RU2788739C2

RU2788739C2 - Composition for the prevention or treatment of tnf-related diseases containing a new derivative as an active ingredient and a method for inhibiting tnf activity with its help

Info

Publication number: RU2788739C2
Application number: RU2020114870A
Authority: RU
Inventors: Тае-Хве ХЕО; Кие Джунг ШИН
Original assignee: Айлаб
Priority date: 2017-10-19
Filing date: 2018-07-12
Publication date: 2023-01-24

Abstract

FIELD: pharmaceutics.

SUBSTANCE: group of inventions relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with increased expression of TNF and selected from a group including rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, psoriasis, plaque psoriasis, juvenile plaque psoriasis, psoriatic arthritis, juvenile idiopathic arthritis, Behcet enteritis, ankylosing spondylitis, axial spondyloarthritis, arthritis associated with juvenile enthesitis, osteoarthritis, rheumatic polymyalgia, disseminated sclerosis, systemic lupus erythematosus, asthma, Sjogren’s syndrome, pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, sarcoidosis, annular granuloma, Wegener’s granulomatosis, atherosclerosis, vasculitis, heart failure, myocardial infarction, kidney disease, nephritis, graft versus host syndrome, dementia, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, pain, uveitis, Behcet’s disease, purulent hydradenitis, red flame-shaped pityriasis, lipoid necrobiosis, gangrenous pyoderma, Sweet syndrome, subcortical pustular dermatosis, scleroderma, neutrophilic dermatitis, dermatomyositis, sepsis and septic shock, containing a derivative of 4-benzopyranone, represented by Formula 1, or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient and one or more additives and inhibiting the activity of TNF by direct binding to tumor necrosis factor (TNF): $$$ , in which R¹ is furanyl, thiophenyl or substituted phenyl, represented by the formula $$$ where each of R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ and R¹¹ independently represents hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl or methoxy; R² represents hydrogen or the lowest alkyl of (C₁-C₄); and each of R³, R⁴, R⁵ and R⁶ independently represents hydrogen, halogen, methyl or (C₁-C₄)alkoxy, and also refers to the composition of healthy functional nutrition for the prevention or relief of symptoms of diseases associated with increased expression of TNF and to the reagent of the composition for inhibiting TNF activity in vitro.

EFFECT: expansion of the range of solutions for treating TNF-related diseases.

7 cl, 2 tbl, 81 ex, 16 dwg

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение относится к новому производному соединения 4-бензопиранон и к композиции для предупреждения, облегчения симптомов или лечения заболеваний, связанных с ФНО, содержащей указанное соединение в качестве активного ингредиента, и способ ингибирования активности ФНО с использованием указанной композиции.The present invention relates to a novel derivative of the compound 4-benzopyranone and a composition for preventing, alleviating symptoms or treating diseases associated with TNF, containing the said compound as an active ingredient, and a method for inhibiting TNF activity using said composition.

Предшествующий уровень техникиPrior Art

ФНО является ключевым воспалительным цитокином и привлекает внимание исследователей в качестве основной причины аутоиммунных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, анкилозирующий спондилит и тому подобное. Различные биофармацевтические препараты - блокбастеры против ФНО, такие как этанерцепт (Энбрел), адалимумаб (Хумира), инфликсимаб (Ремикаде) и подобные им, активно используются в качестве терапевтических средств при различных заболеваниях, связанных с ФНО, включая ревматоидный артрит. Биофармацевтические препараты против ФНО демонстрируют превосходную эффективность в течение короткого периода времени, но они дороги и требуют повторных инъекций, поэтому их использование вызывает у пациентов сильную неприязнь и нежелание продолжать лечение. Кроме того, у около трети пациентов не наблюдается терапевтический эффект, а толерантность возникает в течение нескольких лет из-за иммунологических побочных эффектов даже у пациентов, у которых наблюдался ответ на указанные препараты. У таких препаратов также существуют очевидные недостатки, такие как сложность хранения, поскольку их необходимо хранить при низкой температуре. Также на биофармацевтические препараты против ФНО имеется неудовлетворенный медицинский спрос.TNF is a key inflammatory cytokine and has attracted the attention of researchers as a major cause of autoimmune inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis, ankylosing spondylitis, and the like. Various anti-TNF blockbuster biopharmaceuticals such as etanercept (Enbrel), adalimumab (Humira), infliximab (Remicade) and the like are actively used as therapeutic agents for various TNF-related diseases, including rheumatoid arthritis. Biopharmaceuticals against TNF show excellent efficacy in a short period of time, but they are expensive and require repeated injections, so their use causes strong dislike and reluctance in patients to continue treatment. In addition, about a third of patients do not experience a therapeutic effect, and tolerance occurs within a few years due to immunological side effects, even in patients who have observed a response to these drugs. Such formulations also have obvious disadvantages, such as difficulty in storage, since they must be stored at low temperatures. There is also unmet medical demand for anti-TNF biopharmaceuticals.

В качестве стратегии для преодоления указанных выше недостатков были предприняты попытки найти небольшие молекулярные материалы, которые можно вводить перорально и которые могут действовать как антитела, будучи непосредственно связанными с цитокинами или их рецепторами [Не и др. (2005). Science 310 (5750): 1022-1025]. Однако связывание с цитокинами и их рецепторами происходит в виде связи между белком и белком на большой площади, и до сих пор их ингибирование низкомолекулярными материалами не было эффективным.As a strategy to overcome the above disadvantages, attempts have been made to find small molecular materials that can be administered orally and that can act as antibodies by being directly associated with cytokines or their receptors [He et al. (2005). Science 310 (5750): 1022-1025]. However, binding to cytokines and their receptors occurs as a large-area protein-to-protein bond, and so far their inhibition by low molecular weight materials has not been effective.

Опубликована статья, касающаяся молекулярного материала небольшого размера, который диссоциирует тример ФНО, будучи непосредственно связанным с ФНО [Не и др. (2005). Science 310 (5750): 1022-1025], последующее исследование которого, по-видимому, остановлено из-за слабой активности и тому подобного. С одной стороны, многие ингибиторы передачи сигналов на основе низкомолекулярного материала, которые блокируют внутриклеточную передачу сигналов, находятся в стадии разработки, и были опубликованы статьи об ингибиторах экспрессии или секреции ФНО, которые имеют неясные механизмы, но данные об их активности in vivo в настоящее время отсутствуют. Разработка низкомолекулярных лекарственных средств, которые непосредственно ингибируют связывание между ФНО и рецептором ФНО, до сих пор не была успешной.A paper has been published regarding a small molecular material that dissociates the TNF trimer when directly bound to the TNF [He et al. (2005). Science 310 (5750): 1022-1025], the subsequent study of which, apparently, stopped due to poor activity and the like. On the one hand, many small molecule signaling inhibitors that block intracellular signaling are under development, and articles have been published on inhibitors of TNF expression or secretion that have unclear mechanisms, but data on their activity in vivo are currently under development. missing. The development of small molecule drugs that directly inhibit the binding between TNF and the TNF receptor has not been successful so far.

Подробное описание настоящего изобретения Техническая проблемаDetailed description of the present invention Technical problem

Целью настоящего изобретения является предоставление нового соединения, которое демонстрирует отличный эффект по ингибированию активности ФНО.The aim of the present invention is to provide a novel compound which exhibits an excellent effect in inhibiting TNF activity.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, которая может эффективно предупреждать или вылечивать заболевания, демонстрируя отличный эффект по ингибированию активности ФНО.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that can effectively prevent or cure diseases while showing an excellent effect of inhibiting TNF activity.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление композиции здорового функционального питания, которая может эффективно предупреждать или облегчать симптомы заболеваний, демонстрируя отличный эффект по ингибированию активности ФНО.Yet another object of the present invention is to provide a healthy functional food composition that can effectively prevent or alleviate the symptoms of diseases while exhibiting an excellent effect of inhibiting TNF activity.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление эффективного способа лечения заболеваний, связанных с ФНО.Yet another object of the present invention is to provide an effective method for the treatment of diseases associated with TNF.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление реагентов композиции для ингибирования активность ФНО in vitro.Another object of the present invention is to provide composition reagents for inhibiting TNF activity in vitro.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способа ингибирования активности ФНО у животного, кроме человека.Yet another object of the present invention is to provide a method for inhibiting TNF activity in a non-human animal.

Решение проблемыSolution

Для достижения цели, описанной выше, настоящее изобретение предоставляет производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер.In order to achieve the object described above, the present invention provides a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1 below, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate or stereoisomer thereof.

Для достижения цели, описанной выше, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО, при этом указанная фармацевтическая композиция содержит производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента, и ингибирует активность ФНО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО).To achieve the object described above, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with TNF, while said pharmaceutical composition contains a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1 below, its pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate or stereoisomer as an active ingredient, and inhibits TNF activity by directly binding to tumor necrosis factor (TNF).

Для достижения еще одной цели, описанной выше, настоящее изобретение предоставляет композицию здорового функционального питания, предупреждающую или облегчающую симптомы заболеваний, связанных с ФНО, при этом указанная композиция здорового функционального питания содержит производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента, и ингибирует активность ФНО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО).To achieve another object described above, the present invention provides a healthy functional food composition that prevents or alleviates the symptoms of diseases associated with TNF, while said healthy functional food composition contains a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1 below, its pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate or stereoisomer as an active ingredient, and inhibits TNF activity by directly binding to tumor necrosis factor (TNF).

Для достижения еще одной цели, описанной выше, настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, связанных с ФНО, включающий стадию лечения с помощью производного 4-бензопиранона, представленного Формулой 1, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера в фармацевтически эффективном количестве.To achieve another object described above, the present invention provides a method for treating diseases associated with TNF, comprising the step of treating with a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1 below, its pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate or stereoisomer in a pharmaceutically effective quantity.

Для достижения еще одной цели, описанной выше, настоящее изобретение предоставляет реагент композиции для ингибирования активность ФНО in vitro, содержащий производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента.To achieve another object described above, the present invention provides a composition reagent for inhibiting TNF activity in vitro, containing a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1 below, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate or stereoisomer thereof as an active ingredient.

Для достижения еще одной цели, описанной выше, настоящее изобретение предоставляет способ ингибирования активности ФНО, включающий стадию лечения животного, исключая человека, с помощью производного 4-бензопиранона, представленного Формулой 1, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера.To achieve another object described above, the present invention provides a method for inhibiting TNF activity, comprising the step of treating an animal, excluding a human, with a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1 below, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate, or stereoisomer thereof.

[Формула 1][Formula 1]

в которой,wherein,

R¹ представляет собой гетероарил или замещенный фенил; R² представляет собой водород или низший алкил из (С₁-С₄); иR ¹ is heteroaryl or substituted phenyl; R ² is hydrogen or lower alkyl from (C ₁ -C ₄ ); and

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, или (С₁-С₄)алкокси.each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ independently represents hydrogen, halogen, or (C ₁ -C ₄ )alkoxy.

Технический результат настоящего изобретенияThe technical result of the present invention

Настоящее изобретение относится к композиции для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО, содержащей производное соединения 4-бензопиранон в качестве активного ингредиента. Традиционно используемые биофармацевтические препараты, ингибирующие белок ФНО, неудобны для введения в сочетании с другими сложными терапевтическими агентами и не могут быть использованы для разработки комбинированного продукта. Однако соединение, ингибирующее ФНО, предоставляемое настоящим изобретением, очень легко вводить в комбинации с другими традиционными составными терапевтическими средствами или использовать для разработки комбинированного продукта, и, кроме того, указанное соединение имеет такие преимущества, как превосходная эффективность, низкая стоимость, неинвазивное пероральное введение, неиммуногенность, его нет необходимости хранить в холодильнике и т.п., и, таким образом, оно может быть с успехом использовано в композиции для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО.The present invention relates to a composition for the prevention or treatment of diseases associated with TNF, containing a derivative of the compound 4-benzopyranone as an active ingredient. Traditionally used biopharmaceuticals that inhibit the TNF protein are inconvenient to administer in combination with other complex therapeutic agents and cannot be used to develop a combination product. However, the TNF-inhibiting compound provided by the present invention is very easy to be administered in combination with other conventional compound therapeutics or used to develop a combination product, and furthermore, said compound has the advantages of excellent efficacy, low cost, non-invasive oral administration, non-immunogenicity, it does not need to be stored in a refrigerator, and the like, and thus it can be successfully used in a composition for the prevention or treatment of diseases associated with TNF.

Краткое описание ФигурBrief Description of the Figures

На Фиг. 1 приведен график, демонстрирующий активность по ингибированию ФНО репрезентативных соединений, ингибирующих ФНО (соединение из Примера 46, соединение из Примера 61, и соединение из Примера 51), среди низкомолекулярных соединений, синтезированных в одном примере из настоящего изобретения, в зависимости от концентрации.On FIG. 1 is a graph showing the TNF inhibiting activity of representative TNF-inhibiting compounds (the compound of Example 46, the compound of Example 61, and the compound of Example 51) among small molecule compounds synthesized in one example of the present invention, as a function of concentration.

На Фиг. 2 демонстрируется конкурентная ингибирующая активность против ФНО путем непосредственного связывания с ФНО и связывания соединений согласно настоящему изобретению с комплексом ФНО-этанерцепт ((а): результаты, подтверждающие связывание соединения из Примера 61 с ФНО, присоединенным к микрочипам, методом анализа с использованием поверхностного плазменного резонанса (Biacore Т200), (б): результаты измерения аффинности связывания (K_D) соединения из Примера 61 с ФНО, присоединенным к микрочипах, (в): результаты исследования связывается ли соединение с рецептором ФНО, этанерцептом методом анализа с использованием поверхностного плазменного резонанса, (г) результаты измерения аффинности связывания (K_D) соединения из Примера 30 с ФНО, которое имеет слабую эффективность по ингибированию ФНО в качестве контрольной группы, и (д): результаты, подтверждающие ингибирующую способность соединения из Примера 61 на комплексе ФНО-этанерцепт связывания методом анализа с использованием поверхностного плазмонного резонанса).On FIG. 2 shows competitive inhibitory activity against TNF by direct binding to TNF and binding of the compounds of the present invention to the TNF-etanercept complex ((a): results confirming the binding of the compound of Example 61 to TNF attached to microarrays by surface plasma resonance analysis (Biacore T200), (b): results of measuring the binding affinity (K _D ) of the compound from Example 61 with TNF attached to microarrays, (c): results of testing whether the compound binds to the TNF receptor, etanercept by surface plasma resonance assay, (d) the results of measuring the binding affinity (K _D ) of the compound of Example 30 with TNF, which has weak TNF inhibition efficacy as a control group, and (e): the results confirming the inhibitory ability of the compound of Example 61 on the TNF-etanercept binding complex surface analysis method lasmon resonance).

На Фиг. 3 демонстрируется (а) ингибирующая активность соединений, ингибирующих ФНО, против связывания ФНО с клетками, и (б) ингибирующая активность соединения из Примера 61 в соответствии с одним из примеров согласно настоящему изобретению против передачи сигналов, вызываемых ФНО.On FIG. 3 shows (a) the inhibitory activity of TNF-inhibiting compounds against TNF binding to cells, and (b) the inhibitory activity of the compound of Example 61 according to one example of the present invention against TNF signaling.

На Фиг. 4 демонстрируется терапевтический эффект при сепсисе соединения, ингибирующего ФНО, в соответствии с одним из примеров согласно настоящему изобретению ((а): результаты измерения ФНО-ингибирующей активности in vivo соединения из Примера 61 в модели летального сепсиса, индуцированного ФНО, и (б): результаты эксперимента по изучению эффективности in vivo при введении соединения, ингибирующего ФНО, соединения из Примера 61 в комбинации с соединением, ингибирующим ИЛ-6, LMT-28 с использованием модели сепсиса, вызванной липополисахаридами (ЛПС).On FIG. 4 shows the therapeutic effect in sepsis of a TNF-inhibiting compound according to one example according to the present invention ((a): in vivo measurement results of the TNF-inhibiting activity of the compound of Example 61 in a TNF-induced lethal sepsis model, and (b): results of an in vivo efficacy experiment of administering the TNF-inhibiting compound of Example 61 in combination with the IL-6 inhibitory compound LMT-28 using a lipopolysaccharide (LPS) sepsis model.

На Фиг. 5 демонстрируется эффект предупреждения или лечения ревматоидного артрита (RA) с помощью соединения, ингибирующего ФНО, в соответствии с одним из примеров согласно настоящему изобретению ((а): результаты, подтверждающие эффект предупреждения ревматоидного артрита с помощью соединения из Примера 61 в мышиной модели с суперэкспрессией ФНО, (б): результаты, подтверждающие эффект лечения ревматоидного артрита с помощью соединения из Примера 61 в мышиной модели с суперэкспрессией ФНО, и (в): результаты подтверждающие эффект лечения ревматоидного артрита с помощью соединения из Примера 61 в мышиной модели CIA).On FIG. 5 shows the effect of preventing or treating rheumatoid arthritis (RA) by a TNF-inhibiting compound according to one example of the present invention ((a): results confirming the effect of preventing rheumatoid arthritis by the compound of Example 61 in an overexpression mouse model TNF, (b): results confirming the effect of treating rheumatoid arthritis with the compound of Example 61 in a TNF overexpressing mouse model, and (c): results confirming the effect of treating rheumatoid arthritis with the compound of Example 61 in a CIA mouse model).

На Фиг. 6 демонстрируется терапевтический эффект при совместном введении соединений в модели воспалительного заболевания кишечника на животных, вызванного декстран сульфатом натрия (ДСН).On FIG. 6 demonstrates the therapeutic effect of co-administration of compounds in an animal model of dextran sodium sulfate (SDS)-induced inflammatory bowel disease.

На Фиг. 7 демонстрируется эффект соединений по предотвращению острой почечной недостаточности на модели у животных при сепсисе, вызванном лигированием и пункцией слепой кишки (ЛПСК).On FIG. 7 demonstrates the effect of the compounds in preventing acute renal failure in an animal model of cecal ligation and puncture sepsis (CCLP).

На Фиг. 8 демонстрируется результаты, подтверждающие синергический терапевтический эффект при совместном введении соединения из Примера 61 и метотрексата (МТХ) в модели ревматоидного артрита на животных.On FIG. 8 shows results confirming a synergistic therapeutic effect when the compound of Example 61 and methotrexate (MTX) were co-administered in an animal model of rheumatoid arthritis.

Наилучший вариант осуществления настоящего изобретенияBest Mode for Carrying out the Invention

Здесь и далее, настоящее изобретение будет описано более подробно.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

Настоящее изобретение предоставляет производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер:The present invention provides a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate or stereoisomer thereof:

в которой,wherein,

R¹ представляет собой гетероарил или замещенный фенил;R ¹ is heteroaryl or substituted phenyl;

R² представляет собой водород или низший алкил из (С₁-С₄); и каждый из R³, R⁴, R⁵, и R⁶ представляет собой независимо водород, галоген, или (С₁-С₄)алкокси.R ² is hydrogen or lower alkyl from (C ₁ -C ₄ ); and each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ , and R ⁶ is independently hydrogen, halogen, or (C ₁ -C ₄ )alkoxy.

В одном примере согласно настоящему изобретению, производное 4-бензопиранона, описанное выше и имеющее карбоксильную группу в 3-м положении среди соединений 4-бензопиранона, может быть получено посредством способа, описанного в Схеме реакции 1, приведенной ниже.In one example according to the present invention, a 4-benzopyranone derivative described above and having a carboxyl group in the 3 position among 4-benzopyranone compounds can be obtained by the method described in Reaction Scheme 1 below.

[Схема реакции 1][Reaction Scheme 1]

Стадия получения соединения (3) путем реакции соединения (2) хлорангидридом в присутствии основания и катализатора (Стадия 1); стадия получения соединения (4) путем реакции соединения (3), полученного на Стадии 1 выше, в ходе внутримолекулярной реакции Виттига (Стадия 2); и стадия получения соединения (5) путем деэтерификации соединения (4), полученного на Стадии 2 выше, в кислых условиях для удаления четвертичной бутильной группы (Стадия 3).a step of obtaining compound (3) by reacting compound (2) with an acid chloride in the presence of a base and a catalyst (Step 1); a step of obtaining a compound (4) by reacting the compound (3) obtained in Step 1 above in an intramolecular Wittig reaction (Step 2); and a step of obtaining a compound (5) by deesterifying the compound (4) obtained in Step 2 above under acidic conditions to remove a quaternary butyl group (Step 3).

Каждая стадия получения согласно настоящему изобретению будет описана специально следующим образом: Стадия 1 является стадией получения соединения (3) путем реакции соединения (2) с гетероароматическим хлоридом или бензоилхлоридом в присутствии основания и катализатора.Each production step according to the present invention will be specifically described as follows: Step 1 is a step for producing compound (3) by reacting compound (2) with heteroaromatic chloride or benzoyl chloride in the presence of a base and a catalyst.

В качестве основания может быть использован N,N-диизопропилэтиламин, тризтиламин или пиридин, а в качестве катализатора может быть использован 4-диметиламинопиридин. Хлорангидрид используют в небольшом избытке, предпочтительно 1,05 эквивалента, чтобы провести реакцию этерификации. Хлорангидрид, оставшийся после реакции, может быть удален путем очистки с помощью хроматографии или способа обработки реакции с использованием реагента Girard-T (H₂NNHCOCH₂N(СН₃)₃Cl) вместо хроматографии. Хлорангидрид может быть легко удален, потому что хлорангидрид реагирует с вышеуказанным реагентом Girard-Т с образованием производного гидразина, которое растворяется в воде, и в органическом слое остается только требуемое соединение (3), а весь оставшийся хлорангидрид переходит в водный слой.N,N-diisopropylethylamine, tristylamine or pyridine can be used as the base, and 4-dimethylaminopyridine can be used as the catalyst. The acid chloride is used in a slight excess, preferably 1.05 equivalents, to carry out the esterification reaction. The acid chloride remaining after the reaction can be removed by purification using chromatography or a reaction workup method using the Girard-T reagent (H ₂ NNHCOCH ₂ N(CH ₃ ) ₃ Cl) instead of chromatography. The acid chloride can be easily removed because the acid chloride reacts with the above Girard-T reagent to form a hydrazine derivative, which dissolves in water, and only the desired compound (3) remains in the organic layer, and all the remaining acid chloride goes into the aqueous layer.

