RU2778567C2

RU2778567C2 - Method for treatment of pediatric disorders/diseases

Info

Publication number: RU2778567C2
Application number: RU2019138312A
Authority: RU
Inventors: Мария Розарио; Майкл А. ШЕЦЛАЙН; Уилльям Р. ТРИМ
Original assignee: Милленниум Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2017-04-28
Filing date: 2018-04-26
Publication date: 2022-08-22

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to a method for the treatment of inflammatory bowel disease in a pediatric patient. The method provides intravenous administration to a pediatric patient weighing less than 30 kg with inflammatory bowel disease (IBD) of the first dose of 200 mg vedolizumab, the second dose of 200 mg two weeks after the first dose and the third dose of 200 mg six weeks after the first dose. Administration of a fixed dose of 200 mg to a pediatric patient less than 30 kg is safe.

EFFECT: invention makes it possible to increase the effectiveness of the treatment of a pediatric patient weighing less than 30 kg, which does not lead to the development of the observed undesirable effects, and to prevent the possibility of miscalculations when calculating the dose based on weight.

11 cl, 2 dwg, 1 tbl, 3 ex

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИRELATED APPLICATIONS

Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке США №62/492031, поданной 28 апреля 2017 года. Указанная выше заявка включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме.This application claims priority over U.S. Provisional Application No. 62/492031, filed April 28, 2017. The above application is incorporated herein by reference in its entirety.

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙSEQUENCE LIST

Данная заявка содержит список последовательностей, который представлен в электронном виде в формате ASCII и включен в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Указанная копия ASCII, созданная 25 апреля 2018 года, имеет имя 079259-0839_SL.txt и имеет размер 12,557 байт.This application contains a sequence listing, which is presented in electronic form in ASCII format and is incorporated herein by reference in its entirety. The specified ASCII copy, created on April 25, 2018, is named 079259-0839_SL.txt and is 12,557 bytes in size.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

Заболеваемость педиатрическим воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК - IBD - inflammatory bowel disease) возрастает. По данным Американского Фонда борьбы с болезнью Крона и Колитом, около 1 миллиона американцев страдают язвенным колитом или болезнью Крона, из которых около 100000 моложе 21 года.The incidence of pediatric inflammatory bowel disease (IBD - inflammatory bowel disease) is increasing. According to the Crohn's Disease and Colitis Foundation of America, about 1 million Americans have ulcerative colitis or Crohn's disease, of which about 100,000 are under the age of 21.

ВЗК, такое как язвенный колит и болезнь Крона, например, может представлять собой изнурительное и прогрессирующее заболевание, включающее воспаление желудочно-кишечного тракта. Хотя симптомы язвенного колита одинаковы как в детской, так и во взрослой группе, у больных детей обычно наблюдается более обширное заболевание. У около 25% пациентов с ВЗК заболевание наступает в детском или подростковом возрасте.IBD, such as ulcerative colitis and Crohn's disease, for example, can be a debilitating and progressive disease involving inflammation of the gastrointestinal tract. Although the symptoms of ulcerative colitis are the same in both children and adults, affected children usually have more extensive disease. Approximately 25% of patients with IBD have onset in childhood or adolescence.

Лечение ВЗК включает применение противовоспалительных препаратов (таких как кортикостероиды и сульфасалазин), иммунодепрессантов (таких как 6-меркаптопурин, циклоспорин и азатиоприн) и хирургического вмешательства (такого как колэктомия). Podolsky, New Engl. J. Med., 325:928-937 (1991) и Podolsky, New Engl. J. Med., 325:1008-1016 (1991). По мере прогрессирования заболевания лечение переходит в такие схемы лечения, которые подвергают пациентов прогрессирующему риску побочных эффектов и потери качества жизни.Treatment for IBD includes anti-inflammatory drugs (such as corticosteroids and sulfasalazine), immunosuppressants (such as 6-mercaptopurine, cyclosporine, and azathioprine), and surgery (such as colectomy). Podolsky, New England. J. Med. , 325:928-937 (1991) and Podolsky, New Engl. J. Med. , 325:1008-1016 (1991). As the disease progresses, treatment shifts into regimens that expose patients to a progressive risk of side effects and loss of quality of life.

Рецепторы интегрина важны для регуляции как рециркуляции лимфоцитов, так и рекрутирования лимфоцитов в места воспаления (Carlos, T.M. and Harlan, J.M., Blood, 84:2068- 2101 (1994)). Интегрин человека α4β7 имеет несколько лигандов, один из которых представляет собой белок слизистой оболочки стенки сосудов, участвующий в миграции и хоминге лимфоцитов MAdCAM-1 (Berlin, C., et al., Cell 74: 185-195 (1993); Erle, D.J., et al., J. Immunol. 153:517-528 (1994)), который экспрессируется в наружных эндотелиальных венулах в брыжеечных лимфатических узлах и бляшках Пейера (Streeter, P.R., et al., Nature 331:41-46 (1998)). Как таковой, интегрин α4β7 действует как рецептор хоминга, который обеспечивает миграцию лимфоцитов в лимфоидную ткань слизистой оболочки кишечника (Schweighoffer, T., et al., J. Immunol. 151: 717-729 (1993)).Integrin receptors are important in the regulation of both lymphocyte recycling and lymphocyte recruitment to sites of inflammation (Carlos, TM and Harlan, JM, Blood , 84:2068-2101 (1994)). The human α4β7 integrin has several ligands, one of which is a vascular wall mucosal protein involved in MAdCAM-1 lymphocyte migration and homing (Berlin, C., et al ., Cell 74: 185-195 (1993); Erle, DJ , et al ., J. Immunol . 153:517-528 (1994)), which is expressed in external endothelial venules in mesenteric lymph nodes and Peyer's patches (Streeter, PR, et al ., Nature 331:41-46 (1998) ). As such, the α4β7 integrin acts as a homing receptor that mediates the migration of lymphocytes into the lymphoid tissue of the intestinal mucosa (Schweighoffer, T., et al ., J. Immunol . 151: 717-729 (1993)).

Антитела против интегрина человека α4β7, такие как мышиное моноклональное антитело Act-1 (mAb Act-1), взаимодействует с интегрином α4β7, который связывается с молекулой-1 адрессина клеточной адгезии слизистой оболочки (MAdCAM-1), присутствующей в наружных эндотелиальных венулах в слизистых оболочках лимфатических узлов. Act-1 был первоначально выделен Lazarovits, A.I., et al., J. Immunol. 133:1857-1862 (1984), из мышей, иммунизированных T-лимфоцитами, специфичными к столбнячному анатоксину человека, и, как сообщалось, представлял собой антитело IgG1/K мыши. Последующие анализы антитела согласно Schweighoffer, T., et al., J. Immunol. 151:717-729 (1993) продемонстрировали, что оно может связываться с подмножеством CD4+ T-лимфоцитов памяти человека, которые избирательно экспрессируют интегрин α4β7. Ведолизумаб Entyvio™, моноклональное антитело (mAb) против интегринов α₄β₇ со структурными особенностями, полученными от Act-1, показан для лечения язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК). Исследования, сообщающие об активности ведолизумаба при лечении этих расстройств (Feagen et al. NEJM 369:699-710 (2013) и Sandborn et al. NEJM 369:711-721 (2013)), продемонстрировали различные уровни успеха в зависимости от расстройства и характера предшествующей терапии.Anti-human α4β7 integrin antibodies, such as the mouse monoclonal antibody Act-1 (mAb Act-1), interact with α4β7 integrin, which binds to mucosal cell adhesion addressin molecule-1 (MAdCAM-1) present in external endothelial venules in mucosal membranes of the lymph nodes. Act-1 was originally isolated by Lazarovits, AI, et al ., J. Immunol . 133:1857-1862 (1984), from mice immunized with T-lymphocytes specific for human tetanus toxoid, and was reported to be a mouse IgG1/ K antibody. Subsequent antibody assays according to Schweighoffer, T., et al ., J. Immunol . 151 :717-729 (1993) demonstrated that it can bind to a subset of human CD4+ memory T lymphocytes that selectively express the α4β7 integrin. Vedolizumab Entyvio™, a monoclonal antibody (mAb) against α ₄ β ₇ integrins with structural features derived from Act-1, is indicated for the treatment of ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). Studies reporting the activity of vedolizumab in the treatment of these disorders (Feagen et al. NEJM 369:699-710 (2013) and Sandborn et al. NEJM 369:711-721 (2013)) have shown varying levels of success depending on the disorder and nature prior therapy.

