RU2781426C9 - New bicyclic pyrazole derivatives - Google Patents
New bicyclic pyrazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- RU2781426C9 RU2781426C9 RU2019138221A RU2019138221A RU2781426C9 RU 2781426 C9 RU2781426 C9 RU 2781426C9 RU 2019138221 A RU2019138221 A RU 2019138221A RU 2019138221 A RU2019138221 A RU 2019138221A RU 2781426 C9 RU2781426 C9 RU 2781426C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- halogen atoms
- haloalkyl
- halogen
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Настоящее изобретение охватывает новые бициклические пиразольные производные общей формулы (I), как описано и определено в описании настоящего изобретения, способы получения указанных соединений, промежуточные соединения, полезные для получения указанных соединений, фармацевтические композиции и комбинации, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений для получения фармацевтических композиций для контроля, лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, составы, содержащие такие соединения, и способы контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, в частности, инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечными нематодами, у животных и людей, в которых указанные соединения применяются в качестве единственного агента или в сочетании с другими активными ингредиентами.The present invention covers novel bicyclic pyrazole derivatives of general formula (I) as described and defined in the specification of the present invention, processes for the preparation of said compounds, intermediates useful in the preparation of said compounds, pharmaceutical compositions and combinations containing said compounds, and the use of said compounds for obtaining pharmaceutical compositions for the control, treatment and/or prevention of diseases, in particular for the control, treatment and/or prevention of infections caused by helminths, in particular infections caused by gastrointestinal and extraintestinal nematodes, in animals and humans, formulations containing such compounds , and methods for the control, treatment and/or prevention of infections caused by helminths, in particular infections caused by gastrointestinal and extraintestinal nematodes, in animals and humans, in which these compounds are used as a single agent or in combination with other active ingredients.
Уровень техникиState of the art
Возникновение резистентности против всех коммерчески доступных антигельминтных агентов, как оказалось, является увеличивающейся проблемой в области ветеринарной медицины. Широкое использование антигельминтных агентов для управления борьбы с нематодами привело к значительному выбору высокорезистентных популяций гельминтов. Поэтому распространение сопротивления против всех классов антигельминтных лекарственных средств угрожает эффективной борьбе с гельминтами у крупного рогатого скота, коз, овец и лошадей. Кроме того, успешная профилактика дирофиляриоза сердца у собак, которая в настоящее время опирается исключительно на использование макроциклических лактонов, находится под угрозой, так как потеря эффективности для множества макроциклических лактонов была описана для некоторых областей Соединенных штатов Америки - особенно в тех областях, где проблема заражения сердечным гельминтом высока. Наконец, экспериментальные исследования инфекции с личинками Dirofilaria immitis из предполагаемой области случаев потери эффективности в Lower Mississippi Дельта подтвердили in vivo существование резистентности к макроциклическому лактону.The emergence of resistance against all commercially available anthelmintic agents has proven to be an increasing problem in the field of veterinary medicine. The widespread use of anthelmintic agents to control nematode control has resulted in a significant selection of highly resistant helminth populations. Therefore, the spread of resistance against all classes of anthelminthic drugs threatens effective control of helminths in cattle, goats, sheep and horses. In addition, the successful prevention of heartworm disease in dogs, which currently relies solely on the use of macrocyclic lactones, is under threat, as a loss of efficacy for many macrocyclic lactones has been described in some areas of the United States of America - especially in areas where infection is a problem. heartworm is high. Finally, experimental infection studies with Dirofilaria immitis larvae from a suspected loss of potency area in the Lower Mississippi Delta confirmed the existence of macrocyclic lactone resistance in vivo.
Хотя резистентность человеческих гельминтов к антигельминтным агентам в настоящее время является редкой, распространение антигельминтной резистентности в ветеринарной области, как упоминалось ранее, необходимо учитывать при лечении гельминтоза у человека. Продолжительные терапии с регулярным введением доз против филяриоза могут приводить к высокорезистентным генотипам, и резистентности уже были описаны для определенных антигельминтных агентов (например, празиквантел, бензимидазол и никлозамид).Although resistance of human helminths to anthelminthic agents is currently rare, the spread of anthelminthic resistance in the veterinary field, as mentioned earlier, must be considered in the treatment of helminthiasis in humans. Long-term, regularly dosed therapies against filariasis can lead to highly resistant genotypes, and resistance has already been described for certain anthelmintic agents (eg, praziquantel, benzimidazole, and niclosamide).
Поэтому срочно требуются преодолевающие резистентность антигельминтные агенты с новыми молекулярными режимами действия.Therefore, resistance-overcoming anthelmintic agents with new molecular modes of action are urgently needed.
Задача настоящего изобретения состоит в предоставление соединений, которые могут использоваться в качестве антигельминтных агентов в медицине, особенно ветеринарии, обладающих удовлетворительной или улучшенной антигельминтной активностью против широкого спектра гельминтов, особенно при относительно низких дозах, для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных гельминтами, у животных и людей, предпочтительно без каких-либо неблагоприятных токсических эффектов для организма, подлежащего лечению.The object of the present invention is to provide compounds that can be used as anthelminthic agents in medicine, especially veterinary medicine, having satisfactory or improved anthelmintic activity against a wide range of helminths, especially at relatively low doses, for the control, treatment and/or prevention of infections caused by helminths , in animals and humans, preferably without any adverse toxic effects on the organism to be treated.
Определенные пиразолопиримидиновые карбоксамиды связаны с их активностью, увеличивающей эффективность эндогенного лиганда 3-гидроксибутиратов, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 55, (7), 3563-3567. Другие пиразолопиримидиновые карбоксамиды описаны как аллостерические агонисты высокоаффинного рецептора никотиновой кислоты GPR109A, как в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18, (18), 4948-4951. Кроме того, пиразолопиримидиновые карбоксамиды известны как модуляторы протеинкиназы (EP1918291), в качестве активных ингредиентов для лечения или профилактики кожных заболеваний (WO 2009041663) или в качестве ингибиторов NAD(P)H-оксидазы (WO2003091256). Определенный способ процесса синтеза библиотек указанных соединений описан в Journal of Combinatorial Chemistry, 9, (3), 507-512. Соединения сульфонилфенилпиразола также известны как ингибиторы СОХ-2 (WO 2001/16138). Другой линкер имидазопиразола для использования в способах формирования изображения в цветных фотографических материалах с галогенидом серебра также известен (JP05034880A).Certain pyrazolopyrimidine carboxamides are associated with their endogenous 3-hydroxybutyrate ligand potency-enhancing activity, as described in Journal of Medicinal Chemistry, 55, (7), 3563-3567. Other pyrazolopyrimidine carboxamides are described as allosteric agonists of the high affinity GPR109A nicotinic acid receptor, as in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18, (18), 4948-4951. In addition, pyrazolopyrimidine carboxamides are known as protein kinase modulators (EP1918291), as active ingredients for the treatment or prevention of skin diseases (WO 2009041663) or as NAD(P)H oxidase inhibitors (WO2003091256). A specific process for synthesizing libraries of these compounds is described in Journal of Combinatorial Chemistry, 9, (3), 507-512. Sulfonylphenylpyrazole compounds are also known as COX-2 inhibitors (WO 2001/16138). Another imidazopyrazole linker for use in imaging methods in silver halide color photographic materials is also known (JP05034880A).
Однако в уровне техники не описываются новые бициклические пиразольные производные общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, как описано и определено в описании настоящего изобретения.However, the prior art does not describe novel bicyclic pyrazole derivatives of the general formula (I) according to the present invention as described and defined in the specification of the present invention.
Было обнаружено, и это составляет основу настоящего изобретения, что соединения согласно настоящему изобретению имеют удивительные и предпочтительные свойства.It has been found, and this forms the basis of the present invention, that the compounds of the present invention have surprising and advantageous properties.
В частности, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению эффективно взаимодействуют с Slo-1 нематод. Это взаимодействие характеризуется достижением паралича/ингибирования, в частности, желудочно-кишечных нематод, не паразитирующих нематод и филярий, для которых данные приводятся в части экспериментов по биологической активности. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве антигельминтных агентов для контроля, лечения и/или профилактики инфекций, вызванных желудочно-кишечными и внекишечных гельминтных, в частности желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, включая филярии.In particular, the compounds of the present invention have been found to interact effectively with Slo-1 nematodes. This interaction is characterized by the achievement of paralysis/inhibition, in particular, of gastrointestinal nematodes, non-parasitic nematodes and filariae, for which data are given in the part of experiments on biological activity. Therefore, the compounds of the present invention can be used as anthelmintic agents for the control, treatment and/or prevention of infections caused by gastrointestinal and extraintestinal helminths, in particular gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes, including filariae.
Описание изобретенияDescription of the invention
Первым объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I):The first object of the present invention are the compounds of General formula (I):
в которой :wherein :
A представляет собой A1 или A2,A is A1 or A2,
o представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, o is 0, 1, 2, 3 or 4,
R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, -S(O)-C1-C4-галогенoалкил и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl ) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl, -S ( O)-C 1 -C 4 -haloalkyl and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, S, и N-R8, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7, илиX, Y is independently selected from the group consisting of CR 6 R 7 , O, S, and NR 8 , where at least one of X and Y is CR 6 R 7 , or
X, Y образуют вместе кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из -C(O)-O-, -C(O)-NR8-, -S(O)-NR8-, -SO2-NR8-и -SO2-O-, X, Y together form a ring member selected from the group consisting of -C(O)-O-, -C(O)-NR 8 -, -S(O)-NR 8 -, -SO 2 -NR 8 - and -SO 2 -O-,
G представляет собой S, O, N-R8 G is S, O, NR 8
R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, -CHO, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-галогенoциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила, -NH-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкила)2, NH2-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-NH-C1-C4-алкила-, (C1-C4-алкил)2N-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C(O)-, бензилокси-C(O)-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-C(O)-, -SO2-C1-C4-алкила, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, -CHO, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -halocycloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkyl, cyano-C 1 -C 4 -alkyl, -NH -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , NH 2 -C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl-NH-C 1 -C 4 - alkyl-, (C 1 -C 4 -alkyl) 2 NC 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkyl-C (O) -, having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, benzyloxy-C (O) -, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms;
фенил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl, having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N( C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 up to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O)- C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -C(O)-NH(C3-C6-циклоалкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила); hydrogen, halogen, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), - C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -C (O) -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl);
-NR9R10; -NR 9 R 10 ;
-OR11; -OR 11 ;
-SR12, -S(O)R12, -SO2R12; -SR 12 , -S(O)R 12 , -SO 2 R 12 ;
C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинила или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halo, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -alkyl-C(O)-, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 atoms halogen, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N( C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 - C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и phenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 - C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила, a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group, consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) - C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) -C 1 -C 4 -g haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and 4-10-membered heterocycloalkyl,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), - SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
или R4 и R5 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из C3-C6-циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила,or R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a 3-6 membered ring selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
или R6 и R7 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, выбранное из группы, состоящей из C3-C6-циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила,or R 6 and R 7 form together with the carbon atom to which they are attached a 3-6 membered ring selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl,
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and C 1 -C 4 -alkoxy,
R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из R 9 and R 10 are independently selected from the group consisting of
водорода, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-; hydrogen, -OH, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl ), -N (C 1 -C 4 -alkyl) (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) - ;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-; C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) (-C (O) -C 1 - C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and (C 1 -C 4 -alkoxy) 2 P(=O )-;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)- NH(C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , - NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and - SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
фенила, бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; phenyl, benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms,
R11 выбирают из группы, состоящей из R 11 is selected from the group consisting of
-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2; -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)- NH(C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , - NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and - SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano , nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl , -SC 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
R12 выбирают из группы, состоящей из R 12 is selected from the group consisting of
водорода; hydrogen;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)- NH(C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , - NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and - SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano , nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl , -SC 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
Q выбирают из группы, состоящей из 6- или 10-членного арила и 10-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, SF5, циано, -CHO, нитро, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-гидроксиалкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -NH-SO2-(C1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклилом который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, Q is selected from the group consisting of 6- or 10-membered aryl and 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of halogen, SF 5 , cyano, - CHO, nitro, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkoxy, cyano-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl ), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NH -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -N(SO 2 -[C 1 -C 4 -alkyl])(C 1 -C 4 -alkyl), (C 1 -C 4 -alkoxyimino)- C 1 -C 4 -alkyl, 4-6 membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl and cyano, -CH 2 -O- (C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , methyl, substituted o 4-6 membered heterocyclyl which itself is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl and cyano, -CH 2 -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -S(O)-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -alkyl), - S(O)-(C 1 -C 4 -alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -CONH(C 1 -C 4 -alkyl), -CONH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO(C 1 -C 4 -alkyl), -NHCO(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO(C 1 - C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms,
где когда Y представляет собой O, S или N-R8, ни один из R4, R5, R6 и R7 не представляет собой -OH, и где когда X представляет собой O, S или N-R8, ни один из R6 и R7 не представляет собой -OH,where when Y is O, S or NR 8 none of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is -OH, and where when X is O, S or NR 8 none of R 6 and R 7 is not -OH,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
ОпределенияDefinitions
Термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода при обозначенном атоме или группе замещены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома в существующих условиях не будет превышена. Допускаются комбинации заместителей и/или переменных.The term "substituted" means that one or more hydrogen atoms on the designated atom or group are replaced by a substituent selected from the specified group, provided that the normal valency of the designated atom under existing conditions will not be exceeded. Combinations of substituents and/or variables are allowed.
Термин «необязательно замещенный» означает, что количество заместителей может быть равным или отличным от нуля. Если не указано иное, возможно, что необязательно замещенные группы замещены таким большим количеством необязательных заместителей, которые могут быть присоединены путем замещения атома водорода атомом, не являющимся водородом, при любой доступном атоме углерода или атоме азота. Как правило, число необязательных заместителей, если они присутствуют, может быть 1, 2, 3, 4 или 5, в частности 1, 2 или 3.The term "optionally substituted" means that the number of substituents may be equal to or other than zero. Unless otherwise indicated, it is possible that optionally substituted groups are substituted with as many optional substituents as may be attached by replacing a hydrogen atom with a non-hydrogen atom at any available carbon or nitrogen atom. Typically, the number of optional substituents, if present, may be 1, 2, 3, 4 or 5, in particular 1, 2 or 3.
Как применено в описании настоящего изобретения, термин «один или более», например, в определении заместителей соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, означает «1, 2, 3, 4 или 5, особенно 1, 2, 3 или 4, более конкретно 1, 2 или 3, еще более конкретно 1 или 2».As used in the description of the present invention, the term "one or more", for example, in the definition of substituents of compounds of general formula (I) according to the present invention, means "1, 2, 3, 4 or 5, especially 1, 2, 3 or 4, more specifically 1, 2 or 3, even more specifically 1 or 2".
Как применяется в описании настоящего изобретения, оксо-заместитель представляет собой атом кислорода, который связан с атомом углерода или атомом серы через двойную связь.As used herein, an oxo substituent is an oxygen atom that is bonded to a carbon atom or a sulfur atom via a double bond.
Термин «заместитель в кольце» означает заместитель, присоединенный к ароматическому или неароматическому кольцу, который замещает доступный атом атома в кольце.The term "ring substituent" means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic ring that replaces an available atom of an atom in the ring.
Если сложный заместитель состоит из более чем одной части, например, (C1-C4-алкокси) -(C1-C4-алкил)-, положение данной части может находиться в любом подходящем положении указанного сложного заместителя, то есть C1-C4--алкокси часть может быть присоединена к любому атому углерода C1-C4--алкильной части указанной (C1-C4--алкокси)-(C1-C4--алкильной) группы. Дефис в начале или в конце такого сложного заместителя указывает точку присоединения указанного сложного заместителя к остальной части молекулы. Если кольцо, содержащее атомы углерода и необязательно один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, например, замещено заместителем, возможно, указанный заместитель может быть связан в любом подходящем положении указанного кольца, с подходящим атомом углерода и/или подходящим гетероатомом. If the complex substituent consists of more than one part, for example, (C 1 -C 4 -alkoxy) -(C 1 -C 4 -alkyl)-, the position of this part can be in any suitable position of the specified complex substituent, that is, C 1 The -C 4 -alkoxy portion may be attached to any carbon atom of the C 1 -C 4 -alkyl portion of said (C 1 -C 4 -alkoxy)-(C 1 -C 4 -alkyl) group. A hyphen at the beginning or end of such a complex substituent indicates the point of attachment of said complex substituent to the rest of the molecule. If a ring containing carbon atoms and optionally one or more heteroatoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, for example, is substituted with a substituent, optionally said substituent may be bonded at any suitable position of said ring, to a suitable carbon atom and/or suitable heteroatom.
Как применяется в настоящей заявке, положение, через которое соответствующий заместитель соединен с остальной частью молекулы, может в показанной структуре быть изображено знаком «решетка» (#) или пунктирной линией в указанном заместителе.As used herein, the position through which the respective substituent is connected to the rest of the molecule may in the structure shown be represented by a pound sign (#) or by a dotted line in said substituent.
Термин «содержащий» при использовании в описании настоящего изобретения включает «состоящий из».The term "comprising" when used in the description of the present invention includes "consisting of".
Если в описании настоящего изобретения любой признак сопровождается «как указано в описании настоящего изобретения», это означает, что он может упоминаться в любом месте в описании настоящего изобретения.If in the description of the present invention, any feature is accompanied by "as indicated in the description of the present invention", this means that it can be mentioned anywhere in the description of the present invention.
Термины, упомянутые в описании настоящего изобретения, имеют следующие значения: The terms used in the description of the present invention have the following meanings:
Термин “атом галогена” означает атом фтора, хлора, брома или иода, в частности атом фтора, хлора или брома.The term "halogen atom" means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, in particular a fluorine, chlorine or bromine atom.
Термин «C1-C6-алкила» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин «C1-C4-алкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, или 4 атома углерода, например, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор-бутильную, изобутильную или трет-бутильную группу, или их изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2 или 3 атома углерода («C1-C3-алкил»), например, метильная, этильная, н-пропильная или изопропильная группа.The term "C 1 -C 6 -alkyl" means a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. The term "C 1 -C 4 -alkyl" means a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon group having 1, 2, 3, or 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec -butyl, isobutyl or tert-butyl group, or an isomer thereof. In particular, the specified group has 1, 2 or 3 carbon atoms ("C 1 -C 3 -alkyl"), for example, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group.
Термин “C1-C4-гидроксиалкил” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” определен выше, и в которой 1 или 2 атома водорода замещены гидрокси группой, например, гидроксиметильная, 1-гидроксиэтильная, 2-гидроксиэтильная, 1,2-дигидроксиэтильная, 3-гидроксипропильная, 2-гидроксипропильная, 1-гидроксипропильная, 1-гидроксипропан-2-ильная, 2-гидроксипропан-2-ильная, 2,3-дигидроксипропильная, 1,3-дигидроксипропан-2-ильная, 3-гидрокси-2-метил-пропильная, 2-гидрокси-2-метил-пропильная, 1-гидрокси-2-метил-пропильная группа.The term "C 1 -C 4 -hydroxyalkyl" means a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon group, in which the term "C 1 -C 4 -alkyl" is defined above , and in which 1 or 2 hydrogen atoms are replaced by a hydroxy group, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxypropan-2-yl, 2-hydroxypropan-2-yl, 2,3-dihydroxypropyl, 1,3-dihydroxypropan-2-yl, 3-hydroxy-2-methyl-propyl, 2-hydroxy-2-methyl-propyl, 1-hydroxy-2-methyl-propyl group.
Термин “-NH(C1-C4-алкил)” или “-N(C1-C4-алкил)2” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” имеет значение, как указано выше, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, N,N-диметиламино, N-метил-N-этиламино или N,N-диэтиламино группа. The term “-NH(C 1 -C 4 -alkyl)” or “-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ” means a linear or branched, saturated, monovalent group in which the term “C 1 -C 4 -alkyl ” has the meaning as defined above, for example, methylamino, ethylamino, n -propylamino, isopropylamino , N,N- dimethylamino, N -methyl- N -ethylamino or N,N -diethylamino group.
Термин “-S-C1-C4-алкил”, “-S(O)-C1-C4-алкил” или “-SO2-C1-C4-алкил” означает линейную или разветвленную, насыщенную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” имеет значение, как указано выше, например, метилсульфанильная, этилсульфанильная, н-пропилсульфанильная, изопропилсульфанильная, н-бутилсульфанильная, втор-бутилсульфанильная, изобутилсульфанильная или трет-бутилсульфанильная группа, метилсульфинильная, этилсульфинильная, н-пропилсульфинильная, изопропилсульфинильная, н-бутилсульфинильная, втор-бутилсульфинильная, изобутилсульфинильная или трет-бутилсульфинильная группа, или метилсульфонильная, этилсульфонильная, н-пропилсульфонильная, изопропилсульфонильная, н-бутилсульфонильная, втор-бутилсульфонильная, изобутилсульфонильная или трет-бутилсульфонильная группа.The term "-SC 1 -C 4 -alkyl", "-S(O)-C 1 -C 4 -alkyl" or "-SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl" means a linear or branched, saturated group, in which the term "C 1 -C 4 -alkyl" has the meaning as defined above, for example, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n -propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, n -butylsulfanyl, sec- butylsulfanyl, isobutylsulfanyl or tert -butylsulfanyl group, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n -propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n -butylsulfinyl, sec-butylsulfinyl , isobutylsulfinyl or tert -butylsulfinyl group, or methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n -propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n -butylsulfonyl, sec- butylsulfonyl, isobutylsulfonyl or tert -butylsulfonyl group.
Термин “C1-C4-галогеналкил” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” имеет значение, как указано выше, и в которой один или более атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Более конкретно, все указанные атомы галогена представляют собой атомы фтора (“C1-C4-фторалкил”). Указанная C1-C4-галогенoалкильная группа представляет собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил или 1,3-дифторпропан-2-ил.The term "C 1 -C 4 -haloalkyl" means a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon group in which the term "C 1 -C 4 -alkyl" has the same meaning as above, and in which one or more hydrogen atoms are substituted, the same or different, a halogen atom. In particular, said halogen atom is a fluorine atom. More specifically, all of these halogen atoms are fluorine atoms (“C 1 -C 4 -fluoroalkyl”). Said C 1 -C 4 haloalkyl group is, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl or 1, 3-difluoropropan-2-yl.
Термин “C1-C4-алкокси” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу формулы (C1-C4-алкил)-O-, в которой термин “C1-C4-алкил” имеет значение, как указано выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси или трет-бутокси группа, или их изомер.The term "C 1 -C 4 -alkoxy" means a linear or branched, saturated, monovalent group of the formula (C 1 -C 4 -alkyl)-O-, in which the term "C 1 -C 4 -alkyl" has the meaning as indicated above, for example, a methoxy, ethoxy, n -propoxy, isopropoxy, n -butoxy, sec -butoxy, isobutoxy or tert -butoxy group, or an isomer thereof.
Термин “C1-C4-галогеналкокси” означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную C1-C4-алкокси группу, как указано выше, в которой один или более из атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора. Указанная C1-C4-галогенoалкокси группа представляет собой, например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или пентафторэтокси.The term “C 1 -C 4 haloalkoxy” means a linear or branched, saturated, monovalent C 1 -C 4 alkoxy group as defined above in which one or more hydrogen atoms are replaced, equally or differently, by a halogen atom. In particular, said halogen atom is a fluorine atom. Said C 1 -C 4 haloalkoxy group is, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy.
Термин “C2-C4-алкенил” означает линейную или разветвленную, одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну двойную связь, и которая имеет 2, 3 или 4 атома углерода. Указанная C2-C4-алкенильная группа представляет собой, например, этенильная (или “винильная”), проп-2-ен-1-ильная (или “аллильная”), проп-1-ен-1-ильная, бут-3-енильная, бут-2-енильная, бут-1-енильная, проп-1-ен-2-ильная (или “изопропенильная”), 2-метилпроп-2-енильная, 1-метилпроп-2-енильная, 2-метилпроп-1-енильная или 1-метилпроп-1-енильная группа. В частности, указанная группа представляет собой аллил.The term "C 2 -C 4 -alkenyl" means a linear or branched, monovalent hydrocarbon group, which contains one double bond, and which has 2, 3 or 4 carbon atoms. Said C 2 -C 4 -alkenyl group is, for example, ethenyl (or "vinyl"), prop-2-en-1-yl (or "allylic"), prop-1-en-1-yl, but- 3-enyl, but-2-enyl, but-1-enyl, prop-1-en-2-yl (or “isopropenyl”), 2-methylprop-2-enyl, 1-methylprop-2-enyl, 2- methylprop-1-enyl or 1-methylprop-1-enyl group. In particular, said group is allyl.
Термин “C2-C4-алкинил” означает линейную одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну тройную связь, и которая содержит 2, 3 или 4 атома углерода. Указанная C2-C4-алкинильная группа представляет собой, например, этинильную, проп-1-инильную, проп-2-инильную (или “пропаргильную”), бут-1-инильную, бут-2-инильную, бут-3-инильную или 1-метилпроп-2-инильную, группу. В частности, указанная алкинильную группа представляет собой проп-1-инил или проп-2-инил.The term “C 2 -C 4 alkynyl” means a linear monovalent hydrocarbon group which contains one triple bond and which contains 2, 3 or 4 carbon atoms. Said C 2 -C 4 alkynyl group is, for example, ethynyl, prop-1-ynyl, prop-2-ynyl (or “propargyl”), but-1-ynyl, but-2-ynyl, but-3- an inyl or 1-methylprop-2-ynyl group. In particular, said alkynyl group is prop-1-ynyl or prop-2-ynyl.
Термин “C3-C6-циклоалкил” означает насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атома углерода (“C3-C6-циклоалкил”). Указанная C3-C6-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа.The term "C 3 -C 6 -cycloalkyl" means a saturated, monovalent, monocyclic hydrocarbon ring that contains 3, 4, 5 or 6 carbon atoms ("C 3 -C 6 -cycloalkyl"). Said C 3 -C 6 cycloalkyl group is, for example, a monocyclic hydrocarbon ring, eg a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.
Термин “C3-C6-галогенциклоалкил” означает насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, в котором термин “C3-C6-циклоалкил” имеет значение, как указано выше, и в котором один или более атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой атом фтора или хлора. Указанная C3-C6-галогенoциклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, замещенные одним или двумя атомами фтора или хлора, например, 1-фтор-циклопропильная, 2-фторциклопропильная, 2,2-дифторциклопропильная, 2,3-дифторциклопропильная, 1-хлорциклопропильная, 2-хлорциклопропильная, 2,2-дихлорциклопропильная, 2,3-дихлорциклопропильная, 2-фтор-2-хлорциклопропильная и 2-фтор-3-хлорциклопропильная группа. The term "C 3 -C 6 -halocycloalkyl" means a saturated, monovalent, monocyclic hydrocarbon ring in which the term "C 3 -C 6 -cycloalkyl" has the meaning as defined above, and in which one or more hydrogen atoms are substituted, equally or variously, a halogen atom. In particular, said halogen atom is a fluorine or chlorine atom. Said C 3 -C 6 -halocycloalkyl group is, for example, a monocyclic hydrocarbon ring substituted with one or two fluorine or chlorine atoms, for example, 1-fluoro-cyclopropyl, 2-fluorocyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl , 1-chlorocyclopropyl, 2-chlorocyclopropyl, 2,2-dichlorocyclopropyl, 2,3-dichlorocyclopropyl, 2-fluoro-2-chlorocyclopropyl and 2-fluoro-3-chlorocyclopropyl group.
Термин “-NH(C3-C6-циклоалкил)” или “-N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкил)” означает линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную группу, в которой термин “C1-C4-алкил” и термин “C3-C6-циклоалкил”, каждый как определено выше, например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклоексиламино, N-метил-N-циклопропиламино, N-этил-N-циклопропиламино, N-метил-N-циклобутиламино, N-этил-N-циклобутиламино, N-метил-N-циклопентиламино, N-этил-N-циклопентиламино, N-метил-N-циклогексиламино, или N-этил-N-циклогексиламино группу. The term "-NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl)" or "-N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl ) " means a linear or branched, saturated, monovalent group, in which the term "C 1 -C 4 -alkyl" and the term "C 3 -C 6 -cycloalkyl", each as defined above, for example, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclooxylamino , N- methyl-N-cyclopropylamino, N -ethyl- N - cyclopropylamino, N- methyl-N-cyclobutylamino, N -ethyl- N -cyclobutylamino, N -methyl-N-cyclopentylamino, N-ethyl- N -cyclopentylamino, N - methyl-N-cyclohexylamino, or N -ethyl- N -cyclohexylamino group.
Термин «бензо-C5-C6-циклоалкил» означает моновалентное, бициклическое углеводородное кольцо, где насыщенное, моновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 5 или 6 атомов углерода («C5-C6-циклоалкил»), аннелировано с фенильным кольцом. Указанная бензо-C5-C6-циклоалкильная группа представляет собой, например, бициклическое углеводородное кольцо, например, индан (т.е. 2,3-дигидро-1H-инден) или тетралин (т.е. 1,2,3,4-тетрагидронафталиновая) группа.The term "benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl" means a monovalent, bicyclic hydrocarbon ring, where a saturated, monovalent, monocyclic hydrocarbon ring that contains 5 or 6 carbon atoms ("C 5 -C 6 -cycloalkyl"), annelated with a phenyl ring. The specified benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl group is, for example, a bicyclic hydrocarbon ring, for example, indan (i.e. 2,3-dihydro-1 H -indene) or tetralin (i.e. 1,2, 3,4-tetrahydronaphthalene) group.
Термин «спироциклоалкил» означает насыщенную, моновалентную бициклическую углевоодродную группу, в которой два кольца делят один общий кольцевой атом углерода, и где указанная бициклическая углеводородная группа содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, причем возможно указанная спироциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода. Указанная спироциклоалкильная группа представляет собой, например, спиро[2.2]пентил, спиро[2.3]гексил, спиро[2.4]гептил, спиро[2.5]октил, спиро[2.6]нонил, спиро[3.3]гептил, спиро[3.4]октил, спиро[3.5]нонил, спиро[3.6]децил, спиро[4.4]нонил, спиро[4.5]децил, спиро[4.6]ундецил или спиро[5.5]ундецил.The term "spirocycloalkyl" means a saturated, monovalent bicyclic hydrocarbon group in which the two rings share one common ring carbon atom, and where the specified bicyclic hydrocarbon group contains 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11 carbon atoms, and optionally the specified spirocycloalkyl the group is attached to the rest of the molecule through any one of the carbon atoms, with the exception of the spiro carbon atom. Said spirocycloalkyl group is, for example, spiro[2.2]pentyl, spiro[2.3]hexyl, spiro[2.4]heptyl, spiro[2.5]octyl, spiro[2.6]nonyl, spiro[3.3]heptyl, spiro[3.4]octyl, spiro[3.5]nonyl, spiro[3.6]decyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[4.5]decyl, spiro[4.6]undecyl or spiro[5.5]undecyl.
Термин «гетероциклоалкил» означает моноциклический или бициклический, насыщенный или частично насыщенный гетероцикл с 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами в общем («4-10-членная гетероциклоалкильная» группа), в частности 4, 5 или 6 кольцевыми атомами («4-6-членная гетероциклоалкильная», группа), которая содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатомов из ряда N, O и S, причем, возможно, указанная гетероциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода, или, если присутствует, атома азота. The term "heterocycloalkyl" means a monocyclic or bicyclic, saturated or partially saturated heterocycle with 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms in total ("4-10 membered heterocycloalkyl" group), in particular 4, 5 or 6 ring atoms (“4-6-membered heterocycloalkyl”, group), which contains one or two identical or different ring heteroatoms from the series N, O and S, and, possibly, the specified heterocycloalkyl group is attached to the rest of the molecule through any one of the atoms carbon, excluding the spiro carbon atom, or, if present, the nitrogen atom.
Указанная гетероциклоалкильная группа, без ограничения к этому, может представлять собой 4-членное кольцо, такое как азетидинил, оксетанил или тиетанил, например; или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, оксоланил, 1,3-диоксоланил, тиоланил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, 1,1диоксидотиоланил, 1,2-оксазолидинил, 1,3-оксазолидинил, 1,3-тиазолидинил или 1,2,4-тиазолидинил, например; или 6-членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксанил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил или 1,2-оксазинанил, например; или 7-членное кольцо, такое как азепанил, 1,4-диазепанил или 1,4-оксазепанил, например; или бициклическое 7-членное кольцо, такое как 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан, например; или бициклическое 8-членное кольцо, такое как 5,6-дигидро-4H-фуро[2,3-c]пиррол или 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, например; или бициклическое 9-членное кольцо, такое как октагидро-1H-пирроло[3,4-b]пиридин, 1,3-дигидро-изоиндол, 2,3-дигидро-индол или 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонан, например; или бициклическое 10-членное кольцо, такое как декагидрохинолин или 3,4-дигидроизохинолин, например.Said heterocycloalkyl group may, without limitation, be a 4-membered ring such as azetidinyl, oxetanyl or thietanyl, for example; or a 5-membered ring such as tetrahydrofuranyl, oxolanyl, 1,3-dioxolanyl, thiolanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 1,1-dioxidothiolanyl, 1,2-oxazolidinyl, 1,3-oxazolidinyl, 1,3-thiazolidinyl, or 1, 2,4-thiazolidinyl, for example; or a 6-membered ring such as tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, oxanyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl or 1,2-oxazinanyl, for example; or a 7-membered ring such as azepanil, 1,4-diazepanil or 1,4-oxazepanil, for example; or a bicyclic 7-membered ring such as 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptane, for example; or a bicyclic 8-membered ring such as 5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]pyrrole or 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane, for example; or a bicyclic 9-membered ring such as octahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine, 1,3-dihydro-isoindole, 2,3-dihydro-indole, or 3,9-dioxa-7-azabicyclo[3.3 .1]nonane, for example; or a bicyclic 10-membered ring such as decahydroquinoline or 3,4-dihydroisoquinoline, for example.
Термин «гетероспироциклоалкил» означает бициклический, насыщенный гетероцикл с 6, 7, 8, 9, 10 или 11 кольцевыми атомами в общем, в котором два кольца делят один общий атом углерода, где «гетероспироциклоалкил» содержит один или два идентичных или различных кольцевых гетероатома из ряда: N, O, S; причем, возможно, указанная гетероспироциклоалкильная группа присоединена к остатку молекулы через любой один из атомов углерода, за исключением спиро атома углерода, или, если присутствует, атома азота.The term "heterospirocycloalkyl" means a bicyclic, saturated heterocycle with 6, 7, 8, 9, 10 or 11 ring atoms in total, in which the two rings share one common carbon atom, where "heterospirocycloalkyl" contains one or two identical or different ring heteroatoms from series: N, O, S; wherein optionally said heterospirocycloalkyl group is attached to the remainder of the molecule through any one of the carbon atoms except for the spiro carbon atom, or, if present, the nitrogen atom.
