колонки описаны ниже.tert-Butyl-(S)-3-acetyl-5-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate (1.84 g) obtained in the previous stage, and fluoride cesium (0.15 g) was mixed with tetrahydrofuran (25 ml). Under ice-cooling, (trifluoromethyl)trimethylsilane (1.95 ml) was added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice-cooling, methanol (8 ml) and 1.5 M aqueous potassium carbonate solution (13 ml) were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 60° C. for 1 hour. The reaction mixture was partitioned by adding ethyl acetate and water. The organic layer was washed with saturated sodium chloride aqueous solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate:hexane=1:2 was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (1.65 g). The resulting compound was analyzed using a chiral column, and it was found that the retention time of the resulting title compound was 13.4 minutes and the optical purity was >99.9%. Conditions for analysis using a chiral column are described below.

измерительное устройство; HPLC system Shimadzu Corporation высокоэффективный жидкостный хроматографmeasuring device; HPLC system Shimadzu Corporation high performance liquid chromatograph

колонка; Daicel CHIRALPAK IC 4,6 ммφ×250 ммcolumn; Daicel CHIRALPAK IC 4.6mmφ×250mm

температура колонки; 40°Ccolumn temperature; 40°C

подвижная фаза; гексан:этанол=19:1mobile phase; hexane:ethanol=19:1

скорость потока; 0,5 мл/минflow rate; 0.5 ml/min

детектирование; UV (220 нм)detection; UV (220 nm)

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,41 (d, J=6,60Hz, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,94 (s, 3H), 3,23 (dd, J=37,78, 13,08Hz, 1H), 3,47 (d, J=22,99Hz, 1H), 4,10 (dd, J=43,53, 17,06Hz, 1H), 4,51 (d, J=16,14Hz, 1H), 4,75 (t, J=17,85Hz, 1H), 4,98 (brs, 1H), 6,85 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.41 (d, J=6.60Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.94 (s, 3H), 3.23 (dd , J=37.78, 13.08Hz, 1H), 3.47 (d, J=22.99Hz, 1H), 4.10 (dd, J=43.53, 17.06Hz, 1H), 4, 51 (d, J=16.14Hz, 1H), 4.75 (t, J=17.85Hz, 1H), 4.98 (brs, 1H), 6.85 (s, 1H)

[0333][0333]

Стадия 16Stage 16

(R)-1,1,1-трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид(R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propan-2-oldihydrochloride

[0334][0334]

[0335][0335]

трет-Бутил-(S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (1,60 г), полученный на предыдущей стадии, смешивали с метанолом (6 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (11,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и диэтиловый эфир и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (1,49 г).tert-Butyl-(S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin- 7(8H)-carboxylate (1.60 g) obtained in the previous step was mixed with methanol (6 ml). Under ice-cooling, 4N hydrochloric acid was added to this mixture. hydrochloric acid/ethyl acetate solution (11.8 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and diethyl ether were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (1.49 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,56 (d, J=7,63Hz, 3H), 1,86 (s, 3H), 3,28 (brs, 1H), 3,56 (d, J=13,18Hz, 1H), 4,38-4,44 (m, 2H), 5,19 (brs, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,77 (brs, 1H), 9,86 (brs, 1H), 10,49 (brs, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.56 (d, J=7.63Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 3.28 (brs, 1H), 3.56 (d, J=13.18Hz, 1H), 4.38-4.44(m, 2H), 5.19(brs, 1H), 7.25(s, 1H), 7.77(brs, 1H ), 9.86 (brs, 1H), 10.49 (brs, 1H)

[0336][0336]

Пример получения 2Синтез (2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон (соединение примера 3)Preparation Example 2Synthesis of (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone (compound of Example 3)

[0337][0337]

Стадия 1Stage 1

2,3-дигидро-1H-инден-2-карбонилхлорид2,3-dihydro-1H-indene-2-carbonyl chloride

[0338][0338]

[0339][0339]

2,3-Дигидро-1H-инден-2-карбоновую кислоту (6,4 мг) перемешивали с хлороформом (0,5 мл). При охлаждении льдом добавляли оксалилхлорид (15,2 мкл) и каталитическое количество диметилформамида. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом и получали искомое соединение в виде неочищенного продукта.2,3-Dihydro-1H-indene-2-carboxylic acid (6.4 mg) was stirred with chloroform (0.5 ml). Under ice cooling, oxalyl chloride (15.2 μl) and a catalytic amount of dimethylformamide were added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotropically distilled with toluene to give the title compound as the crude product.

[0340][0340]

Стадия 2Stage 2

(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5, 6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone

[0341][0341]

[0342][0342]

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (13,3 мг) и неочищенный продукт 2,3-дигидро-1H-инден-2-карбонилхлорид, полученный на предыдущей стадии, смешивали с хлороформом (0,5 мл). К этой смеси при комнатной температуре добавляли триэтиламин (15,2 мкл) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли небольшое количество метанола для остановки реакции. Реакционную смесь очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) и получали искомое соединение (13,9 мг).(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propan-2-oldihydrochloride (13.3 mg) and the crude product 2,3-dihydro-1H-indene-2-carbonyl chloride obtained in the previous step were mixed with chloroform (0.5 ml). Triethylamine (15.2 μl) was added to this mixture at room temperature, and the mixture was stirred for 1.5 hours. Under ice-cooling, a small amount of methanol was added to the reaction mixture to stop the reaction. The reaction mixture was purified by silica gel thin layer chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1) to give the title compound (13.9 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,41-1,50 (m, 3H), 1,96-1,97 (m, 3H), 3,12-3,65 (m, 7H), 3,99-5,08 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 4H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.41-1.50 (m, 3H), 1.96-1.97 (m, 3H), 3.12-3.65 (m, 7H) , 3.99-5.08 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.16-7.21 (m, 4H)

[0343][0343]

Пример получения 3Синтез 2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрила (соединение примера 4) его солей и его гидрата, и 1-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-1H-индазол-6-карбонитрила (соединение примера 5)Preparation Example 3 Synthesis of 2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile (compound of Example 4) its salts and its hydrate, and 1-methyl-3-((S)-5-methyl-3 -((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-1H-indazole- 6-carbonitrile (compound of example 5)

[0344][0344]

Стадия 1Stage 1

Метиловый эфир 6-циано-2-метил-2H-индазол-3-карбоновой кислоты и метиловый эфир 6-циано-1-метил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты6-cyano-2-methyl-2H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester and 6-cyano-1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester

[0345][0345]

[0346][0346]

6-Циано-2H-индазол-3-карбоновую кислоту (100 мг) и карбонат калия (220 мг) смешивали с диметилформамидом (3 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли метилйодид (82,5 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=от 2:1 до 1:1) и получали метиловый эфир 6-циано-2-метил-2H-индазол-3-карбоновой кислоты (42,9 мг) в качестве менее полярного соединения.6-Cyano-2H-indazole-3-carboxylic acid (100 mg) and potassium carbonate (220 mg) were mixed with dimethylformamide (3 ml). Under ice-cooling, methyl iodide (82.5 μl) was added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=2:1 to 1:1) to give 6-cyano-2-methyl-2H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester (42.9 mg) as less polar compound.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (4,05 (s, 3H), 4,55 (s, 3H), 7,41 (dd, J=8,79, 0,92Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,79Hz, 1H), 8,18 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (4.05 (s, 3H), 4.55 (s, 3H), 7.41 (dd, J=8.79, 0.92Hz, 1H), 8 .11 (d, J=8.79Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)

Кроме того, метиловый эфир 6-циано-1-метил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (46,1 мг) получали в качестве более полярного соединения.In addition, 6-cyano-1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester (46.1 mg) was obtained as a more polar compound.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (4,05 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 7,53 (d, J=8,55Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,32Hz, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (4.05 (s, 3H), 4.22 (s, 3H), 7.53 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.85 (s , 1H), 8.34 (d, J=8.32Hz, 1H)

Структуру каждого изомера определяли путем сопоставления спектра ¹H-NMR каждого изомера и аналогов с известной структурой.The structure of each isomer was determined by comparing the ¹ H-NMR spectrum of each isomer and analogues with known structures.

[0347][0347]

Стадия 2-1Stage 2-1

6-циано-2-метил-2H-индазол-3-карбоновая кислота6-cyano-2-methyl-2H-indazole-3-carboxylic acid

[0348][0348]

[0349][0349]

Метиловый эфир 6-циано-2-метил-2H-индазол-3-карбоновой кислоты (42,9 мг), полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (2 мл) и метанолом (1 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (150 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (50 мкл) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (800 мкл) и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (37,8 мг).6-cyano-2-methyl-2H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester (42.9 mg) obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (2 ml) and methanol (1 ml). Under ice-cooling, 2N hydrochloric acid was added to this mixture. aqueous sodium hydroxide solution (150 µl). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. aqueous sodium hydroxide solution (50 μl) and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Under ice-cooling, 1 N sodium hydroxide was added to the reaction mixture. hydrochloric acid (800 μl) and water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (37.8 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (4,47 (s, 3H), 7,52 (dd, J=8,67, 1,27Hz, 1H), 8,12 (dd, J=8,79, 0,92Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 13,96 (brs, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (4.47 (s, 3H), 7.52 (dd, J=8.67, 1.27Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 8.79, 0.92Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 13.96(brs, 1H)

[0350][0350]

Стадия 3-1Stage 3-1

2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрил2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1 ,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile

[0351][0351]

[0352][0352]

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (35,4 мг) и 6-циано-2-метил-2H-индазол-3-карбоновую кислоту (21,7 мг), полученную на предыдущей стадии, смешивали с диметилформамидом (1 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (54,9 мкл) и HATU (41,1 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) и получали искомое соединение (29,5 мг).(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propan-2-oldihydrochloride (35.4 mg) and 6-cyano-2-methyl-2H-indazole-3-carboxylic acid (21.7 mg) obtained in the previous step were mixed with dimethylformamide (1 ml). Under ice-cooling, diisopropylethylamine (54.9 μl) and HATU (41.1 mg) were added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1) to give the title compound (29.5 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,25-1,47 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,26-3,37 (m, 1H), 3,67 (brs, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,76-5,16 (m, 3H), 6,62-6,89 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,91 (brs, 1H), 8,43 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.25-1.47 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.26-3.37 (m, 1H), 3 .67 (brs, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.76-5.16 (m, 3H), 6.62-6.89 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.91 (brs, 1H), 8.43 (s, 1H)

[0353][0353]

Стадия 4-1Синтез дигидрата гидрохлорида, гидрохлорида, сульфата, 0,5 сульфата, п-толуолсульфоната, метансульфоната, фосфата и тартрата 2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрилаStep 4-1 Synthesis of hydrochloride dihydrate, hydrochloride, sulfate, 0.5 sulfate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, phosphate and tartrate 2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1 ,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile

[0354][0354]

2-Метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрил (50,0 мг) смешивали с трет-бутиловым спиртом (0,5 мл) и водой (0,05 мл). К этой смеси добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,023 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали дигидрат гидрохлорида 2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрила (36,9 мг). По данным измерения содержания хлорид-иона с помощью ионной хроматографии полученное соединение предположительно было сочтено моногидрохлоридом. Кроме того, по данным измерения уменьшения массы, составляющего 2 экв. воды, по сравнению со свободной формой, когда в TG-DTA (термогравиметрия-дифференциальный термический анализ) повышали температуру, и по данным анализа структуры с помощью порошковой рентгенографии оно предположительно было сочтено дигидратом.2-Methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1 ,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile (50.0 mg) was mixed with tert-butyl alcohol (0.5 ml) and water (0.05 ml). To this mixture was added concentrated hydrochloric acid (0.023 ml) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitated solid was collected by filtration to give 2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5 hydrochloride dihydrate, 6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile (36.9 mg). Based on the measurement of chloride ion by ion chromatography, the resulting compound was presumably considered to be monohydrochloride. In addition, according to the measurement of the decrease in mass, constituting 2 eq. of water compared to the free form when the temperature was raised in TG-DTA (thermogravimetry-differential thermal analysis) and it was presumed to be a dihydrate by powder x-ray structure analysis.

[0355] [0355]

Таким же образом 2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрил, полученный на предыдущей стадии, обрабатывали по обычной методике и получали гидрохлорид, сульфат, 0,5 сульфат, п-толуолсульфонат, метансульфонат, фосфат и тартрат соответственно.In the same way, 2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile obtained in the previous step was treated according to the usual method and obtained hydrochloride, sulfate, 0.5 sulfate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, phosphate and tartrate, respectively.

[0356][0356]

дигидрат гидрохлорида 2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрила2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo hydrochloride dihydrate [1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,34-1,55 (m, 3H), 1,91 (s, 3H), 3,51-3,79 (m, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,68-5,29 (m, 4H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,89-7,91 (m, 2H), 8,45 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.34-1.55 (m, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.51-3.79 (m, 1H), 4 .24 (s, 3H), 4.68-5.29 (m, 4H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 1H)

[0357][0357]

гидрохлорид 2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрила2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[ hydrochloride 1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,34-1,55 (m, 3H), 1,92 (s, 3H), 3,48-3,78 (m, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,70-4,89 (m, 2H), 5,09-5,19 (m, 2H), 7,22-7,45 (m, 2H), 7,89-7,91 (m, 2H), 8,45 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.34-1.55 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.48-3.78 (m, 1H), 4 .24 (s, 3H), 4.70-4.89 (m, 2H), 5.09-5.19 (m, 2H), 7.22-7.45 (m, 2H), 7.89 -7.91(m, 2H), 8.45(s, 1H)

[0358][0358]

сульфат 2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрила2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[] sulfate 1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,33-1,55 (m, 3H), 1,89 (s, 3H), 3,50-3,79 (m, 2H), 4,24 (s, 3H), 4,85-4,89 (m, 1H), 5,10-5,20 (m, 2H), 7,26-7,68 (m, 2H), 7,88-7,91 (m, 2H), 8,46 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.33-1.55 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 3.50-3.79 (m, 2H), 4 .24 (s, 3H), 4.85-4.89 (m, 1H), 5.10-5.20 (m, 2H), 7.26-7.68 (m, 2H), 7.88 -7.91(m, 2H), 8.46(s, 1H)

[0359][0359]

0,5 сульфат 2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрила0.5 sulfate 2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8 -tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile

(400 MHz, DMSO-d₆) 1,29-1,51 (m, 3H), 1,84 (s, 3H), 3,47-3,75 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 4,88-5,15 (m, 4H), 7,04-7,34 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,60 (brs, 1H), 7,87-7,89 (m, 1H), 8,45 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) 1.29-1.51 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.47-3.75 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.88-5.15 (m, 4H), 7.04-7.34 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.60 (brs, 1H) , 7.87-7.89 (m, 1H), 8.45 (s, 1H)

[0360][0360]

п-толуолсульфонат 2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрилаp-toluenesulfonate 2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile

(400 MHz, DMSO-d₆) 1,33-1,54 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,50-3,80 (m, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,90-5,18 (m, 4H), 7,10 (dd, J=8,44, 0,58Hz, 2H), 7,45-7,47 (m, 4H), 8,03-8,31 (m, 3H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) 1.33-1.54 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.50-3.80 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.90-5.18 (m, 4H), 7.10 (dd, J=8.44, 0.58Hz, 2H), 7.45-7, 47(m, 4H), 8.03-8.31(m, 3H)

[0361][0361]

метансульфонат 2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрила2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[] methanesulfonate 1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,33-1,54 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,50-3,78 (m, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,70-4,88 (m, 2H), 5,05-5,26 (m, 2H), 7,20-7,54 (m, 2H), 7,83-7,91 (m, 2H), 8,45 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.33-1.54 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.50-3 .78 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.70-4.88 (m, 2H), 5.05-5.26 (m, 2H), 7.20-7.54 (m, 2H), 7.83-7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 1H)

[0362][0362]

фосфат 2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрила2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[phosphate] 1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,26-1,48 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36-3,65 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,63-4,77 (m, 2H), 4,88-5,16 (m, 2H), 6,62-6,89 (m, 1H), 7,06 (brs, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.26-1.48 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.36-3.65 (m, 1H), 4 .22 (s, 3H), 4.63-4.77 (m, 2H), 4.88-5.16 (m, 2H), 6.62-6.89 (m, 1H), 7.06 (brs, 1H), 7.42(s, 1H), 7.89(s, 1H), 8.43(s, 1H)

[0363][0363]

тартрат 2-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-2H-индазол-6-карбонитрила2-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[tartrate] 1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-2H-indazole-6-carbonitrile

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 1,26-1,48 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,40-3,69 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 4,76-5,16 (m, 5H), 6,62-6,89 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 12,64 (brs, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 1.26-1.48 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.40-3.69 (m, 1H), 4, 22 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.76-5.16 (m, 5H), 6.62-6.89 (m, 1H), 7.03-7.10 ( m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.89(s, 1H), 8.43(s, 1H), 12.64(brs, 2H)

[0364][0364]

Стадия 2-2Stage 2-2

6-циано-1-метил-1H-индазол-3-карбоновая кислота6-cyano-1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid

[0365][0365]

[0366][0366]

6-Циано-1-метил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты Метиловый эфир (46,1 мг), полученный на стадии 1, смешивали с тетрагидрофураном (5 мл) и метанолом (2 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (160 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (160 мкл) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (1,3 мл) и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (41,8 мг).6-Cyano-1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid The methyl ester (46.1 mg) obtained in step 1 was mixed with tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (2 ml). Under ice-cooling, 2N hydrochloric acid was added to this mixture. aqueous sodium hydroxide solution (160 μl). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. aqueous sodium hydroxide solution (160 μl) and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Under ice-cooling, 1 N sodium hydroxide was added to the reaction mixture. hydrochloric acid (1.3 ml) and water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (41.8 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (4,21 (s, 3H), 7,63 (dd, J=8,44, 1,27Hz, 1H), 8,21 (d, J=8,55Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 13,29 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (4.21 (s, 3H), 7.63 (dd, J=8.44, 1.27Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.55Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 13.29(s, 1H)

[0367][0367]

Стадия 3-2Stage 3-2

1-метил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-1H-индазол-6-карбонитрил1-methyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1 ,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-1H-indazole-6-carbonitrile

[0368][0368]

[0369][0369]

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (35,4 мг) и 6-циано-1-метил-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (21,7 мг), полученную на предыдущей стадии, смешивали с диметилформамидом (1 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (54,9 мкл) и HATU (41,1 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) и получали искомое соединение (32,3 мг).(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propan-2-oldihydrochloride (35.4 mg) and 6-cyano-1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid (21.7 mg) obtained in the previous step were mixed with dimethylformamide (1 ml). Under ice-cooling, diisopropylethylamine (54.9 μl) and HATU (41.1 mg) were added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1) to give the title compound (32.3 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,37-1,42 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,26-3,63 (m, 1H), 4,21-4,24 (m, 3H), 4,84-5,39 (m, 4H), 6,77-6,87 (m, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,52Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,37Hz, 1H), 8,52-8,54 (m, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.37-1.42 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.26-3.63 (m, 1H), 4 .21-4.24 (m, 3H), 4.84-5.39 (m, 4H), 6.77-6.87 (m, 1H), 7.08-7.09 (m, 1H) , 7.60 (d, J=8.52Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.37Hz, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H)

[0370][0370]

Пример получения 4Синтез (5,6-дифтор-2-метил-2H-индазол-3-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанона и (5,6-дифтор-1-метил-1H-индазол-3-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанона (соединения примеров 9 и 10)Preparation Example 4 2-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone and (5,6-difluoro-1-methyl-1H-indazol-3-yl)((S )-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl ) methanone (compounds of examples 9 and 10)

[0371][0371]

Стадия 1Stage 1

Метиловый эфир 5,6-дифтор-2-метил-2H-индазол-3-карбоновой кислоты и метиловый эфир 5,6-дифтор-1-метил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты5,6-Difluoro-2-methyl-2H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester and 5,6-difluoro-1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester

[0372][0372]

[0373][0373]

5,6-Дифтор-2H-индазол-3-карбоновую кислоту (500 мг) и карбонат калия (1046 мг) смешивали с диметилформамидом (5 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли метилйодид (394 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=от 20:1 до 3:2) и получали метиловый эфир 5,6-дифтор-2-метил-2H-индазол-3-карбоновой кислоты (202 мг) в качестве менее полярного соединения.5,6-Difluoro-2H-indazole-3-carboxylic acid (500 mg) and potassium carbonate (1046 mg) were mixed with dimethylformamide (5 ml). Under ice-cooling, methyl iodide (394 μl) was added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, a saturated ammonium chloride aqueous solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution and dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=20:1 to 3:2) to give 5,6-difluoro-2-methyl-2H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester (202 mg) as less polar compound.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (4,04 (s, 3H), 4,48 (s, 3H), 7,48 (dd, J=10,02, 7,03Hz, 1H), 7,73 (dd, J=10,16, 7,77Hz, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (4.04 (s, 3H), 4.48 (s, 3H), 7.48 (dd, J=10.02, 7.03Hz, 1H), 7 .73 (dd, J=10.16, 7.77Hz, 1H)

Кроме того, метиловый эфир 5,6-дифтор-1-метил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (259 мг) получали в качестве более полярного соединения.In addition, 5,6-difluoro-1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester (259 mg) was obtained as a more polar compound.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (4,03 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 7,24 (dd, J=9,42, 6,13Hz, 1H), 7,98 (dd, J=9,72, 7,62Hz, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (4.03 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 7.24 (dd, J=9.42, 6.13Hz, 1H), 7 .98 (dd, J=9.72, 7.62Hz, 1H)

Структуру каждого изомера определяли путем сопоставления спектра ¹H-NMR каждого изомера и аналогов с известной структурой.The structure of each isomer was determined by comparing the ¹ H-NMR spectrum of each isomer and analogues with known structures.

[0374][0374]

Стадия 2-1Stage 2-1

5,6-дифтор-2-метил-2H-индазол-3-карбоновая кислота5,6-difluoro-2-methyl-2H-indazole-3-carboxylic acid

[0375][0375]

[0376][0376]

Метиловый эфир 5,6-дифтор-2-метил-2H-индазол-3-карбоновой кислоты (202 мг), полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (2 мл) и метанолом (2 мл). К этой смеси при комнатной температуре добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (671 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (1,8 мл) и воду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (171 мг).5,6-Difluoro-2-methyl-2H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester (202 mg) obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (2 ml) and methanol (2 ml). To this mixture at room temperature was added 2 N. aqueous sodium hydroxide solution (671 μl). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Under ice-cooling, 1N sodium chloride was added to the reaction mixture. hydrochloric acid (1.8 ml) and water. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (171 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (4,39 (s, 3H), 7,79-7,84 (m, 2H), 13,88 (brs, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (4.39 (s, 3H), 7.79-7.84 (m, 2H), 13.88 (brs, 1H)

[0377][0377]

(5,6-дифтор-2-метил-2H-индазол-3-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон(5,6-difluoro-2-methyl-2H-indazol-3-yl)((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl )-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone

[0378][0378]

[0379][0379]

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (70,0 мг) и 5,6-дифтор-2-метил-2H-индазол-3-карбоновую кислоту (53,3 мг), полученную на предыдущей стадии, смешивали с диметилформамидом (675 мкл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (146 мкл) и HATU (96 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой очищали с помощью SCX колоночной хроматографии (от метанола до 1 н. раствора аммиак/метанол). Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:ацетон=от 5:1 до 1:4) и получали искомое соединение (69,0 мг).(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propan-2-oldihydrochloride (70.0 mg) and 5,6-difluoro-2-methyl-2H-indazole-3-carboxylic acid (53.3 mg) obtained in the previous step were mixed with dimethylformamide (675 μl). Under ice-cooling, diisopropylethylamine (146 μl) and HATU (96 mg) were added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was purified by SCX column chromatography (methanol to 1N ammonia/methanol). The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane:acetone=5:1 to 1:4) to give the title compound (69.0 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,24-1,45 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,29-3,35 (m, 1H), 3,70 (brs, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,72-5,16 (m, 3H), 6,64-6,88 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,75-7,78 (m, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.24-1.45 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.29-3.35 (m, 1H), 3 .70 (brs, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.72-5.16 (m, 3H), 6.64-6.88 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H)

[0380][0380]

Стадия 2-2Stage 2-2

5,6-дифтор-1-метил-1H-индазол-3-карбоновая кислота5,6-difluoro-1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid

[0381][0381]

[0382][0382]

Метиловый эфир 5,6-дифтор-1-метил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты (259 мг), полученный на стадии 1, смешивали с тетрагидрофураном (4 мл) и метанолом (4 мл). К этой смеси при комнатной температуре добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (857 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (2,3 мл) и воду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (238 мг).5,6-Difluoro-1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester (259 mg) obtained in step 1 was mixed with tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml). To this mixture at room temperature was added 2 N. aqueous sodium hydroxide solution (857 μl). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Under ice-cooling, 1N sodium chloride was added to the reaction mixture. hydrochloric acid (2.3 ml) and water. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (238 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (4,12 (d, J=6,47Hz, 3H), 7,89 (dd, J=10,06, 7,74Hz, 1H), 8,00 (dd, J=10,63, 6,70Hz, 1H), 13,18 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (4.12 (d, J=6.47Hz, 3H), 7.89 (dd, J=10.06, 7.74Hz, 1H), 8, 00 (dd, J=10.63, 6.70Hz, 1H), 13.18 (s, 1H)

[0383][0383]

Стадия 3-2Stage 3-2

(5,6-дифтор-1-метил-1H-индазол-3-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон(5,6-difluoro-1-methyl-1H-indazol-3-yl)((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl )-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone

[0384][0384]

[0385][0385]

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (70,0 мг) и 5,6-дифтор-1-метил-1H-индазол-3-карбоновую кислоту (53,3 мг), полученную на предыдущей стадии, смешивали с диметилформамидом (675 мкл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (146 мкл) и HATU (96 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой очищали с помощью SCX колоночной хроматографии (от метанола до 1 н. раствора аммиак/метанол). Полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:ацетон=от 5:1 до 1:4) и получали искомое соединение (78,2 мг).(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propan-2-oldihydrochloride (70.0 mg) and 5,6-difluoro-1-methyl-1H-indazole-3-carboxylic acid (53.3 mg) obtained in the previous step were mixed with dimethylformamide (675 μl). Under ice-cooling, diisopropylethylamine (146 μl) and HATU (96 mg) were added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was purified by SCX column chromatography (methanol to 1N ammonia/methanol). The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane:acetone=5:1 to 1:4) to give the title compound (78.2 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,35-1,39 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,25-3,57 (m, 1H), 4,11-4,14 (m, 3H), 4,90-5,35 (m, 4H), 6,77-6,84 (m, 1H), 7,06-7,07 (m, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.35-1.39 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.25-3.57 (m, 1H), 4 .11-4.14 (m, 3H), 4.90-5.35 (m, 4H), 6.77-6.84 (m, 1H), 7.06-7.07 (m, 1H) , 7.95-7.99 (m, 2H)

[0386][0386]

Пример получения 5Синтез (2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанона (соединение примера 11)Preparation Example 5Synthesis of (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropane -2-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone (compound of Example 11)

[0387][0387]

[0388][0388]

2,2-Дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-карбоновую кислоту (55,0 мг), диизопропилэтиламин (146 мкл) и HATU (96,0 мг) смешивали с диметилформамидом (1 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли (R)-1,1,1-трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (70,0 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:ацетон=от 9:1 до 1:4) и получали искомое соединение (80,7 мг).2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid (55.0 mg), diisopropylethylamine (146 μl) and HATU (96.0 mg) were mixed with dimethylformamide (1 ml). Under ice-cooling, (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-3- yl)propan-2-oldihydrochloride (70.0 mg) and the mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:acetone=9:1 to 1:4) to give the title compound (80.7 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,26-1,40 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,15-5,04 (m, 5H), 6,65-6,84 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,50 (d, J=8,09Hz, 1H), 7,57 (brs, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.26-1.40 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.15-5.04 (m, 5H), 6 .65-6.84 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.09Hz, 1H), 7 .57 (brs, 1H)

[0389][0389]

Пример получения 6Синтез 6-(1-метил-5-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-1H-пиразол-3-ил)никотинонитрила (соединение примера 73)Preparation Example 6 Synthesis of 6-(1-methyl-5-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7 ,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-1H-pyrazol-3-yl)nicotinonitrile (compound of Example 73)

[0390][0390]

Стадия 1Stage 1

6-ацетилникотинонитрил6-acetylnicotinonitrile

[0391][0391]

[0392][0392]