Хотя нарушение роста является распространенным проявлением язвенного колита и болезни Крона в популяции детей, у детей с болезнью Крона риск нарушений роста вдвое выше, чем у пациентов с язвенным колитом (Motil et al., Gastroenterology 105:681-691 (1993)). Было показано, что диетотерапия и хирургическая резекция увеличивают рост, но остается очевидной необходимость в более эффективных и менее болезненных вариантах лечения для группы пациентов-детей.Although growth failure is a common manifestation of ulcerative colitis and Crohn's disease in the pediatric population, children with Crohn's disease are twice as likely to be at risk of growth failure as those with ulcerative colitis (Motil et al. , Gastroenterology 105:681-691 (1993)). Dietary therapy and surgical resection have been shown to increase height, but there remains a clear need for more effective and less painful treatment options for the pediatric patient population.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

Данное изобретение относится к лечению педиатрических пациентов, страдающих воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), например болезнью Крона (БК) или язвенным колитом (ЯК), и использующих антагонист α4β7-интегрина для облегчения симптомов детского ВЗК. В одном аспекте педиатрический пациент имеет ЯК или БК умеренной или тяжелой формы. В одном аспекте способы включают введение антитела против интегрина, такого как антитело против α4β7, такого как ведолизумаб.This invention relates to the treatment of pediatric patients suffering from inflammatory bowel disease (IBD), such as Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC), using an α4β7 integrin antagonist to relieve the symptoms of childhood IBD. In one aspect, the pediatric patient has moderate or severe UC or CD. In one aspect, the methods include administering an anti-integrin antibody, such as an anti-α4β7 antibody, such as vedolizumab.

В одном аспекте педиатрический пациент, имеющий воспалительное заболевание кишечника, имеет неадекватный ответ, потерю ответа или непереносимость по меньшей мере одного из следующих агентов: кортикостероидов, иммуномодуляторов и/или фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) антагонистической терапии.In one aspect, a pediatric patient having inflammatory bowel disease has an inadequate response, loss of response, or intolerance to at least one of the following agents: corticosteroids, immunomodulators, and/or tumor necrosis factor alpha (TNF-α) antagonist therapy.