Соединение (2), являющееся исходным материалом для Стадии 1, может быть получено путем реакции соединения хлорида О-ацетилсалициловой кислоты с третичным бутоксикарбонилметиленфенилфосфорановым соединением в присутствии растворителя для проведения реакции бензола или тетрагидрофурана и катализатора N,О-бистриметилсилилацетамида с получением фосфоранового соединения, а затем путем удаления ацетильной группы посредством реакции деацетилирования с использованием основания диметиламина, метиламина или аммиака и растворителя для проведения реакции тетрагидрофурана, метанола или этанола.Compound (2), which is the starting material for Step 1, can be obtained by reacting an O-acetylsalicylic acid chloride compound with a tertiary butoxycarbonylmethylenephenylphosphorane compound in the presence of a solvent to carry out the reaction of benzene or tetrahydrofuran and an N,O-bistrimethylsilylacetamide catalyst to obtain a phosphorane compound, and then by removing the acetyl group by a deacetylation reaction using a dimethylamine base, methylamine or ammonia base and a solvent to carry out the reaction of tetrahydrofuran, methanol or ethanol.

Затем, Стадия 2 является стадией получения соединения (4) путем реакции соединения (3), полученного на Стадии 1 выше, во внутримолекулярной реакции Виттига. Для этого в качестве растворителя для проведения реакции могут быть использованы бензол, толуол, ксилол или мезитилен, и реакционную смесь предпочтительно нагревать с обратным холодильником при температуре от 80 до 140°С в течение от 8 до 24 часов.Then, Step 2 is a step to obtain a compound (4) by reacting the compound (3) obtained in Step 1 above in an intramolecular Wittig reaction. To this end, benzene, toluene, xylene or mesitylene can be used as a reaction solvent, and the reaction mixture is preferably heated under reflux at 80 to 140° C. for 8 to 24 hours.

Затем, Стадия 3 является Стадией получения соединения (5) посредством деэтерификации соединения (4), полученного на Стадии 2 выше, в кислых условиях для удаления трет-бутильной группы. Указанная реакция деэтерификации может быть проведена путем реакции соединения с трифторуксусной кислотой в растворителе дихлорметан. В ходе этой реакции указанная трет-бутильная группа может быть удалена из указанного соединения с бутиловым эфиром карбоксильной кислоты (4) с полуеснием указанного соединения 4-бензопиранона (5), имеющего карбоксильную группу в 3-м положении в Формуле 1.Then, Step 3 is a Step to obtain a compound (5) by deesterification of the compound (4) obtained in Step 2 above under acidic conditions to remove the tert-butyl group. Said deesterification reaction can be carried out by reacting the compound with trifluoroacetic acid in dichloromethane as a solvent. In the course of this reaction, said t-butyl group can be removed from said carboxylic acid butyl ester compound (4) with a half-life of said 4-benzopyranone compound (5) having a carboxyl group at the 3-position in Formula 1.

Помимо соединений, указанных в качестве основного материала, растворителя и катализатора в каждой из вышеупомянутых реакций, в качестве основного материала, растворителя и катализатора может быть использовано соединение, способное стимулировать реакцию.In addition to the compounds listed as the base material, solvent, and catalyst in each of the above reactions, a compound capable of promoting the reaction can be used as the base material, solvent, and catalyst.

Продукты после завершения каждой реакции или всех реакций, описанных выше, могут быть разделены и очищены обычным способом, например, с помощью хроматографии или перекристаллизации. Соединение Формулы 1 согласно настоящему изобретению может быть синтезировано с использованием методов синтеза, описанных выше, а также может быть получено всеми обычными методами, также могут быть использованы коммерчески доступные реагенты.The products after completion of each reaction or all of the reactions described above can be separated and purified in the usual way, for example by chromatography or recrystallization. The compound of Formula 1 according to the present invention can be synthesized using the synthetic methods described above, and can also be obtained by all conventional methods, and commercially available reagents can also be used.

Соединение 4-бензопиранон согласно настоящему количеству может присутствовать в форме его фармацевтически приемлемой соли. Указанная соль включает обычные кислотно-аддитивные соли, используемые в области сложных ингибиторов, например, соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромовая кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, и соли, полученные из органических кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, стеариновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, винная кислота, яблочная кислота, фенилуксусная кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота или трифторуксусная кислота. Кроме того, соль включает соли, содержащие металлы, такие как, например, литий, натрий, калий, магний или кальций в форме обычных солей металлов. Кислотно-аддитивные соли или соли металлов могут быть получены в соответствии с обычными способами, известными в области органической химии.The 4-benzopyranone compound according to the present amount may be present in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof. Said salt includes conventional acid addition salts used in the field of complex inhibitors, for example, salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid or nitric acid, and salts derived from organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, citric acid, maleic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, tartaric acid, malic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, 2 -acetoxybenzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, oxalic acid or trifluoroacetic acid. In addition, the salt includes salts containing metals such as, for example, lithium, sodium, potassium, magnesium or calcium in the form of conventional metal salts. Acid addition salts or salts of metals can be obtained in accordance with conventional methods known in the field of organic chemistry.

Кроме того, соединение 4-бензопиранон согласно настоящему изобретению может присутствовать в форме его сольватов. Термин «сольват» означает комплекс или агрегат, образованный одной или несколькими растворенными молекулами, то есть соединением Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой солью, и одной или несколькими молекулами растворителя. Сольват может представлять собой, например, комплекс или агрегат, образованный водой, метанолом, этанолом, изопропанолом или уксусной кислотой.Moreover, the 4-benzopyranone compound of the present invention may be present in the form of solvates thereof. The term "solvate" means a complex or aggregate formed by one or more dissolved molecules, ie a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more solvent molecules. The solvate may be, for example, a complex or aggregate formed from water, methanol, ethanol, isopropanol or acetic acid.

Кроме того, соединение 4-бензопиранон согласно настоящему изобретению может присутствовать в форме его стереоизомера. Стереоизомер включает все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры. Соединение может представлять собой стереоизомерно чистую форму или смесь одного или нескольких стереоизомеров, например, рацемическую смесь. Разделение определенных стереоизомеров может быть осуществлено любым из обычных способов, известных в данной области техники. В частности, в Формуле 1 выше, R¹ может представлять собой фуранил, тиофенил или замещенный фенил, представленный

, а каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, и R¹¹ может представлять собой независимо водород, хлор, бром, фтор или метокси-группу.In addition, the compound 4-benzopyranone according to the present invention may be present in the form of its stereoisomer. A stereoisomer includes all stereoisomers such as enantiomers and diastereomers. The compound may be a stereoisomerically pure form or a mixture of one or more stereoisomers, such as a racemic mixture. The separation of certain stereoisomers can be carried out by any of the usual methods known in the art. In particular, in Formula 1 above, R ¹ may be furanyl, thiophenyl or substituted phenyl represented by

, and each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , and R ¹¹ may independently represent hydrogen, chlorine, bromine, fluorine or methoxy group.

Более конкретно, указанное производное 4-бензопиранона может быть выбрано из группы, включающей 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; и 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон.More specifically, said 4-benzopyranone derivative may be selected from the group consisting of 2-(2-chlorophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-chlorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; and 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone.

В одном примере согласно настоящему изобретению, указанное производное соединения 4-бензопиранон может ингибировать активность ФНО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО).In one example according to the present invention, the specified derivative of the compound 4-benzopyranone can inhibit the activity of TNF by direct binding to tumor necrosis factor (TNF).

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО, или композицию здорового функционального питания для предупреждения или облегчения симптомов заболеваний, связанных с ФНО, при этом указанная композиция содержит производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента, и ингибирует активность ФНО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО):In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with TNF, or a healthy functional nutrition composition for the prevention or relief of symptoms of diseases associated with TNF, which composition contains a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1, its pharmaceutical composition an acceptable salt, solvate, racemate, or stereoisomer as the active ingredient, and inhibits TNF activity by binding directly to tumor necrosis factor (TNF):

в которой,wherein,

R¹ - это гетероарил или замещенный фенил;R ¹ is heteroaryl or substituted phenyl;

R² - это водород или низший алкил из (С₁-С₄); иR ² is hydrogen or lower alkyl from (C ₁ -C ₄ ); and

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ представляет собой независимо водород, галоген, или (С₁-С₄)алкокси.each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen, halogen, or (C ₁ -C ₄ )alkoxy.

В частности, в Формуле 1, представленной выше, R¹ может представлять собой фуранил, тиофенил, или замещенный фенил, представленный

, а каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, и R¹¹ независимо может представлять собой водород, хлор, бром, фтор, или метокси.In particular, in Formula 1 above, R ¹ may be furanyl, thiophenyl, or substituted phenyl represented by

and each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , and R ¹¹ independently may be hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, or methoxy.

В связи с этим заболевание, связанное с ФНО, может представлять собой любое заболевание, выбранное из группы, включающей аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические заболевания, иммунные нарушения, неврологические заболевания, офтальмологические заболевания, заболевания кожи, психические заболевания, инфекционные заболевания и раковые заболевания, но не ограничивается этим.In this regard, the disease associated with TNF may be any disease selected from the group including autoimmune diseases, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, metabolic diseases, immune disorders, neurological diseases, ophthalmic diseases, skin diseases, mental diseases, infectious diseases and cancers, but is not limited to these.

В частности, заболевания, связанные с ФНО, могут быть любыми, выбранными из группы, включающий ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, бляшечный псориаз, ювенильный бляшечный псориаз, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, энтерит Бехчета, анкилозирующий спондилит, осевой спондилоартрит, артрит, связанный с ювенильным энтезитом, ревматическую полимиалгию, рассеянный склероз, тиреоидит, гиперчувствительность замедленного типа, аллергию, контактный дерматит, атопический дерматит, системную красную волчанку, системный склероз, болезнь Стилла во взрослом возрасте, астму, аутоиммунное расстройство щитовидной железы, синдром Шегрена, болезнь Кавасаки, панкреатит, нефрит, гепатит, пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, отит, ангиопластический нефрит, миелодиспластический синдром, остеоартрит, саркоидоз, кольцевидную гранулему, гранулематоз Вегенера, волчанку, гемолитический уремический синдром, атеросклероз, васкулит, сердечную недостаточность, инсульт, инфаркт миокарда, ишемическоре реперфузионное повреждение миокарда, сексуальную дисфункцию, ожирение, гипертонию, сахарный диабет и диабетическое осложнение, гиперлипидемия, преэклампсия, заболевание почек, заболевание печени, повреждение почек, повреждение печени, укус змеи, отторжение аллотрансплантата, трансплантация органов, синдром "трансплантат против хозяина", деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, боль, заболевание центральной нервной системы, увеит, болезнь Бехчета, диабетический макулярный отек, макулярная дегенерация, орбитопатия, глаукома, гнойный гидр аденит, многоцентровый ретикулогистиоцитоз, красный волосистый питириаз, эозинофильный фасцилит, панникулит, некробиоз, липоидная пигоидная кишка, синдром "диабетическая мышца", гангренозная пиодермия, синдром Сладкого, подкорневой пустулезный дерматоз, склеродермия, нейтрофильный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пустулезный дерматит, дерматомиозит, полимиозит, буллезный дерматоз, узловатая эритема, алопеция, депрессивное расстройство, биполярное расстройство, тревожное расстройство, туберкулез, вирусная инфекция, бактериальная инфекция, грибковая инфекция, простейшая инфекция, церебральная малярия, сепсис, септический шок, рак простаты, рак кожи, колоректальный рак, рак почки, рак поджелудочной железы, рак яичников, молочная железа рак, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, лимфома, глиома, остеосаркома, лейкоз, множественная миелома и кахексия, но не ограничивается ими.In particular, diseases associated with TNF may be any selected from the group including rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, psoriasis, plaque psoriasis, juvenile plaque psoriasis, psoriatic arthritis, juvenile idiopathic arthritis , Behçet's enteritis, ankylosing spondylitis, axial spondylitis, arthritis associated with juvenile enthesitis, polymyalgia rheumatica, multiple sclerosis, thyroiditis, delayed-type hypersensitivity, allergy, contact dermatitis, atopic dermatitis, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, Still's disease in adulthood, asthma, autoimmune thyroid disorder, Sjögren's syndrome, Kawasaki disease, pancreatitis, nephritis, hepatitis, pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, otitis media, angioplastic nephritis, myelodysplastic syndrome, osteoarthritis, sarcoidosis, granuloma annulare, Wegener's granulomatosis, lupus, hemolytic uremic syndrome, atherosclerosis, vasculitis, heart failure, stroke, myocardial infarction, myocardial ischemic reperfusion injury, sexual dysfunction, obesity, hypertension, diabetes mellitus and diabetic complication, hyperlipidemia, preeclampsia, kidney disease, liver disease, kidney damage, liver damage, snake bite, allograft rejection, organ transplant, graft versus host syndrome, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, pain, central nervous system disease, uveitis, Behcet's disease, diabetic macular edema, macular degeneration, orbitopathy, glaucoma , purulent hydra adenitis, multicentric reticulohistiocytosis, red hairy pityriasis, eosinophilic fasciitis, panniculitis, necrobiosis, lipoid pygoid gut, diabetic muscle syndrome, pyoderma gangrenosum, Sweet's syndrome, subradical pustular dermatosis, scleroderma, neutrophilic dermatitis, toxic epidermal necrolysis, pustular dermatitis, dermatomyositis, polymyositis, bullous dermatosis, erythema nodosum, alopecia, depressive disorder, bipolar disorder, anxiety disorder, tuberculosis, viral infection, bacterial infection, fungal infection, protozoan infection, cerebral malaria, sepsis, septic shock, but not limited to prostate cancer, skin cancer, colorectal cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer, bladder cancer, prostate cancer, lymphoma, glioma, osteosarcoma, leukemia, multiple myeloma, and cachexia.

В одном примере согласно настоящему изобретению, указанная композиция может дополнительно содержать лекарственное средство, при этом введение в комбинации с указанным лекарственным средством может более эффективно предотвращать, облегчать симптомы или вылечивать заболевания, связанные с ФНО.In one example of the present invention, said composition may further comprise a drug, wherein administration in combination with said drug may more effectively prevent, alleviate symptoms, or treat diseases associated with TNF.

Термин "лекарственное средство", используемый в настоящем изобретении, представляет собой вещество, способное вызывать желаемый биологический или фармакологический эффект путем стимулирования или ингибирования физиологической функции в организме животного или человека, и означает химическое или биологическое вещество или соединение, подходящее для введения животному или человеку, и может (1) оказывать профилактическое воздействие на организм путем предотвращения нежелательных биологических эффектов, таких как профилактика инфекции, (2) улучшать состояние, вызванное заболеванием, например, смягчать боль или инфекцию, полученную в результате болезни, и (3) принимать роль в смягчении, уменьшении или полном устранении заболевания в организме.The term "drug" as used in the present invention is a substance capable of producing a desired biological or pharmacological effect by stimulating or inhibiting a physiological function in an animal or human body, and means a chemical or biological substance or compound suitable for administration to an animal or human, and can (1) have a prophylactic effect on the body by preventing unwanted biological effects, such as preventing infection, (2) improve the condition caused by the disease, such as alleviate the pain or infection resulting from the disease, and (3) play a role in mitigating , reduction or complete elimination of the disease in the body.

В частности, указанное лекарство может быть выбрано из противоревматических лекарств (DMARD), нестероидных противовоспалительных средств (NSAID), стероидов, антиметаболитов, противовоспалительных средств, антибиотиков, ингибиторов передачи сигналов/ферментов, ингибиторов рецепторов, ингибиторов HMGB1, антитромботических препаратов, агонистов аутофагии, ингибиторов цитокинов, ингибиторов HMG-CoA редуктазы, антигипертензивных агентов, противоопухолевых агентов, агентов активации иммунитета, ингибиторов В-клеток и ингибиторов Т-клеток, но не ограничиваются ими.In particular, said drug can be selected from antirheumatic drugs (DMARDs), non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), steroids, antimetabolites, anti-inflammatory drugs, antibiotics, signaling/enzyme inhibitors, receptor inhibitors, HMGB1 inhibitors, antithrombotic drugs, autophagy agonists, inhibitors cytokines, HMG-CoA reductase inhibitors, antihypertensive agents, anticancer agents, immune activating agents, B cell inhibitors, and T cell inhibitors, but are not limited to.

Более конкретно, указанное лекарственное средство может быть выбрано из группы, включающей метотрексат, гидроксихлорокин, сульфасалазин, лефлуномид, буцилламин, циклоспорин, такролимус, азатиоприн, циклофосфамид, мизорибин, пеницилламин, пероральный препарат золота, противомалярийный агент, 6-меркаптопурин, индометацин, напроксен, сулиндак, диклофенак, ацеклофенак, мефенамовую кислоту, аспирин, фенопрофен, сальсалат, пироксикам, этодолак, флурбипрофен, ибупрофен, локсопрофен, набуметон, лоназолак, мелоксикам, фенбуфен, кеторолак трометамин, индопрофен, кетопрофен, супрофен, карпрофен, тиапрофеновую кислоту, флуфенаминовую кислоту, эбселен, фелбинак, толметин, флуниксин, целекоксиб, рофекоксиб, гидрокортизон, кортизон, преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон, дексаметазон, флудрокортизон, энтокорт, 5-аминосалицилат, 6-тиогуанин, цитарабин, 5-фторурацил, дакарбазин, мехлоретамин, тиотепа, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин, ломустин, бусульфан, сестрин 2, витаферин А, целастрол, метурин 2, целастрол, кверцетин, лютеолин, куркумин, метформин, дибромманнитол, GR270773, пентоксифиллин, N-ацетилцистеин, мелатонин, ресвератрол, мезаламин, одноцепочечную жирную кислоту, глутамин, гемфиброзил, ретиноид, гидроксимочевина, тригидроксиизофлавон, дезоксикампферол, кемпферол, гингерол, кофейную кислоту, цианидин, криптотаншинон, дегуелин, дельфинидин, эквол, физетин, мирицетин, проци анилин В2, метронидазол, ципрофлоксацин, никлозамид, тиабендазол, имипенем-циластатин, фторхинолон, тофацитиниб, глибурид, ролипрам, доксициклин, VX-166, zVAD, L-97-1, ISO-1, таурурсодезоксихолевую кислоту, НК-156, А-285222, СР-0127, бис-К-норглиовицин, ауринтрикарбоновая кислота, хлорамидин, уабаин, теразозин, празозин, траниласт, апремиласт, монобензон, феназопиридин, 546С88, NOX-100, габексат мезилат, улинастатин, соматостатин, октреотид, ингибитор IKK, ингибитор каспазы,ТАК-242, эриторан, ki 16425, камптотецин, фенетиловый эфир кофейной кислоты, сульфорафан, Tim-3, BN-52021, ВВ-882, TCV-309, СТ-400, этилпируват, гемин, CORM-2, тансинон IIA сульфонат, никотин, EGCG, изорхаметин-3-О-галактозид, персикарин, катехин, карбеноксолон, глицирризин, эмодин-6-ОЬБ-глюкозид, актеозид, форситозид В, розмариновая кислота, хлорогеновая кислота, инфлахромен, цилостазол, клопидогрель, сарпогрелат, дротрекогин альфа, карбамазепин, хлорокин, анакинра, тоцилизумаб, LMT-28, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилмочевина, gp130Fc, бета-аррестин 2, IL-30, диацереин, секукинумаб, устекинумаб, икээкизумаб, талидомид, адалимумаб, инфликсимаб, правастатин, аторвастатин, розувастатин, симвастатин, лозартан, телмисартан, гидрохлортиазид, фуросемид, пропранолол, метопролол, каптоприл, амлодипин, клонидин, метилдопа, миноксидил, стрептозотоцин, митомицин, цисплатин, даунорубицин, доксорубицин, дактиномицин, блеомицин, митрамицин, антрамицин, калихеамицин, дуокармицин, винкристин, таксол, доцетаксел, цитохалазин В, грамицидин D, этидий бромид, эметин, митомицин, этопозид, тенипозид, винбластин, колхицин, дигидроксиантрацендион, митоксантрон, Митрамицин, актиномицин D, 1-дегидротестостерон, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол, тамоксифен, базедоксифен, пуромицин, анетолтритион, ниволумаб, пембролизумаб, ипилимумаб, атезолизалукос, альфа-галауктозилцерамид, SRT3025, DTA-1, IL-7, IL-2, IL-15, CXCL1, ATRA, гемцитабин, карбоплатин, NCX-4016, CDDO-Me, сунитиниб, золедроновая кислота, полисахарид астрагала, ритуксимаб, имуран, абатацепт, GW9662, росиглитазон, Y-27632 и алефацепт, но не ограничивается этим.More specifically, said drug may be selected from the group consisting of methotrexate, hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, bucillamine, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, cyclophosphamide, mizoribine, penicillamine, oral gold, an antimalarial agent, 6-mercaptopurine, indomethacin, naproxen, sulindac, diclofenac, aceclofenac, mefenamic acid, aspirin, fenoprofen, salsalate, piroxicam, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, loxoprofen, nabumetone, lonazolac, meloxicam, fenbufen, ketorolac tromethamine, indoprofen, ketoprofen, suprofen, carprofen, thiaprofenic acid, fluprofenic acid, ebselen, felbinac, tolmetin, flunixin, celecoxib, rofecoxib, hydrocortisone, cortisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, betamethasone, dexamethasone, fludrocortisone, entocort, 5-aminosalicylate, 6-thioguanine, cytarabine, 5-fluorouracil, dacarbazine, mechlorethamine, thiotepa, chlorambucil, melphalan, carmustine, lomustine, busulfan, sestrin 2, withaferin A, cela strol, meturin 2, celastrol, quercetin, luteolin, curcumin, metformin, dibromomannitol, GR270773, pentoxifylline, N-acetylcysteine, melatonin, resveratrol, mesalamine, single chain fatty acid, glutamine, gemfibrozil, retinoid, hydroxyurea, trihydroxyisoflavone, deoxycampferol, gero , caffeic acid, cyanidin, cryptotanshinon, deguelin, delphinidin, equol, fisetin, myricetin, procyaniline B2, metronidazole, ciprofloxacin, niclosamide, thiabendazole, imipenem-cilastatin, fluoroquinolone, tofacitinib, glyburide, rolipram, doxycycline, VX-166, zVAD, L-97-1, ISO-1, taurursodeoxycholic acid, NK-156, A-285222, CP-0127, bis-K-norgliovicin, auryntricarboxylic acid, chloramidine, ouabain, terazosin, prazosin, tranilast, apremilast, monobenzone, phenazopyridine, 546C88, NOX-100, gabexate mesylate, ulinastatin, somatostatin, octreotide, IKK inhibitor, caspase inhibitor, TAK-242, eritoran, ki 16425, camptothecin, caffeic acid phenethyl ester, sulforaphane, Tim-3, BN-52021, BB-882 , TCV-309, CT-400, ethylpyruvate, hemin, CORM-2, tansinone IIA sulfonate, nicotine, EGCG, isorhametin-3-O-galactoside, persicarin, catechin, carbenoxolone, glycyrrhizin, emodin-6-ObS-glucoside, acteoside , forsitoside B, rosmarinic acid, chlorogenic acid, inflachromen, cilostazol, clopidogrel, sarpogrelat, drotrecogin alfa, carbamazepine, chloroquine, anakinra, tocilizumab, LMT-28, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylurea, gp130Fc, beta-arrestin 2, IL-30, diacerein, secukinumab, ustekinumab, ikeekizumab, thalidomide, adalimumab, infliximab, pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, losartan, telmisartan, hydrochlorothiazide, furosemide, propranolol, metoprolol, captopril, amlodipine, clonidine, minilil, methyl streptozotocin, mitomycin, cisplatin, daunorubicin, doxorubicin, dactinomycin, bleomycin, mithramycin, anthramycin, calicheamicin, duocarmycin, vincristine, taxol, docetaxel, cytochalasin B, gramicidin D, ethidium bromide, emetine, mitomycin, etoposide, teniposide, colchiblastine, vinblastine Cin, Dihydroxyanthracenedione, Mitoxantrone, Mithramycin, Actinomycin D, 1-dehydrotestosterone, Procaine, Tetracaine, Lidocaine, Propranolol, Tamoxifen, Bazedoxifene, Puromycin, Anetholtrithione, Nivolumab, Pembrolizumab, Ipilimumab, Atezolizalukos, Alpha-Galauctosylceramide, SRT3025, IL DTA-1 -7, IL-2, IL-15, CXCL1, ATRA, gemcitabine, carboplatin, NCX-4016, CDDO-Me, sunitinib, zoledronic acid, astragalus polysaccharide, rituximab, imuran, abatacept, GW9662, rosiglitazone, Y-27632, and alefacept , but is not limited to this.