2-Хлор-5-цианопиридин (1,5 г) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (760 мг) смешивали с толуолом (15 мл). В атмосфере аргона к этой смеси при комнатной температуре добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (4,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 2 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли 6 н. хлористоводородную кислоту (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси последовательно добавляли 4 н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для установления pH=9. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли водный раствор фторида калия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водным раствором фторида калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=от 20:1 до 3:2) и получали искомое соединение (1,3 г).2-Chloro-5-cyanopyridine (1.5 g) and dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) (760 mg) were mixed with toluene (15 ml). Tributyl(1-ethoxyvinyl)tin (4.4 ml) was added to this mixture at room temperature under argon. The reaction mixture was stirred at 130° C. for 2 hours. hydrochloric acid (4 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. aqueous sodium hydroxide solution (4 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to adjust pH=9. Under ice-cooling, an aqueous potassium fluoride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with an aqueous potassium fluoride solution and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=20:1 to 3:2) to give the title compound (1.3 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (2,73 (s, 3H), 8,09-8,14 (m, 2H), 8,94 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (2.73 (s, 3H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.94 (s, 1H)

[0393][0393]

Стадия 2Stage 2

этил-3-(5-цианопиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилатethyl 3-(5-cyanopyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylate

[0394][0394]

[0395][0395]

6-Ацетилникотинонитрил (731 мг), полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (7 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диэтилоксалат (812 мкл), этанол (29,2 мкл) и 60 мас./мас.% гидрид натрия (220 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли гидразинмоногидрат (267 мкл) и уксусную кислоту (630 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) и получали искомое соединение (182 мг).6-Acetylnicotinonitrile (731 mg) obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (7 ml). Under ice-cooling, diethyl oxalate (812 μl), ethanol (29.2 μl) and 60 w/w% sodium hydride (220 mg) were added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Hydrazine monohydrate (267 µl) and acetic acid (630 µl) were added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1) to give the title compound (182 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,43 (t, J=7,17Hz, 3H), 4,44 (q, J=7,08Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,98-8,03 (m, 2H), 8,88 (d, J=1,49Hz, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.43 (t, J=7.17Hz, 3H), 4.44 (q, J=7.08Hz, 2H), 7.45 (s, 1H) , 7.98-8.03 (m, 2H), 8.88 (d, J=1.49Hz, 1H)

[0396][0396]

Стадия 3Stage 3

Этиловый эфир 3-(5-цианопиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты3-(5-cyanopyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester

[0397][0397]

[0398][0398]

Этил-3-(5-цианопиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксилат (182 мг), полученный на предыдущей стадии, смешивали с диметилформамидом (2 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли 60 мас./мас.% гидрид натрия (36 мг) и метилйодид (140 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (51,5 мкл). Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=от 4:1 до 3:2) и получали искомое соединение (86,2 мг).Ethyl 3-(5-cyanopyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylate (182 mg) obtained in the previous step was mixed with dimethylformamide (2 ml). Under ice-cooling, 60 w/w% sodium hydride (36 mg) and methyl iodide (140 μl) were added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice-cooling, acetic acid (51.5 μl) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1 to 3:2) to give the title compound (86.2 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,39 (t, J=7,17Hz, 3H), 4,26 (s, 3H), 4,37 (q, J=7,17Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,95-8,07 (m, 2H), 8,86 (d, J=2,08Hz, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.39 (t, J=7.17Hz, 3H), 4.26 (s, 3H), 4.37 (q, J=7.17Hz, 2H) , 7.50 (s, 1H), 7.95-8.07 (m, 2H), 8.86 (d, J=2.08Hz, 1H)

[0399][0399]

Стадия 4Stage 4

3-(5-цианопиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновая кислота3-(5-cyanopyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid

[0400][0400]

[0401][0401]

Этиловый эфир 3-(5-цианопиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (86,2 мг), полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (1,6 мл) и водой (0,4 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли моногидрат гидроксида лития (16,9 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (403 мкл) и воду (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (70,5 мг).3-(5-cyanopyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester (86.2 mg) obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (1.6 ml) and water ( 0.4 ml). Under ice-cooling, lithium hydroxide monohydrate (16.9 mg) was added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Under ice-cooling, 1 N sodium hydroxide was added to the reaction mixture. hydrochloric acid (403 μl) and water (10 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (70.5 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (4,19 (d, J=0,60Hz, 3H), 7,39 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,37Hz, 1H), 8,34 (dd, J=8,37, 2,09Hz, 1H), 9,04-9,54 (m, 1H), 13,64 (brs, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (4.19 (d, J=0.60Hz, 3H), 7.39 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.37Hz, 1H), 8.34 (dd, J=8.37, 2.09Hz, 1H), 9.04-9.54 (m, 1H), 13.64 (brs, 1H)

[0402][0402]

Стадия 5Stage 5

6-(1-метил-5-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-1H-пиразол-3-ил)никотинонитрил6-(1-methyl-5-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-1H-pyrazol-3-yl)nicotinonitrile

[0403][0403]

[0404][0404]

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (60,0 мг) и 3-(5-цианопиридин-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (41,1 мг), полученную на предыдущей стадии, смешивали с диметилформамидом (0,5 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (91,4 мкл) и HATU (68,4 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат:гексан=1:1 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (70,9 мг).(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propan-2-oldihydrochloride (60.0 mg) and 3-(5-cyanopyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (41.1 mg) obtained in the previous step were mixed with dimethylformamide (0.5 ml). Under ice-cooling, diisopropylethylamine (91.4 μl) and HATU (68.4 mg) were added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate:hexane=1:1 was added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (70.9 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,32, 1,42 (d, J=6,47, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,21-3,68 (m, 1H), 3,97-5,09 (m, 7H), 6,72-7,36 (m, 3H), 8,09 (d, J=8,20Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,20, 1,85Hz, 1H), 9,02 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.32, 1.42 (d, J=6.47, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.21-3.68 ( m, 1H), 3.97-5.09 (m, 7H), 6.72-7.36 (m, 3H), 8.09 (d, J=8.20Hz, 1H), 8.33 ( dd, J=8.20, 1.85Hz, 1H), 9.02(s, 1H)

[0405][0405]

Пример получения 7Синтез (3-(4-фторфенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанона (соединение примера 16) и его гидрохлоридаPreparation Example 7Synthesis of (3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2- hydroxypropan-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone (compound of Example 16) and its hydrochloride

[0406][0406]

[0407][0407]

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (60 мг) и 3-(4-фторфенил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (46,5 мг) смешивали с диметилформамидом (0,4 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (107 мкл) и HATU (80,2 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли этилацетат.Реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и получали искомое соединение (76,2 мг).(R) -1,1,1-trifthor-2-((s) -5-methyl-5,6,7,8-tetrahydromidaso [1.5-a] pirazin-3-il) propane-2-oldigloride (60 mg) and 3- (4-florfenil) -1-methyl-1h-pyrazol-5-carbonic acid (46.5 mg) was mixed with dimethylformamamamam (0.4 ml). When cooling with ice, diizopropileylamine (107 μl) and Hatu (80.2 mg) was added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Ethylcetate was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was sequentially washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (76.2 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,31-1,47 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,19-3,69 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,03-4,56 (m, 1H), 4,68-5,16 (m, 3H), 6,74, 6,87 (s, 1H), 7,01-7,31 (m, 4H), 7,82-7,91 (m, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.31-1.47 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.19-3.69 (m, 1H), 3 .92 (s, 3H), 4.03-4.56 (m, 1H), 4.68-5.16 (m, 3H), 6.74, 6.87 (s, 1H), 7.01 -7.31(m, 4H), 7.82-7.91(m, 2H)

[0408][0408]

(3-(4-фторфенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанонгидрохлорид (3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2 -yl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl) methanone hydrochloride

[0409][0409]

[0410][0410]

(3-(4-Фторфенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон, полученный на предыдущей стадии, обрабатывали по обычной методике и получали гидрохлорид.(3-(4-Fluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2 -yl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone obtained in the previous step was treated in the usual manner to give the hydrochloride.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,43-1,50 (m, 3H), 1,93 (s, 3H), 3,37-3,74 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,13-5,30 (m, 4H), 7,00-7,54 (m, 4H), 7,84-8,00 (m, 3H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.43-1.50 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 3.37-3.74 (m, 1H), 3 .90 (s, 3H), 4.13-5.30 (m, 4H), 7.00-7.54 (m, 4H), 7.84-8.00 (m, 3H)

[0411][0411]

Пример получения 8Синтез 4-(1-циклопропил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрила (соединение примера 53)Preparation Example 8 Synthesis of 4-(1-cyclopropyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7 ,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-1H-pyrazol-5-yl)benzonitrile (compound of Example 53)

[0412][0412]

Стадия 1Stage 1

Этиловый эфир (Z)-4-(4-цианофенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты(Z)-4-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acid ethyl ester

[0413][0413]

[0414][0414]

4-Ацетилбензонитрил (1,00 г) и диэтилоксалат (1,21 мл) смешивали с ацетонитрилом (8 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли трет-бутоксид натрия (1,32 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли воду и смесь дважды промывали диэтиловым эфиром. При охлаждении льдом 1 н. хлористоводородную кислоту добавляли к водному слою до установления pH равным примерно 4. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,02 г) в виде неочищенного продукта.4-Acetylbenzonitrile (1.00 g) and diethyl oxalate (1.21 ml) were mixed with acetonitrile (8 ml). Under ice-cooling, sodium tert-butoxide (1.32 g) was added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, water was added to the reaction mixture, and the mixture was washed twice with diethyl ether. When cooled with ice 1 N. hydrochloric acid was added to the aqueous layer until the pH was adjusted to about 4. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium chloride aqueous solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.02 g) as a crude product.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,41 (t, J=7,17Hz, 4H), 4,40 (q, J=7,17Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,78-7,80 (m, 2H), 8,06-8,08 (m, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.41 (t, J=7.17Hz, 4H), 4.40 (q, J=7.17Hz, 2H), 7.05 (s, 1H) , 7.78-7.80 (m, 2H), 8.06-8.08 (m, 2H)

[0415][0415]

Стадия 2Stage 2

5-(4-цианофенил)-1-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты Этиловый эфир5-(4-cyanophenyl)-1-cyclopropyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid Ethyl ester

[0416][0416]

[0417][0417]

Этиловый эфир (Z)-4-(4-цианофенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты (400 мг), полученный на предыдущей стадии, и циклопропилгидразингидрохлорид (177 мг) смешивали с этанолом (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и при температуре 60°C в течение 6 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли циклопропилгидразингидрохлорид (177 мг) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и добавляли этилацетат к полученному остатку. Реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) и тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=20:1) и получали искомое соединение (213 мг).(Z)-4-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acid ethyl ester (400 mg) obtained in the previous step and cyclopropylhydrazine hydrochloride (177 mg) were mixed with ethanol (8 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 h and at 60°C for 6 h. Under ice-cooling, cyclopropylhydrazine hydrochloride (177 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 60°C for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the resulting residue. The reaction mixture was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. Sulfate sodium filtered and the filtrate was concentrated at reduced pressure. The resulting residue was cleaned with column chromatography on silica gel (hexane: ethylacetate = 1: 1) and thin -layer chromatography on silica gel (chloroform: methanol = 20: 1) and received the desired compound (213 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,04-1,05 (m, 2H), 1,20-1,20 (m, 2H), 1,38 (t, J=7,05Hz, 3H), 3,60-3,64 (m, 1H), 4,40 (q, J=7,17Hz, 3H), 6,91 (s, 1H), 7,70-7,71 (m, 2H), 7,76-7,77 (m, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.04-1.05 (m, 2H), 1.20-1.20 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.05Hz, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H), 4.40 (q, J=7.17Hz, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.70-7.71 (m, 2H), 7.76-7.77 (m, 2H)

[0418][0418]

Стадия 3Stage 3

5-(4-цианофенил)-1-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота5-(4-cyanophenyl)-1-cyclopropyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid

[0419][0419]

[0420][0420]

Этиловый эфир 5-(4-цианофенил)-1-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (38,5 мг), полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (400 мкл) и метанолом (400 мкл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (137 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли 6 н. хлористоводородную кислоту (46 мкл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом и получали искомое соединение (43,9 мг) в виде неочищенного продукта.5-(4-cyanophenyl)-1-cyclopropyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (38.5 mg) obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (400 μl) and methanol (400 μl). Under ice-cooling, 2N hydrochloric acid was added to this mixture. aqueous sodium hydroxide solution (137 µl). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. hydrochloric acid (46 μl). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotropically distilled with toluene to give the title compound (43.9 mg) as a crude product.

[0421][0421]

Стадия 4Stage 4

4-(1-циклопропил-3-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-1H-пиразол-5-ил)бензонитрил4-(1-cyclopropyl-3-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-1H-pyrazol-5-yl)benzonitrile

[0422][0422]

[0423][0423]

5-(4-Цианофенил)-1-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (43,9 мг), полученную на предыдущей стадии, смешивали с диметилформамидом (0,4 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (88,4 мкл), HATU (51,9 мг) и (R)-1,1,1-трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (48,8 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1) и получали искомое соединение (55,9 мг).5- (4-cyanophenil) -1-cyclopropil-1h-pirazol-3-carbonic acid (43.9 mg), obtained at the previous stage, was mixed with dimethylformamamamam (0.4 ml). Diisopropylethylamine (88.4 μl), HATU (51.9 mg) and (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6, 7.8-tetrahydromidaso [1.5-a] pirazin-3-il) propane-2-oldigidloride (48.8 mg) and the mixture was mixed at room temperature during the night. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was cleaned with thin -layer chromatography on silica gel (chloroform: methanol = 10: 1) and received the desired compound (55.9 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (0,98-1,24 (m, 4H), 1,46-1,47 (m, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,26-3,66 (m, 2H), 3,98-5,61 (m, 5H), 6,81-6,90 (m, 1H), 7,67-7,80 (m, 4H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (0.98-1.24 (m, 4H), 1.46-1.47 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.26 -3.66 (m, 2H), 3.98-5.61 (m, 5H), 6.81-6.90 (m, 1H), 7.67-7.80 (m, 4H)

[0424][0424]

Пример получения 9Синтез 4-(4-хлор-1-метил-5-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил (соединение примера 40)Preparation Example 9Synthesis of 4-(4-chloro-1-methyl-5-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5 ,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-1H-pyrazol-3-yl)benzonitrile (compound of Example 40)

[0425][0425]

Стадия 1Stage 1

Этиловый эфир 3-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты3-(4-cyanophenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester

[0426][0426]

[0427][0427]

Этиловый эфир (Z)-4-(4-цианофенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты (600 мг) и гидразинмоногидрат (119 мкл) смешивали с этанолом (9 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли уксусную кислоту (140 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и при температуре 50°C в течение 4,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли этанол и гексан и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (462 мг).(Z)-4-(4-cyanophenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic acid ethyl ester (600 mg) and hydrazine monohydrate (119 μl) were mixed with ethanol (9 ml). Under ice-cooling, acetic acid (140 μl) was added to this mixture. The reaction mixture was mixed at room temperature during the night and at a temperature of 50 ° C for 4.5 hours. The reaction mixture was concentrated at reduced pressure, ethanol and hexane were added to the resulting balance and the mixture was mixed at room temperature for 1 hour. The precipitated solid substance collected by filtration to give the title compound (462 mg).

[0428][0428]

Стадия 2Stage 2

Этиловый эфир 3-(4-цианофенил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты3-(4-cyanophenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester

[0429][0429]

[0430][0430]

Этиловый эфир 3-(4-цианофенил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (241 мг), полученный на предыдущей стадии, смешивали с диметилформамидом (2,5 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли 60 мас./мас.% гидрид натрия (44 мг) и метилйодид (187 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=3:7) и получали искомое соединение (201 мг).3-(4-cyanophenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester (241 mg) obtained in the previous step was mixed with dimethylformamide (2.5 ml). When cooling with ice, 60 wt. The reaction mixture was mixed at room temperature for 1 hour. When ice is cooled to the reaction mixture, a saturated aqueous solution of ammonium was added and the mixture was extracted by ethylacetate. The organic layer was sequentially washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate. Sulfate sodium filtered and the filtrate was concentrated at reduced pressure. The resulting residue was cleaned with colonial chromatography on silica gel (hexane: ethyl acetate = 3: 7) and received the desired compound (201 mg).

[0431][0431]

Стадия 3Stage 3

Этиловый эфир 4-хлор-3-(4-цианофенил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты4-Chloro-3-(4-cyanophenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester

[0432][0432]

[0433][0433]

Этиловый эфир 3-(4-цианофенил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (50,0 мг), полученный на предыдущей стадии, перемешивали с ацетонитрилом (750 мкл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли N-хлорсукцинимид (52,3 мг) и трифторуксусную кислоту (33,0 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли хлороформ (750 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и при температуре 70°C в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат. Реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (61,8 мг).3-(4-cyanophenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester (50.0 mg) obtained in the previous step was stirred with acetonitrile (750 μl). Under ice-cooling, N-chlorosuccinimide (52.3 mg) and trifluoroacetic acid (33.0 μl) were added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Chloroform was added to the reaction mixture at room temperature (750 μl) and the mixture was mixed at room temperature during the night and at a temperature of 70 ° C for 6 hours. The reaction mixture was concentrated at low pressure and ethylaceta was added to the resulting residue. The reaction mixture was washed successively with an aqueous saturated sodium sulfite solution, an aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution, and an aqueous saturated sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (61.8 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,45 (t, J=7,03Hz, 3H), 4,21 (s, 3H), 4,45 (q, J=7,17Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,67Hz, 2H), 8,05 (d, J=8,97Hz, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.45 (t, J=7.03Hz, 3H), 4.21 (s, 3H), 4.45 (q, J=7.17Hz, 2H) , 7.72 (d, J=8.67Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.97Hz, 2H)

[0434][0434]

Стадия 4Stage 4

4-хлор-3-(4-цианофенил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновая кислота4-chloro-3-(4-cyanophenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid

[0435][0435]

[0436][0436]

Этиловый эфир 4-хлор-3-(4-цианофенил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (38,5 мг), полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (400 мкл) и метанолом (400 мкл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (137 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли 6 н. хлористоводородную кислоту (46 мкл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом и получали искомое соединение (49,3 мг) в виде неочищенного продукта.4-Chloro-3-(4-cyanophenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester (38.5 mg) obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (400 µl) and methanol (400 µl ). Under ice-cooling, 2N hydrochloric acid was added to this mixture. aqueous sodium hydroxide solution (137 µl). The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. hydrochloric acid (46 μl). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotropically distilled with toluene to give the title compound (49.3 mg) as a crude product.

[0437][0437]

Стадия 5Stage 5

4-(4-хлор-1-метил-5-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)-1H-пиразол-3-ил)бензонитрил4-(4-chloro-1-methyl-5-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5.6, 7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)-1H-pyrazol-3-yl)benzonitrile

[0438][0438]

[0439][0439]

Неочищенный продукт (42,1 мг) 4-хлор-3-(4-цианофенил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, полученную на предыдущей стадии, смешивали с диметилформамидом (400 мкл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (86,5 мкл), HATU (51,9 мг) и (R)-1,1,1-трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (48,8 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=12:1) и получали искомое соединение (46,4 мг).The crude product (42.1 mg) 4-chloro-3-(4-cyanophenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid obtained in the previous step was mixed with dimethylformamide (400 μl). Diisopropylethylamine (86.5 µl), HATU (51.9 mg) and (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6, 7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propan-2-oldihydrochloride (48.8 mg) and the mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography (chloroform:methanol=12:1) to give the title compound (46.4 mg).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,33-1,57 (m, 3H), 1,94 (s, 3H), 3,38-3,96 (m, 6H), 4,61-5,29 (m, 3H), 6,80, 6,94 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,55Hz, 2H), 8,03 (d, J=8,32Hz, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.33-1.57 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.38-3.96 (m, 6H), 4.61 -5.29 (m, 3H), 6.80, 6.94 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.55Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.32Hz, 2H)

[0440][0440]

Пример получения 10Синтез (2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанона (соединение примера 48) и его гидрохлоридаProduction Example 10Synthesis of (2-(4-fluorophenyl)pyridin-4-yl)((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)- 5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone (Example 48) and its hydrochloride

[0441][0441]

Стадия 1Stage 1

2-(4-фторфенил)изоникотиноилхлорид2-(4-fluorophenyl)isonicotinoyl chloride

[0442][0442]

[0443][0443]

2-(4-Фторфенил)изоникотиновую кислоту (34 мг) перемешивали с хлороформом (1,2 мл). При охлаждении льдом добавляли оксалилхлорид (26 мкл) и каталитическое количество диметилформамида. К реакционной смеси добавляли тетрагидрофуран (1 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом и получали искомое соединение в виде неочищенного продукта.2-(4-Fluorophenyl)isonicotinic acid (34 mg) was stirred with chloroform (1.2 ml). Under ice cooling, oxalyl chloride (26 μl) and a catalytic amount of dimethylformamide were added. Tetrahydrofuran (1 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 50° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotropically distilled with toluene to give the title compound as the crude product.

[0444][0444]

Стадия 2Stage 2

(2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон(2-(4-fluorophenyl)pyridin-4-yl)((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5.6 -dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone

[0445][0445]

[0446][0446]

Неочищенный продукт 2-(4-фторфенил)изоникотиноилхлорид, полученный на предыдущей стадии, перемешивали с хлороформом (1,0 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли (R)-1,1,1-трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (39 мг) и триэтиламин (67 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1) и получали искомое соединение (14,3 мг).The crude product 2-(4-fluorophenyl)isonicotinoyl chloride obtained in the previous step was stirred with chloroform (1.0 ml). Under ice-cooling, (R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-3- yl)propan-2-oldihydrochloride (39 mg) and triethylamine (67 μl). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with saturated ammonium chloride aqueous solution, water, and saturated sodium chloride aqueous solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography (chloroform:methanol=10:1) to give the title compound (14.3 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,28-1,46 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,19-5,11 (m, 5H), 6,65-6,87 (m, 1H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,37-7,43 (m,1H), 8,01-8,02 (m, 1H), 8,18-8,21 (m, 2H), 8,75-8,76 (m, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.28-1.46 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.19-5.11 (m, 5H), 6 .65-6.87 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H) , 8.01-8.02 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.75-8.76 (m, 1H)

[0447][0447]

Стадия 3Stage 3

(2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанонгидрохлорид(2-(4-fluorophenyl)pyridin-4-yl)((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5.6 -dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone hydrochloride

[0448][0448]

[0449][0449]

(2-(4-Фторфенил)пиридин-4-ил)((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидроимидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон, полученный на предыдущей стадии, обрабатывали по обычной методике и получали гидрохлорид.(2-(4-Fluorophenyl)pyridin-4-yl)((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5.6 -dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone obtained in the previous step was treated in the usual manner to give the hydrochloride.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,41, 1,55 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,97 (s, 3H), 3,34-5,28 (m, 5H), 7,31-7,66 (m, 4H), 8,03, 8,10 (s, 1H), 8,18-8,26 (m, 3H), 8,79-8,80 (m, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.41, 1.55 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.34-5.28 ( m, 5H), 7.31-7.66 (m, 4H), 8.03, 8.10 (s, 1H), 8.18-8.26 (m, 3H), 8.79-8, 80(m, 1H)

[0450][0450]

Пример получения 11Синтез 4-(5-фтор-4-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)пиридин-2-ил)бензонитрила (соединение примера 68)Preparation Example 11 Synthesis of 4-(5-fluoro-4-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7 ,8-Tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)pyridin-2-yl)benzonitrile (Example 68)

[0451][0451]

Стадия 1Stage 1

Метиловый эфир 2-бром-5-фторизоникотиновой кислоты2-Bromo-5-fluoroisonicotinic acid methyl ester

[0452][0452]

[0453][0453]

2-Бром-5-фторизоникотиновую кислоту (1,1 г) смешивали с толуолом (15 мл) и метанолом (5 мл). К этой смеси при комнатной температуре добавляли 2M раствор триметилсилилдиазометан/гексан. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,17 г) в виде неочищенного продукта.2-Bromo-5-fluoroisonicotinic acid (1.1 g) was mixed with toluene (15 ml) and methanol (5 ml). To this mixture was added a 2M trimethylsilyldiazomethane/hexane solution at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.17 g) as a crude product.

[0454][0454]

Стадия 2Stage 2

Метиловый эфир 2-(4-цианофенил)-5-фторизоникотиновой кислоты2-(4-cyanophenyl)-5-fluoroisonicotinic acid methyl ester

[0455][0455]

[0456][0456]

Неочищенный продукт метиловый эфир 2-бром-5-фторизоникотиновой кислоты (234 мг), полученный на предыдущей стадии, 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (229 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (14 мг) и карбонат калия (415 мг) смешивали с толуолом (3 мл) и метанолом (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту для установления pH=7. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=от 10:1 до 5:1). Элюат концентрировали и к полученному остатку добавляли гексан. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (152 мг).The crude product 2-bromo-5-fluoroisonicotinic acid methyl ester (234 mg) obtained in the previous step, 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile (229 mg), bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II) (14 mg) and potassium carbonate (415 mg) were mixed with toluene (3 ml) and methanol (2 ml). The reaction mixture was stirred at 65° C. for 2 hours. hydrochloric acid to adjust pH=7. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:1 to 5:1). The eluate was concentrated and hexane was added to the resulting residue. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (152 mg).

[0457][0457]

Стадия 3Stage 3

2-(4-цианофенил)-5-фторизоникотиновая кислота2-(4-cyanophenyl)-5-fluoroisonicotinic acid

[0458][0458]

[0459][0459]

Метиловый эфир 2-(4-цианофенил)-5-фторизоникотиновой кислоты (43 мг), полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (1 мл) и метанолом (0,3 мл). К этой смеси при комнатной температуре добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (140 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли 6 н. хлористоводородную кислоту (47 мкл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом и получали искомое соединение в виде неочищенного продукта.2-(4-cyanophenyl)-5-fluoroisonicotinic acid methyl ester (43 mg) obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (1 ml) and methanol (0.3 ml). To this mixture at room temperature was added 2 N. aqueous sodium hydroxide solution (140 μl). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, 6N hydrochloric acid was added to the reaction mixture. hydrochloric acid (47 µl). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotropically distilled with toluene to give the title compound as the crude product.