В одном аспекте изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания кишечника у педиатрического пациента, включающему внутривенное введение педиатрическому пациенту с ВЗК: первой дозы 100 мг антитела, которое обладает специфичностью связывания интегрина α4β7 человека, второй дозы 100 мг антитела через две недели после первой дозы и третьей дозы 100 мг антитела через шесть недель после первой дозы, при этом антитело содержит последовательность вариабельной области тяжелой цепи аминокислот от 20 до 140 SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи аминокислот от 20 до 131 SEQ ID NO: 2. Способ может дополнительно включать четвертую дозу 100 мг через 14 недель после первой дозы. Способ может дополнительно включать четвертую дозу 200 мг через 14 недель после первой дозы. Способ может дополнительно включать пятую и последующую дозу 100 мг каждые восемь недель после четвертой дозы. Способ может дополнительно включать пятую и последующую дозу 200 мг каждые восемь недель после четвертой дозы. Тяжелая цепь антитела может содержать аминокислоты с 20 по 470 SEQ ID NO: 1, а легкая цепь антитела может содержать аминокислоты с 20 по 238 SEQ ID NO: 2. Каждая доза может вводиться внутривенно в виде инфузии в течение около 120 минут. Педиатрический пациент может весить менее 30 кг. Воспалительное заболевание кишечника может представлять собой умеренную или тяжелую форму болезни Крона. Воспалительное заболевание кишечника может представлять собой умеренную или тяжелую форму язвенного колита. Педиатрический пациент может иметь недостаток адекватного ответа, потерю ответа или имел непереносимость антагониста TNFα. У педиатрического пациента может быть неадекватный ответ или потеря ответа на кортикостероид. У педиатрического пациента может быть неадекватный ответ или потеря ответа на иммуномодулятор. Клинический ответ может быть достигнут на 14 неделе. Педиатрический пациент может достичь ремиссии воспалительного заболевания кишечника.In one aspect, the invention relates to a method of treating inflammatory bowel disease in a pediatric patient, comprising intravenously administering to a pediatric patient with IBD: a first dose of 100 mg of an antibody that has human α4β7 integrin binding specificity, a second dose of 100 mg of an antibody two weeks after the first dose, and a third a dose of 100 mg of the antibody six weeks after the first dose, wherein the antibody comprises a heavy chain variable region sequence of amino acids 20 to 140 of SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region sequence of amino acids 20 to 131 of SEQ ID NO: 2. The method may additionally include a fourth dose of 100 mg 14 weeks after the first dose. The method may further include a fourth dose of 200 mg 14 weeks after the first dose. The method may further include a fifth and subsequent dose of 100 mg every eight weeks after the fourth dose. The method may further include a fifth and subsequent dose of 200 mg every eight weeks after the fourth dose. An antibody heavy chain may contain amino acids 20 to 470 of SEQ ID NO: 1, and an antibody light chain may contain amino acids 20 to 238 of SEQ ID NO: 2. Each dose may be administered intravenously as an infusion over about 120 minutes. A pediatric patient may weigh less than 30 kg. Inflammatory bowel disease can be a moderate or severe form of Crohn's disease. Inflammatory bowel disease can be a moderate or severe form of ulcerative colitis. The pediatric patient may have a lack of adequate response, loss of response, or intolerance to a TNFα antagonist. The pediatric patient may have an inadequate response or loss of response to the corticosteroid. The pediatric patient may have an inadequate response or loss of response to an immunomodulator. Clinical response can be achieved at 14 weeks. The pediatric patient can achieve remission of inflammatory bowel disease.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания кишечника у педиатрического пациента, включающему внутривенное введение педиатрическому пациенту с ВЗК: первой дозы 200 мг антитела, которое обладает специфичностью связывания интегрина α4β7 человека, второй дозы 200 мг антитела через две недели после первой дозы и третьей дозы 200 мг антитела через шесть недель после первой дозы, при этом антитело содержит последовательность вариабельной области тяжелой цепи аминокислот от 20 до 140 SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи аминокислот от 20 до 131 SEQ ID NO: 2. Способ может дополнительно включать четвертую дозу 200 мг через 14 недель после первой дозы. Способ может дополнительно включать пятую и последующую дозу 200 мг каждые восемь недель после четвертой дозы. Тяжелая цепь антитела может содержать аминокислоты с 20 по 470 SEQ ID NO: 1, а легкая цепь антитела может содержать аминокислоты с 20 по 238 SEQ ID NO: 2. Каждая доза может вводиться внутривенно в виде инфузии в течение около 120 минут. Педиатрический пациент может весить менее 30 кг. Воспалительное заболевание кишечника может представлять собой умеренную или тяжелую форму болезни Крона. Воспалительное заболевание кишечника может представлять собой умеренную или тяжелую форму язвенного колита. Педиатрический пациент может иметь недостаток адекватного ответа, потерю ответа или имел непереносимость антагониста TNFα. У педиатрического пациента может быть неадекватный ответ или потеря ответа на кортикостероид. У педиатрического пациента может быть неадекватный ответ или потеря ответа на иммуномодулятор. Клинический ответ может быть достигнут на 14 неделе. Педиатрический пациент может достичь ремиссии воспалительного заболевания кишечника.In another aspect, the invention relates to a method of treating inflammatory bowel disease in a pediatric patient comprising administering intravenously to a pediatric patient with IBD: a first dose of 200 mg of an antibody that has human α4β7 integrin binding specificity, a second dose of 200 mg of an antibody two weeks after the first dose, and a third a dose of 200 mg of the antibody six weeks after the first dose, wherein the antibody comprises a heavy chain variable region sequence of amino acids 20 to 140 of SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region sequence of amino acids 20 to 131 of SEQ ID NO: 2. The method may further include a fourth dose of 200 mg 14 weeks after the first dose. The method may further include a fifth and subsequent dose of 200 mg every eight weeks after the fourth dose. An antibody heavy chain may contain amino acids 20 to 470 of SEQ ID NO: 1, and an antibody light chain may contain amino acids 20 to 238 of SEQ ID NO: 2. Each dose may be administered intravenously as an infusion over about 120 minutes. A pediatric patient may weigh less than 30 kg. Inflammatory bowel disease can be a moderate or severe form of Crohn's disease. Inflammatory bowel disease can be a moderate or severe form of ulcerative colitis. The pediatric patient may have a lack of adequate response, loss of response, or intolerance to a TNFα antagonist. The pediatric patient may have an inadequate response or loss of response to the corticosteroid. The pediatric patient may have an inadequate response or loss of response to an immunomodulator. Clinical response can be achieved at 14 weeks. The pediatric patient can achieve remission of inflammatory bowel disease.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания кишечника у педиатрического пациента, включающему внутривенное введение педиатрическому пациенту с ВЗК: первой дозы 150 мг антитела, которое обладает специфичностью связывания интегрина α4β7 человека, второй дозы 150 мг антитела через две недели после первой дозы и третьей дозы 150 мг антитела через шесть недель после первой дозы, при этом антитело содержит последовательность вариабельной области тяжелой цепи аминокислот от 20 до 140 SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи аминокислот от 20 до 131 SEQ ID NO: 2. Способ может дополнительно включать четвертую дозу 150 мг через 14 недель после первой дозы. Способ может дополнительно включать четвертую дозу 300 мг через 14 недель после первой дозы. Способ может дополнительно включать пятую и последующую дозу 150 мг каждые восемь недель после четвертой дозы. Способ может дополнительно включать пятую и последующую дозу 300 мг каждые восемь недель после четвертой дозы. Тяжелая цепь антитела может содержать аминокислоты с 20 по 470 SEQ ID NO: 1, а легкая цепь антитела может содержать аминокислоты с 20 по 238 SEQ ID NO: 2. Каждая доза может вводиться внутривенно в виде инфузии в течение около 30 минут. Педиатрический пациент может весить 30 кг и более. Воспалительное заболевание кишечника может представлять собой умеренную или тяжелую форму болезни Крона. Воспалительное заболевание кишечника может представлять собой умеренную или тяжелую форму язвенного колита. Педиатрический пациент может иметь недостаток адекватного ответа, потерю ответа или имел непереносимость антагониста TNFα. У педиатрического пациента может быть неадекватный ответ или потеря ответа на кортикостероид. У педиатрического пациента может быть неадекватный ответ или потеря ответа на иммуномодулятор. Клинический ответ может быть достигнут на 14 неделе. Педиатрический пациент может достичь ремиссии воспалительного заболевания кишечника.In another aspect, the invention relates to a method of treating inflammatory bowel disease in a pediatric patient comprising administering intravenously to a pediatric patient with IBD: a first dose of 150 mg of an antibody that has human α4β7 integrin binding specificity, a second dose of 150 mg of an antibody two