RU2780183C2 - O-glycosyl flavonoid compositions - Google Patents
O-glycosyl flavonoid compositions Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780183C2 RU2780183C2 RU2020138109A RU2020138109A RU2780183C2 RU 2780183 C2 RU2780183 C2 RU 2780183C2 RU 2020138109 A RU2020138109 A RU 2020138109A RU 2020138109 A RU2020138109 A RU 2020138109A RU 2780183 C2 RU2780183 C2 RU 2780183C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- arginine
- water
- glycosyl compound
- vitamin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 114
- 229930003935 flavonoids Natural products 0.000 title abstract description 5
- 235000021285 flavonoid Nutrition 0.000 title abstract 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 154
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims abstract description 77
- 150000002340 glycosyl compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- OVVGHDNPYGTYIT-VHBGUFLRSA-N Robinobiose Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O1 OVVGHDNPYGTYIT-VHBGUFLRSA-N 0.000 claims abstract description 5
- OVVGHDNPYGTYIT-BNXXONSGSA-N Rutinose Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 OVVGHDNPYGTYIT-BNXXONSGSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- OVSQVDMCBVZWGM-IDRAQACASA-N Hirsutrin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)C1=C(c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c(c(O)cc(O)c2)C1=O OVSQVDMCBVZWGM-IDRAQACASA-N 0.000 claims description 33
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N Rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 claims description 31
- 229940081967 Rutin Drugs 0.000 claims description 31
- 229930002876 rutin Natural products 0.000 claims description 31
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 claims description 31
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 claims description 31
- OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N Isoquercetin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OVSQVDMCBVZWGM-QSOFNFLRSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 claims description 8
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 8
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 8
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 claims description 8
- 229940088594 Vitamin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000304 Folic Acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000008009 topical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- -1 glycosyl flavonoid Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 12
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 10
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 4
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 3
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 3
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N D-(+)-Galactose Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large scale production Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 150000003700 vitamin C derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N α-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Флавоноиды, распространенные в природе, являются классом вторичных метаболитов растений, имеющих различные фенольные структуры. Вследствие их антиокислительных противовоспалительных и антиканцерогенных свойств, натуральные флавоноиды привлекли много внимания в различных областях, включающих фармацевтическую, медицинскую, косметическую и нутрицевтическую промышленность.Flavonoids, common in nature, are a class of secondary plant metabolites having various phenolic structures. Owing to their antioxidant, anti-inflammatory and anti-carcinogenic properties, natural flavonoids have received much attention in various fields including the pharmaceutical, medical, cosmetic and nutraceutical industries.
Определенные O-гликозилфлавоноиды, например, изокверцитрин и рутин, демонстрируют выраженные антиокислительные эффекты, тем самым делая их важными добавками для пищевых и медицинских продуктов. Однако с гликозилфлавоноидами связана значительная проблема, т.е. низкая растворимость в воде, которая в значительной степени ограничивает их применение. Например, при использовании в фармацевтической промышленности флавоноиды с низкой растворимостью в воде, как правило, демонстрируют плохие фармакокинетические и терапевтические эффекты.Certain O-glycosylflavonoids, such as isoquercitrin and rutin, show strong antioxidant effects, making them important additives in food and health products. However, there is a significant problem associated with glycosylflavonoids, ie. low solubility in water, which greatly limits their use. For example, when used in the pharmaceutical industry, flavonoids with low water solubility tend to exhibit poor pharmacokinetic and therapeutic effects.
На сегодняшний день используется два традиционных подхода, т.е. инвазивный и неинвазивный, в попытках повысить растворимость гликозилфлавоноидов в воде. Инвазивные подходы включают химическую или ферментативную модификацию структур гликозилфлавоноидов. См., например, Emura et al., патентная заявка США 2012/0083460; Hijiya et al., патентная заявка Японии 2926411; и Chabrier et al., патент США 2646428. Неинвазивные подходы включают способ формирования соли или полиморфа сокристалла и способ включения. См., например, Plungian et al., патент США 2451772; Zaworotko et al., патентная заявка США 2010/0204204; и Emura et al., международная заявка 2010/110328. Инвазивные подходы приводят к нежелательным аналогам гликозилфлавоноидов, которые находятся не в их натуральных формах. С другой стороны, неинвазивные подходы обеспечивают модифицированные формы гликозилфлавоноидов, которые, как правило, являются нестабильными.To date, two traditional approaches are used, i.e. invasive and non-invasive, in an attempt to increase the solubility of glycosylflavonoids in water. Invasive approaches include chemical or enzymatic modification of glycosylflavonoid structures. See, for example, Emura et al., US Patent Application 2012/0083460; Hijiya et al., Japanese Patent Application 2926411; and Chabrier et al., US Pat. No. 2,646,428. Non-invasive approaches include a salt or co-crystal polymorph formation method and an incorporation method. See, for example, Plungian et al., US Pat. No. 2,451,772; Zaworotko et al., US Patent Application 2010/0204204; and Emura et al., international application 2010/110328. Invasive approaches result in undesirable glycosylflavonoid analogs that are not in their natural forms. On the other hand, non-invasive approaches provide modified forms of glycosylflavonoids, which tend to be unstable.
Существует потребность в разработке нового способа получения композиций гликозилфлавоноидов с улучшенной растворимостью в воде без описанных выше недостатков.There is a need to develop a new method for obtaining compositions of glycosylflavonoids with improved water solubility without the disadvantages described above.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Аспект настоящего изобретения относится к способу получения композиции, содержащей L-аргинин и гликозилсоединение формулы (I):An aspect of the present invention relates to a process for preparing a composition containing L-arginine and a glycosyl compound of formula (I):
(I),(I)
где R представляет собой часть, образованную из моносахарида, дисахарида или олигосахарида, включающего от трех до пяти моносахаридов. where R represents a part formed from a monosaccharide, disaccharide or oligosaccharide, comprising from three to five monosaccharides.
Способ включает следующие стадии: смешение гликозильного соединения с водным раствором L-аргинина с получением смеси, где гликозильное соединение и L-аргинин присутствуют в молярном соотношении от 1:1,6 до 1:3,0; и перемешивание смеси при температуре 90°C или ниже.The method includes the following steps: mixing a glycosyl compound with an aqueous solution of L-arginine to obtain a mixture, where the glycosyl compound and L-arginine are present in a molar ratio of 1:1.6 to 1:3.0; and stirring the mixture at a temperature of 90°C or lower.
Как правило, гликозильное соединение представляет собой изокверцитрин или рутин. Композиция предпочтительно содержит гликозильное соединение и L-аргинин в молярном соотношении от 1:1,8 до 1:3,0 (например, от 1:1,8 до 1:2,8).Typically, the glycosyl compound is isoquercitrin or rutin. The composition preferably contains a glycosyl compound and L-arginine in a molar ratio of 1:1.8 to 1:3.0 (eg 1:1.8 to 1:2.8).
Также является предпочтительным, чтобы смесь содержала гликозильное соединение и L-аргинин в общей концентрации 5 масс./об.% или выше (например, 10 масс./об.% или выше, 20 масс./об.% или выше, и 50 масс./об.% или выше). Водный раствор L-аргинина обычно содержит L-аргинин в концентрации 2-10 масс./об.% (например, 2-4 масс./об.%, 4-6 масс./об.% и 6-10 масс./об.%).It is also preferred that the mixture contains the glycosyl compound and L-arginine at a total concentration of 5% w/v or more (e.g., 10% w/v or more, 20% w/v or more, and 50 wt./vol.% or higher). An aqueous solution of L-arginine typically contains L-arginine at a concentration of 2-10 wt./vol.% (for example, 2-4 wt./vol.%, 4-6 wt./vol.% and 6-10 wt./vol. about.%).
Следует отметить, что стадию смешения можно проводить посредством добавления водного раствора L-аргинина в раствор гликозильного соединения в органическом растворителе, например, этаноле. Стадию перемешивания можно проводить при 60-90°C (например, 60-80°C и 70-90°C).It should be noted that the mixing step can be carried out by adding an aqueous solution of L-arginine to a solution of the glycosyl compound in an organic solvent such as ethanol. The mixing step can be carried out at 60-90°C (eg 60-80°C and 70-90°C).
Другим аспектом настоящего изобретения является композиция, содержащая L-аргинин и гликозильное соединение формулы (I), выше, где композиция получена посредством стадий, включающих: добавление гликозильного соединения в водный раствор L-аргинина с получением смеси, в которой гликозильное соединение и L-аргинин присутствуют в молярном соотношении от 1:1,6 до 1:3,0; и перемешивание смеси при температуре от 90°C или ниже.Another aspect of the present invention is a composition comprising L-arginine and a glycosyl compound of formula (I) above, wherein the composition is obtained by the steps comprising: adding the glycosyl compound to an aqueous solution of L-arginine to obtain a mixture in which the glycosyl compound and L-arginine are present in a molar ratio of 1:1.6 to 1:3.0; and stirring the mixture at a temperature of 90° C. or lower.
В объем настоящего изобретения входит композиция, содержащая L-аргинин и гликозильное соединение формулы (I):The scope of the present invention includes a composition containing L-arginine and a glycosyl compound of formula (I):
(I).(I).
В этой формуле R представляет собой часть, образованную из моносахарида, дисахарида или олигосахарида, включающего от трех до пяти моносахаридов. In this formula, R is a portion formed from a monosaccharide, a disaccharide or an oligosaccharide comprising three to five monosaccharides.
Композиция по настоящему изобретению содержит гликозильное соединение и L-аргинин в молярном соотношении от 1:1,6 до 1:3,0.The composition of the present invention contains a glycosyl compound and L-arginine in a molar ratio of 1:1.6 to 1:3.0.
Следует отметить, что композиция, описанная выше, кроме того, может содержать растворимый в воде антиоксидант, растворимый в воде витамин или их комбинацию. Примеры растворимого в воде антиоксиданта включают, но не ограничиваются ими, аскорбиновую кислоту. Иллюстративными растворимыми в воде витаминами являются витамин B1, витамин B3 и витамин B9.It should be noted that the composition described above may further comprise a water-soluble antioxidant, a water-soluble vitamin, or a combination thereof. Examples of a water-soluble antioxidant include, but are not limited to, ascorbic acid. Illustrative water-soluble vitamins are vitamin B 1 , vitamin B 3 and vitamin B 9 .
Детали изобретения указаны в описании ниже. Другие признаки, задачи и преимущества изобретения станут очевидными из нескольких вариантов осуществления, а также из прилагаемой формулы изобретения.Details of the invention are given in the description below. Other features, objects and advantages of the invention will become apparent from several embodiments as well as from the appended claims.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION
В первую очередь в настоящем описании описана композиция, которая содержит L-аргинин и гликозильное соединение формулы (I), представленное в разделе "Обобщение" выше.First of all, the present description describes a composition that contains L-arginine and a glycosyl compound of formula (I) presented in the "Generalization" section above.
Еще раз следует отметить, что в формуле (I) R представляет собой часть, образованную из моносахарида, дисахарида или олигосахарида, включающего от трех до пяти моносахаридов. Примеры моносахарида включают, но не ограничиваются ими, глюкозу, фруктозу и галактозу. Примеры дисахарида включают, но не ограничиваются ими, рутинозу, сахарозу, лактозу и мальтозу.Again, in formula (I), R is a portion formed from a monosaccharide, a disaccharide or an oligosaccharide comprising three to five monosaccharides. Examples of a monosaccharide include, but are not limited to, glucose, fructose, and galactose. Examples of the disaccharide include, but are not limited to, rutinose, sucrose, lactose, and maltose.
В одном варианте осуществления композиция содержит гликозильное соединение, имеющее часть R, образованную из моносахарида (например, глюкоза) или дисахарида (например, рутиноза). Иллюстративным гликозильным соединением является изокверцитрин или рутин.In one embodiment, the composition comprises a glycosyl compound having an R moiety derived from a monosaccharide (eg, glucose) or a disaccharide (eg, rutinose). An exemplary glycosyl compound is isoquercitrin or rutin.
Важно, что композиция содержит гликозильное соединение и L-аргинин в молярном соотношении от 1:1,6 до 1:3,0, предпочтительно от 1:1,8 до 1:3,0, и более предпочтительно от 1:1,8 до 1:2,8.It is important that the composition contains a glycosyl compound and L-arginine in a molar ratio of 1:1.6 to 1:3.0, preferably 1:1.8 to 1:3.0, and more preferably 1:1.8 up to 1:2.8.
В композиции гликозильное соединение, как правило, присутствует в количестве 10 масс.% или выше (например, 20 масс.% или выше, 30 масс.% или выше, и 50 масс.% или выше). Гликозильное соединение может быть в форме гидрата или безводной форме. Аналогично, L-аргинин также может быть в форме гидрата или в безводной форме.In the composition, the glycosyl compound is typically present in an amount of 10 wt.% or more (for example, 20 wt.% or more, 30 wt.% or more, and 50 wt.% or more). The glycosyl compound may be in the form of a hydrate or an anhydrous form. Likewise, L-arginine can also be in hydrate or anhydrous form.
Композиция, либо в твердой форме, либо в водной форме, может находиться в различных составах для фармацевтического, медицинского или косметического применения.The composition, either in solid form or in aqueous form, may be in various formulations for pharmaceutical, medical or cosmetic use.
В одном варианте осуществления композиция находится в пероральном составе, выбранном из одного из жидкости, капсулы, таблетки, пилюли и геля. Иллюстративная композиция находится в капсуле или таблетке, каждая из которых имеет кишечнорастворимое покрытие. Композиция, кроме того, может содержать фармацевтически активное вещество или фармацевтически приемлемый эксципиент, или их комбинацию. Этот вариант осуществления включает композицию, которая представляет собой фармацевтическое лекарственное средство, пищевую добавку, натуральный продукт медицинского назначения, косметический продукт, пищевой продукт или напиток.In one embodiment, the composition is in an oral formulation selected from one of liquid, capsule, tablet, pill, and gel. An exemplary composition is in a capsule or tablet, each having an enteric coating. The composition may furthermore contain a pharmaceutically active substance or a pharmaceutically acceptable excipient, or a combination thereof. This embodiment includes a composition that is a pharmaceutical drug, dietary supplement, natural health product, cosmetic product, food product, or drink.
В другом варианте осуществления композиция находится в составе для местного применения, выбранном из одного из раствора, жидкой мази, лосьона, крема, мази, пасты, геля и эмульгеля. Кроме того, композиция может содержать фармацевтически активное вещество или приемлемый для местного применения эксципиент, или их комбинацию. Этот вариант осуществления включает композицию, которая представляет собой косметический продукт, продукт для ухода за кожей или фармацевтическое лекарственное средство.In another embodiment, the composition is in a topical formulation selected from one of a solution, ointment, lotion, cream, ointment, paste, gel, and emulgel. In addition, the composition may contain a pharmaceutically active substance or a topical excipient, or a combination thereof. This embodiment includes a composition that is a cosmetic product, a skin care product, or a pharmaceutical drug.
Как в пероральном составе, так и в местном составе, описанная выше композиция может дополнительно содержать растворимый в воде антиоксидант, растворимый в воде витамин или их комбинацию. Растворимый в воде антиоксидант предпочтительно представляет собой аскорбиновую кислоту (т.е. витамин C) или ее структурно сходный аналог, например, дегидроаскорбиновую кислоту. Возвращаясь к растворимому в воде витамину, он предпочтительно представляет собой витамин B1 (т.е. тиамин), витамин B3 (т.е. никотиновая кислота) или витамин B9 (т.е. фолиевая кислота).Both in an oral formulation and in a topical formulation, the composition described above may further comprise a water-soluble antioxidant, a water-soluble vitamin, or a combination thereof. The water-soluble antioxidant is preferably ascorbic acid (ie vitamin C) or its structurally similar counterpart, eg dehydroascorbic acid. Returning to the water-soluble vitamin, it is preferably vitamin B 1 (ie thiamine), vitamin B 3 (ie nicotinic acid) or vitamin B 9 (ie folic acid).
Кроме того, настоящее изобретение охватывает способ получения композиции, содержащей L-аргинин и гликозильное соединение формулы (I):In addition, the present invention covers a process for preparing a composition containing L-arginine and a glycosyl compound of formula (I):
(I),(I)
в котором R представляет собой часть, образованную из моносахарида, дисахарида или олигосахарида, включающего от трех до пяти моносахаридов.in which R represents a part formed from a monosaccharide, disaccharide or oligosaccharide, comprising from three to five monosaccharides.
Вновь, способ включает стадии (i) смешения гликозильного соединения с водным раствором L-аргинина с получением смеси, в которой гликозильное соединение и L-аргинин присутствуют в молярном соотношении от 1:1,6 до 1:3,0; и (ii) перемешивания смеси при температуре 90°C или ниже.Again, the method includes the steps of (i) mixing the glycosyl compound with an aqueous solution of L-arginine to obtain a mixture in which the glycosyl compound and L-arginine are present in a molar ratio of from 1:1.6 to 1:3.0; and (ii) stirring the mixture at a temperature of 90° C. or lower.
В этом способе гликозильное соединение предпочтительно представляет собой либо изокверцитрин, либо рутин. Композиция может содержать гликозильное соединение и L-аргинин в молярном соотношении от 1:1,8 до 1:3,0, предпочтительно от 1:1,8 до 1:2,8.In this method, the glycosyl compound is preferably either isoquercitrin or rutin. The composition may contain a glycosyl compound and L-arginine in a molar ratio of 1:1.8 to 1:3.0, preferably 1:1.8 to 1:2.8.
Важно, чтобы смесь содержала гликозильное соединение и L-аргинин в общей концентрации 5 масс./об.% или выше (например, 10 масс./об.% или выше, 20 масс./об.% или выше и 50 масс./об.% или выше). Термин "общая концентрация" относится к концентрации гликозильного соединения в комбинации с L-аргинином в полученной таким образом смеси.It is important that the mixture contains the glycosyl compound and L-arginine at a total concentration of 5% w/v or higher (eg, 10% w/v or higher, 20% w/v or higher, and 50% w/v). vol.% or higher). The term "total concentration" refers to the concentration of the glycosyl compound in combination with L-arginine in the mixture thus obtained.
Водный раствор L-аргинина, как правило, содержит L-аргинин в концентрации 2-10 масс./об.% (например, 2-4 масс./об.%, 4-6 масс./об.% и 6-10 масс./об.%).An aqueous solution of L-arginine typically contains L-arginine at a concentration of 2-10 wt./vol.% (for example, 2-4 wt./vol.%, 4-6 wt./vol.% and 6-10 wt./vol.%).
Материалы, используемые в этом способе, например, рутин, изокверцитрин и L-аргинин, могут существовать либо в безводной форме, либо в форме гидрата (например, в форме моно-, ди- или тригидрата). Когда материал используют в форме гидрата, воду в форме гидрата включают в его молекулярную массу для вычисления.The materials used in this method, for example, rutin, isoquercitrin and L-arginine, may exist either in anhydrous form or in hydrate form (for example, in the form of mono-, di - or trihydrate). When a material is used in the form of a hydrate, water in the form of a hydrate is included in its molecular weight for calculation.
Для формирования смеси для получения композиции по настоящему изобретению гликозильное соединение можно добавлять в твердой форме в водный раствор L-аргинина. Альтернативно, водный раствор L-аргинина можно добавлять в раствор гликозильного соединения в подходящем органическом растворителе. Подходящим органическим растворителем предпочтительно является смешивающийся с водой органический растворитель, например, этанол.To form a mixture to obtain a composition of the present invention, the glycosyl compound can be added in solid form to an aqueous solution of L-arginine. Alternatively, an aqueous solution of L-arginine can be added to a solution of the glycosyl compound in a suitable organic solvent. A suitable organic solvent is preferably a water-miscible organic solvent such as ethanol.
Полученную таким образом смесь перемешивают при 60-90°C (например, 60-80°C и 70-90°C) до тех пор, пока гликозильное соединение не растворится полностью с образованием гомогенного раствора. Полученный раствор остается при температуре ниже 60°C (например, комнатная температура или 25°C) в течение определенного периода времени, например, 12-36 часов.The mixture thus obtained is stirred at 60-90°C (eg 60-80°C and 70-90°C) until the glycosyl compound is completely dissolved to form a homogeneous solution. The resulting solution remains at a temperature below 60°C (for example, room temperature or 25°C) for a certain period of time, for example, 12-36 hours.
Неожиданно, композиция, полученная способом, описанным выше, демонстрирует растворимость в воде гликозильного соединения формулы (I), по меньшей мере в 300 раз превышающую растворимость в воде композиции, не содержащей L-аргинин. Напротив, композиции, полученные общепринятыми способами, как правило, демонстрируют растворимость гликозильного соединения в воде, в 2-40 раз превышающую растворимость в воде композиции, не содержащей L-аргинин.Surprisingly, the composition obtained by the method described above exhibits an aqueous solubility of the glycosyl compound of formula (I) at least 300 times greater than the aqueous solubility of the composition not containing L-arginine. In contrast, compositions prepared by conventional methods typically exhibit an aqueous solubility of the glycosyl compound between 2-40 times that of a composition not containing L-arginine.
В результате значительного повышения растворимости в воде, композиции по настоящему изобретению могут иметь лучший фармакокинетический профиль, например, пероральное и трансдермальное всасывание, тем самым, делая их пригодными для фармацевтического, медицинского и косметического применения.As a result of a significant increase in water solubility, the compositions of the present invention may have a better pharmacokinetic profile, eg oral and transdermal absorption, thereby making them suitable for pharmaceutical, medical and cosmetic applications.
В рамках настоящего изобретения растворимость в воде определяют как растворимую концентрацию (%) гликозильного соединения формулы (I), например, рутина и изокверцитрина, в водном растворе после стояния в течение 24 часов при комнатной температуре. Протокол определения растворимости в воде описан в примере 5 ниже.In the context of the present invention, water solubility is defined as the soluble concentration (%) of a glycosyl compound of formula (I), for example rutin and isoquercitrin, in aqueous solution after standing for 24 hours at room temperature. The water solubility protocol is described in Example 5 below.
Способ получения демонстрирует несколько преимуществ, включая, но не ограничиваясь ими, следующие (i) композиция, полученная таким образом, может без труда высвобождать гликозильное соединение в его естественной форме в кислых условиях, например, при pH < 2,0; (ii) способ можно практически масштабировать для крупномасштабного производства; и (iii) он обеспечивает экологичный процесс, который можно проводить только в воде.The preparation method exhibits several advantages, including, but not limited to, the following (i) the composition thus obtained can readily release the glycosyl compound in its natural form under acidic conditions, eg at pH < 2.0; (ii) the method can be practically scaled up for large scale production; and (iii) it provides an environmentally friendly process that can only be carried out in water.
Без дальнейшего усложнения полагают, что специалист в данной области может, исходя из приведенного выше описания, применять настоящее изобретение в его наиболее полной степени. Таким образом, следующие конкретные примеры следует считать только иллюстративными и не ограничивающими остальную часть изобретения никоим образом. Публикации, цитированные в настоящем описании, включены в качестве ссылок в полном объеме.Without further complication, it is believed that a person skilled in the art can, based on the above description, apply the present invention to its fullest extent. Thus, the following specific examples are to be considered illustrative only and not limiting the rest of the invention in any way. Publications cited in this specification are incorporated by reference in their entirety.
ПРИМЕР 1: Получение композиции рутина/L-аргинина в воде EXAMPLE 1 Preparation of a Rutin/L-Arginine Composition in Water
Композицию, содержащую рутин и L-аргинин, получали в воде следующим образом.A composition containing rutin and L-arginine was prepared in water as follows.
Рутина тригидрат (60 г, 90,4 ммоль) добавляли в 3 л водного раствора, содержавшего L-аргинин (45 г, 258,6 ммоль), и полностью растворяли посредством перемешивания при 60°C. Воду в полученном растворе выпаривали в вакууме с получением вязкого масла, а затем проводили вакуумную сушку при 60°C в течение 8 часов с получением композиции в виде желто-оранжевого твердого вещества (103,8 г).Rutina trihydrate (60 g, 90.4 mmol) was added to 3 L of an aqueous solution containing L-arginine (45 g, 258.6 mmol) and completely dissolved by stirring at 60°C. The water in the resulting solution was evaporated in vacuo to give a viscous oil, followed by vacuum drying at 60° C. for 8 hours to give the composition as a yellow-orange solid (103.8 g).
ПРИМЕР 2: Получение композиции изокверцитрина/L-аргинина в воде EXAMPLE 2 Preparation of an isoquercitrin/L-arginine composition in water
Композицию, содержавшую изокверцитрин и L-аргинин, приготавливали в воде следующим образом.A composition containing isoquercitrin and L-arginine was prepared in water as follows.
Изокверцитрина моногидрат (4,73 г, 9,8 ммоль) добавляли к 50 мл водного раствора, содержавшего L-аргинин (3,75 г, 21,5 ммоль), и полностью растворяли посредством встряхивания при 80°C. Воду в полученном растворе выпаривали в вакууме с получением вязкого масла, а затем проводили вакуумную сушку при 60°C в течение 8 часов с получением композиции в виде желто-оранжевого твердого вещества (8,38 г).Isoquercitrin monohydrate (4.73 g, 9.8 mmol) was added to 50 ml of an aqueous solution containing L-arginine (3.75 g, 21.5 mmol) and completely dissolved by shaking at 80°C. The water in the resulting solution was evaporated in vacuo to give a viscous oil, followed by vacuum drying at 60° C. for 8 hours to give the composition as a yellow-orange solid (8.38 g).
ПРИМЕР 3: Получение композиции рутина/L-аргинина в водном растворе этанола EXAMPLE 3 Preparation of a Rutin/L-Arginine Composition in Ethanol Aqueous Solution
Композицию, содержавшую рутин и L-аргинин, приготавливали в водном растворе этанола следующим образом.A composition containing rutin and L-arginine was prepared in an aqueous ethanol solution as follows.
Рутина тригидрат (2,0 г, 3 ммоль) полностью растворяли в этаноле (50 мл) при кипячении с обратным холодильником. В раствор этанола добавляли водный раствор L-аргинина (1,6 г, 9ммоль), а затем проводили перемешивание при 70°C в течение 1 часа. Растворитель полученного раствора выпаривали с получением твердого вещества, которое далее сушили в вакууме при 60°C с получением композиции в виде темно-желтого порошка (3,1 г).Rutina trihydrate (2.0 g, 3 mmol) was completely dissolved in ethanol (50 ml) at the boil under reflux. An aqueous solution of L-arginine (1.6 g, 9 mmol) was added to the ethanol solution, followed by stirring at 70° C. for 1 hour. The solvent of the resulting solution was evaporated to give a solid which was further dried in vacuo at 60°C to obtain the composition as a dark yellow powder (3.1 g).
ПРИМЕР 4: Получение композиции изокверцитрина/L-аргинина в водном растворе этанола EXAMPLE 4 Preparation of an isoquercitrin/L-arginine composition in an aqueous ethanol solution
Композицию, содержавшую изокверцитрин и L-аргинин, приготавливали в водном растворе этанола следующим образом.A composition containing isoquercitrin and L-arginine was prepared in an aqueous ethanol solution as follows.
Раствор изокверцитрина моногидрата (1,2 г, 2,5 ммоль) в 20 мл этанола смешивали с водным раствором (30 мл) L-аргинина (1,3 г, 7,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 70°C в течение 1 часа, а затем проводили выпаривание растворителя с получением твердого вещества, которое далее сушили в вакууме при 60°C с получением композиции в виде желто-оранжевого порошка (2,2 г).A solution of isoquercitrin monohydrate (1.2 g, 2.5 mmol) in 20 ml of ethanol was mixed with an aqueous solution (30 ml) of L-arginine (1.3 g, 7.5 mmol). The resulting solution was stirred at 70° C. for 1 hour, and then the solvent was evaporated to give a solid, which was further dried in vacuo at 60° C. to obtain a composition as a yellow-orange powder (2.2 g).
ПРИМЕР 5: Растворимость рутина в воде EXAMPLE 5 : Solubility of rutin in water
Проводили следующее исследование для оценки растворимости в воде рутина из композиций, содержавших рутин и L-аргинин в различных молярных соотношениях.Conducted the following study to evaluate the water solubility of rutin from compositions containing rutin and L-arginine in various molar ratios.
Рутина тригидрат добавляли к водным растворам L-аргинина в трех различных концентрациях (2,5, 5,0 и 7,1 масс./об.%). Для водного раствора L-аргинина в каждой из трех концентраций получали смеси рутина и L-аргинина в различных молярных соотношениях. Каждую смесь нагревали при 80-90°C в течение 2 часов. Затем полученный раствор оставляли стоять в течение 24 часов при комнатной температуре. Аликвоты каждого водного раствора центрифугировали при 10000 об./мин. и для каждого супернатанта проводили анализ ВЭЖХ для измерения концентрации рутина. Результаты обобщенно представлены в таблицах 1-3 ниже.Rutina trihydrate was added to aqueous solutions of L-arginine at three different concentrations (2.5, 5.0 and 7.1 w/v%). For an aqueous solution of L-arginine at each of the three concentrations, mixtures of rutin and L-arginine were obtained in various molar ratios. Each mixture was heated at 80-90°C for 2 hours. The resulting solution was then left to stand for 24 hours at room temperature. Aliquots of each aqueous solution were centrifuged at 10,000 rpm. and HPLC analysis was performed for each supernatant to measure the concentration of rutin. The results are summarized in tables 1-3 below.
Таблица 1: Растворимость рутина с 2,5 масс./об.% L-аргинина в различных молярных соотношенияхTable 1: Solubility of rutin with 2.5% w/v L-arginine in various molar ratios
рутин/L-аргининMolar ratio
rutin/L-arginine
(t=0)Initial concentration of rutin
(t=0)
(%)Solubility reduction rate
(%)
a Использовали дистиллированную воду (n соответствует значению pH дистиллированной воды). a Distilled water was used (n corresponds to the pH value of distilled water).
b Использовали фосфатно-солевой буфер. b Phosphate buffered saline was used.
Таблица 2: Растворимость рутина с 5,0 масс./об.% L-аргинина в различных молярных соотношенияхTable 2: Solubility of rutin with 5.0 w/v% L-arginine in various molar ratios
рутин/L-аргининMolar ratio
rutin/L-arginine
(t=0)Initial concentration of rutin
(t=0)
(%)Solubility reduction rate
(%)
a Использовали дистиллированную воду (n соответствует величине pH дистиллированной воды). a Distilled water was used (n corresponds to the pH value of distilled water).
b Использовали фосфатно-солевой буфер. b Phosphate buffered saline was used.
Таблица 3: Растворимость рутина с 7,1 масс./об.% L-аргинина в различных молярных соотношенияхTable 3: Solubility of rutin with 7.1 w/v% L-arginine in various molar ratios
a Использовали дистиллированную воду (n соответствует величине pH дистиллированной воды). a Distilled water was used (n corresponds to the pH value of distilled water).
b Использовали фосфатно-солевой буфер. b Phosphate buffered saline was used.
Результаты, показанные в таблицах 1-3, указывают на то, что при использовании водных растворов L-аргинина в концентрациях 2,5, 5,0 и 7,1 масс./об.% растворимость рутина в воде значительно улучшалась для композиций, содержавших рутин и L-аргинин в молярном соотношении от 1:1,8 до 1:2,8.The results shown in tables 1-3 indicate that when using aqueous solutions of L-arginine at concentrations of 2.5, 5.0 and 7.1 wt./vol.%, the solubility of rutin in water was significantly improved for compositions containing rutin and L-arginine in a molar ratio of 1:1.8 to 1:2.8.
ПРИМЕР 6: Растворимость изокверцитрина в воде EXAMPLE 6 : Solubility of isoquercitrin in water
Проводили следующее исследование для оценки растворимости изокверцитрина (IQC) из композиций, содержавших изокверцитрин и L-аргинин в различных молярных соотношениях.Conducted the following study to evaluate the solubility of isoquercitrin (IQC) from compositions containing isoquercitrin and L-arginine in various molar ratios.
Изокверцитрина моногидрат добавляли к водным растворам L-аргинина в трех различных концентрациях (2,5, 5,0 и 7,1 масс./об.%). Смеси изокверцитрина и L-аргинина в различных молярных соотношениях получали для водного раствора L-аргинина в каждой из трех концентраций. Каждую смесь нагревали при 80-90°C в течение 2 часов. Затем полученный раствор оставляли стоять в течение 24 часов при комнатной температуре. Аликвоты каждого водного раствора центрифугировали при 10000 об/мин и для каждого супернатанта проводили анализ ВЭЖХ для измерения концентрации изокверцитрина. Результаты обобщенно представлены в таблицах 4-6 ниже.Isoquercitrin monohydrate was added to aqueous solutions of L-arginine at three different concentrations (2.5, 5.0 and 7.1 w/v%). Mixtures of isoquercitrin and L-arginine in various molar ratios were prepared for an aqueous solution of L-arginine at each of three concentrations. Each mixture was heated at 80-90°C for 2 hours. The resulting solution was then left to stand for 24 hours at room temperature. Aliquots of each aqueous solution were centrifuged at 10,000 rpm and each supernatant was analyzed by HPLC to measure the concentration of isoquercitrin. The results are summarized in tables 4-6 below.
Таблица 4: Растворимость изокверцитрина с 2,5 масс./об.% L-аргинина в различных молярных соотношенияхTable 4: Solubility of isoquercitrin with 2.5% w/v L-arginine in various molar ratios
(%)Solubility reduction rate
(%)
a Использовали дистиллированную воду (n соответствует величине pH дистиллированной воды). a Distilled water was used (n corresponds to the pH value of distilled water).
b Использовали фосфатно-солевой буфер. b Phosphate buffered saline was used.
Таблица 5: Растворимость изокверцитрина с 5,0 масс./об.% L-аргинина в различных молярных соотношенияхTable 5: Solubility of isoquercitrin with 5.0 w/v% L-arginine in various molar ratios
(%)Solubility reduction rate
(%)
a Использовали дистиллированную воду (n соответствует величине pH дистиллированной воды). a Distilled water was used (n corresponds to the pH value of distilled water).
b Использовали фосфатно-солевой буфер. b Phosphate buffered saline was used.
Таблица 6: Растворимость изокверцитрина с 7,1 масс./об.% L-аргинина в различных молярных соотношенияхTable 6: Solubility of isoquercitrin with 7.1 w/v% L-arginine in various molar ratios
(%)Solubility reduction rate
(%)
a Использовали дистиллированную воду (n соответствует величине pH дистиллированной воды). a Distilled water was used (n corresponds to the pH value of distilled water).
b Использовали фосфатно-солевой буфер. b Phosphate buffered saline was used.
Результаты, показанные в таблицах 4-6, указывают на то, что при использовании водных растворов L-аргинина в концентрациях 2,5, 5,0 и 7,1 масс./об.%, растворимость изокверцитрина в воде значительно улучшалась для композиций, содержавших рутин и L-аргинин в молярном соотношении от 1:1,6 до 1:2,4.The results shown in Tables 4-6 indicate that when using aqueous solutions of L-arginine at concentrations of 2.5%, 5.0%, and 7.1% w/v, the water solubility of isoquercitrin was significantly improved for the compositions containing rutin and L-arginine in a molar ratio of 1:1.6 to 1:2.4.
ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯOTHER IMPLEMENTATION OPTIONS
Все из признаков, описанных в настоящем описании, можно комбинировать в любой комбинации. Каждый признак, описанный в настоящем описании, может быть заменен альтернативным признаком, имеющим то же, эквивалентное или сходное назначение. Таким образом, если нет иных явных указаний, каждый описанный признак является только примером общей серии эквивалентных или сходных признаков.All of the features described herein can be combined in any combination. Each feature described herein may be replaced by an alternative feature having the same, equivalent, or similar purpose. Thus, unless otherwise expressly indicated, each feature described is only an example of a general series of equivalent or similar features.
Кроме того, из приведенного выше описания специалист в данной области может без труда установить существенные характеристики настоящего изобретения и без отклонения от его сущности и объема может вносить различные изменения и модификации изобретения для адаптации его к различным применениям и условиям. Таким образом, также в формулу изобретения входят другие варианты осуществления.In addition, from the above description, a person skilled in the art can easily ascertain the essential characteristics of the present invention and, without deviating from its essence and scope, can make various changes and modifications to the invention to adapt it to various applications and conditions. Thus, other embodiments are also included in the claims.
Claims (31)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/661,255 | 2018-04-23 | ||
| US62/720,651 | 2018-08-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020138109A RU2020138109A (en) | 2022-05-24 |
| RU2780183C2 true RU2780183C2 (en) | 2022-09-20 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1669462A1 (en) * | 2003-09-29 | 2006-06-14 | San-Ei Gen F.F.I., Inc. | Method of preparing alpha-glycosylisoquercitrin, intermediate therefor and by-product |
| JP2008092869A (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-24 | Toyo Seito Kk | Flavonoid composition, method for producing the same and use of the composition |
| RU2545905C1 (en) * | 2013-12-16 | 2015-04-10 | Гарри Захарович Казиев | Water soluble pharmaceutical composition l-arginine-dihydromeletin and method of obtaining thereof |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1669462A1 (en) * | 2003-09-29 | 2006-06-14 | San-Ei Gen F.F.I., Inc. | Method of preparing alpha-glycosylisoquercitrin, intermediate therefor and by-product |
| JP2008092869A (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-24 | Toyo Seito Kk | Flavonoid composition, method for producing the same and use of the composition |
| RU2545905C1 (en) * | 2013-12-16 | 2015-04-10 | Гарри Захарович Казиев | Water soluble pharmaceutical composition l-arginine-dihydromeletin and method of obtaining thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11266671B2 (en) | Compositions of O-glycosyl flavonoids | |
| JP6073998B2 (en) | Clay composition | |
| KR20130083793A (en) | Composition for improving skin wrinkle and enhancing elasticity | |
| EP3120843A1 (en) | Composition for oral intake | |
| TWI674893B (en) | In vivo absorption enhancer of hydroxytyrosol and its derivatives and utilization thereof | |
| KR20110131653A (en) | Composition for improving atopic dermatitis comprising hot water extract of green tea and ethanol extract of green tea | |
| JP2005500978A (en) | Creatine / citric acid compound, process for producing the same and use thereof | |
| RU2780183C2 (en) | O-glycosyl flavonoid compositions | |
| JP2022534293A (en) | Green tea catechin eutectic | |
| RU2763543C1 (en) | Rutin compositions | |
| KR101574765B1 (en) | Cosmetic or pharmaceutical composition for skin whitening comprising saikosaponin D | |
| EP4048312A1 (en) | Water soluble o-glycosyl flavonoid compositions and methods for preparing same | |
| CN113679664B (en) | Resveratrol polymer aqueous solution and preparation method thereof | |
| JP6188422B2 (en) | Anti-inflammatory agent, hyaluronidase inhibitor, antiallergic agent | |
| JP6732351B1 (en) | Isoquercitrin composition | |
| EP4193989A1 (en) | A formulation for an effective oral administration of ciclopirox with no adversal gasterointestinal toxicity | |
| RU2020138109A (en) | O-GLYCOSILFLAVONOID COMPOSITIONS | |
| KR102138263B1 (en) | Composition for skin cell regeneration or anti-wrinkle | |
| KR101590546B1 (en) | Antioxidant Composition Comprising 1-Methyl-1H-Benzimidazole Derivatives As An Effective Ingredient | |
| KR20230145664A (en) | Antifungal composition containing vanillin as effective component | |
| JPH092965A (en) | Hyaluronidase activity inhibitor and its composition | |
| KR20150053319A (en) | New compounds purified from the leaves of alnus sibirica fisch. ex turcz and anti-oxidative composition comprising them | |
| CN101617827A (en) | Supramolecular composite of isosteviol or derivative thereof and preparation method thereof |