RU2778811C2 - Модуляторы активности комплемента - Google Patents
Модуляторы активности комплемента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778811C2 RU2778811C2 RU2019117565A RU2019117565A RU2778811C2 RU 2778811 C2 RU2778811 C2 RU 2778811C2 RU 2019117565 A RU2019117565 A RU 2019117565A RU 2019117565 A RU2019117565 A RU 2019117565A RU 2778811 C2 RU2778811 C2 RU 2778811C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- subject
- complement
- dose
- levels
- eculizumab
- Prior art date
Links
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 title abstract description 107
- 230000000051 modifying Effects 0.000 title abstract description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 249
- 108010063231 eculizumab Proteins 0.000 claims abstract description 131
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 claims abstract description 130
- 230000000295 complement Effects 0.000 claims abstract description 89
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 66
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims abstract description 46
- 238000011068 load Methods 0.000 claims abstract description 26
- 102000003855 L-lactate dehydrogenases Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 108091000084 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000002949 hemolytic Effects 0.000 claims description 133
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 claims description 120
- 102100012341 PIGA Human genes 0.000 claims description 68
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 67
- 101700037337 PIGA Proteins 0.000 claims description 66
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 47
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 44
- 230000001965 increased Effects 0.000 claims description 27
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims description 27
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 claims description 3
- 102200094283 PEAR1 R885H Human genes 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 51
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 230000001404 mediated Effects 0.000 abstract description 16
- 230000000903 blocking Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 143
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 139
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 138
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 91
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 89
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 86
- 229940019746 Antifibrinolytic amino acids Drugs 0.000 description 68
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 61
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 55
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 52
- 102100007517 C5 Human genes 0.000 description 48
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 44
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 43
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 42
- 108009000280 Complement Activation Proteins 0.000 description 39
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 38
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 37
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 36
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 36
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 36
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 33
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 32
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 32
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 31
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 31
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 31
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 30
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 29
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 29
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 28
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 28
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 27
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 26
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 25
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 24
- 102100012590 C3 Human genes 0.000 description 23
- 101710028050 C3 Proteins 0.000 description 23
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 23
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 23
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 23
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 23
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 23
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 23
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 20
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 19
- 208000009190 Disseminated Intravascular Coagulation Diseases 0.000 description 17
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 17
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 17
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 17
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 16
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 16
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- -1 small molecule compounds Chemical class 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 13
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 13
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 13
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 13
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 13
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 12
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 12
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 12
- 230000037098 T max Effects 0.000 description 12
- 230000021917 activation of membrane attack complex Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 12
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 12
- 230000036693 t 1/2 Effects 0.000 description 12
- 102200094440 C5 R885H Human genes 0.000 description 11
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 11
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 10
- 210000001508 Eye Anatomy 0.000 description 10
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 10
- 206010051379 Systemic inflammatory response syndrome Diseases 0.000 description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 10
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 10
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 9
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 9
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 description 9
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 description 9
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 9
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 9
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 9
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 9
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 9
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 9
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 9
- 208000006303 Thrombotic Microangiopathy Diseases 0.000 description 9
- 206010043645 Thrombotic microangiopathy Diseases 0.000 description 9
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 9
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 201000005624 HELLP syndrome Diseases 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 8
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 8
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 8
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 8
- 230000035513 volume of distribution Effects 0.000 description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 7
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 7
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 7
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid zwitterion Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 7
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 7
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 7
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 7
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 7
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 7
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 7
- 230000037275 AUC 0-24 Effects 0.000 description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 6
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 101700021338 LEC Proteins 0.000 description 6
- 101700077545 LECC Proteins 0.000 description 6
- 101700028499 LECG Proteins 0.000 description 6
- 101700063913 LECT Proteins 0.000 description 6
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 6
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 6
- 208000008795 Neuromyelitis Optica Diseases 0.000 description 6
- 101710034340 Os04g0173800 Proteins 0.000 description 6
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 6
- 101700036391 lecA Proteins 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 6
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 6
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SNLOIIPRZGMRAB-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-azaniumyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CNC2=N1 SNLOIIPRZGMRAB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 108010083822 Alternative Pathway Complement C5 Convertase Proteins 0.000 description 5
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 5
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 5
- 208000004587 Corneal Disease Diseases 0.000 description 5
- 208000004703 Crush Injury Diseases 0.000 description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 5
- 230000036947 Dissociation constant Effects 0.000 description 5
- 101710015954 HVA1 Proteins 0.000 description 5
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 5
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 5
- 101700065814 LEA2 Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 201000006647 atypical hemolytic-uremic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 5
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 5
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 5
- 101700001016 mbhA Proteins 0.000 description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 5
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- OQMYZVWIXPPDDE-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCCC1 OQMYZVWIXPPDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNLOIIPRZGMRAB-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=N1 SNLOIIPRZGMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INPQIVHQSQUEAJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluorotryptophan Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 INPQIVHQSQUEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035835 AUC 0-inf Effects 0.000 description 4
- 230000036153 AUC TAU Effects 0.000 description 4
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 4
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 4
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 4
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 4
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 4
- 108010055292 Chemokine CCL2 Proteins 0.000 description 4
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 4
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 210000000224 Granular leucocyte Anatomy 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 230000035888 Maximum plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 206010027274 Meningococcal infection Diseases 0.000 description 4
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 206010028154 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- 230000037253 Total clearance Effects 0.000 description 4
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 4
- 230000003044 adaptive Effects 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 4
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 238000011018 current good manufacturing practice Methods 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 4
- 230000003100 immobilizing Effects 0.000 description 4
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 4
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 4
- 230000003571 opsonizing Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)butanedioic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCOCC1 DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 3
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000036551 Apparent volume of distribution Effects 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 210000003161 Choroid Anatomy 0.000 description 3
- 230000035700 Clearance Rate Effects 0.000 description 3
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 description 3
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 3
- 230000037217 Elimination half-life Effects 0.000 description 3
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 description 3
- 108010058861 Fibrin Fibrinogen Degradation Products Proteins 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 229940012952 Fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 229940019698 Fibrinogen containing hemostatics Drugs 0.000 description 3
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 3
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-2-aminohexanoic acid zwitterion Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 230000037165 Serum Concentration Effects 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 3
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 3
- 239000000282 fibrinogen degradation product Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 201000001505 hemoglobinuria Diseases 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 230000003313 weakening Effects 0.000 description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N α-aminoisobutanoic acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANQYIRMPOYWSSM-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-amino-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=NC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 ANQYIRMPOYWSSM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ADMHYWIKJSPIGJ-VIFPVBQESA-N (2S)-2-amino-3-(7-fluoro-1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1F ADMHYWIKJSPIGJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- YBVDQQQEPCEKPR-VIFPVBQESA-N (2S)-2-amino-3-[3-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 YBVDQQQEPCEKPR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- GNVNKFUEUXUWDV-VIFPVBQESA-N (2S)-2-amino-3-[4-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GNVNKFUEUXUWDV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- TUKKZLIDCNWKIN-VIFPVBQESA-N (2S)-2-azaniumyl-3-(5-chloro-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 TUKKZLIDCNWKIN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 1-Methyltryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMEXGEAJNZRQEH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound FC1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YMEXGEAJNZRQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEBQMEYEKKWIKC-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 DEBQMEYEKKWIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluorophenyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KVNPSKDDJARYKK-JTQLQIEISA-N 5-methoxytryptophan Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 KVNPSKDDJARYKK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N Adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108009000433 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Proteins 0.000 description 2
- 210000001367 Arteries Anatomy 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100013391 CD55 Human genes 0.000 description 2
- 101710006195 CD55 Proteins 0.000 description 2
- 102100003281 CD59 Human genes 0.000 description 2
- 101700073334 CD59 Proteins 0.000 description 2
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000002421 Cell Wall Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 210000001175 Cerebrospinal Fluid Anatomy 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N Ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008313 Contusions Diseases 0.000 description 2
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 description 2
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N Cycloleucine Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 229950003499 FIBRIN Drugs 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 210000003714 Granulocytes Anatomy 0.000 description 2
- 241001492237 Grapevine virus B Species 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003958 Hematopoietic Stem Cells Anatomy 0.000 description 2
- 208000007475 Hemolytic Anemia Diseases 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 210000000554 Iris Anatomy 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 2
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine zwitterion Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052639 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N Norvaline Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 2
- 210000001428 Peripheral Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N Pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 210000001525 Retina Anatomy 0.000 description 2
- 210000003296 Saliva Anatomy 0.000 description 2
- 210000000587 Skeletal Muscle Fibers Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 230000036835 Vz/F Effects 0.000 description 2
- 208000001144 Wounds and Injury Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 2
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 2
- 230000001420 bacteriolysis Effects 0.000 description 2
- 230000005549 barrier dysfunction Effects 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 201000004569 blindness Diseases 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000035510 distribution Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000034448 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006088 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710022036 mbnA Proteins 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating Effects 0.000 description 2
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001538 myasthenic Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 2
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 230000000474 nursing Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 108010054122 phosphatidylinositol glycan-class A protein Proteins 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 231100000191 repeated dose toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N trans-Retinyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N α-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N β-Alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVXXBSCXKKIBCH-JTQLQIEISA-N (1S)-2-methyl-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 UVXXBSCXKKIBCH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YSKQSSWEYRNGLH-JTQLQIEISA-N (1S)-N,2-dimethyl-1-pyridin-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C1=CC=CC=N1 YSKQSSWEYRNGLH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N (1r,4r)-4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- WMQPXXOMYXZNQY-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)-(4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)C1=CC=C(OC)C=C1OC WMQPXXOMYXZNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-SSDOTTSWSA-N (2R)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- AKYUQSFIIOIBHO-GSVOUGTGSA-N (2R)-3,3-difluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCCC1(F)F AKYUQSFIIOIBHO-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SBEFNHOHTXDJEN-LKHOQCSESA-N (2R)-3,4-difluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCC(F)C1F SBEFNHOHTXDJEN-LKHOQCSESA-N 0.000 description 1
- WLGLSRHRSYWDST-BKLSDQPFSA-N (2R)-3-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCCC1F WLGLSRHRSYWDST-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- JOZZAIIGWFLONA-RXMQYKEDSA-N (2R)-3-methylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)[C@@H](C)N JOZZAIIGWFLONA-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2S)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OJBNDXHENJDCBA-QFIPXVFZSA-N (2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-(prop-2-enoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OCC=C)C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OJBNDXHENJDCBA-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2S)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JBULSURVMXPBNA-RXMQYKEDSA-N (2S)-2-amino-3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)CO JBULSURVMXPBNA-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2S)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- GQODFGQGJHDTNR-VKHMYHEASA-N (2S)-2-amino-3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=NN=CO1 GQODFGQGJHDTNR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OEOQATMYGZKBEN-BYPYZUCNSA-N (2S)-2-amino-3-(1,3-oxazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=NC=CO1 OEOQATMYGZKBEN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DVEYJRBAOVZMSG-YFKPBYRVSA-N (2S)-2-amino-3-(1,3-oxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CO1 DVEYJRBAOVZMSG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FICCYWIDRZLXIS-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-amino-3-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 FICCYWIDRZLXIS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IFEKQNAXDMZERW-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-amino-3-(2H-indazol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C[C@H](N)C(O)=O)NN=C21 IFEKQNAXDMZERW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UHDMAEPGMOIEHH-REOHCLBHSA-N (2S)-2-amino-3-(2H-tetrazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=1N=NNN=1 UHDMAEPGMOIEHH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N (2S)-2-amino-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HDUJSWBOISQCNX-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-amino-3-(5-fluoro-2H-indazol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(F)=CC2=C(C[C@H](N)C(O)=O)NN=C21 HDUJSWBOISQCNX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RWAZPPVQCMZHOP-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-amino-4-(2-amino-1,3-benzoxazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 RWAZPPVQCMZHOP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AQUBLNVPEAFNGD-VIFPVBQESA-N (2S)-2-amino-4-(4-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 AQUBLNVPEAFNGD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2S)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WNNNWFKQCKFSDK-BYPYZUCNSA-N (2S)-2-aminopent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MNZLMQYCEWHPPS-REOHCLBHSA-N (2S)-2-azaniumyl-5,5,5-trifluoro-4-(trifluoromethyl)pentanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(F)(F)F)C(F)(F)F MNZLMQYCEWHPPS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OOOVDVSHGOKTNT-LURJTMIESA-N (2S)-2-azaniumylhept-6-enoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC=C OOOVDVSHGOKTNT-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- RQAMVTQIJKZDAC-VIFPVBQESA-N (2S)-3-(4-fluorophenyl)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(F)C=C1 RQAMVTQIJKZDAC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZPBIYZHGBPBZCK-VKHMYHEASA-N (2S)-4,4-difluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(F)(F)CN1 ZPBIYZHGBPBZCK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OBENHMXGKAZGKQ-DSDZBIDZSA-N (2S,3R)-2-amino-4-fluoro-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(F)[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O OBENHMXGKAZGKQ-DSDZBIDZSA-N 0.000 description 1
- OWFHUNKSJOHTHB-WHFBIAKZSA-N (2S,3S)-2-amino-5-fluoro-3-methylpentanoic acid Chemical compound FCC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O OWFHUNKSJOHTHB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-Aminocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylcyclobutane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMBWLOGLEFJDLI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylazanide Chemical compound CC([NH-])C1=CC=CC=C1 PMBWLOGLEFJDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 2,3-Diaminopropionic acid Chemical compound [NH3+]C[C@H](N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GNRLUBOJIGSVNT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethoxy)acetate Chemical compound NCCOCC(O)=O GNRLUBOJIGSVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCC1 LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CC1 DXQCCQKRNWMECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLFJIALFLSDAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(pentylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCCCNCC(O)=O AHLFJIALFLSDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKPRRSVCFWDPX-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pentyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCN(C)CC(O)=O KCKPRRSVCFWDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOSQQPMGMMDRJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluoro-3-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)(F)C(N)C(O)=O WXOSQQPMGMMDRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINGUCXQUOKWKH-UHFFFAOYSA-N 2-aminodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(N)C(O)=O JINGUCXQUOKWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBNFZFTFXTLKH-UHFFFAOYSA-N 2-aminododecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(N)C(O)=O QUBNFZFTFXTLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(N)C(O)=O AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASUJDLTAYUWCO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoundecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(N)C(O)=O HASUJDLTAYUWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQSACLYOIBPCJU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(2-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)C(O)=O DQSACLYOIBPCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKCANDKDKPYIT-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-ethylphenyl)acetate Chemical compound CCC1=CC=C(C(N)C(O)=O)C=C1 PWKCANDKDKPYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRRCPHBUKHOEY-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-methylphenyl)acetate Chemical compound CC1=CC=C(C(N)C(O)=O)C=C1 RZRRCPHBUKHOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTHDNBNSZXJSDC-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-propan-2-ylphenyl)acetate Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(N)C(O)=O)C=C1 UTHDNBNSZXJSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOMLHIFHFWBSB-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(N)(CC)C(O)=O KWOMLHIFHFWBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C1=CC=CC=C1 HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDJLFDGCUYZMN-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(3-chlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFUKCHCGMBNYHH-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-fluoro-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)(F)C(N)C(O)=O ZFUKCHCGMBNYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-methylsulfonylbutanoate Chemical compound CS(=O)(=O)CCC(N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVPFOKXICYJJSC-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylnonanoate Chemical compound CCCCCCCC(N)C(O)=O JVPFOKXICYJJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWHHAVWYGIBIEU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCN1 LWHHAVWYGIBIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 3-Aminoisobutyric acid Chemical compound NCC(C)C(O)=O QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTBMCEBXMHDZCS-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCNC1 OTBMCEBXMHDZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAKXSZUASEUHH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCNC1 DWAKXSZUASEUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACWBBAGYTKWBCD-ZETCQYMHSA-N 3-chloro-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 ACWBBAGYTKWBCD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VIIAUOZUUGXERI-ZETCQYMHSA-N 3-fluoro-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(F)=C1 VIIAUOZUUGXERI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-BKLSDQPFSA-N 3-hydroxy-L-proline Chemical compound OC1CCN[C@@H]1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-3-phenyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-N,N-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZWMIIOPAPAKE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[[1-carboxy-4-(diaminomethylideneamino)butyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N MPZWMIIOPAPAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCNCC1 KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CC(F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCUHQYGWOKSLR-UHFFFAOYSA-N 5-aminohexanoic acid Chemical compound CC(N)CCCC(O)=O IPCUHQYGWOKSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid zwitterion Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxylysine Chemical compound NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000687 6-Aminocaproic Acid Drugs 0.000 description 1
- 101710026914 AAG Proteins 0.000 description 1
- 210000001015 Abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010069351 Acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 206010059837 Adhesion Diseases 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N Aminocaproic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 210000004381 Amniotic Fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002159 Anterior Chamber Anatomy 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 108090000866 Antiphospholipid Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 1
- 108090000206 Autoantibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000003852 Autoantibodies Human genes 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N Beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000000476 Body Water Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 Brain Edema Diseases 0.000 description 1
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 Brain Stem Anatomy 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 210000003756 Cervix Mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004240 Ciliary Body Anatomy 0.000 description 1
- 108090000056 Complement Factor B Proteins 0.000 description 1
- 102000003712 Complement Factor B Human genes 0.000 description 1
- 206010061452 Complication of pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 1
- 229960005168 Croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 Cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N DL-alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-O Desmosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C(O)=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-O 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010118 Dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000037287 ELIMINATION RATE CONSTANT Effects 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 210000002472 Endoplasmic Reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100015239 F2 Human genes 0.000 description 1
- ZHPFNKPLNFPNMG-UWTATZPHSA-N FC1([C@H](NCC1(F)F)C(=O)O)F Chemical compound FC1([C@H](NCC1(F)F)C(=O)O)F ZHPFNKPLNFPNMG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 210000000887 Face Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 Fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000004700 Fetal Blood Anatomy 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N GABA Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000005209 Hematologic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N Hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 Hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010077451 IGG-horseradish peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 1
- 108090001095 Immunoglobulin G Proteins 0.000 description 1
- 210000004969 Inflammatory Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 Keratitis Diseases 0.000 description 1
- JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N L-2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N L-Valinol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline zwitterion Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N L-methionine S-oxide Chemical compound CS(=O)CC[C@H](N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 101700048515 LEC1 Proteins 0.000 description 1
- 101700046135 LEC2 Proteins 0.000 description 1
- 101700028593 LECH Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 210000002414 Leg Anatomy 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000009112 Mannose-Binding Lectin Human genes 0.000 description 1
- 108010087870 Mannose-Binding Lectin Proteins 0.000 description 1
- 230000036170 Mean AUC Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010062198 Microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004080 Milk Anatomy 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 210000000337 Motor Cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000005264 Motor Neuron Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002161 Motor Neurons Anatomy 0.000 description 1
- 206010028003 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- 206010028323 Muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N N-ethylasparagine Chemical compound CCNC(C(O)=O)CC(N)=O OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N-monomethyl-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OITVRSJUEUZAFA-UHFFFAOYSA-N NC(CC(=O)O)C(C(F)F)C Chemical compound NC(CC(=O)O)C(C(F)F)C OITVRSJUEUZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMWYAADJCTUGP-RZKHNPSRSA-N N[C@H](C(=O)O)C(C)C1=CN=CO1 Chemical compound N[C@H](C(=O)O)C(C)C1=CN=CO1 NGMWYAADJCTUGP-RZKHNPSRSA-N 0.000 description 1
- SANAGYMIZZBWBI-YQFNKJDISA-N N[C@H](C(=O)O)C(C)C1=NNC2=CC=C(C=C12)F Chemical compound N[C@H](C(=O)O)C(C)C1=NNC2=CC=C(C=C12)F SANAGYMIZZBWBI-YQFNKJDISA-N 0.000 description 1
- ZVJOCLQSSIMPSR-HSOSERFQSA-N N[C@H](C(=O)O)C(C)C1=NNC2=CC=CC=C12 Chemical compound N[C@H](C(=O)O)C(C)C1=NNC2=CC=CC=C12 ZVJOCLQSSIMPSR-HSOSERFQSA-N 0.000 description 1
- VEKFGKWVWWBMHX-BKLSDQPFSA-N N[C@H](C(=O)O)C(C)C1=NOC=N1 Chemical compound N[C@H](C(=O)O)C(C)C1=NOC=N1 VEKFGKWVWWBMHX-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- YRHNOOOOOIPLEQ-AKGZTFGVSA-N N[C@H](C(=O)O)C(C)C=1OC=CN=1 Chemical compound N[C@H](C(=O)O)C(C)C=1OC=CN=1 YRHNOOOOOIPLEQ-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- RXPIXAILEQQREY-BKLSDQPFSA-N N[C@H](C(=O)O)C(C)C=1OC=NN=1 Chemical compound N[C@H](C(=O)O)C(C)C=1OC=NN=1 RXPIXAILEQQREY-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- AJJVTENVLDKYQM-VKHMYHEASA-N N[C@H](C(=O)O)CC1=NOC=N1 Chemical compound N[C@H](C(=O)O)CC1=NOC=N1 AJJVTENVLDKYQM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000715 Neuromuscular Junction Anatomy 0.000 description 1
- 108091005503 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 210000003733 Optic Disk Anatomy 0.000 description 1
- 210000001328 Optic Nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 Organelles Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- HWMGTNOVUDIKRE-UWVGGRQHSA-N Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HWMGTNOVUDIKRE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 230000036660 Plasma protein binding Effects 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M Potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039716 Prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 210000001747 Pupil Anatomy 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038428 Renal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 210000001210 Retinal Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 206010038932 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky mountain spotted fever Diseases 0.000 description 1
- 229940043230 Sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 210000004761 Scalp Anatomy 0.000 description 1
- 210000000582 Semen Anatomy 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 210000003625 Skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000003791 Skull Fractures Diseases 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L Sodium tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002167 Sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940055944 Soliris Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 1
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004274 Stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000002254 Stillbirth Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001179 Synovial Fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000035545 TERMINAL T1/2 Effects 0.000 description 1
- 229940033134 Talc Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 1
- 210000000779 Thoracic Wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010046901 Vaginal discharge Diseases 0.000 description 1
- 230000035846 Vdist Effects 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229940045997 Vitamin A Drugs 0.000 description 1
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- AUARUCAREKTRCL-BYPYZUCNSA-N [(4S)-4-amino-4-carboxybutyl]-diazonioazanide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=[N+]=[N-] AUARUCAREKTRCL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZHHGTMQHUWDEJF-UHFFFAOYSA-N [(6-chlorobenzotriazol-1-yl)oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=C(Cl)C=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 ZHHGTMQHUWDEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034433 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020000715 acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002587 anti-hemolytic Effects 0.000 description 1
- 230000000931 anti-neutrophil Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay method Methods 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-Alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037348 biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000001889 chemoattractant Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000595 drug-induced hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoked Effects 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 101700029224 ftsH Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic Effects 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000003344 immunostimulant Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000002287 keratoconus Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluids Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000002101 lytic Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 description 1
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 201000002481 myositis Diseases 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001473 noxious Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000004380 optic nerve Effects 0.000 description 1
- 230000002669 organ and tissue protective Effects 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ systems Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000090 phagocyte Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental Effects 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000031915 positive regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic Effects 0.000 description 1
- 102000004257 potassium channel family Human genes 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel family Proteins 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000013577 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine zwitterion Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 230000000391 smoking Effects 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 231100000803 sterility Toxicity 0.000 description 1
- 231100000537 stillbirth Toxicity 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic Effects 0.000 description 1
- 200000000020 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N trans-L-hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004450 types of analysis Methods 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229950004578 vitamin A palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 150000003700 vitamin C derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 231100001002 xerosis Toxicity 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N α-Aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N α-Aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к полипептидным модуляторам активности комплемента, включающим в себя циклические полипептидные модуляторы. Способ лечения расстройства, связанного с комплементом, у субъекта, который прежде не получал лечение экулизумабом, включает: введение полипептида, ингибирующего C5, имеющего сердцевинную последовательность SEQ ID NO: 1, субъекту в начальной нагрузочной дозе, которая составляет от 0,1 до 0,6 мг/кг; и введение полипептида, ингибирующего C5, имеющего сердцевинную последовательность SEQ ID NO: 1, субъекту в начальной терапевтической дозе, которая составляет от 0,1 до 0,3 мг/кг, причем начальную терапевтическую дозу вводят по меньшей мере дважды через равные промежутки времени после начальной нагрузочной дозы, при этом уровни лактатдегидрогеназы (LDH) у субъекта контролируют в процессе терапии, и при этом начальную терапевтическую дозу заменяют модифицированной терапевтической дозой от 0,3 до 0,6 мг/кг через по меньшей мере две недели введения начальной терапевтической дозы или когда уровни LDH у субъекта не превышают 1,5-кратного нормального верхнего предела. Также раскрыт вариант способа лечения расстройства, связанного с комплементом, у субъекта для другой группы пациентов. Группа изобретений обеспечивает селективное блокирование комплемент-опосредуемого разрушения клеток. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 34 ил., 11 табл., 23 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США №62/430,959, поданной 7 декабря 2016 г. под названием Modulators of Complement Activity, предварительной заявке США №62/491,702, поданной 28 апреля 2017 г. под названием Modulators of Complement Activity, предварительной заявке США №62/525,284, поданной 27 июня 2017 г. под названием Modulators of Complement Activity, и предварительной заявке США №62/555,711, поданной 8 сентября 2017 г. под названием Modulators of Complement Activity, содержание каждой из которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
[0002] Настоящая заявка содержит список последовательностей, который подан в электронном виде в формате ASCII и тем самым включен путем отсылки в полном объеме. Упомянутая копия ASCII, созданная 16 ноября 2017 г., названа 2011_1022PCT_SL.txt и имеет размер 1,193 байт.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Иммунный ответ позвоночных состоит из адаптивных и врожденных компонентов иммунитета. В то время, как адаптивный иммунный ответ является избирательным в отношении конкретных патогенов и реагирует медленно, компоненты врожденного иммунного ответа распознают широкий спектр патогенов и быстро реагируют на инфекцию. Одним из таких компонентов врожденного иммунного ответа является система комплемента.
[0004] Система комплемента включает в себя около 20 циркулирующих в крови белков системы комплемента, синтезируемых главным образом печенью. Компоненты этого специфического иммунного ответа впервые были названы «комплементом» из-за наблюдения, что они дополняли гуморальный иммунный ответ в уничтожении бактерий. Данные белки остаются в неактивной форме до активации в ответ на инфекцию. Активация происходит по пути протеолитического расщепления, инициируемого распознаванием патогена, и приводящего к разрушению патогена. В системе комплемента известны три таких пути, которые называются классическим путем, лектиновым путем и альтернативным путем. Классический путь активируется, когда молекула IgG или IgM связывается с поверхностью патогена. Лектиновый путь инициируется маннан-связывающим белком лектином, распознающим сахарные остатки бактериальной клеточной стенки. Альтернативный путь остается активным на низких уровнях в отсутствие каких-либо конкретных стимулов. Хотя все три пути различаются по инициирующим факторам, все три пути сходятся на расщеплении компонента С3 системы комплемента. C3 расщепляется на два продукта, называемых C3a и C3b. Из них C3b становится ковалентно связанным с поверхностью патогена, тогда как С3а действует как диффундирующий сигнал для стимуляции воспаления и привлечения иммунных клеток, циркулирующих в периферической крови. Поверхностно-связанный C3b формирует комплекс с другими компонентами, инициируя каскад реакций среди более поздних компонентов системы комплемента. Из-за необходимости прикрепления к поверхности активность комплемента остается локализованной и сводит к минимуму разрушение нецелевых клеток.
[0005] Связанный с патогеном компонент C3b способствует уничтожению патогенных микроорганизмов двумя способами. По одному способу, C3b непосредственно распознается фагоцитами и приводит к поглощению патогена. По второму способу, связанный с патогеном C3b инициирует образование мембраноатакующего комплекса (MAC). На первом этапе C3b образует комплекс с другими компонентами комплемента с образованием C5-конвертазного комплекса. В зависимости от начального пути активации комплемента компоненты данного комплекса могут отличаться. С5-конвертаза, образованная в результате классического пути комплемента, включает C4B и С2a в дополнение к C3b. При образовании по альтернативному пути, С5-конвертаза состоит из двух субъединиц C3b, а также из одного Bb-компонента.
[0006] Компонент С5 комплемента расщепляется любым С5-конвертазным комплексом на С5а и C5b. С5а, так же, как С3а, диффундирует в кровоток и стимулирует воспаление, действуя в качестве хемоаттрактанта для воспалительных клеток. C5b остается прикрепленным к поверхности клетки, где он вызывает образование MAC посредством взаимодействия с C6, C7, C8 и C9. MAC представляет собой гидрофильную пору, которая проходит через мембрану и способствует свободному притоку текучей среды в клетки и из клетки, тем самым разрушая ее.
[0007] Важным компонентом всей иммунной активности является способность иммунной системы различать свои и чужие клетки. Патология возникает, когда иммунная система не в состоянии выполнять такое различие. В случае системы комплемента, клетки позвоночных экспрессируют белки, которые защищают их от воздействий каскада комплемента. Это гарантирует, что мишени системы комплемента ограничиваются патогенными клетками. Многие связанные с комплементом расстройства и заболевания связаны с аномальным разрушением своих клеток каскадом комплемента. В одном примере, пациенты, страдающие пароксизмальной ночной гемоглобинурией (PNH), не способны синтезировать функциональные версии регуляторных белков комплемента, CD55 и CD59, на гемопоэтических стволовых клетках. Это приводит к комплемент-опосредованному гемолизу и различным последующим осложнениям. Другие расстройства и заболевания, связанные с комплементом, включают в себя, но без ограничения, аутоиммунные заболевания и расстройства, неврологические заболевания и расстройства, гематологическое заболевания и расстройства, а также инфекционные заболевания и расстройства. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что многие расстройства, связанные с комплементом, ослабляются при ингибировании активности комплемента. Поэтому существует потребность в создании композиций и способов для селективного блокирования комплемент-опосредуемого разрушения клеток, чтобы лечить связанные симптомы. Настоящее изобретение решает данную проблему посредством обеспечения соответствующих композиций и способов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) у субъекта, когда субъекта ранее не лечили экулизумабом, причем способ включает: введение R5000 субъекту в начальной нагрузочной дозе и введение R5000 субъекту в начальной терапевтической дозе, причем начальную терапевтическую дозу вводят, по меньшей мере, дважды через равные промежутки времени после начальной нагрузочной дозы. В процессе терапии можно контролировать уровни лактатдегидрогеназы (LDH) у субъекта. Начальную терапевтическую дозу можно заменять модифицированной терапевтической дозой R5000 через две или более недель введения с начальной терапевтической дозой. Модифицированная терапевтическая доза R5000 может включать в себя увеличенную дозу R5000. Начальную терапевтическую дозу можно заменять модифицированной терапевтической дозой, когда уровни LDH у субъекта не превышают 1,5-кратного нормального верхнего предела. Начальная нагрузочная доза может быть в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 0,6 мг/кг R5000. Начальная нагрузочная доза может быть в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 0,3 мг/кг R5000. Начальную терапевтическую дозу можно заменять модифицированной терапевтической дозой от приблизительно 0,3 мг/кг до приблизительно 0,6 мг/кг R5000. Гемолиз в сыворотке субъекта может уменьшаться. Негативные явления могут не наблюдаться. По меньшей мере, одно введение R5000 может включать в себя самостоятельное введение. Самостоятельное введение можно контролировать. Самостоятельное введение можно контролировать дистанционно. Самостоятельное введение можно контролировать с помощью интеллектуального устройства. Равные промежутки времени могут составлять от, приблизительно, каждые 12 часов до, приблизительно, каждые 168 часов.
[0009] Способы по настоящему изобретению могут включать в себя способ лечения PNH у субъекта, при этом субъект проходит в настоящее время лечение экулизумабом или проходил прежде лечение экулизумабом, и способ включает в себя введение R5000 субъекту. Остаточная гемолитическая активность у субъекта может снижаться или устраняться. Связь между C5 и C5-конвертазой альтернативного пути может ингибироваться. R5000 можно вводить совместно с экулизумабом. Субъект может быть носителем полиморфизма C5. Полиморфизм может включать в себя p.Arg885His.
[0010] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую R5001 и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. По меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может включать в себя, по меньшей мере, что-то одно из хлорида натрия и фосфата натрия. Фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 25 мМ до приблизительно 100 мМ хлорида натрия. Фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 10 мМ до приблизительно 100 мМ фосфата натрия. R5001 может присутствовать в концентрации от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 400 мг/мл.
[0011] В некоторых аспектах настоящее изобретение предлагает способ лечения PNH у субъекта, при этом способ включает в себя введение фармацевтической композиции согласно настоящему описанию. Субъект мог прежде пройти лечение лекарственным средством на основе антител. Субъект может быть устойчивым к лекарственному средству на основе антител или не поддающимся лечению данным средством. Лекарственное средство на основе антител может быть экулизумабом. Фармацевтическую композицию можно вводить в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. Фармацевтическую композицию можно вводить в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 0,3 мг/кг. Фармацевтическую композицию можно вводить каждые сутки в течение, по меньшей мере, двух суток. Фармацевтическую композицию можно вводить каждые сутки в течение, приблизительно, 12 недель. Фармацевтическую композицию можно вводить каждые сутки в течение, по меньшей мере, 1 года. Фармацевтическую композицию можно вводить подкожно или внутривенно.
[0012] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способ ингибирования связывания C5 с C5-конвертазой альтернативного пути посредством контакта C5 с R5001. C5 может быть от субъекта с полиморфизмом C5. Полиморфизм C5 может включать в себя p.Arg885His.
[0013] В некоторых аспектах настоящее изобретение предлагает способ ингибирования остаточной активности C5 у субъекта с PNH, при этом субъект проходит в настоящее время лечение экулизумабом или проходил прежде лечение экулизумабом, причем способ включает в себя введение R5000 субъекту. Связь между C5 и C5-конвертазой альтернативного пути может ингибироваться. R5000 можно вводить совместно с экулизумабом. Субъект может быть носителем полиморфизма C5. Полиморфизм может включать в себя p.Arg885His.
[0014] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способ измерения уровней C5 в пробе, при этом способ включает: иммобилацию агента захвата на субстрате, причем агент захвата связывается с сайтом на C5, который отличается от сайта связывания экулизумаба; приведение субстрата в контакт с пробой, причем иммобилизованный агент захвата связывается с C5 в пробе; приведение субстрата в контакт с детектирующим агентом, причем детектирующий агент связывается с C5, связанным с иммобилизованным агентом захвата; и измерение уровня связанного детектирующего агента в качестве показателя уровней C5 в пробе. Детектирующий агент может включать в себя детектируемую метку. Детектирующий агент можно детектировать с использованием вторичного детектирующего агента. Детектирующий агент может включать в себя антитело против C5. Измерять можно как уровни свободного C5, так и уровни C5, связанного с экулизумабом. Субстрат можно приводить в контакт со вторым детектирующим агентом, при этом второй детектирующий агент связывается с экулизумабом, и причем способ включает в себя измерение уровня связанного второго детектирующего агента в качестве показателя уровней C5, связанного с экулизумабом. Второй детектирующий агент может включать в себя детектируемую метку. Второй детектирующий агент можно детектировать с использованием вторичного детектирующего агента. Агент захвата может включать в себя вариант R5000. Вариант R5000 может включать в себя N-концевой биотинилированный фрагмент PEG и замещение C-концевого лизина в R5000 норвалином в варианте R5000.
[0015] Способы по настоящему изобретению могут включать в себя способ измерения уровней свободного экулизумаба в пробе, при этом способ включает: иммобилизацию агента захвата на субстрате, причем агент захвата связывается с сайтом на C5, который отличается от сайта связывания экулизумаба; приведение субстрата в контакт с избытком C5, чтобы образовать комплекс C5-агент захвата, где комплекс C5-агент захвата содержит иммобилизованный C5; приведение субстрата в контакт с пробой, причем иммобилизованный C5 связывается с экулизумабом в пробе; приведение субстрата в контакт с детектирующим агентом, причем детектирующий агент связывается с экулизумабом; и измерение уровня связанного детектирующего агента в качестве показателя уровней свободного экулизумаба в пробе. Агент захвата может включать в себя вариант R5000. Вариант R5000 может включать в себя N-концевой биотинилированный фрагмент PEG и замещение C-концевого лизина в R5000 норвалином в варианте R5000. Детектирующий агент может быть антителом. Детектирующий агент может включать в себя детектируемую метку. Детектирующий агент можно детектировать с использованием вторичного детектирующего агента.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0016] Вышеприведенные и другие цели, признаки и преимущества будут очевидны из последующего описания конкретных вариантов осуществления изобретения, а также прилагаемых чертежей, поясняющих принципы различных вариантов осуществления изобретения.
[0017] Фиг. 1 - диаграмма рассеяния, показывающая R5000-зависимое ингибирование продуцирования C5a.
[0018] Фиг. 2 - диаграмма рассеяния, показывающая R5000-зависимое ингибирование образования мембраноатакующего комплекса.
[0019] Фиг. 3 - диаграмма рассеяния, показывающая активность ингибитора R5000 в модельной системе яванских макак.
[0020] Фиг. 4 - диаграмма рассеяния, показывающая корреляцию фармакокинетики и фармакодинамики R5000 у самцов яванских макак после нескольких подкожных введений в дозе 0,21 мг/кг.
[0021] Фиг. 5 - диаграмма рассеяния, показывающая корреляцию фармакокинетики и фармакодинамики R5000 у самцов яванских макак после нескольких подкожных введений в дозе 4,2 мг/кг.
[0022] Фиг. 6 - линейный график, показывающий концентрации R5000 у яванской макаки после первой дозы во время исследования токсичности при многократном введении.
[0023] Фиг. 7 - линейный график, показывающий концентрации R5000 у яванской макаки после последней дозы во время исследования токсичности при многократном введении.
[0024] Фиг. 8 - линейный график, показывающий прогнозируемые концентрации R5000 в плазме человека, при ежесуточном введении R5000.
[0025] Фиг. 9A - график, показывающий дозозависимые максимальные уровни концентраций R5000 в плазме во время клинического исследования с однократной нарастающей дозой на людях.
[0026] Фиг. 9B - график, показывающий изменение концентраций в плазме с течением времени после однократного ввода дозы R5000.
[0027] Фиг. 10A - график, показывающий гемолиз в процентах в зависимости от времени после однократного ввода дозы R5000 на протяжении 4 суток у людей.
[0028] Фиг. 10B - график, показывающий CH50 в процентах в зависимости от времени после однократного ввода дозы R5000 у людей.
[0029] Фиг. 10C - график, показывающий гемолиз в процентах при различных дозах в течение 28 суток у людей.
[0030] Фиг. 11 - график, показывающий активность комплемента в процентах в зависимости от времени после однократного ввода дозы R5000 у людей.
[0031] Фиг. 12A - график, показывающий изменения гемолиза в процентах в зависимости от концентрации R5000 при исследовании многократных доз на людях.
[0032] Фиг. 12B - график, показывающий изменения концентраций R5000 в плазме в зависимости от времени при исследовании многократных доз на людях.
[0033] Фиг. 13A - график, показывающий изменения активности комплемента в зависимости от времени при лечении с использованием R5000 во время исследовании многократных доз на людях.
[0034] Фиг. 13B - график, показывающий изменения активности комплемента в течение продолжительного периода лечения с использованием R5000 при исследовании многократных доз на людях.
[0035] Фиг. 14 - график, показывающий прогнозируемые концентрацию лекарства в плазме и ингибирование гемолиза при использовании R5000 на людях.
[0036] Фиг. 15 - график, показывающий прогнозируемые фармакокинетику и фармакодинамику R5000 у людей.
[0037] Фиг. 16A - график, показывающий гемолиз в группах добровольных испытуемых, получающих однократную дозу R5000.
[0038] Фиг. 16B - график, показывающий прогнозируемые процентные минимальные концентрации в плазме с использованием и без нагрузочной дозы R5000.
[0039] Фиг. 16C - график, показывающий прогнозируемое ингибирование гемолиза с использованием R5000 в дозе 0,1 мг/кг у людей.
[0040] Фиг. 17 - график, показывающий снижение гемолиза при использовании mR5000 в пробах пациентов.
[0041] Фиг. 18A - график, показывающий гемолиз в процентах в пробах пациентов в течение шести недель лечения с использованием R5000.
[0042] Фиг. 18B - график, показывающий изменения уровней гемоглобина в пробах пациентов в течение шести недель лечения с использованием R5000.
[0043] Фиг. 18C - пара графиков, показывающих изменения уровней лактатдегидрогеназы (LDH) (индивидуальных и комбинированных средних) в течение семи недель лечения с использованием R5000.
[0044] Фиг. 18D - график, показывающий уровни R5000 в пробах пациентов в течение шести недель лечения с использованием R5000.
[0045] Фиг. 19 - график, показывающий вызываемую реакцию в единицах реакции в зависимости от времени в ходе анализа связывания ингибитора C5 с использованием поверхностного плазмонного резонанса.
[0046] Фиг. 20 - график, показывающий гемолиз в процентах эритроцитов пациентов с PNH в присутствии R5000 или экулизумаба.
[0047] Фиг. 21 - график, показывающий гемолиз в процентах эритроцитов пациентов с PNH в присутствии R5000 или экулизумаба.
[0048] Фиг. 22 - график, показывающий гемолиз в процентах эритроцитов, несущих рекомбинантный C5, содержащий известный полиморфизм p.Arg885His, после экспозиции с различными концентрациями экулизумаба или R5000.
[0049] Фиг. 23 - график, показывающий концентрацию C5, комплекса C5:экулизумаб, и экулизумаба в сыворотке пациента с PNH.
[0050] Фиг. 24 - график, показывающий остаточный гемолиз в процентах в плазме пациента с PNH, проходившего лечение экулизумабом, в присутствии R5000 или дополнительного экулизумаба.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
I. Соединения и композиции
[0051] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает соединения и композиции, которые выполняют функцию модуляции активности комплемента. Данные соединения и композиции могут включать в себя ингибиторы, которые блокируют активацию комплемента. В контексте настоящей заявки, «активность комплемента» включает в себя активацию каскада комплемента, образование продуктов расщепления из компонента комплемента, например, C3 или C5, сборку последующих комплексов, происходящую после события расщепления, или любой процесс или событие, сопровождающее или происходящее вследствие расщепления компонента комплемента, например, C3 или C5. Ингибиторы комплемента могут включать в себя ингибиторы C5, которые блокируют активацию комплемента на уровне компонента C5 комплемента. Ингибиторы C5 могут связывать C5 и предотвращать его расщепление C5-конвертазой на продукты C5a и C5b расщепления. В контексте настоящей заявки, «компонент C5 комплемента» или «C5» определяется как комплекс, который расщепляется C5-конвертазой на, по меньшей мере, продукты расщепления, C5a и C5b. «Ингибиторы C5», в соответствии с изобретением, содержат любое соединение или композицию, который/ая ингибирует процессинг или расщепление предварительно расщепленного комплекса компонента C5 комплемента или продуктов расщепления компонента C5 комплемента.
[0052] Следует понимать, что ингибирование расщепления C5 предотвращает сборку и активность цитолитического мембраноатакующего комплекса (MAC) на гликозилфосфатидилинозитол (GPI)-связанных белководефицитных эритроцитах. В некоторых случаях, ингибиторы C5, представленные в настоящей заявке, могут также связывать C5b, предотвращая связывание C6 и последующую сборку MAC C5b-9.
Пептидные соединения
[0053] В некоторых вариантах осуществления, ингибиторы C5 по настоящему изобретению являются полипептидами. В соответствии с настоящим изобретением, любая молекула на основе аминокислот (природная или синтезированная) может называться «полипептидом» и, данный термин охватывает «пептиды», «пептидомиметики» и «белки». Традиционно считается, что «пептиды» имеют размер в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 50 аминокислот. Полипептиды из более, чем приблизительно 50 аминокислот, обычно называются «белками».
[0054] Полипептидные ингибиторы C5 могут быть линейными или циклическими. Циклические полипептиды включают в себя любые полипептиды, которые содержат как часть своей структуры одну или более циклических структур, например, петлю и/или внутреннюю связь. В некоторых вариантах осуществления циклические полипептиды формируются, когда молекула действует как мостиковый фрагмент для связи двух или более областей полипептида. В контексте настоящей заявки термин «мостиковый фрагмент» относится к одному или более компонентам мостика образованного между двумя смежными или несмежными аминокислотами, неприродными аминокислотами или неаминокислотными группами в полипептиде. Мостиковые фрагменты могут иметь любой размер и состав. В некоторых вариантах осуществления мостиковые фрагменты могут содержать одну или более химических связей между двумя смежными или несмежными аминокислотами, неприродными аминокислотами, неаминокислотными остатками или их комбинациями. В некоторых вариантах осуществления такие химические связи могут находиться между одной или более функциональными группами на смежных или несмежных аминокислотах, неприродных аминокислотах, неаминокислотных остатках или их комбинациях. Мостиковые фрагменты могут содержать что-то одно или более из амидной связи (лактам), дисульфидной связи, тиоэфирной связи, ароматического кольца, триазольного кольца и углеводородной цепи. В некоторых вариантах осуществления мостиковые фрагменты содержат амидную связь между аминногруппой и карбоксигруппой, которые присутствуют в боковой цепи аминокислоты, неприродной аминокислоты или неаминокислотного остатка. В некоторых вариантах осуществления амино- или карбоксигруппы являются частью неаминокислотного остатка или неприродного аминокислотного остатка.
[0055] Полипептидные ингибиторы C5 могут быть циклизованы через карбоксиконец, аминоконец или через любую другую удобную точку присоединения, например, через серу в цистеине (например, путем образования дисульфидных связей между двумя цистеиновыми остатками в последовательности) или любой боковой цепи аминокислотного остатка. Дополнительные связи, формирующие циклические петли, могут включать в себя, но без ограничения, малеимидные связи, амидные связи, сложноэфирные связи, простые эфирные связи, тиоэфирные связи, гидразоновые связи или ацетамидные связи.
[0056] В некоторых вариантах осуществления циклические полипептидные ингибиторы C5 по изобретению формируют с использованием лактамного фрагмента. Данные циклические полипептиды могут быть сформированы, например, синтезом на твердой смоле-носителе Wang с использованием стандартной Fmoc-химии. В некоторых случаях, Fmoc-ASP(аллил)-ОН и Fmoc-LYS(Alloc)-OH включают в полипептиды, в качестве мономеров-предшественников для образования лактамного мостика.
[0057] Полипептидные ингибиторы C5 по изобретению могут быть пептидомиметиками. «Пептидомиметик» или «полипептидомиметик» представляет собой полипептид, в котором молекула содержит структурные элементы, которые не найдены в природных полипептидах (т.е. полипептидах, состоящих только из 20 протеиногенных аминокислот). В некоторых вариантах осуществления пептидомиметики способны повторять или имитировать биологическое действие природного пептида. Пептидомиметик может отличаться во многом от природных полипептидов, например, изменениями в структуре основной цепи и наличием аминокислот, которые не встречаются в природе. В некоторых случаях, пептидомиметики могут включать в себя аминокислоты с боковыми цепями, которые не найдены среди известных 20 протеиногенных аминокислот; неполипептидные мостиковые фрагменты, используемые для осуществления циклизации между концами или внутренними участками молекулы; замещения водородного фрагмента амидной связи метильными группами (N-метилирование) или другими алкильными группами; замену пептидной связи химической группой или связью, которая устойчива к химической или ферментативной обработке; N- и С-концевые модификации; и/или конъюгацию с непептидным удлиняющим сегментом (например, полиэтиленгликолем, липидами, углеводами, нуклеозидами, нуклеотидами, нуклеозидными основаниями, различными низкомолекулярными соединениями или фосфатными или сульфатными группами).
[0058] В контексте настоящей заявки термин «аминокислота» включает в себя остатки природных аминокислот, а также неприродные аминокислоты. Выявлены 20 природных протеиногенных аминокислот, которые обозначаются в настоящем описании однобуквенными или трехбуквенными следующими обозначениями: аспарагиновая кислота (Asp: D), изолейцин (Ile: I), треонин (Thr: Т), лейцин (Leu: L), серин (Ser: S), тирозин (Tyr: Y), глутаминовая кислота (Glu: Е), фенилаланин (Phe: F), пролин (Pro: P), гистидин (His: Н), глицин (Gly: G), лизин (Lys: К), аланин (Ala: А), аргинин (Arg: R), цистеин (Cys, C), триптофан (Trp: Вт), валин (Val: V), глутамин (Gln: Q) метионин (Met: M), аспарагин (Asn: N). Встречающиеся в природе аминокислоты существуют в своей левовращающей (L) стереоизомерной форме. Аминокислоты, упоминаемые в настоящем описании, являются L-стереоизомерами, если не указано иное. Термин «аминокислота» включает в себя также аминокислоты, несущие обычную аминозащитную группу (например, ацетил или бензилоксикарбонил), а также природные и неприродные аминокислоты, защищенные на карбоксиконце (например, в виде (C1-C6)алкильного, фенильного или бензильного сложного эфира или амида, или в виде альфа-метилбензиламида). Специалистам в данной области (см., например, Greene, T. W.; Wutz, P. G. M., Protecting Groups In Organic Synthesis; second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc., и документы, приведенные в них, содержание каждого из которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки) известны другие подходящие амино- и карбокси-защитные группы. Полипептиды и/или полипептидные композиции по настоящему изобретению могут также включать в себя модифицированные аминокислоты.
[0059] «Неприродные» аминокислоты имеют боковые цепи или другие признаки, отсутствующие у 20 встречающихся в природе аминокислот, перечисленных выше, и включают, но без ограничения: N-метил-аминокислоты, N-алкил-аминокислоты MINO кислоты, альфа, альфа-замещенные аминокислоты, бета-аминокислоты, альфа-гидроксиаминокислоты, D-аминокислоты и другие неприродные аминокислоты, известные в данной области (см., например, Josephson et al., (2005) J. Am. Chem. Soc. 127: 11727-11735; Forster, A.C. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 6353-6357; Subtelny et al., (2008) J. Am. Chem. Soc. 130: 6131-6136; Hartman, M.C.T. et al. (2007) PLoS ONE 2:e972; и Hartman et al., (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4356-4361). Другие неприродные аминокислоты, полезные для оптимизации полипептидов и/или полипептидных композиций по настоящему изобретению, включают в себя, но без ограничения, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновую кислоту, 1-амино-2,3-гидро-1H-инден-1-карбоновую кислоту, гомолизин, гомоаргинин, гомосерин, 2-аминоадипиновую кислоту, 3-аминоадипиновую кислоту, бета-аланин, аминопропионовую кислоту, 2-аминомасляную кислоту, 4-аминомасляную кислоту, 5-аминовалериановую кислоту, 5-аминокапроновую кислоту, 6-аминокапроновую кислоту, 2-аминогептановую кислоту, 2-аминоизомасляную кислоту, 3-аминоизомасляную кислоту, 2-аминопимелиновую кислоту, десмозин, 2,3-диаминопропионовую кислоту, N-этилглицин, N-этиласпарагин, гомопролин, гидроксилизин, алло-гидроксилизин, 3-гидроксипролин, 4-гидроксипролин, изодесмозин, алло-изолейцин, N-метилпентилглицин, нафтилаланин, орнитин, пентилглицин, тиопролин, норвалин, трет-бутилглицин, фенилглицин, азатриптофан, 5-азатриптофан, 7-азатриптофан, 4-фторфенилаланин, пеницилламин, саркозин, гомоцистеин, 1-аминоциклопропанкарбоновую кислоту, 1-аминоциклобутанкарбоновую кислоту, 1-аминоциклопентанкарбоновую кислоту, 1-аминоциклогексанкарбоновую кислоту, 4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-карбоновую кислоту, (S)-2-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионовую кислоту, циклопентилглицин, циклогексилглицин, циклопропилглицин, η-ω-метиларгинин, 4-хлорфенилаланин, 3-хлортирозин, 3-фтортирозин, 5-фтортриптофан, 5-хлортриптофан, цитруллин, 4-хлор-гомофенилаланин, гомофенилаланин, 4-аминометил-фенилаланин, 3-аминометил-фенилаланин, октилглицин, норлейцин, транексамовую кислоту, 2-аминовалериановую кислоту, 2-аминокапроновую кислоту, 2-аминогептановую кислоту, 2-аминокаприловую кислоту, 2-аминопеларгоновую кислоту, 2-аминокаприновую кислоту, 2-аминоундекановую кислоту, 2-аминолауриновую кислоту, аминовалериановую кислоту и 2-(2-аминоэтокси)уксусную кислоту, пипеколиновую кислоту, 2-карбоксиазетидин, гексафторлейцин, 3-фторвалин, 2-амино-4,4-дифтор-3-метилбутанкарбоновую кислоту, 3-фторизолейцин, 4-фторизолейцин, 5-фторизолейцин, 4-метилфенилглицин, 4-этилфенилглицин, 4-изопропилфенилглицин, (S)-2-амино-5-азидовалериановую кислоту (также называемую в настоящем описании «Х02»), (S)-2-аминогепт-6-еновую кислоту (также называемую в настоящем описании «X30»), (S)-2-аминопент-4-иновую кислоту (также называемую в настоящем описании «X31»), (S)-2-аминопент-4-еновую кислоту (также называемую в настоящем описании «X12»), (S)-2-амино-5-(3-метилгуанидино)валериановую кислоту, (S)-2-амино-3-(4-(аминометил)фенил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-3-(3-(аминометил)фенил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-4-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)масляную кислоту, (S)-лейцинол, (S)-валинол, (S)-трет-лейцинол, (R)-3-метилбутан-2-амин, (S)-2-метил-1-фенилпропан-1-амин и (S)-N,2-диметил-1-(пиридин-2-ил)пропан-1-амин, (S)-2-амино-3-(оксазол-2-ил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-3-(оксазол-5-ил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-3-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)пропионовую кислоту и (S)-2-амино-3-(1H-индазол-3-ил)пропионовую кислоту, (S)-2-амино-3-(оксазол-2-ил)масляную кислоту, (S)-2-амино-3-(оксазол-5-ил)масляную кислоту, (S)-2-амино-3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)масляную кислоту, (S)-2-амино-3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)масляную кислоту, (S)-2-амино-3-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)масляную кислоту и (S)-2-амино-3-(1H-индазол-3-ил)масляную кислоту, 2-(2'-метоксифенил)-2-аминоуксусную кислоту, тетрагидро-3-изохинолинкарбоновую кислоту и их стереоизомеры (включая, но без ограничения, D и L-изомеры).
[0060] Дополнительные неприродные аминокислоты, которые полезны при оптимизации полипептидов или полипептидных композиций по изобретению, включают в себя, но без ограничения, фторированные аминокислоты, в которых один или несколько связанных с углеродом атомов водорода замещены фтором. Число включенных атомов фтора может находиться в диапазоне от 1 до всех атомов водорода включительно. Примеры таких аминокислот включают в себя, но без ограничения, 3-фторпролин, 3,3-дифторпролин, 4-фторпролин, 4,4-дифторпролин, 3,4-дифторпролин, 3,3,4,4-тетрафторпролин, 4-фтортриптофан, 5-фтортриптофан, 6-фтортриптофан, 7-фтортриптофан и их стереоизомеры.
[0061] Дополнительные неприродные аминокислоты, которые полезны при оптимизации полипептидов по изобретению, включают в себя, но без ограничения, аминокислоты, которые являются двухзамещенными по α-углероду. К ним относятся аминокислоты, в которых два заместителя на α-углероде являются одинаковыми, например, α-аминоизомасляная кислота и 2-амино-2-этилмасляная кислота, а также те, в которых заместители разные, например, α-метилфенилглицин и α-метилпролин. Кроме того, заместители на α-углероде могут быть объединены, с образованием кольца, например, 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты, 1-аминоциклобутанкарбоновой кислоты, 1-аминоциклогексанкарбоновой кислоты, 3-аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты, 3-аминотетрагидропиран-3-карбоновой кислоты, 4-аминотетрагидропиран-4-карбоновой кислоты, 3-аминопирролидин-3-карбоновой кислоты, 3-аминопиперидин-3-карбоновой кислоты, 4-аминопиперидин-4-карбоновой кислоты и их стереоизомеров.
[0062] Дополнительные неприродные аминокислоты, которые полезны при оптимизации полипептидов или полипептидных композиций по изобретению, включают в себя, но без ограничения, аналоги триптофана, в которых индольная кольцевая система заменяется другой 9- или 10-членной бициклической кольцевой системой, содержащей 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S. Каждая кольцевая система может быть насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной. Кольцевая система может быть замещена 0, 1, 2, 3 или 4 заместителями по любому замещаемому атому. Каждый заместитель может быть независимо выбран из H, F, Cl, Br, CN, COOR, CONRR', оксо-, OR, NRR'. Каждый из R и R' может быть независимо выбран из Н, С1-С20-алкила или C1-С20-алкил-O-C1-20-алкила.
[0063] В некоторых вариантах осуществления, при оптимизации полипептидов или полипептидных композиций по изобретению могут быть полезны аналоги триптофана (также называемые в настоящем описании «триптофановыми аналогами»). Триптофановые аналоги могут включать в себя, но без ограничения, 5-фтортриптофан [(5-F)W], 5-метил-О-триптофан [(5-MeO)W], 1-метилтриптофан [(1-Ме-W) или (1-Me),W], D-триптофан (D-Trp), азатриптофан (включая, но без ограничения, 4-азатриптофан, 7-азатриптофан и 5- азатриптофан) 5-хлортриптофан, 4-фтортриптофан, 6-фтортриптофан, 7-фтортриптофан и их стереоизомеры. Кроме случаев, где указано иное, термин «азатриптофан» и его сокращение «azaTrp», используемое в настоящем описании, относятся к 7-азатриптофану.
[0064] Модифицированные аминокислотные остатки, полезные при оптимизации полипептидов и/или полипептидных композиций по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, такие остатки, которые химически блокированы, обратимо или необратимо; химически модифицированы по своей N-концевой аминогруппе или их группам боковых цепей; химически модифицированы в амидном каркасе, например, N-метилированные стереоизомеры D (неприродных аминокислот) и L (природных аминокислот); или остатки, в которых функциональные группы боковой цепи химически модифицированы в другую функциональную группу. В некоторых вариантах осуществления модифицированные аминокислоты включают в себя без ограничения, метионинсульфоксид; метионинсульфон; бета-метиловый эфир аспарагиновой кислоты, модифицированную аминокислоту аспарагиновой кислоты; N-этилглицин, модифицированный аминокислоту глицин; аланин-карбоксамид; и/или модифицированную аминокислоту аланин. Неприродные аминокислоты могут быть приобретены у компании Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Bachem (Torrance, CA) или у других поставщиков. Неприродные аминокислоты могут дополнительно включать в себя любые из тех, которые перечислены в таблице 2 патентной публикации США US 2011/0172126, содержание которой полностью включено в настоящую заявку путем отсылки.
[0065] Настоящее изобретение предусматривает варианты и производные полипептидов, представленных в настоящей заявке. К ним относятся замещенные, инсерционные, делеционные и ковалентные варианты и производные. В контексте настоящей заявки термин «производное» используется в качестве синонима термина «вариант» и относится к молекуле, которая была модифицирована или изменена любым образом относительно эталонной молекулы или исходной молекулы.
[0066] Полипептиды по изобретению могут включать в себя следующие компоненты, части или фрагменты, для которых в настоящем описании применяются следующие сокращения: «Ac» и «NH2» обозначают ацетильный и амидированный концы, соответственно; «Nvl» обозначает норвалин; «Phg» обозначает фенилглицин; «Tbg» обозначает трет-бутилглицин; «Chg» означает циклогексилглицин; «(N-Me)Х» обозначает N-метилированную форму аминокислоты, указываемой однобуквенным или трехбуквенным аминокислотным кодом вместо переменной «X», в письменном виде как N-метил-Х [например, (N-Me)D или (N-Me)Asp обозначает N-метилированную форму аспарагиновой кислоты или N-метил-аспарагиновой кислоты]; «azaTrp» обозначает азатриптофан; «(4-F)Phe» обозначает 4-фторфенилаланин; «Tyr(ОМе)» обозначает O-метил-тирозин, «Aib» обозначает аминоизомасляную кислоту; «(гомо)F» или «(гомо)Phe» обозначает гомофенилаланин; «(2-ОМе)Phg» обозначает 2-О-метилфенилглицин; «(5-F)W» обозначает 5-фтортриптофан; «D-X» относится к D-стереоизомеру данной аминокислоты «Х» [например, (D-Chg) обозначает D-циклогексилглицин]; «(5-MeO)W» обозначает 5-метил-О-триптофан; «гомоC» обозначает гомоцистеин; «(1-Ме-W)» или «(1-Me)W» обозначает 1-метилтриптофан; «Nle» обозначает норлейцин; «Tiq» обозначает остаток тетрагидроизохинолина; «Asp(Т)» обозначает (S)-2-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионовую кислоту; «(3-Cl-Phe)» обозначает 3-хлорфенилаланин; «[(N-Me-4-F)Phe]» или «(N-Me-4-F)Phe» обозначает N-метил-4-фторфенилаланин; «(м-Cl-гомо)Phe» обозначает мета-хлоргомофенилаланин; «(дезамино)С» обозначает 3-тиопропионовую кислоту; «(альфа-метил)D» обозначает альфа-метил-L-аспарагиновую кислоту; «2Nal» обозначает 2-нафтилаланин; «(3-аминометил)Phe» обозначает 3-аминометил-L-фенилаланин; «Cle» обозначает циклолейцин; «Ас-пиран» обозначает 4-амино-тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту; «(Lys-С16)» обозначает N-ε-пальмитоиллизин; «(Lys-С12)» обозначает N-ε-лауриллизин; «(Lys-С10)» обозначает N-ε-каприллизин; «(Lys-С8)» обозначает N-ε-каприллизин; «[x-ксилил(y,z)]» обозначает ксилильный мостиковый фрагмент между двумя тиолсодержащими аминокислотами, где х может обозначать м, п или о, указывающие на использование мета-, пара- или орто-дибромксилолов (соответственно) для создания мостиковых фрагментов, а числовые идентификаторы, y и z, указывают аминокислотные позиции в полипептиде для аминокислот, участвующих в процессе циклизации; «[цикло(y,z)]» обозначает образование связи между двумя аминокислотными остатками, где числовые идентификаторы, y и z, указывают позиции остатков, участвующих в образовании связи; «[цикло-олефинил(y,z)]» обозначает образование связи между двумя аминокислотными остатками с помощью реакции обмена олефинов, где числовые идентификаторы, y и z, указывают позиции остатков, участвующих в образовании связи; «[цикло-тиоалкил(y,z)]» обозначает образование тиоэфирной связи между двумя аминокислотными остатками, где числовые идентификаторы, y и z, указывают позиции остатков, участвующих в образовании связи; «[цикло-триазолил(y,z)]» обозначает образование триазольного кольца между двумя аминокислотными остатками, где числовые идентификаторы, y и z, указывают позиции остатков, участвующих в образовании связи. «В20» обозначает N-ε-(PEG2-γ-глутаминовая кислота-N-α-октодекандионовая кислота)лизин [известный также как (1S,28S)-1-амино-7,16,25,30-тетраоксо-9,12,18,21-тетраокса-6,15,24,29-тетраазагексатетраконтан-1,28,46-трикарбоновая кислота].
B20
[0067] В28» обозначает N-ε-(PEG24-γ-глутаминовая кислота-N-α-гексадеканоил)лизин.
B28
[0068] «K14» обозначает N-ε-1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)-3-метилбутил-L-лизин. Все остальные символы относятся к стандартному однобуквенному аминокислотному коду.
[0069] Некоторые полипептидные ингибиторы C5 содержат от приблизительно 5 аминокислот до приблизительно 10 аминокислот, от приблизительно 6 аминокислот до приблизительно 12 аминокислот, от приблизительно 7 аминокислот до приблизительно 14 аминокислот, от приблизительно 8 аминокислот до приблизительно 16 аминокислот, от приблизительно 10 аминокислот до приблизительно 18 аминокислот, от приблизительно 12 аминокислот до приблизительно 24 аминокислот или от приблизительно 15 аминокислот до приблизительно 30 аминокислот. В некоторых случаях полипептидные ингибиторы C5 содержат, по меньшей мере, 30 аминокислот.
[0070] Некоторые ингибиторы C5 по изобретению включают в себя C-концевой липидный фрагмент. Такие липидные фрагменты могут включать в себя ацильные группы жирных кислот (например, насыщенные или ненасыщенные ацильные группы жирных кислот). В некоторых случаях ацильная группа жирной кислоты может быть пальмитоильной группой.
[0071] Ингибиторы C5, содержащие ацильные группы жирных кислот могут включать в себя один или более молекулярных сшивающих агентов, присоединяющих жирные кислоты к пептиду. Данные молекулярные сшивающие агенты могут включать в себя аминокислотные остатки. В некоторых случаях, в качестве молекулярных сшивающих агентов можно использовать остатки L-γ-глутаминовой кислоты. В некоторых случаях молекулярные сшивающие агенты могут включать в себя один или более полиэтиленгликолевых (PEG) сшивающих агентов. PEG сшивающие агенты по изобретению могут включать в себя от приблизительно 1 до приблизительно 5, от приблизительно 2 до приблизительно 10, от приблизительно 4 до приблизительно 20, от приблизительно 6 до приблизительно 24, от приблизительно 6 до приблизительно 32 или, по меньшей мере, 32 PEG-единиц.
[0072] Ингибиторы C5 по изобретению могут иметь молекулярные веса от приблизительно 200 г/моль до приблизительно 600 г/моль, от приблизительно 500 г/моль до приблизительно 2000 г/моль, от приблизительно 1000 г/моль до приблизительно 5000 г/моль, от приблизительно 3000 г/моль до приблизительно 4000 г/моль, от приблизительно 2500 г/моль до приблизительно 7500 г/моль, от приблизительно 5000 г/моль до приблизительно 10000 г/моль или, по меньшей мере, 10000 г/моль.
[0073] В некоторых вариантах осуществления полипептидные ингибиторы C5 по изобретению включают в себя R5000. Сердцевинная последовательность аминокислот для R5000 ([цикло(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-K; SEQ ID NO: 1) содержит 15 аминокислот (все L-формы аминокислот), включая 4 неприродные аминокислоты [N-метил-аспарагиновую кислоту или «(N-Me)D», трет-бутилглицин или «Tbg», 7-азатриптофан или «azaTrp» и циклогексилглицин или «Chg»]; лактамный мостик между K1 и D6 в полипептидной последовательности; и C-концевой остаток лизина с модифицированной боковой цепью, формирующей остаток N-ε-(PEG24-γ-глутаминовая кислота-N-α-гексадеканоил)лизина (называемый также «B28» в настоящем описании). Модификация боковой цепи C-концевого лизина включает в себя полиэтиленгликолевый (PEG) спейсер (PEG24), где PEG24 присоединен к остатку L-γ-глутаминовой кислоты, который дериватизирован пальмитоиловой группой.
[0074] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает в себя варианты R5000. В некоторых вариантах R5000 может быть изменен фрагмент боковой цепи C-концевого лизина. В некоторых случаях, PEG24-спейсер (содержащий 24 PEG-субъединиц) фрагмента боковой цепи C-концевого лизина может включать в себя меньшее или большее число PEG-субъединиц. В других случаях, пальмитоиловая группа фрагмента боковой цепи C-концевого лизина может быть замещена другой насыщенной или ненасыщенной жирной кислотой. В дополнительных случаях, сшивающий агент L-γ-глутаминовой кислоты фрагмента боковой цепи C-концевого лизина (между PEG и ациловыми группами) может быть замещен альтернативным аминокислотным или неаминокислотным сшивающим агентом.
[0075] В некоторых вариантах осуществления ингибиторы C5 могут включать в себя активные метаболиты или варианты R5000. Метаболиты могут включать в себя R5001. В контексте настоящей заявки термин «R5001» относится к варианту R5000 с ω-гидроксилированием пальмитоилового хвоста. R5001 можно синтезировать или можно формировать гидроксилированием предшественника R5000. R5001 может связываться с C5, при равновесной константе диссоциации (KD), равной или подобной данной константе связывания R5000 с C5 (например, с отклонением около±20% от KD связывания R5000 с C5). R5001 может ингибировать расщепление C5 и/или блокировать одно или более последующих событий, ассоциирующихся с расщеплением C5, при полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50), равной или подобной данной концентрации R5000 (например, с отклонением около±20% от IC50 для R5000 для ингибирования расщепления C5). R5001 может ингибировать комплемент-зависимый гемолиз при IC50, равной или подобной данной концентрации R5000 (например, с отклонением около±20% от IC50 для R5000 для ингибирования гемолиза).
[0076] В некоторых вариантах осуществления варианты R5000 могут включать в себя модификации сердцевинной последовательности полипептида в R5000, которые можно использовать в комбинации с одним или более циклических элементов или элементов фрагмента боковой цепи C-концевого лизина в R5000. Такие варианты могут содержать последовательности с идентичностью, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 55%, по меньшей мере, 65%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90% или, по меньшей мере, 95% относительно сердцевинной последовательности полипептида для (SEQ ID NO: 1).
[0077] В некоторых случаях, варианты R5000 могут быть циклизованы формированием лактамных мостиков между другими аминокислотами, кроме тех, которые используются в R5000.
[0078] Ингибиторы C5 по изобретению можно разрабатывать или модифицировать для достижения конкретных характеристик связывания. Связывание ингибитора можно оценивать посредством определения скоростей ассоциации и/или диссоциации со специфической мишенью. В некоторых случаях, соединения демонстрируют прочную и быструю ассоциацию с мишенью, сочетающуюся с низкой скоростью диссоциации. В некоторых вариантах осуществления, ингибиторы C5 по изобретению демонстрируют прочную и быструю ассоциацию с C5. Такие ингибиторы могут дополнительно демонстрировать низкие скорости диссоциации с C5.
[0079] Ингибиторы C5 по изобретению, которые связываются с белком C5 системы комплемента, могут связываться с белком C5 системы комплемента при равновесной константе диссоциации (KD) от приблизительно 0,001 нМ до приблизительно 0,01 нМ, от приблизительно 0,005 нМ до приблизительно 0,05 нМ, от приблизительно 0,01 нМ до приблизительно 0,1 нМ, от приблизительно 0,05 нМ до приблизительно 0,5 нМ, от приблизительно 0,1 нМ до приблизительно 1,0 нМ, от приблизительно 0,5 нМ до приблизительно 5,0 нМ, от приблизительно 2 нМ до приблизительно 10 нМ, от приблизительно 8 нМ до приблизительно 20 нМ, от приблизительно 15 нМ до приблизительно 45 нМ, от приблизительно 30 нМ до приблизительно 60 нМ, от приблизительно 40 нМ до приблизительно 80 нМ, от приблизительно 50 нМ до приблизительно 100 нМ, от приблизительно 75 нМ до приблизительно 150 нМ, от приблизительно 100 нМ до приблизительно 500 нМ, от приблизительно 200 нМ до приблизительно 800 нМ, от приблизительно 400 нМ до приблизительно 1000 нМ или, по меньшей мере, 1000 нМ.
[0080] В некоторых вариантах осуществления ингибиторы C5 по изобретению блокируют формирование или образование C5a из C5. В некотором случае, формирование или образование C5a блокируется после активации альтернативного пути активации комплемента. В некоторых случаях, ингибиторы C5 по изобретению блокируют образование мембраноатакующего комплекса (MAC). Такое ингибирование образования MAC может происходить вследствие связывания ингибитора C5 с субъединицами C5b. Связывание ингибитора C5 с субъединицами C5b может предотвращать связывание C6, что имеет следствием блокирование образования MAC. В некоторых вариантах осуществления данное ингибирование образования MAC происходит после активации классического, альтернативного или лектинового путей.
[0081] Ингибиторы C5 по изобретению можно синтезировать с использованием химических процессов. В некоторых случаях, такой синтез исключает риски, связанные с изготовлением биологических препаратов на клеточных линиях млекопитающих. В некоторых случаях, химический синтез может быть проще и дешевле, чем процессы биологического производства.
[0082] В некоторых вариантах осуществления композиции ингибитора C5 (например, R5000 и/или его активного метаболита или варианта) могут быть фармацевтическими композициями, содержащими, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может включать в себя, по меньшей мере, что-то одно из соли и буферного вещества. Соль может быть хлоридом натрия. Буферное вещество может быть фосфатом натрия. Хлорид натрия может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,1 мМ до приблизительно 1000 мМ. В некоторых случаях, хлорид натрия может присутствовать в концентрации от приблизительно 25 мМ до приблизительно 100 мМ. Фосфат натрия может присутствовать в концентрации от приблизительно 0,1 мМ до приблизительно 1000 мМ. В некоторых случаях, фосфат натрия присутствует в концентрации от приблизительно 10 мМ до приблизительно 100 мМ.
[0083] В некоторых вариантах осуществления, композиции ингибитора C5 (например, R5000 и/или его активного метаболита или варианта) могут включать в себя от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 4000 мг/мл ингибитора C5. В некоторых случаях, ингибиторы C5 присутствуют в концентрации от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 400 мг/мл.
Изотопные вариации
[0084] Полипептиды по настоящему изобретению могут содержать один или более атомов, которые являются изотопами. В настоящей заявке термин «изотоп» применяется для обозначения химического элемента, который имеет один или более дополнительных нейтронов. В одном варианте осуществления полипептиды по настоящему изобретению могут быть дейтерированными. В настоящей заявке термин «дейтерированный» применяется для обозначения вещества, в котором один или более атомов водорода замещены изотопами дейтерия. Изотопы дейтерия являются изотопами водорода. Ядро водорода содержит один протон, а ядра дейтерия содержат как протон, так и нейтрон. Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть дейтерированы для изменения такого физического свойства, как стабильность, или для создания возможности их применения для диагностических и экспериментальных задач.
II. Способы применения
[0085] В настоящей заявке предлагаются способы модуляции активности комплемента с использованием соединений и/или композиций по изобретению.
Показания к применению
[0086] Важным компонентом активности всей иммунной системы (врожденной и адаптивной) является способность иммунной системы различать аутологичные и неаутологичные клетки. Патология возникает, когда иммунная система не способна выполнять такое различие. В случае системы комплемента, клетки позвоночных экспрессируют ингибирующие белки, которые защищают их от воздействий каскада комплемента, и это гарантирует, что система комплемента направлена против микроорганизменных патогенов. Многие расстройства и заболевания, связанные с комплементом, ассоциируются с аномальным разрушением аутологичных клеток каскадом комплемента.
[0087] Способы по изобретению включают в себя способы лечения связанных с комплементом расстройств с использованием соединений и композиций по изобретению. «Связанное с комплементом расстройство» согласно настоящему описанию может включать в себя любое состояние, относящееся к функциональному нарушению системы комплемента, например, расщеплению или процессингом компонента комплемента, например, C5.
[0088] В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению включают в себя способы ингибирования активности комплемента у субъекта. В некоторых случаях, процент активности комплемента, ингибированной у субъекта, может быть, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, по меньшей мере, 96%, по меньшей мере, 97%, по меньшей мере, 98%, по меньшей мере, 99%, по меньшей мере, 99,5% или, по меньшей мере, 99,9%. В некоторых случаях, данная степень ингибирования и/или максимальное ингибирование активности комплемента может достигаться через промежуток времени от приблизительно 1 часа после введения до приблизительно 3 часов после введения, от приблизительно 2 часов после введения до приблизительно 4 часов после введения, от приблизительно 3 часов после введения до приблизительно 10 часов после введения, от приблизительно 5 часов после введения до приблизительно 20 часов после введения или от приблизительно 12 часов после введения до приблизительно 24 часов после введения. Ингибирование активности комплемента может продолжаться в течение периода, по меньшей мере, 1 суток, по меньшей мере, 2 суток, по меньшей мере, 3 суток, по меньшей мере, 4 суток, по меньшей мере, 5 суток, по меньшей мере, 6 суток, по меньшей мере, 7 суток, по меньшей мере, 2 недель, по меньшей мере, 3 недель или, по меньшей мере, 4 недель. В некоторых случаях, данная степень ингибирования может достигаться путем ежесуточного введения. Такое ежесуточное введение может включать в себя введение в течение, по меньшей мере, 2 суток, по меньшей мере, 3 суток, по меньшей мере, 4 суток, по меньшей мере, 5 суток, по меньшей мере, 6 суток, по меньшей мере, 7 суток, по меньшей мере, 2 недель, по меньшей мере, 3 недель, по меньшей мере, 4 недель, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 1 года или, по меньшей мере, 5 лет. В некоторых случаях, субъектам можно вводить соединения или композиции по настоящему изобретению в продолжение жизни таких субъектов.
[0089] В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению включают в себя способы ингибирования активности C5 у субъекта. «C5-зависимая активность комплемента» или «активность C5» в контексте настоящей заявки относится к активации каскада комплемента посредством расщепления C5, сборке последующих продуктов расщепления C5 или любому другому процессу или событию, сопутствующему или происходящему в результате расщепления C5. В некоторых случаях, процент активности C5, ингибируемой у субъекта, может быть, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, по меньшей мере, 96%, по меньшей мере, 97%, по меньшей мере, 98%, по меньшей мере, 99%, по меньшей мере, 99,5% или, по меньшей мере, 99,9%.
[0090] В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению могут включать в себя способы ингибирования гемолиза посредством введения одного или более соединений или композиций по изобретению субъекту или пациенту, нуждающемуся в этом. В соответствии с некоторыми такими способами, гемолиз можно снизить на величину от приблизительно 25% до приблизительно 99%. В других вариантах осуществления гемолиз снижают на величину от приблизительно 10% до приблизительно 40%, от приблизительно 25% до приблизительно 75%, от приблизительно 30% до приблизительно 60%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 75% до приблизительно 95%, от приблизительно 90% до приблизительно 99% или от приблизительно 97% до приблизительно 99,5%. В некоторых случаях, гемолиз снижают на, по меньшей мере, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%.
[0091] В соответствии с некоторыми способами, процент ингибирования гемолиза составляет от приблизительно≥90% до приблизительно≥99% (например, ≥91%, (92%, (93%, (94%, (95%, (96%, (97%, (98%). В некоторых случаях, приведенная степень ингибирования и/или максимальное ингибирование гемолиза через промежуток времени от приблизительно 1 часа после введения до приблизительно 3 часов после введения, от приблизительно 2 часов после введения до приблизительно 4 часов после введения, от приблизительно 3 часов после введения до приблизительно 10 часов после введения, от приблизительно 5 часов после введения до приблизительно 20 часов после введения или от приблизительно 12 часов после введения до приблизительно 24 часов после введения. Ингибирование уровней активности гемолиза может продолжаться в течение периода, по меньшей мере, 1 суток, по меньшей мере, 2 суток, по меньшей мере, 3 суток, по меньшей мере, 4 суток, по меньшей мере, 5 суток, по меньшей мере, 6 суток, по меньшей мере, 7 суток, по меньшей мере, 2 недель, по меньшей мере, 3 недель, по меньшей мере, 4 недель. В некоторых случаях, данная степень ингибирования может достигаться путем ежесуточного введения. Такое ежесуточное введение может включать в себя введение в течение, по меньшей мере, 2 суток, по меньшей мере, 3 суток, по меньшей мере, 4 суток, по меньшей мере, 5 суток, по меньшей мере, 6 суток, по меньшей мере, 7 суток, по меньшей мере, 2 недель, по меньшей мере, 3 недель, по меньшей мере, 4 недель, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 1 года или, по меньшей мере, 5 лет. В некоторых случаях, субъектам можно вводить соединения или композиции по настоящему изобретению в продолжение жизни таких субъектов.
[0092] Ингибиторы C5 по изобретению можно применять для лечения по одному или более показаниям, при этом, в результате лечения ингибитором C5 не происходит практически никаких побочных действий. В некоторых случаях не происходит никаких негативных воздействий на сердечнососудистую, дыхательную и/или центральную нервную систему (CNS). В некоторых случаях не происходит никаких изменений частоты сердечных сокращений и/или артериального давления. В некоторых случаях не происходит никаких изменений частоты дыхания, дыхательного объема и/или минутного объема.
[0093] Выражение «снижать» или «уменьшать» в контексте маркера или симптома заболевания означает значительное снижение данного уровня, часто статистически значимое. Снижение может быть, например, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40% или более, и, предпочтительно, происходить до уровня, принятого считать находящимся в пределах нормального диапазона для индивидуума, не страдающего данным расстройством.
[0094] Выражения «увеличивать» или «повышать» в контексте маркера или симптома заболевания означает значительное повышение данного уровня, часто статистически значимое. Повышение может быть, например, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40% или более, и, предпочтительно, происходить до уровня, принятого считать находящимся в пределах нормального диапазона для индивидуума, не страдающего данным расстройством.
[0095] Излечение или профилактическое воздействие очевидно, когда происходит значительное улучшение, часто статистически значимое, по одному или более параметрам выраженности заболевания, или при прекращении ухудшения или развития симптомов, когда это ожидалось бы, в ином случае. Например, благоприятное изменение измеримого параметра заболевания на, по меньшей мере, 10% и, предпочтительно, по меньшей мере, 20%, 30%, 40%, 50% или более может указывать на эффективное лечение. Эффективность данного/ой соединения или композиции можно также оценить с использованием экспериментального модельного животного для данного заболевания, известного в данной области. При использовании экспериментального модельного животного, эффективность лечения подтверждается, когда наблюдается статистически значимая модуляция маркера или симптома.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
[0096] В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке предлагаются способы лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) с использованием соединений или композиций, например, фармацевтических композиций, по изобретению. PNH является редким, связанным с комплементом расстройством, вызываемым приобретенной мутацией в гене биосинтеза гликанового якоря, класс А (PIG-A), который имеет происхождение из мультипотентной кроветворной стволовой клетки (Pu, J.J. et al., Clin Transl Sci. 2011 Jun; 4(3):219-24). PNH характеризуется нарушениям функций костного мозга, гемолитической анемией и тромбозом. Продукт гена PIG-А необходим для получения гликолипидного якоря, гликозилфосфатидилинозитола (GPI), используемого для прикрепления белков к плазматической мембране. Два регулирующих систему комплемента белка, ответственных за защиту клеток от лизирующей активности терминального каскада комплемента, CD55 (стимулятор гемолиза) и CD59 (мембранный ингибитор реактивного лизиса), становятся нефункциональными в отсутствие GPI. Это приводит к активации C5 и накоплению специфических белков системы комплемента на поверхности эритроцитов (RBC), приводящему к комплемент-опосредованному разрушению этих клеток.
[0097] Пациент с PNH изначально страдает гемоглобинурией, болью в животе, гладкомышечной дистонией и утомляемостью, например, симптомами или расстройствами, связанными с PNH. Для PNH характерны также внутрисосудистый гемолиз (основное клиническое проявление данного заболевания) и венозный тромбоз. Венозный тромбоз может происходить в необычных местах, включая, но без ограничения, печеночные, мезентеральные, церебральные и кожные вены. (Parker, C. et al., 2005. Blood. 106: 3699-709 and Parker, C.J., 2007. Exp Hematol. 35: 523-33). В настоящее время, единственным апробированным средством лечения PNH является экулизумаб (SOLIRIS®, Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT), моноклональное антитело против C5.
[0098] Лечение экулизумабом приводит к адекватному сдерживанию внутрисосудистого гемолиза у большинства пациентов с PNH (Schrezenmeier, H. et al., 2014. Haematologica. 99: 922-9). Однако, Нишимура с соавторами описал 11 пациентов в Японии (3,2% пациентов с PNH), которые имели мутации в гене C5, которые препятствовали связыванию экулизумаба с C5, и не реагировали на лечение антителом (Nishimura, J-I. et al., 2014. N Engl J Med. 370: 632-9). Кроме того, экулизумаб вводят один раз в 2 недели методом внутривенной (IV-) инфузии под наблюдением медицинского специалиста, что неудобно и затруднительно для пациентов.
[0099] Долговременное IV-введение может приводить к серьезным осложнениям, например, инфекциям, локальному тромбозу, гематомам и постепенной ухудшению венозного доступа. Кроме того, экулизумаб является крупномолекулярным белком и ассоциируется с риском иммуногенности и гиперчувствительности. И наконец, хотя экулизумаб связывает C5 и предотвращает образование C5b, любой C5b, образованный вследствие неполного ингибирования может инициировать образование MAC и вызывать гемолиз.
[00100] Периферическая кровь пациентов с PNH может варьироваться по пропорциональному содержанию нормальных и аномальных клеток. Заболевание подразделяют в соответствии с Международной общественной группой по изучению PNH на основе клинических признаков, характеристик костного мозга и процентному содержанию GPI-AP-дефицитных полиморфно-ядерных лейкоцитов (PMN). Так как GPI-AP-дефицитные эритроциты являются более чувствительными к разрушению у пациентов с PNH, анализ PMN методом проточной цитометрии считается более информативным (Parker, C.J., 2012. Curr Opin Hematol. 19: 141-8). Анализ методом проточной цитометрии показывает, что, при классической PNH, содержание GPI-AP-дефицитных PMN составляет 50-100%.
[00101] Гемолитическая анемия при PNH не зависит от аутоиммунных антител (Кумбс-отрицательных) и возникает в результате неконтролируемой активации системы комплемента по альтернативному пути (AP).
[00102] В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по настоящему изобретению особенно полезны при лечении PNH. Такие соединения и композиции могут включать в себя ингибиторы C5 (например, R5000 и/или его активный метаболит или вариант). Ингибиторы C5 по изобретению, полезные для лечения PNH, могут, в некоторых случаях, блокировать расщепление C5 на C5a и C5b. В некоторых случаях, ингибиторы C5 по изобретению можно применять в качестве альтернативы терапии PNH с использованием экулизумаба. В отличие от экулизумаба, ингибиторы C5 по изобретению могут связывать C5b, предотвращая связывание C6 и последующую сборку MAC C5b-9.
[00103] В некоторых случаях, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты, отдельно или в композициях, можно применять для лечения PNH у субъектов. Данные субъекты могут включать в себя субъектов, которые перенесли побочные эффекты, были невосприимчивы, демонстрировали отсутствие реакции или проявляли резистентность к другим методам лечения (например, с использованием экулизумаба). В некоторых вариантах осуществления лечение с использованием соединений и композиций по настоящему изобретению может ингибировать гемолиз эритроцитов с PNH в зависимости от дозы.
[00104] В некоторых вариантах осуществления, R5000 и/или его активный метаболит или вариант вводят в комбинации с экулизумабом по схеме, которая может предусматривать параллельное или последовательное лечение.
[00105] На основании данных о последовательности и структуре, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты могут быть особенно полезны для лечения PNH у ограниченного числа пациентов с полиморфизмом в гене C5, который препятствует связыванию экулизумаба с C5. Примером таких пациентов являются пациенты с однонаправленной гетерозиготной миссенс-мутацией C5, c. 2654G->A, которая прогнозирует полиморфизм p.Arg885His (R885H; описание данного и других полиморфизмов в позиции 885 дано в публикации Nishimura, J. et al., N Engl J Med. 2014. 370(7):632-9, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки). Данная мутация лишает экулизумаб способности связываться с C5 у носителей мутации. Однако, R5000 и R5001 способны связывать C5, несущий замещение R885H. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению содержит ингибирование активности C5 и/или лечение PNH у субъектов, несущих полиморфизм p.Arg885His.
[00106] Подобно экулизумабу, R5000 и R5001 блокируют протеолитическое расщепление C5 на C5a и C5b. В отличие от экулизумаба, R5000 и R5001 могут также связываться с C5b и блокировать связь с C6, что предотвращает последующую сборку MAC. Следовательно, в предпочтительном варианте любой C5b, который возникает из-за неполного ингибирования посредством R5000 и/или R5001, блокируется от связывания C6 и завершения сборки MAC.
[00107] В некоторых случаях, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты могут применяться как лекарственное средство, альтернативное экулизумабу, для пациентов с PNH и может предлагать повышение эффективности без неудобств и обязанностей, связанных с IV-введением, и известных рисков иммуногенности и гиперчувствительности, связанных с моноклональными антителами. Кроме того, серьезные осложнения долговременного IV-введения, например, инфекции, утрата венозного доступа, локальный тромбоз и гематомы, могут устраняться при использовании препарата R5000 и/или R5001, вводимых методом подкожной (SC-) инъекции.
[00108] В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают в себя лечение PNH у субъектов, которых ранее не лечили экулизумабом. Данные способы могут включать в себя введение ингибиторов C5 субъекту. Ингибиторы C5 могут включать в себя R5000 и/или его метаболиты или варианты. В некоторых аспектах, ингибиторы C5 вводят, по меньшей мере, дважды через равные промежутки времени. Промежутки могут составлять от приблизительно каждый час до приблизительно каждые 12 часов, от приблизительно каждые 2 часа до приблизительно каждые 24 часа, от приблизительно каждые 4 часа до приблизительно каждые 36 часов, от приблизительно каждые 8 часов до приблизительно каждые 48 часов, от приблизительно каждые 12 часов до приблизительно каждые 60 часов, от приблизительно каждые 18 часов до приблизительно каждые 72 часа, от приблизительно каждые 30 часов до приблизительно каждые 84 часа, от приблизительно каждые 40 часов до приблизительно каждые 96 часов, от приблизительно каждые 50 часов до приблизительно каждые 108 часов, от приблизительно каждые 60 часов до приблизительно каждые 120 часов, от приблизительно каждые 70 часов до приблизительно каждые 132 часа, от приблизительно каждые 80 часов до приблизительно каждые 168 часов, от приблизительно каждый день до приблизительно каждую неделю, от приблизительно каждую неделю до приблизительно каждый месяц или длительнее, чем каждый месяц. Введение ингибитора C5 может включать в себя введение ингибиторов C5 в начальной нагрузочной дозе. Начальная нагрузочная доза может составлять от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 2 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 3 мг/кг, от приблизительно 0,2 мг/кг до приблизительно 4 мг/кг, от приблизительно 0,3 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг, от приблизительно 0,6 мг/кг до приблизительно 6 мг/кг, от приблизительно 1,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг. Введение ингибитора C5 может включать в себя введение ингибиторов C5 в начальной терапевтической дозе. Начальная терапевтическая доза может включать в себя введение ингибиторов C5, по меньшей мере, дважды через равные промежутки времени после начальной нагрузочной дозы. Начальная терапевтическая доза может составлять от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 2 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 3 мг/кг, от приблизительно 0,2 мг/кг до приблизительно 4 мг/кг, от приблизительно 0,3 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг, от приблизительно 0,6 мг/кг до приблизительно 6 мг/кг, от приблизительно 1,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг. Начальные терапевтические дозы можно заменять модифицированными терапевтическими дозами после периода ввода начальной терапевтической дозы. Период может составлять от приблизительно 1 суток до приблизительно 10 суток, от приблизительно 1 недели до приблизительно 3 недель, от приблизительно 2 недель до приблизительно 4 недель или более 4 недель. Модифицированная терапевтическая доза может составлять от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 2 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 3 мг/кг, от приблизительно 0,2 мг/кг до приблизительно 4 мг/кг, от приблизительно 0,3 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг, от приблизительно 0,6 мг/кг до приблизительно 6 мг/кг, от приблизительно 1,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг. Модифицированная терапевтическая доза может включать в себя повышение вводимых уровней ингибитора C5. Уровни лактатдегидрогеназы (LDH) у субъекта можно контролировать в процессе терапии. Начальные терапевтические дозы можно заменять модифицированными терапевтическими дозами на основании изменений наблюдаемых уровней LDH. В некоторых аспектах субъектов переводят на модифицированную терапевтическую дозу после того, как обнаруживается, что уровни LDH не превышают 1,5-кратного нормального верхнего предела. В некоторых вариантах осуществления гемолиз в сыворотке субъекта снижается. В некоторых вариантах осуществления никаких негативных воздействий (например, реакций на инъекцию или системных инфекций) в ответ на лечение не наблюдается. Введение ингибитора C5 может включать в себя самостоятельное введение (например, с помощью автоматического медицинского шприца). Самостоятельное введение может контролироваться, например, медицинским специалистом. В некоторых аспектах самостоятельное введение можно контролировать дистанционно. Контроль может осуществляться с использованием интеллектуального устройства.
[00109] Как сообщалось, экулизумаб не полностью подавляет активность C5 in vitro в условиях, которые имитируют энергичную активацию и, потенциально, оставляют пациентов чувствительными к неудовлетворительной борьбе с болезнью (смотри Brodsky et al., 2017. Blood 129; 922-923 and Harder et al., 2017. Blood. 129:970-980). Данное явление называется остаточной активностью C5. Остаточная активность C5 может быть обусловлена неспособностью экулизумаба предотвращать связывание C5 с C5-конвертазой альтернативного пути (содержащей две субъединицы C3b, а также один компонент Bb). В некоторых вариантах осуществления, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты можно применять для ингибирования связывания между C5 и C5-конвертазой альтернативного пути.
[00110] Остаточная активность C5 может также существовать, когда энергичная активация комплемента приводит к расщеплению C5 до того, как экулизумаб может связываться. Подобно экулизумабу, R5000 и его активные метаболиты или варианты связываются с C5 и ингибируют расщепление C5 и активацию терминального каскада комплемента. Однако, R5000 и R5001 связывают C5 в сайте, отличающемся от сайта связывания экулизумаба, и поэтому имеют отличающийся молекулярный механизм ингибирования. Кроме того, R5000 и R5001 могут связываться с C5b после расщепления, с предотвращением последующего гемолиза. В некоторых вариантах осуществления, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты можно применять для улучшения ингибирования комплемента в условиях, в которых некоторая гемолитическая активность сохраняется во время или после лечения экулизумабом. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы ингибирования остаточной активности C5 посредством приведения C5 в контакт с R5000 и/или его активным метаболитом. C5 может быть C5 субъекта с PNH. C5 может быть C5 субъекта с полиморфизмом C5 (например, pArg885His). В некоторых вариантах осуществления способы по настоящему изобретению включают в себя лечение субъектов с PNH, когда остаточная активность C5 сохраняется после ранее проведенного или проводимого лечения экулизумабом, посредством введения R5000 и/или его активных метаболитов или вариантов.
Воспалительные заболевания
[00111] В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для лечения субъектов с заболеваниями, расстройствами и/или состояниями, связанными с воспалением. Воспаление может усиливаться в ходе развития протеолитического каскада системы комплемента. Хотя воспаление может оказывать благоприятные воздействия, избыточное воспаление может привести к различным патологиям (Markiewski et al. 2007. Am J Pathol. 17: 715-27). Соответственно, соединения и композиции по настоящему изобретению можно применить для уменьшения или устранения воспаления, связанного с активацией комплемента.
Стерильное воспаление
[00112] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по настоящему изобретению можно применить для лечения, предупреждения или замедления развития стерильного воспаления. Стерильным воспалением является воспаление, которое происходит в ответ на любые стимулы, кроме инфекции. Стерильное воспаление может быть общим ответом на стресс, такой как геномный стресс, гипоксический стресс, стресс от недостатка питания или стресс эндоплазматического ретикулума, вызванный физическими, химическими или метаболическими вредоносными стимулами. Стерильное воспаление может вносить свой вклад в патогенез многих заболеваний, например, но без ограничения, вызываемых ишемией повреждений, ревматоидного артрита, острых повреждений легких, вызываемых лекарственными препаратами повреждений печени, воспалительных заболеваний кишечника и/или других заболеваний, расстройств или состояний. Механизм стерильного воспаления и способы и композиции для лечения, профилактики и/или задержки появления симптомов стерильного воспаления могут включать в себя любые из тех, которые приведены в публикациях Rubartelli et al., Frontiers in Immunology, 2013, 4:398-99, Rock et al., Annu Rev Immunol. 2010, 28:321-342 или в патенте США №8,101,586, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Синдром системной воспалительной реакции (SIRS) и сепсис
[00113] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для лечения и/или предупреждения синдрома системной воспалительной реакции (SIRS). SIRS представляет собой воспаление, затрагивающее весь организм. Если SIRS вызван инфекцией, то он называется сепсисом. SIRS также может быть вызван неинфекционными событиями, такими как травма, повреждение, ожоги, ишемия, кровоизлияние и/или другие состояния. Среди других негативных последствий, ассоциирующихся с SIRS и/или сепсисом, существует полиорганная недостаточность (MOF). Ингибирование системы комплемента на уровне C3 при грамм-негативном сепсисе в значительном степени защищает органы от прогрессирующей MOF, вызванной кишечной палочкой (E.сoli), но также препятствует клиренсу бактерий. Соединения и композиции по настоящему изобретению включают в себя ингибиторы компонента C5 комплемента, которые можно вводить субъекту с сепсисом, чтобы обеспечивать преимущества защиты органа, без неблагоприятного изменения клиренса бактерий.
[00114] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы лечения сепсиса. Сепсис может быть вызван микробной инфекцией. Микробная инфекция может включать в себя, по меньшей мере, один грамм-негативный возбудитель инфекции. В контексте настоящей заявки термин «возбудитель инфекции» относится к любому объекту, который внедряется в или иначе инфицирует клетку, ткань, орган, канал или жидкость пробы или субъекта. В некоторых случаях, возбудители инфекции могут быть бактериями, вирусами или другими патогенными организмами. Грамм-негативные возбудители инфекции являются грамм-негативными бактериями. Грамм-негативные возбудители инфекции могут включать в себя, но без ограничения, E.coli.
[00115] Способы лечения сепсиса могут включать в себя введение одного или более ингибиторов C5 субъекту. Ингибитором C5 может быть R5000. В соответствии с некоторыми способами, активацию комплемента можно ослаблять или предотвращать. Ослабление или предупреждение активности комплемента можно определять посредством обнаружения одного или более продуктов активности комплемента в пробе от субъекта. Данные продукты могут включать в себя продукты расщепления C5 (например, C5a и C5b) или последующие комплексы, образованные в результате расщепления C5 (например, C5b-9). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы лечения сепсиса препаратом R5000, при этом уровни C5a и/или C5b-9 у субъекта и/или в, по меньшей мере, одной пробе, полученной от субъекта, снижаются или полностью подавляются. Например, у субъектов (или в пробах, полученных от таких субъектов), которым вводят R5000, уровни C5a и/или C5b-9 могут снижаться на от приблизительно 0% до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 2%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 15%, от приблизительно 5% до приблизительно 25%, от приблизительно 10% до приблизительно 50%, от приблизительно 20% до приблизительно 60%, от приблизительно 25% до приблизительно 75%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, по сравнению с субъектами (или пробами от субъектов), не получавшими лечения препаратом R5000, (включая субъектов, получавших лечение другими ингибиторами комплемента) или по сравнению с тем же субъектом (или пробами от тех же субъектов) в период до лечения или в предыдущий период лечения.
[00116] В некоторых вариантах осуществления уровни C5b-9, сниженные лечением препаратом R5000, являются уровнями C5b-9, ассоциирующимися с каким-то одним или более из классического пути активация комплемента, альтернативного пути активации комплемента и лектинового пути активации комплемента.
[00117] В некоторых вариантах осуществления присутствие, отсутствие и/или уровни одного или более факторов, ассоциирующихся с сепсисом, можно модулировать введением R5000 субъекту с сепсисом. Присутствие или отсутствие таких факторов можно определять с помощью анализов для их определения. Изменения уровней факторов можно определять путем определения уровня таких факторов у субъекта с сепсисом после лечения препаратом R5000 и сравнения таких уровней с предшествующими уровнями у того же субъекта (либо до лечения препаратом R5000, либо во время одного или более предыдущих периодов лечения) или с уровнями у субъектов, которые не получают лечения препаратом R5000 (включая субъектов с сепсисом, которые не получают лечения, или субъектов, которые получают лечение в некоторой другой форме). Сравнения могут быть представлены разностями в процентах между уровнями факторов у субъектов, получающих лечение препаратом R5000, и субъектов, не получавших лечения препаратом R5000.
[00118] Продукты расщепления C5 могут включать в себя любые белки или комплексы, которые могут быть получены в результате расщепления C5. В некоторых случаях, продукты расщепления C5 могут включать в себя, но без ограничения, C5a и C5b. Продукт C5b расщепления может переходить к формированию комплекса с белками C6, C7, C8 и C9 системы комплемента (упоминаемого в настоящем описании как «C5b-9»). Соответственно, продукты расщепления C5, которые включают в себя C5b-9, можно обнаруживать и/или количественно определять для определения, была ли снижена или предотвращена активность комплемента. Определение отложения C5b-9 можно выполнять, например, с помощью набора для иммуноферментного анализа WIESLAB® ELISA (Euro Diagnostica, Malmo, Sweden). Количественное определение продуктов расщепления можно измерять в «условных единицах комплемента» (CAU), как описано другими авторами (например, смотри публикацию Bergseth G et al., 2013. Mol Immunol. 56:232-9, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки).
[00119] В некоторых вариантах осуществления, лечение сепсиса с помощью ингибитора C5 (например, R5000) может снижать или предотвращать продуцирование C5b-9.
[00120] В соответствии с настоящим изобретением, введение R5000 субъекту может приводить к модуляции клиренса бактерий у субъекта и/или в, по меньшей мере, одной пробе, полученной от субъекта. Клиренс бактерий, согласно изложенному в настоящей заявке, означает частичное или полное удаление/снижение содержания из/у субъекта или в пробе. Клиренс может происходить посредством уничтожения или другого превращения бактерий в неспособные к росту и/или размножению. В некоторых случаях, клиренс бактерий может происходить путем лизиса и/или иммунного повреждения бактерий (например, путем фагоцитоза, лизиса бактериальных клеток, опсонизации и т.д.). В соответствии с некоторыми способами, клиренс бактерий у субъектов, получающих лечение ингибиторами C5 (например, R5000), может не оказывать никакого или полезного действия на клиренс бактерий. Это может происходить из-за отсутствия или ослабленного действия на уровни C3b, при ингибировании C5. В некоторых вариантах осуществления способы лечения сепсиса препаратом R5000 может устранять помехи для C3b-зависимой опсонизации или усиливать C3b-зависимую опсонизацию.
[00121] В некоторых случаях, клиренс бактерий при лечении препаратом R5000 может быть усилен по сравнению с клиренсом бактерий у пациентов до лечения или у пациентов, получивших лечение ингибитором комплемента другой формы, например, ингибитором C3. В некоторых вариантах осуществления субъекты с сепсисом, которые получают лечение препаратом R5000, могут показывать клиренс бактерий, усиленный на от 0% до, по меньшей мере, 100%, по сравнению с клиренсом бактерий у субъектов, не получавших лечения препаратом R5000, (включая субъектов, получавших лечение другими ингибиторами комплемента) или по сравнению с прежними уровнями клиренса бактерий у того же субъекта до лечения препаратом R5000 или в предыдущий период лечения препаратом R5000. Например, клиренс бактерий у субъектов, получавших лечение препаратом R5000, и/или в, по меньшей мере, одной пробе, полученной от таких субъектов, может быть увеличен на от приблизительно 0% до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 2%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 15%, от приблизительно 5% до приблизительно 25%, от приблизительно 10% до приблизительно 50%, от приблизительно 20% до приблизительно 60%, от приблизительно 25% до приблизительно 75%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, по сравнению с субъектами, не получавшими лечения препаратом R5000, (включая субъектов, получавших лечение другими ингибиторами комплемента) и/или по сравнению с пробами, полученными от таких субъектов, или по сравнению с теми же субъектами в период до лечения или в предыдущий период лечения, и/или по сравнению с пробами, полученными от того же субъекта в период до лечения или в предыдущий период лечения.
[00122] Клиренс бактерий у субъекта можно измерять посредством непосредственного измерения уровней бактерий у пациента и/или в пробе от пациента или посредством измерения одного или более показателей клиренса бактерий (например, уровней бактериальных компонентов, выделяющихся после лизиса бактерий). В таком случае, степени клиренса бактерий можно определять сравнением с предыдущими измеренными уровнями бактерий/показателей или с уровнями бактерий/показателей у субъекта, не получающего лечения или получающего другое лечение. В некоторых случаях, для определения уровней бактерий изучают число колониеобразующих единиц (КОЕ) из собранной крови (например, чтобы получить КОЕ/мл крови).
[00123] В некоторых вариантах осуществления лечение сепсиса препаратом R5000 может осуществляться без воздействия на фагоцитоз или без существенного нарушения фагоцитоза. Фагоцитоз может включать в себя нейтрофильный и/или моноцитарный фагоцитоз. Лечение препаратом R5000 без нарушения или, по существу, без нарушения фагоцитоза можно объяснить ограничением или отсутствием изменений уровней C3b, при лечении препаратом R5000.
[00124] Оксидантная реакция является C5a-зависимым процессом, характеризующимся продуцированием пероксида некоторыми клетками, в частности, макрофагами и нейтрофилами, вследствие угрозы со стороны патогена (смотри публикацию Mollnes T. E. et al., 2002. Blood 100, 1869-1877, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки).
[00125] В некоторых вариантах осуществления оксидантная реакция у субъектов с сепсисом может быть ослаблена или предотвращена после лечения препаратом R5000. Возможно, это обусловлено снижением уровней C5a при R5000-зависимом ингибировании C5. Оксидантная реакция у субъектов, которым вводили R5000, может быть ослаблена на от приблизительно 0% до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 2%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 15%, от приблизительно 5% до приблизительно 25%, от приблизительно 10% до приблизительно 50%, от приблизительно 20% до приблизительно 60%, от приблизительно 25% до приблизительно 75%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, по сравнению с субъектами, не получавшими лечения препаратом R5000, (включая субъектов, получавших лечение другими ингибиторами комплемента) или по сравнению с тем же субъектом в период до лечения или в предыдущий период лечения.
[00126] Липополисахарид (LPS) является компонентом оболочек бактериальных клеток, который известен как иммуностимулятор. Комплемент-зависимый бактериолиз может приводить к высвобождению LPS, вносящему вклад в воспалительные реакции, например, реакции, характеризующие сепсис. В некоторых вариантах осуществления лечение сепсиса препаратом R5000 может снизить уровни LPS. Данный эффект может быть обусловлен ослаблением опосредованного комплементом бактериолиза, при ингибировании C5-зависимой активности комплемента. В некоторых вариантах осуществления уровни LPS у субъектов, которым вводили R5000, (или в пробах, полученных от таких субъектов) могут быть снижены или сокращены на от приблизительно 0% до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 2%, от приблизительно 0.1% до приблизительно 5%, от приблизительно 0.5% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 15%, от приблизительно 5% до приблизительно 25%, от приблизительно 10% до приблизительно 50%, от приблизительно 20% до приблизительно 60%, от приблизительно 25% до приблизительно 75%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, по сравнению с субъектами (или пробами от субъектов), не получавшими лечения препаратом R5000, (включая субъектов, получавших лечение другими ингибиторами комплемента) или по сравнению с тем же субъектом (или пробами от тех же субъектов) в период до лечения или в предыдущий период лечения.
[00127] В некоторых вариантах осуществления уровни LPS у субъектов (или в пробах от субъектов) с сепсисом, которых лечат препаратом R5000, могут быть снижены на 100%, по сравнению с субъектами (или с пробами от субъектов) с сепсисом, которых не лечат препаратом R5000, (включая субъектов, получающих лечение в одной или более других формах) или по сравнению с тем же субъектом (или пробой от субъекта) в период до лечения или в предыдущий период лечения.
[00128] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сепсис-индуцированные уровни одного или более цитокинов можно снизить лечением препаратом R5000. Цитокины включают в себя ряд сигнальных молекул клеток, которые стимулируют иммунные реакции на инфекцию. «Цитокиновый шторм» представляет собой резкую чрезмерную активацию, по меньшей мере, четырех цитокинов, интерлейкина (IL)-6, IL-8, моноцитарного хемоатрактантного белка-1 (MCP-1) и фактора некроза опухолей альфа (TNFα), которая может происходить в результате бактериальной инфекции и способствовать сепсису. Как известно, C5a индуцирует синтез и активность данных цитокинов. Поэтому ингибиторы C5 могут снижать уровни цитокинов посредством снижения уровней C5a. Чтобы оценить способность ингибиторов C5 снижать уровни одного или более воспалительных цитокинов, чрезмерно активируемых во время сепсиса, можно оценивать уровни цитокинов у субъектов или в пробах от субъектов. Уровни IL-6, IL-8, MCP-1 и/или TNFα могут быть снижены у субъектов, которым вводят R5000, на от приблизительно 0% до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 2%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, от приблизительно 0.5% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 15%, от приблизительно 5% до приблизительно 25%, от приблизительно 10% до приблизительно 50%, от приблизительно 20% до приблизительно 60%, от приблизительно 25% до приблизительно 75%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, по сравнению с субъектами, не получавшими лечения препаратом R5000, (включая субъектов, получавших лечение другими ингибиторами комплемента) или по сравнению с тем же субъектом в период до лечения или в предыдущий период лечения. В некоторых вариантах осуществления уровни IL-6, IL-8, MCP-1, и/или TNFα у субъектов с сепсисом, которых лечат препаратом R5000, могут быть снижены на 100%, по сравнению с субъектами с сепсисом, которых не получают лечения препаратом R5000, (включая субъектов, получающих лечение в одной или более других формах) или по сравнению с тем же субъектом в период до лечения или в предыдущий период лечения.
[00129] Одним из осложнений, ассоциирующихся с сепсисом, является дисрегуляция путей коагуляции и/или фибринолиза (Levi M., et al., 2013. Seminars in thrombosis and hemostasis 39, 559-66; Rittirsch D., et al., 2008. Nature Reviews Immunology 8, 776-87; и Dempfle C., 2004. A Thromb Haemost. 91(2):213-24, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки). Хотя контролируемая локальная активация упомянутых путей важна для защиты от патогенов, неконтролируемая системная активация может быть опасной. Активность комплемента, ассоциированная с бактериальной инфекцией, может стимулировать дисрегуляцию коагуляции и/или фибринолиза вследствие повышенного поражения клеток хозяина и тканей, ассоциированного с образованием MAC. В некоторых вариантах осуществления лечение сепсиса препаратом R5000 может нормализовать пути коагуляции и/или фибринолиза.
[00130] Дисрегуляция коагуляции и/или фибринолиза, ассоциированная с сепсисом, может включать в себя синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции (DIC). Синдром DIC является состояние, которое приводит к поражению тканей и органов вследствие активации коагуляции и образования сгустков крови в мелких кровеносных сосудах. Данная активность уменьшает кровоток к тканям и органам и расходует факторы свертываемости крови, необходимые для коагуляции в остальном организме. Отсутствие упомянутых факторов свертываемости крови в кровотоке может приводить к неконтролируемому кровотечению в других частях тела. В некоторых вариантах осуществления лечение сепсиса препаратом R5000 может ослабить или устранить синдром DIC.
[00131] Дисфункцию коагуляции, ассоциированную с сепсисом, можно обнаружить измерением времени образования и активности тромбопластина (APTT) и/или протромбинового времени (PT). Данные анализа выполняют с пробами плазмы, чтобы определить, являются ли низкими уровни факторов свертывания крови. У субъектов с синдромом DIC, значения APTT и/или PT увеличены вследствие снижения уровней факторов свертывания крови. В некоторых вариантах осуществления лечение сепсиса у субъектов препаратом R5000 может уменьшать и/или нормализовать APTT и/или PT в пробах, полученных от субъектов, получивших лечение.
[00132] Дисфункцию коагуляции, ассоциированную с сепсисом, можно дополнительно оценить анализом уровней комплекса тромбин-антитромбин (TAT) и/или экспрессией мРНК тканевого фактора (TF) лейкоцитами. Повышенные уровни комплекса TAT и экспрессия мРНК TF лейкоцитами ассоциируются с дисфункцией коагуляции и соответствуют DIC. В некоторых вариантах осуществления лечение сепсиса препаратом R5000 может приводить к снижению уровней TAT и/или уровней мРНК TF, экспрессированной лейкоцитами, на от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 2%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 15%, от приблизительно 5% до приблизительно 25%, от приблизительно 10% до приблизительно 50%, от приблизительно 20% до приблизительно 60%, от приблизительно 25% до приблизительно 75%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, по сравнению с субъектами, не получавшими лечения препаратом R5000, (включая субъектов, получавших лечение другими ингибиторами комплемента) или по сравнению с тем же субъектом в период до лечения или в предыдущий период лечения. В некоторых вариантах осуществления, уровни TAT и/или уровни мРНК TF, экспрессированной лейкоцитами, у субъектов с сепсисом, которые получают лечение препаратом R5000, могут быть снижены на 100% по сравнению с субъектами с сепсисом, которые не получают лечения препаратом R5000, (включая субъектов, получающих лечение в одной или более других формах) или по сравнению с тем же субъектом в период до лечения или в предыдущий период лечения.
[00133] Фактор XII является фактором, важным для нормальной коагуляции в плазме. Уровни фактора XII могут снижаться в пробах плазмы, взятых у субъектов с дисфункцией коагуляции (например, DIC), вследствие расходования фактора XII, ассоциированного с коагуляцией в мелких кровеносных сосудах. В некоторых вариантах осуществления лечение сепсиса препаратом R5000 может уменьшить расходование фактора XII. Соответственно, уровни фактора XII в пробах плазмы, взятых у субъектов с сепсисом после лечения препаратом R5000, могут быть повышены. Уровни фактора XII в пробах плазмы могут быть повышены на от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 2%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 15%, от приблизительно 5% до приблизительно 25%, от приблизительно 10% до приблизительно 50%, от приблизительно 20% до приблизительно 60%, от приблизительно 25% до приблизительно 75%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, по сравнению с субъектами, не получавшими лечения препаратом R5000, (включая субъектов, получавших лечение другими ингибиторами комплемента) или по сравнению с пробами плазмы, взятыми от того же субъекта в период до лечения или в предыдущий период лечения. В некоторых вариантах осуществления уровни фактора XII в пробах плазмы от субъектов с сепсисом, которые получают лечение препаратом R5000, могут быть повышены на 100% по сравнению с пробами плазмы от субъектов с сепсисом, которые не получают лечения препаратом R5000, (включая субъектов, получающих лечение в одной или более других форм) или по сравнению с пробами плазмы, взятыми от того же субъекта в период до лечения или в предыдущий период лечения.
[00134] Фибринолиз представляет собой разложение фибрина вследствие ферментативной активности, т.е. процесс, критически важный при образовании тромбов. Дисрегуляция фибринолиза может происходить при тяжелом сепсисе и, как опубликовано, нарушает нормальную коагуляцию крови у бабуинов, зараженных бактериями E.coli (P. de Boer J.P., et al., 1993. Circulatory shock. 39, 59-67, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки). Показатели плазмы для дисфункции фибринолиза, зависящей от сепсиса, (включая, но без ограничения, дисфункцию фибринолиза, ассоциированную с DIC) могут включать в себя, но без ограничения, пониженные уровни фибриногена (указывающие на снижение способности формировать фибриновые сгустки), повышенные уровни тканевого активатора плазминогена (tPA), повышенные уровни ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1), повышенные уровни плазмина-антиплазмина (PAP), повышенные уровни продуктов разложения фибриногена/фибрина и повышенные уровни D-димера. В некоторых вариантах осуществления, лечение сепсиса препаратом R5000 может приводить к снижению уровней фибриногена в плазме и/или повышению в плазме уровней tPA, PAI-1, PAP, продуктов разложения фибриногена/фибрина и/или D-димера на от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,05%, от приблизительно 0,01% до приблизительно 1%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 2%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 5%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 10%, от приблизительно 1% до приблизительно 15%, от приблизительно 5% до приблизительно 25%, от приблизительно 10% до приблизительно 50%, от приблизительно 20% до приблизительно 60%, от приблизительно 25% до приблизительно 75%, от приблизительно 50% до приблизительно 100%, по сравнению с уровнями в пробах плазмы от субъектов, не получавших лечения препаратом R5000, (включая субъектов, получавших лечение другими ингибиторами комплемента) или по сравнению с уровнями в пробах плазмы, взятых от того же субъекта в период до лечения или в предыдущий период лечения. В некоторых вариантах осуществления, сепсис-ассоциированное снижение уровней фибриногена в плазме и/или сепсис-ассоциированное повышение уровней tPA, PAI-1, PAP, продуктов разложения фибриногена/фибрина и/или D-димера в плазме может отличаться на, по меньшей мере, 10000%, по сравнению с уровнями в пробах плазмы от субъектов с сепсисом, которые получают лечение препаратом R5000.
[00135] Другим следствием гиперактивности комплемента, ассоциированной с сепсисом, является снижение эритроцитов вследствие комплемент-зависимого гемолиза и/или C3b-зависимой опсонизации. Способы лечения сепсиса препаратом R5000 по настоящему изобретению могут включать в себя снижения комплемент-зависимого гемолиза. Один способ оценки комплемент-зависимого гемолиза, ассоциированного с сепсисом, предусматривает получение общего клинического анализа крови. Общие клинические анализы крови можно получать с помощью автоматизированных процессов, в которых подсчитываются типы клеток, присутствующих в пробах крови. Результаты общего клинического анализа крови обычно включают в себя уровни гематокрита, количества эритроцитов, количества лейкоцитов (WBC) и тромбоцитов. Уровни гематокрита используют для определения процентной доли крови (по объему), которая состоит из эритроцитов. Уровни гематокрита, уровни тромбоцитов, уровни эритроцитов и уровни лейкоцитов при сепсисе могут снижаться вследствие гемолиза. В некоторых вариантах осуществления лечение сепсиса препаратом R5000 повышает уровни гематокрита, уровни тромбоцитов, уровни эритроцитов и/или уровни лейкоцитов. Повышение может быть немедленным или может происходить с течением времени, в результате лечения (например, лечения однократной дозой или многократными дозами).
[00136] В некоторых вариантах осуществления лечение субъекта препаратом R5000 может снижать активацию лейкоцитов (например, нейтрофилов и макрофагов), ассоциированную с сепсисом. Термин «активация» в настоящей заявке в контексте лейкоцитов относится к мобилизации и/или созреванию данных клеток для выполнения связанных иммунных функций. Снижение активации лейкоцитов при лечении препаратом R5000 можно определять оценкой субъекта, получившего лечение, или пробы, полученной от субъекта, получившего лечение.
[00137] В некоторых вариантах осуществления лечение сепсиса препаратом R5000 может улучшать один или более показателей жизнедеятельности у субъектов, получающих лечение. Данные показатели жизнедеятельности могут включать в себя, но без ограничения, частоту сердечных сокращений, среднее системное артериальное давление (MSAP), частоту дыхания, насыщение кислородом и температуру тела.
[00138] В некоторых вариантах осуществления лечение сепсиса препаратом R5000 может стабилизировать или снижать капиллярную утечку и/или дисфункцию эндотелиального барьера, ассоциированные с сепсисом, (т.е., чтобы поддерживать или исправить капиллярную утечку и/или дисфункцию эндотелиального барьера). Стабилизацию или снижение капиллярной утечки и/или дисфункции эндотелиального барьера можно определять измерением уровней общих белков плазмы и/или уровней альбумина плазмы. Повышение обоих уровней по сравнению с уровнями в плазме, ассоциированными с сепсисом, могут показывать снижение капиллярной утечки. Соответственно, лечение сепсиса препаратом R5000 может повышать уровни общих белков плазмы и/или альбумина плазмы.
[00139] Способы по настоящему изобретению могут включать в себя способы лечения сепсиса препаратом R5000, при этом уровни одного или более белков острой фазы снижаются. Белки острой фазы являются белками, продуцируемыми печенью в состоянии воспаления. Лечение препаратом R5000 может снижать воспаление, ассоциированное с сепсисом, и приводить к снижению продуцирования белка острой фазы печенью.
[00140] В соответствии с некоторыми способами по изобретению, сепсис-индуцированные поражение органов и/или дисфункция органов могут снижаться, возвращаться к прежнему состоянию или предупреждаться посредством лечения препаратом R5000. Показатели, которые могут снижаться при улучшении функции органа, могут включать в себя, но без ограничения, лактат плазмы (демонстрирующий улучшенную сосудистую перфузию и клиренс), креатинин, азот мочевины крови (каждый их которых показывает повышение функции почек) и печеночные трансаминазы (показывающие повышение функции). В некоторых вариантах осуществления фебрильная реакция, риск вторичной инфекции и/или риск повторения сепсиса снижаются у пациентов, получивших лечение препаратом R5000.
[00141] Способы по настоящему изобретению могут включать в себя предотвращение смерти, связанной с сепсисом, и/или увеличение времени поствакцинального иммунитета у субъектов, пораженных сепсисом, посредством лечения препаратом R5000. Увеличение времени поствакцинального иммунитета можно определять путем сравнения времени поствакцинального иммунитета у субъектов, получавших лечение препаратом R5000, со временем поствакцинального иммунитета у субъектов, не получавших лечения, (включая субъектов, получавших лечение в одной или более других формах). В некоторых вариантах осуществления времена поствакцинального иммунитета увеличиваются на, по меньшей мере, 1 суток, по меньшей мере, 2 суток, по меньшей мере, 3 суток, по меньшей мере, 4 суток, по меньшей мере, 5 суток, по меньшей мере, 6 суток, по меньшей мере, 7 суток, по меньшей мере, 2 недели, по меньшей мере, 1 месяц, по меньшей мере, 2 месяца, по меньшей мере, 4 месяца, по меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 1 год, по меньшей мере, 2 года, по меньшей мере, 5 лет или, по меньшей мере, 10 лет.
[00142] В некоторых вариантах осуществления, введение R5000 выполняется однократной дозой. В некоторых вариантах осуществления введение R5000 выполняется несколькими дозами. Например, введение R5000 может включать в себя ввод начальной дозы, с последующими одной или более повторными дозами. Повторные дозы можно вводить по истечении от приблизительно 1 часа до приблизительно 24 часов, от приблизительно 2 часов до приблизительно 48 часов, от приблизительно 4 часов до приблизительно 72 часов, от приблизительно 8 часов до приблизительно 96 часов, от приблизительно 12 часов до приблизительно 36 часов или от приблизительно 18 часов до приблизительно 60 часов после предыдущей дозы. В некоторых случаях, повторные дозы можно вводить через 1 сутки, 2 суток, 3 суток, 4 суток, 5 суток, 6 суток, 7 суток, 2 недели, 4 недели, 2 месяца, 4 месяца, 6 месяцев или более 6 месяцев после предыдущей дозы. В некоторых случаях можно вводить повторные дозы, при необходимости, чтобы стабилизировать или снизить сепсис, или чтобы стабилизировать или снизить одно или более последствий, ассоциированных с сепсисом субъекта. Повторные дозы могут включать в себя такое же количество R5000 или могут включать в себя отличающееся количество.
[00143] Соединения и композиции по изобретению можно применять для контроля и/или нейтрализации активации комплемента с целью предупреждения и лечения SIRS, сепсиса и/или MOF. Способы применения ингибиторов комплемента для лечения SIRS и сепсиса могут включать в себя способы, описанные в публикации США № US 2013/0053302 или патенте США №8,329,169, содержание которых в полном объеме включены в настоящую заявку путем отсылки.
Острый респираторный дистресс-синдром (ARDS)
[00144] В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для лечения и/или предупреждения острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS). ARDS является широко распространенным воспалением легких и может быть вызван травмой, инфекцией (например, сепсисом), тяжелой пневмонией и/или вдыханием вредных веществ. ARDS, как правило, представляет собой тяжелое, опасное для жизни осложнение. Исследования показывают, что нейтрофилы может внести свой вклад в развитие ARDS, влияя на накопление полиморфных клеток в пораженных легочных альвеолах и интерстициальной ткани легких. Соответственно, соединения и композиции по настоящему изобретению можно вводить для уменьшения и/или предотвращения продуцирования нейтрофилами тканевого фактора в альвеолах. Соединения и композиции по настоящему изобретению можно дополнительно использовать для лечения, предупреждения и/или задержки начала ARDS, в некоторых случаях в соответствии с любым из способов, изложенных в международной публикации № WO 2009/014633, содержание которой полностью включено в настоящую заявку путем отсылки.
Периодонтит
[00145] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, и/или способы по изобретению можно применять для лечения или предотвращения развития периодонтита и/или ассоциированных состояний. Периодонтит представляет собой широко распространенное хроническое воспаление, приводящее к разрушению ткани пародонта, которая является тканью, поддерживающей и окружающей зубы. Состояние также включает в себя потерю альвеолярной костной ткани (кости, которая удерживает зубы). Периодонтит может быть вызван недостаточной гигиеной полости рта, приводящей к накоплению бактерий на линии десен, также известному как зубной налет. Определенные состояния здоровья, такие как диабет или недостаточное питание, и/или такие привычки, как курение, могут увеличить риск развития периодонтита. Периодонтит может увеличить риск развития инсульта, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабета, остеопороза, преждевременных родов, а также других проблем со здоровьем. Исследования показывают корреляцию между периодонтитом и локальной активностью комплемента. Бактерии периодонтита могут либо ингибировать, либо активировать некоторые компоненты каскада комплемента. Соответственно, соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения периодонтита и ассоциированных заболеваний и состояний. Ингибиторы активации комплемента и способы лечения могут включать в себя любые из тех, которые описаны в публикации Hajishengallis and Lambris, Biochem Pharmacol. 2010, 15; 80(12): 1, или в публикации США № US 2013/0344082, содержание каждой из которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Дерматомиозит
[00146] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, и/или способы по изобретению можно применять для лечения дерматомиозита. Дерматомиозит является воспалительной миопатией, характеризуемой мышечной слабостью и хроническим воспалением мышечной ткани. Дерматомиозит часто начинается с кожной сыпи, которая сопряжена с мышечной слабостью или предшествует ей. Соединения, композиции и/или способы по изобретению можно применять для ослабления или предупреждения дерматомиозита.
Раны и повреждения
[00147] Соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для лечения и/или ускорения заживления ран и/или повреждений различных типов. Используемый в настоящем описании термин «повреждение», как правило, относится к физической травме, но может включать в себя локализованные инфекционные или болезненные процессы. Повреждения могут быть охарактеризованы как вред, поражение или разрушение, вызванные внешними событиями, влияющими на части и/или органы тела. Раны ассоциируются с разрезами, ударами, ожогами и/или другими воздействиями на кожу, оставляющими кожу разорванной или поврежденной. Раны и травмы часто являются ранними, но, при отсутствии должного заживления, они могут привести к развитию хронических осложнений и/или воспаления.
Раны и ожоговые раны
[00148] В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для лечения и/или ускорения заживления ран. Здоровая кожа обеспечивает водонепроницаемый, защитный барьер против патогенных микроорганизмов и других воздействий окружающей среды. Кожа также регулирует температуру тела и испарение жидкости. Когда кожа поражена, упомянутые функции нарушаются, что усложняет заживление кожи. Ранение инициирует ряд физиологических процессов, связанных с иммунной системой, которая заживляет и регенерирует ткани. Активация комплемента является одним из этих процессов. Исследования активации комплемента выявили несколько компонентов комплемента, вовлекаемых в заживление ран, как описано в публикациях van de Goot и et al., J Burn Care Res 2009, 30:274-280 и Cazander et al., Clin Dev Immunol, 2012, 2012:534291, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки. В некоторых случаях активация комплемента может быть избыточной, вызывая смерть клеток и повышенное воспаление (приводящие к нарушению заживления ран и хроническим ранам). В некоторых случаях, соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять для снижения или устранения такой активации комплемента, чтобы ускорять заживление ран. Лечение соединениями и композициями по изобретению можно проводить в соответствии с любым из способов лечения ран, раскрытых в международной публикации № WO 2012/174055, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Травма головы
[00149] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для лечения и/или ускорения заживления травмы головы. Травмы головы включают в себя травмы волосистой части головы, черепа или головного мозга. Примеры травм головы включают в себя, но без ограничения, сотрясения, ушибы, переломы костей черепа, травматические повреждения головного мозга и/или других повреждения. Травмы головы могут быть легкими или тяжелыми. В некоторых случаях травма головы может привести к долговременным физическим и/или психическим осложнениям или к смерти. Исследования показывают, что травмы головы могут вызвать патологическую внутричерепную активацию каскада комплемента, что может привести к местным воспалительным реакциям, способствующим вторичному повреждению головного мозга за счет развития отека мозга и/или гибели нейронов (Stahel et al., Brain Research Reviews, 1998, 27: 243-56, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки). Соединения и композиции по изобретению можно применять для лечения травмы головы и/или для уменьшения или предотвращения связанных вторичных осложнений. Способы применения соединений и композиций по изобретению для контроля активации каскада комплемента при травме головы могут включать в себя любые из тех, которые описаны в патенте США №8911733, Holers et al., содержание которого в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Повреждение с размозжением тканей
[00150] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для лечения и/или ускорения заживления повреждений с размозжением тканей. Повреждения с размозжением тканей представляют собой повреждения, вызванные силой или давлением, воздействующими на тело и вызывающими кровотечение, кровоподтеки, переломы, повреждения нервов, раны и/или другие повреждения тела. Соединения и композиции по изобретению можно применять для уменьшения активации комплемента после повреждений с размозжением тканей, чтобы, тем самым, ускорять заживление после повреждений с размозжением тканей (например, путем стимуляции регенерации нервов, стимуляции сращивания переломов, предупреждения или лечения воспаления и/или других связанных с ними осложнений). Соединения и композиции по изобретению можно применять для ускорения заживления по любому из способов, описанных в патенте США №8703136; международных публикациях №№ WO 2012/162215, WO 2012/174055 или публикации США US 2006/0270590, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Ишемия/реперфузионное повреждение
[00151] В некоторых вариантах осуществления соединения, композиции, например, фармацевтические композиции, и/или способы по настоящему изобретению можно применять для лечения повреждений, ассоциированных с ишемией и/или реперфузией. Данные повреждения могут быть связаны с хирургическим вмешательством (например, трансплантацией). Соответственно, соединения, композиции и/или способы по настоящему изобретению можно применять для ослабления или предупреждения ишемии и/или реперфузионных повреждений.
Аутоиммунные заболевания
[00152] Соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для лечения субъектов с аутоиммунными заболеваниями и/или расстройствами. Иммунную систему можно разделить на врожденную и адаптивную системы, относящиеся, соответственно, к неспецифическим немедленным защитным механизмам и более сложным антиген-специфическим системам. Система комплемента является частью врожденной иммунной системы, распознающей и устраняющей патогенные микроорганизмы. Кроме того, белки системы комплемента могут модулировать адаптивный иммунитет, с объединением врожденного и адаптивного ответов. Аутоиммунные заболевания и расстройства представляют собой иммунологические аномалии, вынуждающую систему поражать свои ткани и вещества. Аутоиммунные заболевания могут затрагивать некоторые ткани или органы организма. Соединения и композиции по изобретению можно применять для модуляции комплемента при лечении и/или предупреждении аутоиммунных заболеваний. В некоторых случаях такие соединения и композиции можно применять в соответствии со способами, представленными в публикации Ballanti et al. Immunol Res (2013) 56:477-491, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Антифосфолипидный синдром (APS) и катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS)
[00153] В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения и/или и лечения антифосфолипидного синдрома (APS) путем контроля активации комплемента. APS представляет собой аутоиммунное состояние, вызванное антифосфолипидными антителами, которые вызывают свертывание крови. APS может приводить к рецидиву венозного или артериального тромбоза в органах и к осложнениям в плацентарном кровотоке, вызывающим осложнения беременности, такие как выкидыш, мертворождение, преэклампсию, преждевременные роды и/или другие осложнения. Катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS) является выраженным и острым вариантом аналогичного состояния, приводящим к закупорке вен в нескольких органах одновременно. Исследования подсказывают, что активация комплемента может вносить вклад в осложнения, связанные с APS, включая осложнения при беременности, тромботические осложнения (образование тромбов) и сосудистые осложнения. Соединение и композиции по изобретению можно применять для лечения состояний, связанных с APS, путем снижения или устранения активации комплемента. В некоторых случаях, соединения и композиции по изобретению можно применять для лечения APS и/или осложнений, связанных с APS, в соответствии со способами, описанными в публикациях Salmon et al., Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl II):ii46-ii50 и Mackworth-Young, Clin Exp Immunol 2004, 136:393-401, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Холодовая агглютининовая болезнь
[00154] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для лечения холодовой агглютининовой болезни (CAD), называемой также гемолизом, опосредованным холодовыми агглютининами. CAD является аутоиммунным заболеванием, возникающим из-за высокой концентрации IgM-антител, взаимодействующих с эритроцитами при низких температурах тела (Engelhardt et al. Blood, 2002, 100(5):1922-23). CAD может приводить к таким состояниям, как анемия, утомляемость, одышка, гемоглобинурия и/или акроцианоз. CAD связан с сильной активацией комплемента, и исследования показали, что CAD можно лечить препаратами-ингибиторами комплемента. Соответственно, настоящее изобретение предлагает способы лечения CAD с использованием соединений и композиций по изобретению. В некоторых случаях, соединения и композиции по изобретению можно применять для лечения CAD в соответствии со способами, описанными в публикации Roth et al., Blood, 2009, 113:3885-86 или в международной публикации № WO 2012/139081, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Миастения gravis
[00155] В некоторых вариантах осуществления соединения, композиции, например, фармацевтические композиции, и/или способы по изобретению можно применять для лечения миастении gravis. Миастения gravis (MG) является редким комплемент-опосредованным аутоиммунным заболеванием, характеризуемым продуцированием антител, нацеленных на поражение белков, которые являются критически важными для нормальной передачи электрических сигналов от нервов в мышцы. Хотя прогноз MG является, как правило, благоприятным, контроль заболевания для от 10% до 15% пациентов либо невозможно обеспечить существующими средствами терапии, либо приводит к тяжелым побочным действиям иммуносупрессивной терапии. Данная тяжелая форма MG известна как устойчивая к лечению MG (rMG) и встречается у, приблизительно, 9000 индивидуумов в США.
[00156] Пациенты страдают мышечной слабостью, которая обычно усиливается при многократном использовании, и восстанавливаются с отдыхом. Мышечная слабость может быть локализована в конкретных мышцах, например, мышцах, отвечающих за движения глаз, но часто развивается в более диффузную мышечную слабость. rMG может даже становиться угрожающей для жизни, когда мышечная слабость распространяется на диафрагму и другие мышцы грудной стенки, отвечающие за дыхание. Данный случай является наиболее угрожающим осложнением rMG, известным как миастенический кризис, и требует госпитализации, интубации и механической вентиляции. Приблизительно от 15% до 20% пациентов испытывают миастенический кризис в течение двух лет после постановки диагноза.
[00157] Наиболее общей мишень антител при MG является ацетилхолиновый рецептор или AchR, расположенный в нервномышечном соединении, точке, в которой двигательный нейрон передает сигналы в волокна скелетных мышц. Связывание антител против AchR с нервно-мышечной концевой пластинкой вызывает активацию классического каскада комплемента и осаждению MAC на постсинаптических волокнах мышц, что приводит к локальному поражению мышечной мембраны и ослабленной реакции мышцы на стимуляцию нейроном.
[00158] Ингибирование активности терминального каскада комплемента можно использовать для блокирования комплемент-опосредованного поражения в результате MG и/или rMG. В некоторых вариантах осуществления соединения и/или композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения MG и/или rMG. Данные способы можно применять для ингибирования активности C5, чтобы смягчать или предупреждать нервно-мышечные проблемы, ассоциированные с MG и/или rMG.
Острый идиопатический полиневрит
[00159] В некоторых вариантах осуществления соединения, композиции, например, фармацевтические композиции, и способы по изобретению можно применять для лечения острого идиопатического полиневрита (GBS). GBS является аутоиммунным заболеванием, включающим в себя аутоиммунную атаку на периферическую нервную систему. Соединения, композиции и/или способы по изобретению можно применять для смягчения или предупреждения проблем периферической нервной системы, связанных с GBS.
Сосудистые заболевания
[00160] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для лечения сосудистых заболеваний, влияющих на кровеносные сосуды (например, артерии, вены и капилляры). Такие заболевания могут влиять на циркуляцию крови, артериальное давление, кровоток, функционирование органов и/или другие функции организма.
Тромботическая микроангиопатия (TMA)
[00161] В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для лечения и/или предупреждения тромботической микроангиопатии (TMA) и ассоциированных заболеваний. Микроангиопатии влияют на мелкие кровеносные сосуды (капилляры) тела и приводят к тому, что стенки капилляров становятся толстыми, слабыми и склонными к кровотечениям и замедлению циркуляции крови. Как правило, ТМА приводят к развитию тромбоза сосудов, повреждению эндотелиальных клеток, тромбоцитопении и гемолизу. Воздействием могут быть затронуты такие органы, как головной мозг, почки, мышцы, желудочно-кишечный тракт, кожа и легкие. ТМА могут возникать в результате медицинских операций и/или состояний, которые включают в себя, но без ограничения, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), почечные заболевания, диабет и/или другие состояния. ТМА может вызываться исходной дисфункцией системы комплемента, как описано в публикации Meri et all., European Journal of Internal Medicine, 2013, 24: 496-502, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки. В общем, ТМА может появляться в результате повышение уровня некоторых компонентов комплемента, что приводит к тромбозу. В некоторых случаях это может быть вызвано мутациями в белках системы комплемента или родственных ферментов. Возникающая в результате дисфункция комплемента может приводить к тому, что мишенью комплемента становятся эндотелиальные клетки и тромбоциты, что приводит к усилению тромбоза. В некоторых вариантах осуществления ТМА можно предупредить и/или лечить соединениями и композициями по изобретению. В некоторых случаях способы лечения TMA соединениями и композициями по изобретению можно выполнять, как описано в публикациях США №№ US 2012/0225056 или US 2013/0246083, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (DIC)
[00162] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (DIC) посредством контроля активации комплемента. Синдром DIC является патологическим состоянием, при котором каскад свертывания в крови сильно активизируется и приводит к образованию тромбов, особенно в капиллярах. Синдром DIC может приводить к обструкции кровотока в тканях и, в конечном итоге, может приводить к поражению органов. Кроме того, синдром DIC влияет на нормальный процесс свертывания крови, что может приводить к тяжелому кровотечению. Соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения, предупреждения или уменьшения тяжести синдрома DIC путем модуляции активности комплемента. В некоторых случаях, соединения и композиции по изобретению можно применять в соответствии с любым из способов лечения синдрома DIC, описанных в патенте США №8652477, содержание которого в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Васкулит
[00163] В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения васкулита. В общем, васкулит является расстройством, связанным с воспалением кровеносных сосудов, включая вены и артерии, характеризующимся атакующими ткани лейкоцитами и вызывающим набухание кровеносных сосудов. Васкулит может быть связан с такой инфекцией, как пятнистая лихорадка Скалистых гор или аутоиммунными процессами. Примером васкулита, ассоциированного с аутоиммунными процессами, является васкулит с антинейтрофильными цитоплазматическими аутоантителами (ANCA). Васкулит ANCA вызывается аномальными антителами, атакующими собственные клетки и ткани организма. Антитела ANCA атакуют цитоплазму некоторых лейкоцитов и нейтрофилов, заставляя их атаковать стенки сосудов в некоторых органах и тканях организма. Васкулит ANCA может затрагивать кожу, легкие, глаза и/или почки. Исследования показывают, что при заболевании ANCA активизируется альтернативный путь комплемента и генерируются некоторые компоненты комплемента, которые создают цикл усиления воспаления, что приводит к поражению сосудов (Jennette et al. 2013, Semin Nephrol. 33(6): 557-64, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки). В некоторых случаях, соединения и композиции по изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения васкулита ANCA путем ингибирования активации комплемента.
Атипичный гемолитико-уремический синдром
[00164] В некоторых вариантах осуществления, соединения, композиции, например, фармацевтические композиции, и/или способы по настоящему изобретению можно применить для лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS). aHUS является редким заболеванием, вызываемым неконтролируемой активацией комплемента, характеризующейся образованием сгустков крови в мелких кровеносных сосудах. Композиции и способы по изобретению можно применять для снижения или предотвращения активации комплемента, ассоциированной с aHUS.
Неврологические заболевания
[00165] Соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения, лечения и/или облегчения симптомов неврологических заболеваний, включая, но без ограничения, нейродегенеративные заболевания и связанные расстройства. Нейродегенерация обычно относится к потере структуры или функций нейронов, включая гибель нейронов. Данные расстройства можно лечить путем ингибирования действия комплемента на нейрональные клетки с использованием соединений и композиций по настоящему изобретению. Связанные с нейродегенерацией расстройства включают в себя, но без ограничения, амиотрофный латеральный склероз (ALS), рассеянный склероз (MS), болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.
Амиотрофный латеральный склероз (ALS)
[00166] В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предотвращения, лечения и/или облегчения симптомов ALS. ALS является смертельным заболеванием двигательных нейронов, характеризующимся дегенерацией нейронов спинного мозга, ствола головного мозга и моторной коры. ALS приводит к потере мышечной силы, ведущей в конечном итоге к дыхательной недостаточности. Дисфункция комплемента может способствовать ALS, и поэтому ALS можно предупреждать, лечить и/или симптоматически облегчать посредством терапии с использованием соединений и композиций по изобретению, мишенью которых является активность комплемента. В некоторых случаях соединения и композиции по изобретению можно применять для ускорения регенерации нервов. В некоторых случаях соединения и композиции по изобретению можно применять в качестве ингибиторов комплемента в соответствии с любым из способов, описанных в публикациях США №№ US 2014/0234275 или US 2010/0143344, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Болезнь Альцгеймера
[00167] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера путем контроля активности комплемента. Болезнь Альцгеймера является хроническим нейродегенеративным заболеванием, с симптомами, которые могут включать в себя дезориентацию, потерю памяти, перепады настроения, поведенческие проблемы, и в конечном итоге приводить к потере функций организма. Болезнь Альцгеймера, как полагают, вызывается внеклеточными отложениями амилоида в головном мозге, которые ассоциируются с такими белками, образующимися при воспалении, как белки комплемента (Sjoberg et al. 2009. Trends in Immunology. 30(2): 83-90, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки). В некоторых случаях, соединения и композиции по настоящему изобретению можно применять в качестве ингибиторов комплемента в соответствии с любым из способов лечения болезни Альцгеймера, описанных в публикации США № US 2014/0234275, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Заболевания почек
[00168] Соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для лечения некоторых заболеваний, расстройств и/или состояний, связанных с почками, в некоторых случаях посредством ингибирования активности комплемента. Почки являются органами, отвечающими за удаление конечных метаболических продуктов из кровотока. Почки регулируют артериальное давление, мочевыделительную систему и гомеостатические функции и, следовательно, жизненно важны для различных функций организма. Почки могут тяжелее пострадать от воспаления (по сравнению с другими органами) из-за уникальных структурных особенностей и контакта с кровью. Почки также производят свои собственные белки системы комплемента, которые могут активироваться при инфекции, заболеваниях почек и трансплантации почек. В некоторых случаях соединения и композиции по изобретению можно применять в качестве ингибиторов комплемента при лечении некоторых почечных заболеваний, состояний и/или расстройств в соответствии со способами, описанными в публикации Quigg, J Immunol 2003; 171:3319-24, содержание которой в полном объеме включено в настоящее описание путем отсылки.
Волчаночный нефрит
[00169] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения волчаночного нефрита посредством ингибирования комплемента. Волчаночный нефрит является воспалением почек, вызванным аутоиммунным заболеванием, называющимся системная красная волчанка (SLE). Симптомы волчаночного нефрита включают в себя высокое артериальное давление; пенную мочу; отеки ног, ступней, рук или лица; боли в суставах; боли в мышцах; лихорадку и сыпь. Волчаночный нефрит можно лечить с помощью ингибиторов, которые контролируют активность системы комплемента, включая соединения и композиции по настоящему изобретению. Способы и композиции для предупреждения и/или лечения волчаночного нефрита путем ингибирования комплемента могут включать в себя любые из способов, описанных в публикации США № US 2013/0345257 или в патенте США №8377437, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки. В некоторых вариантах осуществления соединения и/или композиции по настоящему изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения волчаночного нефрита посредством связывания C5 и предотвращения развития заболевания почек в волчаночный нефрит. Связывание с C5 может предупреждать и/или лечить волчаночный нефрит посредством предотвращения активности C5 и блокирования комплемент-опосредованного поражения клеток почек.
Мембранный гломерулонефрит (MGN)
[00170] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения мембранного гломерулонефрита (MGN) путем ингибирования активации некоторых компонентов комплемента. MGN является нарушением функции почек, которое может привести к воспалению и структурным изменениям. MGN вызывается антителами, связывающимися с растворимым антигеном в капиллярах почечных клубочков (гломерулами). MGN может повлиять на функции почек, такие как фильтрация жидкостей, и может привести к почечной недостаточности. Соединения и композиции по изобретению можно применять в соответствии со способами предупреждения и/или лечения MGN путем ингибирования комплемента, описанными в публикации США № US 2010/0015139 или в международной патентной публикации № WO 2000/021559, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Осложнения гемодиализа
[00171] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения осложнений, связанных с гемодиализом, путем ингибирования активации комплемента. Гемодиализ является медицинской процедурой, применяемой для поддержки функции почек у субъектов с почечной недостаточностью. При гемодиализе, удаление таких продуктов жизнедеятельности, как креатинин, мочевина и осмотически свободная вода из крови, выполняется экстракорпорально. Общим осложнением процедуры гемодиализа является хроническое воспаление, вызванное контактом между кровью и диализной мембраной. Другим общим осложнением является тромбоз, выражающийся в формировании кровяных сгустков, затрудняющих кровообращение. Исследования показали, что эти осложнения связаны с активацией комплемента. Гемодиализ можно проводить в сочетании с терапией ингибитором комплемента, чтобы обеспечить средство контроля воспалительных реакций и патологий, и/или для профилактики или лечения тромбоза у пациентов, проходящих гемодиализ из-за почечной недостаточности. Способы использования соединений и композиций по изобретению для лечения осложнений гемодиализа можно осуществлять в соответствии с любым из способов, описанных в публикациях DeAngelis et al., Immunobiology, 2012, 217(11): 1097-1105 или в Kourtzelis et al., Blood, 2010, 116(4):631-639, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Глазные заболевания
[00172] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения некоторых глазных заболеваний, расстройств и/или состояний. В здоровом глазу система комплемента активируется на низком уровне и постоянно регулируется мембрано-связанными и растворимыми интраокулярными белками, которые защищают от патогенов. Поэтому активация комплемента играет важную роль в нескольких осложнениях, связанных с глазами, и контроль активации комплемента можно использовать для лечения таких заболеваний. Соединения и композиции по изобретению можно применять в качестве ингибиторов комплемента, при лечении глазных заболеваний в соответствии с любым из способов, описанных в публикации Jha et al., Mol Immunol. 2007; 44 (16): 3901-3908, или в патенте США №8753625, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Возрастная макулярная дегенерация (AMD)
[00173] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем ингибирования активации комплемента в глазах. AMD является хроническим заболеванием глаз, вызывающим помутнение центрального зрения, слепые пятна в центральном зрении и/или окончательную потерю центрального зрения. Центральное зрение влияет на способность читать, управлять транспортным средством и/или распознавать лица. AMD, в общем, подразделяется на два типа, а именно, неэкссудативную (сухую) и экссудативную (влажную). Сухая AMD относится к ухудшению состояния желтого пятна, которое является тканью в центре сетчатки. Влажная AMD относится к поражению кровеносных сосудов под сетчаткой, приводящему к утечке крови и жидкости. Несколько исследований на человеке и животных выявили белки системы комплемента, которые связаны с AMD, и новые терапевтические стратегии включили в себя контроль путей активации комплемента, как описано в публикации Jha et al., Mol Immunol. 2007; 44 (16): 3901-8. Способы по изобретению, включающие в себя использование соединений и композиций по изобретению для предупреждения и/или лечения AMD, могут включать в себя любые из способов, описанных в публикациях США №№ US 2011/0269807 или US 2008/0269318, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Заболевания роговицы
[00174] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения заболеваний роговицы путем ингибирования активации комплемента в глазах. Система комплемента играет важную роль в защите роговицы от болезнетворных частиц и/или воспалительных антигенов. Роговица является внешней передней частью глаза, покрывающей и защищающей радужку, зрачок и переднюю камеру, и, поэтому, подвергается воздействию внешних факторов. Заболевания роговицы включают в себя, но без ограничения, кератоконус, кератит, глазной герпес и/или другие заболевания. Заболевания роговицы могут вызвать боль, ухудшение зрения, слезотечение, покраснение, чувствительность к свету и/или рубцевание роговицы. Система комплемента имеет решающее значение для защиты роговицы, но активация комплемента может вызывать поражение ткани роговицы после исчезновения инфекции, так как интенсивно экспрессируются некоторые соединения системы комплемента. Способы по настоящему изобретению для модуляции активности комплемента при лечении заболеваний роговицы могут включать в себя любые из способов, описанных в публикации Jha et al., Mol Immunol. 2007; 44 (16): 3901-8, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Аутоиммунный увеит
[00175] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения увеита, который является воспалением слоя сосудистой оболочки глаза. Сосудистая оболочка является пигментированной областью глаза, содержащей хориоид, радужку и цилиарное тело глаза. Увеит вызывает покраснение, ухудшение зрения, боли, спайки и, в конечном итоге, может привести к слепоте. Исследования показали, что продукты активации комплемента присутствуют в глазах пациентов с аутоиммунным увеитом, и комплемент играет важную роль в развитии заболевания. В некоторых случаях соединения и композиции по изобретению можно применить для лечения и/или предупреждения увеита в соответствии с любым из способов, описанных в публикации Jha et al., Mol Immunol. 2007. 44 (16): 3901-8, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Диабетическая ретинопатия
[00176] В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применять для предупреждения и/или лечения диабетической ретинопатии, которая является заболеванием, вызываемым изменениями в кровеносных сосудах сетчатки у больных сахарным диабетом. Ретинопатия может вызвать набухание кровеносных сосудов и истекание жидкости и/или рост аномальных кровеносных сосудов. Диабетическая ретинопатия влияет на зрение и может в конечном итоге привести к слепоте. Исследования показали, что активация комплемента играет важную роль в развитии диабетической ретинопатии. В некоторых случаях, соединения и композиции по изобретению можно применить в соответствии со способами лечения диабетической ретинопатии, описанными в публикации Jha et al. Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Оптиконевромиелит (NMO)
[00177] В некоторых вариантах осуществления соединения, композиции, например, фармацевтические композиции, и/или способы по изобретению можно применять для лечения оптиконевромиелита (NMO). NMO является аутоиммунным заболеванием, которое приводит к разрушению зрительного нерва. Соединения и/или способы по изобретению можно применять для предотвращения разрушения нерва у субъектов с NMO.
Синдром Шегрена
[00178] В некоторых вариантах осуществления соединения, композиции, например, фармацевтические композиции, и/или способы по изобретению можно применять для лечения синдрома Шегрена. Синдром Шегрена является глазным заболеванием, характеризующимся офтальмоксерозом, который может вызывать чувство жжения и/или зуд. Данное заболевание является аутоиммунным расстройством, при котором мишенью иммунной системы являются железы в глазах и полости рта, отвечающие за увлажнение данных областей. Соединения, композиции и/или способы по изобретению можно применять для лечения и/или ослабления симптом синдрома Шегрена.
Преэклампсия и синдром HELLP
[00179] В некоторых вариантах осуществления, соединения и композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению можно применить для предупреждения и/или лечения преэклампсии и/или синдрома HELLP (аббревиатура признаков синдрома: 1) гемолиз, 2) повышение активности печеночных ферментов и 3) низкое число тромбоцитов) с помощью терапии ингибиторами комплемента. Преэклампсия является нарушением беременности с симптомами, включающими повышенное артериальное давление, отеки, одышку, нарушение функции почек, нарушение функции печени и/или низкое содержание тромбоцитов в крови. Преэклампсия обычно диагностируется по высокому уровню белка в моче и высокому артериальному давлению. Синдром HELLP является сочетанием состояний гемолиза, повышения активности печеночных ферментов и низкого содержания тромбоцитов. Гемолиз является заболеванием, включающим в себя разрушение эритроцитов, приводящим к высвобождению гемоглобина из эритроцитов. Повышенные печеночные ферменты могут свидетельствовать о вызванной беременностью патологии печени. Низкие уровни тромбоцитов приводят к снижению способности к свертыванию крови, что вызывает опасность чрезмерного кровотечения. HELLP связан с преэклампсией и расстройством печени. Синдром HELLP обычно возникает на поздних стадиях беременности или после родов. Он, как правило, диагностируется по анализу крови, указывающему на наличие трех составляющих, которые входят в него. Обычно синдром HELLP лечат путем вызова родов.
[00180] Исследования подсказывают, что во время синдрома HELLP и преэклампсии происходит активация комплемента, и что во время синдрома HELLP и преэклампсии некоторые компоненты комплемента присутствуют в повышенных концентрациях. Ингибиторы комплемента можно применять в качестве лекарственных средств для предупреждения и/или лечения данных состояний. Соединения и композиции по изобретению можно применять в соответствии со способами предупреждения и/или лечения синдрома HELLP и преэклампсии, описанными в публикации Heager et al., Obstetrics & Gynecology, 1992, 79(1):19-26 или в международной патентной публикации № WO 201/078622, содержание которых в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
Препараты
[00181] В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции, например, фармацевтические композиции, по изобретению составляют в водных растворах. В некоторых случаях, водные растворы дополнительно включают в себя одну или более солей и/или одно или более буферных веществ. Соли могут включать в себя хлорид натрия, который может содержаться в концентрациях от приблизительно 0,05 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 1 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 20 мМ до приблизительно 200 мМ или от приблизительно 50 мМ до приблизительно 500 мМ. Дополнительные растворы могут содержать, по меньшей мере, 500 мМ хлорида натрия. В некоторых случаях, водные растворы включают в себя фосфат натрия. Фосфат натрия можно включать в водные растворы в концентрации от приблизительно 0,005 мМ до приблизительно 5 мМ, от приблизительно 0,01 мМ до приблизительно 10 мМ, от приблизительно 0,1 мМ до приблизительно 50 мМ, от приблизительно 1 мМ до приблизительно 100 мМ, от приблизительно 5 мМ до приблизительно 150 мМ или от приблизительно 10 мМ до приблизительно 250 мМ. В некоторых случаях, по меньшей мере, используют концентрации 250 мМ фосфата натрия.
[00182] Композиции по изобретению могут включать в себя ингибиторы C5 в концентрации от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 0,2 мг/мл, от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 2 мг/мл, от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл, от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, от приблизительно 15 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, от приблизительно 25 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл или от приблизительно 100 мг/мл до приблизительно 400 мг/мл. В некоторых случаях, композиции по изобретению включают в себя ингибиторы C5 в концентрации, по меньшей мере, 400 мг/мл.
[00183] Композиции по изобретению могут содержать ингибиторы C5 в концентрации, имеющей приблизительно, примерно или точно любое из следующих значений: 0,001 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,01 мг/мл, 2 мг/мл, 0,1 мг/мл, 10 мг/мл, 0,5 мг/мл, 5 мг/мл, 1 мг/мл, 20 мг/мл, 15 мг/мл, 40 мг/мл, 25 мг/мл, 75 мг/мл, 50 мг/мл, 200 мг/мл, 100 мг/мл или 400 мг/мл. В некоторых случаях, композиции по изобретению включают в себя ингибиторы C5 в концентрации, по меньшей мере, 40 мг/мл.
[00184] В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению включают в себя водные композиции содержащие, по меньшей мере, воду и ингибитор C5 (например, циклический полипептид-ингибитор C5). Водные композиции ингибитора C5 по изобретению могут дополнительно включать в себя одну или более солей и/или одно или более буферных веществ. В некоторых случаях, водные композиции по изобретению включают в себя воду, циклический полипептид-ингибитор C5, соль и буферное вещество.
[00185] Водные препараты ингибитора C5 по изобретению могут иметь уровни pH от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,0, от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5, от приблизительно 3,0 до приблизительно 4,0, от приблизительно 3,5 до приблизительно 4,5, от приблизительно 4,0 до приблизительно 5,0, от приблизительно 4,5 до приблизительно 5,5, от приблизительно 5,0 до приблизительно 6,0, от приблизительно 5,5 до приблизительно 6,5, от приблизительно 6,0 до приблизительно 7,0, от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5, от приблизительно 7,0 до приблизительно 8,0, от приблизительно 7,5 до приблизительно 8,5, от приблизительно 8,0 до приблизительно 9,0, от приблизительно 8,5 до приблизительно 9,5 или от приблизительно 9,0 до приблизительно 10,0.
[00186] В некоторых случаях, соединения и композиции по изобретению приготавливают в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP) и/или текущей GMP (cGMP). Правила, применяемые для реализации GMP и/или cGMP можно получить из, по меньшей мере, одной из организаций, Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), Всемирной организации здравоохранения (WHO) и Международного совета по гармонизации (ICH).
Дозировка и введение
[00187] Для лечения человека ингибиторы C5 (например, R5000 /или его активные метаболиты или варианты) можно изготавливать в виде фармацевтических композиций. В зависимости от субъекта, подлежащего лечению, способа введения и типа требуемого лечения (например, предупреждения, профилактики или терапии), ингибиторы C5 составляют с использованием методов, соответствующих упомянутым параметрам. Краткое описание таких методов приведено в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); и в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, которые включены в настоящую заявку путем отсылки.
[00188] Ингибиторы C5 по настоящему изобретению (например, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты) могут доставляться в терапевтически эффективном количестве. В некоторых случаях, терапевтически эффективное количество ингибитора C5 по изобретению может достигаться вводом дозы от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 5 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 20 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 200 мг или, по меньшей мере, 200 мг одного или более ингибиторов C5.
[00189] В некоторых вариантах осуществления субъектам можно вводить терапевтическое количество ингибитора C5 (например, R5000 и/или его активных метаболитов или вариантов) на основании веса таких субъектов. В некоторых случаях, ингибиторы C5 вводят в дозе от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 1,0 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 2,0 мг/кг, от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 5,0 мг/кг, от приблизительно 0,03 мг/кг до приблизительно 3,0 мг/кг, от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 2,0 мг/кг, от приблизительно 0,2 мг/кг до приблизительно 3,0 мг/кг, от приблизительно 0,4 мг/кг до приблизительно 4,0 мг/кг, от приблизительно 1,0 мг/кг до приблизительно 5,0 мг/кг, от приблизительно 2,0 мг/кг до приблизительно 4,0 мг/кг, от приблизительно 1,5 мг/кг до приблизительно 7,5 мг/кг, от приблизительно 5,0 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, от приблизительно 7,5 мг/кг до приблизительно 12,5 мг/кг, от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг, от приблизительно 15 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг, от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг, от приблизительно 30 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг, от приблизительно 40 мг/кг до приблизительно 80 мг/кг, от приблизительно 50 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг или, по меньшей мере, 100 мг/кг. Приведенные диапазоны могут включать в себя диапазоны, подходящие для введения людям. Дозировочные уровни могут сильно зависеть от природы заболевания; эффективности лекарства; состояния пациента; решения практикующего врача; и частоты и схемы введения. В некоторых вариантах осуществления, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты можно вводить в дозе от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. В некоторых случаях, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты можно вводить в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 3 мг/кг.
[00190] В некоторых случаях, ингибиторы C5 по изобретению (например, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты) доставляются в концентрациях, скорректированных для достижения требуемого уровня ингибитора C5 в пробе, биологической системе или субъекте (например, уровня в плазме субъекта). В некоторых случаях, требуемые концентрации ингибиторов C5 в пробе, биологической системе или субъекте могут включать в себя концентрации от приблизительно 0,001 мкМ до приблизительно 0,01 мкМ, от приблизительно 0,005 мкМ до приблизительно 0,05 мкМ, от приблизительно 0,02 мкМ до приблизительно 0,2 мкМ, от приблизительно 0,03 мкМ до приблизительно 0,3 мкМ, от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 0,5 мкМ, от приблизительно 0,01 мкМ до приблизительно 2,0 мкМ, от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 50 мкМ, от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 10 мкМ, от приблизительно 0,1 мкМ до приблизительно 5 мкМ, от приблизительно 0,2 мкМ до приблизительно 20 мкМ, от приблизительно 5 мкМ до приблизительно 100 мкМ или от приблизительно 15 мкМ до приблизительно 200 мкМ. В некоторых случаях, требуемые концентрации ингибиторов C5 в плазме субъекта могут быть от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 1000 мкг/мл. Требуемая концентрация ингибиторов C5 в плазме субъекта может быть от приблизительно 0,01 мкг/мл до приблизительно 2 мкг/мл, от приблизительно 0,02 мкг/мл до приблизительно 4 мкг/мл, от приблизительно 0,05 мкг/мл до приблизительно 5 мкг/мл, от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 1,0 мкг/мл, от приблизительно 0,2 мкг/мл до приблизительно 2,0 мкг/мл, от приблизительно 0,5 мкг/мл до приблизительно 5 мкг/мл, от приблизительно 1 мкг/мл до приблизительно 5 мкг/мл, от приблизительно 2 мкг/мл до приблизительно 10 мкг/мл, от приблизительно 3 мкг/мл до приблизительно 9 мкг/мл, от приблизительно 5 мкг/мл до приблизительно 20 мкг/мл, от приблизительно 10 мкг/мл до приблизительно 40 мкг/мл, от приблизительно 30 мкг/мл до приблизительно 60 мкг/мл, от приблизительно 40 мкг/мл до приблизительно 80 мкг/мл, от приблизительно 50 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл, от приблизительно 75 мкг/мл до приблизительно 150 мкг/мл или, по меньшей мере, 150 мкг/мл. В других вариантах осуществления, ингибиторы C5 вводят в дозе, достаточной для получения максимальной сывороточной концентрации (Cmax), по меньшей мере, 0,1 мкг/мл, по меньшей мере, 0,5 мкг/мл, по меньшей мере, 1 мкг/мл, по меньшей мере, 5 мкг/мл, по меньшей мере, 10 мкг/мл, по меньшей мере, 50 мкг/мл, по меньшей мере, 100 мкг/мл или, по меньшей мере, 1000 мкг/мл.
[00191] В некоторых вариантах осуществления доставляются дозы, достаточные для поддержания уровней ингибитора C5 от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 30 мкг/мл, чтобы уменьшить гемолиз у субъекта на от приблизительно 25% до приблизительно 99%.
[00192] В некоторых вариантах осуществления ингибиторы C5 (например, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты) вводят каждые сутки в дозе, достаточной для доставки от приблизительно 0,1 мг/сутки до приблизительно 60 мг/сутки на один кг веса субъекта. В некоторых случаях, Cmax, достигаемая с каждой дозой, составляет от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 1000 мкг/мл. В таких случаях, площадь под кривой (AUC) между дозами может составлять от приблизительно 200 мг×час/мл до приблизительно 10000 мг×час/мл.
[00193] В соответствии с некоторыми способами по изобретению, ингибиторы C5 по изобретению (например, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты) доставляются в концентрациях, необходимых для достижения требуемого эффекта. В некоторых случаях, соединения и композиции по изобретению доставляются в количестве, необходимом для снижения вдвое интенсивности заданной/ого реакции или процесса. Концентрация, необходимая для достижения такого снижения интенсивности, называется в настоящем описании полумаксимальной ингибирующей концентрацией или «IC50». В качестве альтернативы, соединения и композиции по изобретению могут доставляться в количестве, необходимом для повышения вдвое интенсивности заданной/ого реакции, активности или процесса. Концентрация, необходимая для такого повышения, называется в настоящем описании полумаксимальной эффективной концентрацией или «EC50».
[00194] Ингибиторы C5 по изобретению (например, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты) могут предоставляться в количествах, составляющих в сумме 0,1-95% по массе от суммарной массы композиции. В некоторых случаях, ингибиторы C5 доставляются методом внутривенного (IV-) введения. В некоторых случаях, ингибиторы C5 доставляются методом подкожного (SC-) введения.
[00195] SC-введение ингибиторов C5 по изобретению (например, R5000 и/или его активных метаболитов или вариантов) может, в некоторых случаях, обеспечивать преимущества по сравнению с IV-введением. SC-введение может допускать самолечение пациентов. Такое лечение может быть полезно тем, что пациенты могут обеспечивать самим себе лечение на дому, с исключением необходимости посещения обслуживающего лица или медицинского учреждения. Кроме того, SC-введение может позволить пациентам избежать долговременных осложнений, сопряженных с IV-введением, например, инфекций, потери венозного доступа, локального тромбоза и гематом. В некоторых вариантах осуществления SC-введение может обеспечить пациентам больше удобств, повышение степени удовлетворенности и качества жизни, снижение затрат на лечение и/или требований к лекарству.
[00196] В некоторых случаях, ежесуточное SC-ведение обеспечивает стабильные концентрации ингибитора C5, которые достигаются в течение 1-3 доз, 2-3 доз, 3-5 доз или 5-10 доз. В некоторых случаях, суточные SC дозы 0,1 мг/кг могут обеспечивать стабильные уровни ингибитора C5 не ниже 2,5 мкг/мл и/или ингибирование активности комплемента выше 90%.
[00197] Ингибиторы C5 по изобретению (например, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты) могут иметь кинетику медленной абсорбции (время достижения максимальной наблюдаемой концентрации больше 4-8 часов) и высокую биологическую доступность (от приблизительно 75% до приблизительно 100%) после SC-введения.
[00198] В некоторых вариантах осуществления, дозировку и/или введение изменяют, чтобы модулировать полупериод (t1/2) уровней ингибитора C5 у субъекта или в телесных жидкостях субъекта (например, плазме). В некоторых случаях, t1/2 составляет, по меньшей мере, 1 час, по меньшей мере, 2 часа, по меньшей мере, 4 часа, по меньшей мере, 6 часов, по меньшей мере, 8 часов, по меньшей мере, 10 часов, по меньшей мере, 12 часов, по меньшей мере, 16 часов, по меньшей мере, 20 часов, по меньшей мере, 24 часа, по меньшей мере, 36 часов, по меньшей мере, 48 часов, по меньшей мере, 60 часов, по меньшей мере, 72 часа, по меньшей мере, 96 часов, по меньшей мере, 5 суток, по меньшей мере, 6 суток, по меньшей мере, 7 суток, по меньшей мере, 8 суток, по меньшей мере, 9 суток, по меньшей мере, 10 суток, по меньшей мере, 11 суток, по меньшей мере, 12 суток, по меньшей мере, 2 недели, по меньшей мере, 3 недели, по меньшей мере, 4 недели, по меньшей мере, 5 недель, по меньшей мере, 6 недель, по меньшей мере, 7 недель, по меньшей мере, 8 недель, по меньшей мере, 9 недель, по меньшей мере, 10 недель, по меньшей мере, 11 недель, по меньшей мере, 12 недель или, по меньшей мере, 16 недель.
[00199] В некоторых вариантах осуществления, ингибиторы C5 по изобретению (например, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты) могут иметь продолжительный конечный t1/2. Продолжительный конечный t1/2 может быть обусловлен экстенсивным связыванием с мишенью и/или дополнительным связыванием с белками плазмы. В некоторых случаях, ингибиторы C5 по изобретению имеют значения t1/2 больше 24 часов как в плазме, так и в цельной крови. В некоторых случаях, ингибиторы C5 не теряют функциональную активность после инкубирования в человеческой цельной крови при 37°C в течение 16 часов.
[00200] В некоторых вариантах осуществления дозировку и/или введение изменяют, чтобы модулировать стабильный объем распределения ингибиторов C5. В некоторых случаях, стабильный объем распределения ингибиторов C5 составляет от приблизительно 0,1 мл/кг до приблизительно 1 мл/кг, от приблизительно 0,5 мл/кг до приблизительно 5 мл/кг, от приблизительно 1 мл/кг до приблизительно 10 мл/кг, от приблизительно 5 мл/кг до приблизительно 20 мл/кг, от приблизительно 15 мл/кг до приблизительно 30 мл/кг, от приблизительно 10 мл/кг до приблизительно 200 мл/кг, от приблизительно 20 мл/кг до приблизительно 60 мл/кг, от приблизительно 30 мл/кг до приблизительно 70 мл/кг, от приблизительно 50 мл/кг до приблизительно 200 мл/кг, от приблизительно 100 мл/кг до приблизительно 500 мл/кг или, по меньшей мере, 500 мл/кг. В некоторых случаях, дозировку и/или введение ингибиторов C5 корректируют, чтобы обеспечить стабильный объем распределения, равный, по меньшей мере, 50% от суммарного объема крови. В некоторых вариантах осуществления распределение ингибитора C5 может ограничиваться компартментом плазмы.
[00201] В некоторых вариантах осуществления ингибиторы C5 по изобретению (например, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты) характеризуются общим клиренсом от приблизительно 0,001 мл/час/кг до приблизительно 0,01 мл/час/кг, от приблизительно 0,005 мл/час/кг до приблизительно 0,05 мл/час/кг, от приблизительно 0,01 мл/час/кг до приблизительно 0,1 мл/час/кг, от приблизительно 0,05 мл/час/кг до приблизительно 0,5 мл/час/кг, от приблизительно 0,1 мл/час/кг до приблизительно 1 мл/час/кг, от приблизительно 0,5 мл/час/кг до приблизительно 5 мл/час/кг, от приблизительно 0,04 мл/час/кг до приблизительно 4 мл/час/кг, от приблизительно 1 мл/час/кг до приблизительно 10 мл/час/кг, от приблизительно 5 мл/час/кг до приблизительно 20 мл/час/кг, от приблизительно 15 мл/час/кг до приблизительно 30 мл/час/кг или, по меньшей мере, 30 мл/час/кг.
[00202] Периоды времени, в течение которых поддерживается максимальная концентрация ингибиторов C5 у субъектов (например, в сыворотке от субъекта) (значения Tmax) можно регулировать изменением дозировки и/или введения (например, подкожного введения). В некоторых случаях, ингибиторы C5 имеют значения Tmax от приблизительно 1 мин до приблизительно 10 мин, от приблизительно 5 мин до приблизительно 20 мин, от приблизительно 15 мин до приблизительно 45 мин, от приблизительно 30 мин до приблизительно 60 мин, от приблизительно 45 мин до приблизительно 90 мин, от приблизительно 1 часа до приблизительно 48 часов, от приблизительно 2 часов до приблизительно 10 часов, от приблизительно 5 часов до приблизительно 20 часов, от приблизительно 10 часов до приблизительно 60 часов, от приблизительно 1 суток до приблизительно 4 суток, от приблизительно 2 суток до приблизительно 10 суток или, по меньшей мере, 10 суток.
[00203] В некоторых вариантах осуществления ингибиторы C5 по изобретению (например, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты) можно вводить без побочных действий. В некоторых случаях, ингибиторы C5 по изобретению не ингибируют ген hERG (ген специфических калиевых каналов сердца человека), даже при концентрациях не выше 300 мкМ. SC-инъекция ингибиторов C5 по изобретению, при величинах доз до 10 мг/кг, может быть хорошо переносимой и не приводить ни к каким побочным эффектам со стороны сердечнососудистой системы (например, повышенному риску длительной реполяризации желудочков) и/или дыхательной системы.
[00204] Дозы ингибиторов C5 можно устанавливать с использованием максимального уровня, не проявляющего побочных эффектов, (NOAEL), наблюдаемого у других видов. Такие виды могут включать в себя, но без ограничения, обезьян, крыс, кроликов и мышей. В некоторых случаях, эквивалентные дозы для человека (HED) можно определять аллометрического масштабирования доз NOAEL, наблюдаемых у других видов. В некоторых случаях, дозы HED приводят к значениям широты терапевтического действия от приблизительно 2-кратного до приблизительно 5-кратного, от приблизительно 4-кратного до приблизительно 12-кратного, от приблизительно 5-кратного до приблизительно 15-кратного, от приблизительно 10-кратного до приблизительно 30-кратного или, по меньшей мере, 30-кратного. В некоторых случаях, значения широты терапевтического действия определяют с использованием экспозиции в приматах и расчетных уровней Cmax у людей.
[00205] В некоторых вариантах осуществления ингибиторы C5 по изобретению предусматривают короткий период выведения в случаях инфекции, когда продолжительное ингибирование системы комплемента оказывается неблагоприятным.
[00206] Введение ингибитора C5 в соответствии с изобретением можно модифицировать, чтобы снизить потенциальные клинические риски для субъектов. Инфекция менингококком является известным риском ингибиторов C5, включая экулизумаб. В некоторых случаях, риск инфекции менингококком минимизируется установлением одного или более профилактических этапов. Такие этапы могут включать в себя исключение субъектов, в которых уже могли проникнуть данные бактерии. В некоторых случаях, профилактические этапы могут включать в себя совместное введение с одним или более антибиотиками. В некоторых случаях, возможно совместное введение с ципрофлоксационом. В некоторых случаях, ципрофлоксацион можно одновременно принимать перорально в дозе от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг (например, 500 мг).
[00207] В некоторых вариантах осуществления введение ингибитора C5 можно производить с использованием автоматического медицинского шприца. Такие устройства могут предусматривать самостоятельное введение (например, ежесуточное введение).
[00208] В некоторых вариантах осуществления R5000 и/или его активные метаболиты или варианты можно вводить совместно с экулизумабом. Совместно введение можно выполнять, чтобы снизить остаточную активность C5, сопряженную с лечением одним экулизумабом (например, вследствие неполного ингибирования).
Кратность применения
[00209] В некоторых вариантах осуществления ингибиторы C5 по изобретению (например, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты) вводят с частотой каждый час, каждые 2 часа, каждые 4 часа, каждые 6 часов, каждые 12 часов, каждые 18 часов, каждые 24 часа, каждые 36 часов, каждые 72 часов, каждые 84 часа, каждые 96 часов, каждые 5 суток, каждые 7 суток, каждые 10 суток, каждые 14 суток, каждую неделю, каждые две недели, каждые 3 недели, каждые 4 недели, каждый месяц, каждые 2 месяца, каждые 3 месяца, каждые 4 месяца, каждые 5 месяцев, каждые 6 месяцев, каждый год или, по меньшей мере, каждый год. В некоторых случаях, ингибиторы C5 вводят один раз в сутки или вводят в виде двух, трех или более субдоз через подходящие промежутки времени в течение суток.
[00210] В некоторых вариантах осуществления ингибиторы C5 вводят в виде нескольких суточных доз. В некоторых случаях, ингибиторы C5 вводят ежесуточно в течение 7 суток. В некоторых случаях, ингибиторы C5 вводят ежесуточно в течение 7-100 суток. В некоторых случаях, ингибиторы C5 вводят ежесуточно в течение, по меньшей мере, 100 суток. В некоторых случаях, ингибиторы C5 вводят ежесуточно в течение неопределенного срока.
[00211] Внутривенно доставляемые ингибиторы C5 можно вводить методом инфузии в течение некоторого периода времени, например, в течение 5-минутного, 10-минутного, 15-минутного, 20-минутного или 25-минутного периода. Введение можно повторять, например, периодически, например, ежечасно, ежесуточно, еженедельно, два раза в неделю (т.е. через каждые две недели), течение одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев или длительнее четырех месяцев. После начальной схемы лечения, лекарство можно вводить реже. Например, по истечении трех месяцев введения через каждые две недели, введение можно повторять один раз в месяц в течение шести месяцев или, по меньшей мере, одного года. Введение ингибитора C5 может снизить, уменьшить, повысить или изменить связывание или любой физиологически вредный процесс (например, в клетке, ткани, крови, моче или другом компартменте пациента) на, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80% или, по меньшей мере, 90% или более.
[00212] Перед вводом полной дозы ингибитора C5 и/или композиции ингибитора C5, пациентам можно ввести уменьшенную дозу, например, 5% от полной дозы, и проконтролировать негативные последствия, например, аллергическую реакцию или реакцию на инфузию, или повышение уровней содержания липидов, или артериальное давление. В другом примере пациента можно контролировать на нежелательные иммуностимулирующие действия, например, повышение уровней цитокинов (например, TNF-альфа, IL-1, IL-6 или IL-10).
[00213] Генетическая предрасположенность играет важную роль в развитии некоторых заболеваний или расстройств. Следовательно, пациента, нуждающегося в ингибиторе C5, можно выявить путем изучения семейного анамнеза или, например, обследования на один или более маркеров или вариантов. Лицо, оказывающее медицинские услуги, например, врач, медсестра или член семьи, может проанализировать семейный анамнез перед выпиской или введением лекарственной композиции по настоящему изобретению.
Анализы на C5
[00214] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения и способы для детекции C5 и/или C5-ассоциированных факторов в пробах. По некоторым способам, детектируется общее содержание C5. Общее содержание C5 может включать в себя как свободный C5, так C5, связанный с одним или более C5-ассоциированными факторами. C5-ассоциированные факторы могут включать в себя антитела (например, экулизумаб или аналогичное антитело, связывающееся с аналогичным эпитопом). В соответствии с такими вариантами осуществления, пробы можно добавлять к субстрату, при этом субстрат включает в себя агент захвата, который связывается с C5. Агент захвата может связываться с C5 на области C5, которая не совмещается с участком белка C5, распознаваемого C5-ассоциированным факторов. Как свободный C5, так и C5, связанный с одним или более C5-ассоциированными факторами, может захватываться агентами захвата, что облегчает детекцию с использованием одного или более детектирующих агентов. В контексте настоящей заявки «детектирующим агентом» является любой фактор, который способствует распознаванию аналита, взаимодействия, реакции, процесса или события. В некоторых вариантах осуществления детектирующие агенты являются детектирующими антителами. Детектирующие агенты могут связываться с аналитом, чтобы способствовать распознаванию присутствия или отсутствия аналита. Детектирующие агенты, применяемые для детекции захвата свободного C5, могут связываться с C5 на области, которая не совмещается с областью, связываемой агентом захвата или C5-ассоциированного фактора. Детектирующие агенты, применяемые для детекции захвата C5, связанного с одним или более C5-ассоциированными факторами, могут связываться с C5-ассоциированным фактором. Детектирующие агенты могут включать в себя детектируемую метку.
[00215] В контексте настоящей заявки, термин «детектируемая метка» относится к одному или более маркерам, сигналам или фрагментам, которые соединяются, объединяются или связываются с другим объектом, чьи маркеры, сигналы или фрагменты легко детектируются способами, известными в рассматриваемой области, включая, но без ограничения, радиографию, флуоресценцию, хемилюминесценцию, ферментативную активность, поглощение и тому подобное. Детектируемые метки могут включать в себя, но без ограничения, радиоизотопы, люминофоры, хромофоры, ферменты, красители, ионы металлов, лиганды (например, витамин H, авидин, стрептавидин и гаптены, например, дигоксигенин), квантовые точки и тому подобное. Детектируемые метки могут находиться в любой позиции объекта, с которым они соединяются, объединяются или связываются. Например, при соединении, объединении или связывании с пептидом или белком, детектируемые метки могут находиться внутри аминокислот, пептидов или белков или находиться в N- или C-концах.
[00216] В некоторых вариантах осуществления детектирующие агенты можно детектировать с использованием вторичного детектирующего агента, который связывается с детектирующим агентом или детектируемой меткой, связанной с детектирующим агентом. Вторичный детектирующий агент может включать в себя антитело. Вторичный детектирующий агент может быть связан с детектируемой меткой, чтобы способствовать детекции (например, с помощью способов флуоресценции, радиографии, колориметрии, ферментного анализа или других способов). В одном варианте осуществления детектирующий агент включает в себя дигоксигенин. Дигоксигенин можно детектировать с использованием антитела против дигоксигенина.
[00217] Тестовые субстраты могут включать в себя поверхности, способные удерживать агенты захвата. Агенты захвата могут быть иммобилизованы к субстратам, например, ковалентными или нековалентными взаимодействиями. В некоторых вариантах осуществления, агенты захвата являются биотинилированными, чтобы способствовать иммобилизации к субстратам, при этом субстраты содержат соединение, взаимодействующее с биотином, (например, авидин, нейтравидин или стрепавидин). Субстраты могут включать в себя, но без ограничения, аналитические планшеты. В некоторых вариантах осуществления субстраты являются микросферами.
[00218] Агенты захвата C5 могут включать в себя любые соединения, способные связываться с C5. В некоторых вариантах осуществления агенты захвата включают в себя пептиды или пептидные соединения. Агенты захвата могут включать в себя R5000 или его варианты. В некоторых анализах применяется вариант R5000, при этом вариант включает в себя N-концевой биотинилированный фрагмент PEG, чтобы способствовать иммобилизации к субстрату. Некоторые варианты R5000 могут дополнительно включать в себя замещение C-концевого лизина другим соединением. Соединение может быть другой аминокислотой, например, любой природной или синтезированной аминокислотой. Некоторые варианты R5000 имеют замещения C-концевого лизина норвалином.
[00219] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается способ измерения C5 или уровней C5 в пробе посредством иммобилизации агента захвата на субстрате, при этом агент захвата связывается с сайтом на C5, который отличается от сайта связывания экулизумаба; приведения субстрата в контакт с пробой, причем иммобилизованный агент захвата связывается с C5 в пробе; приведения субстрата в контакт с детектирующим агентом (например, антителом), и измерения присутствия или уровня детектирующего агента в качестве показателя уровней C5 в пробе. Детектирующий агент может включать в себя детектируемую метку. Детектирующий агент может детектироваться с помощью вторичного детектирующего агента. Детектирующий агент может быть антителом против C5 (например, антителом экулизумаба или неэкулизумаба против C5). Способ может включать в себя приведение субстрата в контакт со вторым детектирующим агентом (например, антителом), при этом второй детектирующий агент связывается с C5-ассоциированным фактором (например, экулизумабом). Измерение уровня второго детектирующего антитела, связанного с субстратом, можно выполнять как показатель уровней C5-ассоциированного фактора в пробе. В некоторых вариантах осуществления как уровни свободного C5, так и уровни C5, связанного с экулизумабом, измеряют с использованием анализов, раскрытых в настоящей заявке. Уровни могут быть комбинированными уровнями, представляющие общие уровни C5 в пробах, содержащих обе формы. В некоторых вариантах осуществления, уровни свободного C5 и уровни C5, связанного с экулизумабом, различаются.
[00220] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются способы измерения уровней свободного экулизумаба в пробе посредством иммобилизации агента захвата на субстрате, при этом агент захвата связывается с сайтом на C5, который отличается от сайта связывания экулизумаба; приведения субстрата в контакт с избытком C5, чтобы сформировать комплекс C5-агент захвата, при этом комплекс C5-агент захвата содержит иммобилизованный C5; приведения субстрата в контакт с пробой, причем иммобилизованный C5 связывается с экулизумабом в пробе; приведения субстрата в контакт с детектирующим агентом, причем детектирующий агент связывается с экулизумабом; и измерения уровня связанного детектирующего агента в качестве показателя уровней свободного экулизумаба в пробе. Агенты захвата могут включать в себя R5000 или его варианты. В некоторых анализах применяют вариант R5000, при этом вариант включает в себя N-концевой биотинилированный фрагмент PEG, чтобы способствовать иммобилизации на субстрате. Вариант R5000 может включать в себя замещение C-концевого лизина другим соединением. Соединение может быть другой аминокислотой, например, любой природной или синтезированной аминокислотой. Вариант R5000 может иметь замещение C-концевого норвалином. Детектирующий агент может быть антителом. Детектирующий агент может включать в себя детектируемую метку или детектироваться с использованием вторичного детектирующего агента.
III. Наборы
[00221] Любой из ингибиторов C5 согласно настоящему описанию (например, R5000 и/или его активные метаболиты или варианты) может быть поставлен в составе набора. В неограничивающем примере ингибиторы C5 могут содержаться в наборе для лечения заболевания. Набор может включать в себя флакон со стерильным сухим порошком ингибитора C5, стерильный раствор для растворения сухого порошка и шприц для инфузионного набора для введения ингибитора C5.
[00222] Когда ингибиторы C5 поставляются в форме сухого порошка, предполагается, что в наборах по изобретению поставляется от 10 микрограммов до 1000 микрограммов ингибитора C5 или, по меньшей мере, или, самое большее, приведенные количества.
[00223] Типичные наборы могут включать в себя, по меньшей мере, один флакон, пробирку, колбу, бутылку, шприц и/или другой контейнер или устройство, в котором помещаются препараты ингибитора C5, предпочтительно, с подходящим назначением. Наборы могут также включать в себя один или более вспомогательных контейнеров со стерильным, фармацевтически приемлемым буфером и/или другим разбавителем.
[00224] В некоторых вариантах осуществления соединения или композиции по изобретению поставляются во флаконах из боросиликатного стекла. Такие флаконы могут включать в себя колпачок (например, резиновый колпачок). В некоторых случаях, колпачки включают в себя резиновые пробки с покрытием FLUROTEC®. Колпачки можно закреплять на месте обжимным колпачком, включая, но без ограничения, алюминиевым отрывным обжимным колпачком.
[00225] Наборы могут дополнительно включать в себя инструкции по пользованию компонентами набора, а также пользованию любым другим реагентом, не содержащимся в наборе. Инструкции могут включать в себя варианты, которые могут быть реализованы.
IV. Определения
[00226] Биологическая доступность: В контексте настоящей заявки термин «биологическая доступность» относится к системной доступности данного количества соединения (например, ингибитора C5), введенного субъекту. Биологическую доступность можно оценить измерением площади под кривой (AUC) или максимальной концентрации в сыворотке или плазме (Cmax) неизмененной формы соединения после введения соединения субъекту. AUC является определением площади под кривой, графически отражающей зависимость концентрации соединения в сыворотке или плазме, откладываемой по оси ординат (Y-оси), от времени, откладываемого по оси абсцисс (X-оси). В общем, AUC для конкретного соединения можно вычислить с помощью способов, известных специалистам со средним уровнем компетентности в данной области и/или из описания в публикации G. S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Marcel Dekker, New York, Inc., 1996, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки.
[00227] Биологическая система: В контексте настоящей заявки термин «биологическая система» относится к клетке, группе клеток, ткани, органу, группе органов, органелле, биологической жидкости, биологическому сигнальному пути (например, активируемому рецептором сигнальному пути, активируемому зарядом сигнальный путь, метаболическому пути, клеточному сигнальному пути и т.д.), группе белков, группе нуклеиновых кислот или группе молекул (включая, но без ограничения, биомолекулы) которые выполняют, по меньшей мере, одну биологическую функцию или биологическую задачу внутри клеточных мембран, клеточных компартментов, клеток, клеточных культур, тканей, органов, систем органов, организмов, многоклеточных организмов, биологических жидкостей или любых биологических объектов. В некоторых вариантах осуществления биологические системы являются сигнальными путями клеток, содержащими внутриклеточные и/или внеклеточные сигнальные биомолекулы. В некоторых вариантах осуществления биологические системы включают в себя протеолитические каскады (например, каскад комплемента).
[00228] Буферное вещество: В контексте настоящей заявки термин «буферное вещество» относится к соединению, используемому в растворе с целью сопротивления изменениям уровня pH. Такие соединения могут включать в себя, но без ограничения, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, ацетат натрия, бензойную кислоту, лимонную кислоту, бензоат натрия, малеиновую кислоту, фосфат натрия, винную кислоту, молочную кислоту, метафосфат калия, глицин, бикарбонат натрия, фосфат калия, цитрат натрия и тартрат натрия.
[00229] Скорость клиренса: В контексте настоящей заявки термин «скорость клиренса» относится к скорости, с которой конкретное соединение выводится из биологической системы или жидкости.
[00230] Соединение: В контексте настоящей заявки термин «соединение» относится к отдельной химической структурной единице. В некоторых вариантах осуществления конкретное соединение может существовать в одной или более изомерных или изотопных формах (включая, без ограничения, стереоизомеры, геометрические изомеры и изотопы). В некоторых вариантах осуществления соединение обеспечивается или используется только в одной такой форме. В некоторых вариантах осуществления соединение обеспечивается или используется в виде смеси из двух или более таких форм (включая, но без ограничения, рацемическую смесь стереоизомеров). Специалистам в данной области будет понятно, что некоторые соединения существуют в разных формах, проявляют разные свойства и/или активности (включая, но без ограничения, биологические активности). В таких случаях, специалисты со средним уровнем компетентности в данной области должны выбрать или исключить конкретные формы соединения для применения в соответствии с настоящим изобретением. Например, соединения, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода можно выделить в оптически активных или рацемических формах.
[00231] Циклический или циклизованный: В контексте настоящей заявки термин «циклический» относится к наличию непрерывной петли. Циклические молекулы не обязательно должны быть кольцевыми, а только соединенными с формированием неразрывной цепи субъединиц. Циклические полипептиды могут включать в себя «циклическую петлю», сформированную, когда две аминокислоты соединены мостиковым фрагментом. Циклическая петля содержит аминокислоты вдоль полипептида, присутствующего между аминокислотами, соединенными мостиковой связью. Циклические петли могут содержать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более аминокислот.
[00232] Последующее событие: В контексте настоящей заявки термин «последующий» или «последующее событие» относится к любому событию, происходящему после и/или в результате другого события. В некоторых случаях, последующие события являются событиями, происходящими после и в результате расщепления C5 и/или активации комплемента. Такие события могут включать в себя, но без ограничения, формирования продуктов расщепления C5, активацию MAC, гемолиз и заболевание, связанное с гемолизом, (например, PNH).
[00233] Равновесная константа диссоциации: В контексте настоящей заявки термин «равновесная константа диссоциации» или «KD» относится к значению, представляющему тенденцию, по меньшей мере, двух агентов (например, двух белков) обратимо разделяться. В некоторых случаях, KD показывает концентрацию первичного агента, при которой половина общих уровней вторичного агента связываются с первичным агентом.
[00234] Полупериод: В контексте настоящей заявки термин «полупериод» или «t1/2» относится ко времени, которое требуется данным процессу или концентрации соединения, чтобы достигнуть половины окончательного значения. Термин «конечный полупериод выведения» или «конечный t1/2» относится ко времени, необходимому для уменьшения концентрации фактора в плазме наполовину после того, как концентрация фактора достигла псевдоравновесия.
[00235] Гемолиз: В контексте настоящей заявки термин «гемолиз» относится к разрушению эритроцитов.
[00236] Идентичность: В контексте настоящей заявки термин «идентичность», при отнесении к полипептидам или нуклеиновым кислотам, относится к сравнительному взаимному расположению последовательностей. Термин применяется для описания степени сходства последовательностей между последовательностями полимера и может включать в себя процент согласующихся мономерных компонентов с выравниваниями разрывов (если имеются), вставленных конкретной математической моделью или компьютерной программой (т.е. «алгоритмами»). Идентичность родственных полипептидов может быть легко вычислена известными способами. Такие способы включают в себя, но без ограничения, способы, описанные ранее другими авторами (Lesk, A.M., ed., Computational Molecular Biology, Oxford University Press, New York, 1988; Smith, D.W., ed., Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Academic Press, New York, 1993; Griffin, A.M. et al., ed., Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Humana Press, New Jersey, 1994; von Heinje, G., Sequence Analysis in Molecular Biology, Academic Press, 1987; Gribskov, M. et al., ed., Sequence Analysis Primer, M. Stockton Press, New York, 1991; and Carillo et al., Applied Math, SIAM J, 1988, 48, 1073).
[00237] Ингибитор: В контексте настоящей заявки термин «ингибитор» относится к любому средству, которые блокирует или приводит к снижению частоты появления конкретного события; клеточного сигнала; химического пути; ферментативной реакции; клеточного процесса; взаимодействия между, по меньшей мере, объектами; биологического события; заболевания; расстройства; или состояния.
[00238] Начальная нагрузочная доза: В контексте настоящей заявки «начальная нагрузочная доза» относится к первой дозе лекарственного средства, которая может отличаться от одной или более последующих доз. Начальные нагрузочные дозы можно использовать для достижения начальной концентрации лекарственного средства или уровня активности перед тем, как вводят последующие дозы.
[00239] Внутривенный: В контексте настоящей заявки термин «внутривенный» относится к области внутри кровеносного сосуда. Внутривенное введение обычно относится к доставке соединения в сосуд путем инъекции в кровеносный сосуд (например, вену).
[00240] In vitro: В контексте настоящей заявки термин «in vitro» относится к событиям, которые происходят в искусственной среде (например, в пробирке или реакционном сосуде, в культуре клеток, в чашке Петри и т.п.), а не в организме (например, животного, растения или микроба).
[00241] In vivo: В контексте настоящей заявки термин «in vivo» относится к событиям, которые происходят внутри организма (например, животного, растения или микроба, или его клетки или ткани).
[00242] Лактамный мостик: В контексте настоящей заявки термин «лактамный мостик» относится к амидной связи, которая формирует мостик между химическими группами в молекуле. В некоторых случаях, лактамные мостики формируются между аминокислотами в пептиде.
[00243] Сшивающий агент: Термин «сшивающий агент» в контексте настоящей заявки относится к группе атомов (например, 10-1000 атомов), молекуле(ам) или другим соединениям, используемым для соединения двух или более объектов. Сшивающие агенты могут соединять такие объекты ковалентными или нековалентными (например, ионными или гидрофобными) взаимодействиями. Сшивающие агенты могут включать в себя цепочки из двух или более полиэтиленгликольных (PEG) единиц. В некоторых случаях, сшивающие агенты могут быть расщепляемыми.
[00244] Минутный объем: В контексте настоящей заявки термин «минутный объем» относится к объему воздуха, вдыхаемому или выдыхаемому в/из легкие(их) субъекта в минуту.
[00245] Непротеиногенные: В контексте настоящей заявки термин «непротеиногенные» относится к любым неприродным белкам, например, белкам с такими неприродными компонентами, как неприродные аминокислоты.
[00246] Пациент: В контексте настоящей заявки «пациент» относится к субъекту, который может просить или нуждаться в лечении, требует лечения, получает лечение, получит лечение, или к субъекту, который находится под наблюдением подготовленного специалиста в связи с конкретным заболеванием или состоянием.
[00247] Фармацевтическая композиция: В контексте настоящей заявки термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции, содержащей, по меньшей мере, один действующий ингредиент (например, ингибитор C5) в форме и количестве, которые позволяют действующему ингредиенту быть терапевтически эффективным.
[00248] Фармацевтически приемлемый: Выражение «фармацевтически приемлемый» используют в настоящей заявке для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые являются, в объеме обоснованного медицинского решения, пригодными для использования в контакте с тканями человека и животных, без избыточных токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с обоснованным соотношением польза/риск.
[00249] Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества: Выражение «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» в контексте настоящей заявки относится к любому ингредиенту, кроме действующих веществ (например, действующего вещества R5000 и/или его активных метаболитов или его вариантов), присутствующих в фармацевтической композиции и обладающих свойствами, по существу, не проявлять токсичности и не вызывать воспаления у пациента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество является носителем, способным суспендировать или растворять действующее вещество. Вспомогательные вещества могут включать в себя, например: антиадгезивы, антиоксиданты, связывающие вещества, покрытия, добавки для прессования, разрыхлители, красители (пигменты), смягчающие вещества, эмульгаторы, наполнители (разбавители), пленкообразующие вещества или покрытия, вкусовые добавки, ароматизаторы, скользящие вещества (вещества, препятствующие слеживанию и комкованию), лубриканты, консерванты, печатные краски, сорбенты, суспендирующие или диспергирующие добавки, подсластители и гидратационную воду. Примерные вспомогательные вещества включают в себя, но без ограничения: бутилированный гидрокситолуол (BHT), карбонат кальция, фосфат (вторичный кислый), стеарат кальция, кроскармеллозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, лимонную кислоту, кросповидон, цистеин, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, стеарат магния, мальтитол, маннитол, метионин, метилцеллюлозу, метилпарабен, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, повидон, прежелатинизированный крахмал, пропилпарабен, ретинола пальмитат, щеллак, диоксид кремния, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, цитрат натрия, натрия крахмала гликолят, сорбитол, крахмал (кукурузный), стеариновую кислоту, сахарозу, тальк, диоксид титана, витамин A, витамин E, витамин C и ксилитол.
[00250] Компартмент плазмы: В контексте настоящей заявки термин «компартмент плазмы» относится к внутрисосудистому пространству, занятому плазмой крови.
[00251] Соль: В контексте настоящей заявки термин «соль» относится к соединению, составленному из катиона со связанным анионом. Такие соединения могут включать в себя хлорид натрия (NaCl) или другие классы солей, включая, но без ограничения, ацетаты, хлориды, карбонаты, цианиды, нитриты, нитраты, сульфаты и фосфаты.
[00252] Проба: В контексте настоящей заявки термин «проба» относится к аликвоте или порции, взятой из источника и/или предусмотренной для анализа или процессинга. В некоторых вариантах осуществления проба происходит из такого биологического источника, как ткань, клетки или составная часть (например, телесная жидкость, включая, но без ограничения, кровь, слизь, лимфатическую жидкость, синовиальную жидкость, цереброспинальную жидкость, слюну, околоплодные воды, околоплодную пуповинную кровь, мочу, влагалищное отделяемое и сперму). В некоторых вариантах осуществления проба может представлять собой или содержать гомогенат, лизат или экстракт, приготовленный из целого организма или поднабора его тканей, клеток или составных частей, или их фракции или доли, включая, но без ограничения, плазмы, сыворотку, цереброспинальную жидкость, лимфатическую жидкость, внешние участки кожи, дыхательный, желудочно-кишечный и мочеполовой тракты, слезы, слюну, молоко, кровяные клетки, опухоли или органы. В некоторых вариантах осуществления проба представляет собой или содержит такую среду, как питательный бульон или гель, который может содержать клеточные компоненты, например, белки. В некоторых вариантах осуществления, «первичная» проба является аликвотой источника. В некоторых вариантах осуществления первичную пробу пропускают через один или более этапов процессинга (например, разделения, очистки и т.п.), чтобы подготовить пробу для анализа или другого использования.
[00253] Подкожное: В контексте настоящей заявки термин «подкожное» относится к пространству под кожей. Подкожное введение представляет собой доставку соединения под кожей.
[00254] Субъект: В контексте настоящей заявки термин «субъект» относится к любому организму, в который можно вводить соединение в соответствии с изобретением, например, с экспериментальной, диагностической, профилактической и/или терапевтической целями. Типичные субъекты включают в себя животных (например, млекопитающих, таких как мыши, крысы, кролики, субъекты породы свиней, нечеловекообразные приматы и люди).
[00255] По существу: В контексте настоящей заявки термин «по существу» относится к количественному состоянию демонстрации полной или почти полной величины или степени характеристики или свойства интереса. Специалисту со средним уровнем компетентности в области биологии будет понятно, что биологические и химические явления редко, если вообще, приходят к завершению и/или достигают законченности, или достигают или избегают абсолютного результата. Поэтому термин «по существу» применяют в настоящей заявке, чтобы охарактеризовать потенциальное отсутствие законченности, свойственное многим биологическим и химическим явлениям.
[00256] Терапевтически эффективное количество: В контексте настоящей заявки «терапевтически эффективное количество» означает количество средства, подлежащее доставке (например, ингибитора C5), которое достаточно при введении субъекту, страдающему от или подверженного заболевания/ю, расстройства/у и/или состояния/ю, чтобы лечить, улучшать симптомы, диагностировать, предупредить заболевание, расстройство и/или состояние и/или задержать их наступление.
[00257] Дыхательный объем: В контексте настоящей заявки термин «дыхательный объем» относится к нормальному легочному объему воздуха, вытесняемому между двумя вдохами (в отсутствие какого-либо внешнего усилия).
[00258] Tmax: В контексте настоящей заявки термин «Tmax» относится к периоду времени, в течение которого поддерживается максимальная концентрация соединения у субъекта или в жидкости.
[00259] Лечение: В контексте настоящей заявки термин «лечение» относится к частичному или полному смягчению, уменьшению, улучшению, облегчению, задержки наступления, ингибирования развития, снижения тяжести и/или сокращения частоты проявления одного или более симптомов признаков конкретного заболевания, расстройства и/или состояния. Лечение можно предоставлять субъекту, который не проявляет признаков заболевания, расстройства и/или состояния, и/или субъекту, который проявляет только ранние признаки заболевания, расстройства и/или состояния, чтобы снизить риск развития патологии, связанной с заболеванием, расстройством и/или состоянием.
[00260] Терапевтическая доза: В контексте настоящей заявки «терапевтическая доза» относится к одной или более доз лекарственного средства, вводимого в процессе решения проблемы или смягчения терапевтического показания. Терапевтические дозы можно корректировать, чтобы поддерживать требуемую концентрацию или уровень активности лекарственного средства в телесной жидкости или биологической системе.
[00261] Объем распределения: В контексте настоящей заявки термин «объем распределения» или «Vdist» относится к объему жидкости, необходимому для содержания общего объема соединения в теле в такой же концентрации, как в крови или плазме. Объем распределения может отражать степень присутствия соединения в экстраваскулярной ткани. Большой объем распределения отражает тенденцию соединения связываться с тканевыми составляющими, в сравнении с составляющими белков плазмы. В клинических условиях, Vdist можно использовать для определения нагрузочной дозы соединения, чтобы обеспечить стабильную концентрацию данного соединения.
V. Эквиваленты и объем
[00262] Выше конкретно показаны и описаны различные варианты осуществления изобретения, однако, специалистам в данной области очевидно, что в приведенные варианты осуществления можно вносить различные изменения по форме и в деталях, не выходящие за пределы существа и объема изобретения, определяемых прилагаемой формулой изобретения.
[00263] Специалисты в данной области обнаружат или смогут установить с использованием всего лишь стандартного экспериментального исследования множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления изобретения согласно настоящему описанию. Объем настоящего изобретения не должен ограничиваться вышеприведенным описание, а ограничен прилагаемой формулой изобретения.
[00264] В формуле изобретения, признаки единственного числа в форме неопределенных и определенного артиклей могут означать один или несколько, если не указано противоположное, или иначе не следует из контекста. Формула изобретения или описание, которые включают в себя «или» между одним или более элементами группы, считаются выполненной/ыми, если один, несколько или все элементы группы присутствуют в, используются в или иначе связаны с данным изделием или процессом, если не указано противоположное, или иное не видно из контекста. Изобретение включает в себя варианты осуществления, в которых один элемент группы в точности присутствует в, используется в или иначе связан с данным изделием или процессом. Изобретение включает в себя варианты осуществления, в которых два или более, или все элементы группы присутствуют в, используются в или иначе связаны с данным изделием или процессом.
[00265] Следует также отметить, что выражение «содержащий» является открытым и допускает, но не требует включения дополнительных элементов или этапов. Когда в настоящей заявке применяется выражение «содержащий», тем самым, также охватываются и раскрываются выражения «состоящий из» и «или включающий в себя».
[00266] Когда приведены диапазоны, то включаются конечные точки. Кроме того, следует понимать, что, если не указано иное, или иное не следует из контекста и понимания специалиста со средним уровнем компетентности в данной области, значения, которые выражаются в виде диапазонов, могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в пределах приведенных диапазонов в разных вариантах осуществления изобретения, с точностью до одной десятой единицы нижнего предела диапазона, если по контексту очевидно не следует иного.
[00267] Кроме того, следует понимать, что любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который относится к известному уровню техники, можно прямо исключить из любых одного или более пунктов формулы изобретения. Поскольку предполагается, что такие варианты осуществления должны быть известны специалисту со средним уровнем компетентности в данной области, то их можно исключать, даже если исключение не выражено прямо в настоящей заявке. Любой конкретный вариант осуществления композиции по изобретению (например, любую нуклеиновую кислоту или кодированный ей белок; любой способ изготовления; любой способ применения; и т.п.) можно исключить из любых одного или более пунктов формулы изобретения, по любой причине, независимо от связи с известным уровнем техники.
[00268] Все перечисленные источники, например, ссылки, публикации, базы данных, элементы базы данных и технологии, упоминаемые в настоящей заявке, включены в настоящую заявку путем отсылки, даже если прямо не внесено в перечисление. В случае противоречивых высказываний цитируемых источников и настоящей заявки, высказывание в настоящей заявке должно превалировать.
[00269] Заголовки разделов и таблиц не предназначены для ограничения изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Приготовление водного раствора R5000
[00270] Полипептиды синтезировали с использованием стандартных твердофазных Fmoc/tBu-способов. Синтез проводили на автоматизированном микроволновом пептидном синтезаторе Liberty (CEM, Matthews NC), с использованием стандартных протоколов с амидной смолой Rink, хотя также можно использовать и другие автоматизированные синтезаторы без микроволновой опции. Все аминокислоты получены из коммерческих источников. Примененный соединительный реагент представлял собой 2-(6-хлор-1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3,-тетраметиламиния гексафторфосфат (HCTU), а основанием был диизопропилэтиламин (DIEA). Полипептиды отщепляли от смолы с использованием 95% TFA, 2,5% TIS и 2,5% воды в течение 3 часов и выделяли осаждением с эфиром. Неочищенные полипептиды очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с использованием колонки С18 в смеси ацетонитрил/вода, 0,1% TFA с градиентом 20%-50% в течение 30 мин. Фракции, содержащие чистые полипептиды, собирали и лиофилизировали, и все полипептиды анализировали с помощью ЖХ-МС (жидкостной хроматографии - масс-спектроскопии).
[00271] Препарат R5000 (SEQ ID NO: 1) приготавливали в виде циклического пептида, содержащего 15 аминокислот (4 из которых являются неприродными аминокислотами), ацетилированный N-конец и C-концевую карбоновую кислоту. C-концевой лизин сердцевинного пептида имеет модифицированную боковую цепь, формирующую N-ε-(PEG24-γ-глутаминовую кислота-N-α-гексадеканоил)лизиновый остаток. Данная модифицированная боковая цепь включает в себя полиэтиленгликолевый спейсер (PEG24), присоединенный к остатку L-γ-глутаминовой кислоты, который дериватизирован пальмитоиловой группой. Циклизация R5000 осуществляется лактамным мостиком между боковыми цепями L-Lys1 и L-Asp6. Все аминокислоты в R5000 являются L-аминокислотами. R5000 имеет молекулярную массу 3562,23 г/моль и химическую формулу C172H278N24O55.
[00272] Подобно экулизумабу, R5000 блокирует протеолитическое расщепление C5 на C5a и C5b. В отличие от экулизумаба, R5000 может также связываться с C5b и блокировать связывание C6, которое предотвращает последующую сборку MAC.
[00273] R5000 приготавливали в виде водного раствора для инъекции, содержащего 40 мг/мл R5000 в препарате с 50 мМ фосфата натрия и 76 мМ хлорида натрия при pH 7,0. Полученную композицию использовали для приготовления лекарственного средства, в соответствии с текущей надлежащей производственной практикой (cGMP), при этом лекарственное средство включает в себя 1-мл шприц с 1/2-дюймовой (12,7-мм) несъемной иглой калибром 29 G (0,33×12,7 мм) в составе устройства для самостоятельного введения.
Пример 2. Введение и хранение R5000
[00274] R5000 вводят методом подкожной (SC) или внутривенной (IV) инъекции, и вводимую дозу (объем дозы) регулируют по весу субъекта из расчета мг/кг. Эта задача решается с использованием набора фиксированных доз, согласованных с набором групп по весу. В сумме, дозирование для человека охватывает широкий диапазон изменения веса от 43 до 109 кг. Субъекты, которые имеют больший вес тела (>109 кг), обслуживаются в зависимости от конкретного случая, при консультации с медицинским советником.
[00275] R5000 хранится при температуре от 2°C до 8°C [от 36(до 46°F]. После отпускания субъектам, R5000 хранится при контролируемой комнатной температуре (от 20°C до 25°C [от 68°F до 77°F]) в продолжении до 30 суток и оберегается от источников чрезмерных колебаний температуры, например, сильной жары или воздействия света. Целесообразно избегать хранения R5000 при температурах за пределами диапазона комнатных температур. R5000 можно хранить в продолжении до 30 суток в приведенных условиях.
Пример 3. Испытание на стабильность
[00276] Испытание на стабильность проводили в соответствии с Правилами Q1A «Stability of New Drug Substances and Products» Международного совета по гармонизации. Пробы из водного раствора по примеру 1 выдерживали при 3 температурах: -20°C, 5°C и 25°C. Интервалы тестирования составляют один раз в 1, 2 и 3 месяца, и затем один раз в 3 месяца до 24 месяцев. Пробы тестировали на внешний вид (например, прозрачность, цвет, присутствие осадка), уровень pH, осмоляльность, концентрацию, чистоту, целевую активность (например, по анализу лизиса эритроцитов), уровни содержания микрочастиц, уровни содержания эндотоксинов и стерильность. Пробы считались стабильными, если, в каждом из испытываемых температурных условий, пробы имели прозрачный, бесцветный внешний вид, без визуально наблюдаемых частиц; уровень pH 7±0,3; осмоляльность 260-340 мОсм/кг; чистоту ≥ 95% (и без единичной примеси > 3%); целевую активность, которая сравнима со стандартным образцом; уровни содержания микрочастиц ≤ 6,000 микрочастиц на флакон для микрочастиц ≥ 10 мкм и уровней содержания ≤ 600 микрочастиц на флакон для микрочастиц ≥ 25 мкм; уровни содержания эндотоксинов ≤ 100 EU (эндотоксинных единиц)/мл; и отсутствие роста микроорганизмов.
Пример 4. Стабильность при многократном замораживании
[00277] Проведено исследование для испытания на стабильность водного раствора из примера 1, при многократном циклическом замораживании и оттаивании. R5000 не показал деградации или других изменений после 5 циклов замораживания и оттаивания.
Пример 5. Оценка связывания на основе поверхностного плазмонного резонанса (SPR)
[00278] Взаимодействие связывания между R5000 и C5 измеряли с использованием поверхностного плазмонного резонанса. R5000 связывал C5 с равновесной константой диссоциации (KD) 0,42 нМ при 25°C (n=3) и KD 0,78 нМ при 37°C (n=3). Суммарные данные о поверхностном плазмонном резонансе, в сочетании с анализом сокристаллической структуры высокого разрешения, показывают, что R5000 характеризуется специфической, сильной и быстрой связью с C5, а также низкой скоростью диссоциации.
Пример 6. Оценка ингибирования расщепления C5
[00279] R5000 оценивали на ингибирование расщепления C5 на C5a и C5b посредством ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА)) продукта расщепления C5a и образования мембраноатакующего комплекса (MAC) C5b-9. Ингибирующая активность R5000 с хозяйским C5 является важным фактором при выборе соответствующих животных моделей безопасности лекарственного средства. Ингибирование расщепления C5 является основой для клинической эффективности экулизумаба, в настоящее время единственного одобренного медикамента для лечения PNH. R5000 демонстрировал дозозависимое ингибирование образования C5a после активации классического пути (IC50=4,8 нМ; фиг. 1) и дозозависимое ингибирование C5b (измеряемое по образованию C5b-9 или MAC) после активации классического или альтернативного путей активации комплемента (IC50=5,1 нМ; фиг. 2).
Пример 7. Ингибирование комплемент-индуцированного гемолиза эритроцитов
[00280] Анализ лизиса эритроцитов является надежным способом выделения ингибиторов комплемента в сыворотках/плазме из различных видов и сравнения относительных активностей тестируемого препарата. Функциональный анализ in vitro применяли, чтобы оценить ингибирующую активность пептидов, включая R5000, против функции комплемента в нескольких видах. Данный анализ тестирует функциональную способность компонентов комплемента классического пути лизировать овечьи эритроциты, предварительно покрытые кроличьими антителами к овечьим эритроцитам. Когда эритроциты, покрытые антителами, инкубируют с тест-сывороткой, активируется классический путь комплемента, и в результате происходит гемолиз, контролируемый по высвобождению гемоглобина. Сенсибилизированные антителами овечьи эритроциты использовались как носитель для лизиса в настоящем анализе, и сыворотки и/или плазму от различных видов использовались при их предварительно заданной 50% гемолитической активности комплемента (CH50).
[00281] R5000 демонстрировал мощное ингибирование комплемент-индуцированного гемолиза эритроцитов в сыворотке и/или плазме человека, нечеловекообразных приматов и свиней (смотри таблицу 1).
Таблица 1. Ингибирование гемолиза эритроцитов препаратом R5000 в нескольких видах
Виды | IC50 (нМ) |
Человек | 6,6 |
Нечеловекообразный примат (4 вида) | 3,5-17,6 |
Собака | >4700 |
Кролик | >67000 |
Свинья (2 вида) | 51,9-118,6 |
Грызуны (3 вида) | от 591 до>100000 |
[00282] Слабая активность наблюдалась в плазме крыс (>100 раз ниже, чем у яванской макаки), и практическое отсутствие активности наблюдалось у других грызунов, собаки или кролика. Структурные данные, полученные в результате сокристаллизации человеческого C5 с молекулой, тесно связанной с R5000, предоставили объяснение упомянутой видовой селективности путем тщательного анализа первичной последовательности аминокислот в связывающем лекарство сайте белка-мишени. Хотя последовательности приматов на 100% сохраняются в остатках, отвечающих за взаимодействия R5000, у грызунов и, особенно, собаки, у которых идентичные участки белка отсутствуют, существовали значительные различия данных остатков. Упомянутые различия аминокислот были достаточными для объяснения профилей активности R5000 у разных видов.
[00283] Проверяли также способность R5000 ингибировать комплемент-опосредованный лизис эритроцитов по классическому и альтернативному путям активации комплемента. Классический путь оценивали с применением двух разных анализов, использующих сенсибилизированные антителами овечьи эритроциты. По одному способу, гемолиз оценивали с использованием 1% нормальной человеческой сыворотки, тогда как второй анализ проводили с 1,5% C5-обедненными человеческими сыворотками, содержащими 0,5 нМ C5 человека. Ингибирование альтернативного пути активации комплемента оценивали с использованием кроличьих эритроцитов в 6% нормальной человеческой сыворотке в отсутствие кальция (смотри таблицу 2).
Таблица 2. Ингибирование гемолиза препаратом R5000 в путях активации комплемента
Путь | IC50 (nM) |
Классический путь | 4,9 |
Классический путь с C5-обедненными сыворотками | 2,4 |
Альтернативный путь | 59,2 |
[00284] R5000 показал комплемент-опосредованный лизис при анализе как классических путей, так и альтернативного пути.
Пример 8. Фармакодинамика у яванских макак
[00285] R5000 является мощным ингибитором комплемента у приматов, поэтому яванские макаки были выбраны для многодозовых исследований с целью оценки ингибирующей активности R5000 на животной модели. Концентрации лекарства в плазме определяли с помощью ЖХ-МС, и активность комплемента анализировали с использованием ранее описанного метода анализа лизиса эритроцитов. Общие результаты данных исследований показали, что уровни лекарства в плазме обезьян должны быть не меньше, чем 2,5 мкг/мл, чтобы обеспечивать>90% ингибирование активности комплемента (смотри фиг. 3).
[00286] R5000 вводили яванским макакам несколькими суточными дозами методом подкожных инъекций (SC) в ходе 7-суточного исследования. Пробы крови анализировали на гемолиз в качестве показателя активности комплемента в обозначенные моменты времени (в течение суток 1, 4 и 7, данные сообщаются как число суток после первой дозы, но перед дозированием в соответствующие сутки), с использованием ex vivo анализа лизиса овечьих эритроцитов, при 1% плазме в анализе. Уровни лекарства определяли для той же пробы с помощью способа ЖХ-МС, специфического в отношении R5000. Как показано в таблице 3 и на фиг. 4 и фиг. 5, когда R5000 вводили ежесуточно в течение 7 суток в дозах либо 0,21, либо 4,2 мг/кг, на протяжении периода ввода доз наблюдалась минимальная (<3% от уровня до ввода доз) активность комплемента.
Таблица 3. Средние фармакодинамические значения
Число животных получавших дозы | Суточная доза (мг/кг) | Маршрут | Последний срок сбора (сутки) | % Гемолиза | ||||||
Сут 1 | Сут 4 | Сут 7 | Сут 8 | Сут 12 | Сут 14 | Сут 18 | ||||
2 | 0,21 | SC | 18 | 2,9 | 1,9 | 2,4 | 5,4 | 75,4 | >95 | >95 |
2 | 4,2 | SC | 18 | <1 | <1 | <1 | 1,1 | 8,7 | 45,7 | 87,3 |
[00287] Гемолиз в анализе ex vivo поддерживался ниже 90% от исходного уровня после первой дозы в группе 0,21 мг/кг, на протяжении периода ввода доз и до 24 часов после последней дозы. Повышение уровней гемолиза наблюдалось после того, как лечение прекращалось. К 4-м суткам (264 часов на фиг. 4) после того, как введена последняя доза, гемолиз был>75% от исходного уровня. Данный результат хорошо коррелируется с измеренными уровнями в плазме для соединения во время и после дозирования (штриховая линия на фиг. 4). Второй группе животных при многодозовом исследовании вводили ежесуточно 4,2-мг/кг дозы R5000. В данной группе гемолиз, по существу, полностью ингибировался (был<1%) на протяжении ввода доз и оставался ниже 3% около 48 часов после последней дозы (сутки 9; 216 часов на фиг. 5). Через четверо суток после заключительной дозы (264 часа на фиг. 5) гемолиз достигал, приблизительно, 10% от исходного уровня. Данный результат еще раз показывал ослабление активности комплемента в течение периода ввода доз (по сравнению с результатами до дозирования), что коррелировалось с концентрациями лекарства в плазме и доказывало высокую корреляцию между значениями фармакокинетики и фармакодинамики.
[00288] Ингибирующую активность R5000 в отношении комплемента оценивали в процессе 28-суточного исследования с многократным введением на яванских макаках, с использованием ex vivo анализа гемолиза эритроцитов. R5000 вводили ежесуточно методом подкожной инъекции в течение 28 суток в дозах 0, 1, 2 или 4 мг/кг/сутки (сутки 1: фиг. 6 и сутки 28: фиг. 7). Результаты показывали полное ингибирование гемолиза через 2 часа после ввода первой дозы и в течение 28 суток дозирования, при процентных значениях гемолиза<5% в группах 1, 2 и 4 мг/кг/сутки, по сравнению с>90% в контрольной группе. После 28-суточного периода восстановления, значения проб вернулись к почти исходным уровням гемолиза, и наблюдалось практическое отсутствие ингибирования системы комплемента. Отсутствие активности ингибирования комплемента в конце периода восстановления указывало на клиренс лекарства из животных.
[00289] Ингибирование комплемента испытывали также путем 13-недельного исследования с многократным введением на яванских макаках. Обезьяньи пробы анализировали с использованием ex vivo анализа гемолиза эритроцитов. R5000 вводили ежесуточно методом подкожной инъекции в течение 13 недель в дозах 0, 0,25, 1, 2 или 10 мг/кг/сутки. Подобно 28-суточному исследованию, результаты 13-недельного исследования показывали полное ингибирование гемолиза ex vivo через 2 часа после ввода первой дозы и в течение 13 недель дозирования, при процентных значениях гемолиза<5% в группах 0,25, 1, 2 и 10 мг/кг/сутки, по сравнению с>90% в контрольной группе. После 28-суточного периода восстановления, значения проб вернулись к почти исходным уровням гемолиза, и наблюдалось практическое отсутствие ингибирования системы комплемента. Отсутствие активности ингибирования комплемента в конце периода восстановления указывало на клиренс лекарства из животных.
[00290] Во время исследования, окислительный метаболизм приводил к образованию и детекции гидроксилированного метаболита R5000 с ω-гидроксилированием пальмитоилового хвоста (называемого в настоящей заявке «R5001»).
[00291] Способность R5001 ингибировать комплемент-опосредованный лизис эритроцитов по классическим путям активации комплемента испытывали с использованием сенсибилизированных антителами овечьих эритроцитов в 1% нормальной человеческой сыворотке. R5001 демонстрировал мощное ингибирование комплемент-индуцированного гемолиза с IC50 4,5 нМ.
Пример 9. Моделирование фармакокинетики/фармакодинамики и моделирование фармакокинетики у человека
[00292] С использованием данных in vivo, полученных на яванских макаках, построена компьютерная модель PK/PD. Соответствие и точность модели оценивали путем сравнения моделируемых результатов с вновь полученными экспериментальными данными. После проверки адекватности на обезьянах, окончательную модель использовали для прогнозирования фармакокинетики у человека посредством аллометрического масштабирования соответственно параметрам человека. Результаты моделирования поддерживают планируемый интервал ввода доз один раз в сутки или реже для людей, при этом суточные дозы 0,1 мг/кг обеспечивают почти 90% целевое ингибирование в стабильном состоянии (смотри фиг. 8). Вследствие длительного полупериода R5000, для достижения окончательных пиковых и минимальных уровней лекарства требуются несколько доз. По расчетам, Cmax в плазме после одной недели ежесуточного ввода доз должен быть, приблизительно, в 3 раза выше, чем после первой дозы, так как уровни лекарства достигают стабильного состояния.
Пример 10. Клиническое исследование действия однократных нарастающих доз R5000, фаза 1
[00293] Для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики R5000, после подкожной (SC) инъекции выполнили клиническое фармакологическое исследование действия однократных нарастающих доз в фазе 1 на здоровых добровольных испытуемых. Дозовый объем определяли по требованиям к дозам в группе и весу субъекта. Субъекты, которые были беременными или кормящими матерями, а также любые субъекты с системной инфекцией или заражением менингококком исключались. Исследование было рандомизированным, двойным слепым и с плацебо (PBO)-контролем, в 4 группах с SC вводом однократных нарастающих доз, находившихся в отделении клинической фармакологии в течение 3 дней. Все субъекты получали в качестве профилактики ципрофлоксацин, и субъекты в группе максимальной однократной дозы (т.е. 0,4 мг/кг) вакцинировались от менингококка, по меньшей мере, за 14 суток до исследования. Все субъекты получали 1 дозу R5000 в 1 сутки. Четырем субъектам вводили дозы (2 субъектам вводили R5000, и 2 субъектам вводили PBO) наименьшей величины (0,05 мг/кг), и 6 субъектам в каждой группе последовательно вводили (4 субъектам вводили R5000, и 2 субъектам вводили PBO) 3 дозы большей величины (0,1, 0,2 и 0,4 мг/кг). Демографические данные субъектов приведены в таблице 4.
Таблица 4. Демографические данные субъектов
Плацебо, n=8 |
R5000, 0,05 мг/кг, n=2 |
R5000, 0,1 мг/кг, n=4 |
R5000, 0,2 мг/кг, n=4 |
R5000, 0,4 мг/кг, n=4 |
Для всех, n=22 | |
Отношение мужчины: женщины |
2: 6 | 0: 2 | 0: 4 | 0: 4 | 1: 3 | 3: 19 |
Средний возраст, лет (мин, макс) |
39 (20, 59) |
23 (22, 23) |
27 (20, 37) |
34 (22, 65) |
32 (21, 58) |
33 (20, 65) |
Средний индекс массы тела, кг/м2 | 24 | 20 | 21 | 26 | 27 | 24 |
Белые:черные:азиаты | 7: 1: 0 | 2: 0: 0 | 2: 1: 1 | 3: 0: 1 | 4: 0: 0 | 18: 2: 2 |
[00294] Безопасность оценивали путем интенсивного клинического контроля, и пробы крови брали с большой частотой для определения концентраций R5000 методом жидкой хроматографии/высокоразрешающей масс-спектроскопии и способности ингибировать комплемент-опосредованный лизис эритроцитов путем ex vivo анализа гемолиза сенсибилизированных антителами овечьих эритроцитов.
[00295] Параметры фармакокинетики (PK), измеренные в ходе данного исследования, включают в себя клиренс (CL), Cmax (максимальную концентрацию лекарства в плазме, фиг. 9A), Tmax (время до достижения максимальной концентрации в плазме после введения лекарства), t1/2 (полупериод), AUC0-24 (площадь под кривой концентрация в плазме-время от нуля времени до 24 часов; смотри фиг. 9B по изменению концентрации в плазме с течением времени), AUC0-inf (площадь под кривой концентрация в плазме-время от нуля времени до бесконечности; смотри фиг. 9B по изменению концентрации в плазме с течением времени), Vz (кажущийся объем распределения в терминальной фазе), Kel (скорость элиминации) и F (доли). Результаты для каждого параметра представлены в таблице 5.
Таблица 5. Фармакокинетические параметры
PK параметр | Статистические характеристики | R5000 (0,05 мг/кг) N=2 |
R5000 (0,10 мг/кг) N=4 |
R5000 (0,20 мг/кг) N=4 |
R5000 (0,40 мг/кг) N=4 |
Cmax (нг/мл) | Среднее значение (SD, среднее квадратичное отклонение) | 1010 (14,142) | 1550 (197,82) | 2970 (317,80) | 5873 (440,71) |
Tmax (ч) | Медианное значение (мин, макс) | 4,5 (3, 6) | 3,0 (3, 24) | 4,5 (3, 48) | 4,6 (3, 6) |
AUC0-24 (нг×ч/мл) | Среднее значение (SD) | 21440 (1020,9) | 33230 (4605,6) | 60350 (4624,8) | 112300 (8623,2) |
AUC0-last (нг×ч/мл) | Среднее значение (SD) | 179800 (3214.7) | 375400 (47513) | 655100 (113710) | 822600 (120760) |
AUC0-inf (нг×ч/мл) | Среднее значение (SD) | 190700 (3081,0) | 408600 (52716) | 702900 (143630) | 863200 (134870) |
t1/2 (ч) | Среднее значение (SD) | 163,5 (10,9) | 185,4 (6,4) | 172,0 (24,8) | 155,6 (14,3) |
Kel (1/ч) | Среднее значение (SD) | 0,004248 (0,000283) | 0,003743 (0,000128) | 0,004092 (0,00058001) | 0,004482 (0,00041984) |
CL/F (мл/ч/кг) | Среднее значение (SD) | 0,2622 (0,0042) | 0,2481 (0,0353) | 0,2933 (0,0574) | 0,4711 (0,0660) |
VZ/F (мл/кг) | Среднее значение (SD) | 61,89 (5,13) | 66,41 (10,20) | 71,43 (7,52) | 105,10 (11,68) |
[00296] Все группы достигали уровней Cmax, согласующихся со значениями, прогнозируемыми компьютерной моделью PK, созданной с использованием данных исследований на нечеловекообразных приматах (NHP). Концентрации в плазме от одной SC инъекции показывали линейную зависимость между Cmax и уровнем дозы (фиг. 9A), и подтвердилась дозозависимая экспозиция при всех уровнях доз (фиг. 9B). Средняя максимальная концентрация в плазме (Cmax) находилась в диапазоне от 1010 до 5873 нг/мл в диапазоне доз. Средняя площадь под кривой концентрация-время от 0 времени до 24 часов после ввода дозы (AUC0-24) составляла от 21440 до 112300 нг×ч/мл в диапазоне доз. Приведенные результаты указывают, что с увеличением дозы R5000 имеет место приблизительно пропорциональное повышение концентрации в плазме (Cmax) и экспозиции (AUC0-24). Медианное время до достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Tmax) изменялось от 3,0 до 4,6 часов в диапазоне доз, что указывает на промежуточную скорость абсорбции R5000 из SC пространство в центральный компартмент (крови). Средний кажущийся общий клиренс (CL/F) после введения R5000 был низким и изменялся в диапазоне от 0,2481 до 0,4711 мл/ч/кг. Средний полупериод (t1/2) был согласованным в диапазоне уровней доз и изменялся в диапазоне от 155,6 до 185,4 часов. Средний кажущийся общий объем распределения (Vz/F) в терминальной фазе после экстраваскулярного введения изменялся в диапазоне от 61,89 до 105,1 мл/кг, что указывает на локализацию R5000, главным образом в компартменте циркулирующей крови, при минимальном экстраваскулярном распределении. Приблизительное t1/2 для всех групп определено равным 7 суткам.
[00297] Препарат R5000 характеризовался также быстрым дозозависимым ингибированием гемолиза [прямого гемолиза (фиг. 10A) и %CH50 (фиг. 10B) и лизиса эритроцитов в 1% плазме с течением времени (фиг. 10C)] и ослаблением активности комплемента (как установлено посредством ИФА с набором WIESLAB® ELISA для всех субъектов после однократной дозы, смотри фиг. 11). Максимальный фармакодинамический эффект наблюдался, приблизительно, через 3 часа после ввода дозы. Результаты показали, что, при максимальной концентрации в плазме, максимальное процентное ингибирование гемолиза по сравнению с исходным уровнем достигало>90% для групп с дозами 0,1, 0,2 и 0,4 мг/кг и 60% для группы с наименьшей дозой (0,05 мг/кг). Дозозависимое ингибирование гемолиза до 4 суток наблюдалось в группах с дозами 0,1, 0,2 и 0,4 мг/кг. То есть, средний гемолиз оставался выше исходного уровня в течение до 2 суток в 0,05-мг/кг группе, до 4 суток в 0,1-мг/кг группе и до 7 суток в 0,2- и 0,4-мг/кг группах.
[00298] Аналогично, анализ активности комплемента показал, что ингибирование активности комплемента оставалось сильным в течение 4 суток после 0,4-мг/кг инъекции (смотри фиг. 11). Пробы человеческой плазмы, взятые от субъектов, получающих 0,4-мг/кг инъекцию анализировали с набором WIESLAB® ELISA (Euro Diagnostica, Malmo, Sweden). Данный анализ измеряет альтернативный путь активности комплемента. Как показал данный анализ, активность комплемента подавлялась до 3% через 3 часа после ввода дозы и оставалась ниже 13% в течение 96 часов после получения R5000.
[00299] Однократные SC дозы R5000 были безопасными и хорошо переносимыми здоровыми добровольными испытуемыми. Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений показателей жизнедеятельности, клинических лабораторных параметров, результатов врачебного осмотра и ЭКГ.
[00300] Данное исследование приводит к выводу, что невысокие ежесуточные дозы могут обеспечить стабильные уровни, подходящие для>80% ослабления гемолиза, и что ввод доз один раз в неделю может быть достаточно. В частности, 0,2 мг/кг могут приводить к полному ослаблению активности комплемента и полному ингибированию гемолиза.
Пример 11. Клиническое исследование многократных доз R5000
[00301] Чтобы оценить безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику R5000 после однократных ежесуточных подкожных (SC) инъекций в течение 7 суток, выполнили клиническое фармакологическое исследование фазы 1 действия многократных доз на здоровых добровольных испытуемых. Исследование было одноцентровым, рандомизированным, двойным слепым и с плацебо (PBO)-контролем. Субъекты получали ежесуточные SC дозы 0,2 мг/кг R5000 или согласующиеся PBO в течение 7 суток, и при этом находились в отделении клинической фармакологии. Дозовый объем определяли по требованиям к дозам в группе и весу субъекта. Субъекты, которые были беременными или кормящими матерями, а также любые субъекты с системной инфекцией или заражением менингококком исключались. Все субъекты получали в качестве профилактики ципрофлоксацин, и субъекты в группе с многократным дозированием вакцинировались от менингококка, по меньшей мере, за 14 суток до исследования. Безопасность оценивали путем усиленного клинического контроля, и ежедневные пробы крови брали непосредственно перед дозированием, а также через 3 часа и 6 часов после каждого ввода ежесуточной дозы для определения концентраций R5000 методом жидкой хроматографии/высокоразрешающей масс-спектроскопии и способности ингибировать комплемент-опосредованный лизис эритроцитов путем ex vivo анализа гемолиза сенсибилизированных антителами овечьих эритроцитов.
[00302] К исследованию привлекли всего 6 субъектов (4 получали R5000, и 2 получали PBO). Демографические данные субъектов приведены в таблице 6.
Таблица 6. Демографические данные субъектов
Плацебо, n=2 |
R5000, n=4 |
|
Отношение мужчины: женщины | 0: 2 | 1: 3 |
Средний возраст, лет (мин, макс) | 27 (25, 29) | 24 (22, 26) |
Средний индекс массы тела, кг/м2 | 21 | 23 |
Белые: азиаты | 2: 0 | 3: 1 |
[00303] Как видно из таблицы 7 и на связанной с ней фиг. 12A (представляющих процент гемолиза и концентрацию в плазме в течение 7 суток), концентрации в плазме показывали строго возрастающую экспозицию в течение 7 суток дозирования. По приведенным данным, полупериод R5000 определили равным 7 суткам. Уровни в плазме возвращались к значению приблизительно 2000 нг/мл к 15-м суткам и приблизительно 1000 нг/мл к 21-м суткам (фиг. 12B).
Таблица 7. Концентрации R5000 в плазме
Момент времени (часы) | Концентрация R5000 (нг/мл) | |||
Субъект 1 | Субъект 2 | Субъект 3 | Субъект 4 | |
0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
3 | 2510 | 2410 | 2560 | 2520 |
6 | 2300 | 2390 | 2410 | 2650 |
24 | 1890 | 1750 | 1810 | 2220 |
27 | 3870 | 4050 | 4280 | 4110 |
30 | 3650 | 3730 | 4310 | 4000 |
48 | 2910 | 2650 | 3370 | 3330 |
51 | 5200 | 4910 | 5330 | 5500 |
54 | 4820 | 4220 | 5100 | 4900 |
72 | 3680 | 3340 | 3780 | 4460 |
75 | 6310 | 5240 | 5280 | 6110 |
78 | 5720 | 5570 | 5880 | 6140 |
96 | 4650 | 3790 | 4840 | 4540 |
99 | 6660 | 5320 | 6860 | 6770 |
102 | 7000 | 5440 | 6550 | 6820 |
120 | 4840 | 4430 | 5200 | 5280 |
123 | 7210 | 6410 | 7210 | 7700 |
126 | 7290 | 5850 | 6880 | 7020 |
144 | 5170 | 4210 | 4920 | 5430 |
147 | 7430 | 6320 | 7490 | 7780 |
150 | 6920 | 6130 | 7630 | 7110 |
168 | 5750 | 4940 | 5730 | 5670 |
[00304] Параметры PK R5000 после многократного SC-ввода доз (0,2 мг/кг/сутки) в течение 7 суток представлены в таблице 8. Измеренные фармакокинетические (PK) параметры включают в себя клиренс (CL), Cmax (максимальную концентрацию лекарства в плазме), Tmax (время до достижения максимальной концентрации в плазме после введения лекарства), t1/2 (полупериод), AUCtau (площадь под кривой концентрация в плазме-время от нуля времени до 24 часов, AUC0-inf (площадь под кривой концентрация в плазме-время от нуля времени до бесконечности, Vz/F (кажущийся объем распределения), Kel (скорость элиминации) и F (доли).
Таблица 8. Сводка PK параметров
PK параметр | Статистические характеристики | R5000 (0,20 мг/кг) (N=4) |
|
1 сутки | 7 сутки | ||
Cmax (нг/мл) | Среднее значение (SD, среднее квадратичное отклонение) | 2533 (100,1) | 7290 (662,4) |
Tmax (ч) | Медианное значение (мин, макс) | 3 (3, 6) | 3 (3, 6) |
AUCtau (нг×ч/мл) | Среднее значение (SD) | 50010 (3334,0) | 151300 (12042) |
AUC0-inf (нг×ч/мл) | Среднее значение (SD) | Не соответствует | 1101000 (108220) |
t1/2 (ч) | Среднее значение (SD) | Не соответствует | 161,9 (14.8) |
Kel (1/ч) | Среднее значение (SD) | Не соответствует | 0,004309 (0,00041325) |
CL/F (мл/ч/кг) | Среднее значение (SD) | Не соответствует | 1,330 (0,114) |
VZ/F (мл/кг) | Среднее значение (SD) | Не соответствует | 311,6 (51,4) |
[00305] Средние значения Cmax и AUCtau в 1-е сутки составляли 2533 нг/мл и 50010 нг×ч/мл, соответственно, что согласуется с результатами из группы однократной дозы 0,2 мг/кг в течение того же периода после ввода дозы. При последующем ежесуточном SC-введении в течение 7 суток, Cmax и AUCtau повысились приблизительно в 2,9 раза (среднее значение Cmax=7290 нг/мл на 7-е сутки) и в 3,0 раза (среднее значение AUCtau=151300 нг×ч/мл на 7-е сутки), соответственно. Медианное время до достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Tmax) на 7-е сутки равнялось 3,0 часам, что согласуется с Tmax после однократного SC ввода дозы (медианное время в 1-е сутки Tmax=3,0-4,6 часов). Это указывает на стабильную скорость абсорбции R5000 при многократном дозировании. Среднее значение на 7-е сутки кажущегося общего клиренса R5000 (CL/F=1,3 мл/ч/кг на 7-е сутки) немного повысилось относительно общего клиренса после однократной SC дозы 0,2 мг/кг [CL/F=0,29 мл/ч/кг при однократной нарастающей дозе (SAD) 0,2 мг/кг]. Однако, константы скорости элиминации (Kel) для R5000 после однократного и многократного ввода доз (среднее значение Kel=0,0041 h-1 при 0,2-мг/кг SAD; среднее значение Kel=0,0043h-1 при 0,2-мг/кг MD на 7 сутки) согласуются, указывая на то, что, при многократном вводе доз, клиренс R5000 изменяется незначительно. Кажущийся объем распределения R5000 (Vz/F) показал некоторое возрастание при вводе многократных доз R5000 (среднее значение Vz/F=71,4 мл/кг при 0,2-мг/кг SAD; среднее значение Vz/F=311,6 мл/кг при 0,2-мг/кг MD на 7 сутки). Однако, Vz/F на 7 сутки для R5000 все еще было меньше, чем общий объем воды организма, из чего следует, что R5000 не распределяется в экстраваскулярное пространство после многократного SC введения.
[00306] Для определения, пригодны ли низкие ежесуточные дозы для достижения стабильных уровней и полного и стабильного ингибирования комплемента и ослабления гемолиза измеряли средний процент ингибирования гемолиза в пробах сыворотки субъекта (смотри таблицу 9).
Таблица 9. Анализ гемолиза
Момент времени (часы) | % Гемолиза (при лечении) | % Гемолиза (плацебо) | ||||
Субъект 1 | Субъект 2 | Субъект 3 | Субъект 4 | Субъект 5 | Субъект 6 | |
0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
3 | 5,8 | 1,9 | 5,0 | 2,9 | 99,4 | 102,7 |
6 | 6,0 | 1,6 | 5,2 | 2,3 | 90,8 | 99,4 |
24 | 9,3 | 2,4 | 8,9 | 2,9 | 105,8 | 100,7 |
27 | 4,9 | 1,2 | 4,0 | 1,0 | 112,3 | 96,1 |
30 | 4,6 | 1,5 | 4,6 | 2,2 | 110,5 | 100,6 |
48 | 6,6 | 2,0 | 6,9 | 2,1 | 120,6 | 107,2 |
51 | 4,0 | 1,4 | 3,6 | 1,9 | 118,4 | 97,3 |
54 | 3,7 | 1,4 | 3,6 | 1,8 | 133,5 | 98,0 |
72 | 5,0 | 1,6 | 3,8 | 1,7 | 114,4 | 97,9 |
75 | 2,9 | 0,8 | 2,7 | 1,3 | 121,4 | 98,2 |
78 | 3,0 | 0,9 | 4,7 | 1,5 | 119,4 | 94,6 |
96 | 3,9 | 1,1 | 4,0 | 6,5 | 111,5 | 95,2 |
99 | 2,9 | 0,9 | 2,7 | 1,0 | 122,0 | 101,1 |
102 | 3,6 | 1,4 | 3,8 | 1,7 | 135,1 | 101,4 |
120 | 4,0 | 2,1 | 3,8 | 2,3 | 115,4 | 95,7 |
123 | 2,7 | 1,3 | 2,7 | 1,6 | 114,1 | 92,2 |
126 | 3,3 | 1,3 | 3,2 | 1,3 | 113,5 | 96,9 |
144 | 3,4 | 1,2 | 3,8 | 1,4 | 108,8 | 95,7 |
147 | 2,5 | 1,2 | 2,6 | 1,2 | 121,7 | 103,7 |
150 | 3,4 | 1,3 | 3,0 | 1,4 | 121,3 | 98,3 |
168 | 3,4 | 1,5 | 3,1 | 1,8 | 119,1 | 102,0 |
[00307] Среднее процентное ингибирование гемолиза по сравнению с исходным уровнем достигало ≥ 95%, начиная с первого момента времени после ввода дозы через 3 часа после ввода дозы в 1-е сутки и продолжалось в течение 7 суток дозирования. Все субъекты по отдельности показывали снижение гемолиза на ≥ 90% во все моменты времени. Гемолиз, наблюдаемый на 8-е сутки (через 24 часа после получения последней дозы), был ≤ 3% у всех субъектов. Гемолиз восстанавливался к уровням до дозирования в течение двух недель после последней дозы.
[00308] Исследование приводит к выводу, что низкие ежесуточные дозы будут обеспечивать стабильные уровни, пригодные для полного и стабильного ингибирования комплемента и ослабления гемолиза. Исследование также приводит к выводу, что однонедельный ввод доз может быть достаточным для ингибирования активности комплемента и снижения гемолиза у людей.
[00309] Активность комплемента в пробах плазмы субъекта определяли путем анализа с набором WIESLAB® ELISA (Euro Diagnostica, Malmo, Sweden). Данный анализ измеряет альтернативный путь активности комплемента. Как показал данный анализ, ослабление активности комплемента было быстрым, полным и стабильным на протяжении периода дозирования у всех субъектов (смотри фиг. 13A и таблицу 10). Сокращение SEM в таблице означает стандартную погрешность среднего значения.
Таблица 10. % Активности комплемента в исследование многократных доз
Часы после первого лечения | |||
3 | 48 | 96 | |
Минимальный % активности комплемента (SEM) | 1,8 (0,8) | 6,9 (0,3) | 2,1 (0,1) |
Средний % активности комплемента (SEM) | 3,1 (0,6) | 8,2 (1,1) | 3,1 (0,8) |
[00310] Наблюдаемая активность комплемента на 8-е сутки (через 24 часа после последней дозы) была ≤ 5% у всех субъектов. Активность комплемента восстанавливалась к уровням до дозирования в течение двух недель после последней дозы (фиг. 13B).
[00311] Препарат R5000 был безопасным и хорошо переносимым здоровыми добровольными испытуемыми. Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений показателей жизнедеятельности, клинических лабораторных параметров (общего анализа крови, биохимического анализа крови, результатов, коагуляции и анализа мочи), врачебного осмотра и ЭКГ.
[00312] R5000 и метаболит R5001 измеряли в 0,20-мг/кг дозовой группе, проходящей исследование многократных доз, и оба соединения детектировались.
Пример 12. Моделирование фармакокинетики/фармакодинамики и моделирование фармакокинетики у человека в фазе II исследования
[00313] Для описания концентраций R5000 и его метаболитов в плазме и их активности при ex vivo анализе лизиса эритроцитов разработана модель PK/PD. Модель основана на квазистационарном приближении модели мишень-опосредованного распределения препарата. В части многократных доз исследования препарата R5000 в фазе I, все субъекты достигали уровней лекарства, согласованные со значениями, прогнозируемыми компьютерной моделью PK, созданной с использованием данных PK и PD у человека при однократном дозировании. Моделирование PK/PD для R5000 у человека подтверждает намеченный режим дозирования с 0,3-мг/кг нагрузочной дозой и последующими ежесуточными дозами 0,1 мг/кг, что обеспечивает ≥ 90% целевое ингибирование после первой дозы и в стабильном состоянии (фиг. 14).
Пример 13. План клинического испытания в фазе II исследования
[00314] Исходя из прогнозируемых стабильных уровней лекарства для номинальной, а также максимальной дозы (на основании группировки по весу), выбрали дозу 0,1 мг/кг/сутки R5000. Результаты приведены в таблице 11. В данной таблице, Cmax означает максимальную концентрацию лекарства в плазме, AUC0-24 означает площадь под кривой концентрация в плазме-время от момента 0 времени до 24 часов, SD означает однократную дозу, QD означает однократную ежесуточную дозу, и * с максимальной дозой означает потенциальную максимальную дозу, получаемую пациентами в результате дозирования на основании группировки по весу.
Таблица 11. Экспериментальные и прогнозируемые PK значения
Фармакокинетический параметр | Статистические характеристики | R5000 (0,2 мг/кг) QD×7; сутки 7 (SD) для человека |
R5000 (0,1 мг/кг) прогноз стационарного состояния у человека | |
Номинальная (минимальная) 0,1 мг/кг один раз в сутки |
Максимальная доза* 0,14 мг/кг один раз в сутки |
|||
Cmax (мкг/мл) | Среднее значение | 7,29 (0,66) | 6,57 | 7,12 |
AUC0-24 (ч×мкг/мл) | Среднее значение | 151,3 (12) | 141,5 | 152,8 |
[00315] Исходя из исследований фазы II, ожидалось, что ингибирование гемолиза должно постоянно поддерживаться≥90%, при ежесуточной дозе 0,1 мг/кг R5000 и нагрузочной дозе 0,3 мг/кг R5000, вводимой в первые сутки дозирования. Данный прогноз подтвердился перекрытием ожидаемых концентраций R5000 в плазме в стационарном состоянии, с зависимостью PK/PD, полученной в фазе 1 исследований на здоровых добровольных испытуемых (фиг. 15). Надлежащий и непрерывный контроль гемолиза является решающей составляющей как эффективности, так и безопасности при лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH). При этом заболевании, даже незначительное кратковременное ослабление блокады комплемента может приводить к немедленному «возвратному» внутрисосудистому гемолизу и обострению тяжелых симптомов PNH. Данное соображение было особенно важным в отношении учета потенциального пропуска доз.
[00316] Чтобы эффективно обеспечивать контроль гемолиза, фазу 2 исследований планировали так, чтобы включить однократную нагрузочную дозу 0,3 мг/кг для надлежащего ослабления гемолиза после первой дозы. Хорошо переносимые однократные дозы до 0,4 мг/кг, вводимые методом подкожной инъекции в группах однократной дозы в фазе 1 исследования на здоровых добровольных испытуемых (фиг. 16A), обеспечивали рациональное обоснование для применения нагрузочной дозы 0,3 мг/кг после наложения ожидаемых минимальных концентраций R5000 в плазме вслед за первой дозой, с зависимостью PK/PD, полученной в фазе 1 исследований на здоровых добровольных испытуемых. От нагрузочной дозы не ожидали влияния на ожидаемые экспозиции в стабильном состоянии. Как предполагалось, нагрузочная доза 0,3 мг/кг должна обеспечивать целевой фармакодинамический эффект (>90% ингибирование гемолиза) при минимальных уровнях, чтобы способствовать немедленному контролю гемолиза после первой дозы (смотри модель PK/PD, представленную на фиг. 16B). Исходя из модели PK/PD, ожидалось, что, если, после достижения стабильного состояния, субъект пропускает дозу, то предлагаемый режим начальной дозы должен поддерживать ингибирование гемолиза на уровне ≥ 90% в течение, по меньшей мере, 72 часов (смотри модель, представленную на фиг. 16C).
[00317] С посещения на 2-й неделе и далее, для субъектов, не достигающих надлежащей реакции (определяемой по уровню лактатдегидрогеназы, который в 1,5 раз меньше, чем нормальный верхний предел), и после оценки данных безопасности и переносимости исследователем и медицинским советником, дозу планировали увеличить до 0,3 мг/кг в сутки. Дозу планировали увеличивать до 0,3 мг/кг в сутки, если наблюдался очевидный случай возвратного гемолиза (например, гемоглобинурии).
Пример 14. Доза, введение, противопоказание при исследованиях фазы II
[00318] В фазе II клинических исследований, R5000 вводят один раз в сутки (через каждые 24 часа) методом самостоятельного SC-введения в дозе 0,1 мг/кг после начальной нагрузочной дозы 0,3 мг/кг в первые сутки дозирования (1-е сутки исследования). Некоторые субъекты могут получать более высокую дозу 0,3 мг/кг, чтобы оптимизировать контроль гемолиза. Дозу (дозовый объем) для каждой инъекции определяют по назначенной дозе и весу тела пациента. Предполагается, что передозировка R5000 не приведет к острым или специфическим неблагоприятным системным побочным эффектам. В случае передозировки устанавливают клинически приемлемые меры поддержки, определяемые клиническим сценарием, и при консультации с медицинским советником.
[00319] Ежесуточное введение доз R5000 позволяет обеспечить постоянное и стабильное ингибирование комплемента и, следовательно, снижает риск возвратного гемолиза. Режим дозирования R5000 выбирают, чтобы исключить большое отношение между максимальной и минимальной концентрациями в плазме, которое наблюдается при введении мноклональных антител один раз в две недели. При приблизительном 7-суточном полупериоде выведения из плазмы ожидается, что R5000, вводимый ежесуточно, должен оставаться в узком диапазоне концентраций в плазме, фактически, с «фиксированием» терминальной активности комплемента при постоянном ингибировании и с исключением явления «возвратного гемолиза».
[00320] Данное действие противоположно текущему стандарту лечения экулизумабом. Сообщается, что у части пациентов, получающих экулизумаб, наблюдается ненадлежащий контроль их заболевания, что приводит к возвратному гемолизу, возникающему вблизи конца 2-недельного интервала дозирования с использованием одобренной дозы 900 мг один раз в две недели (Hillmen P, et al. Long-term safety and efficacy of sustained экулизумаб treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 2013; 162:62-73 and Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2014; 124:2804-2811). Клинически одобренный курс лечения экулизумабом является двухнедельным, т.е. одно введение каждые 12-16 суток. Хотя гемолиз хорошо контролируется в первые сутки цикла лечения, эффективность часто снижается по мере того, как уровни экулизумаба в плазме снижаются в последние несколько суток перед повторным введением. Такая потеря контроля заболевания при лечении экулизумабом приводила к необходимости увеличения доз выше одобренной дозы, для которой не выполнялось никаких клинических испытаний по установлению безопасности или эффективности. Отчеты Национальной службы Великобритании по PNH показывают, что около 22% пациентов, получаюших лечение экулизумабом, нуждаются в нестандартных дозах из-за возвратного гемолиза при стандартной дозе.
[00321] Субъектов инструктируют самостоятельно вводить SC дозы ежесуточно, через каждые 24 часа, приблизительно, в одно и то же время каждый день. Субъектов инструктируют делать инъекцию в живот, однако, можно применять инъекции в бедро или плечо. В ходе исследования, от субъектов требовали документировать ежесуточное подтверждение ввода дозы и местоположение инъекции. Текущее существующее лекарственное средство, экулизумаб, нуждается во введении методом внутривенной инфузии каждые 2 недели 2 под наблюдением медицинского специалиста. Напротив, R5000 разработан для подкожного самостоятельного введения на дому и, следовательно, является удобным лекарственным средством для пациентов.
[00322] Субъекты, которые обладают гиперчувствительностью к R5000 или к любому из его вспомогательных веществ, не получают лечения препаратом R5000. Субъекты с колонизацией или инфекцией менингококком, вызывающей трудности диагностики, или с подозрением на такую инфекцию также не допускаются до лечения препаратом R5000.
Пример 15. Оценка безопасности в рамках фазы II клинического испытания R5000
[00323] Клиническое исследование включает в себя оценки безопасности, чтобы контролировать побочные эффекты (включая реакции на инъекцию и системную инфекцию), клинические лабораторные испытания (включая маркеры на функции печени и поджелудочной железы), ЭКГ, жизненные показатели и врачебный осмотр. Исследования фазы II включают в себя частые контрольные посещения, с посещениями клиники по еженедельному графику в течение первых 4 недель, с последующими посещениями один раз в 2 недели. Длительное исследование с продолжением включает в себя непрерывный контроль, с посещениями клиники ежемесячно в течение первых 3 месяцев и затем через каждые 3 месяца, при этом ожидается продолжение контрольных посещений и посещений клиники для сбора данных долговременной безопасности и переносимости.
Пример 16. Ингибирование гемолиза с использованием пептидов, относящихся к R5000, когда эритроциты не реагируют на экулизумаб вследствие мутации C5
[00324] Анализировали пробы крови/плазмы от двух пациентов, японцев с PNH, которые плохо реагируют на экулизумаб. Ранее было показано, что оба пациента имеют однонаправленную гетерозиготную миссенс-мутацию C5, c. 2654G->A, которая предсказывает полиморфизм p.Arg885His (описание данного полиморфизма приведено в публикации Nishimura, J. et al., N Engl J Med. 2014. 370(7):632-9, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку путем отсылки). В ходе исследования, mR5000 тестировали на пробах сыворотки пациента. Препарат mR5000 идентичен R5000, за исключением того, что C-концевой лизин не модифицирован. Соединение mR5000 имеет антигемолитическую активность, сходную с R5000, но более короткий полупериод выведения, при введении в пациента. Сыворотку пациента подкисляли и смешивали с эритроцитами в присутствии (+) или в отсутствие (-) mR5000. Полное ингибирование гемолиза наблюдалось в присутствии mR5000 (фиг. 17).
Пример 17. Лечение препаратом R5000 пациентов, которые не реагируют на экулизумаб
[00325] С учетом отдельного сайта связывания R5000, R5000 применяют для лечения PNH у пациентов с мутациями в гене C5, которые препятствуют связыванию экулизумаба с C5. R5000 связывается на сайте на C5, отличающемся от сайта связывания экулизумаба, и поэтому может предотвращать активацию C5 у пациентов, которые не реагируют на экулизумаб из-за мутаций вблизи его сайта связывания на C5.
Пример 18. Сравнение между R5000 и ингибиторов C5 на основе антител
[00326] Ингибирование активности комплемента оценивали посредством гемолиза кроличьих эритроцитов или эритроцитов пациента с PNH и посредством измерения образования C5a и C5b-9 методом твердофазного ИФА. Уровни C5 и комплекса C5-экулизумаб измеряли в пробах пациентов с PNH методами твердофазного ИФА с использованием реагента, связывающего C5, чтобы захватывать C5 или комплекс, и детекцией либо с помощью антитела против C5, с последующим вторичным антителом, конъюгированным с пероксидазой хрена, (общий C5), либо с помощью вторичного антитела, конъюгированного с пероксидазой хрена, чтобы детектировать экулизумаб (комплекс C5-экулизумаб). Ингибирование связывания C5 с C5-конвертазой альтернативного пути (AP) измеряли методом SPR.
[00327] Как было показано, после лечения экулизумабом существует остаточная гемолитическая активность (смотри Brodsky et al., 2017. Blood 129; 922-923 and Harder et al., 2017. Blood. 129:970-980). R5000 полностью ингибировал активность комплемента при проведении нескольких анализов in vitro, когда был очевиден остаточный гемолиз при лечении экулизумабом (Alexion Pharmaceuticals, New Haven, CT), в том числе гемолитическую активность и образование C5a и C5b-9. В сыворотке от пациента с PNH, получавшего лечение экулизумабом, приблизительно 30% от гемолитической активности нормальной сыворотки человека сохранялась при анализе лизиса кроличьих эритроцитов, даже при добавлении лишнего экулизумаба (вплоть до 12,5 мкМ). Введение R5000 полностью подавляло данную остаточную гемолитическую активность. И наконец, R5000 полностью ингибировал связывание C5 с C5-конвертазой AP, как показало определение методом SPR, тогда как экулизумаб лишь частично ингибировал связывание C5. В общем, данные результаты приводят к выводу, что механизм ингибирования R5000 способствует полному ингибированию гемолиза в условиях, в которых экулизумаб выполняет частичное ингибирование.
Пример 19. Результаты группы A у двух пациентов на 7-й неделе
[00328] Исследование по подбору дозы для оценки безопасности, переносимости, предварительной эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики R5000 выполнили для пациентов с PNH. Исследование было открытым 12-недельным исследованием с длительным продолжением. Программа исследования выполнялась с широким охватом и предназначалась для охвата 3 PNH групп: (группа A) субъекты, не получавшие лечения экулизумабом; (группа B) субъекты, переводимые с экулизумаб на R5000; и (группа C) субъекты с ненадлежащей реакцией на экулизумаб. Пациенты получали R5000 методом подкожной инъекции с нагрузочной дозой 0,3 мг/кг в 1-е сутки 1, с последующей ежесуточной дозой 0,1 мг/кг в течение первых двух недель. С посещения на 2-й неделе и далее, когда уровень лактатдегидрогеназы (LDH) был не ниже 1,5-кратного нормального верхнего предела, ежесуточную дозу можно было увеличивать до 0,3 мг/кг. Основным показателем эффективности исследования было достижение изменения уровня LDH от исходного до среднего уровня с 6-й недели до 12-й недели исследования.
[00329] Почти полное ингибирование гемолитической активности на 7-й неделе было получено у двух пациентов (пациент 001 и пациент 002) в группе A при 100% соблюдении (отсутствие перерывов дозирования, дистанционный контроль с использованием дистанционного мониторингового устройства) режима лечения. Процент гемолиза и уровни гемоглобина в каждый момент времени показаны на фиг. 18A и фиг. 18B, соответственно. Пациентом 001 была 56-летняя женщина с диагнозом PNH, поставленным в апреле 2007 г. Пациентка 001 имела величину клона гранулоцитов 80% и величину клона эритроцитов 25% и не получала переливаний крови до включения в исследование. Пациентом 002 была 65-летняя женщина, с диагнозом PNH, поставленным в апреле 2017 г. Пациентка 002 имела величину клона гранулоцитов 99% и величину клона эритроцитов 47%. Пациентка 002 нуждалась в переливании крови до включения в исследование и получала переливание крови на 4-й и 6-й неделях исследования. Быстрые снижения LDH наблюдались у обеих пациенток, и среднее LDH на 7-й неделе было в 1,55 раз выше нормального верхнего предела (фиг. 18C). Уровни R5000 оставались относительно стабильными вплоть до 6-й недели (фиг. 18D). Наблюдался один кратковременный случай возвратного гемолиза, связанный с интеркуррентным заболеванием. Никаких проблем безопасности или переносимости не выявлено. Не наблюдалось никаких серьезных или связанных неблагоприятных изменений, и не наблюдалось никаких реакций в месте инъекции.
Пример 20. Измерение поверхностного плазмонного резонанса (SPR) связывания ингибитора C5
[00330] Связывание R5000 и экулизумаба с C5-конвертазой альтернативного пути изучали путем анализа методом поверхностного плазмонного резонанса (SPR). Измерения SPR выполняли при 25°C на установке ProteOn XPR36 SPR (Bio-Rad, Hercules, CA). Экулизумаб иммобилизовали при уровне pH 4,5 10-мМ раствора ацетата натрия на сенсорном чипе Bio-Rad GLH путем иммобилизации по амино-группе (набор для связывания NHS/EDC, выпускаемый компанией Bio-Rad) и блокировали этаноламином (Bio-Rad) при 25°C. Биотинилированный R5000 отдельно фиксировался к сенсорному чипу Bio-Rad NLC. Данные по кинетике/сродству связывания C5 для экулизумаба и R5000 получали отдельно посредством ввода в потоке серийно разведенного C5 (Complement Technologies, TX) на поверхности экулизумаба или R5000. На всех этапах использовали одинаковый проточный/аналитический буфер (10 мМ фосфат калия, pH 7,4, и 6,0, 150 мМ NaCl, 1% DMSO и 0,01% поверхностно-активное вещество P-20). Регенерацию поверхности обеспечивали с использованием одной инъекции 10 мМ глицина (pH 1,5) с последующим пропусканием в потоке проточного буфера. Анализ данных (параметров сродства и кинетики) проводили с использованием метода Ленгмюра 1:1.
[00331] Биотилинированный компонент C3b комплемента человека (Complement Technologies, TX) приготавливали путем смешивания EZ-link малеимид-PEG2-биотина (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) с исходным материалом C3b в соответствии с протоколом провайдера. Неиспользованный биотин отделяли от биотилинированного C3b на колонке для обессоливания. Биотилинированный C3b улавливался на сенсорном чипе Bio-Rad NLC в соответствии со стандартным протоколом. Для сборки C5-конвертазы альтернативного пути (AP) на поверхности с захваченным C3b, выполняли последовательные инъекции компонентов комплемента человека (закупленных от компании Complement Technologies, Tyler, TX) с использованием метода совместных инъекций. Метод совместных введений включал в себя первую инъекцию предварительно смешанных фактора B (fB;150 нМ) и фактора D (fD; 10 нМ) (25 мкл/мин в течение 60 с), с последующим 500-нМ C3 (25 мкл/мин в течение 120 с), затем C5 (400 нМ) отдельно или в смеси с серийно разведенным R5000 или экулизумабом (25 мкл/мин в течение 60 с). Время диссоциации составляло 360 с. Все анализы выполняли при 37°C в растворе 10 мМ HEPES pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1% DMSO и 0,01% поверхностного-активного вещества P-20. Чтобы количественно анализировать связывание C5 при разных концентрациях ингибиторов, отдельные сенсограммы SPR после инъекции C5 нормировали к моменту времени инъекции C5, и вычисляли фракции сигнала SPR. Результаты показывали уменьшение связывания C5 с C5-конвертазой AP в присутствии R5000 и экулизумаба (что следует из ослабления реакции на C5, смотри фиг. 19), при этом 2-мкМ R5000 характеризуется более выраженным действием.
Пример 21. Ингибирование гемолиза эритроцитов пациентов с PNH
[00332] Ингибирование гемолиза эритроцитов от пациентов с PNH оценивали в присутствии или отсутствие R5000 и экулизумаба. Эритроциты собирали из проб крови пациентов с PNH посредством центрифугирования с ускорением 1000g в течение 3 минут для осаждения и промывали 3 раза раствором Олсвера. Клеточный осадок ресуспендировали 1:2 в буферном растворе GVB++(Complement Technology, Tyler, TX). Соответствующую донору нормальную человеческую сыворотку подкисляли до pH 6,4 добавлением HCl. Эритроциты пациента с PNH (2,5% по объему) инкубировали на прозрачном 96-луночном аналитическом планшете с 50% подкисленной, соответствующей донору сывороткой и измеряли концентрации соединений в течение 18 часов при 37°C. Затем клетки центрифугировали с ускорением 1000g в течение 3 минут, и 100 мкл супернатанта переносили на отдельный прозрачный 96-луночный аналитический планшет для детектирования поглощения на длине волны 412 нм.
[00333] Результаты от двух пациентов, приведенные на фиг. 20 и фиг. 21, соответственно, показывают, что R5000 полностью блокирует гемолиз эритроцитов пациентов с PNH, тогда как экулизумаб частично ингибирует гемолиз. Рекомбинантный C5, содержащий известный полиморфизм p.Arg885His, который придает невосприимчивость к экулизумабу, использовали в качестве единственного источника C5 при анализе гемолиза по альтернативному пути, использующем C5-обедненную сыворотку и кроличьи эритроциты. В ходе анализа тестировали повышение концентраций R5000 или экулизумаба, чтобы оценить их способность ингибировать гемолиз (смотри фиг. 22). Результаты показывают, что R5000 способен связывать и ингибировать гемолиз, опосредованный p.Arg885His комплемента C5, тогда как экулизумаб не эффективен.
Пример 22. Измерение уровней C5, экулизумаба и комплекса C5/экулизумаб в плазме пациентов с PNH
[00334] Уровни C5, экулизумаба и комплекса C5/экулизумаб в плазме пациентов с PNH измеряли посредством одного из трех форматов твердофазного ИФА, с использованием в каждом варианта R5000 в качестве агента захвата. Аналитический вариант R5000 включал в себя N-концевой биотинилированный фрагмент PEG и замещение модифицированного C-концевого остатка лизина норвалином. По 5 пмоль на одну лунку варианта R5000 иммобилизовали на 96-луночном микропланшете с покрытием NeutrAvidin (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA), чтобы использовать в качестве агента захвата для C5. Иммобилизацию выполняли в аналитическом буфере (25 мМ Tris-HCl, 150 мМ NaCl, 0,05% Tween-20 и 1 мг/мл BSA) в течение 2 часов при комнатной температуре, затем 3 раза промывали аналитическим буфером.
[00335] Для детекции общего C5, плазму разводили в отношении 1:10000 в аналитическом буфере, и вносили по 100 мкл в лунки аналитического планшета. Стандартные образцы C5 приготавливали (3-кратным серийным разведением в аналитическом буфере, начиная со 100 нг/мл) и вносили в лунки аналитического планшета. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа и промывали 5 раз с аналитическим буфером. Затем экулизумаб (1 мкг/мл в аналитическом буфере) добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, чтобы связать любой C5 в пробе, который еще не образовал комплекса с экулизумабом. Козьи антитела к человеческому IgG, конъюгированные с пероксидазой хрена (HRP), (Abcam, Cambridge, UK; разведение 1:5000) вводили в качестве вспомогательных антител для детекции экулизумаба, связанного с C5, и инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем TMB (тетраметилбензидиновый) субстрат (UltraTMB ELISA, Thermo Fisher Scientific) вводили на планшет и инкубировали в течение 30 минут. Реакцию останавливали 2-Н раствором серной кислоты, и поглощение считывали на планшет-ридере SPECTRAMAX® M3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) на длине волны 450 нм. Количество общего C5 вычисляли по отношению к стандартной кривой C5.
[00336] Детекцию уровня комплекса C5/экулизумаб выполняли с использованием такого же способа, который описан выше, но без добавления избытка экулизумаба. Данный анализ использовал разведенный, предварительно смешанный комплекс C5/экулизумаб (молярное отношение 1:1, 3-кратное серийное разведение, начиная с 100 нг/мл) в качестве стандартного образца.
[00337] Для измерения свободного экулизумаба, 100 мкл 1-мкг/мл раствора C5 в аналитическом буфере вносили на аналитический планшет с покрытием из пептида, связывающего C5, и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Плазму пациента, разведенную 1:10000 в аналитическом буфере, добавили в тест-лунки, и разведенный экулизумаб (3-кратное серийное разведение, начиная со 100 нг/мл) использовали в качестве стандартного образца.
[00338] Концентрацию общего C5, экулизумаб-связанного C5 и свободного экулизумаба определяли в пробах от пациентов с PNH, проходивших лечение экулизумабом, или из нормальной человеческой сыворотки, как представлено на фиг. 23. Данные результаты показывают присутствие достаточного количества экулизумаба в пробах пациентов с PNH, чтобы насыщать C5 и формировать комплексы C5:экулизумаб.
Примеры 23. Влияние R5000 на остаточный гемолиз в плазме пациентов с PNH, получавших лечение экулизумабом
[00339] Гемолитическую активность плазмы от пациента, получавшего лечение экулизумабом, определяли в присутствии дополнительного экулизумаба и пептида, ингибирующего C5, (R5000) путем анализа, предназначенного для детекции активации альтернативного пути. Кроличьи эритроциты (Ers; #B302; Complement Technology Inc., Tyler, TX) инкубировали с 25% плазмой пациента, получавшего лечение экулизумабом, в присутствии MgEGTA (B106; Complement Technology Inc., Tyler, TX), ингибиторов комплемента при 12,5 мкМ, 4, 2 мкМ и 1,4 мкМ, и аналитического буфера (GVB; #B101; Complement Technology Inc., Tyler, TX) в течение 30 минут при 37°C на 96-луночном прозрачном аналитическом планшете. После инкубирования планшет центрифугировали с ускорением 1000 g и 100 мкл супернатанта перенесли на новый 96-луночный прозрачный аналитический планшет, и измерили поглощение на длине волны 412 нм. Значения поглощения нормировали по отношению к контрольному планшету с 25% (конечной концентрацией) нормальной человеческой сыворотки (#NHS; Complement Technology Inc., Tyler, TX), который был предусмотрен для 100% гемолиза.
[00340] Результаты, представленные на фиг. 24, приводят к выводу, что даже в присутствии достаточного количества экулизумаба для связывания со всем имеющимся C5 в пробе пациента, в рассмотренном случае все еще имеет место достаточная активация альтернативного пути комплемента, чтобы вызывать гемолиз кроличьих эритроцитов. Добавление экулизумаба для лечения обеспечивало только незначительное ингибирование гемолиза, подтверждая, что гемолитическая активность обусловлена не недостатком экулизумаба в пробе. Однако, добавление R5000 полностью устраняло остаточную гемолитическую активность, наглядно показывая, что остаточная активность является C5-зависимой, и приводя к выводу, что R5000 может дополнительно ингибировать гемолиз в присутствии избытка экулизумаба.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> RA PHARMACEUTICALS, INC.
<120> МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ КОМПЛЕМЕНТА
<130> 2011.1022PCT
<140> PCT/US2017/065005
<141> 2017-12-07
<150> 62/555,711
<151> 2017-09-08
<150> 62/525,284
<151> 2017-06-27
<150> 62/491,702
<151> 2017-04-28
<150> 62/430,959
<151> 2016-12-07
<160> 1
<170> Версия 3.5 патента
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> источник
<223> /примечание="Описание искусственной последовательности: синтетический
пептид"
<220>
<223> N-конец ацетилированный
<220>
<221> ПРОЧИЕ_ПРИЗНАКИ
<222> (1)..(6)
<223> /примечание="Лактамный мостик между остатками"
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222> (7)..(7)
<223> N-метил-аспарагиновая кислота
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222> (8)..(8)
<223> Трет-бутилглицин
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222> (10)..(10)
<223> 7-азатриптофан
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222> (14)..(14)
<223> Циклогексилглицин
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222> (15)..(15)
<223> N-эпсилон-(ПЭГ24-гамма-глутаминовая кислота-N-альфа-
гексадеканоил)Lys
<400> 1
Lys Val Glu Arg Phe Asp Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Tyr Pro Xaa Lys
1 5 10 15
<---
Claims (32)
1. Способ лечения расстройства, связанного с комплементом, у субъекта, при этом субъект прежде не получал лечение экулизумабом, причем способ включает:
введение полипептида, ингибирующего C5, имеющего сердцевинную последовательность SEQ ID NO: 1, субъекту в начальной нагрузочной дозе, которая составляет от 0,1 до 0,6 мг/кг; и
введение полипептида, ингибирующего C5, имеющего сердцевинную последовательность SEQ ID NO: 1, субъекту в начальной терапевтической дозе, которая составляет от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 0,3 мг/кг,
причем начальную терапевтическую дозу вводят по меньшей мере дважды через равные промежутки времени после начальной нагрузочной дозы,
при этом уровни лактатдегидрогеназы (LDH) у субъекта контролируют в процессе терапии, и
при этом начальную терапевтическую дозу заменяют модифицированной терапевтической дозой от приблизительно 0,3 мг/кг до приблизительно 0,6 мг/кг
через по меньшей мере две недели введения начальной терапевтической дозы или
когда уровни LDH у субъекта не превышают 1,5-кратного нормального верхнего предела.
2. Способ по п. 1, в котором модифицированная терапевтическая доза полипептида, ингибирующего C5, имеющего сердцевинную последовательность SEQ ID NO: 1, содержит его увеличенную дозу.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором снижают гемолиз в сыворотке субъекта.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором не наблюдается никаких неблагоприятных явлений.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором по меньшей мере одно введение полипептида, ингибирующего C5, имеющего сердцевинную последовательность SEQ ID NO: 1, содержит самостоятельное введение.
6. Способ по п. 5, в котором самостоятельное введение контролируют.
7. Способ по п. 6, в котором самостоятельное введение контролируют дистанционно.
8. Способ по п. 6 или 7, в котором самостоятельное введение контролируют с использованием интеллектуального устройства.
9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором равные промежутки времени составляют от каждые 12 часов до приблизительно каждые 168 часов.
10. Способ по любому из п. 1-9, в котором остаточную гемолитическую активность у субъекта снижают или устраняют.
11. Способ по п. 1, в котором ингибируют связывание между C5 и C5-конвертазой альтернативного пути.
12. Способ по любому из пп. 1-9, в котором полипептид, ингибирующий C5, имеющий сердцевинную последовательность SEQ ID NO: 1, вводят совместно с экулизумабом.
13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором расстройство, связанное с комплементом, включает гемолиз и/или пароксизмальную ночную гемоглобинурию.
14. Способ по п. 11, в котором субъект является носителем полиморфизма C5, при этом полиморфизм содержит p.Arg885His.
15. Способ лечения расстройства, связанного с комплементом, у субъекта, в котором субъект проходит в настоящее время лечение экулизумабом или проходил прежде лечение экулизумабом, при этом способ включает введение полипептида, ингибирующего C5, имеющего сердцевинную последовательность SEQ ID NO: 1, субъекту в начальной нагрузочной дозе, которая составляет от 0,1 до 0,6 мг/кг; и
введение полипептида, ингибирующего C5, имеющего сердцевинную последовательность SEQ ID NO: 1, субъекту в начальной терапевтической дозе, которая составляет от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 0,3 мг/кг,
причем начальную терапевтическую дозу вводят по меньшей мере дважды через равные промежутки времени после начальной нагрузочной дозы,
при этом уровни лактатдегидрогеназы (LDH) у субъекта контролируют в процессе терапии, и
при этом начальную терапевтическую дозу заменяют модифицированной терапевтической дозой от приблизительно 0,3 мг/кг до приблизительно 0,6 мг/кг
через по меньшей мере две недели введения начальной терапевтической дозы или
когда уровни LDH у субъекта не превышают 1,5-кратного нормального верхнего предела.
16. Способ по п. 15, в котором остаточную гемолитическую активность у субъекта снижают или устраняют.
17. Способ по п. 15, в котором ингибируют связывание между C5 и C5-конвертазой альтернативного пути.
18. Способ по любому из пп. 15-17, в котором полипептид, ингибирующий C5, имеющий сердцевинную последовательность SEQ ID NO: 1, вводят совместно с экулизумабом.
19. Способ по любому из пп. 15-18, в котором расстройство, связанное с комплементом, включает гемолиз и/или пароксизмальную ночную гемоглобинурию.
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662430959P | 2016-12-07 | 2016-12-07 | |
US62/430,959 | 2016-12-07 | ||
US201762491702P | 2017-04-28 | 2017-04-28 | |
US62/491,702 | 2017-04-28 | ||
US201762525284P | 2017-06-27 | 2017-06-27 | |
US62/525,284 | 2017-06-27 | ||
US201762555711P | 2017-09-08 | 2017-09-08 | |
US62/555,711 | 2017-09-08 | ||
PCT/US2017/065005 WO2018106859A1 (en) | 2016-12-07 | 2017-12-07 | Modulators of complement activity |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2022118334A Division RU2022118334A (ru) | 2016-12-07 | 2017-12-07 | Модуляторы активности комплемента |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019117565A RU2019117565A (ru) | 2021-01-13 |
RU2019117565A3 RU2019117565A3 (ru) | 2021-07-19 |
RU2778811C2 true RU2778811C2 (ru) | 2022-08-25 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2406507C2 (ru) * | 2005-02-14 | 2010-12-20 | Аркемикс Корп. | Аптамерные терапевтические средства, применимые для лечения связанных с комплементом расстройств |
WO2015191951A2 (en) * | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Ra Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of complement activity |
WO2016123371A1 (en) * | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Ra Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of complement activity |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2406507C2 (ru) * | 2005-02-14 | 2010-12-20 | Аркемикс Корп. | Аптамерные терапевтические средства, применимые для лечения связанных с комплементом расстройств |
WO2015191951A2 (en) * | 2014-06-12 | 2015-12-17 | Ra Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of complement activity |
WO2016123371A1 (en) * | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Ra Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of complement activity |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология: Учебник, 2010, 10-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010, с.73-74. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11723949B2 (en) | Modulators of complement activity | |
JP7379615B2 (ja) | 補体活性のモジュレーター | |
US20210000927A1 (en) | Modulators of complement activity | |
RU2778811C2 (ru) | Модуляторы активности комплемента |