weeks after the first dose, and a third a dose of 150 mg of the antibody six weeks after the first dose, wherein the antibody comprises a heavy chain variable region sequence of amino acids 20 to 140 of SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region sequence of amino acids 20 to 131 of SEQ ID NO: 2. The method may additionally include a fourth dose of 150 mg 14 weeks after the first dose. The method may further include a fourth dose of 300 mg 14 weeks after the first dose. The method may further include a fifth and subsequent dose of 150 mg every eight weeks after the fourth dose. The method may further include a fifth and subsequent dose of 300 mg every eight weeks after the fourth dose. An antibody heavy chain may contain amino acids 20 to 470 of SEQ ID NO: 1, and an antibody light chain may contain amino acids 20 to 238 of SEQ ID NO: 2. Each dose may be administered intravenously as an infusion over about 30 minutes. A pediatric patient may weigh 30 kg or more. Inflammatory bowel disease can be a moderate or severe form of Crohn's disease. Inflammatory bowel disease can be a moderate or severe form of ulcerative colitis. The pediatric patient may have a lack of adequate response, loss of response, or intolerance to a TNFα antagonist. The pediatric patient may have an inadequate response or loss of response to the corticosteroid. The pediatric patient may have an inadequate response or loss of response to an immunomodulator. Clinical response can be achieved at 14 weeks. The pediatric patient can achieve remission of inflammatory bowel disease.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания кишечника у педиатрического пациента, включающему внутривенное введение педиатрическому пациенту с ВЗК: первой дозы 300 мг антитела, которое обладает специфичностью связывания интегрина α4β7 человека, второй дозы 300 мг антитела через две недели после первой дозы и третьей дозы 300 мг антитела через шесть недель после первой дозы, при этом антитело содержит последовательность вариабельной области тяжелой цепи аминокислот от 20 до 140 SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи аминокислот от 20 до 131 SEQ ID NO: 2. Способ может дополнительно включать четвертую дозу 300 мг через 14 недель после первой дозы. Способ может дополнительно включать пятую и последующую дозу 300 мг каждые восемь недель после четвертой дозы. Тяжелая цепь антитела может содержать аминокислоты с 20 по 470 SEQ ID NO: 1, а легкая цепь антитела может содержать аминокислоты с 20 по 238 SEQ ID NO: 2. Каждая доза может вводиться внутривенно в виде инфузии в течение около 30 минут. Педиатрический пациент может весить 30 кг и более. Воспалительное заболевание кишечника может представлять собой умеренную или тяжелую форму болезни Крона. Воспалительное заболевание кишечника может представлять собой умеренную или тяжелую форму язвенного колита. Педиатрический пациент может иметь недостаток адекватного ответа, потерю ответа или имел непереносимость антагониста TNFα. У педиатрического пациента может быть неадекватный ответ или потеря ответа на кортикостероид. У педиатрического пациента может быть неадекватный ответ или потеря ответа на иммуномодулятор. Клинический ответ может быть достигнут на 14 неделе. Педиатрический пациент может достичь ремиссии воспалительного заболевания кишечника.In another aspect, the invention relates to a method of treating inflammatory bowel disease in a pediatric patient comprising administering intravenously to a pediatric patient with IBD: a first dose of 300 mg of an antibody that has human α4β7 integrin binding specificity, a second dose of 300 mg of an antibody two weeks after the first dose, and a third a dose of 300 mg of the antibody six weeks after the first dose, wherein the antibody contains a heavy chain variable region sequence of amino acids from 20 to 140 of SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region sequence of amino acids from 20 to 131 of SEQ ID NO: 2. The method may additionally include a fourth dose of 300 mg 14 weeks after the first dose. The method may further include a fifth and subsequent dose of 300 mg every eight weeks after the fourth dose. An antibody heavy chain may contain amino acids 20 to 470 of SEQ ID NO: 1, and an antibody light chain may contain amino acids 20 to 238 of SEQ ID NO: 2. Each dose may be administered intravenously as an infusion over about 30 minutes. A pediatric patient may weigh 30 kg or more. Inflammatory bowel disease can be a moderate or severe form of Crohn's disease. Inflammatory bowel disease can be a moderate or severe form of ulcerative colitis. The pediatric patient may have a lack of adequate response, loss of response, or intolerance to a TNFα antagonist. The pediatric patient may have an inadequate response or loss of response to the corticosteroid. The pediatric patient may have an inadequate response or loss of response to an immunomodulator. Clinical response can be achieved at 14 weeks. The pediatric patient can achieve remission of inflammatory bowel disease.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания кишечника у педиатрического пациента, включающему внутривенное введение педиатрическому пациенту с ВЗК: первой дозы 100 мг антитела, которое обладает специфичностью связывания интегрина α4β7 человека, второй дозы 100 мг антитела через две недели после первой дозы и третьей дозы 100 мг антитела через шесть недель после первой дозы, при этом антитело содержит антигенсвязывающую область нечеловеческого происхождения и по меньшей мере часть антитела человеческого происхождения, при этом антитело обладает специфичностью связывания комплекса α4β7, при этом антигенсвязывающая область содержит CDR: Легкая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 и CDR3 SEQ ID NO: 9; и Тяжелая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5 и CDR3 SEQ ID NO: 6.In another aspect, the invention relates to a method of treating inflammatory bowel disease in a pediatric patient comprising administering intravenously to a pediatric patient with IBD: a first dose of 100 mg of an antibody that has human α4β7 integrin binding specificity, a second dose of 100 mg of an antibody two weeks after the first dose, and a third a dose of 100 mg of an antibody six weeks after the first dose, wherein the antibody comprises a non-human antigen-binding region and at least a portion of a human-derived antibody, wherein the antibody has binding specificity for the α4β7 complex, wherein the antigen-binding region contains the CDR: Light chain: CDR1 SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 and CDR3 SEQ ID NO: 9; and Heavy chain: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5 and CDR3 SEQ ID NO: 6.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания кишечника у педиатрического пациента, включающему внутривенное введение педиатрическому пациенту с ВЗК: первой дозы 200 мг антитела, которое обладает специфичностью связывания интегрина α4β7 человека, второй дозы 200 мг антитела через две недели после первой дозы и третьей дозы 200 мг антитела через шесть недель после первой дозы, при этом антитело содержит антигенсвязывающую область нечеловеческого происхождения и по меньшей мере часть антитела человеческого происхождения, при этом антитело обладает специфичностью связывания комплекса α4β7, при этом антигенсвязывающая область содержит CDR: Легкая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 и CDR3 SEQ ID NO: 9; и Тяжелая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5 и CDR3 SEQ ID NO: 6.In another aspect, the invention relates to a method of treating inflammatory bowel disease in a pediatric patient comprising administering intravenously to a pediatric patient with IBD: a first dose of 200 mg of an antibody that has human α4β7 integrin binding specificity, a second dose of 200 mg of an antibody two weeks after the first dose, and a third a dose of 200 mg of an antibody six weeks after the first dose, wherein the antibody comprises a non-human antigen-binding region and at least a portion of a human-derived antibody, wherein the antibody has binding specificity for the α4β7 complex, wherein the antigen-binding region contains the CDR: Light chain: CDR1 SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 and CDR3 SEQ ID NO: 9; and Heavy chain: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5 and CDR3 SEQ ID NO: 6.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания кишечника у педиатрического пациента, включающему внутривенное введение педиатрическому пациенту с ВЗК: первой дозы 150 мг антитела, которое обладает специфичностью связывания интегрина α4β7 человека, второй дозы 150 мг антитела через две недели после первой дозы и третьей дозы 150 мг антитела через шесть недель после первой дозы, при этом антитело содержит антигенсвязывающую область нечеловеческого происхождения и по меньшей мере часть антитела человеческого происхождения, при этом антитело обладает специфичностью связывания комплекса α4β7, при этом антигенсвязывающая область содержит CDR: Легкая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 и CDR3 SEQ ID NO: 9; и Тяжелая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5 и CDR3 SEQ ID NO: 6.In another aspect, the invention relates to a method of treating inflammatory bowel disease in a pediatric patient comprising administering intravenously to a pediatric patient with IBD: a first dose of 150 mg of an antibody that has human α4β7 integrin binding specificity, a second dose of 150 mg of an antibody two weeks after the first dose, and a third a dose of 150 mg of an antibody six weeks after the first dose, wherein the antibody comprises a non-human antigen-binding region and at least a portion of a human-derived antibody, wherein the antibody has binding specificity for the α4β7 complex, wherein the antigen-binding region contains the CDR: Light chain: CDR1 SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 and CDR3 SEQ ID NO: 9; and Heavy chain: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5 and CDR3 SEQ ID NO: 6.