Указанная композиция может содержать от 0,0001% по весу до 10% по весу, в отношении к общему весу композиции, производного 4-бензопиранона, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера, предпочтительно от 0,001% по весу до 1% по весу, но не ограничивается этим.Said composition may contain from 0.0001 wt.% to 10 wt. weight, but is not limited to this.

В одном варианте осуществления согласно настоящему изобретению, указанная фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с ФНО, содержащая указанное производное 4-бензопиранона, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента, может быть использована в любой из форм, выбранной из группы, включающей инъекции, гранулы, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, гели, суспензии, эмульсии, капли или растворы в соответствии с обычным способом.In one embodiment according to the present invention, said pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with TNF, containing said 4-benzopyranone derivative, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate or stereoisomer thereof as an active ingredient, can be used in any of the forms selected from the group consisting of injections, granules, powders, tablets, pills, capsules, suppositories, gels, suspensions, emulsions, drops or solutions in accordance with the usual method.

В другом варианте осуществления согласно настоящему изобретению, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одну или несколько добавок, выбранных из группы, включающей носители, наполнители, дезинтегрирующие агенты, подсластители, покрывающие агенты, глиданты, ароматизаторы, антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты, разбавители, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, связующие и смазывающие вещества, которые подходят для обычного использования при приготовлении фармацевтической композиции.In another embodiment according to the present invention, the pharmaceutical composition may further comprise one or more additives selected from the group consisting of carriers, fillers, disintegrating agents, sweeteners, coating agents, glidants, flavoring agents, antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, diluents, dispersing agents. , surfactants, binders and lubricants that are suitable for normal use in the preparation of a pharmaceutical composition.

В частности, лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, аравийская камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролизоат, вода, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло могут использоваться в качестве носителя, наполнителя и разбавителя. Твердые препараты для перорального введения включают таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и тому подобное. Эти твердые препараты могут быть приготовлены путем смешивания в композиции по меньшей мере одного или нескольких наполнителей, например, крахмала, карбоната кальция, сахарозы или лактозы, желатина и тому подобного. В дополнение к простым наполнителям могут также использоваться смазывающие вещества, такие как стеарат магния, тальк. Жидкие препараты для перорального введения включают суспензии, растворы для внутреннего применения, эмульсии, сиропы и тому подобное, и могут содержать различные наполнители, например, смачивающие агенты, подсластители, отдушки, консерванты и тому подобное, помимо воды и жидкого парафина, который обычно используются простые разбавители. Препараты для парентерального введения включают стерилизованные водные растворы, неводные растворы, суспензии, эмульсии, лиофилизированные препараты, суппозитории и тому подобное. В качестве неводных растворителей или суспендирующих агентов можно использовать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, сложный эфир для инъекций, такой как этилолеат и тому подобное. В качестве основы для суппозиториев можно использовать витепсол, макрогол, Твин 61, масло какао, лауриновое масло, глицерогелатин и тому подобное.In particular lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum arabic, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolizoate, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc , magnesium stearate and mineral oil can be used as a carrier, filler and diluent. Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like. These solid preparations can be prepared by mixing at least one or more excipients, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, and the like, into the composition. In addition to simple fillers, lubricants such as magnesium stearate, talc can also be used. Liquid preparations for oral administration include suspensions, oral solutions, emulsions, syrups, and the like, and may contain various excipients, for example, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, preservatives, and the like, in addition to water and liquid paraffin, which are usually simple thinners. Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories, and the like. As non-aqueous solvents or suspending agents, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used. Witepsol, macrogol, Tween 61, cocoa butter, lauric oil, glycerogelatin and the like can be used as the basis for suppositories.

Предпочтительная дозировка указанного производного 4-бензопиранона, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера может варьировать в зависимости от состояния и веса тела указанного субъекта, типа и тяжести заболевания, формы лекарственного препарата, пути введения и его продолжительности, и может быть выбрана подходящим образом специалистом в данной области техники. Однако, для предпочтительного эффекта, соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в суточной дозировке от 0,0001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 100 мг/кг. Указанная доза может вводиться раз в сутки или в виде нескольких отдельных поделенных дозах в сутки, и объем согласно настоящему изобретению не ограничен указанным режимом.The preferred dosage of said 4-benzopyranone derivative, pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate or stereoisomer thereof may vary depending on the condition and body weight of said subject, the type and severity of the disease, the form of the drug, the route of administration and its duration, and may be selected as appropriate. by a person skilled in the art. However, for a preferred effect, the compound of the present invention may be administered at a daily dosage of 0.0001 to 100 mg/kg, preferably 0.001 to 100 mg/kg. The specified dose may be administered once a day or as several separate divided doses per day, and the volume according to the present invention is not limited to the specified regimen.

В одном варианте осуществления согласно настоящему изобретению, указанная фармацевтическая композиция может вводиться в млекопитающее, такое как крыса, мышь, крупный рогатый скот, человека и подобные им различными путями. Все пути введения могут использоваться, и указанная фармацевтическая композиция может вводиться, например, перорально, ректально или посредством внутривенных, внутримышечных, подкожных, внутриматочных, интратекальных или интрацеребровентрикулярных инъекций.In one embodiment according to the present invention, the specified pharmaceutical composition can be administered to a mammal, such as rat, mouse, cattle, human and the like in various ways. All routes of administration may be used, and said pharmaceutical composition may be administered, for example, orally, rectally, or by intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine, intrathecal, or intracerebroventricular injection.

В одном варианте осуществления согласно настоящему изобретению, указанная композиция здорового функционального питания может содержать различные питательные вещества, витамины, минералы (электролиты), ароматизаторы, такие как синтетические ароматизаторы и натуральные ароматизаторы, красители и улучшающие агенты (сыр, шоколад и тому подобное), пектиновую кислоту и ее соли, альгиновую кислоту и ее соли, органические кислоты, защитные коллоидные загустители, регуляторы рН, стабилизаторы, консерванты, глицерин, спирты, карбонизаторы, используемые в газированных напитках и тому подобное. Кроме того, указанная композиция здорового функционального питания может содержать фруктовую мякоть для приготовления натуральных фруктовых соков, синтетических фруктовых соков и овощных напитков. Эти компоненты могут использоваться независимо или в комбинации. Кроме того, указанная композиция здорового функционального питания может быть в форме любого из перечисленного: мяса, колбас, хлеба, шоколада, конфет, закусок, кондитерских изделий, пиццы, рамена, жевательной резинки, мороженого, супов, напитков, чая, функциональной воды, напитков, алкогольных напитков и мультивитаминных препаратов.In one embodiment according to the present invention, said healthy functional food composition may contain various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, coloring and enhancing agents (cheese, chocolate and the like), pectin acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerol, alcohols, carbonates used in carbonated beverages, and the like. Furthermore, said healthy functional food composition may contain fruit pulp for the preparation of natural fruit juices, synthetic fruit juices and vegetable drinks. These components may be used independently or in combination. In addition, said healthy functional food composition may be in the form of any of the following: meat, sausages, bread, chocolate, sweets, snacks, confectionery, pizza, ramen, chewing gum, ice cream, soups, drinks, tea, functional water, drinks , alcoholic beverages and multivitamin preparations.

Кроме того, указанная композиция здорового функционального питания может дополнительно содержать пищевую добавку, и пригодность добавки в качестве «пищевой добавки» определяется на основе стандарта и критериев, относящихся к соответствующему элементу, в соответствии с общими правилами и общими методами испытаний и аналогично Кодексу пищевых добавок Кореи, который был одобрен Министерством безопасности пищевых продуктов и лекарств, если не предусмотрены другие правила.In addition, said healthy functional food composition may further contain a food additive, and the suitability of the additive as a "food additive" is determined based on the standard and criteria related to the corresponding element, in accordance with the general rules and general test methods, and similar to the Korean Food Additives Code. , which has been approved by the Ministry of Food and Drug Safety unless otherwise specified.

Элементы, раскрытые в «Кодексе пищевых добавок Кореи», включают, например, химически синтетический продукт, такой как кетон, глицин, цитрат кальция, никотиновая кислота, коричная кислота и тому подобное, натуральный добавочный продукт, такой как цвет хурмы, экстракт солодки, микрокристаллическая целлюлоза, краситель Каоляна, гуаровая смола и тому подобное, и смешанные препараты, такие как препарат L-глутамата натрия, щелочной агент для лапши, консервирующий препарат, препарат дегтярного цвета и тому подобное.The items disclosed in the Korea Food Additives Code include, for example, a chemically synthetic product such as ketone, glycine, calcium citrate, nicotinic acid, cinnamic acid and the like, a natural additive product such as persimmon color, licorice extract, microcrystalline cellulose, Kaolian dye, guar gum and the like, and mixed preparations such as monosodium L-glutamate preparation, noodle alkaline agent, preservative preparation, tar preparation and the like.

В связи с этим, содержание указанного производного 4-бензопиранона, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера, который добавляется в пищу во время приготовления указанной композиции здорового функционального питания, может быть соответствующим образом увеличено или уменьшено при необходимости, и может быть добавлено в количестве от 1% по весу до 90% по весу.In this regard, the content of said 4-benzopyranone derivative, its pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate or stereoisomer, which is added to food during the preparation of said healthy functional food composition, can be appropriately increased or decreased as necessary, and can be added in an amount of from 1% by weight to 90% by weight.

Более того, настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, связанных с ФНО, включающий стадию лечения с использованием производного 4-бензопиранона, представленного Формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера в фармацевтически эффективном количестве:Moreover, the present invention provides a method for treating diseases associated with TNF, comprising the step of using a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate or stereoisomer thereof in a pharmaceutically effective amount of:

в которой,wherein,

R² представляет собой водород или низший алкил из (С₁-С₄);R ² is hydrogen or lower alkyl from (C ₁ -C ₄ );

и каждый из R³, R⁴, R⁵, и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, или (С₁-С₄)алкокси.and each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ , and R ⁶ is independently hydrogen, halogen, or (C ₁ -C ₄ )alkoxy.

В частности, в Формуле 1, приведенной выше, R¹ может представлять собой фуранил, тиофенил или замещенный фенил, представленный формулой

, а каждый из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ может независимо представлять собой водород, хлор, бром, фтор, или метокси.In particular, in Formula 1 above, R ¹ may be furanyl, thiophenyl, or substituted phenyl represented by the formula

and each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ may independently represent hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, or methoxy.

В связи с этим заболевание, связанное с ФНО, может представлять собой любое заболевание, выбранное из группы, включающей аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические заболевания, иммунные расстройства, неврологические заболевания, офтальмологические заболевания, заболевания кожи, психические заболевания, инфекционные заболевания и раковые заболевания, но не ограничивается ими.In this regard, the disease associated with TNF may be any disease selected from the group including autoimmune diseases, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, metabolic diseases, immune disorders, neurological diseases, ophthalmic diseases, skin diseases, psychiatric diseases, but not limited to infectious diseases and cancers.

В частности, заболевание, связанное с ФНО, может быть любым, выбранным из группы, включающей ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, бляшечный псориаз, ювенильный бляшечный псориаз, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, энтерит Бехчета, анкилозирующий спондилит, осевой спондилоартрит, артрит, связанный с ювенильным энтезитом, ревматическую полимиалгию, рассеянный склероз, тиреоидит, гиперчувствительность замедленного типа, аллергию, контактный дерматит, атопический дерматит, системную красную волчанку, системный склероз, болезнь Стилла во взрослом возрасте, астму, аутоиммунное расстройство щитовидной железы, синдром Шегрена, болезнь Кавасаки, панкреатит, нефрит, гепатит, пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, отит, ангиопластический нефрит, миелодиспластический синдром, остеоартрит, саркоидоз, кольцевидную гранулему, гранулематоз Вегенера, волчанку, гемолитический уремический синдром, атеросклероз, васкулит, сердечную недостаточность, инсульт, инфаркт миокарда, ишемическоре реперфузионное повреждение миокарда, сексуальную дисфункцию, ожирение, гипертонию, сахарный диабет и диабетическое осложнение, гиперлипидемия, преэклампсия, заболевание почек, заболевание печени, повреждение почек, повреждение печени, укус змеи, отторжение аллотрансплантата, трансплантация органов, синдром "трансплантат против хозяина", деменция, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, боль, заболевание центральной нервной системы, увеит, болезнь Бехчета, диабетический макулярный отек, макулярная дегенерация, орбитопатия, глаукома, гнойный гидр аденит, многоцентровый ретикулогистиоцитоз, красный волосистый питириаз, эозинофильный фасцилит, панникулит, некробиоз, липоидная пигоидная кишка, синдром "диабетическая мышца", гангренозная пиодермия, синдром Сладкого, подкорневой пустулезный дерматоз, склеродермия, нейтрофильный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пустулезный дерматит, дерматомиозит, полимиозит, буллезный дерматоз, узловатая эритема, алопеция, депрессивное расстройство, биполярное расстройство, тревожное расстройство, туберкулез, вирусная инфекция, бактериальная инфекция, грибковая инфекция, простейшая инфекция, церебральная малярия, сепсис, септический шок, рак простаты, рак кожи, колоректальный рак, рак почки, рак поджелудочной железы, рак яичников, молочная железа рак, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, лимфома, глиома, остеосаркома, лейкоз, множественная миелома и кахексия, но не ограничиваются ими.In particular, the TNF-associated disease may be any one selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, psoriasis, plaque psoriasis, juvenile plaque psoriasis, psoriatic arthritis, juvenile idiopathic arthritis. , Behçet's enteritis, ankylosing spondylitis, axial spondyloarthritis, arthritis associated with juvenile enthesitis, polymyalgia rheumatica, multiple sclerosis, thyroiditis, delayed-type hypersensitivity, allergy, contact dermatitis, atopic dermatitis, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, adult Still's disease, asthma, autoimmune thyroid disorder, Sjögren's syndrome, Kawasaki disease, pancreatitis, nephritis, hepatitis, pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, otitis media, angioplastic nephritis, myelodysplastic syndrome, osteoarthritis, sarcoidosis, granuloma annulare, Wegener's granulomatosis, lupus, hemolytic uremic syndrome, atherosclerosis, vasculitis, heart failure, stroke, myocardial infarction, myocardial ischemic reperfusion injury, sexual dysfunction, obesity, hypertension, diabetes mellitus and diabetic complication, hyperlipidemia, preeclampsia, kidney disease, liver disease, kidney damage, liver damage, bite snakes, allograft rejection, organ transplantation, graft versus host syndrome, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, pain, central nervous system disease, uveitis, Behcet's disease, diabetic macular edema, macular degeneration, orbitopathy, glaucoma, purulent hydra adenitis, multicentric reticulohistiocytosis, red hairy pityriasis, eosinophilic fasciitis, panniculitis, necrobiosis, lipoid pygoid gut, diabetic muscle syndrome, pyoderma gangrenosum, Sweet's syndrome, subradical pustular dermatosis, scleroderma, neutrophilic dermatitis, toxic epidermal necrolysis, pustular dermatitis, dermatomyositis, polymyositis, bullous dermatosis, erythema nodosum, alopecia, depressive disorder, bipolar disorder, anxiety disorder, tuberculosis, viral infection, bacterial infection, fungal infection, protozoan infection, cerebral malaria, sepsis, septic shock, but not limited to prostate cancer, skin cancer, colorectal cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer, bladder cancer, prostate cancer, lymphoma, glioma, osteosarcoma, leukemia, multiple myeloma, and cachexia.

Использующийся в настоящем описании термин "фармацевтически эффективное количество" относится к количеству, эффективному для того, чтобы лекарство, введенное в животное или человека, продемонстрировало желаемую физиологическую или фармакологическую активность. Однако, указанное фармацевтически эффективное количество может меняться подходящим образом в зависимости от возраста, веса тела, состояния здоровья и пола указанного субъекта, способа и пути введения, продолжительности лечения и подобного.As used herein, the term "pharmaceutically effective amount" refers to an amount effective to cause a drug administered to an animal or human to exhibit the desired physiological or pharmacological activity. However, said pharmaceutically effective amount may suitably vary depending on the age, body weight, health and sex of said subject, method and route of administration, duration of treatment, and the like.

В дополнение, использующийся в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемое" относится к физиологически приемлемому количеству и обычно не вызывающему аллергическую реакцию, такую как нарушения функции желудочно-кишечного тракта, головокружение и реакцию, аналогичную имей, при введении человеку.In addition, as used herein, the term "pharmaceutically acceptable" refers to a physiologically acceptable amount and usually does not cause an allergic reaction such as gastrointestinal disturbances, dizziness, and an imitation-like reaction when administered to a human.

Примеры носителя, наполнителя и разбавителя включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, камедь акации, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилсульфат гидроксибензоат, пропил гидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Кроме того, они могут дополнительно содержать наполнитель, антикоагулянт, смазывающее вещество, смачивающий агент, ароматизатор, эмульгатор, консервант и тому подобное.Examples of the carrier, filler and diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methyl sulfate hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil. In addition, they may further contain a filler, an anticoagulant, a lubricant, a wetting agent, a flavor, an emulsifier, a preservative, and the like.

В дополнение, настоящее изобретение предоставляет реагент композиции, ингибирующей активность ФНО in vitro, содержащий производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, рацемат или стереоизомер в качестве активного ингредиента:In addition, the present invention provides a composition reagent for inhibiting TNF activity in vitro, containing a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate or stereoisomer thereof, as an active ingredient:

в которой,wherein,

R² представляет собой водород или низший алкил of (С₁-С₄); иR ² is hydrogen or lower alkyl of (C ₁ -C ₄ ); and

каждый из R³, R⁴, R⁵, и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, или (С₁-С₄)алкокси.each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ , and R ⁶ is independently hydrogen, halogen, or (C ₁ -C ₄ )alkoxy.

Более того, настоящее изобретение предоставляет способ ингибирования активности ФНО, включающий стадию лечения животного, исключая человека, с помощью производного 4-бензопиранона, представленного Формулой 1, приведенной выше, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, рацемата или стереоизомера.Moreover, the present invention provides a method for inhibiting TNF activity, comprising the step of treating an animal other than a human with a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1 above, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, racemate or stereoisomer thereof.

, и каждый их R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ может независимо представлять собой водород, хлор, бром, фтор, или метокси.In particular, in Formula 1 above, R ¹ may be furanyl, thiophenyl, or substituted phenyl represented by the formula

, and each R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ may independently represent hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, or methoxy.

Вариант осуществления настоящего изобретенияEmbodiment of the present invention

Здесь и далее, настоящее изобретение будет описано более детально с использованием примеров для лучшего понимания сути настоящего изобретения. Однако, последующие примеры приведены для лучшего понимания настоящего изобретения специалистами в данной области техники, и они только иллюстрируют настоящее изобретение, однако объем настоящего изобретения не ограничивается последующими примерами.Hereinafter, the present invention will be described in more detail using examples to better understand the essence of the present invention. However, the following examples are provided for a better understanding of the present invention by those skilled in the art, and they only illustrate the present invention, however, the scope of the present invention is not limited to the following examples.