[0460][0460]

Стадия 4Stage 4

4-(5-фтор-4-((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-7-карбонил)пиридин-2-ил)бензонитрил4-(5-fluoro-4-((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-7-carbonyl)pyridin-2-yl)benzonitrile

[0461][0461]

[0462][0462]

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (45 мг) и неочищенный продукт 2-(4-цианофенил)-5-фторизоникотиновую кислоту, полученную на предыдущей стадии, смешивали с диметилформамидом (1 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (96 мкл) и HATU (64 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли этилацетат. Реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=9:1) и получали искомое соединение (59,4 мг).(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)propan-2-oldihydrochloride (45 mg) and the crude product 2-(4-cyanophenyl)-5-fluoroisonicotinic acid obtained in the previous step were mixed with dimethylformamide (1 ml). Under ice cooling, diisopropylethylamine (96 μl) and HATU (64 mg) were added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate was added to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel thin layer chromatography (chloroform:methanol=9:1) to give the title compound (59.4 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,29-1,44 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,23-5,12 (m, 5H), 6,64-6,88 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,25-8,32 (m, 3H), 8,85-8,86 (m, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.29-1.44 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.23-5.12 (m, 5H), 6 .64-6.88 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.25-8.32 (m, 3H) , 8.85-8.86 (m, 1H)

[0463][0463]

Пример получения 12Синтез (3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)((R)-4-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4,7-дигидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-6(5H)-ил)метанона (соединение примера 111)Preparation Example 12Synthesis of (3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)((R)-4-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-4 ,7-dihydroisooxazolo[5,4-c]pyridin-6(5H)-yl)methanone (Example 111)

[0464][0464]

Стадия 1Stage 1

(3R,7aS)-3-фенилтетрагидро-3H,5H-пирроло[1,2-c]оксазол-5-он(3R,7aS)-3-phenyltetrahydro-3H,5H-pyrrolo[1,2-c]oxazol-5-one

[0465][0465]

[0466][0466]

(S)-5-(Гидроксиметил)пирролидин-2-он (50 г), бензальдегид (69,1 г) и гидрат п-толуолсульфоновой кислоты смешивали с толуолом (300 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 130°C при удалении воды с помощью аппарата Дина-Штарка. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=от 10:1 до 1:1) и получали искомое соединение (45,8 г).(S)-5-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one (50 g), benzaldehyde (69.1 g) and p-toluenesulfonic acid hydrate were mixed with toluene (300 ml). The reaction mixture was stirred overnight at 130° C. while removing water using a Dean-Stark apparatus. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:1 to 1:1) to give the title compound (45.8 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,92-1,95 (m, 1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 1H), 2,80 (dt, J=18,34, 8,67Hz, 1H), 3,48 (t, J=7,98Hz, 1H), 4,10-4,17 (m, 1H), 4,22 (dd, J=7,86, 6,24Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 7,42-7,44 (m, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.92-1.95 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H) , 2.80 (dt, J=18.34, 8.67Hz, 1H), 3.48 (t, J=7.98Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4, 22 (dd, J=7.86, 6.24Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.42-7.44 (m, 2H )

[0467][0467]

Стадия 2Stage 2

(3R,6S,7aS)-6-метил-3-фенилтетрагидро-3H,5H-пирроло[1,2-c]оксазол-5-он(3R,6S,7aS)-6-methyl-3-phenyltetrahydro-3H,5H-pyrrolo[1,2-c]oxazol-5-one

[0468][0468]

[0469][0469]

Диизопропиламин (13,2 мл) смешивали с тетрагидрофураном (50 мл). К этому раствору при охлаждении льдом по каплям добавляли 1,6 M раствор н-бутиллитий/гексан (57,8 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°C и по каплям добавляли раствор (3R,7aS)-3-фенилтетрагидро-3H,5H-пирроло[1,2-c]оксазол-5-она (17,4 г), полученный на предыдущей стадии, в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и при -78°C по каплям добавляли метилйодид (5,86 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч и по каплям добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду. Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) и получали искомое соединение (11,3 г).Diisopropylamine (13.2 ml) was mixed with tetrahydrofuran (50 ml). To this solution was added dropwise a 1.6 M n-butyllithium/hexane solution (57.8 ml) under ice-cooling. The reaction mixture was cooled to -78°C and a solution of (3R,7aS)-3-phenyltetrahydro-3H,5H-pyrrolo[1,2-c]oxazol-5-one (17.4 g) obtained in the previous stage, in tetrahydrofuran (50 ml). The reaction mixture was stirred at -78°C for 30 min and methyl iodide (5.86 ml) was added dropwise at -78°C. The reaction mixture was stirred at -78° C. for 1 hour, and a saturated ammonium chloride aqueous solution and water were added dropwise. The reaction mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=3:1) to give the title compound (11.3 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 1,23 (d, J=6,01Hz, 3H), 1,50-1,53 (m, 1H), 2,58-2,62 (m, 1H), 2,90-2,97 (m, 1H), 3,51 (d, J=7,74Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,22 (dd, J=8,21, 6,36Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,31-7,35 (m, 3H), 7,42-7,44 (m, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) 1.23 (d, J=6.01Hz, 3H), 1.50-1.53 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H ), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.51 (d, J=7.74Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.22 (dd, J=8.21 , 6.36Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 7.31-7.35(m, 3H), 7.42-7.44(m, 2H)

[0470][0470]

Стадия 3Stage 3

(3R,6R,7aS)-6-метил-3-фенилтетрагидро-3H,5H-пирроло[1,2-c]оксазол-5-он(3R,6R,7aS)-6-methyl-3-phenyltetrahydro-3H,5H-pyrrolo[1,2-c]oxazol-5-one

[0471][0471]

[0472][0472]

2,0M Раствор диизопропиламид лития/тетрагидрофуран/гептан/этилбензол (97,9 мл) смешивали с тетрагидрофураном (180 мл). К этой смеси при температуре -78°C по каплям добавляли раствор (3R,6S,7aS)-6-метил-3-фенилтетрагидро-3H,5H-пирроло[1,2-c]оксазол-5-она (30,4 г) в тетрагидрофуране (120 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и добавляли тетрагидрофуран/вода (60 мл/30 мл). К реакционной смеси при 0°C добавляли воду (200 мл) и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (34,8 г) в виде неочищенного продукта.A 2.0M solution of lithium diisopropylamide/tetrahydrofuran/heptane/ethylbenzene (97.9 ml) was mixed with tetrahydrofuran (180 ml). A solution of (3R,6S,7aS)-6-methyl-3-phenyltetrahydro-3H,5H-pyrrolo[1,2-c]oxazol-5-one (30.4 d) in tetrahydrofuran (120 ml). The mixture was stirred at -78° C. for 30 min and tetrahydrofuran/water (60 ml/30 ml) was added. Water (200 ml) was added to the reaction mixture at 0°C, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed successively with a saturated aqueous ammonium chloride solution and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (34.8 g) as a crude product.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,34 (d, J=7,40Hz, 3H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,15-2,22 (m, 1H), 2,70-2,74 (m, 1H), 3,41 (t, J=8,32Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,21 (t, J=7,17Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,43-7,44 (m, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.34 (d, J=7.40Hz, 3H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 1H), 3.41 (t, J=8.32Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.21 (t, J=7, 17Hz, 1H), 6.30(s, 1H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.43-7.44(m, 2H)

[0473][0473]

Стадия 4Stage 4

((2S,4R)-1-бензил-4-метилпирролидин-2-ил)метанол((2S,4R)-1-benzyl-4-methylpyrrolidin-2-yl)methanol

[0474][0474]

[0475][0475]

К 2,5M раствору алюмогидрид лития/тетрагидрофуран (73,6 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляли раствор неочищенного продукта (30,8 г) (3R,6R,7aS)-6-метил-3-фенилтетрагидро-3H,5H-пирроло[1,2-c]оксазол-5-она, полученный на предыдущей стадии, в тетрагидрофуране (110 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. К реакционной смеси медленно при охлаждении льдом по каплям добавляли воду (7 мл), 4 н. водный раствор гидроксида натрия (7 мл) и воду (21 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли сульфат натрия и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь фильтровали через целит и твердое вещество последовательно промывали этилацетатом (100 мл) и тетрагидрофураном (400 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом и получали искомое соединение (32,5 г) в виде неочищенного продукта.To a 2.5M solution of lithium aluminum hydride/tetrahydrofuran (73.6 ml) was added dropwise under ice-cooling a solution of the crude product (30.8 g) of (3R,6R,7aS)-6-methyl-3-phenyltetrahydro-3H,5H- pyrrolo[1,2-c]oxazol-5-one obtained in the previous step in tetrahydrofuran (110 ml). This reaction mixture was stirred at 80° C. for 2 hours. Water (7 ml), 4N was added dropwise slowly to the reaction mixture under ice-cooling. aqueous sodium hydroxide solution (7 ml) and water (21 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, sodium sulfate was added and the mixture was kept at room temperature overnight. This mixture was filtered through celite and the solid was washed successively with ethyl acetate (100 ml) and tetrahydrofuran (400 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure and azeotropically distilled with toluene to give the title compound (32.5 g) as a crude product.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 0,94 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,50-1,55 (m, 1H), 1,94-1,98 (m, 2H), 2,10-2,12 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 3,01 (dd, J=7,51, 3,76Hz, 1H), 3,34-3,37 (m, 2H), 3,61 (dd, J=10,75, 3,35Hz, 1H), 3,92 (d, J=12,95Hz, 1H), 7,15-7,32 (m, 5H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) 0.94 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 2H ), 2.10-2.12 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 3.01 (dd, J=7.51, 3.76Hz, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.61 (dd, J=10.75, 3.35Hz, 1H), 3.92 (d, J=12.95Hz, 1H), 7.15-7.32 (m, 5H)

[0476][0476]

Стадия 5Stage 5

(3R,5R)-1-бензил-5-метилпиперидин-3-ол(3R,5R)-1-benzyl-5-methylpiperidin-3-ol

[0477][0477]

[0478][0478]

Неочищенный продукт (32,5 г) ((2S,4R)-1-бензил-4-метилпирролидин-2-ил)метанол, полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (200 мл). К этой смеси при температуре -78°C добавляли трифторуксусный ангидрид (23,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси при температуре -78°C добавляли триэтиламин (78,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 6 ч. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (234 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) и получали искомое соединение (25,4 г).The crude product (32.5 g) ((2S,4R)-1-benzyl-4-methylpyrrolidin-2-yl)methanol obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (200 ml). Trifluoroacetic anhydride (23.6 ml) was added to this mixture at -78°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Triethylamine (78.9 ml) was added to the reaction mixture at -78°C. The reaction mixture was stirred at 80° C. for 6 hours. an aqueous solution of sodium hydroxide (234 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride and dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1) to give the title compound (25.4 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (0,82 (d, J=6,70Hz, 3H), 0,99-1,06 (m, 1H), 1,81-1,84 (m, 1H), 1,96-2,00 (m, 1H), 2,09 (dd, J=11,21, 1,50Hz, 1H), 2,77 (dt, J=11,02, 2,02Hz, 1H), 2,83-2,85 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,85 (brs, 1H), 7,22-7,32 (m, 5H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (0.82 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.99-1.06 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.96-2.00 (m, 1H), 2.09 (dd, J=11.21, 1.50Hz, 1H), 2.77 (dt, J=11.02, 2.02Hz , 1H), 2.83-2.85 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.85 (brs, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H)

[0479][0479]

Стадия 6Stage 6

(R)-1-бензил-5-метилпиперидин-3-он(R)-1-benzyl-5-methylpiperidin-3-one

[0480][0480]

[0481][0481]

(3R,5R)-1-Бензил-5-метилпиперидин-3-ол (25,2 г), полученный на предыдущей стадии, триэтиламин (49,8 г) и диметилсульфоксид (48,0 г) смешивали с хлороформом (180 мл). К реакционной смеси при охлаждении льдом добавляли комплекс триоксида серы с пиридином (43,1 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали хлороформом. К водному слою добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь 4 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1) и получали искомое соединение (20,6 г).(3R,5R)-1-Benzyl-5-methylpiperidin-3-ol (25.2 g) obtained in the previous step, triethylamine (49.8 g) and dimethyl sulfoxide (48.0 g) were mixed with chloroform (180 ml ). Sulfur trioxide-pyridine complex (43.1 g) was added to the reaction mixture under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice-cooling, water (150 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted 4 times with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=6:1) to give the title compound (20.6 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (0,97 (d, J=6,24Hz, 3H), 1,95 (dd, J=15,14, 9,83Hz, 1H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,44-2,49 (m, 1H), 2,76 (d, J=14,33Hz, 1H), 2,85-2,86 (m, 1H), 3,15 (dt, J=14,33, 1,50Hz, 1H), 3,57 (d, J=5,45Hz, 2H), 7,23-7,33 (m, 5H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (0.97 (d, J=6.24Hz, 3H), 1.95 (dd, J=15.14, 9.83Hz, 1H), 2.08- 2.16 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.76 (d, J=14.33Hz, 1H), 2.85-2.86 (m, 1H), 3.15 (dt, J=14.33, 1.50Hz, 1H), 3.57 (d, J=5.45Hz, 2H), 7.23-7.33 (m, 5H)

[0482][0482]

Стадия 7Stage 7

Этиловый эфир (4R)-6-бензил-7a-гидрокси-4-метил-3a,4,5,6,7,7a-гексагидроизоксазоло[5,4-c]пиридин-3-карбоновой кислоты(4R)-6-Benzyl-7a-hydroxy-4-methyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoxazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester

[0483][0483]

[0484][0484]

Этил-2-хлор-2-(гидроксимино)ацетат (16,4 г) смешивали с тетрагидрофураном (150 мл). К этому раствору при температуре -78°C по каплям добавляли 1,1M раствор бис(триметилсилил)амид лития/тетрагидрофуран (108 мл) для получения раствора нитрилоксида. В другой реакционный сосуд добавляли 1,1 M раствор бис(триметилсилил)амид лития/тетрагидрофурана (90,0 мл). К этому раствору при -78°C добавляли раствор (R)-1-бензил-5-метилпиперидин-3-она (18,3 г), полученный на предыдущей стадии, в тетрагидрофуране (140 мл). Эту реакционную смесь через канюлю по каплям добавляли к указанному выше раствору нитрилоксида, охлажденному до -78°C. Эту реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и ей давали нагреваться до 10°C в течение 1,5 ч. К реакционной смеси при температуре -20°C по каплям добавляли 2 н. хлористоводородную кислоту (150 мл). При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду для установления pH, равного примерно 8. Эту смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) и получали искомое соединение (22,4 г).Ethyl 2-chloro-2-(hydroxyimino)acetate (16.4 g) was mixed with tetrahydrofuran (150 ml). To this solution, a 1.1M lithium bis(trimethylsilyl)amide/tetrahydrofuran solution (108 ml) was added dropwise at -78°C to obtain a nitrile oxide solution. To another reaction vessel, a 1.1 M solution of lithium bis(trimethylsilyl)amide/tetrahydrofuran (90.0 ml) was added. To this solution was added a solution of (R)-1-benzyl-5-methylpiperidin-3-one (18.3 g) obtained in the previous step in tetrahydrofuran (140 ml) at -78°C. This reaction mixture was added dropwise via cannula to the above nitrile oxide solution cooled to -78°C. This reaction mixture was stirred at -78°C for 30 min and it was allowed to warm to 10°C for 1.5 h. hydrochloric acid (150 ml). Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added to the reaction mixture to adjust the pH to about 8. This mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated sodium chloride aqueous solution, and dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=3:1) to give the title compound (22.4 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,09 (d, J=6,70Hz, 3H), 1,37 (t, J=7,17Hz, 3H), 1,59-1,66 (m, 1H), 1,79 (t, J=11,44Hz, 1H), 2,37-2,40 (brm, 1H), 2,71-2,76 (m, 3H), 3,33 (dd, J=12,60, 1,50Hz, 1H), 3,58-3,63 (m, 2H), 4,36 (ddd, J=14,28, 7,11, 1,10Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, 5H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.09 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.37 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.59-1.66 ( m, 1H), 1.79 (t, J=11.44Hz, 1H), 2.37-2.40 (brm, 1H), 2.71-2.76 (m, 3H), 3.33 ( dd, J=12.60, 1.50Hz, 1H), 3.58-3.63 (m, 2H), 4.36 (ddd, J=14.28, 7.11, 1.10Hz, 2H) , 7.23-7.31 (m, 5H)

[0485][0485]

Стадия 8Stage 8

Этиловый эфир (R)-6-бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-карбоновой кислоты(R)-6-Benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester

[0486][0486]

[0487][0487]

Этиловый эфир (4R)-6-бензил-7a-гидрокси-4-метил-3a,4,5,6,7,7a-гексагидроизоксазоло[5,4-c]пиридин-3-карбоновой кислоты (22,4 г), полученный на предыдущей стадии, и триэтиламин (39,2 мл) смешивали с тетрагидрофураном (200 мл). При охлаждении льдом к этой смеси по каплям добавляли метансульфонилхлорид (10,9 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) и получали искомое соединение (19,0 г).(4R)-6-Benzyl-7a-hydroxy-4-methyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroisoxazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (22.4 g) obtained in the previous step, and triethylamine (39.2 ml) was mixed with tetrahydrofuran (200 ml). Under ice-cooling, methanesulfonyl chloride (10.9 ml) was added dropwise to this mixture, and the mixture was stirred for 1 hour. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added to the reaction mixture. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution and dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=2:1) to give the title compound (19.0 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,26 (d, J=6,70Hz, 3H), 1,40 (t, J=7,17Hz, 3H), 2,61 (m, 2H), 3,03 (brs, 1H), 3,40 (d, J=15,72Hz, 1H), 3,71-3,77 (m, 3H), 4,42 (q, J=7,09Hz, 2H), 7,27-7,34 (m, 5H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.26 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.40 (t, J=7.17Hz, 3H), 2.61 (m, 2H) , 3.03 (brs, 1H), 3.40 (d, J=15.72Hz, 1H), 3.71-3.77 (m, 3H), 4.42 (q, J=7.09Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 5H)

[0488][0488]

Стадия 9Stage 9

(R)-6-бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-карбоновая кислота(R)-6-benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxylic acid

[0489][0489]

[0490][0490]

Этиловый эфир (R)-6-бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-карбоновой кислоты (19,0 г), полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (95 мл) и метанолом (95 мл). При охлаждении льдом к этой смеси по каплям добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (44,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси по каплям добавляли 6 н. хлористоводородную кислоту (15,0 мл). Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде неочищенного продукта.(R)-6-Benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester (19.0 g) obtained in the previous step was mixed with tetrahydrofuran (95 ml) and methanol (95 ml). Under ice-cooling, 2N hydrochloric acid was added dropwise to this mixture. aqueous sodium hydroxide solution (44.9 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. hydrochloric acid (15.0 ml). This reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound as the crude product.

[0491][0491]

Стадия 10Stage 10

(R)-6-бензил-N-метокси-N,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-карбоксамид(R)-6-benzyl-N-methoxy-N,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxamide

[0492][0492]

[0493][0493]

Неочищенный продукт (R)-6-бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-карбоновую кислоту, полученную на предыдущей стадии, и N, O-диметилгидроксиламингидрохлорид (9,39 г) смешивали с диметилформамидом (190 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (33,5 мл) и HATU (29,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) и получали искомое соединение (19,3 г).The crude product (R)-6-benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxylic acid from the previous step and N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (9 .39 g) was mixed with dimethylformamide (190 ml). Under ice-cooling, diisopropylethylamine (33.5 ml) and HATU (29.3 g) were added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=2:1) to give the title compound (19.3 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,14 (d, J=6,70Hz, 3H), 2,39 (dd, J=11,56, 6,01Hz, 1H), 2,78 (dd, J=11,79, 4,62Hz, 1H), 2,99 (brs, 1H), 3,37 (brs, 3H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,70-3,73 (m, 5H), 7,29-7,32 (m, 5H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.14 (d, J=6.70Hz, 3H), 2.39 (dd, J=11.56, 6.01Hz, 1H), 2.78 ( dd, J=11.79, 4.62Hz, 1H), 2.99 (brs, 1H), 3.37 (brs, 3H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.70- 3.73(m, 5H), 7.29-7.32(m, 5H)

[0494][0494]

Стадия 11Stage 11

(R)-1-(6-бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-ил)этан-1-он(R)-1-(6-benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridin-3-yl)ethan-1-one

[0495][0495]

[0496][0496]

(R)-6-Бензил-N-метокси-N,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-карбоксамид (19,3 г), полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (100 мл). При охлаждении льдом 3,0M к этой смеси по каплям добавляли раствор метилмагнийбромид/диэтиловый эфир (30,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси медленно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл). К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) и получали искомое соединение (15,7 г).(R)-6-Benzyl-N-methoxy-N,4-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxamide (19.3 g) obtained in the previous step , mixed with tetrahydrofuran (100 ml). Under cooling with 3.0 M ice, a methylmagnesium bromide/diethyl ether solution (30.6 ml) was added dropwise to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice-cooling, a saturated aqueous ammonium chloride solution (100 ml) was slowly added to the reaction mixture. Water (100 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution and dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1) to give the title compound (15.7 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,23 (d, J=5,66Hz, 3H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,03 (d, J=6,47Hz, 1H), 3,39 (d, J=15,26Hz, 1H), 3,68-3,77 (m, 3H), 7,26-7,39 (m, 5H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.23 (d, J=5.66Hz, 3H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3 .03 (d, J=6.47Hz, 1H), 3.39 (d, J=15.26Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 3H), 7.26-7.39 ( m, 5H)

[0497][0497]

Стадия 12Stage 12

(R)-2-((R)-6-бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол(R)-2-((R)-6-benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridin-3-yl)-1,1,1-trifluoropropan- 2-ol

[0498][0498]

[0499][0499]

(R)-1-(6-Бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-ил)этан-1-он (15,5 г), полученный на предыдущей стадии, смешивали с тетрагидрофураном (150 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли фторид цезия (1,71 г) и по каплям добавляли (трифторметил)триметилсилан (12,5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли метанол (150 мл) и карбонат калия (11,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1) и получали искомое соединение (10,3 г).(R)-1-(6-Benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridin-3-yl)ethan-1-one (15.5 g) obtained in the previous step, mixed with tetrahydrofuran (150 ml). Under ice-cooling, cesium fluoride (1.71 g) was added to this mixture, and (trifluoromethyl)trimethylsilane (12.5 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred under ice-cooling for 1 hour. Under ice-cooling, methanol (150 ml) and potassium carbonate (11.7 g) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution and dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=6:1) to give the title compound (10.3 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,30 (d, J=6,94Hz, 3H), 1,83 (s, 3H), 2,52 (dd, J=11,56, 3,70Hz, 1H), 2,67 (dd, J=11,68, 2,66Hz, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,89 (brs, 1H), 3,28 (d, J=15,72Hz, 1H), 3,72 (dd, J=15,95, 13,18Hz, 2H), 3,83 (d, J=15,49Hz, 1H), 7,25-7,37 (m, 5H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.30 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.52 (dd, J=11.56, 3, 70Hz, 1H), 2.67 (dd, J=11.68, 2.66Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.89 (brs, 1H), 3.28 (d, J= 15.72Hz, 1H), 3.72(dd, J=15.95, 13.18Hz, 2H), 3.83(d, J=15.49Hz, 1H), 7.25-7.37(m , 5H)

[0500][0500]

Стадия 13Stage 13

(9H-флуорен-9-ил)метил (R)-4-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4,7-дигидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-6(5H)-карбоксилат(9H-fluoren-9-yl)methyl (R)-4-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-4,7-dihydroisooxazolo[5, 4-c]pyridine-6(5H)-carboxylate

[0501][0501]

[0502][0502]

(R)-2-((R)-6-Бензил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (10,3 г), полученный на предыдущей стадии, перемешивали с хлороформом (150 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли 9-флуоренилметилхлорформиат (9,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) и получали искомое соединение (9,9 г).(R)-2-((R)-6-Benzyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridin-3-yl)-1,1,1-trifluoropropan- 2-ol (10.3 g) obtained in the previous step was stirred with chloroform (150 ml). Under ice-cooling, 9-fluorenylmethyl chloroformate (9.3 g) was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. This reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1) to give the title compound (9.9 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (0,96, 1,12 (m, 3H), 1,84 (s, 3H), 2,80-2,98 (m, 3H), 3,84-4,15 (m, 3H), 4,55-4,58 (m, 2H), 4,81-5,05 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 4H), 7,56 (d, J=7,40Hz, 2H), 7,76 (d, J=7,40Hz, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (0.96, 1.12 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.80-2.98 (m, 3H), 3.84 -4.15(m, 3H), 4.55-4.58(m, 2H), 4.81-5.05(m, 1H), 7.33-7.37(m, 4H), 7 .56 (d, J=7.40Hz, 2H), 7.76 (d, J=7.40Hz, 2H)

[0503][0503]

Стадия 14Stage 14

(R)-1,1,1-трифтор-2-((R)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-ил)пропан-2-ол(R)-1,1,1-trifluoro-2-((R)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridin-3-yl)propan-2-ol

[0504][0504]

[0505][0505]

(9H-Флуорен-9-ил)метил (R)-4-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4,7-дигидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-6(5H)-карбоксилат (9,9 г), полученный на предыдущей стадии, перемешивали с ацетонитрилом (200 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диэтиламин (32,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с метанолом. Полученный остаток очищали с помощью SCX колоночной хроматографии (от метанола до 1 н. раствора аммиак/метанол) и дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:2). К полученному твердому веществу добавляли этилацетат (10 мл) и гексан (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (3,91 г).(9H-Fluoren-9-yl)methyl (R)-4-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-4,7-dihydroisooxazolo[5, 4-c]pyridine-6(5H)-carboxylate (9.9 g) obtained in the previous step was stirred with acetonitrile (200 ml). Under ice-cooling, diethylamine (32.3 ml) was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotropically distilled with methanol. The resulting residue was purified by SCX column chromatography (methanol to 1N ammonia/methanol) and further purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:2). Ethyl acetate (10 ml) and hexane (10 ml) were added to the resulting solid, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (3.91 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) (1,27 (d, J=6,88Hz, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,91-2,93 (m, 3H), 3,93-4,01 (m, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (1.27 (d, J=6.88Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.91-2.93 (m, 3H), 3 .93-4.01 (m, 2H)

[0506][0506]

Стадия 15Stage 15

(3-циклопропил-1H-пиразол-5-ил)((R)-4-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-4,7-дигидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-6(5H)-ил)метанон(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)((R)-4-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-4,7- dihydroisooxazolo[5,4-c]pyridin-6(5H)-yl)methanone

[0507][0507]

[0508][0508]

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((R)-4-метил-4,5,6,7-тетрагидроизооксазоло[5,4-c]пиридин-3-ил)пропан-2-ол (90 мг), полученный на предыдущей стадии, и 3-циклопропил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (61 мг) смешивали с диметилформамидом (675 мкл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (87 мкл) и HATU (151 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли хлороформ и диэтиловый эфир и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (119 мг).(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((R)-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydroisooxazolo[5,4-c]pyridin-3-yl)propan-2-ol (90 mg) obtained in the previous step and 3-cyclopropyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (61 mg) were mixed with dimethylformamide (675 μl). Under ice-cooling, diisopropylethylamine (87 μl) and HATU (151 mg) were added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and a saturated sodium chloride aqueous solution, and dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Chloroform and diethyl ether were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (119 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (0,68-0,72 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H), 1,11-1,17 (m, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,88-1,95 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 1,5H), 3,34-3,46 (m, 0,5H), 4,24-4,54 (m, 1H), 4,61-4,97 (m, 1H), 5,18-5,30 (m, 0,5H), 5,76-5,91 (m, 0,5H), 6,22-6,35 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 13,01 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (0.68-0.72 (m, 2H), 0.90-0.97 (m, 2H), 1.11-1.17 (m, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 1.5H), 3.34-3.46 (m, 0.5H), 4.24-4.54 (m, 1H), 4.61-4.97 (m, 1H), 5.18-5.30 (m, 0.5H), 5.76- 5.91(m, 0.5H), 6.22-6.35(m, 1H), 7.09(s, 1H), 13.01(s, 1H)

[0509][0509]

Пример получения 13Синтез ((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)(1-метил-3-фенил-1H-пиразол-5-ил)метанона (соединение примера 122)Preparation Example 13 Synthesis of ((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)(1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)methanone (Example 122)

[0510][0510]

Стадия 1Stage 1

трет-бутил-(R)-2-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропаноил)гидразин-1-карбоксилатtert-butyl-(R)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)hydrazine-1-carboxylate

[0511][0511]

[0512][0512]

(R)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановую кислоту (4,74 г), трет-бутилкарбазат (5,55 г) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола смешивали с ацетонитрилом (50 мл). При охлаждении льдом добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (2,75 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и 0,5 н. хлористоводородную кислоту и слои разделяли. Органический слой последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (9,18 г) в виде неочищенного продукта.(R)-3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (4.74 g), tert-butylcarbazate (5.55 g) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate were mixed with acetonitrile (50 ml). Under ice-cooling, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (2.75 g) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. This mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and 0.5N were added. hydrochloric acid and the layers were separated. The organic layer was washed successively with water, an aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution, and an aqueous saturated sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (9.18 g) as a crude product.