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания кишечника у педиатрического пациента, включающему внутривенное введение педиатрическому пациенту с ВЗК: первой дозы 300 мг антитела, которое обладает специфичностью связывания интегрина α4β7 человека, второй дозы 300 мг антитела через две недели после первой дозы и третьей дозы 300 мг антитела через шесть недель после первой дозы, при этом антитело содержит антигенсвязывающую область нечеловеческого происхождения и по меньшей мере часть антитела человеческого происхождения, при этом антитело обладает специфичностью связывания комплекса α4β7, при этом антигенсвязывающая область содержит CDR: Легкая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 и CDR3 SEQ ID NO: 9; и Тяжелая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5 и CDR3 SEQ ID NO: 6. Последующие дозы антитела можно вводить подкожно. Каждая подкожная доза может составлять 108 мг антитела. Подкожную дозу можно вводить каждые две или четыре недели педиатрическому пациенту, который весит 30 кг или более. Подкожную дозу можно вводить каждые три недели, каждые четыре недели, каждые пять недель, каждые шесть недель, каждые семь недель, каждые восемь недель, каждые девять недель или каждые десять недель пациенту, имеющему вес от 10 кг до 30 кг.In another aspect, the invention relates to a method of treating inflammatory bowel disease in a pediatric patient comprising administering intravenously to a pediatric patient with IBD: a first dose of 300 mg of an antibody that has human α4β7 integrin binding specificity, a second dose of 300 mg of an antibody two weeks after the first dose, and a third a dose of 300 mg of an antibody six weeks after the first dose, wherein the antibody comprises a non-human antigen-binding region and at least a portion of a human-derived antibody, wherein the antibody has binding specificity for the α4β7 complex, wherein the antigen-binding region contains the CDR: Light chain: CDR1 SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 and CDR3 SEQ ID NO: 9; and Heavy chain: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5, and CDR3 SEQ ID NO: 6. Subsequent doses of the antibody can be administered subcutaneously. Each subcutaneous dose may be 108 mg of antibody. The subcutaneous dose may be administered every two or four weeks to a pediatric patient who weighs 30 kg or more. The subcutaneous dose may be administered every three weeks, every four weeks, every five weeks, every six weeks, every seven weeks, every eight weeks, every nine weeks, or every ten weeks to a patient weighing 10 kg to 30 kg.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) у педиатрического пациента, включающему внутривенное введение педиатрическому пациенту с ВЗК: первой дозы 200 мг антитела, которое обладает специфичностью связывания интегрина α4β7 человека, второй дозы 200 мг антитела через две недели после первой дозы и третьей подкожно вводимой дозы 108 мг антитела через шесть недель после первой дозы и последующих доз 108 мг антитела через каждые две, три или четыре недели, при этом антитело содержит антигенсвязывающую область нечеловеческого происхождения и, по меньшей мере, часть антитела человеческого происхождения, при этом антитело обладает специфичностью связывания комплекса α4β7, при этом антигенсвязывающая область содержит CDR: Легкая цепь: CDR SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 и CDR3 SEQ ID NO: 9; и Тяжелая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5 и CDR3 SEQ ID NO: 6.In another aspect, the invention relates to a method of treating inflammatory bowel disease (IBD) in a pediatric patient, comprising intravenously administering to a pediatric patient with IBD: a first dose of 200 mg of an antibody that has human α4β7 integrin binding specificity, a second dose of 200 mg of an antibody two weeks after the first dose and a third subcutaneous dose of 108 mg of antibody six weeks after the first dose and subsequent doses of 108 mg of antibody every two, three, or four weeks, wherein the antibody contains a non-human antigen-binding region and at least a portion of a human-derived antibody, this antibody has the binding specificity of the α4β7 complex, while the antigen-binding region contains the CDR: Light chain: CDR SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 and CDR3 SEQ ID NO: 9; and Heavy chain: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5 and CDR3 SEQ ID NO: 6.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения больного раком педиатрического пациента, которому проводят аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-HSCT), включающую внутривенное введение педиатрическому пациенту за день до алло-HSCT первой дозы 200 мг антитела, которое имеет специфичность к интегрину α4β7 человека, второй дозы 200 мг антитела через две недели после первой дозы и третьей подкожно вводимой дозы 108 мг антитела через шесть недель после первой дозы и последующих доз 108 мг антитела через каждые две, три или четыре недели, при этом антитело содержит антигенсвязывающую область нечеловеческого происхождения и, по меньшей мере, часть антитела человеческого происхождения, при этом антитело обладает специфичностью связывания комплекса α4β7, при этом антигенсвязывающая область содержит CDR: Легкая цепь: CDR SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 и CDR3 SEQ ID NO: 9; и Тяжелая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5 и CDR3 SEQ ID NO: 6.In another aspect, the invention relates to a method of treating a pediatric cancer patient undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) comprising intravenously administering to the pediatric patient the day before allo-HSCT a first dose of 200 mg of an antibody that has specificity for human α4β7 integrin , a second dose of 200 mg antibody two weeks after the first dose, and a third subcutaneous dose of 108 mg antibody six weeks after the first dose, and subsequent doses of 108 mg antibody every two, three, or four weeks, wherein the antibody contains a non-human antigen-binding region and , at least a portion of an antibody of human origin, wherein the antibody has binding specificity for the α4β7 complex, wherein the antigen-binding region contains CDRs: Light chain: CDR SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8, and CDR3 SEQ ID NO: 9; and Heavy chain: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5 and CDR3 SEQ ID NO: 6.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения педиатрического пациента с моногенным дефектом с ВЗК-подобной патологией, включающему внутривенное введение педиатрическому пациенту: первой дозы 200 мг антитела, которое обладает специфичностью связывания интегрина α4β7 человека, второй дозы 200 мг антитела через две недели после первой дозы и третьей дозы 200 мг антитела через шесть недель после первой дозы, при этом антитело содержит антигенсвязывающую область нечеловеческого происхождения и по меньшей мере часть антитела человеческого происхождения, при этом антитело обладает специфичностью связывания комплекса α4β7, при этом антигенсвязывающая область содержит CDR: Легкая цепь: CDR SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 и CDR3 SEQ ID NO: 9; и Тяжелая цепь: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5 и CDR3 SEQ ID NO: 6. Моногенный дефект с ВЗК-подобной патологией может представлять собой болезнь накопления гликогена типа 1b, потерю функции IL10 и мутации в рецепторах IL10 или IL10, X-сцепленный лимфопролиферативный синдром 2, синдром IPEX, вызванный мутациями в факторе транскрипции FOXP3, или хроническую гранулематозную болезнь. Способ может дополнительно в дальнейшем включать последующую дозу 200 мг каждые восемь недель. Способ может дополнительно включать последующую дозу 200 мг если педиатрический пациент не имеет 30 кг или более.In another aspect, the invention relates to a method of treating a pediatric patient with a monogenic defect with IBD-like pathology, comprising intravenously administering to a pediatric patient: a first dose of 200 mg of an antibody that has a specificity for binding human α4β7 integrin, a second dose of 200 mg of an antibody two weeks after the first dose and a third dose of 200 mg of the antibody six weeks after the first dose, wherein the antibody comprises a non-human antigen-binding region and at least a portion of a human-derived antibody, wherein the antibody has binding specificity for the α4β7 complex, wherein the antigen-binding region contains a CDR: Light chain: CDR SEQ ID NO: 7, CDR2 SEQ ID NO: 8 and CDR3 SEQ ID NO: 9; and Heavy chain: CDR1 SEQ ID NO: 4, CDR2 SEQ ID NO: 5, and CDR3 SEQ ID NO: 6. A monogenic defect with IBD-like pathology can be type 1b glycogen storage disease, loss of IL10 function, and mutations in IL10 receptors, or IL10, X-linked lymphoproliferative syndrome 2, IPEX syndrome caused by mutations in the FOXP3 transcription factor, or chronic granulomatous disease. The method may further include a subsequent dose of 200 mg every eight weeks. The method may further include a subsequent dose of 200 mg if the pediatric patient is not 30 kg or more.