<Пример получения 1> Общая реакция получения производного соединения 4-бензопиранон<Production Example 1> General Reaction for the Preparation of 4-Benzopyranone Derivative Compound

[Схема реакции 1][Reaction Scheme 1]

Сначала, 2-гидроксибензофосфорановое производное соединения (2) растворяли в дихлориде углерода и к нему по каплям добавляли пиридин (2 экв.). Затем, по каплям добавляли гетероароматическое или бензоилхлоридное производное (1,5 экв.), а затем по каплям добавляли 4-диметиламинопиридин (0,05 экв.) добавляли по каплям thereto. Затем, указанную реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение от 1 до 5 часов. Когда указанная реакция завершалась, в реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (1 мл) и по каплям добавляли реагент Жирарда Т (1 экв.), а затем указанную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 часа. Указанную смесь экстрагировали раствором 1N HCl и насыщенного NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводным MrSO₄, и затем отфильтровывали и дистиллировали при пониженном давлении для получения соединения (3). Соединение (3) растворяли в толуоле. После нагревания с обратным холодильником в атмосфере азота в течение от 5 до 18 часов, после окончания реакции, указанный растворитель удаляли посредством дистилляции при пониженном давлении, а затем указанную реакционную смесь очищали методом хроматографии. Полученное таким образом соединение 4-бензопиранона (4) растворяли в дихлориде углерода, и по каплям добавляли ТФУ, и указанную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение от 1 часа до 5 часов. Когда реакция заканчивалась, указанный растворитель удаляли посредством дистилляции при пониженном давлении. Кристаллы, полученные кристаллизацией с эфиром, отфильтровывали, а затем высушивали в вакуумной печи с получением конечного желаемого соединения (5).First, the 2-hydroxybenzophosphorane derivative of compound (2) was dissolved in carbon dichloride, and pyridine (2 eq.) was added dropwise thereto. Then, a heteroaromatic or benzoyl chloride derivative (1.5 eq.) was added dropwise, and then 4-dimethylaminopyridine (0.05 eq.) was added dropwise thereto. Then, this reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere for 1 to 5 hours. When this reaction was completed, acetic acid (1 ml) was added to the reaction mixture and Girard's reagent T (1 eq.) was added dropwise, and then the mixture was stirred under nitrogen for 1 hour. This mixture was extracted with a solution of 1N HCl and saturated NaHCO ₃ . The organic layer was dried over anhydrous MrSO ₄ and then filtered and distilled under reduced pressure to obtain compound (3). Compound (3) was dissolved in toluene. After refluxing under nitrogen atmosphere for 5 to 18 hours, after completion of the reaction, said solvent was removed by distillation under reduced pressure, and then said reaction mixture was purified by chromatography. The 4-benzopyranone compound (4) thus obtained was dissolved in carbon dichloride, and TFA was added dropwise, and the mixture was stirred under nitrogen for 1 hour to 5 hours. When the reaction was completed, said solvent was removed by distillation under reduced pressure. The crystals obtained by crystallization with ether were filtered and then dried in a vacuum oven to obtain the final desired compound (5).

<Пример 1> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 1> Synthesis of 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтез по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метоксибензофосфоран (150 мг, 0,28 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,57 ммоль, 2 экв.), и 3-фторбензоилхлорид (0,05 мл, 0,43 ммоль, 1,5 экв.) перемешивали в дихлориде углерода (5 мл) в течение 4 часов и 30 минут, и перемешивали в толуоле (10 мл) в течение 2 часов и 30 минут, а затем перемешивали в ТФУК (2 мл) и дихлорида углерода (2 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 60 мг (67,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general method of synthesis according to Preparation Example 1 above, the compound 2-hydroxy-4-methoxybenzophosphorane (150 mg, 0.28 mmol), pyridine (0.05 ml, 0.57 mmol, 2 eq.), and 3- fluorobenzoyl chloride (0.05 ml, 0.43 mmol, 1.5 eq.) was stirred in carbon dichloride (5 ml) for 4 hours and 30 minutes, and stirred in toluene (10 ml) for 2 hours and 30 minutes, and then stirred in TFA (2 ml) and carbon dichloride (2 ml) for 1 hour and 30 minutes to obtain 60 mg (67.0%) of the final desired compound, 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7 -methoxy-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 214-215°С. ¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ 3,96 (s, 3Н), 6,97 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=9,1,2,3 Hz, 1H), 7,26-7,50 (m, 4H), 8,24 (d, J=9,1 Hz, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 56,22, 100,21, 110,10, 115,48, 116,14, 116,91, 118,53, 124,96, 127,77, 129,86, 134,56,157,54,160,45, 163,56, 166,12, 172,04,179,62.m.p. 214-215°C. ¹ H NMR (300MHz, CDCl ₃ ): δ 3.96 (s, 3H), 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.1.2, 3 Hz, 1H), 7.26-7.50 (m, 4H), 8.24 (d, J=9.1 Hz, 1H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl ₃ ): δ 56.22, 100.21, 110.10, 115.48, 116.14, 116.91, 118.53, 124.96, 127.77, 129, 86, 134.56,157.54,160.45, 163.56, 166.12, 172.04,179.62.

<Пример 2> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 2> Synthesis of 2-(2-furanyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего Способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метоксибензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-фуроилхлорид (0,029 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 50 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 25,2 мг (47,6%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general Synthesis Method of Preparation 1 above, compound 2-hydroxy-3-methoxybenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), 2-furoyl chloride (0.029 ml, 0.30 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 50 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to give 25.2 mg (47.6%) of the final desired compound, 2-(2-furanyl)-3-carboxy-8-methoxy -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 195-197°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,53 (s, 3Н), 6,71 (dd, J=3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,6,2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 14,55 (s, 1H).m.p. 195-197°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.53 (s, 3H), 6.71 (dd, J=3.7, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8 .6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.6.2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J =3.7 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 14.55(s, 1H).

<Пример 3> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 3> Synthesis of 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,06 мл, 0,76 ммоль, 2 экв.), и 2-фуроилхлорид (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.) перемешивали в дихлориде углерода (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (2 мл) и дихлориде углерода (2 мл) в течение 4 часов с получением 50 мг (46,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation Example 1 above, the compound 2-hydroxy-4-methoxybenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), pyridine (0.06 ml, 0.76 mmol, 2 eq.), and 2- furoyl chloride (0.05 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.) was stirred in carbon dichloride (4 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (15 ml) for 10 hours, and then stirred in TFA ( 2 ml) and carbon dichloride (2 ml) over 4 hours to give 50 mg (46.0%) of the final desired compound, 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4- benzopyranone.

т.пл. 217-219°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,99 (s, 3Н), 6,71 (dd, J=3,7, 1,6 Hz, 1Н), 7,03 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=9,0,2,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,01 (d,J=3,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J=9,0 Hz, 1H), 15,00 (s, 1H).m.p. 217-219°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.99 (s, 3H), 6.71 (dd, J=3.7, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2 .3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=9.0.2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.01 (d,J =3.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 15.00 (s, 1H).

<Пример 4> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 4> Synthesis of 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,06 мл, 0,76 ммоль, 2 экв.) и 2-фуроилхлорид (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (2 мл) и метиленхлориде (2 мл) в течение 4 часов с получением 70 мг (64,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-methoxybenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), pyridine (0.06 ml, 0.76 mmol, 2 eq) and 2-furoyl chloride (0.05 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (15 ml) for 10 hours, and then stirred in TFA (2 ml ) and methylene chloride (2 ml) over 4 hours to give 70 mg (64.0%) of the final desired compound, 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 205-207°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,97 (s, 3Н), 6,71 (dd, J=3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=9,2,3,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J=3,7 Hz, 1H), 14,60 (s, 1H).m.p. 205-207°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.97 (s, 3H), 6.71 (dd, J=3.7, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9 ,2.3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=3.7 Hz, 1H), 14.60 (s, 1H).

<Пример 5> Синтез of 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон<Example 5> Synthesis of 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего Способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метоксибензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,031 мл, 0,24 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 14 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 23,1 мг (40,1%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general Synthesis Method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-3-methoxybenzophosphorane compound (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), m-toluoyl chloride (0.031 ml, 0.24 mmol, 1.2 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 24 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 14 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour and 30 minutes to obtain 23.1 mg (40.1%) of the final desired compound, 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy- 8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 192-195°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,46 (s, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 7,41-7,47 (m, 4Н), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J=0,9 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).m.p. 192-195°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.46 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.41-7.47 (m, 4H), 7.52 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J=0.9 Hz, 1H), 14.30 (s , 1H).

<Пример 6> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 6> Synthesis of 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,06 мл, 0,76 ммоль, 2 экв.), и m-толуоилхлорид (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 19 часов, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 17 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 76,3 мг (65,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, the compound 2-hydroxy-4-methoxybenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), pyridine (0.06 ml, 0.76 mmol, 2 eq.), and m- toluoyl chloride (0.05 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 19 hours, and stirred in toluene (15 ml) for 17 hours, and then stirred in TFA (5 ml) and methylene chloride (5 ml) over 2 hours to give 76.3 mg (65.0%) of the final desired compound, 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4- benzopyranone.

т.пл. 183-184°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,46 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 6,98 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=9,0,2,3 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 4H), 8,25 (d, J=9,0 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H).m.p. 183-184°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.46 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.14 ( dd, J=9.0.2.3 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 14.45 (s , 1H).

<Пример 7> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон<Example 7> Synthesis of 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, а 2-гидрокси-5-метоксибензофосфоран соединение (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,06 мл, 0,76 ммоль, 2 экв.), и m-толуоилхлорид (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 71 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 49,5 мг (42,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation Example 1 above, a 2-hydroxy-5-methoxybenzophosphorane compound (200 mg, 0.38 mmol), pyridine (0.06 ml, 0.76 mmol, 2 eq.), and m -toluoyl chloride (0.05 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (15 ml) for 71 hours, and then stirred in TFA ( 5 ml) and methylene chloride (5 ml) over 2 hours to give 49.5 mg (42.0%) of the final desired compound, 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4 -benzopyranone.

т.пл. 198-199°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,46 (s, 3Н), 3,98 (s, 3Н), 7,27-7,46 (m, 5Н), 7,56 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J=3,0 Hz, 1H), 14,35 (s, 1H).m.p. 198-199°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.46 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.27-7.46 (m, 5H), 7.56 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 14.35 (s, 1H).

<Пример 8> Синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 8> Synthesis of 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (200 мг, 0,4 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,6 ммоль, 1,5 экв.), и 3,4-диметоксибензоилхлорид (96 мг, 0,48 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 150 часов и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 72 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 34,9 мг (63,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-диметоксифенил)-3 -карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.Using the general synthesis method of Preparation Example 1 above, the compound 2-hydroxybenzophosphorane (200 mg, 0.4 mmol), pyridine (0.05 ml, 0.6 mmol, 1.5 eq.), and 3,4- dimethoxybenzoyl chloride (96 mg, 0.48 mmol, 1.2 eq.) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 150 hours and stirred in toluene (15 ml) for 72 hours, and then stirred in TFA (5 ml) and methylene chloride (5 ml) over 2 hours to give 34.9 mg (63.0%) of the final desired compound, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 237-238°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,94 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,39 (dd,J=8,4,2,1 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,64-7,90 (m, 1H), 8,36 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 14,50 (s, 1H).m.p. 237-238°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.94 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 ( d, J=2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd,J=8.4.2.1 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.64-7 .90 (m, 1H), 8.36 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 14.50 (s, 1H).

<Пример 9> Синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 9> Synthesis of 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.) и 3,4-диметоксибензоилхлорид (92 мг, 0,46 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 12 часов, и перемешивали в бензоле (10 мл) в течение 45 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 59,7 мг (89,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон.Using the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-methoxybenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), pyridine (0.05 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.) and 3 ,4-dimethoxybenzoyl chloride (92 mg, 0.46 mmol, 1.2 eq.) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 12 hours, and stirred in benzene (10 ml) for 45 hours, and then stirred in TFA ( 5 ml) and methylene chloride (5 ml) over 2 hours to give 59.7 mg (89.0%) of the final desired compound, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H) -4-benzopyranone.

т.пл. 208-210°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,94 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 3,97 (s, 3Н), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,12 (dd, J=8,9, 2,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,4,1,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,9 Hz, 1H).m.p. 208-210°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.97-6.99 (m, 2H ), 7.12 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.9 Hz, 1H).

<Пример 10> Синтез 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 10> Synthesis of 2-(2-chlorophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.) и 2-хлорбензоилхлорид (0,06 мл, 0,46 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 8 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 70 мг (88,0%) желаемого соединения, 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation Example 1 above, the compound 2-hydroxy-4-methoxybenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), pyridine (0.05 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.) and 2 -chlorobenzoyl chloride (0.06 ml, 0.46 mmol, 1.2 eq.) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (15 ml) for 8 hours, and then stirred in TFA ( 5 ml) and methylene chloride (5 ml) over 2 hours to give 70 mg (88.0%) of the desired compound, 2-(2-chlorophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 130-132°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,96 (s, 3Н), 6,98 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,43-7,44 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 2H), 8,28 (d, J=9,0 Hz, 1H), 14,40 (s, 1H).m.p. 130-132°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.96 (s, 3H), 6.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=9.0, 2 .4 Hz, 1H), 7.43-7.44 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 8.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 14 .40 (s, 1H).

<Пример 11> Синтез 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 11> Synthesis of 2-(2-chlorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 2-хлорбензоилхлорид (0,06 мл, 0,48 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 120 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 6 часов и 30 минут с получением 34 мг (44,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, the compound 2-hydroxybenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), pyridine (0.05 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 2-chlorobenzoyl chloride ( 0.06 ml, 0.48 mmol, 1.2 eq.) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (15 ml) for 120 hours, and then stirred in TFA (5 ml) and methylene chloride (5 ml) over 6 hours and 30 minutes to give 34 mg (44.0%) of the final desired compound, 2-(2-chlorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 133-135°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,44-7,46 (m, 2Н), 7,49-7,55 (m, 2Н), 7,61-7,66 (m, 2Н), 7,87-7,93 (m, 1Н), 8,40 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H).m.p. 133-135°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.44-7.46 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H) , 7.87-7.93 (m, 1H), 8.40 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H).

<Пример 12> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 12> Synthesis of 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 2-тиофенкарбонилхлорид (0,05 мл, 0,46 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов и 30 минут, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 36 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 52,4 мг (56,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, the compound 2-hydroxy-3-methoxybenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), pyridine (0.05 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.), and 2-thiophenecarbonyl chloride (0.05 ml, 0.46 mmol, 1.2 eq.) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours and 30 minutes, and stirred in toluene (15 ml) for 36 hours, and then stirred in TFA (5 ml) and methylene chloride (5 ml) for 2 hours to give 52.4 mg (56.0%) of the final desired compound, 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-8-methoxy-( 4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 196-198°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4,07 (s, 3Н), 7,25 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=8,1,1,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 8,38 (dd, J=4,0,1,2 Hz, 1H), 14,80 (s, 1H).m.p. 196-198°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.07 (s, 3H), 7.25 (dd, J=5.0, 4.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8 ,1.1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 8.38 (dd, J=4.0.1.2 Hz, 1H), 14.80(s, 1H).

<Пример 13> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 13> Synthesis of 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 2-тиофенкарбонилхлорид (0,05 мл, 0,46 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов и 30 минут, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 28 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 41 мг (77,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, the compound 2-hydroxy-4-methoxybenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), pyridine (0.05 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.), and 2-thiophenecarbonyl chloride (0.05 ml, 0.46 mmol, 1.2 eq.) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours and 30 minutes, and stirred in toluene (15 ml) for 28 hours, and then stirred in TFA (5 ml) and methylene chloride (5 ml) for 2 hours to give 41 mg (77.0%) of the final desired compound, 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H) -4-benzopyranone.

т.пл. 205-207°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,97 (s, 3Н), 6,95 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=5,0, 1,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=4,0, 1,1 Hz, 1H), 14,98 (s, 1H).m.p. 205-207°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.97 (s, 3H), 6.95 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=9.0.2 .3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=5.0, 4.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=4.0, 1.1 Hz, 1H), 14.98 (s, 1H).

<Пример 14> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 14> Synthesis of 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 2-тиофенкарбонилхлорид (0,05 мл, 0,46 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов и 30 минут, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 42 часов, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 50 мг (68,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, the compound 2-hydroxy-5-methoxybenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), pyridine (0.05 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.), and 2-thiophenecarbonyl chloride (0.05 ml, 0.46 mmol, 1.2 eq.) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours and 30 minutes, and stirred in toluene (15 ml) for 42 hours, and then stirred in TFA (5 ml) and methylene chloride (5 ml) for 1 hour and 30 minutes to give 50 mg (68.0%) of the final desired compound, 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-methoxy- (4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 172-174°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,96 (s, 3Н), 7,24 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=9,2,3,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=5,0, 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=4,0, 1,2 Hz, 1H), 14,78 (s, 1H).m.p. 172-174°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.96 (s, 3H), 7.24 (dd, J=5.0, 4.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9 ,2.3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J =5.0, 1.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=4.0, 1.2 Hz, 1H), 14.78 (s, 1H).

<Пример 15> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), пиридин (0,05 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 2-тиофенкарбонилхлорид (0,05 мл, 0,48 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 3 часов, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 23 часов и 30 минут, а затем перемешивали в ТФУК (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в течение 2 часов с получением 52,3 мг (78,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.<Example 15> Synthesis of 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone By the general synthesis method of Preparation Example 1 above, the compound 2-hydroxybenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), pyridine (0.05 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.) and 2-thiophenecarbonyl chloride (0.05 ml, 0.48 mmol, 1.2 eq.) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 3 hours, and stirred in toluene (15 ml) for 23 hours and 30 minutes, and then stirred in TFA (5 ml) and methylene chloride (5 ml) for 2 hours to obtain 52.3 mg (78.0%) of the final the desired compound, 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 175-176°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,25 (dd, J=5,0, 4,1 Hz, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,83-7,89 (m, 2H), 8,29-8,34 (m, 2H), 14,70 (s, 1H).m.p. 175-176°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.25 (dd, J=5.0, 4.1 Hz, 1H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.83-7 .89 (m, 2H), 8.29-8.34 (m, 2H), 14.70 (s, 1H).

<Пример 16> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 16> Synthesis of 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (300 мг, 0,6 ммоль), диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль, 3 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,118 мл, 1,2 ммоль, 2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (10 мг) перемешивали в метиленхлориде (5 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 4 часов и 30 минут, а затем перемешивали в ТФУК (7 мл) и метиленхлориде (7 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 154 мг (90,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxybenzophosphorane (300 mg, 0.6 mmol), diisopropylethylamine (0.314 ml, 1.8 mmol, 3 eq.), 3-fluorobenzoyl chloride (0.118 ml, 1, 2 mmol, 2 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (10 mg) were stirred in methylene chloride (5 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (15 ml) for 4 hours and 30 minutes, and then stirred in TFA (7 ml) and methylene chloride (7 ml) over 1 hour and 30 minutes to give 154 mg (90.0%) of the final desired compound, 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4 -benzopyranone.

т.пл. 193-196°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,29-7,55 (m, 4Н), 7,60-7,65 (m, 2Н), 7,87-7,93 (m, 1Н), 8,37-8,40 (m, 1H), 14,19 (s, 1H).m.p. 193-196°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.29-7.55 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.87-7.93 (m, 1H) , 8.37-8.40 (m, 1H), 14.19 (s, 1H).

<Пример 17> Синтез 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 17> Synthesis of 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (300 мг, 0,6 ммоль), диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль, 3 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,15 мл, 1,2 ммоль, 2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (10 мг) перемешивали в метиленхлориде (5 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 2 часов и 30 минут, а затем перемешивали в ТФУК (7 мл) и метиленхлориде (7 мл) в течение 1 часа с получением 22 мг (12,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxybenzophosphorane (300 mg, 0.6 mmol), diisopropylethylamine (0.314 ml, 1.8 mmol, 3 eq.), 3,5-difluorobenzoyl chloride (0.15 ml, 1.2 mmol, 2 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (10 mg) were stirred in methylene chloride (5 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (15 ml) for 2 hours and 30 minutes , and then stirred in TFA (7 ml) and methylene chloride (7 ml) for 1 hour to obtain 22 mg (12.0%) of the final desired compound, 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-(4H )-4-benzopyranone.

т.пл. 208-209°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,02-7,08 (m, 1H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,62-66 (m, 2H), 7,89-7,94 (m, 1H), 8,38 (d, J=8,3 Hz, 1H).m.p. 208-209°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.02-7.08 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.62-66 (m, 2H), 7 .89-7.94 (m, 1H), 8.38 (d, J=8.3 Hz, 1H).

<Пример 18> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 18> Synthesis of 2-(2-furanyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (300 мг, 0,6 ммоль), диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль, 3 экв.), 2-фуроилхлорид (0,118 мл, 1,2 ммоль, 2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (10 мг) перемешивали в метиленхлориде (5 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 8 часов, а затем перемешивали в ТФУК (7 мл) и метиленхлориде (7 мл) в течение 1 часа с получением 96 мг (62,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxybenzophosphorane (300 mg, 0.6 mmol), diisopropylethylamine (0.314 ml, 1.8 mmol, 3 eq.), 2-furoyl chloride (0.118 ml, 1, 2 mmol, 2 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (10 mg) were stirred in methylene chloride (5 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (15 ml) for 8 hours, and then stirred in TFA ( 7 ml) and methylene chloride (7 ml) over 1 hour to give 96 mg (62.0%) of the final desired compound, 2-(2-furanyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 202-205°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,72 (dd, J=3,8,1,7 Hz, 1H), 7,54-7,60 (m, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,81-7,89 (m, 2H), 8,01-8,03 (m, 1H), 8,32 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H).m.p. 202-205°С. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.72 (dd, J=3.8.1.7 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.65 (d , J=8.4 Hz, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H), 8.01-8.03 (m, 1H), 8.32 (dd, J=8.0, 1 .5 Hz, 1H), 14.45 (s, 1H).

<Пример 19> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 19> Synthesis of 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (300 мг, 0,6 ммоль), диизопропилэтиламин (0,314 мл, 1,8 ммоль, 3 экв.), m-толуоилхлорид (0,158 мл, 1,2 ммоль, 2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (10 мг) перемешивали в метиленхлориде (5 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 72 часов, а затем перемешивали в ТФУК (7 мл) и метиленхлориде (7 мл) в течение 1 часа с получением 73 мг (43,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxybenzophosphorane (300 mg, 0.6 mmol), diisopropylethylamine (0.314 ml, 1.8 mmol, 3 eq.), m-toluoyl chloride (0.158 ml, 1. 2 mmol, 2 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (10 mg) were stirred in methylene chloride (5 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (15 ml) for 72 hours, and then stirred in TFA ( 7 ml) and methylene chloride (7 ml) over 1 hour to give 73 mg (43.0%) of the final desired compound, 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 162-164°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,48 (s, 3Н), 7,43-7,50 (m, 4Н), 7,59-7,65 (m, 2Н), 7,86-7,92 (m, 1Н), 8,38 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 14,20 (s, 1H).m.p. 162-164°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.48 (s, 3H), 7.43-7.50 (m, 4H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.86 -7.92 (m, 1H), 8.38 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 14.20 (s, 1H).

