RU2786638C2

RU2786638C2 - Locally administered composition for control of animal parasites and their prevention

Info

Publication number: RU2786638C2
Application number: RU2020112629A
Authority: RU
Inventors: Вольфганг ВИЛЬ; Петра ОХАГЕ-ШПИТЦЛЕЙ; Франциска ШМИДТ
Original assignee: Байер Энимэл Хельс ГмбХ
Priority date: 2017-09-06
Filing date: 2018-09-03
Publication date: 2022-12-23

Abstract

FIELD: veterinary medicine.

SUBSTANCE: invention relates to veterinary medicine, in particular to antiparasitic liquid compositions. An antiparasitic liquid composition contains a fluor-containing active compound of the formula (I-T3)

or its salts, N-oxides, or tautomeric forms, and triethyl phosphate, while the compound of the formula (I-T3) contains at least one fluorine atom per 200 units of molecular weight. The antiparasitic composition is a homogenous solution. The antiparasitic composition is used for control of animal parasites, internal and external ones.

EFFECT: proposed antiparasitic composition is suitable for local administration to an animal, has good skin tolerance, effective long-term action, is not toxic for an animal.

11 cl, 2 tbl, 3 ex

Description

Настоящее изобретение относится к новым жидким составам, подходящим для местного введения животным, где составы содержат фторсодержащее соединение с противопаразитарной активностью, а также триэтилфосфат, и их применению для борьбы с паразитами животных и их профилактики.The present invention relates to novel liquid formulations suitable for topical administration to animals, wherein the formulations contain a fluorine-containing compound with antiparasitic activity, as well as triethyl phosphate, and their use in the control and prevention of animal parasites.

Современные фторсодержащие соединения с противопаразитарной активностью (также упоминаемые в настоящей заявке как фторированные противопаразитарные средства), например, флураланер, афоксоланер, сароланер, лотиланер, фипронил, которые известны в течение относительно длительного времени, и активные соединения, описанные в WO 2015/067646 и WO 2015/067647, обладают хорошей инсектицидной и акарицидной эффективностью. Однако многие из этих активных соединений имеют очень низкую растворимость в растворителях, подходящих для местного введения животным. Чтобы избежать выпадение препарата из оболочки после введения, или чтобы избежать того, чтобы у животного оставалось влажное покрытие, активное соединение предпочтительно должно быть растворено в небольшом объеме, что означает, что в большинстве случаев желательны концентрации высокоактивного соединения в порядке 30% мас./об.Modern fluorine-containing compounds with antiparasitic activity (also referred to in this application as fluorinated antiparasitic agents) e.g. 2015/067647, have good insecticidal and acaricidal efficacy. However, many of these active compounds have very low solubility in solvents suitable for topical administration to animals. To avoid shedding of the drug from the coating after administration, or to avoid leaving the animal with a wet coating, the active compound should preferably be dissolved in a small volume, which means that concentrations of the highly active compound in the order of 30% w/v are desirable in most cases. .

N-метил-2-пирролидон (NMP) является очень хорошим растворителем для множества органических соединений, а также используется для составов для наружного применения для капельного нанесения. Однако в результате переоценки Европейским химическим агентством ECHA (ECHA/RAC/RES-O-000000 5316-76-01/F) вопрос об использовании NMP для новых продуктов подвергается сомнению.N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) is a very good solvent for many organic compounds and is also used for topical drip formulations. However, as a result of a reassessment by the European Chemicals Agency ECHA (ECHA/RAC/RES-O-000000 5316-76-01/F), the use of NMP for new products is being questioned.

Карбонат пропилена и смеси карбоната пропилена и бензилового спирта установлены в качестве растворителей с хорошей совместимостью, подходящих для составов для наружного применения для капельного нанесения (см., например, WO9617520). Однако карбонат пропилена и смеси карбоната пропилена и бензилового спирта имеют недостаточную растворимость для фторированных активных соединений, упомянутых выше.Propylene carbonate and mixtures of propylene carbonate and benzyl alcohol have been established as solvents with good compatibility suitable for topical drip formulations (see, for example, WO9617520). However, propylene carbonate and mixtures of propylene carbonate and benzyl alcohol have insufficient solubility for the fluorinated active compounds mentioned above.

Триэтилфосфат до сих пор не был раскрыт в качестве растворителя для составов для наружного применения для капельного нанесения. В WO2016144678 описан триэтилфосфат в качестве жидкого разбавителя для масляных дисперсий, суспензий, эмульсий и растворов.Triethyl phosphate has not yet been disclosed as a solvent for topical formulations for drip application. WO2016144678 describes triethyl phosphate as a liquid diluent for oil dispersions, suspensions, emulsions and solutions.

Соответственно задача настоящего изобретения состояла в обеспечении новых жидких лекарственных средств для местного применения животными с применением растворителя с достаточно высокой растворимостью для современных фторсодержащих противопаразитарных средств. Жидкий состав, применяемый для таких лекарственных средств, должен иметь следующие свойства:Accordingly, it was an object of the present invention to provide novel liquid topical medicaments for animal use using a solvent with sufficiently high solubility for modern fluoroantiparasitics. The liquid formulation used for such medicinal products must have the following properties:

1. хорошая кожная переносимость1. good skin tolerance

2. низкая токсичность 2. low toxicity

3. высокое и продолжительное действие 3. high and long action

4. высокая температура возгорания >35°C является предпочтительной.4. High flash point >35°C is preferred.

Неожиданно было обнаружено, что триэтилфосфат обладает очень хорошей растворимостью для фторсодержащих противопаразитарных средств (Таблица 1). Триэтилфосфат обладает низкой токсичностью и отличной кожной переносимостью у крыс, собак и кошек. Температура возгорания 130°C достаточно высока для безопасного производства. Исследования с отобранными фторсодержащими противопаразитарными средствами в составах триэтилфосфата показывают хорошую и длительную активность против блох и различных клещей у собак и кошек.Surprisingly, triethyl phosphate was found to have very good solubility for fluorine-containing antiparasitics (Table 1). Triethyl phosphate has low toxicity and excellent skin tolerance in rats, dogs and cats. The ignition temperature of 130°C is high enough for safe production. Studies with selected fluoride antiparasitic agents in triethyl phosphate formulations show good and sustained activity against fleas and various ticks in dogs and cats.

Таблица 1 (растворимости в % (мас./мас.)):Table 1 (solubility in % (w/w)): триэтилфосфатtriethyl phosphate карбонат пропиленаpropylene carbonate 83.3% карбоната пропилена 16.7% бензилового спирта83.3% propylene carbonate 16.7% benzyl alcohol соединение 2*connection 2* 40%40% 4%4% 14%fourteen% соединение 1*connection 1* 44%44% 5%five% 17%17% тиголанер**Tigolaner** 52%52% 26%26% 20%twenty% пирипролpyriprol 49%49% 21%21% 28%28% флуксаметамидfluxamethamide 20%twenty% 3%3% 6%6% флураланерfluralaner 41%41% 7%7% 13%13% фипронилfipronil 36%36% 11%eleven% 5%five% * определения соединения 1 и соединения 2: см. ниже.
** предложенное МНН (см. WHO Drug Information, Vol. 31, No. 2, 2017)* definitions of compound 1 and compound 2: see below.
** proposed INN (see WHO Drug Information, Vol. 31, No. 2, 2017)

Вышеуказанная задача решается посредством:The above problem is solved by:

Жидкого состава, содержащего фторсодержащее активное соединение, эффективное против паразитов, и триэтилфосфат.A liquid formulation containing a fluorine-containing active compound effective against parasites and triethyl phosphate.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению жидких составов, описанных в настоящем документе, для борьбы с паразитами, в частности эктопаразитами на животных.According to another aspect, the present invention relates to the use of the liquid compositions described herein for the control of parasites, in particular ectoparasites in animals.

Соединения с противопаразитарной активностью (также упоминаются в настоящем документе как “противопаразитарные средства”) следует понимать, как означающие активные соединения против эндопаразитов или эктопаразитов или и того и другого. Для жидких составов, описанных в настоящем документе, предпочтение отдается использованию активных соединений, которые действуют против эктопаразитов.Compounds with antiparasitic activity (also referred to herein as "antiparasitic agents") should be understood to mean active compounds against endoparasites or ectoparasites or both. For liquid formulations described herein, preference is given to the use of active compounds that act against ectoparasites.

В отношении активного соединения в контексте настоящего изобретения “фторсодержащее” (или фторированное) означает в частности, что активное соединение содержит в молекуле, на 200 единиц молекулярной массы, по меньшей мере один атом фтора, предпочтительно по меньшей мере один атом фтора на 160 единиц молекулярной массы, в частности по меньшей мере один атом фтора на 100 единиц молекулярной массы. Атомы фтора могут быть присоединены к различным радикалам, например, к ароматическому кольцу. Предпочтительно, активные соединения содержат в молекуле на 500 единиц молекулярной массы, по меньшей мере одну трифторметильную группу. Указанные выше цифры, такие как «на 200 единиц молекулярной массы», следует понимать, как диапазоны. «По меньшей мере один атом фтора на 200 единиц молекулярной массы» означает, что молекулы, имеющие молекулярную массу до 200 единиц, содержат один атом фтора; соответственно, молекулы, имеющие молекулярную массу от 200 до 400 единиц, содержат, по меньшей мере два атома фтора и т.д. Утверждения относительно вышеупомянутых предпочтительных вариантов осуществления фторсодержащих активных соединений, касающиеся присутствующих атомов фтора или трифторметильных групп, также должны быть поняты соответственным образом.With respect to an active compound in the context of the present invention, "fluorinated" (or fluorinated) means in particular that the active compound contains, per 200 molecular weight units, at least one fluorine atom, preferably at least one fluorine atom per 160 molecular weight units. mass, in particular at least one fluorine atom per 100 molecular weight units. Fluorine atoms can be attached to various radicals, for example, to an aromatic ring. Preferably, the active compounds contain per 500 molecular weight units at least one trifluoromethyl group. The above figures, such as "per 200 molecular weight units", should be understood as ranges. "At least one fluorine atom per 200 molecular weight units" means that molecules having a molecular weight of up to 200 units contain one fluorine atom; accordingly, molecules having a molecular weight of 200 to 400 units contain at least two fluorine atoms, and so on. Statements regarding the aforementioned preferred embodiments of fluorine-containing active compounds regarding the presence of fluorine atoms or trifluoromethyl groups should also be understood accordingly.