В другом аспекте изобретение относится к флакону, изготовленному для введения 200 мг антитела против α4β7 для лечения педиатрического пациента.In another aspect, the invention relates to a vial made to administer 200 mg of an anti-α4β7 antibody for the treatment of a pediatric patient.

Любой из способов, описанных в данном документе, включающий дозу 100, 200 или 150 мг, может дополнительно включать повышение дозы до 300 мг после того, как пациенты детского возраста будет иметь вес 30 кг или более.Any of the methods described herein, including a dose of 100, 200 or 150 mg, may further include increasing the dose to 300 mg after pediatric patients weigh 30 kg or more.

Антитело, используемое в описанных в данном документе способах, может представлять собой гуманизированное антитело. Гуманизированное антитело может содержать последовательность вариабельной области тяжелой цепи из аминокислот 20-140 последовательности SEQ ID NO: 1 и последовательность вариабельной области легкой цепи из аминокислот 20-131 последовательности SEQ ID NO: 2.The antibody used in the methods described herein may be a humanized antibody. The humanized antibody may comprise a heavy chain variable region sequence of amino acids 20-140 of SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region sequence of amino acids 20-131 of SEQ ID NO: 2.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS

На Фиг. 1 изображена схема исследования. Исследование включает четырехнедельный период скрининга, 22-недельный период двойного слепого исследования с лечением (с последней дозой на 14-й неделе для всех субъектов). После четырехнедельного периода скрининга субъектам с массой тела, превышающей или равной 30 кг, в течение 0, 2, 6 и 14 недель внутривенно вводили 300 мг или 150 мг ведолизумаба. Субъектам с массой тела менее 30 кг в течение 0, 2, 6 и 14 недель внутривенно вводили 200 мг или 100 мг ведолизумаба. Посещение без дозирования может быть назначено в любое время между днями 16 и 42 для сбора фармакокинетических образцов. Субъекты, которые согласились участвовать в открытом продолжении исследования (OLE), могут получать дозирование исследования OLE после завершения процедур на 22 неделе (посещение 9). Субъекты, которые не участвуют в исследовании OLE или не покинули его до 22-й недели, также проходят процедуры посещения EP (22-я неделя) и заключительное посещения для оценки безопасности через 18 недель после введения последней дозы исследуемого препарата. Субъекты, которые покинули исследование до 22 недели, также будут участвовать в долгосрочном исследовании безопасности в телефонном режиме через шесть месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты будут предоставлять информированное согласие/согласие родителей на участие в исследовании OLE во время или после завершения 14-й недели исследования. Субъекты, которые не участвуют в исследовании OLE, завершат окончательное посещение для оценки безопасности через 18 недель после введения последней дозы исследуемого препарата и примут участие в долгосрочном последующем исследовании безопасности в телефонном режиме через шесть месяцев после последней дозы исследуемого препарата.On FIG. 1 shows the scheme of the study. The study included a four-week screening period, a 22-week double-blind treatment study period (with the last dose at week 14 for all subjects). After a four-week screening period, subjects weighing greater than or equal to 30 kg received either 300 mg or 150 mg of vedolizumab intravenously for weeks 0, 2, 6, and 14. Subjects weighing less than 30 kg for 0, 2, 6 and 14 weeks received 200 mg or 100 mg of vedolizumab intravenously. A non-dosing visit may be scheduled any time between days 16 and 42 to collect pharmacokinetic samples. Subjects who have agreed to participate in an open study extension (OLE) may receive OLE study dosing after completion of procedures at week 22 (Visit 9). Subjects who are not enrolled in the OLE study or have not left by week 22 also undergo EP visit (week 22) and a final safety visit 18 weeks after the last dose of study drug. Subjects who left the study before week 22 will also participate in the long-term telephone safety study six months after the last dose of study drug. Subjects will provide informed consent/parental consent to participate in the OLE study during or after completion of the 14th week of the study. Subjects not enrolled in the OLE study will complete the final safety visit 18 weeks after the last dose of study drug and will participate in a long-term telephone follow-up safety study six months after the last dose of study drug.

На Фиг. 2 изображена схема второго исследования. Это исследование начнется после посещения недели 22 исследования, представленного в Примере 1 и на Фиг. 1. Субъекты, получающие низкую дозу (150 мг для субъектов 30 кг или более; 100 мг для субъектов менее 30 кг) ведолизумаба IV, могут получать высокую дозу (300 мг для субъектов 30 кг или более; 200 мг для субъектов менее чем 30 кг) по усмотрению исследователя, если субъект проявляет ухудшение заболевания согласно PUCAI/PCDAI при двух последовательных посещениях. Субъектам, чья доза увеличена на основании отсутствия ответа, следует вводить дозу, скорректированную по весу во время отсутствия ответа в исследовании Примера 1, Фиг. 1.On FIG. 2 shows the scheme of the second study. This study will begin after attending week 22 of the study presented in Example 1 and in FIG. 1. Subjects receiving a low dose (150 mg for subjects 30 kg or more; 100 mg for subjects less than 30 kg) of vedolizumab IV may receive a high dose (300 mg for subjects 30 kg or more; 200 mg for subjects less than 30 kg ) at the discretion of the investigator if the subject exhibits PUCAI/PCDAI deterioration on two consecutive visits. Subjects whose dose is increased based on non-response should be given a weight-adjusted dose during non-response in the study of Example 1, FIG. one.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Данное изобретение относится к способам лечения антагонистом α4β7-интегрина, таким как анти- α4β7 антитело, например, ведолизумаб, педиатрического пациента с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), и способам поддержания ремиссии ВЗК у педиатрического пациента. Данное изобретение также относится к способам лечения антагонистом интегрина α4β7, таким как антитело против α4β7, например, ведолизумаб, педиатрического пациента с реакцией или риском реакции «трансплантат против хозяина » (GvHD), педиатрического пациента с моногенным дефектом с ВЗК-подобной патологией, педиатрического пациента, имеющего заболевание накопления гликогена типа 1b, педиатрического пациента, имеющего колит, связанный с потерей функции IL10 и мутациями в рецепторах IL10 или IL10, педиатрического пациента, имеющего X-сцепленный лимфопролиферативный синдром 2 (дефект в гене XIAP), педиатрического пациента с синдромом IPEX, вызванным мутациями в факторе транскрипции FOXP3, педиатрического пациента с очень ранним началом воспалительного заболевания кишечника (начало <6 лет), педиатрического пациента с неуточненным колитом (НК) и педиатрического пациента с хроническим гранулематозным заболеванием, связанным с колитом.The present invention relates to methods of treating a pediatric patient with inflammatory bowel disease (IBD) with an α4β7 integrin antagonist, such as an anti-α4β7 antibody, for example, vedolizumab, and methods of maintaining remission of IBD in a pediatric patient. The present invention also relates to methods of treating an α4β7 integrin antagonist, such as an anti-α4β7 antibody, e.g., vedolizumab, in a pediatric patient with a graft-versus-host disease (GvHD) reaction, a pediatric patient with a monogenic defect with IBD-like pathology, a pediatric patient having glycogen storage disease type 1b, a pediatric patient having colitis associated with loss of IL10 function and mutations in IL10 or IL10 receptors, a pediatric patient having X-linked lymphoproliferative syndrome 2 (a defect in the XIAP gene), a pediatric patient with IPEX syndrome, caused by mutations in the transcription factor FOXP3, a pediatric patient with very early onset inflammatory bowel disease (onset <6 years), a pediatric patient with unspecified colitis (UC), and a pediatric patient with chronic granulomatous disease associated with colitis.