Указанная гетероспироциклоалкильная группа представляет собой, например, азаспиро[2.3]гексил, аза-спиро[3.3]гептил, оксаазаспиро[3.3]гептил, тиаазаспиро[3.3]гептил, оксаспиро[3.3]гептил, оксазаспиро[5.3]нонил, оксазаспиро[4.3]октил, оксазаспиро[2.5]октил, азаспиро[4.5]децил, оксазаспиро[5.5]ундецил, диазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[3.3]гептил, тиазаспиро[4.3]октитл, азаспиро[5.5]ундецил, или один из других гомологичных вриантов, таких как спиро[3.4]-, спиро[4.4]-, спиро[2.4]-, спиро[2.5]-, спиро[2.6]-, спиро[3.5]-, спиро[3.6]-, спиро[4.5]- и спиро[4.6]-.Said heterospirocycloalkyl group is e.g. octyl, oxazaspiro[2.5]octyl, azaspiro[4.5]decyl, oxazaspiro[5.5]undecyl, diazaspiro[3.3]heptyl, thiazaspiro[3.3]heptyl, thiazaspiro[4.3]octitl, azaspiro[5.5]undecyl, or one of the other homologous variants , such as spiro[3.4]-, spiro[4.4]-, spiro[2.4]-, spiro[2.5]-, spiro[2.6]-, spiro[3.5]-, spiro[3.6]-, spiro[4.5]- and spiro[4.6]-.
Термин «6- или 10-членный арил» означает моновалентное, моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, имеющее 6 или 10 кольцевых атомов углерода, например, фенильную или нафтильную группу. The term "6- or 10-membered aryl" means a monovalent, monocyclic or bicyclic aromatic ring having 6 or 10 ring carbon atoms, such as a phenyl or naphthyl group.
Термин “гетероарил” означает моновалентное, моноциклическое, бициклическое или трициклическое ароматическое кольцо, имеющее 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов («5-10-членная гетероарильная» группа), в частности 5 или 6 кольцевых атомов («5-6-членная гетероарильная» группа), которая содержит по меньшей мере один кольцевой гетероатом и необязательно один, два или три других кольцевых гетероатомов из ряда: N, O и/или S, и которая связана через кольцевой атом углерода или необязательно через кольцевой атом азота (если допускается валентностью).The term “heteroaryl” means a monovalent, monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring having 5, 6, 9 or 10 ring atoms (“5-10 membered heteroaryl” group), in particular 5 or 6 ring atoms (“5-6- "membered heteroaryl" group) which contains at least one ring heteroatom and optionally one, two or three other ring heteroatoms from the series: N, O and/or S, and which is linked through a ring carbon atom or optionally through a ring nitrogen atom (if allowed by valency).
Указанная гетероарильная группа может представлять собой 5-членную гетероарилую группу, такую как, например, тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил или тетразолил; или 6-членную гетероарильную группу, такую как, например, пиридинил, дигидропиридинил, пиридазинил, пиримидинил, тетрагидропиримидинил, пиразинил или триазинил.Said heteroaryl group may be a 5-membered heteroaryl group such as, for example, thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl or tetrazolyl; or a 6-membered heteroaryl group such as, for example, pyridinyl, dihydropyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, pyrazinyl or triazinyl.
Термин “гетероциклил” означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из гетероциклоалкила и гетероарила. В частности, термин «4-6-членный гетероциклил» означает гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 4-6-членный гетероциклоалкил, и 5-6-членного гетероарила.The term "heterocyclyl" means a heterocycle selected from the group consisting of heterocycloalkyl and heteroaryl. In particular, the term "4-6 membered heterocyclyl" means a heterocycle selected from the group consisting of 4-6 membered heterocycloalkyl and 5-6 membered heteroaryl.
В общем случае и, если не указано иное, гетероарильные или гетероариленовые группы включают все их возможные изомерные формы, например: таутомеры и позиционные изомеры относительно точки соединения с остальной частью молекулы. Таким образом, для некоторых иллюстративных неограничивающих примеров термин пиридинил включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил; или термин тиенил включает тиен-2-ил и тиен-3-ил.In general, and unless otherwise indicated, heteroaryl or heteroarylene groups include all their possible isomeric forms, for example: tautomers and positional isomers relative to the point of connection with the rest of the molecule. Thus, for some illustrative non-limiting examples, the term pyridinyl includes pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, and pyridin-4-yl; or the term thienyl includes thien-2-yl and thien-3-yl.
Термин «C1-C4», как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения «C1-C4-алкил», «C1-C4-галогенoалкил», «C1-C4-гидроксиалкил», «C1-C4-алкокси» или «C1-C4-галогенoалкокси» означает алкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 1 до 4, т.e. 1, 2, 3 или 4 атома углерода.The term "C 1 -C 4 ", as used in the description of the present invention, for example, in the context of the definition of "C 1 -C 4 -alkyl", "C 1 -C 4 haloalkyl", "C 1 -C 4 -hydroxyalkyl" , "C 1 -C 4 -alkoxy" or "C 1 -C 4 -haloalkoxy" means an alkyl group having a finite number of carbon atoms from 1 to 4, i.e. 1, 2, 3 or 4 carbons.
Кроме того, как применяется в настоящей заявке, термин «C3-C6», как применяется в описании настоящего изобретения, например, в контексте определения «C3-C6-циклоалкил» или C3-C6-галогенциклоалкил, означает циклоалкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 3 до 6, т.e. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.In addition, as used in this application, the term "C 3 -C 6 ", as used in the description of the present invention, for example, in the context of the definition of "C 3 -C 6 -cycloalkyl" or C 3 -C 6 halocycloalkyl, means cycloalkyl a group having a finite number of carbon atoms from 3 to 6, i.e. 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
Когда задан диапазон значений, указанный диапазон охватывает каждое значение и поддиапазон в указанном диапазоне.When a range of values is specified, the specified range spans every value and subrange in the specified range.
Например:For example:
«C1-C4» охватывает C1, C2, C3, C4, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3 и C3-C4;"C 1 -C 4 " includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 1 -C 4 , C 1 -C 3 , C 1 -C 2 , C 2 -C 4 , C 2 -C 3 and C 3 -C 4 ;
«C2-C6» охватывает C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, "C 2 -C 6 " includes C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 2 -C 6 , C 2 -C 5 , C 2 -C 4 , C 2 -C 3 , C 3 - C 6 , C 3 -C 5 ,
C3-C4, C4-C6, C4-C5 и C5-C6;C 3 -C 4 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 and C 5 -C 6 ;
«C3-C4» охватывает C3, C4 и C3-C4;"C 3 -C 4 " includes C 3 , C 4 and C 3 -C 4 ;
«C3-C10» охватывает C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, "C 3 -C 10 " covers C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 3 -C 10 , C 3 -C 9 , C 3 -C 8 , C 3 -C 7 ,
C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C 3 -C 6 , C 3 -C 5 , C 3 -C 4 , C 4 -C 10 , C 4 -C 9 , C 4 -C 8 , C 4 -C 7 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , C 5 -C 10 , C 5 -C 9 , C 5 -C 8 ,
C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 и C 5 -C 7 , C 5 -C 6 , C 6 -C 10 , C 6 -C 9 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 , C 7 -C 10 , C 7 -C 9 , C 7 -C 8 , C 8 -C 10 , C 8 -C 9 and
C9-C10;C 9 -C 10 ;
«C3-C8» охватывает C3, C4, C5, C6, C7, C8, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 и C7-C8;"C 3 -C 8 " covers C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 3 -C 8 , C 3 -C 7 , C 3 -C 6 , C 3 -C 5 , C 3 -C 4 , C 4 -C 8 , C 4 -C 7 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , C 5 -C 8 , C 5 -C 7 , C 5 -C 6 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 and C 7 -C 8 ;
«C3-C6» охватывает C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 и C5-C6;"C 3 -C 6 " includes C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 3 -C 6 , C 3 -C 5 , C 3 -C 4 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 and C 5 -C 6 ;
«C4-C8» охватывает C4, C5, C6, C7, C8, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, "C 4 -C 8 " covers C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 4 -C 8 , C 4 -C 7 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , C 5 - C 8 , C 5 -C 7 ,
C5-C6, C6-C8, C6-C7 и C7-C8;C 5 -C 6 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 and C 7 -C 8 ;
«C4-C7» охватывает C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 и C6-C7;"C 4 -C 7 " includes C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 4 -C 7 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , C 5 -C 7 , C 5 -C 6 and C 6 -C 7 ;
«C4-C6» охватывает C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 и C5-C6;"C 4 -C 6 " includes C 4 , C 5 , C 6 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 and C 5 -C 6 ;
«C5-C10» охватывает C5, C6, C7, C8, C9, C10, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 и C9-C10;"C 5 -C 10 " covers C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 5 -C 10 , C 5 -C 9 , C 5 -C 8 , C 5 -C 7 , C 5 -C 6 , C 6 -C 10 , C 6 -C 9 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 , C 7 -C 10 , C 7 -C 9 , C 7 -C 8 , C 8 -C 10 , C 8 -C 9 and C 9 -C 10 ;
«C6-C10» охватывает C6, C7, C8, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 и C9-C10."C 6 -C 10 " covers C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 6 -C 10 , C 6 -C 9 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 , C 7 - C 10 , C 7 -C 9 , C 7 -C 8 , C 8 -C 10 , C 8 -C 9 and C 9 -C 10 .
Как применяется в описании настоящего изобретения, термин “уходящая группа” означает атом или группу атомов, которая замещается в ходе химической реакции в виде стабильной группы, взятой вместе со связывающими электронами. В частности, такая уходящая группа выбрана из группы, содержащей: галогенид, в частности фторид, хлорид, бромид или иодид, (метилсульфонил)окси, [(трифторметил)сульфонил]окси, [(нонафторбутил)сульфонил]окси, (фенилсульфонил)окси, [(4-метилфенил)сульфонил]окси, [(4-бромфенил)сульфонил]окси, [(4-нитрофенил)сульфонил]окси, [(2-нитрофенил)сульфонил]окси, [(4-изопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триизопропилфенил)сульфонил]окси, [(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]окси, [(4-трет-бутилфенил)сульфонил]окси и [(4-метоксифенил)сульфонил]окси.As used in the description of the present invention, the term "leaving group" means an atom or group of atoms, which is replaced during a chemical reaction in the form of a stable group, taken together with bonding electrons. In particular, such a leaving group is selected from the group consisting of: halide, in particular fluoride, chloride, bromide or iodide, (methylsulfonyl)oxy, [(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy, [(nonafluorobutyl)sulfonyl]oxy, (phenylsulfonyl)oxy, [(4-methylphenyl)sulfonyl]oxy, [(4-bromophenyl)sulfonyl]oxy, [(4-nitrophenyl)sulfonyl]oxy, [(2-nitrophenyl)sulfonyl]oxy, [(4-isopropylphenyl)sulfonyl]oxy, [(2,4,6-triisopropylphenyl)sulfonyl]oxy, [(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonyl]oxy, [(4- tert- butylphenyl)sulfonyl]oxy and [(4-methoxyphenyl)sulfonyl]oxy.
Оксо заместитель в контексте настоящего изобретения означает атом кислорода, который связан с атомом углерода через двойную связь.Oxo substituent in the context of the present invention means an oxygen atom which is bonded to a carbon atom via a double bond.
Для соединений общей формулы (I) возможно существование в виде изотопных вариантов. Поэтому настоящее изобретение включает один или более изотопных вариантов соединений общей формулы (I), в частности дейтерийсодержащие соединения общей формулы (I).Compounds of general formula (I) may exist as isotopic variants. Therefore, the present invention includes one or more isotopic variants of the compounds of general formula (I), in particular deuterium-containing compounds of general formula (I).
Термин “изотопный вариант” соединения или реагента определяется как соединение, проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.The term "isotopic variant" of a compound or reagent is defined as a compound that exhibits a non-naturally occurring proportion of one or more isotopes that make up that compound.
Термин “изотопный вариант соединения общей формулы (I)” определяется как соединение общей формулы (I), проявляющее не существующую в природе долю одного или более изотопов, которые составляют такое соединение.The term “isotopic variant of a compound of general formula (I)” is defined as a compound of general formula (I) exhibiting a non-naturally occurring proportion of one or more isotopes that constitute such a compound.
Выражение “не существующая в природе доля” означает долю такого изотопа, которая выше, чем его содержание в природе. Содержания в природе изотопов, применяемые в этом контексте, описаны в “Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.The expression “non-naturally occurring proportion” means the proportion of such an isotope that is higher than its abundance in nature. Natural abundances of isotopes applicable in this context are described in "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
Примеры таких изотопов включают стабильные и радиоактивные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и иода, как например 2H (дейтерий), 3H (тритий), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I и 131I, соответственно.Examples of such isotopes include stable and radioactive isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 11 C, 13 C, 14 C , 15 N, 17 O, 18 O , 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S , 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 125 I, 129 I and 131 I, respectively.
В отношении лечения и/или профилактики нарушений, указанных в настоящей заявке, изотопный вариант (варианты) соединений общей формулы (I) предпочтительно содержат дейтерий (“дейтерийсодержащие соединения общей формулы (I)”). Изотопные варианты соединений общей формулы (I), в которых один или более радиоактивных изотопов, таких как 3H или 14C, включены, полезны, например, при исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти изотопы, в частности, предпочтительны из-за легкости их включения и обнаружения. Позитронно-активные изотопы, такие как 18F или 11C, могут быть включены в соединение общей формулы (I). Эти изотопные варианты соединения общей формулы (I) полезны для применений in vivo визуализации. Дейтерийсодержащие и 13C-содержащие соединения общей формулы (I) могут применяться в анализах масс-спектрометрии в контексте преклинических или клинических исследований.With respect to the treatment and/or prevention of the disorders specified in this application, the isotopic variant(s) of the compounds of general formula (I) preferably contain deuterium (“deuterium-containing compounds of general formula (I)”). Isotopic variants of compounds of general formula (I) in which one or more radioactive isotopes, such as 3 H or 14 C, are included are useful, for example, in drug and/or substrate tissue distribution studies. These isotopes are particularly preferred because of their ease of incorporation and detection. Positron active isotopes such as 18 F or 11 C may be included in the compound of general formula (I). These isotopic variants of the compound of general formula (I) are useful for in vivo imaging applications. Deuterium-containing and 13 C-containing compounds of general formula (I) can be used in mass spectrometry analyzes in the context of preclinical or clinical studies.
Изотопные варианты соединений общей формулы (I) обычно могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, такими как описанные в схемах и/или примерах в описании настоящего изобретения, путем замещения реагента на изотопный вариант указанного реагента, предпочтительно на дейтерийсодержащий реагент. В зависимости от желаемых сайтов дейтерирования, в некоторых случаях дейтерий из D2O может быть включен либо непосредственно в соединения, либо в реагенты, которые полезны для синтеза таких соединений. Дейтерий в виде газа также является полезным реагентом для включения дейтерия в молекулы. Каталитическое дейтерирование олефиновых связей и ацетильных связей представляет собой быстрый путь для включения дейтерия. Катализаторы на основе металлов (то есть Pd, Pt, и Rh) в присутствии дейтерия в виде газа могут быть использованы для непосредственного обмена дейтерия на водород в функциональных группах, содержащих углеводороды. Различные дейтерированные реагенты и синтетические строительные блоки коммерчески доступны от таких компаний, таких как, например, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; и CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.Isotopic variants of the compounds of general formula (I) can usually be obtained by methods known to the person skilled in the art, such as those described in the schemes and/or examples in the description of the present invention, by replacing the reagent with an isotopic variant of the indicated reagent, preferably a deuterium-containing reagent. Depending on the deuteration sites desired, in some cases the deuterium from D 2 O can be incorporated either directly into the compounds or into reagents that are useful in the synthesis of such compounds. Deuterium in the form of a gas is also a useful reagent for incorporating deuterium into molecules. Catalytic deuteration of olefinic bonds and acetyl bonds is a fast way to incorporate deuterium. Metal-based catalysts (ie, Pd, Pt, and Rh) in the presence of deuterium gas can be used to directly exchange deuterium for hydrogen in functional groups containing hydrocarbons. Various deuterated reagents and synthetic building blocks are commercially available from companies such as, for example, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; and CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.
Термин “дейтерийсодержащее соединение общей формулы (I)” определяется как соединение общей формулы (I), в которых один или более атомов водорода замещены одним или более атомами дейтерия, и в которых содержание дейтерия в таком дейтерированном положении соединения общей формулы (I) выше, чем содержание дейтерия в природе, которое составляет около 0.015%. В частности, в дейтерийсодержащем соединении общей формулы (I) содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении соединения общей формулы (I) составляет более 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80%, предпочтительно более 90%, 95%, 96% или 97%, даже более предпочтительно более 98% или 99% в указанном положении (положениях). Понятно, что содержание дейтерия в каждом дейтерированном положении не зависит от содержания дейтерия в другом дейтерированном положении (положениях).The term “deuterium-containing compound of general formula (I)” is defined as a compound of general formula (I) in which one or more hydrogen atoms are replaced by one or more deuterium atoms, and in which the content of deuterium in such a deuterated position of the compound of general formula (I) is higher, than the content of deuterium in nature, which is about 0.015%. In particular, in the deuterium-containing compound of general formula (I), the deuterium content in each deuterated position of the compound of general formula (I) is more than 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% or 80%, preferably more than 90%, 95%, 96% or 97%, even more preferably more than 98% or 99% at the specified position(s). It is understood that the deuterium content of each deuterium position is independent of the deuterium content of the other deuterium position(s).
Селективное включение одного или более атомов дейтерия в соединение общей формулы (I) может изменять физико-химические свойства (такие как, например, кислотность [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], основность [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], липофильность [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) и/или метаболический профиль молекулы и может приводить к изменениям соотношения родоначального соединения и метаболитов или количеств образованных метаболитов. Такие изменения могут приводить к определенным терапевтическим преимуществам и следовательно могут быть предпочтительны в некоторых применениях. Уменьшенные скорости метаболизма и выключение метаболизма, при которых соотношение метаболитов изменяется, описаны (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Эти изменения при воздействии родоначального лекарственного средства и метаболитов могут иметь важные последствия в отношении фармакодинамики, переносимости и эффективности дейтерий-содержащего соединения общей формулы (I). В некоторых случаях замещение на дейтерий уменьшает или исключает образование нежелательного или токсичного метаболита и усиливает образование желаемого метаболита (например, Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). В других случаях основной эффект дейтерирования состоит в уменьшении скорости системного клиренса. В результате биологический период полувыведения соединения увеличивается. Потенциальные клинические преимущества будут включать способность поддерживать подобное системное воздействие с уменьшенными пиковыми уровнями и повышенными остаточными уровнями. Это может привести к снижению побочных эффектов и повышению эффективности, в зависимости от конкретного фармакокинетического/фармакодинамического взаимоотношения конкретного соединения. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) и Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) являются примерами этого эффекта дейтерия. Сообщалось также о других случаях, при которых сниженные скорости метаболизма приводят к увеличению воздействия лекарственного средства без изменения скорости системного клиренса (например, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Дейтерированные лекарственные средства, демонстрирующие этот эффект, могут иметь уменьшенные требования дозировки (например, меньшее количество доз или более низкая доза для достижения желаемого эффекта) и/или могут приводить к снижению метаболических нагрузок.Selective incorporation of one or more deuterium atoms into a compound of general formula (I) can change the physicochemical properties (such as, for example, acidity [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490] , basicity [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], lipophilicity [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271] ) and/or the metabolic profile of the molecule and may lead to changes in the ratio of the parent compound and metabolites or the amounts of metabolites formed. Such changes may result in certain therapeutic benefits and may therefore be preferred in some applications. Decreased metabolic rates and metabolic shutdown, in which the ratio of metabolites changes, have been described (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). These changes upon exposure to the parent drug and metabolites may have important implications for the pharmacodynamics, tolerability and efficacy of the deuterium-containing compound of general formula (I). In some cases, deuterium substitution reduces or eliminates the formation of an undesirable or toxic metabolite and enhances the formation of the desired metabolite (e.g., Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al. , Toxicol Appl Pharmacol 2000, 169, 102). In other cases, the main effect of deuteration is to reduce the rate of systemic clearance. As a result, the biological half-life of the compound is increased. Potential clinical benefits would include the ability to maintain similar systemic exposure with reduced peak levels and increased trough levels. This may lead to reduced side effects and improved efficacy, depending on the particular pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of the particular compound. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) and Odanacatib (K. Kassahun et al., WO2012/112363) are examples of this deuterium effect. Other cases have also been reported in which reduced metabolic rates lead to increased drug exposure without altering the systemic clearance rate (eg, Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Deuterated drugs exhibiting this effect may have reduced dosage requirements (eg, fewer doses or lower dose to achieve the desired effect) and/or may result in lower metabolic loads.
Соединение общей формулы (I) может иметь множество потенциальных сайтов воздействия на метаболизм. Для оптимизации вышеописанных эффектов по физико-химическим свойствам и метаболический профиль могут быть выбраны дейтерий-содержащие соединения общей формулы (I), имеющие определенную модель одного или более дейтерийводородного обмена (обменов). В частности, атом(ы) дейтерия дейтерийсодержащего соединения (соединений) общей формулы (I) присоединяется/присоединяются к атому углерода и/или располагается/располагаются в тех положениях соединения общей формулы (I), которое являются сайтами воздействия на метаболизирующие ферменты, такие как, например, цитохром P450.The compound of general formula (I) may have many potential sites of influence on metabolism. To optimize the above effects in terms of physicochemical properties and metabolic profile, deuterium-containing compounds of general formula (I) having a specific pattern of one or more deuterium-hydrogen exchange(s) can be selected. In particular, the deuterium atom(s) of the deuterium-containing compound(s) of general formula (I) is/are attached to a carbon atom and/or is/are located at those positions of the compound of general formula (I) which are sites of action for metabolizing enzymes such as , for example, cytochrome P 450 .
Если в описании настоящего изобретения используется множественная форма слова соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и тому подобное, это означает также одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или тому подобное.When the plural form of the word compounds, salts, polymorphs, hydrates, solvates and the like is used in the description of the present invention, it also means a single compound, salt, polymorph, isomer, hydrate, solvate or the like.
Под «стабильным соединением» или «стабильной структурой» понимается соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до полезной степени чистоты из реакционной смеси и состава в эффективный терапевтический агент.By "stable compound" or "stable structure" is meant a compound that is sufficiently stable to withstand isolation to a useful degree of purity from a reaction mixture and formulation into an effective therapeutic agent.
Соединения согласно настоящему изобретению необязательно содержат один или более асимметричных центров, в зависимости от расположения и природы различных желаемых заместителей. Возможно, что в конфигурации присутствует один или более асимметричных атома углерода (R) или (S), что может привести к рацемическим смесям в случае одного асимметричного центра, и диастереомерным смесям в случае множества асимметричных центров. В некоторых случаях возможно, что асимметрия также присутствует из-за ограниченного вращения вокруг данной связи, например, центральной связи, примыкающей к двум замещенным ароматическим кольцам указанных соединений.The compounds of the present invention optionally contain one or more asymmetric centers, depending on the location and nature of the various substituents desired. It is possible that one or more asymmetric carbon atoms (R) or (S) are present in the configuration, which can lead to racemic mixtures in the case of a single asymmetric center, and diastereomeric mixtures in the case of multiple asymmetric centers. In some cases, it is possible that asymmetry is also present due to limited rotation about a given bond, for example, a central bond adjacent to two substituted aromatic rings of these compounds.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Отделенные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры, или рацемические или диастереомерные смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники.Preferred compounds are compounds that provide more desirable biological activity. Separated, pure or partially purified isomers and stereoisomers, or racemic or diastereomeric mixtures of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention. Purification and separation of such materials can be performed by standard methods known in the art.
Предпочтительными изомерами являются те, которые обеспечивают более желательную биологическую активность. Эти отделенные, чистые или частично очищенные изомеры или рацемические смеси соединений согласно настоящему изобретению также включены в объем настоящего изобретения. Очистка и разделение таких материалов могут быть выполнены стандартными методами, известными в данной области техники.Preferred isomers are those that provide the more desirable biological activity. These separated, pure or partially purified isomers or racemic mixtures of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention. Purification and separation of such materials can be performed by standard methods known in the art.
Оптические изомеры могут быть получены путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфоросульфоновая кислота. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью способов, известных в данной области, например, путем хроматографии или фракционной кристаллизации. Оптически активные основания или кислоты затем высвобождаются из отделенных диастереомерных солей. Различные способы разделения оптических изомеров включают применение хиральной хроматографии (например, ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы), с или без обычной дериватизации, необязательно выбранной для максимизации разделения энантиомеров. Стабильные ВЭЖХ колонки с применением хиральной фазы являются коммерчески доступными, такие как произведенные компанией Daicel, например, Chirасel OD и Chirасel OJ, например, среди многих других, которые все доступны для выбора рутинным путем. Ферментативные разделения, с или без дериватизации, также применяются. Оптически активные соединения согласно настоящему изобретению могут подобным образом быть получены посредством хиральных синтезов, применяя оптически активные исходные вещества.Optical isomers can be obtained by separating racemic mixtures according to conventional methods, for example by forming diastereomeric salts using an optically active acid or base, or by forming covalent diastereomers. Examples of suitable acids are tartaric, diacetyltartaric, ditoluoyltartaric and camphorsulfonic acid. Mixtures of diastereoisomers can be separated into their individual diastereomers based on their physical and/or chemical differences by methods known in the art, for example by chromatography or fractional crystallization. Optically active bases or acids are then released from the separated diastereomeric salts. Various methods for separating optical isomers include the use of chiral chromatography ( eg HPLC columns using a chiral phase), with or without conventional derivatization, optionally chosen to maximize separation of the enantiomers. Stable HPLC columns using a chiral phase are commercially available, such as those manufactured by Daicel, eg Chiracel OD and Chiracel OJ, for example, among many others, all of which are routinely available. Enzymatic separations, with or without derivatization, also apply. Optically active compounds according to the present invention can similarly be obtained by chiral syntheses using optically active starting materials.
Чтобы различать различные типы изомеров друг от друга, делается ссылка на Правила IUPAC часть E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).To distinguish the different types of isomers from each other, reference is made to the IUPAC Rules Part E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, в виде отдельных стереоизомеров, или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например, (R)- или (S)-изомеров в любом соотношении. Выделение одного стереоизомера, например, одного энантиомера или одного диастереомера соединения согласно настоящему изобретению, достигается с помощью любого подходящего способа из уровня техники, такого как хроматография, особенно хиральная хроматография, например.The present invention includes all possible stereoisomers of the compounds of the present invention, as single stereoisomers, or as any mixture of said stereoisomers, eg (R)- or (S)-isomers in any ratio. Isolation of one stereoisomer, eg one enantiomer or one diastereomer of a compound of the present invention, is achieved by any suitable prior art method such as chromatography, especially chiral chromatography, for example.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, любое соединение согласно настоящему изобретению, которое содержит модель замещения, приводящую к α-CH-составляющей при бициклическом пиразоле, которая имеет повышенную CH-кислотность, может существовать в виде таутомера или даже смеси в любом количестве двух таутомеров:In addition, the compounds of the present invention may exist as tautomers. For example, any compound of the present invention that contains a substitution pattern resulting in an α-CH moiety at bicyclic pyrazole that has increased CH-acidity can exist as a tautomer or even a mixture of any number of two tautomers:
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных таутомеров, или в виде любой смеси указанных таутомеров, при любом соотношении.The present invention includes all possible tautomers of the compounds of the present invention as individual tautomers, or as any mixture of said tautomers, in any ratio.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как N-оксиды, которые определяются тем, что по меньшей мере один атом азота соединений согласно настоящему изобретению окислен. Настоящее изобретение включает все такие возможные N-оксиды.In addition, the compounds of the present invention may exist as N-oxides, which are defined by the fact that at least one nitrogen atom of the compounds of the present invention is oxidized. The present invention includes all such possible N-oxides.
Настоящее изобретение также охватывает полезные формы соединений согласно настоящему изобретению, такие как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности фармацевтически приемлемые соли и/или сопреципитаты.The present invention also encompasses useful forms of the compounds of the present invention such as metabolites, hydrates, solvates, prodrugs, salts, in particular pharmaceutically acceptable salts and/or co-precipitates.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата или в виде сольвата, когда соединения согласно настоящему изобретению содержат полярные растворители, в частности воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться при стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например, гидрата, геми-, (полу-), моно-, сескви-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты, соответственно, возможны. Настоящее изобретение включает все такие гидраты или сольваты.The compounds of the present invention may exist as a hydrate or as a solvate when the compounds of the present invention contain polar solvents, in particular water, methanol or ethanol, for example, as a structural element of the crystal lattice of the compounds. The amount of polar solvents, in particular water, can be in a stoichiometric or non-stoichiometric ratio. In the case of stoichiometric solvates, eg hydrate, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- , etc. solvates or hydrates, respectively, are possible. The present invention includes all such hydrates or solvates.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме, например, в виде свободного основания или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в форме соли. Указанной солью может быть любая соль, либо органическая, либо неорганическая аддитивная соль, в частности любая фармацевтически приемлемая органическая или неорганическая аддитивная соль, которая стандартным образом применяется в фармацевтике, или которая применяется, например, для выделения или очистки соединений согласно настоящему изобретению.In addition, the compounds of the present invention may exist in free form, for example as a free base or as a free acid or as a zwitterion, or may exist in the form of a salt. Said salt may be any salt, either an organic or inorganic addition salt, in particular any pharmaceutically acceptable organic or inorganic addition salt which is routinely used in the pharmaceutical industry, or which is used, for example, to isolate or purify the compounds of the present invention.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к неорганической или органической соли кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению. Например, смотрите S. M. Berge, et al. «Pharmaceutical Salts», J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to an inorganic or organic acid addition salt of a compound of the present invention. For example, see SM Berge, et al . "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. sci. 1977, 66, 1-19.
Подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений согласно настоящему изобретению может представлять собой, например, соль кислотного добавления соединения согласно настоящему изобретению, несущего атом азота в цепи или в кольце, например, которое является достаточно основным, как например соль кислотного добавления с неорганической кислотой или «минеральной кислотой», такой как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, сульфаминовая, бисерная, фосфорная или азотная кислота, например, или с органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)-бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памовая, пектиновая, 3-фенапропионовая, пивалиновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, трифторметансульфоновая, додецилсульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая или тиоциановая кислота, например.A suitable pharmaceutically acceptable salt of the compounds of the present invention may be, for example, an acid addition salt of a compound of the present invention bearing a nitrogen atom in the chain or ring, for example, which is sufficiently basic, such as an acid addition salt with an inorganic acid or "mineral acid ", such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, sulfamic, bisulfuric, phosphoric or nitric acid, for example, or with an organic acid such as formic, acetic, acetoacetic, pyruvic, trifluoroacetic, propionic, butyric, hexanoic, heptanoic, undecanoic, lauric, benzoic, salicylic, 2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoic, camphoric, cinnamon, cyclopentanepropionic, digluconic, 3-hydroxy-2-naphthoic, nicotinic, pamoic, pectinic, 3-fenapropionic, pivalic, 2-hydroxyethanesulfonic, itaconic, trifluoromethanesulfonic, dodecylsulfonic, ethanesulfonic, ben zolsulfonic, p-toluenesulfonic, methanesulfonic, 2-naphthalenesulfonic, naphthalenesulfonic, camphorsulfonic, citric, tartaric, stearic, lactic, oxalic, malonic, succinic, malic, adipic, alginic, maleic, fumaric, D-gluconic, almond, ascorbic, glucoheptane, glycerophosphoric, aspartic, sulfosalicylic or thiocyanic acid, for example.
Кроме того, другой подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, является соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например кальция, магния или стронция, или соль алюминия или цинка, или аммониевая соль, производная от аммиака или от органического первичного, вторичного или третичного амина, имеющего от 1 до 20 атома углерода, как например этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, диэтиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, 1,2-этилендиамин, N-метилпиперидин, N-метил-глюкамин, N,N-диметил-глюкамин, N-этил-глюкамин, 1,6-гександиамин, глюкозамин, саркозин, серинол, 2-амино-1,3-пропандиол, 3-амино-1,2-пропандиол, 4-амино-1,2,3-бутантриол, или соль с четвертичным ионом аммония, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, как например тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, тетра(н-пропил)аммоний, тетра(н-бутил)аммоний, N-бензил-N,N,N-триметиламмоний, холин или бензалконий.Furthermore, another suitable pharmaceutically acceptable salt of a compound of the present invention which is sufficiently acidic is an alkali metal salt such as a sodium or potassium salt, an alkaline earth metal salt such as calcium, magnesium or strontium, or an aluminum or zinc salt, or an ammonium salt, derivative from ammonia or from an organic primary, secondary or tertiary amine having from 1 to 20 carbon atoms, such as ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, tris(hydroxymethyl)aminomethane, procaine , dibenzylamine, N -methylmorpholine, arginine, lysine, 1,2-ethylenediamine, N -methylpiperidine, N -methyl-glucamine, N,N -dimethyl-glucamine, N -ethyl-glucamine, 1,6-hexanediamine, glucosamine, sarcosine , serinol, 2-amino-1,3-propanediol, 3-amino-1,2-propanediol, 4-amino-1,2,3-butanetriol, or a salt with a quaternary ammonium ion having from 1 to 20 atoms in carbon, such as tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra( n -propyl)ammonium, tetra( n -butyl)ammonium, N -benzyl- N , N , N -trimethylammonium, choline or benzalkonium.
Специалистам в данной области техники также понятно, что кислотные аддитивные соли заявленных соединений могут быть получены реакцией соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов кислотных соединений согласно настоящему изобретению получают путем взаимодействия соединений согласно настоящему изобретению с соответствующим основанием с помощью множества известных способов.Those skilled in the art will also appreciate that acid addition salts of the claimed compounds can be prepared by reacting the compounds with a suitable inorganic or organic acid using any of a number of known methods. Alternatively, the alkali and alkaline earth metal salts of the acidic compounds of the present invention are prepared by reacting the compounds of the present invention with an appropriate base by a variety of known methods.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных солей, или в виде любой смеси указанных солей, в любом соотношении.The present invention includes all possible salts of the compounds of the present invention as individual salts, or as any mixture of said salts, in any ratio.
В описании настоящего изобретения, в частности в Экспериментальной части, для синтеза промежуточных соединений и примеров согласно настоящему изобретению, когда соединение упоминается в форме соли с соответствующим основанием или кислотой, точный стехиометрический состав указанной солевой формы, в виде, полученным посредством соответствующего способа получения и/или очистки, в большинстве случаев неизвестен.In the description of the present invention, in particular in the Experimental part, for the synthesis of intermediates and examples according to the present invention, when the compound is mentioned in the form of a salt with the corresponding base or acid, the exact stoichiometric composition of said salt form, as obtained by the corresponding preparation method and/ or cleaning, in most cases is unknown.
Если не указано иное, суффиксы в химических названиях или структурных формулах, относящихся к солям, такие как «гидрохлорид», «трифторацетат», «натриевая соль» или «х HCl», «x CF3COOH», «x Na+», например, означают форму соли, где стехиометрия формы соли не уточняется.Unless otherwise indicated, suffixes in chemical names or structural formulas referring to salts, such as "hydrochloride", "trifluoroacetate", "sodium salt" or "x HCl", "x CF 3 COOH", "x Na + ", for example, mean the form of the salt, where the stoichiometry of the form of the salt is not specified.
Это относится аналогичным образом к случаям, когда промежуточные соединения или примерные соединения или их соли были получены посредством описанных способов получения и/или очистки, в виде сольватов, таких как гидраты, с (если определено) неизвестным стехиометрическим составом.This applies similarly to cases where intermediates or exemplary compounds or salts thereof have been obtained by the described preparation and/or purification processes, in the form of solvates, such as hydrates, with (if determined) an unknown stoichiometric composition.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы, или полиморфы соединений согласно настоящему, изобретению либо в виде отдельного полиморфа, либо в виде смеси более одного полиморфа, при любом соотношении.In addition, the present invention includes all possible crystalline forms, or polymorphs of the compounds of the present invention, either as a single polymorph or as a mixture of more than one polymorph, in any ratio.
Кроме того, настоящее изобретение также включает пролекарства соединений согласно настоящему изобретению. Термин «пролекарства» в контексте настоящего изобретения означает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но превращаются (например, метаболически или гидролитически) в соединения согласно настоящему изобретению во время их пребывания в организме.In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the present invention. The term "prodrugs" in the context of the present invention means compounds which may or may not be biologically active or inactive in themselves, but are converted (eg metabolically or hydrolytically) to the compounds of the present invention during their stay in the body.
В соответствии со вторым вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой: According to a second embodiment of the first aspect of the present invention, the present invention encompasses compounds of general formula (I) above , wherein:
A представляет собой A1 или A2,A is A1 or A2,
o представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, o is 0, 1, 2, 3 or 4,
R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl ) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl, -S ( O)-C 1 -C 4 -haloalkyl and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, S, и N-R8, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7, илиX, Y is independently selected from the group consisting of CR 6 R 7 , O, S, and NR 8 , where at least one of X and Y is CR 6 R 7 , or
X, Y образуют вместе кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из -C(O)-O-, -C(O)-NR8-, -S(O)-NR8-, -SO2-NR8-и -SO2-O-,X, Y together form a ring member selected from the group consisting of -C(O)-O-, -C(O)-NR 8 -, -S(O)-NR 8 -, -SO 2 -NR 8 - and -SO 2 -O-,
G представляет собой S, O, N-R8 G is S, O, NR 8
R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, -CHO, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-галогенoциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила, -NH-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкила)2, NH2-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-NH-C1-C4-алкила-, (C1-C4-алкил)2N-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C(O)-, бензилокси-C(O)-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-C(O)-, -SO2-C1-C4-алкила, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, -CHO, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -halocycloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkyl, cyano-C 1 -C 4 -alkyl, -NH -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , NH 2 -C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl-NH-C 1 -C 4 - alkyl-, (C 1 -C 4 -alkyl) 2 NC 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkyl-C (O) -, having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, benzyloxy-C (O) -, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms;
фенил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; phenyl C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N( C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 up to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O)- C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -C(O)-NH(C3-C6-циклоалкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила); hydrogen, halogen, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), - C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -C (O) -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl);
-NR9R10;-NR 9 R 10 ;
-OR11;-OR 11 ;
-SR12, -S(O)R12, -SO2R12;-SR 12 , -S(O)R 12 , -SO 2 R 12 ;
C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halo, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -alkyl-C(O)-, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 atoms halogen, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N( C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 - C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и phenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 - C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила, a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group, consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) - C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) -C 1 -C 4 -ga logenoalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and 4-10-membered heterocycloalkyl,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), - SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and C 1 -C 4 -alkoxy,
R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из R 9 and R 10 are independently selected from the group consisting of
водорода, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси; hydrogen, -OH, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl ), C 1 -C 4 -alkoxy;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)-(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-; C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) - (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 up to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl , -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) - C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and (C 1 -C 4 alkoxy) 2 P(= O)-;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)- NH(C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , - NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and - SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
фенила, бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl, benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms,
R11 выбирают из группы, состоящей из R 11 is selected from the group consisting of
-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2; -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)- NH(C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , - NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and - SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano , nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl , -SC 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
R12 выбирают из группы, состоящей из R 12 is selected from the group consisting of
водорода; hydrogen;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)- NH(C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , - NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and - SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano , nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl , -SC 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, -CHO, нитро, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -NH-SO2-(C1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкил)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклилом который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, SF 5 , cyano, -CHO, nitro, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 - haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkoxy, cyano-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), - N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NH-SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -N (SO 2 -[C 1 -C 4 -alkyl ])(C 1 -C 4 alkyl), (C 1 -C 4 alkoxyimino)-C 1 -C 4 alkyl, 4-6 membered heterocyclyl which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of from fluorine, chlorine, bromine, methyl and cyano, -CH 2 -O- (C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , methyl substituted with 4-6 membered heterocyclyl which itself is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, b rum, methyl and cyano, -CH 2 -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -S (O) - (C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -S (O) - (C 1 -C 4 -alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl) , -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-(C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 - (C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -CONH(C 1 -C 4 -alkyl), -CONH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO(C 1 -C 4 -alkyl), -NHCO(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO(C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or
Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил, или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, иZ 1 and Z 2 form, together with the carbon atoms to which they are attached, a 5- or 6-membered saturated or partially saturated heterocyclic ring, a 5-membered heteroaryl, or a 6-membered heteroaryl, each of which may be optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluoro and oxo, and
Z3, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, CHO, нитро, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -NH-SO2-(C1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкил)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклоалкилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 3 , Z 4 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, SF 5 , cyano, CHO, nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkoxy, cyano-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NH-SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -N (SO 2 -[C 1 -C 4 -alkyl])(C 1 -C 4 -alkyl), (C 1 -C 4 -alkoxyimino)-C 1 -C 4 -alkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, methyl or cyano, -CH 2 -O-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -N( C 1 -C 4 -alkyl) 2 methyl substituted with 4-6 membered heterocycloalkyl which itself is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluoro, m ethyl or cyano, -CH 2 -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -S (O) - (C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -SO 2 -(C 1 - C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -S (O) - (C 1 -C 4 -alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), - S-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms, -CONH (C 1 -C 4 -alkyl), -CONH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO (C 1 -C 4 -alkyl ), -NHCO(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO(C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or
Z2 и Z3 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил, или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, иZ 2 and Z 3 form together with the carbon atoms to which they are attached, a 5- or 6-membered saturated or partially saturated heterocyclic ring, a 5-membered heteroaryl, or a 6-membered heteroaryl, each of which may be optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluoro and oxo, and
Z1, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, SF5, циано, CHO, нитро, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкокси, циано-C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -NH-SO2-(C1-C4-алкила), -N(SO2-[C1-C4-алкил])(C1-C4-алкила), (C1-C4-алкоксиимино)-C1-C4-алкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-O-(C1-C4-алкила), -CH2-NH(C1-C4-алкила), -CH2-N(C1-C4-алкила)2, метила, замещенного 4-6-членным гетероциклоалкилом, который сам по себе необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, метила или циано, -CH2-S-(C1-C4-алкила), -CH2-S(O)-(C1-C4-алкила), -CH2-SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(C1-C4-алкила), -CONH(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-алкила), -NHCO(C3-C6-циклоалкила), -NHCO(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 1 , Z 4 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, SF 5 , cyano, CHO, nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkoxy, cyano-C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N (C 1 -C 4 - alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NH-SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -N (SO 2 -[C 1 -C 4 -alkyl]) (C 1 -C 4 -alkyl), (C 1 - C 4 -alkoxyimino) -C 1 -C 4 -alkyl, 4-6-membered heterocycloalkyl, which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, methyl or cyano, - CH 2 -O-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , methyl, substituted 4 -6-membered heterocycloalkyl which itself is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, methyl or cyano, -CH 2 - S-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -S(O)-(C 1 -C 4 -alkyl), -CH 2 -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S -(C 1 -C 4 -alkyl), -S(O)-(C 1 -C 4 -alkyl), -SO 2 -(C 1 -C 4 -alkyl), -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-(C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 -haloalkyl), having from 1 to 5 halogen atoms, -CONH(C 1 -C 4 -alkyl), -CONH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NHCO(C 1 -C 4 -alkyl), -NHCO(C 3 - C 6 -cycloalkyl), -NHCO(C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)Q is a pyridine ring of formula (Q2)
в которой:wherein:
Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), илиZ 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH ( C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), or
Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)Q is a pyrimidine ring of formula (Q3)
в которой:wherein:
Z10, Z11 и Z12 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), илиZ 10 , Z 11 and Z 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (C 3 - C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), or
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)
в которой:wherein:
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбирают из группы, состоящей из водород галоген, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -NH-CO-C1-C4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 - C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 - C 4 -alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NH-CO-C 1 -C 4 -alkyl, and monocyclic heterocycles selected from the group of 4-7-membered heterocycloalkyl or 5-membered heteroaryls having at least one nitrogen atom through which the heteroaryl ring is connected to the pyridine ring, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents , independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl) having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-(C 1 -C 4 -haloalkyl) having from 1 up to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)
в которой:wherein:
Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), илиZ 17 , Z 18 , Z 19 and Z 20 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH ( C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), or
Q представляет собой 5-членный гетероцикл формулы (Q6)Q is a 5-membered heterocycle of formula (Q6)
в которой:wherein:
T1 - T4 независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из T1 - T4 представляет собой O, не более чем один из T1 - T4 представляет собой S, не более чем один из T1 - T4 представляет собой N-Z22, и гдеT 1 - T 4 is independently selected from the group consisting of N, O, S, CZ 21 and NZ 22 where no more than one of T 1 - T 4 is O, no more than one of T 1 - T 4 is is S, at most one of T 1 - T 4 is NZ 22 , and where
каждый Z21 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, and
каждый Z22 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, илиeach Z 22 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkyl-C 3 -C 6 - cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, or
Q представляет собой 5-членный гетероцикл формулы (Q7)Q is a 5-membered heterocycle of formula (Q7)
в которой:wherein:
U1 - U4 независимо выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1 - U4 представляют собой N, и гдеU 1 - U 4 are independently selected from the group consisting of N and CZ 23 where no more than three of U 1 - U 4 are N, and where
каждый Z23 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,each Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,
где когда Y представляет собой O, S или N-R8, ни один из R4, R5, R6 и R7 не представляет собой -OH, и где когда X представляет собой O, S или N-R8, ни один из R6 и R7 не представляет собой -OH,where when Y is O, S or NR 8 none of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is -OH, and where when X is O, S or NR 8 none of R 6 and R 7 is not -OH,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В соответствии с третьим вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In accordance with the third embodiment of the first object, the present invention covers compounds of General formula (I), above , in which:
A представляет собой A1 или A2,A is A1 or A2,
o представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,o is 0, 1, 2, 3 or 4,
R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl ) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl, -S ( O)-C 1 -C 4 -haloalkyl and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, S, и N-R8, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7, илиX, Y is independently selected from the group consisting of CR 6 R 7 , O, S, and NR 8 , where at least one of X and Y is CR 6 R 7 , or
X, Y образуют вместе кольцевой член, выбранный из группы, состоящей из -C(O)-O-, -C(O)-NR8-, -S(O)-NR8-, -SO2-NR8-и -SO2-O-,X, Y together form a ring member selected from the group consisting of -C(O)-O-, -C(O)-NR 8 -, -S(O)-NR 8 -, -SO 2 -NR 8 - and -SO 2 -O-,
G представляет собой S, O, N-R8 G is S, O, NR 8
R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, -CHO, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, C3-C6-галогенoциклоалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила, -NH-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)2, NH2-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-NH-C1-C4-алкила-, (C1-C4-алкил)2N-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкил-C(O)-, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C(O)-, бензилокси-C(O)-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил-C(O)-, -SO2-C1-C4-алкила, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, -CHO, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -halocycloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 4 -alkynyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkyl, cyano-C 1 -C 4 -alkyl, -NH -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , NH 2 -C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl-NH-C 1 -C 4 - alkyl-, (C 1 -C 4 -alkyl) 2 NC 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkyl-C (O) -, having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, benzyloxy-C (O) -, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms;
фенил-C1-C4-алкила, необязательно замещенного 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl, having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N( C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 up to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O)- C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, -C(O)-NH(C3-C6-циклоалкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила); hydrogen, halogen, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), - C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -C (O) -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl);
-NR9R10; -NR 9 R 10 ;
-OR11; -OR 11 ;
-SR12, -S(O)R12, -SO2R12; -SR 12 , -S(O)R 12 , -SO 2 R 12 ;
C1-C6-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halo, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 -alkyl-C(O)-, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 atoms halogen, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -NO2, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NO 2 , cyano, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N( C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 - C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; и phenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 - C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,-SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и 4-10-членного гетероциклоалкила, monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of from halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 - C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) -C 1 -C 4 -ha logenoalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and 4-10-membered heterocycloalkyl,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), - SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, фтора, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and C 1 -C 4 -alkoxy,
R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из R 9 and R 10 are independently selected from the group consisting of
водород, -OH, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси; hydrogen, -OH, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl ), C 1 -C 4 -alkoxy;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкила)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)-(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-; C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) - (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 up to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl , -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) - C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and (C 1 -C 4 alkoxy) 2 P(= O)-;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)- NH(C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , - NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and - SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
фенила, бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl, benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms,
R11 выбирают из группы, состоящей из R 11 is selected from the group consisting of
-NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2; -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)- NH(C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , - NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and - SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano , nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl , -SC 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
R12 выбирают из группы, состоящей из R 12 is selected from the group consisting of
водород;hydrogen;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)- NH(C 1 -C 4 -alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , - NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and - SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms;
фенила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl, having from 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano , nitro, -OH, oxo, thiono, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -C(O)-N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl , -SC 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), илиZ 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl ) 2 , -NH(C 3 -C 6 cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl)(C 3 -C 6 cycloalkyl), 4-6 membered heterocyclyl which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl and cyano, -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -S(O)-(C 1 -C 4 -alkyl), -SO 2 - (C 1 -C 4 -alkyl), or
Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5- или 6-членный гетероциклоакил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, иZ 1 and Z 2 form together with the carbon atoms to which they are attached, 5- or 6-membered heterocycloakyl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl, each of which may be optionally substituted with one or two substituents selected from the group, consisting of methyl, fluorine and oxo, and
Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 3 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, or
Z2 и Z3 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил, или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, иZ 2 and Z 3 form together with the carbon atoms to which they are attached, a 5- or 6-membered saturated or partially saturated heterocyclic ring, a 5-membered heteroaryl, or a 6-membered heteroaryl, each of which may be optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluoro and oxo, and
Z1, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 1 , Z 4 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, or
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q2)Q is a pyridine ring of formula (Q2)
в которой:wherein:
Z6, Z7, Z8 и Z9 независимо выбирают из группы, состоящей из водород галоген, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), илиZ 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 are independently selected from the group consisting of hydrogen halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 - C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), or
Q представляет собой пиримидиновое кольцо формулы (Q3)Q is a pyrimidine ring of formula (Q3)
в которой:wherein:
Z10, Z11 и Z12 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), илиZ 10 , Z 11 and Z 12 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 - C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), or
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)
в которой:wherein:
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -NH-CO-C1-C4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -NH-CO-C 1 -C 4 -alkyl, and monocyclic heterocycles selected from the group of 4-7-membered heterocycloalkyl or 5-membered heteroaryls having at least one nitrogen atom through which the heteroaryl ring is connected to the pyridine ring, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -S(O)-(C 1 -C 4 -haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)
в которой:wherein:
Z17, Z18, Z19 и Z20 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), илиZ 17 , Z 18 , Z 19 and Z 20 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH ( C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), or
Q представляет собой 5-членный гетероцикл формулы (Q6)Q is a 5-membered heterocycle of formula (Q6)
в которой:wherein:
T1 - T4 независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из T1 - T4 представляет собой O, не более чем один из T1 - T4 представляет собой S, не более чем один из T1 - T4 представляет собой N-Z22, и гдеT 1 - T 4 is independently selected from the group consisting of N, O, S, CZ 21 and NZ 22 where no more than one of T 1 - T 4 is O, no more than one of T 1 - T 4 is is S, at most one of T 1 - T 4 is NZ 22 , and where
каждый Z21 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, and
каждый Z22 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, илиeach Z 22 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkyl-C 3 -C 6 - cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, or
Q представляет собой 5-членный гетероцикл формулы (Q7)Q is a 5-membered heterocycle of formula (Q7)
в которой:wherein:
U1 - U4 независимо выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1 - U4 представляют собой N, и гдеU 1 - U 4 are independently selected from the group consisting of N and CZ 23 where no more than three of U 1 - U 4 are N, and where
каждый Z23 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,each Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy,
где когда Y представляет собой O, S или N-R8, R4 не представляет собой -OH, where when Y is O, S or NR 8 , R 4 is not -OH,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В соответствии с четвертым вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In accordance with the fourth embodiment of the first object, the present invention covers compounds of general formula (I), above , in which:
A представляет собой A1 или A2,A is A1 or A2,
o представляет собой 0, 1 или 2, o represents 0, 1 or 2,
R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси, циано, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy, cyano, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms,
X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, S, и N-R8, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7,X, Y are independently selected from the group consisting of CR 6 R 7 , O, S, and NR 8 , where at least one of X and Y is CR 6 R 7 ,
G представляет собой S, O, N-R8 G is S, O, NR 8
R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C3-C4-алкенила, C3-C4-алкинила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкил-C1-C3-алкила, циано-C1-C4-алкила,R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 4 -quinil, C 1 -C 4 -alkoxy- C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkyl, cyano-C 1 -C 4 -alkyl,
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, галогена, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, -C(O)-NH(C3-C6-циклоалкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила); hydrogen, halogen, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), - C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -C (O) -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl);
-NR9R10; -NR 9 R 10 ;
-OR11; -OR 11 ;
-SR12, -S(O)R12, -SO2R12; -SR 12 , -S(O)R 12 , -SO 2 R 12 ;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкенила, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, -C(O)- NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , - NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 - C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S(O) -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, гидрокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила) и 4-10-членного гетероциклоалкила, monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group consisting of from halogen, cyano, -OH, oxo, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 - haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH ( C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl) and 4-10-membered heterocycloalkyl,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl), - SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
R5 представляет собой водород, R 5 is hydrogen,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила, R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,
R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из R 9 and R 10 are independently selected from the group consisting of
водорода, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси;hydrogen, -NH(-C(O)-C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkoxy;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4-алкила), -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, -N(C1-C4-алкил)-(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-; C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl, -N (C 1 -C 4 -alkyl) - (-C (O) -C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 up to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl , -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -SC 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O) - C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and (C 1 -C 4 alkoxy) 2 P(= O)-;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms;
фенила, бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl, benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH , oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms ,
R11 выбирают из группы, состоящей из R 11 is selected from the group consisting of
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкил; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl; And
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена;heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms;
R12 выбирают из группы, состоящей из R 12 is selected from the group consisting of
водорода; hydrogen;
C1-C4-алкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; C 1 -C 4 -alkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 - alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms;
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1, Z2, Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), 4-6-членного гетероциклила, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и циано, -S-(C1-C4-алкила), -S(O)-(C1-C4-алкила), -SO2-(C1-C4-алкила), илиZ 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 atoms halogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl ) 2 , -NH(C 3 -C 6 cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl)(C 3 -C 6 cycloalkyl), 4-6 membered heterocyclyl which is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, methyl and cyano, -S-(C 1 -C 4 -alkyl), -S(O)-(C 1 -C 4 -alkyl), -SO 2 - (C 1 -C 4 -alkyl), or
Z1 и Z2 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5- или 6-членный гетероциклоакил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, иZ 1 and Z 2 form together with the carbon atoms to which they are attached, 5- or 6-membered heterocycloakyl, 5-membered heteroaryl or 6-membered heteroaryl, each of which may be optionally substituted with one or two substituents selected from the group, consisting of methyl, fluorine and oxo, and
Z3, Z4, и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C(O)-, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 3 , Z 4 , and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms, or
Z2 и Z3 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, 5-членный гетероарил, или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и оксо, иZ 2 and Z 3 form together with the carbon atoms to which they are attached, a 5- or 6-membered saturated or partially saturated heterocyclic ring, a 5-membered heteroaryl, or a 6-membered heteroaryl, each of which may be optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of methyl, fluoro and oxo, and
Z1, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, Z 1 , Z 4 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,
где когда Y представляет собой O, S или N-R8, R4 не представляет собой -OH, where when Y is O, S or NR 8 , R 4 is not -OH,
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или смесь указанного.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В соответствии с пятым вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In accordance with the fifth embodiment of the first object, the present invention covers compounds of general formula (I), above , in which:
A представляет собой A1 или A2,A is A1 or A2,
o представляет собой 0 или 1, o represents 0 or 1,
R выбирают из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
X выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, S, и N-R8, X is selected from the group consisting of CR 6 R 7 , O, S, and NR 8 ,
Y представляет собой CR6R7,Y is CR 6 R 7 ,
G представляет собой S, O, N-R8 G is S, O, NR 8
R1 представляет собой водород или C1-C4-алкил,R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl,
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, галогена, hydrogen, halogen,
-NR9R10; -NR 9 R 10 ;
-OR11; -OR 11 ;
-SR12, -S(O)R12, -SO2R12; -SR 12 , -S(O)R 12 , -SO 2 R 12 ;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенил или C3-C6-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкокси-C(O)-и -C(O)-NH2; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkenyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-and -C(O)-NH 2 ; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила, и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, -NH2, -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкила)(C3-C6-циклоалкила), и 4-10-членного гетероциклоалкила, monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group , consisting of halogen, -OH, oxo, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 - alkyl-C(O)-, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl -, -NH 2 , -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl ), and 4-10-membered heterocycloalkyl,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, циано, C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкил-C(O)-, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкил)-S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила,R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkyl-C (O) -, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 - alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl)(C 3 -C 6 -cycloalkyl)-SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH и C1-C4-алкила,R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH and C 1 -C 4 -alkyl,
R5 представляет собой водород,R 5 is hydrogen,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,
R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из R 9 and R 10 are independently selected from the group consisting of
водорода, -NH(-C(O)-C1-C4-алкила), C1-C4-алкокси;hydrogen, -NH(-C(O)-C 1 -C 4 -alkyl), C 1 -C 4 -alkoxy;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-N(C1-C4-алкил)2, -NH-C(O)-C1-C4-алкила, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -N(C1-C4-алкила)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, и (C1-C4-алкокси)2P(=O)-; C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , -C (O) -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-C (O )-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl, -S(O) -C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, and (C 1 -C 4 -alkoxy) 2 P(= O)-;
гетероциклил-C1-C4-алкила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, -OH, оксо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-алкокси; heterocyclyl-C 1 -C 4 -alkyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, -OH, oxo, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and C 1 -C 4 alkoxy;
фенила и бензо-C5-C6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена; иphenyl and benzo-C 5 -C 6 -cycloalkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of 4-10 membered heterocycloalkyl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, oxo, cyano, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,
R11 выбирают из группы, состоящей из R 11 is selected from the group consisting of
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенил-C1-C4-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и C3-C6-циклоалкила; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy and C 3 -C 6 -cycloalkyl; And
4-10-членного гетероциклоалкила, 4-10 membered heterocycloalkyl,
R12 выбирают из группы, состоящей из R 12 is selected from the group consisting of
водорода; hydrogen;
C1-C4-алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OH и -COOH; иC 1 -C 4 -alkyl, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of -OH and -COOH; And
6-членного гетероарила, 6-membered heteroaryl,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, иZ 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 up to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, -S-(C 1 -C 4 alkyl) and 4-6 membered heterocycloalkyl, and
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкил) и -N(C1-C4-алкила)2, Z 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl) and -N(C 1 -C 4 -alkyl ) 2 ,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, и C1-C4-алкокси,Z 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, and C 1 -C 4 -alkoxy,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, и C1-C4-алкокси,Z 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, and C 1 -C 4 -alkoxy,
или их стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или смесь указанного.or their stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydrate, solvate or salt, or a mixture thereof.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой G, A, R1, R2, и R3 имеют значения, как определено выше в любом из вариантов выполнения настоящего изобретения иIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I), supra , wherein G, A, R 1 , R 2 , and R 3 are as defined above in any of the embodiments of the present invention and
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, иZ 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 up to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, -S-(C 1 -C 4 alkyl) and 4-6 membered heterocycloalkyl, and
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила) и -N(C1-C4-алкила)2, Z 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl) and -N(C 1 -C 4 -alkyl ) 2 ,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, и C1-C4-алкокси,Z 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, and C 1 -C 4 -alkoxy,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, и C1-C4-алкокси, Z 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, and C 1 -C 4 -alkoxy,
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)
в которой:wherein:
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-гидроксиалкила, NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -NH-CO-C1-C4-алкила, и моноциклических гетероциклов, выбранных из группы 4-7-членного гетероциклоалкила или 5-членных гетероарилов, имеющих по меньшей мере один атом азота, через который гетероарильное кольцо соединено с пиридиновым кольцом, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, -OH, оксо, тионо, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C3-C6-циклоалкила, -NH2, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкил)2, -S-C1-C4-алкила, -S(O)-C1-C4-алкила, -SO2-C1-C4-алкила, -S-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S(O)-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -SO2-(C1-C4-галогенoалкила), имеющего от 1 до 5 атомов галогена, илиZ 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, NH 2 , -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH-CO-C 1 -C 4 -alkyl, and monocyclic heterocycles selected from the group 4-7- membered heterocycloalkyl or 5-membered heteroaryls having at least one nitrogen atom through which the heteroaryl ring is connected to a pyridine ring, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, -OH, oxo, thiono, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 up to 5 halogen atoms, C 3 -C 6 -cycloalkyl, -NH 2 , -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -SC 1 -C 4 -alkyl , -S(O)-C 1 -C 4 -alkyl, -SO 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S-(C 1 -C 4 -haloalkyl) having from 1 to 5 halogen atoms, -S (O)-(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, -SO 2 -(C 1 -C 4 haloalkyl) having 1 to 5 halogen atoms, or
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)
в которой:wherein:
Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, иZ 17 , Z 18 , and Z 19 are hydrogen, and
Z20 представляет собой галоген, илиZ 20 is halogen, or
Q представляет собой 5-членный гетероцикл формулы (Q6)Q is a 5-membered heterocycle of formula (Q6)
в которой:wherein:
T1 - T4 независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, S, C-Z21 и N-Z22, где не более чем один из T1 - T4 представляет собой O, не более чем один из T1 - T4 представляет собой S, не более чем один из T1 - T4 представляет собой N-Z22, и гдеT 1 - T 4 is independently selected from the group consisting of N, O, S, CZ 21 and NZ 22 where no more than one of T 1 - T 4 is O, no more than one of T 1 - T 4 is is S, at most one of T 1 - T 4 is NZ 22 , and where
каждый Z21 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси, иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy, and
каждый Z22 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкил-C3-C6-циклоалкила, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила, илиeach Z 22 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 -alkyl-C 3 -C 6 - cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, or
Q представляет собой 5-членный гетероцикл формулы (Q7)Q is a 5-membered heterocycle of formula (Q7)
в которой:wherein:
U1 - U4 независимо выбирают из группы, состоящей из N и C-Z23, где не более чем три из U1 - U4 представляют собой N, и гдеU 1 - U 4 are independently selected from the group consisting of N and CZ 23 where no more than three of U 1 - U 4 are N, and where
каждый Z23 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-алкокси,each Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 alkoxy,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В соответствии с шестым вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In accordance with the sixth embodiment of the first object, the present invention covers compounds of general formula (I), above , in which:
A выбирают из группы, состоящей изA is selected from the group consisting of
G представляет собой S, O, N-R8 G is S, O, NR 8
R1 представляет собой водород или метил,R 1 is hydrogen or methyl,
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, хлора, фтора,hydrogen, chlorine, fluorine,
-NR9R10;-NR 9 R 10 ;
-OR11;-OR 11 ;
-SR12, -S(O)R12, -SO2R12;-SR 12 , -S(O)R 12 , -SO 2 R 12 ;
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, циклогексила, пропенила, циклопентенила, циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, этокси-C(O)-, и -C(O)-NH2; иmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclohexyl, propenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of cyano, ethoxy-C(O)-, and -C(O )-NH 2 ; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 , 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метила, метил-C(O)-, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина, a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of azetidine, pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, 1,2,4-triazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, dihydro- 2H- pyran, 1,2-oxazolidine, 1,2- oxazine, morpholine, thiomorpholine, 3,4-dihydroisoquinoline, 2,3-dihydro-indole, 1,3-dihydro-isoindole, 3,9-dioxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonane, 6-oxa-3- azabicyclo[3.1.1]heptane, 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane, imidazole, pyrazole, 1,2,4-triazole, 1,2,3-triazole, 4-oxa-7-azaspiro[ 2.5]octane, each optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, -OH, oxo, -COOH, methoxy-C(O)-, ethoxy-C (O)-, tert-butoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , methyl, methyl-C(O)-, trifluoromethyl, hydroxymethyl-, methoxymethyl-, -NH 2 , -NMe 2 , pyrrolidine,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси и трифторметила,R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy and trifluoromethyl,
R8 выбирают из группы, состоящей из водорода и метила,R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and methyl,
R9 и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из R 9 and R 10 are independently selected from the group consisting of
водорода, -NH(-C(O)-метила), метокси;hydrogen, -NH(-C(O)-methyl), methoxy;
метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, бензила, 1-фенилэтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, -C(O)-NMe2, -NH-C(O)-метила, метила, метокси, циклопропила, -NH2, NMe2, S-метила, S(O)-метила, SO2-метила, и (EtO)2P(=O)-; methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, benzyl, 1-phenylethyl, each of which is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, -COOH, methoxy -C(O)-, ethoxy-C(O)-, tert-butoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , -C(O)-NMe 2 , -NH-C(O) -methyl, methyl, methoxy, cyclopropyl, -NH 2 , NMe 2 , S-methyl, S(O)-methyl, SO 2 -methyl, and (EtO) 2 P(=O)-;
гетероциклил-метила, гетероциклил-этила, где гетероциклильный заместитель выбирают из группы, состоящей из пирролидина, морфолина, пиразола, 1, 2, 4-оксадиазола, пиридина, каждый из которых необязательно замещен, 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо и метила;heterocyclyl-methyl, heterocyclyl-ethyl, where the heterocyclyl substituent is selected from the group consisting of pyrrolidine, morpholine, pyrazole, 1, 2, 4-oxadiazole, pyridine, each of which is optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of fluorine , chlorine, -OH, oxo and methyl;
фенила; phenyl;
2,3-дигидро-1H-индена, и2,3-dihydro-1H-indene, and
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы оксетана, триетана, пирролидина, морфолина, тетрагидропирана, пиридина и пиразола, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, -OH, оксо, метила;a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group of oxetane, trietane, pyrrolidine, morpholine, tetrahydropyran, pyridine and pyrazole, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, -OH, oxo, methyl;
R11 выбирают из группы, состоящей изR 11 is selected from the group consisting of
метила, этила, изопропила, бутила, циклопентила, бензила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, -OH, метила, метокси и циклопентила; иmethyl, ethyl, isopropyl, butyl, cyclopentyl, benzyl, each of which is optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, -OH, methyl, methoxy and cyclopentyl; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пиррролидина и тетрагидропирана, a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of pyrrrolidine and tetrahydropyran,
R12 выбирают из группы, состоящей из R 12 is selected from the group consisting of
метила и этила, каждый из которых необязательно замещен, 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -OH и -COOH; иmethyl and ethyl, each of which is optionally substituted with 1 substituent independently selected from the group consisting of -OH and -COOH; And
пиридина,pyridine,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, иZ 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 up to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, -S-(C 1 -C 4 alkyl) and 4-6 membered heterocycloalkyl, and
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила) и -N(C1-C4-алкила)2, Z 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl) and -N(C 1 -C 4 -alkyl ) 2 ,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,Z 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,Z 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В соответствии с седьмым вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In accordance with the seventh embodiment of the first object, the present invention covers compounds of general formula (I), above , in which:
G, A, R1, R2 и R3 имеют значения, как определено выше для шестого варианта выполнения первого объекта выше, и гдеG, A, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings as defined above for the sixth embodiment of the first object above , and where
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q4)Q is a pyridine ring of formula (Q4)
в которой:wherein:
Z13, Z14, Z15 и Z16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, этокси, изопропокси, гидроксиметила, NH2, -NHMe -NMe2, -NH-C(O)-Me, морфолинила, или Z 13 , Z 14 , Z 15 and Z 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, hydroxymethyl, NH 2 , -NHMe -NMe 2 , -NH-C( O)-Me, morpholinyl, or
Q представляет собой пиридиновое кольцо формулы (Q5)Q is a pyridine ring of formula (Q5)
в которой:wherein:
Z17, Z18, и Z19 представляют собой водород, иZ 17 , Z 18 , and Z 19 are hydrogen, and
Z20 представляет собой фтор, хлора, илиZ 20 represents fluorine, chlorine, or
Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of
в которой:wherein:
каждый Z21 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси иeach Z 21 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy and
Z22 представляет собой водород, метил, илиZ 22 is hydrogen, methyl, or
Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of
в которой:wherein:
каждый Z23 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, циано, метила, трифторметила, метокси, илиeach Z 23 is independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, or
Q выбирают из группы, состоящей изQ is selected from the group consisting of
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В альтернативном варианте выполнения шестого и седьмого вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения выше, A выбирают из группы, состоящей из:In an alternate embodiment of the sixth and seventh embodiments of the first aspect of the present invention above , A is selected from the group consisting of:
В другом альтернативном варианте выполнения шестого и седьмого вариантом выполнения первого объекта настоящего изобретения выше, A выбирают из группы, состоящей из:In another alternate embodiment of the sixth and seventh embodiments of the first aspect of the present invention above , A is selected from the group consisting of:
В соответствии с восьмым вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой:In accordance with the eighth embodiment of the first object, the present invention covers compounds of general formula (I), above , in which:
A выбирают из группы, состоящей изA is selected from the group consisting of
G представляет собой S, O, NH или N-CH3 G is S, O, NH or N-CH 3
R1 представляет собой водород или метил,R 1 is hydrogen or methyl,
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, хлора, фтора,hydrogen, chlorine, fluorine,
-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,-NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 ,
метокси, этокси,methoxy, ethoxy,
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl,
трифторметила и трифторметокси,trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила, R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl and methoxy,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, метила, этила, метокси, этокси, -NH(CH3), -N(CH3)2, трифторметила, трифторметокси, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, -NH(CH3) и -N(CH3)2,Z 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, -NH(CH 3 ) and -N(CH 3 ) 2 ,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,Z 4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl and methoxy,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,Z 5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl and methoxy,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В соответствии с девятым вариантом выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой :In accordance with the ninth embodiment of the first object, the present invention covers compounds of general formula (I), above , in which:
G представляет собой S, образуя соединения общей формулы (II)G is S, forming compounds of general formula (II)
(II)(II)
гдеWhere
A выбирают из группы, состоящей изA is selected from the group consisting of
R1 представляет собой водород или метил,R 1 is hydrogen or methyl,
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, хлора, фтора,hydrogen, chlorine, fluorine,
метокси,methoxy,
метила, этила, пропила, изопропила,methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
трифторметила и трифторметокси,trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, иZ 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 up to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, -S-(C 1 -C 4 alkyl) and 4-6 membered heterocycloalkyl, and
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила) и -N(C1-C4-алкила)2,Z 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl) and -N(C 1 -C 4 -alkyl ) 2 ,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,Z 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,Z 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
Согласно десятому варианту выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (II), выше, в которой:According to the tenth embodiment of the first object, the present invention covers compounds of general formula (II), above , in which:
A выбирают из группы, состоящей изA is selected from the group consisting of
R1 представляет собой водород или метил,R 1 is hydrogen or methyl,
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, хлора, фтора,hydrogen, chlorine, fluorine,
метокси,methoxy,
метила, этила, пропила, изопропила,methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
трифторметила и трифторметокси,trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -N(C1-C4-алкил)2, -C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, and C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена,Z 3 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена,Z 4 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена,Z 5 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В альтернативном варианте выполнения девятого и десятого вариантов выполнения первого объекта настоящего изобретения выше,In an alternate embodiment of the ninth and tenth embodiments of the first aspect of the present invention above ,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, иZ 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 up to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, -S-(C 1 -C 4 alkyl) and 4-6 membered heterocycloalkyl, and
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила) и -N(C1-C4-алкила)2, Z 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl) and -N(C 1 -C 4 -alkyl ) 2 ,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, и C1-C4-алкокси,Z 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, and C 1 -C 4 -alkoxy,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, и C1-C4-алкокси.Z 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, and C 1 -C 4 alkoxy.
Согласно одиннадцатому варианту выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (II), выше, в которой :According to the eleventh embodiment of the first object, the present invention covers compounds of general formula (II), above , in which:
A выбирают из группы, состоящей изA is selected from the group consisting of
R1 представляет собой водород,R 1 is hydrogen,
R2 представляет собой изопропил,R 2 is isopropyl,
R3 представляет собой метил, R 3 is methyl,
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1, Z3, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, и хлора, иZ 1 , Z 3 , Z 4 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, and chlorine, and
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -N(CH3)2, трифторметила, и трифторметокси, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -N(CH 3 ) 2 , trifluoromethyl, and trifluoromethoxy,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
Другие варианты выполнения первого объекта настоящего изобретения:Other embodiments of the first object of the present invention:
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
A выбирают из группы, состоящей изA is selected from the group consisting of
R1 представляет собой водород или метил,R 1 is hydrogen or methyl,
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, хлора, фтора,hydrogen, chlorine, fluorine,
-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,-NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 ,
метокси, этокси,methoxy, ethoxy,
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl,
трифторметила и трифторметокси,trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила,R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl,
Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,3,6-трихлорфенила, 2,3дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,5-трихлорфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4,6-трихлорфенила, 2,4,6-трифтор-3-метоксифенила, 2,4,6-трихлор-3-метоксифенила, 2,4дифтор-3-гидроксифенила, 2,4-дихлор-3-гидроксифенила, 2,4дифтор-3-метоксифенила, 2,4-дихлор-3-метоксифенила, 2,4дифтор-3-(диметиламино)фенила, 2,4-дихлор-3-(диметиламино)фенила, 2,5дифтор-4-метоксифенила, 2,5-дихлор-4-метоксифенила, 2,6дифторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-фтор-3-(диметиламино)фенила, 2-хлор-3-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-хлорфенила, 2-хлор-5-фторфенила, 2-фтор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2-фторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила, 2-хлор-3-(трифторметокси)фенила, 2-фтор-3-(трифторметил)фенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(диметиламино)фенила, 3-(метиламино)фенила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,4,5-трифторфенила, 3,4,5-трихлорфенила, 3,4дифтор-5-(диметиламино)фенила, 3,4-дихлор-5-(диметиламино)фенила, 3,4дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,4дифтор-2-метоксифенила, 3,4-дихлор-2-метоксифенила, 3,5дифтор-4-(диметиламино)фенила, 3,5-дихлор-4-(диметиламино)фенила, 3,5дифтор-4-хлорфенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5дифторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3,5-диметилфенила, 3-фтор-2-хлор-5-метилфенила, 3-хлор-2-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-2-метилфенила, 3-фтор-4-(диметиламино)-5-хлорфенила, 3-фтор-4-(диметиламино)фенила, 3-хлор-4-(диметиламино)фенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 3-фтор-5-(диметиламино)фенила, 3-хлор-5-(диметиламино)фенила, 3-фтор-5-(метилсульфанил)фенила, 3-хлор-5-(метилсульфанил)фенила, 3-фтор-5-(морфолин-4-ил)фенила, 3-хлор-5-(морфолин-4-ил)фенила, 3-фтор-5-(трифторметил)фенила, 3-хлор-5-(трифторметил)фенила, 3-фтор-5-этилфенила, 3-хлор-5-этилфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-хлор-5-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-4-метоксифенила, 3-хлор-4-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-5-метилфенила, 4-фтор-3-(диметиламино)фенила, 4-хлор-3-(диметиламино)фенила, 4-фтор-3-метоксифенила, 4-хлор-3-метоксифенила, 5-хлор-2,4дифторфенила, 5-фтор-2,4-дихлорфенила, 5-фтор-2-хлор-3-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенила, 5-фтор-2-хлор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фторфенила, 5-хлор-2-метоксифенила и 5-фтор-2-метоксифенила,Q is selected from the group consisting of phenyl, 2,3,4-trifluorophenyl, 2,3,4-trichlorophenyl, 2,3,5-trichlorophenyl, 2,3,5-trifluorophenyl, 2,3,6-trifluorophenyl, 2 ,3,6-trichlorophenyl, 2,3difluorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4,5-trifluorophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2 ,4,6-trifluoro-3-methoxyphenyl, 2,4,6-trichloro-3-methoxyphenyl, 2,4difluoro-3-hydroxyphenyl, 2,4-dichloro-3-hydroxyphenyl, 2,4difluoro-3-methoxyphenyl, 2 ,4-dichloro-3-methoxyphenyl, 2,4difluoro-3-(dimethylamino)phenyl, 2,4-dichloro-3-(dimethylamino)phenyl, 2,5difluoro-4-methoxyphenyl, 2,5-dichloro-4-methoxyphenyl , 2,6difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2-fluoro-3-chlorophenyl, 2-chloro-3-fluorophenyl, 2-fluoro-3-(dimethylamino)phenyl, 2-chloro-3-(dimethylamino)phenyl, 2 -chloro-4-fluorophenyl, 2-fluoro-4-chlorophenyl, 2-chloro-5-fluorophenyl, 2-fluoro-4-(dimethylamino)phenyl, 2-chloro-4-(dimethylamino)phenyl, 2-chloro-6 -fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl, 2-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl, 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl, 2-chl op-3-(trifluoromethyl)phenyl, 3-(dimethylamino)phenyl, 3-(methylamino)phenyl, 3-(trifluoromethoxy)phenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 3,4,5-trichlorophenyl, 3,4difluoro- 5-(dimethylamino)phenyl, 3,4-dichloro-5-(dimethylamino)phenyl, 3,4difluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4difluoro-2-methoxyphenyl, 3,4-dichloro-2-methoxyphenyl, 3, 5difluoro-4-(dimethylamino)phenyl, 3,5-dichloro-4-(dimethylamino)phenyl, 3,5difluoro-4-chlorophenyl, 3,5-dichloro-4-fluorophenyl, 3,5difluorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,5-dimethylphenyl, 3-fluoro-2-chloro-5-methylphenyl, 3-chloro-2-fluoro-5-methylphenyl, 3-chloro-2-methylphenyl, 3-fluoro-4-(dimethylamino)-5- chlorophenyl, 3-fluoro-4-(dimethylamino)phenyl, 3-chloro-4-(dimethylamino)phenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 3- fluoro-5-(dimethylamino)phenyl, 3-chloro-5-(dimethylamino)phenyl, 3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl, 3-chloro-5-(methylsulfanyl)phenyl, 3-fluoro-5-(morpholine -4-yl)phenyl, 3-chloro-5-(morpholin-4-yl)phenyl, 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl, 3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl, 3-fluoro-5- ethylphenyl, 3-chloro-5 -ethylphenyl, 3-chloro-5-fluorophenyl, 3-fluoro-5-methoxyphenyl, 3-chloro-5-methoxyphenyl, 3-fluoro-5-methylphenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl , 3-chloro-4-methoxyphenyl, 3-fluoro-5-methylphenyl, 3-chloro-5-methylphenyl, 4-fluoro-3-(dimethylamino)phenyl, 4-chloro-3-(dimethylamino)phenyl, 4-fluoro -3-methoxyphenyl, 4-chloro-3-methoxyphenyl, 5-chloro-2,4difluorophenyl, 5-fluoro-2,4-dichlorophenyl, 5-fluoro-2-chloro-3-methylphenyl, 5-chloro-2-fluoro -3-methylphenyl, 5-fluoro-2-chloro-4-methylphenyl, 5-chloro-2-fluoro-4-methylphenyl, 5-chloro-2-fluorophenyl, 5-chloro-2-methoxyphenyl and 5-fluoro-2 -methoxyphenyl,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
A выбирают из группы, состоящей изA is selected from the group consisting of
R1 представляет собой водород или метил,R 1 is hydrogen or methyl,
R2 представляет собой водород или изопропил,R 2 is hydrogen or isopropyl,
R3 представляет собой водород или метил,R 3 is hydrogen or methyl,
Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4дифтор-3-(диметиламино)фенила, 2,6-дихлорфенила, 2-фтор-3-(диметиламино)фенила, 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила, 2-фтор-3-(трифторметил)фенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3,4дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5-дихлорфенила, Q is selected from the group consisting of phenyl, 2,3,4-trifluorophenyl, 2,3,5-trichlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4difluoro-3-(dimethylamino)phenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2- fluoro-3-(dimethylamino)phenyl, 2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl, 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl, 2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl, 3,4difluorophenyl, 3,4- dichlorophenyl, 3,5-dichloro-4-fluorophenyl, 3,5-dichlorophenyl,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), выше, в которой G представляет собой S, и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.In another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I), supra , in which G is S, and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
A выбирают из группы, состоящей изA is selected from the group consisting of
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
A выбирают из группы, состоящей изA is selected from the group consisting of
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
A выбирают из группы, состоящей изA is selected from the group consisting of
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
R1 представляет собой водород или C1-C4-алкил, такой как предпочтительно метила,R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, such as preferably methyl,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, галогена, hydrogen, halogen,
-NR9R10;-NR 9 R 10 ;
-OR11;-OR 11 ;
-SR12, -S(O)R12, -SO2R12;-SR 12 , -S(O)R 12 , -SO 2 R 12 ;
C1-C4-алкила, C3-C6-циклоалкила, C2-C4-алкенила или C3-C6-циклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C4-алкокси-C(O)-и -C(O)-NH2; иC 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl or C 3 -C 6 -cycloalkenyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy-C(O)-and -C(O)-NH 2 ; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из 4-10-членного гетероциклоалкила, гетероспироциклоалкила, 5-членного гетероарила, и 6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -OH, оксо, -COOH, C1-C4-алкокси-C(O)-, -C(O)-NH2, C1-C4-алкила, C1-C4-алкил-C(O)-, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, гидрокси-C1-C4-алкила-, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкила-, -NH2, -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), и 4-10-членного гетероциклоалкила,monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of 4-10 membered heterocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, 5-membered heteroaryl, and 6-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group , consisting of halogen, -OH, oxo, -COOH, C 1 -C 4 -alkoxy-C (O) -, -C (O) -NH 2 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 - alkyl-C(O)-, C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 to 5 halogen atoms, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl -, -NH 2 , -N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH (C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N (C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl ), and 4-10-membered heterocycloalkyl,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, хлора, фтора,hydrogen, chlorine, fluorine,
-NR9R10; -NR 9 R 10 ;
-OR11; -OR 11 ;
-SR12, -S(O)R12, -SO2R12; -SR 12 , -S(O)R 12 , -SO 2 R 12 ;
метила, этила, пропил, изопропила, циклопропила, циклогексила, пропенила, циклопентенила, циклогексенила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, этокси-C(O)-, и -C(O)-NH2; иmethyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclohexyl, propenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, each optionally substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of cyano, ethoxy-C(O)-, and -C(O )-NH 2 ; And
моноциклического или бициклического гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из азетидина, пирролидина, пиразолидина, имидазолидина, 1,2,4-триазолидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропиридина, дигидро-2H-пирана, 1,2-оксазолидина, 1,2-оксазина, морфолина, тиоморфолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2,3-дигидро-индола, 1,3-дигидро-изоиндола, 3,9-диокса-7-азабицикло[3.3.1]нонана, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептана, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана, имидазола, пиразола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-триазола, 4-окса-7-азаспиро[2.5]октана, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 , 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, -OH, оксо, -COOH, метокси-C(O)-, этокси-C(O)-, трет-бутокси-C(O)-, -C(O)-NH2, метила, метил-C(O)-, трифторметила, гидроксиметила-, метоксиметила-, -NH2, -NMe2, пирролидина,a monocyclic or bicyclic heterocycle selected from the group consisting of azetidine, pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, 1,2,4-triazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, dihydro- 2H- pyran, 1,2-oxazolidine, 1,2- oxazine, morpholine, thiomorpholine, 3,4-dihydroisoquinoline, 2,3-dihydro-indole, 1,3-dihydro-isoindole, 3,9-dioxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonane, 6-oxa-3- azabicyclo[3.1.1]heptane, 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane, imidazole, pyrazole, 1,2,4-triazole, 1,2,3-triazole, 4-oxa-7-azaspiro[ 2.5]octane, each optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, -OH, oxo, -COOH, methoxy-C(O)-, ethoxy-C (O)-, tert-butoxy-C(O)-, -C(O)-NH 2 , methyl, methyl-C(O)-, trifluoromethyl, hydroxymethyl-, methoxymethyl-, -NH 2 , -NMe 2 , pyrrolidine,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, галогена,hydrogen, halogen,
-NR9R10,-NR 9 R 10 ,
C1-C4-алкокси,C 1 -C 4 -alkoxy,
C1-C4-алкила,C 1 -C 4 -alkyl,
C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, и C 1 -C 4 haloalkyl having 1 to 5 halogen atoms, and
C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена,C 1 -C 4 -haloalkoxy having from 1 to 5 halogen atoms,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
R2 выбирают из группы, состоящей изR 2 is selected from the group consisting of
водорода, хлора, фтора, hydrogen, chlorine, fluorine,
-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2,-NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 ,
метокси, этокси,methoxy, ethoxy,
метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl,
трифторметила и трифторметокси,trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
где R2 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из водорода и изопропила,where R 2 is preferably selected from the group consisting of hydrogen and isopropyl,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, метила, метокси и трифторметила, R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl,
где R3 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из водорода и метила,where R 3 is preferably selected from the group consisting of hydrogen and methyl,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила), -N(C1-C4-алкила)2, -NH(C3-C6-циклоалкила), -N(C1-C4-алкил)(C3-C6-циклоалкила), C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, -S-(C1-C4-алкил) и 4-6-членного гетероциклоалкила, иZ 2 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) 2 , -NH(C 3 -C 6 -cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 -alkyl) (C 3 -C 6 -cycloalkyl), C 1 -C 4 -haloalkyl having from 1 up to 5 halogen atoms, C 1 -C 4 haloalkoxy having 1 to 5 halogen atoms, -S-(C 1 -C 4 alkyl) and 4-6 membered heterocycloalkyl, and
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, -NH(C1-C4-алкила) и -N(C1-C4-алкила)2, Z 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, -NH(C 1 -C 4 -alkyl) and -N(C 1 -C 4 -alkyl ) 2 ,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,Z 4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,Z 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl and methoxy,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -OH, метила, этила, метокси, этокси, -NH(CH3), -N(CH3)2, трифторметила, трифторметокси,Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -OH, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , trifluoromethyl, trifluoromethoxy,
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, -NH(CH3) и -N(CH3)2,Z 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy, -NH(CH 3 ) and -N(CH 3 ) 2 ,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,Z 4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl and methoxy,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, метила и метокси,Z 5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methyl and methoxy,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, и хлора,Z 1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, and chlorine,
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -N(CH3)2, трифторметила, и трифторметокси,Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -N(CH 3 ) 2 , trifluoromethyl, and trifluoromethoxy,
Z3 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, и хлора,Z 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, and chlorine,
Z4 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, и хлора,Z 4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, and chlorine,
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, и хлора,Z 5 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, and chlorine,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
Q представляет собой замещенное фенильное кольцо формулы (Q1)Q is a substituted phenyl ring of formula (Q1)
в которой:wherein:
Z1, Z3, Z4 и Z5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора и хлора, иZ 1 , Z 3 , Z 4 and Z 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine and chlorine, and
Z2 выбирают из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, -N(CH3)2, трифторметила, и трифторметокси, Z 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, -N(CH 3 ) 2 , trifluoromethyl, and trifluoromethoxy,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,4-трихлорфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3,5-трифторфенила, 2,3,6-трифторфенила, 2,3,6-трихлорфенила, 2,3дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4,5-трифторфенила, 2,4,5-трихлорфенила, 2,4,6-трифторфенила, 2,4,6-трихлорфенила, 2,4,6-трифтор-3-метоксифенила, 2,4,6-трихлор-3-метоксифенила, 2,4дифтор-3-гидроксифенила, 2,4-дихлор-3-гидроксифенила, 2,4дифтор-3-метоксифенила, 2,4-дихлор-3-метоксифенила, 2,4дифтор-3-(диметиламино)фенила, 2,4-дихлор-3-(диметиламино)фенила, 2,5дифтор-4-метоксифенила, 2,5-дихлор-4-метоксифенила, 2,6-дифторфенила, 2,6-дихлорфенила, 2-фтор-3-хлорфенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-фтор-3-(диметиламино)фенила, 2-хлор-3-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-фторфенила, 2-фтор-4-хлорфенила, 2-хлор-5-фторфенила, 2-фтор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-4-(диметиламино)фенила, 2-хлор-6-фторфенила, 2-фторфенила, 2-хлорфенила, 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила, 2-хлор-3-(трифторметокси)фенила, 2-фтор-3-(трифторметил)фенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3-(диметиламино)фенила, 3-(метиламино)фенила, 3-(трифторметокси)фенила, 3,4,5-трифторфенила, 3,4,5-трихлорфенила, 3,4дифтор-5-(диметиламино)фенила, 3,4-дихлор-5-(диметиламино)фенила, 3,4дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,4дифтор-2-метоксифенила, 3,4-дихлор-2-метоксифенила, 3,5дифтор-4-(диметиламино)фенила, 3,5-дихлор-4-(диметиламино)фенила, 3,5дифтор-4-хлорфенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5дифторфенила, 3,5-дихлорфенила, 3,5-диметилфенила, 3-фтор-2-хлор-5-метилфенила, 3-хлор-2-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-2-метилфенила, 3-фтор-4-(диметиламино)-5-хлорфенила, 3-фтор-4-(диметиламино)фенила, 3-хлор-4-(диметиламино)фенила, 3-хлор-4-фторфенила, 3-фтор-4-метилфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 3-фтор-5-(диметиламино)фенила, 3-хлор-5-(диметиламино)фенила, 3-фтор-5-(метилсульфанил)фенила, 3-хлор-5-(метилсульфанил)фенила, 3-фтор-5-(морфолин-4-ил)фенила, 3-хлор-5-(морфолин-4-ил)фенила, 3-фтор-5-(трифторметил)фенила, 3-хлор-5-(трифторметил)фенила, 3-фтор-5-этилфенила, 3-хлор-5-этилфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-фтор-5-метоксифенила, 3-хлор-5-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-фтор-4-метоксифенила, 3-хлор-4-метоксифенила, 3-фтор-5-метилфенила, 3-хлор-5-метилфенила, 4-фтор-3-(диметиламино)фенила, 4-хлор-3-(диметиламино)фенила, 4-фтор-3-метоксифенила, 4-хлор-3-метоксифенила, 5-хлор-2,4дифторфенила, 5-фтор-2,4-дихлорфенила, 5-фтор-2-хлор-3-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-3-метилфенила, 5-фтор-2-хлор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фтор-4-метилфенила, 5-хлор-2-фторфенила, 5-хлор-2-метоксифенила, и 5-фтор-2-метоксифенила,Q is selected from the group consisting of phenyl, 2,3,4-trifluorophenyl, 2,3,4-trichlorophenyl, 2,3,5-trichlorophenyl, 2,3,5-trifluorophenyl, 2,3,6-trifluorophenyl, 2 ,3,6-trichlorophenyl, 2,3difluorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4,5-trifluorophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2 ,4,6-trifluoro-3-methoxyphenyl, 2,4,6-trichloro-3-methoxyphenyl, 2,4difluoro-3-hydroxyphenyl, 2,4-dichloro-3-hydroxyphenyl, 2,4difluoro-3-methoxyphenyl, 2 ,4-dichloro-3-methoxyphenyl, 2,4difluoro-3-(dimethylamino)phenyl, 2,4-dichloro-3-(dimethylamino)phenyl, 2,5difluoro-4-methoxyphenyl, 2,5-dichloro-4-methoxyphenyl , 2,6-difluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2-fluoro-3-chlorophenyl, 2-chloro-3-fluorophenyl, 2-fluoro-3-(dimethylamino)phenyl, 2-chloro-3-(dimethylamino)phenyl , 2-chloro-4-fluorophenyl, 2-fluoro-4-chlorophenyl, 2-chloro-5-fluorophenyl, 2-fluoro-4-(dimethylamino)phenyl, 2-chloro-4-(dimethylamino)phenyl, 2-chloro -6-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl, 2-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl, 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl, 2-x lor-3-(trifluoromethyl)phenyl, 3-(dimethylamino)phenyl, 3-(methylamino)phenyl, 3-(trifluoromethoxy)phenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 3,4,5-trichlorophenyl, 3,4difluoro- 5-(dimethylamino)phenyl, 3,4-dichloro-5-(dimethylamino)phenyl, 3,4difluorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,4difluoro-2-methoxyphenyl, 3,4-dichloro-2-methoxyphenyl, 3, 5difluoro-4-(dimethylamino)phenyl, 3,5-dichloro-4-(dimethylamino)phenyl, 3,5difluoro-4-chlorophenyl, 3,5-dichloro-4-fluorophenyl, 3,5difluorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 3,5-dimethylphenyl, 3-fluoro-2-chloro-5-methylphenyl, 3-chloro-2-fluoro-5-methylphenyl, 3-chloro-2-methylphenyl, 3-fluoro-4-(dimethylamino)-5- chlorophenyl, 3-fluoro-4-(dimethylamino)phenyl, 3-chloro-4-(dimethylamino)phenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 3- fluoro-5-(dimethylamino)phenyl, 3-chloro-5-(dimethylamino)phenyl, 3-fluoro-5-(methylsulfanyl)phenyl, 3-chloro-5-(methylsulfanyl)phenyl, 3-fluoro-5-(morpholine -4-yl)phenyl, 3-chloro-5-(morpholin-4-yl)phenyl, 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl, 3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl, 3-fluoro-5- ethylphenyl, 3-chloro- 5-ethylphenyl, 3-chloro-5-fluorophenyl, 3-fluoro-5-methoxyphenyl, 3-chloro-5-methoxyphenyl, 3-fluoro-5-methylphenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3-fluoro-4- methoxyphenyl, 3-chloro-4-methoxyphenyl, 3-fluoro-5-methylphenyl, 3-chloro-5-methylphenyl, 4-fluoro-3-(dimethylamino)phenyl, 4-chloro-3-(dimethylamino)phenyl, 4- fluoro-3-methoxyphenyl, 4-chloro-3-methoxyphenyl, 5-chloro-2,4difluorophenyl, 5-fluoro-2,4-dichlorophenyl, 5-fluoro-2-chloro-3-methylphenyl, 5-chloro-2- fluoro-3-methylphenyl, 5-fluoro-2-chloro-4-methylphenyl, 5-chloro-2-fluoro-4-methylphenyl, 5-chloro-2-fluorophenyl, 5-chloro-2-methoxyphenyl, and 5-fluoro -2-methoxyphenyl,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) или (II), выше, в которойIn another embodiment, the present invention encompasses compounds of general formula (I) or (II) above , wherein
Q выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3,4-трифторфенила, 2,3,5-трихлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4дифтор-3-(диметиламино)фенила, 2,6-дихлорфенила, 2-фтор-3-(диметиламино)фенила, 2-фтор-3-(трифторметокси)фенила, 2-фтор-3-(трифторметил)фенила, 2-хлор-3-(трифторметил)фенила, 3,4дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,5-дихлор-4-фторфенила, 3,5-дихлорфенила,Q is selected from the group consisting of phenyl, 2,3,4-trifluorophenyl, 2,3,5-trichlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4difluoro-3-(dimethylamino)phenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2- fluoro-3-(dimethylamino)phenyl, 2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl, 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl, 2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl, 3,4difluorophenyl, 3,4- dichlorophenyl, 3,5-dichloro-4-fluorophenyl, 3,5-dichlorophenyl,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения формулы (I), выше, в которой:In another embodiment of the first aspect, the present invention encompasses compounds of formula (I), supra , wherein:
A представляет собой A1 или A2,A is A1 or A2,
o представляет собой 0, 1 или 2,o represents 0, 1 or 2,
R выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси,R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy,
G представляет собой S, O, NH, или N-CH3 G is S, O, NH, or N-CH 3
X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7 и O, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7, X, Y are independently selected from the group consisting of CR 6 R 7 and O, where at least one of X and Y is CR 6 R 7 ,
R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, -OH, C1-C4-алкила и C1-C4-алкокси, иR 4 is selected from the group consisting of hydrogen, -OH, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 4 -alkoxy, and
R5 представляет собой водород,R 5 is hydrogen,
R6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 6 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,
R7 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила,R 7 is selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl,
где когда Y представляет собой O, R4 не представляет собой -OH,where when Y is O, R 4 is not -OH,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В другом варианте выполнения первого объекта, настоящее изобретение охватывает соединения (I), выше, в которой In another embodiment of the first object, the present invention covers compounds (I), above in which
A представляет собой A3 или A4A is A3 or A4
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В конкретном другом варианте выполнения первого объекта настоящее изобретение охватывает комбинации двух или более из вышеуказанных вариантов выполнения настоящего изобретения, обозначенных как “другие варианты выполнения первого объекта настоящего изобретения”.In a specific other embodiment of the first aspect, the present invention encompasses combinations of two or more of the above embodiments of the present invention, referred to as "other embodiments of the first aspect of the present invention".
Настоящее изобретение охватывает любую подкомбинацию в рамках любого варианта выполнения настоящего изобретения или объекта настоящего изобретения соединений общей формулы (I) или (II), выше.The present invention embraces any subcombination within any embodiment of the present invention or subject of the present invention of compounds of general formula (I) or (II) above .
Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I) и (II), которые раскрыты в части Примеры в описании настоящего изобретения, ниже.The present invention covers compounds of general formula (I) and (II) as disclosed in the Examples section of the description of the present invention, below .
Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы (I) и (II) может быть получено согласно схеме 1, как показано в Экспериментальной части настоящего изобретения (Общие методики). Описанные схемы и методики иллюстрируют пути синтеза соединений общей формулы (I) и (II) согласно настоящему изобретению и не предназначены для ограничения. Специалисту в данной области ясно, что порядок преобразований, как показано на схеме 1 c, может быть модифицирован различными способами. Следовательно, порядок преобразований, приведенный в качестве примера на этих схемах, не является ограничивающим. Кроме того, взаимопревращение любого из заместителей Q, A, R1, R2, или R3, может быть достигнуто до и/или после приведенных примеров преобразований. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области. Эти преобразования включают те, которые вводят функциональную группу, которая позволяет дальнейшее взаимопревращение заместителей. Соответствующие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны специалисту в данной области (смотрите, например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999). Конкретные примеры описаны в последующих абзацах.Compounds according to the present invention of General formula (I) and (II) can be obtained according to scheme 1, as shown in the Experimental part of the present invention (General methods). The described schemes and procedures illustrate the ways of synthesis of compounds of General formula (I) and (II) according to the present invention and are not intended to be limiting. One skilled in the art will appreciate that the order of transformations as shown in Scheme 1c can be modified in various ways. Therefore, the order of transformations exemplified in these diagrams is not limiting. In addition, the interconversion of any of the substituents Q, A, R 1 , R 2 , or R 3 can be achieved before and/or after the examples of transformations. These modifications may be such as the introduction of protective groups, cleavage of protective groups, reduction or oxidation of functional groups, halogenation, metalation, substitution, or other reactions known to the person skilled in the art. These transformations include those that introduce a functional group that allows further interconversion of substituents. Appropriate protecting groups and their introduction and cleavage are well known to those skilled in the art (see, for example, TW Greene and PGM Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis , 3rd edition, Wiley 1999). Specific examples are described in the following paragraphs.
Далее несколько путей получения соединений общей формулы (I) описаны на схеме 1.Further, several routes for obtaining compounds of general formula (I) are described in Scheme 1.
В соответствии со вторым объектом, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как указано выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:According to a second aspect, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) and (II) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1N :
1N, 1N ,
в которой G, A, R1, R3, и Q имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как указано выше,in which G, A, R 1 , R 3 , and Q have the meanings as defined for compounds of general formula (I) and (II) as above,
в реакцию с соединением общей формулы 1F:in reaction with a compound of general formula 1F :
R2H R2H
1F, 1F ,
в которой R2 выбирают из группы, состоящей из -NR9R10, -OR11, и -SR12, в которой R9, R10, R11 и R12 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, in which R 2 is selected from the group consisting of -NR 9 R 10 , -OR 11 , and -SR 12 in which R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are as defined for compounds of general formula (I) and (II) as defined above,
таким образом, получая соединение общей формулы(I), или если G представляет собой S общей формулы (II):thus obtaining a compound of general formula (I), or if G is S of general formula (II):
в которой G, A, R1, R2, R3, и Q имеют значения, как определено выше.in which G, A, R 1 , R 2 , R 3 , and Q have the meanings as defined above.
Согласно альтернативному варианту выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1T:According to an alternative embodiment of the second aspect of the present invention, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) and (II) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1T :
1T, 1T ,
в которой G, A, R1, R2, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, и в которой Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,in which G, A, R 1 , R 2 , and R 3 have the meanings as defined for compounds of general formula (I) and (II), as defined above, and in which Hal represents a halogen, in particular chlorine, bromine or iodine,
в реакцию с соединением общей формулы 1H:in reaction with a compound of general formula 1H :
Q-B(OR)2 QB(OR) 2
1H, 1H ,
в которой Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше, и каждый R может по отдельности представлять собой H или Me, или оба R представляют собой пинаколат,in which Q is as defined for the compounds of general formula (I) and (II) as defined above, and each R can individually be H or Me, or both R are pinacolate,
таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):thus obtaining a compound of general formula (I), or if G is S, of general formula (II):
в которой G, A, R1, R2, R3, и Q имеют значения, как определено выше.in which G, A, R 1 , R 2 , R 3 , and Q have the meanings as defined above.
Согласно альтернативному варианту выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1W:According to an alternative embodiment of the second aspect of the present invention, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) and (II) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1W :
1W, 1w ,
в которой G, Q, R2, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,in which G, Q, R 2 and R 3 have the meanings as defined for compounds of General formula (I) and (II), as defined above,
в реакцию с соединением общей формулы 1M:in reaction with a compound of general formula 1M :
1M, 1M ,
в которой R1 и A имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, in which R 1 and A have the meanings as defined for compounds of general formula (I) and (II), as defined above,
таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):thus obtaining a compound of general formula (I), or if G is S, of general formula (II):
в которой G, A, R1, R2, R3, и Q имеют значения, как определено выше.in which G, A, R 1 , R 2 , R 3 , and Q have the meanings as defined above.
Согласно альтернативному варианту выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1X:According to an alternative embodiment of the second aspect of the present invention, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) and (II) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1X :
1X, 1X ,
в которой G, Q, A, R1, и R3 имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше,in which G, Q, A, R 1 and R 3 have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) and (II), as defined above,
в реакцию с соединением общей формулы 1Y:in reaction with a compound of general formula 1Y :
R2H R2H
1Y, 1Y ,
в которой R2 представляет собой C1-C4-алкокси, который необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше, in which R 2 represents C 1 -C 4 -alkoxy, which is optionally substituted, as defined for the compounds of General formula (I) and (II), as defined above,
таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):thus obtaining a compound of general formula (I), or if G is S, of general formula (II):
в которой G, A, R1, R3, и Q имеют значения, как определено выше, и R2 представляет собой C1-C4-алкокси, который необязательно замещен,, как определено выше. in which G, A, R 1 , R 3 , and Q are as defined above, and R 2 is C 1 -C 4 -alkoxy, which is optionally substituted, as defined above .
Согласно альтернативному варианту выполнения второго объекта настоящего изобретения, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:According to an alternative embodiment of the second aspect of the present invention, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) and (II) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1N :
1N, 1N ,
в которой G, Q, A, R1, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,in which G, Q, A, R 1 , and R 3 have the meanings as defined for compounds of General formula (I) and (II), as defined above,
в реакцию с соединением общей формулы 2A:in reaction with a compound of general formula 2A :
R2Met-XR 2 Met-X
2A, 2A ,
в которой R2 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше, Met представляет собой магний или цинк, а X представляет собой хлор, бром или йод,in which R 2 represents C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 -quinil or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted, as defined for the compound of general formula (I) and (II), as defined above, Met represents magnesium or zinc, and X represents chlorine, bromine or iodine,
таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):thus obtaining a compound of general formula (I), or if G is S, of general formula (II):
в которой G, A, R1, R3 и Q имеют значения, как определено выше, и R2 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкил, каждый из которых необязательно замещен,, как определено выше.in which G, A, R 1 , R 3 and Q have the meanings as defined above and R 2 represents C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted, as defined above.
В соответствии с третьим объектом, настоящее изобретение охватыаает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:According to a third aspect, the present invention covers processes for the preparation of compounds of general formula (I) and (II) as defined above, said processes comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1N :
1N, 1N ,
в которой G, Q, A, R1, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,in which G, Q, A, R 1 , and R 3 have the meanings as defined for compounds of General formula (I) and (II), as defined above,
в реакцию с соединением общей формулы 1F:in reaction with a compound of general formula 1F :
R2H R2H
1F, 1F ,
в которой R2 выбирают из группы, состоящей из -NR9R10, -OR11, и -SR12, в которой R9, R10, R11 и R12 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, in which R 2 is selected from the group consisting of -NR 9 R 10 , -OR 11 , and -SR 12 in which R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are as defined for compounds of general formula (I) and (II) as defined above,
таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):thus obtaining a compound of general formula (I), or if G is S, of general formula (II):
в которой G, A, R1, R2, R3, м Q имеют значения, как определено выше,in which G, A, R 1 , R 2 , R 3 , m Q have the meanings as defined above,
затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.then optionally converting said compound into solvates, salts and/or solvates of such salts using appropriate (i) solvents and/or (ii) bases or acids.
В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1T:According to an alternative embodiment of the third aspect, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) and (II) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1T :
1T, 1T ,
в которой G, A, R1, R2, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, и в которой Hal представляет собой галоген, в частности хлор, бром или иод,in which G, A, R 1 , R 2 , and R 3 have the meanings as defined for compounds of general formula (I) and (II), as defined above, and in which Hal represents a halogen, in particular chlorine, bromine or iodine,
в реакцию с соединением общей формулы 1H:in reaction with a compound of general formula 1H :
Q-B(OR)2 QB(OR) 2
1H, 1H ,
в которой Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I), как определено выше, и каждый R может по отдельности представлять собой H или Me, или оба R представляют собой пинаколат,in which Q is as defined for the compound of general formula (I), as defined above, and each R may individually be H or Me, or both R are pinacolate,
таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):thus obtaining a compound of general formula (I), or if G is S, of general formula (II):
в которой G, A, R1, R2, R3, и Q имеют значения, как определено выше, in which G, A, R 1 , R 2 , R 3 , and Q have the meanings as defined above ,
затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.then optionally converting said compound into solvates, salts and/or solvates of such salts using appropriate (i) solvents and/or (ii) bases or acids.
В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1W:According to an alternative embodiment of the third aspect, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) and (II) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1W :
1W, 1w ,
в которой G, Q, R2, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,in which G, Q, R 2 and R 3 have the meanings as defined for compounds of General formula (I) and (II), as defined above,
в реакцию с соединением общей формулы 1M:in reaction with a compound of general formula 1M :
1M, 1M ,
в которой R1 и A имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,in which R 1 and A have the meanings as defined for compounds of general formula (I) and (II), as defined above,
таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):thus obtaining a compound of general formula (I), or if G is S, of general formula (II):
в которой G, A, R1, R2, R3, и Q имеют значения, как определено выше,in which G, A, R 1 , R 2 , R 3 , and Q have the meanings as defined above,
затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.then optionally converting said compound into solvates, salts and/or solvates of such salts using appropriate (i) solvents and/or (ii) bases or acids.
В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1X:According to an alternative embodiment of the third aspect, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) and (II) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1X :
1X, 1X ,
в которой G, Q, A, R1, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,in which G, Q, A, R 1 , and R 3 have the meanings as defined for compounds of General formula (I) and (II), as defined above,
в реакцию с соединением общей формулы 1Y:in reaction with a compound of general formula 1Y :
R2H R2H
1Y, 1Y ,
в которой R2 представляет собой C1-C4-алкокси, который необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше, in which R 2 represents C 1 -C 4 -alkoxy, which is optionally substituted, as defined for the compounds of General formula (I) and (II), as defined above,
таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):thus obtaining a compound of general formula (I), or if G is S, of general formula (II):
в которой G, A, R1, R3, и Q имеют значения, как определено выше, и R2 представляет собой C1-C4-алкокси, который необязательно замещен,, как определено выше,in which G, A, R 1 , R 3 , and Q are as defined above, and R 2 is C 1 -C 4 -alkoxy, which is optionally substituted, as defined above,
затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.then optionally converting said compound into solvates, salts and/or solvates of such salts using appropriate (i) solvents and/or (ii) bases or acids.
В соответствии с альтернативным вариантом выполнения третьего объекта настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше, причем указанные способы включают стадию введения промежуточного соединения общей формулы 1N:According to an alternative embodiment of the third aspect, the present invention encompasses processes for the preparation of compounds of general formula (I) and (II) as defined above, said methods comprising the step of introducing an intermediate compound of general formula 1N :
1N, 1N ,
в которой G, Q, A, R1, и R3 имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II), как определено выше,in which G, Q, A, R 1 , and R 3 have the meanings as defined for compounds of General formula (I) and (II), as defined above,
в реакцию с соединением общей формулы 2A:in reaction with a compound of general formula 2A :
R2Met-XR 2 Met-X
2A, 2A ,
в которой R2 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкил, каждый из которых необязательно замещен, как определено для соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше, Met представляет собой магний или цинк, а X представляет собой хлор, бром или йод.in which R 2 represents C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 -quinil or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted, as defined for the compounds of General formula (I) and (II), as defined above, Met represents magnesium or zinc, and X represents chlorine, bromine or iodine.
таким образом получая соединение общей формулы (I), или если G представляет собой S, общей формулы (II):thus obtaining a compound of general formula (I), or if G is S, of general formula (II):
в которой G, A, R1, R3, и Q имеют значения, как определено выше, и R2 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C2-C4-алкенил, C3-C6-циклоалкенил, C2-C4-алкинил или фенил-C1-C4-алкил, каждый из которых необязательно замещен,, как определено выше,in which G, A, R 1 , R 3 , and Q have the meanings as defined above , and R 2 represents C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 3 -C 6 -cycloalkenyl, C 2 -C 4 alkynyl or phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, each of which is optionally substituted, as defined above,
затем необязательно превращения указанного соединения в сольваты, соли и/или сольваты таких солей, применяя соответствующие (i) растворители и/или (ii) основания или кислоты.then optionally converting said compound into solvates, salts and/or solvates of such salts using appropriate (i) solvents and/or (ii) bases or acids.
Настоящее изобретение охватывает способы получения соединений согласно настоящему изобретению общей формулы (I) и (II), причем указанные способы включают стадии, как описано в Экспериментальной части в настоящей заявке.The present invention encompasses processes for the preparation of compounds of the present invention of general formulas (I) and (II), said methods comprising the steps as described in the Experimental section of this application.
Четвертым объектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения, которые полезны для получения соединений общей формулы (I) и (II), выше.The fourth object of the present invention are intermediate compounds that are useful for obtaining compounds of General formula (I) and (II), above .
В частности, настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения общей формулы (I-INT):In particular, the present invention covers intermediate compounds of the general formula (I-INT):
(I-INT)(I-INT)
где G имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,where G has the meanings as defined for the compounds of general formula (I) and (II) above ,
или когда G = S, общей формулы (II-INT):or when G = S, the general formula (II-INT):
(II-INT)(II-INT)
где в формуле (I-INT) и (II-INT) выше where in the formula (I-INT) and (II-INT) above
R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, R 2 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl or have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) and (II) above,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl or have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) and (II) above,
Q имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, иQ is as defined for the compound of general formulas (I) and (II) above , and
RA представляет собой H или C1-C4-алкила,R A is H or C 1 -C 4 -alkyl,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В частности, настоящее изобретение также охватывает соединения общей формулы (II-INT) выше, в которой In particular, the present invention also covers compounds of general formula (II-INT) above , wherein
Q представляет собой водород или галоген, иQ is hydrogen or halogen, and
R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, R 2 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl or have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) and (II) above,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, иR 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl or have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) and (II) above, and
RA представляет собой H или C1-C4-алкил;R A represents H or C 1 -C 4 -alkyl;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В частности, настоящее изобретение также охватывает соединения общей формулы (III-INT):In particular, the present invention also covers compounds of the general formula (III-INT):
(III-INT)(III-INT)
где G имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,where G has the meanings as defined for the compounds of general formula (I) and (II) above ,
или когда G = S, общей формулы (IV-INT):or when G = S, the general formula (IV-INT):
(IV-INT)(IV-INT)
в которойwherein
Hal представляет собой галоген, как определено выше, иHal is halogen as defined above, and
R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, R 2 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl or have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) and (II) above,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, иR 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl or have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) and (II) above, and
R1 и A имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II) выше;R 1 and A are as defined for compounds of general formula (I) and (II) above ;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
Более конкретно, настоящее изобретение также охватывает соединения общей формулы (III-INT) или (IV-INT) выше, в которой More specifically, the present invention also covers compounds of the general formula (III-INT) or (IV-INT) above, in which
Hal представляет собой галоген, как определено выше, иHal is halogen as defined above, and
R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила, R 2 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила, иR3 selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C4-alkyl and C3-C6-cycloalkyl, And
R1 и A имеют значения, как определено для соединений общей формулы (I) и (II) выше;R 1 and A are as defined for compounds of general formula (I) and (II) above ;
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
Особенно предпочтительными среди промежуточных соединений (III-INT) и (IV-INT) выше являются соединения согласно формуле (IV-INT) выше.Particularly preferred among the intermediates (III-INT) and (IV-INT) above are those according to the formula (IV-INT) above .
В частности, настоящее изобретение также охватывает соединения общей формулы (V-INT):In particular, the present invention also covers compounds of the general formula (V-INT):
(V-INT)(V-INT)
где G имеет значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше,where G has the meanings as defined for the compounds of general formula (I) and (II) above ,
или когда G = S общей формулы (VI-INT):or when G = S of the general formula (VI-INT):
(VI-INT)(VI-INT)
где в формуле (V-INT) и (VI-INT) выше where in the formula (V-INT) and (VI-INT) above
R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, R 2 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl or have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) and (II) above,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl or have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) and (II) above,
RA представляет собой H или C1-C4-алкил, иR A is H or C 1 -C 4 alkyl, and
RB представляет собой H или галоген,R B is H or halogen,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
В частности настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения общей формулы (VI-INT) выше, в которойIn particular, the present invention covers intermediates of the general formula (VI-INT) above in which
R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, R 2 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl or have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) and (II) above,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила или имеют значения, как определено для соединения общей формулы (I) и (II) выше, R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl or have the meanings as defined for the compounds of General formula (I) and (II) above,
RA представляет собой H или C1-C4-алкил, иR A is H or C 1 -C 4 alkyl, and
RB представляет собой H или галоген,R B is H or halogen,
и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного.and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures of the above.
Очень конкретно, настоящее изобретение охватывает также следующие промежуточные соединения и их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, а также смеси указанного:Very specifically, the present invention also covers the following intermediates and their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, as well as mixtures thereof:
Промежуточное соединение общей формулы (VI-INT-1):Intermediate compound of general formula (VI-INT-1):
(VI-INT-1)(VI-INT-1)
в которойwherein
RA выбирают из группы, состоящей из метила, этила и трет-бутила,R A is selected from the group consisting of methyl, ethyl and tert-butyl ,
R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила, иR 2 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl, and
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила.R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl.
Промежуточное соединение общей формулы (VI-INT-2):Intermediate compound of general formula (VI-INT-2):
(VI-INT-2)(VI-INT-2)
в которойwherein
RA выбирают из группы, состоящей из метила, этила и трет-бутила, R A is selected from the group consisting of methyl, ethyl and tert-butyl ,
R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила, иR 2 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl, and
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила.R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl.
Промежуточное соединение общей формулы (VI-INT-3):Intermediate compound of general formula (VI-INT-3):
(VI-INT-3)(VI-INT-3)
в которойwherein
R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила, иR 2 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl, and
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила.R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl.
Промежуточное соединение общей формулы (IV-INT-1):Intermediate compound of general formula (IV-INT-1):
(IV-INT-1)(IV-INT-1)
в которойwherein
R2 выбирают из группы, состоящей из C1-C6-алкила и C3-C6-циклоалкила, R 2 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl,
R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C4-алкила и C3-C6-циклоалкила, иR 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl, and
A и R1 имеют значения, как определено выше.A and R 1 have the meanings as defined above.
В соответствии с пятым объектом настоящее изобретение охватывает применение указанных промежуточных соединений для получения соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше.According to a fifth aspect, the present invention encompasses the use of said intermediates for the preparation of compounds of general formulas (I) and (II) as defined above.
В частности, настоящее изобретение охватывает применение промежуточных соединений общей формулы (II-INT), (IV-INT) и (VI-INT) выше, более конкретно общей формулы (VI-INT-1), (VI-INT-2), (VI-INT-3) и (IV-INT-1) выше, для получения соединения общей формулы (I) и (II), как определено выше.In particular, the present invention covers the use of intermediates of the general formula (II-INT), (IV-INT) and (VI-INT) above , more specifically of the general formula (VI-INT-1), (VI-INT-2), (VI-INT-3) and (IV-INT-1) above to obtain a compound of general formula (I) and (II) as defined above.
Настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые раскрыты в Экспериментальной части в описании настоящего изобретения, ниже.The present invention covers the intermediates that are disclosed in the Experimental section of the description of the present invention, below .
Соединения общей формулы (I) и (II), согласно настоящему изобретению, могут быть превращены в любую соль, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, как описано в настоящей заявке, любым способом, который известен специалисту в данной области техники. Аналогично любая соль соединения общей формулы (I) и (II) согласно настоящему изобретению, может быть превращена в свободное соединение любым способом, который известен специалисту в данной области техники.Compounds of general formula (I) and (II) according to the present invention can be converted into any salt, preferably pharmaceutically acceptable salts, as described in this application, by any method known to a person skilled in the art. Likewise, any salt of a compound of general formulas (I) and (II) according to the present invention may be converted to the free compound by any method known to the person skilled in the art.
Соединения общей формулы (I) и (II) согласно настоящему изобретению продемонстрировали ценный фармакологический спектр действия, которого нельзя было предсказать. Соединения соответствовали настоящему изобретению, как неожиданно было обнаружено, эффективно взаимодействовать с Slo-1, и поэтому можно использовать указанные соединения для лечения или профилактики заболеваний, особенно гельминтоза, в частности, желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций с нематодами у людей и животных.The compounds of general formulas (I) and (II) according to the present invention have shown a valuable pharmacological spectrum of activity that could not be predicted. Compounds according to the present invention were surprisingly found to interact effectively with Slo-1 and therefore said compounds can be used for the treatment or prevention of diseases, especially helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections. with nematodes in humans and animals.
Соединения согласно настоящему можно использовать изобретению для контроля, лечения и/или профилактики гельминтоза, в частности желудочно-кишечных и внекишечного гельминтоза. Этот способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему небольшого количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которые эффективны для лечения нарушения.The compounds according to the present invention can be used for the control, treatment and/or prevention of helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis. The method comprises administering to a mammal in need thereof a small amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, polymorph, metabolite, hydrate, solvate or ester thereof; that are effective in treating the disorder.
В альтернативном варианте этот способ включает введение птицам, а именно птицам клеточного содержания или, в частности, домашней птице, нуждающимся в этом, количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; которые эффективны для лечения нарушения.Alternatively, this method comprises administering to birds, namely caged birds, or in particular poultry in need thereof, an amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, polymorph, metabolite, hydrate, solvate or ester thereof; that are effective in treating the disorder.
В частности, в области ветеринарной медицины соединения согласно настоящему изобретению подходят с благоприятной токсичностью у теплокровных животных, для борьбы с паразитами, в частности гельминтами, которые встречаются в животноводстве, разведении животных, зоопарке, лаборатории, у экспериментальных и домашних животных. Они активны против всех или конкретных стадий развития паразитов, в частности гельминтов.In particular, in the field of veterinary medicine, the compounds of the present invention are suitable, with favorable toxicity in warm-blooded animals, for the control of parasites, in particular helminths, which occur in animal husbandry, animal breeding, zoo, laboratory, experimental and domestic animals. They are active against all or specific stages of development of parasites, in particular helminths.
Сельскохозяйственные животные включают, например, млекопитающих, таких как овцы, козы, лошади, ослы, верблюды, буйволы, кролики, олени, палевые олени и, в частности, крупный рогатый скот и свиньи; или птиц, таких как индейки, утки, гуси и, в частности, цыплята; или рыб или ракообразных, например, в аквакультуре, или, в зависимости от обстоятельств, насекомых, таких как пчелы.Farm animals include, for example, mammals such as sheep, goats, horses, donkeys, camels, buffaloes, rabbits, deer, fallow deer, and in particular cattle and pigs; or birds such as turkeys, ducks, geese and in particular chickens; or fish or crustaceans, for example in aquaculture, or, as the case may be, insects such as bees.
Домашние животные включают, например, млекопитающих, таких как хомяки, морские свинки, крысы, мыши, шиншиллы, хорьки или, в частности, собаки, кошки; птицы клеточного содержания; рептилии; амфибии или аквариумные рыбы. Domestic animals include, for example, mammals such as hamsters, guinea pigs, rats, mice, chinchillas, ferrets, or in particular dogs, cats; cage birds; reptiles; amphibians or aquarium fish.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.The present invention also provides methods for the treatment of helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal nematode infections.
Эти нарушения хорошо охарактеризованы у животных, и их можно лечить путем введения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.These disorders are well characterized in animals and can be treated by administering the pharmaceutical compositions of the present invention.
Термин «лечить» или «лечение», используемый в описании настоящего изобретения, используется традиционно, например, контроль или уход за субъектом с целью борьбы, облегчения, уменьшения, освобождения, улучшения состояния болезни или нарушения, таких как инфекция, вызванная нематодами. В частности и особенно в области здоровья животных или ветеринарной области, термин «лечить» или «лечение» включает профилактическое, метафилактическое или терапевтическое лечение.The term "treat" or "treatment" as used in the description of the present invention is conventionally used, such as controlling or caring for a subject to combat, alleviate, reduce, relieve, ameliorate a disease or disorder such as a hookworm infection. In particular, and especially in the field of animal health or the veterinary field, the term "treat" or "treatment" includes prophylactic, metaphylactic or therapeutic treatment.
Гельминты, патогенные для человека или животных, включают, например, скребни, нематоды, пентастомы и плоские черви (например, моногенеи, цестоды и трематоды).Helminths pathogenic to humans or animals include, for example, acanthocephalans, nematodes, pentastomes, and flatworms (eg, monogeneans, cestodes, and flukes).
Примерные гельминты включают, без какого-либо ограничения:Exemplary helminths include, without any limitation:
Моногенеи: например: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.Monogeneans: for example: Dactylogyrus spp., Gyrodactylus spp., Microbothrium spp., Polystoma spp., Troglocephalus spp.
Цестоды: из отряда Pseudophyllidea, например: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.Cestodes: from the order Pseudophyllidea, for example: Bothridium spp., Diphyllobothrium spp., Diplogonoporus spp., Ichthyobothrium spp., Ligula spp., Schistocephalus spp., Spirometra spp.
из отряда Циклофиллиды, например: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.from the order Cyclophyllids, for example: Andyra spp., Anoplocephala spp., Avitellina spp., Bertiella spp., Cittotaenia spp., Davainea spp., Diorchis spp., Diplopylidium spp., Dipylidium spp., Echinococcus spp., Echinocotyle spp., Echinolepis spp., Hydatigera spp., Hymenolepis spp., Joyeuxiella spp., Mesocestoides spp., Moniezia spp., Paranoplocephala spp., Raillietina spp., Stilesia spp., Taenia spp., Thysaniezia spp., Thysanosoma spp.
Трематоды: из класса дигенетические сосальщики, например: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.Trematodes: from the class of digenetic flukes, for example: Austrobilharzia spp., Brachylaima spp., Calicophoron spp., Catatropis spp., Clonorchis spp. Collyriclum spp., Cotylophoron spp., Cyclocoelum spp., Dicrocoelium spp., Diplostomum spp., Echinochasmus spp., Echinoparyphium spp., Echinostoma spp., Eurytrema spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Fischoederius spp. ., Gastrothylacus spp., Gigantobilharzia spp., Gigantocotyle spp., Heterophyes spp., Hypoderaeum spp., Leucochloridium spp., Metagonimus spp., Metorchis spp., Nanophyetus spp., Notocotylus spp., Opisthorchis spp., Ornithobilharzia spp., Paragonimus spp., Paramphistomum spp., Plagiorchis spp., Posthodiplostomum spp., Prosthogonimus spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Troglotrema spp., Typhlocoelum spp.
Нематоды: из отряда Trichinellida, например: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.Nematodes: from the order Trichinellida, for example: Capillaria spp., Eucoleus spp., Paracapillaria spp., Trichinella spp., Trichomosoides spp., Trichuris spp.
из отряда Тиленхиды, например: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.from the Tylenchida order, for example: Micronema spp., Parastrongyloides spp., Strongyloides spp.
из отряда Rhabditina, например: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclococercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp., Haemonchus spp., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp., Protostrongylus spp., Spicocaulus spp., Stephanurus spp., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.from the order Rhabditina, for example: Aelurostrongylus spp., Amidostomum spp., Ancylostoma spp., Angiostrongylus spp., Bronchonema spp., Bunostomum spp., Chabertia spp., Cooperia spp., Cooperioides spp., Crenosoma spp., Cyathostomum spp., Cyclocercus spp., Cyclodontostomum spp., Cylicocyclus spp., Cylicostephanus spp., Cylindropharynx spp., Cystocaulus spp., Dictyocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Filaroides spp., Globocephalus spp., Graphidium spp., Gyalocephalus spp. ., Heligmosomoides spp., Hyostrongylus spp., Marshallagia spp., Metastrongylus spp., Muellerius spp., Necator spp., Nematodirus spp., Neostrongylus spp., Nippostrongylus spp., Obeliscoides spp., Oesophagodontus spp., Oesophagostomum spp., Ollulanus spp.; Ornithostrongylus spp., Oslerus spp., Ostertagia spp., Paracooperia spp., Paracrenosoma spp., Parafilaroides spp., Parelaphostrongylus spp., Pneumocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Poteriostomum spp. ., Strongylus spp., Syngamus spp., Teladorsagia spp., Trichonema spp., Trichostrongylus spp., Triodontophorus spp., Troglostrongylus spp., Uncinaria spp.
из отряда Спируриды, например: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxiuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Tоксаscaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.from the order Spirurida, for example: Acanthocheilonema spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.; Ascaris spp., Ascarops spp., Aspiculuris spp., Baylisascaris spp., Brugia spp., Cercopithifilaria spp., Crassicauda spp., Dipetalonema spp., Dirofilaria spp., Dracunculus spp.; Draschia spp., Enterobius spp., Filaria spp., Gnathostoma spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Heterakis spp.; Litomosoides spp., Loa spp., Onchocerca spp., Oxiuris spp., Parabronema spp., Parafilaria spp., Parascaris spp., Passalurus spp., Physaloptera spp., Probstmayria spp., Pseudofilaria spp., Setaria spp., Skjrabinema spp. ., Spirocerca spp., Stephanofilaria spp., Strongyluris spp., Syphacia spp., Thelazia spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Wuchereria spp.
Скребни: из отряда Oligacanthorhynchida, например: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; из отряда Moniliformida, например: Moniliformis spp.Acanthocephalans: from the order Oligacanthorhynchida, for example: Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.; from the order Moniliformida, for example: Moniliformis spp.
из отряда Polymorphida, например: Filicollis spp.; из отряда Echinorhynchida, например: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.from the order Polymorphida, for example: Filicollis spp.; from the order Echinorhynchida, for example: Acanthocephalus spp., Echinorhynchus spp., Leptorhynchoides spp.
Пентастомы: из отряда Porocephalida, например: Linguatula spp.Pentastomes: from the order Porocephalida, for example: Linguatula spp.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в частности для лечения и предотвращения, т.e. профилактики, гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.The compounds according to the present invention can be used in particular for the treatment and prevention, ie. prevention, helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes.
Посредством применения соединений согласно настоящему изобретению для борьбы с животными паразитами, в частности гельминтами, предполагается уменьшить или предотвратить болезнь, случаи смерти и снижения производительности (в случае мяса, молока, шерсти, шкур, яиц, меда и тому подобного), так что становится возможным более экономичное и простое разведение животных и достижение лучшего благополучия животных.By using the compounds of the present invention to control animal parasites, in particular helminths, it is intended to reduce or prevent disease, death and loss of productivity (in the case of meat, milk, wool, hides, eggs, honey, and the like), so that it becomes possible more economical and easier animal breeding and better animal welfare.
Термин «борьба» или «контроль», как применяется в описании настоящего изобретения в отношении области защиты животных, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для снижения частоты возникновения соответствующего паразита у животного, инфицированного такими паразитами, до безобидных уровней. Более конкретно, «борьба», как применяется в описании настоящего изобретения, означает, что соединения согласно настоящему изобретению эффективны для уничтожения соответствующего паразита, ингибирования его роста или ингибирования его пролиферации.The term "control" or "control", as used in the description of the present invention in relation to the field of animal welfare, means that the compounds according to the present invention are effective in reducing the incidence of the corresponding parasite in an animal infected with such parasites to innocuous levels. More specifically, "control", as used in the description of the present invention, means that the compounds according to the present invention are effective in killing the corresponding parasite, inhibiting its growth or inhibiting its proliferation.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения для лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.According to another object, the present invention covers compounds of general formula (I) as described above, or their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, for use in treatment or prevention of diseases, in particular helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes.
Фармацевтическая активность соединений согласно настоящему изобретению может быть пояснена посредством их взаимодействия с ионным каналом Slo-1.The pharmaceutical activity of the compounds of the present invention can be elucidated by their interaction with the Slo-1 ion channel.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.According to another object, the present invention covers the use of compounds of general formula (I) as described above, or their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, for treatment or prevention of diseases, in particular helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, в способе лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, особенно желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.According to another object, the present invention covers the use of compounds of general formula (I) as described above, or their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, in a method for the treatment or prevention of diseases, in particular helminthiasis, especially gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает применение соединений общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей и, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей, для получения фармацевтической композиции, предпочтительно лекарственного средства, для профилактики или лечения заболеваний, в частности гельминтоза, особенно желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами.According to another object, the present invention covers the use of compounds of general formula (I) as described above, or their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, and in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, for obtaining a pharmaceutical composition, preferably a drug, for the prevention or treatment of diseases, in particular helminthiasis, especially gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, применяя эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности его фармацевтически приемлемых солей или их смесей.According to another object, the present invention covers a method for the treatment or prevention of diseases, in particular helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes, using an effective amount of a compound of general formula (I), as described above, or its stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, in particular its pharmaceutically acceptable salts or mixtures thereof.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве антиэндопаразтарного средства.According to another object, the present invention covers compounds of general formula (I) as described above, or their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, for use in as an anti-endoparasite agent.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), как описано выше, или их стереоизомеры, таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты и соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, или их смеси, для применения в качестве антигельминтного средства, в частности для применения в качестве нематицидного средства, платигельминтоцидное средство, акантоцефалицидное средство или пентастомицидное средствоAccording to another object, the present invention covers compounds of general formula (I) as described above, or their stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof, for use in as an anthelmintic agent, in particular for use as a nematicidal agent, platyhelminthicidal agent, acanthocephalicidal agent or pentastomycidal agent
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, в частности ветеринарную композицию, содержащую соединение общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомер, таутомер, N-оксид, гидроксид, сольват, соль, в частности фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, и один или более эксципиентов, в частности один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Можно использовать обычные методики для приготовления таких фармацевтических композиций в соответствующих лекарственных формах.In accordance with another object, the present invention covers pharmaceutical compositions, in particular a veterinary composition containing a compound of general formula (I) as described above, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydroxide, solvate, salt, in particular a pharmaceutically acceptable salt , or a mixture thereof, and one or more excipients, in particular one or more pharmaceutically acceptable excipients. You can use the usual techniques for the preparation of such pharmaceutical compositions in appropriate dosage forms.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ получения фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, включающий стадию смешивания соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомера, таутомера, N-оксида, гидроксида, сольвата, соли, в частности фармацевтически приемлемой соли, или их смеси, с одним или более эксципиентами, в частности одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.In accordance with another object, the present invention covers a method for preparing a pharmaceutical composition, in particular a veterinary composition, comprising the step of mixing a compound of general formula (I) as described above, or its stereoisomer, tautomer, N-oxide, hydroxide, solvate, salt, in in particular a pharmaceutically acceptable salt, or mixtures thereof, with one or more excipients, in particular one or more pharmaceutically acceptable excipients.
В соответствии с другим объектом, настоящее изобретение охватывает способ лечения или профилактики заболеваний, в частности гельминтоза, в частности желудочно-кишечного и внекишечного гельминтоза, более конкретно желудочно-кишечных и внекишечных инфекций, вызванных нематодами, с применением фармацевтической композиции, в частности ветеринарной композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы (I), как описано выше, или его стереоизомеров, таутомеров, N-оксидов, гидратов, сольватов и солей, в частности их фармацевтически приемлемых солей, или их смесей.According to another object, the present invention covers a method for the treatment or prevention of diseases, in particular helminthiasis, in particular gastrointestinal and extraintestinal helminthiasis, more specifically gastrointestinal and extraintestinal infections caused by nematodes, using a pharmaceutical composition, in particular a veterinary composition, containing an effective amount of a compound of general formula (I) as described above, or its stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates and salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts, or mixtures thereof.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности ветеринарным композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и к их применению для вышеупомянутых целей.In addition, the present invention relates to pharmaceutical compositions, in particular veterinary compositions, which contain at least one compound according to the invention, usually together with one or more pharmaceutically acceptable excipients, and their use for the above-mentioned purposes.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь системную и/или местную активность. С этой целью их можно вводить подходящим образом, например, через пероральный, парентеральный, легочный, назальный, подъязычный, лингвальный, буккальный, ректальный, вагинальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный, ушной путь или в виде имплантата или стента. Такое введение может быть проведено профилактически, метафилактически или терапевтически.Compounds according to the present invention may have systemic and/or local activity. To this end, they can be administered in a suitable manner, for example, via the oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, vaginal, dermal, transdermal, conjunctival, auricular route, or as an implant or stent. Such administration may be carried out prophylactically, metaphylactically or therapeutically.
Для этих путей введения можно вводить соединения согласно настоящему изобретению в подходящих формах введения.For these routes of administration, the compounds of the present invention may be administered in suitable administration forms.
Для перорального введения можно получить соединения согласно настоящему изобретению в лекарственных формах, известных в данной области техники, которые доставляют соединения согласно настоящему изобретению быстро и/или модифицированным образом, таких как, например, таблетки (таблетки без покрытия или покрытые оболочкой таблетки, например с энтеросолюбильными покрытиями или покрытиями с контролируемым высвобождением, которые растворяются с задержкой или нерастворимы), перорально-распадающиеся таблетки, пленки/пластины, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), таблетки с сахарным покрытием, гранулы, пеллеты, жевательные резинки (например мягкие жевательные резинки), порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы. Можно включать соединения согласно настоящему изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме в указанные лекарственные формы.For oral administration, the compounds of the present invention can be prepared in dosage forms known in the art that deliver the compounds of the present invention rapidly and/or in a modified manner, such as, for example, tablets (tablets (uncoated tablets or coated tablets, for example with enteric coatings or controlled release coatings that are delayed or insoluble), orally disintegrating tablets, films/plates, films/lyophilisates, capsules (e.g. hard or soft gelatin capsules), sugar-coated tablets, granules, pellets, chewing gums (eg soft chewing gums), powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions. You can include the compounds according to the present invention in crystalline and/or amorphous and/or dissolved form in these dosage forms.
Парентеральное введение может быть осуществлено с предотвращением стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутриспинально или эндолюмбально) или с включением абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Формы введения, которые подходят для парентерального введения, включают, среди прочего, препараты для инъекций и инфузии в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.Parenteral administration may be by preventing the absorption step (eg, intravenously, intraarterially, intracardiac, intraspinally, or endolumbally) or by including absorption (eg, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, transdermally, or intraperitoneally). Administration forms suitable for parenteral administration include, inter alia, injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Примерами, подходящими для других путей введения, являются фармацевтические формы для ингаляции (в том числе порошковые ингаляторы, небулайзеры), назальные капли, назальные растворы, назальные спреи; таблетки/пленки/пастилки/капсулы для лингвального, сублингвального или буккального введения; суппозитории; глазные капли, глазные мази, глазные ванны, линзы, ушные капли, ушные аэрозоли, ушные порошки, ушные протирки, ушные тампоны; вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, микстуры, требующие взбалтывания), липофильные суспензии, эмульсии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (такие как, например, пластыри), молоко, пасты, пены, точечно наносимые средства, пылевидные порошки, имплантаты или стенты.Examples suitable for other routes of administration are pharmaceutical forms for inhalation (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, nasal solutions, nasal sprays; tablets/films/lozenges/capsules for lingual, sublingual or buccal administration; suppositories; eye drops, eye ointments, eye baths, lenses, ear drops, ear sprays, ear powders, ear rubs, ear swabs; vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking potions), lipophilic suspensions, emulsions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as, for example, patches), milks, pastes, foams, topical preparations, powders, implants or stents.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть включены в указанные формы введения. Это может быть осуществлено известным образом путем смешивания с фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, среди прочего,Compounds according to the present invention can be included in these forms of administration. This can be done in a known manner by mixing with pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutically acceptable excipients include, among others,
- наполнители и носители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel®), лактоза, маннит, крахмал, фосфат кальция (такой как, например, Di-Cafos®)),- fillers and carriers (eg cellulose, microcrystalline cellulose (eg Avicel®), lactose, mannitol, starch, calcium phosphate (such as eg Di-Cafos ® )),
- основания мази (например, вазелин, парафины, триглицериды, воски, шерстный воск, спирты шерстного воска, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоли),- ointment bases (e.g. petrolatum, paraffins, triglycerides, waxes, wool wax, wool wax alcohols, lanolin, hydrophilic ointment, polyethylene glycols),
- основания для суппозиторий (например полиэтиленгликоль, кокосовое масло, твердый жир),- suppository bases (e.g. polyethylene glycol, coconut oil, tallow),
- растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, жирные масла триглицеридов средней длины цепи, жидкие полиэтиленгликоли, парафины),- solvents (e.g. water, ethanol, isopropanol, glycerin, propylene glycol, medium chain triglyceride fatty oils, liquid polyethylene glycols, paraffins),
- поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, диспергирующие средства или смачивающие средства (например, натрия додецилсульфат), лецитин, фосфолипиды, жирные спирты (такие как, например, Lanette®), сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Span®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты (такие как, например, Tween®), полиоксиэтиленовые глицериды жирной кислоты (такие как, например, Cremophor®), полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирной кислоты, полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирного спирта, глицериновые сложные эфиры жирной кислоты, полоксамеры (такие как, например, Pluronic®),- surfactants, emulsifiers, dispersants or wetting agents (eg sodium dodecyl sulfate), lecithin, phospholipids, fatty alcohols (such as, for example, Lanette® ), sorbitan fatty acid esters (such as, for example, Span® ), polyoxyethylene fatty acid esters of sorbitan (such as, for example, Tween® ), polyoxyethylene fatty acid glycerides (such as, for example, Cremophor® ), polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol esters, glycerol fatty acid esters , poloxamers (such as, for example, Pluronic ® ),
- буферы, кислоты и основания (например фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, соляная кислота, раствор гидроксида натрия, аммония карбонат, трометамол, триэтаноламин),- buffers, acids and bases (e.g. phosphates, carbonates, citric acid, acetic acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide solution, ammonium carbonate, trometamol, triethanolamine),
- изотонические средства (например, глюкоза, хлорид натрия),- isotonic agents (e.g. glucose, sodium chloride),
- адсорбенты (например, высоко диспергированные диоксиды кремния),- adsorbents (e.g. highly dispersed silicas),
- повышающие вязкость средства, гелеобразоатели, загустители и/или связующие вещества (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты (такие как, например, Carbopol®); альгинаты, желатин),viscosity-increasing agents, gelling agents, thickeners and/or binders (eg polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch, carbomers, polyacrylic acids (such as, for example, Carbopol® ); alginates, gelatin),
- дезинтегрирующие средства (например, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза-натрий, натрия крахмала гликолят (как например, Explotab®), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза-натрий (как например, AcDiSol®)),- disintegrating agents (eg modified starch, sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate (eg Explotab ® ), cross-linked polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium (eg AcDiSol ® )),
- регуляторы скорости потока, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению и смазки, облегчающие выемке изделий из форм (например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, высоко диспергированные диоксиды кремния (как например, Aerosil®)),- flow regulators, lubricants, glidants and demolding agents (eg magnesium stearate, stearic acid, talc, highly dispersed silicas (eg Aerosil ® )),
- покрывающие вещества (например, сахара, шеллак) и пленкообразователи для пленок или диффузионные мембраны, которые растворяются быстро или модифицированным образом (например поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, целлюлозы ацетат, целлюлозы ацетат фталат, полиакрилаты, полиметакрилаты, такие как, например, Eudragit®)),- coating agents (eg sugars, shellac) and film formers or diffusion membranes which dissolve rapidly or in a modified manner (eg polyvinipyrrolidones (such as, for example, Kollidon® ), polyvinyl alcohol, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, celluloses acetate, cellulose acetate phthalate, polyacrylates, polymethacrylates such as, for example, Eudragit® )),
- материалы капсулы (например, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза),- capsule materials (e.g. gelatin, hydroxypropyl methylcellulose),
- синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты (такие как, например, Eudragit®), поливинипирролидоны (такие как, например, Kollidon®), поливиниловые спирты, поливинилацетаты, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блок-сополимеры),- synthetic polymers (eg polylactides, polyglycolides, polyacrylates, polymethacrylates (such as, for example, Eudragit® ), polyvinipyrrolidones (such as, for example, Kollidon® ), polyvinyl alcohols, polyvinyl acetates, polyethylene oxides, polyethylene glycols and their copolymers and block copolymers) ,
- пластификаторы (например полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат),- plasticizers (e.g. polyethylene glycols, propylene glycol, glycerin, triacetin, triacetyl citrate, dibutyl phthalate),
- усилители проникновения,- penetration enhancers
- стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, натрия аскорбат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат),- stabilizers (for example, antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, sodium ascorbate, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, propylgallate),
- консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, тиомерзал, бензалкония хлорид, хлоргексидина ацетат, натрия бензоат),- preservatives (e.g. parabens, sorbic acid, thiomersal, benzalkonium chloride, chlorhexidine acetate, sodium benzoate),
- красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа, диоксид титана),- dyes (for example, inorganic pigments, such as, for example, iron oxides, titanium dioxide),
- ароматизаторы, подсластители, ароматизаторы и/или средства против запаха.- flavors, sweeteners, flavors and/or anti-odor agents.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, обычно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами и их применению согласно настоящему изобретению.In addition, the present invention relates to a pharmaceutical composition that contains at least one compound according to the present invention, usually together with one or more pharmaceutically acceptable excipients and their use according to the present invention.
В соответствии с другим объектом настоящее изобретение охватывает фармацевтические комбинации, в частности лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один или более дополнительные активные ингредиенты, в частности для лечения и/или профилактики эндо- и/или эктопаразитарной инфекции.According to another object, the present invention covers pharmaceutical combinations, in particular drugs containing at least one compound of general formula (I) according to the present invention and at least one or more additional active ingredients, in particular for the treatment and/or prevention of endo - and/or ectoparasitic infection.
Термин «эндопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и относится в частности к гельминтам. Термин «эктопаразит» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и относится в частности к членистоногим, в частности насекомым или акаридам.The term "endoparasite" in the present invention is used as known to experts in this field, and refers in particular to helminths. The term "ectoparasite" in the present invention is used as known to those skilled in the art, and refers in particular to arthropods, in particular insects or acarids.
В частности, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую комбинацию, в частности ветеринарную комбинацию, которая содержит:In particular, the present invention covers a pharmaceutical combination, in particular a veterinary combination, which contains:
- один или более первых активных ингредиентов, в частности соединений общей формулы (I), как указано выше, и- one or more first active ingredients, in particular compounds of general formula (I), as indicated above , and
- один или более дополнительных активных ингредиентов, в частности один или более эндо- и/или эктопаразитицидов.one or more additional active ingredients, in particular one or more endo- and/or ectoparasiticides.
Термин «комбинация» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области техники, причем указанная комбинация может быть фиксированной комбинацией, нефиксированной комбинацией или набором из частей.The term "combination" is used in the present invention as is known to those skilled in the art, and said combination may be a fixed combination, a non-fixed combination, or a set of parts.
«Фиксированная комбинация» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и определяется как комбинация, в которой, например, первый активный ингредиент, такой как одно или более соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, и дополнительный активный ингредиент присутствуют вместе в одной единичной дозировке или в одной лекарственной форме. Одним из примеров «фиксированной комбинации» является фармацевтическая композиция, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в смеси для одновременного введения, например, в составе. Другим примером «фиксированной комбинации» является фармацевтическая комбинация, в которой первый активный ингредиент и другой активный ингредиент присутствуют в одной единице без смешивания."Fixed combination" in the present invention is used as known to those skilled in the art and is defined as a combination in which, for example, a first active ingredient, such as one or more compounds of general formula (I) according to the present invention, and an additional active ingredient are present. together in one single dosage or in one dosage form. One example of a "fixed combination" is a pharmaceutical composition in which the first active ingredient and the additional active ingredient are present in a mixture for simultaneous administration, for example in a formulation. Another example of a "fixed combination" is a pharmaceutical combination in which the first active ingredient and the other active ingredient are present in the same unit without mixing.
Нефиксированная комбинация или «набор из частей» в настоящем изобретении используется, как известно специалистам в данной области, и определяется как комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют в более чем одной единице. Одним из примеров нефиксированной комбинации или набора из частей является комбинация, в которой первый активный ингредиент и дополнительный активный ингредиент присутствуют раздельно. Компоненты нефиксированной комбинации или набора из частей можно вводить раздельно, последовательно, одновременно, в одно и то же время или в хронологическом порядкеThe loose combination or "set of parts" in the present invention is used as known to those skilled in the art and is defined as a combination in which the first active ingredient and the additional active ingredient are present in more than one unit. One example of a non-fixed combination or set of parts is a combination in which the first active ingredient and the additional active ingredient are present separately. The components of a non-fixed combination or set of parts can be administered separately, sequentially, simultaneously, at the same time, or in chronological order
Соединения согласно настоящему зрения могут быть введены в виде единственного фармацевтического агента или в сочетании с одним или более другими фармацевтически активными ингредиентами, где комбинация не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Настоящее изобретение также охватывает такие фармацевтические комбинации. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть объединены с известными эктопаразитицидами и/или эндопаразитицидами.Compounds according to the present view can be administered as a single pharmaceutical agent or in combination with one or more other pharmaceutically active ingredients, where the combination does not cause unacceptable side effects. The present invention also covers such pharmaceutical combinations. For example, the compounds of the present invention may be combined with known ectoparasiticides and/or endoparasiticides.
Другие или дополнительные активные ингредиенты, указанные в настоящей заявке под их «общим названием», известны и описаны, например, в справочнике пестицидов («The Pesticide Manual» 16th Ed., British Crop Protection Council 2012) или могут быть обнаружены в интернете (например, http://www.alanwood.net/pesticides). Классификация основана на принципе системы IRAC, действующей на момент подачи заявки на заявки на патент.Other or additional active ingredients referred to in this application under their "common name" are known and described, for example, in the pesticide manual ("The Pesticide Manual" 16th Ed., British Crop Protection Council 2012) or can be found on the Internet (for example , http://www.alanwood.net/pesticides). The classification is based on the principle of the IRAC system in force at the time the patent application was filed.
Примерами эктопаразитицидов и/или эндопаразитицидов являются инсектициды, акарициды и нематоциды, и они включают, в частности:Examples of ectoparasiticides and/or endoparasiticides are insecticides, acaricides and nematicides and include, in particular:
(1) Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChE), например карбаматы, например, аланикарб, альдикарб, Бендиокарб, Бенфуракарб, Бутокарбоксим, Бутоксикарбоксим, Карбарил, Карбoфуран, Карбoсульфан, Этиофенкарб, Фенобукарб, Форметанат, Фуратиокарб, изопрокарб, Meтиокарб, Метомил, Метолкарб, Оксамил, пиримикарб, пропоксур, тиодикарб, тиофанокс, триазамат, триметакарб, XMC, и Ксилилкарб; или фосфорорганические соединения, например, ацефат, азаметифос, азинфос-этил, азинфос-метил, Кадузафос, хлорэтоксифос, хлорфенвинфос, хлормефос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, Кумафос, цианофос, деметон-S-метил, диазинон, дихлорвос/DDVP, дикротофос, диметоат, диметилвинфос, дисульфотон, EPN, Этион, Этопрофос, Фамфур, Фенамифос, Фенитротион, Фентион, Фостиазат, гептенофос, Имициафос, изофенфос, изопропил-O-(метоксиаминотио-фосфорил) салицилат, изоксатион, Малатион, Meкарбам, Метамидофос, Метидатион, Мевинфос, Монокротофосфос, Налед, Oметоат, Оксидеметон-метил, Паратион, Паратион-метил, Фентоат, Форат, Фосалон, Фосмет, Фосфамидон, Фоксим, пиримифос-метил, профенофос, пропетамфос, протиофос, пираклофос, пиридафентион, Хиналфос, Сульфотеп, Тебупиримфос, Темефос, Тербуфос, тетрахлорвинфос, тиометон, триазофос, трихлорфон и Вамидотион.(1) Acetylcholinesterase (AChE) inhibitors e.g. carbamates e.g. pyrimicarb, propoxur, thiodicarb, thiophanox, triazamate, trimetacarb, XMC, and Xylylcarb; or organophosphorus compounds, e.g. acephate, azamethifos, azinphos-ethyl, azinphos-methyl, Caduzaphos, chlorethoxyphos, chlorfenvinphos, chlormephos, chlorpyrifos, chlorpyrifos-methyl, Coumaphos, cyanophos, demeton-S-methyl, diazinon, dichlorvos/DDVP, dicrotophos, Dimethoate, Dimethylvinphos, Disulfotone, EPN, Ethion, Etoprofos, Famfur, Fenamiphos, Fenitrothion, Fenthion, Fostiazate, Heptenophos, Imiciaphos, Isofenphos, Isopropyl-O-(Methoxyaminothio-phosphoryl) Salicylate, Isoxathion, Malathion, Mecarbam, Metamidophos, Metidathione, Mevinphos , Monocrotophosphos, Naled, Ometoate, Oxydometon-methyl, Parathion, Parathion-methyl, Fentoate, Forate, Phosalon, Phosmet, Phosfamidone, Phoxim, Pirimiphos-methyl, Profenophos, Propetamphos, Prothiophos, Pyraclophos, Pyridafenthion, Quinalphos, Sulfotep, Tebupyrimphos, Temephos , Terbufos, tetrachlorvinphos, thiometon, triazophos, trichlorfon, and vamidothion.
(2) Антагонисты GABA-зависимого хлоридного канала, например циклодиеновые хлорорганические соединения, например, хлордан и Эндосульфан; или фенилпиразолы (фипролы), например, Этипрол и Фипронил.(2) GABA-dependent chloride channel antagonists, eg cyclodiene organochlorines, eg chlordane and Endosulfan; or phenylpyrazoles (fiprols) such as Etiprol and Fipronil.
(3) Модуляторы натриевого канала/Блокаторы потенциал-зависимого натриевого канала, например пиретроиды, например, акринатрин, аллетрин, d-цис-транс Аллетрин, d-транс-аллетрин, Бифентрин, Биоаллетрин, Биоаллетрина S-циклопентенил-изомер, Биоресметрин, циклопротрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, лямбда-цигалотрин, гамма-цигалотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, тета-циперметрин, зета-циперметрин, цифенотрин [(1R)-транс-изомеры], дельтаметрин, Эмпентрин [(EZ)-(1R) изомеры), Эсфенвалерат, Этофенпрокс, Фенпропатрин, Фенвалерат, Флуцитринат, Флуметрин, тау-Флувалинат, галфенпрокс, Имипротрин, Кадетрин, Перметрин, Фенотрин [(1R)-транс-изомер), Праллетрин, пиретрин (пиретрум), Ресметрин, Силафлуофен, Teфлутрин, тетраметрин, тетраметрин [(1R) изомеры)], Тралометрин, и Трансфлутрин; или ДДТ; или метоксихлор.(3) Sodium channel modulators/Voltage-gated sodium channel blockers, e.g. pyrethroids e.g. , cyfluthrin, beta-cyfluthrin, cyhalothrin, lambda-cyhalothrin, gamma-cyhalothrin, cypermethrin, alpha-cypermethrin, beta-cypermethrin, theta-cypermethrin, zeta-cypermethrin, cyfenotrin [(1R)-trans-isomers], deltamethrin, empentrin [ (EZ)-(1R) isomers), Esfenvalerate, Ethofenprox, Fenpropatrin, Fenvalerate, Flucitrinate, Flumethrin, Tau-Fluvalinate, Halfenprox, Imiprothrin, Cadetrin, Permethrin, Phenothrin [(1R)-trans-isomer), Pralletrin, pyrethrin (feverfew) ), Resmethrin, Silafluofen, Tefluthrin, tetramethrin, tetramethrin [(1R) isomers)], tralometrin, and transfluthrin; or DDT; or methoxychlor.
(4) Агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), например, неоникотиноиды, например, ацетамиприд, Клотианидин, динотефуран, Имидаклоприд, Нитенпирам, тиаклоприд, и Тиаметоксам; или Никотин; или Сульфоксахлор или флупирадифурон.(4) Nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) agonists, eg neonicotinoids, eg acetamiprid, clothianidin, dinotefuran, imidacloprid, nitenpyram, thiacloprid, and thiamethoxam; or nicotine; or Sulfoxachlor or flupyradifuron.
(5) Аллостерические модуляторы никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), такие как например спиносины, например, Спинеторам и Спиносад.(5) Allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor (nAChR), such as spinosyns, eg Spinetoram and Spinosad.
(6) Аллостерические модуляторы глутамат-зависимого хлоридного канала (GluCl), например авермектины/мильбемицины, например, абамектин, Эмамектина бензоат, Лепимектин и Мильбемектин.(6) Glutamate dependent chloride channel (GluCl) allosteric modulators, eg avermectins/milbemycins, eg abamectin, Emamectin benzoate, Lepimectin and Milbemectin.
(7) Миметики ювенильного гормона, например, аналоги ювенильного гормона, например, гидропрен, Кинопрен и Метопрен; или Феноксикарб; или Пирипроксифен.(7) Juvenile hormone mimetics, eg juvenile hormone analogs, eg hydroprene, kinoprene and methoprene; or fenoxycarb; or pyriproxyfen.
(9) Модуляторы органа слуха у насекомых, например, пиметрозин; или Флоникамид.(9) Insect hearing modulators, eg pymetrosine; or flonicamid.
(10) Ингибиторы роста клещей, например, Клофентезин, гекситиазокс, и Дифловидазин; или Этоксазол.(10) Mite growth inhibitors, such as Clofentezin, Hexythiazox, and Difluvidazine; or etoxazole.
(12) ингибиторы митохондриального АТФ-синтеза, такие как ATФ-дезинтеграторы, такие как, например; диафентиурон или оловоорганические митициды, например, азоциклотин, цигексатин, и Фенбутатина оксид; или Пропаргит; или тетрадифон.(12) inhibitors of mitochondrial ATP synthesis, such as ATP disintegrators, such as, for example; diafenthiuron or organotin miticides such as azocyclotin, cyhexatin, and fenbutatin oxide; or Propargit; or tetradiphone.
(13) Средства, разобщающие окислительное фосфорилирование посредством разрушения протонового градиента, например, хлорфенапир, DNOC и Сульфлурамид.(13) Agents that uncouple oxidative phosphorylation by disrupting the proton gradient, such as chlorfenapyr, DNOC, and Sulfluramide.
(14) Блокаторы никотинергического ацетилхолинового рецептора, такие как, например, Бенсультап, Картапа гидрохлорид, тиоциклам и Тиосультап-натрий.(14) Nicotinergic acetylcholine receptor blockers such as, for example, Bensultap, Cartap hydrochloride, thiocyclam and Thiosultap sodium.
(15) Ингибиторы биосинтеза хитина, типа 0, например Бистрифлурон, Хлофлуазурон, дифлубензурон, Флуциклоксурон, Флуфеноксурон, гексафлумурон, Луфенурон, Новалурон, Новифлумурон, Тефлубензурон и Трифлумурон.(15) Type 0 chitin biosynthesis inhibitors such as Bistrifluron, Chlofluazuron, Diflubenzuron, Flucycloxuron, Flufenoxuron, Hexaflumuron, Lufenuron, Novaluron, Noviflumuron, Teflubenzuron and Triflumuron.
(16) Ингибиторы биосинтеза хитина, типа 1, например Бупрофезин.(16) Inhibitors of chitin biosynthesis, type 1, eg Buprofezin.
(17) Ингибиторы линьки (в частности для Двукрылых, т.e. мух), такие как, например, циромазин.(17) Moulting inhibitors (particularly for Diptera, ie flies), such as, for example, cyromazine.
(18) Агонисты рецептора экдизона, например Хромафенозид, галофенозид, метоксифенозид и Тебуфенозид.(18) Ecdysone receptor agonists, eg Chromafenoside, Halofenoside, Methoxyfenoside and Tebufenoside.
(19) Октопаминергические агонисты, такие как, например, амитраз.(19) Octopaminergic agonists such as, for example, amitraz.
(20) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса III, например Гидраметилнон; или Ацехиноцил; или Флуакрипирим.(20) Mitochondrial complex III electron transport inhibitors, eg Hydramethylnon; or Acechinocil; or fluacripyrim.
(21) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса I, например, из группы METI акарицидов, например, Феназахин, Фенпироксимат, пиримидифен, пиридабен, Тебуфенпирад и Толфенпирад; или Ротенон (Деррис).(21) Mitochondrial complex I electron transport inhibitors, eg from the METI group of acaricides, eg Phenazakhine, Fenpyroximate, pyrimidifen, pyridaben, Tebufenpyrad and Tolfenpyrad; or Rotenon (Derris).
(22) Блокаторы потенциалзависимого натриевого канала, например, Индоксакарб; или Метафлумизон.(22) Voltage-gated sodium channel blockers, eg Indoxacarb; or Metaflumizone.
(23) Ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилазы, например, производные тетроновой и тетраминовой кислоты, например, Спиродиклофен, Спиромезифен и Спиротетрамат.(23) Acetyl-CoA carboxylase inhibitors, for example, tetronic and tetramic acid derivatives, for example, Spirodiclofen, Spiromesifen and Spirotetramat.
(25) Ингибиторы транспорта электронов митохондриального комплекса II, например, бета-кетонитрильная производная, например, циенопирафен и Цифлуметофен, и Карбоксанилид, как например, Пифлубумид.(25) Mitochondrial complex II electron transport inhibitors, eg beta-ketonitrile derivative, eg cyenopyraphene and cyflumethofen, and carboxanilide, eg Piflubumide.
(28) Модуляторы рианодинового рецептора, такие как, например, диамиды, например, хлорантранилипрол, циантранилипол и флубендиамид,(28) Ryanodine receptor modulators such as, for example, diamides, such as chlorantraniliprole, cyantranilipol and flubendiamide,
Другие активные ингредиенты с неизвестным или недоказанным механизмом действие, такие как, например, афидопиропен, афоксоланер, азадирахтин, бенклотиаз, бензоксимат, бифеназат, бромфланилид, бромпропилат, хинометионат, криолит, цикланилипрол, циклоксаприд, цигалодиамид, диклоромезотиаз, дикофол, дифловидазин, флометоквин, флуазаиндолизин, флуенсульфон, флуфенерим, флуфеноксистробин, флуфипрол, флугексафон, флуопирам, флураланер, флуксаметамид, фуфенозид, гуадипир, гептафлутрин, имидаклотиз, ипродион, лотиланер, меперфлутрин, паичонгдинг, пифлубумид, пиридалил, пирифлуквиназон, пириминостробин, сароланер, тетраметилфлутрин, тетранилипрол, тетрахлорантранилипрол, тиоксазафен, трифлумезопирим и иодметан; кроме того, препараты на основе Bacillus firmus (I-1582, BioNeem, Votivo), а также следующие активные соединения: 1-{2-фтор-4-метил-5-[(2,2,2-трифторэтил)сульфинил]фенил}-3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-5-амин (известный из WO2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]-5-фторспиро[индол-3,4'-пиперидин]-1(2H)-ил}(2-хлорпиридин-4-ил)метанон (известный из WO2003/106457) (CAS 637360-23-7), 2-хлор-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]пиперидин-4-ил}-4-(трифторметил)фенил]изоникотинамид (известный из WO2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-метокси-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-2-он (известный из WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-хлор-2, 6-диметилфенил)-8-метокси-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]дец-3-ен-4-ил-этилкарбонат (известный из EP 2647626) (CAS-1440516-42-6), 4-(бут-2-ин-1-илокси)-6-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-фторпиримидин (известный из WO2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (известный из JP2010/018586) (CAS-Reg.No. 1204776-60-2), N-[(2E)-1-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]пиридин-2(1H)-илиден]-2,2,2-трифторацетамид (известный из WO2012/029672) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-2-пиридилиден]-1,1,1-трифторпропан-2-он (известный из WO2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3-(бензилкарбамоил)-4-хлорфенил]-1-метил-3-(пентафторэтил)-4-(трифторметил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-бром-4-хлор-N-[4-хлор-2-метил-6-(метилкарбамоил)фенил]-2-(3-хлор-2-пиридил)пиразол-3-карбоксамид (известный из CN103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид, 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(транс-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид и 4-[(5S)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-2-метил-N-(цис-1-оксидо-3-тиетанил)бензамид (известный из WO 2013/050317 A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид, (+)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид и (-)-N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)сульфинил]пропанамид (известный из WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7), 5-[[(2E)-3-хлор-2-пропен-1-ил]амино]-1-[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]-4-[(трифторметил)сульфинил]-1H-пиразол-3-карбонитрил (известный из CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-бром-N-[4-хлор-2-метил-6-[(метиламино)тиоxoметил]фенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид, (Liudaibenjiaxuanan, известный из CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-хлор-2-[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил]-6-метилфенил]-1-(3-хлор-2-пиридинил)-3-(фторметокси)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-хлор-6-метилфенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[2,6-дихлор-4-[(3,3-дихлор-2-пропен-1-ил)окси]фенокси]пропокси]-2-метокси-6-(трифторметил)пиримидин (известный из CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- и 2(Z)-2-[2-(4-цианофенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этилиден]-N-[4-(дифторметокси)фенил]гидразинкарбоксамид (известный из CN 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); циклопропанкарбоновая кислота-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2-диметил-4-(1H-бензимидазол-2-ил)фениловый сложный эфир (известный из CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-хлор-2,5-дигидро-2-[[(метоксикарбонил)[4-[(трифторметил)тио]фенил]амино]карбонил]индено[1,2-e][1,3,4]оксадиазин-4a(3H)-карбоновая кислота метиловый сложный эфир (известный из CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-дезокси-3-O-этил-2,4-ди-O-метил-1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-пентафторэтокси)фенил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]карбамат]-α-L-маннопираноза (известный из US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (CAS 933798-27-7), (8-syn)-8-(2-циклопропилметокси-4-трифторметилфенокси)-3-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан (известный из WO 2007040280 A1, WO 2007040282 A1) (CAS 934001-66-8) и N-[3-хлор-1-(3-пиридинил)-1H-пиразол-4-ил]-N-этил-3-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-пропанамид (известный из WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) и N-[4-(аминотиоксометил)-2-метил-6-[(метиламино)карбонил]фенил]-3-бром-1-(3-хлор-2-пиридинил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (известный из CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7).Other active ingredients with an unknown or unproven mechanism of action, such as, for example, afidopyropene, afoxolaner, azadirachtin, benclothiaz, benzoximate, biphenazate, bromoflanilide, bromopropylate, quinomethionate, cryolite, cyclaniliprol, cycloxapride, cyhalodiamide, dicloromesothiaz, dicofol, diflovidazine, flumethoquinidazole , флуенсульфон, флуфенерим, флуфеноксистробин, флуфипрол, флугексафон, флуопирам, флураланер, флуксаметамид, фуфенозид, гуадипир, гептафлутрин, имидаклотиз, ипродион, лотиланер, меперфлутрин, паичонгдинг, пифлубумид, пиридалил, пирифлуквиназон, пириминостробин, сароланер, тетраметилфлутрин, тетранилипрол, тетрахлорантранилипрол, тиоксазафен , triflumesopyrim and iodomethane; in addition, preparations based on Bacillus firmus (I-1582, BioNeem, Votivo), as well as the following active compounds: 1-{2-fluoro-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluoroethyl)sulfinyl]phenyl }-3-(trifluoromethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-amine (known from WO2006/043635) (CAS 885026-50-6), {1'-[(2E)-3-(4 -chlorophenyl)prop-2-en-1-yl]-5-fluorospiro[indol-3,4'-piperidin]-1(2H)-yl}(2-chloropyridin-4-yl)methanone (known from WO2003/ 106457) (CAS 637360-23-7), 2-chloro-N-[2-{1-[(2E)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-en-1-yl]piperidin-4-yl }-4-(trifluoromethyl)phenyl]isonicotinamide (known from WO2006/003494) (CAS 872999-66-1), 3-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-4-hydroxy-8-methoxy-1, 8-diazaspiro[4.5]dec-3-en-2-one (known from WO 2010052161) (CAS 1225292-17-0), 3-(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-8-methoxy-2- oxo-1,8-diazaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl-ethyl carbonate (known from EP 2647626) (CAS-1440516-42-6), 4-(but-2-yn-1-yloxy) -6-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-5-fluoropyrimidine (known from WO2004/099160) (CAS 792914-58-0), PF1364 (known from JP2010/018586) (CAS-Re g.No. 1204776-60-2), N-[(2E)-1-[(6-chloropyridin-3-yl)methyl]pyridin-2(1H)-ylidene]-2,2,2-trifluoroacetamide (known from WO2012/ 029672) (CAS 1363400-41-2), (3E)-3-[1-[(6-chloro-3-pyridyl)methyl]-2-pyridylidene]-1,1,1-trifluoropropan-2-one ( known from WO2013/144213) (CAS 1461743-15-6), N-[3-(benzylcarbamoyl)-4-chlorophenyl]-1-methyl-3-(pentafluoroethyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5 -carboxamide (known from WO2010/051926) (CAS 1226889-14-0), 5-bromo-4-chloro-N-[4-chloro-2-methyl-6-(methylcarbamoyl)phenyl]-2-(3- chloro-2-pyridyl)pyrazole-3-carboxamide (known from CN103232431) (CAS 1449220-44-3), 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl)- 3-isoxazolyl]-2-methyl-N-(cis-1-oxido-3-thietanyl)benzamide, 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-3 -isoxazolyl]-2-methyl-N-(trans-1-oxido-3-thietanyl)benzamide and 4-[(5S)-5-(3,5-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl )-3-isoxazolyl]-2-methyl-N-(cis-1-oxido-3-thietanyl)benzamide (known from WO 2013/050317 A1) (CAS 1332628-83-7), N-[3-chloro- 1-(3-pyridinyl)-1H-pyrazo l-4-yl]-N-ethyl-3-[(3,3,3-trifluoropropyl)sulfinyl]propanamide, (+)-N-[3-chloro-1-(3-pyridinyl)-1H-pyrazole- 4-yl]-N-ethyl-3-[(3,3,3-trifluoropropyl)sulfinyl]propanamide and (-)-N-[3-chloro-1-(3-pyridinyl)-1H-pyrazole-4- yl]-N-ethyl-3-[(3,3,3-trifluoropropyl)sulfinyl]propanamide (known from WO 2013/162715 A2, WO 2013/162716 A2, US 2014/0213448 A1) (CAS 1477923-37-7 ), 5-[[(2E)-3-chloro-2-propen-1-yl]amino]-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl] -1H-pyrazole-3-carbonitrile (known from CN 101337937 A) (CAS 1105672-77-2), 3-bromo-N-[4-chloro-2-methyl-6-[(methylamino)thioxomethyl]phenyl]- 1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide, (Liudaibenjiaxuanan, known from CN 103109816 A) (CAS 1232543-85-9); N-[4-chloro-2-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]-6-methylphenyl]-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-3-(fluoromethoxy)-1H-pyrazole- 5-carboxamide (known from WO 2012/034403 A1) (CAS 1268277-22-0), N-[2-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-chloro-6- methylphenyl]-3-bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide (known from WO 2011/085575 A1) (CAS 1233882-22-8), 4-[3-[ 2,6-dichloro-4-[(3,3-dichloro-2-propen-1-yl)oxy]phenoxy]propoxy]-2-methoxy-6-(trifluoromethyl)pyrimidine (known from CN 101337940 A) (CAS 1108184-52-6); (2E)- and 2(Z)-2-[2-(4-cyanophenyl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethylidene]-N-[4-(difluoromethoxy)phenyl]hydrazinecarboxamide (known from CN 101715774 A) (CAS 1232543-85-9); cyclopropanecarboxylic acid-3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethyl-4-(1H-benzimidazol-2-yl)phenyl ester (known from CN 103524422 A) (CAS 1542271-46-4); (4aS)-7-chloro-2,5-dihydro-2-[[(methoxycarbonyl)[4-[(trifluoromethyl)thio]phenyl]amino]carbonyl]indeno[1,2-e][1,3,4 ]oxadiazine-4a(3H)-carboxylic acid methyl ester (known from CN 102391261 A) (CAS 1370358-69-2); 6-deoxy-3-O-ethyl-2,4-di-O-methyl-1-[N-[4-[1-[4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethoxy)phenyl]- 1H-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl]carbamate]-α-L-mannopyranose (known from US 2014/0275503 A1) (CAS 1181213-14-8); 8-(2-cyclopropylmethoxy-4-trifluoromethylphenoxy)-3-(6-trifluoromethylpyridazin-3-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octane (CAS 1253850-56-4), (8-anti)-8- (2-cyclopropylmethoxy-4-trifluoromethylphenoxy)-3-(6-trifluoromethylpyridazin-3-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octane (CAS 933798-27-7), (8-syn)-8-(2 and N -[3-chloro-1-(3-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-3-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-propanamide (known from WO 2015/058021 A1, WO 2015/058028 A1) (CAS 1477919-27-9) and N-[4-(aminothioxomethyl)-2-methyl-6-[(methylamino)carbonyl]phenyl]-3-bromo-1-(3- chloro-2-pyridinyl)-1 H -pyrazole-5-carboxamide (known from CN 103265527 A) (CAS 1452877-50-7).
Активные ингредиенты с неизвестными или неспецифическими механизмами действия, например, фентрифанил, феноксакрим, циклопрен, хлорбензилат, хлордимеформ, флубензимин, дицикланил, амидофлумет, хинометионат, триаратен, клотиазобен, тетразул, олеат калия, керосин, метоксадиазон, госсиплур, флутензин, бромпропилат, криолит;Active ingredients with unknown or non-specific mechanisms of action, eg fentrifanil, phenoxacrim, cycloprene, chlorbenzilate, chlordimeform, flubenzimine, dicyclanil, amidoflumet, quinomethionate, triarathene, clothiazoben, tetrazul, potassium oleate, kerosene, methoxadiazon, gossyplure, flutensin, bromopropylate, cryolite;
Активные ингредиенты из других классов, например, бутакарб, диметилан, клоэтокарб, фосфокарб, пиримифос(-этил), Паратион(-этил), метакрифос, Изопропил-о-салицилат, трихлорфон, сулпрофос, пропафос, себуфос, пиридатион, Протоат, дихлофентион, деметон-S-метилсульфон, изазофос, цианофенфос, диалифос, карбофенотион, аутатиофос, аромфенвинфос(-метил), азинфос(-этил), хлорпирифос(-этил), фосметилан, иодфенфос, диоксабензофос, формотион, фонофос, флупиразофос, фенсульфотион, этримфос;Active ingredients from other classes, e.g. butacarb, dimethylan, cloetocarb, phosphocarb, pyrimiphos(-ethyl), parathion(-ethyl), methacryphos, isopropyl-o-salicylate, trichlorfon, sulprofos, propafos, sebuphos, pyridathione, protoate, dichlofenthion, demeton-S-methylsulfone, isazophos, cyanofenphos, dialifos, carbophenotion, autathiophos, aromfenvinphos(-methyl), azinphos(-ethyl), chlorpyrifos(-ethyl), phosmethylan, iodophenphos, dioxabenzophos, formotion, phonophos, flupyrazophos, fensulfothion, etrymphos;
Хлорорганические соединения, например, камфехлор, линдан, гептaхлор; или Фенилпиразолы, например, ацетопрол, пирафлупрол, пирипрол, ванилипрол, сизапронил; или изоксазолин, например, сароланер, афоксоланер, лотиланер, флураланер;Organochlorines, eg camphechlor, lindane, heptachlor; or Phenylpyrazoles, eg acetoprol, pyrafluprol, pyriprole, vaniliprole, sisapronil; or isoxazoline, eg sarolaner, afoxolaner, lotilaner, fluralaner;
Пиретроиды, например, (цис-, транс-)метофлутрин, профлутрин, флуфенпрокс, флуброцитринат, флубфенпрокс, фенфлутрин, протрифенбут, пирезметрин, RU15525, тераллетрин, цис-ресметрин, гептафлутрин, биoэтанoметрин, биоперметрин, фенпиритрин, цис-циперметрин, цис-перметрин, клоцитрин, цигалотрин (лямбда), хловапортрин, или галогенированные углеводородные соединения (HCH);Pyrethroids, e.g. (cis-, trans-)methofluthrin, profluthrin, flufenprox, flubrocitrinate, flubfenprox, fenfluthrin, protrifenbut, pyrezmethrin, RU15525, teralletrin, cis-resmethrin, heptafluthrin, bioethanometrin, biopermethrin, fenpyrythrin, cis-cypermethrin, cis-permethrin , clocitrin, cyhalothrin (lambda), chlovaportrin, or halogenated hydrocarbon compounds (HCH);
неоникотиноиды, например, нитиазин;neonicotinoids, such as nithiazine;
дихлормезотиаз, трифлумезопирим;dichlormesothiasis, triflumesopyrim;
макроциклические лактоны, например, немадектин, ивермектин, латидектин, моксидектин, селамектин, эприномектин, дорамектин, эмамектинбензоат; милбемициноксим;macrocyclic lactones, eg nemadectin, ivermectin, latidectin, moxidectin, selamectin, eprinomectin, doramectin, emamectin benzoate; milbemycinoxime;
Трифен, Эпофенонан, диофенолан;Tryfen, Epofenonan, diofenolan;
Биологические вещества, гормоны, феромоны, например, природные продукты, например, турингиенсин, кодлемон или ним-компоненты Codlemon или Neem;Biological substances, hormones, pheromones, eg natural products, eg thuringiensin, codlemon or neem components of Codlemon or Neem;
динитрофенолы, например, динокап, динобутон, бинапакрил;dinitrophenols, eg dinocap, dinobuton, binapacryl;
бензоилмочевины, например, флуазурон, пенфлурон,benzoylureas, e.g. fluazuron, penfluron,
Амидиновые производные, например, Хлормебуформ, симиазол, демидитраз;Amidine derivatives, eg Chlormebuform, simiazole, demiditraz;
Акарициды для защиты пчел от клещей Варроа, например, органические кислоты, например, муравьиная кислота, щавелевая кислота.Acaricides to protect bees from Varroa mites, eg organic acids, eg formic acid, oxalic acid.
Неограничивающие примеры инсектицидов и акарицидов, представляющих особый интерес для использования для здоровья животных, представляют собой и включают в частности [т.е. Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4th edition (ISBN 978-3-662-43978-4)]:Non-limiting examples of insecticides and acaricides of particular interest for use in animal health are and include in particular [i.e. Mehlhorn et al Encyclpaedic Reference of Parasitology 4th edition (ISBN 978-3-662-43978-4)]:
Эффекторы на управляемые лигандами хлоридные каналы членистоногих: хлордан, гептахлор, эндокулфан. Диэльдрин, бромциклен, токсафен, линдан, фипронил, пирипрол, сисапронил, афоксоланер, флураланер, сароланер, лотиланер, флюксаметамид, бромфланилид, авермектин, дорамектин, эприномектин, ивермектин, милбемицин, моксидектин, селамектин; Effectors on arthropod ligand-gated chloride channels: chlordane, heptachlor, endocoulfan. Dieldrin, bromocyclene, toxaphene, lindane, fipronil, pyriprol, sisapronil, afoxolaner, fluralaner, sarolaner, lotilaner, fluxamethamide, bromflanilide, avermectin, doramectin, eprinomectin, ivermectin, milbemycin, moxidectin, selamectin;
Модуляторы октопаминовых рецепторов членистоногих: амитраз, BTS27271, цимиазол, демидитраз;Arthropod octopamine receptor modulators: amitraz, BTS27271, cimiazole, demiditraz;
Эффекторы натриевых каналов членистоногих, зависящих от напряжения: DDT, метоксихлор, метафлумизон, индоксакарб, цинерин I, цинерин II, джасмолин I, джасмолин II, пиретрин I, пиретрин II, аллетрин, альфациперметрин, биоаллетрин, бетацисфлутрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, этофенпрокс, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, гальфенпрокс, перметрин, фенотрин, ресметрин, тау-флувалинат, тетраметрин;Voltage dependent arthropod sodium channel effectors: DDT, methoxychlor, metaflumizone, indoxacarb, cynerin I, cynerin II, jasmolin I, jasmolin II, pyrethrin I, pyrethrin II, allethrin, alphacypermethrin, bioallethrin, betacisfluthrin, cyfluthrin, cyhalothrin, cypermethrin, deltamethrin , etofenprox, fenvalerate, flucitrinate, flumethrin, halfenprox, permethrin, phenothrin, resmethrin, tau-fluvalinate, tetramethrin;
Эффекторы никотиновых холинергических синапсов членистоногих (ацетилхолиновая эстераза, ацетилхолиновые рецепторы): бромприпилат, бендиокарб, карбарил, метомил, промацил, пропоксур, азаметифос, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кумафос, цитиоат, диазинон, диклорвос, дикротофос, диметоат, этнон, фамфур, фенитротион, фентион, гептенофос, малатион, налед, фосмет, фоксим, фталофос, пропетамфос, темефос, тетрахлорвинфос, трихлорфон, имидаклоприд, нитенпирам, динотефуран, спиносад, спинеторам;Effectors of arthropod nicotinic cholinergic synapses (acetylcholine esterase, acetylcholine receptors): brompripilate, bendiocarb, carbaryl, methomyl, promacyl, propoxur, azamethifos, chlorfenvinphos, chlorpyrifos, coumaphos, cythioate, diazinon, dichlorvos, dicrotophos, fenthenion, fenthoate, ethno , heptenophos, malathion, naled, phosmet, phoxim, phthalophos, propetamphos, temephos, tetrachlorvinphos, trichlorfon, imidacloprid, nitenpyram, dinotefuran, spinosad, spinetoram;
Эффекторы процессов развития членистоногих: циромазин, дицикланил, дифлубензурон, флюазурон, люфенурон, трифлюмурон, феноксикарб, гидропрен, метопрен, пирипроксифен, феноксикарб, гидропрен, S-метопрен, пирипроксифен.Effectors of arthropod development processes: cyromazine, dicyclanil, diflubenzuron, fluazuron, lufenuron, triflumuron, fenoxycarb, hydroprene, methoprene, pyriproxyfen, fenoxycarb, hydroprene, S-methoprene, pyriproxyfen.
Примерные активные ингредиенты из группы эндопаразитицидов в качестве дополнительного или другого активного ингредиента согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, антигельминтно активные соединения и антипротозойно активные соединения.Exemplary active ingredients from the group of endoparasiticides as an additional or other active ingredient according to the present invention include, without limitation, anthelmintic active compounds and antiprotozoal active compounds.
Антигельминтные агенты включают, например, следующие активные вещества против нематод, трематод и/или цестод:Anthelmintic agents include, for example, the following active substances against nematodes, flukes and/or cestodes:
из класса макроциклических лактонов, например: эприномектин, абамектин, немадектин, моксидектин, дорамектин, селамектин, лепимектин, латидектин, милбемектин, эмамектин, милбемицин;from the class of macrocyclic lactones, for example: eprinomectin, abamectin, nemadectin, moxidectin, doramectin, selamectin, lepimectin, latidectin, milbemectin, emamectin, milbemycin;
из класса бензимидазолов и пробензимидазолов, например: оксибендазол, мебендазол, триклабендазол, тиофанат, парбендазол, оксфендазол, нетобимин, фенбендазол, фебантел, тиабендазол, циклобендазол, камбендазол, альбендазолсульфоксид, альбендазол, флубендазол;from the class of benzimidazoles and probenzimidazoles, for example: oxibendazole, mebendazole, triclabendazole, thiophanate, parbendazole, oxfendazole, netobimine, fenbendazole, febantel, thiabendazole, cyclobendazole, cambendazole, albendazole sulfoxide, albendazole, flubendazole;
из класса депсипетидов, предпочтительно циклических депсипетидов, особенно 24-членных циклических депсипетидов, например: эмодепсид, PF1022A;from the class of depsipetides, preferably cyclic depsipetides, especially 24-membered cyclic depsipetides, for example: emodepside, PF1022A;
из класса тетрагидропиримидинов, например: морантел, пирантел, оксантел;from the class of tetrahydropyrimidines, for example: morantel, pyrantel, oxanthel;
из класса имидазотиазолов, например: бутамизол, левамизол, тетрамизол;from the class of imidazothiazoles, for example: butamisole, levamisole, tetramizole;
из класса аминофениламидинов, например: амидантел, диацилированный амидантел (dAMD), трибендимидин;from the class of aminophenylamidines, for example: amidantel, diacylated amidantel (dAMD), tribendimidine;
из класса аминоацетонитрилов, например: монепантел;from the class of aminoacetonitriles, for example: monepantel;
из класса парагерквиамидов, например: парагерквиамид, дерквиантел;from the class of paraherquiamides, for example: paraherquiamide, derquiantel;
из класса салициланилидов, например: трибромсалан, бромксанид, бротианид, клиоксанид, клосантел, никлосамид, оксиклозанид, рафоксанид;from the class of salicylanilides, for example: tribromsalan, bromxanide, brotianide, clioxanide, closantel, niclosamide, oxyclozanide, rafoxanide;
из класса замещенных фенолов, например: нитроксинил, битионол, дикoфенол, гексахлорфен, никлофолан, мениклофолан;from the class of substituted phenols, for example: nitroxinil, bitionol, dicophenol, hexachlorphen, niclofolan, meniclofolan;
из класса органофосфатов, например: трихлорфон, нафталофос, дихлорвос/DDVP, круфомат, коумафос, галоксон;from the class of organophosphates, for example: trichlorfon, naftalofos, dichlorvos/DDVP, krufomat, koumaphos, haloxon;
из класса пиперазинов/хинолинов, например: празиквантел, эпсипрантел;from the class of piperazines/quinolines, for example: praziquantel, epsiprantel;
из класса пиперазинов, например: пиперазин, гидроксизин;from the class of piperazines, for example: piperazine, hydroxyzine;
из класса тетрациклинов, например: тетрациклин, хлортетрациклин, доксициклин, окситетрациклин, ролитетрациклин; from the class of tetracyclines, for example: tetracycline, chlortetracycline, doxycycline, oxytetracycline, rolitetracycline;
из различных других классов, например: бунамидин, ниридазол, резорантел, омфалотин, олтипраз, нитросканат, нитроксинил, оксамниквин, миразан, Мирацил, лукантон, гикантон, гетолин, эметин, диэтилкарбамазин, дихлорфен, диамфенетид, клоназепам, бефениум, амосканат, клорсулон;from various other classes, for example: Bunamidine, Niridazole, Resorantel, Omphalothin, Oltipraz, Nitroscanate, Nitroxinil, Oxamniquin, Mirazan, Miracil, Lucanthone, Gikanthone, Getolin, Emetine, Diethylcarbamazine, Dichlorphen, Diamphenetide, Clonazepam, Befenium, Amoscanate, Clorsulon;
Активными ингредиентами против простейших согласно настоящему изобретению являются, без ограничения к этому, следующие активные ингредиенты:The antiprotozoan active ingredients of the present invention include, but are not limited to, the following active ingredients:
из класса триазинов, например: диклазурил, поназурил, летразурил, толтразурил;from the class of triazines, for example: diclazuril, ponazuril, letrazuril, toltrazuril;
из класса полиэфирных ионофоров, например: монензин, салиномицин, мадурамицин, наразин;from the class of polyester ionophores, for example: monensin, salinomycin, maduramycin, narasin;
из класса макроциклических лактонов, например: милбемицин, эритромицин;from the class of macrocyclic lactones, for example: milbemycin, erythromycin;
из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацина;from the class of quinolones, for example: enrofloxacin, pradofloxacin;
из класса хинолонов, например: энрофлоксацин, прадофлоксацина;from the class of quinolones, for example: enrofloxacin, pradofloxacin;
из класса хининов, например: хлорoквин;from the class of quinines, for example: chloroquine;
из класса пиримидинов, например: пириметамин;from the class of pyrimidines, for example: pyrimethamine;
из класса сульфонамидов, например: сульфахиноксалин, триметоприм, сульфаклозин;from the class of sulfonamides, for example: sulfakhinoksalin, trimethoprim, sulfaklozin;
из класса тиаминов, например: ампролиум;from the class of thiamines, for example: amprolium;
из класса линкозамидов, например: клиндамицин;from the class of lincosamides, for example: clindamycin;
из класса карбанилидов, например: имидокарб;from the class of carbanilides, for example: imidocarb;
из класса нитрофуранов, например: нифуртимокс;from the class of nitrofurans, for example: nifurtimox;
из класса алкалоиды хиназолинона, например: галофугинон;from the class of quinazolinone alkaloids, for example: halofuginone;
из других классов, например: оксамниквин, паромомицин,from other classes, for example: oxamniquin, paromomycin,
из класса вакцины или антигены микроорганизмов, например: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.from the vaccine class or antigens of microorganisms, for example: Babesia canis rossi, Eimeria tenella, Eimeria praecox, Eimeria necatrix, Eimeria mitis, Eimeria maxima, Eimeria brunetti, Eimeria acervulina, Babesia canis vogeli, Leishmania infantum, Babesia canis canis, Dictyocaulus viviparus.
Все вышеупомянутые смесительные партнеры могут, если они способны на основании их функциональных групп, необязательно образовывать соли с подходящими основаниями или кислотами.All of the aforementioned mixing partners may, if they are capable on the basis of their functional groups, optionally form salts with suitable bases or acids.
Основываясь на стандартных лабораторных методах, известных для оценки соединений, полезных для лечения гельминтоза, стандартными испытаниями токсичности и стандартными фармакологическими анализами для определения лечения состояний, указанных выше у животных, и путем сопоставления этих результатов с результатами для известных активных ингредиентов или медикаментов, которые используются для лечения этих состояний, эффективная доза соединений согласно настоящему описанию может быть легко определена для лечения каждого желаемого показания. Количество активного ингредиента, которое должно вводиться при лечении одного из этих состояний, может широко варьироваться в соответствии с такими условиями, как конкретное соединение и применяемая дозированная единица, способ введения, период лечения, возраст и пол подлежащего лечению субъекта, и характер и степень подлежащего лечению состояния.Based on standard laboratory methods known to evaluate compounds useful in the treatment of helminthiasis, standard toxicity tests and standard pharmacological assays to determine treatment for the conditions mentioned above in animals, and by comparing these results with those for known active ingredients or medicaments that are used to treatment of these conditions, an effective dose of the compounds according to the present description can be easily determined for the treatment of each desired indication. The amount of active ingredient to be administered in the treatment of one of these conditions may vary widely according to conditions such as the particular compound and dosage unit employed, the route of administration, the period of treatment, the age and sex of the subject to be treated, and the nature and extent of the subject to be treated. states.
Общее количество вводимого активного ингредиента обычно будет составлять от около 0,001 мг/кг до около 200 мг/кг массы тела в день и предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 20 мг/кг массы тела в день. Клинически полезные режимы дозирования будут варьироваться от одного до трех раз в день до дозирования один раз в четыре недели. Кроме того, возможен «отдых от лекарственного средства», при котором субъект не получает дозу лекарственного средства в течение определенного периода времени, который является полезным для общего баланса между фармакологическим эффектом и переносимостью. Кроме того, можно проводить лечение длительного действия, когда субъект получает лечение один раз в течение более четырех недель. Единица дозирования может содержать от около 0,5 мг до около 1500 мг активного ингредиента и может вводиться один или более раз в день или менее одного раза в день. Средняя суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использования инфузионных методов будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим ректального введения дозы будет предпочтительно составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний дневной режим вагинального введения дозы предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средний ежедневный режим местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,1 до 200 мг, вводимых от 1 до 4 раза в день. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0,01 до 200 мг/кг. Средний ежедневной режим дозирования ингаляцией будет предпочтительно составлять от 0,01 до 100 мг/кг общей массы тела.The total amount of active ingredient administered will typically be from about 0.001 mg/kg to about 200 mg/kg of body weight per day, and preferably from about 0.01 mg/kg to about 20 mg/kg of body weight per day. Clinically useful dosing regimens will range from once to three times a day to dosing once every four weeks. In addition, "drug rest" is possible, in which the subject does not receive a dose of drug for a certain period of time, which is beneficial for the overall balance between pharmacological effect and tolerability. In addition, it is possible to carry out long-term treatment, when the subject receives treatment once for more than four weeks. A dosage unit may contain from about 0.5 mg to about 1500 mg of the active ingredient and may be administered one or more times per day, or less than once per day. The average daily dose for administration by injection, including intravenous, intramuscular, subcutaneous and parenteral injections, and the use of infusion methods will preferably be from 0.01 to 200 mg/kg of total body weight. The average daily rectal dosing regimen will preferably be from 0.01 to 200 mg/kg of total body weight. The average daily vaginal dosage regimen will preferably be from 0.01 to 200 mg/kg of total body weight. The average daily topical dosing regimen will preferably be from 0.1 to 200 mg administered 1 to 4 times a day. The transdermal concentration will preferably be such as is necessary to maintain a daily dose of 0.01 to 200 mg/kg. The average daily dosage regimen by inhalation will preferably be from 0.01 to 100 mg/kg of total body weight.
Конечно, конкретный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого субъекта будет варьироваться в зависимости от характера и тяжести состояния, определяемого лечащим диагностом, активности конкретного используемого соединения, возраста и общего состояния субъекта, времени введения, пути введения, скорости экскреции лекарственного средства, комбинации лекарственных средств и тому подобного. Желаемый способ лечения и количество доз соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции может быть установлен специалистами в данной области с использованием обычных тестов на лечение.Of course, the specific initial and ongoing dosing regimen for each subject will vary depending on the nature and severity of the condition as determined by the treating diagnostician, the activity of the particular compound used, the age and general condition of the subject, the time of administration, the route of administration, the rate of drug excretion, the combination of drugs and the like. The desired method of treatment and the number of doses of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester or composition thereof can be determined by those skilled in the art using conventional treatment tests.
Экспериментальная частьexperimental part
Различные аспекты изобретения, описанные в настоящей заявке, проиллюстрированы следующими примерами, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.Various aspects of the invention described in this application are illustrated by the following examples, which are not intended to limit the present invention in any way.
Эксперименты по тестированию примеров, описанные в настоящей заявке, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.The example testing experiments described in this application serve to illustrate the present invention, and the present invention is not limited to the examples given.
Экспериментальная часть experimental part
Аббревиатуры:Abbreviations:
Различные аспекты изобретения, описанные в настоящей заявке, проиллюстрированы следующими примерами, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.Various aspects of the invention described in this application are illustrated by the following examples, which are not intended to limit the present invention in any way.
Эксперименты по тестированию примеров, описанные в настоящей заявке, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и настоящее изобретение не ограничивается приведенными примерами.The example testing experiments described in this application serve to illustrate the present invention, and the present invention is not limited to the examples given.
Экспериментальная часть - общая частьExperimental part - general part
Все реагенты, для которых синтез не описан в экспериментальной части, являются либо коммерчески доступными, либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений известными способами специалистом в данной области.All reagents for which the synthesis is not described in the experimental part are either commercially available or known compounds, or can be obtained from known compounds by known methods by a person skilled in the art.
Соединения и промежуточные соединения, полученные согласно способам согласно настоящему изобретению, могут потребовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области, и может быть несколько способов очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях очистка не требуется. В некоторых случаях соединения могут быть очищены путем кристаллизации. В некоторых случаях примеси могут быть исключены с использованием подходящего растворителя. В некоторых случаях соединения могут быть очищены с помощью хроматографии, в частности колоночной флэш-хроматографии, с использованием, например, предварительно заполненных силикагелем картриджей, например, Biotage SNAP картриджи KP-Sil® или KP-NH®, в комбинации со системой Biotage autopurifier (SP4® или Isolera Four®) и элюентами, такими как градиенты гексан/этилацетат или дихлорметан/метанол. В некоторых случаях соединения могут быть очищены препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоочистителя Waters, оснащенного детектором на диодной матрице и/или масс-спектрометром с ионизацией распылением в реальном времени, в сочетании с подходящей предварительно набитой обращенно-фазовой колонкой и элюентами, такими как градиент воды и ацетонитрила, который может содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак.Compounds and intermediates prepared according to the methods of the present invention may require purification. Purification of organic compounds is well known to the person skilled in the art, and there may be several ways to purify the same compound. In some cases, cleaning is not required. In some cases, compounds can be purified by crystallization. In some cases, impurities can be eliminated using a suitable solvent. In some cases, compounds can be purified by chromatography, in particular flash column chromatography, using, for example, pre-filled silica gel cartridges, such as Biotage SNAP KP- Sil® or KP- NH® cartridges, in combination with the Biotage autopurifier system ( SP4® or Isolera Four® ) and eluents such as hexane/ethyl acetate or dichloromethane/methanol gradients. In some cases, compounds can be purified by preparative HPLC using, for example, a Waters autopurifier equipped with a diode array detector and/or a real-time sputter ionization mass spectrometer, in combination with a suitable pre-packed reverse phase column and eluents such as a gradient of water and acetonitrile, which may contain additives such as trifluoroacetic acid, formic acid, or aqueous ammonia.
В некоторых случаях способы очистки, как описано выше, могут обеспечить те соединения согласно настоящему изобретению, которые обладают достаточно щелочной или кислотной функциональностью в форме соли, как например, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно основным, трифторацетат или формиатную соль, например, или, в случае соединения согласно настоящему изобретению, которое является достаточно кислотным, например, аммониевая соль. Соль этого типа может быть либо превращена в ее свободное основание, либо в свободную кислотную форму, соответственно, различными способами, известными специалисту в данной области, или ее можно использовать в качестве солей в последующих биологических анализах. Следует понимать, что конкретная форма (например, соль, свободное основание и т.д.) соединения согласно настоящему изобретению, как выделено и как описано в настоящей заявке, не необязательно находятся в единственной форме, в которой указанное соединение может быть применено в биологическом анализе для количественной оценки конкретной биологической активности.In some cases, the purification methods as described above can provide those compounds of the present invention that have sufficiently basic or acidic functionality in salt form, such as in the case of a compound of the present invention that is sufficiently basic, a trifluoroacetate or formate salt, for example , or, in the case of a compound of the present invention which is sufficiently acidic, for example an ammonium salt. This type of salt can either be converted to its free base or free acid form, respectively, by various methods known to the person skilled in the art, or it can be used as salts in subsequent biological assays. It should be understood that the particular form (e.g., salt, free base, etc.) of the compound of the present invention, as isolated and as described herein, is not necessarily the only form in which said compound may be used in a biological assay. to quantify a specific biological activity.
Аналитические и хроматографические способыAnalytical and chromatographic methods
Аналитическая и препаративная жидкостная хроматография Analytical and preparative liquid chromatography
Аналитическую (UP) LC-MS проводили с помощью различного оборудования, как описано ниже. Массы (m/z) приводятся на основе ионизации электрораспылением из ионизации с электрораспылением положительно заряженных ионов, если не указан отрицательный режим (ESI-).Analytical (UP) LC-MS was performed using various equipment as described below. Masses (m/z) are based on electrospray ionization from electrospray ionization of positively charged ions unless negative mode (ESI-) is specified.
Способ L0: тип Устройства: система Waters UPLC; колонка: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 мм x 2,1 мм, 1,8 мкм; элюент A: ацетонитрил + 1 мл муравьиной кислоты / L, элюент B: вода Миллипор + 0,9 мл муравьиной кислоты / L; градиент: 0.0 мин 10% A → 1.7 мин 95% A → 2.40 мин 95% A → 2.41 мин 10% A→ 2.5 мин 10% A; печь: 55°C; поток: 0.85 мл/мин; УФ-обнаружение: 210 нм. Waters SQD2 MS детектор: 100-1000 Amu, ES-ионизация, положительная. Method L0: Device type: Waters UPLC system; column: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 mm x 2.1 mm, 1.8 µm; eluent A: acetonitrile + 1 ml formic acid / L, eluent B: Millipore water + 0.9 ml formic acid / L; gradient: 0.0 min 10% A → 1.7 min 95% A → 2.40 min 95% A → 2.41 min 10% A → 2.5 min 10% A; oven: 55°C; flow: 0.85 ml/min; UV detection: 210 nm. Waters SQD2 MS detector: 100-1000 Amu, ES ionization, positive.
1H-ЯМР данные определили с помощью Bruker Avance 400 (оборудованного проточной ячейкой (объем 60 мкл), или с помощью Bruker AVIII 400, оборудованного 1.7 мм cryo CPTCI зондом, или с помощью Bruker AVIII 400 (400.13МГц), оборудованного 5 мм зондом, или с помощью Bruker AVII 600 (600.13 МГц), оборудованного 5 мм cryo TCI зондом, или с помощью Bruker AVIII 600 (601.6 МГц), оборудованного 5 мм cryo CPMNP зондом, или с помощью Bruker AVIII 500 (500.13МГц), оборудованного 5 мм широкополосным зондом или 5 мм Prodigy™ зондом, с тетраметилсиланом в качестве контроля (0.0) и растворителями CD3CN, CDCl3 или D6-ДМСО. Альтернативные 1H- и 13C-ЯМР типы устройств: Bruker DMX300 (1H-ЯМР: 300 МГц; 13C ЯМР: 75 МГц), Bruker Avance III 400 (1H-ЯМР: 400 МГц; 13C ЯМР: 100 МГц) или Bruker 400 Ultrashield (1H-ЯМР: 400 МГц; 13C ЯМР: 100 МГц). 1 H-NMR data were determined with a Bruker Avance 400 (equipped with a flow cell (volume 60 µl), or with a Bruker AVIII 400 equipped with a 1.7 mm cryo CPTCI probe, or with a Bruker AVIII 400 (400.13 MHz) equipped with a 5 mm probe , or with a Bruker AVIII 600 (600.13 MHz) equipped with a 5 mm cryo TCI probe, or with a Bruker AVIII 600 (601.6 MHz) equipped with a 5 mm cryo CPMNP probe, or with a Bruker AVIII 500 (500.13 MHz) equipped with a 5 broadband probe or 5 mm Prodigy™ probe, with tetramethylsilane as control (0.0) and CD 3 CN, CDCl 3 or D 6 -DMSO solvents Alternative 1 H- and 13 C-NMR device types: Bruker DMX300 ( 1 H- NMR: 300 MHz; 13 C NMR: 75 MHz), Bruker Avance III 400 ( 1 H-NMR: 400 MHz; 13 C NMR: 100 MHz) or Bruker 400 Ultrashield ( 1 H-NMR: 400 MHz; 13 C NMR: 100 MHz).
Химические сдвиги (δ) показаны в частях на миллион [ppm]; используются следующие аббревиатуры: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет, br. = расширенный; константы связывания приводятся в Герцах [Гц].Chemical shifts (δ) are shown in parts per million [ppm]; the following abbreviations are used: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br. = extended; coupling constants are given in Hertz [Hz].
Экспериментальная часть - общие методикиExperimental part - general methods
Синтез соединений формулы (I) и (II)может быть проведен согласно или аналогично следующей схеме 1.The synthesis of compounds of formula (I) and (II) can be carried out according to or similarly to the following scheme 1.
Схема 1Scheme 1
где заместители имеют значения, как определено выше для промежуточных соединений выше, как например, в частности для промежуточного соединения (VI-INT) и (IV-INT) выше, очень конкретно для промежуточных соединений (VI-INT-1), (VI-INT-2), (VI-INT-3), и (IV-INT-1) выше.where the substituents have the meanings as defined above for intermediates above , such as in particular for intermediates (VI-INT) and (IV-INT) above , very specifically for intermediates (VI-INT-1), (VI- INT-2), (VI-INT-3), and (IV-INT-1) above .
Определенные замещенные пиразолотионы могут быть легко превращены с простыми 2-хлоркетоэфирами (где RA предпочтительно выбран из метила, этил или трет-бутил), растворенными в спиртах, таких как этанол, предпочтительно в условиях кипения, в пиразоло[5,1-b] [1,3] тиазол-2-карбоксилаты VI-INT-1, как описано с аналогичными системами в US 20040132708, с последующим бромированием с N-бромсукцинимидом в инертных растворителях, таких как дихлорметан или тетрахлорметан, предпочтительно при температуре окружающей среды, с получением сложных эфиров VI-INT-2 , Такие промежуточные сложные эфиры реагируют в гидролитических условиях с получением пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоновых кислот VI-INT-3, как описано с аналогичными синтезами в Journal of Organic Chemistry, 2004, 69 (21) 7058-7065. Пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоновые кислоты VI-INT-3 могут быть превращены в соответствующие амиды IV-INT-1 в условиях сочетания амидов, например, через хлориды карбоновых кислот, образованные из VI-INT-3, которые объединяют с аминами R1-NH-A в основных условиях, например, пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, или через образование амидов из карбоновых кислот VI-INT-3, которые объединены с аминами R1-NH-A и реагентами дегидратации, например, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид-гидрохлорид (EDC). Подобные синтезы описаны в WO 2001016138, например.Certain substituted pyrazolothiones can be readily converted with 2-chloroketoethers (where R A is preferably selected from methyl, ethyl or t-butyl) dissolved in alcohols such as ethanol, preferably under reflux conditions, to pyrazolo[5,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylates VI-INT-1 as described with similar systems in US 20040132708, followed by bromination with N-bromosuccinimide in inert solvents such as dichloromethane or carbon tetrachloride, preferably at ambient temperature, to give VI-INT-2 esters. Such intermediate esters react under hydrolytic conditions to give pyrazolo[5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxylic acids VI-INT-3, as described with similar syntheses in the Journal of Organic Chemistry, 2004, 69 (21) 7058-7065. Pyrazolo[5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxylic acids VI-INT-3 can be converted to the corresponding amides IV-INT-1 under amide coupling conditions, e.g. via carboxylic acid chlorides formed from VI -INT-3, which are combined with amines R 1 -NH-A under basic conditions, for example, pyridine, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, or via the formation of amides from carboxylic acids VI-INT-3, which are combined with amines R 1 -NH-A and dehydration reagents such as N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC). Similar syntheses are described in WO 2001016138, for example.
Амиды пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоновых кислот IV-INT-1 могут быть превращены посредством реакции сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или сложными эфирами карбоновых кислот Q-B(OR)2 (R=H; R = метил или R,R = пинаколат), как описано с подобными реакциями в WO 2015154630, в арил- или гетарил-замещенные конечные соединения II. Pyrazolo[5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxylic acid amides IV-INT-1 can be converted by Suzuki coupling reaction with boronic acids or carboxylic acid esters QB(OR) 2 (R=H; R=methyl or R,R=pinacolate), as described with similar reactions in WO 2015154630, to aryl- or hetaryl-substituted final compounds II .
Экспериментальная часть - ПримерыExperimental - Examples
Пример 1Example 1
7-(3,5-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид7-(3,5-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-3-isopropyl-6-methylpyrazolo[5,1-b][1,3 ]thiazole-2-carboxamide
Стадия 1Stage 1
5-Метил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-тион5-Methyl-2,4-dihydro-3H-pyrazole-3-thione
3-Метил-1H-пиразол-5-ол (20 г, 200 ммоль) растворили в толуоле (500 мл), затем, Реагент Лавессона (42 г, 100 ммоль) добавили. Реакционную смесь нагревали с возвратом флегмы 9 часов и оставили на всю ночь при комнатной температуре. Смесь концентрировали и применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.3-Methyl-1H-pyrazol-5-ol (20 g, 200 mmol) was dissolved in toluene (500 ml), then Lawesson's reagent (42 g, 100 mmol) was added. The reaction mixture was heated under reflux for 9 hours and left overnight at room temperature. The mixture was concentrated and used in the next step without further purification.
Стадия 2Stage 2
Этил 3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксилатEthyl 3-isopropyl-6-methylpyrazolo[5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxylate
Смесь этил 2-хлор-4-метил-3-оксопентаноата (120 г, 600 ммоль), известного из Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(20), 6338-6342, и 5-метил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-тиона (23 г, 200 ммоль (теоретически ожидаемое)) в этаноле (600 мл) нагревали с возвратом флегмы в течение 8 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток обработали водой, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические растворители высушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Оставшееся масло очистили с помощью колонки на силикагеле (95:5 гексан / этилацетат) с получением соединения, указанного в названии, в виде бесцветного твердого вещества. A mixture of ethyl 2-chloro-4-methyl-3-oxopentanoate (120 g, 600 mmol) known from Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(20), 6338-6342, and 5-methyl-2,4-dihydro -3H-pyrazole-3-thione (23 g, 200 mmol (theoretically expected)) in ethanol (600 ml) was heated under reflux for 8 h and then concentrated in vacuo. The residue was treated with water and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic solvents were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The remaining oil was purified with a silica gel column (95:5 hexane/ethyl acetate) to give the title compound as a colorless solid.
Выход: 3.7 г (14.7 ммоль; 7.33 % от теоретического выхода)Yield: 3.7 g (14.7 mmol; 7.33% of theoretical yield)
Стадия 3Stage 3
Этил 7-bromo-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксилатEthyl 7-bromo-3-isopropyl-6-methylpyrazolo[5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxylate
К раствору этил 3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксилата (3.7 г, 14.7 ммоль) в сухом тетрахлориде углерода (100 мл) добавили N-бромсукцинимид (2.9 г, 16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем ее разбавляли дихлорметаном и промывали водой, а затем соляным раствором. Отделенный органический слой высушили над сульфатом натрия. Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.To a solution of ethyl 3-isopropyl-6-methylpyrazolo[5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxylate (3.7 g, 14.7 mmol) in dry carbon tetrachloride (100 ml) was addedN-bromosuccinimide (2.9 g, 16 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. It was then diluted with dichloromethane and washed with water and then with brine. The separated organic layer was dried over sodium sulfate. The product was used in the next step without further purification.
Выход: 4.8 г (14.5 ммоль; 98.6 % от теоретического выхода)Yield: 4.8 g (14.5 mmol; 98.6% of theoretical yield)
Стадия 4Stage 4
7-бром-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоновая кислота7-bromo-3-isopropyl-6-methylpyrazolo[5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxylic acid
К раствору этил 7-бром-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксилата (4.8 г, 14.5 ммоль) в EtOH (100 мл), воде (100 мл) и THF (50 мл) добавили LiOH (1 г, 41.67 ммоль). Полученный раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Смесь концентрировали до тех пор пока не осталось водного раствора, промыли три раза дихлорметаном и подкислили концентрированной кислотой HCl. Осажденный продукт отфильтровали, промыли водой и высушили.To a solution of ethyl 7-bromo-3-isopropyl-6-methylpyrazolo[5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxylate (4.8 g, 14.5 mmol) in EtOH (100 ml), water (100 ml) and THF (50 ml) LiOH (1 g, 41.67 mmol) was added. The resulting solution was stirred overnight at room temperature. The mixture was concentrated until no aqueous solution remained, washed three times with dichloromethane and acidified with concentrated HCl acid. The precipitated product was filtered off, washed with water and dried.
Выход: 3 г (чистота 85 %; 8.41 ммоль; 58.0 % от теоретического выхода)Yield: 3 g (purity 85%; 8.41 mmol; 58.0% of theoretical yield)
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.39 мин; MS (ESIpos): m/z = 302.9; 304.9 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 302.9; 304.9 [M+H] + .
¹H-ЯМР (399,95) МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.00 (bs, 1H, COOH), 4.37 (hept, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.44 (d, 6H). ¹H-NMR (399.95) MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 14.00 (bs, 1H, COOH), 4.37 (hept, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.44 (d, 6H).
Стадия 5Stage 5
7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид7-bromo-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-3-isopropyl-6-methylpyrazolo[5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxamide
В колбу загрузили 7-бром-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоновую кислоту (3.0 г, 85 % чистота, 8.41 ммоль), (4S)-хроман-4-амина гидрохлорид (1.87 г, 10.09 ммоль), N,N-диизопропил этиламин (2.17 г, 16.82 ммоль), 4-(N,N-диметиламино) пиридин (513.8 мг, 4.21 ммоль), 1-гидрокси-1H-бензотриазол (568.3 мг, 4.21 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (1.61 г, 8.41 ммоль) в 125 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем смешали с водой, фазу дихлорметана отделили, высушили с помощью картриджа с сульфатом натрия/силикагелем, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюент циклогексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.7-bromo-3-isopropyl-6-methylpyrazolo[5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxylic acid (3.0 g, 85% purity, 8.41 mmol), (4S)-chroman- 4-amine hydrochloride (1.87 g, 10.09 mmol), N,N -diisopropylethylamine (2.17 g, 16.82 mmol), 4-( N,N -dimethylamino)pyridine (513.8 mg, 4.21 mmol), 1-hydroxy-1 H -benzotriazole (568.3 mg, 4.21 mmol) and 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (1.61 g, 8.41 mmol) in 125 ml dichloromethane. The reaction mixture was stirred at ambient temperature overnight, then mixed with water, the dichloromethane phase was separated, dried using a sodium sulfate/silica gel cartridge, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (cyclohexane/ethyl acetate gradient eluent) to give the title compound.
Выход: 2.0 г (4.6 ммоль, 54.7 % от теоретического выхода)Yield: 2.0 g (4.6 mmol, 54.7% of theoretical yield)
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.70 мин; MS (ESIpos): m/z = 434.0; 435.9 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 434.0; 435.9 [M+H] + .
¹H-ЯМР (399,95) МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.91 (d, 1H, NH), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (hept, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.47 (d, 6H).¹H-NMR (399.95) MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.91 (d, 1H, NH), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (hept, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.47 (d, 6H).
Стадия 6Stage 6
7-(3,5-Дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-6-метил-пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид7-(3,5-Dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-3-isopropyl-6-methyl-pyrazolo[5,1-b][1 ,3]thiazole-2-carboxamide
В микроволновую пробирку загрузили 3 мл диоксана, 7-бром-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид (150 мг, 0.34 ммоль), 3,5-дихлорфенилбороновую кислоту (54.9 мг, 0.28 ммоль), 2M водный раствор карбоната натрия (1.44 мл) и (1,1’-бис(дифенилфосфино)-ферроцен-палладия-дихлорметановый комплекс (21 мг, 0.02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 минут и обрабатывали в микроволновом устройстве (Biotage) в течение 40 минут при 100°C. Неочищенную смесь отфильтровали и промыли через картридж с силикагелем/сульфатом натрия. Растворители фильтрата выпаривали при пониженном давлении; оставшиеся сырье очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием градиента циклогексан/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.3 ml of dioxane, 7-bromo-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-3-isopropyl-6-methylpyrazolo[5,1-b][1 ,3]thiazole-2-carboxamide (150 mg, 0.34 mmol), 3,5-dichlorophenylboronic acid (54.9 mg, 0.28 mmol), 2M sodium carbonate aqueous solution (1.44 ml) and (1,1'-bis(diphenylphosphino) -ferrocene-palladium-dichloromethane complex (21 mg, 0.02 mmol) The reaction mixture was degassed with argon for 5 minutes and treated in a microwave device (Biotage) for 40 minutes at 100° C. The crude mixture was filtered and washed through a silica gel cartridge/ The filtrate solvents were evaporated under reduced pressure and the remaining feed was purified by flash column chromatography using a cyclohexane/ethyl acetate gradient to give the title compound as an off-white solid.
ВЫход: 92.6 мг (0.185 ммоль, 66.1 % от теоретического выхода относительно бороновой кислоты)Yield: 92.6 mg (0.185 mmol, 66.1% of theoretical yield relative to boronic acid)
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.93 мин; MS (ESIpos): m/z = 500.0; 501.9 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 500.0; 501.9 [M+H] + .
¹H-ЯМР (399,95) МГц, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.92 (d, 1H, NH), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.26 - 5.21 (q, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.51 (d, 6H).¹H-NMR (399.95) MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.92 (d, 1H, NH), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H) , 6.91 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.26 - 5.21 (q, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.51 (d, 6H).
Следующие примеры 2-15 были получены аналогичным образом:The following examples 2-15 were obtained in a similar way:
Пример 2Example 2
7-(2,3-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид7-(2,3-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-6-methyl-3-(propan-2-yl)pyrazolo[5.1 -b][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.77 мин; MS (ESIpos): m/z = 500.0; 502.0 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 500.0; 502.0 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 3Example 3
7-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид7-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-6-methyl-3-(propan-2-yl) pyrazolo[5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.82 мин; MS (ESIpos): m/z = 518.1 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 518.1 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 4Example 4
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-7-[2-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамидN-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-7-[2-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-isopropyl-6-methylpyrazolo[5,1-b ][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.79 мин; MS (ESIpos): m/z = 534.0 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 534.0 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 5Example 5
7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-3-изопропил-6-метилпиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид7-(3,5-dichloro-4-fluorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-3-isopropyl-6-methylpyrazolo[5,1-b] [1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.80 мин; MS (ESIpos): m/z = 518.2 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 518.2 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 6Example 6
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-7-[3-(диметиламино)-2,4дифторфенил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамидN-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-7-[3-(dimethylamino)-2,4difluorophenyl]-6-methyl-3-(propan-2-yl)pyrazolo [5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.83 мин; MS (ESIpos): m/z = 511.2 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.83 min; MS (ESIpos): m/z = 511.2 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 7Example 7
7-(3,4-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид7-(3,4-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-6-methyl-3-(propan-2-yl)pyrazolo[5.1 -b][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.89 мин; MS (ESIpos): m/z = 500.0; 501.9 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 500.0; 501.9 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 8Example 8
7-(3,4дифторфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид7-(3,4difluorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-6-methyl-3-(propan-2-yl)pyrazolo[5,1-b ][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 468.3 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 468.3 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 9Example 9
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)-7-(2,3,4-трифторфенил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамидN-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-6-methyl-3-(propan-2-yl)-7-(2,3,4-trifluorophenyl)pyrazolo[5 ,1-b][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 486.3 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 486.3 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 10Example 10
7-(2,6-дихлорфенил)-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид7-(2,6-dichlorophenyl)-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-6-methyl-3-(propan-2-yl)pyrazolo[5.1 -b][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.71 мин; MS (ESIpos): m/z = 500.0; 501.9 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 500.0; 501.9 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 11Example 11
7-[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]-N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид7-[2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-6-methyl-3-(propan-2-yl) pyrazolo[5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.67 мин; MS (ESIpos): m/z = 534.3 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.67 min; MS (ESIpos): m/z = 534.3 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 12Example 12
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)-7-(2,3,5-трихлорфенил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамидN-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-6-methyl-3-(propan-2-yl)-7-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazolo[5 ,1-b][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.79 мин; MS (ESIpos): m/z =536.2 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z =536.2 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 13Example 13
N-[(4S)-3,4-дигидро-2H-хромен-4-ил]-7-[3-(диметиламино)-2-фторфенил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамидN-[(4S)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-7-[3-(dimethylamino)-2-fluorophenyl]-6-methyl-3-(propan-2-yl)pyrazolo [5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.62 мин; MS (ESIpos): m/z =493.3 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z =493.3 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 14Example 14
7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид7-(3,5-dichloro-4-fluorophenyl)-N-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-6-methyl-3-(propan-2-yl)pyrazolo [5,1-b][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.96 мин; MS (ESIpos): m/z =502.1; 504.1 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z=502.1; 504.1 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Пример 15Example 15
7-(2,3-дихлорфенил)-N-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-6-метил-3-(пропан-2-ил)пиразоло[5,1-b][1,3]тиазол-2-карбоксамид7-(2,3-dichlorophenyl)-N-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-6-methyl-3-(propan-2-yl)pyrazolo[5.1 -b][1,3]thiazole-2-carboxamide
LC-MS (Способ L0): Rt = 1.89 мин; MS (ESIpos): m/z =484.1; 486.1 [M+H]+.LC-MS (Method L0): R t = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z=484.1; 486.1 [M+H] + .
¹H-ЯМР смотрите перечень пиков ЯМР в Таблице 1.¹H-NMR see list of NMR peaks in Table 1.
Перечень ЯМР пиковList of NMR peaks
Данные 1H-ЯМР выбранных примеров записаны в виде списков сигналов 1H-ЯМР. Для каждого сигнала, перечислены d-значение в ppm и интенсивность сигнала в круглых скобках. Между парами d-значений и значений интенсивности стоят точка с запятой в качестве разделителей.1H-NMR data of selected examples are recorded as 1H-NMR signal lists. For each signal, the d-value in ppm and signal strength are listed in parentheses. The pairs of d-values and intensity values are separated by a semicolon as separators.
Пример списка сигналов имеет поэтому вид:An example of a list of signals is therefore:
d1 (интенсивность1), d2 (интенсивность2), …; di (интенсивность i), …, dn (интенсивностьn)d 1 (intensity 1 ), d 2 (intensity 2 ), …; d i (intensity i ), …, d n (intensity n )
Интенсивность узких сигналов коррелирует с высотой сигналов в печатном примере ЯМР-спектра в см и показывает реальные отношения интенсивностей сигналов. Из широких сигналов несколько пиков или середина сигнала и их относительная интенсивность в сравнении с наиболее интенсивным сигналом могут быть показаны.The intensity of the narrow signals correlates with the height of the signals in the printed example of the NMR spectrum in cm and shows the actual ratios of the signal intensities. From wide signals, several peaks or the middle of the signal and their relative intensity compared to the most intense signal can be displayed.
Для калибровки химического сдвига для спектров 1H, мы использовали тетраметилсилан и/или химический сдвиг растворителя, используемого, в частности, в случае спектров, измеренных в ДМСО. Поэтому в списки сигналов ЯМР может входить пик тетраметилсилана, но не обязательно.To calibrate the chemical shift for the 1H spectra, we used tetramethylsilane and/or the chemical shift of the solvent used, in particular, in the case of spectra measured in DMSO . Therefore, the lists of NMR signals may include the peak of tetramethylsilane, but not necessarily.
Списки сигналов 1H-ЯМР аналогичны классическим 1Н-ЯМР и содержат поэтому, как правило, все пики, которые перечислены в классической ЯМР-интерпретации.The lists of 1H-NMR signals are similar to the classical 1H-NMR and therefore contain, as a rule, all the peaks that are listed in the classical NMR interpretation.
Кроме того, они могут показать аналогичные классическим 1H-ЯМР сигналам растворителей, стереоизомеров целевых соединений, которые также являются объектом настоящего изобретения, и/или пики примесей.In addition, they can show similar to classical 1H-NMR signals of solvents, stereoisomers of target compounds, which are also the object of the present invention, and/or impurity peaks.
Для того, чтобы показать сигналы в дельта-диапазоне растворителей и/или воды, обычные пики растворителей, например, пики ДМСО в ДМСО-D6 и пик воды показаны в наших списках сигналов 1H-ЯМР и имеют, как правило, в среднем высокую интенсивность.In order to show signals in the delta range of solvents and/or water, common solvent peaks, e.g. DMSO peaks in DMSO-D 6 and water peak are shown in our 1H-NMR signal lists and are typically of high intensity on average. .
Пики стереоизомеров целевых соединений и/или пики примесей обычно имеют в среднем более низкую интенсивность, чем пики целевых соединений (например, с чистотой > 90%).Peaks of stereoisomers of the target compounds and/or peaks of impurities usually have an average lower intensity than the peaks of the target compounds (eg > 90% pure).
Такие стереоизомеры и/или примеси могут быть типичными для конкретного процесса получения. Поэтому их пики могут помочь идентифицировать воспроизводимость нашего процесса получения с помощью «отпечатков пальцев побочных продуктов».Such stereoisomers and/or impurities may be typical of a particular production process. Therefore, their peaks can help identify the reproducibility of our production process using "by-product fingerprints".
Эксперт, который рассчитывает пики целевых соединений с помощью известных способов (MestreC, ACD-моделирования, но также и с эмпирически оцененных средних значений) может выделить пики целевых соединений при необходимости, используя дополнительные фильтры интенсивности. Такое выделение будет аналогично соответствующему пику классической интерпретации 1H-ЯМР.An expert who calculates target compound peaks using known methods (MestreC, ACD simulations, but also from empirically estimated averages) can highlight target compound peaks at necessary, using additional intensity filters. Such a selection will be similar to the corresponding peak of the classical 1H-NMR interpretation.
Дальнейшие подробности описания ЯМР-данных со списками пиков можно найти в публикации “Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications” в Research Disclosure Database Number 564025.Further details of the description of NMR peak list data can be found in the publication “Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications” in Research Disclosure Database Number 564025.
Таблица 1: Перечень пиков ЯМРTable 1: List of NMR peaks
Таблица 2: ПримерыTable 2: Examples
Экспериментальная часть - биологические анализыExperimental part - biological analyzes
Примеры тестировали в отдельных биологических анализах один или более раз. При тестировании более одного раза данные сообщаются как средние значения, и как медианные значения, гдеExamples were tested in separate biological assays one or more times. When tested more than once, data are reported as mean values and as median values, where
- среднее значение, также называемое средним арифметическим значением, представляет собой сумму полученных значений, поделенное на количество повторений тестирования, и - the mean value, also called the arithmetic mean, is the sum of the obtained values divided by the number of testing repetitions, and
- медианное значение представляет собой среднее число группы значений при ранжировании в порядке возрастания или убывания. Если число значений в наборе данных нечетное, медианным является среднее значение. Если число значений в наборе данных четное, медианное значение является средним арифметическим для двух средних значений.- the median value is the average of a group of values when ranked in ascending or descending order. If the number of values in the dataset is odd, the median is the mean. If the number of values in the dataset is even, the median is the average of the two averages.
Примеры были синтезированы один или более раз. При синтезе более одного раза данные биологических анализов представляют в виде средних значений или медианных значений, вычисленных с использованием наборов данных, полученных при тестировании одной или более синтетических партий.The examples were synthesized one or more times. When synthesizing more than once, biological assay data are reported as mean values or median values calculated using datasets obtained from testing one or more synthetic batches.
in vitro активность соединений согласно настоящему изобретению может быть продемонстрирована в следующих значения: in vitro activity of the compounds according to the present invention can be demonstrated in the following values:
In vitroIn vitro анализ 1: analysis 1: C. elegansC.elegans Slo-1a - действие в отношении рекомбинантной клеточной линии C. elegans Slo-1a - action against recombinant C. elegans cell line
Получение стабильной клеточной линии C. elegans CHOObtaining a stable cell line C. elegans CHO
CHO клеточную линию получили из ATCC, код ATCC CRL-9096. Для трансфекции плазмидной ДНК, чтобы экспрессировать C. elegans Slo-1a (номер доступа AAL28102) Клетки CHO пассировали до 40% конфлюэнции перед добавлением трансфекционного раствора в культуру клеток. Трансфекционный раствор включал 300 мкмл OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 мкмл (= 6 мкмг) плазмидной ДНК, содержащей ген C. elegans Slo 1 и 9 мкмл FugeneHD (Promega, Nr.: E2311), и его добавили к клеткам перед инкубацией в течение 48 часов при 37°C, 5% CO2. Трансфекционную среду заменили на среду отбора, которая содержала дополнительный G418 (2 мг/мл, Invitrogen, Nr.: 10131), и клетки высеяли в 384-луночный планшет (300 клеток/лунка). Через несколько недель оставшиеся выжившие клетки были протестированы с помощью чувствительного к напряжению красителя (Membrane Potential Analysis Kit, Molecular Devices Nr .: R8034) на экспрессии K+ канала. Клоны положительных клеток очищали методом ограниченного разбавления. Для этого клон с самым высоким и самым надежным сигналом в анализе с чувствительным к напряжению красителем дополнительно субклонировали (инкубировали) в 384-луночном планшете (0,7 клеток/лунка) для получения клональной чистоты. Это создает конечную стабильную клеточную линию СНО, экспрессирующую C. elegans Slo-1a.The CHO cell line was obtained from ATCC, ATCC code CRL-9096. For transfection of plasmid DNA to express C. elegans Slo-1a (accession number AAL28102) CHO cells were passaged to 40% confluence before adding the transfection solution to the cell culture. The transfection solution included 300 µl OptiMEM (Life Technologies, Nr.: 31985), 2 µl (= 6 µm) plasmid DNA containing the C. elegans Slo 1 gene and 9 µl FugeneHD (Promega, Nr.: E2311) and added to cells before incubation for 48 hours at 37°C, 5% CO 2 . The transfection medium was changed to selection medium which contained additional G418 (2 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131) and the cells were plated in a 384-well plate (300 cells/well). A few weeks later, the remaining surviving cells were tested with voltage sensitive dye (Membrane Potential Analysis Kit, Molecular Devices Nr.: R8034) for K+ channel expression. Clones of positive cells were purified by limited dilution. To do this, the clone with the highest and most reliable signal in the voltage sensitive dye assay was further subcloned (incubated) in a 384-well plate (0.7 cells/well) to obtain clonal purity. This creates the final stable CHO cell line expressing C. elegans Slo-1a.
Условия клеточной культурыCell Culture Conditions
Клетки культивировали при 37°С и 5% CO2 в MEMalpha с Gutamax I (Invitrogen, Nr .: 32571), с добавкой 10% (об./об.) инактивированной теплом фетальной бычьей сывороткой (Invitrogen, Nr .: 10500), G418 ( 1 мг/мл, Invitrogen, Nr .: 10131). Клетки отделяли с использованием Accutase (Sigma, Nr .: A6964).Cells were cultured at 37° C. and 5% CO 2 in MEMalpha with Gutamax I (Invitrogen, Nr.: 32571), supplemented with 10% (v/v) heat-inactivated fetal bovine serum (Invitrogen, Nr.: 10500), G418 (1 mg/ml, Invitrogen, Nr.: 10131). Cells were separated using Accutase (Sigma, Nr.: A6964).
Измерения мембранного потенциалаMembrane potential measurements
Лабораторное тестирование соединений проводили на 384-луночных микротитровальных планшетах (MTPs, Greiner, Nr .: 781092). 8000 клеток/лунка высеевали на 384-луночные MTP и культивировали в течение 20-24 часов при 37°C и 5% CO2. После удаления клеточной культуральной среды клетки промывали один раз тиродом (150 мМ NaCl, 0.3 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1мМ MgCl2, 0.8 мМ NaH2PO4, 5мМ глюкозы, 28 мМ Hepes, pH 7.4), а затем загружали чувствительный к напряжению краситель набора Membrane Potential Аssay, разбавленный в тироде в течение 1 часа при комнатной температуре.Laboratory testing of compounds was performed on 384-well microtiter plates (MTPs, Greiner, Nr.: 781092). 8000 cells/well were seeded on 384-well MTP and cultured for 20-24 hours at 37°C and 5% CO 2 . After removal of the cell culture medium, the cells were washed once with thyrode (150 mM NaCl, 0.3 mM KCl, 2 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 0.8 mM NaH 2 PO 4 , 5 mM glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4), and then loaded the sensitive to the voltage dye kit Membrane Potential Assay, diluted in Tyrode for 1 hour at room temperature.
После начала измерения флуоресценции с использованием FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 нм, EмМ. 565-625 нм) тестируемые соединения добавили с последующим добавлением KCl тирода (конечная концентрация анализа: 70 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 1мМ MgCl2, 0.8 мМ NaH2PO4, 5мМ глюкоза, 28 мМ Hepes, pH 7.4, включая чувствительный к напряжению краситель). Измерение было завершено через 7 минут.After starting fluorescence measurement using FLIPR Tetra (Molecular Devices, Exc. 510-545 nm, EmM. 565-625 nm), test compounds were added followed by KCl tyrode (final assay concentration: 70 mM KCl, 2 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 0.8 mM NaH 2 PO 4 , 5 mM glucose, 28 mM Hepes, pH 7.4, including voltage sensitive dye). The measurement was completed after 7 minutes.
СтатистикаStatistics
Данные оценивались с использованием программного обеспечения ActivityBase XLfit (IDBS) для подгонки кривой и расчета полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) и сообщаются как отрицательный десятичный логарифм (pE50).Data were evaluated using ActivityBase XLfit software (IDBS) to fit the curve and calculate the half-maximal effective concentration (EC 50 ) and are reported as negative logarithm (pE50).
Для следующих примеров, pE50>7,5 -8,5 было обнаружено для: 1, 7, 8, 9, 14.For the following examples, pE 50 >7.5 -8.5 was found for: 1, 7, 8, 9, 14.
Для следующих примеров, pE50 >8,5 было обнаружено для: 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 15.For the following examples, pE 50 >8.5 was found for: 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 15.
In vitroIn vitro анализ 2: analysis 2: Nippostrongylus brasiliensis Nippostrongylus brasiliensis (NIPOBR)(NIPOBR)
Взрослые Nippostrongylus brasiliensis промыли солевым буфером, содержащим 100 Ед/мл пенициллина, 0.1 мг/мл стрептомицина и 2.5 мкмкг/мл амфотерицина B. Тестируемые соединения растворили в DMSO, и червеобразных животных инкубировали в среде при конечной концентрации 10 мкмкг/мл (10 частей на миллион) соответственно 1мкг/мл (1 часть на миллион). Аликвоту среды использовали для определения активности ацетилхолинэстеразы по сравнению с отрицательным контролем. Принцип измерения ацетилхолинэстеразы как показания для антигельминтной активности был описан в Rapson et al (1986) и Rapson et al (1987). Nippostrongylus brasiliensis adults were washed with saline buffer containing 100 U/mL penicillin, 0.1 mg/mL streptomycin, and 2.5 µkg/mL amphotericin B. Test compounds were dissolved in DMSO and the worms were incubated in medium at a final concentration of 10 µkg/mL (10 parts per ppm) respectively 1 µg/ml (1 ppm). An aliquot of the medium was used to determine the activity of acetylcholinesterase compared to the negative control. The principle of measuring acetylcholinesterase as an indication for anthelmintic activity has been described in Rapson et al (1986) and Rapson et al (1987).
Для следующих примеров, активность (уменьшение AChE по сравнению с отрицательным контролем) составляла более 80% при 10 мкг/мл: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14.For the following examples, activity (reduction of AChE compared to negative control) was over 80% at 10 µg/ml: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14.
Для следующих примеров, активность (уменьшение AChE по сравнению с отрицательным контролем) составляла более 80% при 1 мкг/мл: 1, 5, 6, 13, 14.For the following examples, activity (reduction of AChE compared to negative control) was over 80% at 1 µg/mL: 1, 5, 6, 13, 14.
In vitroIn vitro анализ 3: analysis 3: Dirofilaria immitisDirofilaria immitis microfilariae (DIROIM L1) microfilariae (DIROIM L1)
≥ 250 Dirofilaria immitis microfilariae, которые были свеже очищены от крови, добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестируемое соединение в DMSO. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию DMSO, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.≥ 250 Dirofilaria immitis microfilariae that had been freshly purged of blood was added to the wells of a microtiter plate containing growth medium and test compound in DMSO. Compounds were tested in a concentration-dependency analysis in duplicate. Larvae exposed to DMSO but not to test compounds were used as negative controls. Larvae were evaluated after 72 hours of incubation with the compound. Efficacy was defined as the reduction in motility compared to the negative control. Based on evaluation of a wide range of concentrations, concentration-response curves as well as EC 50 -values were calculated.
Для следующих примеров EC50 составляла <0.1 частей на миллион: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15.For the following examples, EC 50 was <0.1 ppm: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15.
In vitroIn vitro анализ 4: analysis 4: Dirofilaria immitisDirofilaria immitis (DIROIM L4) (DIROIM L4)
10 личинок третьей стадии Dirofilaria immitis, которые только выделили из их вектора (промежуточный хозяин), добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестовое соединение в DMSO. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию DMSO, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. В течение этих 72 часов инкубации большинство личинок отрицательного контроля перешли в личинки четвертой стадии. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.10 third stage larvae of Dirofilaria immitis that had just been isolated from their vector (intermediate host) were added to the wells of a microtiter plate containing growth medium and test compound in DMSO. Compounds were tested in a concentration-dependency analysis in duplicate. Larvae exposed to DMSO but not to test compounds were used as negative controls. Larvae were evaluated after 72 hours of incubation with the compound. During these 72 hours of incubation, most of the negative control larvae progressed to fourth instar larvae. Efficacy was defined as the reduction in motility compared to the negative control. Based on the assessment of a wide range of concentrations, concentration-response curves as well as EC50 values were calculated.
Для следующих примеров EC50 составляла <0.1 частей на миллион: 2, 3, 5, 6, 8, 14, 15.For the following examples, EC 50 was <0.1 ppm: 2, 3, 5, 6, 8, 14, 15.
In vitroIn vitro анализ 5: analysis 5: Litomosoides sigmodontisLitomosoides sigmodontis (LTMOSI L3) (LTMOSI L3)
10 личинок третьей стадии Litomosoides sigmodontis, которые только выделили из плевральной полости инфицированного грызуна, добавили в лунки микротитровального планшета, содержащего питательную среду и тестовое соединение в ДМСО. Соединения протестировали в анализе зависимости от концентрации дважды. Личинки, подвергнутые воздействию ДМСО, но не тестируемых соединений, применяли в качестве отрицательных контролей. Личинки оценивали через 72 часа инкубации с соединением. Эффективность определили как уменьшение подвижности по сравнению с отрицательным контролем. На основе оценки широкого диапазона концентраций, кривые концентрация-ответ, а также EC50-значения вычисляли.10 third stage larvae of Litomosoides sigmodontis , which had just been isolated from the pleural cavity of an infected rodent, were added to the wells of a microtiter plate containing growth medium and test compound in DMSO. Compounds were tested in a concentration-dependency analysis in duplicate. Larvae exposed to DMSO but not to test compounds were used as negative controls. Larvae were evaluated after 72 hours of incubation with the compound. Efficacy was defined as the reduction in motility compared to the negative control. Based on the assessment of a wide range of concentrations, concentration-response curves as well as EC50 values were calculated.
Для следующих примеров EC50 составляла <0.1 частей на миллион: 2, 3, 6, 15.For the following examples, EC 50 was <0.1 ppm: 2, 3, 6, 15.
In vitroIn vitro анализ 6: analysis 6: Cooperia curticeicooperia curticei (COOPCU L3) (COOPCU L3)
Растворитель: диметилсульфоксидSolvent: dimethyl sulfoxide
Для получения подходящего препарата активного соединения, 10 мг активного соединения растворили в 0.5 мл растворителя, и концентрат разбавили с помощью “раствора Рингера” до желаемой концентрации.To obtain a suitable preparation of the active compound, 10 mg of the active compound was dissolved in 0.5 ml of solvent, and the concentrate was diluted with "Ringer's solution" to the desired concentration.
Около 40 личинок нематод (Cooperia curticei) перенесли в тестовую пробирку, содержащую раствор соединения.About 40 nematode ( Cooperia curticei) larvae were transferred to a test tube containing the compound solution.
Через 5 дней вычислили смертность личинок. 100 % эффективность означает, что все личинки погибли; 0% эффективность означает, что ни одна личинка не погибла.After 5 days, the mortality of the larvae was calculated. 100% efficiency means that all larvae died; 0% efficiency means that no larvae died.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 100% при норме нанесения 20 частей на миллион: 11, 12.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 100% at an application rate of 20 ppm: 11, 12.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 90% при норме нанесения 20 частей на миллион: 2, 3, 5, 6, 9, 13.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 90% at an application rate of 20 ppm: 2, 3, 5, 6, 9, 13.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 80% при норме нанесения 20 частей на миллион: 4.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 80% at an application rate of 20 ppm: 4.
In vitroIn vitro анализ 7: analysis 7: Haemonchus contortushaemonchus contortus (HAEMCO L3) (HAEMCO L3)
Растворитель: диметилсульфоксидSolvent: dimethyl sulfoxide
Для получения подходящего препарата активного соединения, 10 мг активного соединения растворили в 0.5 мл растворителя, и концентрат разбавили с помощью “Раствора Рингера” до желаемой концентрации.To obtain a suitable formulation of the active compound, 10 mg of the active compound was dissolved in 0.5 ml of solvent and the concentrate was diluted with Ringer's solution to the desired concentration.
Около 40 личинки красного желудочного червя (Haemonchus contortus) перенесли в тестовую пробирку, содержащую раствор соединения.About 40 larvae of the red gastric worm ( Haemonchus contortus) were transferred to a test tube containing the compound solution.
Через 5 дней вычисляли процент смертности личинок. 100 % эффективность означает, что все личинки погибли, 0% эффективность означает, что ни одна личинка не погибла.After 5 days, the percentage of larval mortality was calculated. 100% efficiency means that all larvae died, 0% efficiency means that no larvae died.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 90% при норме нанесения 20 частей на миллион: 1, 3, 11.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 90% at an application rate of 20 ppm: 1, 3, 11.
В этом тесте, например, следующие соединения из примеров получения показали хорошую активность 80% при норме нанесения 20 частей на миллион: 4, 12.In this test, for example, the following compounds from the preparation examples showed a good activity of 80% at an application rate of 20 ppm: 4, 12.
Примеры композицииComposition examples
Примерные композиции состояли из активного вещества в 10% Transcutol, 10% Cremophor EL и 80% изотоническом солевом растворе. Сначала активное вещество растворяли в Transcutol. После растворения в Transcutol добавляли Cremophor и изотонический солевой раствор. Эти композиции использовались в качестве рабочих композиций в следующем анализе in vivo.Exemplary compositions consisted of the active substance in 10% Transcutol, 10% Cremophor EL and 80% isotonic saline. First, the active substance was dissolved in Transcutol. After dissolution in Transcutol, Cremophor and isotonic saline were added. These compositions were used as working compositions in the following in vivo assay.
Примером композиции согласно настоящему изобретению является следующая примерная композиция F1. Затем активное вещество растворили в Transcutol с образованием сток-раствора A. Затем 0.100 мл этого сток-раствора A взяли, и 0.100 мл Cremophor EL и 0.800 мл изотонического солевого раствора добавили. Полученная жидкая композиция (пример композиции F1) имела объем 1 мл.An example of a composition according to the present invention is the following exemplary composition F1. The active substance was then dissolved in Transcutol to form stock solution A. Then 0.100 ml of this stock solution A was taken and 0.100 ml of Cremophor EL and 0.800 ml of isotonic saline were added. The resulting liquid composition (Composition Example F1) had a volume of 1 ml.
Сток-раствор A: Stock solution A :
4.0 мг примерного соединения согласно настоящему изобретению4.0 mg of an exemplary compound of the present invention
0.100 мл Transcutol0.100 ml Transcutol
Пример композиции F1: F1 composition example :
0.100 мл сток-раствора A,0.100 ml stock solution A,
0.100 мл Cremophor EL, и 0.100 ml Cremophor EL, and
0.800 мл изотонического солевого раствора.0.800 ml isotonic saline solution.
In vivoin vivo анализ analysis
Haemonchus contortus / Trichostrongylus colubriformis / песчанка Haemonchus contortus / Trichostrongylus colubriformis / Gerbil
Песчанок, экспериментально зараженных Haemonchus и/или Trichostrongylus, обрабатывали один раз во время поздней препотентности. Тестируемые соединения получали в виде растворов или суспензий и применяли перорально или интраперитонеально. Для обоих применений использовалась одна и та же форма применения. Объем применения обычно составлял максимум 20 мл/кг. В качестве примера, песчанку с массой тела 40 г обрабатывали 0,200 мл композиции примера F1. Это соответствовало обработке 20 мг/кг массы тела.Gerbils experimentally infected with Haemonchus and/or Trichostrongylus were treated once during late prepotency. Test compounds were prepared as solutions or suspensions and administered orally or intraperitoneally. The same application form was used for both applications. The volume of application was usually a maximum of 20 ml/kg. As an example, a 40 g body weight gerbil was treated with 0.200 ml of the composition of Example F1. This corresponded to a treatment of 20 mg/kg body weight.
Эффективность определяли для каждой группы как уменьшение количества червей в желудке и тонкой кишке, соответственно, после вскрытия по сравнению с количеством червей в контрольной группе, инфицированной и получавшей плацебо.Efficacy was defined for each group as the reduction in the number of worms in the stomach and small intestine, respectively, after opening, compared with the number of worms in the control group infected and treated with placebo.
Следующие примеры были протестированы и имели активность >70% или выше при данной обработке:The following examples have been tested and have an activity > 70% or higher with this treatment:
Claims (70)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17168558.9 | 2017-04-27 | ||
| EP17168558 | 2017-04-27 | ||
| PCT/EP2018/060313 WO2018197401A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-04-23 | New bicyclic pyrazole derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019138221A3 RU2019138221A3 (en) | 2021-05-27 |
| RU2019138221A RU2019138221A (en) | 2021-05-27 |
| RU2781426C2 RU2781426C2 (en) | 2022-10-11 |
| RU2781426C9 true RU2781426C9 (en) | 2023-03-14 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110086882A1 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolothiazole compound |
| RU2482120C2 (en) * | 2008-04-15 | 2013-05-20 | ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖЕМЕНТ КО., ЛТД. | 3-PHENYLPYRAZOLO[5,1-b]THIAZOLE DERIVATIVE |
| CA2959721A1 (en) * | 2014-09-02 | 2016-03-10 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Pyrazolothiazole compound and medicine comprising same |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2482120C2 (en) * | 2008-04-15 | 2013-05-20 | ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖЕМЕНТ КО., ЛТД. | 3-PHENYLPYRAZOLO[5,1-b]THIAZOLE DERIVATIVE |
| US20110086882A1 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrazolothiazole compound |
| CA2959721A1 (en) * | 2014-09-02 | 2016-03-10 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Pyrazolothiazole compound and medicine comprising same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| L. Holden-Dye et al. "Anthelmintic drugs and nematicides: studies in Caenorhabditis elegans" WormBook, 2014, 1-29. P. Alper et al. "Discovery of structurally novel, potent and orally efficacious GPR119 agonists" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24, 2014, 2383-2387. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10934301B2 (en) | Pyrazolopyrimidine derivatives | |
| KR102595730B1 (en) | New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives | |
| US11485733B2 (en) | Azaquinoline derivatives | |
| KR102596307B1 (en) | New bicyclic pyrazole derivatives | |
| KR20200036909A (en) | Quinoline derivatives for treating infections caused by worms | |
| TWI813680B (en) | New quinoline derivatives | |
| CA3147542A1 (en) | Isoquinoline derivatives and their use for the treatment of parasitic infections | |
| AU2021253168A1 (en) | Substituted condensed azines as anthelmintic compounds | |
| RU2781426C9 (en) | New bicyclic pyrazole derivatives | |
| RU2781426C2 (en) | New bicyclic pyrazole derivatives | |
| RU2792933C2 (en) | New quinoline derivatives | |
| RU2773290C2 (en) | New azaquinoline derivatives | |
| RU2774960C2 (en) | Quinoline derivatives for treatment of infections caused by helminths | |
| RU2772283C2 (en) | New anthelmintic quinoline-3-carboxamide derivatives | |
| KR20240056738A (en) | New quinoline derivatives |