Согласно одному варианту осуществления, фторсодержащие соединения с противопаразитарной активностью имеют по меньшей мере одно 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3, предпочтительно 1 или 2, идентичных или различных гетероатома, выбранных из N, O и S, предпочтительно из N т O.In one embodiment, the fluoro compounds with antiparasitic activity have at least one 5- or 6-membered heteroaromatic ring which contains 1 to 3, preferably 1 or 2, identical or different heteroatoms selected from N, O and S, preferably from N t O.

Особенно необходимо упомянуть следующие фторсодержащие соединения с противопаразитарной активностью:Particular mention should be made of the following fluorine-containing compounds with antiparasitic activity:

Замещенные бензамидные соединения, описанные в WO 2015067646 A1 или в WO 2015067647 A1, представленные в то же время:Substituted benzamide compounds described in WO 2015067646 A1 or WO 2015067647 A1 presented at the same time:

Соединения общей формулы (I):Compounds of general formula (I):

в которомwherein

R¹ представляет собой H, в каждом случае необязательно замещенный C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₇-циклоалкил, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, арил-(C₁-C₃)-алкил, гетероарил-(C₁-C₃)-алкил, или представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, предпочтительно H или предпочтительно C₁-C₂-алкил, более конкретно предпочтительно H или метил, в частности H, R ¹ is H, in each occurrence optionally substituted C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl, C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl , aryl-(C ₁ -C ₃ )-alkyl, heteroaryl-(C ₁ -C ₃ )-alkyl, or is an optionally substituted C ₁ -C ₆ -alkyl, preferably H or preferably C ₁ -C ₂ -alkyl, more particularly preferably H or methyl, in particular H,

фрагменты являются следующими: snippets are as follows:

A₁ представляет собой CR² или N, A ₁ is CR ² or N,

A₂ представляет собой CR³ или N, A ₂ is CR ³ or N,

A₃ представляет собой CR⁴ или N, A ₃ is CR ⁴ or N,

A₄ представляет собой CR⁵ или N, A ₄ is CR ⁵ or N,

B₁ представляет собой CR⁶ или N, B ₁ is CR ⁶ or N,

B₂ представляет собой CR⁷ или N, B ₂ is CR ⁷ or N,

B₃ представляет собой CR⁸ или N, B ₃ is CR ⁸ or N,

B₄ представляет собой CR⁹ или N, иB ₄ is CR ⁹ or N, and

B₅ представляет собой CR¹⁰ или N, B ₅ is CR ¹⁰ or N,

но не более чем три из фрагментов A₁ - A₄ представляют собой N, не более чем три из фрагментов B₁ - B₅ представляют собой N;but no more than three of the fragments A ₁ - A ₄ are N, no more than three of the fragments B ₁ - B ₅ are N;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо друг от друга представляет собой H, галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, N-C₁-C₆-алкоксиимино-C₁-C₃-алкил, C₁-C₆-алкилсульфанил, C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, N-C₁-C₆-алкиламино, N,N-ди-C₁-C₆-алкиламино или N-C₁-C₃-алкокси-C₁-C₄-алкиламино или 1-пирролидинил;R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently H, halogen, cyano, nitro, in each occurrence optionally substituted C ₁ -C ₆ -alkyl , C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, N -C ₁ -C ₆ -alkoxyimino-C ₁ -C ₃ -alkyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfanyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfinyl , C ₁ -C ₆ -alkylsulfonyl, N -C ₁ -C ₆ -alkylamino, N,N -di-C ₁ -C ₆ -alkylamino or N -C ₁ -C ₃ -alkoxy-C ₁ -C ₄ -alkylamino or 1-pyrrolidinyl;

если ни один из фрагментов A₂ и A₃ не представляет собой N, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота и/или 0 или 1 атом кислорода и/или 0 или 1 атом серы; или if none of the fragments A ₂ and A ₃ is N, R ³ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached, can form a 5- or 6-membered ring containing 0, 1 or 2 nitrogen atoms and/ or 0 or 1 oxygen atom and/or 0 or 1 sulfur atom; or

если ни один из фрагментов A₁ и A₂ не представляет собой N, R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота;if none of the fragments A ₁ and A ₂ is N, R ² and R ³ together with the carbon atom to which they are attached, can form a 6-membered ring containing 0, 1 or 2 nitrogen atoms;

R⁸ представляет собой галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, N-C₁-C₆-алкоксиимино-C₁-C₃-алкил, C₁-C₆-алкилсульфанил, C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, N-C₁-C₆-алкиламино или N,N-ди-C₁-C₆-алкиламино;R ⁸ is halogen, cyano, nitro, in each case optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, N -C ₁ -C ₆ alkoxyimino-C ₁ -C ₃ -alkyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfanyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfinyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfonyl, N -C ₁ -C ₆ -alkylamino or N,N -di-C ₁ - C ₆ -alkylamino;

W представляет собой O или S,W is O or S,

Q представляет собой H, формил, гидроксил, амино или в каждом случае необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₅-гетероциклоалкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₆-алкил-C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкил-C₁-C₆-алкил, C₆-,C₁₀-C₁₄-арил, C₁-C₅-гетероарил, C₆-,C₁₀-,C₁₄-арил-(C₁-C₃)-алкил, C₁-C₅-гетероарил-(C₁-C₃)-алкил, N-C₁-C₄-алкиламино, N-C₁-C₄-алкилкарбониламино, или N,N-ди-C₁-C₄-алкиламино; илиQ is H, formyl, hydroxyl, amino, or in each case optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₁ -C ₅ -heterocycloalkyl, C ₁ -C ₄ -alkoxy, C ₁ -C ₆ -alkyl-C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl-C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₆ -, C ₁₀ -C ₁₄ -aryl, C ₁ -C ₅ -heteroaryl, C ₆ -, C ₁₀ -, C ₁₄ -aryl-(C ₁ -C ₃ )-alkyl, C ₁ -C ₅ -heteroaryl-(C ₁ -C ₃ )-alkyl, N -C ₁ -C ₄ -alkylamino, N -C ₁ -C ₄ -alkylcarbonylamino, or N,N -di-C ₁ -C ₄ -alkylamino; or

представляет собой необязательно поли-V-замещенный ненасыщенный 6-членный карбоцикл; или is an optional poly-V-substituted unsaturated 6-membered carbocycle; or

представляет собой необязательно поли-V-замещенное ненасыщенное 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, гдеis an optional poly-V-substituted unsaturated 4-, 5- or 6-membered heterocyclic ring, where

V независимо один от другого представляет собой галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, C₁-C₄-алкенил, C₁-C₄-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, N-C₁-C₆-алкоксиимино-C₁-C₃-алкил, C₁-C₆-алкилсульфанил, C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, или N,N-ди-(C₁-C₆-алкил)амино;V is independently one of the other halogen, cyano, nitro, in each case optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₄ alkenyl, C ₁ -C ₄ alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, N -C ₁ -C ₆ -alkoxyimino-C ₁ -C ₃ -alkyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfanyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfinyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfonyl, or N,N -di-(C ₁ -C ₆ -alkyl)amino;

T представляет собой необязательно замещенную 5-ти членную гетероароматическую систему, содержащую не более чем 2 гетероатома (1 или 2 гетероатома), как например, четыре атома углерода и один (1) гетероатом, предпочтительно один (1) атом азота, один (1) атом кислорода и один (1) атом серы, или три атома углерода и два гетероатома, предпочтительно два атома азота, один (1) атом азота и один (1) атом кислорода, или один (1) атом азота и один (1) атом серы,T is an optionally substituted 5-membered heteroaromatic system containing no more than 2 heteroatoms (1 or 2 heteroatoms), such as four carbon atoms and one (1) heteroatom, preferably one (1) nitrogen atom, one (1) an oxygen atom and one (1) sulfur atom, or three carbon atoms and two heteroatoms, preferably two nitrogen atoms, one (1) nitrogen atom and one (1) oxygen atom, or one (1) nitrogen atom and one (1) atom sulfur,

и соли, N-оксиды и таутомерные формы соединений формулы (I).and salts, N-oxides and tautomeric forms of the compounds of formula (I).