Данное изобретение также относится к способам лечения антагонистом интегрина α4β7, таким как антитело против α4β7, например, ведолизумаб, педиатрического пациента, имеющего моногенный дефект с ВЗК-подобной патологией. Моногенный дефект может представлять собой любой дефект или комбинацию дефектов эпителиального барьера и эпителиального ответа (например, дистрофический эпидермолизный буллезный синдром, синдром Киндлера, Х-сцепленную эктодермальную дисплазияю и иммунодефицит, дефицит ADAM-17, семейная диарея); нейтропению и дефекты уничтожения бактерий фагоцитами (например, хроническая гранулематозная болезнь, болезнь накопления гликогена типа 1b, врожденная нейтропения, дефицит адгезии лейкоцитов 1); гипер- и ауто-воспалительные расстройства (например, дефицит мевалонат-киназы, дефекты фосфолипазы Cγ2, семейная средиземноморская лихорадка, семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз типа 5, X-сцепленный лимфопролиферативный синдром 2, X-сцепленный лимфопролиферативный синдром 1, синдром Херманского-Пудлака); иммунные дефекты, которые включают дефекты селекции и активации Т и В-клеток, дефекты В-клеток и антител (например, вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит типа 1, вариабельный неклассифицируемый иммунодефицит типа 8, агаммаглобулинемия, синдром гипер-IgM, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Оменна, синдром гипер-IgE трихогепатоэнтерический синдром; синдром множественной гамартомы и неоплазии PTEN, синдром Хойераала Хрейдарссона); дефекты регуляции Т-клеток и иммунной регуляции (например, Х-сцепленная иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, дефекты передачи сигналов IL10); и дефекты кишечной иннервации (например, болезнь Гиршпринга).The present invention also relates to methods of treating a pediatric patient with a monogenic defect with an IBD-like pathology with an α4β7 integrin antagonist, such as an anti-α4β7 antibody, for example, vedolizumab. A monogenic defect can be any defect or combination of defects in the epithelial barrier and epithelial response (eg, dystrophic epidermolytic bullous syndrome, Kindler's syndrome, X-linked ectodermal dysplasia and immunodeficiency, ADAM-17 deficiency, familial diarrhea); neutropenia and defects in bacterial killing by phagocytes (eg, chronic granulomatous disease, glycogen storage disease type 1b, congenital neutropenia, leukocyte adhesion deficiency 1); hyper- and auto-inflammatory disorders (eg, mevalonate kinase deficiency, Cγ2 phospholipase defects, familial Mediterranean fever, familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5, X-linked lymphoproliferative syndrome 2, X-linked lymphoproliferative syndrome 1, Hermansky-Pudlak syndrome); immune defects, which include defects in T and B cell selection and activation, B cell and antibody defects (eg, variable unclassifiable immunodeficiency type 1, variable unclassifiable immunodeficiency type 8, agammaglobulinemia, hyper-IgM syndrome, Wiskott-Aldrich syndrome, Omenn syndrome , hyper-IgE syndrome trichohepatoenteric syndrome, multiple hamartoma and PTEN neoplasia syndrome, Hoyeraal Hreidarsson syndrome); defects in T cell regulation and immune regulation (eg, X-linked immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, IL10 signaling defects); and defects in intestinal innervation (eg, Hirschpring's disease).

Ведолизумаб, гуманизированное моноклональное антитело, которое специфически связывается с интегрином α₄β₇, показано для лечения пациентов с язвенным колитом от средней до тяжелой степени (ЯК) и болезнью Крона (БК). Ведолизумаб обладает новым механизмом действия, селективным для кишечника, который отличается от других биологических агентов, поступающих в продажу в настоящее время для лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), включая натализумаб и антагонисты фактора некроза опухоли (TNF-α). Связываясь с интегрином α₄β₇, экспрессируемым на клеточной поверхности, ведолизумаб блокирует взаимодействие подмножества Т-лимфоцитов памяти, обитающих в кишечнике, с молекулой-1 адгезии клеток слизистой оболочки (MAdCAM-1), экспрессируемой на эндотелиальных клетках. Следовательно, миграция этих клеток в воспаленную ткань кишечника ингибируется.Vedolizumab, a humanized monoclonal antibody that specifically binds to α ₄ β ₇ integrin, is indicated for the treatment of patients with moderate to severe ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). Vedolizumab has a novel, gut-selective mechanism of action that differs from other biologics currently marketed for the treatment of inflammatory bowel disease (IBD), including natalizumab and tumor necrosis factor (TNF-α) antagonists. By binding to the α ₄ β ₇ integrin expressed on the cell surface, vedolizumab blocks the interaction of a subset of memory T-lymphocytes living in the intestine with the mucosal cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) expressed on endothelial cells. Therefore, the migration of these cells into the inflamed intestinal tissue is inhibited.

Эффективность и безопасность индукционной и поддерживающей терапии с помощью ведолизумаба были продемонстрированы у взрослых пациентов с ЯК в исследовании GEMINI 1 (номер ClinicalTrials.gov, NCT00783718) и у пациентов с БК в исследовании GEMINI 2 (номер ClinicalTrials.gov, NCT00783692) и в исследовании GEMINI 3 (номер ClinicalTrials.gov, NCT01224171).The efficacy and safety of induction and maintenance therapy with vedolizumab was demonstrated in adult patients with UC in the GEMINI 1 study (ClinicalTrials.gov number, NCT00783718) and in CD patients in the GEMINI 2 study (ClinicalTrials.gov number, NCT00783692) and in the GEMINI study. 3 (number ClinicalTrials.gov, NCT01224171).

Совсем недавно в различных учреждениях по всему миру были проведены исследования с использованием ведолизумаба для лечения педиатрических пациентов. В одном исследовании пациенты получали ведолизумаб внутривенно в нулевую, вторую и шестую недели, а затем приблизительно каждые восемь недель. Доза ведолизумаба представляла собой фиксированную дозу 300 мг для 75% пациентов, но для остальных пациентов меньшего веса применялась доза, скорректированная по массе. Singh, et al., Inflamm. Bowel Dis., 22(9):2121-2126 (2016). В другом исследовании воспаление заболевание кишечника детей лечили в исследовании, включавшем детей в возрасте от 13 до 21 года. Лишь для взрослых была введена доза 300 мг в 0, 2 и 6 неделю с последующей поддерживающей фазой с интервалами в 8 недель. Пациенты весом менее 40 кг были исключены из исследования. Conrad, et al., Inflamm Bowel Dis., 22:2425-2431 (2016). В другом исследовании вводили взрослую дозу 300 мг 81% детей, принявшим участие в исследовании, тогда как другим детям (весом 28,5-48 кг) вводили уменьшенную дозу (3,6-10,3 мг/кг). Ledder et al., J. of Crohn’s and Colitis, 1230-1237 (2017). Таким образом, очевидно, что существует желание расширить применение ведолизумаба для лечения педиатрических пациентов. Однако существует потребность в разработке фиксированной дозы, которая подходит для меньших педиатрических пациентов. Многочисленные корректировки дозировки для маленького пациента, особенно очень молодого пациента в фазе жизни, известной быстрым ростом, представляют собой ненужное бремя и возможностью для ошибок. Фиксированная педиатрическая доза для маленьких пациентов имеет решающее значение для упрощения лечения этой группы пациентов и предотвращения возможности просчетов при расчете на основе веса.More recently, studies have been conducted at various institutions around the world using vedolizumab for the treatment of pediatric patients. In one study, patients received intravenous vedolizumab at weeks 0, 2, and 6, and approximately every eight weeks thereafter. The dose of vedolizumab was a fixed dose of 300 mg for 75% of patients, but a weight-adjusted dose was used for the remaining smaller patients. Singh, et al.,Inflamm. Bowel Dis., 22(9):2121-2126 (2016). In another study, inflammation of the bowel disease of children was treated in a study that included children aged 13 to 21 years. For adults only, a dose of 300 mg was administered at weeks 0, 2, and 6, followed by a maintenance phase at 8-week intervals. Patients weighing less than 40 kg were excluded from the study. Conrad, et al.,Inflamm Bowel Dis., 22:2425-2431 (2016). In another study, the adult dose of 300 mg was administered to 81% of the children in the study, while other children (28.5-48 kg) were given a reduced dose (3.6-10.3 mg/kg). Ledder et al.J. of Crohn's and Colitis, 1230-1237 (2017). Thus, it is clear that there is a desire to expand the use of vedolizumab for the treatment of pediatric patients. However, there is a need to develop a fixed dose that is suitable for smaller pediatric patients. Numerous dosage adjustments for a small patient, especially a very young patient in a phase of life known for rapid growth, represent an unnecessary burden and an opportunity for error. A fixed pediatric dose for small patients is critical to simplify the treatment of this group of patients and prevent weight-based miscalculations.

