RU2780354C9

RU2780354C9 - Use of nox inhibitors for treatment of cancer

Info

Publication number: RU2780354C9
Application number: RU2020115807A
Authority: RU
Inventors: Филипп ВИЗЕЛЬ; Фредди ХАЙЦ; Гарет ТОМАС; Кристофер ХАНЛИ; Кирсти ФОРД
Original assignee: Дженкиотекс Свисс Са; Юнивесити Оф Саутгемптон
Priority date: 2017-11-01
Filing date: 2018-11-01
Publication date: 2022-12-09

Abstract

FIELD: immunotherapy.

SUBSTANCE: use of NOX inhibitor selected from NOX4 inhibitor, NOX4/1 inhibitor, and NOX1 inhibitor is disclosed for the treatment of cancer forms, such as solid tumor or hematological malignant neoplasms showing or inclined to show the resistance to immunotherapy or to an antiangiogenic agent, where the specified NOX4, NOX4/1, or NOX1 inhibitor is to be administered in a combination with an anticancer immunotherapeutic agent or antiangiogenic agent. A pharmaceutical composition, a method for the treatment of cancer in the form of solid tumor or hematological malignant neoplasm in a subject, a method for restoration or increase in susceptibility to anticancer immunotherapy in a subject, and a method for restoration or increase in susceptibility to an anticancer antiangiogenic agent in a subject are also disclosed.

EFFECT: group of inventions provides for a synergetic increase in the efficiency of cancer immunotherapy or cancellation of established resistance to a treatment means based on an antibody to VEGF.

29 cl, 5 dwg, 1 tbl, 3 ex

Description

Область техники, которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention relates

Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов NADPH-оксидазы (NOX), в частности ингибиторов NOX4, или двойных ингибиторов NOX4/1, или ингибиторов NOX1, для лечения солидных форм рака в комбинации с иммунотерапией рака или лечением с помощью антител к VEGF и связанным с ними комбинированным составам и схеме лечения.The present invention relates to the use of NADPH oxidase (NOX) inhibitors, in particular NOX4 inhibitors, or dual NOX4/1 inhibitors, or NOX1 inhibitors, for the treatment of solid cancers in combination with cancer immunotherapy or treatment with antibodies to VEGF and related combined formulations and treatment regimen.

Уровень техники изобретенияState of the art invention

Раковые клетки сталкиваются с множеством клеточных стрессов, таких как гипоксия, повышенная метаболическая потребность, геномная неустойчивость, иммунный надзор, недостаток питательных веществ, изменение окружающей среды после метастазирования и стрессы, вызванные такими видами лечения, как лучевая терапия, разновидности химиотерапии и направленной терапии.Cancer cells face many cellular stresses such as hypoxia, increased metabolic demand, genomic instability, immune surveillance, nutritional deficiencies, environmental changes after metastasis, and stresses caused by treatments such as radiation therapy, types of chemotherapy, and targeted therapies.

NADPH-оксидазы (NOX) представляют собой семейство ферментов, содержащих 6 трансмембранных доменов и переносящих электроны через биологические мембраны. Эти ферменты являются специализированными ферментами, генерирующими реактивные формы кислорода, которые широко и специфически регулируют редокс-чувствительные сигнальные пути, которые вовлечены в развитие и прогрессирование рака и действуют на специфические клеточные мембраны и микродомены посредством активации онкогенов и инактивации белков-супрессоров опухоли. Считается, что ферменты NOX являются неотъемлемой частью адаптивной реакции на стресс, особенно для раковых клеток, тем самым позволяя этим клеткам адаптироваться и выживать (Block et al., 2012, Nature Reviews, 627-637).NADPH oxidases (NOX) are a family of enzymes containing 6 transmembrane domains and transporting electrons across biological membranes. These enzymes are specialized reactive oxygen species generating enzymes that broadly and specifically regulate redox-sensitive signaling pathways that are involved in cancer development and progression and act on specific cell membranes and microdomains through the activation of oncogenes and the inactivation of tumor suppressor proteins. NOX enzymes are believed to be an integral part of the adaptive response to stress, especially for cancer cells, thereby allowing these cells to adapt and survive (Block et al., 2012, Nature Reviews, 627-637).

Отмечена заметная индукция экспрессии NOX в раковых клетках и в клетках-хозяевах в среде опухоли.Marked induction of NOX expression in cancer cells and in host cells in the environment of the tumor.

Общепризнанно, что взаимодействие микросреды опухоли и раковых клеток играет главную роль в росте и метастазировании опухоли. Ассоциированные с раком фибробласты (CAF) являются наиболее распространенными клетками, обнаруживаемыми в опухолевой строме. CAF и их трансдифференцировка фибробластов в миофибробласты приводят к росту опухоли и, как правило, коррелируют с плохим прогнозом при множестве типов рака. В то время как CAF способствуют «многим признакам злокачественности», недавние исследования подчеркнули роль в стимулировании уклонения от опухолевого иммунитета при формах рака, характеризующихся высоким содержанием CAF, которые определены как «иммуннологически безразличные» из-за их слабого терапевтического ответа на средства иммунотерапии рака, такие как ингибиторы иммунных контрольных точек и противораковые вакцины, и их склонности к прогрессированию до метастазирования.It is generally accepted that the interaction between the tumor microenvironment and cancer cells plays a major role in tumor growth and metastasis. Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are the most common cells found in the tumor stroma. CAFs and their transdifferentiation from fibroblasts to myofibroblasts lead to tumor growth and tend to correlate with poor prognosis in many types of cancer. While CAF contributes to "many hallmarks of malignancy," recent studies have highlighted a role in promoting tumor immunity evasion in CAF-rich cancers, which are defined as "immunologically indifferent" due to their poor therapeutic response to cancer immunotherapies. such as immune checkpoint inhibitors and cancer vaccines, and their propensity to progress to metastasis.

Кроме того, высокое содержание CAF индуцирует плотную строму и плотную микросреду опухоли, что увеличивает давление интерстициальной жидкости и тем самым действует в качестве барьера для доставки лекарственного средства, что приводит к плохому накоплению средств химиотерапии в опухолях.In addition, high CAF induces dense stroma and dense tumor microenvironment, which increases interstitial fluid pressure and thus acts as a barrier to drug delivery, resulting in poor accumulation of chemotherapy agents in tumors.

В частности, меланома известна как исключительно агрессивный и устойчивый к лечению рак человека. Хотя в последнее десятилетие был достигнут прогресс, включая разработку иммунотерапии с использованием ингибиторов иммунной контрольной точки, лечение неоперабельной меланомы III стадии, IV стадии и рецидивирующей меланомы по-прежнему является сложным с ограниченной частотой ответа, тяжелыми побочными эффектами и плохим прогнозом. Меланома обусловлена не только злокачественными меланоцитами, но и измененной коммуникацией между популяциями опухолевых клеток и незлокачественных клеток, включая фибробласты, эндотелиальные и воспалительные клетки, в строме опухоли. CAF реконструируют внеклеточный матрикс (ЕСМ) и архитектуру пораженной ткани и секретируют химические факторы, что в своей совокупности способствует процессу трансформации, стимулируя рост опухоли, ангиогенез, воспаление и метастазирование, и способствует устойчивости к лекарственным средствам. Несмотря на то, что недавно было показано, что NOX4 регулирует миофибробластическую дифференцировку CAF при множестве форм рака (Hartley et al., 2018, J Natl Cancer Inst., 110), происхождение CAF и точные механизмы, с помощью которых CAF способствуют прогрессированию рака и устойчивости к лекарственным средствам, до сих пор остаются недостаточно изученными. Кроме того, Hanley et al, 2018 не указывали на какое-либо специфическое противораковое иммунотерапевтическое средство в качестве вспомогательного средства терапии, предусматривающего ингибирование NOX4.In particular, melanoma is known as an exceptionally aggressive and treatment-resistant human cancer. Although progress has been made in the past decade, including the development of immunotherapy using immune checkpoint inhibitors, the treatment of unresectable stage III, stage IV, and recurrent melanoma is still challenging with limited response rates, severe side effects, and poor prognosis. Melanoma is caused not only by malignant melanocytes, but also by altered communication between populations of tumor cells and non-malignant cells, including fibroblasts, endothelial and inflammatory cells, in the tumor stroma. CAFs remodel the extracellular matrix (ECM) and architecture of diseased tissue and secrete chemical factors that collectively promote the transformation process by stimulating tumor growth, angiogenesis, inflammation and metastasis, and promote drug resistance. Although NOX4 has recently been shown to regulate myofibroblastic differentiation of CAF in a variety of cancers (Hartley et al. drug resistance is still poorly understood. In addition, Hanley et al, 2018 did not point to any specific anti-cancer immunotherapeutic agent as an adjuvant to NOX4 inhibition therapy.

Иммунотерапия продолжает привлекать интерес в качестве эффективной терапевтической стратегии для нескольких типов рака, таких как меланома, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак эндометрия матки, рак шейки матки, саркома матки, рак желудочно-кишечного тракта, рак пищевода, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярная карцинома, рак груди, карцинома Меркеля, рак щитовидной железы, лимфома Ходжкина, фолликулярная лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома, фунгоидный микоз, периферическая Т-клеточная лимфома, и включает различные подходы, начиная от стимулирования эффекторных механизмов и заканчивая противодействием ингибиторным и подавляющим механизмам. Стратегии активации эффекторных иммунных клеток включают вакцинацию опухолевыми антигенами или усиление презентации антигенов для повышения способности собственной иммунной системы пациента повышать эффективность иммунного ответа против опухолевых клеток (Yaddnapudi et al., 2013, Cancer vaccines, Oncoimmunology, 2(3), e23403). Дополнительные стимулирующие стратегии включают адоптивную клеточную терапию (ACT), введение онколитических вирусов (OV) для инициации системного противоопухолевого иммунитета и использование антител, нацеленных на представителей суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей, для усиления активности Т-клеток. Стратегии нейтрализации иммуносупрессорных механизмов включают химиотерапию (циклофосфамид), антитела для уменьшения регуляторных Т-клеток (направленные на CD25 антитела) и антитела к молекулам иммунной контрольной точки, таким как CTLA-4, PD1 и PD-L1.Immunotherapy continues to attract interest as an effective therapeutic strategy for several types of cancer such as melanoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, head and neck cancer, renal cell carcinoma, bladder cancer, ovarian cancer, uterine endometrial cancer, cervical cancer , uterine sarcoma, gastrointestinal cancer, esophageal cancer, colon cancer, hepatocellular carcinoma, breast cancer, Merkel carcinoma, thyroid cancer, Hodgkin's lymphoma, follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, fungoid mycosis, peripheral T-cell lymphoma , and includes various approaches, ranging from stimulating effector mechanisms to counteracting inhibitory and suppressive mechanisms. Strategies for activating effector immune cells include vaccination with tumor antigens or enhancing antigen presentation to increase the ability of the patient's own immune system to increase the effectiveness of the immune response against tumor cells (Yaddnapudi et al., 2013, Cancer vaccines, Oncoimmunology, 2(3), e23403). Additional stimulatory strategies include adoptive cell therapy (ACT), administration of oncolytic viruses (OV) to induce systemic antitumor immunity, and the use of antibodies targeting members of the tumor necrosis factor receptor superfamily to enhance T cell activity. Strategies to neutralize immunosuppressive mechanisms include chemotherapy (cyclophosphamide), antibodies to reduce regulatory T cells (directed to CD25 antibodies), and antibodies to immune checkpoint molecules such as CTLA-4, PD1, and PD-L1.

В последнее время область иммунотерапии рака получила развитие, прежде всего, благодаря одобрению средства аутологичной клеточной иммунотерапии сипулейцела-Т для лечения рака предстательной железы в 2010 г. (Topalian et al, 2011, J. Clin. Oncol, 29: 4828-36) и одобрению антитела к цитотоксическому белку, ассоциированному с Т-лимфоцитами (CTLA-4), ипилимумаба, и антител к белку запрограммированной смерти клеток 1 (PD1) для лечения меланомы в 2011 и 2014 годах (Sharma et al., 2015, Cell, 161:205-14).Recently, the field of cancer immunotherapy has developed, primarily due to the approval of the autologous cellular immunotherapy agent sipuleucel-T for the treatment of prostate cancer in 2010 (Topalian et al, 2011, J. Clin. Oncol, 29: 4828-36) and approval of an antibody to cytotoxic T-lymphocyte-associated protein (CTLA-4), ipilimumab, and an antibody to programmed cell death 1 (PD1) for the treatment of melanoma in 2011 and 2014 (Sharma et al., 2015, Cell, 161: 205-14).

Успешный противораковый эффект был продемонстрирован с помощью блокады иммунной контрольной точки, нацеленной на цитотоксический белок 4, связанный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), и белок запрограммированной смерти 1 (PD-1)/лиганд PD-1 (PD-L1), при этом самые высокие показатели частоты объективных ответов наблюдаются у типов рака с высокой мутационной нагрузкой, таких как меланома и немелкоклеточный рак легкого (Andrews et al., 2017, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 25:10). Однако существуют значительные ограничения в отношении этих терапевтических средств, при этом объективные ответы на блокаду PD-1 наблюдаются только у 30-40% пациентов, а у большинства пациентов наблюдается врожденная устойчивость. Приобретенная устойчивость к терапии антителами к PD-1 также является проблемой, при этом примерно четверть пациентов с ответом позже демонстрируют прогрессирование заболевания (Ribas et al., 2016, JAMA, 315:1600-9).A successful anti-cancer effect has been demonstrated by immune checkpoint blockade targeting T-lymphocyte-associated cytotoxic protein 4 (CTLA-4) and programmed death protein 1 (PD-1)/PD-1 ligand (PD-L1), with the highest objective response rates observed in cancer types with a high mutation load, such as melanoma and non-small cell lung cancer (Andrews et al., 2017, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 25:10). However, there are significant limitations with these therapeutics, with objective responses to PD-1 blockade occurring in only 30-40% of patients, and most patients have inherent resistance. Acquired resistance to anti-PD-1 antibody therapy is also a problem, with approximately a quarter of responders later showing disease progression (Ribas et al., 2016, JAMA, 315:1600-9).

Кроме того, устойчивость солидных опухолей к противораковым средствам лечения также наблюдалась в отношении средств антиангиогенной терапии и стала серьезной проблемой для применения направленных на VEGF средств терапии (Gardner et al, 2017, Chapter 19, Anti-VEGF Therapy in Cancer: A Double-Edged Sword, http://dx.doi.org/10.5772/66763, средства против PDGF), поскольку, несмотря на их обнадеживающие благоприятные эффекты, у пациентов неизбежно развивается устойчивость и часто не удается продемонстрировать значительно лучшие результаты общей выживаемости.In addition, resistance of solid tumors to anti-cancer therapies has also been observed for anti-angiogenic therapies and has become a major problem for the use of VEGF-targeted therapies (Gardner et al, 2017, Chapter 19, Anti-VEGF Therapy in Cancer: A Double-Edged Sword , http://dx.doi.org/10.5772/66763, anti-PDGF agents) because, despite their encouraging beneficial effects, patients inevitably develop resistance and often fail to demonstrate significantly better overall survival.

Следовательно, с учетом недавних разработок различных стратегий в области иммунотерапии рака, таких как противораковые вакцины, адоптивная клеточная иммунотерапия, блокада иммунных контрольных точек, и онколитические вирусы, и средства антиангиогенной терапии, а также встречаемых ограничений в отношении их эффективности, существует растущая необходимость разработки средств противораковой терапии при формах рака в виде солидной опухоли, в частности при формах рака, склонных к развитию устойчивости к иммунотерапии или средствам антиангиогенной терапии, которые позволили бы восстановить чувствительность к иммунотерапии или средствам антиангиогенной терапии или усилить эффективность средств лечения на основе противораковой вакцины.Therefore, given the recent developments in various cancer immunotherapy strategies such as cancer vaccines, adoptive cellular immunotherapy, immune checkpoint blockade, and oncolytic viruses, and anti-angiogenic therapies, as well as the limitations encountered in their effectiveness, there is a growing need to develop agents anti-cancer therapy for solid tumor cancers, in particular cancers that are prone to develop resistance to immunotherapy or anti-angiogenic therapy, which would restore sensitivity to immunotherapy or anti-angiogenic therapy or enhance the effectiveness of cancer vaccine-based treatments.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Настоящее изобретение направлено на неожиданные результаты в отношении того, что недавно обнаруженная способность фармакологического ингибирования NOX4 реверсировать миофибробластный фенотип CAF в различных линиях раковых клеток и подавлять рост опухоли в нескольких моделях опухолей, характеризующихся высоким содержанием CAF (TC1+CAF [модель HNSCC], 4T1+CAF [рак груди], MMTV-PyVT (рак груди), MMTV-Her2/neu (рак груди) как in vitro, так и/или in vivo (Hanley et al., 2018, J Natl Cancer Inst., 110), является применимой для увеличения синергетическим образом эффективности иммунотерапии рака или отмены установленной устойчивости к средству лечения на основе антитела к VEGF.The present invention is directed to the surprising results that the recently discovered ability of pharmacological inhibition of NOX4 to reverse the myofibroblastic phenotype of CAF in various cancer cell lines and suppress tumor growth in several tumor models characterized by high levels of CAF (TC1+CAF [model HNSCC], 4T1+ CAF [breast cancer], MMTV-PyVT (breast cancer), MMTV-Her2/neu (breast cancer) both in vitro and/or in vivo (Hanley et al., 2018, J Natl Cancer Inst., 110), is useful for synergistically increasing the efficacy of cancer immunotherapy or reversing established resistance to an anti-VEGF antibody treatment.

Настоящее изобретение направлено на неожиданные результаты, свидетельствующие о том, что двойные ингибиторы NOX4/1 способны восстанавливать чувствительность к иммунотерапии и/или улучшать ответ на иммунотерапию и средства антиангиогенной терапии.The present invention is directed to unexpected results indicating that dual NOX4/1 inhibitors are able to restore sensitivity to immunotherapy and/or improve response to immunotherapy and anti-angiogenic therapies.

Настоящее изобретение направлено на композиции и способы, применимые для восстановления восприимчивости к иммунотерапии, в частности для восстановления восприимчивости к противораковым вакцинам, таким как HPV, и блокаде иммунной контрольной точки, как например с помощью ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1 и ингибиторов CTLA-4.The present invention is directed to compositions and methods useful for restoring responsiveness to immunotherapy, in particular for restoring responsiveness to cancer vaccines such as HPV and immune checkpoint blockade, such as with PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors, and CTLA inhibitors. -four.

В частности, настоящее изобретение направлено на неожиданные результаты, свидетельствующие о том, что ингибиторы NOX4 способны восстанавливать чувствительность к противоопухолевой иммунотерапии и/или улучшать ответ на иммунотерапию.In particular, the present invention is directed to unexpected results indicating that NOX4 inhibitors are able to restore sensitivity to antitumor immunotherapy and/or improve response to immunotherapy.

В частности, настоящее изобретение направлено на неожиданные результаты, свидетельствующие о том, что ингибиторы NOX1 способны улучшать ответ на средства антиангиогенной терапии.In particular, the present invention is directed to unexpected results indicating that NOX1 inhibitors are able to improve response to anti-angiogenic therapies.

Настоящее изобретение дополнительно направлено на композиции и способы, применимые для восстановления восприимчивости к средствам антиангиогенной терапии, в частности для восстановления восприимчивости к средству лечения на основе антитела к VEGF и/или снижения или предупреждения развития устойчивости к средству лечения на основе антитела к VEGF.The present invention is further directed to compositions and methods useful for restoring responsiveness to anti-angiogenic therapies, in particular for restoring responsiveness to an anti-VEGF antibody treatment and/or reducing or preventing the development of resistance to an anti-VEGF antibody treatment.

Первый аспект изобретения предусматривает ингибитор NOX4, или двойной ингибитор NOX4/1, или ингибитор NOX1 для применения в лечении форм рака в виде солидной опухоли, проявляющих или склонных проявлять устойчивость к иммунотерапии или к антиангиогенному средству, в частности к средству лечения на основе антитела к VEGF, где указанный ингибитор NOX4 (или NOX4/1, или NOX1) подлежит введению в комбинации с противораковым иммунотерапевтическим средством или антиангиогенным средством.A first aspect of the invention provides a NOX4 inhibitor, or a dual NOX4/1 inhibitor, or a NOX1 inhibitor for use in the treatment of solid tumor forms of cancer that exhibit or tend to exhibit resistance to immunotherapy or an anti-angiogenic agent, in particular an anti-VEGF antibody therapy. wherein said NOX4 inhibitor (or NOX4/1 or NOX1) is to be administered in combination with an anticancer immunotherapeutic agent or an antiangiogenic agent.

Другой аспект настоящего изобретения предусматривает применение одного или более ингибиторов NOX4, или двойных ингибиторов NOX4/1, или ингибиторов NOX1 для получения фармацевтической композиции для лечения форм рака в виде солидной опухоли, проявляющих или склонных проявлять устойчивость к иммунотерапии или к антиангиогенному средству, в частности к средству лечения на основе антитела к VEGF, где указанные один или более ингибиторов NOX4, или NOX4/1, или NOX1 подлежат введению в комбинации с противораковым иммунотерапевтическим средством или антиангиогенным средством.Another aspect of the present invention provides for the use of one or more NOX4 inhibitors or dual NOX4/1 inhibitors or NOX1 inhibitors for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of solid tumor forms of cancer that exhibit or tend to exhibit resistance to immunotherapy or to an anti-angiogenic agent, in particular to an anti-VEGF antibody treatment, wherein said one or more NOX4 or NOX4/1 or NOX1 inhibitors are to be administered in combination with an anti-cancer immunotherapeutic agent or an anti-angiogenic agent.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор NOX4, или NOX4/1, или NOX1 в соответствии с настоящим изобретением, а также его таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы и фармацевтически приемлемые соли в сочетании с по меньшей мере одним противораковым иммунотерапевтическим средством или по меньшей мере одним дополнительным антиангиогенным средством и по меньшей мере одним их фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing at least one inhibitor of NOX4, or NOX4/1, or NOX1 in accordance with the present invention, as well as its tautomers, geometric isomers, optically active forms and pharmaceutically acceptable salts in combination with at least at least one anti-cancer immunotherapeutic agent or at least one additional anti-angiogenic agent and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient thereof.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения субъекта, страдающего раком в виде солидной опухоли, проявляющего или склонного проявлять устойчивость к иммунотерапии или к антиангиогенному средству, в частности к средству лечения на основе антитела к VEGF, причем указанный способ включает введение эффективного количества одного или более ингибиторов NOX4, или NOX4/1, или NOX1 в комбинации с противораковым иммунотерапевтическим средством или антиангиогенным средством субъекту, нуждающемуся в этом.Another aspect of the present invention relates to a method of treating a subject suffering from a cancer in the form of a solid tumor, showing or prone to show resistance to immunotherapy or to an anti-angiogenic agent, in particular to an anti-VEGF antibody treatment, said method comprising administering an effective amount of one or more inhibitors of NOX4, or NOX4/1, or NOX1 in combination with an anti-cancer immunotherapeutic agent or anti-angiogenic agent to a subject in need thereof.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу восстановления или повышения восприимчивости к противораковой иммунотерапии, в частности восстановления восприимчивости к иммунотерапевтическому средству лечения, особенно предусматривая перевод «холодных» опухолей в «горячее» состояние, у субъекта, причем указанный способ включает введение эффективного количества одного или более ингибиторов NOX4, или NOX4/1, или NOX1 или фармацевтического состава на их основе в комбинации с противораковым иммунотерапевтическим средством субъекту, нуждающемуся в этом.Another aspect of the present invention relates to a method of restoring or increasing responsiveness to cancer immunotherapy, in particular restoring responsiveness to an immunotherapeutic treatment, especially involving the transfer of "cold" tumors to a "hot" state, in a subject, and this method includes the introduction of an effective amount of one or more inhibitors of NOX4, or NOX4/1, or NOX1, or a pharmaceutical composition based on them in combination with an anticancer immunotherapeutic agent to a subject in need thereof.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу восстановления или повышения восприимчивости к противораковому антиангиогенному средству, в частности восстановления восприимчивости к средству лечения на основе антитела к VEGF или предупреждения развития устойчивости к средству лечения на основе антитела к VEGF, у субъекта, причем указанный способ включает введение эффективного количества одного или более ингибиторов NOX4, или NOX4/1, или NOX1 или фармацевтического состава на их основе в комбинации с антиангиогенным средством субъекту, нуждающемуся в этом.Another aspect of the present invention relates to a method for restoring or increasing responsiveness to a cancer anti-angiogenic agent, in particular restoring responsiveness to an anti-VEGF antibody treatment or preventing development of resistance to an anti-VEGF antibody treatment, in a subject, said method comprising administering an effective amounts of one or more inhibitors of NOX4, or NOX4/1, or NOX1, or a pharmaceutical formulation thereof, in combination with an anti-angiogenic agent to a subject in need thereof.

Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания.Other features and advantages of the present invention will become apparent from the following detailed description.

Описание графических материаловDescription of graphic materials

На фигуре 1 показаны эффекты обработки ингибитором NOX4 (GKT) в отношении перемещения DCD8+ Т-клеток в опухоли 4Т1, когда раковые клетки совместно инъецировали с ассоциированными с раком фибробластами (CAF) ортотопически в жировое тело молочной железы, как описано в примере 1 А: увеличение объема опухоли, выраженное в мм³, относительно дней после инъекции (стрелка) либо комбинации опухолевых клеток с CAF и средой-носителем (1), либо комбинации опухолевых клеток с CAF и ингибитором NOX4 (2); В: иммунохимия и ее количественный анализ показывают эффективность лечения ингибитором NOX4 в снижении SMA-положительных CAF в опухолях; С: иммунохимия (и ее количественный анализ), показывающая, что обработка ингибитором NOX4 приводит к перемещению CD8+ Т-клеток от края опухоли к центру опухоли.1 shows the effects of NOX4 inhibitor (GKT) treatment on translocation of DCD8+ T cells into a 4T1 tumor when cancer cells were co-injected with cancer-associated fibroblasts (CAF) orthotopically into the mammary fat pad as described in Example 1 A: increase tumor volume, expressed in mm ³ , relative to days after injection (arrow) of either the combination of tumor cells with CAF and vehicle medium (1) or the combination of tumor cells with CAF and a NOX4 inhibitor (2); B: Immunochemistry and its quantitative analysis show the effectiveness of NOX4 inhibitor treatment in reducing SMA-positive CAF in tumors; C: Immunochemistry (and its quantitation) showing that treatment with a NOX4 inhibitor leads to the movement of CD8+ T cells from the edge of the tumor to the center of the tumor.

На фигуре 2 показаны эффекты комбинации αPD1 с ингибитором NOX4 (GKT) в отношении терапевтического ответа в опухолях, характеризующихся высоким содержанием CAF, когда раковые клетки МС38 совместно инъецировали с ассоциированными с раком фибробластами (CAF) мышам, которых обрабатывали, как описано в примере 1, и эффекты среды-носителя отдельно (Ct1), αPD1, ингибитора NOX4 (GKT) отдельно или в комбинации с ингибитором αPD1+NOX4 (GKT) сравнивают в отношении роста опухоли после инъекции (А); В: иммунохимия и ее количественный анализ показывают, что обработка комбинацией ингибитора αPD1/NOX4 приводит к перемещению CD8+ Т-клеток от края опухоли к центру опухоли по сравнению с αPD1 отдельно; С: кривые выживаемости Каплана-Мейера в разных группах.Figure 2 shows the effects of combining αPD1 with a NOX4 (GKT) inhibitor on therapeutic response in CAF-rich tumors when MC38 cancer cells were co-injected with cancer-associated fibroblasts (CAF) in mice treated as described in Example 1, and the effects of vehicle medium alone (Ct1), αPD1, NOX4 inhibitor (GKT) alone or in combination with αPD1+NOX4 inhibitor (GKT) are compared on tumor growth after injection (A); B: Immunochemistry and its quantitation show that treatment with the αPD1/NOX4 inhibitor combination results in displacement of CD8+ T cells from the tumor margin to the center of the tumor compared to αPD1 alone; C: Kaplan-Meier survival curves in different groups.

На фигуре 3 показаны эффекты комбинации противоопухолевой вакцинации с ингибитором NOX4 (GKT), как описано в примере 2. А: рост опухоли после инъекции у мышей, обработанных комбинацией вакцины/GKT по сравнению с вакциной отдельно и контролями; В: иммунохимия и ее количественный анализ показывают, что обработка комбинацией вакцины/ингибитора NOX4 приводит к перемещению CD8+ Т-клеток от края опухоли к центру опухоли по сравнению с вакциной отдельно; С: кривые выживаемости Каплана-Мейера в разных группах.Figure 3 shows the effects of a combination of tumor vaccination with a NOX4 (GKT) inhibitor as described in Example 2. A: post-injection tumor growth in mice treated with the vaccine/GKT combination compared to vaccine alone and controls; B: Immunochemistry and its quantitation show that treatment with the vaccine/NOX4 inhibitor combination results in a relocation of CD8+ T cells from the tumor margin to the center of the tumor compared to vaccine alone; C: Kaplan-Meier survival curves in different groups.

На фигуре 4 показана эффективность комбинации антиангиогенного средства и селективного ингибитора NOX1 (GKT2) в подавлении ангиогенеза, что измерено посредством CD45-/CD31+/GP38-клеток, как описано в примере 3, по сравнению с контролями (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,005; ****р<0,001).Figure 4 shows the efficacy of a combination of an anti-angiogenic agent and a selective NOX1 (GKT2) inhibitor in suppressing angiogenesis as measured by CD45-/CD31+/GP38 cells as described in Example 3 compared to controls (*p<0.05; * *p<0.01; ***p<0.005; ****p<0.001).

На фигуре 5 показан рост размера опухоли у мышей NOX1-KO по сравнению с мышами WT и эффект антитела к VEGFR2 (DC101) в отношении уменьшения роста опухоли у этих мышей.Figure 5 shows the increase in tumor size in NOX1-KO mice compared to WT mice and the effect of anti-VEGFR2 antibody (DC101) in reducing tumor growth in these mice.

Подробное описание настоящего изобретенияDetailed description of the present invention

Используемое в данном документе выражение «ингибитор NOX» относится к любым веществам, которые способны полностью или частично ингибировать, блокировать, ослаблять или нарушать NOX4 и/или NOX1. Термин «непосредственно» определяется как то, что соединение влияет на ферментативную активность фермента, клеточную локализацию, стабильность белка, экспрессию матричной РНК или белка. Предпочтительно ингибитор NOX4/NOX1 должен характеризоваться способностью снижать активность фермента и продуцирование ROS в бесклеточном анализе с использованием мембраны, на которой экспрессирован только белок NOX изоформы NOX4/1, такой как рекомбинантный белок NOX4/1. Таким образом предусматривается, что термин «ингибиторы» включает без ограничения молекулы, которые полностью или частично ингибируют активность NADPH-оксидазы 4 и/или NADPH-оксидазы 1. Согласно конкретному варианту осуществления ингибиторы NOX4/1 имеют компонент с основной NOX-ингибирующей активностью, специфичной в отношении NOX4 и/или NOX1 по сравнению с другими белками NOX, например NOX2 и/или NOX3/5. Согласно конкретному варианту осуществления ингибиторы NOX4/1 характеризуются основной NOX-ингибирующей активностью в отношении NOX4/1, которая по меньшей мере в пять раз выше, чем по отношению к другим белкам NOX.As used herein, the term "NOX inhibitor" refers to any substance that is capable of completely or partially inhibiting, blocking, attenuating or disrupting NOX4 and/or NOX1. The term "directly" is defined as that the compound affects the enzymatic activity of the enzyme, cellular localization, protein stability, messenger RNA or protein expression. Preferably, the NOX4/NOX1 inhibitor should be capable of reducing enzyme activity and ROS production in a cell-free assay using a membrane expressing only the NOX4/1 isoform NOX protein, such as a recombinant NOX4/1 protein. Thus, the term "inhibitors" is intended to include, without limitation, molecules that wholly or partially inhibit the activity of NADPH oxidase 4 and/or NADPH oxidase 1. in relation to NOX4 and/or NOX1 compared to other NOX proteins, such as NOX2 and/or NOX3/5. In a specific embodiment, the NOX4/1 inhibitors have a primary NOX inhibitory activity for NOX4/1 that is at least five times greater than for other NOX proteins.

Например, ингибиторы NOX4/1 включают малые молекулы, пептиды, пептидомиметики, химерные белки, природные или неприродные белки, полимеры, полученные из нуклеиновой кислоты (такие как аптамеры ДНК и РНК, siRNA, shRNA, PNA или LNA), слитые белки с антагонистическими активностями в отношении NOX4/1, антитела-антагонисты, такие как нейтрализующие антитела KNOX4/1, или векторы генной терапии, управляющие экспрессией таких антагонистов NOX4/1.For example, NOX4/1 inhibitors include small molecules, peptides, peptidomimetics, chimeric proteins, natural or non-natural proteins, polymers derived from nucleic acid (such as DNA and RNA aptamers, siRNA, shRNA, PNA or LNA), fusion proteins with antagonistic activities. for NOX4/1, antagonist antibodies such as neutralizing KNOX4/1 antibodies, or gene therapy vectors directing the expression of such NOX4/1 antagonists.

В частности, ингибиторы NOX4/1 представляют собой средства, которые характеризуются константой ингибирования Ki менее 5 микромоль в функциональном анализе продуцирования ROS, таком как описано в Gaggini et al., 2011, Bioorganic and Medicinal chemistry, Vol. 19(23), 6989-6999. Например, ингибиторы NOX4/1 представляют собой средства, которые подавляют продуцирование ROS в диапазоне менее приблизительно 1 микроМ, как например от приблизительно 30 до 300 наномоль, в бесклеточном анализе с применением мембраны, на которой экспрессирован только белок NOX изоформы NOX4 или NOX1, такой как рекомбинантный белок NOX4 или NOX1.In particular, NOX4/1 inhibitors are agents that exhibit an inhibition constant Ki of less than 5 µM in a functional ROS production assay such as described in Gaggini et al., 2011, Bioorganic and Medicinal chemistry, Vol. 19(23), 6989-6999. For example, NOX4/1 inhibitors are agents that inhibit the production of ROS in the range of less than about 1 microM, such as from about 30 to 300 nanomoles, in a cell-free assay using a membrane that expresses only the NOX protein of the NOX4 or NOX1 isoform, such as recombinant NOX4 or NOX1 protein.

Термин «siRNA» относится к малой интерферирующей РНК, которая представляет собой двухнитевую РНК (приблизительно 19-23 нуклеотидов), способную нокаутировать или заглушать целевую mRNA из целевого гена. Искусственные siRNA могут быть либо химически синтезированы в виде олигонуклеотидов, либо встроены в плазмиду или вирусный вектор (на основе аденовируса, ретровируса или лентивируса) в виде коротких РНК, образующих шпильки, для получения временной или стабильной трансфекции в клетках любого типа (Martin et al, 2007, Ann. Rev. Genomics Hum. Genet, 8:81-108; Huang et al., 2008, Expert. Opin. Titer. Targets, 12(5), 637-645).The term "siRNA" refers to small interfering RNA, which is a double-stranded RNA (approximately 19-23 nucleotides) capable of knocking out or silencing a target mRNA from a target gene. Artificial siRNAs can either be chemically synthesized as oligonucleotides or inserted into a plasmid or viral vector (based on adenovirus, retrovirus, or lentivirus) as short hairpin RNAs to obtain transient or stable transfection in any cell type (Martin et al, 2007, Ann. Rev. Genomics Hum. Genet, 8:81-108; Huang et al., 2008, Expert. Opin. Titer. Targets, 12(5), 637-645).

Выражение «рак в виде солидной опухоли» включает глиобластому, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), рак груди, рак яичника, рак шейки матки, рак матки, рак головы и шеи, меланому, гепатоцеллюлярную карциному, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальную карциному, рак почки, рак предстательной железы, рак желудочно-кишечного тракта, рак бронха, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак печени и рак головного мозга, в частности глиобластому.The expression "cancer in the form of a solid tumor" includes glioblastoma, lung cancer (small and non-small cell), breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, head and neck cancer, melanoma, hepatocellular carcinoma, colon cancer, rectal cancer, colorectal carcinoma, kidney cancer, prostate cancer, gastrointestinal cancer, bronchial cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, liver cancer and brain cancer, in particular glioblastoma.

Используемые в данном документе термины «лечение» и «проведение лечения» и тому подобное обычно означают получение желаемого фармакологического и физиологического эффекта. Термин «лечение», как используется в данном документе, охватывает любое лечение заболевания у млекопитающего, в частности человека, и включает подавление заболевания, т.е. задержку его развития; или снижение тяжести заболевания, т.е. обеспечение ремиссии заболевания и/или связанных с ним симптомов или состояний, как например задержка роста опухоли или регрессия опухоли.As used herein, the terms "treating" and "administering treatment" and the like generally mean obtaining the desired pharmacological and physiological effect. The term "treatment", as used herein, encompasses any treatment of a disease in a mammal, in particular a human, and includes the suppression of the disease, i. delay in its development; or reducing the severity of the disease, ie. providing remission of the disease and/or associated symptoms or conditions, such as tumor growth retardation or tumor regression.

Термин «субъект», используемый в данном документе, означает млекопитающих. Например, млекопитающие, рассматриваемые в настоящем изобретении, включают человека, приматов, одомашненных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, свиньи, лошади, лабораторные грызуны, собаки и т.п.The term "subject" as used herein means a mammal. For example, mammals contemplated by the present invention include humans, primates, domesticated animals such as cattle, sheep, pigs, horses, laboratory rodents, dogs, and the like.

Используемый в данном документе термин «эффективное количество» относится к количеству по меньшей мере одной частицы или фармацевтического состава на ее основе в соответствии с настоящим изобретением, которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, достижение которого необходимо. В одном варианте осуществления эффективное количество представляет собой «терапевтически эффективное количество» для уменьшения выраженности симптомов заболевания или состояния, лечение которого проводят. Как правило, эффективное количество может быть использовано для подавления роста раковых клеток, то есть любого замедления скорости пролиферации и/или миграции раковых клеток, задержки пролиферации и/или миграции раковых клеток или уничтожения раковых клеток, так что скорость роста раковых клеток снижается по сравнению с наблюдаемой или прогнозируемой скоростью роста необработанных контрольных раковых клеток. Термин «подавляет рост» может также относиться к уменьшению размера или исчезновению раковой клетки или опухоли, а также к снижению ее метастатического потенциала. Предпочтительно, такое подавление на клеточном уровне может уменьшать размер, приостанавливать рост, уменьшать агрессивность или предупреждать или подавлять метастазирование рака у пациента. Специалисты в данной области могут легко определить по любому из множества подходящих признаков, подвергается ли подавлению рост раковых клеток.As used herein, the term "effective amount" refers to the amount of at least one particle or pharmaceutical composition based on it in accordance with the present invention, which causes a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, which is necessary to achieve. In one embodiment, the effective amount is a "therapeutically effective amount" for reducing the symptoms of the disease or condition being treated. In general, an effective amount can be used to inhibit the growth of cancer cells, i.e., any slowing down of the rate of proliferation and/or migration of cancer cells, delaying the proliferation and/or migration of cancer cells, or killing of cancer cells such that the rate of growth of cancer cells is reduced compared to observed or predicted growth rate of untreated control cancer cells. The term "inhibits growth" can also refer to the reduction in size or disappearance of a cancer cell or tumor, as well as to reduce its metastatic potential. Preferably, such suppression at the cellular level can reduce size, arrest growth, reduce aggressiveness, or prevent or suppress cancer metastasis in a patient. Those skilled in the art can readily determine from any of a variety of suitable features whether cancer cell growth is being suppressed.

Термин «эффективность» лечения в соответствии с настоящим изобретением предусматривает, что она может быть измерена на основании изменений в течении заболевания в ответ на осуществление применения или способа в соответствии с настоящим изобретением. Эффективность лечения рака в соответствии с настоящим изобретением может быть измерена по уменьшению объема опухоли, и/или увеличению времени выживания без прогрессирования, и/или улучшению здоровья и самочувствия субъекта (например, подавление рака). О подавлении роста раковых клеток может свидетельствовать, например, задержка раковых клеток на определенной фазе клеточного цикла, например задержка на фазе G2/M клеточного цикла. Подавление роста раковых клеток также может быть подтверждено с использованием хорошо известных методов визуализации, таких как магнитно-резонансная визуализация, компьютерная осевая томография, PET, SPECT, фотоакустическая визуализация, рентгеновское излучение и флуоресцентная визуализация/обнаружение. Рост раковых клеток также может быть определен косвенно, например, путем определения уровней циркулирующего карцино-эмбрионального антигена, простат-специфического антигена или других специфичных для рака антигенов, которые коррелируют с ростом раковых клеток.The term "efficacy" of a treatment according to the present invention is meant to be measured in terms of changes in the course of a disease in response to an application or method according to the present invention. The effectiveness of cancer treatment in accordance with the present invention can be measured by a reduction in tumor volume, and/or an increase in progression-free survival time, and/or an improvement in the health and well-being of the subject (eg, suppression of cancer). Growth suppression of cancer cells can be indicated, for example, by the retention of cancer cells in a certain phase of the cell cycle, such as a delay in the G2/M phase of the cell cycle. Cancer cell growth inhibition can also be confirmed using well-known imaging techniques such as magnetic resonance imaging, computed axial tomography, PET, SPECT, photoacoustic imaging, x-rays, and fluorescence imaging/detection. Growth of cancer cells can also be determined indirectly, for example, by determining levels of circulating carcinoembryonic antigen, prostate-specific antigen, or other cancer-specific antigens that correlate with cancer cell growth.

В частности, эффективность комбинированного лечения согласно настоящему изобретению можно оценить по уменьшению размера опухоли или исчезновению опухоли или любого биомаркера, относящегося к типу рака.In particular, the effectiveness of the combined treatment according to the present invention can be assessed by the reduction in tumor size or the disappearance of the tumor or any biomarker related to the type of cancer.

При отсутствии какого-либо иного ограничения определением отдельного заместителя, термин «замещенный» означает группы, замещенные 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из «С₁-С₆алкила», «С₂-С₆алкенила», «С₂-С₆алкинила», «С₃-С₈циклоалкила», «гетероциклоалкила», «С₁-С₆алкиларила», «С₁-С₆алкилгетероарила», «С₁-С₆алкилциклоалкила», «С₁-С₆алкилгетероциклоалкила», «амино», «алкиламино», «аминосульфанила», «аммония», «алкокси», «ацила», «ациламино», «аминокарбонила», «арила», «гетероарила», «сульфинила», «сульфонила», «сульфонамида», «алкокси», «алкоксикарбонила», «карбамата», «сульфанила», «галогена», тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т.д.Unless otherwise limited by the definition of an individual substituent, the term "substituted" means groups substituted with 1-5 substituents selected from the group consisting of "C ₁ -C ₆ alkyl", "C ₂ -C ₆ alkenyl", "C ₂ -C ₆ alkynyl", "C ₃ -C ₈ cycloalkyl", "heterocycloalkyl", "C ₁ -C ₆ alkylaryl", "C ₁ -C ₆ alkylheteroaryl", "C ₁ -C ₆ alkylcycloalkyl", "C ₁ -C ₆ alkylheterocycloalkyl", "amino", "alkylamino", "aminosulfanyl", "ammonium", "alkoxy", "acyl", "acylamino", "aminocarbonyl", "aryl", "heteroaryl", "sulfinyl", "sulfonyl", "sulfonamide", "alkoxy", "alkoxycarbonyl", "carbamate", "sulfanyl", "halogen", trihalomethyl, cyano, hydroxy, mercapto, nitro, etc.

Термин «фармацевтически приемлемые соли или комплексы» относится к солям или комплексам нижеуказанных соединений по настоящему изобретению. Примеры таких солей включают без ограничения соли присоединения оснований, образованные путем реагирования соединений по настоящему изобретению с органическими или неорганическими основаниями, такими как гидроксид, карбонат, бикарбонат или т.п., катиона металла, такого как те, которые выбраны из группы, состоящей из щелочных металлов (натрий, калий или литий), щелочноземельных металлов (например, кальций или магний), или с органическим первичным, вторичным или третичным алкиламином. Другие примеры таких солей включают без ограничения соли присоединения кислот, образованные путем реагирования соединений по настоящему изобретению с органическими или неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, пара-толуолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, камфорсуль фоновая кислота, бензолсуль фоновая кислота, щавелевая кислота или т.п.The term "pharmaceutically acceptable salts or complexes" refers to salts or complexes of the following compounds of the present invention. Examples of such salts include, without limitation, base addition salts formed by reacting the compounds of the present invention with organic or inorganic bases such as hydroxide, carbonate, bicarbonate or the like, a metal cation such as those selected from the group consisting of alkali metals (sodium, potassium or lithium), alkaline earth metals (eg calcium or magnesium), or organic primary, secondary or tertiary alkylamine. Other examples of such salts include, without limitation, acid addition salts formed by reacting compounds of the present invention with organic or inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid. , oxalic acid or the like.

«Фармацевтически активное производное» относится к любому соединению, которое после введения реципиенту способно непосредственно или опосредованно обеспечивать активность, раскрытую в данном документе.A "pharmaceutically active derivative" refers to any compound that, after administration to a recipient, is capable of directly or indirectly providing the activity disclosed herein.

Ингибиторы NOX4/NOX1 согласно настоящему изобретениюNOX4/NOX1 inhibitors according to the present invention

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлен ингибитор NOX4, или NOX4/1, или NOX1, характеризующийся константой ингибирования (Ki) для Nox4 и/или NOX1, находящейся в диапазоне от 60 нМ или ниже до 300 нМ согласно результатам функционального анализа продуцирования ROS, и при этом ингибирующая активность в отношении других изоформ NOX, выбранных из NOX2, 3 и 5, превышает 1 микромоль.In one embodiment, the present invention provides an inhibitor of NOX4, or NOX4/1, or NOX1, characterized by an inhibition constant (Ki) for Nox4 and/or NOX1 ranging from 60 nM or less to 300 nM according to the results of a functional analysis of ROS production, and while the inhibitory activity against other NOX isoforms selected from NOX2, 3 and 5, exceeds 1 micromol.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления ингибиторы NOX4, или NOX4/NOX1, или NOX1 в соответствии с настоящим изобретением представляют собой пиразолопиридиновые соединения, пиразолиндионовые соединения или амидотиазоловые соединения, такие как описанные в WO 2008/113856, WO 10/035217, WO 10/035219, WO 10/035220, WO 10/035221, WO 11/036651, WO 2013/068972, WO 2015/049655 и WO 2016/098005.According to a specific embodiment, the NOX4 or NOX4/NOX1 or NOX1 inhibitors according to the present invention are pyrazolopyridine compounds, pyrazolinedione compounds or amidothiazole compounds such as those described in WO 2008/113856, WO 10/035217, WO 10/035219 , WO 10/035220, WO 10/035221, WO 11/036651, WO 2013/068972, WO 2015/049655 and WO 2016/098005.

В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления ингибиторы NOX4 в соответствии с настоящим изобретением представляют собой 2,5-дизамещенные производные бензоксазола и бензотиазола, как например описанные в WO 2016/207785.According to another specific embodiment, the NOX4 inhibitors according to the present invention are 2,5-disubstituted benzoxazole and benzothiazole derivatives, such as those described in WO 2016/207785.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается ингибитор NOX4 формулы (I):In one embodiment, the present invention provides a NOX4 inhibitor of formula (I):

где G₁ выбран из Н, необязательно замещенного алкила, такого как аминокарбонилалкил (например, фенилацетамид), необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного арилалкила, такого как необязательно замещенный фенилалкил, как например необязательно замещенный фенилметил (например, фенилметил, или 3-метилфенилметил, или 4-фторбензил, или 2-хлорбензил, или 4-хлорбензил, или 4-метилбензил, или 4-бромбензил); и необязательно замещенного гетероарилалкила, такого как необязательно замещенный пиридиналкил, как например пиридин-2-илметил; G₂ выбран из Н; необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкенила; необязательно замещенного алкинила; необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил или 4-фторфенил, или 4-метоксифенил, или 4-нитрофенил, или 2-хлорфенил, или 2-метилфенил, или 4-(трифторметил)фенил, или 4-(трифторметокси)фенил, или 2,5-дифторфенил, или 2-метоксифенил); необязательно замещенного алкиларила; необязательно замещенного арилалкила; необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный бензотиазолил (например, 1,3-бензотиазол-2-ил) или необязательно замещенный пиридинил (например, пиридин-2-ил); необязательно замещенного алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкила; необязательно замещенного алкениларила; необязательно замещенного арил алкенила; необязательно замещенного алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкенила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного алкил-С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкилалкила; необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила; G₃ выбран из Н; необязательно замещенного алкила, такого как метил или этил; необязательно замещенного алкенила; необязательно замещенного алкинила; необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил); необязательно замещенного алкиларила; необязательно замещенного арилалкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкила; необязательно замещенного алкениларила; необязательно замещенного арилалкенила; необязательно замещенного алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкенила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного алкил-С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкилалкила; необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила; G₄ выбран из Н, необязательно замещенного алкила, такого как необязательно замещенный пентил (например, изопентил), или необязательно замещенного гетероалкила, такого как необязательно замещенный метокси (например, 2-метоксиэтил); необязательно замещенного алкенила; необязательно замещенного алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкиларила; необязательно замещенного арилалкила, такого как необязательно замещенный фенилметил (например, метилбензойная кислота или бензил) или необязательно замещенный фенилэтил (например, 2-фенилэтил, 4-метоксифенилэтил); необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкила, такого как необязательно замещенный тиофенилалкил, как например необязательно замещенный тиофенилметил (например, тиофен-2-илметил), или необязательно замещенный имидазолилалкил, как например необязательно замещенный имидазолилэтил (например, имидазол-4-илэтил), или необязательно замещенный индолилалкил, как например необязательно замещенный индолилэтил (например, индол-3-илэтил), или необязательно замещенный фуранилалкил, как например необязательно замещенный фуранилметил (например, фуран-2-илметил), или необязательно замещенный бензодиоксолилалкил, как например необязательно замещенный бензодиоксолилметил (например, 1,3-бензодиоксол-5-илметил), или необязательно замещенный пиридинилалкил, как например необязательно замещенный пиридинилметил (например, пиридин-3-илметил или пиридин-2-илметил); необязательно замещенного алкениларила; необязательно замещенного арилалкенила; необязательно замещенного алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкенила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный морфолинил (например, 5-морфолин-4-ил), или необязательно замещенный пиперазинил (например, 4-метилпиперазинил), или необязательно замещенный пиперидинил (например, 4-метилбензил)пиперидин-4-ил); необязательно замещенного алкил-С₃-С₈-циклоалкила и необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкилалкила; необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила, такого как необязательно замещенный морфолинилалкил, как например необязательно замещенный морфолинилпропил (например, 3-(морфолин-4-ил)пропил)), необязательно замещенный морфолинилэтил (например, 2-морфолин-4-илэтил); или необязательно замещенного пиперазинилалкила, как например необязательно замещенный пиперазинилэтил (например, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил или 2-(4-гексаноил пиперазин-1-ил)этил), или необязательно замещенного пирролидинилалкила, как например необязательно замещенный пирролидинилпропил (например, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил), или необязательно замещенного тетрагидрофуранилалкила, как например необязательно замещенный тетрагидрофуранилметил (например, тетрагидрофуран-2-илметил); G₅ выбран из Н, необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкенила; необязательно замещенного алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкиларила; необязательно замещенного арилалкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкила; необязательно замещенного алкениларила; необязательно замещенного арилалкенила; необязательно замещенного алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкенила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного алкил-С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкилалкила; необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила; а также его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активное производное.where G ₁ is selected from H, optionally substituted alkyl, such as aminocarbonylalkyl (for example, phenylacetamide), optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted arylalkyl, such as optionally substituted phenylalkyl, such as optionally substituted phenylmethyl ( for example phenylmethyl or 3-methylphenylmethyl or 4-fluorobenzyl or 2-chlorobenzyl or 4-chlorobenzyl or 4-methylbenzyl or 4-bromobenzyl); and optionally substituted heteroarylalkyl, such as optionally substituted pyridinealkyl, such as pyridin-2-ylmethyl; G ₂ is selected from H; optionally substituted alkyl; optionally substituted alkenyl; optionally substituted alkynyl; an optionally substituted aryl such as an optionally substituted phenyl (e.g. phenyl or 4-fluorophenyl or 4-methoxyphenyl or 4-nitrophenyl or 2-chlorophenyl or 2-methylphenyl or 4-(trifluoromethyl)phenyl or 4-( trifluoromethoxy)phenyl or 2,5-difluorophenyl or 2-methoxyphenyl); optionally substituted alkylaryl; optionally substituted arylalkyl; optionally substituted heteroaryl such as optionally substituted benzothiazolyl (eg 1,3-benzothiazol-2-yl) or optionally substituted pyridinyl (eg pyridin-2-yl); optionally substituted alkylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted alkenyl aryl; optionally substituted aryl alkenyl; optionally substituted alkenylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkenyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted heterocycloalkyl; optionally substituted alkyl-C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkylalkyl; optionally substituted alkylheterocycloalkyl and optionally substituted heterocycloalkylalkyl; G ₃ is selected from H; optionally substituted alkyl such as methyl or ethyl; optionally substituted alkenyl; optionally substituted alkynyl; optionally substituted aryl such as optionally substituted phenyl (eg phenyl); optionally substituted alkylaryl; optionally substituted arylalkyl; optionally substituted heteroaryl; optionally substituted alkylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted alkenyl aryl; optionally substituted arylalkenyl; optionally substituted alkenylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkenyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted heterocycloalkyl; optionally substituted alkyl-C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkylalkyl; optionally substituted alkylheterocycloalkyl and optionally substituted heterocycloalkylalkyl; G ₄ is selected from H, optionally substituted alkyl such as optionally substituted pentyl (eg isopentyl), or optionally substituted heteroalkyl such as optionally substituted methoxy (eg 2-methoxyethyl); optionally substituted alkenyl; optionally substituted alkynyl; optionally substituted aryl; optionally substituted alkylaryl; optionally substituted arylalkyl such as optionally substituted phenylmethyl (eg methylbenzoic acid or benzyl) or optionally substituted phenylethyl (eg 2-phenylethyl, 4-methoxyphenylethyl); optionally substituted heteroaryl; optionally substituted alkylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkyl, such as optionally substituted thiophenylalkyl, such as optionally substituted thiophenylmethyl (e.g., thiophen-2-ylmethyl), or optionally substituted imidazolylalkyl, such as, for example, optionally substituted imidazolylethyl (e.g., imidazol-4-ylethyl), or optionally substituted indolylalkyl, such as optionally substituted indolylethyl (for example, indol-3-ylethyl), or optionally substituted furanylalkyl, such as optionally substituted furanylmethyl (for example, furan-2-ylmethyl), or optionally substituted benzodioxolylalkyl, such as optionally substituted benzodioxolylmethyl (for example, 1, 3-benzodioxol-5-ylmethyl), or optionally substituted pyridinylalkyl, such as optionally substituted pyridinylmethyl (eg pyridin-3-ylmethyl or pyridin-2-ylmethyl); optionally substituted alkenyl aryl; optionally substituted arylalkenyl; optionally substituted alkenylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkenyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted heterocycloalkyl such as optionally substituted morpholinyl (eg 5-morpholin-4-yl) or optionally substituted piperazinyl (eg 4-methylpiperazinyl) or optionally substituted piperidinyl (eg 4-methylbenzyl)piperidin-4-yl) ; optionally substituted alkyl-C ₃ -C ₈ -cycloalkyl and optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkylalkyl; optionally substituted alkylheterocycloalkyl or optionally substituted heterocycloalkylalkyl, such as optionally substituted morpholinylalkyl, such as optionally substituted morpholinylpropyl (eg 3-(morpholin-4-yl)propyl)), optionally substituted morpholinylethyl (eg 2-morpholin-4-ylethyl); or optionally substituted piperazinylalkyl, such as optionally substituted piperazinylethyl (for example, 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethyl or 2-(4-hexanoyl piperazin-1-yl)ethyl), or optionally substituted pyrrolidinylalkyl, such as optionally substituted pyrrolidinylpropyl (eg 3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl), or optionally substituted tetrahydrofuranylalkyl, such as optionally substituted tetrahydrofuranylmethyl (eg tetrahydrofuran-2-ylmethyl); G ₅ is selected from H, optionally substituted alkyl; optionally substituted alkenyl; optionally substituted alkynyl; optionally substituted aryl; optionally substituted alkylaryl; optionally substituted arylalkyl; optionally substituted heteroaryl; optionally substituted alkylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted alkenyl aryl; optionally substituted arylalkenyl; optionally substituted alkenylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkenyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted heterocycloalkyl; optionally substituted alkyl-C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkylalkyl; optionally substituted alkylheterocycloalkyl and optionally substituted heterocycloalkylalkyl; as well as its pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically active derivative.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается ингибитор NOX4/1 формулы (II):In another embodiment, the present invention provides a NOX4/1 inhibitor of formula (II):

где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил, такой как фенил, необязательно замещенный с помощью галогена, такого как хлор (например 2-хлорфенил), или с помощью алкокси (например, метокси); G₁ и G₄ представляют собой Н; G₂ выбран из необязательно замещенного С₁-С₆алкила (например, метила) и необязательно замещенного фенила (такого как фенил, необязательно замещенный с помощью галогена, как например 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, фенил, необязательно замещенный с помощью амино, или алкиламино, или алкокси, как например 3-диметиламинофенил, 2-триметиламинофенил, 3-метиламинофенил, 3-аминофенил, 4-метоксифенил); G₃ выбран из Н, необязательно замещенного С₁-С₆алкила (например, метил, С₁-С₆алкил, замещенный с помощью алкокси, как например метоксиэтил, такой как 2-метоксиэтил), необязательно замещенного гетероарил-С₁-С₆алкила, как например необязательно замещенный пиридинил-С₁-С₆алкил (например, необязательно замещенный пиридинилметил, как например пиридинил-2-илметил, пиридинил-3-илметил, 6-метоксипиридин-3-илметил, 2-метоксипиридин-4-илметил) или необязательно замещенный пиразинил-С₁-С₆алкил (например, пиразинил-2-илметил), и необязательно замещенного алкокси-С₁-С₆алкила, такого как метоксиэтил (например, 2-метоксиэтил), или G₂ и G₃ образуют вместе необязательно замещенное 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два атома азота, и при этом два атома азота соединены посредством фрагмента, представляющего собой необязательно замещенный С₁-С₃алкил, а также его таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы и фармацевтически приемлемые соли.where Ar is an optionally substituted phenyl such as phenyl optionally substituted with a halogen such as chlorine (eg 2-chlorophenyl) or with alkoxy (eg methoxy); G ₁ and G ₄ are H; G ₂ is selected from optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl (eg methyl) and optionally substituted phenyl (such as phenyl optionally substituted with halogen, such as 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chloro-2-fluorophenyl, 5-chloro-2-fluorophenyl, phenyl optionally substituted with amino or alkylamino or alkoxy, such as 3-dimethylaminophenyl, 2-trimethylaminophenyl, 3-methylaminophenyl, 3- aminophenyl, 4-methoxyphenyl); G ₃ is selected from H, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl (eg methyl, C ₁ -C ₆ alkyl substituted with alkoxy, such as methoxyethyl, such as 2-methoxyethyl), optionally substituted heteroaryl-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted pyridinyl-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, optionally substituted pyridinylmethyl, such as pyridinyl-2-ylmethyl, pyridinyl-3-ylmethyl, 6-methoxypyridin-3-ylmethyl, 2-methoxypyridin-4- ylmethyl) or optionally substituted pyrazinyl-C ₁ -C ₆ alkyl (eg pyrazinyl-2-ylmethyl), and optionally substituted alkoxy-C ₁ -C ₆ alkyl such as methoxyethyl (eg 2-methoxyethyl), or G ₂ and G ₃ together form an optionally substituted 7-membered heterocycloalkyl ring containing two nitrogen atoms, and while the two nitrogen atoms are connected through a fragment representing an optionally substituted C ₁ -C ₃ alkyl, as well as its tautomers, geometric isomers, optically active forms and pharmaceutically acceptable salts.

В конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается ингибитор NOX4/1 формулы (II), где G₂ и G₃ образуют вместе необязательно замещенное 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два атома азота, с образованием следующего соединения формулы (I'):In a specific embodiment, the present invention provides a NOX4/1 inhibitor of formula (II) wherein G ₂ and G ₃ together form an optionally substituted 7-membered heterocycloalkyl ring containing two nitrogen atoms to form the following compound of formula (I'):

где Ar, G₁ и G₅ определены в данном документе; G₆, G₈-G₁₀ представляют собой Н; G₇ выбран из необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как С₁-С₆алкил, необязательно замещенный с помощью необязательно замещенного фенила (например, метил, необязательно замещенный с помощью необязательно замещенного фенила, такой как бензил, метил, необязательно замещенный с помощью фенила, замещенного с помощью галогена, такой как 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, метил, необязательно замещенный с помощью фенила, замещенного с помощью алкокси, такой как 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил), необязательно замещенного арил-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный фенил-С₁-С₆алкил (например, бензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил), и необязательно замещенного гетероарил-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный пиридинил-С₁-С₆алкил (например, необязательно замещенный пиридинилметил, как например пиридинил-2-илметил, пиридинил-3-илметил) или необязательно замещенный фуранил-С₁-С₆алкил (например, необязательно замещенный фуранилметил, как например фуран-3-илметил), а также его таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы и фармацевтически приемлемые соли.where Ar, G ₁ and G ₅ are defined in this document; G ₆ , G ₈ -G ₁₀ are H; G ₇ is selected from optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as C ₁ -C ₆ alkyl optionally substituted with optionally substituted phenyl (e.g. methyl optionally substituted with optionally substituted phenyl such as benzyl, methyl, optionally substituted with phenyl substituted with halogen, such as 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, methyl optionally substituted with phenyl substituted with alkoxy, such as 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl) , optionally substituted aryl-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted phenyl-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, benzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4 -methoxybenzyl), and optionally substituted heteroaryl-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted pyridinyl-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, optionally substituted pyridinylmethyl, such as pyridinyl-2-ylmethyl, pyridinyl-3-ylmethyl) or optionally instead this furanyl-C ₁ -C ₆ alkyl (eg, optionally substituted furanylmethyl, such as furan-3-ylmethyl), as well as its tautomers, geometric isomers, optically active forms and pharmaceutically acceptable salts.

В конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (II) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где G₂ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₆алкил.In a particular embodiment, the present invention provides a compound of formula (II) for use in accordance with the present invention, wherein G ₂ is an optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl.

В другом конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (II) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где G₂ представляет собой необязательно замещенный фенил.In another specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (II) for use in accordance with the present invention, wherein G ₂ is an optionally substituted phenyl.

В другом конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (II) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где G₃ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₆алкил.In another specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (II) for use in accordance with the present invention, wherein G ₃ is an optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl.

В другом конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (II) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где G₃ представляет собой необязательно замещенный гетероарил-С₁-С₆алкил, как например необязательно замещенный пиридинил-С₁-С₆алкил.In another specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (II) for use in accordance with the present invention, wherein G ₃ is an optionally substituted heteroaryl-C ₁ -C ₆ alkyl, such as an optionally substituted pyridinyl-C ₁ -C ₆ alkyl .

В другом конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (II) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где G₂ и G₃ образуют вместе необязательно замещенное 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два атома азота, с образованием следующего соединения формулы (I'), где G₇ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₆алкил.In another specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (II) for use in accordance with the present invention, wherein G ₂ and G ₃ together form an optionally substituted 7-membered heterocycloalkyl ring containing two nitrogen atoms to form the following compound of formula (I '), where G ₇ is an optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl.

В другом конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (II) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где G₂ и G₃ образуют вместе необязательно замещенное 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два атома азота, с образованием следующего соединения формулы (I'), где G₇ представляет собой необязательно замещенный арил-С₁-С₆алкил.In another specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (II) for use in accordance with the present invention, wherein G ₂ and G ₃ together form an optionally substituted 7-membered heterocycloalkyl ring containing two nitrogen atoms to form the following compound of formula (I '), where G ₇ is an optionally substituted aryl-C ₁ -C ₆ alkyl.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (I) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где G₂ и G₃ образуют вместе необязательно замещенное 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два атома азота, с образованием следующего соединения формулы (I'), где G₇ представляет собой необязательно замещенный гетероарил-С₁-С₆алкил.In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) for use in accordance with the present invention, wherein G ₂ and G ₃ together form an optionally substituted 7-membered heterocycloalkyl ring containing two nitrogen atoms to form the following compound of formula (I' ), where G ₇ is an optionally substituted heteroaryl-C ₁ -C ₆ alkyl.

В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления ингибиторы NOX1 в соответствии с настоящим изобретением представляют собой производные амидотиазола, такие как описанные в WO 2016/098005.According to another specific embodiment, the NOX1 inhibitors according to the present invention are amidothiazole derivatives such as those described in WO 2016/098005.

В другом варианте осуществления предусмотрен ингибитор NOX1 формулы (III):In another embodiment, a NOX1 inhibitor of formula (III) is provided:

где X выбран из CR¹ и N; Y выбран из СН или N; A₁ выбран из -OCHR⁵-, -NR⁴-CHR⁵-, -CH₂NR⁴- и -СН₂-О-; R¹ выбран из Н, галогена и необязательно замещенного С₁-С₆алкила; R² выбран из Н, галогена (например, хлор, фтор), необязательно замещенного алкокси, такого как необязательно замещенный метокси (например, метокси, (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси, пиперидин-4-илметокси) или необязательно замещенный этокси (например, 2-(диметиламино)этокси, 2-гидроксиэтокси, 1-фенилэтокси, 2-метоксиэтокси), необязательно замещенного алкокси-С₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный метил, необязательно замещенного амино, такого как необязательно замещенный С₁-С₆алкиламино (например, метиламино, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино, (1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино, диметиламино, необязательно замещенный этиламино, такой как 2-морфолиноэтиламино или 2-(диметиламино)этиламино или метоксиэтиламино, необязательно замещенный метиламино, такой как 1-метил-1Н-имидазол-4-илметиламино или 2-гидроксиэтил)амино, необязательно замещенный пропиламино, такой как диметиламинопропиламино), необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный пиперазин (например, метилпиперазин-1-ил), необязательно замещенного С₁-С₆алкилгетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный С₁-С₆алкилпиперазин (например, метилпиперазин-1-ил), необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, необязательно замещенного алкокси-С₁-С₆алкила, -O-R⁸ и -NR⁹R¹⁰; R³ представляет собой группу формулы-(CHR⁶)_n-A₂, или R³ образует с фрагментом CHR⁵ из А₁ необязательно замещенное кольцо, выбранное из необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил или фенил, замещенный галогеном, как например фторфенил, замещенный алкокси, такой как метокси), и необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный 1,3-дигидро-1Н-инденил (например, 1-(диметиламино)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил), или необязательно замещенный 6,7-дигидро-5H-циклопентапиридинил (например, 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 5-метилпиридин-2-ил), или необязательно замещенный 1,2,3,4-тетрагидронафталинил (например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил), или необязательно замещенный 2,3-дигидробензофуранил (например, 2,3-дигидробензофуран-3-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил), или необязательно замещенный тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), или необязательно замещенный изоксазолил (например, 5-метилизоксазол-3-ил), или необязательно замещенный пиразолил (например, 1-метил-1H-пиразол-3-ил), или необязательно замещенный имидазолил (например, 1-метил-1Н-имидазол-2-ил), или R³ образует с фрагментом NR⁴ из A₁ необязательно замещенное кольцо, выбранное из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный изоиндолинил (например, изоиндолин-2-ил, 1Н-индол-1-ил)); n представляет собой целое число от 0 до 4 (такое как 0, 1, 2, 3 или 4); R⁴ выбран из Н и необязательно замещенного алкила, такого как необязательно замещенный метил; А₂ представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, метоксифенил, фторфенил, хлорфенил), необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный пиридин (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 2-метил пиридин-3-ил, 5-метил пиридин-2-ил), или необязательно замещенный пиразолил (например, 1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил, 1-метил-1Н-пиразол-3-ил), или необязательно замещенный тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), или необязательно замещенный имидазолил (например, 1H-имидазол-4-ил, 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 1-метил-1H-имидазол-5-ил), или необязательно замещенный 1,2,4-триазолил (например, 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил), или необязательно замещенный изоксазолил (например, 1-циклопропилизоксазол-3-ил), или необязательно замещенный оксадиазолил (например, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил), или необязательно замещенный пиримидинил (например, пиримидинил-2-ил); R⁵ выбран из Н, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный метил (например, метоксиметил, 3,3-дифторпирролидин-1-илметил, 4-метилпиперазин-1-илметил, гидроксиметил) или необязательно замещенный этил или необязательно замещенный пропил (например, метил, гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-пропанолил, гидроксиизопропил), необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный аминометил (например диметиламинометил, метиламинометил), необязательно замещенного алкокси-С₁-С₆алкила, необязательно замещенного гетероциклоалкил-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный гетероциклоалкилметил, например необязательно замещенный пирролидинС₁-С₆алкил (например, 3,3-дифторпирролидин-1-илметил) или замещенный пиперазин-С₁-С₆алкил (например, 4-метилпиперазин-1-илметил), или гетероциклоалкилэтил, например необязательно замещенный морфолино-С₁-С₆алкил (например, морфолинометил, морфолиноэтил) или необязательно замещенный пирролидин-С₁-С₆алкил (например, пирролидинметил, пирролидинэтил), необязательно замещенного аминокарбонила (например, диметиламинокарбонил), необязательно замещенного С₂-С₈циклоалкила, такого как необязательно замещенный циклопропил, и необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный аминоэтил (например, диметиламиноэтил) или необязательно замещенный аминометил (например, диметиламинометил); R⁶ выбран из Н, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный метил, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного С₁-С₆алкиламино (например, диметиламино) и гидрокси, и при этом группа R⁶ независимо выбрана для каждой повторяющейся единицы (CHR⁶); R⁷ выбран из Н, галогена (например, фтор) и необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как метил; R⁸ выбран из Н, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный метил или необязательно замещенный этил (например, метоксиэтил, 2-(диметиламино)этил, гидроксиэтил), необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₈циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкил-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный гетероциклоалкилметил, например необязательно замещенный тетрагидропиран-С₁-С₆алкил (например, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) или необязательно замещенный пиперидиналкил (например, 1-метилпиперидин-4-ил), необязательно замещенного С₂-С₈циклоалкил-С₁-С₆алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный аминоэтил (например, 2-(диметиламино)этил); необязательно замещенного арил-С₁-С₆алкила и необязательно замещенного гетероарил-С₁-С₆алкила; R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из Н, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный метил (например, 1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)) или необязательно замещенный этил (например, 2-метоксиэтил), необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный аминоэтил (например, диметиламиноэтил) или такой как необязательно замещенный аминопропил (например, диметиламино)пропил), необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный пиперидин (например, 1-метилпиперидин), необязательно замещенного С₂-С₈циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкил-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный гетероциклоалкилэтил, например необязательно замещенный морфолино-С₁-С₆алкил (например, 2-морфолиноэтил) или необязательно замещенный гетероциклоалкилметил, например необязательно замещенный тетрагидрофуран-С₁-С₆алкил (например, тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил), или пиперидин-С₁-С₆алкил (например, 1-метилпиперидин-4-ил)метил или необязательно замещенный имидазолил-С₁-С₆алкил (например, 1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил), необязательно замещенного С₂-С₈циклоалкил-С₁-С₆ алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкокси-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный алкоксиэтил (например, 2-метоксиэтил), необязательно замещенного арил-С₁-С₆алкила и необязательно замещенного гетероарил-С₁-С₆алкила, такого как гетероарил-С₁-С₆алкилметил, например необязательно замещенный имидазолил-С₁-С₆алкил (например, 1-метил-1Н-имидазол-4-илметил), необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный аминоэтил или необязательно замещенный аминопропил (например, 2-(диметиламино)этил, 2-(диметиламино)пропил)); а также его таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активное производное.where X is selected from CR ¹ and N; Y is selected from CH or N; A ₁ is selected from -OCHR ⁵ -, -NR ⁴ -CHR ⁵ -, -CH ₂ NR ⁴ - and -CH ₂ -O-; R ¹ is selected from H, halogen and optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl; R ² is selected from H, halo (eg chlorine, fluoro), optionally substituted alkoxy such as optionally substituted methoxy (eg methoxy, (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy, piperidin-4-ylmethoxy), or optionally substituted ethoxy (e.g. 2-(dimethylamino)ethoxy, 2-hydroxyethoxy, 1-phenylethoxy, 2-methoxyethoxy), optionally substituted alkoxy C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted methyl , optionally substituted amino, such as optionally substituted C ₁ -C ₆ alkylamino (e.g., methylamino, tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)amino, (1-methylpiperidin-4-yl)methyl)amino, dimethylamino, optionally substituted ethylamino such as 2-morpholinoethylamino or 2-(dimethylamino)ethylamino or methoxyethylamino, optionally substituted methylamino such as 1-methyl-1H-imidazol-4-ylmethylamino or 2-hydroxyethyl)amino, optionally substituted propylamino such as dimethylaminopropylamino) , optionally substituted heteroc cycloalkyl such as optionally substituted piperazin (eg methylpiperazin-1-yl), optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl heterocycloalkyl such as optionally substituted C ₁ -C ₆ alkylpiperazine (eg methylpiperazin-1-yl), optionally substituted amino- C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted alkoxy-C ₁ -C ₆ alkyl, -OR ⁸ and -NR ⁹ R ¹⁰ ; R ³ is a group of formula-(CHR ⁶ ) _n -A ₂ , or R ³ forms with the CHR ⁵ moiety of A ₁ an optionally substituted ring selected from an optionally substituted aryl such as an optionally substituted phenyl (e.g., phenyl or phenyl substituted halogen, such as fluorophenyl, substituted alkoxy, such as methoxy), and optionally substituted heteroaryl, such as optionally substituted 1,3-dihydro-1H-indenyl (for example, 1-(dimethylamino)-2,3-dihydro-1H-indene -2-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl), or optionally substituted 6,7-dihydro-5H-cyclopentapyridinyl (e.g. 6 ,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-5-yl, 2-methylpyridin-3-yl, 5-methylpyridin-2-yl), or optionally substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl (e.g., 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl), or optionally substituted 2,3-dihydrobenzofuranyl (e.g. 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl), or optionally substituted thiadiazolyl (e.g. 1,3,4-thiadiazol-2-yl) , or optionally substituted isoxazolyl (for example, 5-methylisoxazol-3-yl), or optionally substituted pyrazolyl (for example, 1-methyl-1H-pyrazol-3-yl), or optionally substituted imidazolyl (for example, 1-methyl-1H- imidazol-2-yl), or R ³ forms with the NR ⁴ moiety of A ₁ an optionally substituted ring selected from an optionally substituted aryl and an optionally substituted heteroaryl such as an optionally substituted isoindolinyl (e.g., isoindolin-2-yl, 1H-indol- 1-yl)); n is an integer from 0 to 4 (such as 0, 1, 2, 3, or 4); R ⁴ is selected from H and optionally substituted alkyl such as optionally substituted methyl; A ₂ is an optionally substituted ring selected from an optionally substituted aryl such as an optionally substituted phenyl (e.g. methoxyphenyl, fluorophenyl, chlorophenyl), an optionally substituted heteroaryl such as an optionally substituted pyridine (e.g. pyridin-2-yl, pyridin-3 -yl, pyridin-4-yl, 2-methyl pyridin-3-yl, 5-methyl pyridin-2-yl), or optionally substituted pyrazolyl (for example, 1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl, 1 -methyl-1H-pyrazol-3-yl), or optionally substituted thiadiazolyl (for example, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), or optionally substituted imidazolyl (for example, 1H-imidazol-4-yl, 1-methyl -1H-imidazol-2-yl, 1-methyl-1H-imidazol-5-yl), or optionally substituted 1,2,4-triazolyl (e.g. 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5 -yl), or optionally substituted isoxazolyl (for example, 1-cyclopropylisoxazol-3-yl), or optionally substituted oxadiazolyl (for example, 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl), or optionally substituted pyrimidinyl (for example , pyrimidinyl-2-yl); R ⁵ is selected from H, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted methyl (eg methoxymethyl, 3,3-difluoropyrrolidin-1-ylmethyl, 4-methylpiperazin-1-ylmethyl, hydroxymethyl) or optionally substituted ethyl or optionally substituted propyl (eg methyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2-propanolyl, hydroxyisopropyl), optionally substituted amino-C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted aminomethyl (eg dimethylaminomethyl, methylaminomethyl), optionally substituted alkoxy-C ₁ -C ₆ _alkyl , optionally _substituted heterocycloalkyl-C ₁ -C ₆ alkyl _, such as optionally substituted heterocycloalkylmethyl, e.g. ₆ alkyl (eg 4-methylpiperazin-1-ylmethyl), or heterocycloalkylethyl, eg optionally substituted morpholino-C ₁ -C ₆ alkyl (eg morpholinomethyl, morpholinoethyl) or optionally substituted pyrrolidine-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, pyrrolidine methyl, pyrrolidine ethyl), optionally substituted aminocarbonyl (for example, dimethylaminocarbonyl), optionally substituted C ₂ -C ₈ cycloalkyl, such as optionally substituted cyclopropyl, and optionally substituted amino-C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted aminoethyl (eg dimethylaminoethyl) or optionally substituted aminomethyl (eg dimethylaminomethyl); R ⁶ is selected from H, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted methyl, optionally substituted amino, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkylamino (e.g., dimethylamino) and hydroxy, and R ⁶ is independently selected for each repeating unit (CHR ⁶ ); R ⁷ is selected from H, halogen (eg fluoro) and optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as methyl; R ⁸ is selected from H, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted methyl or optionally substituted ethyl (e.g. methoxyethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, hydroxyethyl), optionally substituted amino C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted C ₂ -C ₈ cycloalkyl, _optionally substituted heterocycloalkyl-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted heterocycloalkylmethyl _, e.g. 4-yl) or optionally substituted piperidinealkyl (e.g. 1-methylpiperidin-4-yl), optionally substituted C ₂ -C ₈ cycloalkyl-C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted amino C ₁ -C ₆ alkyl , such as optionally substituted aminoethyl (eg, 2-(dimethylamino)ethyl); optionally substituted aryl-C ₁ -C ₆ alkyl and optionally substituted heteroaryl-C ₁ -C ₆ alkyl; R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from H, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted methyl (eg 1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)) or optionally substituted ethyl (eg 2 -methoxyethyl), optionally substituted amino-C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted aminoethyl (eg dimethylaminoethyl) or such as optionally substituted aminopropyl (eg dimethylamino)propyl), optionally substituted heterocycloalkyl such as optionally substituted piperidine (eg , 1-methylpiperidine), optionally substituted C ₂ -C ₈ cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted heterocycloalkylethyl, e.g. optionally substituted morpholino-C ₁ -C ₆ alkyl (e.g., 2-morpholinoethyl) or optionally substituted heterocycloalkylmethyl, _e.g. optionally substituted tetrahydrofuran-C ₁ _-C ₆ alkyl (e.g. example, 1-methylpiperidin-4-yl)methyl or optionally substituted imidazolyl-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, 1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl), optionally substituted C ₂ -C ₈ cycloalkyl-C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkoxy-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted alkoxyethyl (e.g., 2-methoxyethyl), optionally substituted aryl-C ₁ -C ₆ alkyl, and optionally substituted heteroaryl-C ₁ -C ₆ alkyl such as heteroaryl-C ₁ -C ₆ alkylmethyl, eg optionally substituted imidazolyl-C ₁ -C ₆ alkyl (eg 1-methyl-1H-imidazol-4-ylmethyl), optionally substituted amino-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted aminoethyl or optionally substituted aminopropyl (eg 2-(dimethylamino)ethyl, 2-(dimethylamino)propyl)); as well as its tautomers, geometric isomers, optically active forms, pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically active derivative.

В конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (III) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где X представляет собой СН.In a particular embodiment, the present invention provides a compound of formula (III) for use in accordance with the present invention, wherein X is CH.

В конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (III) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где Y представляет собой CR¹, в частности СН.In a particular embodiment, the present invention provides a compound of formula (III) for use in accordance with the present invention, wherein Y is CR ¹ , in particular CH.

В конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (III) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где R² представляет собой необязательно замещенный алкокси (например, метокси).In a particular embodiment, the present invention provides a compound of formula (III) for use in accordance with the present invention, wherein R ² is an optionally substituted alkoxy (eg, methoxy).

В конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (III) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где R представляет собой Н.In a specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (III) for use in accordance with the present invention, wherein R is H.

В конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (III) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где А₁ представляет собой -OCHR⁵, в частности где R⁵ представляет собой необязательно замещенный морфолино-С₁-С₆алкил (например, морфолинометил).In a specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (III) for use in accordance with the present invention, where A ₁ represents -OCHR ⁵ , in particular where R ⁵ represents an optionally substituted morpholino-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, morpholinomethyl).

В другом конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (III) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A₁ представляет собой OCHR⁵, в частности где R⁵ представляет собой необязательно замещенный амино-С₁-С₆алкил (например, диметиламинометил).In another specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (III) for use in accordance with the present invention, where A ₁ represents OCHR ⁵ , in particular where R ⁵ represents an optionally substituted amino-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, dimethylaminomethyl).

В другом конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (III) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A₁ представляет собой -OCHR⁵, в частности где R⁵ представляет собой необязательно замещенный гидроксил-С₁-С₆алкил (например, гидроксиметил).In another specific embodiment, the present invention provides a compound of formula (III) for use in accordance with the present invention, where A ₁ represents -OCHR ⁵ , in particular where R ⁵ represents an optionally substituted hydroxyl-C ₁ -C ₆ alkyl (for example , hydroxymethyl).

В конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматривается соединение формулы (III) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где R³ представляет собой группу формулы -(CHR⁶)_n-А₂, в частности где n равняется 0, а А₂ представляет собой необязательно замещенный фенил (например, фенил).In a particular embodiment, the present invention provides a compound of formula (III) for use in accordance with the present invention, wherein R ³ is a group of formula -(CHR ⁶ ) _n -A ₂ , in particular where n is 0 and A ₂ is optionally substituted phenyl (eg phenyl).

В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления ингибитор NOX1 в соответствии с настоящим изобретением представляет собой 3-метокси-4-(2-морфолино-1-фенилэтокси)-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид, в частности (R)-3-метокси-4-(2-морфолино-1-фенилэтокси)-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид.According to another specific embodiment, the NOX1 inhibitor according to the present invention is 3-methoxy-4-(2-morpholino-1-phenylethoxy)-N-(5-(pyridin-4-yl)-1,3,4 -thiadiazol-2-yl)benzamide, in particular (R)-3-methoxy-4-(2-morpholino-1-phenylethoxy)-N-(5-(pyridin-4-yl)-1,3,4- thiadiazol-2-yl)benzamide.

В другом варианте осуществления предусмотрен ингибитор NOX4 формулы (IV):In another embodiment, a NOX4 inhibitor of formula (IV) is provided:

где кольцо (А) представляет собой неароматическое 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое сочленено с фенильной группой; при этом указанное 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит один атом кислорода в кольце и необязательно один дополнительный гетероатом в кольце, независимо выбранный из кислорода или азота; при этом указанное 5-7-членное гетероциклическое кольцо независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, при этом заместители независимо выбраны из:where the ring (A) is a non-aromatic 5-7-membered heterocyclic ring, which is fused with a phenyl group; wherein the specified 5-7-membered heterocyclic ring contains one oxygen atom in the ring and optionally one additional heteroatom in the ring, independently selected from oxygen or nitrogen; wherein said 5-7 membered heterocyclic ring is independently unsubstituted or mono- or disubstituted, with the substituents independently selected from:

одного оксо-заместителя, присоединенного к атому углерода в кольце, находящемуся в альфа-положении относительно атома кислорода в кольце и/или атома азота в кольце;

one oxo substituent attached to a carbon atom in the ring located in the alpha position relative to the oxygen atom in the ring and/or the nitrogen atom in the ring;

одного C_1-3-алкила, присоединенного к атому азота в кольце, имеющему свободную валентность; или

one C _1-3 -alkyl attached to the nitrogen atom in the ring, having a free valency; or

двух представляющих собой атом фтора заместителей, присоединенных к одному и тому же атому углерода в кольце;

two substituents representing a fluorine atom attached to the same carbon atom in the ring;

L представляет собой -NH-CO-* или -CO-NH-*, где звездочки (*) обозначают связь, которая обеспечивает связывание с бензоксазольным/бензотиазольным фрагментом; X представляет собой 0 или S; иL is -NH-CO-* or -CO-NH-* where the asterisks (*) denote a bond that allows binding to the benzoxazole/benzothiazole moiety; X is 0 or S; and

Y представляет собойY represents

-NR₁R₂, где R¹ представляет собой С_1-4-алкил; С_2-4-алкил, который является монозамещенным с помощью ди(С_1-3-алкил)амино, гидрокси или С_1-3-алкокси; С_3-5-циклоалкил-L¹, где L¹ представляет собой прямую связь или С_1-3-алкилен; и при этом С_3-5-циклоалкил необязательно содержит один атом кислорода в кольце, и при этом указанный С_3-5-циклоалкил является незамещенным или монозамещенным с помощью метила или атома фтора; или группу, представляющую собой пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил, при этом эти группы замещены при атоме азота в кольце с помощью С_3-5-циклоалкила, где указанный С_3-5-циклоалкил необязательно содержит один атом кислорода в кольце; и R² представляет собой водород, С_1-3-алкил или С_3-5-циклоалкил; или-NR ₁ R ₂ where R ¹ represents C _1-4 -alkyl; C _2-4 alkyl which is monosubstituted with di(C _1-3 alkyl)amino, hydroxy, or C _1-3 alkoxy; C _3-5 -cycloalkyl-L ¹ where L ¹ is a direct bond or C _1-3 -alkylene; and while C _3-5 -cycloalkyl optionally contains one oxygen atom in the ring, and while the specified C _3-5 -cycloalkyl is unsubstituted or monosubstituted with methyl or a fluorine atom; or a group representing piperidin-3-yl, piperidin-4-yl or pyrrolidin-3-yl, these groups being substituted on the nitrogen atom in the ring with C _3-5 -cycloalkyl, where the specified C _3-5 -cycloalkyl optionally contains one oxygen atom in the ring; and R ² is hydrogen, C _1-3 alkyl or C _3-5 cycloalkyl; or

Y представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероциклил, выбранный из морфолин-4-ила; 2-оксопирролидин-1-ила; 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила; или пиперазин-1-ила, необязательно монозамещенного в положении 4 с помощью оксетан-3-ила или C1-3-алкила; или азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила или пиперидин-1-ила; при этом указанный азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил независимо является незамещенным или замещенным с помощью:Y is a saturated 4-7 membered monocyclic heterocyclyl selected from morpholin-4-yl; 2-oxopyrrolidin-1-yl; 1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl; or piperazin-1-yl optionally monosubstituted at the 4-position with oxetan-3-yl or C1-3-alkyl; or azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl; wherein said azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl is independently unsubstituted or substituted with:

двух представляющих собой атом фтора заместителей, присоединенных к одному и тому же атому углерода в кольце; или

two substituents representing a fluorine atom attached to the same carbon atom in the ring; or

одного заместителя, выбранного из незамещенного фенила или незамещенного или 6-членного гетероарила; или

one substituent selected from unsubstituted phenyl or unsubstituted or 6-membered heteroaryl; or

одного заместителя, выбранного из гидрокси; C_1-3-алкокси; -СО-С_1-4-алкокси; ди(С_1-3-алкил)амино и С_1-3-алкила, который является монозамещенным с помощью ди(С_1-3-алкил)амино, гидрокси или С_1-3-алкокси; или

one substituent selected from hydroxy; C _1-3 alkoxy; -CO-C _1-4 -alkoxy; di(C _1-3 alkyl)amino and C _1-3 alkyl which is monosubstituted with di(C _1-3 alkyl)amino, hydroxy or C _1-3 alkoxy; or

двух заместителей, при этом один из указанных заместителей представляет собой С_1-4-алкил, а другой независимо выбран из гидрокси или ди(С_1-3-алкил)амино; или

two substituents, wherein one of said substituents is C _1-4 alkyl and the other is independently selected from hydroxy or di(C _1-3 alkyl)amino; or

одного заместителя, выбранного из морфолин-4-ила; 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, который необязательно является монозамещенным в положении 4 с помощью С_1-3-алкила;

one substituent selected from morpholin-4-yl; 1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl or piperazin-1-yl which is optionally monosubstituted at the 4-position with C _1-3 alkyl;

одного заместителя, выбранного из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила или пиперидин-1-ила; при этом указанные группы независимо являются незамещенными или монозамещенными с помощью гидрокси или дизамещенными с помощью метила и гидрокси;

one substituent selected from azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl; wherein said groups are independently unsubstituted or monosubstituted with hydroxy or disubstituted with methyl and hydroxy;

или Y представляет собой насыщенный 7-11-членный конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, где указанный атом азота соединен с бензоксазольным/бензотиазольным фрагментом, и при этом указанный гетероциклил необязательно содержит один дополнительный гетероатом в кольце, независимо выбранный из кислорода, азота и серы; при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещенным с помощью:or Y is a saturated 7-11 membered fused, bridged, or spirobicyclic heterocyclyl containing at least one nitrogen atom, wherein said nitrogen is connected to a benzoxazole/benzothiazole moiety, and wherein said heterocyclyl optionally contains one additional ring heteroatom, regardless selected from oxygen, nitrogen and sulfur; wherein said heterocyclyl is unsubstituted or substituted with:

- двух оксо-заместителей при атоме серы в кольце или- two oxo substituents at the sulfur atom in the ring or

- одного С_1-3-алкильного заместителя, присоединенного к атому азота в кольце, имеющему свободную валентность;- one C _1-3 -alkyl substituent attached to the nitrogen atom in the ring, having a free valency;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом конкретном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (I) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где соединение представляет собойIn another specific embodiment, a compound of formula (I) is provided for use in accordance with the present invention, wherein the compound is

,

2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион.2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-(pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6(2H,5H)-dione.

,

2-(2-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион.2-(2-chlorophenyl)-4-[3-(dimethylamino)phenyl]-5-methyl-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6(2H,5H)-dione.

,

4-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион.4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-(2-methoxyphenyl)-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6(2H,5H) -dion.

В другом конкретном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (I') для применения в соответствии с настоящим изобретением, где соединение представляет собойIn another specific embodiment, a compound of formula (I') is provided for use in accordance with the present invention, wherein the compound is

,

10-бензил-2-(2-хлорфенил)-2,3,8,9,10,11-гексагидро-1H-пиразоло[4',3':3,4]пиридо[1,2-а] [1,4] диазепин-1,5 (7Н)-дион.10-benzyl-2-(2-chlorophenyl)-2,3,8,9,10,11-hexahydro-1H-pyrazolo[4',3':3,4]pyrido[1,2-a] [1 ,4] diazepine-1,5(7H)-dione.

В другом конкретном варианте осуществления предусмотрено соединение формулы (IV) для применения в соответствии с настоящим изобретением, где соединение представляет собойIn another specific embodiment, a compound of formula (IV) is provided for use in accordance with the present invention, wherein the compound is

,

(R)-3-метокси-4-(2-морфолино-1-фенилэтокси)-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид.(R)-3-methoxy-4-(2-morpholino-1-phenylethoxy)-N-(5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide.

,

(S)-3-метокси-4-(1-фенилэтокси)-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид.(S)-3-methoxy-4-(1-phenylethoxy)-N-(5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide.

,

,

(R)-4-(2-гидрокси-1-фенилэтокси)-3-метокси-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид.(R)-4-(2-hydroxy-1-phenylethoxy)-3-methoxy-N-(5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide.

,

(R)-4-(2-(диметиламино)-1-фенилэтокси)-3-метокси-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид.(R)-4-(2-(dimethylamino)-1-phenylethoxy)-3-methoxy-N-(5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide.

В другом конкретном варианте осуществления предусмотрено соединение в соответствии с настоящим изобретением, выбранное из следующей группы:In another specific embodiment, a compound according to the present invention is provided, selected from the following group:

2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(пиридин-2-илметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-5-(pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6(2H,5H)-dione;

2-(2-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;2-(2-chlorophenyl)-4-[3-(dimethylamino)phenyl]-5-methyl-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6(2H,5H)-dione;

4-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион;4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-(2-methoxyphenyl)-5-(pyridin-3-ylmethyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6(2H,5H) -dion;

(R)-3-метокси-4-(2-морфолино-1-фенилэтокси)-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид;(R)-3-methoxy-4-(2-morpholino-1-phenylethoxy)-N-(5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide;

10-бензил-2-(2-хлорфенил)-2,3,8,9,10,11-гексагидро- 1Н-пиразоло[4',3':3,4]пиридо[1,2-а] [1,4] диазепин-1,5(7Н)-дион;10-benzyl-2-(2-chlorophenyl)-2,3,8,9,10,11-hexahydro-1Н-pyrazolo[4',3':3,4]pyrido[1,2-а] [1 ,4] diazepine-1,5(7H)-dione;

(S)-3-метокси-4-(1-фенилэтокси)-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид;(S)-3-methoxy-4-(1-phenylethoxy)-N-(5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide;

(R)-4-(2-гидрокси-1-фенилэтокси)-3-метокси-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид и(R)-4-(2-hydroxy-1-phenylethoxy)-3-methoxy-N-(5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide and

В соответствии с конкретным аспектом предусмотрен ингибитор NOX, выбранный из ингибитора NOX4 и ингибитора NOX4/1, для применения в комбинации с противораковой вакциной или с по меньшей мере одним ингибитором иммунной контрольной точки.In a specific aspect, a NOX inhibitor selected from a NOX4 inhibitor and a NOX4/1 inhibitor is provided for use in combination with a cancer vaccine or with at least one immune checkpoint inhibitor.

В соответствии с дополнительным конкретным аспектом предусмотрен ингибитор NOX, выбранный из ингибитора NOX4 и ингибитора NOX4/1, для применения в комбинации с противораковой вакциной или с по меньшей мере одним ингибитором иммунной контрольной точки.According to a further specific aspect, a NOX inhibitor selected from a NOX4 inhibitor and a NOX4/1 inhibitor is provided for use in combination with a cancer vaccine or with at least one immune checkpoint inhibitor.

В соответствии с другим дополнительным конкретным аспектом предусмотрен ингибитор NOX, выбранный из ингибитора NOX4 и ингибитора NOX4/1, для применения в комбинации с противораковой вакциной.According to another further specific aspect, a NOX inhibitor selected from a NOX4 inhibitor and a NOX4/1 inhibitor is provided for use in combination with a cancer vaccine.

В соответствии с другим дополнительным конкретным аспектом предусмотрен ингибитор NOX, выбранный из ингибитора NOX1 и ингибитора NOX1/4, для применения в комбинации с по меньшей мере одним антиангиогенным средством.According to another further specific aspect, a NOX inhibitor selected from a NOX1 inhibitor and a NOX1/4 inhibitor is provided for use in combination with at least one anti-angiogenic agent.

Противораковые иммунотерапевтические средства в соответствии с настоящим изобретениемAnti-cancer immunotherapeutic agents according to the present invention

Противораковое иммунотерапевтическое средство, которое можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, охватывает противораковые вакцины, такие как онколитические вакцины или вакцины против вируса простого герпеса, такие как описанные в Bartlett et al., 2013, Molecular Cancer 2, 12:103 (например, талимоген лагерпарепвек (Imlygic)) или в Fukuhara et al, 2016, Cancer Sci, 107(10), 1373-1379, адоптивную клеточную иммунотерапию, такую как описанная в Perica et al., 2015, Rambam Maimonides Med J, 6(1), e0004, ингибиторы иммунной контрольной точки, такие как ингибиторы PD-1, как например описанные в Iwai et al., 2017, Journal of Biomedical Science, 24:26 или Mishra, 2017, Future Oncol doi: 10.2217/fon-2017-0115 или Soto Chervin et al., 2016, F1000Research 2016, 5(F1000 Faculty Rev):803 (например, такие как пембролизумаб (Keytruda), ниволумаб (Opdivo)), или такие инигибиторы PD-L1, как атезолизумаб (Tecentriq), авелумаб (Bavencio), дурвалумаб (Imfinzi), или ингибиторы CTLA-4, такие как ипилимумаб (Yervoy).The cancer immunotherapeutic agent that can be used in accordance with the present invention includes cancer vaccines such as oncolytic vaccines or herpes simplex virus vaccines such as those described in Bartlett et al., 2013, Molecular Cancer 2, 12:103 (e.g., talimogen lagerparepvec (Imlygic)) or in Fukuhara et al., 2016, Cancer Sci, 107(10), 1373-1379, adoptive cellular immunotherapy such as that described in Perica et al., 2015, Rambam Maimonides Med J, 6(1), e0004, immune checkpoint inhibitors such as PD-1 inhibitors, such as those described in Iwai et al., 2017, Journal of Biomedical Science, 24:26 or Mishra, 2017, Future Oncol doi: 10.2217/fon-2017-0115 or Soto Chervin et al., 2016, F1000Research 2016, 5(F1000 Faculty Rev):803 (e.g. pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo)), or PD-L1 inhibitors such as atezolizumab (Tecentriq), avelumab ( Bavencio), durvalumab (Imfinzi), or CTLA-4 inhibitors e.g. ipilimumab (Yervoy).

В соответствии с другим конкретным аспектом ингибитор иммунной контрольной точки в соответствии с настоящим изобретением может быть выбран из ингибиторов белка 3, содержащего домены Т-клеточного иммуноглобулина и муцина (TIM3), гена активации лимфоцитов 3 (LAG3), Т-клеточного иммунорецептора с доменами иммуноглобулина и ITIM (TIGIT) или В- и Т-лимфоцитарного аттенуатора (BTLA).In accordance with another specific aspect, the immune checkpoint inhibitor according to the present invention can be selected from inhibitors of T-cell immunoglobulin and mucin protein 3 (TIM3), lymphocyte activation gene 3 (LAG3), T-cell immunoreceptor with immunoglobulin domains and ITIM (TIGIT) or B- and T-lymphocyte attenuator (BTLA).

В соответствии с конкретным аспектом ингибитор иммунной контрольной точки в соответствии с настоящим изобретением представляет собой ингибитор PD-1.In a specific aspect, the immune checkpoint inhibitor of the present invention is a PD-1 inhibitor.

В соответствии с конкретным аспектом противораковая вакцина в соответствии с настоящим изобретением охватывает вакцины на основе ДНК, РНК, пептидов и онколитических вирусов.According to a specific aspect, a cancer vaccine according to the present invention encompasses vaccines based on DNA, RNA, peptides and oncolytic viruses.

Кроме того, в более общем плане, поскольку инфильтрация CD8+ Т-клеток в опухоли является основополагающей для большинства видов иммунотерапии, комбинации и пути комбинированного применения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть применимы в видах терапии посредством адоптивного переноса Т-клеток, в то числе инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), Т-клеток с Т-клеточными рецепторами (TCR) и Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR), как описано в June et al., 2018, Science, 359: 1361-1365. Было показано, что TIL вызывают длительные полные ответы у пациентов с метастатической меланомой. CAR-T-клетки принесли значительную пользу в лечении гематологических злокачественных новообразований (Kochenderfer et al. 2010., Blood 116, 4099-4102; Porter et al., 2011, N. Engl. J. Med, 365, 725-733; Brentjens et al., 2013, Sci. Transl. Med, 5, 177ra38; Grupp et al., 2013, N. Engl. J. Med, 368, 1509-1518), однако микроокружение опухоли остается значительным барьером для успеха при солидных формах рака.Furthermore, more generally, since infiltration of CD8+ T cells into tumors is fundamental to most immunotherapies, the combinations and combination routes of the present invention may also be applicable in adoptive T cell transfer therapies, including tumor-infiltrating lymphocytes (TIL), T-cells with T-cell receptors (TCR), and T-cells with chimeric antigen receptors (CAR), as described in June et al., 2018, Science, 359: 1361-1365. TILs have been shown to induce long-term complete responses in patients with metastatic melanoma. CAR-T cells have shown significant benefit in the treatment of hematological malignancies (Kochenderfer et al. 2010., Blood 116, 4099-4102; Porter et al., 2011, N. Engl. J. Med, 365, 725-733; Brentjens et al., 2013, Sci. Transl. Med, 5, 177ra38; Grupp et al., 2013, N. Engl. J. Med, 368, 1509-1518), however, the tumor microenvironment remains a significant barrier to success in solid cancers. .

Аналогичным образом, иммунотерапевтическое средство, которое можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, охватывает агонисты CD8+ Т-клеток, такие как α-CD40, α-CD27, α-41BB, α-OX40, GITR.Similarly, an immunotherapeutic agent that can be used in accordance with the present invention encompasses CD8+ T cell agonists such as α-CD40, α-CD27, α-41BB, α-OX40, GITR.

Антиангиогенные средства для применения в комбинации в соответствии с настоящим изобретениемAntiangiogenic agents for use in combination according to the present invention

Антиангиогенное средство, которое может использоваться в соответствии с настоящим изобретением, охватывает средства на основе антитела к VEGF, такие как описано в Gardner et al., 2017 выше, в частности бевацизумаб или сунитиниб.An anti-angiogenic agent that can be used in accordance with the present invention encompasses anti-VEGF antibodies such as those described in Gardner et al., 2017 supra, in particular bevacizumab or sunitinib.

КомпозицииCompositions

В настоящем изобретении предусматриваются фармацевтические или терапевтические средства в виде композиций и способов для лечения пациента, предпочтительно пациента, являющегося млекопитающим, и наиболее предпочтительно пациента, представляющего собой человека, страдающего раком в виде солидной опухоли, проявляющего или склонного проявлять устойчивость к иммунотерапии или к антиангиогенному средству, в частности к средству лечения на основе антитела к VEGF.The present invention provides pharmaceutical or therapeutic compositions and methods for treating a patient, preferably a mammalian patient, and most preferably a human patient, suffering from solid tumor cancer that is or tends to be resistant to immunotherapy or an anti-angiogenic agent. in particular to an anti-VEGF antibody treatment.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или более соединений в любой форме, описанной в данном документе. Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых дополнительных ингредиентов, таких как алюминиевые квасцы, солюбилизаторы, стабилизаторы, противомикробные средства, буферы, красящие средства, ароматизаторы, вспомогательные средства и т.п.Pharmaceutical compositions of the present invention may contain one or more compounds in any form described in this document. The compositions of the present invention may further contain one or more pharmaceutically acceptable additional ingredients such as alum, solubilizers, stabilizers, antimicrobials, buffers, coloring agents, flavoring agents, auxiliaries, and the like.

Соединения по настоящему изобретению вместе с традиционно используемым вспомогательным средством, носителем, разбавителем или вспомогательным веществом можно составлять в форме фармацевтических композиций и их единичных лекарственных форм, и в такой форме их можно использовать в виде твердых веществ, таких как порошок в саше, таблетки или заполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, назальный спрей или капсулы, наполненные ими, при этом все они предназначены для перорального применения или используются в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их единичные лекарственные формы могут содержать ингредиенты в стандартных пропорциях с дополнительными активными соединениями или действующими началами или без них, и такие единичные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное предполагаемому диапазону суточных дозировок, которые следует использовать. Композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно предназначаются для перорального, сублингвального, назального и подкожного применения.The compounds of the present invention, together with a conventionally used adjuvant, carrier, diluent or excipient, may be formulated into pharmaceutical compositions and unit dosage forms thereof, and in such form they may be used as solids such as powder in sachets, tablets or filled capsules, or liquids such as solutions, suspensions, emulsions, elixirs, nasal spray or capsules filled with them, all intended for oral use or used in the form of sterile injectable solutions for parenteral (including subcutaneous) use. Such pharmaceutical compositions and their unit dosage forms may contain the ingredients in standard proportions with or without additional active compounds or active principles, and such unit dosage forms may contain any suitable effective amount of the active ingredient commensurate with the intended range of daily dosages to be used. Compositions in accordance with the present invention are preferably intended for oral, sublingual, nasal and subcutaneous use.

Композиции согласно настоящему изобретению также могут представлять собой жидкие составы, в том числе без ограничения водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы, спрей и эликсиры. Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящую водную или неводную среду-носитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими средствами, красящими веществами, ароматизаторами и тому подобным. Композиции можно также составлять в виде сухого продукта для восстановления водой или другой подходящей средой-носителем перед использованием. Данные жидкие препараты могут содержать добавки, включая без ограничения суспендирующие средства, эмульгирующие средства, неводные среды-носители и консерванты. Суспендирующий средства включают без ограничения сорбитовый сироп, метилцеллюлозу, глюкозный/сахарный сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель на основе стеарата алюминия и гидрогенизированные пищевые жиры. Эмульгирующие средства включают без ограничения лецитин, сорбитанмоноолеат и аравийскую камедь. Неводные среды-носители включают без ограничения пищевые масла, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, сложные масляные эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт. Консерванты включают без ограничения метил- или пропил-п-гидроксибензоат и сорбиновую кислоту. Дополнительные материалы, а также методики обработки и т.п.изложены в The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science & Practice of Pharmacy), 22^nd Edition, 2012, Lloyd, Ed. Allen, Pharmaceutical Press, который включен в данный документ посредством ссылки.Compositions of the present invention may also be liquid formulations, including, but not limited to, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, sprays, and elixirs. Liquid forms suitable for oral administration may include a suitable aqueous or non-aqueous carrier medium with buffers, suspending and dispersing agents, coloring agents, flavoring agents, and the like. The compositions may also be formulated as a dry product for reconstitution with water or other suitable vehicle prior to use. These liquid preparations may contain additives, including, but not limited to, suspending agents, emulsifying agents, non-aqueous carrier vehicles, and preservatives. Suspending agents include, without limitation, sorbitol syrup, methylcellulose, glucose/sugar syrup, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel, and hydrogenated edible fats. Emulsifying agents include, without limitation, lecithin, sorbitan monooleate, and gum arabic. Non-aqueous carrier media include, but are not limited to, edible oils, almond oil, fractionated coconut oil, butyric esters, propylene glycol, and ethyl alcohol. Preservatives include, without limitation, methyl or propyl p-hydroxybenzoate and sorbic acid. Additional materials as well as processing techniques and the like are set forth in The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science & Practice of Pharmacy), ^22nd Edition, 2012, Lloyd, Ed. Allen, Pharmaceutical Press, which is incorporated herein by reference.

Твердые композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в форме порошка в саше, таблеток или пастилок, составленных традиционным способом. Например, саше, таблетки и капсулы для перорального и сублингвального введения могут содержать традиционные вспомогательные вещества, включая без ограничения связующие средства, наполнители, смазывающие средства, разрыхлители и смачивающие средства. Связующие средства включают без ограничения сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант, крахмальную слизь и поливинилпирролидон. Наполнители включают без ограничения лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, маисовый крахмал, фосфат кальция и сорбит. Смазывающие средства включают без ограничения стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль и диоксид кремния. Разрыхлители включают без ограничения картофельный крахмал и крахмалгликолят натрия. Смачивающие средства включают без ограничения лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрытыми в соответствии со способами, общеизвестным в данной области техники.The solid compositions of the present invention may be presented in the form of a powder in a sachet, tablets or lozenges formulated in the conventional manner. For example, sachets, tablets, and capsules for oral and sublingual administration may contain conventional excipients, including, but not limited to, binders, fillers, lubricants, disintegrants, and wetting agents. Binders include, but are not limited to, syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth, starch slime, and polyvinylpyrrolidone. Fillers include, without limitation, lactose, sugar, microcrystalline cellulose, maize starch, calcium phosphate, and sorbitol. Lubricants include, without limitation, magnesium stearate, stearic acid, talc, polyethylene glycol, and silica. Disintegrators include, without limitation, potato starch and sodium starch glycolate. Wetting agents include, without limitation, sodium lauryl sulfate. Tablets may be coated according to methods well known in the art.

Композиции для инъекций, как правило, получают на основе стерильного физиологического раствора или забуференного фосфатом физиологического раствора для инъекций или других носителей для инъекций, известных в данной области техники.Compositions for injection are generally prepared from sterile saline or phosphate buffered saline for injection or other injectable vehicles known in the art.

Композиции по данному изобретению также можно составлять для парентерального введения, в том числе без ограничения для инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекции могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных средах-носителях и могут содержать средства для составления, в том числе без ограничения суспендирующие, стабилизирующие и диспергирующие средства. Композицию также можно предоставлять в форме порошка для восстановления подходящей средой-носителем, в том числе без ограничения стерильной апирогенной водой.The compositions of this invention can also be formulated for parenteral administration, including, without limitation, injection or continuous infusion. Formulations for injection may be in the form of suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulation agents, including, but not limited to, suspending, stabilizing, and dispersing agents. The composition may also be provided in powder form for reconstitution with a suitable carrier medium, including but not limited to sterile, pyrogen-free water.

Композиции по данному изобретению также можно составлять в виде препарата-депо, который можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции. Композиции можно составлять с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), ионообменными смолами или в виде труднорастворимых производных (например, в виде труднорастворимой соли).The compositions of this invention can also be formulated as a depot preparation, which can be administered by implantation or intramuscular injection. The compositions can be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (eg, as an emulsion in a suitable oil), ion exchange resins, or as sparingly soluble derivatives (eg, as a sparingly soluble salt).

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в формах с замедленным высвобождением или из систем доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением. Описание типичных материалов с замедленным высвобождением также можно найти во включенных материалах в Фармацевтических науках Ремингтона (Remington's Pharmaceutical Sciences).The compounds of the present invention can also be administered in sustained release forms or from sustained release drug delivery systems. A description of typical sustained release materials can also be found in the included materials in Remington's Pharmaceutical Sciences.

Способ введенияMethod of administration

Композиции согласно настоящему изобретению можно вводить любым способом, в том числе без ограничения перорально, парентерально, сублингвально, путем буккального введения, назально, внутриочагово или их комбинациями. Парентеральное введение включает без ограничения подкожное и внутримышечное введение. Композиции по настоящему изобретению можно также вводить в форме имплантата, который обеспечивает медленное высвобождение композиций, а также медленной контролируемой внутривенной инфузией. В конкретном варианте осуществления один или более ингибиторов NOX4, NOX4/1 или NOX1 вводят перорально.Compositions of the present invention may be administered by any route, including, but not limited to, orally, parenterally, sublingually, buccally, nasally, intralesionally, or combinations thereof. Parenteral administration includes, without limitation, subcutaneous and intramuscular administration. The compositions of the present invention may also be administered in the form of an implant which provides a slow release of the compositions as well as by slow controlled intravenous infusion. In a specific embodiment, one or more NOX4, NOX4/1 or NOX1 inhibitors are administered orally.

Размер дозы, вводимой в виде однократных или многократных доз субъекту, будет варьировать в зависимости от различных факторов, включая фармакокинетические свойства, состояния и особенности пациента (возраст, вес тела, состояние здоровья, размер тела), степень проявления симптомов, частота лечения и необходимый эффект.The size of the dose administered as single or multiple doses to a subject will vary depending on various factors, including pharmacokinetic properties, the condition and characteristics of the patient (age, body weight, health status, body size), the degree of symptoms, the frequency of treatment and the desired effect. .

КомбинацияCombination

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения ингибитор NOX4, NOX4/1 или NOX1 в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические составы на его основе подлежат введению в комбинации с противораковым иммунотерапевтическим средством, в частности противораковой вакциной или по меньшей мере одним ингибитором иммунной контрольной точки, таким как по меньшей мере один ингибитор PD-1, PD-L1 или CTLA4.In accordance with one embodiment of the present invention, the NOX4, NOX4/1 or NOX1 inhibitor according to the present invention and pharmaceutical compositions based on it are to be administered in combination with an anticancer immunotherapeutic agent, in particular a cancer vaccine or at least one immune checkpoint inhibitor, such as at least one inhibitor of PD-1, PD-L1 or CTLA4.

Настоящее изобретение охватывает введение ингибитора NOX4, NOX4/1 или NOX1 или фармацевтического состава на его основе, где ингибитор NOX4/1 или фармацевтический состав на его основе вводят индивидууму до введения противоракового иммунотерапевтического средства или одновременно с ним, например, совместно посредством одного и того же состава или раздельно посредством различных составов, в частности посредством различных путей введения составов.The present invention encompasses the administration of a NOX4, NOX4/1 or NOX1 inhibitor, or a pharmaceutical formulation thereof, wherein the NOX4/1 inhibitor, or a pharmaceutical formulation thereof, is administered to an individual prior to, or concurrently with, administration of the anticancer immunotherapeutic agent, e.g., together via the same formulation or separately by different formulations, in particular by different routes of administration of the formulations.

В соответствии с конкретным аспектом настоящего изобретения ингибитор NOX4, NOX4/1 или NOX1 в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические составы на его основе подлежат длительному введению (например, ежедневному или еженедельному) в течение периода лечения и до введения противоракового иммунотерапевтического средства или антиангиогенного средства лечения.According to a specific aspect of the present invention, the NOX4, NOX4/1 or NOX1 inhibitor of the present invention and pharmaceutical formulations thereof are subject to continuous administration (e.g., daily or weekly) during the treatment period and prior to administration of the cancer immunotherapeutic agent or anti-angiogenic treatment. .

В соответствии с другим конкретным аспектом настоящего изобретения ингибитор NOX4, NOX4/1 или NOX1 в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические составы на его основе подлежат совместному введению с противораковым иммунотерапевтическим средством.In accordance with another specific aspect of the present invention, the NOX4, NOX4/1 or NOX1 inhibitor according to the present invention and pharmaceutical compositions based on it are to be co-administered with an anticancer immunotherapeutic agent.

В соответствии с другим конкретным аспектом настоящего изобретения противораковое иммунотерапевтическое средство может быть введено в комбинации с другими терапевтическими схемами или сопутствующими средствами, применимыми в лечении рака (например, схемы с использованием нескольких лекарственных средств), в терапевтически эффективном количестве, например в комбинации с веществами, применимыми для лечения, стабилизирования, предупреждения и/или задержки развития рака, такими как вещества, используемые в традиционной химиотерапии, направленной против солидных опухолей, и для контроля образования метастазов, или любой другой молекулой, которая действует, вызывая запрограммированную гибель клеток, например с сопутствующим средством, выбранным из подавляющего ангиогенез средства (например, средства на основе антитела к VEGF, такие как описано в Gardner et al., 2017 выше), иммунотерапевтических средств (например, рекомбинантные цитокины, интерфероны, интерлейкин, рекомбинантные антитела, такие как Herceptin®) и химиотерапевтических средств (например, цисплатин, паклитаксел, метотрексат, 5-фторурацил, гемцитабин, винкристин, винбластин, доксорубицин, темозоломид). В частности, в соответствии с другим конкретным аспектом настоящего изобретения противораковое иммунотерапевтическое средство может быть введено в комбинации с другими терапевтическими схемами или сопутствующими средствами, применимыми в лечении рака (например, схемы с использованием нескольких лекарственных средств), в терапевтически эффективном количестве, например в комбинации с по меньшей мере одним ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (например, ингибиторы бевацизумаб, сунитиниб), по меньшей мере одним ингибитором основного фактора роста фибробластов (bFGF) или по меньшей мере одним ингибитором индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1).In accordance with another specific aspect of the present invention, the cancer immunotherapeutic agent may be administered in combination with other therapeutic regimens or concomitant agents useful in the treatment of cancer (e.g., multidrug regimens), in a therapeutically effective amount, for example, in combination with substances useful for treating, stabilizing, preventing and/or delaying the development of cancer, such as those used in conventional chemotherapy against solid tumors and for the control of metastasis, or any other molecule that acts to cause programmed cell death, such as with concomitant an angiogenesis-suppressing agent (e.g., an anti-VEGF antibody such as described in Gardner et al., 2017 supra), immunotherapeutic agents (e.g., recombinant cytokines, interferons, interleukin, recombinant antibodies, such ie Herceptin®) and chemotherapeutic agents (eg, cisplatin, paclitaxel, methotrexate, 5-fluorouracil, gemcitabine, vincristine, vinblastine, doxorubicin, temozolomide). In particular, in accordance with another specific aspect of the present invention, the cancer immunotherapeutic agent may be administered in combination with other therapeutic regimens or concomitant agents useful in the treatment of cancer (e.g., multidrug regimens), in a therapeutically effective amount, for example, in combination with at least one vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitor (eg, bevacizumab, sunitinib inhibitors), at least one major fibroblast growth factor (bFGF) inhibitor, or at least one hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) inhibitor .

Ингибитор NOX4/1 или фармацевтические составы на его основе, которые вводят одновременно с указанным противораковым иммунотерапевтическим средством, можно вводить в одной и той же или отличающейся(отличающихся) композиции(композициях) или в ее(их) составе и посредством одного и того же или отличающегося(отличающихся) пути(путей) введения.The NOX4/1 inhibitor or pharmaceutical formulations thereof, which are administered concurrently with said anti-cancer immunotherapeutic agent, may be administered in the same or different composition(s) or formulation(s) and via the same or different way(s) of administration.

ПациентыPatients

В одном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими раком в виде солидной опухоли, в частности характеризующимся плохим ответом раком в виде солидной опухоли, проявляющим или склонным проявлять устойчивость к иммунотерапии или к антиангиогенному средству, в частности к средству лечения на основе антитела к VEGF.In one embodiment, the subjects according to the present invention are subjects suffering from solid tumor cancer, in particular having a poor response to solid tumor cancer, showing or prone to show resistance to immunotherapy or to an anti-angiogenic agent, in particular to a treatment based on antibodies to VEGF.

В конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими раком в виде солидной опухоли, выбранным из рака легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), рака груди, рака яичника, рака шейки матки, рака матки, рака головы и шеи, меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, колоректальной карциномы, рака почки, рака предстательной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака бронха, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени и рака головного мозга, в частности глиобластомы.In a specific embodiment, the subjects according to the present invention are subjects suffering from a solid tumor cancer selected from lung cancer (small cell and non-small cell), breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, head and neck cancer, melanoma, hepatocellular carcinoma, colon cancer, rectal cancer, colorectal carcinoma, kidney cancer, prostate cancer, gastrointestinal cancer, bronchus cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, liver cancer, and brain cancer, in particular glioblastoma.

В конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими раком в виде солидной опухоли, и характеризуются высоким уровнем экспрессии α-актина гладких мышц (α-SMA).In a specific embodiment, subjects according to the invention are solid tumor cancer subjects and are characterized by high levels of α-smooth muscle actin (α-SMA) expression.

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими гепатоцеллюлярной карциномой (НСС).In another specific embodiment, the subjects in accordance with the present invention are subjects suffering from hepatocellular carcinoma (HCC).

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими опухолями головы и шеи.In another specific embodiment, the subjects in accordance with the present invention are subjects suffering from tumors of the head and neck.

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими меланомой.In another specific embodiment, the subjects in accordance with the present invention are subjects suffering from melanoma.

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими раком толстой кишки.In another specific embodiment, the subjects in accordance with the present invention are subjects suffering from colon cancer.

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими карциномой легкого.In another specific embodiment, the subjects in accordance with the present invention are subjects suffering from lung carcinoma.

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими раком груди.In another specific embodiment, the subjects in accordance with the present invention are subjects suffering from breast cancer.

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими гепатоцеллюлярной карциномой или раком печени.In another specific embodiment, the subjects in accordance with the present invention are subjects suffering from hepatocellular carcinoma or liver cancer.

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими ректальным раком или колоректальной карциномой.In another specific embodiment, the subjects in accordance with the present invention are subjects suffering from rectal cancer or colorectal carcinoma.

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими раком почки.In another specific embodiment, the subjects in accordance with the present invention are subjects suffering from kidney cancer.

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими раком поджелудочной железы.In another specific embodiment, the subjects in accordance with the present invention are subjects suffering from pancreatic cancer.

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами, страдающими раком головного мозга, в частности глиобластомой.In another specific embodiment, the subjects in accordance with the present invention are subjects suffering from brain cancer, in particular glioblastoma.

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами с раком в виде солидной опухоли, которые имеют риск развития устойчивости или частичной устойчивости к противораковой иммунотерапии ввиду другого сопутствующего лечения или генетической предрасположенности.In another specific embodiment, the subjects of the present invention are solid tumor cancer subjects who are at risk of developing resistance or partial resistance to cancer immunotherapy due to other concomitant treatment or genetic predisposition.

В другом конкретном варианте осуществления субъекты в соответствии с настоящим изобретением являются субъектами с гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как виды лимфомы или лейкемии.In another specific embodiment, the subjects according to the present invention are subjects with hematologic malignancies such as types of lymphoma or leukemia.

Применение по настоящему изобретениюApplication according to the present invention

В конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении предусматриваются соединения, способы, пути применения и композиции, применимые для лечения рака в виде солидной опухоли, в форме комбинации, где по меньшей мере один ингибитор NOX4/1 подлежит введению в комбинации с по меньшей мере одним противораковым иммунотерапевтическим средством.In a particular embodiment, the present invention provides compounds, methods, routes of administration, and compositions useful in the treatment of solid tumor cancer, in combination form, wherein at least one NOX4/1 inhibitor is to be administered in combination with at least one cancer immunotherapy. means.

Ссылочные материалы, цитируемые в данном документе, тем самым включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Настоящее изобретение не подлежит ограничению по объему конкретными вариантами осуществления, описанными в данном документе, которые, как предполагается, являются отдельными иллюстрациями индивидуальных аспектов настоящего изобретения, а любые функциональные эквиваленты способов и компонентов находятся в пределах объема настоящего изобретения. Действительно, различные модификации настоящего изобретения, в дополнение к тем, которые показаны и описаны в данном документе, станут очевидными для специалистов в данной области техники из вышеприведенного описания и сопутствующих графических материалов. Такие модификации предназначены для попадания в объем прилагаемой формулы изобретения.References cited herein are hereby incorporated herein by reference in their entirety. The present invention is not to be limited in scope by the specific embodiments described herein, which are intended to be separate illustrations of individual aspects of the present invention, and any functional equivalents of the methods and components are within the scope of the present invention. Indeed, various modifications of the present invention, in addition to those shown and described herein, will become apparent to those skilled in the art from the foregoing description and accompanying drawings. Such modifications are intended to fall within the scope of the appended claims.

Предоставив описание настоящего изобретения, далее представлены следующие примеры, предназначенные для иллюстрации, а не ограничения.Having provided a description of the present invention, the following examples are provided for illustration and not limitation.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Эффективность ингибиторов NOX4/1 в отношении восстановления или повышения чувствительности к противораковому иммунотерапевтическому средству можно протестировать следующим образом.The efficacy of NOX4/1 inhibitors in reversing or sensitizing an anticancer immunotherapeutic agent can be tested as follows.

Пример 1. Комбинация ингибиторов NQX4/1 и ингибитора, направленного на PD1, в лечении ракаExample 1 Combination of NQX4/1 Inhibitors and a PD1 Targeting Inhibitor in the Treatment of Cancer

Чтобы протестировать эффективность комбинации в соответствии с настоящим изобретением, в отношении мышиных ксенотрансплантатных моделей опухоли проводили следующие эксперименты, как описано ниже.In order to test the efficacy of the combination according to the present invention, the following experiments were performed in mouse tumor xenograft models as described below.

Подкожные ксенотрансплантаты опухоли, состоящие из клеток С38 (рак толстой кишки), клеток СТ26 (рак толстой кишки), клеток LLC1 (карцинома легкого), клеток B16F10 (меланома), клеток Нера1-6 (рак печени) или клеток Renca (рак почки), вводили подкожно в боковую область мышам C57Bl/6 или Balb/c (возрастом 2-3 месяца). В качестве альтернативы использовали клеточную линию МС-38, полученную из клеток аденокарциномы толстой кишки мышей C57BL6, или мышиную модель опухоли молочной железы на основе клеток 4Т1.Subcutaneous tumor xenografts consisting of C38 cells (colon cancer), CT26 cells (colon cancer), LLC1 cells (lung carcinoma), B16F10 cells (melanoma), Hepa1-6 cells (liver cancer), or Renca cells (kidney cancer) , was administered subcutaneously in the lateral region to C57Bl/6 or Balb/c mice (2-3 months old). Alternatively, the MC-38 cell line derived from C57BL6 murine colon adenocarcinoma cells or a 4T1 mouse breast tumor model was used.

Комбинированное лечение начинали, когда средний объем опухолей достигал 80-200 мм³. Мышей рандомизировали в соответствии с их индивидуальным объемом опухоли в разные группы от 8 до 17 мышей. Каждая группа получала либо плацебо, либо только ингибитор NOX4/1, либо только антитело к PD-1, либо NOX4/1 в комбинации с антителом к PD-1.Combined treatment was started when the average tumor volume reached 80-200 mm ³ . Mice were randomized according to their individual tumor volume into different groups of 8 to 17 mice. Each group received either placebo, NOX4/1 inhibitor alone, anti-PD-1 antibody alone, or NOX4/1 in combination with anti-PD-1 antibody.

Ингибиторы NOX4/1 2-(2-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион или (R)-3-метокси-4-(2-морфолино-1-фенилэтокси)-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид получали ежедневно (7 дней/неделя) в 1,2% метилцеллюлозе плюс 0,8% полисорбат 80 (Sigma) и вводили животным из соответствующих групп с помощью перорального зонда посредством трубки зонда в дозах 60 и 10 мг/кг соответственно.NOX4/1 inhibitors (R)-3-methoxy-4-(2-morpholino-1-phenylethoxy)-N-(5-(pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide was received daily (7 days/week) in 1.2% methylcellulose plus 0.8% polysorbate 80 (Sigma) and administered to animals from the respective groups by oral gavage via gavage tube at doses of 60 and 10 mg/kg, respectively.

В качестве ингибитора PD-1 антитело к PD-1 (кат. №: ВЕ0146, BioXcell; клон: RMP1-14, специфичность: мышь; изотип: IgG2a крысы; условия хранения: +4°С) инъецировали в брюшную полость мышей (внутрибрюшинно, в/б). Объем введения составлял 10 мл/кг с поправкой на самое последнее значение индивидуального веса тела мышейAs a PD-1 inhibitor, anti-PD-1 antibody (Cat. No: BE0146, BioXcell; clone: RMP1-14, specificity: mouse; isotype: rat IgG2a; storage conditions: +4°C) was injected into the abdominal cavity of mice (ip , w/b). The injection volume was 10 ml/kg adjusted for the most recent individual body weight of the mice.

Сбор опухолей и иммунохимический анализ для оценки инфильтрации Т-клеткамиTumor Harvesting and Immunochemical Analysis to Evaluate T Cell Infiltration

Через четырнадцать (14) дней после рандомизации и при условии, что противоопухолевая активность соединений, направленных на NOX4/1, отдельно или в комбинации считалась достаточной, опухоли от 5 сателлитных мышей на группу собирали, взвешивали и опухоль разрезали на 2 фрагмента. Один фрагмент нарезали на срезы толщиной 4 мм и фиксировали в 4% нейтральном забуференном формалине в течение 24-48 часов, а затем заливали парафином (Histosec®, Merck, Дармштадт, Германия). Один фрагмент помещали в замораживающую среду для тканей (Microm Microtech, Франция), быстро замораживали в изопентане, охлажденном над жидким азотом, и хранили при 80°С до обработки. Процедуры иммуногистохимического окрашивания на CD3, CD4 и CD8 проводили в отношении срезов ткани, залитых парафином, с использованием стандартных методик (Biodoxis, Франция). Подсчитывали количество иммунопозитивных в отношении CD3, CD4 и CD8 клеток на поле.Fourteen (14) days after randomization, and provided that the antitumor activity of the NOX4/1-targeting compounds, alone or in combination, was considered sufficient, tumors from 5 satellite mice per group were harvested, weighed, and the tumor was cut into 2 fragments. One fragment was cut into 4 mm thick sections and fixed in 4% neutral buffered formalin for 24-48 hours and then embedded in paraffin (Histosec®, Merck, Darmstadt, Germany). One fragment was placed in tissue freezing medium (Microm Microtech, France), flash frozen in isopentane cooled over liquid nitrogen, and stored at 80°C until processing. Immunohistochemical staining procedures for CD3, CD4, and CD8 were performed on tissue sections embedded in paraffin using standard techniques (Biodoxis, France). The number of immunopositive for CD3, CD4 and CD8 cells per field was counted.

Сбор опухолей и проточная цитометрия для оценки инфильтрации Т-клеткамиTumor Harvesting and Flow Cytometry to Assess T-Cell Infiltration

Через четырнадцать дней после рандомизации собирали опухоли от 4 мышей на группу.Fourteen days after randomization, tumors were harvested from 4 mice per group.

Все опухоли собирали в культуральной среде RPMI (кат. №: BE12-702F, Lonza, Вервье, Бельгия). Клетки иммунного инфильтрата опухоли определяли количественно с помощью анализа проточной цитометрией для каждого отобранного образца. Затем добавляли антитела, направленные против выбранных маркеров, в соответствии с процедурой, описанной поставщиком для каждого антитела. Все антитела, кроме FoxP3, были предназначены для поверхностного мечения, a FoxP3 предназначался для внутриклеточного мечения. Антитела, используемые для анализа проточной цитометрии, для эффекторных Т-клеточных лимфоцитов (Teff: CD45, CD3, CD8) и регуляторных Т-клеточных лимфоцитов (Treg: CD45, CD3, CD4, FoxP3), проводимого в отношении образцов от мышей, перечислены в таблице 1 ниже.All tumors were harvested in RPMI culture medium (cat. no.: BE12-702F, Lonza, Verviers, Belgium). Tumor immune infiltrate cells were quantified by flow cytometry analysis for each sample taken. Then added antibodies directed against the selected markers, in accordance with the procedure described by the supplier for each antibody. All antibodies except FoxP3 were designed for surface labeling, and FoxP3 was designed for intracellular labeling. Antibodies used for flow cytometry analysis of effector T-cell lymphocytes (Teff: CD45, CD3, CD8) and regulatory T-cell lymphocytes (Treg: CD45, CD3, CD4, FoxP3) performed on mouse specimens are listed in table 1 below.

Окрашенные клетки анализировали с помощью проточного питометра BD™ LSR II (BD Biosciences), оснащенного 3 лазерами возбуждения при длинах волн 405, 488 и 633 нм. Данные проточной цитометрии собирали до тех пор, пока для каждого образца не регистрировали 10000 событий mCD45+, или в течение периода, максимальной продолжительностью 2 минуты.Stained cells were analyzed using a BD™ LSR II flow pytometer (BD Biosciences) equipped with 3 excitation lasers at 405, 488 and 633 nm. Flow cytometry data was collected until 10,000 mCD45+ events were recorded for each sample, or for a period of maximum 2 minutes.

Мониторинг животныхAnimal monitoring

Все данные исследования, включая измерения веса тела животных, объем опухолей, клинические данные и показатели смертности, и осуществление обработки планировали и регистрировали. Жизнеспособность и поведение записывали каждый день. Показатели веса тела измеряли два раза в неделю. Длину и ширину опухоли измеряли два раза в неделю с помощью штангенциркуля, а объем опухоли оценивали по формуле:All study data, including animal body weight measurements, tumor volume, clinical data and mortality rates, and treatment implementation were planned and recorded. Vitality and behavior were recorded every day. Body weights were measured twice a week. Tumor length and width were measured twice a week with calipers, and tumor volume was estimated using the formula:

Гуманные конечные точки. Эксперимент прекращали через 5 недель или если наблюдали:Humane endpoints. The experiment was terminated after 5 weeks or if:

опухоль, превышающую 10% нормального веса тела или превышающую 1500 мм у мыши,

a tumor greater than 10% of normal body weight or greater than 1500 mm in a mouse,

опухоли, мешающие передвижению или питанию, язвенную опухоль>8 мм, инфекцию или кровотечение,

tumors interfering with movement or nutrition, peptic ulcer >8 mm, infection or bleeding,

эрозию ткани,

tissue erosion,

20% потерю веса тела, сохраняющуюся в течение 2 дней мониторинга (30% в течение одного дня мониторинга), по сравнению с днем начала обработки/максимальным весом,

20% body weight loss sustained over 2 days of monitoring (30% over one day of monitoring) compared to treatment start/max weight,

признаки боли, страдания или дистресса:

signs of pain, suffering or distress:

поза боли, маска боли на лице, поведение,

pose of pain, mask of pain on the face, behavior,

плохое состояние тела, истощение, кахексия, обезвоживание,

poor body condition, exhaustion, cachexia, dehydration,

длительное отсутствие произвольных реакций на внешние раздражители,

prolonged absence of voluntary reactions to external stimuli,

быстрое затрудненное дыхание, анемию, значительное кровотечение,

rapid shortness of breath, anemia, significant bleeding,

неврологические признаки: движение по кругу, судороги, паралич,

neurological signs: circling, convulsions, paralysis,

устойчивое снижение температуры тела,

sustained decrease in body temperature,

вздутие брюшины. Параметры эффективности

swelling of the peritoneum. Efficiency parameters

Эффективность лечения оценивали с точки зрения воздействия тестируемых веществ на объемы опухолей у обработанных животных по сравнению с контрольными животными. Предусматривали определение следующих критериев оценки противоопухолевой эффективности:Treatment efficacy was assessed in terms of the effect of test substances on tumor volumes in treated animals compared to control animals. Provided for the definition of the following criteria for evaluating antitumor efficacy:

предоставление индивидуальных и/или средних (или медианных) объемов опухолей,

providing individual and/or mean (or median) tumor volumes,

осуществление расчета времени удвоения опухоли (DT),

calculation of tumor doubling time (DT),

осуществление расчета показателя подавления роста опухоли (Т/С%), определяемого как отношение медианных значений объема опухоли в обработанной группе к таковым для контрольной группы:

calculation of the tumor growth suppression rate (T/S%), defined as the ratio of the median values of tumor volume in the treated group to those of the control group:

Оптимальным значением является минимальное отношение Т/С%, отражающее максимальное достигнутое подавление роста опухоли. Критерий эффективности для отношения Т/С% согласно стандартам NCI составляет * 42%. Рассчитывали объем V и время, необходимое до достижения V. Объем V определяется как целевой объем, выведенный из экспериментальных данных и выбранный в экспоненциальной фазе роста опухоли. Для каждой опухоли при измерении объема опухоли выбирали ближайший объем опухоли к целевому объему V. Значение этого объема V и время, в течение которого опухоль достигала этого объема, записывали. Для каждой группы рассчитывали среднее значение объемов опухолей V и среднее значение показателей времени, необходимого до достижения этого объема. Выживаемость мышей также подлежала мониторингу и использовалась в качестве параметра эффективности. Производили построение кривых выживаемости.The optimum value is the minimum T/C% ratio, reflecting the maximum suppression of tumor growth achieved. The efficiency criterion for the T/C% ratio according to the NCI standards is * 42%. The volume V and the time required to reach V were calculated. The volume V is defined as the target volume derived from the experimental data and selected in the exponential phase of tumor growth. For each tumor, the closest tumor volume to the target volume V was selected in the tumor volume measurement. The value of this V and the time it took for the tumor to reach this volume were recorded. For each group, the average value of tumor volumes V and the average value of the time required to reach this volume were calculated. Mice survival was also monitored and used as a performance parameter. Produced the construction of survival curves.

При использовании раковых клеток МС38 (0,5×105) их инъецировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) подкожно (п/к) в боковую область самкам мышей C57BL/6 в возрасте 8-10 недель. Клетки МС38 инъецировали либо отдельно, либо в смеси с фибробластами толстой кишки C57BL/6 (2,5×105), предварительно подвергавшихся обработке ex vivo перед инъекцией с помощью 2 нг/мл TGFβl в течение 6 дней для индукции фенотипа CAF.When using MC38 cancer cells (0.5x105), they were injected in phosphate buffered saline (PBS) subcutaneously (sc) into the flank of female C57BL/6 mice aged 8-10 weeks. MC38 cells were injected either alone or mixed with C57BL/6 colonic fibroblasts (2.5 x 105) pretreated ex vivo prior to injection with 2 ng/ml TGFβ1 for 6 days to induce the CAF phenotype.

При использовании раковых клеток 4Т1 (0,5×105) их инъецировали в PBS и/к в верхнее жировое тело молочной железы самкам мышей в возрасте 8-10 недель. Клетки инъецировали либо отдельно, либо в смеси с 2,5×105 CAF молочной железы BALB/C, выделенных из спонтанных обогащенных стромой опухолей молочной железы трансгенных BALBneuT.When using 4T1 cancer cells (0.5x105), they were injected in PBS and/or into the upper mammary fat pad of female mice aged 8-10 weeks. Cells were injected either alone or mixed with 2.5 x 105 BALB/C breast CAF isolated from spontaneous stroma-enriched transgenic BALBneuT breast tumors.

Ингибитор NOX4 2-(2-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-метил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3,6(2Н,5Н)-дион (GKT137831) вводили мышам, когда опухоли становились пальпируемыми. GKT137831 восстанавливали в 1,2% метилцеллюлозе (Sigma) с 0,1%) полисорбатом (Sigma) и вводили с помощью перорального зонда с частотой 5 раз в неделю в дозе 40 мг/кг. Контрольные мыши получали среду-носитель с помощью перорального зонда. Для более длительного введения доз вводили 15 начальных доз, как указано, но снижали до 3 раз в неделю в течение 3 недель при 50 мг/кг, затем до 2 раз в неделю в течение 3 недель при 60 мг/кг. Антитело к PD-1 (Bioxcell; RMP1-14) вводили посредством внутрипариетальной (в/п) инъекции. 300 мкг антитела или контроля в виде изотипа IgG2a (Bioxcell) вводили, когда опухоли становились пальпируемыми, с частотой через день, в общей сложности предусматривая 3 дозы.NOX4 inhibitor 2-(2-chlorophenyl)-4-[3-(dimethylamino)phenyl]-5-methyl-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6(2H,5H)-dione (GKT137831) was administered to mice when the tumors became palpable. GKT137831 was reconstituted in 1.2% methylcellulose (Sigma) with 0.1%) polysorbate (Sigma) and administered by oral gavage 5 times a week at a dose of 40 mg/kg. Control mice received vehicle media by oral gavage. For longer dosing, 15 initial doses were administered as indicated but reduced to 3 times a week for 3 weeks at 50 mg/kg, then to 2 times a week for 3 weeks at 60 mg/kg. An anti-PD-1 antibody (Bioxcell; RMP1-14) was administered via intraparietal (i.p.) injection. 300 μg of the IgG2a isotype antibody or control (Bioxcell) was administered when the tumors became palpable, every other day for a total of 3 doses.

Для получения данных, представленных на фигуре 1, опухоли измеряли каждые 2-3 дня с помощью электронного штангенциркуля для кожи с использованием самых больших значений ширины и длины. Объем опухоли рассчитывали с применением формулы 4/3πXr3, где радиус (r) рассчитывали по измеренным показателям ширины и длины опухоли для получения среднего значения диаметра. Мышей рандомизировали на группы на основании объема опухоли, так что не было статистической разницы между средними объемами опухолей между группами до начала обработки. На фигуре 1А показано, что в день 15, то есть после 8 дней обработки, опухоли были значительно меньше, когда мышей обрабатывали ингибитором NOX4, по сравнению с обработкой только средой-носителем. Кроме того, проведенный иммунохимический анализ (проведенный, как описано выше) продемонстрировал, как показано на фигурах 1В и 1С соответственно, что обработка ингибитором NOX4 значительно снижает количество SMA-положительных CAF в опухолях и приводит к перемещению CD8+ Т-клеток из края опухоли в центр. При использовании модели рака молочной железы на основе 4Т1 эти результаты ясно показывают, что обработка с помощью GKT подавляет образование CAF, о чем свидетельствует уменьшение популяции миофибробластов (SMA-положительных клеток), позволяя CD8⁺ Т-клеткам получать доступ к опухоли и уничтожать раковые клетки, уменьшая размер опухоли. Это подтверждает благоприятные эффекты комбинации ингибитора NOX4 и противоракового иммунотерапевтического средства, которое дополнительно активирует CD8⁺ Т-клетки.To obtain the data presented in figure 1, tumors were measured every 2-3 days using an electronic caliper for the skin using the largest values of width and length. Tumor volume was calculated using the formula 4/3πXr3 where radius (r) was calculated from the measured tumor width and length to obtain an average diameter value. Mice were randomized into groups based on tumor volume such that there was no statistical difference between mean tumor volumes between groups prior to treatment. Figure 1A shows that on day 15, ie after 8 days of treatment, the tumors were significantly smaller when the mice were treated with the NOX4 inhibitor compared to the treatment with vehicle medium alone. In addition, the immunochemical assay performed (performed as described above) demonstrated, as shown in Figures 1B and 1C, respectively, that NOX4 inhibitor treatment significantly reduced the number of SMA-positive CAFs in tumors and resulted in CD8+ T cells moving from the edge of the tumor to the center. . Using a 4T1-based breast cancer model, these results clearly show that GKT treatment suppresses CAF formation, as evidenced by a decrease in the myofibroblast (SMA-positive) cell population, allowing CD8 ⁺ T cells to gain access to the tumor and destroy cancer cells. reducing the size of the tumor. This confirms the beneficial effects of the combination of a NOX4 inhibitor and an anti-cancer immunotherapeutic agent that further activates CD8 ⁺ T cells.

Благоприятные эффекты такой комбинации дополнительно подтверждаются результатами, представленными на фигуре 2 для комбинации ингибитора PD-1 (αPD1) с ингибитором NOX4 GKT137831, которая значительно улучшает терапевтический ответ при опухолях, характеризующихся высоким содержанием CAF: опухоли были значительно меньше, когда мышей обрабатывали комбинацией αPD1/GKT831 по сравнению с обработкой αPD1 отдельно (фигура 2А), и после введения комбинации αPD1/GKT831 наблюдается значительное перемещение CD8+ Т-клеток от края опухоли в центр опухоли (фигура 2В), и выживаемости в результате также значительно увеличивается (фигура 2С) по сравнению с обработкой αPD1 отдельно. При использовании модели рака толстой кишки на основе МС38 благоприятный эффект комбинированной терапии GKT/αPD1 подтверждали демонстрацией крайне значительного снижения объема опухоли, что сопровождается увеличением выживаемости мыши. Более того, было показано, что этот эффект является результатом инфильтрации опухоли CD8+ Т-клетками, опосредованной ингибиторами NOX. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что ингибиторы NOX4 по настоящему изобретению, в частности GKT137831, являются сильными кандидатами для терапии с совместным применением PD1 для всех форм рака, характеризующихся высоким содержанием CAF.The beneficial effects of this combination are further supported by the results shown in Figure 2 for the combination of the PD-1 inhibitor (αPD1) with the NOX4 inhibitor GKT137831, which significantly improves the therapeutic response in CAF-rich tumors: tumors were significantly smaller when mice were treated with the αPD1/ GKT831 compared to αPD1 treatment alone (Figure 2A), and after administration of the αPD1/GKT831 combination, there is a significant translocation of CD8+ T cells from the tumor margin to the center of the tumor (Figure 2B), and survival is also significantly increased as a result (Figure 2C) compared with αPD1 treatment separately. Using the MC38-based colon cancer model, the beneficial effect of GKT/αPD1 combination therapy was confirmed by demonstrating an extremely significant reduction in tumor volume, which was accompanied by an increase in mouse survival. Moreover, this effect has been shown to result from infiltration of the tumor by CD8+ T cells mediated by NOX inhibitors. These results strongly suggest that the NOX4 inhibitors of the present invention, in particular GKT137831, are strong candidates for PD1 co-therapy for all CAF-rich cancers.

Пример 2. Комбинация ингибиторов NOX4/1 и противораковой вакцины при лечении ракаExample 2 Combination of NOX4/1 Inhibitors and Cancer Vaccine in the Treatment of Cancer

Чтобы протестировать эффективность комбинации согласно настоящему изобретению, ингибиторы NOX4/1 объединяли с обработкой вакциной, такой как вакцина против HPV.To test the effectiveness of the combination according to the present invention, NOX4/1 inhibitors were combined with a vaccine treatment, such as an HPV vaccine.

Раковые клетки ТС1 (0,5×10⁵) (рак предстательной железы) инъецировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) подкожно (п/к) в боковую область самкам мышей C57BL/6 в возрасте 8-10 недель. Клетки ТС1 инъецировали либо отдельно, либо в смеси с фибробластами легкого C57BL/6 (2,5×10⁵), предварительно подвергавшихся обработке ex vivo перед инъекцией с помощью 2 нг/мл TGFβ1 в течение 6 дней для индукции фенотипа CAF.TC1 cancer cells (0.5×10 ⁵ ) (prostate cancer) were injected in phosphate buffered saline (PBS) subcutaneously (sc) in the flank of female C57BL/6 mice aged 8-10 weeks. TC1 cells were injected either alone or mixed with C57BL/6 lung fibroblasts (2.5×10 ⁵ ) pretreated ex vivo prior to injection with 2 ng/ml TGFβ1 for 6 days to induce the CAF phenotype.

Опухоли измеряли каждые 2-3 дня с помощью электронного штангенциркуля для кожи с использованием самых больших значений ширины и длины. Измерения объема опухоли, рандомизирование мышей и пероральное введение через зонд проводили, как описано выше.Tumors were measured every 2-3 days with an electronic skin caliper using the largest width and length values. Tumor volume measurements, mouse randomization, and oral gavage were performed as described above.

Вакцинацию ДНК-вакциной, кодирующей фрагмент С домена 1 (Dom) тетанотоксина, слитый с иммунодоминантным эпитопом CD8 Е7 HPV RAHYNIVTF (RAH, Е7_49-57) (Rice et al. 2002, J Immunol., 169:3908-13; Rice et al., 2008, Nat Rev Cancer, 8:108-20), осуществляли посредством внутримышечно вводимой инъекции (в/м), когда опухоли становились пальпируемыми. Выполняли одну инъекцию, содержащую 50 мкг ДНК в PBS, а любые повторные дозы вводили через 3 недели после начальной иммунизации. Обработку ингибитором NOX4 (GKT137831), восстановленным, как описано в примере 1, давали мышам, когда опухоли становились пальпируемыми.Vaccination with a DNA vaccine encoding the C domain 1 (Dom) fragment of tetanotoxin fused to the immunodominant CD8 E7 epitope of HPV RAHYNIVTF (RAH, E7 _49-57 ) (Rice et al. 2002, J Immunol., 169:3908-13; Rice et al., 2008, Nat Rev Cancer, 8:108-20) was administered by intramuscular (IM) injection when the tumors became palpable. A single injection containing 50 μg of DNA in PBS was performed and any booster doses were administered 3 weeks after the initial immunization. Treatment with a NOX4 inhibitor (GKT137831) reconstituted as described in Example 1 was given to mice when the tumors became palpable.

Фигура 3 подтверждает, что комбинация противоопухолевой вакцинации с ингибитором NOX4 в значительной степени улучшает терапевтический ответ при опухолях, характеризующихся высоким содержанием CAF, поскольку в день 24 опухоли были значительно меньше, когда мышей обрабатывали комбинацией вакцина/ингибитор NOX4 по сравнению с обработкой вакциной отдельно, и после введения комбинации вакцина/ингибитор NOX4 наблюдается значительное перемещение CD8+ Т-клеток от края опухоли к центру опухоли (фигура 3В), и выживаемости в результате также значительно увеличивается (фигура 3С) по сравнению с обработкой вакциной отдельно. Для эффективной иммунотерапии, основанной либо на ингибиторах контрольных точек, агонистах Т-клеток, вакцинации, либо адоптивном переносе Т-клеток, требуется присутствие эффекторных CD8+ Т-клеток в опухоли. Ассоциированные с раком фибробласты обнаруживаются при большинстве солидных форм рака и играют основную роль в уклонении опухоли от иммунологического надзора путем исключения CD8+ Т-клеток из раковых очагов, что делает средства иммунотерапии неэффективными. Следовательно, поскольку ингибиторы NOX по настоящему изобретению, в частности GKT831, эффективно целенаправленно воздействуют на CAF, о чем свидетельствует уменьшение количества SMA-положительных клеток в модели 4Т1, это способствует инфильтрации CD8+ Т-клеток в опухоли и восстанавливает ответ на основанные на вакцинах и основанные на воздействии на PD1 средства иммунотерапии. Эти данные свидетельствуют о том, что комбинированная иммунотерапия ингибиторами NOX4 по настоящему изобретению, в частности GKT137831, может значительно улучшить показатели частоты ответа для этого типа лечения.Figure 3 confirms that the combination of tumor vaccination with a NOX4 inhibitor significantly improves the therapeutic response in CAF-rich tumors, as tumors were significantly smaller on day 24 when mice were treated with the vaccine/NOX4 inhibitor combination compared to vaccine alone, and following administration of the vaccine/NOX4 inhibitor combination, there is a significant translocation of CD8+ T cells from the tumor margin to the center of the tumor (Figure 3B), and survival is also significantly increased as a result (Figure 3C) compared to vaccine treatment alone. Effective immunotherapy based on either checkpoint inhibitors, T cell agonists, vaccination, or adoptive T cell transfer requires the presence of effector CD8+ T cells in the tumor. Cancer-associated fibroblasts are found in most solid cancers and play a major role in tumor evasion from immunological surveillance by excluding CD8+ T cells from cancerous lesions, rendering immunotherapy ineffective. Therefore, since the NOX inhibitors of the present invention, in particular GKT831, effectively target CAF, as evidenced by the reduction in SMA-positive cells in the 4T1 model, this promotes CD8+ T cell infiltration into tumors and restores response to vaccine-based and vaccine-based on the effect of immunotherapy on PD1. These data suggest that combination immunotherapy with NOX4 inhibitors of the present invention, in particular GKT137831, can significantly improve response rates for this type of treatment.

Пример 3. Комбинация ингибиторов NOX4/1 и средства на основе антитела к VEGF при лечении ракаExample 3 Combination of NOX4/1 Inhibitors and an Anti-VEGF Antibody Agent in the Treatment of Cancer

Чтобы протестировать эффективность комбинации согласно настоящему изобретению, ингибиторы NOX4/1 объединяли с обработкой средством на основе антитела к VEGF.To test the efficacy of the combination of the present invention, NOX4/1 inhibitors were combined with treatment with an anti-VEGF antibody agent.

Мышиные ксенотрансплантатные модели опухолей на основе МС38 получали путем инъекции опухолевых клеток МС38, разведенных в PBS (5,10⁵ для МС38), подкожно либо мышам дикого типа C57/BL6, либо мышам с дефицитом NOX1 (NOX1-KO). Когда опухоли достигали 50 мм³, внутрибрюшинное введение очищенных антител: либо антитела к VEGF: DC101, либо нецелевого IgG крысы (в качестве контроля) проводили дважды в неделю. DC101 вводили в дозе 600 мкг на инъекцию на мышь. Среду-носитель (VL) (т.е. метилцеллюлозу и Tween 80) или NOX1-селективный ингибитор, представляющий собой (R)-3-метокси-4-(2-морфолино-1-фенилэтокси)-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид (GKT2) (дважды в день при 10 мг/кг), вводили через желудочный зонд до момента умерщвления мышей. Размер опухоли измеряли штангенциркулем, а объем опухоли определяли по уравнению: (длина*ширина*толщина). Размер опухоли измеряли in vivo с помощью штангенциркуля (от дня 0 до дня 15) каждые 5 дней. После умерщвления опухоли удаляли без фиксации с помощью PFA (параформальдегида), проводили выделение, и эндотелиальные клетки кровеносных сосудов (CD45-/CD31+/GP38-) анализировали с помощью проточной цитометрии.MC38 mouse xenograft tumor models were generated by injecting MC38 tumor cells diluted in PBS (5.10 ⁵ for MC38) subcutaneously into either C57/BL6 wild type or NOX1 deficient (NOX1-KO) mice. When tumors reached 50 mm ³ , intraperitoneal administration of purified antibodies: either anti-VEGF: DC101 or untargeted rat IgG (as control) was performed twice a week. DC101 was administered at a dose of 600 μg per injection per mouse. Carrier medium (VL) (i.e. methylcellulose and Tween 80) or NOX1 selective inhibitor, which is (R)-3-methoxy-4-(2-morpholino-1-phenylethoxy)-N-(5-( pyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide (GKT2) (twice daily at 10 mg/kg) was administered via gavage until mice were sacrificed. Tumor size was measured with a caliper, and tumor volume was determined by the equation: (length*width*thickness). Tumor size was measured in vivo with calipers (day 0 to day 15) every 5 days. After sacrifice, tumors were removed without fixation with PFA (paraformaldehyde), isolation was performed, and endothelial cells of blood vessels (CD45-/CD31+/GP38-) were analyzed by flow cytometry.

На фигуре 4 показано, что комбинация высокоселективного ингибитора NOX1 (GKT2) и блокирующего антитела к VEGF-R2 (DC101) позволяет подавлять ангиогенез. Более того, GKT2 и DC101 действуют синергетически в отношении усиления подавления неоваскуляризации.Figure 4 shows that the combination of a highly selective NOX1 inhibitor (GKT2) and a blocking antibody to VEGF-R2 (DC101) makes it possible to suppress angiogenesis. Moreover, GKT2 and DC101 act synergistically to enhance the suppression of neovascularization.

На фигуре 5 показано, что опухоли у мыши NOX1-KO демонстрировали пониженную кинетику роста по сравнению с опухолями у мышей WT, что указывает на явное вовлечение NOX1. Кроме того, обработка антителом к VEGFR2 (DC101) снижала рост опухоли у мышей с дефицитом NOX1, и этот эффект был еще более выраженным по сравнению с мышами WT. Это ясно указывает на различные механизмы действия между передачей сигналов VEGFR2 и NOX1.Figure 5 shows that the tumors in the NOX1-KO mouse showed reduced growth kinetics compared to those in the WT mice, indicating a clear involvement of NOX1. In addition, anti-VEGFR2 antibody (DC101) treatment reduced tumor growth in NOX1 deficient mice, and this effect was even more pronounced compared to WT mice. This clearly points to different mechanisms of action between VEGFR2 and NOX1 signaling.

Следовательно, в целом эти данные подтверждают, что комбинация ингибиторов NOX1 и антиангиогенных средств, таких как ингибиторы на основе антитела к VEGF, позволила бы достичь синергетического эффекта в лечении опухолей.Overall, therefore, these data support that a combination of NOX1 inhibitors and anti-angiogenic agents, such as anti-VEGF inhibitors, would achieve a synergistic effect in the treatment of tumors.

Claims

1. Применение ингибитора NOX, выбранного из ингибитора NOX4, ингибитора NOX4/1 и ингибитора NOX1, для лечения форм рака в виде солидной опухоли или гематологических злокачественных новообразований, проявляющих или склонных проявлять устойчивость к иммунотерапии или к антиангиогенному средству, где указанный ингибитор NOX4, NOX4/1 или NOX1 подлежит введению в комбинации с противораковым иммунотерапевтическим средством или антиангиогенным средством.1. The use of a NOX inhibitor selected from a NOX4 inhibitor, a NOX4/1 inhibitor, and a NOX1 inhibitor for the treatment of solid tumor forms of cancer or hematological malignancies that exhibit or tend to exhibit resistance to immunotherapy or an anti-angiogenic agent, wherein said NOX4 inhibitor, NOX4 /1 or NOX1 is to be administered in combination with an anti-cancer immunotherapeutic agent or an anti-angiogenic agent.

2. Применение по п. 1, где указанный ингибитор NOX выбран из ингибитора NOX4 и ингибитора NOX4/1 для применения в комбинации с противораковой вакциной или с по меньшей мере одним ингибитором иммунной контрольной точки.2. Use according to claim 1, wherein said NOX inhibitor is selected from a NOX4 inhibitor and a NOX4/1 inhibitor for use in combination with a cancer vaccine or with at least one immune checkpoint inhibitor.

3. Применение по п. 2, где указанный ингибитор иммунной контрольной точки представляет собой ингибитор PD-1.3. Use according to claim 2, wherein said immune checkpoint inhibitor is a PD-1 inhibitor.

4. Применение по п. 2, где указанная противораковая вакцина выбрана из онколитической вакцины и вакцины против вируса простого герпеса.4. Use according to claim 2, wherein said cancer vaccine is selected from an oncolytic vaccine and a herpes simplex virus vaccine.

5. Применение по п. 1, где указанное противораковое иммунотерапевтическое средство представляет собой антагонист CD8+ Т-клеток, такой как α-CD40, α-CD27, α-GITR, α-OX40 или α-41BB.5. Use according to claim 1, wherein said cancer immunotherapeutic agent is a CD8+ T cell antagonist such as α-CD40, α-CD27, α-GITR, α-OX40 or α-41BB.

6. Применение ингибитора NOX, упомянутого в п. 1, в комбинации с терапией посредством адоптивного переноса Т-клеток, в том числе инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, Т-клеток с Т-клеточными рецепторами и Т-клеток с химерными антигенными рецепторами.6. Use of the NOX inhibitor mentioned in paragraph 1 in combination with adoptive transfer therapy of T cells, including tumor-infiltrating lymphocytes, T-cells with T-cell receptors and T-cells with chimeric antigen receptors.

7. Применение по п. 1, где указанный ингибитор NOX выбран из ингибитора NOX1 и ингибитора NOX4/1, предназначающийся для применения в комбинации с по меньшей мере одним антиангиогенным средством.7. Use according to claim 1, wherein said NOX inhibitor is selected from a NOX1 inhibitor and a NOX4/1 inhibitor to be used in combination with at least one anti-angiogenic agent.

8. Применение по п. 1, где указанный ингибитор NOX выбран из ингибитора NOX4 или NOX4/1 на основе пиразолопиридина, ингибитора NOX4 или NOX4/1 на основе пиразолиндиона и ингибитора NOX1 или NOX4/1 на основе амидотиазола.8. Use according to claim 1, wherein said NOX inhibitor is selected from pyrazolopyridine-based NOX4 or NOX4/1 inhibitor, pyrazolinedione-based NOX4 or NOX4/1 inhibitor, and amidothiazole-based NOX1 or NOX4/1 inhibitor.

9. Применение по пп. 1-6, где указанный ингибитор NOX выбран из ингибиторов NOX4 на основе 2,5-дизамещенного бензоксазола и на основе бензотиазола.9. Application according to paragraphs. 1-6, wherein said NOX inhibitor is selected from 2,5-disubstituted benzoxazole and benzothiazole based NOX4 inhibitors.

10. Применение по любому из пп. 1-6, где указанный ингибитор NOX представляет собой ингибитор NOX4 или NOX4/1, представляющий собой ингибитор NOX4/1 формулы (I)10. Application according to any one of paragraphs. 1-6, wherein said NOX inhibitor is a NOX4 or NOX4/1 inhibitor, which is a NOX4/1 inhibitor of formula (I)

где G₁ выбран из Н; необязательно замещенного алкила, такого как аминокарбонилалкил (например, фенилацетамид); необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкилалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила; необязательно замещенного арилалкила, такого как необязательно замещенный фенилалкил, как например необязательно замещенный фенилметил (например, фенилметил, или 3-метилфенилметил, или 4-фторбензил, или 2-хлорбензил, или 4-хлорбензил, или 4-метилбензил, или 4-бромбензил), и необязательно замещенного гетероарилалкила, такого как необязательно замещенный пиридиналкил, как например пиридин-2-илметил; G₂ выбран из Н; необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкенила; необязательно замещенного алкинила; необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил, или 4-фторфенил, или 4-метоксифенил, или 4-нитрофенил, или 2-хлорфенил, или 2-метилфенил, или 4-(трифторметил)фенил, или 4-(трифторметокси)фенил, или 2,5-дифторфенил, или 2-метоксифенил); необязательно замещенного алкиларила; необязательно замещенного арилалкила; необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный бензотиазолил (например, 1,3-бензотиазол-2-ил) или необязательно замещенный пиридинил (например, пиридин-2-ил); необязательно замещенного алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкила; необязательно замещенного алкениларила; необязательно замещенного арилалкенила; необязательно замещенного алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкенила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного алкил-С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкилалкила; необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила; G₃ выбран из Н; необязательно замещенного алкила, такого как метил или этил; необязательно замещенного алкенила; необязательно замещенного алкинила; необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил); необязательно замещенного алкиларила; необязательно замещенного арилалкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкила; необязательно замещенного алкениларила; необязательно замещенного арилалкенила; необязательно замещенного алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкенила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного алкил-С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкилалкила; необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила; G₄ выбран из Н; необязательно замещенного алкила, такого как необязательно замещенный пентил (например, изопентил), или необязательно замещенного гетероалкила, такого как необязательно замещенный метокси (например, 2-метоксиэтил); необязательно замещенного алкенила; необязательно замещенного алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкиларила; необязательно замещенного арилалкила, такого как необязательно замещенный фенилметил (например, метилбензойная кислота или бензил) или необязательно замещенный фенилэтил (например, 2-фенилэтил, 4-метоксифенилэтил); необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкила, такого как необязательно замещенный тиофенилалкил, как например необязательно замещенный тиофенилметил (например, тиофен-2-илметил), или необязательно замещенный имидазолилалкил, как например необязательно замещенный имидазолилэтил (например, имидазол-4-илэтил), или необязательно замещенный индолилалкил, как например необязательно замещенный индолилэтил (например, индол-3-илэтил), или необязательно замещенный фуранилалкил, как например необязательно замещенный фуранилметил (например, фуран-2-илметил), или необязательно замещенный бензодиоксолилалкил, как например необязательно замещенный бензодиоксолилметил (например, 1,3-бензодиоксол-5-илметил), или необязательно замещенный пиридинилалкил, как например необязательно замещенный пиридинилметил (например, пиридин-3-илметил или пиридин-2-илметил); необязательно замещенного алкениларила; необязательно замещенного арилалкенила; необязательно замещенного алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкенила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный морфолинил (например, 5-морфолин-4-ил), или необязательно замещенный пиперазинил (например, 4-метилпиперазинил), или необязательно замещенный пиперидинил (например, (4-метилбензил)пиперидин-4-ил); необязательно замещенного алкил-С₃-С₈-циклоалкила и необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкилалкила; необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила, такого как необязательно замещенный морфолинилалкил, как например необязательно замещенный морфолинилпропил (например, 3-(морфолин-4-ил)пропил), необязательно замещенный морфолинилэтил (например, 2-морфолин-4-илэтил); или необязательно замещенного пиперазинилалкила, как например необязательно замещенный пиперазинилэтил (например, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил или 2-(4-гексаноилпиперазин-1-ил)этил), или необязательно замещенного пирролидинилалкила, как например необязательно замещенный пирролидинилпропил (например, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил), или необязательно замещенного тетрагидрофуранилалкила, как например необязательно замещенный тетрагидрофуранилметил (например, тетрагидрофуран-2-илметил); G₅ выбран из Н, необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкенила; необязательно замещенного алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкиларила; необязательно замещенного арилалкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкила; необязательно замещенного алкениларила; необязательно замещенного арилалкенила; необязательно замещенного алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкенила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного алкил-С₃-С₈-циклоалкила; необязательно замещенного С₃-С₈-циклоалкилалкила; необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила; а также его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активное производное.where G ₁ is selected from H; optionally substituted alkyl such as aminocarbonylalkyl (eg phenylacetamide); optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkylalkyl; optionally substituted heterocycloalkylalkyl; optionally substituted arylalkyl, such as optionally substituted phenylalkyl, such as optionally substituted phenylmethyl (e.g., phenylmethyl, or 3-methylphenylmethyl, or 4-fluorobenzyl, or 2-chlorobenzyl, or 4-chlorobenzyl, or 4-methylbenzyl, or 4-bromobenzyl) , and optionally substituted heteroarylalkyl, such as optionally substituted pyridinealkyl, such as pyridin-2-ylmethyl; G ₂ is selected from H; optionally substituted alkyl; optionally substituted alkenyl; optionally substituted alkynyl; an optionally substituted aryl such as an optionally substituted phenyl (e.g. phenyl or 4-fluorophenyl or 4-methoxyphenyl or 4-nitrophenyl or 2-chlorophenyl or 2-methylphenyl or 4-(trifluoromethyl)phenyl or 4- (trifluoromethoxy)phenyl or 2,5-difluorophenyl or 2-methoxyphenyl); optionally substituted alkylaryl; optionally substituted arylalkyl; optionally substituted heteroaryl such as optionally substituted benzothiazolyl (eg 1,3-benzothiazol-2-yl) or optionally substituted pyridinyl (eg pyridin-2-yl); optionally substituted alkylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted alkenyl aryl; optionally substituted arylalkenyl; optionally substituted alkenylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkenyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted heterocycloalkyl; optionally substituted alkyl-C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkylalkyl; optionally substituted alkylheterocycloalkyl and optionally substituted heterocycloalkylalkyl; G ₃ is selected from H; optionally substituted alkyl such as methyl or ethyl; optionally substituted alkenyl; optionally substituted alkynyl; optionally substituted aryl such as optionally substituted phenyl (eg phenyl); optionally substituted alkylaryl; optionally substituted arylalkyl; optionally substituted heteroaryl; optionally substituted alkylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted alkenyl aryl; optionally substituted arylalkenyl; optionally substituted alkenylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkenyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted heterocycloalkyl; optionally substituted alkyl-C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkylalkyl; optionally substituted alkylheterocycloalkyl and optionally substituted heterocycloalkylalkyl; G ₄ is selected from H; optionally substituted alkyl such as optionally substituted pentyl (eg isopentyl) or optionally substituted heteroalkyl such as optionally substituted methoxy (eg 2-methoxyethyl); optionally substituted alkenyl; optionally substituted alkynyl; optionally substituted aryl; optionally substituted alkylaryl; optionally substituted arylalkyl such as optionally substituted phenylmethyl (eg methylbenzoic acid or benzyl) or optionally substituted phenylethyl (eg 2-phenylethyl, 4-methoxyphenylethyl); optionally substituted heteroaryl; optionally substituted alkylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkyl, such as optionally substituted thiophenylalkyl, such as optionally substituted thiophenylmethyl (e.g., thiophen-2-ylmethyl), or optionally substituted imidazolylalkyl, such as, for example, optionally substituted imidazolylethyl (e.g., imidazol-4-ylethyl), or optionally substituted indolylalkyl, such as optionally substituted indolylethyl (for example, indol-3-ylethyl), or optionally substituted furanylalkyl, such as optionally substituted furanylmethyl (for example, furan-2-ylmethyl), or optionally substituted benzodioxolylalkyl, such as optionally substituted benzodioxolylmethyl (for example, 1, 3-benzodioxol-5-ylmethyl), or optionally substituted pyridinylalkyl, such as optionally substituted pyridinylmethyl (eg pyridin-3-ylmethyl or pyridin-2-ylmethyl); optionally substituted alkenyl aryl; optionally substituted arylalkenyl; optionally substituted alkenylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkenyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted heterocycloalkyl such as optionally substituted morpholinyl (eg 5-morpholin-4-yl) or optionally substituted piperazinyl (eg 4-methylpiperazinyl) or optionally substituted piperidinyl (eg (4-methylbenzyl)piperidin-4-yl ); optionally substituted alkyl-C ₃ -C ₈ -cycloalkyl and optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkylalkyl; optionally substituted alkylheterocycloalkyl or optionally substituted heterocycloalkylalkyl such as optionally substituted morpholinylalkyl, such as optionally substituted morpholinylpropyl (eg 3-(morpholin-4-yl)propyl), optionally substituted morpholinylethyl (eg 2-morpholin-4-ylethyl); or optionally substituted piperazinylalkyl, such as optionally substituted piperazinylethyl (for example, 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)ethyl or 2-(4-hexanoylpiperazin-1-yl)ethyl), or optionally substituted pyrrolidinylalkyl, such as optionally substituted pyrrolidinylpropyl (eg, 3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl), or optionally substituted tetrahydrofuranylalkyl, such as optionally substituted tetrahydrofuranylmethyl (eg, tetrahydrofuran-2-ylmethyl); G ₅ is selected from H, optionally substituted alkyl; optionally substituted alkenyl; optionally substituted alkynyl; optionally substituted aryl; optionally substituted alkylaryl; optionally substituted arylalkyl; optionally substituted heteroaryl; optionally substituted alkylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted alkenyl aryl; optionally substituted arylalkenyl; optionally substituted alkenylheteroaryl; optionally substituted heteroarylalkenyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted heterocycloalkyl; optionally substituted alkyl-C ₃ -C ₈ -cycloalkyl; optionally substituted C ₃ -C ₈ -cycloalkylalkyl; optionally substituted alkylheterocycloalkyl and optionally substituted heterocycloalkylalkyl; as well as its pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically active derivative.

11. Применение по любому из пп. 1-6, где указанный ингибитор NOX представляет собой ингибитор NOX4 или NOX4/1 формулы (II)11. Application according to any one of paragraphs. 1-6, wherein said NOX inhibitor is a NOX4 or NOX4/1 inhibitor of formula (II)

где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил, такой как фенил, необязательно замещенный с помощью галогена, такого как хлор (например 2-хлорфенил), или с помощью алкокси (например, метокси); G₁ и G₅ представляют собой Н; G₂ выбран из необязательно замещенного С₁-С₆алкила (например, метила) и необязательно замещенного фенила (такого как фенил, необязательно замещенный с помощью галогена, как например 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, фенил, необязательно замещенный с помощью амино, или алкиламино, или алкокси, как например 3-диметиламинофенил, 2-триметиламинофенил, 3-метиламинофенил, 3-аминофенил, 4-метоксифенил); G₃ выбран из Н, необязательно замещенного С₁-С₆алкила (например, метил, С₁-С₆алкил, замещенный с помощью алкокси, как например метоксиэтил, такой как 2-метоксиэтил), необязательно замещенного гетероарил- С₁-С₆алкила, как например необязательно замещенный пиридинил-С₁-С₆алкил (например, необязательно замещенный пиридинилметил, как например пиридинил-2-илметил, пиридинил-3-илметил, 6-метоксипиридин-3-илметил, 2-метоксипиридин-4-илметил) или необязательно замещенный пиразинил-С₁-С₆алкил (например, пиразинил-2-илметил), и необязательно замещенного алкокси-С₁-С₆алкила, такого как метоксиэтил (например, 2-метоксиэтил), или G₂ и G₃ образуют вместе необязательно замещенное 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два атома азота, и при этом два атома азота соединены посредством фрагмента, представляющего собой необязательно замещенный С₁-С₃алкил, а также его таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы и фармацевтически приемлемые соли.where Ar is an optionally substituted phenyl such as phenyl optionally substituted with a halogen such as chlorine (eg 2-chlorophenyl) or with alkoxy (eg methoxy); G ₁ and G ₅ are H; G ₂ is selected from optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl (eg methyl) and optionally substituted phenyl (such as phenyl optionally substituted with halogen, such as 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chloro-2-fluorophenyl, 5-chloro-2-fluorophenyl, phenyl optionally substituted with amino or alkylamino or alkoxy, such as 3-dimethylaminophenyl, 2-trimethylaminophenyl, 3-methylaminophenyl, 3- aminophenyl, 4-methoxyphenyl); G ₃ is selected from H, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl (eg methyl, C ₁ -C ₆ alkyl substituted with alkoxy, such as methoxyethyl, such as 2-methoxyethyl), optionally substituted heteroaryl-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted pyridinyl-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, optionally substituted pyridinylmethyl, such as pyridinyl-2-ylmethyl, pyridinyl-3-ylmethyl, 6-methoxypyridin-3-ylmethyl, 2-methoxypyridin-4- ylmethyl) or optionally substituted pyrazinyl-C ₁ -C ₆ alkyl (eg pyrazinyl-2-ylmethyl), and optionally substituted alkoxy-C ₁ -C ₆ alkyl such as methoxyethyl (eg 2-methoxyethyl), or G ₂ and G ₃ together form an optionally substituted 7-membered heterocycloalkyl ring containing two nitrogen atoms, and while the two nitrogen atoms are connected through a fragment representing an optionally substituted C ₁ -C ₃ alkyl, as well as its tautomers, geometric isomers, optically active forms and pharmaceutically acceptable salts.

12. Применение по п. 11, где указанный ингибитор NOX представляет собой ингибитор NOX4 или NOX4/1 формулы (II), где G₂ и G₃ образуют вместе необязательно замещенное 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два атома азота, с образованием следующего соединения формулы (I')12. Use according to claim 11 wherein said NOX inhibitor is a NOX4 or NOX4/1 inhibitor of formula (II) wherein G ₂ and G ₃ together form an optionally substituted 7-membered heterocycloalkyl ring containing two nitrogen atoms to form the following compound formulas (I')

где Ar, G₁ и G₅ определены в п. 11; G₆, G₈-G₁₀ представляют собой Н; G₇ выбран из необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как С₁-С₆алкил, необязательно замещенный с помощью необязательно замещенного фенила (например, метил, необязательно замещенный с помощью необязательно замещенного фенила, такой как бензил, метил, необязательно замещенный с помощью фенила, замещенного с помощью галогена, такой как 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, метил, необязательно замещенный с помощью фенила, замещенного с помощью алкокси, такой как 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил), необязательно замещенного арил-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный фенил- С₁-С₆алкил (например, бензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил), и необязательно замещенного гетероарил-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный пиридинил-С₁-С₆алкил (например, необязательно замещенный пиридинилметил, как например пиридинил-2-илметил, пиридинил-3-илметил) или необязательно замещенный фуранил-С₁-С₆алкил (например, необязательно замещенный фуранилметил, как например фуран-3-илметил), а также его таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы и фармацевтически приемлемые соли.where Ar, G ₁ and G ₅ are defined in clause 11; G ₆ , G ₈ -G ₁₀ are H; G ₇ is selected from optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as C ₁ -C ₆ alkyl optionally substituted with optionally substituted phenyl (e.g. methyl optionally substituted with optionally substituted phenyl such as benzyl, methyl, optionally substituted with phenyl substituted with halogen, such as 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, methyl optionally substituted with phenyl substituted with alkoxy, such as 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl) , optionally substituted aryl-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted phenyl-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, benzyl, 2-chlorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4 -methoxybenzyl), and optionally substituted heteroaryl-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted pyridinyl-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, optionally substituted pyridinylmethyl, such as pyridinyl-2-ylmethyl, pyridinyl-3-ylmethyl) or optional substitute eneny furanyl-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, optionally substituted furanylmethyl, such as furan-3-ylmethyl), as well as its tautomers, geometric isomers, optically active forms and pharmaceutically acceptable salts.

13. Применение по п. 1 или 8, где указанный ингибитор NOX представляет собой ингибитор NOX1 или NOX4/1 формулы (III)13. Use according to claim 1 or 8, wherein said NOX inhibitor is a NOX1 or NOX4/1 inhibitor of formula (III)

где X выбран из CR¹ и N; Y выбран из СН или N; А₁ выбран из -OCHR⁵-, -NR⁴-CHR⁵-, -CH₂NR⁴- и -СН₂-О-; R¹ выбран из Н, галогена и необязательно замещенного С₁-С₆алкила; R₂ выбран из Н, галогена (например, хлор, фтор), необязательно замещенного алкокси, такого как необязательно замещенный метокси (например, метокси, (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси, пиперидин-4-илметокси) или необязательно замещенный этокси (например, 2-(диметиламино)этокси, 2-гидроксиэтокси, 1-фенилэтокси, 2-метоксиэтокси), необязательно замещенного алкокси-С₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный метил, необязательно замещенного амино, такого как необязательно замещенный С₁-С₆алкиламино (например, метиламино, ((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил) амино, ((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино, диметиламино, необязательно замещенный этил амино, такой как 2-морфолиноэтил амино или 2-(диметиламино)этиламино или метоксиэтиламино, необязательно замещенный метиламино, такой как 1-метил-1Н-имидазол-4-ил метил амино или (2-гидроксиэтил)амино, необязательно замещенный пропил амино, такой как диметиламинопропил амино), необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный пиперазин (например, метил пиперазин-1-ил), необязательно замещенного С₁-С₆алкилгетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный С₁-С₆алкилпиперазин (например, метилпиперазин-1-ил), необязательно замещенного амино- С₁-С₆алкила, необязательно замещенного алкокси-С₁-С₆алкила, -O-R⁸ и -NR⁹R¹⁰; R₃ представляет собой группу формулы -(CHR⁶)_n-A₂, или R₃ образует с фрагментом CHR⁵ из А₁ необязательно замещенное кольцо, выбранное из необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил или фенил, замещенный галогеном, как например фторфенил, замещенный алкокси, такой как метокси), и необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный 1,3-дигидро-1Н-инденил (например, 1-(диметиламино)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил), или необязательно замещенный 6,7-дигидро-5H-циклопентапиридинил (например, 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 5-метилпиридин-2-ил), или необязательно замещенный 1,2,3,4-тетрагидронафталинил (например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил), или необязательно замещенный 2,3-дигидробензофуранил (например, 2,3-дигидробензофуран-3-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил), или необязательно замещенный тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), или необязательно замещенный изоксазолил (например, 5-метилизоксазол-3-ил), или необязательно замещенный пиразолил (например, 1-метил-1H-пиразол-3-ил), или необязательно замещенный имидазолил (например, 1-метил-1Н-имидазол-2-ил), или R₃ образует с фрагментом NR⁴ из A₁ необязательно замещенное кольцо, выбранное из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный изоиндолинил (например, изоиндолин-2-ил, 1Н-индол-1-ил); n представляет собой целое число от 0 до 4 (такое как 0, 1, 2, 3 или 4); R⁴ выбран из Н и необязательно замещенного алкила, такого как необязательно замещенный метил; А₂ представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, метоксифенил, фторфенил, хлорфенил), необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный пиридин (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 2-метил пиридин-3-ил, 5-метил пиридин-2-ил), или необязательно замещенный пиразолил (например, 1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил, 1-метил-1Н-пиразол-3-ил), или необязательно замещенный тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), или необязательно замещенный имидазолил (например, 1H-имидазол-4-ил, 1-метил-1Н-имидазол-2-ил, 1-метил-1H-имидазол-5-ил), или необязательно замещенный 1,2,4-триазолил (например, 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил), или необязательно замещенный изоксазолил (например, 1-циклопропилизоксазол-3-ил), или необязательно замещенный оксадиазолил (например, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил), или необязательно замещенный пиримидинил (например, пиримидинил-2-ил); R⁵ выбран из Н, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный метил (например, метоксиметил, 3,3-дифторпирролидин- 1-илметил, 4-метилпиперазин-1-илметил, гидроксиметил), или необязательно замещенный этил, или необязательно замещенный пропил (например, метил, гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-пропанолил, гидроксиизопропил), необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный аминометил (например, диметиламинометил, метиламинометил), необязательно замещенного алкокси-С₁-С₆алкила, необязательно замещенного гетероциклоалкил-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный гетероциклоалкилметил, например необязательно замещенный пирролидин-С₁-С₆алкил (например, 3,3-дифторпирролидин-1-илметил) или замещенный пиперазин-С₁-С₆алкил (например, 4-метилпиперазин-1-илметил), или гетероциклоалкилэтил, например необязательно замещенный морфолино-С₁-С₆алкил (например, морфолинометил, морфолиноэтил), или необязательно замещенный пирролидин-С₁-С₆алкил (например, пирролидинметил, пирролидинэтил), необязательно замещенного аминокарбонила (например, диметиламинокарбонил), необязательно замещенного С₂-С₈циклоалкила, такого как необязательно замещенный циклопропил, и необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный аминоэтил (например, диметиламиноэтил) или необязательно замещенный аминометил (например, диметиламинометил); R⁶ выбран из Н, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный метил, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного С₁-С₆алкиламино (например, диметиламино) и гидрокси, и при этом группы R⁶ независимо выбраны для каждой повторяющейся единицы (CHR⁶); R₇ выбран из Н, галогена (например, фтор) и необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как метил; R⁸ выбран из Н, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный метил или необязательно замещенный этил (например, метоксиэтил, 2-(диметиламино)этил, гидроксиэтил), необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₈циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкил-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный гетероциклоалкилметил, например необязательно замещенный тетрагидропиран-С₁-С₆алкил (например, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) или необязательно замещенный пиперидиналкил (например, 1-метилпиперидин-4-ил), необязательно замещенного С₂-С₈циклоалкил-С₁-С₆-алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный аминоэтил (например, 2-(диметиламино)этил); необязательно замещенного арил-С₁-С₆алкила и необязательно замещенного гетероарил-С₁-С₆алкила; R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из Н, необязательно замещенного С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный метил (например, (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил) или необязательно замещенный этил (например, 2-метоксиэтил), необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный аминоэтил (например, диметиламиноэтил) или такого как необязательно замещенный аминопропил (например, (диметиламино)пропил), необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный пиперидин (например, 1-метилпиперидин), необязательно замещенного С₂-С₈циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкил-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный гетероциклоалкилэтил, например необязательно замещенный морфолино-С₁-С₆алкил (например, 2-морфолиноэтил), или необязательно замещенный гетероциклоалкилметил, например необязательно замещенный тетрагидрофуран-С₁-С₆алкил (например, тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил), или пиперидин-С₁-С₆алкил (например, (1-метилпиперидин-4-ил)метил), или необязательно замещенный имидазолил-С₁-С₆алкил (например, (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил), необязательно замещенного С₂-С₈-циклоалкил-С₁-С₆алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкокси-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный алкоксиэтил (например, 2-метоксиэтил), необязательно замещенного арил-С₁-С₆алкила и необязательно замещенного гетероарил-С₁-С₆-алкила, такого как гетероарил-С₁-С₆алкилметил, например необязательно замещенный имидазолил-С₁-С₆алкил (например, 1-метил-1H-имидазол-4-илметил), необязательно замещенного амино-С₁-С₆алкила, такого как необязательно замещенный аминоэтил или необязательно замещенный аминопропил (например, 2-(диметиламино)этил, 2-(диметиламино)пропил); а также его таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активное производное.where X is selected from CR ¹ and N; Y is selected from CH or N; A ₁ is selected from -OCHR ⁵ -, -NR ⁴ -CHR ⁵ -, -CH ₂ NR ⁴ - and -CH ₂ -O-; R ¹ is selected from H, halogen and optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl; R ₂ is selected from H, halo (eg chlorine, fluoro), optionally substituted alkoxy such as optionally substituted methoxy (eg methoxy, (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methoxy, piperidin-4-ylmethoxy), or optionally substituted ethoxy (e.g. 2-(dimethylamino)ethoxy, 2-hydroxyethoxy, 1-phenylethoxy, 2-methoxyethoxy), optionally substituted alkoxy C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted methyl , optionally substituted amino, such as optionally substituted C ₁ -C ₆ alkylamino (e.g., methylamino, ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)amino, ((1-methylpiperidin-4-yl)methyl)amino, dimethylamino, optionally substituted ethyl amino such as 2-morpholinoethyl amino or 2-(dimethylamino)ethylamino or methoxyethylamino, optionally substituted methylamino such as 1-methyl-1H-imidazol-4-yl methyl amino or (2-hydroxyethyl)amino, optionally substituted propyl amino such as dimethylaminopropyl amino), optionally substituted th heterocycloalkyl, such as an optionally substituted piperazin (e.g., methyl piperazin-1-yl), an optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl heterocycloalkyl, such as an optionally substituted C ₁ -C ₆ alkylpiperazine (e.g., methyl piperazin-1-yl), optionally substituted amino C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted alkoxy C ₁ -C ₆ alkyl, -OR ⁸ and -NR ⁹ R ¹⁰ ; R ₃ is a group of formula -(CHR ⁶ ) _n -A ₂ , or R ₃ forms with the CHR ⁵ moiety of A ₁ an optionally substituted ring selected from an optionally substituted aryl such as an optionally substituted phenyl (e.g., phenyl or phenyl substituted halogen, such as fluorophenyl, substituted alkoxy, such as methoxy), and optionally substituted heteroaryl, such as optionally substituted 1,3-dihydro-1H-indenyl (for example, 1-(dimethylamino)-2,3-dihydro-1H-indene -2-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl), or optionally substituted 6,7-dihydro-5H-cyclopentapyridinyl (e.g. 6 ,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-5-yl, 2-methylpyridin-3-yl, 5-methylpyridin-2-yl), or optionally substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl (e.g., 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl), or optionally substituted 2,3-dihydrobenzofuranyl (e.g. 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl), or optionally substituted thiadiazolyl (e.g. 1,3,4-thiadiazol-2-yl ), or an optionally substituted isoxazolyl (e.g., 5-methylisoxazol-3-yl), or an optionally substituted pyrazolyl (e.g., 1-methyl-1H-pyrazol-3-yl), or an optionally substituted imidazolyl (e.g., 1-methyl-1H -imidazol-2-yl), or R ₃ forms with the NR ⁴ moiety of A ₁ an optionally substituted ring selected from an optionally substituted aryl and an optionally substituted heteroaryl such as an optionally substituted isoindolinyl (e.g., isoindolin-2-yl, 1H-indole -1-yl); n is an integer from 0 to 4 (such as 0, 1, 2, 3, or 4); R ⁴ is selected from H and optionally substituted alkyl such as optionally substituted methyl; A ₂ is an optionally substituted ring selected from an optionally substituted aryl such as an optionally substituted phenyl (e.g. methoxyphenyl, fluorophenyl, chlorophenyl), an optionally substituted heteroaryl such as an optionally substituted pyridine (e.g. pyridin-2-yl, pyridin-3 -yl, pyridin-4-yl, 2-methyl pyridin-3-yl, 5-methyl pyridin-2-yl), or optionally substituted pyrazolyl (for example, 1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl, 1 -methyl-1H-pyrazol-3-yl), or optionally substituted thiadiazolyl (for example, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), or optionally substituted imidazolyl (for example, 1H-imidazol-4-yl, 1-methyl -1H-imidazol-2-yl, 1-methyl-1H-imidazol-5-yl), or optionally substituted 1,2,4-triazolyl (e.g. 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5 -yl), or optionally substituted isoxazolyl (for example, 1-cyclopropylisoxazol-3-yl), or optionally substituted oxadiazolyl (for example, 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl), or optionally substituted pyrimidinyl (for example , pyrimidinyl-2-yl); R ⁵ is selected from H, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted methyl (e.g., methoxymethyl, 3,3-difluoropyrrolidin-1-ylmethyl, 4-methylpiperazin-1-ylmethyl, hydroxymethyl), or optionally substituted ethyl , or optionally substituted propyl (eg, methyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2-propanolyl, hydroxyisopropyl), optionally substituted amino-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted aminomethyl (eg, dimethylaminomethyl, methylaminomethyl), optionally substituted alkoxy-C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted heterocycloalkyl-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted heterocycloalkylmethyl, eg optionally substituted pyrrolidine-C ₁ -C ₆ alkyl (eg 3,3-difluoropyrrolidin-1-ylmethyl) or substituted piperazine -C ₁ -C ₆ alkyl (eg 4-methylpiperazin-1-ylmethyl), or heterocycloalkylethyl, eg optionally substituted morpholino-C ₁ -C ₆ alkyl (eg morpholinomethyl, morpholinoethyl), or optionally substituted pyrrolidine-C ₁ -C ₆ alkyl (eg, pyrrolidinemethyl, pyrrolidine ethyl), optionally substituted aminocarbonyl (eg, dimethylaminocarbonyl), optionally substituted C ₂ -C ₈ cycloalkyl, such as optionally substituted cyclopropyl, and optionally substituted amino-C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted aminoethyl (eg dimethylaminoethyl) or optionally substituted aminomethyl (eg dimethylaminomethyl); R ⁶ is selected from H, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted methyl, optionally substituted amino, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkylamino (e.g., dimethylamino) and hydroxy, and wherein the R ⁶ groups are independently selected for each repeating unit (CHR ⁶ ); R ₇ is selected from H, halogen (eg fluoro) and optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as methyl; R ⁸ is selected from H, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted methyl or optionally substituted ethyl (e.g. methoxyethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, hydroxyethyl), optionally substituted amino C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted C ₂ -C ₈ cycloalkyl, _optionally substituted heterocycloalkyl-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted heterocycloalkylmethyl _, e.g. 4-yl) or optionally substituted piperidinealkyl (e.g. 1-methylpiperidin-4-yl), optionally substituted C ₂ -C ₈ cycloalkyl-C ₁ -C ₆ -alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted amino-C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted aminoethyl (eg 2-(dimethylamino)ethyl); optionally substituted aryl-C ₁ -C ₆ alkyl and optionally substituted heteroaryl-C ₁ -C ₆ alkyl; R ⁹ and R ¹⁰ are independently selected from H, optionally substituted C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted methyl (eg (1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl) or optionally substituted ethyl (eg 2 -methoxyethyl), optionally substituted amino-C ₁ -C ₆ alkyl such as optionally substituted aminoethyl (eg dimethylaminoethyl) or such as optionally substituted aminopropyl (eg (dimethylamino)propyl), optionally substituted heterocycloalkyl such as optionally substituted piperidine ( for example, 1-methylpiperidine), optionally substituted C ₂ -C ₈ cycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted heterocycloalkylethyl, for example, optionally substituted morpholino-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, 2-morpholinoethyl ₎ _, or _optionally substituted heterocycloalkylmethyl, _e.g. (for example, (1-methylpiperidin-4-yl)methyl), or optionally substituted imidazolyl-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, (1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl), optionally substituted with C ₂ - C ₈ -cycloalkyl-C ₁ -C ₆ alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkoxy-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted alkoxyethyl (for example, 2-methoxyethyl), optionally substituted aryl-C ₁ -C ₆ alkyl and optionally substituted heteroaryl-C ₁ -C ₆ -alkyl, such as heteroaryl-C ₁ -C ₆ alkylmethyl, for example, optionally substituted imidazolyl-C ₁ -C ₆ alkyl (for example, 1-methyl-1H-imidazol-4-ylmethyl) , optionally substituted amino-C ₁ -C ₆ alkyl, such as optionally substituted aminoethyl or optionally substituted aminopropyl (eg 2-(dimethylamino)ethyl, 2-(dimethylamino)propyl); as well as its tautomers, geometric isomers, optically active forms, pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically active derivative.

14. Применение по любому из пп. 1-6, где указанный ингибитор NOX представляет собой ингибитор NOX4 или NOX4/1 формулы (IV)14. Application according to any one of paragraphs. 1-6, wherein said NOX inhibitor is a NOX4 or NOX4/1 inhibitor of formula (IV)

одного С_1-3-алкила, присоединенного к атому азота в кольце, имеющему свободную валентность; или

one C _1-3 -alkyl attached to the nitrogen atom in the ring, having a free valence; or

L представляет собой -NH-CO-* или -CO-NH-*, где звездочки (*) обозначают связь, которая обеспечивает связывание с бензоксазольным/бензотиазольным фрагментом; L is -NH-CO-* or -CO-NH-* where the asterisks (*) denote a bond that allows binding to the benzoxazole/benzothiazole moiety;

X представляет собой 0 или S; иX is 0 or S; and

Y представляет собой -NR¹R², где R¹ представляет собой С_1-4-алкил; С_2-4-алкил, который является монозамещенным с помощью ди(С_1-3-алкил)амино, гидрокси или С_1-3-алкокси; С_3-5-циклоалкил-L¹, где L¹ представляет собой прямую связь или С_1-3-алкилен; и при этом С_3-5-циклоалкил необязательно содержит один атом кислорода в кольце, и при этом указанный С_3-5-циклоалкил является незамещенным или монозамещенным с помощью метила или атома фтора; или группу, представляющую собой пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил, при этом эти группы замещены при атоме азота в кольце с помощью С_3-5-циклоалкила, где указанный С_3-5-циклоалкил необязательно содержит один атом кислорода в кольце; и R² представляет собой водород, С_1-3-алкил или С_3-5-циклоалкил; илиY is -NR ¹ R ² where R ¹ is C _1-4 alkyl; C _2-4 alkyl which is monosubstituted with di(C _1-3 alkyl)amino, hydroxy, or C _1-3 alkoxy; C _3-5 -cycloalkyl-L ¹ where L ¹ is a direct bond or C _1-3 -alkylene; and while C _3-5 -cycloalkyl optionally contains one oxygen atom in the ring, and while the specified C _3-5 -cycloalkyl is unsubstituted or monosubstituted with methyl or a fluorine atom; or a group representing piperidin-3-yl, piperidin-4-yl or pyrrolidin-3-yl, these groups being substituted on the nitrogen atom in the ring with C _3-5 -cycloalkyl, where the specified C _3-5 -cycloalkyl optionally contains one oxygen atom in the ring; and R ² is hydrogen, C _1-3 alkyl or C _3-5 cycloalkyl; or

Y представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероциклил, выбранный из морфолин-4-ила; 2-оксопирролидин-1-ила; 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила; или пиперазин-1-ила, необязательно монозамещенного в положении 4 с помощью оксетан-3-ила или C_1-3-алкила; или азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила или пиперидин-1-ила; при этом указанный азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил независимо является незамещенным или замещенным с помощью:Y is a saturated 4-7 membered monocyclic heterocyclyl selected from morpholin-4-yl; 2-oxopyrrolidin-1-yl; 1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl; or piperazin-1-yl optionally monosubstituted at the 4-position with oxetan-3-yl or C _1-3 alkyl; or azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl; wherein said azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl is independently unsubstituted or substituted with:

одного заместителя, выбранного из гидрокси; С_1-3-алкокси; -СО-С_1-4-алкокси; ди(С_1-3-алкил)амино и С_1-3-алкила, который является монозамещенным с помощью ди(С_1-3-алкил)амино, гидрокси или С_1-3-алкокси; или

one substituent selected from hydroxy; C _1-3 -alkoxy; -CO-C _1-4 -alkoxy; di(C _1-3 alkyl)amino and C _1-3 alkyl which is monosubstituted with di(C _1-3 alkyl)amino, hydroxy or C _1-3 alkoxy; or

15. Применение по любому из пп. 1-7, где указанный ингибитор NOX представляет собой ингибитор NOX4, или NOX4/1, или NOX1, выбранный из следующей группы:15. Application according to any one of paragraphs. 1-7, wherein said NOX inhibitor is a NOX4 or NOX4/1 or NOX1 inhibitor selected from the following group:

10-бензил-2-(2-хлорфенил)-2,3,8,9,10,11-гексагидро-1Н-пиразоло[4',3':3,4]пиридо[1,2-а] [1,4] диазепин-1,5(7Н)-дион;10-benzyl-2-(2-chlorophenyl)-2,3,8,9,10,11-hexahydro-1H-pyrazolo[4',3':3,4]pyrido[1,2-a] [1 ,4] diazepine-1,5(7H)-dione;

16. Применение по п. 1, где указанное противораковое иммунотерапевтическое средство выбрано из противораковой вакцины, таких как вакцины против вируса простого герпеса, такая как T-Vec (Imlygic, талимоген лагерпарепвек), средства для адоптивной клеточной иммунотерапии, ингибитора иммунной контрольной точки, такого как ингибитор PD-1, такой как пембролизумаб (Keytruda), ниволумаб (Opdivo)), или ингибитор PD-L1, как например атезолизумаб (Tecentriq), авелумаб (Bavencio), дурвалумаб (Imfinzi), или ингибитор CTLA-4, такой как ипилимумаб (Yervoy).16. Use according to claim 1, wherein said cancer immunotherapeutic agent is selected from cancer vaccine such as herpes simplex virus vaccines such as T-Vec (Imlygic, talimogen lagerparepvec), adoptive cell immunotherapy agents, immune checkpoint inhibitor such as as a PD-1 inhibitor such as pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo)), or a PD-L1 inhibitor such as atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), durvalumab (Imfinzi), or a CTLA-4 inhibitor such as ipilimumab (Yervoy).

17. Применение по п. 1, где указанный ингибитор NOX4/1 или NOX1 подлежит введению в комбинации с антиангиогенным средством.17. Use according to claim 1, wherein said NOX4/1 or NOX1 inhibitor is to be administered in combination with an anti-angiogenic agent.

18. Применение по п. 17, где указанное антиангиогенное средство является средством на основе антитела к VEGF, выбранным из бевацизумаба и сунитиниба.18. Use according to claim 17, wherein said antiangiogenic agent is an anti-VEGF antibody selected from bevacizumab and sunitinib.

19. Применение по любому из предыдущих пунктов, где рак в виде солидной опухоли выбран из рака легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), рака груди, рака яичника, рака шейки матки, рака матки, рака головы и шеи, меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, колоректального рака, рака почки, рака предстательной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака бронха, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени и рака головного мозга, в частности глиобластомы.19. Use according to any one of the preceding claims, wherein the solid tumor cancer is selected from lung cancer (small cell and non-small cell), breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine cancer, head and neck cancer, melanoma, hepatocellular carcinoma, colon cancer colon, rectal cancer, colorectal cancer, kidney cancer, prostate cancer, gastrointestinal cancer, bronchus cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, liver cancer and brain cancer, in particular glioblastoma.

20. Применение по любому из предыдущих пунктов, где гематологическое злокачественное новообразование представляет собой лимфому или лейкемию.20. Use according to any one of the preceding claims, wherein the hematological malignancy is lymphoma or leukemia.

21. Применение по любому из пп. 1-3, где противораковое иммунотерапевтическое средство представляет собой ингибитор PD-1, как например пембролизумаб (Keytruda), ниволумаб (Opdivo)).21. Application according to any one of paragraphs. 1-3, wherein the cancer immunotherapeutic agent is a PD-1 inhibitor, such as pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo)).

22. Фармацевтическая композиция для лечения форм рака в виде солидной опухоли или гематологических злокачественных новообразований, проявляющих или склонных проявлять устойчивость к иммунотерапии или к антиангиогенному средству, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора NOX4, или NOX4/1, или NOX1 в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного противоракового иммунотерапевтического средства и с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.22. Pharmaceutical composition for the treatment of cancer forms in the form of a solid tumor or hematological malignant neoplasms that exhibit or tend to exhibit resistance to immunotherapy or an anti-angiogenic agent, containing an effective amount of at least one NOX4 inhibitor, or NOX4/1, or NOX1 in combination with an effective an amount of at least one anti-cancer immunotherapeutic agent; and with at least one pharmaceutically acceptable carrier.

23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где противораковое иммунотерапевтическое средство представляет собой противораковую вакцину, такую как вакцины против вируса простого герпеса.23. The pharmaceutical composition of claim 22, wherein the cancer immunotherapeutic agent is a cancer vaccine, such as herpes simplex virus vaccines.

24. Фармацевтическая композиция по п. 22, где противораковое иммунотерапевтическое средство представляет собой ингибитор PD-1, как например пембролизумаб (Keytruda), ниволумаб (Opdivo)).24. The pharmaceutical composition of claim 22 wherein the cancer immunotherapeutic agent is a PD-1 inhibitor such as pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo)).

25. Способ лечения рака в виде солидной опухоли или гематологического злокачественного новообразования у субъекта, где указанный рак или злокачественное новообразование проявляют или склонны проявлять устойчивость к иммунотерапии или к антиангиогенному средству, причем указанный способ включает введение эффективного количества одного или более ингибиторов NOX4, или NOX4/1, или NOX1 в комбинации с противораковым иммунотерапевтическим средством или антиангиогенным средством субъекту, нуждающемуся в этом.25. A method of treating cancer in the form of a solid tumor or hematological malignancy in a subject, where the specified cancer or malignant neoplasm show or tend to show resistance to immunotherapy or anti-angiogenic agent, and this method includes the introduction of an effective amount of one or more inhibitors of NOX4, or NOX4/ 1, or NOX1 in combination with an anti-cancer immunotherapeutic agent or anti-angiogenic agent to a subject in need thereof.

26. Способ восстановления или повышения восприимчивости к противораковой иммунотерапии у субъекта, причем указанный способ включает введение эффективного количества одного или более ингибиторов NOX4, или NOX4/1, или NOX1 или фармацевтического состава на их основе в комбинации с противораковым иммунотерапевтическим средством субъекту, нуждающемуся в этом.26. A method of restoring or increasing responsiveness to cancer immunotherapy in a subject, the method comprising administering an effective amount of one or more NOX4 or NOX4/1 or NOX1 inhibitors or a pharmaceutical formulation thereof in combination with a cancer immunotherapeutic agent to a subject in need thereof. .

27. Способ восстановления или повышения восприимчивости к противораковому антиангиогенному средству у субъекта, при этом указанный способ включает введение эффективного количества одного или более ингибиторов NOX4, или NOX4/1, или NOX1 или фармацевтического состава на их основе в комбинации с антиангиогенным средством субъекту, нуждающемуся в этом.27. A method of restoring or increasing susceptibility to an anti-cancer anti-angiogenic agent in a subject, the method comprising administering an effective amount of one or more NOX4 or NOX4/1 or NOX1 inhibitors or a pharmaceutical formulation thereof in combination with an anti-angiogenic agent to a subject in need of this.

28. Способ по п. 26, где указанный способ переводит «холодные» опухоли в «горячее» состояние.28. The method of claim 26, wherein said method converts "cold" tumors to a "hot" state.

29. Способ по п. 27, где указанный способ представляет собой способ восстановления восприимчивости к средству лечения на основе антитела к VEGF.29. The method of claim 27, wherein said method is a method of restoring susceptibility to an anti-VEGF antibody treatment.