<Пример 20> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 20> Synthesis of 2-(2-furanyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-фуроилхлорид (0,029 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 50 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 31,4 мг (59,3%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-3-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), 2-furoyl chloride (0.029 ml, 0.30 mmol, 1.5 eq.), 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 50 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to give 31.4 mg (59.3%) of the final desired compound, 2-(2-furanyl)-3-carboxy-8-methyl- (4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 227-228°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,58 (s, 3Н), 6,69 (dd, J=3,6, 1,7 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,59 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,76-7,77 (m, 1H), 7,98 (d, J=7,3 Hz, 1H).m.p. 227-228°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.58 (s, 3H), 6.69 (dd, J=3.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m , 2H), 7.59 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.76-7.77 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.3 Hz, 1H).

<Пример 21> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 21> Synthesis of 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-фуроилхлорид (0,029 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 50 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 19.1 мг (36,1%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), 2-furoyl chloride (0.029 ml, 0.30 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 50 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to obtain 19.1 mg (36.1%) of the final desired compound, 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-methyl-( 4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 217-218°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,57 (s, 3Н), 6,71 (dd, J=3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,79 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,2 Hz, 1H), 14,55 (s, 1H).m.p. 217-218°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.57 (s, 3H), 6.71 (dd, J=3.7, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8 .2, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=3.7 Hz, 1H ), 8.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 14.55 (s, 1H).

<Пример 22> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 22> Synthesis of 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-фуроилхлорид (0,029 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 50 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 25.2 мг (47,6%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), 2-furoyl chloride (0.029 ml, 0.30 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 50 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to obtain 25.2 mg (47.6%) of the final desired compound, 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-methyl-( 4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 195-197°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,53 (s, 3Н), 6,71 (dd, J=3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8,6,2,0 Hz, 1H), 7,79 (d,J=1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 14,55 (s, 1H).m.p. 195-197°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.53 (s, 3H), 6.71 (dd, J=3.7, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8 .6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.6.2.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J =3.7 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 14.55(s, 1H).

<Пример 23> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 23> Synthesis of 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), 2-фуроилхлорид (0,028 мл, 0,29 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 50 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 20,20 мг (36,9%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-chlorobenzophosphorane (100 mg, 0.19 mmol), diisopropylethylamine (0.066 ml, 0.38 mmol, 2 eq.), 2-furoyl chloride (0.028 ml, 0.29 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 50 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to give 20.20 mg (36.9%) of the final desired compound, 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-chloro -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 196-198°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,73 (dd, J=3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,04 (dd, J=3,8,0,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J=2,5 Hz, 1H), 14,00 (s, 1H).m.p. 196-198°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.73 (dd, J=3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7, 77-7.81 (m, 2H), 8.04 (dd, J=3.8,0.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 14.00 (s, 1H).

<Пример 24> Синтез 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона<Example 24> Synthesis of 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (100 мг, 0,17 ммоль), диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,34 ммоль, 2 экв.), 2-фуроилхлорид (0,026 мл, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 50 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 41,9 мг (71,9%) конечного желаемого соединения, 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-bromobenzophosphorane (100 mg, 0.17 mmol), diisopropylethylamine (0.061 ml, 0.34 mmol, 2 eq.), 2-furoyl chloride (0.026 ml, 0.26 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 50 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to give 41.9 mg (71.9%) of the final desired compound, 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-bromo -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 209-211°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,73 (dd, J=3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,80-7,81 (m, 1H), 7,93 (dd, J=8,9,2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J=3,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1H), 14,25 (s, 1H).m.p. 209-211°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.73 (dd, J=3.8, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7, 80-7.81 (m, 1H), 7.93 (dd, J=8.9.2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 14.25 (s, 1H).

<Пример 25> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 25> Synthesis of 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,031 мл, 0,24 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 144 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 14,0 мг (24,3%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-3-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), m-toluoyl chloride (0.031 ml, 0.24 mmol, 1.2 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 24 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 144 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour and 30 minutes to obtain 14.0 mg (24.3%) of the final desired compound, 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy- 8-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 209-211°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,47 (s, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 7,42-7,51 (m, 5Н), 7,70 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J=7,1 Hz, 1H), 14,25 (s, 1H).m.p. 209-211°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.47 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.42-7.51 (m, 5H), 7.70 (d, J =7.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.1 Hz, 1H), 14.25 (s, 1H).

<Пример 26>Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 26>Synthesis of 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,031 мл, 0,24 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 144 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 23,2 мг (40,4%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), m-toluoyl chloride (0.031 ml, 0.24 mmol, 1.2 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 24 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 144 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour and 30 minutes to obtain 23.2 mg (40.4%) of the final desired compound, 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy- 7-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 152-155°С. ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,46 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 7,39-7,47 (m, 6Н), 8,24 (d, J=8,5 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).m.p. 152-155°C. ¹ HNMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.46 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 7.39-7.47 (m, 6H), 8.24 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 14.30 (s, 1H).

<Пример 27> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 27> Synthesis of 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,031 мл, 0,24 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 144 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 23,1 мг (40,1%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), m-toluoyl chloride (0.031 ml, 0.24 mmol, 1.2 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 24 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 144 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour and 30 minutes to obtain 23.1 mg (40.1%) of the final desired compound, 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy- 6-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 192-195°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,46 (s, 3Н), 2,55 (s, 3Н), 7,41-7,47 (m, 4H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,6,2,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J=0,9 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).m.p. 192-195°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.46 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.41-7.47 (m, 4H), 7.52 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6.2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J=0.9 Hz, 1H), 14.30 (s , 1H).

<Пример 28> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 28> Synthesis of 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,030 мл, 0,23 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 144 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 28,4 мг (48,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-chlorobenzophosphorane (100 mg, 0.19 mmol), diisopropylethylamine (0.066 ml, 0.38 mmol, 2 eq.), m-toluoyl chloride (0.030 ml, 0.23 mmol, 1.2 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 24 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 144 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour and 30 minutes to obtain 28.4 mg (48.0%) of the final desired compound, 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy- 7-chloro-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 179-181°С. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 2,46 (s, 3Н), 7,43-7,46 (m, 4Н), 7,56 (dd, J=8,6,1,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,6 Hz, 1H), 13,95 (s, 1H).m.p. 179-181°C. ¹ H NMR(300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.46 (s, 3H), 7.43-7.46 (m, 4H), 7.56 (dd, J=8.6.1.5 Hz , 1H), 7.66 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 13.95 (s, 1H).

<Пример 29> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 29> Synthesis of 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,030 мл, 0,23 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 144 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 13,4 мг (22,6%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-chlorobenzophosphorane (100 mg, 0.19 mmol), diisopropylethylamine (0.066 ml, 0.38 mmol, 2 eq.), m-toluoyl chloride (0.030 ml, 0.23 mmol, 1.2 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 24 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 144 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour and 30 minutes to obtain 13.4 mg (22.6%) of the final desired compound, 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy- 6-chloro-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 218-220°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,46 (s, 3Н), 7,44-7,47 (m, 4Н), 7,52 (d, J=8,9 Hz, 1Н), 7,95 (dd, J=8,9,2,4 Hz, 1H), 8,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 13,80 (s, 1H).m.p. 218-220°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.46 (s, 3H), 7.44-7.47 (m, 4H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.9.2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 13.80 (s, 1H).

<Пример 30> Синтез 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона<Example 30> Synthesis of 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (100 мг, 0,17 ммоль), диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,34 ммоль, 2 экв.), m-толуоилхлорид (0,027 мл, 0,20 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 144 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа и 30 минут с получением 21,6 мг (34,6%) конечного желаемого соединения, 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-bromobenzophosphorane (100 mg, 0.17 mmol), diisopropylethylamine (0.061 ml, 0.34 mmol, 2 eq.), m-toluoyl chloride (0.027 ml, 0.20 mmol, 1.2 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 24 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 144 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour and 30 minutes to obtain 21.6 mg (34.6%) of the final desired compound, 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy- 6-bromo-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 208-210°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,47 (s, 3Н), 7,42-7,47 (m, 4Н), 7,59 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,9,2,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,5 Hz, 1H), 13,90 (s, 1H).m.p. 208-210°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.47 (s, 3H), 7.42-7.47 (m, 4H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.9.2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 13.90 (s, 1H).

<Пример 31> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 31> Synthesis of 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,031 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 21 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 26,5 мг (47,3%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-3-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), 2-thiophenecarbonyl chloride (0.031 ml, 0.30 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (6 ml) for 21 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to give 26.5 mg (47.3%) of the final desired compound, 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-8-methyl -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 205-206°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,63 (s, 3Н), 7,25-7,26 (m, 4Н), 7,45 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=5,0, 1,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,38 (dd, J=4,0,1,0 Hz, 1H).m.p. 205-206°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.63 (s, 3H), 7.25-7.26 (m, 4H), 7.45 (dd, J=7.7, 7.7 Hz , 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=5.0, 1.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1, 1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=4.0.1.0 Hz, 1H).

<Пример 32> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 32> Synthesis of 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, а 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран соединение (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,031 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 21 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 30,1 мг (53,8%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, a 2-hydroxy-4-methylbenzophosphorane compound (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), 2-thiophenecarbonyl chloride ( 0.031 ml, 0.30 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (3 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (6 ml) for 21 hours , and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to obtain 30.1 mg (53.8%) of the final desired compound, 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7- methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 202-203°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,58 (s, 3Н), 7,24 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,82 (dd, J=5,0,1,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=4,0, 1,1 Hz, 1H), 14,80 (s, 1H).m.p. 202-203°С. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.58 (s, 3H), 7.24 (dd, J=5.0, 4.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8 .2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.82 (dd, J=5.0.1.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.2 Hz, 1H ), 8.28 (dd, J=4.0, 1.1 Hz, 1H), 14.80 (s, 1H).

<Пример 33> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 33> Synthesis of 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего Способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,031 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 30 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 50 мг (89%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general Synthesis Method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), 2-thiophenecarbonyl chloride (0.031 ml, 0.30 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (6 ml) for 30 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to give 50 mg (89%) of the final desired compound, 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H) -4-benzopyranone.

т.пл. 153-155°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,54 (s, 3Н), 7,24 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,52(d, J=8,6Hz, 1H),7,66 (dd, J=8,6,2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=5,0,1,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,28 (dd, J=4,0,1,1 Hz, 1H), 14,75 (s, 1H).m.p. 153-155°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.54 (s, 3H), 7.24 (dd, J=5.0, 4.0 Hz, 1H), 7.52(d, J=8 .6Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.6.2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=5.0.1.1 Hz, 1H), 8.09 ( s, 1H), 8.28 (dd, J=4.0.1.1 Hz, 1H), 14.75 (s, 1H).

<Пример 34> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 34> Synthesis of 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,030 мл, 0,29 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 24 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 37,0 мг (63,8%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-chlorobenzophosphorane (100 mg, 0.19 mmol), diisopropylethylamine (0.066 ml, 0.38 mmol, 2 eq.), 2-thiophenecarbonyl chloride (0.030 ml, 0.29 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (6 ml) for 24 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to give 37.0 mg (63.8%) of the final desired compound, 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-chloro -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 232-233°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,20 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,5,1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=4,0,1,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,5 Hz, 1H).m.p. 232-233°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.20 (dd, J=5.0, 4.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.5.1.8 Hz, 1H ), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=4.0, 1.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H).

<Пример 35> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 35> Synthesis of 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,030 мл, 0,29 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 72 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 36,7 мг (63,3%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-chlorobenzophosphorane (100 mg, 0.19 mmol), diisopropylethylamine (0.066 ml, 0.38 mmol, 2 eq.), 2-thiophenecarbonyl chloride (0.030 ml, 0.29 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (6 ml) for 72 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to give 36.7 mg (63.3%) of the final desired compound, 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-chloro -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 202-204°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,24 (dd, J=5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,9,2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=5,0, 1,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=4,0,1,1 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H).m.p. 202-204°С. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.24 (dd, J=5.0, 4.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7, 77 (dd, J=8.9.2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.5 Hz , 1H), 8.28 (dd, J=4.0.1.1 Hz, 1H), 14.45 (s, 1H).

<Пример 36> Синтез 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона<Example 36> Synthesis of 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (100 мг, 0,17 ммоль), диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,34 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,028 мл, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 72 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 46,2 мг (75,7%) конечного желаемого соединения, 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-bromobenzophosphorane (100 mg, 0.17 mmol), diisopropylethylamine (0.061 ml, 0.34 mmol, 2 eq.), 2-thiophenecarbonyl chloride (0.028 ml, 0.26 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (6 ml) for 72 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to give 46.2 mg (75.7%) of the final desired compound, 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-bromo -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 210-212°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,25 (dd, J=5,0, 4,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=5,0,1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,9,2,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J=4,1, 1,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J=2,4 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).m.p. 210-212°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.25 (dd, J=5.0, 4.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7, 86 (dd, J=5.0.1.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.9.2.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=4.1, 1.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 14.30 (s, 1H).

<Пример 37> Синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 37> Synthesis of 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 3,4-диметоксибензоилхлорид (59 мг, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 96 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 20,3 мг (30,3%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-3-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), 3,4-dimethoxybenzoyl chloride (59 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (3 ml) for 24 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 96 hours and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to obtain 20.3 mg (30.3%) of the final desired compound, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy -8-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 210-212°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,58 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 4,00 (s, 3Н), 7,01 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,5,2,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J=1,1 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H).m.p. 210-212°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.58 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.5.2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7 .7, 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.1 Hz, 1H), 14.45 (s, 1H ).

<Пример 38> Синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 38> Synthesis of 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 3,4-диметоксибензоилхлорид (59 мг, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 24 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 96 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 28,4 мг (42,4%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), 3,4-dimethoxybenzoyl chloride (59 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (3 ml) for 24 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 96 hours and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to give 28.4 mg (42.4%) of the final desired compound, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy -7-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 200-201°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,58 (s, 3Н), 3,96 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 6,99 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,36-7,43 (m, 3H), 8,22 (d, J=8,1 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H).m.p. 200-201°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.58 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 8.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 14.45(s, 1H).

<Пример 39> Синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 39> Synthesis of 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), 3,4-диметоксибензоилхлорид (57 мг, 0,29 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 100 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 34,8 мг (51,2%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-chlorobenzophosphorane (100 mg, 0.19 mmol), diisopropylethylamine (0.066 ml, 0.38 mmol, 2 eq.), 3,4-dimethoxybenzoyl chloride (57 mg, 0.29 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (3 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 100 hours and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to obtain 34.8 mg (51.2%) of the final desired compound, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy -7-chloro-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 226-227°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,95 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=1,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J=8,6 Hz, 1H), 14,10 (s, 1H).m.p. 226-227°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21 ( d, J=2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H ), 7.66 (dd, J=1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.6 Hz, 1H), 14.10 (s, 1H).

<Пример 40> Синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона<Example 40> Synthesis of 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (100 мг, 0,17 ммоль), диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,34 ммоль, 2 экв.), 2-тиофенкарбонилхлорид (0,028 мл, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 92 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 34 мг (48%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-bromobenzophosphorane (100 mg, 0.17 mmol), diisopropylethylamine (0.061 ml, 0.34 mmol, 2 eq.), 2-thiophenecarbonyl chloride (0.028 ml, 0.26 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (6 ml) for 92 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to obtain 34 mg (48%) of the final desired compound, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-bromo-( 4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 242-243°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3,95 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,4,2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=8,9,2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,4 Hz, 1H).m.p. 242-243°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 ( d, J=2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.4.2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7, 94 (dd, J=8.9.2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.4 Hz, 1H).

<Пример 41> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 41> Synthesis of 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,036 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 12 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов с получением 18,7 мг (32,2%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-3-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), 3-fluorobenzoyl chloride (0.036 ml, 0.30 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (6 ml) for 12 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 2 hours to give 18.7 mg (32.2%) of the final desired compound, 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 227-229°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,54 (s, 3Н), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,39 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,46-7,49 (m. 3H), 7,71 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J=8,0 Hz, 1H).m.p. 227-229°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.54 (s, 3H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.39 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m. 3H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H).

<Пример 42> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 42> Synthesis of 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,036 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов с получением 16,1 мг (27,8%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), 3-fluorobenzoyl chloride (0.036 ml, 0.30 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (6 ml) for 10 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 2 hours to give 16.1 mg (27.8%) of the final desired compound, 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 178-181°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,58 (s, 3Н), 7,28-7,38 (m, 2Н), 7,42-7,44 (m, 3Н), 7,47-7,54 (m. 1Н), 8,23-8,26 (m, 1H), 14,33 (s, 1H).m.p. 178-181°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.58 (s, 3H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 3H), 7.47 -7.54 (m. 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 14.33 (s, 1H).

<Пример 43> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 43> Synthesis of 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (100 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламин (0,068 мл, 0,40 ммоль, 2 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,036 мл, 0,30 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 21 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов с получением 34,2 мг (59,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-methylbenzophosphorane (100 mg, 0.20 mmol), diisopropylethylamine (0.068 ml, 0.40 mmol, 2 eq.), 3-fluorobenzoyl chloride (0.036 ml, 0.30 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (6 ml) for 21 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 2 hours to give 34.2 mg (59.0%) of the final desired compound, 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 214-215°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,56 (s, 3Н), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,47-7,54 (m. 2H), 7,69 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 14,30 (s, 1H).m.p. 214-215°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.56 (s, 3H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.42 -7.45 (m, 1H), 7.47-7.54 (m. 2H), 7.69 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H ), 14.30 (s, 1H).

<Пример 44> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 44> Synthesis of 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,034 мл, 0,29 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 19 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов с получением 43 мг (71,6%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-chlorobenzophosphorane (100 mg, 0.19 mmol), diisopropylethylamine (0.066 ml, 0.38 mmol, 2 eq.), 3-fluorobenzoyl chloride (0.034 ml, 0.29 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 19 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 2 hours to obtain 43 mg (71.6%) of the final desired compound, 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-( 4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 160-163°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,30-7,44 (m, 2H), 7,51 (dd, J=8,0, 5.4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 8,31 (d, J=8,6 Hz, 1H), 15,35 (s, 1H).m.p. 160-163°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.30-7.44 (m, 2H), 7.51 (dd, J=8.0, 5.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J =8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.31 (d, J= 8.6Hz, 1H), 15.35(s, 1H).

<Пример 45> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 45> Synthesis of 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (100 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (0,066 мл, 0,38 ммоль, 2 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,034 мл, 0,29 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 24 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 2 часов с получением 48,0 мг (80,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-chlorobenzophosphorane (100 mg, 0.19 mmol), diisopropylethylamine (0.066 ml, 0.38 mmol, 2 eq.), 3-fluorobenzoyl chloride (0.034 ml, 0.29 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (6 ml) for 24 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 2 hours to give 48.0 mg (80.0%) of the final desired compound, 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 216-217°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,29-7,39 (m, 2Н), 7,42-7,46 (m, 1Н), 7,49-7,56 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=8,9, 2,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2.5 Hz, 1H), 13,80 (s, 1H).m.p. 216-217°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.29-7.39 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 1H) , 7.60 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 13.80 (s, 1H).

<Пример 46> Синтез 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона<Example 46> Synthesis of 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (100 мг, 0,17 ммоль), диизопропилэтиламин (0,061 мл, 0,34 ммоль, 2 экв.), 3-фторбензоилхлорид (0,032 мл, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (6 мл) в течение 24 часов, а затем перемешивали в ТФУК (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) в течение 1 часа с получением 44,9 мг (71,3%) конечного желаемого соединения, 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-bromobenzophosphorane (100 mg, 0.17 mmol), diisopropylethylamine (0.061 ml, 0.34 mmol, 2 eq.), 3-fluorobenzoyl chloride (0.032 ml, 0.26 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (3 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (6 ml) for 24 hours, and then stirred in TFA (3 ml) and methylene chloride (3 ml) for 1 hour to give 44.9 mg (71.3%) of the final desired compound, 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 222-223°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,32-7,38 (m, 2Н), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1Н), 7,48-7,55 (m. 2H), 7,97 (dd, J=9,7,2,3 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,3 Hz, 1H), 13,85 (s, 1H).m.p. 222-223°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.32-7.38 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m . 2H), 7.97 (dd, J=9.7.2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 13.85 (s, 1H).

<Пример 47> Синтез 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 47> Synthesis of 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 7 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 92,2 мг (75,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-3-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 3,5-difluorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour and 30 minutes, and stirred in toluene (9 ml) for 7 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to obtain 92.2 mg (75.0%) of the final desired compound, 2-(3,5-difluorophenyl)- 3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 243-244°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,53 (s, 3Н), 7,01-7,06 (m, 1Н), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,42-7,47 (m. 1H), 7,67 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J=7,9 Hz, 1H).m.p. 243-244°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.53 (s, 3H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.42 -7.47 (m. 1H), 7.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.9 Hz, 1H).

<Пример 48> Синтез 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 48> Synthesis of 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 7 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 77,3 мг (62,9%) конечного желаемого соединения, 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 3,5-difluorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour and 30 minutes, and stirred in toluene (9 ml) for 7 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to obtain 77.3 mg (62.9%) of the final desired compound, 2-(3,5-difluorophenyl)- 3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 220-222°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,65 (s, 3Н), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,31 (d, J=8,2 Hz, 1H), 14,34 (s, 1H).m.p. 220-222°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.65 (s, 3H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 14.34 (s, 1H).

<Пример 49> Синтез 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 49> Synthesis of 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 мл), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 75,7 мг (61,5%) конечного желаемого соединения, 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mL), diisopropylethylamine (0.136 mL, 0.80 mmol, 2 eq.), 3,5-difluorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour and 30 minutes, and stirred in toluene (9 ml) for 10 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to obtain 75.7 mg (61.5%) of the final desired compound, 2-(3,5-difluorophenyl)- 3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 238-240°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,63 (s, 3Н), 7,07-7,15 (m, 1Н), 7,20-7,34 (m, 2H), 7,59 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 14,12 (s, 1H).m.p. 238-240°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.63 (s, 3H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 14.12 (s, 1H) .

