RU2783733C1 - Use of carbamate compound for prevention, relief, or treatment of diabetic peripheral neuropathy or peripheral neuropathy induced by chemotherapy - Google Patents
Use of carbamate compound for prevention, relief, or treatment of diabetic peripheral neuropathy or peripheral neuropathy induced by chemotherapy Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783733C1 RU2783733C1 RU2021113916A RU2021113916A RU2783733C1 RU 2783733 C1 RU2783733 C1 RU 2783733C1 RU 2021113916 A RU2021113916 A RU 2021113916A RU 2021113916 A RU2021113916 A RU 2021113916A RU 2783733 C1 RU2783733 C1 RU 2783733C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peripheral neuropathy
- chemotherapy
- administration
- formula
- induced
- Prior art date
Links
- 206010012680 Diabetic neuropathy Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 208000001293 Peripheral Nervous System Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 206010034606 Peripheral neuropathy Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 39
- -1 carbamate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbamate Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 241000863480 Vinca Species 0.000 claims description 4
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 claims description 4
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 claims description 4
- 229940045985 antineoplastic drugs Platinum compounds Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012645 Diabetic autonomic neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002730 additional Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- 206010053552 Allodynia Diseases 0.000 description 33
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapen Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 10
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 10
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 8
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 206010033775 Paraesthesia Diseases 0.000 description 6
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 5
- 208000007999 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- 229960000836 Amitriptyline Drugs 0.000 description 4
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000010909 EC 1.4.3.4 Human genes 0.000 description 4
- 108010062431 EC 1.4.3.4 Proteins 0.000 description 4
- 206010020937 Hypoaesthesia Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 4
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 4
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 230000002964 excitative Effects 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N (3S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 3
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 3
- 229960001158 Nortriptyline Drugs 0.000 description 3
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000578 Peripheral Nerves Anatomy 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940005513 ANTIDEPRESSANTS Drugs 0.000 description 2
- 229940022659 Acetaminophen Drugs 0.000 description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000794 Baclofen Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N Duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 2
- 229940091250 Magnesium supplements Drugs 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 2
- HPYLZBPCIBFRAI-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-[3-[3-(thiophene-2-carbonyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)N(C)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 HPYLZBPCIBFRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000234 inhibitory effect on allodynia Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000003364 opioid Effects 0.000 description 2
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory Effects 0.000 description 2
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N (2R,3R,4R,5R,6R)-2-[(2S,3R,4R,5R)-2,5-bis(chloromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-5-chloro-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@]1(CCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006731 (C1-C8) thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-M 1-carboxynaphthalen-2-olate Chemical class C1=CC=CC2=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C21 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 229960004998 Acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N Amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 Amifostine Drugs 0.000 description 1
- 210000003403 Autonomic Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 210000000467 Autonomic Pathways Anatomy 0.000 description 1
- 210000003050 Axons Anatomy 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L Calcium acetate Chemical class [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N Capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 Chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 Ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229960002737 Fructose Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N Lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002160 Maltose Drugs 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N Methyl nitrate Chemical class CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002161 Motor Neurons Anatomy 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003007 Myelin Sheath Anatomy 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 OPIOID ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 208000005877 Painful Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N Peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J Pyrophosphate Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 229960003885 Sodium Benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001462 Sodium Cyclamate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Sodium cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 229930003833 capsaicin Natural products 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940048820 edetates Drugs 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-M gallate Chemical compound OC1=CC(C([O-])=O)=CC(O)=C1O LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical class OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical class CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- HEKURBKACCBNEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 HEKURBKACCBNEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M potassium;6-methyl-2,2-dioxooxathiazin-4-olate Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
Настоящее изобретение относится к применению соединения карбамата формулы 1 с целью предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии путем введения фармацевтическая композиции, включающей указанное соединение карбамата:The present invention relates to the use of a carbamate compound of formula 1 for the prevention, alleviation or treatment of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy by administering a pharmaceutical composition comprising said carbamate compound:
[Формула 1][Formula 1]
где where
R1, R2, A1 и A2 определены в изобретении.R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are defined in the invention.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Периферическая невропатия относится к структурным и функциональным нарушениям периферического нерва, состоящего из двигательных, сенсорных и вегетативных нервов, и в зависимости от типа нерва, в котором возникает нарушение, проявляются различные симптомы. Периферическая невропатия может быть отдельным заболеванием или может быть вызвана другими заболеваниями, такими как ишемия или диабет, или может быть вызвана побочными эффектами химиотерапии и лучевой терапии. Симптомы могут включать различные комбинации летаргии, изменений вегетативной нервной системы и сенсорных изменений. В частности, сенсорная нейропатия проявляет продуктивную симптоматику, включающую потерю чувствительности, покалывание и боль, в зависимости от того, какие поражены нервы и органы.Peripheral neuropathy refers to the structural and functional disorders of the peripheral nerve, which consists of motor, sensory and autonomic nerves, and depending on the type of nerve in which the disorder occurs, various symptoms appear. Peripheral neuropathy may be a separate disease or may be caused by other diseases such as ischemia or diabetes, or may be caused by side effects of chemotherapy and radiation therapy. Symptoms may include various combinations of lethargy, autonomic nervous system changes, and sensory changes. In particular, sensory neuropathy exhibits productive symptoms, including loss of sensation, tingling, and pain, depending on which nerves and organs are affected.
Среди типов периферической нейропатии наиболее распространенной является нейропатия, вызванная осложнением диабета, и около 34% больных диабетом страдают диабетической периферической нейропатией (DPN). Однако известно, что в 50% случаев диабетическая периферическая нейропатия протекает бессимптомно, и это усугубляет заболевание. Диабетическая периферическая нейропатия включает парестезию и боль, аллодинию, гипералгезию, онемение, мышечную слабость и периодические судороги в икроножных мышцах. Пациенты не чувствуют изменений температуры или возникновения ранений, или они ощущают онемение, покалывание, жжение, или жгучие боли вследствие парестезии, и характеризуются пониженными рефлексами, пониженной способностью сохранять равновесие и координацию движений вследствие мышечной слабости. В случае диабетической периферической нейропатии, сопутствующая боль, патологически усугубляющаяся боль является основной причиной снижения качества жизни, и иногда она сопровождается депрессией.Among the types of peripheral neuropathy, diabetic complication neuropathy is the most common, and about 34% of diabetic patients have diabetic peripheral neuropathy (DPN). However, it is known that in 50% of cases, diabetic peripheral neuropathy is asymptomatic, and this exacerbates the disease. Diabetic peripheral neuropathy includes paresthesia and pain, allodynia, hyperalgesia, numbness, muscle weakness, and occasional calf cramps. Patients do not feel temperature changes or injury, or they feel numbness, tingling, burning, or burning pain due to paresthesia, and are characterized by reduced reflexes, reduced ability to maintain balance and coordination of movements due to muscle weakness. In the case of diabetic peripheral neuropathy, associated pain, pathologically aggravated pain, is the main cause of reduced quality of life, and is sometimes accompanied by depression.
Для того чтобы в корне предотвратить или отсрочить прогрессирование диабетической периферической нейропатии, необходимо проводить контроль уровня глюкозы в крови с целью предотвращения повреждения периферических нервов. Лечение включает этиологическое лечение и симптоматическое лечение.In order to fundamentally prevent or delay the progression of diabetic peripheral neuropathy, it is necessary to monitor blood glucose levels in order to prevent damage to the peripheral nerves. Treatment includes etiological treatment and symptomatic treatment.
Обычно, применяют трициклические антидепрессанты в низких дозах, такие как нортриптилин или амитриптилин, ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), такой как дулоксетин, и противосудорожные терапевтические препараты, такие как габапентин или прегабалин. Кроме того, в качестве анальгетиков применяют парацетамол или нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID). Однако существующих методов лечения недостаточно для достижения удовлетворительного эффекта, поскольку они позволяют снижать боль менее чем на 30% у от 20 до 40% пациентов (Lancet Neurol. 2015; 14: 162-173).Typically, low dose tricyclic antidepressants such as nortriptyline or amitriptyline, a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) such as duloxetine, and anticonvulsant therapeutic drugs such as gabapentin or pregabalin are used. In addition, paracetamol or non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are used as analgesics. However, existing treatments are not sufficient to achieve a satisfactory effect, since they reduce pain by less than 30% in 20 to 40% of patients (Lancet Neurol. 2015; 14: 162-173).
