RU2779262C2 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 3α-ETHYNYL-3β-HYDROXYANDROSTAN-17-ONE OXIME - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 3α-ETHYNYL-3β-HYDROXYANDROSTAN-17-ONE OXIME Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779262C2 RU2779262C2 RU2020121142A RU2020121142A RU2779262C2 RU 2779262 C2 RU2779262 C2 RU 2779262C2 RU 2020121142 A RU2020121142 A RU 2020121142A RU 2020121142 A RU2020121142 A RU 2020121142A RU 2779262 C2 RU2779262 C2 RU 2779262C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- amount
- propylene glycol
- oxime
- ethynyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 55
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 11
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N Linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims abstract description 6
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 47
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- FSVSNKCOMJVGLM-UHFFFAOYSA-N octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O FSVSNKCOMJVGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N Monoctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940026235 PROPYLENE GLYCOL MONOLAURATE Drugs 0.000 claims description 5
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 1-monocaprylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims description 4
- ZVTDEEBSWIQAFJ-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxypropyl (E)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(C)O ZVTDEEBSWIQAFJ-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 3
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRUFTGMQJWWIOL-UHFFFAOYSA-N (2-hexanoyloxy-3-hydroxypropyl) hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCC DRUFTGMQJWWIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQBULZYTDGUSSK-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2-octanoyloxypropyl) octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC ZQBULZYTDGUSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFBCSFJKETUREV-UHFFFAOYSA-N 1,2 ditetradecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC JFBCSFJKETUREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNSDEDOVXZDMKM-UHFFFAOYSA-N 1,2-didecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCC GNSDEDOVXZDMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFSHUZFNMVJNKX-CLFAGFIQSA-N 1,2-dioleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 2
- GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMZFJNNOMUICLE-UHFFFAOYSA-N 1-hexanoyloxypropan-2-yl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCC RMZFJNNOMUICLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOONUGLBFSSRAZ-NQLNTKRDSA-N 1-hydroxypropan-2-yl (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(C)CO MOONUGLBFSSRAZ-NQLNTKRDSA-N 0.000 claims description 2
- DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 1-monomyristoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRZWKUGIZRDCPB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(O)CO RRZWKUGIZRDCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWTZRBLIYNMYTC-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecanoyloxypropyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC UWTZRBLIYNMYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEMDXOYRWHZUCG-UHFFFAOYSA-N 2-octadecanoyloxypropyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC JEMDXOYRWHZUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRRPJRVSNIJDAP-UHFFFAOYSA-N 2-tetradecanoyloxypropyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NRRPJRVSNIJDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Monolaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- PHMQYKDOTWAOBI-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCC(O)=O PHMQYKDOTWAOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZGXQKWQIKFIBT-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JZGXQKWQIKFIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUYIRQQAVVYNBK-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;tetradecanoic acid Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O IUYIRQQAVVYNBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WECGLUPZRHILCT-HZJYTTRNSA-N rac-1-monolinoleoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO WECGLUPZRHILCT-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 2
- UMHYVXGZRGOICM-AUYXYSRISA-N 2-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC UMHYVXGZRGOICM-AUYXYSRISA-N 0.000 claims 2
- 229940010310 PROPYLENE GLYCOL DIOLEATE Drugs 0.000 claims 2
- MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyethyl (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- NYIIDPYDLJYGAY-GRVYQHKQSA-N OCC(O)CO.CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O Chemical compound OCC(O)CO.CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O NYIIDPYDLJYGAY-GRVYQHKQSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract description 9
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 abstract description 5
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 abstract 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 208000007386 Hepatic Encephalopathy Diseases 0.000 description 29
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 29
- AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N Allopregnanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N 0.000 description 28
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 21
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 20
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 17
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 14
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 14
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 206010020765 Hypersomnia Diseases 0.000 description 9
- 206010053694 Saccadic eye movement Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000004434 saccadic eye movement Effects 0.000 description 9
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 8
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 8
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 6
- 230000001525 neurosteroidal Effects 0.000 description 6
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 5
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000035852 Tmax Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000036153 AUC TAU Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 4
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 4
- 230000000422 nocturnal Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 125000003450 decanoic acid ester group Chemical group 0.000 description 3
- 235000003869 genetically modified organisms (GMOs) Nutrition 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 3
- 238000011068 load Methods 0.000 description 3
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial Effects 0.000 description 3
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000035513 volume of distribution Effects 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 230000035714 AUC0-24 Effects 0.000 description 2
- 229940025084 Amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 2
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010118 Dystonia Diseases 0.000 description 2
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004051 Gastric Juice Anatomy 0.000 description 2
- 206010019641 Hepatic cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006068 Idiopathic Hypersomnolence Diseases 0.000 description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N Lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 2
- 230000035888 Maximum plasma concentration Effects 0.000 description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N Modafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 2
- NZCRJKRKKOLAOJ-CPJOEXDVSA-N Rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)C=CO[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-CPJOEXDVSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000037165 Serum Concentration Effects 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric Effects 0.000 description 2
- 229960002734 amfetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 201000009457 movement disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 2
- 231100000247 serious adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N γ-Hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRSYFEZBIMVWRY-VWMHFEHESA-N (2S)-2,5-diaminopentanoic acid;2-phenylacetic acid Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 LRSYFEZBIMVWRY-VWMHFEHESA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3H-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSDBFLMJVAGKOU-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-phenylbutanoyloxy)propyl 4-phenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCC=1C=CC=CC=1)COC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 ZSDBFLMJVAGKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- ONXCNBUPZHJDCQ-QYCRHRGJSA-N 2-[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC ONXCNBUPZHJDCQ-QYCRHRGJSA-N 0.000 description 1
- UPWGQKDVAURUGE-KTKRTIGZSA-N 2-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(CO)CO UPWGQKDVAURUGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003140 4 aminobutyric acid A receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003483 4 aminobutyric acid A receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Adhd patch Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036919 Blood/Plasma ratio Effects 0.000 description 1
- 208000008581 Brain Disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035579 Brain Levels Effects 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010075 Coma hepatic Diseases 0.000 description 1
- 102100017835 DBI Human genes 0.000 description 1
- 108010039287 Diazepam Binding Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010013395 Disorientation Diseases 0.000 description 1
- 206010014623 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014625 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960005086 Escitalopram oxalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N Flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004381 Flumazenil Drugs 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010061284 Mental disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229960001344 Methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 208000008433 Motor Disorders Diseases 0.000 description 1
- 206010071323 Neuropsychiatric syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940117152 Nuvigil Drugs 0.000 description 1
- 208000001797 Obstructive Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N Pitolisant Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOCCCN1CCCCC1 NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 229940117394 Provigil Drugs 0.000 description 1
- 206010037175 Psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005793 Restless Legs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000002057 Secale cereale Species 0.000 description 1
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 1
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040998 Sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 229940051225 Xyrem Drugs 0.000 description 1
- MQGBAQLIFKSMEM-MAZCIEHSSA-N [3-hydroxy-2-[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC MQGBAQLIFKSMEM-MAZCIEHSSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001667 episodic Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic Effects 0.000 description 1
- 229960002815 glycerol phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000001059 hepatic coma Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000035498 noncompartmental analysis Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003651 pitolisant Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036678 protein binding Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 201000005439 recurrent hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000035489 relative bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 229960003928 sodium oxybate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 201000009031 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, к ее применению в терапии, такой как лечение медицинских состояний, таких как гиперсомния и печеночная энцефалопатия.The present invention relates to a new pharmaceutical composition, to its use in therapy, such as the treatment of medical conditions such as hypersomnia and hepatic encephalopathy.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Одна из самых больших проблем в разработке фармацевтических препаратов заключается в том, что лекарственные соединения очень часто являются нерастворимыми или плохо растворимыми в водной среде. Недостаточная растворимость лекарственного средства в свою очередь означает недостаточную биодоступность и плохой уровень лекарственного средства в плазме при введении субъектам, таким как люди и животные.One of the biggest problems in pharmaceutical development is that drug compounds are very often insoluble or poorly soluble in aqueous media. Insufficient drug solubility in turn means insufficient bioavailability and poor plasma levels of the drug when administered to subjects such as humans and animals.
Установлено, что от 40% до 70% всех новых химических веществ, определенных в программах поиска лекарств, недостаточно растворимы в водной среде (M. Lindenberg, S et al.: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceuticals, vol. 58, no.2, pp. 265-278, 2004; D.J. Hauss: Drugs and Pharmaceutical Sciences, Vol. 170, pp. 1-339, Informa Healthcare NC, 2007; Gupta et al.; Volume 2013, Article ID 848043 Review Article http://dx.doi.org/10.1155/2013/848043).Between 40% and 70% of all new chemicals identified in drug discovery programs have been found to be insufficiently soluble in the aquatic environment (M. Lindenberg, S et al.: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceuticals, vol. 58, no.2, pp. 265-278, 2004; D.J. Hauss: Drugs and Pharmaceutical Sciences, Vol. 170, pp. 1-339, Informa Healthcare NC, 2007; Gupta et al.; Volume 2013, Article ID 848043 Review Article http://dx .doi.org/10.1155/2013/848043).
Ученые исследовали различные способы решения проблемы низкой растворимости лекарств, чтобы повысить биодоступность плохо абсорбируемых лекарств, с целью повышения их клинической эффективности при пероральном приеме. Такие технологии, как увеличение площади поверхности и, следовательно, повышение растворения, иногда могут решить проблемы растворимости. Другими способами, которые могут также решить проблемы биодоступности, являются добавление поверхностно-активных веществ и полимеров. Тем не менее, каждое химическое соединение имеет свои уникальные химические и физические свойства и, следовательно, имеет свои собственные различные проблемы при изготовлении фармацевтического препарата, который может проявлять свою клиническую эффективность.Scientists have explored various ways to address the problem of low drug solubility in order to increase the bioavailability of poorly absorbed drugs in order to increase their clinical efficacy when taken orally. Techniques such as increasing surface area and therefore increasing dissolution can sometimes solve solubility problems. Other ways that can also solve bioavailability problems are the addition of surfactants and polymers. However, each chemical compound has its own unique chemical and physical properties and therefore presents its own various challenges in making a pharmaceutical product that can be clinically effective.
Приготовление лекарственного средства в различных типах липидов полезно для конкретных лекарственных средств. Липидные композиции для перорального введения обычно состоят из лекарственного средства, растворенного в смеси вспомогательных веществ с широким спектром физико-химических свойств, начиная от чистых триглицеридных масел, моно- и диглицеридов и значительной части липофильных или гидрофильных поверхностно-активных веществ и сорастворителей.The preparation of the drug in different types of lipids is useful for specific drugs. Lipid formulations for oral administration typically consist of the drug dissolved in a mixture of excipients with a wide range of physicochemical properties ranging from pure triglyceride oils, mono- and diglycerides and a significant proportion of lipophilic or hydrophilic surfactants and co-solvents.
Основным критерием при выборе подходящих вспомогательных веществ для любой композиции на основе липидов является определение одного или нескольких вспомогательных веществ, которые обладают способностью растворять полную дозу и в то же время обеспечивают приготовленную стандартную дозу лекарственного средства, которую можно принимать перорально, и которая имеет размер, пригодный для проглатывания пациентом. Обычно лекарственная нагрузка в сочетании с размером таблетки или капсулы является ограничивающим фактором.The main criterion in selecting suitable excipients for any lipid-based formulation is to identify one or more excipients that have the ability to dissolve a full dose while still providing a formulated unit dose of drug that can be taken orally and that is of a size suitable for for ingestion by the patient. Usually the drug load in combination with the size of the tablet or capsule is the limiting factor.
Композиции на основе липидов могут содержать только один липид или смесь различных типов липидов в комбинации. Также часто при приготовлении плохо растворимого лекарственного средства требуется также включать одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ для получения удовлетворительной растворимости, а также стабильности лекарственного средства. Фармацевтические препараты, содержащие несколько типов липидных систем в комбинациях, часто сложны в изготовлении, и, следовательно, стоимость товаров возрастает.Lipid-based compositions may contain only one lipid or a mixture of different types of lipids in combination. Also often when preparing a poorly soluble drug, it is also necessary to include one or more additional excipients in order to obtain satisfactory solubility as well as stability of the drug. Pharmaceutical preparations containing several types of lipid systems in combination are often difficult to manufacture and hence the cost of goods increases.
Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (SEDDS) могут быть полезны для приготовления плохо растворимых лекарств. Однако очень немногие составы на основе липидов достигли фармацевтического рынка. Пищевые масла, которые представляют собой логический и предпочтительный выбор липидных вспомогательных веществ для разработки SEDDS, редко выбираются из-за их плохой способности к растворению больших количеств липофильных лекарств. Свойства самоэмульгирования также требуют включения в композицию относительно больших количеств поверхностно-активного вещества в дополнение к масляному носителю лекарственного средства.Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) can be useful for the preparation of poorly soluble drugs. However, very few lipid-based formulations have reached the pharmaceutical market. Edible oils, which represent the logical and preferred choice of lipid excipients for the development of SEDDS, are rarely chosen due to their poor dissolution capacity for large amounts of lipophilic drugs. The self-emulsifying properties also require relatively large amounts of surfactant to be included in the composition in addition to the drug carrier oil.
Смесь моно- и диглицеридов каприловой/каприновой кислоты (Akoline) является эмульгатором природного происхождения, который является предпочтительным, поскольку он считается более безопасным, чем синтетические коммерческие поверхностно-активные вещества. Однако среди специалистов в области фармацевтики признается, что такие вспомогательные вещества имеют ограниченную эффективность самоэмульгирования (P.P. Constantinides; Pharmaceutical Research, vol. 12, no. 11. Pp. 1561-1572, 1995).A mixture of caprylic/capric acid mono- and diglycerides (Akoline) is a naturally occurring emulsifier which is preferred because it is considered safer than synthetic commercial surfactants. However, it is recognized among those skilled in the pharmaceutical arts that such excipients have limited self-emulsifying efficacy (P.P. Constantinides; Pharmaceutical Research, vol. 12, no. 11. Pp. 1561-1572, 1995).
Обычно концентрация поверхностно-активного вещества составляет от 30 до 60% от общей композиции для образования SEDDS (C.W. Pouton; International Journal of Pharmaceutics, vol. 27, no. 2-3, pp. 335-348, 1985). Большие количества поверхностно-активных веществ могут вызвать раздражение желудочно-кишечного тракта. Поверхностно-активные вещества, включенные в композицию SEDDS, должны иметь относительно высокое значение ГЛБ и гидрофильность, чтобы обеспечить быстрое и легкое диспергирование в водной жидкости ЖКТ в виде очень тонкодисперсной эмульсии масло-в-воде, и, следовательно, могут быть достигнуты хорошие самоэмульгирующие свойства. Кроме того, один или несколько сорастворителей часто добавляют в композицию, чтобы способствовать растворению высоких концентраций лекарственного средства.Typically, the surfactant concentration is 30 to 60% of the total SEDDS formulation (C. W. Pouton; International Journal of Pharmaceutics, vol. 27, no. 2-3, pp. 335-348, 1985). Large amounts of surfactants may cause irritation of the gastrointestinal tract. The surfactants included in the SEDDS formulation should have a relatively high HLB value and hydrophilicity to allow rapid and easy dispersion in the aqueous GI fluid as a very fine oil-in-water emulsion, and hence good self-emulsifying properties can be achieved. . In addition, one or more co-solvents are often added to the composition to help dissolve high drug concentrations.
Соединение 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим в настоящее время изучают в клинических испытаниях II фазы для лечения печеночной энцефалопатии (ПЭ) и гиперсомнии (ГС). Одна из проблем, связанных с этим соединением, состоит в том, что оно имеет плохую растворимость в водной среде, и, следовательно, существует необходимость в способе приготовления этого соединения для получения клинически и коммерчески пригодного лекарственного продукта.The compound 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is currently being studied in phase II clinical trials for the treatment of hepatic encephalopathy (HE) and hypersomnia (HS). One of the problems associated with this compound is that it has poor aqueous solubility and therefore there is a need for a process for preparing this compound in order to obtain a clinically and commercially useful drug product.
Описание изобретенияDescription of the invention
Соединение 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим (Соединение I)3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime compound (Compound I)
имеет плохую растворимость в водных средах, что, в свою очередь, означает, что лекарственная нагрузка является низкой, и поэтому трудно достичь клинически терапевтической дозы без назначения пациентам чрезмерного количество доз лекарственного средства. Для обеспечения возможности приготовления из этого соединения фармацевтического лекарственного продукта, обеспечивающего достаточную лекарственную нагрузку и, следовательно, достижения клинически достаточного терапевтического эффекта лекарственного продукта, была разработана новая фармацевтическая композиция.has poor solubility in aqueous media, which in turn means that the drug load is low and therefore it is difficult to achieve a clinically therapeutic dose without overdosing patients. In order to be able to prepare a pharmaceutical drug product from this compound, providing a sufficient drug load and, therefore, achieving a clinically sufficient therapeutic effect of the drug product, a new pharmaceutical composition has been developed.
Одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая:One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising:
(i) 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим(i) 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime
(ii) носитель, содержащий(ii) a carrier containing
(а) 45-100% сложного моноэфира;(a) 45-100% monoester;
(b) при необходимости, до 51% сложного диэфира;(b) optionally up to 51% diester;
(с) при необходимости, до 10% сложного триэфира;(c) optionally up to 10% triester;
где сложный моноэфир, сложный диэфир (если имеется) и/или сложный триэфир (если имеется) содержит жирную кислоту, выбранную из одной или нескольких из:where the monoester, diester (if any) and/or triester (if any) contains a fatty acid selected from one or more of:
- каприловой кислоты (С8) в количестве 50-90%;- caprylic acid (C8) in the amount of 50-90%;
- каприновой кислоты (С10) в количестве 10-50%;- capric acid (C10) in the amount of 10-50%;
- капроновой кислоты (С6) в количестве до 3%;- caproic acid (C6) in an amount up to 3%;
- лауриновой кислоты (С12) в количестве до 100%;- lauric acid (C12) in an amount up to 100%;
- пальмитиновой кислоты (С16) в количестве до 12%;- palmitic acid (C16) in an amount up to 12%;
- миристиновой кислоты (С14) в количестве до 3%;- myristic acid (C14) in an amount up to 3%;
- стеариновой кислоты (С18) в количестве до 6%;- stearic acid (C18) in an amount up to 6%;
- олеиновой кислоты (С18: 1) в количестве до 100%;- oleic acid (C18: 1) in an amount up to 100%;
- линолевой кислоты (С18: 2) в количестве до 35%; и где- linoleic acid (C18: 2) in an amount up to 35%; and where
количество соединения 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составляет 0,1-10 масс.% от общей массы композиции.the amount of the compound 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is 0.1-10 wt.% of the total mass of the composition.
В одном аспекте изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим в количестве от 0,1 до 10 масс.% от общей массы композиции, и наполнитель, содержащий:In one aspect of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention includes 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime in an amount of from 0.1 to 10 wt.% of the total weight of the composition, and an excipient containing:
(а) 45-100% сложного моноэфира;(a) 45-100% monoester;
(b) при необходимости до 51% сложного диэфира;(b) optionally up to 51% diester;
(с) при необходимости до 10% сложного триэфира;(c) optionally up to 10% triester;
где жирная кислота (кислоты), образующая сложный моноэфир (моноэфиры), и жирная кислота (кислоты), образующая необязательный сложный ди- и/или триэфир (эфиры), выбраны из одной или нескольких из каприловой кислоты (С8), каприновой кислоты (C10), капроновой кислоты (C6), лауриновой кислоты (C12), пальмитиновой кислоты (C16), миристиновой кислоты (C14), стеариновой кислоты (C18), олеиновой кислоты (C18:1) и линолевой кислоты (C18:2).where the monoester forming fatty acid(s) and the optional di- and/or triester forming fatty acid(s) are selected from one or more of caprylic acid (C8), capric acid (C10 ), caproic acid (C6), lauric acid (C12), palmitic acid (C16), myristic acid (C14), stearic acid (C18), oleic acid (C18:1) and linoleic acid (C18:2).
В одном аспекте общее количество вышеуказанного сложного эфира (эфиров) жирных кислот, образующего носитель, составляет 100% носителя, и носитель полностью состоит из одного или нескольких из вышеуказанных сложных эфиров жирных кислот.In one aspect, the total amount of the above fatty acid ester(s) forming the carrier is 100% of the carrier, and the carrier consists entirely of one or more of the above fatty acid esters.
В одном аспекте изобретения носитель является сложным моноэфиром.In one aspect of the invention, the carrier is a monoester.
В еще одном аспекте изобретения носитель представляет собой смесь сложного моноэфира и сложного диэфира.In yet another aspect of the invention, the carrier is a mixture of a monoester and a diester.
В еще одном аспекте изобретения носитель представляет собой смесь сложного моноэфира и сложного триэфира.In yet another aspect of the invention, the carrier is a mixture of a monoester and a triester.
В еще одном аспекте изобретения носитель представляет собой смесь сложного моноэфира, сложного диэфира и сложного триэфира.In yet another aspect of the invention, the carrier is a mixture of a monoester, a diester and a triester.
Настоящее изобретение является совершенно неожиданным в том, что биодоступность и воздействие лекарственного средства 3α-этинил-3β-гидроксиандростан- 17-она оксима могут быть увеличены путем приготовления указанного соединения в соответствии с настоящим изобретением.The present invention is completely unexpected in that the bioavailability and drug exposure of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime can be increased by preparing said compound according to the present invention.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где включение поверхностно-активного вещества или любого другого вспомогательного вещества в композицию в дополнение к наполнителю не требуется.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, where the inclusion of a surfactant or any other excipient in the composition in addition to the excipient is not required.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, состоящая только из 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима и только определенного выше носителя.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, consisting of only 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime and only the carrier as defined above.
Один аспект изобретения представляет фармацевтическую композицию, как описано и заявлено в настоящем документе, состоящую из 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима и только определенного выше носителя, где вышеуказанный сложный эфир (эфиры) жирной кислоты, образующий носитель, составляет 100% от носителя.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, consisting of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime and only the carrier defined above, wherein the above fatty acid ester(s) forming the carrier is 100 % of carrier.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где количество 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составляет от 0,1 до 5 масс.% от общей массы композиции.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the amount of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is from 0.1 to 5% by weight based on the total weight of the composition.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, в которой количество 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составляет 0,1-4 масс.% от общей массы композиции.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, in which the amount of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is 0.1-4 wt.% of the total weight of the composition.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где количество носителя в указанной фармацевтической композиции составляет от 90 до 99,9 масс.% от общей массы композиции.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the amount of carrier in said pharmaceutical composition is from 90 to 99.9% by weight based on the total weight of the composition.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где количество носителя в указанной фармацевтической композиции составляет 95-99,9 масс.% от общей массы композиции.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the amount of carrier in said pharmaceutical composition is 95-99.9% by weight based on the total weight of the composition.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, обеспечивающая растворимость 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима в носителе до 50 мг/мл.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition, as described and claimed herein, providing a solubility of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime in a carrier up to 50 mg/ml.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, обеспечивающая растворимость 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима в носителе до 40 мг/мл.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition, as described and claimed herein, providing a solubility of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime in a carrier up to 40 mg/ml.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, обеспечивающая растворимость 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима в носителе до 60 мг/мл.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition, as described and claimed herein, providing a solubility of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime in a carrier up to 60 mg/ml.
Еще одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, которая обеспечивает растворимость 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима в носителе до 100 мг/мл, например, до 90 мг/мл, или до 80 мг/мл, или до 70 мг/мл, или до 60 мг/мл, или до 50 мг/мл, или до 40 мг/мл, или до 30 мг/мл, или до 20 мг/мл, или до 10 мг/мл.Another aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, which provides a solubility of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime in a carrier up to 100 mg/ml, for example, up to 90 mg/ml, or up to 80 mg/ml or up to 70 mg/ml or up to 60 mg/ml or up to 50 mg/ml or up to 40 mg/ml or up to 30 mg/ml or up to 20 mg/ml or up to 10 mg /ml
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где сложный моноэфир, сложный диэфир (если имеется) и/или сложный триэфир (если имеется) содержит жирную кислоту каприловую кислоту (С8) в количестве 50-90%; и жирную кислоту каприновую кислоту (С10) в количестве 10-50%.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the monoester, diester (if present) and/or triester (if present) contains the fatty acid caprylic acid (C8) in an amount of 50-90%; and fatty acid capric acid (C10) in the amount of 10-50%.
Примерами сложных моноэфиров, которые могут быть использованы в носителе согласно изобретению, являются моноглицериды, выбранные из любого из следующих: глицерин монокапроат, глицерин монокаприлат, глицерин монодеканоат, глицерин монолаурат, глицерин мономиристат, глицерин монопальмитат, глицерин моностеарат, глицерин моноолеолат, и глицерин монолинолеат.Examples of monoesters that can be used in the carrier according to the invention are monoglycerides selected from any of the following: glycerol monocaproate, glycerol monocaprylate, glycerol monodecanoate, glycerol monolaurate, glycerol monomyristate, glycerol monopalmitate, glycerol monostearate, glycerol monooleolate, and glycerol monolinoleate.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, описанная и заявленная в настоящем документе, содержащая глицериновые моноэфиры каприловой кислоты и каприновой кислоты в качестве носителя.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition described and claimed herein, containing glycerol monoesters of caprylic acid and capric acid as a carrier.
Еще одним примером сложных моноэфиров, которые могут быть полезны в носителе согласно изобретению, являются моноэфиры пропиленгликоля, выбранные из любого из пропиленгликоля каприлата, пропиленгликоля капроата и пропиленгликоля деканоата.Another example of monoesters that may be useful in the carrier of the invention are propylene glycol monoesters selected from any of propylene glycol caprylate, propylene glycol caproate, and propylene glycol decanoate.
Дополнительные примеры сложных моноэфиров, которые могут быть использованы в носителе согласно изобретению, выбраны из любого из пропиленгликоля пальмитата, пропиленгликоля стеарата и пропиленгликоля линолеата.Additional examples of monoesters that can be used in the carrier according to the invention are selected from any of propylene glycol palmitate, propylene glycol stearate and propylene glycol linoleate.
Другими примерами сложных моноэфиров, которые могут быть использованы в носителе согласно изобретению, являются сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, выбранные из любого из пропиленгликоля изостеарата, пропиленгликоля лаурата, пропиленгликоля миристата, пропиленгликоля олеата и пропиленгликоля олеата SE.Other examples of monoesters that can be used in the carrier of the invention are propylene glycol fatty acid esters selected from any of propylene glycol isostearate, propylene glycol laurate, propylene glycol myristate, propylene glycol oleate and propylene glycol oleate SE.
Примерами сложных диэфиров, которые могут быть использованы в носителе согласно изобретению, являются сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, такие как любой диэфир, выбранный из пропиленгликоля дикапроата, пропиленгликоля дикаприлата, пропиленгликоля дидеканоата, пропиленгликоля дилаурата, пропиленгликоля димиристата, пропиленгликоля дипальмитата, пропиленгликоля дистеарата, пропиленгликоля диолеата и пропиленгликоля дилинолеата.Examples of diesters that can be used in the carrier according to the invention are propylene glycol fatty acid esters such as any diester selected from propylene glycol dicaproate, propylene glycol dicaprylate, propylene glycol didecanoate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol dimyristate, propylene glycol dipalmitate, propylene glycol distearate, propylene glycol distearate dioleate and propylene glycol dilinoleate.
Другими примерами сложных диэфиров, которые могут быть использованы в носителе согласно изобретению, являются сложные эфиры глицерина и жирных кислот, такие как любые диэфиры, выбранные из глицерина дикапроата, глицерина дикаприлата, глицерина дидеканоата, глицерина дилаурата, глицерина димиристата, глицерина дипальмитата, глицерина дистеарата, глицерина диолеата и глицерина дилинолеата.Other examples of diesters which can be used in the carrier according to the invention are esters of glycerol and fatty acids, such as any diesters selected from glycerol dicaproate, glycerol dicaprylate, glycerol didecanoate, glycerol dilaurate, glycerol dimyristate, glycerol dipalmitate, glycerol distearate, glycerol dioleate; and glycerol dilinoleate.
Аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где сложный моноэфир представляет собой моноглицерид, сложный диэфир, если присутствует, представляет собой диглицерид, а сложный триэфир, если присутствует, представляет собой триглицерид.An aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the monoester is a monoglyceride, the diester, if present, is a diglyceride, and the triester, if present, is a triglyceride.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где носитель представляет собой смесь глицерина монокаприлата и глицерина монодеканоата, то есть смесь глицериновых моноэфиров каприлового эфира и капринового эфира, таких как, например, Imwitor 742®.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the carrier is a mixture of glycerol monocaprylate and glycerol monodecanoate, i.e. a mixture of glycerol monoesters of caprylic ester and capric ester, such as, for example, Imwitor 742®.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где носитель представляет собой смесь моно- и диглицеридов каприловой и каприновой кислот, таких как, например, Akoline MCM®.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the carrier is a mixture of caprylic and capric acid mono- and diglycerides such as, for example, Akoline MCM®.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где носитель представляет собой смесь моно- и диглицеридов каприловой и каприновой кислот, таких как, например, Capmul® MCM.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the carrier is a mixture of caprylic and capric acid mono- and diglycerides such as, for example, Capmul® MCM.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где носителем является глицерил моноолеат, такой как, например, Cithrol GMO®.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the carrier is glyceryl monooleate such as, for example, Cithrol GMO®.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где носителем является пропиленгликоль монолаурат, такой как, например, Lauroglycol FCC®.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the carrier is propylene glycol monolaurate such as, for example, Lauroglycol FCC®.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где носитель представляет собой олеоил макрогол-6 глицерид, такой как, например, Labrafil M1944 CS®.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the carrier is an oleoyl macrogol-6 glyceride such as, for example, Labrafil M1944 CS®.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где носитель представляет собой полиоксиэтилен-8 каприловый/каприновый глицерид, такой как, например, Acconon MC8-2®.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the carrier is a polyoxyethylene-8 caprylic/capric glyceride such as, for example, Acconon MC8-2®.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция в соответствии с тем, как описано и заявлено в настоящем документе, где носителем является пропиленгликоля монокаприлат, такой как, например, Сapryol 90® или Сapryol PGMC®.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the carrier is propylene glycol monocaprylate such as, for example, Capryol 90® or Capryol PGMC®.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, включающая сложный моноэфир, сложный диэфир (если имеется) и/или сложный триэфир (если имеется) жирной кислоты каприловой кислоты (С8) и жирной кислоты каприновой кислоты (С10), где количество сложного эфира каприловой кислоты (С8) составляет 50-90%, а количество сложного эфира каприновой кислоты (С10) составляет 10-50% в носителе из фармацевтической композиции по изобретению.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, comprising a monoester, a diester (if any) and/or a triester (if any) of a caprylic acid fatty acid (C8) and a capric acid fatty acid (C10), where the amount of caprylic acid ester (C8) is 50-90%, and the amount of capric acid ester (C10) is 10-50% in the carrier of the pharmaceutical composition of the invention.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где носителем является сложный эфир каприловой кислоты (С8) в количестве 50-90%; и сложный эфир каприновой кислоты (С10) в количестве 10-50%, причем сложный эфир каприловой кислоты (С8) и сложный эфир каприновой кислоты (С10) составляют в целом 100%.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the carrier is a caprylic acid ester (C8) in an amount of 50-90%; and a capric acid ester (C10) in an amount of 10-50%, wherein the caprylic acid ester (C8) and the capric acid ester (C10) make up 100% in total.
Описание чертежейDescription of drawings
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий, что концентрация в плазме соединения ИНЛ (исследуемого нового лекарства) 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима повышалась пропорционально увеличению дозы с константами пропорциональности β, равными 1,01 для Cмax и 1,12 для AUC0-∞ (среднее значение ± SEM), после однократной пероральной дозы (1, 3, 10, 30, 100 и 200 мг, соответственно) и для шести субъектов на дозу в исследовании SAD (исследовании действия однократных нарастающих доз).Fig. 1 is a graph showing that the plasma concentration of the compound INL (investigational new drug) 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime increased proportionally with increasing dose with proportionality constants β equal to 1.01 for C max and 1.12 for AUC0-∞ (mean ± SEM), after a single oral dose (1, 3, 10, 30, 100 and 200 mg, respectively) and for six subjects per dose in the SAD (single incremental dose study).
На фиг. 2А показана концентрация в плазме соединения ИНЛ 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима (среднее значение ± SEM) после первой однократной пероральной дозы в исследовании MAD (исследовании многократных нарастающих доз) (исследование первой дозы MAD). Доза в исследовании MAD включала 50 мг один раз в сутки, 50 мг два раза в сутки (то есть 100 мг) и 100 мг два раза в сутки (то есть 200 мг), по шесть субъектов на дозу.In FIG. 2A shows the plasma concentration of INL compound 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime (mean ± SEM) after the first single oral dose in the MAD study (multiple escalating dose study) (MAD first dose study). The dose in the MAD study included 50 mg once daily, 50 mg twice daily (ie 100 mg), and 100 mg twice daily (ie 200 mg), six subjects per dose.
На фиг. 2В показана концентрация в плазме соединения ИНЛ 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима (среднее значение ± SEM) после повторного введения в течение пяти дней (последняя доза исследования MAD). Доза составила 50 мг один раз в сутки, 50 мг два раза в сутки (т.е. 100 мг) и 100 мг два раза в сутки (то есть 200 мг), по шесть субъектов на дозу.In FIG. 2B shows the plasma concentration of INL compound 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime (mean ± SEM) after repeated administration for five days (last dose of the MAD study). The dose was 50 mg once daily, 50 mg twice daily (ie 100 mg) and 100 mg twice daily (ie 200 mg), six subjects per dose.
ОпределенияDefinitions
Выражение «плохо растворимый», используемое в данном документе при обсуждении растворимости в водной среде 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима, относится к растворимости по величине мкг/мл. Показано, что растворимость 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима в воде составляет всего 1,5 мкг/мл, 0,2 мкг/мл в SGF (искусственном желудочном соке), 7 мкг/мл в FaSSIF (искусственном кишечном соке в состоянии натощак) и 19 мкг/мл в FeSSIF (в искусственном кишечном соке в состоянии после приема пищи). The term "poorly soluble" as used herein when discussing the aqueous solubility of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime refers to the solubility in terms of μg/mL. It has been shown that the solubility of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime in water is only 1.5 μg/ml, 0.2 μg/ml in SGF (artificial gastric juice), 7 μg/ml in FaSSIF (artificial intestinal fasted juice) and 19 µg/mL in FeSSIF (postprandial artificial intestinal juice).
Выражение «соединение ИНЛ» в настоящем документе определено как 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим (также упоминаемый как Соединение I в описании данной заявки). The term "INL compound" is defined herein as 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime (also referred to as Compound I in the specification of this application).
Выражение «биоэквивалентный продукт» или «продукт, демонстрирующий биоэквивалентность» в настоящем документе определяется как продукт, который содержит 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим в качестве терапевтического агента, в той же пероральной лекарственной форме и в том же количестве дозы или концентрации указанного соединения, и который имеет идентичное значение AUC±20% и/или идентичное значение Cmax±20%, и который показывает такой же или подобный терапевтический эффект.The expression "bioequivalent product" or "product showing bioequivalence" is defined herein as a product that contains 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime as a therapeutic agent, in the same oral dosage form and in the same dose amount or concentration of said compound and which has an identical AUC±20% and/or an identical Cmax±20% and which exhibits the same or similar therapeutic effect.
Выражение «Cmax» в настоящем документе определяется как максимальная концентрация терапевтического соединения 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима, которая достигается в конкретный момент времени от момента введения соединения человеку.The term "Cmax" is herein defined as the maximum concentration of the therapeutic compound 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime that is reached at a particular point in time from the time the compound is administered to a human.
Выражение «AUC» (площадь под кривой) определяется в настоящем документе как мера абсорбции лекарственного средства. Большая величина AUC означает, что лекарственное средство имеет более высокую абсорбцию лекарства у субъекта, тогда как меньшая величина AUC означает, что лекарственное средство имеет более низкую абсорбцию лекарства.The expression "AUC" (area under the curve) is defined herein as a measure of drug absorption. A higher AUC value means that the drug has a higher drug absorption in the subject, while a lower AUC value means that the drug has a lower drug absorption.
Выражение «большое количество носителя», используемое в описании, означает 90-99,9 масс.% от общей массы композиции, например, 95-99,9 масс.% от общей массы композиции.The expression "large amount of carrier" used in the description means 90-99.9 wt.% of the total weight of the composition, for example, 95-99.9 wt.% of the total weight of the composition.
Выражение «состав ИНЛ», используемое во всем описании, означает фармацевтический состав, содержащий 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим, и используемый в клиническом исследовании I фазы, указанном в этом описании.The term "INL formulation" as used throughout this specification means the pharmaceutical formulation containing 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime and used in the phase I clinical trial referred to in this specification.
Выражение «ФК», используемое в описании, означает фармакокинетические свойства исследуемого соединения.The expression "PK", used in the description, means the pharmacokinetic properties of the investigated compounds.
Выражение «SAD» определяется как «однократная нарастающая доза», то есть начинающаяся с более низкой дозы и с увеличением каждой дозы 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима в соответствии с протоколом клинического испытания.The expression "SAD" is defined as "single incremental dose", i.e. starting at a lower dose and increasing each dose of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime according to the clinical trial protocol.
Выражение «MAD» определяется как «многократная нарастающая доза», то есть начинающаяся с более низкой дозы и с увеличением каждой дозы 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима в соответствии с протоколом клинического испытания.The term "MAD" is defined as "multiple escalating dose" i.e. starting at a lower dose and increasing each dose of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime according to a clinical trial protocol.
Используемая в настоящем документе формулировка «один раз в сутки» означает, что 3α-этинил-3β-гидроксиандростан 17-она оксим применяют у субъекта только один раз в сутки.As used herein, the wording "once daily" means that 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostane 17-one oxime is administered to a subject only once daily.
Используемая в настоящем документе формулировка «дважды в сутки» или «BID» означает, что 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим применяют в определенной дозе два раза в сутки; т.е. доза 50 мг два раза в сутки (BID) означает, что суточная доза составляет 100 мг/сутки, а формулировка 100 мг два раза в сутки (BID) означает, что суточная доза составляет 200 мг в сутки.As used herein, the wording "twice a day" or "BID" means that 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is used at a specified dose twice a day; those. a dose of 50 mg twice a day (BID) means that the daily dose is 100 mg/day, and a formulation of 100 mg twice a day (BID) means that the daily dose is 200 mg per day.
Используемое в настоящем документе выражение «носитель» определяется как сложный моноэфир, при необходимости в комбинации со сложным диэфиром и, при необходимости, также в комбинации со сложным триэфиром.The term "carrier" as used herein is defined as a monoester, optionally in combination with a diester, and optionally also in combination with a triester.
Используемое в настоящем документе выражение «сложный эфир (эфиры) жирной кислоты» определяется как сложный эфир, который образуется при взаимодействии жирной кислоты или карбоновой кислоты со спиртом с образованием сложного моноэфира, сложного диэфира или сложного триэфира, или их комбинации. Когда спирт представляет собой глицерин, получаемый сложный эфир (эфиры) жирных кислот может представлять собой моноглицерид, диглицерид или триглицерид, или комбинацию указанного моно-, ди- или триглицерида.As used herein, "fatty acid ester(s)" is defined as an ester that is formed by reacting a fatty acid or carboxylic acid with an alcohol to form a monoester, diester, or triester, or a combination thereof. When the alcohol is glycerol, the resulting fatty acid ester(s) may be a monoglyceride, diglyceride or triglyceride, or a combination of said mono-, di- or triglyceride.
Используемый в настоящем документе процент жирных кислот означает, что общее количество конкретной жирной кислоты или общее количество двух или более конкретных жирных кислот всегда должно составлять 100%. Если в образовании сложного эфира присутствует только одна жирная кислота, то содержание жирной кислоты должно составлять 100% от общего количества жирных кислот; когда используют две или более жирные кислоты, например, если используют конкретную жирную кислоту, для которой процентные содержания, как здесь описано и заявлено, составляют менее 100%, общее количество жирных кислот должно составлять в целом 100%, и так далее.As used herein, the percentage of fatty acids means that the total amount of a particular fatty acid, or the total amount of two or more specific fatty acids, must always be 100%. If only one fatty acid is present in the ester formation, then the fatty acid content should be 100% of the total fatty acids; when two or more fatty acids are used, for example, if a particular fatty acid is used for which the percentages as described and claimed here are less than 100%, the total fatty acids should be 100% as a whole, and so on.
Формы единственного числа, используемые в данном описании, также включают ссылки на множественное число, если в контексте явно не указано иное.The singular forms used in this description also include references to the plural, unless the context clearly indicates otherwise.
Выражение «печеночная энцефалопатия типа А» обычно означает печеночную энцефалопатию, ассоциированную с острой печеночной недостаточностью, обычно связанную с отеком головного мозга.The expression "hepatic encephalopathy type A" usually means hepatic encephalopathy associated with acute liver failure, usually associated with cerebral edema.
Выражение «печеночная энцефалопатия типа B» обычно означает печеночную энцефалопатию (шунтирование), вызванную портосистемным шунтированием без ассоциированного истинного заболевания печени.The expression "hepatic encephalopathy type B" usually means hepatic encephalopathy (shunt) caused by portosystemic shunt without associated true liver disease.
Выражение «печеночная энцефалопатия типа C» обычно подразумевает печеночную энцефалопатию, возникающую у пациентов с циррозом печени - этот тип подразделяется на эпизодическую, персистентную и минимальную энцефалопатию.The expression "type C hepatic encephalopathy" usually refers to hepatic encephalopathy that occurs in patients with cirrhosis of the liver - this type is divided into episodic, persistent and minimal encephalopathy.
Выражение «минимальная печеночная энцефалопатия» обычно означает печеночную энцефалопатию, которая не приводит к клинически выраженной когнитивной дисфункции, но может быть продемонстрирована с помощью психоневрологических исследований.The expression "minimal hepatic encephalopathy" usually means hepatic encephalopathy that does not lead to clinically significant cognitive dysfunction, but can be demonstrated using neuropsychiatric studies.
Выражение «манифестная печеночная энцефалопатия» обычно означает клинически выраженную печеночную энцефалопатию, проявляющуюся как психоневрологический синдром с большим спектром психических и моторных расстройств. Манифестная печеночная энцефалопатия может возникать эпизодически, в течение нескольких часов или дней у ранее стабильных пациентов, или у пациентов могут наблюдаться стойкие психоневрологические нарушения.The expression "manifest hepatic encephalopathy" usually means clinically expressed hepatic encephalopathy, manifested as a neuropsychiatric syndrome with a wide range of mental and motor disorders. Overt hepatic encephalopathy may occur sporadically over hours or days in previously stable patients, or patients may present with persistent neuropsychiatric impairment.
Выражение «гиперсомнолентность» означает группу расстройств, характеризующихся чрезмерной сонливостью в дневное время, которая возникает, несмотря на то, что у субъекта обычно отмечается нормальное качество и продолжительность ночного сна.The expression "hypersomnolence" refers to a group of disorders characterized by excessive daytime sleepiness that occurs despite the subject normally having a normal nighttime sleep quality and duration.
Выражение «нарколепсия» включает как нарколепсию 1 типа (с катаплексией), так и нарколепсию 2 типа (без катаплексии).The expression "narcolepsy" includes both type 1 narcolepsy (with cataplexy) and type 2 narcolepsy (without cataplexy).
Фармацевтические композиции и дозировкаPharmaceutical compositions and dosage
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где доза 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составляет от 1 мг до 200 мг.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the dose of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is between 1 mg and 200 mg.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где доза 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составляет от 10 мг до 100 мг.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the dose of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is between 10 mg and 100 mg.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где доза 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составляет от 3 мг до 30 мг.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the dose of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is 3 mg to 30 mg.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где доза 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составляет от 30 мг до 60 мг.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the dose of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is between 30 mg and 60 mg.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где суточная доза 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составляет от 1 мг/сутки до 200 мг/сутки.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the daily dose of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is from 1 mg/day to 200 mg/day.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где суточная доза 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составляет от 50 мг/сутки до 100 мг/сутки.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the daily dose of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is 50 mg/day to 100 mg/day.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где суточная доза 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составляет от 20 мг/сутки до 160 мг/сутки.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the daily dose of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is between 20 mg/day and 160 mg/day.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где суточная доза 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составляет от 40 мг/сутки до 160 мг/сутки.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the daily dose of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is between 40 mg/day and 160 mg/day.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где суточная доза 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составляет от 80 мг/сутки до 160 мг/сутки.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the daily dose of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime is between 80 mg/day and 160 mg/day.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где указанную суточную дозу применяют один раз в сутки.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein said daily dose is administered once a day.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где указанную суточную дозу применяют два раза в сутки.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein said daily dose is administered twice a day.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где указанная композиция помещена в капсулу.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein said composition is placed in a capsule.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где указанная капсула содержит от 5 мг до 40 мг 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein said capsule contains 5 mg to 40 mg of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где указанная капсула содержит от 10 мг до 20 мг 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein said capsule contains 10 mg to 20 mg of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, описанная и заявленная в настоящем документе, содержащая дополнительный терапевтический агент, используемый в качестве стандартного средства лечения печеночной энцефалопатии.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition described and claimed herein, containing an additional therapeutic agent used as a standard treatment for hepatic encephalopathy.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, где дополнительный терапевтический агент представляет собой соединение, снижающее образование аммиака.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the additional therapeutic agent is an ammonia reducing compound.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, описанная и заявленная в настоящем документе, где соединение, снижающее образование аммиака, выбрано из рифаксимина, лактулозы, орнитина фенилацетата и глицерина фенилбутирата.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the ammonia reducing compound is selected from rifaximin, lactulose, ornithine phenylacetate, and glycerol phenylbutyrate.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, описанная и заявленная в настоящем документе, в которой соединением, снижающим образование аммиака, является рифаксимин.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the ammonia reducing compound is rifaximin.
Одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, описанная и заявленная в настоящем документе, в которой соединением, снижающим образование аммиака, является лактулоза.One aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein the ammonia reducing compound is lactulose.
Еще одним аспектом изобретения является комбинированный продукт, содержащий:Another aspect of the invention is a combined product containing:
(i) фармацевтическую композицию, как описано и заявлено в настоящем документе; и (i) a pharmaceutical composition as described and claimed herein; and
(ii) соединение, снижающее образование аммиака.(ii) an ammonia reducing compound.
В еще одном аспекте изобретения комбинированный продукт, как описано и заявлено в настоящем документе, представляет собой набор из комбинации частей.In another aspect of the invention, the combined product, as described and claimed herein, is a set of combinations of parts.
Еще одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция или капсула, заполненная указанной композицией, как описано и заявлено в настоящем документе, включающая дополнительный терапевтический агент, пригодный для лечения гиперсомнии.Another aspect of the invention is a pharmaceutical composition or capsule filled with said composition as described and claimed herein, comprising an additional therapeutic agent useful in the treatment of hypersomnia.
Еще одним аспектом изобретения является комбинированный продукт, содержащий: Another aspect of the invention is a combined product containing:
(i) фармацевтическую композицию, как описано и заявлено в настоящем документе; и (i) a pharmaceutical composition as described and claimed herein; and
(ii) терапевтический агент, пригодный для лечения гиперсомнии.(ii) a therapeutic agent useful in the treatment of hypersomnia.
Дополнительное терапевтическое средство, пригодное для лечения гиперсомнии, может быть выбрано из любого из оксибата натрия (Xyrem®), модафинила (Provigil®), армодафинила (Nuvigil®), метилфенидата, амфетамина, (R)-2-амино-3-фенилпропилкарбамата гидрохлорида (JZP-110), JZP-507, JZP-258, оксалата, такого как эсциталопрама оксалат, и питолизанта (Wakix®).An additional therapeutic agent suitable for the treatment of hypersomnia may be selected from any of sodium oxybate (Xyrem®), modafinil (Provigil®), armodafinil (Nuvigil®), methylphenidate, amphetamine, (R)-2-amino-3-phenylpropylcarbamate hydrochloride (JZP-110), JZP-507, JZP-258, an oxalate such as escitalopram oxalate, and a pitolizant (Wakix®).
В еще одном аспекте изобретения комбинированный продукт, как описано в настоящем документе, представляет собой набор из комбинации частей.In another aspect of the invention, the combined product, as described herein, is a set of combinations of parts.
Еще одним аспектом изобретения является лекарственный продукт, который биоэквивалентен фармацевтическому препарату или биоэквивалентен комбинации, как описано и заявлено в настоящем документе.Another aspect of the invention is a drug product that is bioequivalent to a pharmaceutical product or bioequivalent to a combination as described and claimed herein.
Медицинское применение и медицинское лечениеMedical application and medical treatment
Пациенты, страдающие печеночной энцефалопатией, могут проявлять симптомы, включая нарушение цикла сна-бодрствования, когнитивной функции, памяти, обучения, двигательной координации, сознания, снижение уровня энергии и изменение личности, когнитивные нарушения, дезориентацию и кому, но не ограничиваясь этим.Patients suffering from hepatic encephalopathy may exhibit symptoms including, but not limited to, disruption of the sleep-wake cycle, cognition, memory, learning, motor coordination, consciousness, decreased energy levels and personality changes, cognitive impairment, disorientation, and coma.
Одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения печеночной энцефалопатии, где фармацевтическую композицию, как описано и заявлено в настоящем документе, применяют у субъекта, нуждающегося в таком лечении.One aspect of the present invention is a method for the treatment of hepatic encephalopathy, wherein the pharmaceutical composition as described and claimed herein is administered to a subject in need of such treatment.
Еще одним аспектом изобретения является способ профилактики печеночной энцефалопатии, где фармацевтическую композицию, как описано и заявлено в настоящем документе, применяют у субъекта, нуждающегося в таком лечении.Another aspect of the invention is a method for the prevention of hepatic encephalopathy, wherein the pharmaceutical composition as described and claimed herein is administered to a subject in need of such treatment.
Еще одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, для использования в способе лечения или профилактики печеночной энцефалопатии.Another aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein for use in a method for the treatment or prevention of hepatic encephalopathy.
Еще одним аспектом изобретения является применение фармацевтической композиции, как описано и заявлено в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики печеночной энцефалопатии.Another aspect of the invention is the use of a pharmaceutical composition as described and claimed herein for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of hepatic encephalopathy.
В одном варианте осуществления изобретения указанная печеночная энцефалопатия выбрана из любой из печеночной энцефалопатии типа A, печеночной энцефалопатии типа B, печеночной энцефалопатии типа C, минимальной печеночной энцефалопатии и манифестной печеночной энцефалопатии.In one embodiment, said hepatic encephalopathy is selected from any of type A hepatic encephalopathy, type B hepatic encephalopathy, type C hepatic encephalopathy, minimal hepatic encephalopathy, and overt hepatic encephalopathy.
Одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения гиперсомнолентности, где фармацевтическую композицию, как описано и заявлено в настоящем документе, применяют у субъекта, нуждающегося в таком лечении.One aspect of the present invention is a method of treating hypersomnolence, wherein the pharmaceutical composition as described and claimed herein is administered to a subject in need of such treatment.
Еще одним аспектом изобретения является способ профилактики гипертонической болезни, где фармацевтическую композицию, описанную и заявленную в настоящем документе, применяют у субъекта, нуждающегося в таком лечении.Yet another aspect of the invention is a method for preventing hypertension, wherein the pharmaceutical composition described and claimed herein is administered to a subject in need of such treatment.
Еще одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, для применения в способе лечения или профилактики гиперсомнолентности.Another aspect of the invention is a pharmaceutical composition as described and claimed herein for use in a method for the treatment or prevention of hypersomnolence.
Еще одним аспектом изобретения является применение фармацевтической композиции, как описано и заявлено в настоящем документе, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики гиперсомнолентности.Another aspect of the invention is the use of a pharmaceutical composition as described and claimed herein for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of hypersomnolence.
В одном варианте осуществления изобретения гиперсомнолентность выбрана из группы, состоящей из идиопатической гиперсомнии, рецидивирующей гиперсомнии, нарколепсии, нарушения сна во время сменной работы, чрезмерной сонливости, эндозепин-зависимого рецидивирующего ступора и амфетамин-резистентной гиперсомнии.In one embodiment, the hypersomnolence is selected from the group consisting of idiopathic hypersomnia, recurrent hypersomnia, narcolepsy, shift work sleep disturbance, excessive sleepiness, endozepine-dependent recurrent stupor, and amphetamine-resistant hypersomnia.
В некоторых других вариантах осуществления гиперсомнолентность связана с расстройством, выбранным из группы, состоящей из синдрома беспокойных ног, ночной дистонии, ночного двигательного расстройства, синдрома Клейна-Левина, болезни Паркинсона, расстройства, связанного с лекарством или веществом, психического расстройства, нарушения поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (REM), ночной лобной дистонии, ночного двигательного расстройства, обструктивного апноэ во сне, цирроза печени и печеночной энцефалопатии.In some other embodiments, hypersomnolence is associated with a disorder selected from the group consisting of restless legs syndrome, nocturnal dystonia, nocturnal movement disorder, Klein-Levin syndrome, Parkinson's disease, drug or substance related disorder, psychiatric disorder, rapid eye movement (REM) sleep, nocturnal frontal dystonia, nocturnal movement disorder, obstructive sleep apnea, liver cirrhosis, and hepatic encephalopathy.
Способы примененияApplication methods
Фармацевтическая композиция, как описано и заявлено в настоящем документе, может быть применена энтеральным способом. Примеры энтерального введения включают введение в пищевод, желудок и тонкую и толстую кишку (то есть в желудочно-кишечный тракт). Способы применения включают пероральный, сублингвальный (растворение препарата под языком) и ректальный.The pharmaceutical composition as described and claimed herein can be administered by the enteral route. Examples of enteral administration include administration to the esophagus, stomach, and small and large intestines (ie, the gastrointestinal tract). Routes of administration include oral, sublingual (dissolving the drug under the tongue), and rectal.
В одном аспекте изобретения фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению применяют перорально.In one aspect of the invention, the pharmaceutical composition of the present invention is administered orally.
Способ получения композицийThe method of obtaining compositions
Фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением готовят путем предварительного нагревания носителя, как определено в настоящем документе, до подходящей температуры, после чего 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим, при необходимости в микронизированной форме, добавляют к указанному носителю при перемешивании при подходящей температуре до получения прозрачного раствора. A pharmaceutical composition according to the present invention is prepared by preheating a carrier as defined herein to a suitable temperature, after which 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime, optionally in micronized form, is added to said carrier with stirring. at a suitable temperature until a clear solution is obtained.
3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим может быть получен в соответствии с процедурой синтеза, описанной в опубликованной заявке на патент WO 2008/063128.3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime can be prepared according to the synthetic procedure described in published patent application WO 2008/063128.
Одним аспектом изобретения является способ получения фармацевтической композиции, как описано и заявлено в настоящем документе, где:One aspect of the invention is a process for preparing a pharmaceutical composition as described and claimed herein, wherein:
(i) носитель, как здесь описано и заявлено в настоящем документе, нагревают до температуры от 15°С до 80°С; и(i) the media, as described here and claimed in this document, is heated to a temperature of from 15°C to 80°C; and
(ii) 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим, при необходимости в микронизированной форме, добавляют в носитель при перемешивании и при температуре от 15°С до 80°С до полного растворения соединения и получения прозрачного раствора, после чего раствор при необходимости разливают в капсулы.(ii) 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime, if necessary in micronized form, is added to the carrier with stirring and at a temperature of from 15°C to 80°C until the compound is completely dissolved and a clear solution is obtained, after which the solution if necessary poured into capsules.
В одном аспекте изобретения температура для нагревания носителя на этапе (i) выше составляет от 60°C до 75°C.In one aspect of the invention, the temperature for heating the carrier in step (i) above is between 60°C and 75°C.
В одном аспекте изобретения температуру для наполнения капсулы снижают примерно до 30°C.In one aspect of the invention, the temperature for filling the capsule is reduced to about 30°C.
Еще одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, которую можно получить любым одним способом, как описано и заявлено в настоящем документе.Another aspect of the invention is a pharmaceutical composition, which can be obtained by any one method, as described and claimed in this document.
ПримерыExamples
Растворимость 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима (Соединения I) испытывали в различных носителях.The solubility of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime (Compound I) was tested in various vehicles.
Общее описаниеgeneral description
Растворимость Соединения I оценивали в разных носителях. Соединение I взвешивали в маленьких флаконах и добавляли известное количество носителя. Образец нагревали, если требовалось для плавления носителя, до температуры примерно от 15°С до 80°С и перемешивали вихревой или магнитной мешалкой. Для оценки растворимости Соединения I посредством визуального контроля в систему добавляли больше Соединения I или носителя.The solubility of Compound I was evaluated in different media. Compound I was weighed into small vials and a known amount of carrier was added. The sample was heated, if required to melt the carrier, to a temperature of about 15° C. to 80° C. and stirred with a vortex or magnetic stirrer. To assess the solubility of Compound I by visual inspection, more Compound I or vehicle was added to the system.
Пример 1Example 1
Каприновый/каприловый моноглицерид (1,02 г) [Imwitor® 742, полученный от IOI Oleo] нагревали до 40°C. Микронизированное Соединение I добавляли в аликвотах и смесь перемешивали вихревой мешалкой. Добавление продолжали до тех пор, пока получался прозрачный раствор после смешивания. Всего 28 мг Соединения I приводило к прозрачному раствору, но 31 мг не растворялось.Capric/caprylic monoglyceride (1.02 g) [Imwitor® 742 obtained from IOI Oleo] was heated to 40°C. Micronized Compound I was added in aliquots and the mixture was vortexed. The addition was continued until a clear solution was obtained after mixing. A total of 28 mg of Compound I resulted in a clear solution, but 31 mg did not dissolve.
Пример 2Example 2
Глицерин моноолеат [Cithrol GMO от Croda Health Care] плавили при 50°C. Микронизированное Соединение I взвешивали во флаконе (3,9 мг) и добавляли глицерин моноолеат (413 мг). Образец нагревали и перемешивали вихревой мешалкой. Прозрачный раствор не был получен. Дополнительное количество глицерина моноолеата (83 мг) приводило к прозрачному раствору. По-видимому, смесь затвердевает при комнатной температуре.Glycerol monooleate [Cithrol GMO from Croda Health Care] was melted at 50°C. The micronized Compound I was weighed into a vial (3.9 mg) and glycerol monooleate (413 mg) was added. The sample was heated and stirred with a vortex mixer. A clear solution was not obtained. An additional amount of glycerol monooleate (83 mg) resulted in a clear solution. The mixture appears to solidify at room temperature.
Пример 3Example 3
Микронизированное Соединение I (1,3 мг) добавляли к олеоил-макрогол-6 глицериду [Labrafil M1944 CS от Gattefossé] (0,91 г). Образец нагревали примерно до 40°С и перемешивали вихревой мешалкой. Был получен прозрачный раствор. Добавляли Соединение I (3,3 мг), все еще получая прозрачный раствор после нагревания до 40°C и перемешивания вихревой мешалкой. Дальнейшее добавление Соединения I (3,0 мг) приводило к нерастворенному материалу после многократного перемешивания вихревой мешалкой и нагревания.Micronized Compound I (1.3 mg) was added to oleoyl macrogol-6 glyceride [Labrafil M1944 CS from Gattefossé] (0.91 g). The sample was heated to about 40°C and stirred with a vortex mixer. A clear solution was obtained. Added Compound I (3.3 mg), still getting a clear solution after heating to 40°C and stirring with a vortex mixer. Further addition of Compound I (3.0 mg) resulted in undissolved material after repeated vortexing and heating.
Пример 4Example 4
Микронизированное Соединение I взвешивали во флаконе (1,8 мг) и добавляли пропиленгликоль монолаурат [Lauroglycol FCC от Gattefossé] (100 мкл). Образец перемешивали вихревой мешалкой при комнатной температуре. Не было получено прозрачного раствора. Порциями добавляли пропиленгликоль монолаурат (2 × 100 мкл), и после перемешивания вихревой мешалкой получали прозрачный раствор.The micronized Compound I was weighed into a vial (1.8 mg) and propylene glycol monolaurate [Lauroglycol FCC from Gattefossé] (100 µl) was added. The sample was stirred with a vortex mixer at room temperature. No clear solution was obtained. Propylene glycol monolaurate (2 x 100 µl) was added in portions and a clear solution was obtained after vortexing.
Пример 5Example 5
Микронизированное Соединение I взвешивали во флаконе (25,9 мг) и добавляли пропиленгликоль монокаприлат типа I [Capryol PGMC от Gattefossé] (0,991 г). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 60 минут, и появлялся нерастворенный материал. Добавляли дополнительный пропиленгликоль монокаприлат типа I (0,994 г), и после 60 минут перемешивания при комнатной температуре получали прозрачный раствор. Добавляли Соединение I (6 мг), и при перемешивании снова получали прозрачный раствор. Добавление Соединения I (3 мг) приводило к нерастворенному материалу после перемешивания при комнатной температуре в течение 60 минут.Micronized Compound I was weighed into a vial (25.9 mg) and propylene glycol monocaprylate type I [Capryol PGMC from Gattefossé] (0.991 g) was added. The sample was stirred at room temperature for about 60 minutes and undissolved material appeared. Additional type I propylene glycol monocaprylate (0.994 g) was added and a clear solution was obtained after 60 minutes of stirring at room temperature. Compound I (6 mg) was added and a clear solution was again obtained with stirring. Addition of Compound I (3 mg) resulted in undissolved material after stirring at room temperature for 60 minutes.
Пример 6Example 6
Микронизированное Соединение I взвешивали во флаконе (26,2 мг) и добавляли пропиленгликоль монокаприлат типа II [Capryol 90 от Gattefossé] (0,988 г). Образец перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 60 минут, и появлялся нерастворенный материал. Добавляли дополнительный пропиленгликоль монокаприлат типа II (0,383 г), и через 30 минут перемешивания при комнатной температуре получали прозрачный раствор. Добавляли Соединение I (4,5 мг), и при перемешивании снова получали прозрачный раствор. Добавление Соединения I (4,9 мг) приводило к нерастворенному материалу после перемешивания при комнатной температуре в течение 60 минут. Дальнейшее добавление пропиленгликоля монокаприлата типа II (0,139 г) приводило к прозрачному раствору после перемешивания в течение 60 минут.The micronized Compound I was weighed into a vial (26.2 mg) and type II propylene glycol monocaprylate [Capryol 90 from Gattefossé] (0.988 g) was added. The sample was stirred at room temperature for about 60 minutes and undissolved material appeared. Additional type II propylene glycol monocaprylate (0.383 g) was added and a clear solution was obtained after 30 minutes of stirring at room temperature. Compound I (4.5 mg) was added and a clear solution was again obtained with stirring. Addition of Compound I (4.9 mg) resulted in undissolved material after stirring at room temperature for 60 minutes. Further addition of type II propylene glycol monocaprylate (0.139 g) resulted in a clear solution after stirring for 60 minutes.
Пример 7Example 7
Микронизированное Соединение I взвешивали во флаконе (32,5 мг) и добавляли полиоксиэтилен-8 каприловый/каприновый глицерид [Acconon MC8-2 от Abitec] (1,008 г). Перемешивание при комнатной температуре в течение 30-60 минут приводило к нерастворенному материалу. Полиоксиэтилен-8 каприловый/каприновый глицерид добавляли восемью порциями до общего количества 14,06 г. Материал перемешивали не менее 30 минут между каждым добавлением. После последнего добавления был получен прозрачный раствор.The micronized Compound I was weighed into a vial (32.5 mg) and polyoxyethylene-8 caprylic/capric glyceride [Acconon MC8-2 from Abitec] (1.008 g) was added. Stirring at room temperature for 30-60 minutes resulted in undissolved material. Polyoxyethylene-8 caprylic/capric glyceride was added in eight portions to a total of 14.06 g. The material was mixed for at least 30 minutes between each addition. After the last addition, a clear solution was obtained.
Таблица 1. Растворимость Соединения I в разных носителях (Примеры 1-7)Table 1 Solubility of Compound I in various vehicles (Examples 1-7)
Пример 8АExample 8A
Липидный раствор в капсулеLipid solution in capsule
Каприновый/каприловый глицерид [Imwitor® 742] нагревали до 60°С и добавляли Соединение I до концентрации 20 мг/мл. После завершения растворения температуру снижали до 30°С и раствор разливали в твердые желатиновые капсулы размером 0. Целевая масса заполнения составила 500 мг, после чего капсулы закрывали.Capric/caprylic glyceride [Imwitor® 742] was heated to 60° C. and Compound I was added to a concentration of 20 mg/ml. After dissolution was completed, the temperature was lowered to 30° C. and the solution was filled into size 0 hard gelatin capsules. The target filling weight was 500 mg, after which the capsules were closed.
Пример 8ВExample 8B
Липидный раствор в капсулеLipid solution in capsule
Каприновый/каприловый глицерид [Imwitor® 742] нагревали до 60°C и добавляли Соединение I до концентрации 2 мг/мл. После завершения растворения температуру снижали до 30°С и раствор разливали в твердые желатиновые капсулы размером 0. Целевая масса заполнения составила 500 мг, после чего капсулы закрывали.Capric/caprylic glyceride [Imwitor® 742] was heated to 60° C. and Compound I was added to a concentration of 2 mg/mL. After dissolution was completed, the temperature was lowered to 30° C. and the solution was filled into size 0 hard gelatin capsules. The target filling weight was 500 mg, after which the capsules were closed.
Пример 9Example 9
Липидное твердое вещество в капсулеLipid solid in capsule
Каприновый/каприловый глицерид [Imwitor® 742] нагревали до 70°C и добавляли Соединение I до концентрации 40 мг/мл. По окончании растворения температуру снижали до 30°C и раствор заливали в твердые желатиновые капсулы размером 0. Целевая масса заполнения составила 500 мг, после чего капсулы закрывали, и выдерживали при -20°C в течение 2-3 часов до хранения в холодильнике.Capric/caprylic glyceride [Imwitor® 742] was heated to 70° C. and Compound I was added to a concentration of 40 mg/ml. Upon completion of dissolution, the temperature was lowered to 30°C and the solution was filled into size 0 hard gelatin capsules. The target filling weight was 500 mg, after which the capsules were closed and kept at -20°C for 2-3 hours before storage in the refrigerator.
Повышая температуру нагревания с 60°С до 70°С, можно растворить 40 мг/мл Соединения I вместо 20 мг/мл.By increasing the heating temperature from 60° C. to 70° C., 40 mg/ml of Compound I can be dissolved instead of 20 mg/ml.
Пример 10Example 10
Следующие фармацевтические составы были изготовлены и использованы в клиническом испытании I фазы, описанном ниже.The following pharmaceutical formulations have been prepared and used in the phase I clinical trial described below.
Следуя способу приготовления, описанному в Примерах 8A и 8B, следующие дозы помещали в твердую желатиновую капсулу (размер 0) для клинического применения. Для капсул по 10 мг 0,5 мл концентрации 20 мг/мл, полученной в Примере 8А, вводили в каждую капсулу. Для капсул по 1 мг 0,5 мл с концентрацией 2 мг/мл, полученной в примере 8В, вводили в каждую капсулу.Following the preparation method described in Examples 8A and 8B, the following doses were placed in a hard gelatin capsule (size 0) for clinical use. For 10 mg capsules, 0.5 ml of the 20 mg/ml concentration obtained in Example 8A was injected into each capsule. For 1 mg capsules, 0.5 ml at the 2 mg/ml concentration obtained in Example 8B was injected into each capsule.
Капсулы плацебо содержали только наполнитель, который вводили в капсулы того же типа, что и для капсул, содержащих Соединение I. Целевая масса наполнения составила 500 мг.The placebo capsules contained only the filler, which was injected into capsules of the same type as those containing Compound I. The target filling weight was 500 mg.
Капсулы по 1 мг использовали как для дозы 1 мг, так и для дозы 3 мг в клиническом испытании. Капсулы по 10 мг использовали для более высоких доз в клиническом испытании.1 mg capsules were used for both the 1 mg dose and the 3 mg dose in the clinical trial. The 10 mg capsules were used for the higher doses in the clinical trial.
Биологические исследованияBiological research
I. Пероральная абсорбция 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксимаI. Oral absorption of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime
В исследовании, проведенном заявителем по настоящему изобретению, абсорбцию при пероральном приеме 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима имитировали у разных видов животных и человека в разных дозах. Растворимость в разных средах показана в следующей таблице.In a study by the Applicant of the present invention, oral absorption of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime was mimicked in different animal species and in humans at different doses. Solubility in different media is shown in the following table.
Модель абсорбции в ЖКТ (ACAT™) в GastroPlus™ v9.0 была использована для имитации фракции и количества абсорбированного 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима после перорального применения. Абсорбцию моделировали у крысы, собаки и человека. Вводные параметры базовой линии суммированы в таблице А. Вводные параметры были выбраны из условий, использованных в предыдущих доклинических экспериментах, или из тех, которые планировались в будущих исследованиях. Размер частиц 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима в клиническом материале составляет примерно 10 мкм.The GI Absorption Model (ACAT™) in GastroPlus™ v9.0 was used to simulate the fraction and amount of absorbed 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime following oral administration. Absorption was modeled in rat, dog and human. Baseline inputs are summarized in Table A. Inputs were selected from conditions used in previous preclinical experiments or from those planned in future studies. The particle size of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime in clinical material is approximately 10 μm.
Таблица A. Параметры дозирования, используемые для моделированияTable A. Dosing Parameters Used for Simulation
* Искусственное число, отражающее, что растворимость в носителе не изменяется при прохождении через тонкую кишку.* An artificial number reflecting that the solubility in the carrier does not change when passing through the small intestine.
Параметры ФК, использованные для моделирования, были взяты из сводки результатов ФК клинических испытаний I фазы у человека с однократной нарастающей дозой (SAD), описанных в пункте II ниже. Используемые данные были получены от уровней дозы 10, 100 и 200 мг. Использовали медианное значение клиренса, объема распределения, AUC, T1/2 (терминального), Cmax и Tmax. Для объема распределения использовали среднюю массу тела 70 кг для преобразования объема распределения от литров до л/кг. Для данных о концентрации в плазме по времени были использованы средние значения.The PK parameters used for modeling were taken from the summary of PK results from the single incremental dose (SAD) phase I human clinical trials described in section II below. Data used were obtained from dose levels of 10, 100 and 200 mg. The median clearance, volume of distribution, AUC, T1/2 (terminal), Cmax and Tmax were used. For the volume of distribution, an average body weight of 70 kg was used to convert the volume of distribution from liters to l/kg. Mean values were used for plasma concentration data over time.
Смоделированные (прогнозируемые) профили концентрации в плазме в зависимости от времени после перорального введения в различных дозах и составе суммированы в таблице B ниже вместе с фактическими профилями концентрации в плазме в зависимости от времени, наблюдаемыми в клиническом испытании I фазы (см. таблицу 1 ниже).The simulated (predicted) plasma concentration versus time profiles following oral administration at various doses and formulations are summarized in Table B below along with the actual plasma concentration versus time profiles observed in the phase I clinical trial (see Table 1 below) .
Таблица B. Прогнозированные и наблюдаемые параметры ФК для 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима после перорального применения у человека.Table B. Predicted and observed PK parameters for 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime after oral administration in humans.
После перорального применения раствора 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима у человека прогнозируемая абсорбируемая фракция завершается в интервале доз 10-200 мг. Прогнозируемая абсорбируемая фракция существенно уменьшается после введения порошка в капсуле. Фракции, абсорбированные на 78% и 14%, были смоделированы для доз 10 и 200 мг, соответственно. Для состава раствора прогнозируемые значения Cmax были приблизительно в 2 раза ниже значений Cmax, которые фактически наблюдались у человека после введения липида в капсуле. AUC и Tmax составляли от 70 до 100% наблюдаемых значений. Вводные параметры ФК, которые использовались для моделирования, не учитывают влияние, например, связывания белка, соотношения кровь/плазма и мульти-компартментной кинетики, и поэтому могут объяснять расхождения между наблюдаемыми и моделируемыми временными профилями концентрации в плазме. Другим фактором может быть использованный вводный параметр проницаемости. Более высокая проницаемость in vivo для человека, чем экспериментальное значение проницаемости in vitro, которое использовали при моделировании, может привести к более высоким пиковым концентрациям в плазме.After oral administration of a solution of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime in humans, the predicted absorbed fraction is completed in the dose range of 10-200 mg. The predicted absorbed fraction is significantly reduced after administration of the powder in the capsule. Fractions absorbed by 78% and 14% were modeled for doses of 10 and 200 mg, respectively. For the solution formulation, the predicted Cmax values were approximately 2-fold lower than the Cmax values actually observed in humans after administration of the lipid in the capsule. AUC and Tmax ranged from 70 to 100% of the observed values. The input PK parameters used for the simulations do not take into account the effects of, for example, protein binding, blood/plasma ratio and multi-compartment kinetics, and therefore may explain the discrepancies between observed and simulated plasma concentration time profiles. Another factor may be the permeability input used. Higher in vivo permeability in humans than the experimental in vitro permeability value used in the simulations may result in higher peak plasma concentrations.
Тем не менее, моделирование с использованием перорального водного раствора может достаточно хорошо прогнозировать профили концентрации в плазме, которые были получены для капсул, содержащих моноглицериды со средней длиной цепи. Для моделирования пероральных водных растворов предполагалось, что вся доза 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима находилась в растворе без осаждения при прохождении через тонкую кишку. Это свидетельствует, что 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим в моноглицеридах со средней длиной цепи ведет себя как водный раствор без осаждения в отношении абсорбции при пероральном приеме.However, modeling using an oral aqueous solution can reasonably predict the plasma concentration profiles that have been obtained for capsules containing medium chain monoglycerides. For modeling oral aqueous solutions, it was assumed that the entire dose of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime was in solution without precipitation during passage through the small intestine. This indicates that 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime in medium chain monoglycerides behaves like an aqueous solution without precipitation with respect to oral absorption.
Имитированная абсорбция из капсулы с порошком была намного меньше, чем абсорбция из капсулы с раствором. AUC и Cmax были уменьшены в 10 и 20 раз при пероральных дозах 100 и 200 мг. Имитация абсорбции при пероральном приеме из капсулы с порошком показывает прогнозируемую максимальную концентрацию в плазме приблизительно 100 нг/мл для пероральных доз более 100 мг.The simulated absorption from the powder capsule was much less than the absorption from the solution capsule. AUC and Cmax were reduced by 10 and 20 times at oral doses of 100 and 200 mg. Simulated oral absorption from a powder capsule shows a predicted maximum plasma concentration of approximately 100 ng/mL for oral doses greater than 100 mg.
Растворимость, а не растворение является ограничивающим параметром для пероральной абсорбции при высокой дозе (>100 мг). Микронизация 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима в порошке в капсуле, приводящая к улучшенному растворению вследствие увеличения площади поверхности частиц, будет, таким образом, оказывать ограниченное влияние на общее абсорбируемое количество и максимальную концентрацию в плазме.Solubility, not dissolution, is the limiting parameter for oral absorption at high doses (>100 mg). Micronization of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime in capsule powder resulting in improved dissolution due to increased particle surface area will thus have a limited effect on total absorbed amount and maximum plasma concentration.
С другой стороны, прогнозируется, что улучшенная растворимость окажет значительное влияние на абсорбцию при пероральном приеме и максимальные концентрации в плазме, полученные после порошка в виде капсул. Улучшение растворимости в желудочно-кишечном тракте может наблюдаться в сочетании с приемом пищи. Таким образом, для порошка в капсулах прогнозируется, что условия натощак или после приема пищи приведут к значительному воздействию на концентрации 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима в плазме и будут способствовать вариабельности абсорбции. Такие эффекты не ожидаются для липидной композиции из текущих моделей. Для подтверждения этого потребуются данные in vivo, так как многие другие пищевые эффекты, которые не были учтены в настоящем исследовании, могут влиять на пероральную абсорбцию.On the other hand, improved solubility is predicted to have a significant impact on oral absorption and peak plasma concentrations obtained after capsule powder. Improved solubility in the gastrointestinal tract can be seen in conjunction with food intake. Thus, for the capsule powder, fasting or postprandial conditions are predicted to result in a significant effect on plasma concentrations of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime and contribute to absorption variability. Such effects are not expected for the lipid composition of the current models. In vivo data will be needed to confirm this, as many other nutritional effects, which were not considered in the present study, may influence oral absorption.
II. Клинические испытания I фазыII. Phase I clinical trials
Пероральную абсорбцию 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима изучали в клиническом испытании I фазы на людях-добровольцах. Композиция для перорального введения в испытании I фазы представляла собой капсулу, содержащую раствор липида указанного соединения. Было обнаружено, что пероральная абсорбция у людей обеспечивает хорошее содержание в плазме с Tmax между 1 и 2 часами и линейной дозой Cmax в диапазоне доз 1-200 мг. Также было показано, что 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим при пероральном введении проникает в мозг человека и противодействует эффектам нейростероидного аллопрегнанолона в отношении рецептора ГАМК-А в дозах, которые хорошо переносятся и связаны с линейной фармакокинетикой.Oral absorption of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime was studied in a phase I clinical trial in human volunteers. The oral formulation in the Phase I trial was a capsule containing a lipid solution of said compound. Oral absorption in humans has been found to provide good plasma levels with Tmax between 1 and 2 hours and a linear dose Cmax over a dose range of 1-200 mg. Orally administered 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime has also been shown to enter the human brain and antagonize the effects of the neurosteroid allopregnanolone on the GABA-A receptor at doses that are well tolerated and associated with linear pharmacokinetics.
Дизайн исследованияStudy Design
Всего в исследование было включено 90 подходящих здоровых мужчин (в возрасте от 18 до 50 лет). Используемый пероральный состав представлял собой капсулу, содержащую липидный раствор 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима, приготовленный в соответствии с приведенным выше Примером 10 (состав ИНЛ ниже).A total of 90 eligible healthy men (aged 18 to 50 years) were included in the study. The oral formulation used was a capsule containing a lipid solution of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime prepared according to Example 10 above (INL formulation below).
Первое исследование у людей с однократной нарастающей дозой (SAD) (EudraCT 2015-004911-19) и исследование с 5-дневной многократной нарастающей дозой (MAD) (EudraCT 2016-003651-30) были проспективными, рандомизированными, двойными слепыми и плацебо-контролируемыми, и предназначались для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетических (ФК) характеристик однократных и многократных пероральных доз 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима (соединения ИНЛ) у здоровых мужчин-добровольцев.The first single incremental dose (SAD) human study (EudraCT 2015-004911-19) and the 5-day multiple incremental dose (MAD) study (EudraCT 2016-003651-30) were prospective, randomized, double-blind, and placebo-controlled. , and were designed to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetic (PK) characteristics of single and multiple oral doses of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime (INL compound) in healthy male volunteers.
Состав ИНЛ вводили перорально в следующих дозах:The composition of INL was administered orally at the following doses:
SAD: 1, 3, 10, 30, 100 и 200 мг.SAD: 1, 3, 10, 30, 100 and 200 mg.
MAD: 50 мг один раз в сутки; 50 мг два раза в сутки (два раза в сутки), то есть 100 мг/сутки; или 100 мг два раза в сутки (два раза в сутки), то есть 200 мг/сутки.MAD: 50 mg once a day; 50 mg twice a day (twice a day), i.e. 100 mg/day; or 100 mg twice a day (twice a day), i.e. 200 mg/day.
Антагонистическое исследование с целью оценки биологической активности соединения ИНЛ (EudraCT 2015-004911-19) было рандомизированным и плацебо-контролируемым с двойным слепым трехкомпонентным перекрестным дизайном. Предметы исследования, принимаемые перорально: плацебо (А); 3 мг состава ИНЛ (B); или 30 мг состава ИНЛ (C); затем через 90 минут внутривенная (в/в) инъекция аллопрегнанолона (0,05 мг/кг) и повторные измерения максимальной скорости саккадированных движений глаз (SEV) (Saccadometer Plus, Ober Consulting Sp. z o.o, Польша) и седации/сонливости (визуальная аналоговая шкала, при оценке от «Отсутствия сонливости» до «Засыпания» в течение трех часов.The antagonistic study to evaluate the biological activity of the INL compound (EudraCT 2015-004911-19) was a randomized and placebo-controlled, double-blind, three-way crossover design. Oral study subjects: placebo (A); 3 mg INL formulation (B); or 30 mg of INL formulation (C); then 90 minutes later, intravenous (IV) injection of allopregnanolone (0.05 mg/kg) and repeated measurements of maximum speed of saccadic eye movements (SEV) (Saccadometer Plus, Ober Consulting Sp. z o.o, Poland) and sedation/drowsiness (visual analog scale, rated from "No Sleepiness" to "Falling Asleep" within three hours.
Анализы соединения ИНЛ и аллопрегнанолонаINL and allopregnanolone compound assays
Соединение ИНЛ и аллопрегнанолон количественно определяли с помощью СВЭЖХ/МС/МС, Waters Acquity, колонки C18, и тройного квадрупольного масс-спектрометра Waters XEVO-TQ-S. В качестве внутренних стандартов использовали D4- [3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим] и D5-аллопрегнанолон, соответственно. Для анализа аллопрегнанолона использовали дериватизацию оксима для повышения чувствительности. Стандартные образцы и образцы для контроля качества готовили в пустой плазме/сыворотке человека. Предел обнаружения для 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима составлял 1 нг/мл, а для аллопрегнанолона 0,05 нг/мл (0,15 нмоль/л).The INL compound and allopregnanolone were quantified using UPLC/MS/MS, Waters Acquity, C18 column, and a Waters XEVO-TQ-S triple quadrupole mass spectrometer. D4-[3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime] and D5-allopregnanolone, respectively, were used as internal standards. For the assay of allopregnanolone, oxime derivatization was used to increase sensitivity. Standards and quality control samples were prepared in empty human plasma/serum. The detection limit for 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime was 1 ng/mL and for allopregnanolone 0.05 ng/mL (0.15 nmol/L).
Анализ данныхData analysis
Фармакокинетические параметры оценивали с использованием некомпартментного анализа и программного обеспечения Phoenix WinNonlin® версии 6.3 или новее (Pharsight Corporation, США). Пропорциональность дозы для исследования SAD была основана на на AUC0-> ∞ и Cmax, и для исследования MAD на равновесном AUCτ. Коэффициент накопления между первой и последней дозой рассчитывали как (равновесное AUCτ/ первая доза AUC0->∞). Статистические расчеты проводили с использованием статистики IBM SPSS (версия 24, IBM).Pharmacokinetic parameters were evaluated using non-compartmental analysis and Phoenix WinNonlin® software version 6.3 or later (Pharsight Corporation, USA). Dose proportionality for the SAD study was based on AUC0->∞ and Cmax, and for the MAD study on steady state AUCτ. The accumulation coefficient between the first and last dose was calculated as (equilibrium AUCτ/first dose AUC0->∞). Statistical calculations were performed using IBM SPSS statistics (version 24, IBM).
Результатыresults
ФармакокинетикаPharmacokinetics
После однократного введения препарата ИНЛ концентрация в плазме увеличивалась пропорционально увеличению дозы с константами пропорциональности β, равными 1,01 для Cмax и 1,12 для AUC0-∞ (таблица 1, фиг. 1). Кроме того, дозирование в течение 5 дней два раза в день приводило к пропорциональному увеличению концентрации в плазме соединения 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима ИНЛ с дозой, с увеличением AUC0-∞ в 1,9 раза при удвоении дозы с 50 до 100 мг, и с очень небольшим накоплением, в 1,1 - 1,2 раза (таблица 1, фиг. 2).After a single administration of INL, plasma concentration increased in proportion to the increase in dose, with constants of proportionality β equal to 1.01 for Cmax and 1.12 for AUC0-∞ (Table 1, Fig. 1). In addition, dosing for 5 days twice a day resulted in a proportional increase in the plasma concentration of the compound 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime INL with dose, with a 1.9-fold increase in AUC0-∞ when doubling the dose with 50 to 100 mg, and with very little accumulation, 1.1 - 1.2 times (Table 1, Fig. 2).
Антагонизм ИНЛ соединения в отношении индуцированного аллопрегнанолоном снижения SEVAntagonism of an INL Compound for Allopregnanolone-Induced SEV Reduction
30 мг соединения ИНЛ значительно ингибировали индуцированное аллопрегнанолоном снижение SEV (анализ AUC, p = 0,04, таблица 2) в течение периода времени, когда субъекты реагировали на инъекцию аллопрегнанолона с уменьшением SEV (n = 11, 69%). При этом уменьшение эффекта аллопрегнанолона с применением 3 мг соединения ИНЛ было незначительным (р = 0,286).30 mg of the INL compound significantly inhibited the allopregnanolone-induced reduction in SEV (AUC assay, p = 0.04, Table 2) over the time period that subjects responded to allopregnanolone injection with a reduction in SEV (n = 11, 69%). At the same time, the decrease in the effect of allopregnanolone with the use of 3 mg of the INL compound was insignificant (p = 0.286).
Антагонизм ИНЛ соединения в отношении аллопрегнанолон-индуцированной седацииAntagonism of an INL compound in relation to allopregnanolone-induced sedation
Для субъектов, которые ответили на инъекцию аллопрегнанолона седацией (n = 8, 50%), статистический анализ показал, что как 3 мг, так и 30 мг соединения ИНЛ значительно ингибировали седативный эффект в течение периода времени ответа (р = 0,012 и р = 0,05, соответственно, таблица 2).For subjects who responded to allopregnanolone injection with sedation (n = 8.50%), statistical analysis showed that both 3 mg and 30 mg of the INL compound significantly inhibited sedation over the response time period (p = 0.012 and p = 0 .05, respectively, Table 2).
Воздействие аллопрегнанолонаImpact of allopregnanolone
В трех случаях исследования кривые концентрации аллопрегнанолона в сыворотке были очень схожи с самым высоким уровнем в сыворотке крови в первый момент исследования после внутривенного введения, 74 - 82 нМ. Не было никаких существенных различий между воздействиями аллопрегнанолона в течение трех исследований (р = 0,163, сравнение AUC).In the three cases of the study, allopregnanolone serum concentration curves were very similar to the highest serum level at the first time of the study after intravenous administration, 74 - 82 nM. There were no significant differences between allopregnanolone exposures across the three studies (p = 0.163, AUC comparison).
ОбсуждениеDiscussion
Настоящие данные демонстрируют, что перорально вводимый 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим, когда его готовят в сложном эфире жирной кислоты по настоящему изобретению, хорошо переносится людьми. Нежелательные явления (НЯ), как правило, были легкими, и не наблюдалось ни серьезных нежелательных явлений (СНЯ), ни токсичности, ограничивающей дозу, вплоть до самых высоких доз, вводимых здоровым взрослым мужчинам по протоколам с однократной (200 мг) или многократной (100 мг каждые 12 часов в течение 5 дней) нарастающей дозой. При всех изученных дозах 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима показана линейная ФК; то есть как Cmax (SAD), так и системное воздействие, оцениваемое как AUC0-∞ (SAD) или AUCτ (равновесное состояние), были линейно связаны с пероральной дозой, и не было никаких признаков накопления лекарственного средства во время дозирования в равновесном состоянии.The present data demonstrate that orally administered 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime, when formulated in the fatty acid ester of the present invention, is well tolerated by humans. Adverse events (AEs) were generally mild and neither serious adverse events (SAEs) nor dose-limiting toxicity were observed, up to the highest doses administered to healthy adult males under single dose (200 mg) or multiple dose protocols ( 100 mg every 12 hours for 5 days) in incremental doses. At all studied doses of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime, a linear PK was shown; that is, both Cmax (SAD) and systemic exposure, measured as AUC0-∞ (SAD) or AUCτ (steady state), were linearly related to oral dose and there was no evidence of drug accumulation during steady state dosing.
Важно, что результаты контрольного исследования показывают, что 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим проникает в головной мозг и противодействует эффектам аллопрегнанолона в отношении рецептора ГАМК-А. Перорально вводимый 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим вызывает явное дозозависимое ингибирование эффектов аллопрегнанолона. Отмечено значительное ингибирование SEV с 30 мг 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима с промежуточным, но незначительным ингибированием при 3 мг.Importantly, the results of a control study show that 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime enters the brain and antagonizes the effects of allopregnanolone on the GABA-A receptor. Orally administered 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime produces a clear dose-dependent inhibition of the effects of allopregnanolone. Significant inhibition of SEV was noted with 30mg of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime with intermediate but not significant inhibition at 3mg.
3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим также значительно подавляет седативный эффект, индуцированный аллопрегнанолоном, в дозах как 3 мг, так и 30 мг, опять же в очевидной дозозависимой форме.3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime also significantly suppressed allopregnanolone-induced sedation at both 3 mg and 30 mg doses, again in an apparent dose-dependent fashion.
Благоприятные данные о безопасности и фармакокинетике, а также результаты исследования стимуляции аллопрегнанолоном позволяют предположить, что 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим, полученный в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой многообещающее новое лечение заболеваний человека, связанных с нейростероидными эффектами в отношении ЦНС. Печеночная энцефалопатия (ПЭ), неврологическое заболевание, связанное с циррозом печени и портосистемным анастомозом, при котором сообщается о повышенных уровнях аллопрегнанолона в мозге (Ahboucha et al. 2005 и 2006), является одним из примеров.Favorable safety and pharmacokinetic data, as well as results from an allopregnanolone stimulation study, suggest that 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime prepared in accordance with the present invention represents a promising new treatment for human diseases associated with neurosteroid effects in in relation to the CNS. Hepatic encephalopathy (HE), a neurological disease associated with liver cirrhosis and portosystemic anastomosis, in which elevated brain levels of allopregnanolone have been reported (Ahboucha et al. 2005 and 2006), is one example.
Результаты исследования антагонистов расширяют ранее полученные данные на животных моделях, свидетельствующие о том, что 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим противодействует эффектам аллопрегнанолона в концентрациях, которые могут быть патофизиологически значимыми. Концентрации аллопрегнанолона в сыворотке крови в исследовании антагонистов через 10 минут после инъекции в среднем составляли около 80 нМ, что значительно выше, чем концентрации 6–20 нмоль/кг в головном мозге пациентов с циррозом печени, умерших при печеночной коме (Ahboucha et al. 2005 & 2006). Более того, исследования на животных показывают, что зависимость концентрации от времени для 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима (неопубликованные данные) и аллопрегнанолона (Johansson et al. 2002) очень схожи в мозге и плазме. Результаты показывают, что 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим, вводимый в дозах до 30 мг, находящихся в диапазоне, который хорошо переносится взрослыми мужчинами, может подавлять действие нейростероидов даже в концентрациях, превышающих те, которые описаны у больных ПЭ.The results of the antagonist study extend previous data in animal models indicating that 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime antagonizes the effects of allopregnanolone at concentrations that may be pathophysiologically significant. Serum concentrations of allopregnanolone in the
Несколько недавних наблюдений также указывают на нейростероид-индуцированную аллостерическую активацию рецепторов ГАМК-A ЦНС при чрезмерной дневной сонливости (EDS), связанной с такими расстройствами, как идиопатическая гиперсомния (Billiard and Sonka, 2016). К ним относятся идентификация предполагаемого агониста ГАМК-А в СМЖ пациентов с первичной гиперсомнией (Rye 2012) и клиническое наблюдение, что антагонист ГАМК-А флумазенил может способствовать бодрствованию у пациентов с EDS (Korkmaz 1997). В самом деле, клинические проявления ПЭ и расстройств гиперсомнии проявляют сходство, и ПЭ считается расстройством сонливости (Montagnese 2015).Several recent observations also point to neurosteroid-induced allosteric activation of CNS GABA-A receptors in excessive daytime sleepiness (EDS) associated with disorders such as idiopathic hypersomnia (Billiard and Sonka, 2016). These include the identification of a putative GABA-A agonist in the CSF of patients with primary hypersomnia (Rye 2012) and the clinical observation that the GABA-A antagonist flumazenil may promote wakefulness in patients with EDS (Korkmaz 1997). Indeed, the clinical manifestations of PE and hypersomnia disorders show similarities, and PE is considered a sleepiness disorder (Montagnese 2015).
Таким образом, эти результаты показывают, что 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-он оксим, вводимый человеку перорально в виде фармацевтической композиции, как описано и заявлено в настоящем документе, противодействует эффектам нейростероидного аллопрегнанолона в отношении рецептора ГАМК-А в головном мозге в дозах, которые хорошо переносятся и связаны с линейной фармакокинетикой. Это свидетельствует, что 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксим может также быть способен нормализовать ГАМК-эргическую нейротрансмиссию и представляет собой многообещающее новое терапевтическое средство для лечения расстройств, связанных с гиперсомнолентностью, или других расстройств, связанных с нейростероид-опосредованной аллостерической избыточной активацией ГАМК-А рецепторов.Thus, these results indicate that 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime, administered orally to humans as a pharmaceutical composition, as described and claimed herein, antagonizes the effects of the neurosteroid allopregnanolone on the GABA-A receptor in the brain. at doses that are well tolerated and associated with linear pharmacokinetics. This suggests that 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime may also be able to normalize GABAergic neurotransmission and represents a promising new therapeutic agent for the treatment of hypersomnolence-related disorders or other neurosteroid-mediated allosteric disorders. overactivation of GABA-A receptors.
Таблица 1. Концентрации в плазме 3α-этинил-3β-гидроксиандростан-17-она оксима (Соединения I) и фармакокинетические параметры, представленные в виде среднего значения (SD), шесть субъектов на дозуTable 1 Plasma concentrations of 3α-ethynyl-3β-hydroxyandrostan-17-one oxime (Compound I) and pharmacokinetic parameters presented as mean value (SD), six subjects per dose
(нг/мл) Cmax
(ng/ml)
CMax *Raising
Cmax *
(нг⋅ч/мл)AUC τ
(ng⋅h/mL)
AUC*Raising
AUC*
* кратное увеличение по сравнению со следующей более низкой дозой, aτ=24 часа, bτ =12 часов.* fold increase compared to the next lower dose, a τ=24 hours, b τ=12 hours.
Таблица 2. Статистический анализ субъектов, отвечающих на аллопрегнанолон, в течение периода ответа. Изменение максимальной скорости саккадического движения глаз (ΔSEV) показано как площадь под кривой (AUC), а изменение седации показано как AUC по шкале VAS. Статистический анализ с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона показал значительный антагонизм Соединения I по отношению к аллопрегнанолон-индуцированным изменениям SEV и седацииTable 2. Statistical analysis of subjects responding to allopregnanolone during the response period. The change in maximum saccadic eye movement velocity (ΔSEV) is shown as area under the curve (AUC) and the change in sedation is shown as AUC on the VAS scale. Statistical analysis using Wilcoxon's signed rank test showed significant antagonism of Compound I to allopregnanolone-induced changes in SEV and sedation.
+
плацебоAllopregnanolone
+
placebo
+
Соединение I, 3 мгAllopregnanolone
+
Compound I, 3 mg
+
Соединение I, 30 мгAllopregnanolone
+
Compound I, 30 mg
(град/с x мин)AUC (D SEV)
(deg/s x min)
N.S.-1592±924
NS
p= 0,04*-909±798
p=0.04*
(мм x мин)AUC (D Sedation)
(mm x min)
p= 0,01*698 ± 332
p=0.01*
p= 0,05*416 ± 469
p=0.05*
* Достоверно отличается от Аллопрегнанолон + плацебо, N.S. = отличия не достоверны.* Significantly different from Allopregnanolone + placebo, N.S. = differences are not significant.
Claims (43)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762590757P | 2017-11-27 | 2017-11-27 | |
| US62/590,757 | 2017-11-27 | ||
| PCT/EP2018/082727 WO2019102040A1 (en) | 2017-11-27 | 2018-11-27 | PHARMACEUTICAL FORMULATION OF 3α-ETHYNYL-3β-HYDROXYANDROSTAN-17-ONE OXIME |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020121142A RU2020121142A (en) | 2021-12-29 |
| RU2020121142A3 RU2020121142A3 (en) | 2022-03-28 |
| RU2779262C2 true RU2779262C2 (en) | 2022-09-05 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015114308A1 (en) * | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Umecrine Cognition Ab | Steroid compound for use in the treatment of hepatic encephalopathy |
| WO2016033556A1 (en) * | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015114308A1 (en) * | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Umecrine Cognition Ab | Steroid compound for use in the treatment of hepatic encephalopathy |
| WO2016033556A1 (en) * | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| COLIN CREWS et al., "Quantitation of the Main Constituents of Some Authentic Sesame Seed Oils of Different Origin", JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY, US, (20060801), vol. 54, no. 17, doi:10.1021/jf0603578, pages 6266 - 6270. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2863500T3 (en) | Abiraterone Acetate Lipid Formulations | |
| WO2010146606A1 (en) | Nanodispersion of a drug and process for its preparation | |
| BRPI0008228B1 (en) | pharmaceutical composition containing n-benzoyl staurosporine and solubilizing agents | |
| US20220071983A1 (en) | Pharmaceutical Composition | |
| JP2018027949A (en) | Pharmaceutical composition | |
| US11123351B2 (en) | Pharmaceutical formulation of 3-alpha-ethynyl-3-beta-hydroxyandrostan-17-one oxime | |
| JP2020500864A (en) | Oral testosterone tridecanoate therapy | |
| RU2779262C2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 3α-ETHYNYL-3β-HYDROXYANDROSTAN-17-ONE OXIME | |
| JP2008518931A (en) | Spontaneous dispersible pharmaceutical composition | |
| BG107773A (en) | Compositions comprising modafinil compounds | |
| PT1715848E (en) | Microemulsion formulations comprising particular substance p antagonists | |
| JP2022531685A (en) | Liquid oral preparation of methylnaltrexone | |
| CN113473974A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP6618488B2 (en) | A stable formulation of testosterone undecanoate | |
| JP2020508350A (en) | Solid oral preparation of amphotericin B | |
| JP6887520B2 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
| WO2016066611A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing cinacalcet and methods for their preparation and use | |
| BRPI0720489A2 (en) | GELATINE CAPSULES UNDERSTANDING AN ACID | |
| BRPI0614757A2 (en) | pharmaceutical composition, microparticle and its use |