<Пример 50> Синтез 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 50> Synthesis of 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,071 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 99,0 мг (78,6%) конечного желаемого соединения, 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-chlorobenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), diisopropylethylamine (0.131 ml, 0.75 mmol, 2 eq.), 3,5-difluorobenzoyl chloride (0.071 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 10 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 99.0 mg (78.6%) of the final desired compound, 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy -6-chloro-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 207-209°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,09-7,17 (m, 1Н), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,9,2,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,5 Hz, 1H), 14,00 (s, 1H).m.p. 207-209°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.09-7.17 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.9 Hz , 1H), 7.91 (dd, J=8.9.2.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 14.00 (s, 1H).

<Пример 51> Синтез 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона<Example 51> Synthesis of 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (200 мг, 0,35 ммоль), диизопропилэтиламин (0,121 мл, 0,70 ммоль, 2 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,066 мл, 0,52 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 91,3 мг (69,2%) конечного желаемого соединения, 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-bromobenzophosphorane (200 mg, 0.35 mmol), diisopropylethylamine (0.121 ml, 0.70 mmol, 2 eq.), 3,5-difluorobenzoyl chloride (0.066 ml, 0.52 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 10 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 91.3 mg (69.2%) of the final desired compound, 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy -6-bromo-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 216-218°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,01-7,08 (m, 1Н), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,51 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=8,9,2,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,3 Hz, 1H), 13,60 (s, 1H).m.p. 216-218°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.01-7.08 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.9 Hz , 1H), 7.97 (dd, J=8.9.2.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 13.60 (s, 1H).

<Пример 52> Синтез 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 52> Synthesis of 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 2,3-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 68,0 мг (55,3%) конечного желаемого соединения, 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-3-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 2,3-difluorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour and 30 minutes, and stirred in toluene (9 ml) in for 15 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 68.0 mg (55.3%) of the final desired compound, 2-(2,3-difluorophenyl)-3 -carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 167-169°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,51 (s, 3Н), 7,26-7,31 (m, 2Н), 7,36-7,43 (m, 1Н), 7,48-7,53 (m, 1Н), 7,71 (d,J=7,3 Hz, 1Н), 8,20 (d, J=7,9 Hz, 1H), 14,21 (s, 1H).m.p. 167-169°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.51 (s, 3H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.48 -7.53 (m, 1H), 7.71 (d,J=7.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 14.21 (s, 1H) .

<Пример 53> Синтез 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 53> Synthesis of 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 2,3-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 78,0 мг (63,4%) конечного желаемого соединения, 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 2,3-difluorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour and 30 minutes, and stirred in toluene (9 ml) for 15 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to obtain 78.0 mg (63.4%) of the final desired compound, 2-(2,3-difluorophenyl)- 3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 155-156°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,57 (s, 3Н), 7,17-7,27 (m, 3Н), 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,24 (d, J=8,2 Hz, 1H), 14,20 (s, 1H).m.p. 155-156°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.57 (s, 3H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 14.20 (s, 1H).

<Пример 54> Синтез 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 54> Synthesis of 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 2,3-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 32,0 мг (26,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 2,3-difluorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour and 30 minutes, and stirred in toluene (9 ml) for 15 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to obtain 32.0 mg (26.0%) of the final desired compound, 2-(2,3-difluorophenyl)- 3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 120-122°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,55 (s, 3Н), 7,24-7,30 (m, 2Н), 7,35-7,43 (m, 1Н), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,6,2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 14,15 (s, 1H).m.p. 120-122°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.55 (s, 3H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.6.2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 14.15 (s, 1H) .

<Пример 55> Синтез 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 55> Synthesis of 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 2,3-дифторбензоилхлорид (0,071 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 26,0 мг (20,6%) конечного желаемого соединения, 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-chlorobenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), diisopropylethylamine (0.131 ml, 0.75 mmol, 2 eq.), 2,3-difluorobenzoyl chloride (0.071 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour and 30 minutes, and stirred in toluene (9 ml) for 15 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to obtain 26.0 mg (20.6%) of the final desired compound, 2-(2,3-difluorophenyl)- 3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 220°С или more. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 6,95-7,31 (m, 2Н), 7,38-7,46 (m, 1Н), 7,69 (dd, J=8,6,1,8 Hz, 1Н), 7,65 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=8,6 Hz, 1H), 13,85 (s, 1H).m.p. 220°C or more. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.95-7.31 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.69 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 13.85 (s, 1H).

<Пример 56> Синтез 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 56> Synthesis of 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 2,3-дифторбензоилхлорид (0,071 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 34,0 мг (27,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-chlorobenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), diisopropylethylamine (0.131 ml, 0.75 mmol, 2 eq.), 2,3-difluorobenzoyl chloride (0.071 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour and 30 minutes, and stirred in toluene (9 ml) for 15 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to obtain 34.0 mg (27.0%) of the final desired compound, 2-(2,3-difluorophenyl)- 3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 120°С или более. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,24-7,32 (m, 2Н), 7,38-7,47 (m, 1Н), 7,60 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,9,2,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J=2,5 Hz, 1H), 13,81 (s, 1H).m.p. 120°C or more. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.24-7.32 (m, 2H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.9 Hz , 1H), 7.84 (dd, J=8.9.2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J=2.5 Hz, 1H), 13.81 (s, 1H).

<Пример 57> Синтез 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона<Example 57> Synthesis of 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (200 мг, 0,35 ммоль), диизопропилэтиламин (0,121 мл, 0,70 ммоль, 2 экв.), 3,5-дифторбензоилхлорид (0,066 мл, 0,52 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа и 30 минут, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 90,0 мг (68,2%) конечного желаемого соединения, 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-bromobenzophosphorane (200 mg, 0.35 mmol), diisopropylethylamine (0.121 ml, 0.70 mmol, 2 eq.), 3,5-difluorobenzoyl chloride (0.066 ml, 0.52 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour and 30 minutes, and stirred in toluene (9 ml) for 15 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to obtain 90.0 mg (68.2%) of the final desired compound, 2-(2,3-difluorophenyl)- 3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 120°С или more. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,17-7,53 (m, 3Н), 7,61 (dd, J=8,8,2,3 Hz, 1Н), 7,91-7,98 (m, 1H), 8,43 (d, J=2,3 Hz, 1H), 11,80 (s, 1H).m.p. 120°C or more. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.17-7.53 (m, 3H), 7.61 (dd, J=8.8.2.3 Hz, 1H), 7.91-7 .98 (m, 1H), 8.43 (d, J=2.3 Hz, 1H), 11.80 (s, 1H).

<Пример 58> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 58> Synthesis of 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 2,5-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 104,5 мг (85,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-3-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 2,5-difluorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 15 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to obtain 104.5 mg (85.0%) of the final desired compound, 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy -8-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 170-172°С. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 2,54 (s, 3Н), 7,20-7,31 (m, 3Н), 7,51 (dd, J=7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J=7,6 Hz, 1H), 14,19 (s, 1H).m.p. 170-172°C. ¹ H NMR(300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.54 (s, 3H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.51 (dd, J=7.6, 7.6 Hz , 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 14.19 (s, 1H).

<Пример 59> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 59> Synthesis of 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 2,5-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 84,9 мг (69,0%) конечного желаемого соединения, 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 2,5-difluorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 15 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to obtain 84.9 mg (69.0%) of the final desired compound, 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy -7-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 156-158°С. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 2,59 (s, 3Н), 7,15-7,29 (m, 3Н), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J=8,0 Hz, 1H), 14,21 (s, 1H).m.p. 156-158°C. ¹ H NMR(300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.59 (s, 3H), 7.15-7.29 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 14.21 (s, 1H).

<Пример 60> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 60> Synthesis of 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 2,5-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 82,3 мг (66,9%) конечного желаемого соединения, 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 2,5-difluorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 15 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 82.3 mg (66.9%) of the final desired compound, 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy -6-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 120°С или more. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,57 (s, 3Н), 7,15-7,30 (m, 3Н), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1Н), 7,70 (dd, J=8,6, 1,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 14,17 (s, 1H).m.p. 120°C or more. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.57 (s, 3H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 14.17 (s, 1H).

<Пример 61> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 61> Synthesis of 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 2,5-дифторбензоилхлорид (0,071 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 37,6 мг (29,8%) конечного желаемого соединения, 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-chlorobenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), diisopropylethylamine (0.131 ml, 0.75 mmol, 2 eq.), 2,5-difluorobenzoyl chloride (0.071 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 15 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 37.6 mg (29.8%) of the final desired compound, 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy -7-chloro-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 147-150°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,26-7,43 (m, 3Н), 7,69 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J=8,6 Hz, 1H), 13,94 (s, 1H).m.p. 147-150°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.26-7.43 (m, 3H), 7.69 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d , J=1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 13.94 (s, 1H).

<Пример 62> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 62> Synthesis of 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 2,5-дифторбензоилхлорид (0,071 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 108,8 мг (86,4%) конечного желаемого соединения, 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-chlorobenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), diisopropylethylamine (0.131 ml, 0.75 mmol, 2 eq.), 2,5-difluorobenzoyl chloride (0.071 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 15 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 108.8 mg (86.4%) of the final desired compound, 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy -6-chloro-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 168-170°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,16-7,33 (m, 3Н), 7,60 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,9,2,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2,5 Hz, 1H), 13,77 (s, 1H).m.p. 168-170°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.16-7.33 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8 .9.2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 13.77 (s, 1H).

<Пример 63> Синтез 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона<Example 63> Synthesis of 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (200 мг, 0,35 ммоль), диизопропилэтиламин (0,121 мл, 0,70 ммоль, 2 экв.), 2,5-дифторбензоилхлорид (0,066 мл, 0,52 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 15 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 65,2 мг (49,4%) конечного желаемого соединения, 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-bromobenzophosphorane (200 mg, 0.35 mmol), diisopropylethylamine (0.121 ml, 0.70 mmol, 2 eq.), 2,5-difluorobenzoyl chloride (0.066 ml, 0.52 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 15 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 65.2 mg (49.4%) of the final desired compound, 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy -6-bromo-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 152-153°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,16-7,32 (m, 3Н), 7,53 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=8,9,2,3 Hz, 1H), 8,50 (d, J=2,3 Hz, 1H), 13,77 (s, 1H).m.p. 152-153°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.16-7.32 (m, 3H), 7.53 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8 .9.2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 13.77 (s, 1H).

<Пример 64> Синтез 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 64> Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 3,4-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 81 мг (66%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-3-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 3,4-difluorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 10 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 81 mg (66%) of the final desired compound, 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 203-204°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,55 (s, 3Н), 7,29-7,38 (m, 1Н), 7,45-7,58 (m, 3Н), 7,73 (d, J=6,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,1 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).m.p. 203-204°С. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.55 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.45-7.58 (m, 3H), 7.73 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 14.30 (s, 1H).

<Пример 65> Синтез 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 65> Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 3,4-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 47 мг (38%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 3,4-difluorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 10 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 47 mg (38%) of the final desired compound, 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl- (4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 202-204°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,30-7,36 (m, 1Н), 7,43 (d, J=6,9 Hz, 3H), 7,49-7,55 (m, 1H), 8,24 (d, J=8,7 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).m.p. 202-204°С. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.30-7.36 (m, 1H), 7.43 (d, J=6.9 Hz, 3H), 7.49-7.55 (m , 1H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1H), 14.30 (s, 1H).

<Пример 66> Синтез 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 66> Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 3,4-дифторбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 70,9 мг (57,6%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 3,4-difluorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 10 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 70.9 mg (57.6%) of the final desired compound, 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy -6-methyl-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 222-223°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,56 (s, 3Н), 7,30-7,36 (m, 1Н), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,70 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 14,20 (s, 1H).m.p. 222-223°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.56 (s, 3H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.49 -7.56 (m, 2H), 7.70 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 14.20 (s, 1H).

<Пример 67> Синтез 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 67> Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 3,4-дифторбензоилхлорид (0,071 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 10 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 100,8 мг (80,0%) конечного желаемого соединения, 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-chlorobenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), diisopropylethylamine (0.131 ml, 0.75 mmol, 2 eq.), 3,4-difluorobenzoyl chloride (0.071 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 10 hours and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 100.8 mg (80.0%) of the final desired compound, 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy -6-chloro-(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 195-198°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,31-7,37 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,83 (dd, J=8,9,2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,4 Hz, 1H).m.p. 195-198°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.31-7.37 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 2H) , 7.83 (dd, J=8.9.2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1H).

<Пример 68> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 68> Synthesis of 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 40 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 99 мг (81%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-3-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 4-chlorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (9 ml) for 40 hours, and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 99 mg (81%) of the final desired compound, 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H) -4-benzopyranone.

т.пл. 217-219°С. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 2,53 (s, 3Н), 7,46-7,53 (m, 3Н), 7,63 (dd, J=6,7,2,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J=6,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 14,35 (s, 1H).m.p. 217-219°C. ¹ H NMR(300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.53 (s, 3H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.63 (dd, J=6.7.2.0 Hz , 2H), 7.70 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 14.35 (s, 1H).

<Пример 69> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 69> Synthesis of 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-4-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 70 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 105 мг (85%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-4-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 4-chlorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (9 ml) for 70 hours, and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 105 mg (85%) of the final desired compound, 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H) -4-benzopyranone.

т.пл. 220-222°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,56 (s, 3Н), 7,40 (d, J=6,7 Hz, 2Н), 7,48 (dd, J=6,7, 2,0 Hz, 2H), 7,60 (dd, J=6,7, 2,0 Hz, 2H), 8,22 (d, J=8,6 Hz, 1H), 14,35 (s, 1H).m.p. 220-222°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.56 (s, 3H), 7.40 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J=6.7, 2 .0 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=6.7, 2.0 Hz, 2H), 8.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 14.35 (s, 1H ).

<Пример 70> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона<Example 70> Synthesis of 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-метилбензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,136 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,074 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 60 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 57,0 мг (46,3%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-methylbenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.136 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 4-chlorobenzoyl chloride (0.074 ml, 0.60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (9 ml) for 60 hours, and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 57.0 mg (46.3%) of the final desired compound, 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-methyl -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 212-227°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2,54 (s, 3Н), 7,49 (dd, J=8,6, 2,7 Hz, 3Н), 7,60 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 2H), 7,67 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 14,50 (s, 1H).m.p. 212-227°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 2.54 (s, 3H), 7.49 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 3H), 7.60 (dd, J=8 .6, 1.8 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 14.50 (s, 1H).

<Пример 71> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона<Example 71> Synthesis of 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-хлорбензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,75 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,072 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 80 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 48,2 мг (38,3%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-chlorobenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), diisopropylethylamine (0.131 ml, 0.75 mmol, 2 eq.), 4-chlorobenzoyl chloride (0.072 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (9 ml) for 80 hours, and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 48.2 mg (38.3%) of the final desired compound, 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-chloro -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 227-228°С. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,50 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,55-7,62 (m, 3Н), 7,80 (dd, J=8,9, 2,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J=2,5 Hz, 1H), 14,20 (s, 1H).m.p. 227-228°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.80 (dd, J=8 .9, 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 14.20 (s, 1H).

<Пример 72> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона<Example 72> Synthesis of 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-5-бромбензофосфоран (200 мг, 0,35 ммоль), диизопропилэтиламин (0,121 мл, 0,70 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,066 мл, 0,52 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 1 часа, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 40 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 61,4 мг (46,5%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-5-bromobenzophosphorane (200 mg, 0.35 mmol), diisopropylethylamine (0.121 ml, 0.70 mmol, 2 eq.), 4-chlorobenzoyl chloride (0.066 ml, 0.52 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 1 hour, and stirred in toluene (9 ml) for 40 hours, and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 61.4 mg (46.5%) of the final desired compound, 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-bromo -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 211-213°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,47-7,50 (m, 3Н), 7,73 (d, J=8,5 Hz, 2Н), 7,87 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,3 Hz, 1H).m.p. 211-213°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.47-7.50 (m, 3H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.87 (dd, J=8 .8, 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.3 Hz, 1H).

<Пример 73> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 73> Synthesis of 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидроксибензофосфоран (200 мг, 0,40 ммоль), диизопропилэтиламин (0,140 мл, 0,80 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,077 мл, 0,60 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 17 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 47,1 мг (38,9%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxybenzophosphorane (200 mg, 0.40 mmol), diisopropylethylamine (0.140 ml, 0.80 mmol, 2 eq.), 4-chlorobenzoyl chloride (0.077 ml, 0. 60 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) were stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 17 hours, and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) over 2 hours to give 47.1 mg (38.9%) of the final desired compound, 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone .

т.пл. 212-213°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7,50 (d, J=8,6 Hz, 2Н), 7,58-7,63 (m, 4Н), 7,84-7,90 (m, 1Н), 8,35 (dd, J=8,2, 1,7 Hz, 1H), 14,35 (s, 1H).m.p. 212-213°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.50 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 4H), 7.84-7.90 (m , 1H), 8.35 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 14.35 (s, 1H).

<Пример 74> Синтез 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона<Example 74> Synthesis of 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone

Посредством общего способа синтеза по Примеру получения 1, описанному выше, соединение 2-гидрокси-3-метоксибензофосфоран (200 мг, 0,38 ммоль), диизопропилэтиламин (0,132 мл, 0,76 ммоль, 2 экв.), 4-хлорбензоилхлорид (0,072 мл, 0,57 ммоль, 1,5 экв.), и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) перемешивали в метиленхлориде (4 мл) в течение 2 часов, и перемешивали в толуоле (9 мл) в течение 20 часов, а затем перемешивали в ТФУК (6 мл) и метиленхлориде (6 мл) в течение 2 часов с получением 30,8 мг (24,4%) конечного желаемого соединения, 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранона.By the general synthesis method of Preparation 1 above, 2-hydroxy-3-methoxybenzophosphorane (200 mg, 0.38 mmol), diisopropylethylamine (0.132 ml, 0.76 mmol, 2 eq.), 4-chlorobenzoyl chloride (0.072 ml, 0.57 mmol, 1.5 eq.), and 4-(dimethylamino)pyridine (5 mg) was stirred in methylene chloride (4 ml) for 2 hours, and stirred in toluene (9 ml) for 20 hours, and then stirred in TFA (6 ml) and methylene chloride (6 ml) for 2 hours to give 30.8 mg (24.4%) of the final desired compound, 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-8-methoxy -(4H)-4-benzopyranone.

т.пл. 238-239°С. ¹Н NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4,02 (s, 3Н), 7,34 (d,J=8,0 Hz, 1Н), 7,49-7,54 (m, 3Н), 7,67 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,88 (dd, J=8,0,1,2 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H).m.p. 238-239°C. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ 4.02 (s, 3H), 7.34 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.88 (dd, J=8.0.1.2 Hz, 1H), 14.30 (s, 1H).

<Экспериментальный Пример 1> Измерение ингибирующей активности синтезированного соединения производного 4-бензопиранона на индуцированную ФНО гибель клеток<Experimental Example 1> Measurement of inhibitory activity of the synthesized 4-benzopyranone derivative compound on TNF-induced cell death

Известно, что добавление рекомбинантного ФНО к клеткам LM фибробластов мыши вызывает гибель клеток, и поэтому с использованием указанной композиции был сконструирован биологический метод анализа нейтрализации ФНО. Другими словами, клетки LM предварительно обрабатывали с помощью ФНО (20 нг/мл) и соединения, синтезированные в описанных выше Примерах, добавляли при различных концентрациях (5×10⁴ клетки/лунка) вместе с сенсибилизирующим агентом актиномицином D (0,5 мкг/мл), и культивировали в инкубаторе в атмосфере, содержащей СО₂, в течение 24 часов, а затем проводили анализ МТТ. Для этого добавляли 10 мкл МТТ (5 мг/мл исходного раствора), проводили реакцию в течение 4 часов, а затем растворяли в ДМСО для измерения поглощения при 570 нм. Сначала измеряли действие нацеленных на ФНО полученных соединений по ингибированию/нейтрализации гибели клеток, вызванной ФНО, при одной концентрации (50 или 10 мкМ). Затем, определяли значения IC₅₀ при обработке с помощью соединений, имеющих наилучшее действие, при различных концентраций. Процент ингибирования ФНО рассчитывали с помощью следующей Формулы:It is known that the addition of recombinant TNF to LM cells of mouse fibroblasts causes cell death, and therefore, a biological assay for TNF neutralization was constructed using this composition. In other words, LM cells were pre-treated with TNF (20 ng/ml) and the compounds synthesized in the Examples described above were added at various concentrations (5×10 ⁴ cells/well) along with actinomycin D sensitizing agent (0.5 μg/well). ml), and cultured in an incubator in an atmosphere containing CO ₂ for 24 hours, and then analyzed MTT. To do this, 10 μl of MTT (5 mg/ml stock solution) was added, reacted for 4 hours, and then dissolved in DMSO to measure absorbance at 570 nm. First, the effect of the TNF-targeted compounds obtained in inhibiting/neutralizing TNF-induced cell death at a single concentration (50 or 10 μM) was measured. Then, the IC ₅₀ values were determined when treated with compounds having the best effect at various concentrations. The percentage of TNF inhibition was calculated using the following Formula:

% ингибирования ФНО = (значение OD группы, обработанной ФНО и соединением, - значение OD группы, обработанной ФНО) / (значение OD группы, необработанной ФНО - значение OD группы, обработанной ФНО)×100,% TNF inhibition = (OD value of TNF-treated group - OD value of TNF-treated group) / (OD value of TNF-untreated group - OD value of TNF-treated group)×100,

Значения IC₅₀ анализировали с использованием статистических методов с использованием программного обеспечения Prism 6 (GraphPad) (IC₅₀: концентрация, вызывающая 50%-ное ингибирование, СС₅₀: концентрация, вызывающая 50%-ную цитотоксичность).IC ₅₀ values were analyzed statistically using Prism 6 software (GraphPad) (IC ₅₀ : concentration causing 50% inhibition, CC ₅₀ : concentration causing 50% cytotoxicity).

В результате, как описано в Таблицах 1 и 2, приведенных ниже, цитотоксичность ФНО ингибировалась вплоть до 100% при обработке с помощью соединений, перечисленных ниже, по сравнению с обработкой одним ФНО.As a result, as described in Tables 1 and 2 below, TNF cytotoxicity was inhibited up to 100% when treated with the compounds listed below, as compared to treatment with TNF alone.

Среди этих соединений, соединение из Примера 61 имело наименьшее значение IC₅₀ и цитотоксичность, поэтому механизм действия и активность этого соединения изучали более детально. На Фиг. 1 продемонстрированы уровни ингибирования ФНО репрезентативными соединениями, включая соединение из Примера 61, в зависимости от концентрации.Among these compounds, the compound from Example 61 had the lowest IC ₅₀ value and cytotoxicity, so the mechanism of action and activity of this compound was studied in more detail. On FIG. 1 shows levels of TNF inhibition by representative compounds, including the compound from Example 61, as a function of concentration.