Химиотерапия позволяет повышать уровень выживаемости для многих онкологических больных, но ее применение вызывает различные побочные эффекты. Среди них, индуцированная химиотерапией периферическая нейропатия (CIPN) характеризуется 68% частотой возникновения, остается симптомом на протяжении от нескольких недель до нескольких месяцев после лечения и является типичным побочным эффектом химиотерапии при болевом синдроме в течение многих лет. Среди химиотерапевтических средств, известно, что препараты на основе соединений платины, таксаны и алкалоиды барвинка, вызывают индуцированную химиотерапией периферическую нейропатию (CIPN), и их в основном применяют у пациентов с колоректальным раком, раком желудка, раком грудной железы и раком крови. Индуцированная химиотерапией периферическая нейропатия (CIPN) возникает в результате дегенерации нервных клеток вследствие повреждения миелиновой оболочки, окружающей нервные аксоны, химиотерапевтическим препаратом, и ее основные симптомы включают сенсорные расстройства, такие как боль, парестезия, аллодиния, гипералгезия, онемение и другие подобные расстройства; расстройства двигательных нейронов, такие как мышечная слабость, судороги, гипотония и другие подобные расстройства; и вегетативные нервные расстройства, такие как гипотония, потоотделение, желудочно-кишечные аномалии и другие подобные расстройства. Chemotherapy improves survival rates for many cancer patients, but it causes various side effects. Among them, chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) has a 68% incidence rate, remains a symptom for weeks to months after treatment, and is a typical side effect of chemotherapy for pain for many years. Among chemotherapeutic agents, drugs based on platinum compounds, taxanes and vinca alkaloids are known to cause chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), and they are mainly used in patients with colorectal cancer, gastric cancer, breast cancer and blood cancer. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) results from degeneration of nerve cells due to damage to the myelin sheath surrounding nerve axons by a chemotherapy drug, and its main symptoms include sensory disturbances such as pain, paresthesia, allodynia, hyperalgesia, numbness, and other such disorders; motor neuron disorders such as muscle weakness, convulsions, hypotension and the like; and autonomic nervous disorders such as hypotension, sweating, gastrointestinal abnormalities, and the like.
При проведении химиотерапии, чем более высокая доза, тем ниже частота введения лекарственного препарата, и чем больше число лекарственных средств, вводимых вместе, тем выше вероятность возникновения периферической нейропатии. Также известно, что высокая частота возникновения периферической нейропатии наблюдается в тех случаях, когда у пациентов уже обнаруживалась до этого другая нейропатия.In chemotherapy, the higher the dose, the lower the frequency of drug administration, and the greater the number of drugs administered together, the greater the likelihood of peripheral neuropathy. It is also known that a high incidence of peripheral neuropathy is observed in cases where patients have already had other neuropathy.
Для случаев развития индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN), были предложены различные подходы, которые сформулированы в рекомендациях Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений США (National Comprehensive Cancer Network), типа прерывания химиотерапии или снижения дозы для повышения жизнеспособности периферических нервов. При лечении индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN), обычно рекомендуют применять дулоксетин. Кроме того, в качестве возможных препаратов для лечения предложены трициклические антидепрессанты, комбинация габапентина и опиоидного препарата, и тройная комбинация баклофен+амитриптилин+кетамин. Кроме того, несмотря на то что еще не доказана эффективность ряда лекарственных средств, тем не менее, применяют комбинации различных лекарственных средств, таких как альфа-липоевая кислота, амифостин, амитриптилин, кальций и магний, и другие подобные средства.For cases of chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), various approaches have been proposed, which are formulated in the recommendations of the US National Comprehensive Cancer Network, such as interrupting chemotherapy or reducing the dose to increase the viability of peripheral nerves. In the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), the use of duloxetine is generally recommended. In addition, tricyclic antidepressants, the combination of gabapentin and an opioid, and the triple combination of baclofen+amitriptyline+ketamine have been suggested as possible treatments. In addition, although the effectiveness of a number of drugs has not yet been proven, combinations of various drugs, such as alpha-lipoic acid, amifostine, amitriptyline, calcium and magnesium, and the like, are nevertheless used.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION
ЗАДАЧА, РЕШАЕМАЯ ИЗОБРЕТЕНИЕМPROBLEM SOLVED BY THE INVENTION
Задачей настоящего изобретения является разработка способа предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии.It is an object of the present invention to provide a method for preventing, alleviating or treating diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
Задачей настоящего изобретения является также разработка применения соединения карбамата формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии:It is also an object of the present invention to provide the use of a carbamate compound of formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, for the prevention, alleviation or treatment of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy:
[Формула 1][Formula 1]
где where
R1, R2, A1 и A2 определены в изобретении.R 1 , R 2 , A 1 and A 2 are defined in the invention.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИTECHNICAL SOLUTION OF THE PROBLEM
В настоящем изобретении предложено лекарственное средство для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии, включающее терапевтически эффективное количество соединения карбамата формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:The present invention provides a medicament for preventing, alleviating, or treating diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy, comprising a therapeutically effective amount of a formula 1 carbamate compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof:
[Формула 1][Formula 1]
где where
R1 и R2 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, C1-C8 тиоалкокси и C1-C8 алкокси; иR 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, halo-C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 thioalkoxy, and C 1 -C 8 alkoxy; and
один из A1 и A2 представляет собой CH, а другой представляет собой N.one of A 1 and A 2 is CH and the other is N.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии, включающая терапевтически эффективное количество соединений карбамата приведенной выше формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты и дополнительно один или более фармацевтически приемлемых носителей.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention, alleviation or treatment of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy, comprising a therapeutically effective amount of carbamate compounds of the above formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates and additionally one or more pharmaceutically acceptable carriers.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединений карбамата приведенной выше формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.In addition, the present invention provides a method for preventing, alleviating, or treating diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of carbamate compounds of Formula 1 above, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, or hydrates thereof.
Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединений карбамата приведенной выше формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии, или для облегчения ассоциированных с ними симптомов.In addition, the present invention provides the use of the carbamate compounds of the above formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates for the prevention, alleviation or treatment of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy, or to alleviate the symptoms associated with them.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в приведенной выше формуле 1, R1 и R2 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-C8 алкила.According to one embodiment of the present invention, in the above formula 1, R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C 1 -C 8 alkyl.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, галоген-C1-C8 алкил представляет собой перфторалкил.In one embodiment of the present invention, halo-C 1 -C 8 alkyl is perfluoroalkyl.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, соединение карбамата приведенной выше формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты формулы 2:According to another embodiment of the present invention, the carbamate compound of formula 1 above is (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)carbamate ester of formula 2:
[Формула 2][Formula 2]
Обычный специалист в области синтеза органических соединений мог бы легко получить соединения карбамата формул 1 и 2, используя известные соединения или соединения, которые могут быть легко из них получены. В частности, способы получения соединений приведенной выше формулы 1 подробно описаны в патентных документах International Publication Nos. WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 и WO 2011/046380 A2, полное содержание которых включено в настоящее изобретение путем ссылок на них. Соединения по приведенной выше формуле 1 могут быть синтезированы любым из способов, описанных в упомянутых выше документах, но эти методы являются только примерами, и при необходимости порядок однократного действия и другого подобного действия может быть выборочно изменен. В связи с этим предполагается, что упомянутые выше способы не ограничивают объем изобретения.One of ordinary skill in the art of organic synthesis could easily prepare the carbamate compounds of
Соединения карбамата приведенной выше формулы 1 могут применяться для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии.The carbamate compounds of formula 1 above can be used to prevent, alleviate or treat diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
Диабетическая периферическая нейропатия является одной из хронических сенсомоторных нейропатий и включает болезненную диабетическую периферическую нейропатию или диабетическую вегетативную невропатию.Diabetic peripheral neuropathy is one of the chronic sensorimotor neuropathies and includes painful diabetic peripheral neuropathy or diabetic autonomic neuropathy.
Индуцированная химиотерапией периферическая нейропатия поражает приблизительно 40% пациентов, подвергаемых химиотерапии, и ее симптомы варьируют, например, в зависимости от используемых химиотерапевтических средств, механизма действия и дозы противораковых средств, и продолжительности лечения. Основные типы химиотерапевтических средств, которые вызывают индуцированную химиотерапией периферическую нейропатию, включают лекарственные средства на основе соединений платины, таксаны и алкалоиды барвинка.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy affects approximately 40% of patients undergoing chemotherapy, and its symptoms vary, for example, depending on the chemotherapeutic agents used, the mechanism of action and dose of anticancer agents, and the duration of treatment. The main types of chemotherapeutic agents that cause chemotherapy-induced peripheral neuropathy include drugs based on platinum compounds, taxanes, and vinca alkaloids.
Доза соединений карбамата формулы 1 для предотвращения, облегчения или лечения упомянутых выше заболеваний может обычно варьировать в зависимости от тяжести заболевания, массы тела и состояние обмена веществ у субъекта. "Терапевтически эффективное количество" для каждого конкретного пациента относится к количеству активного соединения, достаточного для достижения упомянутого выше фармакологического эффекта, то есть описанного выше терапевтического эффекта. Терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению составляет от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг, или от 100 до 200 мг, в расчете на свободную форму и введение один раз в сутки людям. Предпочтительно, чтобы терапевтически эффективное количество составляло от 50 до 300 мг, более предпочтительно, от 50 до 200 мг.The dosage of the carbamate compounds of formula 1 for the prevention, amelioration or treatment of the diseases mentioned above may generally vary depending on the severity of the disease, the body weight and the metabolic state of the subject. "Therapeutically effective amount" for a particular patient refers to the amount of active compound sufficient to achieve the aforementioned pharmacological effect, that is, the therapeutic effect described above. A therapeutically effective amount of the compounds of the present invention is 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, or 100 to 200 mg. , based on the free form and the introduction of once a day to people. Preferably, the therapeutically effective amount is 50 to 300 mg, more preferably 50 to 200 mg.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым традиционным способом, используемым для введения терапевтического средства, таким как пероральный, парентеральный, внутривенный, внутримышечный, подкожный или ректальный способ введения.The compounds of the present invention may be administered by any conventional route used to administer a therapeutic agent, such as oral, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, or rectal.
Терапевтически эффективное количество соединений карбамата приведенной выше формулы 1 может быть достигнуто путем использования соответствующего метода титрования. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, метод титрования может включать (1) стадию введения пациенту 12,5 мг соединения формулы 1 один раз в сутки в течение двух недель; (2) затем стадию введения пациенту 25 мг соединения формулы 1 один раз в сутки в течение двух недель; (3) затем стадию введения пациенту 50 мг соединения формулы 1 один раз в сутки в течение двух недель; и (4) стадию увеличения количества 50 мг или менее соединения формулы 1 один раз в сутки с двухнедельными интервалами до тех пор, пока не достигается терапевтически эффективное количество Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, метод титрования может включать (1) стадию введения пациенту 50 мг соединения формулы 1 один раз в сутки в течение двух недель; (2) затем стадию увеличения количества 50 мг или менее соединения формулы 1 один раз в сутки с двухнедельными интервалами до тех пор, пока не вводят один раз в сутки 200 мг соединения формулы 1, где соединение формулы 1 вводят в течение 6 недель, и терапевтически эффективное количество составляет 200 мг/сутки. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, метод титрования может включать (1) стадию введения пациента 50 мг соединения формулы 1 один раз в сутки, где количество увеличивают на 50 мг каждую неделю до тех пор, пока доза не будет составлять 100 мг/сутки, и после стадии (1) следует (2) стадия увеличения количества на 50 мг каждую неделю до тех пор, пока доза не будет составлять 200 мг/сутки; или (3) стадия увеличения количества на 100 мг каждую неделю до тех пор, пока доза не будет составлять 400 мг/сутки, где соединение формулы 1 может вводиться в течение 2, 4 или 6 недель в зависимости от терапевтически эффективного количества (100 мг/сутки, 200 мг/сутки или 400 мг/сутки).A therapeutically effective amount of the carbamate compounds of formula 1 above can be achieved by using an appropriate titration method. According to one embodiment of the present invention, the titration method may include (1) the step of administering to the patient 12.5 mg of a compound of formula 1 once a day for two weeks; (2) then the step of administering to the patient 25 mg of a compound of formula 1 once a day for two weeks; (3) then the step of administering to the patient 50 mg of a compound of formula 1 once a day for two weeks; and (4) the step of increasing the amount of 50 mg or less of the compound of formula 1 once a day at two week intervals until a therapeutically effective amount is reached. According to another embodiment of the present invention, the titration method may include (1) the step of administering to the patient 50 mg compounds of formula 1 once a day for two weeks; (2) then the step of increasing the amount of 50 mg or less of the compound of formula 1 once a day at two week intervals until 200 mg of the compound of formula 1 is administered once a day, where the compound of formula 1 is administered for 6 weeks, and therapeutically an effective amount is 200 mg/day. According to another embodiment of the present invention, the titration method may include (1) the step of administering to the patient 50 mg of a compound of formula 1 once a day, where the amount is increased by 50 mg every week until the dose is 100 mg/day, and step (1) is followed by (2) step of increasing the amount by 50 mg every week until the dose is 200 mg/day; or (3) a step of increasing the amount by 100 mg every week until the dose is 400 mg/day, where the compound of formula 1 can be administered for 2, 4 or 6 weeks depending on the therapeutically effective amount (100 mg/day). day, 200 mg/day or 400 mg/day).
Помимо описанных выше методов, могут быть использованы соответствующие методы титрования для достижения терапевтически эффективного количества соединения формулы 1.In addition to the methods described above, appropriate titration methods may be used to achieve a therapeutically effective amount of a compound of formula 1.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается лекарственное средство для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии, включающий терапевтически эффективное количество соединения карбамата приведенной выше формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.According to another embodiment of the present invention, there is provided a medicament for preventing, alleviating, or treating diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy, comprising a therapeutically effective amount of a carbamate compound of Formula 1 above, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
Примеры симптомов диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии включают, но этим не ограничивая, парестезию, гипералгезию, аллодинию, онемение, потерю чувства вибрации или чувства определения положения, мышечную слабость, гипотонус, судороги в икроножных мышцах, гипотензию, потоотделение или желудочно-кишечные нарушения.Examples of symptoms of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy include, but are not limited to, paresthesia, hyperalgesia, allodynia, numbness, loss of vibration sense or position sense, muscle weakness, hypotonia, calf cramps, hypotension, sweating, or gastrointestinal symptoms. violations.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может включать терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений карбамата по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их комбинаций.A drug or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may include a therapeutically effective amount of a compound selected from the group consisting of the carbamate compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and combinations thereof.
Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений карбамата приведенной выше формулы 1 независимо включают ацетаты, бензолсульфонаты, бензоаты, битартраты, кальция ацетаты, камзилаты, карбонаты, цитраты, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эзилаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глутаматы, гликолиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидравамины, гидробромиды, гидрохлориды, гидрокарбонаты, гидроксинафтоаты, йодиды, изетионаты, лактаты, лактобионаты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, напсилаты, нитраты, памоаты (эмбонаты), пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, субацетаты, сукцинаты или хемисукцинаты, сульфаты или хемисульфаты, таннаты, тартраты, оксалаты или хемитартраты, соли теоклата, триэтиодида, бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина, прокаина, алюминия, аммония, тетраметиламмония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.Examples of pharmaceutically acceptable salts of the carbamate compounds of Formula 1 above independently include acetates, benzenesulfonates, benzoates, bitartrates, calcium acetates, camsylates, carbonates, citrates, edetates, edisylates, estolates, esylates, fumarates, gluceptates, gluconates, glutamates, glycolylsanilates, hexylresorcinates, hydravamines , hydrobromides, hydrochlorides, hydrocarbonates, hydroxynaphthoates, iodides, isethionates, lactates, lactobionates, malates, maleates, mandelates, mesylates, methyl nitrates, methyl sulfates, mucats, napsilates, nitrates, pamoates (embonates), pantothenates, phosphates / diphosphates, polygalacturonates, salicylates, stearates, subacetates, succinates or hemisuccinates, sulfates or hemisulfates, tannates, tartrates, oxalates or hemitartrates, salts of theoclate, triethiodide, benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, ammonium, tetramethylammonium, calcium, lithium, magnesium , potassium, sodium and zinc.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может могут быть введены перорально или парентерально. Парентеральное введение может включать внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию, эндотелиальное введение, местное введение, интраназальное введение, интравагинальное введение, внутрилегочный введение, ректальное введение и другие подобные способы. В случае перорального введения, фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть приготовлена в форме обычной таблетки (таблетки без оболочки) или может быть приготовлена способом, при котором на активное средство наносят слой покрытия или защищают его от разложения в желудке. Кроме того, композиция может быть введена с помощью любого устройства, способного доставлять активное вещество в клетку-мишень. Способ введения может меняться в зависимости от общего состояния и возраста субъекта, подвергаемого лечению, природы подвергаемого лечению состояния и выбранного активного ингредиента.The drug or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be administered orally or parenterally. Parenteral administration may include intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, endothelial administration, topical administration, intranasal administration, intravaginal administration, intrapulmonary administration, rectal administration, and other similar methods. In the case of oral administration, the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be prepared in the form of a conventional tablet (tablets without a shell) or may be prepared by a method in which the active agent is coated or protected from decomposition in the stomach. In addition, the composition may be administered by any device capable of delivering the active agent to the target cell. The route of administration may vary depending on the general condition and age of the subject being treated, the nature of the condition being treated, and the active ingredient selected.
Подходящая доза лекарственного средства или фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может варьировать в зависимости от таких факторов, как метод приготовления, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологический процесс, режим питания, время введения, путь введения, скорость экскреции и чувствительность к воздействию лекарственного средства, и лечащие врачи обычной квалификации могут легко определить и назначить дозы, которые являются эффективными для требуемого лечения или профилактики. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления может быть введена в одной или более дозах, например, от одного до четырех раз в сутки. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления может содержать соединения формулы 1 в количестве от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг, или от 100 до 200 мг, предпочтительно, от 50 до 300 мг, более предпочтительно, от 50 до 200 мг, в расчете на свободную форму соединений.A suitable dose of a drug or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may vary depending on factors such as method of preparation, route of administration, age, body weight and sex of patients, pathological process, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion. and sensitivity to the effects of the drug, and physicians of ordinary skill can easily determine and prescribe doses that are effective for the desired treatment or prophylaxis. The pharmaceutical composition according to one embodiment may be administered in one or more doses, such as one to four times per day. The pharmaceutical composition according to one embodiment may contain compounds of formula 1 in an amount of 50 to 500 mg, 50 to 400 mg, 50 to 300 mg, 100 to 400 mg, 100 to 300 mg, 50 to 200 mg, or 100 to 200 mg, preferably 50 to 300 mg, more preferably 50 to 200 mg, based on the free form of the compounds.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения могут быть приготовлены с использованием фармацевтически приемлемого носителя и/или вспомогательного вещества с помощью метода, который мог бы легко осуществить обычный специалист в данной области, получая в результате лекарственную форму с разовой дозой или форму дозы, содержащейся в многодозовом контейнере. Упомянутая выше лекарственная форма может представлять собой раствор в масле или водную среду, суспензию или эмульсию (эмульгированный раствор), экстракт, порошок, гранулы, таблетку или капсулу, и может дополнительно включать диспергирующее вещество или стабилизатор. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть введена в форме суппозиториев, распыляемых растворов, мазей, кремов, гелей, лекарственных форм для ингаляции или кожных пластырей. Фармацевтическая композиция может быть также приготовлена для введения млекопитающему, более предпочтительно, для введения человеку.The medicament or pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may be formulated using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient in a manner that would be readily accomplished by one of ordinary skill in the art, resulting in a single dose dosage form or dose form. contained in a multi-dose container. The dosage form mentioned above may be an oily or aqueous solution, a suspension or an emulsion (emulsified solution), an extract, a powder, a granule, a tablet or a capsule, and may further include a dispersing agent or a stabilizer. In addition, the pharmaceutical composition may be administered in the form of suppositories, sprays, ointments, creams, gels, inhalants or skin patches. The pharmaceutical composition may also be formulated for administration to a mammal, more preferably for administration to a human.
Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими веществами, и они могут представлять собой один или более, выбранных из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатиков, диспергирующих веществ, адсорбентов, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей, подсластителей, вкусоароматических добавок, скользящих веществ, регуляторов скорости высвобождения, смачивающих веществ, стабилизаторов, суспендирующих веществ и смазывающих веществ. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны из физиологического раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного физиологического раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.Pharmaceutically acceptable carriers may be solid or liquid and may be one or more selected from excipients, antioxidants, buffers, bacteriostatics, dispersants, adsorbents, surfactants, binders, preservatives, disintegrants, sweeteners, flavoring agents , lubricants, release rate regulators, wetting agents, stabilizers, suspending agents and lubricants. In addition, pharmaceutically acceptable carriers may be selected from saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and mixtures thereof.
В одном варианте осуществления, подходящие наполнители включают, но этим не ограничивая, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическую целлюлозу) или их смеси.In one embodiment, suitable excipients include, but are not limited to, sugar (e.g., dextrose, sucrose, maltose, and lactose), starch (e.g., cornstarch), sugar alcohol (e.g., mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol, and xylitol) , starch hydrolyzate (eg dextrin and maltodextrin), cellulose or cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose), or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления, подходящие связующие вещества включают, но этим не ограничивая, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропил-целлюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмал или их смеси.In one embodiment, suitable binders include, but are not limited to, povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, acacia, sucrose, starch, or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления, подходящие консерванты включают, но этим не ограничивая, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутанол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.In one embodiment, suitable preservatives include, but are not limited to, benzoic acid, sodium benzoate, benzyl alcohol, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, chlorobutanol, gallate, hydroxybenzoate, EDTA, or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления, подходящие разрыхлители включают, но этим не ограничивая, натрия крахмалгликолат, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.In one embodiment, suitable disintegrants include, but are not limited to, sodium starch glycolate, crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked carboxymethyl cellulose, starch, microcrystalline cellulose, or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления, подходящие подсластители включают, но этим не ограничивая, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктозу, сахарозу, мальтозу или их смеси.In one embodiment, suitable sweeteners include, but are not limited to, sucralose, saccharin, sodium saccharin, potassium saccharin, calcium saccharin, acesulfame potassium or sodium cyclamate, mannitol, fructose, sucrose, maltose, or mixtures thereof.
В одном варианте осуществления, подходящие скользящие вещества включают, но этим не ограничивая, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и другие подобные вещества.In one embodiment, suitable lubricants include, but are not limited to, silica, colloidal silica, talc, and the like.
В одном варианте осуществления, подходящие смазывающие вещества включают, но этим не ограничивая, длинноцепочные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, воск из глицеридов или их смеси.In one embodiment, suitable lubricants include, but are not limited to, long chain fatty acids and their salts such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride wax, or mixtures thereof.
Соединения карбамата приведенной выше формулы 1 могут применяться вместе с дополнительным лекарственным средством (средствами) для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии.The carbamate compounds of Formula 1 above can be used together with additional drug(s) to prevent, alleviate or treat diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается комбинация для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии, включающая терапевтически эффективное количество соединения карбамата приведенной выше формулы 1 и такого дополнительного лекарственного средства (средств).According to another embodiment of the present invention, there is provided a combination for preventing, alleviating, or treating diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy, comprising a therapeutically effective amount of a carbamate compound of Formula 1 above and such additional drug(s).
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, примеры дополнительного лекарственного средства включают, но этим не ограничивая, в случае диабетической периферической нейропатии, анальгетики, такие как ацетаминофен или нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID), трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин или амитриптилин, антидепрессанты, такие как ингибиторы моноаминоксидазы (MAO), антиконвульсивные средства, такие как габапентин или прегабалин, или комбинацию баклофен+амитриптилин+кетамин; и в случае индуцированной химиотерапией периферической нейропатии, анальгетики, такие как ацетаминофен или нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID), трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин или амитриптилин, антидепрессанты, такие как ингибиторы моноаминоксидазы (MAO), антиконвульсивные средства, такие как габапентин или прегабалин, опиоиды или капсаицин.According to another embodiment of the present invention, examples of the additional drug include, but are not limited to, in the case of diabetic peripheral neuropathy, analgesics such as acetaminophen or a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), tricyclic antidepressants such as nortriptyline or amitriptyline, antidepressants such as as monoamine oxidase (MAO) inhibitors, anticonvulsants such as gabapentin or pregabalin, or the combination of baclofen+amitriptyline+ketamine; and in the case of chemotherapy-induced peripheral neuropathy, analgesics such as acetaminophen or a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), tricyclic antidepressants such as nortriptyline or amitriptyline, antidepressants such as monoamine oxidase (MAO) inhibitors, anticonvulsants such as gabapentin or pregabalin, opioids or capsaicin.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда лекарственное средство или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляют собой описанную выше комбинацию, массовое отношение (a:b) соединения карбамата приведенной выше формулы 1 [ингредиента (a)] и дополнительного лекарственного средства [ингредиента (b)] может находиться в диапазоне от 1000:1 до 1:1000, или от 500:1 до 1:500, или от 100:1 до 1:100, или от 50:1 до 1:50, или от 10:1 до 1:10, но диапазоны отношений этим не ограничиваются.In yet another embodiment of the present invention, when the drug or pharmaceutical composition of the present invention is the combination described above, the weight ratio (a:b) of the carbamate compound of Formula 1 above [ingredient (a)] and the additional drug [ingredient (b )] can range from 1000:1 to 1:1000, or from 500:1 to 1:500, or from 100:1 to 1:100, or from 50:1 to 1:50, or from 10:1 up to 1:10, but ratio ranges are not limited to this.
Используемые в изобретении термины "предотвращать" и "предотвращение" относится к снижению или исключению вероятности возникновения заболевания.As used herein, the terms "prevent" and "prevention" refer to reducing or eliminating the likelihood of a disease occurring.
Используемые в изобретении термины "облегчать" и "облегчение" относится к облегчению заболевания и/или сопровождающих его симптомов в целом или частично.As used herein, the terms "alleviate" and "alleviate" refer to the alleviation of a disease and/or its accompanying symptoms, in whole or in part.
Используемые в изобретении термины "лечить" и "лечение" относится к ликвидации заболевания и/или сопровождающих его симптомов в целом или частично.Used in the invention, the terms "treat" and "treatment" refers to the elimination of the disease and/or its accompanying symptoms in whole or in part.
Используемый в изобретении термин "субъект" относится к животному, которое является объектом терапии, наблюдения или эксперимента, предпочтительно, к млекопитающему (такому как приматы (например, человек), крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши, и другие), наиболее предпочтительно, к человеку.As used herein, the term "subject" refers to an animal that is the object of therapy, observation or experiment, preferably a mammal (such as primates (e.g., humans), cattle, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, and others), most preferably to humans.
Используемый в изобретении термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое позволяет достигать биологической или лечебной ответной реакции в системе, у животного или у человека, включающей облегчение симптомов заболевания или нарушения, подвергаемых лечению, где указанное количество определяется исследователем, ветеринаром, лечащим врачом (терапевтом) или другим клиническим врачом.As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of the active compound or pharmaceutical composition that allows a biological or therapeutic response to be achieved in a system, animal or human, including alleviation of the symptoms of the disease or disorder being treated, where said amount is determined by the investigator. , veterinarian, attending physician (therapist) or other clinical physician.
Используемый в изобретении термин "композиция" включает в себя продукт, который содержит указанное количество конкретного ингредиента, и любой продукт, который получают непосредственно или косвенно в результате комбинации указанных количеств конкретных ингредиентов.As used herein, the term "composition" includes a product that contains a specified amount of a specific ingredient and any product that is obtained directly or indirectly from the combination of the specified amounts of specific ingredients.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯTHE EFFECT OF THE INVENTION
Лекарственное средство и комбинация по настоящему изобретению позволяет эффективно предотвращать, облегчать и лечить диабетическую периферическую нейропатию или индуцированную химиотерапией периферическую нейропатию.The drug and combination of the present invention can effectively prevent, alleviate and treat diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
На фигуре 1 в графическом виде представлены результаты по среднему уровню глюкозы (BGL), измеренному у всех животных, для подтверждения индуцирования диабета у крыс с помощью стрептозотоцина. Начальный средний уровень глюкозы (BGL) составлял 102,52±0,93 мг/дл, но повышался до 385,33±7,28 мг/дл через 3 дня после введения стрептозотоцина. Повышенный средний уровень глюкозы (BGL) сохранялся на протяжении всего периода испытания, средний уровень глюкозы (BGL) составлял 405,05±12,74 мг/дл на день 14, и средний уровень глюкозы (BGL) составлял 412,52±10,77 мг/дл на день 23. Из приведенного выше следует, что диабет был индуцирован и сохранялся в течение периода испытания.The figure 1 graphically presents the results of the mean glucose level (BGL), measured in all animals, to confirm the induction of diabetes in rats using streptozotocin. The initial mean glucose level (BGL) was 102.52±0.93 mg/dl, but increased to 385.33±7.28 mg/dl 3 days after streptozotocin administration. Elevated mean glucose (BGL) persisted throughout the trial period, mean glucose (BGL) was 405.05±12.74 mg/dl on day 14, and mean glucose (BGL) was 412.52±10.77 mg/dl on day 23. From the above, it appears that diabetes was induced and persisted during the trial period.
На фигуре 2 в графическом виде представлены результаты по сравнению эффектов предотвращения и лечения механической аллодинии с группой отрицательного контроля, в которой вводили плацебо, при проведении теста фон Фрея на крысах, в котором механическую аллодинию индуцировали с помощью стрептозотоцина, и вводили (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (далее называемый "испытуемым соединением"), синтезированный в примере получения, и соединение для положительного контроля (габапентин).Figure 2 graphically presents the results of comparing the effects of prevention and treatment of mechanical allodynia with the placebo negative control group in a von Frey test in rats in which mechanical allodynia was induced with streptozotocin and administered with (R)-1 -(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)carbamic acid ethyl ester (hereinafter referred to as "test compound") synthesized in the Preparation Example, and a positive control compound (gabapentin).
На фигуре 3 в графическом виде представлены результаты по сравнению эффекта предотвращения механической аллодинии с группой отрицательного контроля, в которой вводили плацебо, при проведении теста фон Фрея на крысах, в котором механическую аллодинию индуцировали с помощью таксола, и вводили испытуемое соединение и соединение для положительного контроля. Индуцированную таксолом периферическую нейропатию индуцировали путем интраперитонеального (IP) введения крысам 2 мг/кг таксола в дозе 0,5 мл/кг в дни 1, 3, 5, 7 и 9.Figure 3 is a graphical representation of the results comparing the effect of preventing mechanical allodynia with a placebo-administered negative control group in a von Frey test in rats in which mechanical allodynia was induced with taxol and administered with a test compound and a positive control compound. . Taxol-induced peripheral neuropathy was induced by intraperitoneal (IP) administration of 2 mg/kg taxol at a dose of 0.5 ml/kg to rats on days 1, 3, 5, 7 and 9.
КОНКРЕТНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯSPECIFIC MODES FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Далее, настоящее изобретение разъяснено более подробно с помощью демонстрационных примеров. Однако, приведенные далее демонстрационные примеры предназначены только для иллюстрации одного или более вариантов осуществления, и они никоим образом не ограничивают объем изобретения.Next, the present invention is explained in more detail with the help of illustrative examples. However, the following illustrative examples are only intended to illustrate one or more embodiments, and they do not limit the scope of the invention in any way.
Пример получения. Синтез (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты Receiving example. Synthesis of (R)-1-(2-chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)ethyl ester of carbamic acid
(R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (далее называемый "испытуемым соединением") получали методом, описанным в примере получения 50 патентного документа International Publication No. WO 2010/150946.(R)-1-(2-Chlorophenyl)-2-tetrazol-2-yl)carbamic acid ethyl ester (hereinafter referred to as "test compound") was obtained by the method described in Production Example 50 of International Publication No. WO 2010/150946.
Пример 1. Испытание на модели диабетической периферической нейропатииExample 1 Diabetic Peripheral Neuropathy Model Test
Экспериментальные животныеexperimental animals
Приобретали самцов крыс (линия Sprague-Dawley, с массой тела от 160 до 180 г, Harlan Laboratories, Israel) и проводили их акклиматизацию в течение более чем 1 недели в лаборатории для животных. Экспериментальных животных содержали при соблюдении 12-ти часового цикла свет-темнота, при температуре от 20 до 24°C, относительной влажности от 40 до 60%, и при свободном доступе к воде и корму.Male rats (Sprague-Dawley strain, 160 to 180 g body weight, Harlan Laboratories, Israel) were purchased and acclimatized for more than 1 week in an animal laboratory. Experimental animals were kept under a 12-hour light-dark cycle, at a temperature of 20 to 24°C, a relative humidity of 40 to 60%, and with free access to water and food.
Измерение механической аллодинии (тест фон Фрея)Measurement of mechanical allodynia (Von Frey test)
Степень боли оценивали по отдергиванию лап (реакции избегания) при использовании нитей фон Фрея. Механическое возбуждающее воздействие прикладывали к правой задней лапе с использованием метода "вверх-вниз", и самое низкое изгибающее усилие, характеризующееся реакцией избегания, определяли в качестве пороговой величины отдергивания лапы (J Neurosci Methods, 1994; 53 (1): 55-63). Сначала крыс помещали в ящик из полиакрилонитрила (13 × 25 × 13 см3), расположенный на проволочной сетке, установленной на высоте приблизительно 35 см от пола и закрепляли в течение более 20 минут. Среди нитей фон Фрея с различными изгибающими усилиями (0,008, 0,02, 0,04, 0,07, 0,16, 0,4, 0,6, 1,0, 1,4, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 15,0, 26,0, 60,0, 100, 180 и 300 г), возбуждающее воздействие начинали с нити с изгибающим усилием 2,0 г. Возбуждающее воздействие прикладывали до степени незначительного изгибания в направлении, перпендикулярном подошвенной поверхности лапы, и крыс подвергали возбуждающему воздействию с помощью нити с более низким или более высоким изгибающим усилием, в зависимости от наличия или отсутствия ответной реакции.The degree of pain was assessed by paw withdrawal (avoidance response) when using von Frey filaments. Mechanical excitation was applied to the right hind paw using the up-down method, and the lowest bending force, characterized by an avoidance response, was determined as the paw withdrawal threshold (J Neurosci Methods, 1994; 53 (1): 55-63) . First, the rats were placed in a polyacrylonitrile box (13 x 25 x 13 cm 3 ) placed on a wire mesh set at a height of approximately 35 cm from the floor and fixed for more than 20 minutes. Among the von Frey threads with different bending forces (0.008, 0.02, 0.04, 0.07, 0.16, 0.4, 0.6, 1.0, 1.4, 2.0, 4.0 , 6.0, 8.0, 10.0, 15.0, 26.0, 60.0, 100, 180 and 300 g), the excitatory effect was started with a thread with a bending force of 2.0 g. The excitatory effect was applied until degree of slight bending in the direction perpendicular to the plantar surface of the paw, and rats were subjected to excitation with a thread with a lower or higher bending force, depending on the presence or absence of a response.
Индуцирование диабетической периферической нейропатической болиInduction of diabetic peripheral neuropathic pain
Этот эксперимент проводили с целью исследования обезболивающих эффектов при лечении соединением при двух различных дозах (10 мг/кг и 30 мг/кг) в модели индуцированной с помощью стрептозотоцина (STZ) диабетической периферической нейропатической боли на крысах.This experiment was performed to investigate the analgesic effects of compound treatment at two different doses (10 mg/kg and 30 mg/kg) in a streptozotocin (STZ) induced diabetic peripheral neuropathic pain model in rats.
Диабет индуцировали путем инъекции 0,5 мл стрептозотоцина (60 мг/кг), растворенного в цитратном буфере (pH=6), в хвостовую вену крысы. Перед инъекцией, животных помещали под лампу с красным светом и фиксировали в ограничивающем подвижность устройстве для проведения введения.Diabetes was induced by injecting 0.5 ml streptozotocin (60 mg/kg) dissolved in citrate buffer (pH=6) into the tail vein of the rat. Before injection, the animals were placed under a red light lamp and fixed in a motion-limiting device for administration.
В модели индуцированной с помощью стрептозотоцина (STZ) диабетической периферической нейропатической боли на крысах, диабетическую периферическую нейропатию индуцировали в период между 14 и 24 днями после инъекции STZ через хвостовой кровеносный сосуд крысы. Уровни глюкозы в крови (BGL) у всех животных на день 3 испытания использовали для определения факта возникновения или не возникновения диабета, и на день 14, у животных, проявляющих признаки механической аллодинии при проведении теста фон Фрея, определяли BGL на день 14 и 23 эксперимента (фигура 1).In a streptozotocin (STZ) induced diabetic peripheral neuropathic pain model in rats, diabetic peripheral neuropathy was induced between 14 and 24 days after STZ injection via a rat tail blood vessel. Blood glucose levels (BGL) in all animals on day 3 of the test were used to determine whether or not diabetes occurred, and on day 14, in animals showing signs of mechanical allodynia during the von Frey test, BGL was determined on days 14 and 23 of the experiment (figure 1).
В группе испытываемого соединения, группе положительного контроля и группе отрицательного контроля проводили введение раз в сутки от дня 14 до дня 24 (способ введения: группа отрицательного контроля и группа испытываемого соединения - перорально (PO), группа положительного контроля - интраперитонеально (IP)). Испытания на болевые ощущения проводили на день 14 и день 24 эксперимента сразу и через 2 часа после проведения введения в группе отрицательного контроля, в группе испытываемого соединения и в группе положительного контроля. После окончания эксперимента, всех животных усыпляли с помощью CO2.The test compound group, the positive control group and the negative control group were administered once a day from day 14 to day 24 (administration method: negative control group and test compound group - orally (PO), positive control group - intraperitoneally (IP)). Pain tests were performed on day 14 and day 24 of the experiment immediately and 2 hours after administration in the negative control group, in the test compound group and in the positive control group. After the end of the experiment, all animals were euthanized with CO 2 .
Результатыresults
1) Результаты проведения теста фон Фрея при 10 мг/кг и 30 мг/кг испытуемого соединения. 1) Results of the von Frey test at 10 mg/kg and 30 mg/kg of the test compound.
Средняя величина изгибающего усилия, требовавшаяся для индуцирования реакции избегания у животных в группе отрицательного контроля на исходном уровне по сравнению с группой введения плацебо на день 14 и день 24 составляла 60,00±0,00 г. На день 14 эксперимента, до введения лекарственного средства, изгибающее усилие при отдергивании лапы вследствие механической аллодинии значительно понижалось (18,55±2,47 г), и на день 24 эксперимента, до введения лекарственного средства, механическая аллодиния все еще присутствовала (23,00±5,35 г).The mean bending force required to induce an avoidance response in the negative control animals at baseline compared to the placebo group on day 14 and day 24 was 60.00±0.00 g. On day 14 of the experiment, before drug administration , the paw withdrawal bending force due to mechanical allodynia was significantly reduced (18.55 ± 2.47 g), and on day 24 of the experiment, before drug administration, mechanical allodynia was still present (23.00 ± 5.35 g).
На день 14 эксперимента, средняя величина изгибающего усилия в группе положительного контроля (габапентин в дозе 150 мг/кг интраперитонеально (IP)) составляла 51,85±4,91 г, что указывало на значительный эффект подавления аллодинии по сравнению с величиной 34,50±6,61 г в случае плацебо. То что эта величина при введении испытуемого соединения (10 мг/кг перорально (PO)) составляла 46,09±4,48 г, также указывало на тенденцию возникновения эффекта подавления аллодинии по сравнению с величиной 34,50±6,61 г в случае плацебо. Введение 30 мг/кг перорально (PO) испытуемого соединения также характеризовалась наличием тенденции возникновения эффекта подавления аллодинии (испытуемое соединение 30 мг/кг 50,23±3,89 г по сравнению с плацебо 34,50±6,61 г).On day 14 of the experiment, the mean bending force in the positive control group (gabapentin at a dose of 150 mg/kg intraperitoneally (IP)) was 51.85±4.91 g, indicating a significant allodynia suppression effect compared to a value of 34.50 ±6.61 g for placebo. The fact that this value was 46.09 ± 4.48 g when administered with the test compound (10 mg/kg orally (PO)) also indicated a tendency for the allodynia suppression effect to occur, compared with a value of 34.50 ± 6.61 g in the case of placebo. Administration of 30 mg/kg orally (PO) of test compound also tended to have an allodynia-suppressing effect (test compound 30 mg/kg 50.23±3.89 g versus placebo 34.50±6.61 g).
На день 24 эксперимента, средняя величина изгибающего усилия в группе положительного контроля (габапентин в дозе 150 мг/кг интраперитонеально (IP)) составляла 45,30±4,63 г, что указывало на значительный эффект подавления аллодинии по сравнению с величиной 22,85±3,86 г в случае плацебо. То что эта величина при введении испытуемого соединения (10 мг/кг перорально (PO)) составляла 44,36±3,63 г, также указывало на значительный эффект подавления аллодинии по сравнению 22,85±3,86 г в случае плацебо. То что эта величина при введении испытуемого соединения (30 мг/кг перорально (PO)) составляла 46,91±4,46 г, также указывало на значительный эффект подавления аллодинии по сравнению с 22,85±3,86 г в случае плацебо (фигура 2).On day 24 of the experiment, the mean bending force in the positive control group (gabapentin at a dose of 150 mg/kg intraperitoneally (IP)) was 45.30±4.63 g, indicating a significant allodynia suppression effect compared to a value of 22.85 ±3.86 g for placebo. That this value for the test compound (10 mg/kg orally (PO)) was 44.36±3.63 g also indicated a significant allodynia suppression effect compared to 22.85±3.86 g for placebo. That this value for the test compound (30 mg/kg orally (PO)) was 46.91 ± 4.46 g also indicated a significant allodynia suppression effect compared to 22.85 ± 3.86 g for placebo ( figure 2).
2) Результаты теста фон Фрея при 10 мг/кг и 30 мг/кг испытуемого соединения на день 14 и день 24 (до лечения в сравнении с после лечения).2) Von Frey test results at 10 mg/kg and 30 mg/kg of test compound on day 14 and day 24 (pre-treatment versus post-treatment).
На день 14 эксперимента, изгибающее усилие 18,15±2,07 г до введения в группе положительного контроля изменялось до 51,85±4,91 г после введения габапентина (150 мг/кг интраперитонеально (IP)), что указывало на значительное ингибирование индукции аллодинии. Изгибающее усилие 18,23±2,66 г до введения изменялось до 46,09±4,48 г после введения испытуемого соединения (10 мг/кг перорально (PO), что указывало на значительное ингибирование индукции аллодинии. В случае введения 30 мг/кг перорально (PO) испытуемого соединения, изгибающее усилие 18,23±2,17 г до введения изменялось до 50,23±3,89 г после введения, что также указывало на значительное ингибирование индукции аллодинии.On day 14 of the experiment, the bending force of 18.15 ± 2.07 g before administration in the positive control group changed to 51.85 ± 4.91 g after administration of gabapentin (150 mg/kg intraperitoneally (IP)), indicating significant inhibition allodynia induction. The bending force of 18.23 ± 2.66 g before administration changed to 46.09 ± 4.48 g after administration of the test compound (10 mg/kg orally (PO), indicating a significant inhibition of allodynia induction. In the case of administration of 30 mg/ kg orally (PO) of the test compound, the bending force of 18.23±2.17 g before administration changed to 50.23±3.89 g after administration, also indicating a significant inhibition of allodynia induction.
На день 24 эксперимента, изгибающее усилие 25,50±3,95 г до введения в группе положительного контроля изменялось до 45,30±4,63 г после введения габапентина (150 мг/кг интраперитонеально (IP)), что указывало на значительное ингибирование индукции аллодинии. Изгибающее усилие 25,18±2,96 г до введения изменялось до 44,36±3,63 г после введения испытуемого соединения (10 мг/кг перорально (PO), что указывало на значительное ингибирование индукции аллодинии. В случае введения 30 мг/кг перорально (PO) испытуемого соединения, изгибающее усилие 23,55±2,52 г до введения изменялось до 46,91±4,46 г после введения, что также указывало на значительное ингибирование индукции аллодинии (фигура 2).On day 24 of the experiment, the bending force of 25.50 ± 3.95 g before administration in the positive control group changed to 45.30 ± 4.63 g after administration of gabapentin (150 mg/kg intraperitoneally (IP)), indicating significant inhibition allodynia induction. The bending force of 25.18 ± 2.96 g before administration changed to 44.36 ± 3.63 g after administration of the test compound (10 mg/kg orally (PO), indicating a significant inhibition of the induction of allodynia. In the case of administration of 30 mg/ kg orally (PO) of the test compound, the bending force of 23.55 ± 2.52 g before administration changed to 46.91 ± 4.46 g after administration, which also indicated a significant inhibition of the induction of allodynia (figure 2).
ВыводConclusion
Согласно настоящему изобретению, в модели индуцированной стрептозотоцином диабетической периферической нейропатии (DPN) на крысах, при сравнении с наивысшей дозой (150 мг/кг) габапентина, который является положительным контролем, используемого при лечении аллодинии при DPN, низкая доза (10 мг/кг) испытуемого соединения характеризовалась снижением боли на ~75% по сравнению с отрицательным контролем, что является эффективностью, которая аналогична эффективности 150 мг/кг габапентина. На основании этих результатов, было подтверждено эффективное подавление механической аллодинии в результате введения 10 мг/кг и 30 мг/кг испытуемого соединения. Вследствие этого, можно констатировать в качестве известного факта, что введение испытуемого соединения является эффективным при лечении диабетической периферической нейропатии.According to the present invention, in a rat model of streptozotocin-induced diabetic peripheral neuropathy (DPN), when compared with the highest dose (150 mg/kg) of gabapentin, which is a positive control used in the treatment of allodynia in DPN, the low dose (10 mg/kg) of the test compound was characterized by a reduction in pain of ~75% compared with the negative control, which is an efficacy that is similar to that of 150 mg/kg gabapentin. Based on these results, effective suppression of mechanical allodynia was confirmed by administration of 10 mg/kg and 30 mg/kg of the test compound. Therefore, it can be stated as a known fact that the administration of the test compound is effective in the treatment of diabetic peripheral neuropathy.
Пример 2. Испытание на модели индуцированной химиотерапией периферической нейропатииExample 2 Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy Model Test
Экспериментальные животныеexperimental animals
Приобретали самцов крыс (линия Sprague-Dawley, с массой тела от 160 до 180 г, Harlan Laboratories, Israel) и проводили их акклиматизацию в течение более чем 1 недели в лаборатории для животных. Экспериментальных животных содержали при соблюдении 12-ти часового цикла свет-темнота, при температуре от 20 до 24°C, относительной влажности от 40 до 60%, и при свободном доступе к воде и корму.Male rats (Sprague-Dawley strain, 160 to 180 g body weight, Harlan Laboratories, Israel) were purchased and acclimatized for more than 1 week in an animal laboratory. Experimental animals were kept under a 12-hour light-dark cycle, at a temperature of 20 to 24°C, a relative humidity of 40 to 60%, and with free access to water and food.
Измерение механической аллодинии (тест фон Фрея)Measurement of mechanical allodynia (Von Frey test)
Степень боли оценивали по отдергиванию лап (реакции избегания) при использовании нитей фон Фрея. Механическое возбуждающее воздействие прикладывали к правой задней лапе с использованием метода "вверх-вниз", и самое низкое изгибающее усилие, характеризующееся реакцией избегания, определяли в качестве пороговой величины отдергивания лапы (J Neurosci Methods, 1994; 53 (1): 55-63). Сначала крыс помещали в ящик из полиакрилонитрила (13 × 25 × 13 см3), расположенный на проволочной сетке, установленной на высоте приблизительно 35 см от пола и закрепляли в течение более 20 минут. Среди нитей фон Фрея с различными изгибающими усилиями (0,008, 0,02, 0,04, 0,07, 0,16, 0,4, 0,6, 1,0, 1,4, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 15,0, 26,0, 60,0, 100, 180 и 300 г), возбуждающее воздействие начинали с нити с изгибающим усилием 2,0 г. Возбуждающее воздействие прикладывали до степени незначительного изгибания в направлении, перпендикулярном подошвенной поверхности лапы, и крыс подвергали возбуждающему воздействию с помощью нити с более низким или более высоким изгибающим усилием, в зависимости от наличия или отсутствия ответной реакции.The degree of pain was assessed by paw withdrawal (avoidance response) when using von Frey filaments. Mechanical excitation was applied to the right hind paw using the up-down method, and the lowest bending force, characterized by an avoidance response, was determined as the paw withdrawal threshold (J Neurosci Methods, 1994; 53 (1): 55-63) . First, the rats were placed in a polyacrylonitrile box (13 x 25 x 13 cm 3 ) placed on a wire mesh set at a height of approximately 35 cm from the floor and fixed for more than 20 minutes. Among the von Frey threads with different bending forces (0.008, 0.02, 0.04, 0.07, 0.16, 0.4, 0.6, 1.0, 1.4, 2.0, 4.0 , 6.0, 8.0, 10.0, 15.0, 26.0, 60.0, 100, 180 and 300 g), the excitatory effect was started with a thread with a bending force of 2.0 g. The excitatory effect was applied until degree of slight bending in the direction perpendicular to the plantar surface of the paw, and rats were subjected to excitation with a thread with a lower or higher bending force, depending on the presence or absence of a response.
Индуцирование таксол-индуцированной болевой нейропатииInduction of taxol-induced painful neuropathy
Для индуцирования периферической нейропатии, 2 мг/кг таксола, который является противораковым средством, широко применяемым для лечение солидных типов рака, интраперитонеально (IP) вводили в дозе 0,5 мл/кг в дни 1, 3, 5, 7 и 9. Для подтверждения индукции аллодинии, использовали тест фон Фрея, и в исследование включали только животных, имеющих средний порог болевой чувствительности задних лап 43 г или менее.To induce peripheral neuropathy, 2 mg/kg of taxol, which is an anticancer agent widely used to treat solid types of cancer, was administered intraperitoneally (IP) at a dose of 0.5 ml/kg on days 1, 3, 5, 7, and 9. For to confirm the induction of allodynia, the von Frey test was used, and only animals with a mean hindpaw pain threshold of 43 g or less were included in the study.
На день 13 эксперимента, в группы эксперимента отбирали только животных, у которых аллодиния была подтверждена тестом фон Фрея. Испытуемые соединения (10 мг/кг и 30 мг/кг) и плацебо в качестве отрицательного контроля перорально вводили за 2 часа до теста на болевую чувствительность на день 13 и день 14. Морфин (5 мг/кг) в качестве положительного контроля вводили интраперитонеально за 30 минут до теста на болевую чувствительность на день 13 и день 14 эксперимента. После завершения эксперимента, всех животных усыпляли с помощью CO2.On day 13 of the experiment, only animals in which allodynia was confirmed by the von Frey test were selected in the experimental groups. Test compounds (10 mg/kg and 30 mg/kg) and placebo as a negative control were administered orally 2 hours prior to the pain test on days 13 and 14. Morphine (5 mg/kg) as a positive control was administered intraperitoneally for 30 minutes before the pain sensitivity test on day 13 and day 14 of the experiment. After completion of the experiment, all animals were euthanized with CO 2 .
Результатыresults
Модель индуцирования боли путем введения таксола крысам является хорошо известной моделью индуцированной химиотерапией периферической нейропатии. Индукцию гипералгезии путем введения таксола в дни 1, 3, 5, 7 и 9 подтверждали тестом фон Фрея перед введением лекарственных средств, и сохранение гипералгезии в течение периода эксперимента подтверждали по данным группы отрицательного контроля (введение плацебо) после введения лекарственного средства в день 13 и день 14.The model of pain induction by administration of taxol in rats is a well-known model of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. The induction of hyperalgesia by taxol administration on days 1, 3, 5, 7 and 9 was confirmed by the von Frey test before drug administration, and the persistence of hyperalgesia during the experimental period was confirmed by the negative control group (placebo administration) after drug administration on day 13 and day 14.
На день 13 эксперимента, группа введения морфина (5 мг/кг IP) характеризовалась значительным ингибирующим эффектом в отношении индукции аллодинии по сравнению с группой введения плацебо. Группа введения испытуемого соединения (10 мг/кг) проявляла тенденцию к ингибированию индукции аллодинии по сравнению с группой введения плацебо, и группа введения испытуемого соединения (30 мг/кг) характеризовалась значительным ингибирующим эффектом в отношении индукции аллодинии по сравнению с группой введения плацебо.On day 13 of the experiment, the morphine administration group (5 mg/kg IP) had a significant inhibitory effect on the induction of allodynia compared to the placebo administration group. The test compound (10 mg/kg) administration group tended to inhibit allodynia induction compared to the placebo administration group, and the test compound (30 mg/kg) administration group showed a significant inhibitory effect on allodynia induction compared to the placebo administration group.
На день 14 эксперимента, группа введения морфина (5 мг/кг IP) характеризовалась значительным ингибирующим эффектом в отношении индукции аллодинии по сравнению с группой введения плацебо. Группа введения испытуемого соединения (10 мг/кг) проявляла тенденцию к ингибированию индукции аллодинии по сравнению с группой введения плацебо, и группа введения испытуемого соединения (30 мг/кг) характеризовалась значительным ингибирующим эффектом в отношении индукции аллодинии по сравнению с группой введения плацебо.On day 14 of the experiment, the morphine administration group (5 mg/kg IP) had a significant inhibitory effect on the induction of allodynia compared to the placebo administration group. The test compound (10 mg/kg) administration group tended to inhibit allodynia induction compared to the placebo administration group, and the test compound (30 mg/kg) administration group showed a significant inhibitory effect on allodynia induction compared to the placebo administration group.
ВыводConclusion
На основании результатов, полученных в условиях проведения этого исследования, и результатов, ограниченных данными по образу жизни, было подтверждено, что введение испытуемого соединения в дозе 10 мг/кг характеризовалось тенденцией к ингибированию механической аллодинии в модели периферической нейропатии, и введение испытуемого соединения в дозе 30 мг/кг характеризовалось значительным ингибированием механической аллодинии в модели индуцированной таксолом периферической нейропатии. Вследствие этого, можно констатировать в качестве известного факта, что введение испытуемого соединения является эффективным при лечении индуцированной химиотерапией периферической нейропатии.Based on the results obtained under the conditions of this study and the results limited to lifestyle data, it was confirmed that administration of the test compound at a dose of 10 mg/kg tended to inhibit mechanical allodynia in a model of peripheral neuropathy, and administration of the test compound at a dose of 30 mg/kg was characterized by a significant inhibition of mechanical allodynia in a model of taxol-induced peripheral neuropathy. Therefore, it can be stated as a known fact that the administration of the test compound is effective in the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
Методы статистического анализа Methods of statistical analysis
Каждую экспериментальную группу сравнивали с отрицательной контрольной группой путем использования однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного теста Тьюки (Prism® GraphPad).Each experimental group was compared to a negative control group using one-way ANOVA and Tukey's post hoc test ( Prism® GraphPad).
Claims (14)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/747,841 | 2018-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2783733C1 true RU2783733C1 (en) | 2022-11-16 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006112685A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Sk Holdings Co., Ltd. | Neurotherapeutic azole compounds |
| WO2017200317A1 (en) * | 2016-05-19 | 2017-11-23 | 에스케이바이오팜 주식회사 | Use of carbamate compound for preventing or treating trigeminal neuralgia |
| KR20180068494A (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-22 | 에스케이바이오팜 주식회사 | Use of carbamate compound for the prevetion, alleviation, and treatment of motor neuron disease |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006112685A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-26 | Sk Holdings Co., Ltd. | Neurotherapeutic azole compounds |
| WO2017200317A1 (en) * | 2016-05-19 | 2017-11-23 | 에스케이바이오팜 주식회사 | Use of carbamate compound for preventing or treating trigeminal neuralgia |
| KR20180068494A (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-22 | 에스케이바이오팜 주식회사 | Use of carbamate compound for the prevetion, alleviation, and treatment of motor neuron disease |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MONTFORT E.G. et al. Neuropathic Pain: A Review of Diabetic Neuropathy // US Pharm. 2010, Vol. 35(5), HS8-HS15, материалы сайта: www.uspharmacist.com/article/neuropathic-pain-a-review-of-diabetic-neuropathy. COLLINS S.L. et al. Antidepressants and Anticonvulsants for Diabetic Neuropathy and Postherpetic Neuralgia: A Quantitative Systematic Review // Journal of Pain and Symptom Management. 2000, Vol. 20(6), P. 449-458. KAJIH R.N. et al. Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy // US Pharm. 2015, Vol. 40(1), HS5-HS10, материалы сайта: www.uspharmacist.com/article/management-of-chemotherapyinduced-peripheral-neuropathy. * |
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с. FLORENCE A.T., ATTWOOD D. Physicochemical principles of pharmacy. 3rd ed. - 1998. - Easton, Bristol: Aarontype Limited. - 564 p. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8642661B2 (en) | Pharmaceutical combinations of beta-3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonists | |
| US9522129B2 (en) | Pharmaceutical Combination | |
| KR102489052B1 (en) | Use of carbamate compound for prevention or treatment of fibromyalgia or associated functional symptoms of fibromyalgia | |
| US20230181583A1 (en) | Treating liver disorders with an ssao inhibitor | |
| WO2016004056A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| RU2783733C1 (en) | Use of carbamate compound for prevention, relief, or treatment of diabetic peripheral neuropathy or peripheral neuropathy induced by chemotherapy | |
| JP7369185B2 (en) | Use of carbamate compounds for the prevention, mitigation or treatment of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy | |
| JP7417595B2 (en) | Use of carbamate compounds for the prevention, alleviation or treatment of status epilepticus | |
| KR20240012516A (en) | How to Treat Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome | |
| EP3556363B1 (en) | Use of carbamate compound for prevention, alleviation or treatment of pruritus | |
| TWI837197B (en) | Use of carbamate compound for prevention, alleviation or treatment of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy | |
| CN107921011A (en) | The improver that overactive detrusor is damaged with contractile function | |
| US9192602B2 (en) | Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain | |
| RU2796295C2 (en) | Carbamate compound and the use of a composition containing it for the prevention, relief or treatment of acute stress disorder or post-traumatic stress disorder | |
| RU2774970C2 (en) | Use of carbamate compounds for prevention, relief or treatment of bipolar disorder | |
| CN112843065B (en) | Medicine for cognitive disorder and preparation method thereof | |
| EP3854391B1 (en) | Carbamate compound and use of formulation comprising same in preventing, alleviating, or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder | |
| KR20190054549A (en) | Use of carbamate compound for prevention or treatment of sodium channelopathy in peripheral nerves | |
| US9284281B2 (en) | Indication of naphtho[2,3-F]quinoxaline-7,12-dione compound in alleviating pain | |
| US20200368203A1 (en) | Use Of A Carbamate Compound To Prevent, Alleviate Or Treat Visceralgia Or Pain Arising From Visceral Disease |