[0513][0513]

Стадия 2Stage 2

(R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропангидразид(R)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanehydrazide

[0514][0514]

[0515][0515]

Неочищенный продукт (4,74 г) трет-бутил-(R)-2-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропаноил)гидразин-1-карбоксилат, полученный на предыдущей стадии, перемешивали с этилацетатом (40 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=от 20:1 до 9:1) и получали искомое соединение (4,10 г).The crude product (4.74 g) tert-butyl-(R)-2-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)hydrazine-1-carboxylate obtained in the previous step was stirred with ethyl acetate ( 40 ml). Under ice-cooling, 4N hydrochloric acid was added to this mixture. hydrochloric acid/ethyl acetate solution (40 ml) and the mixture was stirred at room temperature overnight. This mixture was concentrated under reduced pressure. A saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution and dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol=20:1 to 9:1) to give the title compound (4.10 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,45 (s, 3H), 4,34 (brs, 2H), 6,85 (brs, 1H), 9,30 (brs, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.45 (s, 3H), 4.34 (brs, 2H), 6.85 (brs, 1H), 9.30 (brs, 1H)

[0516][0516]

Стадия 3Stage 3

(S)-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил)глицин Метиловый эфир(S)-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)glycine Methyl ester

[0517][0517]

[0518][0518]

трет-Бутил-(S)-(1-оксопропан-2-ил)карбамат (5,2 г) и метиловый эфир гидрохлорида глицина (7,53 г) смешивали с хлороформом (100 мл). При охлаждении льдом добавляли диизопропилэтиламин (7,75 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (9,93 г). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и слои разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от гексан:этилацетат=1:1 до хлороформ:метанол=20:1) и получали искомое соединение (8,44 г).tert-Butyl-(S)-(1-oxopropan-2-yl)carbamate (5.2 g) and glycine hydrochloride methyl ester (7.53 g) were mixed with chloroform (100 ml). Under ice-cooling, diisopropylethylamine (7.75 ml) and sodium triacetoxyborohydride (9.93 g) were added. This mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the layers were separated. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1 to chloroform:methanol=20:1) to give the title compound (8.44 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (0,99 (d, J=6,60Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,95 (brs, 1H), 2,39-2,48 (m, 2H), 3,48 (brs, 1H), 3,61-3,62 (m, 4H), 6,56 (brs, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (0.99 (d, J=6.60Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.95 (brs, 1H), 2.39 -2.48(m, 2H), 3.48(brs, 1H), 3.61-3.62(m, 4H), 6.56(brs, 1H)

[0519][0519]

Стадия 4Stage 4

трет-бутил-(S)-3-метил-5-оксопиперазин-1-карбоксилатtert-butyl-(S)-3-methyl-5-oxopiperazine-1-carboxylate

[0520][0520]

[0521][0521]

Метиловый эфир (S)-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропил)глицина (8,4 г), полученный на предыдущей стадии, смешивали с метанолом (80 мл). К этой смеси при комнатной температуре добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/1,4-диоксан (23 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метанол (90 мл) и ацетат натрия (7,4 г) и смесь перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали при комнатной температуре и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. К полученному остатку добавляли хлороформ (100 мл), триэтиламин (5,0 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали при комнатной температуре и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от гексан:этилацетат=1:1 до этилацетат:метанол=20:1). К полученному твердому веществу добавляли этилацетат (8 мл) и гексан (35 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту смесь собирали фильтрованием и получали искомое соединение (3,13 г).(S)-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propyl)glycine methyl ester (8.4 g) obtained in the previous step was mixed with methanol (80 ml). To this mixture at room temperature was added 4N. hydrochloric acid/1,4-dioxane solution (23 ml) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Methanol (90 ml) and sodium acetate (7.4 g) were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at 70° C. for 4 hours. The reaction mixture was filtered at room temperature, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and azeotropically distilled with toluene. Chloroform (100 ml), triethylamine (5.0 ml) and di-t-butyl dicarbonate were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered at room temperature, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1 to ethyl acetate:methanol=20:1). Ethyl acetate (8 ml) and hexane (35 ml) were added to the resulting solid, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. This mixture was collected by filtration to give the title compound (3.13 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,04 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 3,00 (brs, 1H), 3,43 (brs, 1H), 3,61 (brs, 1H), 3,75-3,83 (m, 2H), 8,03 (brs, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.04 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 3.00 (brs, 1H), 3.43 (brs, 1H), 3.61 (brs, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 8.03 (brs, 1H)

[0522][0522]

Стадия 5Stage 5

трет-бутил-(S)-3-метил-5-тиооксопиперазин-1-карбоксилатtert-butyl-(S)-3-methyl-5-thiooxopiperazine-1-carboxylate

[0523][0523]

[0524][0524]

трет-Бутил-(S)-3-метил-5-оксопиперазин-1-карбоксилат (3,1 г), полученный на предыдущей стадии, и реагент Лавессона (4,14 г) смешивали с тетрагидрофураном (50 мл). Эту смесь перемешивали при 75°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=от 3:1 до 3:2) и получали искомое соединение (2,69 г).tert-Butyl-(S)-3-methyl-5-oxopiperazine-1-carboxylate (3.1 g) obtained in the previous step and Lawesson's reagent (4.14 g) were mixed with tetrahydrofuran (50 ml). This mixture was stirred at 75° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=3:1 to 3:2) to give the title compound (2.69 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,26 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,98 (brs, 1H), 3,65 (brs, 1H), 3,99 (brs, 1H), 4,34 (d, J=19,88Hz, 1H), 4,67 (d, J=20,11Hz, 1H), 8,25 (brs, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.26 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.98 (brs, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.99 (brs, 1H), 4.34 (d, J=19.88Hz, 1H), 4.67 (d, J=20.11Hz, 1H), 8.25 (brs , 1H)

[0525][0525]

Стадия 6Stage 6

Гидройодид трет-бутил-(S)-3-метил-5-(метилтио)-3,6-дигидропиразин-1(2H)-карбоксилатаtert-Butyl-(S)-3-methyl-5-(methylthio)-3,6-dihydropyrazine-1(2H)-carboxylate hydroiodide

[0526][0526]

[0527][0527]

трет-Бутил-(S)-3-метил-5-тиооксопиперазин-1-карбоксилат (2,68 г), полученный на предыдущей стадии, смешивали с ацетоном (50 мл). К этой смеси добавляли йодметан (3,63 мл) и смесь перемешивали при 45°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде неочищенного продукта.tert-Butyl-(S)-3-methyl-5-thiooxopiperazine-1-carboxylate (2.68 g) obtained in the previous step was mixed with acetone (50 ml). To this mixture was added iodomethane (3.63 ml) and the mixture was stirred at 45° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound as the crude product.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,23 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,62 (s, 3H), 3,26 (brs, 1H), 3,67 (dd, J=13,41, 4,16Hz, 1H), 3,87-3,89 (m, 1H), 4,52 (brs, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.23 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.26 (brs, 1H), 3.67 (dd, J=13.41, 4.16Hz, 1H), 3.87-3.89 (m, 1H), 4.52 (brs, 2H)

[0528][0528]

Стадия 7Stage 7

трет-бутил-(S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-карбоксилатtert-Butyl-(S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate

[0529][0529]

[0530][0530]

Неочищенный продукт гидройодид трет-бутил-(S)-3-метил-5-(метилтио)-3,6-дигидропиразин-1(2H)-карбоксилата, полученный на предыдущей стадии, и (R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропангидразид (2,01 г), полученный на стадии 2, смешивали с 2-пропанолом (80 мл) и водой (15 мл). К этой смеси добавляли уксусную кислоту (1,33 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от гексан:этилацетат=1:9 до этилацетата). К полученному твердому веществу добавляли диэтиловый эфир и гексан и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (1,30 г).The crude product of tert-butyl-(S)-3-methyl-5-(methylthio)-3,6-dihydropyrazine-1(2H)-carboxylate hydroiodide from the previous step and (R)-3,3,3- trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanehydrazide (2.01 g) obtained in step 2 was mixed with 2-propanol (80 ml) and water (15 ml). To this mixture was added acetic acid (1.33 ml) and the mixture was stirred at 100° C. overnight. Under ice-cooling, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated sodium chloride aqueous solution and dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:9 to ethyl acetate). Diethyl ether and hexane were added to the resulting solid, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solid was collected by filtration to give the title compound (1.30 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,32 (d, J=5,78Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,82 (s, 3H), 3,12-3,30 (m, 1H), 4,05 (d, J=38,15Hz, 1H), 4,44 (dd, J=43,70, 17,11Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,96 (d, J=16,88Hz, 1H), 7,42 (s, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.32 (d, J=5.78Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.82 (s, 3H), 3.12 -3.30 (m, 1H), 4.05 (d, J=38.15Hz, 1H), 4.44 (dd, J=43.70, 17.11Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.96(d, J=16.88Hz, 1H), 7.42(s, 1H)

[0531][0531]

Стадия 8Stage 8

(R)-1,1,1-трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид(R)-1,1,1-trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-3 -yl)propan-2-oldihydrochloride

[0532][0532]

[0533][0533]

трет-Бутил-(S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-карбоксилат (1,3 г), полученный на предыдущей стадии, смешивали с метанолом (2 мл) и этилацетатом (2 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли 4 н. раствор хлористоводородная кислота/этилацетат (5,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и дополнительно при температуре 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метанол, этилацетат и диэтиловый эфир. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (1,08 г).tert-Butyl-(S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate (1.3 g) obtained in the previous step was mixed with methanol (2 ml) and ethyl acetate (2 ml). Under ice-cooling, 4N hydrochloric acid was added to this mixture. hydrochloric acid/ethyl acetate solution (5.0 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 1 h and additionally at 60° C. for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the resulting residue were added methanol, ethyl acetate and diethyl ether. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (1.08 g).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,60 (d, J=6,70Hz, 3H), 1,84 (s, 3H), 3,42 (dd, J=14,10, 6,94Hz, 1H), 3,57 (d, J=12,48Hz, 1H), 4,45 (d, J=16,18Hz, 1H), 4,58 (d, J=15,95Hz, 1H), 4,97-4,98 (m, 1H), 7,64 (brs, 2H), 9,93 (brs, 1H), 10,81 (brs, 1H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.60 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.42 (dd, J=14.10, 6.94Hz, 1H), 3.57 (d, J=12.48Hz, 1H), 4.45 (d, J=16.18Hz, 1H), 4.58 (d, J=15.95Hz, 1H ), 4.97-4.98 (m, 1H), 7.64 (brs, 2H), 9.93 (brs, 1H), 10.81 (brs, 1H)

[0534][0534]

Стадия 9Stage 9

((S)-5-метил-3-((R)-1,1,1-трифтор-2-гидроксипропан-2-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)(1-метил-3-фенил-1H-пиразол-5-ил)метанон((S)-5-methyl-3-((R)-1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]pyrazin-7(8H)-yl)(1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)methanone

[0535][0535]

[0536][0536]

(R)-1,1,1-Трифтор-2-((S)-5-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-ил)пропан-2-олдигидрохлорид (39 мг), полученный на предыдущей стадии, и 1-метил-3-фенил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (29,1 мг) смешивали с диметилформамидом (0,6 мл). При охлаждении льдом к этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (83 мкл) и HATU (55 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от гексан:этилацетат=2:1 до хлороформ:метанол=20:1). К полученному твердому веществу добавляли этилацетат и гексан и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение (41,7 мг).(R)-1,1,1-Trifluoro-2-((S)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-3 -yl)propan-2-oldihydrochloride (39 mg) obtained in the previous step and 1-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (29.1 mg) were mixed with dimethylformamide (0.6 ml) . Under ice-cooling, diisopropylethylamine (83 μl) and HATU (55 mg) were added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over sodium sulfate. The sodium sulfate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=2:1 to chloroform:methanol=20:1). Ethyl acetate and hexane were added to the resulting solid, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solid was collected by filtration to give the title compound (41.7 mg).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (1,34-1,46 (m, 3H), 1,83 (s, 3H), 3,26-3,38 (m, 0,5H), 3,64-3,77 (m, 0,5H), 3,91 (s, 3H), 4,10-4,22 (m, 0,5H), 4,60-4,75 (m, 1H), 4,85-5,06 (m, 1,5H), 5,18-5,32 (m, 1H), 6,93-7,02 (m, 0,5H), 7,19-7,27 (m, 0,5H), 7,32 (tt, J=7,40, 1,46Hz, 1H), 7,42 (t, J=7,63Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H) ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) (1.34-1.46 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 3.26-3.38 (m, 0.5H) , 3.64-3.77(m, 0.5H), 3.91(s, 3H), 4.10-4.22(m, 0.5H), 4.60-4.75(m, 1H), 4.85-5.06 (m, 1.5H), 5.18-5.32 (m, 1H), 6.93-7.02 (m, 0.5H), 7.19- 7.27 (m, 0.5H), 7.32 (tt, J=7.40, 1.46Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.63Hz, 2H), 7.48 (s , 1H), 7.80-7.86 (m, 2H)

[0537][0537]

Соединения примеров 1-123 получали по методикам, сходным с указанными выше методиками получения 1-6 и примерами получения 1-13, или при необходимости по другим известным методикам. Структурные формулы и характеристики соединений примеров приведены в последующих таблицах.Compounds of examples 1-123 were obtained according to methods similar to the above methods of preparation 1-6 and examples of preparation 1-13, or, if necessary, according to other known methods. Structural formulas and characteristics of the compounds of examples are given in the following tables.

[0538][0538]

[Таблица 1-1][Table 1-1] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 11

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,25-1,47 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,26-3,40 (m, 1 H), 3,74 (brs, 1 H), 4,17 (s, 3H), 4,77-4,91 (m, 2H), 5,14-5,17 (m, 1H), 6,67-6,89 (m, 1H), 7,05 (s, 1 H), 7,23-7,25 (m, 1 H), 7,48 (brs, 1 H), 7,80 (brs, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.25-1.47 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.26-3.40 (m, 1 H), 3.74 (brs, 1H), 4.17(s, 3H), 4.77-4.91(m, 2H), 5.14-5.17(m, 1H), 6.67-6.89( m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.48(brs, 1H), 7.80(brs, 1H) 426426 424424 22

(400 MHz, CDCl₃) δ: 1,49-1,51 (m, 3H), 1,96 (s, 3H), 3,39-3,76 (m, 1 H), 3,63 (brs, 1 H), 4,76-4,84 (m, 1 H), 5,24-5,53 (m, 3H), 6,92-6,94 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 1 H), 7,48 -7,54 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 1 H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.49-1.51 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.39-3.76 (m, 1 H), 3.63 (brs , 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 5.24-5.53(m, 3H), 6.92-6.94(m, 1H), 7.22-7 .28 (m, 1H), 7.48 -7.54 (m, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H) 413413 411411 33

(400 MHz, CDCl3) δ: 1,41-1,50 (m, 3H), 1,96-1,97 (m, 3H), 3,12-3,65 (m, 7H), 3,99-5,08 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 4H)(400 MHz, CDCl3) δ: 1.41-1.50 (m, 3H), 1.96-1.97 (m, 3H), 3.12-3.65 (m, 7H), 3.99 -5.08(m, 4H), 6.91(s, 1H), 7.16-7.21(m, 4H) 394394 392392 44

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,25-1,47 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,26-3,37 (m, 1 H), 3,67 (brs, 1 H), 4,22 (s, 3H), 4,76-5,16 (m, 3H), 6,62-6,89 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,91 (brs, 1H), 8,43 (s, 1 H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.25-1.47 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.26-3.37 (m, 1 H), 3.67 (brs, 1H), 4.22(s, 3H), 4.76-5.16(m, 3H), 6.62-6.89(m, 1H), 7.03-7.10( m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.91(brs, 1H), 8.43(s, 1H) 433433 431431 55

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,37-1,42 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,26-3,63 (m, 1 H), 4,21-4,24 (m, 3H), 4,84 -5,39 (m, 4H), 6,77-6,87 (m, 1 H), 7,08-7,09 (m, 1 H), 7,60 (d, J=8,52Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,37Hz, 1H), 8,52-8,54 (m, 1 H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.37-1.42 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.26-3.63 (m, 1 H), 4.21 -4.24 (m, 3H), 4.84 -5.39 (m, 4H), 6.77-6.87 (m, 1H), 7.08-7.09 (m, 1H) , 7.60 (d, J=8.52Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.37Hz, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H) 433433 431431 66

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,26-1,41 (m, 3H), 1,75-1,76 (m, 3H), 3,33 -5,15 (m, 5H), 4,08-4,11 (m, 3H), 6,69-6,81 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.26-1.41 (m, 3H), 1.75-1.76 (m, 3H), 3.33-5.15 (m, 5H), 4.08-4.11(m, 3H), 6.69-6.81(m, 1H), 7.01-7.09(m, 1H), 7.33-7.36(m, 1H ) 444444 442442

[0539][0539]

[Таблица 1-2][Table 1-2] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 77

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,29-1,41 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,30-5,10 (m, 5H), 4,06-4,16 (m, 3H), 6,64 -6,84 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1 H), 7,55-7,56 (m, 1 H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.29-1.41 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.30-5.10 (m, 5H), 4.06- 4.16(m, 3H), 6.64-6.84(m, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.55-7.56(m, 1H) 444444 488 (M-1+46)488 (M-1+46) 88

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,38 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,55 (brs, 1 H), 4,42 (d, J=12,72Hz, 1 H), 4,97-5,07 (m, 3H), 6,82 (s, 1 H), 7,09 (s, 1H), 7,56-7,61 (m, 1 H), 7,82 (dd, J=9,94, 5,32Hz, 1 H), 8,26 (s, 1H), 9,11-9,12 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.38 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.55 (brs, 1 H), 4.42 (d , J=12.72Hz, 1H), 4.97-5.07(m, 3H), 6.82(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.82 (dd, J=9.94, 5.32Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.11-9.12 (m, 1H) 412412 410410 99

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,24-1,45 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,29-3,35 (m, 1 H), 3,70 (brs, 1 H), 4,13 (s, 3H), 4,72-5,16 (m, 3H), 6,64-6,88 (m, 1 H), 7,03-7,08 (m, 1 H), 7,75-7,78 (m, 2H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.24-1.45 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.29-3.35 (m, 1 H), 3.70 (brs, 1H), 4.13(s, 3H), 4.72-5.16(m, 3H), 6.64-6.88(m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H) 444444 442442 1010

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,35-1,39 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,25-3,57 (m, 1H), 4,11-4,14 (m, 3H), 4,90 -5,35 (m, 4H), 6,77-6,84 (m, 1 H), 7,06-7,07 (m, 1 H), 7,95-7,99 (m, 2H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.35-1.39 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.25-3.57 (m, 1H), 4.11- 4.14(m, 3H), 4.90-5.35(m, 4H), 6.77-6.84(m, 1H), 7.06-7.07(m, 1H), 7.95-7.99(m, 2H) 444444 442442 11eleven

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,26-1,40 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,15-5,04 (m, 5H), 6,65-6,84 (m, 1H), 7,05 (s, 1 H), 7,33-7,35 (m, 1 H), 7,50 (d, J=8,09Hz, 1 H), 7,57 (brs, 1 H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.26-1.40 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.15-5.04 (m, 5H), 6.65- 6.84 (m, 1H), 7.05 (s, 1 H), 7.33-7.35 (m, 1 H), 7.50 (d, J=8.09Hz, 1 H), 7 .57 (brs, 1 H) 434434 432432 1212

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,24-1,31 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,44-3,69 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,71-4,87 (m, 3H), 6,79 (brs, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,30 (d, J=8,80Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,80Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.24-1.31 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.44-3.69 (m, 2H), 4.20 ( s, 3H), 4.71-4.87(m, 3H), 6.79(brs, 1H), 7.05(s, 1H), 7.30(d, J=8.80Hz, 1H), 7.65(d, J=8.80Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 8.45(s, 1H) 408408 406406

[0540][0540]

[Таблица 1-3][Table 1-3] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 1313

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,39 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,69 (brs, 1 H), 4,55-5,01 (m, 4H), 6,83 (brs, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,34 (t, J=7,17Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 1 H), 7,51 (brs, 1H), 7,69 (d, J=8,32Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,63Hz, 1 H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.39 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.69 (brs, 1 H), 4.55-5 .01 (m, 4H), 6.83 (brs, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.34 (t, J=7.17Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.69 (d, J=8.32Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.63Hz, 1H) 394394 392392 1414

(400 MHz, CDCl₃) δ: 0,68-0,78 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H), 1,35-1,49 (m, 3H), 1,86-1,98 (m, 1 H), 1,96 (s, 3H), 2,93-3,39 (m, 0,7H), 3,54 -3,65 (m, 0,4H), 3,91 (s, 3H), 4,02 -4,17 (m, 0,6H), 4,54-4,76 (m, 0,3H), 4,72 (d, J=17,73Hz, 1 H), 4,94-5,14 (m, 2H), 5,95-6,16 (m, 1H), 6,77-6,99 (m, 1 H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.68-0.78 (m, 2H), 0.90-0.97 (m, 2H), 1.35-1.49 (m, 3H), 1, 86-1.98(m, 1H), 1.96(s, 3H), 2.93-3.39(m, 0.7H), 3.54-3.65(m, 0.4H) , 3.91 (s, 3H), 4.02-4.17 (m, 0.6H), 4.54-4.76 (m, 0.3H), 4.72 (d, J=17, 73Hz, 1H), 4.94-5.14(m, 2H), 5.95-6.16(m, 1H), 6.77-6.99(m, 1H) 398398 396396 1515

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,35-1,39 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,21-3,25 (m, 1H), 3,62-5,09 (m, 5H), 3,92 (s, 3H), 6,72-6,86 (m, 1 H), 7,07 -7,15 (m, 2H), 7,31 (t, J=7,40Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,40Hz, 2H), 7,81 (d, J=7,17Hz, 2H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.35-1.39 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.62- 5.09(m, 5H), 3.92(s, 3H), 6.72-6.86(m, 1H), 7.07-7.15(m, 2H), 7.31(t , J=7.40Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.40Hz, 2H), 7.81 (d, J=7.17Hz, 2H) 434434 432432 1616

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,31-1,47 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,19-3,69 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,03-4,56 (m, 1H), 4,68-5,16 (m, 3H), 6,74, 6,87 (s, 1H), 7,01-7,31 (m, 4H), 7,82-7,91 (m, 2H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.31-1.47 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.19-3.69 (m, 1H), 3.92 ( s, 3H), 4.03-4.56 (m, 1H), 4.68-5.16 (m, 3H), 6.74, 6.87 (s, 1H), 7.01-7, 31 (m, 4H), 7.82-7.91 (m, 2H) 452452 450450 1717

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,29-1,41 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,16-3,93 (m, 2H), 4,55-5,13 (m, 3H), 6,71 -6,89 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,41 -7,52 (m, 2H), 7,59-7,72 (m, 2H), 8,05-8,18 (m, 1 H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.29-1.41 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.16-3.93 (m, 2H), 4.55- 5.13 (m, 3H), 6.71-6.89 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.59-7, 72(m, 2H), 8.05-8.18(m, 1H) 506506 504504 1818

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,68-0,74 (m, 2H), 0,95-1,02 (m, 2H), 1,20 -1,43 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,92 -1,99 (m, 1H), 3,10-3,31 (m, 0,5H), 3,43-3,58 (m, 0,6H), 3,65-3,78 (m, 0,6H), 4,39-5,06 (m, 3,3H), 6,58-6,86 (m, 1H), 7,03 (s, 1 H), 7,14 (d, J=8,09Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,40Hz, 2H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.68-0.74 (m, 2H), 0.95-1.02 (m, 2H), 1.20-1.43 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 3.10-3.31 (m, 0.5H), 3.43-3.58 (m, 0.6H ), 3.65-3.78 (m, 0.6H), 4.39-5.06 (m, 3.3H), 6.58-6.86 (m, 1H), 7.03 (s , 1H), 7.14 (d, J=8.09Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.40Hz, 2H) 394394 392392

[0541][0541]

[Таблица 1-4][Table 1-4] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Mass m+1 Масса M-1Mass M-1 1919

(400 MHz, CDCl₃) δ: 1,00-1,01 (m, 4H), 1,37, 1,50 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,97-1,98 (m, 1H), 3,42-3,77 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,03-5,20 (m, 4H), 6,81, 6,92 (s, 1H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.00-1.01 (m, 4H), 1.37, 1.50 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.97-1.98 (m, 1H), 3.42-3.77 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.03-5.20 (m, 4H), 6, 81, 6.92 (s, 1H) 423423 421421 2020

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,27-1,42 (m, 3H), 1,57-1,68 (m, 2H), 1,73 -1,83 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 2,75 -2,85 (m, 1H), 3,13-3,24 (m, 0,4H), 3,40 (t, J=10,87Hz, 2H), 3,51-3,61 (m, 0,6H), 3,79 (s, 3H), 3,84-3,92 (m, 2H), 3,93-4,01 (m, 0,6H), 4,39-4,52 (m, 0,4H), 4,60-4,94 (m, 2H), 4,96-5,10 (m, 1H), 6,36-6,58 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 1H), 7,07 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.27-1.42 (m, 3H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.76 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 0.4H), 3.40 (t, J=10.87Hz, 2H ), 3.51-3.61(m, 0.6H), 3.79(s, 3H), 3.84-3.92(m, 2H), 3.93-4.01(m, 0 .6H), 4.39-4.52(m, 0.4H), 4.60-4.94(m, 2H), 4.96-5.10(m, 1H), 6.36-6 .58 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 1H), 7.07 (s, 1H) 442442 440440 2121

(400 MHz, CDCl3) δ: 0,99-1,02 (m, 2H), 1,09-1,13 (m, 2H), 1,43-1,45 (m, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,05-2,10 (m, 1H), 3,28-3,63 (m, 1H), 3,66 -5,33 (m, 5H), 6,28 (s, 1H), 6,83, 6,90 (s, 1H)(400 MHz, CDCl3) δ: 0.99-1.02 (m, 2H), 1.09-1.13 (m, 2H), 1.43-1.45 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 1H), 3.28-3.63 (m, 1H), 3.66-5.33 (m, 5H), 6.28 (s , 1H), 6.83, 6.90 (s, 1H) 385385 383383 2222

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,73-0,94 (m, 4H), 1,23-1,43 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,78-1,87 (m, 1H), 3,22 -3,33 (m, 0,6H), 3,49-3,80 (m, 4,1H), 4,44-4,78 (m, 1,8H), 4,88 -5,10 (m, 1,5H), 6,74 (s, 0,4H), 6,84 (s, 0,6H), 7,06-7,10 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.73-0.94 (m, 4H), 1.23-1.43 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.78- 1.87(m, 1H), 3.22-3.33(m, 0.6H), 3.49-3.80(m, 4.1H), 4.44-4.78(m, 1 .8H), 4.88-5.10(m, 1.5H), 6.74(s, 0.4H), 6.84(s, 0.6H), 7.06-7.10(m , 1H) 432432 430430 2323

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,96-1,09 (m, 4H), 1,31 (d, J=6,85Hz, 1,8H), 1,39 (d, J=6,36Hz, 1,2H), 1,77 (s, 3H), 2,32-2,38 (m, 1 H), 3,20-3,25 (m, 0,4H), 3,38-3,44 (m, 0,6H), 3,98-4,03 (m, 0,6H), 4,51-4,55 (m, 0,4H), 4,62-4,68 (m, 1H), 4,82-4,99 (m, 1,6H), 5,03-5,09 (m, 0,4H), 6,68 (s, 0,4H), 6,84 (s, 0,6H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.96-1.09 (m, 4H), 1.31 (d, J=6.85Hz, 1.8H), 1.39 (d, J=6 ,36Hz, 1.2H), 1.77(s, 3H), 2.32-2.38(m, 1H), 3.20-3.25(m, 0.4H), 3.38- 3.44(m, 0.6H), 3.98-4.03(m, 0.6H), 4.51-4.55(m, 0.4H), 4.62-4.68(m , 1H), 4.82-4.99 (m, 1.6H), 5.03-5.09 (m, 0.4H), 6.68 (s, 0.4H), 6.84 (s , 0.6H), 7.06-7.09(m, 1H), 7.47-7.53(m, 1H), 7.73-7.80(m, 1H) 413413 411411 2424

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,87-1,01 (m, 4H), 1,32 (d, J=6,58Hz, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 1H), 3,27-3,39 (m, 3H), 4,56-5,07 (m, 3H), 6,41 (d, J=9,27Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,49-7,58 (m, 1H), 7,80 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.87-1.01 (m, 4H), 1.32 (d, J=6.58Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 2, 45-2.60 (m, 1H), 3.27-3.39 (m, 3H), 4.56-5.07 (m, 3H), 6.41 (d, J=9.27Hz, 1H ), 6.79 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.80 (s, 1H) 411411 455 (M-1+46)455 (M-1+46)

[0542][0542]

[Таблица 1-5][Table 1-5] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 2525

(400 MHz, CDCl₃) δ: 1,46-1,48 (m, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,35-3,66 (m, 1H), 3,78 (brs, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,67-5,42 (m, 4H), 6,78-6,92 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,72-7,74 (m, 2H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.46-1.48 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.35-3.66 (m, 1H), 3.78 (brs, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.67-5.42 (m, 4H), 6.78-6.92 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H) , 7.72-7.74 (m, 2H) 451451 495 (M-1+46)495 (M-1+46) 2626

(400 MHz, CDCl3) δ: 1,47-1,49 (m, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,35-3,69 (m, 1H), 3,82 (brs, 1H), 4,68-5,42 (m, 4H), 6,87-6,91 (m, 2H), 7,18-7,20 (m, 2H), 7,77-7,82 (m, 2H)(400 MHz, CDCl3) δ: 1.47-1.49 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.35-3.69 (m, 1H), 3.82 (brs, 1H ), 4.68-5.42(m, 4H), 6.87-6.91(m, 2H), 7.18-7.20(m, 2H), 7.77-7.82(m , 2H) 439439 437437 2727