<Экспериментальный Пример 2> Измерение ингибирующей активности соединений производных 4-бензопиранона путем непосредственного связывания с ФНО и связывания с ФНО-этанерцепт<Experimental Example 2> Measurement of inhibitory activity of 4-benzopyranone derivative compounds by direct binding to TNF and binding to TNF-etanercept

(1) Измерение связывания соединений производных 4-бензопиранона с ФНО в режиме реального времени с использованием метода анализа поверхностного плазменного резонанса(1) Real-time measurement of TNF binding of 4-benzopyranone derivative compounds using surface plasma resonance analysis method

Кинетику связывания ФНО и соединений производных 4-бензопиранона изучали с использованием метода анализа поверхностного плазмонного резонанса (SPR). Сначала, базируясь на результатах поиска подходящего рН (10 мМ ацетатный буфер, рН 4,0, 4,5, 5,0 и 5,5), определили подходящий рН буфера, а затем указанный рекомбинантный ФНО иммобилизовали на чипе СМ5 (4000-5000 RU). Для того, чтобы скорректировать эффект ДМСО, был приготовлен стандарт для корректировки растворителя, и ДМСО добавляли к буферу HBS-EP+ (GE) в количестве 5%. Затем, готовили соединения производные 4-бензопиранона в зависимости от концентрации, наносили на указанный чип (20 мкл/мин, 500s), растворяли (500s), и результаты сенсорграммы анализировали с помощью целевой программы для определения значения аффинности (K_D). В это время, в качестве электродного буфера использовали буфер HBS-EP+ (GE), в качестве буфера регенерации - буфер 10 мМ глицина (рН 2,5), и в качестве анализатора - Biacore Т200 (GE).The binding kinetics of TNF and 4-benzopyranone derivative compounds was studied using the surface plasmon resonance (SPR) analysis method. First, based on the results of the search for a suitable pH (10 mM acetate buffer, pH 4.0, 4.5, 5.0 and 5.5), the appropriate pH of the buffer was determined, and then the specified recombinant TNF was immobilized on the CM5 chip (4000-5000 RU). In order to correct for the effect of DMSO, a solvent adjustment standard was prepared and DMSO was added to HBS-EP+ (GE) buffer at 5%. Then, 4-benzopyranone derivative compounds were prepared depending on the concentration, applied to the specified chip (20 μl/min, 500 s), dissolved (500 s), and the results of the sensorgram were analyzed using the target program to determine the affinity value (K _D ). At this time, HBS-EP+ buffer (GE) was used as electrode buffer, 10 mM glycine buffer (pH 2.5) was used as regeneration buffer, and Biacore T200 (GE) was used as analyzer.

В результате, как показано на Фиг. 2, непосредственное связывание соединения из Примера 61 с ФНО измеряли с использованием метода SPR, и аффинность связывания (K_D) составила 1,439×10^-6 (М) (Фиг. 2а и 2б). Было подтверждено, что соединение из Примера 61 не связывается с этанерцептом (Фиг. 2в), а соединение из Примера 30, которое почти не имело эффекта по нейтрализации ФНО (Таблица 1, уровень ингибирования - 7,4%), не связывается с ФНО (Фиг. 2г).As a result, as shown in FIG. 2, the direct binding of the compound from Example 61 to TNF was measured using the SPR method, and the binding affinity (K _D ) was 1.439×10 ^-6 (M) (FIGS. 2a and 2b). It was confirmed that the compound from Example 61 did not bind to etanercept (FIG. 2c), and the compound from Example 30, which had almost no effect on neutralizing TNF (Table 1, inhibition level - 7.4%), did not bind to TNF ( Fig. 2d).

(2) Измерение ингибирующей активности соединений производных 4-бензопиранона по связыванию с ФНО-этанерцепт с использованием метода SPR.(2) Measurement of the inhibitory activity of 4-benzopyranone derivative compounds on binding to TNF-etanercept using the SPR method.

Конкуренцию связывания ингибирующего ФНО биофармацевтического препарата этанерцепта и производных соединений с ФНО измеряли с использованием метода SPR. Базируясь на результатах поиска подходящего рН (10 мМ аацетатный буфер, рН 4,0, 4,5, 5,0 и 5,5), определили подходящий рН буфера, а затем указанный рекомбинантный ФНО иммобилизовали на чипе СМ5 (4000-5000 RU). Для того, чтобы скорректировать эффект ДМСО, был приготовлен стандарт для корректировки растворителя, и ДМСО добавляли к буферу PBST(1 × PBS, pH7,4,0,05% Твин 20,0,01% Тритон Х-100, 5% ДМСО) в количестве 5%. Затем, чистый этанерцепт или в комбинации с соединениями наносили на указанный чип (20 мкл/мин, 300s), растворяли (700s), и результаты сенсорграммы анализировали с помощью целевой программы. Наблюдали изменения значений RU для образцов смесей с соединениями по сравнению с контрольной группой одного биофармацевтического препарата. В это время, в качестве электродного буфера использовали буфер PBST, в качестве буфера регенерации - буфер 10 мМ глицина (рН 2,5), и использовали прибор Biacore Т200 (GE).The binding competition of the TNF-inhibiting biopharmaceutical etanercept and derivative compounds with TNF was measured using the SPR method. Based on the results of the search for a suitable pH (10 mM aacetate buffer, pH 4.0, 4.5, 5.0 and 5.5), the appropriate pH of the buffer was determined, and then the specified recombinant TNF was immobilized on the CM5 chip (4000-5000 RU) . In order to correct for the effect of DMSO, a solvent adjustment standard was prepared and DMSO was added to PBST buffer (1×PBS, pH7.4.0.05% Tween 20.0.01% Triton X-100, 5% DMSO) in the amount of 5%. Then, pure etanercept or in combination with compounds was applied to the indicated chip (20 μl/min, 300 s), dissolved (700 s), and the sensorgram results were analyzed using the target program. Observed changes in RU values for samples of mixtures with compounds compared with the control group of one biopharmaceutical product. At this time, PBST buffer was used as the electrode buffer, 10 mM glycine buffer (pH 2.5) was used as the regeneration buffer, and a Biacore T200 (GE) instrument was used.

В результате, как показано на Фиг. 2д, соединение из Примера 61 существенным образом ингибировало связывание ФНО-этанерцепт. Таким образом было доказано, что это соединение и этанерцепт конкурируют друг с другом за связывание с ФНО, и указанное соединение ингибирует связывание ФНО с рецептором ФНО (этанерцепт) посредством связывания с ФНО.As a result, as shown in FIG. 2e, the compound from Example 61 significantly inhibited TNF-etanercept binding. Thus, this compound and etanercept have been proven to compete with each other for binding to TNF, and said compound inhibits the binding of TNF to the TNF receptor (etanercept) by binding to TNF.

<Экспериментальный Пример 3> Анализ ингибирующей активности соединений производных 4-бензопиранона в отношении связывания ФНО-клетка и передачи сигналов ФНО-клетка<Experimental Example 3> Analysis of the Inhibitory Activity of 4-Benzopyranone Derivative Compounds on TNF-Cell Binding and TNF-Cell Signaling

(1) Измерение ингибирующей активности соединений производных 4-бензопиранона в отношении связывания ФНО с клетками Raw 264,7 с использованием метода проточной цитометрии(1) Measurement of inhibitory activity of 4-benzopyranone derivative compounds on TNF binding to Raw 264.7 cells using flow cytometry method

Сначала готовили макрофаговые клетки Raw 264,7 (4×10⁶ клеток/мл), и к указанным клеткам добавляли один биотинилированный ФНО или в комбинации с указанными соединениями производными 4-бензопиранона (800, 200, 5 мкМ) и оставляли реагировать (30 мин, 4°С). Затем добавляли 10 мкл реагента авидин-FITC и оставляли реагировать в темноте (30 мин, 4°С). После отмывки буфером RDF1, проводили анализ FACS (BD Canto). В указанном эксперименте использовали набор для проточной цитометрии с биотинилированным ФНО-альфа человека Fluorokine (кат. № NFTA0) компании R&D Systems.First, Raw 264.7 macrophage cells (4×10 ⁶ cells/ml) were prepared, and biotinylated TNF alone or in combination with the indicated 4-benzopyranone derivative compounds (800, 200, 5 μM) was added to these cells and allowed to react (30 min , 4°С). Then 10 µl of the avidin-FITC reagent was added and left to react in the dark (30 min, 4°C). After washing with RDF1 buffer, FACS analysis (BD Canto) was performed. Fluorokine biotinylated human TNF-alpha flow cytometry kit (Cat. No. NFTA0) from R&D Systems was used in this experiment.

В результате, как показано на Фиг. За, соединение из Примера 61, имеющее наименьшее значение IC₅₀ (Таблица 2, 1,8 мкМ) снижало связывание ФНО с целевыми клетками до базального уровня зависящим от концентрации образом, а соединение из Примера 51, имеющее относительно высокое значение IC₅₀ (Таблица 2, 4,5 мкМ) демонстрировало умеренную ингибирующую активность связывания ФНО-клетки, а соединение из Примера 30, практически не имеющее ингибирующей активности против токсичности ФНО (Таблица 1) совсем не демонстрировало связывания ФНО с клетками. Базируясь на описанном выше, было обнаружено, что существует близкая корреляция между эффектом ингибирования цитотоксичности ФНО и эффектом ингибирования связывания ФНО-клетка.As a result, as shown in FIG. For, the compound from Example 61 having the lowest IC ₅₀ value (Table 2, 1.8 μM) reduced TNF binding to target cells to a basal level in a concentration-dependent manner, and the compound from Example 51 having a relatively high IC ₅₀ value (Table 2 , 4.5 μM) showed a moderate inhibitory activity of TNF binding to cells, and the compound of Example 30, having almost no inhibitory activity against TNF toxicity (Table 1), did not show TNF binding to cells at all. Based on the above, it was found that there is a close correlation between the effect of inhibiting TNF cytotoxicity and the effect of inhibiting TNF-cell binding.

(2) Измерение ингибирующей активности соединений производных 4-бензопиранона в отношении передачи сигналов клетками LM в присутствии ФНО с использованием анализа вестерн-блоттинга(2) Measurement of the inhibitory activity of 4-benzopyranone derivative compounds on LM cell signaling in the presence of TNF using Western blot analysis

Сначала клетки LM обрабатывали одним ФНО (50 нг/мл) или смесью ФНО и соединения из Примера 61 (0,10,25, 50 мкМ) в течение 1 часа, а затем указанные клетки отмывали и подготавливали. После отделения/получения цитоплазматической фракции и ядерной фракции с использованием реагентов NE-PER для ядерной и цитоплазматической экстракции (Thermo Scientific, кат. № 78833), белок NF-κB р65 детектировали посредством ДСН-ПААГ и вестерн-блоттинга. Моноклональные антитела кролика против NF-кВ р65 (Cell Signaling Technology, кат. № D14E12) использовали в качестве первичных антител, а антитела козы, конъюгированные с пероксидазой хрена, против антител кролика (Invitrogen, кат. № 656120) использовали в качестве вторичных антител. В качестве контрольного белка в вестерн-блоттинге (конститутивного белка) использовали GAPDH в цитоплазматической фракции, а в ядерной фракции использовали Lamin В1. Моноклональные антитела мыши против GAPDH (GenScript, кат. № А01622) использовали в качестве первичных антител к GAPDH, а антитела козы, конъюгированные с пероксидазой хрена, против антител мыши (BETHYLlaboratories, кат. № А90-116Р) использовали в качестве вторичных антител. Моноклональные антитела кролика против Lamin В1 (Cell Signaling Technology, кат. № 12586S) использовали в качестве первичных антител к Lamin В1, а антитела, конъюгированные с пероксидазой хрена, против антител кролика (Invitrogen, кат. № 656120) использовали в качестве вторичных антител.First, LM cells were treated with TNF alone (50 ng/ml) or a mixture of TNF and the compound from Example 61 (0.10.25, 50 μM) for 1 hour, and then these cells were washed and prepared. After separation/preparation of the cytoplasmic fraction and the nuclear fraction using NE-PER reagents for nuclear and cytoplasmic extraction (Thermo Scientific, cat. no. 78833), p65 NF-κB protein was detected by SDS-PAGE and Western blotting. Rabbit monoclonal antibody against NF-kB p65 (Cell Signaling Technology, cat. no. D14E12) was used as primary antibody, and horseradish peroxidase-conjugated goat anti-rabbit antibody (Invitrogen, cat. no. 656120) was used as secondary antibodies. As a control protein in the Western blot (constitutive protein), GAPDH was used in the cytoplasmic fraction, and Lamin B1 was used in the nuclear fraction. Mouse anti-GAPDH monoclonal antibody (GenScript cat. no. A01622) was used as the primary anti-GAPDH antibody and horseradish peroxidase-conjugated goat anti-mouse antibody (BETHYLlaboratories cat. no. A90-116P) was used as the secondary antibody. Rabbit monoclonal antibodies against Lamin B1 (Cell Signaling Technology, cat. no. 12586S) were used as primary antibodies to Lamin B1, and horseradish peroxidase conjugated antibodies against rabbit antibodies (Invitrogen, cat. no. 656120) were used as secondary antibodies.

В результате, как показано на Фиг. 36, было обнаружено, что миграция NF-κB из цитоплазмы в ядро, активируемое обработкой ФНО, почти полностью ингибировалась при обработке соединения из Примера 61 при концентрации примерно 25 мкМ.As a result, as shown in FIG. 36, it was found that NF-κB migration from the cytoplasm to the nucleus, activated by TNF treatment, was almost completely inhibited when the compound of Example 61 was treated at a concentration of about 25 μM.

Принимая во внимание результаты, приведенные на Фиг. 3, оказалось, что соединение из Примера 61 также ингибирует передачу клетками сигналов, вызываемую ФНО, по существу посредством блокирования связывания ФНО с клетками.Taking into account the results shown in FIG. 3, the compound of Example 61 also appears to inhibit TNF-induced cellular signaling, essentially by blocking TNF binding to cells.

<Экспериментальный Пример 4> Анализ терапевтического эффекта соединений производных 4-бензопиранона в отношении сепсиса<Experimental Example 4> Analysis of the therapeutic effect of 4-benzopyranone derivative compounds on sepsis

(1) Метод нейтрализации ФНО in vivo (сепсис, вызванный ФНО)(1) In vivo TNF neutralization method (TNF-induced sepsis)

Обработка ФНО и сенсибилизирующим агентом D-галактозамином модели in vivo на мышах приводит к гибели от острой печеночной недостаточности. Так, соединение из Примера 61 (3,3 мг/кг или 16,5 мг/кг) вводили перорально мышам BALB/c, и через 30 минут мышам интраперитонеально (IP) вводили указанную смесь D-галактозамина (21 мг/мышь) и ФНО (0,3 мкг/мышь). Уровень выживаемости наблюдали и записывали каждые 3 часа вплоть до 24 часов, и статистически анализировали с помощью теста log-rank (Mantel-Cox) с использованием программного обеспечения Prism 6 (GraphPad) (N = 13/группу, **Р<0,005, ***Р<0,001), мг/кг). Этот эксперимент подтвердил in vivo нейтрализующую активность соединений в отношении связывания с ФНО в модели летальности, вызванной ФНО.Treatment with TNF and the sensitizing agent D-galactosamine in an in vivo mouse model results in death from acute liver failure. Thus, the compound from Example 61 (3.3 mg/kg or 16.5 mg/kg) was administered orally to BALB/c mice, and after 30 minutes, mice were intraperitoneally (IP) injected with the indicated mixture of D-galactosamine (21 mg/mouse) and TNF (0.3 µg/mouse). Survival was monitored and recorded every 3 hours up to 24 hours and statistically analyzed by log-rank test (Mantel-Cox) using Prism 6 software (GraphPad) (N = 13/group, **P<0.005, * **P<0.001), mg/kg). This experiment confirmed the in vivo neutralizing activity of the compounds for binding to TNF in a model of TNF-induced lethality.

В результате, как показано на Фиг. 4а, было обнаружено, гибель мышей из-за острой гепатотоксичности, вызванной D-галактозамином и ФНО, ингибировалась при пероральном введении (РО) соединения из Примера 61 (3,3, 16,5 мг/кг) образом, зависящим от концентрации.As a result, as shown in FIG. 4a, it was found that death of mice due to acute hepatotoxicity induced by D-galactosamine and TNF was inhibited by oral administration (PO) of the compound of Example 61 (3.3, 16.5 mg/kg) in a concentration dependent manner.

(2) Модель сепсиса, вызванного липополисахаридами (ЛПС)(2) Model of sepsis caused by lipopolysaccharides (LPS)

В модели на мышах сепсис вызывали посредством интраперитонеальной инфузии ЛПС (45 мг/кг; Sigma, Е. coli 055:В5). Эксперимент по выживаемости мышей осуществляли путем наблюдения уровней выживаемости каждые 24 часа вплоть до 3 суток после совместного введения соединение из Примера 61 (50 мг/кг) и LMT-28 (50 мг/кг) сразу после указанной инфузии ЛПС.In a mouse model, sepsis was induced by intraperitoneal infusion of LPS (45 mg/kg; Sigma, E. coli 055:B5). A mouse survival experiment was performed by observing survival rates every 24 hours up to 3 days after co-administration of the compound of Example 61 (50 mg/kg) and LMT-28 (50 mg/kg) immediately following said LPS infusion.

В результате, как показано на Фиг. 46, 100% уровень выживаемости был продемонстрирован в группе, обработанной соединением из Примера 61 и LMT-28 по сравнению с группой, обработанной только ЛПС, в которой уровень выживаемости составил 20% через 72 часа (N = 5/группу, ***Р<0,001).As a result, as shown in FIG. 46, a 100% survival rate was demonstrated in the group treated with the compound of Example 61 and LMT-28 compared to the LPS-only group, in which the survival rate was 20% at 72 hours (N = 5/group, ***P <0.001).

<Экспериментальный Пример 5> Анализ профилактического/ терапевтического эффекта соединений производных 4-бензопиранона в отношении ревматоидного артрита<Experimental Example 5> Analysis of the Preventive/Therapeutic Effect of 4-Benzopyranone Derivative Compounds on Rheumatoid Arthritis

(1) Профилактический эффект в отношении ревматоидного артрита (модель на мышах с суперэкспрессией ФНО)(1) Preventive effect on rheumatoid arthritis (TNF overexpression mouse model)

Мыши C57BL/6 с суперэкспрессией ФНО являются мышами, полученными в результате генной рекомбинации, и моделью, в которой ФНО человека суперэкспрессируется и индуцируется артрит при увеличении возраста мыши. Соединение из Примера 61 (3,3 мг/кг или 33 мг/кг) вводили перорально мышам, суперэкспрессирующим ФНО, с 8-й недели по 24-ю неделю, три раза в неделю, и измеряли патологические изменения и записывали с 7-й недели по 24-ю неделю. Уровень патологических изменений измеряли как 1 = эритема или изогнутая стопа, 2 = изогнутая стопа и слабая припухлость, 3 = изогнутая стопа и умеренная припухлость, 4 = изогнутая лодыжка и слабая припухлость, 5 = изогнутая лодыжка и сильная припухлость (N = 4/группу, *Р<0,01, **Р<0,005, ***Р<0,001).TNF overexpressing C57BL/6 mice are mice obtained by gene recombination and a model in which human TNF is overexpressed and arthritis is induced with increasing mouse age. The compound of Example 61 (3.3 mg/kg or 33 mg/kg) was orally administered to TNF overexpressing mice from week 8 to week 24, three times a week, and pathological changes were measured and recorded from week 7. weeks to 24 weeks. Lesion rate was measured as 1 = erythema or flexed foot, 2 = flexed foot and mild swelling, 3 = flexed foot and moderate swelling, 4 = flexed ankle and mild swelling, 5 = flexed ankle and severe swelling (N = 4/group, *P<0.01, **P<0.005, ***P<0.001).

В результате, как показано на Фиг. 5а, указанные соединения, ингибирующие ФНО, ингибировали ревматоидный артрит, вызванный ФНО, образом, зависящим от концентрации, и продемонстрировали статистически значимую эффективность даже при низкой дозировке 3,3 мг/кг. При дозировке 33 мг/кг, наблюдался существенный и выраженный профилактический эффект в отношении ревматоидного артрита по сравнению с группой с отрицательным контролем.As a result, as shown in FIG. 5a, these TNF-inhibiting compounds inhibited TNF-induced rheumatoid arthritis in a concentration dependent manner and showed statistically significant efficacy even at a low dosage of 3.3 mg/kg. At a dosage of 33 mg/kg, there was a significant and pronounced prophylactic effect against rheumatoid arthritis compared with the negative control group.

(2) Терапевтический эффект в отношении ревматоидного артрита (модель на мышах с суперэкспрессией ФНО)(2) Therapeutic effect on rheumatoid arthritis (TNF overexpressing mouse model)

Сначала, выращивали мышей до тех пор, пока средний уровень артрита у мышей с суперэкспрессией ФНО не достигал 8. После этого, этанерцепт (4,5 мг/кг), адалимумаб (1,2 мг/кг), соединение из Примера 61 (25 мг/кг, 50 мг/кг, или 100 мг/кг) перорально вводили мышам с ревматоидным артритом с 15-й по 23-ю недели, три раза в неделю, а патологические изменения измеряли и записывали с 7-й по 23-ю неделю (N = от 5 до 6/группу, *Р<0,01, **Р<0,005, ***Р<0,001).First, mice were reared until the mean arthritis level in TNF-overexpressing mice reached 8. After that, etanercept (4.5 mg/kg), adalimumab (1.2 mg/kg), the compound from Example 61 (25 mg/kg, 50 mg/kg, or 100 mg/kg) were orally administered to mice with rheumatoid arthritis from weeks 15 to 23, three times a week, and pathological changes were measured and recorded from weeks 7 to 23. week (N = 5 to 6/group, *P<0.01, **P<0.005, ***P<0.001).