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ia)According to one aspect, the present invention relates to compounds of formula (Ia)

в которойwherein

фрагменты D₁, D₂ каждая независимо друг от друга представляет собой C-R¹¹ или гетероатом, выбранный из N и O; fragments D ₁ , D ₂ each independently represents CR ¹¹ or a heteroatom selected from N and O;

фрагменты D₃ и D₄ независимо друг от друга представляют собой C или представляют собой гетероатом, выбранный из N (другими словами: фрагменты D₃ и D₄ независимо друг от друга представляют собой C или N);moieties D ₃ and D ₄ are independently C or are a heteroatom selected from N (in other words: moieties D ₃ and D ₄ are independently C or N);

где не более чем один (1) или два фрагменты, выбранные из D₁, D₂, D₃ и D_4, представляют собой гетероатом, где один (1) или два фрагменты, выбранные из D₁, D₂, D₃ и D_4, представляют собой гетероатом, выбранный из N или O в случае D₁ и D₂, или N в случае D₃ и D₄; where no more than one (1) or two fragments selected from D ₁ , D ₂ , D ₃ and D ₄ represent a heteroatom, where one (1) or two fragments selected from D ₁ , D ₂ , D ₃ and D ₄ is a heteroatom selected from N or O for D ₁ and D ₂ , or N for D ₃ and D ₄ ;

представляет собой ароматическую систему; и

is an aromatic system; and

R¹, A₁, A₂, A₃, A₄, B₁, B₂, B₃, B₄, B₅, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, W, Q, V и T имеют значения, как определено в настоящем документе, где не более чем один фрагмент, выбранный из A₁, A₂, A₃, A_4, представляет собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B₁, B₂, B₃, B₄ и B_5, представляет собой N; или где один или два фрагмента, выбранные из A₁, A₂, A₃, A_4, могут представлять собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B₁, B₂, B₃, B₄ и B_5, представляет собой N; R ¹ , A ₁ , A ₂ , A ₃ , A ₄ , B ₁ , B ₂ , B ₃ , B ₄ , B ₅ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , W, Q, V and T are as defined herein, where no more than one fragment selected from A ₁ , A ₂ , A ₃ , A ₄ is N , and no more than one fragment selected from B ₁ , B ₂ , B ₃ , B ₄ and B ₅ is N; or where one or two fragments selected from A ₁ , A ₂ , A ₃ , A ₄ may be N, and no more than one fragment selected from B ₁ , B ₂ , B ₃ , B ₄ and B _5, is N;

и солям, N-оксидам и таутомерным формам соединений формулы (I).and salts, N-oxides and tautomeric forms of the compounds of formula (I).

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia') One embodiment of the present invention relates to compounds of formula (Ia')

в которойwherein

R¹, R¹¹, Q, W, A₁, A₂, A₃, A₄, B₁, B₂, B₄ и B₅ каждый имеет значение, как определено в настоящей заявке, где не более чем один фрагмент, выбранный из A₁, A₂, A₃, A_4, представляет собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B₁, B₂, B₃, B₄ и B_5, представляет собой N; или где один или два фрагмента, выбранные из A₁, A₂, A₃, A_4, могут представлять собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B₁, B₂, B₃, B₄ и B_5, представляет собой N; R ¹ , R ¹¹ , Q, W, A ₁ , A ₂ , A ₃ , A ₄ , B ₁ , B ₂ , B ₄ and B ₅ each have a meaning as defined in this application, where no more than one fragment, selected from A ₁ , A ₂ , A ₃ , A ₄ is N and at most one selected from B ₁ , B ₂ , B ₃ , B ₄ and B ₅ is N; or where one or two fragments selected from A ₁ , A ₂ , A ₃ , A ₄ may be N, and no more than one fragment selected from B ₁ , B ₂ , B ₃ , B ₄ and B _5, is N;

D₁ и D₂ каждая независимо друг от друга представляет собой C-R¹¹ или гетероатом, предпочтительно C-R¹¹ или гетероатом, выбранный из N, O или S, более предпочтительно C-R¹¹ или гетероатом, выбранный из N или O;D ₁ and D ₂ are each independently CR ¹¹ or a heteroatom, preferably CR ¹¹ or a heteroatom selected from N, O or S, more preferably CR ¹¹ or a heteroatom selected from N or O;

фрагменты D₃ и D₄ независимо друг от друга представляют собой C или гетероатом, выбранный из N;fragments D ₃ and D ₄ independently of each other represent C or a heteroatom selected from N;

где не более чем один (1) или два фрагмента, выбранные из D₁, D₂, D₃ и D_4, представляют собой гетероатом, где один (1) или два фрагмента, выбранные из D₁, D₂, D₃ и D_4, представляют собой гетероатом, выбранный из N или O в случае D₁ и D₂, или N в случае D₃ и D₄; where no more than one (1) or two fragments selected from D ₁ , D ₂ , D ₃ and D ₄ represent a heteroatom, where one (1) or two fragments selected from D ₁ , D ₂ , D ₃ and D ₄ is a heteroatom selected from N or O for D ₁ and D ₂ , or N for D ₃ and D ₄ ;

представляет собой ароматическую систему

is an aromatic system

и R⁸ имеет значение, как определено в настоящей заявке, предпочтительно представляет собой перфторированный C₁-C₄-алкил.and R ⁸ is as defined herein, preferably is a perfluorinated C ₁ -C ₄ alkyl.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia'')Another embodiment of the present invention relates to compounds of formula (Ia'')

в которойwherein

D₁ представляет собой C-R¹¹ или гетероатом, выбранный из N или O; D ₁ is CR ¹¹ or a heteroatom selected from N or O;

D₂ представляет собой C-R¹¹ или гетероатом, выбранный из N или O; D ₂ is CR ¹¹ or a heteroatom selected from N or O;

D₃ представляет собой C или N;D ₃ is C or N;

D₄ представляет собой C или N;D ₄ is C or N;

D₅ представляет собой C-R¹¹ или N;D ₅ is CR ¹¹ or N;

где не более чем один (1) или два фрагмента, выбранные из D₁, D₂, D₃, D₄ и D_5, представляют собой гетероатом; where no more than one (1) or two fragments selected from D ₁ , D ₂ , D ₃ , D ₄ and D ₅ represent a heteroatom;

is an aromatic system; and

R¹ представляет собой H, в каждом случае необязательно замещенный C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₇-циклоалкил, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, арил-(C₁-C₃)-алкил или гетероарил-(C₁-C₃)-алкил, или представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, особенно предпочтительно H;R ¹ is H, in each occurrence optionally substituted C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl, C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl , aryl-(C ₁ -C ₃ )-alkyl or heteroaryl-(C ₁ -C ₃ )-alkyl, or is an optionally substituted C ₁ -C ₆ -alkyl, particularly preferably H;

A₁ представляет собой CR² или N, A ₁ is CR ² or N,

A₂ представляет собой CR³ или N, A ₂ is CR ³ or N,

A₃ представляет собой CR⁴ или N, A ₃ is CR ⁴ or N,

A₄ представляет собой CR⁵ или N, A ₄ is CR ⁵ or N,

B₁ представляет собой CR⁶ или N, B ₁ is CR ⁶ or N,

B₂ представляет собой CR⁷ или N, B ₂ is CR ⁷ or N,

B₃ представляет собой CR⁸ или N, B ₃ is CR ⁸ or N,

но не более чем три из фрагментов A₁ - A₄ представляют собой N, не более чем три из фрагментов B₁ - B₅ одновременно представляют собой N;but no more than three of the fragments A ₁ - A ₄ represent N, no more than three of the fragments B ₁ - B ₅ simultaneously represent N;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой H, галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, N-C₁-C₆-алкоксиимино-C₁-C₃-алкил, C₁-C₆-алкилсульфанил, C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, N-C₁-C₆-алкиламино или N,N-ди-C₁-C₆-алкиламино;R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁹ and R ¹⁰ independently of each other represent H, halogen, cyano, nitro, in each case optionally substituted C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, N -C ₁ -C ₆ -alkoxyimino-C ₁ -C ₃ -alkyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfanyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfinyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfonyl, N -C ₁ -C ₆ -alkylamino or N,N -di-C ₁ -C ₆ -alkylamino;

если ни один из фрагментов A₂ и A₃ не представляет собой N, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота и/или 0 или 1 атом кислорода и/или 0 или 1 атом серы, или if none of the fragments A ₂ and A ₃ is N, R ³ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached can form a 5- or 6-membered ring containing 0, 1 or 2 nitrogen atoms and/ or 0 or 1 oxygen atom and/or 0 or 1 sulfur atom, or

R¹¹ независимо один от другого представляет собой H, галоген, циано, нитро, амино или необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкилокси, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкилсульфанил, C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, предпочтительно H;R ¹¹ is independently H, halogen, cyano, nitro, amino, or optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyloxy, C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl, C ₁ -C ₆ - alkylsulfanyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfinyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfonyl, preferably H;

W представляет собой O или S,W is O or S,

и солям, N-оксидам и таутомерным формам соединений формулы (Ia'').and salts, N-oxides and tautomeric forms of compounds of formula (Ia'').

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia''), где соединения формулы (Ia‘‘) представляют собой соединения формулы (I-T3)Another embodiment of the present invention relates to compounds of formula (Ia''), where compounds of formula (Ia'') are compounds of formula (I-T3)

в которой R¹, A₁, A₂, A₃, A₄, R¹¹, B₁, B₂, B₄, B₅, R⁸, Q и W каждый имеет значение, как определено в настоящей заявке, где не более чем один фрагмент, выбранный из A₁, A₂, A₃, A_4, представляет собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B₁, B₂, B₃, B₄ и B_5, представляет собой N; или где один или два фрагмента, выбранные из A₁, A₂, A₃, A_4, могут представлять собой N, и не более чем один фрагмент, выбранный из B₁, B₂, B₃, B₄ и B_5, представляет собой N.in which R ¹ , A ₁ , A ₂ , A ₃ , A ₄ , R ¹¹ , B ₁ , B ₂ , B ₄ , B ₅ , R ⁸ , Q and W each has a meaning, as defined in this application, where not more than one fragment selected from A ₁ , A ₂ , A ₃ , A ₄ is N and at most one fragment selected from B ₁ , B ₂ , B ₃ , B ₄ and B ₅ is N ; or where one or two fragments selected from A ₁ , A ₂ , A ₃ , A ₄ may be N, and no more than one fragment selected from B ₁ , B ₂ , B ₃ , B ₄ and B _5, represents N.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia''), где соединения формулы (Ia'') представляют собой соединения формулы (I-T2)Another embodiment of the present invention relates to compounds of formula (Ia''), where compounds of formula (Ia'') are compounds of formula (I-T2)

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia''), где соединения формулы (Ia'') представляют собой соединения формулы (I-T4)Another embodiment of the present invention relates to compounds of formula (Ia''), where compounds of formula (Ia'') are compounds of formula (I-T4)

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia''), где соединения формулы (Ia'') представляют собой соединения формулы (I-T22)Another embodiment of the present invention relates to compounds of formula (Ia''), where compounds of formula (Ia'') are compounds of formula (I-T22)