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,59-1,02 (m, 4H), 1,26-1,32 (m, 2H), 1,36-1,46 (m, 1H), 1,70-1,99 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 3,15-3,26 (m, 0,4H), 3,39-3,49 (m, 1,2H), 4,31-5,10 (m, 3,4H), 6,67-6,87 (m, 2H), 6,98-7,11 (m, 2H), 7,19-7,32 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.59-1.02 (m, 4H), 1.26-1.32 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 1H), 1.70-1.99(m, 1H), 1.76(s, 3H), 3.15-3.26(m, 0.4H), 3.39-3.49(m, 1.2H ), 4.31-5.10 (m, 3.4H), 6.67-6.87 (m, 2H), 6.98-7.11 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 1H) 412412 410410 2828

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,83-0,94 (m, 2H), 1,12-1,17 (m, 2H), 1,26 (d, J=6,11Hz, 2H), 1,42 (d, J=7,09Hz, 1H), 1,76 (s, 3H), 2,17-2,26 (m, 1H), 3,15-3,22 (m, 0,4H), 3,46-3,56 (m, 1,3H), 4,48-4,65 (m, 1,7H), 4,86-4,95 (m, 1,3H), 5,03-5,10 (m, 0,3H), 6,66 (s, 0,4H), 6,85 (s, 0,6H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,86 (d, J=7,58Hz, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.83-0.94 (m, 2H), 1.12-1.17 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.11Hz, 2H ), 1.42 (d, J=7.09Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 0 .4H), 3.46-3.56(m, 1.3H), 4.48-4.65(m, 1.7H), 4.86-4.95(m, 1.3H), 5 .03-5.10(m, 0.3H), 6.66(s, 0.4H), 6.85(s, 0.6H), 7.04-7.16(m, 2H), 7 .36-7.43 (m, 1H), 7.86 (d, J=7.58Hz, 1H) 419419 417417 2929

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,57-1,13 (m, 8H), 1,26-1,43 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,81-1,91 (m, 1H), 3,14-3,90 (m, 3H), 4,49-5,13 (m, 3H), 6,14-6,33 (m, 1H), 6,70-6,87 (m, 1H), 7,08 (s, 1H) (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,92-1,02 (m, 4H), 1,21-1,44 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,11-2,18 (m, 1 H), 3,12 -(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.57-1.13 (m, 8H), 1.26-1.43 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.81- 1.91 (m, 1H), 3.14-3.90 (m, 3H), 4.49-5.13 (m, 3H), 6.14-6.33 (m, 1H), 6, 70-6.87 (m, 1H), 7.08 (s, 1H) (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.92-1.02 (m, 4H), 1.21-1.44 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.11-2.18 (m, 1H), 3.12 - 424424 422422 30thirty

3,25 (m, 0,4H), 3,52-3,76 (m, 1,2H), 4,43-5,09 (m, 3,4H), 6,63 -6,86 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,38 (d, J=8,09Hz, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,48 (brs, 1H)3.25(m, 0.4H), 3.52-3.76(m, 1.2H), 4.43-5.09(m, 3.4H), 6.63-6.86(m , 1H), 7.05 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.48 (brs, 1H) 395395 393393

[0543][0543]

[Таблица 1-6][Table 1-6] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 3131

(400 MHz, CDCl3) δ: 1,43 (brs, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,49-3,67 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,10-5,06 (m, 4H), 6,95 (s, 2H), 7,68 (d, J=8,55Hz, 2H), 7,88 (d, J=7,63Hz, 2H)(400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (brs, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.49-3.67 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4, 10-5.06 (m, 4H), 6.95 (s, 2H), 7.68 (d, J=8.55Hz, 2H), 7.88 (d, J=7.63Hz, 2H) 459459 457457 3232

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,84-1,17 (m, 4H), 1,27-1,46 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,20-3,61 (m, 1H), 3,75 -5,12 (m, 5H), 6,48-6,89 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,44-7,51 (m, 1 H),(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.84-1.17 (m, 4H), 1.27-1.46 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.20- 3.61 (m, 1H), 3.75-5.12 (m, 5H), 6.48-6.89 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.44-7, 51 (m, 1H), 384384 382382 3333

(400 MHz, CDCl3) δ: 1,43-1,51 (m, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,24-4,37 (m, 5H), 4,66-5,67 (m, 4H), 6,83-6,95 (m, 2H), 7,56 (d, J=8,09Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,09Hz, 2H)(400 MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.51 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.24-4.37 (m, 5H), 4.66-5.67 (m, 4H), 6.83-6.95 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.09Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.09Hz, 2H) 459459 457457 3434

(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,34-1,41 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,56-4,11 (m, 1H), 4,55 -5,12 (m, 3H), 6,75-6,87 (m, 1 H), 7,05-7,23 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,64-7,65 (m, 2H), 13,72 (brs, 1H)(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34-1.41 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.56-4 .11 (m, 1H), 4.55-5.12 (m, 3H), 6.75-6.87 (m, 1H), 7.05-7.23 (m, 2H), 7, 27-7.35(m, 2H), 7.64-7.65(m, 2H), 13.72(brs, 1H) 438438 436436 3535

(400 MHz, CDCl3) δ: 1,17-1,38 (m, 7H), 1,95 (s, 3H), 3,27-4,03 (m, 4H), 4,85-5,01 (m, 3H), 6,70-6,90 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,32Hz, 2H), 7,86 (d, J=7,63Hz, 2H)(400 MHz, CDCl3) δ: 1.17-1.38 (m, 7H), 1.95 (s, 3H), 3.27-4.03 (m, 4H), 4.85-5.01 (m, 3H), 6.70-6.90 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.32Hz, 2H), 7.86 (d, J=7.63Hz, 2H) 485485 464464 3636

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,64-0,98 (m, 4H), 1,24-1,38 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,87-2,00 (m, 1 H), 3,18 -5,35 (m, 7H), 6,51-6,88 (m, 2H), 7,09 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.64-0.98 (m, 4H), 1.24-1.38 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.87- 2.00(m, 1H), 3.18-5.35(m, 7H), 6.51-6.88(m, 2H), 7.09(s, 1H) 466466 464464

[0544][0544]

[Таблица 1-7][Table 1-7] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 3737

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,70-0,76 (m, 2H), 0,98-1,05 (m, 2H), 1,34 (d, J=6,60Hz, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,99-2,07 (m, 1H), 3,13-3,52 (m, 1H), 4,49-5,41 (m, 6H), 6,33-6,37 (m, 1H), 6,70-6,82 (m, 1H), 7,07 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.70-0.76 (m, 2H), 0.98-1.05 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.60Hz, 3H ), 1.77 (s, 3H), 1.99-2.07 (m, 1H), 3.13-3.52 (m, 1H), 4.49-5.41 (m, 6H), 6.33-6.37(m, 1H), 6.70-6.82(m, 1H), 7.07(s, 1H) 466466 464464 3838

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,34 (d, J=6,01 Hz, 2H), 1,44 (d, J=6,01 Hz, 1H), 1,76 (s, 3H), 3,24-3,32 (m, 0,3H), 3,50-3,55 (m, 0,6H), 4,08 -4,13 (m, 0,6H), 4,56-4,61 (m, 0,4H), 4,69 (d, J=17,80Hz, 0,6H), 4,78 (d, J=16,41Hz, 0,4H), 4,91-5,03 (m, 1,7H), 5,07-5,13 (m, 0,4H), 6,67 (s, 0,4H), 6,85 (s, 0,6H), 7,01-7,10 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 1H), 8,00-8,19 (m, 4H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.34 (d, J=6.01 Hz, 2H), 1.44 (d, J=6.01 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H ), 3.24-3.32(m, 0.3H), 3.50-3.55(m, 0.6H), 4.08-4.13(m, 0.6H), 4.56 -4.61 (m, 0.4H), 4.69 (d, J=17.80Hz, 0.6H), 4.78 (d, J=16.41Hz, 0.4H), 4.91- 5.03(m, 1.7H), 5.07-5.13(m, 0.4H), 6.67(s, 0.4H), 6.85(s, 0.6H), 7, 01-7.10 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 1H), 8.00-8.19 (m, 4H) 449449 447447 3939

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,02 (d, J=6,01Hz, 1,5H), 1,10 (d, J=6,01Hz, 1,5H), 1,72 (s, 3H), 3,02-3,13 (m, 1H), 3,41-3,45 (m, 0,5H), 4,27-4,43 (m, 1,5H), 4,52 (d, J=17,34Hz, 0,5H), 4,70-4,76 (m, 0,5H), 4,81-4,87 (m, 0,5H), 4,92-4,99 (m, 0,5H), 6,61 (s, 0,5H), 6,79 (s, 0,5H), 7,00 (d, J=8,55Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,56 -7,62 (m, 1H), 7,92-7,96 (m, 1H), 8,60-8,66 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.02 (d, J=6.01Hz, 1.5H), 1.10 (d, J=6.01Hz, 1.5H), 1.72 (s , 3H), 3.02-3.13(m, 1H), 3.41-3.45(m, 0.5H), 4.27-4.43(m, 1.5H), 4.52 (d, J=17.34Hz, 0.5H), 4.70-4.76 (m, 0.5H), 4.81-4.87 (m, 0.5H), 4.92-4, 99 (m, 0.5H), 6.61 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.5H), 7.00 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.20- 7.30 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8, 60-8.66(m, 1H) 449449 447447 4040

(400 MHz, CDCl₃) δ: 1,33-1,57 (m, 3H), 1,94 (s, 3H), 3,38-3,96 (m, 6H), 4,61-5,29 (m, 3H), 6,80, 6,94 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,55Hz, 2H), 8,03 (d, J=8,32Hz, 2H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.33-1.57 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.38-3.96 (m, 6H), 4.61-5, 29 (m, 3H), 6.80, 6.94 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.55Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.32Hz, 2H) 493493 491491 4141

(400 MHz, CDCl3) δ: 1,45, 1,52 (d, J=6,47Hz, 3H), 1,94 (s, 3H), 3,31, 3,67 (d, J=10,40Hz, 1H), 3,82, 3,88 (s, 3H), 4,32-5,15 (m, 5H), 6,79, 6,92 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,44Hz, 2H), 7,83 (d, J=8,44Hz, 2H)(400 MHz, CDCl3) δ: 1.45, 1.52 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.31, 3.67 (d, J=10, 40Hz, 1H), 3.82, 3.88 (s, 3H), 4.32-5.15 (m, 5H), 6.79, 6.92 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.44Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.44Hz, 2H) 493493 537 (M-1+46)537 (M-1+46)

[0545][0545]

[Таблица 1-8][Table 1-8] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 4242

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,33 (d, J=6,01 Hz, 1,8H), 1,42 (d, J=6,47Hz, 1,2H), 1,76 (s, 3H), 3,20-3,29 (m, 0,4H), 3,49-3,55 (m, 0,6H), 4,09-4,15 (m, 0,6H), 4,56-4,78 (m, 1,4H), 4,92-5,03 (m, 1,6H), 5,05 -5,11 (m, 0,4H), 6,67 (s, 0,4H), 6,85 (s, 0,6H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,75 (t, J=7,74Hz, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 8,21-8,26 (m, 1H), 8,92-8,95 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.33 (d, J=6.01 Hz, 1.8H), 1.42 (d, J=6.47Hz, 1.2H), 1.76 ( s, 3H), 3.20-3.29(m, 0.4H), 3.49-3.55(m, 0.6H), 4.09-4.15(m, 0.6H), 4.56-4.78(m, 1.4H), 4.92-5.03(m, 1.6H), 5.05-5.11(m, 0.4H), 6.67(s , 0.4H), 6.85 (s, 0.6H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.75 (t, J =7.74Hz, 1H), 7.82-7.89(m, 2H), 8.21-8.26(m, 1H), 8.92-8.95(m, 1H) 449449 447447 4343

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,35 (d, J=6,36Hz, 1,8H), 1,46 (d, J=6,60Hz, 1,2H), 1,78 (s, 3H), 3,26-3,32 (m, 0,4H), 3,52-3,58 (m, 0,6H), 4,08 -4,13 (m, 0,6H), 4,58-4,83 (m, 1,4H), 4,93-5,05 (m, 1,6H), 5,08-5,15 (m, 0,4H), 6,68 (s, 0,4H), 6,87 (s, 0,6H), 7,05 (s, 0,6H), 7,10 (s, 0,4H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,97-8,01 (m, 2H), 8,10-8,15 (m, 1H), 8,20-8,34 (m, 3H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.35 (d, J=6.36Hz, 1.8H), 1.46 (d, J=6.60Hz, 1.2H), 1.78 (s , 3H), 3.26-3.32(m, 0.4H), 3.52-3.58(m, 0.6H), 4.08-4.13(m, 0.6H), 4 .58-4.83(m, 1.4H), 4.93-5.05(m, 1.6H), 5.08-5.15(m, 0.4H), 6.68(s, 0.4H), 6.87(s, 0.6H), 7.05(s, 0.6H), 7.10(s, 0.4H), 7.68-7.74(m, 1H) , 7.97-8.01 (m, 2H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.20-8.34 (m, 3H) 456456 454454 4444

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,33-1,47 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,25-3,69 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,05-4,55 (m, 1H), 4,70-5,16 (m, 3H), 6,72-6,90 (m, 1H), 7,08-7,42 (m, 2H), 7,94-8,00 (m, 2H), 8,07-8,13 (m, 2H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.33-1.47 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.25-3.69 ( m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.05-4.55 (m, 1H), 4.70-5.16 (m, 3H), 6.72-6.90 (m, 1H), 7.08-7.42(m, 2H), 7.94-8.00(m, 2H), 8.07-8.13(m, 2H) 512512 510510 4545

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,35 (d, J=5,87Hz, 1,8H), 1,44 (d, J=6,60Hz, 1,2H), 1,78 (s, 3H), 3,24-3,30 (m, 0,4H), 3,51-3,56 (m, 0,6H), 4,07 -4,12 (m, 0,6H), 4,57-4,79 (m, 1,4H), 4,93-5,04 (m, 1,6H), 5,07-5,13 (m, 0,4H), 6,68 (s, 0,4H), 6,87 (s, 0,6H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,81 (t, J=8,19Hz, 1H), 7,99-8,06 (m, 4H), 8,34-8,38 (m, 1H), 9,02-9,06 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.35 (d, J=5.87Hz, 1.8H), 1.44 (d, J=6.60Hz, 1.2H), 1.78 (s , 3H), 3.24-3.30 (m, 0.4H), 3.51-3.56 (m, 0.6H), 4.07-4.12 (m, 0.6H), 4 .57-4.79(m, 1.4H), 4.93-5.04(m, 1.6H), 5.07-5.13(m, 0.4H), 6.68(s, 0.4H), 6.87 (s, 0.6H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.81 (t, J=8.19Hz, 1H), 7.99-8, 06 (m, 4H), 8.34-8.38 (m, 1H), 9.02-9.06 (m, 1H) 456456 454454 4646

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,41 (d, J=6,36 Hz, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,40-2,43 (m, 3H), 3,61-4,70 (m, 3H), 4,91-5,33 (m, 2H), 6,85 (br s, 1H), 7,11 (s, 1H), 8,01-8,27 (m, 4H),(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.41 (d, J=6.36 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.40-2.43 (m, 3H), 3 .61-4.70 (m, 3H), 4.91-5.33 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.01-8, 27 (m, 4H), 460460 458458

[0546][0546]

[Таблица 1-9][Table 1-9] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 4747

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,30-1,48 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,21-3,68 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,99-4,56 (m, 1H), 4,66-5,16 (m, 3H), 6,71-7,11 (m, 3H), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,31-7,41 (m, 1H), 7,93-8,01 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.30-1.48 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.21-3.68 (m, 1H), 3.94 ( s, 3H), 3.99-4.56 (m, 1H), 4.66-5.16 (m, 3H), 6.71-7.11 (m, 3H), 7.15-7, 22 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.93-8.01 (m, 1H) 470470 468468 4848

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,28-1,46 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,19-5,11 (m, 5H), 6,65-6,87 (m, 1 H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 1H), 8,01-8,02 (m, 1H), 8,18-8,21 (m, 2H), 8,75-8,76 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-D ₆ ) Δ: 1.28-1.46 (M, 3H), 1.75 (S, 3H), 3.19-5,11 (M, 5H), 6.65- 6.87 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 8 .01-8.02 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.75-8.76 (m, 1H) 449449 447447 4949

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,26-1,47 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,19-3,29 (m, 0,4H), 3,52-3,62 (m, 0,6H), 3,71-3,79 (m, 0,6H), 4,52-4,72 (m, 1,7H), 4,91-5,10 (m, 1,7H), 6,65 (brs, 0,4H), 6,85 (brs, 0,6H), 7,00-7,08 (m, 1H), 7,38 (dd, J=7,28, 4,97Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,59 (t, J=7,51Hz, 1H), 7,89 (td, J=7,74, 1,77Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,63Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,32Hz, 1H), 8,67 (d, J=4,86Hz, 1H)(400 MHz, DMSO-D ₆ ) Δ: 1.26-1.47 (M, 3H), 1.75 (S, 3H), 3.19-3,29 (M, 0.4H), 3, 3, 3, 52-3.62 (m, 0.6h), 3.71-3.79 (m, 0.6H), 4.52-4.72 (M, 1.7H), 4.91-5.10 (m, 1.7H), 6.65 (brs, 0.4H), 6.85 (brs, 0.6H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.38 (dd, J =7.28, 4.97Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.59 (t, J=7.51Hz, 1H), 7.89 (td, J=7, 74, 1.77Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.63Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.32Hz, 1H), 8, 67 (d, J=4.86Hz, 1H) 431431 429429 5050

(400 MHz, CDCl₃) δ: 1,30-1,51 (m, 3H), 1,94 (s, 3H), 3,25-3,78 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,48-5,29 (m, 5H), 6,73-7,00 (m, 2H), 7,36-7,54 (m, 2H), 8,18 (t, J=7,74Hz, 1H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.30-1.51 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.25-3.78 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.48-5.29 (m, 5H), 6.73-7.00 (m, 2H), 7.36-7.54 (m, 2H), 8.18 (t, J= 7.74Hz, 1H) 477477 475475 5151

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,24-1,45 (m, 3H), 1,63-1,74 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 1 H), 2,24-2,44 (m, 4H), 3,15-3,78 (m, 2H), 4,55-5,08 (m, 3H), 5,59 (s, 1H), 6,64-6,87 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,44 (d, J=7,63 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,09 Hz, 2H),(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.24-1.45 (m, 3H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.90- 2.00 (m, 1H), 2.24-2.44 (m, 4H), 3.15-3.78 (m, 2H), 4.55-5.08 (m, 3H), 5 .59 (s, 1H), 6.64-6.87 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.63 Hz, 2H), 7.57 ( d, J=8.09Hz, 2H), 424424 468 (M-1+46)468 (M-1+46)

[0547][0547]

[Таблица 1-10][Table 1-10] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 5252

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,23-1,47 (m, 3H), 1,71-1,93 (m, 11H), 3,49-3,80 (m, 1H), 4,46-5,08 (m, 4H), 6,63-6,89 (m, 1H), 7,05 (br s, 1H), 7,41 (d, J=7,58 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,07 Hz, 2H),(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.23-1.47 (m, 3H), 1.71-1.93 (m, 11H), 3.49-3.80 (m, 1H), 4.46-5.08 (m, 4H), 6.63-6.89 (m, 1H), 7.05 (br s, 1H), 7.41 (d, J=7.58 Hz, 2H ), 7.55 (d, J=8.07 Hz, 2H), 438438 436436 5353

(400 MHz, CDCl₃) δ: 0,98-1,24 (m, 4H), 1,46-1,47 (m, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,26-3,66 (m, 2H), 3,98-5,61 (m, 5H), 6,81-6,90 (m, 1H), 7,67 -7,80 (m, 4H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.98-1.24 (m, 4H), 1.46-1.47 (m, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.26-3, 66 (m, 2H), 3.98-5.61 (m, 5H), 6.81-6.90 (m, 1H), 7.67-7.80 (m, 4H) 485485 529 (M-1+46)529 (M-1+46) 5454

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,30-1,45 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,19-5,11 (m, 5H), 6,65-6,87 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,91-8,04 (m, 3H), 8,83-8,86 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-D ₆ ) Δ: 1.30-1.45 (M, 3H), 1.75 (S, 3H), 3.19-5,11 (M, 5H), 6.65- 6.87 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7. 91-8.04(m, 3H), 8.83-8.86(m, 1H) 474474 472472 5555

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,33 (d, J=6,47Hz, 1,8H), 1,43 (d, J=6,47Hz, 1,2H), 1,76 (s, 3H), 3,22-3,28 (m, 0,4H), 3,48-3,53 (m, 0,6H), 3,98-4,04 (m, 0,6H), 4,56-4,61 (m, 0,4H), 4,66-4,73 (m, 1H), 4,84 -5,01 (m, 1,6H), 5,05-5,11 (m, 0,4H), 6,66 (s, 0,4H), 6,85 (s, 0,6H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,90-7,96 (m, 3H), 8,65-8,69 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.33 (d, J=6.47Hz, 1.8H), 1.43 (d, J=6.47Hz, 1.2H), 1.76 (s , 3H), 3.22-3.28 (m, 0.4H), 3.48-3.53 (m, 0.6H), 3.98-4.04 (m, 0.6H), 4 .56-4.61(m, 0.4H), 4.66-4.73(m, 1H), 4.84-5.01(m, 1.6H), 5.05-5.11( m, 0.4H), 6.66(s, 0.4H), 6.85(s, 0.6H), 7.02-7.08(m, 1H), 7.33-7.39( m, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 3H), 8.65-8.69 (m, 1H) 449449 447447 5656

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,31 (d, J=4,86Hz, 1,8H), 1,45 (d, J=6,01 Hz, 1,2H), 1,76 (s, 3H), 3,19-3,28 (m, 0,4H), 3,63-3,71 (m, 0,6H), 3,85-3,92 (m, 0,6H), 4,48-4,55 (m, 0,4H), 4,68-5,00 (m, 2,6H), 5,07-5,15 (m, 0,4H), 6,66 (s, 0,4H), 6,87 (s, 0,6H), 7,07 (s, 1H), 7,53-7,60 (m, 3H), 8,41-8,46 (m, 2H), 9,02 -9,08 (m, 2H)(400 mhz, DMSO-D ₆ ) Δ: 1.31 (D, J = 4,86HZ, 1.8H), 1.45 (D, J = 6.01 HZ, 1.2H), 1.76 ( s, 3H), 3.19-3.28 (m, 0.4H), 3.63-3.71 (m, 0.6H), 3.85-3.92 (m, 0.6H), 4,48-4.55 (m, 0.4h), 4.68-5.00 (M, 2.6H), 5.07-5.15 (M, 0.4H), 6.66 (S , 0.4H), 6.87(s, 0.6H), 7.07(s, 1H), 7.53-7.60(m, 3H), 8.41-8.46(m, 2H ), 9.02 -9.08 (m, 2H) 432432 430430

[0548][0548]

[Таблица 1-11][Table 1-11] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 5757

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,33 (d, J=7,09Hz, 3H), 1,77 (s, 3H), 4,11 -4,28 (m, 1H), 4,57-4,76 (m, 1 H), 4,86-4,94 (m, 1H), 4,98-5,05 (m, 1H), 6,55 (d, J=9,29Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,66 (dd, J=9,66, 2,81Hz, 1H), 7,97 (s, 1H)(400 mhz, DMSO -D ₆ ) PA: 1.33 (D, J = 7.09HZ, 3H), 1.77 (S, 3H), 4,11 -4.28 (M, 1H), 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4 57-4.76 (m, 1 h), 4,86-4.94 (m, 1H), 4,98-5.05 (m, 1H), 6.55 (D, J = 9.29HZ, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.66 (dd, J=9.66, 2.81Hz, 1H), 7.97 (s, 1H) 465465 463463 5858

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,26-1,46 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,19-3,31 (m, 0,4H), 3,54-3,64 (m, 0,6H), 3,73-3,85 (m, 0,6H), 4,51-4,77 (m, 1,8H), 4,89-5,11 (m, 1,6H), 6,67 (s, 0,4H), 6,85 (s, 0,6H), 7,06 (s, 1H), 7,52 (dd, J=10,88, 8,44Hz, 1H), 7,66-7,75 (m, 1H), 8,06 (d, J=8,07Hz, 1H), 8,10 (dd, J=7,46, 2,08Hz, 1H), 8,46 (dd, J=8,31, 2,20Hz, 1H), 9,17-9,18 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-D ₆ ) Δ: 1.26-1.46 (M, 3H), 1.77 (S, 3H), 3.19-3.31 (M, 0.4H), 3, 3, 3, 54-3.64 (m, 0.6h), 3.73-3.85 (M, 0.6H), 4.51-4.77 (M, 1.8H), 4.89-5.11 (M, 1.6H), 6.67 (S, 0.4H), 6.85 (S, 0.6H), 7.06 (S, 1H), 7.52 (DD, J = 10.88 , 8.44hz, 1H), 7.66-7.75 (M, 1H), 8.06 (D, J = 8.07HZ, 1H), 8,10 (DD, J = 7.46, 2, 2, 08HZ, 1H), 8.46 (DD, J = 8.31, 2.20HZ, 1H), 9.17-9.18 (M, 1H) 474474 472472 5959

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,34 (d, J=6,36Hz, 2H), 1,46 (d, J=6,36Hz, 1H), 1,77 (s, 3H), 2,37 (d, J=5,38Hz, 3H), 3,23-3,30 (m, 0,4H), 3,53-3,56 (m, 1,2H), 4,50-4,79 (m, 1,8H), 4,92-5,03 (m, 1,2H), 5,08-5,14 (m, 0,4H), 6,70 (s, 0,4H), 6,88 (s, 0,6H), 7,05-7,13 (m, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,87 (d, J=6,11Hz, 1H), 7,96-8,03 (m, 2H), 8,58 (s, 0,6H), 8,65 (s, 0,4H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.34 (d, J=6.36Hz, 2H), 1.46 (d, J=6.36Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 2.37 (d, J=5.38Hz, 3H), 3.23-3.30 (m, 0.4H), 3.53-3.56 (m, 1.2H), 4.50-4 .79 (m, 1.8H), 4.92-5.03 (m, 1.2H), 5.08-5.14 (m, 0.4H), 6.70 (s, 0.4H) , 6.88 (s, 0.6H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.87 (d, J=6.11Hz, 1H), 7.96-8.03(m, 2H), 8.58(s, 0.6H), 8.65(s, 0.4H) 488488 486486 6060

(400 MHz, CDCl₃) δ: 1,36, 1,43 (d, J=6,30Hz, 3H), 1,81-1,95 (m, 9H), 2,21-2,25 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (d, J=10,63Hz, 0,5H), 3,58-3,89 (m, 1H), 4,17-4,19 (m, 1H), 4,64 (d, J=17,11Hz, 1H), 4,75 (t, J=15,72Hz, 1H), 4,90 (d, J=15,26Hz, 0,5H), 5,13-5,19 (m, 1H), 5,37-5,59 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,49 (s, 1H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.36, 1.43 (d, J=6.30Hz, 3H), 1.81-1.95 (m, 9H), 2.21-2.25 (m , 2H), 2.58-2.66 (m, 1H), 3.07 (d, J=10.63Hz, 0.5H), 3.58-3.89 (m, 1H), 4.17 -4.19 (m, 1H), 4.64 (d, J=17.11Hz, 1H), 4.75 (t, J=15.72Hz, 1H), 4.90 (d, J=15, 26Hz, 0.5H), 5.13-5.19(m, 1H), 5.37-5.59(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.85(s, 1H) , 7.41(s, 1H), 7.49(s, 1H) 426426 424424 6161

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,35-1,43 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,22-5,11 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 6,69-6,86 (m, 1H), 7,08-7,23 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,91-7,98 (m, 2H)(400 MHz, DMSO-D ₆ ) Δ: 1.35-1.43 (M, 3H), 1.76 (S, 3H), 3.22-5,11 (M, 5H), 3.95 ( S, 3H), 6.69-6.86 (M, 1H), 7.08-7.23 (M, 2H), 7.65-7.70 (M, 1H), 7.91-7, 98(m, 2H) 477477 521 (M-1+46)521 (M-1+46)

[0549][0549]

[Таблица 1-12][Table 1-12] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 6262

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,29-1,43 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,20-5,10 (m, 5H), 6,64-6,86 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,53-7,60 (m, 1H), 7,83-7,92 (m, 2H), 8,03 (dd, J=11,10, 1,39Hz, 1H), 8,14 (t, J=7,98Hz, 1H), 8,86-8,89 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.29-1.43 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.20-5.10 (m, 5H), 6.64- 6.86 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 8, 03 (dd, J=11.10, 1.39Hz, 1H), 8.14 (t, J=7.98Hz, 1H), 8.86-8.89 (m, 1H) 474474 472472 6363

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,28-1,43 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,37-2,39 (m, 3H), 3,18-5,10 (m, 5H), 6,67-6,85 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,46-7,53 (m, 1H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,77 (d, J=7,86Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,80-8,82 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.28-1.43 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.37-2.39 (m, 3H), 3.18- 5.10 (m, 5H), 6.67-6.85 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7. 61-7.68 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.86Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.80-8.82 (m, 1H) 470470 468468 6464

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,22-1,45 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,15-3,27 (m, 0,3H), 3,50-3,61 (m, 0,6H), 3,72-3,82 (m, 0,6H), 3,76 (s, 3H), 4,43-5,09 (m, 3,5H), 6,45 (s, 1H), 6,63-6,87 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,55-7,72 (m, 2H)(400 MHz, DMSO-D ₆ ) Δ: 1.22-1.45 (M, 3H), 1.75 (S, 3H), 3.15-3,27 (M, 0.3H), 3, 3, 3, 50-3.61(m, 0.6H), 3.72-3.82(m, 0.6H), 3.76(s, 3H), 4.43-5.09(m, 3.5H ), 6.45 (s, 1H), 6.63-6.87 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.55- 7.72(m, 2H) 452452 450450 6565

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,33-1,46 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,16-2,24 (m, 3H), 3,19-5,13 (m, 5H), 6,69-6,89 (m, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,31-7,42 (m, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 7,95-7,98 (m, 2H), 8,59-8,64 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.33-1.46 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 3H), 3.19- 5.13 (m, 5H), 6.69-6.89 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 1H), 7. 78-7.82(m, 2H), 7.95-7.98(m, 2H), 8.59-8.64(m, 1H) 470470 514 (M-1+46)514 (M-1+46) 6666

(400 MHz, CDCl₃) δ: 1,35-1,51 (m, 3H), 1,94 (s, 3H), 3,32-3,72 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,17-5,16 (m, 4H), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,69-7,95 (m, 2H), 8,54 (s, 1H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.35-1.51 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.32-3.72 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.17-5.16 (m, 4H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.69-7.95 (m, 2H), 8.54 (s, 1H) 469469 464464

[0550][0550]

[Таблица 1-13][Table 1-13] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 6767

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,28-1,47 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,19-5,12 (m, 5H), 6,64-6,87 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,16-8,17 (m, 1H), 8,31-8,36 (m, 2H), 8,82-8,84 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.28-1.47 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.19-5.12 (m, 5H), 6.64- 6.87 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8, 16-8.17(m, 1H), 8.31-8.36(m, 2H), 8.82-8.84(m, 1H) 456456 454454 6868

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,29-1,44 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,23-5,12 (m, 5H), 6,64-6,88 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,25-8,32 (m, 3H), 8,85-8,86 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.29-1.44 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.23-5.12 (m, 5H), 6.64- 6.88 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 8.25-8.32 (m, 3H), 8. 85-8.86(m, 1H) 474474 472472 6969

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,25-1,45 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,16-3,27 (m, 0,4H), 3,56-3,64 (m, 0,6H), 3,72-3,81 (m, 0,6H), 4,47-5,09 (m, 3,4H), 6,61-6,87 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,54 (t, J=9,25Hz, 1H), 7,71-7,83 (m, 2H), 8,63 (dd, J=8,44, 2,89Hz, 1H), 9,05 (d, J=2,77Hz, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.25-1.45 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.16-3.27 (m, 0.4H), 3, 56-3.64 (m, 0.6H), 3.72-3.81 (m, 0.6H), 4.47-5.09 (m, 3.4H), 6.61-6.87 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.54 (t, J=9.25Hz, 1H), 7.71-7.83 (m, 2H), 8.63 (dd, J =8.44, 2.89Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.77Hz, 1H) 492492 490490 7070

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,24-1,44 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,17-3,31 (m, 0,4H), 3,50-3,61 (m, 0,6H), 3,72-3,82 (m, 0,6H), 4,48-5,08 (m, 3,4H), 6,62-6,87 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,45 (dd, J=11,21, 8,44Hz, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,84-7,94 (m, 2H), 7,99 (dd, J=7,51, 2,20Hz, 1H), 8,72 (d, J=3,01Hz, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.24-1.44 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.17-3.31 (m, 0.4H), 3, 50-3.61 (m, 0.6H), 3.72-3.82 (m, 0.6H), 4.48-5.08 (m, 3.4H), 6.62-6.87 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.45 (dd, J=11.21, 8.44Hz, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.84 -7.94 (m, 2H), 7.99 (dd, J=7.51, 2.20Hz, 1H), 8.72 (d, J=3.01Hz, 1H) 467467 465465 7171

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,28-1,48 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,19-3,29 (m, 0,4H), 3,59-3,67 (m, 0,6H), 3,73-3,80 (m, 0,6H), 4,52-4,58 (m, 0,4H), 4,67-4,79 (m, 1,4H), 4,90-5,01 (m, 1,2H), 5,06-5,13 (m, 0,4H), 6,68 (s, 0,4H), 6,87 (s, 0,6H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,07 (d, J=9,78Hz, 1H), 8,14-8,22 (m, 1H), 8,75-8,81 (m, 1H), 8,93 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.28-1.48 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.19-3.29 (m, 0.4H), 3, 59-3.67 (m, 0.6H), 3.73-3.80 (m, 0.6H), 4.52-4.58 (m, 0.4H), 4.67-4.79 (m, 1.4H), 4.90-5.01 (m, 1.2H), 5.06-5.13 (m, 0.4H), 6.68 (s, 0.4H), 6 .87 (s, 0.6H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.07 (d, J=9.78Hz, 1H) , 8.14-8.22(m, 1H), 8.75-8.81(m, 1H), 8.93(s, 1H) 474474 472472

[0551][0551]

[Таблица 1-14][Table 1-14] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 7272

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,28-1,46 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,19-3,27 (m, 0,4H), 3,61-3,81 (m, 1,2H), 4,51-4,58 (m, 0,4H), 4,68-5,13 (m, 3H), 6,64 (s, 0,4H), 6,86 (s, 0,6H), 7,06 (s, 1H), 7,75 (td, J=8,55, 2,85Hz, 1H), 7,79-7,86 (m, 1H), 8,06 (dd, J=8,55, 2,54Hz, 1H), 8,15-8,24 (m, 1H), 8,77-8,82 (m, 1H), 8,87 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.28-1.46 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.19-3.27 (m, 0.4H), 3, 61-3.81(m, 1.2H), 4.51-4.58(m, 0.4H), 4.68-5.13(m, 3H), 6.64(s, 0.4H ), 6.86 (s, 0.6H), 7.06 (s, 1H), 7.75 (td, J=8.55, 2.85Hz, 1H), 7.79-7.86 (m , 1H), 8.06 (dd, J=8.55, 2.54Hz, 1H), 8.15-8.24 (m, 1H), 8.77-8.82 (m, 1H), 8 .87(s, 1H) 474474 472472 7373

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,32, 1,42 (d, J=6,47, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,21-3,68 (m, 1H), 3,97-5,09 (m, 7H), 6,72-7,36 (m, 3H), 8,09 (d, J=8,20Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,20, 1,85Hz, 1H), 9,02 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.32, 1.42 (d, J=6.47, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.21-3.68 (m, 1H ), 3.97-5.09 (m, 7H), 6.72-7.36 (m, 3H), 8.09 (d, J=8.20Hz, 1H), 8.33 (dd, J =8.20, 1.85Hz, 1H), 9.02(s, 1H) 460460 458458 7474

(400 MHz, CDCl₃) δ: 1,46-1,50 (m, 3H), 1,96 (s, 3H), 3,36-3,77 (m, 2H), 4,65-5,20 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 6,82-7,02 (m, 1H), 7,47 (d, J=7,40Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,39Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,09Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,23 (d, J=2,31Hz, 1H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.46-1.50 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.36-3.77 (m, 2H), 4.65-5, 20 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 6.82-7.02 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.40Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.39Hz, 1H), 7.86(d, J=8.09Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.23(d, J=2.31Hz, 1H) 445445 443443 7575

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,32-1,48 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,52-2,59 (m, 3H), 3,20-3,69 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,03-4,56 (m, 1H), 4,66 -5,16 (m, 3H), 6,73, 6,87 (s, 1H), 6,95-7,19 (m, 2H), 7,69-7,87 (m, 3H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.32-1.48 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.52-2.59 (m, 3H), 3.20- 3.69 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.03-4.56 (m, 1H), 4.66-5.16 (m, 3H), 6.73, 6, 87 (s, 1H), 6.95-7.19 (m, 2H), 7.69-7.87 (m, 3H) 473473 471471 7676

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,23-1,47 (m, 3H), 1,72-1,81 (m, 3H), 2,12-2,26 (m, 3H), 3,15-3,89 (m, 5H), 4,56-5,17 (m, 3H), 6,73, 6,88 (s, 1H), 7,08, 7,12 (s, 1H), 7,85-7,94 (m, 4H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.23-1.47 (m, 3H), 1.72-1.81 (m, 3H), 2.12-2.26 (m, 3H), 3.15-3.89 (m, 5H), 4.56-5.17 (m, 3H), 6.73, 6.88 (s, 1H), 7.08, 7.12 (s, 1H ), 7.85-7.94 (m, 4H) 473473 471471

[0552][0552]

[Таблица 1-15][Table 1-15] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Mass m+1 Масса M-1Mass M-1 7777

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,29 (d, J=6,01 Hz, 1,8H), 1,43 (d, J=6,01 Hz, 1,2H), 1,75 (s, 3H), 3,18-3,26 (m, 0,4H), 3,53-3,59 (m, 0,6H), 3,65-3,71 (m, 0,6H), 4,51-4,56 (m, 0,4H), 4,63-4,69 (m, 1,4H), 4,90 -4,97 (m, 1,2H), 5,04-5,10 (m, 0,4H), 6,65 (s, 0,4H), 6,85 (s, 0,6H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,71 (dd, J=15,49, 8,32Hz, 1H), 7,93-8,04 (m, 3H), 8,08 (d, J=7,63Hz, 1H), 8,76 (d, J=3,01Hz, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.29 (d, J=6.01 Hz, 1.8H), 1.43 (d, J=6.01 Hz, 1.2H), 1.75 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 0.4H), 3.53-3.59 (m, 0.6H), 3.65-3.71 (m, 0.6H) , 4.51-4.56(m, 0.4H), 4.63-4.69(m, 1.4H), 4.90-4.97(m, 1.2H), 5.04- 5.10 (m, 0.4H), 6.65 (s, 0.4H), 6.85 (s, 0.6H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.71 ( dd, J=15.49, 8.32Hz, 1H), 7.93-8.04 (m, 3H), 8.08 (d, J=7.63Hz, 1H), 8.76 (d, J =3.01Hz, 1H) 474474 472472 7878

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,30-1,42 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,22-5,10 (m, 5H), 6,64-6,87 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,57-7,65 (m, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 8,09-8,13 (m, 2H), 8,67-8,71 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.30-1.42 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.22-5.10 (m, 5H), 6.64- 6.87 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8, 09-8.13(m, 2H), 8.67-8.71(m, 1H) 474474 472472 7979

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,24-1,47 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,20-3,32 (m, 0,4H), 3,54-3,62 (m, 0,6H), 3,69-3,77 (m, 0,6H), 4,52-4,70 (m, 1,7H), 4,90-5,11 (m, 1,7H), 6,64 (s, 0,4H), 6,85 (s, 0,6H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 8,23-8,25 (m, 1H), 8,26-8,30 (m, 2H), 8,41 (dd, J=8,44, 2,20Hz, 1H), 9,11 (dd, J=2,20, 0,81Hz, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.24-1.47 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.20-3.32 (m, 0.4H), 3, 54-3.62(m, 0.6H), 3.69-3.77(m, 0.6H), 4.52-4.70(m, 1.7H), 4.90-5.11 (m, 1.7H), 6.64 (s, 0.4H), 6.85 (s, 0.6H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H), 8.41 (dd, J=8.44, 2.20Hz, 1H) , 9.11 (dd, J=2.20, 0.81Hz, 1H) 456456 454454 8080

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,27-1,48 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,18-3,26 (m, 0,4H), 3,60-3,67 (m, 0,6H), 3,73-3,79 (m, 0,6H), 4,50-4,58 (m, 0,4H), 4,66-4,78 (m, 1,4H), 4,88-5,12 (m, 1,6H), 6,66 (s, 0,4H), 6,86 (s, 0,6H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,35 (t, J=8,79Hz, 2H), 7,82-7,88 (m, 2H), 8,15-8,20 (m, 1H), 8,63-8,68 (m, 1H), 8,98 (d, J=2,08Hz, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.27-1.48 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 0.4H), 3, 60-3.67 (m, 0.6H), 3.73-3.79 (m, 0.6H), 4.50-4.58 (m, 0.4H), 4.66-4.78 (m, 1.4H), 4.88-5.12 (m, 1.6H), 6.66 (s, 0.4H), 6.86 (s, 0.6H), 7.02-7 .09 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.79Hz, 2H), 7.82-7.88 (m, 2H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8 .63-8.68 (m, 1H), 8.98 (d, J=2.08Hz, 1H) 449449 447447 8181

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,33, 1,44 (d, J=5,98, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,22-3,68 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,02-5,03 (m, 4H), 6,74-7,22 (m, 3H), 7,80 (td, J=8,67, 2,09Hz, 1H), 7,98-8,01 (m, 1H), 8,59 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.33, 1.44 (d, J=5.98, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.22-3.68 (m, 1H ), 3.95 (s, 3H), 4.02-5.03 (m, 4H), 6.74-7.22 (m, 3H), 7.80 (td, J=8.67, 2 .09Hz, 1H), 7.98-8.01(m, 1H), 8.59(s, 1H) 453453 451451

[0553][0553]

[Таблица 1-16][Table 1-16] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Mass m+1 Масса M-1Mass M-1 8282

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,22-1,47 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,14-3,28 (m, 0,4H), 3,52-3,63 (m, 0,6H), 3,72-3,82 (m, 0,6H), 4,45-5,10 (m, 3,4H), 6,64-6,86 (m, 1 H), 7,05 (s, 1H), 7,51 (t, J=9,25Hz, 1 H), 7,60-7,73 (m, 3H), 8,56 (dd, J=4,74, 1,04Hz, 1 H), 8,72 (d, J=2,08Hz, 1 H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.22-1.47 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.14-3.28 (m, 0.4H), 3, 52-3.63(m, 0.6H), 3.72-3.82(m, 0.6H), 4.45-5.10(m, 3.4H), 6.64-6.86 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.51 (t, J=9.25Hz, 1H), 7.60-7.73 (m, 3H), 8.56 (dd , J=4.74, 1.04Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.08Hz, 1H) 467467 465465 8383

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,24-1,47 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 0,4H), 3,56-3,65 (m, 0,6H), 3,74-3,81 (m, 0,6H), 4,46-5,10 (m, 3,4H), 6,65-6,87 (m, 1 H), 7,05 (s, 1H), 7,49 (dd, J=10,63, 8,55Hz, 1 H), 7,59-7,65 (m, 1 H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,99-8,06 (m, 1 H), 8,64 (d, J=3,01Hz, 1 H), 8,69 (brs, 1 H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.24-1.47 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 0.4H), 3, 56-3.65 (m, 0.6H), 3.74-3.81 (m, 0.6H), 4.46-5.10 (m, 3.4H), 6.65-6.87 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.49 (dd, J=10.63, 8.55Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.99-8.06 (m, 1 H), 8.64 (d, J=3.01Hz, 1 H), 8.69 (brs, 1 h) 467467 465465 8484

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,25-1,45 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,16-3,26 (m, 0,4H), 3,57-3,65 (m, 0,6H), 3,74-3,82 (m, 0,6H), 4,47-5,10 (m, 3,4H), 6,63-6,86 (m, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,58 (t, J=9,25Hz, 1 H), 7,71-7,82 (m, 3H), 8,96 (d, J=5,32Hz, 1H), 9,17 (d, J=0,69Hz, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.25-1.45 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.16-3.26 (m, 0.4H), 3, 57-3.65(m, 0.6H), 3.74-3.82(m, 0.6H), 4.47-5.10(m, 3.4H), 6.63-6.86 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.58 (t, J=9.25Hz, 1H), 7.71-7.82 (m, 3H), 8.96 ( d, J=5.32Hz, 1H), 9.17 (d, J=0.69Hz, 1H) 474474 472472 8585

(400 MHz, CDCl₃) δ: 1,22-1,26 (m, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,94-3,66 (m, 2H), 4,61-5,11 (m, 4H), 6,77-6,96 (m, 1H), 7,48-7,50 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,86-7,87 (m, 2H), 8,21 (s, 1H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.22-1.26 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.94-3.66 (m, 2H), 4.61-5, 11 (m, 4H), 6.77-6.96 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.86-7, 87(m, 2H), 8.21(s, 1H) 479479 477477 8686

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,30-1,44 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,22-5,11 (m, 5H), 6,65-6,88 (m, 1 H), 7,05 -7,11 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 8,11-8,17 (m, 3H), 8,77-8,78 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.30-1.44 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.22-5.11 (m, 5H), 6.65- 6.88 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 8.11-8.17 (m, 3H), 8 .77-8.78 (m, 1H) 467467 465465 8787

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,30-1,42 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,23-5,10 (m, 5H), 6,65-6,86 (m, 1 H), 7,05 -7,10 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 1 H), 7,95-8,02 (m, 2H), 8,61-8,64 (m, 1 H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.30-1.42 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.23-5.10 (m, 5H), 6.65- 6.86(m, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.48-7.56(m, 1H), 7.95-8.02(m, 2H), 8.61-8.64(m, 1H) 467467 465465

[0554][0554]

[Таблица 1-17][Table 1-17] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 8888

(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,31-1,45 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,20-5,11 (m, 5H), 6,66-6,87 (m, 1 H), 7,06 -7,11 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1 H), 7,39-7,53 (m, 2H), 7,78-7,82 (m, 1 H), 8,01-8,07 (m, 1 H), 8,82-8,85 (m, 1 H)(400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.31-1.45 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.20-5.11 (m, 5H), 6.66-6 .87(m, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.39-7.53(m, 2H), 7 .78-7.82(m, 1H), 8.01-8.07(m, 1H), 8.82-8.85(m, 1H) 467467 465465 8989

(400 MHz, CDCl₃) δ: 1,37-1,44 (m, 3H), 1,68-1,79 (m, 7H), 1,94 (s, 3H), 2,22-2,25 (m, 2H), 2,60 (d, J=34,22Hz, 1H), 3,05-3,90 (m, 2H), 4,62-4,92 (m, 3H), 5,07-5,11 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,39 (s, 1 H), 7,41 (s, 1H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.37-1.44 (m, 3H), 1.68-1.79 (m, 7H), 1.94 (s, 3H), 2.22-2, 25 (m, 2H), 2.60 (d, J=34.22Hz, 1H), 3.05-3.90 (m, 2H), 4.62-4.92 (m, 3H), 5, 07-5.11(m, 1H), 6.88(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.41(s, 1H) 460460 458458 9090

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,26-1,36 (m, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,03-5,08 (m, 9H), 6,47 (dd, J=9,02, 3,47Hz, 1H), 6,79 (s, 1 H), 7,05-7,10 (brm, 1 H), 7,50 (td, J=8,79, 3,01Hz, 1H), 8,05 (d, J=3,01Hz, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.26-1.36 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.03-5.08 ( m, 9H), 6.47 (dd, J=9.02, 3.47Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.05-7.10 (brm, 1H), 7, 50 (td, J=8.79, 3.01Hz, 1H), 8.05 (d, J=3.01Hz, 1H) 442442 440440 9191

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,27-1,34 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,29-2,32 (m, 2H), 2,58-2,59 (m, 2H), 2,99-5,04 (m, 10H), 6,75 -6,79 (brm, 1H), 7,05-7,10 (brm, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.27-1.34 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.29-2.32 ( m, 2H), 2.58-2.59 (m, 2H), 2.99-5.04 (m, 10H), 6.75-6.79 (brm, 1H), 7.05-7, 10 (brm, 1H) 437437 435435 9292

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,22-1,41 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,05-2,34 (m, 2H), 2,91-3,86 (m, 6H), 4,15 -5,12 (m, 4H), 6,54-6,60 (m, 1 H), 6,74-6,79 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 1 H), 7,80 (dt, J=8,86, 1,85Hz, 1 H), 8,45 (t, J=1,85Hz, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.22-1.41 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.05-2.34 (m, 2H), 2.91- 3.86 (m, 6H), 4.15-5.12 (m, 4H), 6.54-6.60 (m, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 7 .04-7.10 (m, 1H), 7.80 (dt, J=8.86, 1.85Hz, 1H), 8.45 (t, J=1.85Hz, 1H) 449449 493 (M-1+46)493 (M-1+46) 9393

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,28 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,43 (t, J=4,97Hz, 4H), 3,21 (t, J=4,97Hz, 4H), 3,32-3,60 (m, 1 H), 3,80-4,20 (m, 1H), 4,50-4,68 (m, 1 H), 4,77 -4,90 (m, 1H), 4,91-5,02 (m, 1 H), 6,76 (s, 1H), 6,95 (d, J=8,79Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,79Hz, 2H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.28 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.43 (t, J=4.97Hz, 4H), 3.21 (t, J=4.97Hz, 4H), 3.32-3.60 (m, 1H), 3.80-4.20 (m, 1H), 4.50-4 .68(m, 1H), 4.77-4.90(m, 1H), 4.91-5.02(m, 1H), 6.76(s, 1H), 6.95(d , J=8.79Hz, 2H), 7.03(s, 1H), 7.34(d, J=8.79Hz, 2H) 452452 450450

[0555][0555]

[Таблица 1-18][Table 1-18] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 9494

(400 MHz, CDCl3) δ: 1,13-1,23 (m, 4H), 1,39-1,44 (m, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,27-2,33 (m, 1 H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,71 (d, J=18,26Hz, 1H), 4,71-5,06 (m, 3H), 6,79-6,95 (m, 1H), 8,66 (s, 2H)(400 MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.23 (m, 4H), 1.39-1.44 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.71 (d, J=18.26Hz, 1H), 4.71-5.06 (m, 3H), 6, 79-6.95(m, 1H), 8.66(s, 2H) 396396 394394 9595

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,24-1,44 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,88-2,06 (m, 4H), 3,11-3,78 (m, 6H), 4,45 -5,10 (m, 3H), 6,62-6,86 (m, 2H), 6,92-6,97 (m, 1 H), 7,01-7,09 (m, 1H), 8,17-8,23 (m, 1 H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.24-1.44 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.88-2.06 (m, 4H), 3.11- 3.78 (m, 6H), 4.45-5.10 (m, 3H), 6.62-6.86 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7 .01-7.09(m, 1H), 8.17-8.23(m, 1H) 474474 518 (M-1+46)518 (M-1+46) 9696

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,88-1,02 (m, 4H), 1,23-1,46 (m, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,08-2,20 (m, 1 H), 3,14 -5,11 (m, 5H), 6,65-6,86 (m, 1 H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,11-7,20 (m, 1 H), 7,30-7,39 (m, 1 H), 8,45-8,52 (m, 1 H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.88-1.02 (m, 4H), 1.23-1.46 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.08- 2.20(m, 1H), 3.14-5.11(m, 5H), 6.65-6.86(m, 1H), 7.01-7.09(m, 1H), 7.11-7.20(m, 1H), 7.30-7.39(m, 1H), 8.45-8.52(m, 1H) 395395 393393 9797

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,00-1,08 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,09-3,17 (m, 1 H), 3,50-4,97 (m, 4H), 6,60 -6,80 (m, 1H), 7,02 (d, J=4,39Hz, 1 H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,53-7,56 (m, 2H), 9,03 (d, J=9,25Hz, 1 H), 9,27 (d, J=13,41 Hz, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.00-1.08 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.50 -4.97 (m, 4H), 6.60 -6.80 (m, 1H), 7.02 (d, J=4.39Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H ), 7.53-7.56 (m, 2H), 9.03 (d, J=9.25Hz, 1H), 9.27 (d, J=13.41 Hz, 1H) 450450 448448 9898

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,90-1,12 (m, 4H), 1,23-1,48 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,21-2,34 (m, 1 H), 3,15 -3,66 (m, 2H), 4,45-5,15 (m, 3H), 6,65-6,89 (m, 1H), 7,02-7,11 (m, 1H), 7,63-7,74 (m, 2H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.90-1.12 (m, 4H), 1.23-1.48 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.21- 2.34 (m, 1H), 3.15-3.66 (m, 2H), 4.45-5.15 (m, 3H), 6.65-6.89 (m, 1H), 7 .02-7.11 (m, 1H), 7.63-7.74 (m, 2H) 463463 461461 9999

(400 MHz, CDCl3) δ: 1,20-1,29 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,79 (s, 1 H), 3,02-3,15 (m, 1,6H), 3,35-3,43 (m, 0,4H), 4,22-4,38 (m, 2,6H), 4,60 -4,72 (m, 1 H), 5,02-5,11 (m, 0,6H), 5,08 (t, J=7,98Hz, 2H), 5,42-5,51 (m, 0,4H), 5,84-5,99 (m, 1,4H)(400 MHz, CDCl3) δ: 1.20-1.29 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.79 (s, 1H), 3.02-3.15 (m, 1.6H), 3.35-3.43(m, 0.4H), 4.22-4.38(m, 2.6H), 4.60-4.72(m, 1H), 5 .02-5.11 (m, 0.6H), 5.08 (t, J=7.98Hz, 2H), 5.42-5.51 (m, 0.4H), 5.84-5, 99(m, 1.4H) 387387 385385

[0556][0556]

[Таблица 1-19][Table 1-19] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 100100

(400 MHz, CDCl₃) δ: 1,18-1,30 (m, 3H), 1,85 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 2H), 2,88-2,97 (m, 3H), 3,03-3,15 (m, 1,5H), 3,34-3,44 (m, 0,5H), 4,11-4,20 (m, 2H), 4,21-4,31 (m, 0,5H), 4,59-4,75 (m, 1H), 5,08-5,17 (m, 0,5H), 5,43-5,53 (m, 0,5H), 5,92-6,03 (m, 0,5H), 6,45 -6,52 (m, 1H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.18-1.30 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.59-2.66 (m, 2H), 2.88-2, 97 (m, 3H), 3.03-3.15 (m, 1.5H), 3.34-3.44 (m, 0.5H), 4.11-4.20 (m, 2H), 4.21-4.31(m, 0.5H), 4.59-4.75(m, 1H), 5.08-5.17(m, 0.5H), 5.43-5.53 (m, 0.5H), 5.92-6.03 (m, 0.5H), 6.45-6.52 (m, 1H) 385385 383383 101101

(400 MHz, CDCl3) δ: 1,25-1,34 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,93 (s, 1 H), 3,08-3,51 (m, 2H), 4,32-5,17 (m, 2H), 5,62-5,97 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,55Hz, 1H), 8,20 (brs, 1H), 10,33 (brs, 1H)(400 MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.34 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.93 (s, 1H), 3.08-3.51 (m, 2H), 4.32-5.17(m, 2H), 5.62-5.97(m, 1H), 7.26-7.30(m, 1H), 7.42-7.46( m, 1H), 7.52 (d, J=8.55Hz, 1H), 8.20 (brs, 1H), 10.33 (brs, 1H) 395395 393393 102102

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,06-1,21 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,89-5,49 (m, 5H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,44 (dd, J=8,32, 6,94Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,32Hz, 1H), 7,98 (brs, 1H), 13,33 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.06-1.21 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.89-5.49 (m, 5H), 7.14- 7.17 (m, 2H), 7.44 (dd, J=8.32, 6.94Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.32Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H ), 13.33(s, 1H) 395395 393393 103103

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,96 (s, 6H), 1,11-1,18 (m, 3H), 1,45 (t, J=6,24Hz, 2H), 1,72 (s, 3H), 2,38 (s, 2H), 2,45-2,56 (m, 2H), 2,95 -3,44 (m, 2H), 4,29-4,55 (m, 1H), 4,64-4,86 (m, 1H), 5,27-5,86 (m, 1H), 7,10-7,12 (brm, 1H), 12,73 -12,77 (brm, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.96 (s, 6H), 1.11-1.18 (m, 3H), 1.45 (t, J=6.24Hz, 2H), 1, 72 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.95-3.44 (m, 2H), 4.29-4.55 ( m, 1H), 4.64-4.86 (m, 1H), 5.27-5.86 (m, 1H), 7.10-7.12 (brm, 1H), 12.73-12, 77 (brm, 1H) 427427 425425 104104

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,08-1,29 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,00-3,60 (m, 2H), 4,35-6,05 (m, 3H), 7,08 -7,14 (m, 1H), 7,33 (td, J=9,07, 2,47Hz, 1H), 7,63-7,74 (m, 2H), 13,78 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.08-1.29 (m, 3H), 1.72 (s, 3H), 3.00-3.60 (m, 2H), 4.35- 6.05 (m, 3H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.33 (td, J=9.07, 2.47Hz, 1H), 7.63-7.74 (m , 2H), 13.78(s, 1H) 413413 411411 105105

(400 MHz, CDCl3) δ: 1,02-1,22 (m, 3H), 1,85 (s, 3H), 2,71-2,87 (m, 2H), 2,97-3,02 (m, 3H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,42-3,77 (m, 1H), 4,17-5,12 (m, 3H), 5,31-5,61 (m, 1H), 6,97 (d, J=7,40Hz, 1H), 7,10-7,21 (m, 3H)(400 MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.22 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.71-2.87 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 3H), 3.20-3.35 (m, 1H), 3.42-3.77 (m, 1H), 4.17-5.12 (m, 3H), 5.31-5 .61 (m, 1H), 6.97 (d, J=7.40Hz, 1H), 7.10-7.21 (m, 3H) 410410 468 (M-1+60)468 (M-1+60)

[0557][0557]

[Таблица 1-20][Table 1-20] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 106106

(400 MHz, CDCl₃) δ: 0,35, 1,23 (d, J=6,70Hz, 3H), 1,78, 1,82 (s, 3H), 2,36, 2,44 (s, 3H), 2,46-3,05 (m, 5H), 3,15-3,30 (m, 2H), 4,19-4,66 (m, 2H), 5,10-5,95 (m, 1 H), 7,09 -7,17 (m, 4H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.35, 1.23 (d, J=6.70Hz, 3H), 1.78, 1.82 (s, 3H), 2.36, 2.44 (s , 3H), 2.46-3.05 (m, 5H), 3.15-3.30 (m, 2H), 4.19-4.66 (m, 2H), 5.10-5.95 (m, 1H), 7.09 -7.17 (m, 4H) 424424 482 (M-1+60)482 (M-1+60) 107107

(400 MHz, CDCl3) δ: 1,16-1,26 (m, 3H), 1,85 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,83-3,75 (m, 5H), 4,01-4,91 (m, 3H), 5,14-5,42 (m, 1 H), 6,25-6,45 (m, 1H), 7,03-7,14 (m, 4H)(400 MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.26 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.83-3.75 (m, 5H ), 4.01-4.91 (m, 3H), 5.14-5.42 (m, 1H), 6.25-6.45 (m, 1H), 7.03-7.14 ( m, 4H) 452452 450450 108108

(400 MHz, CDCl3) δ: 0,69-0,75 (m, 2H), 0,88-0,94 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,88-1,94 (m, 1H), 3,10-3,34 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,02-5,47 (m, 2H), 6,05 (s, 1H)(400 MHz, CDCl3) δ: 0.69-0.75 (m, 2H), 0.88-0.94 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.88 (s, 3H ), 1.88-1.94 (m, 1H), 3.10-3.34 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.02-5.47 (m, 2H), 6.05(s, 1H) 399399 457 (M-1+60)457 (M-1+60) 109109

(400 MHz, CDCl3) δ: 0,99 (brs, 2H), 1,23-1,27 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 3,10-3,89 (m, 5H), 4,36-5,53 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,44 (s, 1 H)(400 MHz, CDCl3) δ: 0.99 (brs, 2H), 1.23-1.27 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 3.10-3.89 (m, 5H ), 4.36-5.53(m, 2H), 6.35(s, 1H), 7.44(s, 1H) 385385 443 (M-1+60)443 (M-1+60) 110110

(400 MHz, CDCl3) δ: 1,12-1,22 (m, 7H), 1,86-1,88 (m, 3H), 3,09-4,27 (m, 4H), 4,68-4,76 (m, 1 H), 5,11 -6,01 (m, 2H), 6,71-6,74 (m, 1H), 7,47 (s, 1H)(400 MHz, CDCl3) δ: 1.12-1.22 (m, 7H), 1.86-1.88 (m, 3H), 3.09-4.27 (m, 4H), 4.68 -4.76 (m, 1H), 5.11 -6.01 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 7.47 (s, 1H) 385385 443 (M-1+60)443 (M-1+60) 111111

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,68-0,72 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H), 1,11 -1,17 (m, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,88 -1,95 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 1,5H), 3,34-3,46 (m, 0,5H), 4,24-4,54 (m, 1H), 4,61-4,97 (m, 1H), 5,18 -5,30 (m, 0,5H), 5,76-5,91 (m, 0,5H), 6,22-6,35 (m, 1 H), 7,09 (s, 1H), 13,01 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.68-0.72 (m, 2H), 0.90-0.97 (m, 2H), 1.11-1.17 (m, 3H), 1.71(s, 3H), 1.88-1.95(m, 1H), 2.95-3.10(m, 1.5H), 3.34-3.46(m, 0.5H ), 4.24-4.54 (m, 1H), 4.61-4.97 (m, 1H), 5.18-5.30 (m, 0.5H), 5.76-5.91 (m, 0.5H), 6.22-6.35 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 13.01 (s, 1H) 385385 383383

[0558][0558]

[Таблица 1-21][Table 1-21] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 112112

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,84-0,90 (m, 2H), 0,94-1,02 (m, 2H), 1,04-1,11 (m, 1,7H), 1,17-1,21 (m, 1,3H), 1,71 (s, 3H), 1,84-1,93 (m, 1H), 2,90-3,13 (m, 1,5H), 3,36 -3,46 (m, 0,6H), 3,89-4,05 (m, 0,5H), 4,34-4,52 (m, 1H), 4,57 -4,67 (m, 0,4H), 4,89-5,02 (m, 0,4H), 5,33 (d, J=16,41Hz, 0,6H), 7,07-7,13 (m, 1H), 13,13 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.84-0.90 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.04-1.11 (m, 1.7H ), 1.17-1.21(m, 1.3H), 1.71(s, 3H), 1.84-1.93(m, 1H), 2.90-3.13(m, 1 .5H), 3.36-3.46(m, 0.6H), 3.89-4.05(m, 0.5H), 4.34-4.52(m, 1H), 4.57 -4.67 (m, 0.4H), 4.89-5.02 (m, 0.4H), 5.33 (d, J=16.41Hz, 0.6H), 7.07-7, 13(m, 1H), 13.13(s, 1H) 419419 417417 113113

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,64-0,69 (m, 2H), 0,84-0,89 (m, 2H), 1,06-1,26 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,84 -1,91 (m, 1H), 2,96-3,14 (m, 1,5H), 3,38-3,51 (m, 0,5H), 3,73 (s, 3H), 3,79-3,91 (m, 0,5H), 4,29-5,38 (m, 2,5H), 6,16-6,38 (m, 1H), 7,14 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.64-0.69 (m, 2H), 0.84-0.89 (m, 2H), 1.06-1.26 (m, 3H), 1.72(s, 3H), 1.84-1.91(m, 1H), 2.96-3.14(m, 1.5H), 3.38-3.51(m, 0.5H ), 3.73 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, 0.5H), 4.29-5.38 (m, 2.5H), 6.16-6.38 (m , 1H), 7.14(s, 1H) 399399 397397 114114

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,99-1,17 (m, 7H), 1,73 (s, 3H), 3,00-5,36 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (m, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.99-1.17 (m, 7H), 1.73 (s, 3H), 3.00-5.36 (m, 6H), 7.15 ( s, 1H), 7.28(m, 1H) 410410 408408 115115

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,00-1,25 (m, 7H), 1,68-1,75 (m, 3H), 2,30 -2,36 (m, 1H), 3,03-3,55 (m, 2H), 4,42-5,63 (m, 3H), 7,15 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.00-1.25 (m, 7H), 1.68-1.75 (m, 3H), 2.30-2.36 (m, 1H), 3.03-3.55(m, 2H), 4.42-5.63(m, 3H), 7.15(s, 1H) 387387 445 (M-1+60) and 385445 (M-1+60) and 385 116116

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,46-1,68 (m, 16H), 2,33-4,49 (m, 6H), 6,58-7,20 (m, 3H), 7,66-7,75 (m, 1H), 12,81 (brs, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.46-1.68 (m, 16H), 2.33-4.49 (m, 6H), 6.58-7.20 (m, 3H), 7.66-7.75(m, 1H), 12.81(brs, 1H) 481481 479479 117117

(400 MHz, CDCl₃) δ: 1,04-1,06 (m, 4H), 1,10-1,31 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,98-2,02 (m, 1H), 2,86-2,91 (m, 1H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,70-3,73 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,37 -5,72 (m, 2H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.04-1.06 (m, 4H), 1.10-1.31 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.98-2, 02 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.83 ( s, 3H), 4.37 -5.72 (m, 2H) 424424 422422

[0559][0559]

[Таблица 1-22][Table 1-22] ПримерExample СтруктураStructure ¹H-NMR ¹ H-NMR Масса M+1Weight M+1 Масса M-1Weight M-1 118118

(400 MHz, CDCl₃) δ: 0,73-0,77 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H), 1,24-1,26 (m, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 3,13-3,49 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,15-5,47 (m, 3H), 6,13 (s, 1H)(400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.73-0.77 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 2H), 1.24-1.26 (m, 3H), 1, 44 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 3.13-3.49 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.15-5.47 (m, 3H) , 6.13(s, 1H) 413413 471 (M-1+60)471 (M-1+60) 119119

(400 MHz, CDCl3) δ: 0,76-0,85 (m, 4H), 1,24-1,29 (m, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,86-1,87 (m, 3H), 3,08-3,39 (m, 2H), 3,77-3,84 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,22-5,99 (m, 3H), 6,49-6,52 (m, 1H)(400 MHz, CDCl3) δ: 0.76-0.85 (m, 4H), 1.24-1.29 (m, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.86-1.87 (m, 3H), 3.08-3.39 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.22-5.99 (m , 3H), 6.49-6.52 (m, 1H) 413413 471 (M-1+60)471 (M-1+60) 120120

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,46-0,64 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 2,77-2,92 (m, 2H), 3,87-4,86 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,40Hz, 2H), 7,97 (d, J=8,40Hz, 2H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.46-0.64 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.66 (s, 3H) , 2.77-2.92 (m, 2H), 3.87-4.86 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.40Hz, 2H) , 7.97 (d, J=8.40Hz, 2H) 465465 463463 121121

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,76-0,79 (m, 4H), 1,16 (d, J=6,94Hz, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,98 (ddd, J=14,28, 7,34, 4,33Hz, 1H), 3,01-5,12 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,85 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.76-0.79 (m, 4H), 1.16 (d, J=6.94Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1, 98 (ddd, J=14.28, 7.34, 4.33Hz, 1H), 3.01-5.12 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 7.10 (s, 1H ), 7.85(s, 1H) 399399 795 (2M-1)795(2M-1) 122122

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,34-1,46 (m, 3H), 1,83 (s, 3H), 3,26-3,38 (m, 0,5H), 3,64-3,77 (m, 0,5H), 3,91 (s, 3H), 4,10-4,22 (m, 0,5H), 4,60-4,75 (m, 1H), 4,85-5,06 (m, 1,5H), 5,18-5,32 (m, 1H), 6,93-7,02 (m, 0,5H), 7,19-7,27 (m, 0,5H), 7,32 (tt, J=7,40, 1,46Hz, 1H), 7,42 (t, J=7,63Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 1.34-1.46 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 3.26-3.38 (m, 0.5H), 3, 64-3.77 (m, 0.5H), 3.91 (s, 3H), 4.10-4.22 (m, 0.5H), 4.60-4.75 (m, 1H), 4.85-5.06(m, 1.5H), 5.18-5.32(m, 1H), 6.93-7.02(m, 0.5H), 7.19-7.27 (m, 0.5H), 7.32 (tt, J=7.40, 1.46Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.63Hz, 2H), 7.48 (s, 1H) , 7.80-7.86 (m, 2H) 435435 433433 123123

(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,65-0,71 (m, 2H), 0,84-0,90 (m, 2H), 1,29 -1,42 (m, 3H), 1,81-1,93 (m, 1 H), 1,84 (s, 3H), 3,24-3,34 (m, 0,6H), 3,57-3,70 (m, 0,5H), 3,76 (s, 3H), 4,00-4,12 (m, 0,4H), 4,55-4,70 (m, 0,9H), 4,83-4,95 (m, 1,6H), 5,05-5,30 (m, 1H), 6,18-6,50 (m, 1H), 7,48 (s, 1H)(400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 0.65-0.71 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 3H), 1.81-1.93(m, 1H), 1.84(s, 3H), 3.24-3.34(m, 0.6H), 3.57-3.70(m, 0, 5H), 3.76 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 0.4H), 4.55-4.70 (m, 0.9H), 4.83-4.95 ( m, 1.6H), 5.05-5.30(m, 1H), 6.18-6.50(m, 1H), 7.48(s, 1H) 399399 397397

[0560][0560]

Экспериментальный пример 1: Ингибирующее воздействие на активность PDHK in vitroExperimental Example 1: Inhibitory effect on PDHK activity in vitro

Ингибирующее воздействие на активность PDHK оценивали косвенно путем определения остаточной активности PDH после реакции PDHK в присутствии исследуемого соединения.The inhibitory effect on PDHK activity was assessed indirectly by determining the residual PDH activity after PDHK reaction in the presence of the test compound.

[0561][0561]

(Ингибирующее воздействие на активность PDHK1)(Inhibitory effect on PDHK1 activity)

В случае PDHK1 человека (hPDHK1, NCBI Reference Database Accession number NM_002610.3) фрагмент размером 1,3 т.п.н. (тысяча пар нуклеотидов), кодирующий этот белок, выделяли из cDNA печени человека с помощью полимеразной цепной реакции (PCR). Модифицированную hPDHK1 cDNA, где последовательность FLAG-Tag добавлена к N-концу, получали с помощью PCR и лигировали к сайту NdeI/EcoRI вектора pET-17b (Merck MGaA, model number 69663-3). Рекомбинантную конструкцию превращали в Escherichia coli DH5((TOYOBO, model number DNA-903). Идентифицировали рекомбинантные клоны и выделяли плазмиду DNA и проводили анализ последовательности DNA. Один клон, который обладал ожидаемой последовательностью нуклеиновых кислот, выбирали для проведения экспрессии.In the case of human PDHK1 (hPDHK1, NCBI Reference Database Accession number NM_002610.3), a 1.3 kb fragment. (bp) encoding this protein was isolated from human liver cDNA by polymerase chain reaction (PCR). A modified hPDHK1 cDNA with a FLAG-Tag sequence added to the N-terminus was obtained by PCR and ligated to the NdeI/EcoRI site of the pET-17b vector (Merck MGaA, model number 69663-3). The recombinant construct was converted into Escherichia coli DH5((TOYOBO, model number DNA-903). Recombinant clones were identified and plasmid DNA was isolated and DNA sequence analysis was performed. One clone that had the expected nucleic acid sequence was selected for expression.

[0562][0562]

Для экспрессии активности hPDHK1 клетки штамма Escherichia coli BL21(DE3) (Merck KGaA, model number 69450-4) трансформировали с вектором pET17b, содержащим модифицированную hPDHK1 cDNA. Escherichia coli выращивали до оптической плотности, равной 0,6 (600 нмоль/л), при температуре 30°C. Экспрессию белка индуцировали путем добавления 500 мкмоль/л изопропил-β-тиогалактопиранозида. Escherichia coli выращивали при температуре 20°C в течение 17-18 ч и собирали центрифугированием.To express hPDHK1 activity, Escherichia coli BL21(DE3) (Merck KGaA, model number 69450-4) cells were transformed with the pET17b vector containing the modified hPDHK1 cDNA. Escherichia coli were grown to an optical density of 0.6 (600 nmol/l) at 30°C. Protein expression was induced by adding 500 μmol/l isopropyl-β-thiogalactopyranoside. Escherichia coli were grown at 20°C for 17-18 hours and harvested by centrifugation.

[0563][0563]

Собранную Escherichia coli повторно суспендировали в буфере для суспендирования (20 ммоль/л N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N’-2-этансульфоновая кислота-гидроксид натрия (HEPES-NaOH), 500 ммоль/л хлорида натрия, 1% этиленгликоля и 0,1% блок-сополимера полиоксиэтилен-полиоксипропилен (Pluronic F-68), cOmplete без EDTA (pH 8,0)) и разрушали с помощью микрофлюидизатора M-110H (MIZUHO INDUSTRIAL CO., LTD.) или путем обработки ультразвуком. Осадок удаляли центрифугированием и надосадочную жидкость добавляли к гелю для очистки белков с меткой DDDDK (MBL, model number 3329). Гель для очистки белков с меткой DDDDK промывали промывочным буфером (20 ммоль/л HEPES-NaOH, 500 ммоль/л хлорида натрия, 1% этиленгликоля, 0,1% pluronic F-68 (pH 8,0)) и связанный белок элюировали элюирующим буфером 1 (20 ммоль/л HEPES-NaOH, 100 мкг/мл пептида (аминокислотная последовательность DYKDDDDK) (SEQ ID NO: 1), 500 ммоль/л хлорида натрия, 1% этиленгликоля, 0,1% pluronic F-68 (pH 8,0)).The harvested Escherichia coli was resuspended in suspension buffer (20 mmol/L N-(2-hydroxyethyl)piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid-sodium hydroxide (HEPES-NaOH), 500 mmol/L sodium chloride, 1% ethylene glycol and 0.1% polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer (Pluronic F-68), cOmplete without EDTA (pH 8.0)) and destroyed with an M-110H microfluidizer (MIZUHO INDUSTRIAL CO., LTD.) or by sonication. The pellet was removed by centrifugation and the supernatant was added to a protein purification gel labeled DDDDK (MBL, model number 3329). Protein purification gel labeled with DDDDK was washed with wash buffer (20 mmol/L HEPES-NaOH, 500 mmol/L sodium chloride, 1% ethylene glycol, 0.1% pluronic F-68 (pH 8.0)) and bound protein was eluted with eluting buffer 1 (20 mmol/l HEPES-NaOH, 100 μg/ml peptide (amino acid sequence DYKDDDDK) (SEQ ID NO: 1), 500 mmol/l sodium chloride, 1% ethylene glycol, 0.1% pluronic F-68 (pH 8.0)).

[0564][0564]

Элюированные фракции, содержащие белок с меткой FLAG, объединяли, концентрировали по методике ультрафильтрования, помещали в колонку для гель-фильтрования (HiLoad 26/60 Superdex 200 (GE Healthcare, model number 17-1070-01)) и элюировали элюирующим буфером 2 (20 ммоль/л HEPES-NaOH, 150 ммоль/л хлорида натрия, 0,5 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), 1% этиленгликоля, 0,1% pluronic F-68 (pH 8,0)). Элюированные фракции объединяли и хранили при температуре -80°C.Eluted fractions containing FLAG protein were pooled, concentrated by ultrafiltration, loaded onto a gel filtration column (HiLoad 26/60 Superdex 200 (GE Healthcare, model number 17-1070-01)) and eluted with elution buffer 2 (20 mmol/l HEPES-NaOH, 150 mmol/l sodium chloride, 0.5 mmol/l ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 1% ethylene glycol, 0.1% pluronic F-68 (pH 8.0)). The eluted fractions were pooled and stored at -80°C.

[0565][0565]

0,025 Ед/мл PDH (PDH комплекс сердца свиньи, Sigma P7032) и 0,5 мкг/мл hPDHK1 смешивали в буфере для анализа (50 ммоль/л 3-морфолинопропансульфоновой кислоты (pH 7,0), 20 ммоль/л гидрофосфата калия, 60 ммоль/л хлорида калия, 2 ммоль/л хлорида магния, 0,4 ммоль/л EDTA, 0,2% полоксамера, 2 ммоль/л дитиотреитола) и смесь инкубировали при температуре 4°C в течение ночи и получали раствор комплекса PDH/hPDHK1. В буфере для анализа 0,025 Ед/мл PDH перемешивали и инкубировали при температуре 4°C в течение ночи для приготовления раствора PDH.0.025 U/mL PDH (PDH porcine heart complex, Sigma P7032) and 0.5 µg/mL hPDHK1 were mixed in assay buffer (50 mmol/L 3-morpholinopropane sulfonic acid (pH 7.0), 20 mmol/L potassium hydrogen phosphate, 60 mmol/l potassium chloride, 2 mmol/l magnesium chloride, 0.4 mmol/l EDTA, 0.2% poloxamer, 2 mmol/l dithiothreitol) and the mixture was incubated at 4°C overnight to obtain a solution of the PDH complex /hPDHK1. In 0.025 U/ml assay buffer, PDH was mixed and incubated at 4° C. overnight to prepare a PDH solution.

[0566][0566]

Исследуемые соединения разводили диметилсульфоксидом (DMSO). Для определения ингибирующего воздействия исследуемого соединения на активность PDHK в растворе комплекса PDH/hPDHK1, раствор комплекса PDH/hPDHK1 (20 мкл), исследуемое соединение (1,5 мкл) и 0,353 мкмоль/л ATP (разведенного в буфере для анализа) (8,5 мкл) помещали в 384-луночный микропланшет (Greiner Bio-One 781801) и реакцию PDHK проводили при комнатной температуре в течение 45 мин (лунка с исследуемым соединением). DMSO (1,5 мкл) добавляли в контрольные лунки вместо исследуемого соединения. Кроме того, DMSO (1,5 мкл) добавляли в холостые лунки вместо исследуемого соединения и раствор PDH добавляли вместо раствора комплекса PDH/hPDHK1. Для определения ингибирующего воздействия исследуемого соединения на активность PDHK, содержащейся в растворе PDH, добавляли исследуемое соединение и раствор PDH вместо раствора комплекса PDH/hPDHK1 добавляли в холостую лунку+лунку с исследуемым соединением.Test compounds were diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO). To determine the inhibitory effect of a test compound on PDHK activity in PDH/hPDHK1 complex solution, PDH/hPDHK1 complex solution (20 µl), test compound (1.5 µl) and 0.353 µmol/L ATP (diluted in assay buffer) (8, 5 µl) were placed in a 384-well microplate (Greiner Bio-One 781801) and the PDHK reaction was carried out at room temperature for 45 min (test compound well). DMSO (1.5 μl) was added to control wells in place of test compound. In addition, DMSO (1.5 μl) was added to blank wells in place of test compound and PDH solution was added in place of PDH/hPDHK1 complex solution. To determine the inhibitory effect of the test compound on the activity of PDHK contained in the PDH solution, the test compound was added and the PDH solution instead of the PDH/hPDHK1 complex solution was added to the blank well+well with the test compound.

[0567][0567]

Затем добавляли 10 мкл субстратов (5 ммоль/л пирувата натрия, 5 ммоль/л кофермента A, 12 ммоль/л NAD, 5 ммоль/л пирофосфата тиамина, разведенного в буфере для анализа). Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин и определяли остаточную активность PDH.Then 10 µl of substrates (5 mmol/l sodium pyruvate, 5 mmol/l coenzyme A, 12 mmol/l NAD, 5 mmol/l thiamine pyrophosphate diluted in assay buffer) was added. The mixture was incubated at room temperature for 90 min and the residual PDH activity was determined.

[0568][0568]

Поглощение для каждой лунки при 340 нм измеряли считывающим устройством для микропланшетов для детектирования NADH, образовавшегося по реакции PDH. Активность PDH в каждой лунке рассчитывали по изменениям поглощения до и после реакции PDH. Активность по отношению к PDH обработанного исследуемым соединением образца рассчитывали по формуле {активность по отношению к PDH для лунки с исследуемым соединением - (активность по отношению к PDH для холостой лунки+лунки с исследуемым соединением - активность по отношению к PDH для холостой лунки)}. Степень ингибирования hPDHK1 (%) исследуемым соединением рассчитывали по формуле [{(активность по отношению к PDH обработанного исследуемым соединением образца - активность по отношению к PDH для контрольной лунки)/активность по отношению к PDH для холостой лунки - активность по отношению к PDH для контрольной лунки)}×100]. Значение IC₅₀ рассчитывали по методике логистической регрессии на основе концентрации исследуемого соединения и степени ингибирования hPDHK1 (%).The absorbance for each well at 340 nm was measured with a microplate reader to detect NADH generated by the PDH reaction. PDH activity in each well was calculated from changes in absorbance before and after the PDH reaction. The PDH activity of the test compound treated sample was calculated using the formula {PDH activity for test compound well - (PDH activity for blank well+test compound well - PDH activity for blank well)}. The degree of inhibition of hPDHK1 (%) by the test compound was calculated by the formula wells)}×100]. The IC ₅₀ value was calculated by the method of logistic regression based on the concentration of the test compound and the degree of hPDHK1 inhibition (%).

[0569][0569]

(Ингибирующее воздействие на активность PDHK2)(Inhibitory effect on PDHK2 activity)

В случае PDHK2 человека (hPDHK2, NCBI Reference Database Accession number NM_002611.4) модифицированную hPDHK2 cDNA, где последовательность FLAG-Tag добавлена к N-концу клона hPDHK2 cDNA (pReceiver-M01/PDK2-GeneCopoeia) в качестве основы получали с помощью PCR и лигировали к сайту NdeI/EcoRI вектора pET-17b. Рекомбинантную конструкцию превращали в Escherichia coli DH5α. Идентифицировали рекомбинантные клоны и выделяли плазмиду DNA и проводили анализ последовательности DNA. Один клон, который обладал ожидаемой последовательностью нуклеиновых кислот, выбирали для проведения экспрессии.In the case of human PDHK2 (hPDHK2, NCBI Reference Database Accession number NM_002611.4), a modified hPDHK2 cDNA where the FLAG-Tag sequence is added to the N-terminus of the hPDHK2 cDNA clone (pReceiver-M01/PDK2-GeneCopoeia) as a backbone was obtained by PCR and ligated to the NdeI/EcoRI site of the pET-17b vector. The recombinant construct was converted into Escherichia coli DH5α. Recombinant clones were identified and plasmid DNA was isolated and DNA sequence analysis was performed. One clone that had the expected nucleic acid sequence was chosen for expression.

[0570][0570]

Для экспрессии активности hPDHK2 клетки штамма Escherichia coli BL21(DE3) трансформировали с вектором pET17b, содержащим модифицированную hPDHK2 cDNA. Escherichia coli выращивали до оптической плотности, равной 0,6 (600 нмоль/л) при температуре 30°C. Экспрессию белка индуцировали путем добавления 500 мкмоль/л изопропил-β-тиогалактопиранозида. Escherichia coli выращивали при температуре 20°C в течение 17-18 ч и собирали центрифугированием. Собранную Escherichia coli повторно суспендировали в буфере для суспендирования (20 ммоль/л HEPES-NaOH, 500 ммоль/л хлорида натрия, 1% этиленгликоля, 0,1% pluronic F-68 (pH 8,0), cOmplete, без EDTA (pH 8,0)) и разрушали с помощью микрофлюидизатора. Осадок удаляли центрифугированием и надосадочную жидкость добавляли к гелю для очистки белков с меткой DDDDK. Гель для очистки белков с меткой DDDDK промывали промывочным буфером (20 ммоль/л HEPES-NaOH, 500 ммоль/л хлорида натрия, 1% этиленгликоля, 0,1% pluronic F-68 (pH 8,0)) и связанный белок элюировали элюирующим буфером 1 (20 ммоль/л HEPES-NaOH, 100 мкг/мл пептида (аминокислотная последовательность DYKDDDDK) (SEQ ID NO: 1) 500 ммоль/л хлорида натрия, 1% этиленгликоля, 0,1% pluronic F-68 (pH 8,0)). Элюированные фракции, содержащие белок с меткой FLAG, объединяли, концентрировали по методике ультрафильтрования, помещали в колонку для гель-фильтрования (HiLoad 26/60 Superdex 200), и элюировали элюирующим буфером 2 (20 ммоль/л HEPES-NaOH, 150 ммоль/л хлорида натрия, 0,5 ммоль/л этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), 1% этиленгликоля, 0,1% pluronic F-68 (pH 8,0)). Элюированные фракции объединяли и хранили при температуре -80°C.To express hPDHK2 activity, Escherichia coli BL21(DE3) cells were transformed with the pET17b vector containing the modified hPDHK2 cDNA. Escherichia coli were grown to an optical density of 0.6 (600 nmol/l) at 30°C. Protein expression was induced by adding 500 μmol/l isopropyl-β-thiogalactopyranoside. Escherichia coli were grown at 20°C for 17-18 hours and harvested by centrifugation. Harvested Escherichia coli was resuspended in resuspension buffer (20 mmol/L HEPES-NaOH, 500 mmol/L sodium chloride, 1% ethylene glycol, 0.1% pluronic F-68 (pH 8.0), cOmplete, no EDTA (pH 8.0)) and destroyed with a microfluidizer. The precipitate was removed by centrifugation and the supernatant was added to the protein purification gel labeled DDDDK. Protein purification gel labeled with DDDDK was washed with wash buffer (20 mmol/L HEPES-NaOH, 500 mmol/L sodium chloride, 1% ethylene glycol, 0.1% pluronic F-68 (pH 8.0)) and bound protein was eluted with eluting buffer 1 (20 mmol/l HEPES-NaOH, 100 μg/ml peptide (amino acid sequence DYKDDDDK) (SEQ ID NO: 1) 500 mmol/l sodium chloride, 1% ethylene glycol, 0.1% pluronic F-68 (pH 8 ,0)). The eluted fractions containing the FLAG tagged protein were pooled, concentrated by ultrafiltration, loaded onto a gel filtration column (HiLoad 26/60 Superdex 200), and eluted with elution buffer 2 (20 mmol/L HEPES-NaOH, 150 mmol/L sodium chloride, 0.5 mmol/l ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 1% ethylene glycol, 0.1% pluronic F-68 (pH 8.0)). The eluted fractions were pooled and stored at -80°C.

[0571][0571]

0,025 Ед/мл PDH и 0,5 мкг/мл hPDHK2 смешивали в буфере для анализа (50 ммоль/л 3-морфолинопропансульфоновой кислоты (pH 7,0), 20 ммоль/л гидрофосфата калия, 60 ммоль/л хлорида калия, 2 ммоль/л хлорида магния, 0,4 ммоль/л EDTA, 0,2% полоксамера, 2 ммоль/л дитиотреитола) и смесь инкубировали при температуре 4°C в течение ночи и получали раствор комплекса PDH/hPDHK2. В буфере для анализа 0,025 Ед/мл PDH перемешивали и инкубировали при температуре 4°C в течение ночи для приготовления раствора PDH.0.025 U/mL PDH and 0.5 µg/mL hPDHK2 were mixed in assay buffer (50 mmol/L 3-morpholinopropane sulfonic acid (pH 7.0), 20 mmol/L potassium hydrogen phosphate, 60 mmol/L potassium chloride, 2 mmol /l magnesium chloride, 0.4 mmol/l EDTA, 0.2% poloxamer, 2 mmol/l dithiothreitol) and the mixture was incubated at 4°C overnight and received a solution of the PDH/hPDHK2 complex. In 0.025 U/ml assay buffer, PDH was mixed and incubated at 4° C. overnight to prepare a PDH solution.

Исследуемые соединения разводили с помощью DMSO. Для определения ингибирующего воздействия исследуемого соединения на активность PDHK в растворе комплекса PDH/hPDHK2, раствор комплекса PDH/hPDHK2 (20 мкл), исследуемое соединение (1,5 мкл) и 1,06 мкмоль/л ATP (разведенного в буфере для анализа) (8,5 мкл) помещали в 384-луночный микропланшет и реакцию PDHK проводили при комнатной температуре в течение 45 мин (лунка с исследуемым соединением). DMSO (1,5 мкл) добавляли добавляли в контрольные лунки вместо исследуемого соединения. Кроме того, DMSO (1,5 мкл) добавляли добавляли в холостые лунки вместо исследуемого соединения комплекса и раствор PDH добавляли вместо раствора PDH/hPDHK2. Для определения ингибирующего воздействия исследуемого соединения на активность PDHK, содержащейся в растворе PDH, добавляли исследуемое соединение и раствор PDH вместо раствора комплекса PDH/hPDHK2 добавляли в холостую лунку+лунку с исследуемым соединением.Test compounds were diluted with DMSO. To determine the inhibitory effect of a test compound on PDHK activity in PDH/hPDHK2 complex solution, PDH/hPDHK2 complex solution (20 µl), test compound (1.5 µl) and 1.06 µmol/L ATP (diluted in assay buffer) ( 8.5 µl) were placed in a 384-well microplate and the PDHK reaction was carried out at room temperature for 45 min (test compound well). DMSO (1.5 μl) was added to control wells in place of test compound. In addition, DMSO (1.5 μl) was added to blank wells in place of the test compound of the complex, and PDH solution was added in place of PDH/hPDHK2 solution. To determine the inhibitory effect of the test compound on the activity of PDHK contained in the PDH solution, the test compound was added and the PDH solution instead of the PDH/hPDHK2 complex solution was added to the blank well+well with the test compound.

[0572][0572]

Затем добавляли 10 мкл субстратов (5 ммоль/л пирувата натрия, 5 ммоль/л кофермента A, 12 ммоль/л NAD, 5 ммоль/л пирофосфата тиамина, разведенного в буфере для анализа). Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин и определяли остаточную активность PDH.Then 10 µl of substrates (5 mmol/l sodium pyruvate, 5 mmol/l coenzyme A, 12 mmol/l NAD, 5 mmol/l thiamine pyrophosphate diluted in assay buffer) was added. The mixture was incubated at room temperature for 90 min and the residual PDH activity was determined.

[0573][0573]

Поглощение для каждой лунки при 340 нм измеряли считывающим устройством для микропланшетов для детектирования NADH, образовавшегося по реакции PDH. Активность PDH в каждой лунке рассчитывали по изменениям поглощения до и после реакции PDH. Активность по отношению к PDH обработанного исследуемым соединением образца рассчитывали по формуле {активность по отношению к PDH для лунки с исследуемым соединением - (активность по отношению к PDH для холостой лунки+лунки с исследуемым соединением - активность по отношению к PDH для холостой лунки)}. Степень ингибирования hPDHK2 (%) исследуемым соединением рассчитывали по формуле [{(активность по отношению к PDH обработанного исследуемым соединением образца - активность по отношению к PDH для контрольной лунки)/активность по отношению к PDH для холостой лунки - активность по отношению к PDH для контрольной лунки)}×100]. Значение IC₅₀ рассчитывали по методике логистической регрессии на основе концентрации исследуемого соединения и степени ингибирования hPDHK2 (%).The absorbance for each well at 340 nm was measured with a microplate reader to detect NADH generated by the PDH reaction. PDH activity in each well was calculated from changes in absorbance before and after the PDH reaction. The PDH activity of the test compound treated sample was calculated using the formula {PDH activity for test compound well - (PDH activity for blank well+test compound well - PDH activity for blank well)}. The degree of hPDHK2 inhibition (%) by the test compound was calculated by the formula wells)}×100]. The IC ₅₀ value was calculated by the method of logistic regression based on the concentration of the test compound and the degree of hPDHK2 inhibition (%).

Результаты приведены в последующих таблицах. Если значение IC₅₀ нельзя было рассчитать, то приведена степень ингибирования при наименьшей концентрации исследуемого соединения, использованной для анализа. Например, соединение примера 5 обладало равной 55% степенью ингибирования hPDHK1 при концентрации 3 нмоль/л.The results are shown in the following tables. If the IC ₅₀ value could not be calculated, then the degree of inhibition at the lowest concentration of the test compound used for the analysis is given. For example, the compound of example 5 had equal to 55% inhibition of hPDHK1 at a concentration of 3 nmol/L.

[0574][0574]

[Таблица 2-1][Table 2-1] Пример №Example No. hPDHK1 IC₅₀ (нмоль/л)hPDHK1 IC ₅₀ (nmol/l) hPDHK2 IC₅₀ (нмоль/л)hPDHK2 IC ₅₀ (nmol/l) 11 66 55 22 1212 1515 33 1616 1414 44 44 55 55 <3 (55%)<3 (55%) 55 66 11eleven 11eleven 77 88 1010 88 4949 3434 99 77 11eleven 1010 99 1313 11eleven 1414 1515 1212 88 1010 1313 2929 3636 1414 <3 (68%)<3 (68%) <3 (57%)<3 (57%) 1515 33 55 1616 66 77 1717 88 77 1818 77 77 1919 55 <3 (67%)<3 (67%) 2020 88 1212 2121 1313 1212 2222 66 88 2323 66 1212 2424 4242 3636 2525 77 1414 2626 99 1414 2727 99 88 2828 1212 1010 2929 77 77 30thirty 2020 1313

[0575][0575]

[Таблица 2-2][Table 2-2] Пример №Example No. hPDHK1 IC₅₀ (нмоль/л)hPDHK1 IC ₅₀ (nmol/l) hPDHK2 IC₅₀ (нмоль/л)hPDHK2 IC ₅₀ (nmol/l) 3131 99 11eleven 3232 1313 1010 3333 1212 1616 3434 1010 1313 3535 33 44 3636 44 55 3737 33 88 3838 <3 (73%)<3 (73%) 44 3939 4646 1818 4040 55 66 4141 66 66 4242 44 55 4343 <3 (52%)<3 (52%) 55 4444 55 77 4545 99 88 4646 55 55 4747 <3 (53%)<3 (53%) 44 4848 <3 (88%)<3 (88%) <3 (81%)<3 (81%) 4949 33 33 5050 44 55 5151 44 66 5252 44 66 5353 44 88 5454 <3 (53%)<3 (53%) 55 5555 <3 (54%)<3 (54%) 44 5656 1010 1010 5757 11eleven 1010 5858 33 44 5959 44 33 6060 1414 99

[0576][0576]

[Таблица 2-3][Table 2-3] Пример №Example No. hPDHK1 IC₅₀ (нмоль/л)hPDHK1 IC ₅₀ (nmol/L) hPDHK2 IC₅₀ (нмоль/л)hPDHK2 IC ₅₀ (nmol/l) 6161 33 55 6262 33 44 6363 55 77 6464 55 77 6565 44 55 6666 44 66 6767 55 77 6868 44 66 6969 55 88 7070 33 66 7171 44 77 7272 77 99 7373 66 77 7474 66 11eleven 7575 66 11eleven 7676 66 99 7777 66 99 7878 44 77 7979 55 88 8080 33 66 8181 55 77 8282 55 77 8383 55 11eleven 8484 55 11eleven 8585 <3 (49%)<3 (49%) 66 8686 <3 (52%)<3 (52%) 44 8787 <3 (66%)<3 (66%) <3 (53%)<3 (53%) 8888 33 44 8989 2020 1919 9090 6666 4545

[0577][0577]

[Таблица 2-4][Table 2-4] Пример №Example No. hPDHK1 IC₅₀ (нмоль/л)hPDHK1 IC ₅₀ (nmol/L) hPDHK2 IC₅₀ (нмоль/л)hPDHK2 IC ₅₀ (nmol/l) 9191 4949 2828 9292 2727 2323 9393 88 11eleven 9494 4040 2424 9595 66 1515 9696 88 88 9797 6363 2626 9898 66 66 9999 88 1212 100100 44 55 101101 <3 (69%)<3 (69%) 44 102102 44 44 103103 <3 (67%)<3 (67%) <3 (66%)<3 (66%) 104104 44 66 105105 99 88 106106 <3 (61%)<3 (61%) 44 107107 55 66 108108 55 66 109109 <3 (53%)<3 (53%) 55 110110 77 1313 111111 33 66 112112 33 55 113113 44 55 114114 55 77 115115 66 88 116116 1717 3232 117117 66 88 118118 44 44 119119 44 55 120120 55 99 121121 55 55 122122 55 77 123123 66 1212

[0578][0578]

В качестве примера препарата, предлагаемого в настоящем изобретении, можно отметить следующие препараты. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами препаратов.As an example of the preparation proposed in the present invention, the following preparations can be mentioned. However, the present invention is not limited to these formulation examples.

[0579][0579]

Пример препарата 1: Получение капсулыFormulation Example 1: Capsule Preparation

1) соединение примера 1 1) connection of example 1 30 мг30 mg 2) микрокристаллическую целлюлозу 2) microcrystalline cellulose 10 мг10 mg 3) лактоза 3) lactose 19 мг19 mg 4) стеарат магния 4) magnesium stearate 1 мг1 mg

1), 2), 3) и 4) смешивают и помещают в желатиновую капсулу.1), 2), 3) and 4) are mixed and placed in a gelatin capsule.

[0580][0580]

Пример препарата 2: Получение таблеткиFormulation Example 2: Tablet Preparation

1) соединение примера 1 1) connection of example 1 10 г10 g 2) лактоза 2) lactose 50 г50 g 3) кукурузный крахмал 3) cornstarch 15 г15 g 4) кальциевая соль кармеллозы 4) calcium salt of carmellose 44 г44 g 5) стеарат магния 5) magnesium stearate 1 г1 g

Полное количество 1), 2), 3) и 30 г 4) замешивают с водой, сушат в вакууме и просеивают.Просеянный порошок смешивают с 14 г 4) и 1 г 5) и смесь штампуют в таблетирующей машине. Таким образом получают 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг соединения примера 1 на таблетку.The total amount of 1), 2), 3) and 30 g of 4) is mixed with water, dried in vacuum and sieved. In this way, 1000 tablets are obtained, each containing 10 mg of the compound of example 1 per tablet.

[0581][0581]

Пример препарата 3: Получение препарата для инъекцииFormulation Example 3: Preparation of a Formulation for Injection

1) соединение примера 1 1) connection of example 1 5 мг5 mg 2) D-маннит 2) D-mannitol 5 г5 g 3) дистиллированная вода 3) distilled water 100 мл100 ml

1) и 2) Растворяют в 3) и раствор помещают в контейнер для инъекции, герметизируют и стерилизуют.1) and 2) Dissolve in 3) and the solution is placed in an injection container, sealed and sterilized.

Промышленное применениеIndustrial Application

[0582][0582]

Поскольку соединение формулы [I-a] или формулы [11] или его фармацевтически приемлемая соль обладает ингибирующей активностью по отношению к PDHK, оно применимо в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения или профилактики диабета (диабет типа 1, диабет типа 2 и т.п.), синдрома резистентности к инсулину, метаболического синдрома, гипергликемии, гиперлактацидемии, осложнения при диабете (диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, катаракта и т.п.), сердечной недостаточности (острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), кардиомиопатии, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, стенокардии, дислипидемии, атеросклероза, заболевания периферической артерии, перемежающейся хромоты, хронического обструктивного заболевания легких, ишемии головного мозга, апоплексии головного мозга, митохондриального заболевания, митохондриальной энцефалопатии, рака, легочной гипертензии или болезни Альцгеймера.Since the compound of formula [I-a] or formula [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof has PDHK inhibitory activity, it is useful as an active ingredient of a medicament for the treatment or prevention of diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, etc.). ), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, complications of diabetes (diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, cataracts, etc.), heart failure (acute heart failure, chronic heart failure), cardiomyopathy, ischemia myocardial infarction, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, pulmonary hypertension, or Alzheimer's disease.

Claims (101)

1. Соединение формулы [I-a] или формулы [II] или его фармацевтически приемлемая соль:1. A compound of formula [I-a] or formula [II] or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

,

, где связь в виде пунктирной линии означает ординарную связь или двойную связь,where the bond in the form of a dotted line means a single bond or a double bond, X¹ означает атом углерода, атом азота или атом кислорода,X ¹ means a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, X² означает атом углерода или атом азота,X ² means a carbon atom or a nitrogen atom, R^1a означает C_1-4 алкил или C_1-4 алкилкарбонил,R ^1a means C _1-4 alkyl or C _1-4 alkylcarbonyl, R² означает галоген, цианогруппу или C_1-4 алкил,R ² means halogen, cyano or C _1-4 alkyl, m равно 0 или 1,m is 0 or 1, n равно 0, 1 или 2, если n равно 2, все R² являются одинаковыми или разными,n is 0, 1 or 2, if n is 2, all R ² are the same or different, A¹, A², A³, A⁴, A⁵, A⁶ и A⁷ все независимо выбраны из группы, включающей атом углерода, атом азота и атом кислорода, A⁸ выбран из группы, включающей атом углерода и атом азота, и полное количество атомов азота и атомов кислорода, содержащихся в структурной формуле фрагментаA ¹ , A ² , A ³ , A ⁴ , A ⁵ , A ⁶ , and A ⁷ , are all independently selected from a group that includes an atom of carbon, a nitrogen atom and an oxygen atom, A ⁸ is selected from a group that includes a carbon and a nitrogen atom, and an atom of nitrogen, and an atom of nitrogen A full amount of nitrogen atoms and oxygen atoms contained in the structural formula of the fragment

,

, равно 0, 1, 2 или 3,is 0, 1, 2 or 3, t равно 0 или 1,t is 0 or 1, r равно 0, 1 или 2 и сумма t и r равна 1 или 2,r is 0, 1 or 2 and the sum of t and r is 1 or 2, w равно 0 или 1,w is 0 or 1, R³ и R⁴ все независимо означают водород или C_1-4 алкил,R ³ and R ⁴ are all independently hydrogen or C _1-4 alkyl, Cy¹ означаетCy ¹ means (1) (i) C_4-6 циклоалкил или (ii) 4-6-членный насыщенный или частично насыщенный гетероциклил, содержащий один атом азота, C_4-6 циклоалкил и насыщенный или частично насыщенный гетероциклил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей C_1-4 алкил и оксогруппу, или(1) (I) C _4-6 Cyclicl or (II) 4-6-member saturated or partially saturated heterocyclic, containing one nitrogen atom, C _4-6 cycloilkils and saturated or partially saturated heterocylille is not necessarily replaced by one deputy, independently selected from a group containing C _1-4 alkyl and an oxo group, or (2) (i) фенил или (ii) 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетеротома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота и атом кислорода, фенил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, карбоксигруппу, C_1-4 алкил, галоген-C_1-4 алкил и C_3-6 циклоалкил,(2) (I) phenyl or (II) 5- or 6-member heteroaril containing 1, 2 or 3 heterotoma, independently selected from a group, including an atom of nitrogen and oxygen atom, phenyl and heteroaril are not necessarily replaced by 1 or 2 deputies, independently selected from the group, including halogen, cyanogroup, carboxygoup, C _1-4 alkyl, halogen-C _1-4 alkyl and C _3-6 cycloalkil, Cy² означаетCy ² means (1) (i) C_3-6 циклоалкил или (ii) 4-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетеротома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота и атом кислорода, и C_3-6 циклоалкил и насыщенный гетероциклил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу и C_1-4 алкил, или(1) (I) C _3-6 Cyclicl or (II) 4-6-member saturated heterocyclic, containing 1 or 2 heterotoma, independently selected from the group, including the nitrogen and oxygen atom, and C _3-6 cycliclles and saturated heterocyllles It is not necessarily replaced by 1 or 2 deputies, independently selected from the group, including halogen, hydroxygoup and C _1-4 alkyl, or (2) (i) фенил или (ii) 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома азота, и фенил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, C_1-4 алкил, C_1-4 алкоксигруппу и C_1-4 алкилсульфонил, и(2) (I) Phoenil or (II) 5- or 6-member heteroaril containing 1, 2, 3 or 4 atom of nitrogen, and phenyl and heteroaril are not necessarily replaced by 1 or 2 deputies, independently selected from the group including halogen, cyano group , C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy and C _1-4 alkylsulfonyl, and v равно 0 или 1.v is 0 or 1. 2. Соединение по п. 1, где X¹ означает атом углерода и X² означает атом азота, или его фармацевтически приемлемая соль.2. The connection according to clause 1, where x ¹ means an atom of carbon and X ² means an atom of nitrogen, or its pharmaceutically acceptable salt. 3. Соединение по п. 1 или 2, где в формуле [I-a] полное количество атомов азота и атомов кислорода, содержащихся в структурной формуле фрагмента3. The compound according to claim 1 or 2, where in the formula [I-a] the total number of nitrogen atoms and oxygen atoms contained in the structural formula of the fragment

,

, где каждый символ является таким, как определено в п. 1, равно 2, или его фармацевтически приемлемая соль.where each symbol is as defined in claim 1, equals 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Соединение по любому из пп. 1-3, которое представляет собой соединение формулы [I-b]4. The connection according to any one of paragraphs. 1-3, which is a compound of formula [I-b]

,

, где каждый символ является таким, как определено в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль.where each symbol is as defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Соединение по п. 1, где v равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль.5. A compound according to claim 1 wherein v is 0 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Соединение по п. 1 или 5, где Cy¹ означает 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетеротома, независимо выбранных из группы, включающей атом азота и атом кислорода, и гетероарил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, C_1-4 алкил, галоген-C_1-4 алкил и C_3-6 циклоалкил, или его фармацевтически приемлемая соль.6. Connection according to paragraph 1 or 5, where CY ¹ means 5- or 6-member heteroaril containing 1, 2 or 3 heterotoma, independently selected from the group, including an atom of nitrogen and oxygen atom, and heteroaril is not necessarily discaired by 1 or 2 deputies , independently selected from the group, including halogen, cyanogroup, C _1-4 alkyl, halogen-C _1-4 alkyl and C _3-6 cyclicl, or its pharmaceutically acceptable salt. 7. Соединение по любому из пп. 1, 5 и 6, где Cy² означает7. Connection according to any one of paragraphs. 1, 5 and 6, where Cy ² means (1) C_3-6 циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу и C_1-4 алкил, или(1) C _3-6 cycloal, not necessarily replaced by 1 or 2 deputies, independently selected from the group, including halogen, hydroxygoup and C _1-4 alkyl, or (2) фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, цианогруппу, C_1-4 алкил, C_1-4 алкоксигруппу и C_1-4 алкилсульфонил, или его фармацевтически приемлемая соль.(2) The phenyl, not necessarily replaced by 1 or 2 deputies, independently selected from the group, including halogen, cyanogroup, C _1-4 alkyl, C _1-4 alcohoxygroup and C _1-4 alkyphonilla, or its pharmaceutically acceptable salt. 8. Соединение, представленное формулой8. The compound represented by the formula

,

, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Соединение, представленное формулой9. The compound represented by the formula

,

, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. Соединение, представленное формулой10. The compound represented by the formula

.

. 11. Соединение, представленное формулой11. The compound represented by the formula

.

. 12. Соединение, представленное формулой12. The compound represented by the formula

.

. 13. Соединение, представленное формулой13. The compound represented by the formula

.

. 14. Соединение, представленное формулой14. The compound represented by the formula

.

. 15. Соединение, представленное формулой15. The compound represented by the formula

.

. 16. Соединение, представленное формулой16. The compound represented by the formula

.

. 17. Соединение, представленное формулой17. The compound represented by the formula

.

. 18. Соединение, представленное формулой18. The compound represented by the formula

,

, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 19. Соединение, представленное формулой19. The compound represented by the formula

.

. 20. Соединение, представленное формулой20. The compound represented by the formula

,

, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 21. Соединение, представленное формулой21. The compound represented by the formula

,

, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 22. Соединение, представленное формулой22. The compound represented by the formula

,

, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 23. Соединение, представленное формулой23. The compound represented by the formula

,

, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 24. Соединение, представленное формулой24. The compound represented by the formula

.

. 25. Соединение, представленное формулой25. The compound represented by the formula

,

, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 26. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим воздействием на активность PDHK1 и 2, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.26. Pharmaceutical composition having an inhibitory effect on the activity of PDHK1 and 2, containing an effective amount of the compound according to any one of paragraphs. 1-25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. 27. Средство для лечения заболеваний, связанных с ингибирующим воздействием на активность PDHK1 и 2, выбранных из диабета, синдрома резистентности к инсулину, метаболического синдрома, гипергликемии, гиперлактацидемии, осложнения при диабете, сердечной недостаточности, кардиомиопатии, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, стенокардии, дислипидемии, атеросклероза, заболевания периферической артерии, перемежающейся хромоты, хронического обструктивного заболевания легких, ишемии головного мозга, апоплексии головного мозга, митохондриального заболевания, митохондриальной энцефалопатии, рака или легочной гипертензии, содержащее соединение по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемую соль.27. A means for the treatment of diseases associated with inhibitory effects on the activity of PDHK1 and 2 , selected from diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, complications in diabetes, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial and myocardial infarction, angina praise, angina praise, angina praise, angina praise, angina praise, angina praise, and angina praise, and angina praise, anginaocardium dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery diseases, intermittent chromium, chronic obstructive disease, brain ischemia, brain apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer or pulmonary hypertension, containing a compound according to any of the paragraphs. 1-25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 28. Средство по п. 27, где диабетом является диабет типа 1 или диабет типа 2.28. The agent of claim 27 wherein the diabetes is type 1 diabetes or type 2 diabetes. 29. Средство по п. 27, где осложнение при диабете выбрано из группы, включающей диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и катаракту.29. The agent of claim 27 wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract. 30. Средство по п. 27, где сердечной недостаточностью является острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность.30. The agent of claim 27 wherein the heart failure is acute heart failure or chronic heart failure. 31. Средство по п. 27, где легочной гипертензией является легочная артериальная гипертензия.31. The agent of claim 27, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension. 32. Способ лечения заболеваний, связанных с ингибирующим воздействием на активность PDHK1 и 2, выбранных из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию, способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемой соли.32. A method for treating diseases associated with an inhibitory effect on the activity of PDHK1 and 2 selected from the group including diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, complications of diabetes, heart failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, and pulmonary hypertension, the method includes administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs. 1-25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 33. Способ по п. 32, где диабетом является диабет типа 1 или диабет типа 2.33. The method of claim 32 wherein the diabetes is type 1 diabetes or type 2 diabetes. 34. Способ по п. 32, где осложнение при диабете выбрано из группы, включающей диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и катаракту.34. The method of claim 32, wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, and cataract. 35. Способ по п. 32, где сердечной недостаточностью является острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность.35. The method of claim 32 wherein the heart failure is acute heart failure or chronic heart failure. 36. Способ по п. 20, где легочной гипертензией является легочная артериальная гипертензия.36. The method of claim 20, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension. 37. Применение соединения по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения заболеваний, связанных с ингибирующим воздействием на активность PDHK1 и 2, выбранных из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию.37. The use of a compound according to any one of paragraphs. 1-25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of an agent for treating diseases associated with an inhibitory effect on PDHK1 activity and 2 selected from the group consisting of diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, a complication of diabetes, heart failure , cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, and pulmonary hypertension. 38. Применение по п. 37, где диабетом является диабет типа 1 или диабет типа 2.38. Use according to claim 37, wherein the diabetes is type 1 diabetes or type 2 diabetes. 39. Применение по п. 37, где осложнение при диабете выбрано из группы, включающей диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и катаракту.39. Use according to claim 37 wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract. 40. Применение по п. 37, где сердечной недостаточностью является острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность.40. Use according to claim 37, wherein the heart failure is acute heart failure or chronic heart failure. 41. Применение по п. 37, где легочной гипертензией является легочная артериальная гипертензия.41. Use according to claim 37 wherein pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension. 42. Соединение по любому из пп. 1-25 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ингибирующим воздействием на активность PDHK1 и 2, выбранных из группы, включающей диабет, синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, гипергликемию, гиперлактацидемию, осложнение при диабете, сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, стенокардию, дислипидемию, атеросклероз, заболевание периферической артерии, перемежающуюся хромоту, хронические обструктивные заболевания легких, ишемию головного мозга, апоплексию головного мозга, митохондриальное заболевание, митохондриальную энцефалопатию, рак и легочную гипертензию.42. Connection according to any one of paragraphs. 1-25 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment or prevention of diseases associated with an inhibitory effect on PDHK1 and 2 activity selected from the group consisting of diabetes, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, hyperglycemia, hyperlactacidemia, diabetic complication, cardiac failure, cardiomyopathy, myocardial ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, dyslipidemia, atherosclerosis, peripheral artery disease, intermittent claudication, chronic obstructive pulmonary disease, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, mitochondrial disease, mitochondrial encephalopathy, cancer, and pulmonary hypertension. 43. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 42, где диабетом является диабет типа 1 или диабет типа 2.43. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 42, wherein the diabetes is type 1 diabetes or type 2 diabetes. 44. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 42, где осложнение при диабете выбрано из группы, включающей диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию и катаракту.44. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 42, wherein the diabetic complication is selected from the group consisting of diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and cataract. 45. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 42, где сердечной недостаточностью является острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность.45. A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 42, wherein the heart failure is acute heart failure or chronic heart failure. 46. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 42, где легочной гипертензией является легочная артериальная гипертензия.46. The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 42, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension.