RU2783418C9 - Method for production of polymorph of hydrochloride of 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluor-benzofuran-7-carboxamide - Google Patents
Method for production of polymorph of hydrochloride of 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluor-benzofuran-7-carboxamide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783418C9 RU2783418C9 RU2020100727A RU2020100727A RU2783418C9 RU 2783418 C9 RU2783418 C9 RU 2783418C9 RU 2020100727 A RU2020100727 A RU 2020100727A RU 2020100727 A RU2020100727 A RU 2020100727A RU 2783418 C9 RU2783418 C9 RU 2783418C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- crystalline form
- water
- methylaminomethyl
- benzofuran
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Настоящее изобретение относится к категории медицинской химии и конкретно касается полиморфов гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида и способа получения, а также их использования для получения лекарственного средства.The present invention belongs to the category of medicinal chemistry and specifically relates to 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride polymorphs and a method of preparation, as well as their use in the preparation of a drug.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Различные кристаллические формы соединения могут иметь разные свойства, такие как растворимость, скорость растворения, стабильность суспензии, стабильность при размалывании, давление паров, оптические и механические свойства, гигроскопичность, размер кристаллов, характеристики фильтрации, высыхание, плотность, температура плавления, устойчивость к разложению, устойчивость к переходу фазы в другие кристаллические формы, цвет и даже химическую активность и т.д. Что более важно, различные кристаллические формы низкомолекулярного соединения могут изменять его растворение, характеристики растворения, фармакокинетику и биодоступность, что будет влиять на характеристики эффективности и безопасности препарата. По этой причине в процессе разработки должен быть полностью рассмотрен полиморф низкомолекулярного препарата. Соответственно, исследование и контроль кристаллической формы становятся одними из важных компонентов исследовательской работы в процессе разработки низкомолекулярных препаратов.Different crystalline forms of the compound may have different properties, such as solubility, dissolution rate, suspension stability, milling stability, vapor pressure, optical and mechanical properties, hygroscopicity, crystal size, filtration characteristics, drying, density, melting point, resistance to decomposition, resistance to phase transition to other crystalline forms, color and even chemical activity, etc. More importantly, different crystalline forms of a small molecule compound can change its dissolution, dissolution characteristics, pharmacokinetics and bioavailability, which will affect the efficacy and safety characteristics of the drug. For this reason, the development process should fully consider the polymorph of the small molecule drug. Accordingly, the study and control of the crystal form become one of the important components of research work in the development of small molecular drugs.
WO2013117120 раскрывает селективный ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) с фармацевтической ценностью, в котором примером ряда конкретно описанных ингибиторов (см. Пример 21 на стр. 37) является 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида гидрохлорид (здесь и далее именуемый как мефурапин гидрохлорид), со структурой, показанной в Формуле I:WO2013117120 discloses a selective inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) with pharmaceutical value, in which an example of a number of specifically described inhibitors (see Example 21 on page 37) is 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5- fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride (hereinafter referred to as mefurapine hydrochloride), with the structure shown in Formula I:
Согласно способу, изложенному в WO2013117120, данное соединение было охарактеризовано при помощи 1HMR анализа и/или измерения точки плавления. В предшествующем уровне техники не были описаны различные кристаллические формы мефурапин гидрохлорида, как не были описаны характеристики какой-либо конкретной кристаллической формы и способ, используемый для получения конкретной кристаллической формы. Различные кристаллические формы мефурапин гидрохлорида могут изменять его растворимость, характеристики растворения, фармакокинетику и биодоступность, а также влиять на эффективность и безопасность препарата. Следовательно, для крупномасштабного получения мефурапин гидрохлорида важно знать, существуют ли различные кристаллические формы этого соединения (которые также часто называют полиморфами или псевдополиморфами в случае инкапсуляции при помощи растворителя), каковы способы их получения и характерные показатели.According to the method set forth in WO2013117120, this compound was characterized by 1 HMR analysis and/or melting point measurement. The prior art has not described the various crystalline forms of mefurapine hydrochloride, nor has it described the characteristics of any particular crystalline form and the method used to obtain a particular crystalline form. The various crystalline forms of mefurapine hydrochloride may alter its solubility, dissolution characteristics, pharmacokinetics and bioavailability, as well as affect the efficacy and safety of the drug. Therefore, for large-scale production of mefurapine hydrochloride, it is important to know whether there are different crystalline forms of this compound (which are also often called polymorphs or pseudopolymorphs when encapsulated with a solvent), what are their methods of preparation and characteristics.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Принимая во внимание вышеизложенный уровень техники, настоящее изобретение раскрывает разнообразные кристаллические формы мефурапин гидрохлорида, а также характеристики и способ их получения и использования. Соответственно, техническая задача, решаемая данным изобретением, заключается в получении полиморфа мефурапин гидрохлорида для технического обеспечения дальнейшей разработки мефурапин гидрохлорида.In view of the foregoing prior art, the present invention discloses a variety of crystalline forms of mefurapine hydrochloride, as well as the characteristics and method of their preparation and use. Accordingly, the technical problem solved by this invention is to obtain a polymorph of mefurapine hydrochloride to technically support the further development of mefurapine hydrochloride.
В первом аспекте настоящего изобретения предусматривается полиморф гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, показанного в Формуле I.In a first aspect of the present invention, there is provided a polymorph of 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride shown in Formula I.
В другом предпочтительном варианте осуществления полиморф представляет собой кристаллическую форму А гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, порошковая дифрактограмма которой содержит 3 или больше значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 6,49 ± 0,1 °; 12,625 ± 0,1 °; 15,271 ± 0,1 °; 20,727 ± 0,1 °; 22,933 ± 0,1 °; 23,913 ± 0,1 °; 25,139 ± 0,1 °; 25,618 ± 0,1 °; 26,082 ± 0,1 °; 27,084 ± 0,1 °; 27,406 ± 0,1 ° и 28,828 ± 0,1 °.In another preferred embodiment, the polymorph is 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride crystalline form A, the powder diffraction pattern of which contains 3 or more 2θ values selected from the group consisting of: 6.49±0.1°; 12.625±0.1°; 15.271±0.1°; 20.727±0.1°; 22.933±0.1°; 23.913±0.1°; 25.139±0.1°; 25.618±0.1°; 26.082±0.1°; 27.084±0.1°; 27.406±0.1° and 28.828±0.1°.
В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма дополнительно имеет одну или больше характеристик, выбранных из группы, состоящей из:In another preferred embodiment, the crystalline form further has one or more characteristics selected from the group consisting of:
(1) кристаллическая форма А имеет ДСК спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 1b;(1) Crystal Form A has a DSC spectrum substantially similar to that shown in FIG. 1b;
(2) кристаллическая форма А имеет инфракрасный спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 1c;(2) Crystal Form A has an infrared spectrum substantially similar to that shown in FIG. 1c;
(3) кристаллическая форма А имеет термогравиметрический TG спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 1d; и(3) Crystal Form A has a thermogravimetric TG spectrum substantially similar to that shown in FIG. 1d; And
(4) кристаллическая форма А имеет рамановский спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 1e.(4) Crystal Form A has a Raman spectrum substantially similar to that shown in FIG. 1e.
В другом предпочтительном варианте осуществления полиморф представляет собой кристаллическую форму В гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, порошковая дифрактограмма которой содержит 3 или больше значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 6,145 ± 0,1 °; 10,318 ± 0,1 °; 12,459 ± 0,1 °; 14,914 ± 0,1 °; 20,806 ± 0,1 °; 22,832 ± 0,1 °; 23,295 ± 0,1 °; 24,996 ± 0,1 °; 25,198 ± 0,1 °; 25,481 ± 0,1 °; 26,787 ± 0,1 °; 27,285 ± 0,1 °; 28,003 ± 0,1 ° и 29,59 ± 0,1 °.In another preferred embodiment, the polymorph is 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride crystalline Form B, the powder diffraction pattern of which contains 3 or more 2θ values selected from the group consisting of: 6.145±0.1°; 10.318±0.1°; 12.459±0.1°; 14.914±0.1°; 20.806±0.1°; 22.832±0.1°; 23.295±0.1°; 24.996±0.1°; 25.198±0.1°; 25.481±0.1°; 26.787±0.1°; 27.285±0.1°; 28.003±0.1° and 29.59±0.1°.
В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма В дополнительно имеет одну или больше характеристик, выбранных из группы, состоящей из:In another preferred embodiment, crystalline form B further has one or more characteristics selected from the group consisting of:
(1) кристаллическая форма В имеет ДСК спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 2b;(1) Crystal Form B has a DSC spectrum substantially similar to that shown in FIG. 2b;
(2) кристаллическая форма В имеет инфракрасный спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 2c;(2) Crystal Form B has an infrared spectrum substantially similar to that shown in FIG. 2c;
(3) кристаллическая форма В имеет термогравиметрический TG спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 2d; и(3) Crystal Form B has a thermogravimetric TG spectrum substantially similar to that shown in FIG. 2d; And
(4) кристаллическая форма В имеет рамановский спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 2e.(4) Crystal Form B has a Raman spectrum substantially similar to that shown in FIG. 2e.
В другом предпочтительном варианте осуществления такой полиморф представляет собой кристаллическую форму С гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, порошковая дифрактограмма которой содержит 3 или больше значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 10,306 ± 0,1 °; 12,666 ± 0,1 °; 15,312 ± 0,1 °; 17,436 ± 0,1 °; 18,918 ± 0,1 °; 20,748 ± 0,1 °; 22,974 ± 0,1 °; 24,553 ± 0,1 °; 25,238 ± 0,1 °; 26,241 ± 0,1 °; 29,336 ± 0,1 °; 32,739 ± 0,1 °; 33,738 ± 0,1 °; 34,118 ± 0,1 °; 35,204.In another preferred embodiment, such a polymorph is 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride crystalline form C, the powder diffraction pattern of which contains 3 or more 2θ values selected from the group consisting of : 10.306±0.1°; 12.666±0.1°; 15.312±0.1°; 17.436±0.1°; 18.918±0.1°; 20.748±0.1°; 22.974±0.1°; 24.553±0.1°; 25.238±0.1°; 26.241±0.1°; 29.336±0.1°; 32.739±0.1°; 33.738±0.1°; 34.118±0.1°; 35.204.
В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма С дополнительно имеет одну или больше характеристик, выбранных из группы, состоящей из:In another preferred embodiment, crystalline Form C further has one or more characteristics selected from the group consisting of:
(1) кристаллическая форма С имеет ДСК спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 3b;(1) Crystal Form C has a DSC spectrum substantially similar to that shown in FIG. 3b;
(2) кристаллическая форма С имеет инфракрасный спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 3c;(2) Crystal Form C has an infrared spectrum substantially similar to that shown in FIG. 3c;
(3) кристаллическая форма С имеет термогравиметрический TG спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 3d; и(3) Crystal Form C has a thermogravimetric TG spectrum substantially similar to that shown in FIG. 3d; And
(4) кристаллическая форма С имеет рамановский спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 3e.(4) Crystal Form C has a Raman spectrum substantially similar to that shown in FIG. 3e.
Во втором аспекте настоящего изобретения предусматривается способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида согласно первому аспекту настоящего изобретения, включающего этапы:In a second aspect of the present invention, there is provided a method for producing a 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride polymorph according to the first aspect of the present invention, comprising the steps of:
(i) растворение кристаллической формы А гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида в спирте при температуре от 0 °C до 80 °C для образования спиртового раствора, содержащего гидрохлорид 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;(i) dissolving crystalline form A of 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride in alcohol at 0°C to 80°C to form an alcohol solution containing 2-[ 4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide;
(ii) добавление по каплям органического растворителя в спиртовой раствор, полученный на этапе i), его перемешивание, отстаивание и осаждение кристаллов; и(ii) adding dropwise an organic solvent to the alcoholic solution obtained in step i), stirring it, settling and precipitating crystals; And
(iii) отделение и сушка осажденных кристаллов для получения кристаллической формы В гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;(iii) separating and drying the precipitated crystals to obtain crystalline form B of 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride;
где упомянутый спирт выбран из группы, состоящей из: метанола, этанола, пропанола, трет-бутанола, бутанола, октанола, пентанола, гексанола, гептанола, деканола или их сочетания; органический растворитель выбран из группы, состоящей из: бутанона, метил-трет-бутилового эфира, изопропилацетата или их сочетания;where said alcohol is selected from the group consisting of: methanol, ethanol, propanol, tert -butanol, butanol, octanol, pentanol, hexanol, heptanol, decanol, or combinations thereof; the organic solvent is selected from the group consisting of: butanone, methyl t -butyl ether, isopropyl acetate, or a combination thereof;
или способ получения включает этапы:or the method of obtaining includes the steps:
(a) растворение кристаллической формы А гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида в спирте или водно-спиртовой системе при температуре от 0 °C до 80 °C для образования спиртового раствора или водно-спиртового раствора, содержащего гидрохлорид 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;(a) dissolving 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride crystalline Form A in an alcohol or hydro-alcoholic system at a temperature between 0 °C and 80 °C to form an alcoholic solution, or an aqueous-alcoholic solution containing 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride;
(b) регулирование рН спиртового раствора или водно-спиртового раствора, полученного на этапе а), для получения кислой среды при помощи соляной кислоты, перемешивание при комнатной температуре, отстаивание и осаждение кристаллов; и(b) adjusting the pH of the alcoholic solution or water-alcohol solution obtained in step a) to obtain an acidic medium with hydrochloric acid, stirring at room temperature, settling and precipitating crystals; And
(с) отделение и сушка осажденных кристаллов для получения кристаллической формы С гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;(c) separating and drying the precipitated crystals to obtain crystalline form C of 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride;
в котором упомянутая водно-спиртовая система выбрана из группы, состоящей из метанола-воды, этанола-воды, пропанола-воды, трет-бутанола-воды, бутанола-воды, октанола-воды, пентанола-воды, гексанола-воды, гептанола-воды или деканола-воды.wherein said hydroalcoholic system is selected from the group consisting of methanol-water, ethanol-water, propanol-water, tert -butanol-water, butanol-water, octanol-water, pentanol-water, hexanol-water, heptanol-water or decanol water.
В другом предпочтительном варианте осуществления спиртом является метанол или этанол, предпочтительно этанол.In another preferred embodiment, the alcohol is methanol or ethanol, preferably ethanol.
В другом предпочтительном варианте осуществления органическим растворителем является бутанон или метил-трет-бутиловый эфир, предпочтительно бутанон.In another preferred embodiment, the organic solvent is butanone or methyl t -butyl ether, preferably butanone.
В другом предпочтительном варианте осуществления водно-спиртовой системой является метанол-вода или этанол-вода, предпочтительно этанол-вода.In another preferred embodiment, the hydroalcoholic system is methanol-water or ethanol-water, preferably ethanol-water.
В другом предпочтительном варианте осуществления рН спиртового раствора или водно-спиртового раствора, полученного на этапе а), откорректирован при помощи соляной кислоты таким образом, чтобы его значение составляло от 1 до 5, предпочтительно, чтобы рН= 2-4, и более предпочтительно, чтобы рН=2.In another preferred embodiment, the pH of the alcoholic solution or aqueous-alcoholic solution obtained in step a) is adjusted with hydrochloric acid so that its value is from 1 to 5, preferably pH=2-4, and more preferably, so that pH=2.
В другом предпочтительном варианте осуществления осажденные кристаллы высушиваются при температуре от 25 до 100 °C.In another preferred embodiment, the precipitated crystals are dried at a temperature between 25 and 100°C.
В третьем аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективную дозу полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида согласно первому объекту настоящего изобретения, а также фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.In a third aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective dose of a 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride polymorph according to the first aspect of the present invention, as well as a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
В четвертом аспекте настоящего изобретения обеспечивается применение полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида согласно первому аспекту настоящего изобретения или композиции согласно третьему аспекту настоящего изобретения для получения препарата для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)-полимеразой (PARP).In a fourth aspect of the present invention, there is provided the use of a 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride polymorph according to the first aspect of the present invention or a composition according to the third aspect of the present invention for the preparation of a medicament for treatment and/or prophylaxis diseases associated with poly(ADP-ribose) polymerase (PARP).
В другом предпочтительном варианте осуществления такие заболевания включают в себя: опухоль, воспаление, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ревматоидный артрит, эндотоксический шок и инсульт.In another preferred embodiment, such diseases include: tumor, inflammation, cardiovascular disease, diabetes, rheumatoid arthritis, endotoxic shock, and stroke.
В другом предпочтительном варианте осуществления опухоль включает: опухоль, в которой исключены или мутированы BRCA1 или BRCA2.In another preferred embodiment, the tumor includes: a tumor in which BRCA1 or BRCA2 is excluded or mutated.
В другом предпочтительном варианте осуществления такая опухоль включает: рак яичников, рак молочной железы, рак простаты, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, глиому и саркому Юинга.In another preferred embodiment, such a tumor includes: ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, glioma and Ewing's sarcoma.
В другом предпочтительном варианте осуществления такие препараты включают в себя противоопухолевые препараты и/или противовоспалительные препараты.In another preferred embodiment, such drugs include anticancer drugs and/or anti-inflammatory drugs.
Следует понимать, что в настоящем изобретении любой из технических признаков, конкретно описанный выше или ниже (в частности, в приведенных Примерах) может быть объединен с другим признаком, которые не будут избыточно подробно описаны в данном документе по отдельности.It should be understood that in the present invention, any of the technical features specifically described above or below (in particular, in the Examples) may be combined with another feature that will not be excessively detailed herein individually.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Фиг. 1a представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRPD) кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;Fig. 1a is an X-ray powder diffraction (XRPD) crystalline form A of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 1b представляет собой ДСК спектр кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;Fig. 1b is a DSC spectrum of crystalline form A of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 1c представляет собой инфракрасный спектр кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;Fig. 1c is an infrared spectrum of crystalline form A of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 1d представляет собой термогравиметрический TG спектр кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;Fig. 1d is a thermogravimetric TG spectrum of crystalline form A of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 1e представляет собой рамановский спектр кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;Fig. 1e is the Raman spectrum of the crystalline form A of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 2a представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRD) кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;Fig. 2a is an X-ray powder diffraction (XRD) pattern of crystalline form B of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 2b представляет собой ДСК спектр кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;Fig. 2b is a DSC spectrum of crystalline form B of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 2c представляет собой инфракрасный спектр кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;Fig. 2c is an infrared spectrum of crystalline form B of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 2d представляет собой термогравиметрический TG спектр кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;Fig. 2d is the thermogravimetric TG spectrum of crystalline form B of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 2e представляет собой рамановский спектр кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;Fig. 2e is the Raman spectrum of crystalline form B of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 3a представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRPD) кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;Fig. 3a is an X-ray powder diffraction (XRPD) crystalline form C of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 3b представляет собой ДСК спектр кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;Fig. 3b is a DSC spectrum of crystalline form C of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 3c представляет собой инфракрасный спектр кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;Fig. 3c is an infrared spectrum of crystalline form C of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 3d представляет собой термогравиметрический TG спектр кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;Fig. 3d is a thermogravimetric TG spectrum of crystalline form C of mefurapine hydrochloride;
Фиг. 3e представляет собой рамановский спектр кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;Fig. 3e is the Raman spectrum of the crystalline form C of mefurapine hydrochloride;
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
В результате обширных и углубленных исследований авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили три новых полиморфа мефурапин гидрохлорида, процесс получения которых является простым, эффективным и воспроизводимым, а также позволяет осуществлять крупномасштабное промышленное производство. На основании вышеизложенного было осуществлено настоящее изобретение.As a result of extensive and in-depth research, the authors of the present invention unexpectedly discovered three new polymorphs of mefurapine hydrochloride, the production process of which is simple, efficient and reproducible, and also allows large-scale industrial production. Based on the foregoing, the present invention has been made.
ТЕРМИНЫTERMS
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистами в той области техники, к которой относится данное изобретение.Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as generally understood by those skilled in the art to which this invention pertains.
В контексте данного документа, при использовании в отношении конкретного приводимого значения, термин «около» означает, что значение может изменяться, но не более, чем на 1% от приведенного значения. Например, в контексте данного документа, выражение «около 100» включает в себя все значения от 99 до 101 (например, 99,1; 99,2; 99,3; 99,4 и т. д.).In the context of this document, when used in relation to a particular reducible value, the term "about" means that the value may vary, but not more than 1% of the recited value. For example, in the context of this document, the expression "about 100" includes all values from 99 to 101 (eg, 99.1; 99.2; 99.3; 99.4, etc.).
Для характеристического дифракционного пика, представленного углом 2θ, выражение «около» означает, что указанное значение изменяется, но не более, чем на 0,2°. Например, около X° означает X ± 0,2°, предпочтительно X ± 0,1°.For the characteristic diffraction peak represented by the 2θ angle, the expression "about" means that the specified value varies, but not more than 0.2°. For example, about X° means X ± 0.2°, preferably X ± 0.1°.
В контексте данного документа, термины «состоять» или «включать в себя (содержать)» могут быть неограничивающими, частично ограничивающими и ограничивающими. Другими словами, такие термины также включают в себя «состоящий, в основном, из» или «состоящий из».In the context of this document, the terms "comprise" or "include (comprise)" may be non-limiting, partially limiting and limiting. In other words, such terms also include "consisting primarily of" or "consisting of".
В контексте данного документа, термин «комнатная температура» в целом относится к температурам 4-30 °C, предпочтительно 20 ± 5 °C.In the context of this document, the term "room temperature" generally refers to temperatures between 4-30°C, preferably 20 ± 5°C.
В контексте данного документа, термин «фармацевтически приемлемый ингредиент» относится к веществу, которое подходит для использования в организме людей и/или животных без избыточных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергия), то есть с оправданным соотношением польза/риск.In the context of this document, the term "pharmaceutically acceptable ingredient" refers to a substance that is suitable for use in the body of humans and/or animals without excessive adverse side effects (such as toxicity, irritation and allergy), i.e. with a reasonable benefit/risk ratio.
В контексте данного документа, термин «эффективное количество» относится к количеству терапевтического агента для лечения, облегчения или предотвращения целевого заболевания или состояния, или к количеству, которое демонстрирует обнаруживаемый терапевтический или профилактический эффект. Точное эффективное количество для субъекта зависит от размера и состояния здоровья субъекта, характера и тяжести состояния, а также выбранного терапевтического агента и/или комбинации терапевтических агентов. Поэтому нецелесообразно заранее указывать точное эффективное количество. Однако для заданных условий при определении эффективного количества может быть использован обычный эксперимент, результаты которого будут оценены лечащим врачом.As used herein, the term "effective amount" refers to an amount of a therapeutic agent to treat, alleviate, or prevent a target disease or condition, or an amount that exhibits a detectable therapeutic or prophylactic effect. The exact effective amount for a subject depends on the subject's size and health, the nature and severity of the condition, and the therapeutic agent and/or combination of therapeutic agents selected. Therefore, it is not practical to state in advance the exact effective amount. However, under given conditions, conventional experimentation can be used in determining the effective amount, the results of which will be evaluated by the attending physician.
КристаллизацияCrystallization
С раствором можно обращаться таким образом, что может быть превышен предел растворимости соединения, представляющего интерес, благодаря чему кристаллизация может осуществляться в промышленном масштабе. Этого можно добиться несколькими способами, например, путем растворения соединения при относительно высокой температуре с последующим охлаждением раствора ниже предела насыщения или уменьшения объема жидкости путем кипячения, атмосферного испарения, вакуумной сушки или каких-либо других способов. Растворимость соединения, представляющего интерес, может быть уменьшена путем добавления антирастворителя или растворителя, в котором данное соединение имеет низкую растворимость, или смеси таких растворителей. Еще одним вариантом является регулированиение рН для снижения растворимости. Подробное описание кристаллизации см. работу Crystallization, 3rd Edition, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd., 1993, ISBN 0750611294.The solution can be handled in such a way that the solubility limit of the compound of interest can be exceeded, whereby crystallization can be carried out on an industrial scale. This can be achieved in several ways, for example by dissolving the compound at a relatively high temperature and then cooling the solution below the saturation limit or reducing the volume of the liquid by boiling, atmospheric evaporation, vacuum drying, or some other means. The solubility of a compound of interest can be reduced by adding an anti-solvent or a solvent in which the compound has low solubility, or a mixture of such solvents. Another option is to adjust the pH to reduce solubility. For a detailed description of crystallization, see Crystallization, 3rd Edition, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd., 1993, ISBN 0750611294.
Если желательно, чтобы образование соли и кристаллизация происходили одновременно, и если такая соль менее растворима в реакционной среде, чем исходный материал, то добавление подходящей кислоты или основания может привести к непосредственной кристаллизации требуемой соли. Также, в среде, где конечная желаемая форма менее растворима, чем реагенты, завершение реакции синтеза позволяет непосредственно кристаллизовать конечный продукт.If it is desired that salt formation and crystallization occur simultaneously, and if such a salt is less soluble in the reaction medium than the starting material, then the addition of a suitable acid or base can lead to direct crystallization of the desired salt. Also, in an environment where the final desired form is less soluble than the reactants, completion of the synthesis reaction allows direct crystallization of the final product.
Оптимизация кристаллизации может включать в себя внесение зародышей кристаллов в желаемой форме в кристаллизационную среду. Кроме того, во многих способах кристаллизации применяется комбинация вышеупомянутых стратегий. Одним из примеров является растворение представляющего интерес соединения в растворителе при высокой температуре, после чего контролируемым образом добавляется такой объем антирастворителя, что система пребывает в состоянии чуть ниже уровня насыщения. На этом этапе может быть добавлен зародыш кристалла в желаемой форме (с сохранением целостности зародыша кристалла), после чего система охлаждается для завершения кристаллизации.Crystallization optimization may include introducing crystal nuclei in the desired form into the crystallization medium. In addition, many crystallization processes employ a combination of the above strategies. One example is dissolving a compound of interest in a solvent at high temperature, followed by the addition of such a volume of anti-solvent in a controlled manner that the system is just below saturation. At this stage, a seed in the desired form can be added (while maintaining the integrity of the seed), after which the system is cooled to complete the crystallization.
Полиморфы изобретенияInvention polymorphs
Полиморф мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению включает в себя три кристаллические формы: кристаллическая форма А, кристаллическая форма В и кристаллическая форма С.The mefurapine hydrochloride polymorph of the present invention includes three crystalline forms: crystalline form A, crystalline form B, and crystalline form C.
Кристаллическая форма АCrystal Form A
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению показывает очевидные характеристические пики поглощения при углах дифракции (2θ) приблизительно 6,49; 12,625; 15,271; 20,727; 22,933; 23,913; 25,139; 25,618; 26,082; 27,084; 27,406; 28,828.Powder X-ray diffraction pattern of the crystalline form A of mefurapine hydrochloride according to the present invention shows obvious characteristic absorption peaks at diffraction angles (2θ) of approximately 6.49; 12.625; 15.271; 20.727; 22.933; 23.913; 25.139; 25.618; 26.082; 27.084; 27.406; 28.828.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида в значительной степени соответствует Фиг. 1a; ДСК спектр, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и рамановский спектр в значительной степени соответствуют Фиг. 1b, 1c, 1d и 1e.The powder X-ray diffraction pattern of crystalline form A of mefurapine hydrochloride largely corresponds to FIG. 1a; The DSC spectrum, infrared spectrum, thermogravimetric TG spectrum and Raman spectrum largely correspond to FIG. 1b, 1c, 1d and 1e.
Как видно из Фиг. 1b, кристаллическая форма А имеет характерный эндотермический пик в диапазоне около 280-300 °C.As can be seen from FIG. 1b, crystalline form A has a characteristic endothermic peak in the range of about 280-300°C.
Как видно из Фиг. 1c, в инфракрасном спектре кристаллической формы А имеются характеристические пики, по меньшей мере, со значениями волновых чисел 3486 см-1, 3172 см-1, 2923 см-1, 2709 см-1, 2476 см-1, 1666 см-1, 1608 см-1, 1592 см-1, 1469 см-1, 1428 см-1, 1378 см-1, 1338 см-1, 1189 см-1, 1114 см-1, 946 см-1, 779 см-1 и 470 см-1, при этом диапазон ошибок составляет ± 2 см-1.As seen from FIG. 1c, the infrared spectrum of crystalline Form A has characteristic peaks with at least wavenumber values of 3486 cm -1 , 3172 cm -1 , 2923 cm -1 , 2709 cm -1 , 2476 cm -1 , 1666 cm -1 , 1608 cm -1 , 1592 cm -1 , 1469 cm -1 , 1428 cm -1 , 1378 cm -1 , 1338 cm -1 , 1189 cm -1 , 1114 cm -1 , 946 cm -1 , 779 cm -1 and 470 cm -1 , while the error range is ± 2 cm -1 .
Из Фиг. 1d можно сделать вывод, что, согласно термогравиметрическому анализу, кристаллическая форма А начинает распадаться при температуре 250 ± 20 °C.From FIG. 1d, it can be concluded that, according to thermogravimetric analysis, crystalline form A begins to decompose at a temperature of 250 ± 20 °C.
Кристаллическая форма ВCrystal Form B
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению показывает очевидные характеристические пики поглощения при углах дифракции (2θ) приблизительно 6,145; 10,318; 12,459; 14,914; 20,806; 22,832; 23,295; 24,996; 25,198; 25,481; 26,787; 27,285; 28,003 и 29,59.Powder X-ray diffraction pattern of crystalline form B of mefurapine hydrochloride according to the present invention shows obvious characteristic absorption peaks at diffraction angles (2θ) of approximately 6.145; 10.318; 12.459; 14.914; 20.806; 22.832; 23.295; 24.996; 25.198; 25.481; 26.787; 27.285; 28.003 and 29.59.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида в значительной степени соответствует Фиг. 2a; а ДСК спектр, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и рамановский спектр в значительной степени соответствуют Фиг. 2b, 2c, 2d и 2e.The powder X-ray diffraction pattern of crystalline form B of mefurapine hydrochloride largely corresponds to FIG. 2a; and the DSC spectrum, infrared spectrum, thermogravimetric TG spectrum and Raman spectrum largely correspond to FIG. 2b, 2c, 2d and 2e.
Как видно из Фиг. 2b, кристаллическая форма В имеет характерный эндотермический пик в диапазоне около 280-300 °C.As can be seen from FIG. 2b, crystalline form B has a characteristic endothermic peak in the range of about 280-300°C.
Как видно из Фиг. 2c, в инфракрасном спектре кристаллической формы А имеются характеристические пики, по меньшей мере, со значениями волновых чисел 3469 см-1, 3164 см-1, 2923 см-1, 2701 см-1, 2470 см-1, 1654 см-1, 1606 см-1, 1589 см-1, 1428 см-1, 1469 см-1, 1428 см-1, 1378 см-1, 1338 см-1, 1189 см-1, 1172 см-1, 1103 см-1 и 779 см-1, при этом диапазон ошибок составляет ± 2 см-1.As seen from FIG. 2c, the infrared spectrum of crystalline Form A has characteristic peaks with at least wavenumber values of 3469 cm -1 , 3164 cm -1 , 2923 cm -1 , 2701 cm -1 , 2470 cm -1 , 1654 cm -1 , 1606 cm -1 , 1589 cm -1 , 1428 cm -1 , 1469 cm -1 , 1428 cm -1 , 1378 cm -1 , 1338 cm -1 , 1189 cm -1 , 1172 cm -1 , 1103 cm -1 and 779 cm -1 , while the error range is ± 2 cm -1 .
Из Фиг. 2d можно сделать вывод, что, согласно термогравиметрическому анализу, кристаллическая форма В начинает распадаться при температуре 250 ± 20 °C.From FIG. 2d, it can be concluded that, according to thermogravimetric analysis, crystalline form B begins to decompose at a temperature of 250 ± 20 °C.
Кристаллическая форма СCrystal form C
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению показывает очевидные характеристические пики поглощения при углах дифракции (2θ) приблизительно 10,306; 12,666; 15,312; 17,436; 18,918; 20,748; 22,974; 24,553; 25,238; 26,241; 29,336; 32,739; 33,738; 34,118 и 35,204.Powder X-ray diffraction pattern of crystalline form C of mefurapine hydrochloride according to the present invention shows obvious characteristic absorption peaks at diffraction angles (2θ) of approximately 10.306; 12.666; 15.312; 17.436; 18.918; 20.748; 22.974; 24.553; 25.238; 26.241; 29.336; 32.739; 33.738; 34.118 and 35.204.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида в значительной степени соответствует Фиг. 3a; а ДСК спектр, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и рамановский спектр в значительной степени соответствуют Фиг. 3b, 3c, 3d и 3e.The powder X-ray diffraction pattern of crystalline form C of mefurapine hydrochloride largely corresponds to FIG. 3a; and the DSC spectrum, infrared spectrum, thermogravimetric TG spectrum and Raman spectrum largely correspond to FIG. 3b, 3c, 3d and 3e.
Как видно из Фиг. 3b, кристаллическая форма С имеет характерный эндотермический пик в диапазоне около 270-300 °C.As can be seen from FIG. 3b, crystalline form C has a characteristic endothermic peak in the range of about 270-300°C.
Как видно из Фиг. 3c, в инфракрасном спектре кристаллической формы А имеются характеристические пики, по меньшей мере, со значениями волновых чисел 3485 см-1, 3227 см-1, 3170 см-1, 3047 см-1, 2747 см-1, 2709 см-1, 2475 см-1, 1665 см-1, 1609 см-1, 1468 см-1, 1428 см-1, 1377 см-1, 1338 см-1, 1190 см-1, 1173 см-1, 1114 см-1, 947 см-1, 838 см-1 и 779 см-1, при этом диапазон ошибок составляет ± 2 см-1.As seen from FIG. 3c, the infrared spectrum of crystalline form A has characteristic peaks with at least wavenumber values of 3485 cm -1 , 3227 cm -1 , 3170 cm -1 , 3047 cm -1 , 2747 cm -1 , 2709 cm -1 , 2475 cm -1 , 1665 cm -1 , 1609 cm -1 , 1468 cm -1 , 1428 cm -1 , 1377 cm -1 , 1338 cm -1 , 1190 cm -1 , 1173 cm -1 , 1114 cm -1 , 947 cm -1 , 838 cm -1 and 779 cm -1 , while the error range is ± 2 cm -1 .
Из Фиг. 3d можно сделать вывод, что согласно термогравиметрическому анализу кристаллическая форма С начинает распадаться при температуре 250 ± 20 °C.From FIG. 3d, it can be concluded that, according to thermogravimetric analysis, crystalline form C begins to decompose at a temperature of 250 ± 20 °C.
Из приведенных выше результатов экспериментов видно, что кристаллические формы А, В и С согласно настоящему изобретению имеют высокую степень кристалличности и хорошую термическую устойчивость.From the above experimental results, it can be seen that the crystalline forms A, B and C according to the present invention have a high degree of crystallinity and good thermal stability.
Способ получения полиморфаMethod for obtaining a polymorph
Данное изобретение также предусматривает способ получения мефурапин гидрохлорида в трех кристаллических формах А, В и С, при этом конкретные его этапы являются следующими.The present invention also provides a process for the preparation of mefurapine hydrochloride in the three crystalline forms A, B and C, the specific steps being as follows.
Получение мефурапин гидрохлорида в кристаллической форме АObtaining mefurapine hydrochloride in crystalline form A
Мефурапин в свободной форме растворяют в органическом растворителе, при этом медленно добавляют по каплям HCl/органический растворитель в эквивалентном соотношении, перемешивают до осаждения твердой фазы, которую затем фильтруют и высушивают для получения кристаллической формы A мефурапин гидрохлорида; при этом органический растворитель может представлять собой одно или несколько веществ из следующего перечня: метанол, этанол, дихлорметан, этилацетат, тетрагидрофуран и ацетон.Mefurapine in free form is dissolved in an organic solvent, while HCl/organic solvent in an equivalent ratio is slowly added dropwise, stirred until a solid phase is precipitated, which is then filtered and dried to obtain crystalline form A mefurapine hydrochloride; wherein the organic solvent may be one or more of the following list: methanol, ethanol, dichloromethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran and acetone.
Получение мефурапин гидрохлорида в кристаллической форме ВObtaining mefurapine hydrochloride in crystalline form B
Кристаллическую форму А мефурапин гидрохлорида растворяют в метаноле или этаноле, при этом медленно добавляют по каплям органический растворитель, который в значительной степени является нерастворимым в исходных материалах, после чего раствор перемешивают и оставляют отстаиваться. Далее этот раствор отфильтровывают, а твердую фазу высушивают при температуре 25 градусов до получения кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида.The crystalline form A of mefurapine hydrochloride is dissolved in methanol or ethanol, while an organic solvent, which is largely insoluble in the starting materials, is slowly added dropwise, after which the solution is stirred and left to settle. Further, this solution is filtered, and the solid phase is dried at a temperature of 25 degrees to obtain a crystalline form B of mefurapine hydrochloride.
Органический растворитель, который в значительной степени является нерастворимым в исходных материалах, представляет собой любое вещество или комбинацию двух или более веществ из следующего перечня: бутанон, метил-трет-бутиловый эфир и изопропилацетат, при этом предпочтительным является бутанон или метил-трет-бутиловый эфир, еще более предпочтительным - бутанон.The organic solvent which is substantially insoluble in the starting materials is any one or a combination of two or more of the following: butanone, methyl t -butyl ether and isopropyl acetate, with butanone or methyl t -butyl ether being preferred. , even more preferred is butanone.
Получение мефурапин гидрохлорида в кристаллической форме СObtaining mefurapine hydrochloride in crystalline form C
Кристаллическую форму А мефурапин гидрохлорида полностью растворяют в спирте или системе спирт-вода, при помощи соляной кислоты корректируют значение рН так, чтобы сформировать кислую среду, после чего перемешивают смесь при комнатной температуре, фильтруют ее для получения твердой фазы белого цвета кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида, где спиртом является метанол, этанол, пропанол, трет-бутанол, бутанол, октанол, пентанол, гексанол, гептанол, деканол и т.д., предпочтительно метанол или этанол, более предпочтительно этанол.The crystalline form A of mefurapine hydrochloride is completely dissolved in alcohol or alcohol-water system, the pH value is adjusted with hydrochloric acid so as to form an acidic medium, after which the mixture is stirred at room temperature, filtered to obtain a white solid phase of the crystalline form C of mefurapine hydrochloride where the alcohol is methanol, ethanol, propanol, t -butanol, butanol, octanol, pentanol, hexanol, heptanol, decanol, etc., preferably methanol or ethanol, more preferably ethanol.
Системой спирт-вода является метанол-вода, этанол-вода, пропанол-вода, трет-бутанол-вода, бутанол-вода, октанол-вода, пентанол-вода, гексанол-вода, гептанол-вода или деканол-вода и т.д., предпочтительно система метанол-вода или этанол-вода, более предпочтительно - система этанол-вода.The alcohol-water system is methanol-water, ethanol-water, propanol-water, tert -butanol-water, butanol-water, octanol-water, pentanol-water, hexanol-water, heptanol-water or decanol-water, etc. ., preferably a methanol-water or ethanol-water system, more preferably an ethanol-water system.
Показатель рН корректируют в пределах от 1 до 5, при этом предпочтительно, чтобы рН=2-4, и более предпочтительно, чтобы рН=2.The pH is adjusted within the range of 1 to 5, preferably pH=2-4, and more preferably pH=2.
Фармацевтическая композицияpharmaceutical composition
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит полиморфы мефурапин гидрохлорида в диапазоне безопасных и эффективных количеств, то есть кристаллическую форму A, кристаллическую форму B и кристаллическую форму C, их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители, в которых «безопасное и эффективное количество» означает, что количество соединения является достаточным для существенного улучшения состояния, не вызывая серьезных побочных эффектов.The pharmaceutical composition according to the present invention contains mefurapine hydrochloride polymorphs in the range of safe and effective amounts, i.e. crystalline form A, crystalline form B and crystalline form C, their pharmaceutically acceptable salts, as well as pharmaceutically acceptable excipients and carriers, in which "safe and effective "amount" means that the amount of the compound is sufficient to substantially improve the condition without causing serious side effects.
«Фармацевтически приемлемый носитель» означает один или несколько наполнителей в твердой или жидкой форме или желеобразные материалы, которые пригодны для использования для человека и должны иметь достаточную чистоту и достаточно низкую токсичность. «Совместимый» означает, что каждый компонент такой композиции может быть смешан с полиморфом согласно настоящему изобретению, а также друг с другом без существенного снижения эффективности этих соединений. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых носителей включают в себя целлюлозу и ее производные (такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза натрия, ацетат целлюлозы и т. д.), желатин, тальк, твердые смазки (такие как стеариновая кислота, стеарат магния), сульфат кальция, растительные масла (такие как соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т. д.), полиолы (такие как пропиленгликоль, глицерин, маннит, сорбит и т. д.), эмульгаторы (такие как Tween®), смачивающий агент (такой как додецилсульфат натрия), красители, ароматизаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, апирогенную воду и пр.A "pharmaceutically acceptable carrier" means one or more excipients in solid or liquid form or jelly-like materials that are suitable for human use and must be of sufficient purity and sufficiently low toxicity. "Compatible" means that each component of such a composition can be mixed with the polymorph according to the present invention, as well as with each other, without significantly reducing the effectiveness of these compounds. Some examples of pharmaceutically acceptable carriers include cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid, magnesium stearate), calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween®), wetting agent (such as sodium dodecyl sulfate), colorants, flavors, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
Полиморфы согласно настоящему изобретению обычно смешивают, по меньшей мере, с одним обычным инертным вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или смешивают с любым из следующих компонентов: (а) наполнители или вещества для улучшения совместимости, например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (b) связующие вещества, например, гидроксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (с) увлажнители, такие как глицерин; (d) разрыхлители, такие как агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия; (e) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин; (f) ускорители абсорбции, например, четвертичные аммониевые соединения; (g) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (h) адсорбенты, например, каолин; и (i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия или их смесь. В капсулах, таблетках и пилюлях лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.The polymorphs of the present invention are usually admixed with at least one conventional inert excipient (or carrier) such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or admixed with any of the following: (a) excipients or compatibilizers such as starch , lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) humectants such as glycerin; (d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates and sodium carbonate; (e) dissolution retarding agents such as paraffin; (f) absorption accelerators, for example, quaternary ammonium compounds; (g) wetting agents such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (h) adsorbents, eg kaolin; and (i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, or a mixture thereof. In capsules, tablets and pills, dosage forms may also contain buffering agents.
Предпочтительно, чтобы вспомогательное вещество включало в себя один или несколько наполнителей, разрыхлителей, связующих и смазывающих веществ.Preferably, the adjuvant includes one or more fillers, disintegrators, binders and lubricants.
Предпочтительно, чтобы наполнитель представлял собой одно из перечисленных веществ или их комбинацию: крахмал, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, декстрин, маннит, оксидаза и сульфат кальция.Preferably, the filler is one or a combination of the following: starch, lactose, microcrystalline cellulose, dextrin, mannitol, oxidase, and calcium sulfate.
Предпочтительно, чтобы разрыхлитель включал в себя любое из перечисленных или несколько таких веществ: карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, поперечно-сшитый повидон, карбоксиметилкрахмал натрия, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза.Preferably, the disintegrant comprises any or more of the following: carboxymethyl cellulose and its salts, cross-linked carboxymethyl cellulose and its salts, cross-linked povidone, sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose.
Предпочтительно, чтобы связующее вещество включало в себя любое из перечисленных или несколько таких веществ: повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмальная суспензия и клейстеризованный крахмал.Preferably, the binder includes any or more of the following: povidone, hydroxypropyl methylcellulose, starch slurry, and gelatinized starch.
Предпочтительно, чтобы смазывающее вещество включало в себя любое из перечисленных или несколько таких веществ: стеарилфумарат натрия, стеарат магния и стеарат кальция.Preferably, the lubricant includes any or more of the following: sodium stearyl fumarate, magnesium stearate and calcium stearate.
ПРИМЕНЕНИЕAPPLICATION
Полиморф мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению используют для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)-полимеразой (PARP). Он также может быть использован для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения опухолей. Он также может быть использован для получения противовоспалительных препаратов.The mefurapine hydrochloride polymorph of the present invention is used for the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of a disease associated with poly(ADP-ribose) polymerase (PARP). It can also be used to obtain a drug intended for the prevention and/or treatment of tumors. It can also be used to produce anti-inflammatory drugs.
Заболевания, связанные с поли(АДФ-рибоза)-полимеразой (PARP), включают в себя опухоли, воспаление и местные заболевания, связанные с ишемией-реперфузией, такие как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ревматоидный артрит, эндотоксический шок, инсульт и т.п. Опухоль представляет собой опухоль с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации, то есть опухоль, в которой удалены или мутированы BRCA1 или BRCA2, такие как рак яичников, рак молочной железы, рак простаты, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, глиома, саркома Юинга и т.п.Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) related diseases include tumors, inflammation, and local ischemia-reperfusion diseases such as cardiovascular disease, diabetes, rheumatoid arthritis, endotoxic shock, stroke, etc. .P. The tumor is a homologous recombination repair-deficient tumor, i.e. a tumor in which BRCA1 or BRCA2 is deleted or mutated, such as ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, cervical cancer, glioma, sarcoma Ewing, etc.
Основные преимущества данного изобретения включают в себя:The main advantages of this invention include:
По сравнению с предшествующим уровнем техники основными преимуществами настоящего изобретения являются:Compared with the prior art, the main advantages of the present invention are:
1. В настоящем изобретении предложены различные кристаллические формы мефурапин гидрохлорида, которые могут быть преобразованы в три кристаллические формы A, B и C соответственно в различных кристаллических формах соотношения растворителя. Эти три полиморфа легко могут быть получены, при этом продукт имеет высокую кристаллическую чистоту, хорошую устойчивость и отличается простотой в хранении.1. The present invention provides various crystal forms of mefurapine hydrochloride, which can be converted into three crystal forms A, B and C, respectively, in different solvent ratio crystal forms. These three polymorphs can be easily obtained, and the product has high crystalline purity, good stability, and is easy to store.
2. Способ получения трех полиморфов согласно настоящему изобретению обладает преимуществами простоты процесса получения, простоты его осуществления, а также хорошей воспроизводимостью процесса и высокой чистотой кристаллической формы полученного продукта.2. The production method of the three polymorphs of the present invention has the advantages of simple production process, easy operation, good process reproducibility, and high purity of the crystalline form of the obtained product.
Чтобы прояснить цели, технические решения и преимущества настоящего изобретения, оно дополнительно подробно описано ниже со ссылками на прилагаемые чертежи и варианты осуществления. Следует понимать, что конкретные варианты осуществления, описанные в данном документе, используются исключительно для объяснения настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения. Методики проведения экспериментов без каких-либо особых условий, описанных в следующих примерах, осуществлялись, как правило, в обычных условиях или в соответствии с рекомендациями производителя. Если не указано иное, процентные доли и части представляют собой массовые процентные доли и части.To clarify the objectives, technical solutions and advantages of the present invention, it is further described in detail below with reference to the accompanying drawings and embodiments. It should be understood that the specific embodiments described herein are used solely to explain the present invention and are not intended to limit it. The experimental procedures without any special conditions described in the following examples were carried out, as a rule, under normal conditions or in accordance with the manufacturer's recommendations. Unless otherwise indicated, percentages and parts are weight percentages and parts.
Материалы и реагенты, используемые для проведения экспериментов в следующих примерах, могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иное.The materials and reagents used to conduct the experiments in the following examples may be obtained from commercial sources unless otherwise noted.
Экспериментальные условия:Experimental conditions:
1)1) Способ порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD) X-ray powder diffractometry (XRPD) method
Модель прибора: Bruker D8 advance, мишень: Cu Kα (40 кВ, 40 мА), расстояние от образца до детектора составляет 30 см, диапазон сканирования 3°-40° (значение 2-тета), шаг сканирования: 0,1. Следует отметить, что на рентгеновской дифрактограмме порошкового образца часто характерна кристаллическая форма с определенной дифракционной картиной, полученной от кристаллического соединения, а относительная интенсивность полосы (особенно при малых углах) может изменяться из-за доминантных эффектов ориентации, вызванных отличиями в условиях кристаллизации, размерами частиц, относительным составом смеси и другими условиями проведения эксперимента. Поэтому относительная интенсивность дифракционных пиков не является характеристической для кристаллов. При определении того, совпадает ли кристаллическая форма с известной кристаллической формой, более важно обращать внимание на положение пиков, а не на их относительную интенсивность. Кроме того, для оценки тождественности кристаллических форм мы должны обратить внимание на поддержание общей концепции, поскольку одну фазу представляет не одна дифракционная линия, а определенную фазу представляет конкретный набор данных «d-1 / 11». Также необходимо отметить, что при идентификации смесей из-за таких факторов, как пониженное содержание, некоторые дифракционные линии могут быть утеряны. На этот момент нет необходимости полагаться на безопасный диапазон, наблюдаемый в образце высокой чистоты, так как даже диапазон может быть характеристическим для определенных кристалловInstrument model: Bruker D8 advance, target: Cu Kα (40 kV, 40 mA), distance from sample to detector is 30 cm, scan range 3°-40° (2-theta value), scan step: 0.1. It should be noted that the X-ray diffraction pattern of a powder sample is often characterized by a crystalline form with a certain diffraction pattern obtained from a crystalline compound, and the relative intensity of the band (especially at small angles) can change due to dominant orientation effects caused by differences in crystallization conditions, particle sizes , the relative composition of the mixture and other conditions of the experiment. Therefore, the relative intensity of the diffraction peaks is not characteristic of crystals. When determining whether a crystal form matches a known crystal form, it is more important to pay attention to the position of the peaks rather than their relative intensity. In addition, in order to evaluate the identity of crystal forms, we must pay attention to maintaining the general concept, since one phase is not represented by a single diffraction line, but a specific data set “d-1/11” represents a certain phase. It should also be noted that when identifying mixtures, due to factors such as reduced content, some diffraction lines may be lost. At this point there is no need to rely on the safe range observed in a high purity sample, as even the range may be characteristic of certain crystals.
2) Метод дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) Модель прибора: Perkin Elmer DSC 8500, температурный диапазон 50-280 °C, скорость сканирования 10 °C/мин, расход азота 50 мл/мин. 2) Differential Scanning Calorimetry (DSC) method Instrument model: Perkin Elmer DSC 8500, temperature range 50-280 °C, scanning
3) Метод инфракрасной спектроскопии, для исследования при комнатной температуре используется инфракрасный спектрометр Nicolot-Magna FT-IR750 производства компании Nicol Corporation US, при этом диапазон определения составляет волновые числа 4000-350 см-1. 3) Method of infrared spectroscopy, infrared spectrometer Nicolot-Magna FT-IR750 manufactured by Nicol Corporation US is used for examination at room temperature, while the detection range is wavenumbers 4000-350 cm -1 .
4) Метод термогравиметрического анализа (TGA). Модель прибора: Netzsch TG 209F3, температурный диапазон 30-400 °C, скорость сканирования 10K/мин, расход продувочного газа 25 мл/мин, расход защитного газа 15 мл/мин. 4) Method of thermogravimetric analysis (TGA). Instrument model: Netzsch TG 209F3, temperature range 30-400 °C, scan rate 10K/min, purge gas flow 25 ml/min, shield gas flow 15 ml/min.
5) Рамановская спектроскопия (комбинационного рассеяния). Модель прибора: Thermo Scientific, DXR Raman Microscope; Уровень мощности лазера: 150,0 мВ, Фильтр: 780 нм, Апертура спектрографа: 25 slit-25, Время экспозиции: 1,00 с, Количество экспозиций: 10, Количество экспозиций фона: 32). 5) Raman spectroscopy (Raman scattering). Instrument model: Thermo Scientific, DXR Raman Microscope; Laser power level: 150.0 mW, Filter: 780 nm, Spectrograph aperture: 25 slit-25, Exposure time: 1.00 s, Number of exposures: 10, Number of background exposures: 32).
6) Способ динамической сорбции паров (DVS) Модель прибора: SMS DVS Intrinsic, 0 ~ 95% RH, температура: 25 °C. 6) Dynamic Vapor Sorption (DVS) Method Model: SMS DVS Intrinsic, 0 ~ 95% RH, Temperature: 25°C.
Пример 1Example 1
Способ получения кристаллической формы А:Method for obtaining crystalline form A:
Свободный мефурапин гидрохлорид (59,6 г, 199,9 ммоль, чистота более 97 %) добавили в метанол/дихлорметан (v/v = 1: 1, 2000 мл) и энергично перемешали. Твердая фаза не растворилась полностью, образовав суспензионную систему, которую затем охладили до 0°C, после чего по каплям медленно добавили 8N раствор соляной кислоты в этилацетате (250 мл), добившись полного растворения системы. После добавления по каплям реакционную систему непрерывно перемешивали при температуре от 0°C до 10°C в течение 12 часов, при этом оседало большое количество твердой фазы, которую отфильтровывали для получения фильтрационного осадка. Для получения кристаллической формы А фильтрационный осадок высушивали под вакуумом при температуре от 50 до 55°C до постоянной массы.Free mefurapine hydrochloride (59.6 g, 199.9 mmol, greater than 97% purity) was added to methanol/dichloromethane (v/v=1:1, 2000 mL) and mixed vigorously. The solid phase did not dissolve completely, forming a suspension system, which was then cooled to 0°C, after which an 8N solution of hydrochloric acid in ethyl acetate (250 ml) was slowly added dropwise, achieving complete dissolution of the system. After the dropwise addition, the reaction system was continuously stirred at 0° C. to 10° C. for 12 hours, while a large amount of a solid settled, which was filtered off to obtain a filter cake. To obtain crystalline form A, the filter cake was dried under vacuum at a temperature of from 50 to 55°C to constant weight.
Измерения, выполненные при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии, показали, что полученная кристаллическая форма является мефурапин гидрохлоридом в кристаллической форме А. Положения конкретных пиков показаны в Таблице 1 (см. Фиг. 1a):Measurements made by powder X-ray diffraction showed that the resulting crystalline form is mefurapine hydrochloride in crystalline form A. The positions of specific peaks are shown in Table 1 (see Fig. 1a):
Полученные образцы подвергли другим анализам, при этом полученный спектр дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), инфракрасный спектр, термогравиметрический TG и рамановский спектр в значительной степени соответствуют Фиг. 1b, 1c, 1d и 1e.The resulting samples were subjected to other analyzes, with the resulting differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectrum, thermogravimetric TG and Raman spectrum largely consistent with FIG. 1b, 1c, 1d and 1e.
Пример 2Example 2
Способ получения кристаллической формы А:Method for obtaining crystalline form A:
Взяли около 25 мг гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида из Примера 1 и перемешивали с 1 мл метанола при температуре 25°C в течение минимум 24 часов. Затем раствор отфильтровывали, а твердую фазу высушивали на воздухе в течение 10 минут, после чего провели исследование при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD). Результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.About 25 mg of 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride from Example 1 was taken and stirred with 1 ml of methanol at 25° C. for a minimum of 24 hours. The solution was then filtered and the solid was air-dried for 10 minutes, after which an X-ray powder diffractometry (XRPD) study was carried out . The results with X-ray powder diffraction data are shown in Table 1.
Пример 3Example 3
Способ получения кристаллической формы А:Method for obtaining crystalline form A:
Отличие от Примера 2 состоит в том, что растворитель заменили на этанол, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.The difference from Example 2 is that the solvent was changed to ethanol, and the results with powder X-ray diffraction data are shown in Table 1.
Пример 4Example 4
Способ получения кристаллической формы А:Method for obtaining crystalline form A:
Отличие от Примера 2 состоит в том, что растворитель заменили на изопропиловый спирт, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.The difference from Example 2 is that the solvent was changed to isopropyl alcohol, and the results with X-ray powder diffraction data are shown in Table 1.
Пример 5Example 5
Способ получения кристаллической формы А:Method for obtaining crystalline form A:
Отличие от Примера 2 состоит в том, что растворитель заменили на этилацетат, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.The difference from Example 2 is that the solvent was changed to ethyl acetate, and the results with powder X-ray diffraction data are shown in Table 1.
Пример 6Example 6
Способ получения кристаллической формы А:Method for obtaining crystalline form A:
Отличие от Примера 2 состоит в том, что растворитель заменили на систему метанол-вода, имеющую объемное соотношение 1: 1, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.The difference from Example 2 is that the solvent was changed to a methanol-water system having a volume ratio of 1:1, and the results with X-ray powder diffraction data are shown in Table 1.
Пример 7Example 7
Способ получения кристаллической формы АMethod for obtaining crystalline Form A
Отличие от Примера 2 состоит в том, что температуру скорректировали до 50°C, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.The difference from Example 2 is that the temperature was corrected to 50°C and the results with X-ray powder diffraction data are shown in Table 1.
Пример 9Example 9
Способ получения кристаллической формы В:Method for obtaining crystalline Form B:
Взяли около 25 мг гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида из Примера 1 и добавили метанол (3 мл) при температуре 25°C, пока исходные материалы не растворились полностью, после чего по каплям медленно добавили бутанон (12 мл). После добавления по каплям смесь перемешивали при этой температуре в течение 12 часов, а затем отфильтровали. Для получения кристаллической формы В фильтрационный осадок высушили под вакуумом при температуре от 50 до 55°C до постоянной массы.About 25 mg of 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride from Example 1 was taken and methanol (3 ml) was added at 25° C. until the starting materials were completely dissolved, after which butanone (12 ml) was slowly added dropwise . After adding dropwise, the mixture was stirred at this temperature for 12 hours and then filtered. To obtain crystalline form B, the filter cake was dried under vacuum at a temperature of from 50 to 55°C to constant weight.
Измерения, выполненные при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии, показали, что полученная кристаллическая форма является мефурапин гидрохлоридом в кристаллической форме В. Положения конкретных пиков показаны в Таблице 2 (см. Фиг. 2a):Measurements made by powder x-ray diffraction showed that the resulting crystalline form is mefurapine hydrochloride in crystalline form B. The positions of specific peaks are shown in Table 2 (see Fig. 2a):
С полученными образцами были проведены другие тесты, при этом полученный спектр дифференциальной сканирующей калориметрии ДСК, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и спектр Рамана в значительной степени соответствуют Фиг. 2b, 2c, 2d и 2e.Other tests were carried out on the obtained samples, and the resulting DSC spectrum, infrared spectrum, thermogravimetric TG spectrum and Raman spectrum largely correspond to FIG. 2b, 2c, 2d and 2e.
Пример 10Example 10
Способ получения кристаллической формы В:Method for obtaining crystalline Form B:
Взяли около 25 мг гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида из Примера 1 и добавили метанол (1,8 мл) при температуре 50°C, пока исходные материалы не растворились полностью, после чего по каплям медленно добавили бутанон (6 мл). После добавления по каплям смесь перемешивали при этой температуре в течение 12 часов, а затем отфильтровали. Для получения кристаллической формы В фильтрационный осадок высушили под вакуумом при температуре от 50 до 55°C до постоянной массы. Результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 2.About 25 mg of 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride from Example 1 was taken and methanol (1.8 ml) was added at 50°C until the starting materials were completely dissolved, whereupon butanone (6 ml) was slowly added dropwise . After adding dropwise, the mixture was stirred at this temperature for 12 hours and then filtered. To obtain crystalline form B, the filter cake was dried under vacuum at a temperature of from 50 to 55°C to constant weight. The results with X-ray powder diffraction data are shown in Table 2.
Пример 11Example 11
Способ получения кристаллической формы C:Process for obtaining crystalline Form C:
Взяли около 100 мг гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида из Примера 1 и добавили 4 мл безводного этанола, при перемешивании температуру увеличили до 50°C. После этого добавили чистую воду и перемешивали до тех пор, пока исходные материалы не растворились полностью. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут, а затем по каплям добавили концентрированную соляную кислоту для корректировки рН до значения около 2. Далее смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение около 12 часов и отфильтровывали для получения твердых частиц белого цвета. Фильтрационный осадок промыли безводным этанолом, отфильтровали на нутч-фильтре, а для получения кристаллической формы С высушили под вакуумом при температуре от 50 ~ 55°C до постоянной массы.About 100 mg of 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride from Example 1 was taken and 4 ml of anhydrous ethanol was added, while stirring the temperature was raised to 50°C. After that, pure water was added and stirred until the starting materials were completely dissolved. The mixture was stirred at this temperature for 30 minutes, and then concentrated hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to about 2. The mixture was then naturally cooled to room temperature, stirred for about 12 hours, and filtered to obtain white solids. The filter cake was washed with anhydrous ethanol, filtered on a suction filter, and dried under vacuum at a temperature of 50 ~ 55°C to constant weight to obtain the crystalline form C.
Измерения, выполненные при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии, показали, что полученная кристаллическая форма является мефурапин гидрохлоридом в кристаллической форме С. Положения конкретных пиков показаны в Таблице 3 (см. Фиг. 3a):Measurements made by powder X-ray diffraction showed that the resulting crystalline form is mefurapine hydrochloride in crystalline form C. The positions of specific peaks are shown in Table 3 (see Fig. 3a):
С полученными образцами были проведены другие тесты, при этом полученный спектр дифференциальной сканирующей калориметрии ДСК, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и спектр Рамана в значительной степени соответствуют Фиг. 3b, 3c, 3d и 3e.Other tests were carried out on the obtained samples, and the resulting DSC spectrum, infrared spectrum, thermogravimetric TG spectrum and Raman spectrum largely correspond to FIG. 3b, 3c, 3d and 3e.
Пример 12Example 12
Способ получения кристаллической формы C:Process for obtaining crystalline Form C:
Отличие от Примера 10 состоит в том, что органическим растворителем является метанол, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 3.The difference from Example 10 is that the organic solvent is methanol, and the results with X-ray powder diffraction data are shown in Table 3.
Пример 13Example 13
Способ получения кристаллической формы C:Process for obtaining crystalline Form C:
Отличие от Примера 10 состоит в том, что температура реакции составляла 78°C, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 3.The difference from Example 10 is that the reaction temperature was 78°C, and the results with X-ray powder diffraction data are shown in Table 3.
Все литературные источники, упомянутые в настоящем изобретении, включены в настоящий документ в виде ссылок, как если бы они были включены при помощи ссылки по отдельности. Кроме того, следует понимать, что после изучения вышеприведенного описания специалистами в данной области техники могут быть внесены многочисленные изменения и модификации, и такие эквиваленты также попадают в объем, определяемый прилагаемой формулой изобретения.All references mentioned in the present invention are incorporated herein by reference as if they were incorporated by reference individually. In addition, it should be understood that numerous changes and modifications may be made by those skilled in the art upon examination of the foregoing description, and such equivalents also fall within the scope of the appended claims.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710449281.2 | 2017-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2783418C1 RU2783418C1 (en) | 2022-11-14 |
| RU2783418C9 true RU2783418C9 (en) | 2023-02-20 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2006117789A (en) * | 2003-10-24 | 2007-11-27 | Уайт (Us) | DIHYDROBENZOFURANILALANANAMINE DERIVATIVES AS 5NT2C AGONISTS |
| CN102627620A (en) * | 2012-04-10 | 2012-08-08 | 江苏先声药物研究有限公司 | One type of benzofuran derivatives and medical application thereof |
| WO2013117120A1 (en) * | 2012-02-09 | 2013-08-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-arylbenzofuran-7-formamide compounds, preparation method and use thereof |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2006117789A (en) * | 2003-10-24 | 2007-11-27 | Уайт (Us) | DIHYDROBENZOFURANILALANANAMINE DERIVATIVES AS 5NT2C AGONISTS |
| WO2013117120A1 (en) * | 2012-02-09 | 2013-08-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-arylbenzofuran-7-formamide compounds, preparation method and use thereof |
| RU2583900C2 (en) * | 2012-02-09 | 2016-05-10 | Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз | 2-arylbenzofurane-7-formamide compounds, method for obtaining and application thereof |
| CN102627620A (en) * | 2012-04-10 | 2012-08-08 | 江苏先声药物研究有限公司 | One type of benzofuran derivatives and medical application thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MINO R. CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 1998, vol.198, pp.163-208. SHERRY L. MORISETTE et al.: "High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", Advanced drug delivery reviews, 2004, v.56, pp.275-300. LIAN Yu: "Amorphous pharmaceutical solids: preparation, characterization and stabilization", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2001, v.48, p.27-42. Г.А. Кузнецова, "Качественный рентгенофазовый анализ", Методические указания, ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ (ГОУВПОИГУ), КАФЕДРА ОБЩЕЙ ФИЗИКИ, 2005 г., стр.3, 2-й абзац. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5086069B2 (en) | Atazanavir bisulfate and process for producing novel forms | |
| US20040010151A1 (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
| JP2010132688A (en) | Polymorphic form of 1-4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine hydrochloride | |
| US6734314B2 (en) | Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms | |
| JP2008506783A (en) | Method for the preparation of the crystalline form of sodium mycophenolate | |
| US20090281315A1 (en) | Forms of lapatinib ditosylate and processes for preparation thereof | |
| JP2015508090A (en) | Solid form dabigatran etexilate mesylate and process for its preparation | |
| JP2022060192A (en) | Polymorph of mefparib hydrochloride and methods of preparing and using the same | |
| KR102522895B1 (en) | Crystal Form of JAK Kinase inhibitor Bisulfate and a preparation method therefor | |
| EP1507531A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine | |
| WO2002064557A2 (en) | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
| RU2783418C9 (en) | Method for production of polymorph of hydrochloride of 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluor-benzofuran-7-carboxamide | |
| RU2783418C1 (en) | 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride polymorphous, method for its production and application | |
| WO2020119772A1 (en) | Mefuparib hydrochloride polymorphic substance and preparation method therefor | |
| EP2683696A1 (en) | Process for making crystalline form a of linezolid | |
| JP2022524011A (en) | Compound crystal form, method for producing the same, pharmaceutical composition and use | |
| CN115385931A (en) | Polymorphic substance of dorzolavir sodium and preparation method thereof | |
| KR20160095171A (en) | Crystals (2) of pyrazino[ 2, 1-c][ 1, 2, 4]triazine compound | |
| WO2024069574A1 (en) | Solid state forms of denifanstat | |
| WO2006109318A1 (en) | Novel polymorph of 3-hydroxy-3-(3’-sulfamyl-4’-chlorophenyl)phthalimidine |