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia''), где соединения формулы (Ia'') представляют собой соединения формулы (I-T23)Another embodiment of the present invention relates to compounds of formula (Ia''), where compounds of formula (Ia'') are compounds of formula (I-T23)

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул и вариантов осуществления, описанным в настоящей заявке, где R¹¹ представляет собой H, и W представляет собой O.Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas and embodiments described herein, wherein R ¹¹ is H and W is O.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул и вариантов осуществления, описанным в настоящей заявке, где R¹¹ представляет собой H, и W представляет собой O, и B₃ представляет собой C-R⁸, R⁸ представляет собой галоген-замещенный C₁-C₃-алкил (предпочтительно пергалогенированный C₁-C₃-алкил, более предпочтительно перфторированный C₁-C₃-алкил) или галоген-замещенный C₁-C₃-алкокси (предпочтительно пергалогенированный C₁-C₃-алкокси, более предпочтительно перфторированный C₁-C₃-алкокси).Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas and embodiments described herein, wherein R ¹¹ is H and W is O and B ₃ is CR ⁸ , R ⁸ is a halogen-substituted C ₁ -C ₃ -alkyl (preferably perhalogenated C ₁ -C ₃ -alkyl, more preferably perfluorinated C ₁ -C ₃ -alkyl) or halogenated C ₁ -C ₃ -alkoxy (preferably perhalogenated C ₁ -C ₃ -alkoxy, more preferably perfluorinated C ₁ -C ₃ -alkoxy).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул и вариантов осуществления, описанным в настоящей заявке, где A₁ - A₄ и B₁ - B₅ фрагменты являются следующими: Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas and embodiments described in this application, where A ₁ - A ₄ and B ₁ - B ₅ fragments are as follows:

A₁ представляет собой C-H, A ₁ is CH,

A₂ представляет собой CR³ или N, A₂ is a CR³ or N,

A₃ представляет собой CR⁴, A ₃ is CR ⁴ ,

A₄ представляет собой C-H, A₄ represents C-H,

B₁ представляет собой CR⁶ или N, B ₁ is CR ⁶ or N,

B₂ представляет собой C-H, B₂ represents C-H,

B₃ представляет собой CR⁸, B ₃ is CR ⁸ ,

B₄ представляет собой C-H иB ₄ is CH and

B₅ представляет собой CR¹⁰ или N.B_five is a CR¹⁰ or N.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул и вариантов осуществления, описанным в настоящей заявке, где R¹ представляет собой H.Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas and embodiments described herein, wherein R ¹ is H.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул и вариантов осуществления, описанным в настоящей заявке, где Q представляет собой фторзамещенный C₁-C₄-алкил, C₃-C₄-циклоалкил, необязательно циано- или фторзамещенный C₃-C₄-циклоалкил, C₄-C₆-гетероциклоалкил, 1-оксидотиетан-3-ил, 1,1-диоксидотиетан-3-ил, бензил, пиридин-2-илметил, метилсульфонил или 2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил. Another embodiment of the present invention relates to compounds of formulas and embodiments described in this application, where Q represents a fluorine-substituted C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₃ -C ₄ -cycloalkyl, optionally cyano - or fluoro-substituted C ₃ -C ₄ - cycloalkyl, C ₄ -C ₆ -heterocycloalkyl, 1-oxidothietan-3-yl, 1,1-dioxythitan-3-yl, benzyl, pyridin-2-ylmethyl, methylsulfonyl or 2-oxo-2-(2,2,2 -trifluoroethylamino)ethyl.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул и вариантов осуществления, описанным в настоящей заявке, где R⁸ представляет собой галоген или галоген-замещенный C₁-C₄-алкил.Another embodiment of the present invention relates to compounds of formulas and embodiments described in this application, where R ⁸ represents halogen or halogen-substituted C ₁ -C ₄ -alkyl.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где R¹¹ представляет собой H.Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas described herein, where R ¹¹ is H.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой H, галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, C₃-C₄-циклоалкил, C₁-C₄-алкокси, N-алкоксииминоалкил, C₁-C₄-алкилсульфанил, C₁-C₄-алкилсульфинил, C₁-C₄-алкилсульфонил, N-C₁-C₄-алкиламино, N,N-ди-C₁-C₄-алкиламино.Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas described herein, where R ⁶ , R ⁷ , R ⁹ and R ¹⁰ independently of each other represent H, halogen, cyano, nitro, in each case optionally substituted with C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₃ -C ₄ -cycloalkyl, C ₁ -C ₄ -alkoxy, N -alkoxyiminoalkyl, C ₁ -C ₄ -alkylsulfanyl, C ₁ -C ₄ -alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ -alkylsulfonyl, N - C ₁ -C ₄ -alkylamino, N,N -di-C ₁ -C ₄ -alkylamino.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где R², R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой H, галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C₁-C₄-алкил, C₃-C₄-циклоалкил, C₁-C₄-алкокси, N-C₁-C₄-алкоксиимино-C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкилсульфанил, C₁-C₄-алкилсульфинил, C₁-C₄-алкилсульфонил, N-C₁-C₄-алкиламино или N,N-ди-C₁-C₄-алкиламино.Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas described herein, wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are independently H, halogen, cyano, nitro, in each occurrence optionally substituted with C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₃ -C ₄ -cycloalkyl, C ₁ -C ₄ -alkoxy, N -C ₁ -C ₄ -alkoxyimino-C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ -alkylsulfanyl, C ₁ -C ₄ -alkylsulfinyl, C ₁ -C ₄ -alkylsulfonyl, N -C ₁ -C ₄ -alkylamino or N,N -di-C ₁ -C ₄ -alkylamino.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где A₁ - A₄ и B₁ - B₅ фрагменты являются следующими: Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas described herein, where A ₁ - A ₄ and B ₁ - B ₅ fragments are as follows:

A₁ представляет собой C-H, A ₁ is CH,

A₂ представляет собой CR³ или N, A₂ is a CR³ or N,

A₃ представляет собой CR⁴, A ₃ is CR ⁴ ,

A₄ представляет собой C-H, A₄ represents C-H,

B₁ представляет собой CR⁶ или N, B ₁ is CR ⁶ or N,

B₂ представляет собой C-H, B₂ represents C-H,

B₃ представляет собой CR⁸, B ₃ is CR ⁸ ,

B₄ представляет собой C-H иB ₄ is CH and

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где R¹ представляет собой H.Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas described herein, where R ¹ is H.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где R¹ представляет собой метил.Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas described herein, where R ¹ represents methyl.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где Q представляет собой фтор-замещенный или карбонамид(-C(=O)N(R)₂, где R независимо один от другого представляет собой H, C₁-C₃-алкил или галоген-замещенный C₁-C₃-алкил)-замещенный C₁-C₄-алкил, необязательно циано- или фтор-замещенный C₃-C₄-циклоалкил, C₄-C₆-гетероциклоалкил, 1-оксидотиетан-3-ил, 1,1-диоксидотиетан-3-ил, бензил, пиридин-2-илметил, метилсульфонил или 2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил. Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas described herein, where Q represents a fluoro-substituted or carbonamide (-C(=O)N(R) ₂ where R independently of one another represents H, C ₁ - C ₃ -alkyl or halogen-substituted C ₁ -C ₃ -alkyl)-substituted C ₁ -C ₄ -alkyl, optionally cyano- or fluoro-substituted C ₃ -C ₄ -cycloalkyl, C ₄ -C ₆ -heterocycloalkyl, 1 -oxidothietan-3-yl, 1,1-dioxidothietan-3-yl, benzyl, pyridin-2-ylmethyl, methylsulfonyl or 2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где Q представляет собой 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, циклопропил, циклобутил, 1-цианоциклопропил, транс-2-фторциклопропил, или цис-2-фторциклопропил, оксетан-3-ил, тиетан-3-ил, 1-оксидотиетан-3-ил, 1,1-диоксидотиетан-3-ил, бензил, пиридин-2-илметил, метилсульфонил или 2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил.Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas described herein, where Q is 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 1-cyanocyclopropyl, trans -2-fluorocyclopropyl, or cis-2-fluorocyclopropyl, oxetan-3-yl, thietan-3-yl, 1-oxidothietan-3-yl, 1,1-dioxidothietan-3-yl, benzyl, pyridin-2-ylmethyl, methylsulfonyl or 2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул, описанных в настоящем документе, где R⁸ представляет собой галоген или галоген-замещенный C₁-C₄-алкил.Another embodiment of the present invention relates to compounds of the formulas described herein, where R ⁸ represents halogen or halogen-substituted C ₁ -C ₄ -alkyl.

Следующие предпочтительные примеры могут быть указаны: The following preferred examples may be indicated:

2-хлор-N-циклопропил-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан-2-ил)-2-метил-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]бензамид:2-chloro-N-cyclopropyl-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)phenyl]- 1H-pyrazol-4-yl]benzamide:

2-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан-2-ил)-2-метил-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]бензамид:2-chloro-N-(1-cyanocyclopropyl)-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluoromethyl )phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]benzamide:

2-хлор-N-циклопропил-5-[4-[2,6-диметил-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил]пиразол-1-ил]бензамид:2-chloro-N-cyclopropyl-5-[4-[2,6-dimethyl-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazol-1-yl]benzamide:

2-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-5-[4-[2,6-дихлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил]пиразол-1-ил]бензамид:2-chloro-N-(1-cyanocyclopropyl)-5-[4-[2,6-dichloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrazole-1- yl]benzamide:

2-хлор-5-[3-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]изоксазол-5-ил]-N-циклопропилбензамид:2-chloro-5-[3-[2-chloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)phenyl]isoxazol-5-yl]-N -cyclopropylbenzamide:

2-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-5-[3-[2-метил-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]изоксазол-5-ил]бензамид:2-chloro-N-(1-cyanocyclopropyl)-5-[3-[2-methyl-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)phenyl] isoxazol-5-yl]benzamide:

2-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-5-[1-[2,6-дихлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил]пиррол-3-ил]бензамид:2-chloro-N-(1-cyanocyclopropyl)-5-[1-[2,6-dichloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]pyrrole-3- yl]benzamide:

2-хлор-5-[3-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]пиррол-1-ил]-N-циклопропилбензамид:2-chloro-5-[3-[2-chloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrol-1-yl]-N -cyclopropylbenzamide:

2-хлор-5-[1-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-3-пиридинкарбоксамид (Соединение 1):2-chloro-5-[1-[2-chloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl ]-N-cyclopropyl-3-pyridinecarboxamide (Compound 1):

2-хлор-5-[1-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-3-пиридинкарбоксамид (Соединение 2):2-chloro-5-[1-[2-chloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl ]-N-cyclopropyl-3-pyridinecarboxamide (Compound 2):

Другими соединениями с противопаразитарной активностью, которые могут быть упомянуты являются: Соединения, имеющие предложенный МНН тиголанер (см. также WO 2014/122083):Other compounds with antiparasitic activity that may be mentioned are: Compounds having the proposed INN tigolaner (see also WO 2014/122083):

Другие соединения с противопаразитарной активностью представляют собой соединения из класса арилизоксазолины, причем в качестве предпочтительных примеров могут быть упомянуты: флураланер (WO 2005085216), афоксоланер (WO 2009126668), сароланер (WO 2012120399), лотиланер (WO 2010070068) или флуксаметамид.Other compounds with antiparasitic activity are compounds from the class of arylisoxazolines, and as preferred examples may be mentioned: fluralaner (WO 2005085216), afoxolaner (WO 2009126668), sarolaner (WO 2012120399), lotilaner (WO 2010070068) or fluxamethamide.

Другие соединения с противопаразитарной активностью представляют собой соединения из класса арилпиразолы, в частности пирипрол или фипронил. Состав согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой раствор.Other compounds with antiparasitic activity are compounds from the class of arylpyrazoles, in particular pyriprole or fipronil. The composition according to the present invention is preferably a solution.

Содержание активного соединения в составе зависит от рассматриваемого активного соединения и устанавливается таким образом, чтобы хорошая эффективность достигалась вместе с хорошей совместимостью. Как правило, содержание активного соединения составляет от 1 до 60% (мас./мас.), предпочтительно от 10 до 50% (мас./мас.), в частности предпочтительно от 20 до 40% (мас./мас.). Согласно другому варианту осуществления, в случае высокоэффективных активных соединений, содержание может составлять от 1 до 30% (мас./мас.), предпочтительно от 1 до 20% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 5 до 10% (мас./мас.).The content of the active compound in the composition depends on the active compound in question and is set in such a way that good efficacy is achieved together with good compatibility. As a rule, the content of the active compound is from 1 to 60% (w/w), preferably from 10 to 50% (w/w), particularly preferably from 20 to 40% (w/w). According to another embodiment, in the case of highly effective active compounds, the content may be from 1 to 30% (w/w), preferably from 1 to 20% (w/w), particularly preferably from 5 to 10% (w/w). ./wt.).

Состав, как правило, содержит по меньшей мере 10% (мас./мас.), предпочтительно по меньшей мере 30% (мас./мас.), особенно предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, более конкретно предпочтительно по меньшей мере 60 мас.% триэтилфосфата. Соответственно, количества триэтилфосфата, как правило, составляют от 10 до 95% (мас./мас.), предпочтительно от 15 до 90% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 50 до 80% (мас./мас.). Если используют смеси растворителей (подходящие сорастворители: см. ниже), в соответствии с другим вариантом осуществления содержание триэтилфосфата также может быть ниже, например, от 5 до 50% (мас./мас.), предпочтительно от 10 до 40% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 15 до 35% (мас./мас.).The composition generally contains at least 10% (w/w), preferably at least 30% (w/w), particularly preferably at least 50 wt%, more particularly preferably at least 60 wt.% triethylphosphate. Accordingly, the amounts of triethyl phosphate are generally 10 to 95% (w/w), preferably 15 to 90% (w/w), particularly preferably 50 to 80% (w/w) . If mixtures of solvents are used (suitable co-solvents: see below), according to another embodiment, the content of triethyl phosphate can also be lower, for example from 5 to 50% (w/w), preferably from 10 to 40% (w/w). /wt.), especially preferably from 15 to 35% (wt./wt.).

Согласно одному варианту осуществления состав содержит триэтилфосфат в качестве единственного растворителя. According to one embodiment, the formulation contains triethyl phosphate as the sole solvent.

В других формах применения, в дополнение к триэтилфосфату, присутствует по меньшей мере один дополнительный сорастворитель, подходящий для ветеринарного применения. Сорастворитель должен быть смешиваемым с триэтилфосфатом в выбранном количестве и не должен оказывать никакого вредного воздействия на кожную переносимость и токсичность. Предпочтительно, он не должен снижать растворимость и должен улучшать косметические свойства.In other forms of application, in addition to triethyl phosphate, there is at least one additional co-solvent suitable for veterinary use. The co-solvent must be miscible with triethyl phosphate in the selected amount and must not have any adverse effect on skin tolerance and toxicity. Preferably, it should not reduce solubility and should improve cosmetic properties.

Следующие могут быть упомянуты в качестве предпочтительных сорастворителей: 1-метокси-2-пропил ацетат, 2-метокси-1,3-диоксолан, 1-метокси-2-бутанол, 3,4-гександион, 2-гептанон, 2,3-пентадион, 3-гексанон, ацетон, лаурокапрам, этил ацетат, 1-додецил-2-пирролидинон, 2-пентанона, 3-пентанон, 3-метил-2-бутанон, циклогексанон, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триацетин, лимонен, триглицериды средней длины, этилолеат, триэтилцитрат, этиленгликоль, 6-метил-2,4-гептандион, 2-метокси-1-пропанол, трет-бутанол, 1-бутанол, тетрагликоль, изопропанол, 2-амино-6-метилгептан, диметиловый простой эфир изосорбида, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля, солкетал, диэтилкарбонат, 3,5-гептандион, 2,3-гептандион, этанол, 2-феноксиэтанол, диэтилфталат, трибутил 2-ацетилцитрат, 2,6-диметилпиридин, трис-(2-этилгексил) фосфат, 4-метил-2-пентанон, ацетат моноэтилового простого эфира пропиленгликоля, октилдодеканол, 6-метил-3,5-гептандиен-2-он. Следующие могут быть упомянуты в качестве особенно предпочтительных сорастворителей: 2-бутанон, 2-пирролидон, 4-метилпент-3-ен-2-он, эпсилон-капролактон, гамма-гексалактон, 1-метокси-2-пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диэтил-м-толуамид, бензиловый спирт, карбонат пропилена, диметиловый простой эфир изосорбида, 2-гептанон, N-метилкапролактам, гамма-бутиролактон, 1-октил-2-пирролидон.The following may be mentioned as preferred cosolvents: 1-methoxy-2-propyl acetate, 2-methoxy-1,3-dioxolane, 1-methoxy-2-butanol, 3,4-hexanedione, 2-heptanone, 2,3- pentadione, 3-hexanone, acetone, laurocapram, ethyl acetate, 1-dodecyl-2-pyrrolidinone, 2-pentanone, 3-pentanone, 3-methyl-2-butanone, cyclohexanone, propylene glycol, polyethylene glycol, triacetin, limonene, medium length triglycerides , ethyl oleate, triethyl citrate, ethylene glycol, 6-methyl-2,4-heptanedione, 2-methoxy-1-propanol, tert-butanol, 1-butanol, tetraglycol, isopropanol, 2-amino-6-methylheptane, isosorbide dimethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, solketal, diethyl carbonate, 3,5-heptanedione, 2,3-heptanedione, ethanol, 2-phenoxyethanol, diethyl phthalate, tributyl 2-acetyl citrate, 2,6-dimethylpyridine, tris-(2-ethylhexyl) phosphate, 4 -methyl-2-pentanone, propylene glycol monoethyl ether acetate, octyldodecanol, 6-methyl-3,5-heptandien-2-one. The following may be mentioned as particularly preferred co-solvents: 2-butanone, 2-pyrrolidone, 4-methylpent-3-en-2-one, epsilon-caprolactone, gamma-hexalactone, 1-methoxy-2-propanol, dimethyl sulfoxide, N, N -diethyl-m-toluamide, benzyl alcohol, propylene carbonate, isosorbide dimethyl ether, 2-heptanone, N-methylcaprolactam, gamma-butyrolactone, 1-octyl-2-pyrrolidone.

В составах согласно настоящему изобретению возможно использовать отдельные сорастворители или два или более сорастворителей в комбинации.In the compositions according to the present invention it is possible to use separate co-solvents or two or more co-solvents in combination.

Как правило, доля сорастворителя или смеси сорастворителей составляет от 1 до 85% мас./мас., предпочтительно от 20 до 80% мас./мас., особенно предпочтительно от 30 до 75% мас./мас. Согласно одному варианту осуществления, доля сорастворителя выше чем доля триэтилфосфата; в этом случае, доля сорастворителя, как правило, составляет от 40 до 85% мас./мас., предпочтительно от 50 до 80% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 60 до 80% (мас./мас.).As a rule, the proportion of the co-solvent or mixture of co-solvents is from 1 to 85% w/w, preferably from 20 to 80% w/w, particularly preferably from 30 to 75% w/w. According to one embodiment, the proportion of co-solvent is higher than the proportion of triethyl phosphate; in this case, the proportion of co-solvent is generally 40 to 85% w/w, preferably 50 to 80% (w/w), particularly preferably 60 to 80% (w/w) .

Согласно другому варианту осуществления, доля сорастворителя ниже чем доля триэтилфосфата; в этом случае, доля сорастворителя, как правило, составляет от 1 до 40% мас./мас., предпочтительно от 5 до 35% (мас./мас.), особенно предпочтительно от 10 до 30% (мас./мас.).According to another embodiment, the proportion of co-solvent is lower than the proportion of triethyl phosphate; in this case, the proportion of co-solvent is generally 1 to 40% w/w, preferably 5 to 35% (w/w), particularly preferably 10 to 30% (w/w) .

Описанные составы также могут содержать комбинации активных соединений для улучшения активности посредством синергизма или для расширения спектра активности.The compositions described may also contain combinations of active compounds to improve activity through synergy or to broaden the spectrum of activity.

Составы могут необязательно содержать другие фармацевтически приемлемые вспомогательные средства и добавки, например, поверхностно-активные вещества, антиоксидантны и консерванты.The formulations may optionally contain other pharmaceutically acceptable adjuvants and additives such as surfactants, antioxidants and preservatives.

Подходящими поверхностно-активными веществами являются, например, полисорбаты (Tween®), сложный эфир сорбитана (Span®), полиоксиэтиленстеарат (Myrj®, Brij®, Cremophor®), моно- или дистеарат глицерина, полоксамеры (Pluronic F68), олеоил макрогол-6 глицериды (Labrafil®) и другие. Поверхностно-активные вещества обычно используются при концентрациях до 5% (мас./мас.), в частности от 0,5 до 5% (мас./мас.).Suitable surfactants are, for example, polysorbates (Tween®), sorbitan ester (Span®), polyoxyethylene stearate (Myrj®, Brij®, Cremophor®), glycerol mono- or distearate, poloxamers (Pluronic F68), oleoyl macrogol 6 glycerides (Labrafil®) and others. Surfactants are typically used at concentrations up to 5% (w/w), in particular from 0.5 to 5% (w/w).

Подходящими антиоксидантами являются, например, бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA), витамин E и другие, которые могут быть использованы при концентрациях до 4% (мас./мас.), в частности от 0,5 до 4%(мас./мас.).Suitable antioxidants are, for example, butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), vitamin E and others, which can be used at concentrations up to 4% (w/w), in particular from 0.5 to 4%( wt./wt.).

Пенетранты могут применяться, например, если желательно, чтобы проникновение активного соединения (соединений) в кожу или через кожу было улучшено. Пенетрантами являются, например, спирты (например, этанол, изопропанола, бензиловый спирт, изостеариловый спирт, среди прочего), азациклоалканоны (например, лаурокапрам, среди прочего), диоксоланы (например, 2-нонил-1,3-диоксолан), жирные кислоты и производные (например, лауриновая кислота, олеиновая кислота, гептановая кислота, пальмитиновая кислота, линолевая кислота, изопропилмиристат), сложные эфиры (например, метил, этил, бутилацетат, метилвалериат и пальминитат, сложные эфиры жирных кислот с более длинной цепью от изопропилмиристата (C17) до изоцетилстеарата (C34)], мочевина и производные мочевины, пирролидоны (например, 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, N-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидон, 2-пирролидон-5-карбоновая кислота), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид), терпены (например, лимонен, 1,8-цинеол, неролидол), гликолевые простые эфиры (например, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля [Transcutol®]). Пенетранты могут применяться при концентрациях от 1 до 60% (мас./мас.), например, от 1 до 30% (мас./мас.), от 1 до 20% (мас./мас.), от 10 до 50% (мас./мас.), от 20 до 40% (мас./мас.) или от 40 до 60% (мас./мас.).Penetrants can be used, for example, if it is desired that penetration of the active compound(s) into or through the skin be improved. Penetrants are, for example, alcohols (eg ethanol, isopropanol, benzyl alcohol, isostearyl alcohol, among others), azacycloalkanones (eg laurocapram, among others), dioxolanes (eg 2-nonyl-1,3-dioxolane), fatty acids and derivatives (e.g. lauric acid, oleic acid, heptanoic acid, palmitic acid, linoleic acid, isopropyl myristate), esters (e.g. methyl, ethyl, butyl acetate, methyl valerate and palmitate, longer chain fatty acid esters from isopropyl myristate (C17 ) to isocetyl stearate (C34)], urea and urea derivatives, pyrrolidones (e.g. 2-pyrrolidone, N-methyl-2-pyrrolidone, N-(2-hydroxyethyl)-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid) , sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide), terpenes (eg, limonene, 1,8-cineol, nerolidol), glycol ethers (eg, diethylene glycol monoethyl ether [Transcutol®]) Penetrants can be used at concentrations from 1 to 60% ( wt./wt.), for example, 1 to 30% (w/w), 1 to 20% (w/w), 10 to 50% (w/w), 20 to 40% (w/w) wt.) or from 40 to 60% (wt./wt.).

Для получения активное соединение или активные соединения растворяют в растворителе или смеси растворителей при комнатной температуре или при повышенной температуре. Если состав содержит различные растворители, активное соединение или активные соединения могут быть первоначально растворены в одном растворителе или в частичной смеси различных растворителей, причем предпочтительно растворитель/смесь растворителей имеет лучшие свойства растворения.To obtain the active compound or active compounds are dissolved in a solvent or mixture of solvents at room temperature or at elevated temperature. If the composition contains different solvents, the active compound or active compounds may be initially dissolved in a single solvent or in a partial mixture of different solvents, preferably the solvent/solvent mixture having better dissolution properties.

Описанные в настоящем документе составы предназначены для применения против паразитов в/на животных, в частности эктопаразитов или эндопаразитов. Термин «эндопаразит» включает в частности, гельминты и простейшие, такие как кокцидии. Эктопаразитами, как правило, и предпочтительно являются членистоногие, в частности насекомые или акариды. Естественно, спектр активности составов зависит от присутствующего активного соединения или смеси активных соединений.The compositions described herein are intended for use against parasites in/on animals, in particular ectoparasites or endoparasites. The term "endoparasite" includes in particular helminths and protozoa such as coccidia. The ectoparasites are usually and preferably arthropods, in particular insects or acarids. Naturally, the activity spectrum of the formulations depends on the active compound or mixture of active compounds present.

На самом деле составы согласно настоящему изобретению являются подходящими для борьбы с паразитами, которые встречаются в животноводстве и скотоводстве, у домашних животных, животных для разведения, животных в зоопарке, лабораторных животных, экспериментальных и домашних животных. Они активны против всех или конкретных стадий развития паразитов.In fact, the compositions of the present invention are suitable for controlling parasites that occur in livestock and cattle breeding, domestic animals, breeding animals, zoo animals, laboratory animals, experimental and domestic animals. They are active against all or specific developmental stages of parasites.

Сельскохозяйственный скот включает, например, млекопитающих, таких как овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики, северные олени, лани и особенно крупный рогатый скот и свиньи; или домашнюю птицу, такую как индейки, утки, гуси и, в частности, цыплята. Livestock includes, for example, mammals such as sheep, goats, horses, donkeys, camels, buffaloes, rabbits, reindeer, fallow deer, and especially cattle and pigs; or poultry such as turkeys, ducks, geese and in particular chickens.

Домашние животные включают, например, млекопитающие, такие как хомяки, морские свинки, крысы, мыши, шиншиллы, хорьки и, в частности, собаки, кошки, птицы, которые содержатся в клетках; рептилии, амфибии или аквариумные рыбки.Domestic animals include, for example, mammals such as hamsters, guinea pigs, rats, mice, chinchillas, ferrets, and in particular dogs, cats, birds that are kept in cages; reptiles, amphibians or aquarium fish.

Согласно конкретному способу осуществления соединения формулы (I) вводят млекопитающим. In a specific embodiment, the compounds of formula (I) are administered to mammals.

Согласно другому конкретному способу осуществления соединения формулы (I) вводят птицам, а именно птицам, которые содержатся в клетках, или особенно домашней птице. According to another particular embodiment, the compounds of formula (I) are administered to birds, namely caged birds, or especially poultry.

Согласно одному варианту осуществления составы согласно настоящему изобретению являются подходящими для использования на домашних животных, в частности млекопитающих, предпочтительно собак или кошек. In one embodiment, the compositions of the present invention are suitable for use in companion animals, in particular mammals, preferably dogs or cats.

Применение соединений формулы (I) для борьбы с паразитами животных предназначено для уменьшения или предотвращения заболеваний, случаев смерти и снижения производительности (в случае мяса, молока, шерсти, шкур, яиц и тому подобного), так, что обеспечивается более экономичное и простое содержание животных, и достигается лучшее благополучие животных. The use of compounds of formula (I) for the control of animal parasites is intended to reduce or prevent diseases, deaths and productivity losses (in the case of meat, milk, wool, hides, eggs and the like), so that more economical and simple maintenance of animals is provided. and better animal welfare is achieved.

Что касается области здоровья животных, термин «контроль» или «борьба» в контексте настоящего изобретения означает, что при использовании составов в соответствии с настоящим изобретением инцидентность конкретного паразита у животного, зараженного такими паразитами, может быть уменьшена до безвредной степени. Более конкретно, «борьба» в контексте настоящего изобретения означает, что соединения формулы (I) убивают соответствующего паразита, ингибируют его рост или ингибируют его размножение. With regard to the field of animal health, the term "control" or "control" in the context of the present invention means that by using the compositions in accordance with the present invention, the incidence of a particular parasite in an animal infected with such parasites can be reduced to a harmless degree. More specifically, "control" in the context of the present invention means that the compounds of formula (I) kill the corresponding parasite, inhibit its growth or inhibit its reproduction.

Составы согласно настоящему изобретению предназначены для местного применения, где местное применение следует понимать, как наружное нанесение составов на кожу подлежащего лечению животного, т.е. дермального. Примеры включают: The compositions of the present invention are intended for topical application, where topical application is to be understood as external application of the compositions to the skin of the animal to be treated, i. dermal. Examples include:

Наружное применение для капельного нанесения включает нанесение относительно небольших количеств составов (например, от 0.1 до 20 мл, предпочтительно от 0.2 до 10 мл, в частности от 0.3 до 5 мл) на ограниченные области кожи, как правило, на шею или голову животного.Topical drip application involves the application of relatively small amounts of formulations (e.g. 0.1 to 20 ml, preferably 0.2 to 10 ml, in particular 0.3 to 5 ml) to limited areas of the skin, typically the neck or head of the animal.

Нанесение наливом подобно наружному применению для капельного нанесения. Однако применяют более большие количества состава (например, от 5 до 100 мл, в частности от 8 до 50 мл). Bulk application is similar to topical drip application. However, larger amounts of the formulation are used (eg 5 to 100 ml, in particular 8 to 50 ml).

В данном случае активное соединение может действовать системно, т.е. эффективное количество активного соединения проникает в кожу и распределяется в организме животного кровеносной системой.In this case, the active connection can act systemically, i.e. an effective amount of the active compound penetrates the skin and is distributed throughout the body of the animal by the circulatory system.

Несистемное действие также возможно: только незначительные количества активного соединения проникают в кожу, если вообще проникают. Вместо этого активное соединение распространяется по поверхности животного, где оно оказывает свое действие. Очевидно, что несистемное введение не подходит для составов против эндопаразитов. Non-systemic action is also possible: only small amounts of the active compound penetrate the skin, if at all. Instead, the active compound spreads over the surface of the animal where it exerts its effect. Obviously, non-systemic administration is not suitable for formulations against endoparasites.

Примеры:Examples:

Пример 1:Example 1:

2-хлор-5-[1-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(метокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-3пиридинкарбоксамид (соединение 1) 2-chloro-5-[1-[2-chloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl ]-N-cyclopropyl-3pyridinecarboxamide (compound 1) 30.0 г30.0 g триэтилфосфат triethyl phosphate 87.1 г87.1 g 117.1 г = 100 мл117.1 g = 100 ml

Пример 2:Example 2:

соединение 1 connection 1 30.0 г30.0 g 1-метокси-2-пропанол 1-methoxy-2-propanol 47.4 г47.4 g DMSO DMSO 15.8 г15.8 g триэтилфосфат triethyl phosphate 15.8 г 15.8 g 109.0 г = 100 мл109.0 g = 100 ml

Пример 3:Example 3:

2-хлор-5-[1-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-3-пиридинкарбоксамид (соединение 2) 2-chloro-5-[1-[2-chloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl ]-N-cyclopropyl-3-pyridinecarboxamide (compound 2) 30.0 г30.0 g триэтилфосфат triethyl phosphate 85.6 г 85.6 g 115.6 г = 100 мл115.6 g = 100 ml

Пример 4:Example 4:

фипронилfipronil 30.0 г30.0 g триэтилфосфатtriethyl phosphate 70.0 г 70.0 g 100.0 г100.0 g

Пример 5:Example 5:

флураланерfluralaner 30.0 г30.0 g триэтилфосфатtriethyl phosphate 70.0 г 70.0 g 100.0 г100.0 g

In-vivo данные по эффективности для биологического примера (кошки, собаки)In-vivo efficacy data for a biological example (cats, dogs)

Для проверки эффективности веществ, действующих на эктопаразитов, кошек и собак экспериментально заселяли (заражали) блохами и клещами. При оценке эффективности данные обработанных животных сравнивали с данными необработанных контрольных животных.To test the effectiveness of substances acting on ectoparasites, cats and dogs were experimentally colonized (infected) with fleas and ticks. In evaluating efficacy, data from treated animals were compared to those from untreated control animals.

За заражение на каждое отдельное животное наносили 40-50 клещей и около 100 блох. For infection, 40-50 ticks and about 100 fleas were applied to each individual animal.

День обработки считается днем 0; соответственно, первая неделя считается неделей 0 (дни 0-6). Соответственно, неделя 1 соответствует дням 7-13, а неделя 8 соответствует дням 56-62 после обработки.The processing day is considered day 0; accordingly, the first week is considered week 0 (days 0-6). Accordingly, week 1 corresponds to days 7-13 and week 8 corresponds to days 56-62 after treatment.

Блох оставляли на собаке или кошке на 24 или 48 (± 4 ч) часов. По истечении этого времени блох снимали с животного с помощью гребешка от блох. Снятых при расчесывании блохи собирали и подсчитывали. При подсчете блох делили на живых и мертвых блох. я подсчета количества паразитов учитывали только живых блох. Fleas were left on the dog or cat for 24 or 48 (± 4 h) hours. After this time, the fleas were removed from the animal using a flea comb. Fleas removed during combing were collected and counted. When counting fleas, they were divided into live and dead fleas. I counting the number of parasites took into account only live fleas.

Клещей оставляли на собаке или кошке на 48 (± 4 ч) часов. По истечении этого времени клещи вручную снимаются с животного, необязательно с помощью пинцета. Удаленных клещей собирали и подсчитывали. При подсчете клещей их делили на свободных живых клещей, прикрепленных живых клещей, свободных мертвых клещей и прикрепленных мертвых клещей. Для подсчета количества паразитов учитывали только прикрепленных живых клещей. Ticks were left on the dog or cat for 48 (± 4 h) hours. After this time, the ticks are manually removed from the animal, optionally with tweezers. Removed ticks were collected and counted. When counting ticks, they were divided into free live ticks, attached live ticks, free dead ticks, and attached dead ticks. To count the number of parasites, only attached live ticks were taken into account.

Эффективность против рассматриваемого паразита рассчитывается по формуле ниже:Efficacy against the parasite in question is calculated using the formula below:

% эффективности = (N2-N1) /N2 X 100.% Efficiency = (N2-N1) /N2 X 100.

N1 = среднее геометрическое количества паразитов в обработанной группе (количество паразитов: живые блохи или живые прикрепленные клещи)N1 = geometric mean number of parasites in the treated group (number of parasites: live fleas or live attached ticks)

N2 = среднее геометрическое количества паразитов в необработанной группе. (количество паразитов: живые блохи или живые прикрепленные клещи)N2 = geometric mean number of parasites in the untreated group. (number of parasites: live fleas or live attached ticks)

В экспериментах на животных с собаками и кошками при дозировке 0,1 мл на кг массы тела (30% мас./об. раствор соответствует 30 мг на кг) примеры в приведенной ниже таблице показали эффективность по меньшей мере 8 недель против блох (Ctenocephalides) и клещей (Dermacentor, Rhipicephalus и Ixodes). Подробности см. в таблице 2 ниже:In animal experiments with dogs and cats at a dosage of 0.1 ml per kg of body weight (30% w/v solution corresponds to 30 mg per kg), the examples in the table below have shown efficacy for at least 8 weeks against fleas ( Ctenocephalides ) and ticks ( Dermacentor, Rhipicephalus and Ixodes ). See table 2 below for details:

Таблица 2table 2 Вид животногоKind of animal Состав Composition Данные по эффективности против эктопаразитовData on efficacy against ectoparasites блохиfleas Собачий клещdog tick Бурый собачий клещBrown dog tick Клещ иксодовый собачийIxodid dog tick собакаdog Пример 3Example 3 9 недель (100%)
количество 24 (±4) ч9 weeks (100%)
quantity 24 (±4) h 9 недель (100%)
количество 48 ч (±4) ч9 weeks (100%)
quantity 48 h (±4) h 9 недель (100%)
количество 48 ч (±4) ч9 weeks (100%)
quantity 48 h (±4) h 8 недель (92%)
количество 48 ч (±4) ч 8 weeks (92%)
quantity 48 h (±4) h собакаdog Пример 1Example 1 8 недель (100%)
количество 24 (±4) ч8 weeks (100%)
quantity 24 (±4) h 10 недель (100%)
количество 48 ч (±4) ч10 weeks (100%)
quantity 48 h (±4) h 10 недель (99%)
количество 48 ч (±4) ч10 weeks (99%)
quantity 48 h (±4) h 8 недель (100%)
количество 48 ч (±4) ч8 weeks (100%)
quantity 48 h (±4) h собакаdog Пример 2Example 2 8 недель (100%)
количество 24 (±4) ч8 weeks (100%)
quantity 24 (±4) h 10 недель (100%)
количество 48 ч (±4) ч10 weeks (100%)
quantity 48 h (±4) h 10 недель (100%)
количество 48 ч (±4) ч10 weeks (100%)
quantity 48 h (±4) h 8 недель (100%)
количество 48 ч (±4) ч8 weeks (100%)
quantity 48 h (±4) h кошкаcat Пример 1Example 1 8 недель (100%)
количество 24 (±4) ч8 weeks (100%)
quantity 24 (±4) h 8 недель (100%)
количество 48 ч (±4) ч8 weeks (100%)
quantity 48 h (±4) h Не исследованоNot explored Не исследованоNot explored

Claims

1. Противопаразитарный жидкий состав, содержащий фторсодержащее активное соединение формулы (I-Т3):1. Antiparasitic liquid composition containing a fluorine-containing active compound of formula (I-T3):

в которойwherein

R¹ представляет собой H, в каждом случае необязательно замещенный C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₇-циклоалкил, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, арил-(C₁-C₃)-алкил, гетероарил-(C₁-C₃)-алкил, или представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, предпочтительно H или предпочтительно C₁-C₂-алкил, более конкретно предпочтительно H или метил, в частности H,R ¹ is H, in each occurrence optionally substituted C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₇ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl, C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl , aryl-(C ₁ -C ₃ )-alkyl, heteroaryl-(C ₁ -C ₃ )-alkyl, or is an optionally substituted C ₁ -C ₆ -alkyl, preferably H or preferably C ₁ -C ₂ -alkyl, more particularly preferably H or methyl, in particular H,

фрагменты являются следующими:snippets are as follows:

A₁ представляет собой CR² или N,A ₁ is CR ² or N,

A₂ представляет собой CR³ или N,A ₂ is CR ³ or N,

A₃ представляет собой CR⁴ или N,A ₃ is CR ⁴ or N,

A₄ представляет собой CR⁵ или N,A ₄ is CR ⁵ or N,

B₁ представляет собой CR⁶ или N,B ₁ is CR ⁶ or N,

B₂ представляет собой CR⁷ или N,B ₂ is CR ⁷ or N,

B₅ представляет собой CR¹⁰ или N,B ₅ is CR ¹⁰ or N,

но не более чем один фрагмент, выбранный из A₁, A₂, A₃, A₄, представляет собой N, не более чем один фрагмент, выбранный из B₁, B₂, B₄ и B₅, представляет собой N;but no more than one fragment selected from A ₁ , A ₂ , A ₃ , A ₄ is N, no more than one fragment selected from B ₁ , B ₂ , B ₄ and B ₅ is N;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо друг от друга представляет собой H, галоген, циано, нитро, в каждом случае необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₆-алкокси, N-C₁-C₆-алкоксиимино-C₁-C₃-алкил, C₁-C₆-алкилсульфанил, C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфонил, N-C₁-C₆-алкиламино, N,N-ди-C₁-C₆-алкиламино или N-C₁-C₃-алкокси-C₁-C₄-алкиламино или 1-пирролидинил;R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁹ and R ¹⁰ are each independently H, halogen, cyano, nitro, in each occurrence optionally substituted C ₁ -C ₆ -alkyl , C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, N -C ₁ -C ₆ -alkoxyimino-C ₁ -C ₃ -alkyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfanyl, C ₁ -C ₆ -alkylsulfinyl , C ₁ -C ₆ -alkylsulfonyl, N -C ₁ -C ₆ -alkylamino, N,N -di-C ₁ -C ₆ -alkylamino or NC ₁ -C ₃ -alkoxy-C ₁ -C ₄ -alkylamino or 1 -pyrrolidinyl;

если ни один из фрагментов A₂ и A₃ не представляет собой N, R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота и/или 0 или 1 атом кислорода и/или 0 или 1 атом серы; илиif none of the fragments A ₂ and A ₃ is N, R ³ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached, can form a 5- or 6-membered ring containing 0, 1 or 2 nitrogen atoms and/ or 0 or 1 oxygen atom and/or 0 or 1 sulfur atom; or

R⁸ представляет собой перфторированный C₁-C₃-алкил или перфторированный C₁-C₃-алкокси;R ⁸ is perfluorinated C ₁ -C ₃ alkyl or perfluorinated C ₁ -C ₃ alkoxy;

R¹¹ представляет собой водород;R ¹¹ is hydrogen;

W представляет собой O,W is O,

Q представляет собой H, формил, гидроксил, амино, или в каждом случае необязательно замещенный C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₃-C₆-циклоалкил, C₁-C₅-гетероциклоалкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₆-алкил-C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкил-C₁-C₆-алкил, C₆-,C₁₀-C₁₄-арил, C₁-C₅-гетероарил, C₆-,C₁₀-,C₁₄-арил-(C₁-C₃)-алкил, C₁-C₅-гетероарил-(C₁-C₃)-алкил, N-C₁-C₄-алкиламино, N-C₁-C₄-алкилкарбониламино, или N,N-ди-C₁-C₄-алкиламино; илиQ is H, formyl, hydroxyl, amino, or in each case optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₁ -C ₅ -heterocycloalkyl, C ₁ -C ₄ -alkoxy, C ₁ -C ₆ -alkyl-C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl-C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₆ - ,C ₁₀ -C ₁₄ -aryl, C ₁ -C ₅ -heteroaryl, C ₆ -,C ₁₀ -,C ₁₄ -aryl-(C ₁ -C ₃ )-alkyl, C ₁ -C ₅ -heteroaryl-(C ₁ -C ₃ )-alkyl, N -C ₁ -C ₄ -alkylamino, N -C ₁ -C ₄ -alkylcarbonylamino, or N,N -di-C ₁ -C ₄ -alkylamino; or

представляет собой необязательно поли-V-замещенный ненасыщенный 6-членный карбоцикл; илиis an optional poly-V-substituted unsaturated 6-membered carbocycle; or

или соли, N-оксиды или таутомерные формы соединений формулы (I-Т3),or salts, N-oxides or tautomeric forms of compounds of formula (I-T3),

при этом соединение формулы (I-Т3) содержит по меньшей мере один атом фтора на 200 единиц молекулярной массы,wherein the compound of formula (I-T3) contains at least one fluorine atom per 200 molecular weight units,

и триэтилфосфат, где состав представляет собой гомогенный раствор.and triethyl phosphate, where the composition is a homogeneous solution.

2. Жидкий состав по п.1, где фторсодержащее активное соединение содержит по меньшей мере один атом фтора на 160 единиц, предпочтительно на 100 единиц молекулярной массы.2. Liquid formulation according to claim 1, wherein the fluorine-containing active compound contains at least one fluorine atom per 160 units, preferably per 100 molecular weight units.

3. Жидкий состав по п.1, где фторсодержащее активное соединение содержит по меньшей мере одну трифторметильную группу на 500 единиц молекулярной массы.3. The liquid composition of claim 1, wherein the fluorine-containing active compound contains at least one trifluoromethyl group per 500 molecular weight units.

4. Жидкий состав по п.1, где фторсодержащее активное соединение выбрано из группы, состоящей из:4. The liquid composition of claim 1, wherein the fluorine-containing active compound is selected from the group consisting of:

2-хлор-N-циклопропил-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан-2-ил)-2-метил-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]бензамида, 2-хлор-N-(1-цианоциклопропил-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан-2-ил)-2-метил-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]бензамида, 2-хлор-5-[1-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-3-пиридинкарбоксамида (соединение 1), 2-хлор-5-[1-[2-хлор-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]-6-(трифторметил)фенил]-1H-пиразол-4-ил]-N-циклопропил-3-пиридинкарбоксамида (соединение 2).2-chloro-N-cyclopropyl-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)phenyl]- 1H-pyrazol-4-yl]benzamide, 2-chloro-N-(1-cyanocyclopropyl-5-[1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl) -2-methyl-6-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]benzamide, 2-chloro-5-[1-[2-chloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro- 1-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethoxy)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-N-cyclopropyl-3-pyridinecarboxamide (compound 1), 2-chloro-5-[1-[2-chloro -4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-N-cyclopropyl-3-pyridinecarboxamide (compound 2) .

5. Жидкий состав по п.1, имеющий содержание активного вещества от 1 до 60% (мас./мас.).5. Liquid composition according to claim 1, having an active substance content of from 1 to 60% (w/w).

6. Жидкий состав по п.1, содержащий по меньшей мере 10% (мас./мас.) триэтилфосфата.6. Liquid formulation according to claim 1 containing at least 10% (w/w) triethyl phosphate.

7. Жидкий состав по п.6, содержащий от 10 до 95% (мас./мас.) триэтилфосфата.7. Liquid composition according to claim 6, containing from 10 to 95% (w/w) triethyl phosphate.

8. Жидкий состав по п.1, содержащий сорастворитель.8. Liquid composition according to claim 1 containing a co-solvent.

9. Жидкий состав по п.8, содержащий сорастворитель, выбранный из: 1-метокси-2-пропилацетата, 2-метокси-1,3-диоксолана, 1-метокси-2-бутанола, 3,4-гександиона, 2-гептанона, 2,3-пентадиона, 3-гексанона, ацетона, лаурокапрама, этилацетата, 1-додецил-2-пирролидинона, 2-пентанона, 3-пентанона, 3-метил-2-бутанона, циклогексанона, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, триацетина, лимонена, триглицеридов средней длины, этилолеата, триэтилцитрата, этиленгликоля, 6-метил-2,4-гептандиона, 2-метокси-1-пропанола, трет-бутанола, 1-бутанола, тетрагликоля, изопропанола, 2-амино-6-метилгептана, диметилового простого эфира изосорбида, моноэтилового простого эфира диэтиленгликоля, солкеталя, диэтилкарбоната, 3,5-гептандиона, 2,3-гептандиона, этанола, 2-феноксиэтанола, диэтилфталата, трибутил 2-ацетилцитрата, 2,6-диметилпиридина, трис-(2-этилгексил) фосфата, 4-метил-2-пентанона, ацетата моноэтилового простого эфира пропиленгликоля, октилдодеканола, 6-метил-3,5-гептандиен-2-она.9. Liquid composition according to claim 8, containing a co-solvent selected from: 1-methoxy-2-propyl acetate, 2-methoxy-1,3-dioxolane, 1-methoxy-2-butanol, 3,4-hexanedione, 2-heptanone , 2,3-pentadione, 3-hexanone, acetone, laurocapram, ethyl acetate, 1-dodecyl-2-pyrrolidinone, 2-pentanone, 3-pentanone, 3-methyl-2-butanone, cyclohexanone, propylene glycol, polyethylene glycol, triacetin, limonene , medium-length triglycerides, ethyl oleate, triethyl citrate, ethylene glycol, 6-methyl-2,4-heptanedione, 2-methoxy-1-propanol, tert-butanol, 1-butanol, tetraglycol, isopropanol, 2-amino-6-methylheptane, dimethyl isosorbide ether, diethylene glycol monoethyl ether, solketal, diethyl carbonate, 3,5-heptanedione, 2,3-heptanedione, ethanol, 2-phenoxyethanol, diethyl phthalate, tributyl 2-acetyl citrate, 2,6-dimethylpyridine, tris-(2-ethylhexyl ) phosphate, 4-methyl-2-pentanone, propylene glycol monoethyl ether acetate, octyldodecanol, 6-methyl-3,5-heptandien-2-one.

10. Жидкий состав по п.8, содержащий от 1 до 85% (мас./мас.) сорастворителя.10. Liquid composition according to claim 8, containing from 1 to 85% (wt./wt.) co-solvent.

11. Применение жидкого состава по любому из пп.1-10 для борьбы с паразитами в/на животных.11. The use of a liquid composition according to any one of claims 1 to 10 for controlling parasites in/on animals.