В результате, как показано на Фиг. 56, указанные соединения, ингибирующие ФНО, продемонстрировали терапевтическую эффективность в отношении ревматоидного артрита, уже индуцированного посредством ФНО, образом, зависящим от концентрации. При всех дозах 25, 50 и 100 мг/кг, существенный терапевтический эффект против ревматоидного артрита наблюдался по сравнению с группой отрицательного контроля. Когда соединение из Примера 61 вводили перорально в дозировках 50 и 100 мг/кг, наблюдали не меньший эффект даже по сравнению с адалимумабом и этанерцептом, которые являются коммерчески доступными биофармацевтическими препаратами для инъекций.As a result, as shown in FIG. 56, these TNF-inhibiting compounds have demonstrated therapeutic efficacy against rheumatoid arthritis already induced by TNF in a concentration dependent manner. At all doses of 25, 50 and 100 mg/kg, a significant therapeutic effect against rheumatoid arthritis was observed compared with the negative control group. When the compound of Example 61 was administered orally at doses of 50 and 100 mg/kg, no less effect was observed even compared to adalimumab and etanercept, which are commercially available injectable biopharmaceuticals.

(3) Синергический терапевтический эффект в отношении ревматоидного артрита при введении в комбинации с тофацитинибом (модель CIA на мышах)(3) Synergistic therapeutic effect for rheumatoid arthritis when administered in combination with tofacitinib (CIA mouse model)

Указанная модель CIA на мышах является моделью, в которой артрит индуцируется коллагеном в мышах DBA/1. Так, смесь коллагена 2-го типа и CFA в соотношении 1:1 инъецировали внутрикожно (ID) в основание хвоста мышей DBA/1 возраста 8 недель. Через две недели после первичной иммунизации, смесь коллагена 2-го типа и IFA (неполный адъювант Фрейнда) в соотношении 1:1 инъецировали внутрикожно (ID) в основание хвоста. После второй иммунизации патологические изменения измеряли дважды в неделю, и указанные группы разделяли поровну так, чтобы среднее значение патологических изменений в каждой группе составляло 4 единицы. Начиная с 35-х суток после первичной иммунизации этанерцепт (4,5 мг/кг), адалимумаб (1,2 мг/кг), соединение из Примера 61 (25 мг/кг, 50 мг/кг, или 100 мг/кг) вводили перорально три раза в неделю и измеряли и записывали патологические изменения. Уровень патологических изменений измеряли как 1 = воспаление и припухлость одного пальца на лапе, 2 = воспаление одного или более пальцев на лапе или слабая припухлость одной стопы целиком, 3 = сильная припухлость одной стопы целиком и припухлость лодыжки, 4 = очень сильное воспаление и припухлость всей стопы или искривление и неподвижность стопы (N = от 7 до 9/группу, *Р<0,01, **Р<0,005, ***Р<0,001).This CIA mouse model is one in which arthritis is induced by collagen in DBA/1 mice. Thus, a 1:1 mixture of collagen type 2 and CFA was injected intradermally (ID) into the base of the tail of 8 week old DBA/1 mice. Two weeks after the primary immunization, a 1:1 mixture of collagen type 2 and IFA (incomplete Freund's adjuvant) was injected intradermally (ID) at the base of the tail. After the second immunization, pathological changes were measured twice a week, and these groups were divided equally so that the average value of pathological changes in each group was 4 units. From day 35 after primary immunization etanercept (4.5 mg/kg), adalimumab (1.2 mg/kg), compound from Example 61 (25 mg/kg, 50 mg/kg, or 100 mg/kg) administered orally three times a week and measured and recorded pathological changes. The level of pathological changes was measured as 1 = inflammation and swelling of one toe, 2 = inflammation of one or more toes or mild swelling of one entire foot, 3 = severe swelling of one entire foot and swelling of the ankle, 4 = very severe inflammation and swelling of the entire foot foot or curvature and immobility of the foot (N = 7 to 9/group, *P<0.01, **P<0.005, ***P<0.001).

В результате, как показано на Фиг. 5в, указанные соединения, ингибирующие ФНО, продемонстрировали существенный терапевтический эффект в отношении ревматоидного артрита, уже вызванного инфузией коллагена. При всех дозировках 25, 50, и 100 мг/кг, существенный терапевтический эффект против ревматоидного артрита наблюдался по сравнению с группой отрицательного контроля. Соединение из Примера 61 (25 мг/кг) продемонстрировало эффект, по существу аналогичный тофацитинибу (25 мг/кг), который является коммерчески доступным ингибитором JAK перорального применения, и не меньший эффект даже по сравнению с адалимумабом и этанерцептом, которые являются коммерчески доступными биофармацевтическими препаратами для инъекций.As a result, as shown in FIG. 5c, these TNF-inhibiting compounds showed a significant therapeutic effect on rheumatoid arthritis already induced by collagen infusion. At all dosages of 25, 50, and 100 mg/kg, a significant therapeutic effect against rheumatoid arthritis was observed compared to the negative control group. The compound from Example 61 (25 mg/kg) showed an effect essentially similar to tofacitinib (25 mg/kg), which is a commercially available oral JAK inhibitor, and no less effective even than adalimumab and etanercept, which are commercially available biopharmaceuticals. drugs for injection.

(4) Синергический терапевтический эффект в отношении ревматоидного артрита при введении в комбинации с метотрексатом (МТХ) (модель СТА на мышах)(4) Synergistic therapeutic effect on rheumatoid arthritis when administered in combination with methotrexate (MTX) (CTA mouse model)

Смесь коллагена 2-го типа и CFA в соотношении 1:1 инъецировали внутрикожно (ID) в основание хвоста мышей DBA/1. Через две недели после первичной иммунизации, смесь бычьего коллагена 2-го типа и IFA (неполный адъювант Фрейнда) в соотношении 1:1 инъецировали внутрикожно (ID) в основание хвоста для получения модели ревматоидного артрита на животных. Полученных таким образом мышей разделяли на три группы, а именно группу положительного контроля (группа, обрабатываемая МТХ, 5 мг/кг: 10 мышей), группу, обрабатываемую только соединением из Примера 61 (группа, обрабатываемая указанным соединением, 10 мг/кг: 9 мышей), группу, обрабатываемую МТХ и соединением из Примера 61 (5 мг/кг и 10 мг/кг каждого; 9 мышей), и группу, обрабатываемую носителем (группу, обрабатываемую 0,05% CMC, разбавленного в дистиллированной воде; 15 мышей). При появлении первых симптомов (25-е сутки после первичной иммунизации), каждое из лекарственных препаратов вводили внутрибрюшинно или перорально три раза в неделю (лицензия №2016-018-02), а соединение из Примера 61 вводили перорально один раз в сутки.A 1:1 mixture of collagen type 2 and CFA was injected intradermally (ID) at the base of the tail of DBA/1 mice. Two weeks after primary immunization, a 1:1 mixture of bovine collagen type 2 and IFA (incomplete Freund's adjuvant) was injected intradermally (ID) at the base of the tail to create an animal model of rheumatoid arthritis. The mice thus obtained were divided into three groups, namely, a positive control group (group treated with MTX, 5 mg/kg: 10 mice), a group treated only with the compound of Example 61 (group treated with the same compound, 10 mg/kg: 9 mice), the group treated with MTX and the compound of Example 61 (5 mg/kg and 10 mg/kg each; 9 mice), and the vehicle treated group (group treated with 0.05% CMC diluted in distilled water; 15 mice ). When the first symptoms appeared (day 25 after primary immunization), each of the drugs was administered intraperitoneally or orally three times a week (License No. 2016-018-02), and the compound of Example 61 was administered orally once a day.

Степень тяжести артрита определяли путем определения среднего балла артрита в соответствии со следующим стандартным баллом для стопы и задней части стопы два раза в неделю с 0-го по 73-й день после первичной иммунизации: 0 = нормальная стопа, 1 = воспаление и припухлость одного пальца на лапе, 2 = воспаление и припухлость одного или более пальцев на лапе, но не все пальцы имеют воспаление и припухлость, или слабая припухлость всех пальцев на лапе, 3 = воспаление и припухлость всех пальцев на лапе, и 4 = сильное воспаление и припухлость или окклюзия стопы.Arthritis severity was determined by determining the mean arthritis score according to the following foot and hindfoot standard score twice a week from day 0 to day 73 after primary immunization: 0 = normal foot, 1 = inflammation and swelling of one toe on the paw, 2 = inflammation and swelling of one or more fingers on the paw, but not all fingers have inflammation and swelling, or mild swelling of all fingers on the paw, 3 = inflammation and swelling of all fingers on the paw, and 4 = severe inflammation and swelling or foot occlusion.

В результате, как показано на Фиг. 8, даже при лечении только одним соединением из Примера 61 или МТХ был продемонстрирован терапевтический эффект при артрите. Однако, когда два ингредиента используются вместе, был продемонстрирован неожиданный превосходный терапевтический эффект при артрите. Таким образом, было подтверждено, что был продемонстрирован превосходный синергический эффект.As a result, as shown in FIG. 8, even when treated with only one compound from Example 61 or MTX, a therapeutic effect was demonstrated in arthritis. However, when the two ingredients are used together, an unexpected superior therapeutic effect on arthritis has been demonstrated. Thus, it was confirmed that an excellent synergistic effect was demonstrated.

<Экспериментальный Пример 6> Анализ терапевтического эффекта соединений производных 4-бензопиранона в отношении воспалительного заболевания кишечника (IBD)<Experimental Example 6> Analysis of the therapeutic effect of 4-benzopyranone derivative compounds on inflammatory bowel disease (IBD)

Воспалительное заболевание кишечника вызывали пероральной обработкой мышей декстран сульфатом натрия (ДСН). Патологические изменения вызывали с помощью ДСН (2,5%, 6 дней) у мышей C57BL/6 возраста 7 недель. В одно и то же время перорально совместно вводили соединение из Примера 61 (100 мг/кг) и метформин (100 мг/кг). Через 9 суток измеряли длину толстой кишки каждой обработанной группы, и статистически анализировали терапевтический эффект лекарств от воспалительного заболевания кишечника (N = 5/группу, *Р<0,05, среднее ± SEM).Inflammatory bowel disease was induced by oral treatment of mice with dextran sodium sulfate (SDS). Pathological changes were induced with SDS (2.5%, 6 days) in C57BL/6 mice aged 7 weeks. The compound of Example 61 (100 mg/kg) and metformin (100 mg/kg) were orally co-administered at the same time. After 9 days, the length of the colon of each treated group was measured, and the therapeutic effect of drugs for inflammatory bowel disease was statistically analyzed (N = 5/group, *P<0.05, mean±SEM).

В результате, как показано на Фиг. 6, после того, как эффективность ингибирования ФНО была подтверждена в экспериментах in vitro I in vivo с использованием соединения из Примера 61, была проанализирована эффективность против воспалительного заболевания кишечника. В результате было подтверждено, что уменьшение длины толстой кишки под действием ДСН значительно ингибировалось при совместном введении соединения из Примера 61 и метформина.As a result, as shown in FIG. 6, after the TNF inhibition efficacy was confirmed in in vitro experiments I in vivo using the compound of Example 61, the efficacy against inflammatory bowel disease was analyzed. As a result, it was confirmed that the reduction in the length of the colon under the action of SDS was significantly inhibited when the compound of Example 61 and metformin were co-administered.

<Экспериментальный Пример 7> Анализ защитного эффекта соединений производных 4-бензопиранона в отношении острой почечной недостаточности, вызванной сепсисом<Experimental Example 7> Analysis of the protective effect of 4-benzopyranone derivative compounds against sepsis-induced acute renal failure

Мышей (самцы, C57/BL6, возраста 12-14 недель, 25-30 г, N = 5) подвергали лигированию и пункции слепой кишки (ЛПСК) или фиктивной процедуре, а затем выдерживали в течение 48 часов. Соединение из Примера 61 (50 мг/кг) вводили инфузией IP сразу после процедуры ЛПСК. Через 48 часов, для оценки функции почек, анализировали количество азота мочевины в крови (BUN) и креатинина в сыворотке.Mice (male, C57/BL6, 12-14 weeks old, 25-30 g, N=5) were subjected to caecal ligation and puncture (CCLP) or sham procedure and then kept for 48 hours. The compound from Example 61 (50 mg/kg) was administered by IP infusion immediately after the LPB procedure. After 48 hours, blood urea nitrogen (BUN) and serum creatinine were analyzed to assess kidney function.

В результате, как показано на Фиг. 7, частота острой почечной недостаточности (ОПН) через 48 часов после процедуры ЛПСК составила около 75%, в то время как в группе, получавшей соединение, не было значительного увеличения или было незначительное увеличение маркера повреждения почек во всех группах, получавших лечение.As a result, as shown in FIG. 7, the incidence of acute renal failure (ARF) 48 hours after the LPRS procedure was about 75%, while in the compound group there was no significant increase or there was a slight increase in a marker of kidney damage in all treated groups.

Хотя настоящее изобретение было детально описано со ссылкой на его конкретные варианты осуществления, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что такие конкретные варианты осуществления являются просто предпочтительными вариантами осуществления и что объем согласно настоящему уровню не ограничивается ими. То есть практические рамки согласно настоящему изобретению определяются прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.Although the present invention has been described in detail with reference to specific embodiments thereof, it will be apparent to those skilled in the art that such specific embodiments are simply preferred embodiments and that the scope of the present art is not limited thereto. That is, the practical scope of the present invention is defined by the appended claims and their equivalents.

Claims

1. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с повышенной экспрессией ФНО и выбранных из группы, включающей ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, бляшечный псориаз, ювенильный бляшечный псориаз, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, энтерит Бехчета, анкилозирующий спондилит, осевой спондилоартрит, артрит, связанный с ювенильным энтезитом, остеоартрит, ревматическую полимиалгию, рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму, синдром Шегрена, пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, саркоидоз, кольцевидную гранулему, гранулематоз Вегенера, атеросклероз, васкулит, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, заболевание почек, нефрит, синдром "трансплантат против хозяина”, деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боль, увеит, болезнь Бехчета, гнойный гидраденит, красный волосистый питириаз, липоидный некробиоз, гангренозную пиодермию, синдром Свита, подкорневой пустулезный дерматоз, склеродермию, нейтрофильный дерматит, дерматомиозит, сепсис и септический шок, содержащая производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и одну или несколько добавок и ингибирующая активность ФНО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО):1. Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with increased expression of TNF and selected from the group including rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, psoriasis, plaque psoriasis, juvenile plaque psoriasis, psoriatic arthritis, juvenile idiopathic arthritis, Behçet's enteritis, ankylosing spondylitis, axial spondylitis, arthritis associated with juvenile enthesitis, osteoarthritis, polymyalgia rheumatica, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, asthma, Sjögren's syndrome, pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, sarcoidosis, granuloma annulare, granulomatosis Wegener's disease, atherosclerosis, vasculitis, heart failure, myocardial infarction, kidney disease, nephritis, graft-versus-host syndrome, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, pain, uveitis, Behçet's disease, hidradenitis suppurativa, pityriasis pilaris, lipoid necrobiosis , pyoderma gangrenosum, Sweet's syndrome, hilar pustular dermatosis, scleroderma, neutrophilic dermatitis, dermatomyositis, sepsis and septic shock, containing a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and one or more additives and inhibitory activity TNF by direct binding to tumor necrosis factor (TNF):

в которой R¹ представляет собой фуранил, тиофенил или замещенный фенил, представленный формулой

, где каждый из R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород, хлор, бром, фтор, метил или метокси;in which R ¹ represents furanyl, thiophenyl or substituted phenyl represented by the formula

where each of R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and R ¹¹ independently represents hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl or methoxy;

R² представляет собой водород или низший алкил из (С₁-С₄); иR ² is hydrogen or lower alkyl from (C ₁ -C ₄ ); and

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, метил или (С₁-С₄)алкокси.each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ independently represents hydrogen, halogen, methyl or (C ₁ -C ₄ )alkoxy.

2. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с повышенной экспрессией ФНО, по п.1, отличающаяся тем, что указанное производное 4-бензопиранона выбрано из группы, включающей 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; и 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон.2. Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with increased TNF expression, according to claim 1, characterized in that said 4-benzopyranone derivative is selected from the group consisting of 2-(2-chlorophenyl)-3-carboxy-7-methoxy -(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-chlorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; and 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone.

3. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с повышенной экспрессией ФНО, по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит производное 4-бензопиранона и лекарственное средство, при этом указанное производное 4-бензопиранона выбрано из группы, включающей 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; и 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон, и ингибирует активность ФНО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО), а указанное заболевание, связанное с повышенной экспрессией ФНО, выбрано из группы включающей ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, бляшечный псориаз, ювенильный бляшечный псориаз, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, энтерит Бехчета, анкилозирующий спондилит, осевой спондилоартрит, артрит, связанный с ювенильным энтезитом, остеоартрит, ревматическую полимиалгию, рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму, синдром Шегрена, пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, саркоидоз, кольцевидную гранулему, гранулематоз Вегенера, атеросклероз, васкулит, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, заболевание почек, нефрит, синдром "трансплантат против хозяина”, деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боль, увеит, болезнь Бехчета, гнойный гидраденит, красный волосистый питириаз, липоидный некробиоз, гангренозную пиодермию, синдром Свита, подкорневой пустулезный дерматоз, склеродермию, нейтрофильный дерматит, дерматомиозит, сепсис и септический шок.3. Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with increased TNF expression, according to claim 1, characterized in that said composition contains a 4-benzopyranone derivative and a drug, while said 4-benzopyranone derivative is selected from the group consisting of 2- (2-chlorophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-chlorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; and 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone, and inhibits TNF activity by directly binding to tumor necrosis factor (TNF), and this disease associated with increased expression of TNF, selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, psoriasis, plaque psoriasis, juvenile plaque psoriasis, psoriatic arthritis, juvenile idiopathic arthritis, Behcet's enteritis, ankylosing spondylitis, axial spondylitis, arthritis associated with juvenile enthesitis, osteoarthritis, polymyalgia rheumatica, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, asthma, Sjögren's syndrome, pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, sarcoidosis, granuloma annulare, Wegener's granulomatosis, atherosclerosis, vasculitis, heart failure, myocardial infarction, kidney disease, nephritis, graft-versus-host syndrome, dementia, Alzheimer's disease, Parkin's disease sona, pain, uveitis, Behcet's disease, hidradenitis purulent, pityriasis pilaris erythematosus, necrobiosis lipoidis, pyoderma gangrenosum, Sweet's syndrome, dermatitis dermatosis radicularis, scleroderma, neutrophilic dermatitis, dermatomyositis, sepsis and septic shock.

4. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с повышенной экспрессией ФНО, по п.3, отличающаяся тем, что указанное лекарственное средство, выбрано из группы, включающей метотрексат, метформин, тофацитиниб, адалимумаб и актиномицин D.4. Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with increased TNF expression, according to claim 3, characterized in that said drug is selected from the group consisting of methotrexate, metformin, tofacitinib, adalimumab, and actinomycin D.

5. Композиция здорового функционального питания для предупреждения или облегчения симптомов заболеваний, связанных с повышенной экспрессией ФНО и выбранных из группы, включающей ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, бляшечный псориаз, ювенильный бляшечный псориаз, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, энтерит Бехчета, анкилозирующий спондилит, осевой спондилоартрит, артрит, связанный с ювенильным энтезитом, остеоартрит, ревматическую полимиалгию, рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму, синдром Шегрена, пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, саркоидоз, кольцевидную гранулему, гранулематоз Вегенера, атеросклероз, васкулит, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, заболевание почек, нефрит, синдром "трансплантат против хозяина”, деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боль, увеит, болезнь Бехчета, гнойный гидраденит, красный волосистый питириаз, липоидный некробиоз, гангренозную пиодермию, синдром Свита, подкорневой пустулезный дерматоз, склеродермию, нейтрофильный дерматит, дерматомиозит, сепсис и септический шок, содержащая производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и одну или несколько добавок и ингибирующая активность ФНО путем непосредственного связывания с фактором некроза опухоли (ФНО):5. Healthy functional nutrition composition for prevention or relief of symptoms of diseases associated with increased expression of TNF and selected from the group including rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, psoriasis, plaque psoriasis, juvenile plaque psoriasis, psoriatic arthritis, juvenile idiopathic arthritis, Behçet's enteritis, ankylosing spondylitis, axial spondylitis, arthritis associated with juvenile enthesitis, osteoarthritis, polymyalgia rheumatica, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, asthma, Sjögren's syndrome, pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, sarcoidosis, annulare granuloma, Wegener's granulomatosis, atherosclerosis, vasculitis, heart failure, myocardial infarction, kidney disease, nephritis, graft versus host syndrome, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, pain, uveitis, Behçet's disease, suppurative hidradenitis, red hairy pityriasis, necrobiosis lipoidis, pyoderma gangrenosum, Sweet's syndrome, subradical pustular dermatosis, scleroderma, neutrophilic dermatitis, dermatomyositis, sepsis and septic shock, containing a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and one or more additives and inhibitory activity of TNF by direct binding to tumor necrosis factor (TNF):

6. Композиция здорового функционального питания для предупреждения или облегчения симптомов заболеваний, связанных с повышенной экспрессией ФНО, по п.5, отличающаяся тем, что указанное производное 4-бензопиранона выбрано из группы, включающей 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-фуранил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-метилфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2-тиофенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-диметоксифенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3-фторфенил)-3-карбокси-7-метокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,3-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-7-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(2,5-дифторфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(3,4-дифторфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-7-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-метил-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-хлор-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-6-бром-(4Н)-4-бензопиранон; 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-(4Н)-4-бензопиранон; и 2-(4-хлорфенил)-3-карбокси-8-метокси-(4Н)-4-бензопиранон.6. Healthy functional nutrition composition for preventing or alleviating the symptoms of diseases associated with increased TNF expression, according to claim 5, characterized in that said 4-benzopyranone derivative is selected from the group consisting of 2-(2-chlorophenyl)-3-carboxy- 7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-chlorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-furanyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-methylphenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2-thiophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3-fluorophenyl)-3-carboxy-7-methoxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,3-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(3,4-difluorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-8-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-7-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-methyl-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-chloro-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-6-bromo-(4H)-4-benzopyranone; 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-(4H)-4-benzopyranone; and 2-(4-chlorophenyl)-3-carboxy-8-methoxy-(4H)-4-benzopyranone.

7. Реагент композиции для ингибирования активности ФНО in vitro, содержащий производное 4-бензопиранона, представленное Формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:7. Composition reagent for inhibiting TNF activity in vitro, containing a 4-benzopyranone derivative represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient: