RU2784810C2 - Schemes for treatment of hiv-infections and aids - Google Patents
Schemes for treatment of hiv-infections and aids Download PDFInfo
- Publication number
- RU2784810C2 RU2784810C2 RU2020102304A RU2020102304A RU2784810C2 RU 2784810 C2 RU2784810 C2 RU 2784810C2 RU 2020102304 A RU2020102304 A RU 2020102304A RU 2020102304 A RU2020102304 A RU 2020102304A RU 2784810 C2 RU2784810 C2 RU 2784810C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weeks
- hiv
- once
- cabotegravir
- subject
- Prior art date
Links
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 title description 47
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N Cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 claims abstract description 114
- 229950005928 Cabotegravir Drugs 0.000 claims abstract description 113
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 claims abstract description 69
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims abstract 10
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract 4
- 230000003612 virological Effects 0.000 claims description 59
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 48
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 45
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 28
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N Abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 19
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000011068 load Methods 0.000 claims description 16
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 7
- 229960001627 Lamivudine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 claims description 5
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 4-amino-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-1,2-dihydropyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 33
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 20
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 30
- 230000000798 anti-retroviral Effects 0.000 description 27
- 229940030360 abacavir / Lamivudine Drugs 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 20
- 230000004044 response Effects 0.000 description 20
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 19
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 19
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 13
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 13
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 12
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 11
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 11
- 206010065648 Virologic failure Diseases 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 206010022095 Injection site reaction Diseases 0.000 description 6
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 6
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 5
- 108010092799 EC 2.7.7.49 Proteins 0.000 description 4
- 241000701811 Reindeer papillomavirus Species 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 4
- 102000015084 HIV Reverse Transcriptase Human genes 0.000 description 3
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 3
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 3
- 231100000247 serious adverse effect Toxicity 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N Dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 102000000642 HIV Integrase Human genes 0.000 description 2
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 235000015115 caffè latte Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 2
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000035892 strand transfer Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient Effects 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine Transaminase Proteins 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229940084014 Edurant Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N Efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N Elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 102100010966 GPT Human genes 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 description 1
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N Nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 Nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N Raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004742 Raltegravir Drugs 0.000 description 1
- 229940083992 Rilpivirine 25 MG Drugs 0.000 description 1
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000466 common adverse event Toxicity 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 231100000595 drug-induced hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или СПИД у человека.The present invention provides methods and compositions for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV) or AIDS in humans.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИPRIOR ART
Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и ассоциированные с ней заболевания являются серьезной проблемой для здравоохранения во всем мире. Согласно оценкам, в 2014 году в мире было 37 миллионов ВИЧ-инфицированных (Global summary of the AIDS epidemic. World Health Organization. http://www.who.int/hiv/data/epi_core_july2015.png?ua=1. Дата доступа: 26 апреля 2016 г.).Human immunodeficiency virus (HIV) infection and its associated diseases are a major public health problem worldwide. An estimated 37 million people were living with HIV in 2014 (Global summary of the AIDS epidemic. World Health Organization. http://www.who.int/hiv/data/epi_core_july2015.png?ua=1. Accessed : April 26, 2016).
Вирус иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) представляет собой ретровирус, кодирущий три фермента, необходимые для репликации вируса: обратную транскриптазу, протеазу и интегразу. Несмотря на широкое применение и доказанную эффективность лекарственных средств, действующих на обратную транскриптазу и протеазу, особенно при их использовании в комбинации, их применимость ограничена токсичностью и развитием резистентных штаммов (Palella, et al., 1998 N. Engl. J. Med. 338:853-860; Richman, 2001 Nature 410:995-1001).Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) is a retrovirus that encodes three enzymes required for viral replication: reverse transcriptase, protease, and integrase. Despite the widespread use and proven efficacy of drugs acting on reverse transcriptase and protease, especially when used in combination, their utility is limited by toxicity and the development of resistant strains (Palella, et al., 1998 N. Engl. J. Med. 338: 853-860; Richman, 2001 Nature 410:995-1001).
Антиретровирусная терапия (APT) направлена на максимальное подавление ВИЧ у ВИЧ-инфицированного человека и остановку прогрессирования ВИЧ-заболевания. Кроме того, частью APT является применение нескольких лекарственных средств, действующих на разные вирусные мишени, что известно как высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). Согласно многочисленным клиническим данным, ВИЧ-вирусная нагрузка (уровень РНК) после начала APT снижается, и это снижение ВИЧ-вирусной нагрузки коррелирует со снижением риска прогрессирования СПИД и/или летального исхода, обусловленного СПИД (Murray et al., The use of plasma HIV RNA as a study endpoint in efficacy trials of antiretroviral drugs, 1999 AIDS 13(7):797-804; Marschner et al., Use of changes in plasma levels of human immunodeficiency virus type 1 RNA to assess the clinical benefit of antiretroviral therapy, 1998 J Infect Dis. 177(1):40-47; Thiebaut et al., Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment, 2000 AIDS 14(8):971-978). В свете этих данных, определение ВИЧ-вирусной нагрузки является общепринятой методикой определения ответа на лечение и, в частности, снижение ВИЧ-вирусной нагрузки является признанным маркером положительного ответа на лечение (HIV Surrogate Marker Collaborative Group, Human immunodeficiency virus type 1 RNA level and CD4 count as prognostic markers and surrogate end points: a meta-analysis, 2000 AIDS Res Hum Retroviruses, 16(12): 1123-1133). Статистически значимым изменением вирусной нагрузки является трехкратное изменение, равное изменению на 0,5 log10 копий/мл. В зависимости от применяемого исследования или анализа, подавление вируса обычно определяют как вирусную нагрузку ниже уровня выявления, представляющего собой число копий РНК ВИЧ менее 20-75 копий на миллилитр (копий/мл). Подавление вируса может быть определено как число копий РНК ВИЧ менее 50 копий на миллилитр (менее 50 копий/мл) (Damond et al., Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) plasma load discrepancies between the Roche COBAS AMPLICOR HIV-1 MONITOR Version 1.5 and the Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV-1 assays, 2007 J Clin Microbiol. 45(10):3436-3438).Antiretroviral therapy (APT) aims to maximally suppress HIV in an HIV-infected person and stop the progression of HIV disease. In addition, part of APT is the use of multiple drugs that act on different viral targets, which is known as highly active antiretroviral therapy (HAART). According to numerous clinical data, HIV viral load (RNA level) decreases after initiation of APT, and this decrease in HIV viral load is correlated with a reduced risk of AIDS progression and/or AIDS-related death (Murray et al., The use of plasma HIV RNA as a study endpoint in efficacy trials of antiretroviral drugs, 1999 AIDS 13(7):797-804; Marschner et al., Use of changes in plasma levels of human
Согласно руководствам по лечению, опубликованным Министерством здравоохранения и социального обеспечения США, APT рекомендована всем ВИЧ-инфицированным (независимо от количества CD4-клеток) и для достижения подавления вируса необходимо применять комбинированную терапию (два или более чем два лекарственных средства из по меньшей мере двух классов лекарственных средств) (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Доступно по адресу: http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Дата доступа: 19 апреля 2017 г. ). Фактически, стандартное лечение пациента, инфицированного ВИЧ, или пациента, у которого диагностирован СПИД, заключается в его лечении комбинацией трех или более антиретровирусных (АРВ) агентов (комбинированная антиретровирусная терапия (кАРТ)). Часто при таком лечении применяют два разных антиретровирусных агента, каждый из которых направлен на обратную транскриптазу ВИЧ («основа» ("backbone")), и по меньшей мере один дополнительный антиретровирусный агент («якорь» ("anchor")): ингибитор протеазы ВИЧ, ненуклеозидный или ненуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидный или нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитор интегразы ВИЧ, ингибитор некаталитического сайта (или аллостерический ингибитор) интегразы ВИЧ или их комбинацию.According to treatment guidelines published by the US Department of Health and Human Services, APT is recommended for all HIV-infected people (regardless of CD4 count) and combination therapy (two or more drugs from at least two drug classes) is required to achieve viral suppression. drugs) (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at: http://aidsinfo.nih.gov /ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf Accessed April 19, 2017). In fact, the standard treatment for a patient infected with HIV or a patient diagnosed with AIDS is to treat him with a combination of three or more antiretroviral (ARV) agents (combination antiretroviral therapy (cART)). Often, this treatment uses two different antiretroviral agents, each targeting the HIV reverse transcriptase ("backbone"), and at least one additional antiretroviral agent ("anchor"): a protease inhibitor HIV, a non-nucleoside or non-nucleotide inhibitor of HIV reverse transcriptase, a nucleoside or nucleotide inhibitor of HIV reverse transcriptase, an HIV integrase inhibitor, a non-catalytic site (or allosteric inhibitor) of HIV integrase, or a combination thereof.
Успехи в области высокоактивной антиретро вирусной терапии (APT) повысили эффективность лечения, выживаемость и качество жизни пациентов с ВИЧ, но такое лечение необходимо проводить пожизненно (Blanc FX, Sok Т, Laureillard D, et al. Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV-infected adults with tuberculosis. N Engl J Med 2011; 365(16): 1471-81. Walensky RP, Paltiel AD, Losina E, et al. The Survival Benefits of AIDS Treatment in the United States. Journal of Infectious Diseases 2006; 194(1): 11-9). Хорошо известно, что при применении комплексных схем лечения ВИЧ пациенты часто их не соблюдают, и эта проблема является критической, поскольку может приводить к неэффективности лечения и появлению штаммов ВИЧ, резистентных ко множеству лекарственных средств.Advances in highly active antiretroviral therapy (APT) have improved treatment efficacy, survival, and quality of life in HIV patients, but such treatment needs to be lifelong (Blanc FX, Sok T, Laureillard D, et al. Earlier versus later start of antiretroviral therapy in HIV -infected adults with tuberculosis N Engl J Med 2011;365(16): 1471-81 Walensky RP, Paltiel AD, Losina E, et al The Survival Benefits of AIDS Treatment in the United States Journal of Infectious Diseases 2006; 194(1): 11-9). It is well known that patients often do not adhere to complex HIV treatment regimens, and this problem is critical as it can lead to treatment failure and the emergence of multidrug-resistant strains of HIV.
Для некоторых пациентов удобным и разумным подходом к лечению ВИЧ-инфекции может стать инъекционная APT длительного действия (Margolis DA, Boffito М. Long-acting antiviral agents for HIV treatment. Curr Opin HIV AIDS 2015; 10(4): 246-52). В настоящее время инъекционной схемы длительного действия для пациентов с ВИЧ не существует.For some patients, a long-acting injectable APT may be a convenient and reasonable approach to treat HIV infection (Margolis DA, Boffito M. Long-acting antiviral agents for HIV treatment. Curr Opin HIV AIDS 2015; 10(4): 246-52). There is currently no long-acting injection regimen for patients with HIV.
В WO 2006/116764 раскрыты ингибиторы переноса цепи интегразой (ИПЦИ), применимые в лечении ВИЧ-инфекции и СПИД. Одно из раскрытых соединений, каботегравир ((3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксооксазоло[3,2-a]пиридо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамид), соединение формулы (I), также называемое соединением (I), обладает доказанной противовирусной активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).WO 2006/116764 discloses integrase strand transfer inhibitors (ICTIs) useful in the treatment of HIV infection and AIDS. One of the disclosed compounds, cabotegravir ((3S,11aR)-N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2,3,5,7,11,11a-hexahydro-6-hydroxy-3-methyl-5, 7-dioxooxazolo[3,2-a]pyrido[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide), compound of formula (I), also referred to as compound (I), has proven antiviral activity against human immunodeficiency virus (HIV) .
Пероральное введение каботегравира один раз в сутки продемонстрировало приемлемые профили безопасности и переносимости, длительный период полувыведения (40 часов) и малое количество лекарственных взаимодействий (Spreen W, Min S, Ford SL, et al. Pharmacokinetics, safety, and monotherapy antiviral activity of GSK1265744, an HIV integrase strand transfer inhibitor. HIV Clin Trials 2013; 14(5): 192-203. Ford SL, Gould E, Chen S, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between rilpivirine and integrase inhibitors dolutegravir and GSK1265744. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57(11): 5472-7. Spreen WR, Margolis DA, Pottage JC, Jr. Long-acting injectable antiretrovirals for HIV treatment and prevention. Curr Opin HIV AIDS 2013; 8(6): 565-71).Once-daily oral administration of cabotegravir has demonstrated acceptable safety and tolerability profiles, a long half-life (40 hours), and few drug interactions (Spreen W, Min S, Ford SL, et al. Pharmacokinetics, safety, and monotherapy antiviral activity of GSK1265744, an HIV integrase strand transfer inhibitor HIV Clin Trials 2013;14(5): 192-203 Ford SL, Gould E, Chen S, et al Lack of pharmacokinetic interaction between rilpivirine and integrase inhibitors dolutegravir and GSK1265744 Antimicrob Agents Chemother 2013 ; 57(11): 5472-7. Spreen WR, Margolis DA, Pottage JC, Jr. Long-acting injectable antiretrovirals for HIV treatment and prevention. Curr Opin HIV AIDS 2013; 8(6): 565-71).
Рилпивирин (ЭДЮРАНТ) является сильнодействующим ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ), который утвержден для перорального приема в дозе 25 мг один раз в сутки для лечения ВИЧ-1 и имеет следующую структуру:Rilpivirine (EDURANT) is a potent non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) approved for oral administration at a dose of 25 mg once daily for the treatment of HIV-1 and has the following structure:
Длительно действующие наносуспензионные композиции каботегравира и рилпивирина для инъекций проходят клинические исследования.Long-acting nanosuspension formulations of cabotegravir and rilpivirine for injection are undergoing clinical trials.
В исследовании IIb фазы LATTE (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01641809) схема из двух лекарственных средств, включавшая композиции каботегравира и рилпивирина для перорального приема один раз в сутки, продемонстрировала длительное подавление вируса у субъектов, у которых вирусная нагрузка была ранее снижена до менее чем 50 копий РНК ВИЧ-1 на мл лечением каботегравиром и двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), доказав принципиальную возможность применения поддерживающей схемы из двух лекарственных средств с использованием ИПЦИ и ННИОТ (Margolis DA, Brinson СС, Smith GH, et al. Cabotegravir plus rilpivirine, once a day, after induction with cabotegravir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (LATTE): a randomised, phase 2b, dose-ranging trial. Lancet Infect Dis 2015; 15(10): 1145-55).In the Phase IIb LATTE study (ClinicalTrials.gov ID: NCT01641809), a two-drug regimen containing once-daily oral formulations of cabotegravir and rilpivirine demonstrated sustained viral suppression in subjects whose viral load had previously been reduced to less than 50 copies of HIV-1 RNA per ml with cabotegravir and two nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), proving in principle a two-drug maintenance regimen using PICI and NNRTIs (Margolis DA, Brinson CC, Smith GH, et al. Cabotegravir plus rilpivirine , once a day, after induction with cabotegravir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (LATTE): a randomised, phase 2b, dose-ranging trial Lancet Infect Dis 2015;15(10):1145 -55).
Было бы желательно иметь схему, которая требует менее частого введения, тем самым предоставляя преимущество пациентам, испытывающим трудности с соблюдением схемы приема назначаемых им противовирусных лекарственных средств.It would be desirable to have a regimen that requires less frequent administration, thereby providing an advantage to patients who have difficulty adhering to their antiviral drug regimen.
Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для введения с интервалом 4 недели или более, что позволяет решить проблему несоблюдения схемы лечения пациентами.The present invention provides methods and compositions for administration at intervals of 4 weeks or more to overcome the problem of patient non-compliance.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Согласно настоящему изобретению предложены способы и композиции для лечения субъекта, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, длительно действующей комбинацией каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention provides methods and compositions for treating a subject infected with human immunodeficiency virus with a long acting combination of cabotegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and rilpivirine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В первом аспекте согласно настоящему изобретению предложена комбинация каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении ВИЧ посредством внутримышечного введения один раз в 4 недели или реже.In a first aspect, the present invention provides a combination of cabotegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and rilpivirine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of HIV by intramuscular injection once every 4 weeks or less.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении ВИЧ посредством внутримышечного введения один раз в 4 недели или реже.In another aspect of the invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a combination of cabotegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and rilpivirine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of HIV via intramuscular injection once every 4 weeks or less.
В другом аспекте изобретения предложен способ лечения ВИЧ, включающий внутримышечное введение один раз в 4 недели или реже комбинации каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли.In another aspect of the invention, there is provided a method for treating HIV comprising intramuscular administration once every 4 weeks or less of a combination of cabotegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and rilpivirine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВDESCRIPTION OF GRAPHICS
Фиг. 1. Профиль исследования LATTE-2. в/м - внутримышечно; LA - длительно действующий; PDVF - определенная протоколом вирусологическая неэффективность терапии; Q4W - один раз в четыре недели; Q8W - один раз в восемь недель; CAB - каботегравир; RPV - рилпивирин; ABC - абакавир; 3ТС - ламивудин, п/о - перорально. *У двух субъектов было отмечено несколько причин непрохождения скрининга. 
Фиг. 2. Доля субъектов с концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл (определенный FDA алгоритм одномоментного анализа) по визитам в популяции, получавшей поддерживающую терапию, и результаты, полученные с применением алгоритма одномоментного анализа на 48 неделе. НЯ - нежелательное явление; BL - исходный уровень; D - сутки; FDA - Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США; в/м - внутримышечно; ME - получавшие поддерживающую терапию; LA - длительно действующий; PDVF - определенная протоколом вирусологическая неэффективность терапии; Q4W - один раз в четыре недели; Q8W - один раз в восемь недель; W - неделя; CAB - каботегравир; RPV - рилпивирин; ABC - абакавир; 3ТС - ламивудин; п/о - перорально.Fig. 2. Proportion of subjects with HIV-1 RNA less than 50 copies per ml (FDA-defined cross-sectional analysis algorithm) by visit in the maintenance population and results obtained using the cross-sectional analysis algorithm at
Фиг. 3. Временные профили средних концентраций после введения (А) каботегравира LA и (В) рилпивирина LA Q4W и Q8W до 48 недели. Сτ - концентрация в конце интервала введения; в/м - внутримышечно; LA - длительно действующий; РА-IC90 - 90%-ая ингибирующая концентрация с поправкой на белок (protein-adjusted 90% inhibitory concentration); п/о - перорально; Q4W - один раз в четыре недели; Q8W - один раз в восемь недель; SD - стандартное отклонение; CAB - каботегравир; RPV - рилпивирин.Fig. 3. Time profiles of mean concentrations after administration of (A) cabotegravir LA and (B) rilpivirine LA Q4W and Q8W up to
Фиг. 4. Сводные данные по исходам, сообщаемым субъектами, на (А) 48 неделе (поддерживающая терапия) и (В) 96 неделе. Данные основаны на наборе наблюдаемых данных по субъектам, заполнившим анкеты на 48 неделе и 96 неделе (анкета для оценки удовлетворенности лечением ВИЧ); в/м - внутримышечно; LA - длительно действующий; Q4W - один раз в четыре недели; Q8W - один раз в восемь недель; CAB - каботегравир; RPV - рилпивирин; ABC - абакавир; 3ТС - ламивудин; п/о - перорально.Fig. 4. Summary of subject-reported outcomes at (A) Week 48 (maintenance) and (B) Week 96. The data are based on a set of observed data from subjects who completed questionnaires at 48 weeks and 96 weeks (the HIV treatment satisfaction questionnaire); i / m - intramuscularly; LA - long acting; Q4W - once every four weeks; Q8W - once every eight weeks; CAB - cabotegravir; RPV - rilpivirine; ABC - abacavir; 3TC - lamivudine; p / o - orally.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
ОпределенияDefinitions
«ВИЧ» или «вирус иммунодефицита человека» означает ВИЧ-1, или ВИЧ-2, или любого их мутанта, группу, клинического изолята, подтипа или таксономическую группу."HIV" or "human immunodeficiency virus" means HIV-1 or HIV-2, or any mutant, group, clinical isolate, subtype, or taxonomic group thereof.
«Взрослый» при использовании здесь означает возраст по меньшей мере восемнадцати (18) лет. Таким образом, термин «взрослый» может быть использован для обозначения субъекта в возрасте по меньшей мере 18 лет."Adult" as used herein means at least eighteen (18) years of age. Thus, the term "adult" can be used to refer to a subject of at least 18 years of age.
«Субъект(ы)», или «человек(люди)», или субъект-человек(субъекты-люди)» использованы здесь для обозначения Homo sapiens."Subject(s)", or "human(s)", or human subject(s)" are used here to refer to Homo sapiens.
При использовании здесь «антиретровирусное лекарственное средство» или «АРВ лекарственное средство» означает молекулу или соединение, классифицированные как ингибитор обратной транскриптазы, протеазы и/или интегразы.As used herein, "antiretroviral drug" or "ARV drug" means a molecule or compound classified as a reverse transcriptase, protease and/or integrase inhibitor.
При использовании здесь «фармацевтически приемлемый» означает способный к введению субъекту без проявления нежелательных физиологических эффектов.As used herein, "pharmaceutically acceptable" means capable of being administered to a subject without exhibiting undesirable physiological effects.
Например, «его фармацевтически приемлемая соль» включает сольваты, полиморфы и/или соли названного соединения.For example, "its pharmaceutically acceptable salt" includes solvates, polymorphs and/or salts of the named compound.
При использовании здесь «последовательное введение» или «смежное введение» означает, что по меньшей мере две (два) из названных двух или более молекул, соединений, лекарственных средств, агентов и так далее вводят не совместно, а по очереди (одно за другим). В определенном воплощении изобретения два АРВ лекарственных средства вводят последовательно в пределах 1 часа. В определенном воплощении изобретения два АРВ лекарственных средства вводят последовательно в пределах 0,5 часа (то есть 30 минут). При использовании здесь «в пределах» означает включительно, так что «в пределах 1 часа», например, включает 1 час и периоды времени меньше 1 часа.When used here, “sequential administration” or “adjacent administration” means that at least two (two) of the named two or more molecules, compounds, drugs, agents, etc. are not administered together, but in turn (one after the other) . In a specific embodiment of the invention, two ARV drugs are administered sequentially within 1 hour. In a specific embodiment of the invention, two ARV drugs are administered sequentially within 0.5 hour (ie 30 minutes). When used here, "within" means inclusive, so "within 1 hour", for example, includes 1 hour and time periods less than 1 hour.
При использовании здесь «одновременное введение» означает что две (два) или более названных молекул, соединений, лекарственных средств, агентов и так далее вводят в одно и то же время, но не обязательно в одной композиции. Например, в одном воплощении изобретения два АРВ лекарственных средства вводят в одно и то же время, но в разных (раздельных) фармацевтических композициях (то есть не вместе). В одном воплощении изобретения «одновременно» определяют как временной интервал продолжительностью 0 минут.As used herein, "simultaneous administration" means that two (two) or more of the named molecules, compounds, drugs, agents, etc. are administered at the same time, but not necessarily in the same composition. For example, in one embodiment of the invention, two ARV drugs are administered at the same time, but in different (separate) pharmaceutical compositions (i.e., not together). In one embodiment of the invention, "simultaneously" is defined as a time interval of 0 minutes.
Настоящее изобретение демонстрирует, что среди субъектов, у которых при пероральной терапии на основе каботегравира было достигнуто подавление вируса, перешедших на длительно действующую комбинацию каботегравира и рилпивирина, подавление вируса сохранялось в общей сложности у 90% пациентов до 96 недель инъекционного введения один раз в четыре или восемь недель, на уровнях, сопоставимых с пациентами, продолжившими получать пероральную терапию на основе каботегравира один раз в сутки, и, таким образом, отражает коренное изменение в области лечения ВИЧ, позволяя избежать неудобств, связанных с постоянным ежедневным приемом лекарственных средств.The present invention demonstrates that among subjects who achieved viral suppression on cabotegravir-based oral therapy who switched to the long-acting combination of cabotegravir and rilpivirine, viral suppression was maintained in a total of 90% of patients up to 96 weeks of once every four or eight weeks, at levels comparable to patients who continued to receive once-daily oral cabotegravir-based therapy, and thus represents a fundamental change in the field of HIV treatment, avoiding the inconvenience associated with constant daily medication.
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения ВИЧ, включающий внутримышечное введение один раз в 4 недели или реже комбинации каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли.In one aspect, the present invention provides a method of treating HIV comprising intramuscular administration once every 4 weeks or less of a combination of cabotegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and rilpivirine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В одном воплощении лечение проводят один раз в месяц или в 4 недели.In one embodiment, the treatment is carried out once a month or every 4 weeks.
В одном воплощении лечение проводят один раз в 2 месяца или в 8 недель.In one embodiment, the treatment is carried out once every 2 months or 8 weeks.
В другом аспекте изобретения субъект еще не получал лечение.In another aspect of the invention, the subject has not yet received treatment.
В другом аспекте изобретения субъект уже получает пероральную противовирусную терапию.In another aspect of the invention, the subject is already receiving oral antiviral therapy.
В другом аспекте изобретения предложен способ модификации антиретровирусной схемы введения для субъекта, включающий:In another aspect of the invention, a method for modifying an antiretroviral regimen for a subject is provided, comprising:
прекращение введения субъекту первой пероральной антиретровирусной схемы; иterminating the administration of the first oral antiretroviral regimen to the subject; and
внутримышечное введение субъекту один раз в четыре недели или реже комбинации, включающей:intramuscular administration to a subject once every four weeks, or less often a combination of:
• рилпивирин или его фармацевтически приемлемую соль; и• rilpivirine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
• каботегравир или его фармацевтически приемлемую соль.• cabotegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Субъект, переходящий с пероральной противовирусной схемы, может, в частности, получать терапию по схеме, включающей три лекарственных средства. В одном воплощении первая антиретровирусная схема включает:A subject transitioning from an oral antiviral regimen may in particular be treated with a three drug regimen. In one embodiment, the first antiretroviral regimen comprises:
• каботегравир; и• cabotegravir; and
• два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, в частности, абакавир и ламивудин.• two nucleoside reverse transcriptase inhibitors, in particular abacavir and lamivudine.
В другом аспекте изобретения на момент начала лечения согласно схеме по настоящему изобретению субъект, еще не получавший терапии или переходящий со схемы пероральной лекарственной терапии, демонстрирует вирусную нагрузку не более 50 копий вирусных частиц ВИЧ-1 на мл плазмы крови (50 копий/мл или менее).In another aspect of the invention, at the time of initiation of treatment according to the regimen of the present invention, the subject, not yet receiving therapy or switching from an oral drug regimen, demonstrates a viral load of not more than 50 copies of HIV-1 viral particles per ml of blood plasma (50 copies/ml or less ).
В другом аспекте изобретения после введения у субъекта отмечается подавление вируса. В одном воплощении подавление вируса состоит в вирусной нагрузке не более 50 копий РНК ВИЧ на миллилитр (менее 50 копий/мл) плазмы субъекта.In another aspect of the invention, after administration, the subject shows suppression of the virus. In one embodiment, viral suppression consists of a viral load of no more than 50 copies of HIV RNA per milliliter (less than 50 copies/ml) of the subject's plasma.
В другом воплощении субъект предпочтительно демонстрирует вирусную нагрузку не более 50 копий вирусных частиц ВИЧ-1 на мл плазмы крови (50 копий/мл или менее) после по меньшей мере 96 недель введения лекарственной формы один раз в месяц или в четыре недели или реже.In another embodiment, the subject preferably exhibits a viral load of no more than 50 copies of HIV-1 viral particles per ml of blood plasma (50 copies/ml or less) after at least 96 weeks of administration of the dosage form once a month or four weeks or less.
В одном воплощении лечение проводят один раз в 4 недели или в месяц, более конкретно, введение проводят один раз в 4 недели. В данном воплощении доза составляет 400 мг каботегравира и 600 мг рилпивирина с введением один раз в четыре недели. В другом воплощении 400 мг каботегравира и 600 мг рилпивирина вводят раздельно двумя инъекциями объемом 2 мл один раз в четыре недели.In one embodiment, the treatment is carried out once every 4 weeks or per month, more specifically, the administration is carried out once every 4 weeks. In this embodiment, the dose is 400 mg cabotegravir and 600 mg rilpivirine administered once every four weeks. In another embodiment, 400 mg of cabotegravir and 600 mg of rilpivirine are administered separately in two 2 ml injections once every four weeks.
В одном воплощении лечение проводят один раз в 8 недель или в 2 месяца, более конкретно, введение проводят один раз в 8 недель. В данном воплощении доза составляет 600 мг каботегравира и 900 мг рилпивирина с введением один раз в восемь недель. В другом воплощении 600 мг каботегравира и 900 мг рилпивирина вводят раздельно двумя инъекциями объемом 3 мл один раз в 8 недель.In one embodiment, the treatment is carried out once every 8 weeks or 2 months, more specifically, the administration is carried out once every 8 weeks. In this embodiment, the dose is 600 mg cabotegravir and 900 mg rilpivirine administered once every eight weeks. In another embodiment, 600 mg of cabotegravir and 900 mg of rilpivirine are administered separately in two 3 ml injections once every 8 weeks.
Конкретные способы лечения по настоящему изобретению включают следующее.Specific methods of treatment according to the present invention include the following.
Способ модификации антиретровирусной схемы введения для субъекта, включающий:A method for modifying an antiretroviral regimen for a subject, comprising:
прекращение введения субъекту первой пероральной антиретровирусной схемы; иterminating the administration of the first oral antiretroviral regimen to the subject; and
внутримышечное введение субъекту один раз в месяц или в четыре недели комбинации, включающей:intramuscular administration to a subject once a month or every four weeks of a combination comprising:
рилпивирин или его фармацевтически приемлемую соль; иrilpivirine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
каботегравир или его фармацевтически приемлемую соль;cabotegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
где субъект демонстрирует вирусную нагрузку не более 50 копий вирусных частиц ВИЧ-1 на мл плазмы крови (50 копий/мл или менее) после по меньшей мере 96 недель введения лекарственной формы один раз в месяц или в четыре недели.wherein the subject exhibits a viral load of not more than 50 copies of HIV-1 viral particles per ml of blood plasma (50 copies/ml or less) after at least 96 weeks of administration of the dosage form once a month or every four weeks.
Способ модификации антиретровирусной схемы введения для субъекта, включающий:A method for modifying an antiretroviral regimen for a subject, comprising:
прекращение введения субъекту первой пероральной антиретровирусной схемы; иterminating the administration of the first oral antiretroviral regimen to the subject; and
внутримышечное введение субъекту один раз в 2 месяца или в восемь недель комбинации, включающей:intramuscular administration to a subject once every 2 months or eight weeks of a combination comprising:
рилпивирин или его фармацевтически приемлемую соль; иrilpivirine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
каботегравир или его фармацевтически приемлемую соль;cabotegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
где субъект демонстрирует вирусную нагрузку не более 50 копий вирусных частиц ВИЧ-1 на мл плазмы крови (50 копий/мл или менее) после по меньшей мере 96 недель введения лекарственной формы один раз в месяц или в четыре недели.wherein the subject exhibits a viral load of not more than 50 copies of HIV-1 viral particles per ml of blood plasma (50 copies/ml or less) after at least 96 weeks of administration of the dosage form once a month or every four weeks.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложена комбинация каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении ВИЧ описанными выше способами.In another aspect, the present invention provides a combination of cabotegravir, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and rilpivirine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of HIV by the methods described above.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении ВИЧ описанными выше способами.In another aspect of the invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a combination of cabotegravir, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and rilpivirine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of HIV by the methods described above.
В одном воплощении фармацевтическая композиция содержит раздельные композиции рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли и каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли. В одном воплощении фармацевтическая композиция рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли содержит 300 мг (рилпивирина в форме свободного соединения) на мл. В одном воплощении фармацевтическая композиция каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли содержит 200 мг (каботегравира в форме свободного соединения) на мл. В одном воплощении обе композиции предназначены для внутримышечного введения.In one embodiment, the pharmaceutical composition comprises separate compositions of rilpivirine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and cabotegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the pharmaceutical composition of rilpivirine or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains 300 mg (of rilpivirine in the form of a free compound) per ml. In one embodiment, the pharmaceutical composition of cabotegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains 200 mg (cabotegravir in free compound form) per ml. In one embodiment, both compositions are for intramuscular administration.
В одном воплощении изобретения субъект инфицирован вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1).In one embodiment of the invention, the subject is infected with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1).
Соединения формулы (I) могут быть представлены в форме соли.The compounds of formula (I) may be present in the form of a salt.
Обычно соли по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соли, включенные в термин «фармацевтически приемлемые соли», относятся к нетоксичным солям соединений по данному изобретению. Обзор подходящих солей приведен в Berge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.Typically, the salts of the present invention are pharmaceutically acceptable salts. Salts included in the term "pharmaceutically acceptable salts" refer to non-toxic salts of the compounds of this invention. A review of suitable salts is given in Berge et al, J. Pharm. sci. 1977, 66, 1-19.
Несмотря на то, что для применения в терапии соединение по изобретению может быть введено в форме необработанного химического вещества, соединение по изобретению в качестве активного ингредиента может быть представлено в виде фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть изготовлены способами, хорошо известными в области фармацевтики, и содержать по меньшей мере одно активное соединение. Соответственно, согласно изобретению также предложены фармацевтические композиции, содержащие комбинацию каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент. Эксципиент(ы) должен(ы) быть приемлемым(и) в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредности для ее реципиента. Согласно другому аспекту изобретения также предложен способ изготовления фармацевтической композиции, содержащей агент или его фармацевтически приемлемые соли с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Фармацевтическая композиция может быть предназначена для применения в лечении и/или профилактике любых состояний, описанных здесь. Комбинация каботегравира или его фармацевтически приемлемой соли и рилпивирина или его фармацевтически приемлемой соли может быть включена в одну композицию, или каждый из активных ингредиентов может присутствовать в своей собственной фармацевтической композиции.While the compound of the invention may be administered in the form of a crude chemical for use in therapy, the compound of the invention may be presented as a pharmaceutical composition as an active ingredient. Such compositions may be prepared by methods well known in the pharmaceutical art and contain at least one active compound. Accordingly, the invention also provides pharmaceutical compositions comprising a combination of cabotegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and rilpivirine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients. The excipient(s) must be acceptable(s) in the sense of being compatible with the other ingredients of the composition and harmless to its recipient. According to another aspect of the invention, there is also provided a method for making a pharmaceutical composition comprising an agent or pharmaceutically acceptable salts thereof with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The pharmaceutical composition may be intended for use in the treatment and/or prevention of any of the conditions described here. The combination of cabotegravir or a pharmaceutically acceptable salt thereof and rilpivirine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in one composition, or each of the active ingredients may be present in its own pharmaceutical composition.
Обычно комбинацию вводят в фармацевтически эффективном количестве. Фактически вводимое количество соединения будет обычно определять врач, учитывая соответствующие обстоятельства, в том числе состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактически вводимое соединение, возраст, массу тела и ответ отдельного пациента, выраженность симптомов у этого пациента и тому подобное. Количества, подходящие для лечения по настоящему изобретению, подробно описаны выше.Typically, the combination is administered in a pharmaceutically effective amount. The amount of compound actually administered will generally be determined by the physician, taking into account relevant circumstances, including the condition being treated, the chosen route of administration, the compound actually administered, the age, body weight and response of the individual patient, the severity of that patient's symptoms, and the like. Amounts suitable for the treatment of the present invention are described in detail above.
Фармацевтическая композиция предпочтительно подходит для парентерального, в частности, внутримышечного введения.The pharmaceutical composition is preferably suitable for parenteral, in particular intramuscular administration.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворенные вещества, придающие композиции изотоничность относительно крови предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, герметичных ампулах и флаконах, и их можно хранить в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекций, предназначенные для введения непосредственно после приготовления, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.Pharmaceutical compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injectable solutions, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, and solutes to render the composition isotonic with the blood of the intended recipient, and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may contain suspending agents. and thickeners. The compositions may be presented in single-dose or multi-dose containers, such as sealed ampoules and vials, and may be stored in a freeze-dried (lyophilized) state requiring only the addition of a sterile liquid carrier, such as water for injection, immediately prior to use. Solutions and suspensions for injection, intended for administration immediately after preparation, can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
Активные ингредиенты для применения в способах по изобретению могут быть использованы в комбинации посредством одновременного введения в одной фармацевтической композиции, содержащей оба соединения. Альтернативно, комбинация может быть введена одновременно по отдельности в раздельных фармацевтических композициях, каждая из которых содержит одно из соединений, последовательным образом, где, например, каботегравир или его фармацевтически приемлемую соль вводят первым (первой), а рилпивирин или его фармацевтически приемлемую соль вторым (второй), и наоборот. Подходящим образом, оба соединения вводят внутримышечно.Active ingredients for use in the methods of the invention may be used in combination by simultaneous administration in a single pharmaceutical composition containing both compounds. Alternatively, the combination may be administered simultaneously separately in separate pharmaceutical compositions, each containing one of the compounds, in a sequential manner, where, for example, cabotegravir or its pharmaceutically acceptable salt is administered first (first), and rilpivirine or its pharmaceutically acceptable salt is administered second ( second) and vice versa. Suitably, both compounds are administered intramuscularly.
Комбинации могут быть представлены в форме комбинированного набора. При использовании здесь термин «комбинированный набор» или «набор» означает фармацевтическую композицию или композиции, используемые для введения комбинации по изобретению. Комбинированный набор может содержать оба соединения в одной фармацевтической композиции, или в раздельных фармацевтических композициях в одной упаковке, или в раздельных фармацевтических композициях в раздельных упаковках.The combinations may be presented in the form of a combination set. As used herein, the term "combination kit" or "kit" means a pharmaceutical composition or compositions used to administer a combination of the invention. The combination kit may contain both compounds in one pharmaceutical composition, or in separate pharmaceutical compositions in the same package, or in separate pharmaceutical compositions in separate packages.
Комбинированный набор может также быть снабжен инструкцией, такой как инструкции по дозированию и введению. Такие инструкции по дозированию и введению могут представлять собой инструкции, предоставляемые врачу, например, в форме инструкции по применению лекарственного средства, или они могут представлять собой инструкции, предоставляемые врачом, такие как инструкции для пациента.The combination kit may also be provided with instructions, such as dosing and administration instructions. Such dosing and administration instructions may be instructions provided by a physician, such as in the form of instructions for use of a medicinal product, or they may be instructions provided by a physician, such as instructions for a patient.
При раздельном введении комбинации последовательным образом, где одно вводят первым, а другое вторым, или наоборот, такое последовательное введение может быть близким по времени или отдаленным по времени. Например, введение другого агента через несколько минут или несколько десятков минут после введения первого агента. Удобным образом, их вводят одновременно.When the combination is administered separately in a sequential manner, where one is administered first and the other second, or vice versa, such sequential administration may be close in time or distant in time. For example, the introduction of another agent a few minutes or several tens of minutes after the introduction of the first agent. Conveniently, they are administered simultaneously.
МЕТОДЫMETHODS
Каботегравир и рилпивирин представляют собой антиретро вирусные лекарственные средства, разрабатываемые в форме длительно действующих композиций для инъекций. В исследовании LATTE-2 была проведена оценка длительно действующих каботегравира с рилпивирином в отношении сохранения подавляющего действия на вирус ВИЧ-1 на протяжении 96 недель.Cabotegravir and rilpivirine are antiretroviral drugs being developed in the form of long-acting injectable formulations. In the LATTE-2 study, long-acting cabotegravir plus rilpivirine was evaluated for retention of HIV-1 virus inhibitory activity over 96 weeks.
МетодыMethods
В данном открытом рандомизированном исследовании IIb фазы (идентификатор на Clinicaltrials.gov: NCT02120352) взрослые инфицированные ВИЧ-1, еще не получавшие терапии, сначала получали каботегравир 30 мг с абакавиром/ламивудином 600/300 мг перорально один раз в сутки. Через 20 недель субъектов с РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий на мл рандомизировали 2:2:1 в группы внутримышечного введения длительно действующих каботегравира с рилпивирином с интервалами по четыре или восемь недель или продолжения перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином. Конечные точки включали долю субъектов с РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий на мл, определенную протоколом вирусологическую неэффективность терапии и проблемы безопасности на протяжении 96 недель в популяции, получавшей поддерживающую терапию.In this open-label, randomized phase IIb trial (Clinicaltrials.gov ID: NCT02120352), untreated adults with HIV-1 were initially treated with cabotegravir 30 mg with abacavir/lamivudine 600/300 mg orally once daily. After 20 weeks, subjects with plasma HIV-1 RNA less than 50 copies per ml were randomized 2:2:1 to receive intramuscular long-acting cabotegravir with rilpivirine at four or eight week intervals or continued oral cabotegravir with abacavir/lamivudine. Endpoints included the proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA less than 50 copies/mL, protocol-defined virologic failure, and safety issues at 96 weeks in the maintenance population.
Результатыresults
Из 309 субъектов, включенных в исследование, 286 были рандомизированы для периода поддерживающей терапии. Через тридцать две недели после рандомизации подавление вируса (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) сохранялось у 91% (n=51) субъектов, получавших каботегравир с абакавиром/ламивудином перорально, 94% (n=108) в группе внутримышечного введения один раз в четыре недели (+2,8% против каботегравира с абакавиром/ламивудином, 95%-ный ДИ от -5,8 до 11,5) и 95% (n=109) в группе внутримышечного введения один раз в восемь недель (+3,7% против каботегравира с абакавиром/ламивудином, 95%-ный ДИ от -4,8 до 12,2). На 96 неделе подавление вируса сохранялось у 84%, 87% и 94% субъектов, соответственно. У трех субъектов (1%) была отмечена определенная протоколом вирусологическая неэффективность терапии (внутримышечное введение один раз в восемь недель, n=2; пероральный прием, n=1). Реакции в месте инъекции были легкими (84%) или умеренными (15%) по интенсивности и редко приводили к прекращению терапии (менее 1%); наиболее частой из них была боль в месте инъекции (96%). Серьезные нежелательные явления были отмечены у 11% и 16% субъектов в группах внутримышечного введения и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, соответственно; ни одно из них не было связано с проводимой терапией.Of the 309 subjects included in the study, 286 were randomized to the maintenance period. Thirty-two weeks after randomization, viral suppression (HIV-1 RNA less than 50 copies per ml) was maintained in 91% (n=51) of subjects treated with oral cabotegravir with abacavir/lamivudine, 94% (n=108) in the IM group alone every four weeks (+2.8% versus cabotegravir with abacavir/lamivudine, 95% CI -5.8 to 11.5) and 95% (n=109) in the once every eight weeks intramuscular group ( +3.7% vs cabotegravir with abacavir/lamivudine, 95% CI -4.8 to 12.2). At week 96, viral suppression was maintained in 84%, 87%, and 94% of subjects, respectively. Three subjects (1%) experienced protocol-defined virologic failure (i.m. once every eight weeks, n=2; oral, n=1). Injection site reactions were mild (84%) or moderate (15%) in intensity and rarely resulted in discontinuation of therapy (less than 1%); the most common of these was pain at the injection site (96%). Serious adverse events occurred in 11% and 16% of subjects in the intramuscular and oral cabotegravir plus abacavir/lamivudine groups, respectively; none of them were related to the therapy.
Дизайн исследованияStudy design
LATTE-2 представляет собой продолжающееся рандомизированное многоцентровое открытое исследование IIb фазы в параллельных группах, состоящее из 20-недельного периода индукции, 96-недельного периода поддерживающей терапии, дополнительного периода и периода длительного наблюдения. Исследование проводилось в 50 исследовательских центрах в Соединенных Штатах Америки, Канаде, Испании, Франции и Германии. Первый субъект прошел скрининг в апреле 2014 г., а последний субъект прошел визит 96 недели в ноябре 2016 г. LATTE-2 is an ongoing, randomized, multicentre, open-label, phase IIb, parallel group study consisting of a 20-week induction period, a 96-week maintenance period, an extension period, and a long-term follow-up period. The study was conducted at 50 research centers in the United States of America, Canada, Spain, France and Germany. The first subject was screened in April 2014 and the last subject completed the 96 week visit in November 2016.
Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. У всех участников было получено письменное информированное согласие, и в каждом исследовательском центре протокол был утвержден экспертным советом организации (идентификатор на ClinicalTrials.gov: NCT02120352).The study was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki. Written informed consent was obtained from all participants, and the protocol was approved by the Institutional Review Board at each study site (ClinicalTrials.gov ID: NCT02120352).
Участники исследованияStudy participants
В исследование могли быть включены ВИЧ-1-положительные субъекты в возрасте 18 лет и старше, получавшие предшествующую APT не более десяти дней, с РНК ВИЧ-1 при скрининге 1000 копий на мл или более и количеством CD4+ Т-клеток 200 клеток/мм3 или более. Ключевые критерии исключения включали наличие любых мутаций, ассоциированных с существенной резистентностью к антиретровирусной терапии, беременность, умеренную или тяжелую печеночную недостаточность, клинически значимый гепатит, инфекцию, вызванную вирусом гепатита В, клинически значимые отклонения лабораторных показателей, клиренс креатинина менее 50 мл/мин и необходимость постоянного приема антикоагулянтов.HIV-1-positive subjects aged 18 years or older who received no more than ten days prior APT, with HIV-1 RNA at screening of 1000 copies per ml or more and a CD4+ T cell count of 200 cells/mm 3 could be included in the study. or more. Key exclusion criteria included the presence of any mutations associated with significant resistance to antiretroviral therapy, pregnancy, moderate or severe hepatic impairment, clinically significant hepatitis, hepatitis B virus infection, clinically significant laboratory abnormalities, creatinine clearance less than 50 ml/min, and need continuous use of anticoagulants.
Лечение, проводимое в рамках исследованияStudy treatment
В периоде индукции субъекты, соответствующие критериям отбора, получали каботегравир 30 мг с абакавиром/ламивудином 600 мг/300 мг перорально один раз в сутки на протяжении 20 недель. Рилпивирин 25 мг один раз в сутки добавляли за четыре недели до рандомизации (-4 неделя (16 неделя периода индукции)) и продолжали его прием до первого визита инъекционного введения (1 сутки). Субъекты, которые перенесли схему периода индукции и у которых была достигнут уровень РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий на мл, отвечали требованиям перехода в период поддерживающей терапии на сутки 1. Субъектов, соответствовавших критериям отбора, рандомизировали 2:2:1 в группы получения внутримышечных инъекций один раз в четыре недели (длительно действующие каботегравир 400 мг с рилпивирином 600 мг; две инъекции объемом 2 мл) или один раз в восемь недель (длительно действующие каботегравир 600 мг с рилпивирином 900 мг; две инъекции объемом 3 мл), при условии 14-дневного окна введения, или в группу продолжения перорального приема каботегравира 30 мг с абакавиром/ламивудином один раз в сутки, на протяжении 96 недель. Длительно действующие композиции для инъекций содержали 200 мг на мл каботегравира и 300 мг на мл рилпивирина для введения двумя раздельными в/м инъекциями в среднюю ягодичную мышцу во время каждого визита введения. Как схема введения один раз в четыре недели, так и схема введения один раз в восемь недель включали начальную нагрузочную дозу каботегравира 800 мг (две инъекции объемом 2 мл). Для рандомизации субъектов, включая стратификацию по РНК ВИЧ-1 (не менее 50 копий на мл и менее 50 копий на мл) до -8 недели (то есть, через 12 недель лечения в периоде индукции), было использовано утвержденное рандомизационное программное обеспечение RandALL (версия 2.10; GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, Северная Каролина, США).During the induction period, eligible subjects received cabotegravir 30 mg with abacavir/lamivudine 600 mg/300 mg orally once daily for 20 weeks. Rilpivirine 25 mg once daily was added four weeks prior to randomization (-4 weeks (
Обследования в рамках исследованияStudy surveys
Плановые анализы проводились у всех субъектов по прошествии 32, 48 и 96 недель периода поддерживающей терапии (или при досрочном прекращении терапии).Routine analyzes were performed in all subjects after 32, 48 and 96 weeks of the maintenance period (or early termination of therapy).
Первичные конечные точки включали долю субъектов в популяции, получавшей поддерживающую терапию (состоявшей из рандомизированных субъектов, получивших по меньшей мере одну дозу лекарственных средств, используемых в периоде поддерживающей терапии), с РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл на 32 неделе поддерживающей терапии (с использованием алгоритма одномоментного анализа Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA)), долю субъектов с определенной протоколом вирусологической неэффективностью терапии и частоту и тяжесть нежелательных явлений и лабораторных отклонений.Primary endpoints included the proportion of subjects in the maintenance population (consisting of randomized subjects who received at least one dose of drugs used in the maintenance period) with HIV-1 RNA less than 50 copies per ml at
Ключевые вторичные конечные точки включали долю субъектов с РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл на 48 неделе и 96 неделе поддерживающей терапии (алгоритм одномоментного анализа FDA), ФК-параметры каботегравира и рилпивирина в плазме в периоде поддерживающей терапии и оценку приемлемости схемы по результатам, сообщаемым субъектами. Определенную протоколом вирусологическую неэффективность терапии после рандомизации определяли как два следующих друг за другом результата измерения РНК ВИЧ-1 в плазме, составляющих 200 копий на мл или более. Субъекты, которые соответствовали данному определению вирусологической неэффективности терапии согласно протоколу, до получения каких-либо инъекций каботегравира с рилпивирином, прекращали участие в исследовании; субъекты, которые получили одну или более инъекций, переходили в 52-недельный период длительного наблюдения.Key secondary endpoints included the proportion of subjects with HIV-1 RNA less than 50 copies per ml at 48 weeks and 96 weeks of maintenance therapy (FDA cross-sectional analysis algorithm), plasma PK parameters of cabotegravir and rilpivirine during maintenance therapy, and assessment of regimen acceptability based on results. reported by subjects. Protocol-defined virological treatment failure after randomization was defined as two consecutive plasma HIV-1 RNA measurements of 200 copies per ml or more. Subjects who met this protocol's definition of virologic failure prior to receiving any injections of cabotegravir plus rilpivirine discontinued participation in the study; subjects who received one or more injections progressed to a 52-week long-term follow-up period.
Степени нежелательных явлений определяли в соответствии с Таблицей определения степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей Отдела борьбы со СПИД [Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adverse and Pediatric Events] (2009).17 Критерии прекращения терапии из-за гепатотоксичности включали повышение активности аланинаминотрансферазы до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 8 раз, в 5 раз на протяжении 14 суток или в 3 раза при повышении билирубина в 2 или более раз (прямой более 35%). Забор образцов для оценки фармакокинетики каботегравира и рилпивирина проводили на 1 сутки и на 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 25, 28, 32, 36, 40, 41, 44 и 48 неделях.Adverse events were graded according to the Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adverse and Pediatric Events (2009). 17 Criteria for discontinuation of therapy due to hepatotoxicity included an increase in alanine aminotransferase activity to values exceeding the upper limit of normal 8 times, 5 times within 14 days, or 3 times with an increase in
Удовлетворенность лечением оценивали с использованием анкеты для оценки удовлетворенности лечением ВИЧ (HIV Treatment Satisfaction Questionnaire, HIVTSQ). Субъекты заполняли статусную версию HIVTSQ (HIVTSQ[s]) на -16 и -4 неделях периода индукции и на 1 сутки (перед введением длительно действующих композиций) и на 8, 32, 48 и 96 неделях поддерживающей терапии или при прекращении терапии.Treatment satisfaction was assessed using the HIV Treatment Satisfaction Questionnaire (HIVTSQ). Subjects completed the status version of the HIVTSQ (HIVTSQ[s]) at weeks -16 and -4 of the induction period and at day 1 (before long-acting formulations) and at
Статистический анализStatistical analysis
Для первичного анализа проводилась оценка сопоставимости противовирусного ответа (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) на 32 неделе (и повторно на 48 неделе) с использованием модели байесовской вероятности. Первичным критерием принятия решения для эффективности была более чем 90%-ная апостериорная вероятность того, что частота ответа на внутримышечное введение будет уступать частоте ответа на пероральный прием не более чем на 10%. С учетом исходных допущений, для частоты ответа в группе перорального приема предполагалось бета (23, 2) распределение (среднее, 92%; 2,5-ный/97,5%-ный процентиль, 78%/99%), а для частоты ответа в группе внутримышечного введения - неинформативное априорное распределение. Размеры выборок, составлявшие 45 субъектов в группе перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином и 90 субъектов в группах внутримышечного ведения, были выбраны для обеспечения высокой вероятности выявления снижения частоты ответа при схеме из двух длительно действующих лекарственных средств относительно перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином один раз в сутки. При предполагаемой истинной частоте ответа 82% при длительно действующих каботегравире с рилпивирином и 92% при пероральном приеме каботегравира с абакавиром/ламивудином выбранное число субъектов в группах лечения обеспечивало низкую вероятность ошибочного вывода о сопоставимости длительно действующих каботегравира с рилпивирином и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином (расчетная вероятность 0,064). Каждую длительно действующую схему оценивали в сравнении с группой перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином при первичном анализе; сопоставимость частоты противовирусного ответа при двух внутримышечных схемах оценивали как предварительно заданное ключевое вторичное сравнение. Данные по периодам индукции и поддерживающей терапии и периоду поддерживающей терапии, объединенные соответственно, анализировали по рандомизационным группам в популяции, получавшей поддерживающую терапию, в то время как данные по периоду индукции и характеристикам исследуемой популяции анализировали в популяции, начавшей получать лечение (субъекты, получившие по меньшей мере одну дозу лекарственных средств, используемых в исследовании в периоде индукции (с -20 недели до 1 суток).For the primary analysis, comparability of antiviral response (HIV-1 RNA less than 50 copies per ml) was assessed at 32 weeks (and again at 48 weeks) using a Bayesian probability model. The primary decision criterion for efficacy was a greater than 90% posterior probability that the response rate for intramuscular administration would be less than 10% inferior to the response rate for oral administration. Given the initial assumptions, a beta (23, 2) distribution (mean, 92%; 2.5/97.5% percentile, 78%/99%) was assumed for the response rate in the oral group, and for the frequency response in the intramuscular injection group - uninformative prior distribution. Sample sizes of 45 subjects in the oral cabotegravir plus abacavir/lamivudine group and 90 subjects in the intramuscular arms were chosen to provide a high probability of detecting a reduction in response rate with a two-drug regimen relative to oral cabotegravir plus abacavir/lamivudine alone. once a day. With an estimated true response rate of 82% for long-acting cabotegravir with rilpivirine and 92% for oral cabotegravir with abacavir/lamivudine, the selected number of subjects in the treatment groups provided a low likelihood of misleading the comparability of long-acting cabotegravir with rilpivirine and oral cabotegravir with abacavir/lamivudine (calculated probability 0.064). Each long-acting regimen was compared to the oral cabotegravir plus abacavir/lamivudine group at baseline; comparability of antiviral response rates between the two intramuscular regimens was assessed as a pre-specified key secondary comparison. Data for induction and maintenance periods and maintenance period, respectively, were analyzed by randomization group in the maintenance population, while induction and study population characteristics were analyzed in the initial treatment population (subjects who received at least one dose of drugs used in the study during the induction period (from -20 weeks to 1 day).
Конечные точки изменения количества CD4+ клеток относительно исходного уровня и результаты, сообщаемые субъектами, анализировали с использованием данных наблюдения без замещения отсутствующих данных. Лабораторные отклонения представлены как возникшие во время лечения в периоде поддерживающей терапии, что относится к токсичности разных степеней, развившейся или усугубившейся во время лечения в периоде поддерживающей терапии относительно последней токсичности, отмеченной до даты первого введения лекарственных средств в периоде поддерживающей терапии включительно.Endpoints of change in CD4+ cell count from baseline and results reported by subjects were analyzed using observational data without replacing missing data. Laboratory abnormalities are presented as occurring during treatment in the maintenance period, which refers to toxicity of varying degrees that developed or worsened during treatment in the maintenance period relative to the last toxicity observed up to and including the date of first drug administration in the maintenance period.
Фармакокинетические концентрации в плазме после введения длительно действующих каботегравира с рилпивирином анализировали с использованием данных, поддававшихся оценке, соответствовавших критериям своевременного забора образцов, за исключением образцов, на которые повлияли ошибки введения (неправильные дозы) или пероральный прием используемых лекарственных средств. Временные окна для забора образцов после внутримышечного введения были определены относительно предшествующей инъекции следующим образом: плюс/минус 0,5 часа для образцов, получаемых через два часа после введения; плюс/минус одни сутки для визитов через одну неделю после инъекции; плюс/минус двое суток для образцов, получаемых перед введением в группе введения один раз в четыре недели, образцов, получаемых через 4 и 8 недель для оценки концентрации каботегравира в группе введения один раз в восемь недель и оценки концентраций в середине цикла через четыре недели после инъекции в группе введения один раз в восемь недель; и плюс/минус четверо суток для образцов, получаемых перед введением в группе введения один раз в восемь недель (за исключением образцов, получаемых через 4 и 8 недель для оценки концентрации каботегравира, как описано выше).Plasma pharmacokinetic concentrations following administration of long-acting cabotegravir with rilpivirine were analyzed using evaluable data that met the criteria for timely sample collection, except for samples affected by administration errors (incorrect doses) or oral administration of the drugs used. Time windows for sampling after intramuscular injection were determined relative to the previous injection as follows: plus/minus 0.5 hours for samples obtained two hours after injection; plus/minus one day for visits one week after injection; plus/minus two days for samples obtained before administration in the once every four weeks group, samples obtained after 4 and 8 weeks for the assessment of cabotegravir concentration in the administration group once every eight weeks and the assessment of concentrations in the middle of the cycle four weeks after injections in the administration group once every eight weeks; and plus/minus four days for samples obtained before administration in the once every eight weeks administration group (except for samples obtained after 4 and 8 weeks to assess cabotegravir concentration as described above).
РЕЗУЛЬТАТЫRESULTS
Субъекты, принявшие участие в исследованииSubjects who took part in the study
Из 386 субъектов, у которых был проведен скрининг, в исследование были включены 309 (Фиг. 1). Большинство субъектов (91%) были мужчинами; средний возраст субъектов составил 36,6 лет. Примерно у четверти субъектов (23%) количество CD4+ клеток составляло 350 клеток/мм3 или менее, и у 19% субъектов исходное количество РНК ВИЧ-1 составляло 100000 копий на мл или более. 20-недельный период индукции завершили 288 субъектов (93%) (популяция, начавшая получать лечение). В периоде индукции терапия была прекращена в общей сложности у 21 субъекта (7%) (отзыв согласия, n=5; отсутствие эффективности, n=5; нежелательные явления, n=3; соответствие предопределенным критериям прекращения терапии из-за отклонений биохимических показателей функции печени, n=3; отклонения от протокола, n=2; невозможность дальнейшего наблюдения, n=2; решение исследователя, n=1). В период поддерживающей терапии смогли перейти в общей сложности 286 субъектов. Субъектов рандомизировали (2:2:1) в группы получения внутримышечных инъекций длительно действующих каботегравира с рилпивирином один раз в четыре недели (n=115) или один раз в восемь недель (n=115) или продолжения перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином (n=56; Таблица 1).Of the 386 subjects screened, 309 were included in the study (FIG. 1). The majority of subjects (91%) were male; the mean age of the subjects was 36.6 years. Approximately a quarter of subjects (23%) had a CD4+ cell count of 350 cells/mm 3 or less, and 19% of subjects had an initial HIV-1 RNA count of 100,000 copies per ml or more. The 20-week induction period was completed by 288 subjects (93%) (the treatment-initiated population). During the induction period, therapy was discontinued in a total of 21 subjects (7%) (withdrawal of consent, n=5; no efficacy, n=5; adverse events, n=3; meeting predefined criteria for discontinuation of therapy due to abnormal biochemical parameters of function liver, n=3; protocol deviations, n=2; failure to follow up, n=2; investigator's decision, n=1). A total of 286 subjects were able to transition to the maintenance period. Subjects were randomized (2:2:1) to receive intramuscular injections of long-acting cabotegravir with rilpivirine once every four weeks (n=115) or once every eight weeks (n=115) or continued oral cabotegravir with abacavir/lamivudine ( n=56; Table 1).
В периоде поддерживающей терапии участие в исследовании прекратили 14 (12%), 5 (4%) и 9 (16%) субъектов из группы введения один раз в четыре недели, группы введения один раз в восемь недель и группы перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, соответственно (Фиг. 1). Наиболее частыми причинами прекращения поддерживающей терапии были нежелательные явления (n=10 (3%)) и отзыв согласия (n=10 (3%)). Восемь из десяти субъектов, у которых поддерживающая терапия была прекращена из-за нежелательных явлений, были из группы введения один раз в четыре недели.During the maintenance period, 14 (12%), 5 (4%) and 9 (16%) subjects from the once every four weeks group, the once every eight weeks group and the oral cabotegravir with abacavir group discontinued participation in the study. lamivudine, respectively (Fig. 1). The most common reasons for discontinuation of maintenance therapy were adverse events (n=10 (3%)) and withdrawal of consent (n=10 (3%)). Eight of the ten subjects in whom maintenance therapy was discontinued due to adverse events were from the once every four weeks group.
ЭффективностьEfficiency
За время 20-недельного периода индукции пероральный прием каботегравира 30 мг с абакавиром/ламивудином индуцировал подавление вируса (РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл) у 91% субъектов на 1 сутки (20 неделя периода индукции), при этом у 90% субъектов РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл удалось достичь за первые восемь недель лечения. Один субъект соответствовал критериям определенной протоколом вирусологической неэффективности терапии (два следующих друг за другом результата измерения РНК ВИЧ-1 в плазме, составляющих 200 копий на мл или более) в результате недостаточного соблюдения схемы приема лекарственных средств, без развития резистентности во время лечения.During the 20-week induction period, oral cabotegravir 30 mg with abacavir/lamivudine induced viral suppression (HIV-1 RNA less than 50 copies per ml) in 91% of subjects at day 1 (
После рандомизации доля субъектов, у которых была достигнута первичная конечная точка эффективности (РНК ВИЧ-1 в плазме менее 50 копий на мл; алгоритм одномоментного анализа FDA), на 32 неделе составляла 94% в группе введения один раз в четыре недели, 95% в группе введения один раз в восемь недель и 91% в группе перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином (Фиг. 2; Таблица S1), что соответствует предварительно заданным критериям сопоставимости (апостериорная вероятность не меньшей эффективности свыше 90%, Таблица S2).After randomization, the proportion of subjects who achieved the primary efficacy endpoint (plasma HIV-1 RNA less than 50 copies per ml; FDA cross-sectional analysis algorithm) at
Различие между вариантами терапии на 32 неделе для каждой группы, получавшей длительно действующие инъекции, в сравнении с ежедневным пероральным приемом каботегравира с абакавиром/ламивудином составляла 3,7% (95%-ный ДИ от -4,8 до 12,2) для группы введения один раз в четыре недели и 2,8% (95%-ный ДИ от -5,8 до 11,5) для группы введения один раз в восемь недель. На 48 неделе сопоставимость схем была подтверждена (Таблица S2), при этом подавление вируса было достигнуто у 91%, 92% и 89% субъектов групп введения один раз в четыре недели, один раз в восемь недель и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, соответственно (Фиг. 2; Таблица S1). Через 96 недель поддерживающей терапии подавление вируса сохранялось у 87%, 94% и 84% субъектов групп введения один раз в четыре недели, один раз в восемь недель и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, соответственно (Фиг. 2; Таблица S1). Отсутствие вирусологического ответа, как определено по алгоритму одномоментного анализа FDA, было отмечено у шести субъектов (группа введения один раз в восемь недель, n=5; группа перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, n=1; Фиг. 2). Через 96 недель в группе введения один раз в четыре недели субъектов с вирусологической неэффективностью терапии отмечено не было. В сравнении с этим, через 48 недель критериям отсутствия вирусологического ответа соответствовали десять субъектов (группа введения один раз в четыре недели, n=1; группа введения один раз в восемь недель, n=8; группа перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, n=1). В группе введения один раз в восемь недель у четырех субъектов без вирусологического ответа на 48 неделе (РНК ВИЧ-1 более 50 копий на мл) подавление вируса на уровне РНК ВИЧ-1 менее 50 копий на мл было восстановлено на 96 неделе без изменения терапии. Из пяти субъектов группы введения один раз в восемь недель без вирусологического ответа на 96 неделе, у двух было 50 копий РНК ВИЧ-1 на мл или более на 96 неделе (у одного из которых было 50 копий РНК ВИЧ-1 на мл или более на 48 неделе), у одного терапия была прекращена из-за определенной протоколом вирусологической неэффективности на 4 неделе, один отозвал согласие из-за непереносимости инъекций на 8 неделе и у одного терапия была прекращена по решению исследователя на 48 неделе при отсутствии подавления вируса (которое было впоследствии подтверждено как определенная протоколом вирусологическая неэффективность терапии). Один из двух субъектов с РНК ВИЧ-1 более 50 копий на мл на 96 неделе продолжил участие в исследовании, и на следующем плановом визите у него были отмечены уровни ВИЧ-1 менее 50 копий на мл. Субъект из группы введения один раз в четыре недели без вирусологического ответа на 48 неделе (РНК ВИЧ-1 59 копий на мл) продолжил участие в исследовании после 48 недели, и впоследствии у него было повторное подавление вируса с ВИЧ-1 менее 50 копий на мл на 96 неделе. Субъект без вирусологического ответа из группы перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином прекратил участие в исследовании в результате определенной протоколом вирусологической неэффективности терапии на 8 неделе.The difference between treatment options at
К 96 неделе три рандомизированных субъекта (группа введения один раз в восемь недель, n=2 (4 неделя и 48 неделя); группа перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, n=1 (8 неделя)) соответствовали критериям определенной протоколом вирусологической неэффективности терапии. Анализ генотипа вируса у субъекта из группы перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином продемонстрировал отсутствие возникающих во время лечения мутаций, связанных с резистентностью, в генах, кодирующих вирусную обратную транскриптазу, протеазу или интегразу. Из двух субъектов из группы введения один раз в восемь недель у одного возник смешанный генотип по кодону 269 интегразы (R269R/G), который не снижал чувствительность к каботегравиру. У второго субъекта был обнаружен вирус с возникшими во время лечения мутациями обратной транскриптазы K103N, E138G и К238Т с фенотипической резистентностью к эфавиренцу, рилпивирину и невирапину и мутацией интегразы Q148R с фенотипической резистентностью к ралтегравиру, элвитегравиру и каботегравиру и сохранением чувствительности к долутегравиру.By week 96, three randomized subjects (once every eight weeks group, n=2 (
Количество CD4+ клеток увеличилось с начала периода индукции, при этом медиана (межквартильный размах) этого увеличения составляла 226 (145-393) клеток/мм3, 239 (111-359) клеток/мм3 и 317 (214-505) клеток/мм3 у субъектов из групп введения один раз в четыре недели (n=100), введения один раз в восемь недель (n=109) и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином (n=47), соответственно, на 96 неделе периода поддерживающей терапии.The number of CD4+ cells has increased since the beginning of the induction period, with the median (interquartile range) of this increase being 226 (145-393) cells/mm 3 , 239 (111-359) cells/mm 3 and 317 (214-505) cells/mm 3 in subjects in the once every four weeks (n=100), once every eight weeks (n=109), and oral cabotegravir plus abacavir/lamivudine (n=47) groups, respectively, at week 96 of the maintenance period .
БезопасностьSafety
Нежелательные явленияAdverse events
За время периода индукции и поддерживающей терапии в популяции, получавшей поддерживающую терапию, нежелательные явления какой-либо степени и характера были отмечены в общей сложности у 100%, 100% и 96% субъектов групп введения один раз в четыре недели, введения один раз в восемь недель и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, соответственно (Таблица 2).During the period of induction and maintenance therapy in the population receiving maintenance therapy, adverse events of any degree and nature were noted in a total of 100%, 100% and 96% of subjects of the once every four weeks, once every eight weeks groups. weeks and oral cabotegravir with abacavir/lamivudine, respectively (Table 2).
Боль в месте инъекции, наиболее частая реакция в месте инъекции (ISR), была наиболее частым нежелательным явлением в группах внутримышечного введения (группа введения один раз в четыре недели, 97%; группа введения один раз в восемь недель, 96%). Интенсивность большинства ISR была легкой (84%) или умеренной (15%), при этом медиана продолжительности симптомов составляла трое суток (Таблица S3).Injection site pain, the most common injection site reaction (ISR), was the most common adverse event in the intramuscular groups (once every four weeks group, 97%; once every eight weeks group, 96%). The intensity of most ISRs was mild (84%) or moderate (15%), with a median duration of symptoms of three days (Table S3).
Наиболее частыми нежелательными явлениями, не относящимися к ISR, были назофарингит (группа введения один раз в четыре недели, 34%; группа введения один раз в восемь недель, 30%; группа перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, 39%), диарея (группа введения один раз в четыре недели, 28%; группа введения один раз в восемь недель, 23%; группа перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, 20%) и головная боль (группа введения один раз в четыре недели, 23%; группа введения один раз в восемь недель, 25%; группа перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, 25%). Серьезные нежелательные явления возникли у 11% субъектов в каждой из групп внутримышечного введения и у 16% субъектов в группе перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, и только одно из них было связано с приемом лекарственных средств (мигрень, возникшая при пероральном приеме лекарственных средств в рамках исследования в начальном периоде индукции). В периоде поддерживающей терапии серьезные нежелательные явления возникли у 10% субъектов в каждой из групп внутримышечного введения и у 13% субъектов в группе перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином. Тем не менее, ни одно из них не было признано связанным с лечением, проводимым в рамках исследования. В периоде поддерживающей терапии нежелательные явления, которые привели к прекращению терапии, возникли у одиннадцати субъектов (4%): у восьми субъектов (7%) в группе введения один раз в четыре недели, у двух субъектов в группе введения один раз в восемь недель (2%) и у одного субъекта в группе перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином (2%). У двух субъектов (оба из группы введения один раз в восемь недель) были ISR, которые привели к прекращению терапии в течение восьми недель после начала введения. За время исследования было отмечено два летальных исхода: один в результате дорожно-транспортного происшествия у субъекта из группы перорального приема лекарственных средств в рамках исследования в начальном периоде индукции, а второй наступил после эпилептического припадка у субъекта из группы внутримышечного введения один раз в четыре недели, получавшего каботегравир на протяжении 48 недель и рилпивирин на протяжении 32 недель. Ни один летальный исход не был признан связанным с лечением, проводимым в рамках исследования.The most common non-ISR adverse events were nasopharyngitis (every four weeks group, 34%; once every eight weeks group, 30%; oral cabotegravir plus abacavir/lamivudine group, 39%), diarrhea ( once every four weeks group, 28%; once every eight weeks group, 23%; oral cabotegravir with abacavir/lamivudine group, 20%) and headache (every four weeks group, 23%; once every eight weeks, 25%; oral cabotegravir plus abacavir/lamivudine group, 25%. Serious adverse events occurred in 11% of subjects in each of the intramuscular injection groups and in 16% of subjects in the oral cabotegravir plus abacavir/lamivudine group, and only one of these was drug related (migraine due to oral medication in within the framework of the study in the initial period of induction). During the maintenance period, serious adverse events occurred in 10% of subjects in each of the intramuscular groups and in 13% of subjects in the oral cabotegravir plus abacavir/lamivudine group. However, none of these were found to be related to the treatment provided in the study. During the maintenance period, adverse events that led to discontinuation of therapy occurred in eleven subjects (4%): eight subjects (7%) in the once every four weeks group, two subjects in the once every eight weeks group ( 2%) and one subject in the oral cabotegravir plus abacavir/lamivudine group (2%). Two subjects (both from the once every eight weeks group) had ISRs that led to therapy being discontinued within eight weeks of the start of the administration. Two deaths occurred during the study period, one as a result of a traffic accident in a subject in the oral drug group of the study in the initial induction period, and the second occurred after an epileptic seizure in a subject in the once every four weeks intramuscular group, treated with cabotegravir for 48 weeks and rilpivirine for 32 weeks. None of the deaths were considered to be related to the treatment provided in the study.
Лабораторные отклоненияLaboratory abnormalities
Лабораторные отклонения 3 или более высокой степени, возникшие во время лечения в периоде поддерживающей терапии, были отмечены у 29% субъектов из группы введения один раз в четыре недели, 19% субъектов из группы введения один раз в восемь недель и 21% субъектов из группы перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином. Повышение АЛТ в степени 3 или выше, возникшее во время лечения в периоде поддерживающей терапии, было отмечено у 3% субъектов из групп внутримышечного введения один раз в четыре недели и один раз в восемь недель и у 5% субъектов, принимавших каботегравир с абакавиром/ламивудином перорально. Среди субъектов, соответствовавших предопределенным критериям прекращения терапии из-за гепатотоксичности, возможное вызванное лекарственным средством повреждение печени было отмечено у двух субъектов (оба из которых принимали каботегравир с абакавиром/ламивудином перорально; у одного в периоде индукции (до рандомизации) и у одного в периоде поддерживающей терапии). В обоих случаях отклонения печеночных биохимических показателей исчезали после прекращения терапии, и у этих субъектов не возникало никаких клинических симптомов.Laboratory abnormalities of
ФармакокинетикаPharmacokinetics
На 48 неделе средние геометрические остаточные концентрации каботегравира (Со; 95%-ный доверительный интервал (ДИ)) составляли 2,58 мкг/мл (от 2,4 до 2,8 мкг/мл), 1,46 мкг/мл (от 1,3 до 1,6 мкг/мл) и 4,47 мкг/мл (от 3,9 до 5,2 мкг/мл) для групп введения один раз в четыре недели, введения один раз в восемь недель и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, соответственно, что в 16 раз, 9 раз и 27 раз превосходило 90%-ную ингибирующую концентрацию, определенную in vitro с поправкой на белок (PA-IC90), составлявшую 0,166 мкг/мл против ВИЧ-1 дикого типа. Для рилпивирина средние геометрические значения С0 (95%-ный ДИ) составляли 94,64 нг/мл (от 86,6 до 103,4 нг/мл) и 64,48 нг/мл (от 60,0 до 69,3 нг/мл) при схемах введения один раз в четыре недели и один раз в восемь недель, соответственно (Фиг. 3), что в 8 раз и 5 раз превосходило PA-IC90, определенную in vitro, составлявшую 12 нг/мл против ВИЧ-1 дикого типа. За 48 недель введения было отмечено накопление рилпивирина, при этом в обеих группах наименьшие остаточные концентрации рилпивирина были отмечены после первых внутримышечных инъекций (Фиг. 3). Не наблюдалось никакой связи между концентрациями каботегравира и отсутствием вирусологического ответа на 48 неделе. У семи из девяти субъектов из группы введения один раз в восемь недель без вирусологического ответа на 48 неделе (алгоритм одномоментного анализа FDA) остаточные концентрации рилпивирина на 48 неделе (или последняя доступная остаточная концентрация до 48 недели) были в нижнем 25%-ном квартиле по всем образцам, в которых была определена концентрация рилпивирина, в то время как остаточные концентрации каботегравира были распределены по всем квартилям. Из двух субъектов группы введения один раз в восемь недель с определенной протоколом вирусологической неэффективностью терапии в периоде поддерживающей терапии до 48 недели у одного субъекта концентрация рилпивирина не поддавалась количественному определению через четыре недели после инъекции (что указывает на непреднамеренное частично внутривенное введение) без возникновения резистентности во время лечения, а у другого субъекта явной корреляции с концентрациями каботегравира или рилпивирина на момент вирусной отдачи не было. Фармакокинетику при небольшом объеме выборки образцов, полученных после 48 недели и до 96 недели, не оценивали в рабочем порядке, поэтому результаты по этим образцам не представлены.At
Результаты по состоянию здоровья, сообщаемые субъектамиHealth outcomes reported by subjects
Во всех группах лечения были отмечены высокие уровни удовлетворенности лечением (Фиг. 4). На 96 неделе субъекты сообщали об очень высоких уровнях удовлетворенности во всех трех группах: введения один раз в четыре недели, введения один раз в восемь недель и перорального приема каботегравира с абакавиром/ламивудином, по результатам заполнения опросника HIVTSQ(s), при этом 95% этих субъектов выбрали оценку 5 или 6 по 6-балльной шкале удовлетворенности. Процент субъектов, которые сообщили, что были бы высоко удовлетворены, продолжив лечение по текущей длительно действующей схеме, в обеих группах внутримышечного введения был сходным (99% или более), в то время как процент готовых продолжить пероральный прием был меньше, составляя 78%. Субъекты, у которых терапия была прекращена по какой-либо причине до 96 недели, не заполняли опросник в этой временной точке, что привело к незначительной степени искажения этих результатов.All treatment groups showed high levels of treatment satisfaction (FIG. 4). At week 96, subjects reported very high levels of satisfaction in all three groups: once every four weeks, once every eight weeks, and oral cabotegravir with abacavir/lamivudine, as measured by the HIVTSQ(s), with 95% of these subjects chose a score of 5 or 6 on a 6-point satisfaction scale. The percentage of subjects who reported that they would be highly satisfied if they continued on their current long-acting regimen was similar in both intramuscular groups (99% or more), while the percentage willing to continue oral administration was lower, at 78%. Subjects who discontinued therapy for any reason prior to week 96 did not complete the questionnaire at that time point, resulting in a slight degree of confounding of these results.
ОБСУЖДЕНИЕDISCUSSION
Исследование LATTE-2 было первым исследованием, в котором проанализирована эффективность и безопасность полностью инъекционной схемы APT длительного действия из двух лекарственных средств у субъектов с инфекцией ВИЧ-1. Обе длительно действующие схемы инъекционного введения один раз в четыре недели и один раз в восемь недель сохраняли подавление вируса на уровнях, сопоставимых с ежедневной пероральной APT тремя лекарственными средствами, при этом на протяжении 96-недельного периода поддерживающей терапии случаи определенной протоколом вирусологической неэффективности терапии были отмечены у двух из 230 субъектов, получавших длительно действующую терапию. Переносимость схемы длительно действующей терапии каботегравиром с рилпивирином обычно была хорошей при отсутствии серьезных нежелательных явлений, связанных с введением лекарственных средств, и малом числе случаев прекращения терапии, связанных с нежелательными явлениями. Несмотря на высокую частоту реакций в месте инъекции, они были транзиторными, легкими или умеренными по степени выраженности и, по-видимому, не снижали высокие уровни удовлетворенности субъектов. Исследование LATTE-2 также продемонстрировало долгосрочную приемлемость длительного проведения в/м инъекций для пациентов при очень небольшом числе случаев прекращения терапии из-за реакций в месте инъекции, два субъекта (менее 1%) за 96 недель.The LATTE-2 study was the first study to analyze the efficacy and safety of a long-acting two-drug fully injectable APT regimen in subjects with HIV-1 infection. Both long-acting once-every-four-week and once-every-eight-week injection regimens maintained viral suppression at levels comparable to daily oral three-drug APT, with protocol-defined virologic failures occurring during the 96-week maintenance period. in two of 230 subjects receiving long-acting therapy. The tolerability of the long-acting regimen of cabotegravir with rilpivirine was generally good, with no serious drug-related adverse events and few discontinuations associated with adverse events. Despite the high frequency of injection site reactions, they were transient, mild to moderate in severity, and did not appear to reduce the high levels of subject satisfaction. The LATTE-2 study also demonstrated the long-term acceptability of long-term IM injections in patients with very few discontinuations due to injection site reactions, two subjects (less than 1%) at 96 weeks.
Применение схем введения один раз в четыре недели и один раз в восемь недель сохраняло подавление вируса у 87% и 94% субъектов, соответственно, по сравнению с 84% субъектов, принимавших каботегравир с абакавиром/ламивудином перорально. Эти результаты согласуются с многими другими исследованиями по изучению эффективности схем перехода с пероральной терапии у субъектов с подавлением вируса на исходной схеме.18-20 В исследовании LATTE-2 при любой из длительно действующих схем было отмечено незначительное число субъектов без вирусологического ответа, как определено точным алгоритмом одномоментного анализа FDA, при этом частота отсутствия ответа в группе введения один раз в восемь недель (n=5 (4%)) была выше, чем в группе введения один раз в четыре недели (n=0). Критериям определенной протоколом вирусологической неэффективности терапии соответствовали только два субъекта из группы введения один раз в восемь недель и ни один субъект из группы введения один раз в четыре недели. У одного участника возникли хорошо охарактеризованные ННИОТ- и ИПЦИ-мутации, которые привели к снижению чувствительности. У второго участника, концентрации рилпивирина у которого не поддавались количественному определению, ННИОТ-мутаций обнаружено не было и возник смешанный генотип по кодону интегразы, не связанному с резистентностью к ИПЦИ21, без изменения чувствительности к каботегравиру. Профиль эффективности и отсутствие случаев вирусологической неэффективности при схеме введения один раз в четыре недели привели к выбору оптимизированной схемы введения один раз в четыре недели в продолжающихся клинических исследованиях III фазы, в то время как долгосрочное изучение схемы введения один раз в восемь недель продолжено в рамках исследования LATTE-2.The once every four weeks and once every eight weeks regimens maintained viral suppression in 87% and 94% of subjects, respectively, compared with 84% of subjects taking cabotegravir with abacavir/lamivudine orally. These results are consistent with many other studies examining the efficacy of oral switch regimens in subjects with viral suppression on baseline. 18-20 In the LATTE-2 trial, there were a small number of subjects with no virologic response on any of the long-acting regimens, as determined by the FDA's precise cross-sectional analysis algorithm, with a non-response rate in the once every eight weeks group (n=5 (4 %)) was higher than in the once every four weeks group (n=0). Only two subjects in the once every eight weeks group and none in the once every four weeks group met the protocol-defined virologic failure criteria. One participant developed well-characterized NNRTI and PICI mutations that resulted in desensitization. The second participant, whose rilpivirine concentrations were not quantifiable, had no NNRTI mutations and developed a mixed genotype for an integrase codon not associated with resistance to PICI 21 , with no change in susceptibility to cabotegravir. The efficacy profile and lack of virological failure with the once every four week regimen led to the choice of the optimized once every four weeks regimen in ongoing phase III clinical trials, while the long-term study of the once every eight weeks regimen continued in the study LATTE-2.
Одной из возможных проблем при применении длительно действующих инъекционных агентов является риск развития серьезных системных нежелательных явлений без возможности уменьшить воздействие этого агента. В исследовании LATTE-2 обеспечивали период перорального приема каботегравира и рилпивирина, перед введением длительно действующего каботегравира или рилпивирина, в качестве стратегии для выявления любых ранних острых проблем с безопасностью до введения длительно действующих композиций для инъекций. Реакций гиперчувствительности к лекарственным средствам в исследовании LATTE-2 отмечено не было. Стратегия вводного периода перорального приема уже была применена в исследованиях лечения ВИЧ III фазы для определения необходимости длительного вводного перорального приема. При внутримышечном введении были отмечены частые реакции в месте инъекции, но большинство из них были кратковременными и легкими и редко приводили к прекращению терапии, что согласуется с предшествующими исследованиями у здоровых взрослых людей (Spreen W, Williams Р, Margolis D, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability with repeat doses of GSK1265744 and rilpivirine (TMC278) long-acting nanosuspensions in healthy adults. J Acquir Immune Defic Syndr 2014; 67(5): 487-92).One of the possible problems with the use of long-acting injectable agents is the risk of developing serious systemic adverse events without the ability to reduce exposure to this agent. In the LATTE-2 study, a period of oral cabotegravir and rilpivirine was provided prior to the administration of long-acting cabotegravir or rilpivirine, as a strategy to detect any early acute safety concerns prior to administration of long-acting injectable formulations. No drug hypersensitivity reactions were noted in the LATTE-2 study. The oral lead-in strategy has already been used in phase III HIV treatment trials to determine the need for prolonged oral lead-in. With intramuscular injection, frequent reactions at the injection site were noted, but most of them were transient and mild and rarely led to discontinuation of therapy, which is consistent with previous studies in healthy adults (Spreen W, Williams P, Margolis D, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability with repeat doses of GSK1265744 and rilpivirine (TMC278) long-acting nanosuspensions in healthy adults J Acquir Immune Defic Syndr 2014;67(5): 487-92).
Высокая удовлетворенность, отмеченная субъектами в исследовании LATTE-2, показывает, что длительно действующие схемы могут стать предпочтительной альтернативой ежесуточной пероральной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов.,23 Приемлемость и переносимость схем инъекционного введения будет важным компонентом долгосрочной успешности лечения, а высокая степень удовлетворенности лечением будет способствовать применению этих схем у пациентов, которым сложно соблюдать схемы пожизненного ежесуточного приема лекарственных средств.The high satisfaction reported by subjects in the LATTE-2 study indicates that long-acting regimens may be a preferred alternative to daily oral therapy in HIV-infected patients. ,23 The acceptability and tolerability of injectable regimens will be an important component of long-term treatment success, and a high degree of treatment satisfaction will encourage the use of these regimens in patients who find it difficult to adhere to lifelong daily drug regimens.
Результаты исследования LATTE-2 демонстрируют высокие показатели эффективности и приемлемый профиль безопасности поддерживающей инъекционной терапии длительно действующими каботегравиром и рилпивирином у субъектов с подавлением вируса ВИЧ. Эти результаты обосновывают дальнейшее изучение введения длительно действующих каботегравира и рилпивирина один раз в месяц в качестве первой инъекционной схемы APT.The results of the LATTE-2 trial demonstrate high efficacy and an acceptable safety profile for maintenance injection therapy with long-acting cabotegravir and rilpivirine in HIV suppressed subjects. These results warrant further study of once-monthly administration of long-acting cabotegravir and rilpivirine as the first injectable APT regimen.
Claims (29)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762535302P | 2017-07-21 | 2017-07-21 | |
| US62/535,302 | 2017-07-21 | ||
| PCT/IB2018/055349 WO2019016732A1 (en) | 2017-07-21 | 2018-07-18 | Regimens for treating hib infections and aids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020102304A RU2020102304A (en) | 2021-08-23 |
| RU2020102304A3 RU2020102304A3 (en) | 2022-03-11 |
| RU2784810C2 true RU2784810C2 (en) | 2022-11-29 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016036759A1 (en) * | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir |
| WO2016046786A1 (en) * | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Long acting pharmaceutical compositions |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016036759A1 (en) * | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir |
| WO2016046786A1 (en) * | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Long acting pharmaceutical compositions |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MARGOLIS D et al. Long-acting antiviral agents for HIV treatment. Curr Opin HIV AIDS, 2015, 10(4):246-52. * |
| WHITFIELD T et al. Profile of cabotegravir and its potential in the treatment and prevention of HIV-1 infection: evidence to date. HIV/AIDS - Research and Palliative Care, 2016, p.157-164. MARGOLIS D et al. THAB0206LB: Cabotegravir plus rilpivirine as long-acting maintenance therapy: LATTE-2 week 48 results. JOURNAL OF THE INTERNATIONAL AIDS SOCIETY, 2016, vol. 19, no. Suppl. 5, page 82. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Flexner et al. | Long-acting drugs and formulations for the treatment and prevention of HIV infection | |
| Reynes et al. | Lopinavir/ritonavir combined with raltegravir or tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive subjects: 96-week results of the PROGRESS study | |
| Agarwal et al. | Twenty-eight day safety, antiviral activity, and pharmacokinetics of tenofovir alafenamide for treatment of chronic hepatitis B infection | |
| Busti et al. | Atazanavir for the treatment of human immunodeficiency virus infection | |
| Zhang | Anti-retroviral drugs: current state and development in the next decade | |
| US20230120910A1 (en) | Regimens for treating hiv infections and aids | |
| Oldfield et al. | Enfuvirtide: A Review of its Use in the Management of HIV Infection: A Review of its Use in the Management of HIV Infection | |
| Zhao et al. | A clinical review of HIV integrase strand transfer inhibitors (INSTIs) for the prevention and treatment of HIV-1 infection | |
| Max | Update on HIV integrase inhibitors for the treatment of HIV-1 infection | |
| Walmsley et al. | Salvage antiretroviral therapy in HIV infection | |
| DeJesus et al. | Impact of switching virologically suppressed, HIV-1-infected patients from twice-daily fixed-dose zidovudine/lamivudine to once-daily fixed-dose tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine | |
| RU2784810C2 (en) | Schemes for treatment of hiv-infections and aids | |
| Pandey | Raltegravir in HIV-1 infection: safety and efficacy in treatment-naive patients | |
| Frank et al. | Activity, safety, and immunological effects of hydroxyurea added to didanosine in antiretroviral-naive and experienced HIV type 1-infected subjects: a randomized, placebo-controlled trial, ACTG 307 | |
| KR20170042706A (en) | Hiv antibody therapy as treatment substitute | |
| McNicholl et al. | On the horizon: promising investigational antiretroviral agents | |
| Merry et al. | Ritonavir pharmacokinetics alone and in combination with saquinavir in HIV-infected patients | |
| US20200147092A1 (en) | Regimens for treating hiv infections and aids | |
| CA2470204A1 (en) | Use of dsrnas in strategic therapeutic intervention of highly active antiretroviral therapy | |
| CHUANG et al. | SIV infection of macaques: a model for studying AIDS and drug abuse | |
| Rockstroh et al. | Adherence to enfuvirtide and its impact on treatment efficacy | |
| US20200171039A1 (en) | Combinations and uses and treatments | |
| Ruane et al. | Pilot study of once-daily simplification therapy with abacavir/lamivudine/zidovudine and efavirenz for treatment of HIV-1 infection | |
| Wright et al. | Efficacy and safety of 48 weeks of enfuvirtide 180 mg once-daily dosing versus 90 mg twice-daily dosing in HIV-infected patients | |
| Loutfy et al. | Virologic and immunologic impact and durability of enfuvirtide-based antiretroviral therapy in HIV-infected treatment-experienced patients in a clinical setting |