ОпределенияDefinitions

Термин «педиатрический пациент/педиатрический пациент», используемый в данном документе, относится к пациенту-человеку в возрасте до 18 лет.The term "pediatric patient/pediatric patient" as used herein refers to a human patient under the age of 18 years.

Используемый в контексте данного документа термин «остаточная» сывороточная концентрация антитела относится к концентрации непосредственно перед следующей дозой.Used in the context of this document, the term "residual" serum concentration of antibodies refers to the concentration immediately before the next dose.

Используемый в контексте данного документа термин «клиническая ремиссия» или «ремиссия» применительно к субъектам, страдающим язвенным колитом, относится к общему баллу по шкале Мейо, меньшему или равному 2 баллам, при этом ни один из отдельных баллов по шкале не превышает 1 балла. «Клиническая ремиссия» при болезни Крона означает, что показатель индекса активности болезни Крона (CDAI), равный 150 баллам или менее, или показатель HBI, равный 4 или менее. Оценка CDAI учитывает такие факторы, как частота жидкого или очень мягкого стула, тяжесть боли в животе, общее самочувствие, внекишечные проявления заболевания, такие как артрит, ирит, эритремия, свищ или абсцесс или лихорадка, независимо от объемного образования брюшной полости, гематокрита и массы тела, а также того, принимает ли пациент противодиарейные препараты. «Индекс Харви-Брэдшоу» (HBI) является более простой версией CDAI для целей сбора данных. Он учитывает только клинические параметры, включая общее самочувствие, боль в животе, частота жидкого стула в день, объемное образование брюшной полости, гематокрит, массу тела, лекарства для контроля диареи и наличие осложнений, и для него требуется только одна запись в день в дневнике.As used in the context of this document, the term "clinical remission" or "remission" in relation to subjects suffering from ulcerative colitis refers to an overall Mayo score less than or equal to 2 points, with none of the individual scores on the scale greater than 1 point. "Clinical remission" for Crohn's disease means a Crohn's Disease Activity Index (CDAI) score of 150 or less, or an HBI score of 4 or less. The CDAI score takes into account factors such as the frequency of loose or very soft stools, the severity of abdominal pain, general well-being, extraintestinal manifestations of the disease, such as arthritis, iritis, erythremia, fistula or abscess, or fever, regardless of abdominal mass, hematocrit and weight body, and whether the patient is taking antidiarrheal drugs. The Harvey-Bradshaw Index (HBI) is a simpler version of the CDAI for data collection purposes. It takes into account only clinical parameters, including general well-being, abdominal pain, frequency of loose stools per day, abdominal mass, hematocrit, body weight, drugs to control diarrhea, and the presence of complications, and requires only one diary entry per day.

Магнитно-резонансная энтерография (MREn) рассматривается как способ измерения ремиссии.Magnetic resonance enterography (MREn) is considered as a way to measure remission.

«Эндоскопическая ремиссия» в контексте данного документа относится к состоянию с низким эндоскопическим показателем. Примером способа оценки эндоскопического показателя при язвенном колите является гибкая сигмоидоскопия. Эндоскопический показатель при язвенном колите может представлять собою частичный показатель Мейо. Примером способа оценки эндоскопического показателя при болезни Крона является илеоколоноскопия. Эндоскопическая оценка при болезни Крона может представлять собой простую эндоскопическую оценку при болезни Крона (SES-CD). SES-CD может включать такие измерения, как размер язвы, размер изъязвленной поверхности, размер пораженной поверхности, а также сужение и степень сужения пищеварительного канала."Endoscopic remission" in the context of this document refers to a condition with a low endoscopic score. An example of a method for assessing an endoscopic index in ulcerative colitis is flexible sigmoidoscopy. The endoscopic index in ulcerative colitis may be a partial Mayo index. An example of a method for assessing an endoscopic index in Crohn's disease is ileocolonoscopy. Endoscopic evaluation for Crohn's disease may be a simple endoscopic evaluation for Crohn's disease (SES-CD). SES-CD may include measurements such as the size of the ulcer, the size of the ulcerated surface, the size of the affected surface, and the narrowing and degree of narrowing of the alimentary canal.

Термин «клинический ответ» при использовании в контексте данного документа в отношении субъектов, страдающих язвенным колитом, относится к снижению полного показателя Мейо на 3 или более баллов и на 30% или более относительно исходного уровня (или частичного показателя Мейо на 2 или более баллов и 25% или больше относительно исходного уровня, если полный показатель Мейо не был получен при посещении) с сопутствующим уменьшением показателя ректального кровотечения на 1 или более баллов (≥1) или абсолютного показателя ректального кровотечения на 1 или менее балла (≤1). Термин «клинический ответ» при использовании в контексте данного документа применительно к субъектам, страдающим болезнью Крона, означает снижение показателя CDAI на 70 или более баллов по сравнению с исходным уровнем (неделя 0), снижение показателя SES-CD на 50% или более относительно исходного уровня или представляет собой показатель SES-CD от 0 до 2 сопровождающийся уменьшением боли в животе или снижением на 3 балла или более по сравнению с исходным показателем HBI. Термины «клинический ответ» и «ответ», например, отдельно без какого-либо прилагательного, используются в данном документе взаимозаменяемо.The term "clinical response" when used in the context of this document in relation to subjects suffering from ulcerative colitis refers to a decrease in total Mayo score of 3 or more points and 30% or more from baseline (or partial Mayo score of 2 or more points and 25% or greater from baseline if a full Mayo score was not obtained at visit) with a concomitant decrease in rectal bleeding score of 1 point or more (≥1) or an absolute rectal bleeding score of 1 point or less (≤1). The term "clinical response" when used in the context of this document in relation to subjects suffering from Crohn's disease, means a decrease in CDAI score of 70 or more points compared with baseline (week 0), a decrease in SES-CD score of 50% or more from baseline level or represents an SES-CD score of 0 to 2 accompanied by a decrease in abdominal pain or a decrease of 3 points or more compared to the baseline HBI score. The terms "clinical response" and "response", for example, alone without any adjective, are used interchangeably herein.

«Эндоскопический ответ» при использовании в контексте данного документа относится к процентному снижению эндоскопического показателя по сравнению с исходным уровнем (например, при скрининге или непосредственно перед начальной дозой). При болезни Крона эндоскопический ответ можно оценить с помощью простого эндоскопического показателя для болезни Крона (SES-CD)."Endoscopic response" as used herein refers to the percentage reduction in endoscopic score from baseline (eg, at screening or just prior to starting dose). In Crohn's disease, endoscopic response can be assessed using a simple endoscopic score for Crohn's disease (SES-CD).

При использовании в контексте данного документа «базовый уровень» описывает значение параметра, которое измеряется до начальной дозы лечения. Он может относиться к измерению образца, полученного в тот же день, накануне, в течение недели до начального лечения, то есть в период времени до первой дозы, когда ожидается небольшое изменение до первой дозы, и значения измерения полученные после первой дозы можно сравнить с этим базовым значением, чтобы определить изменение, вызванное дозой.When used in the context of this document "baseline" describes the value of the parameter, which is measured before the initial dose of treatment. It may refer to the measurement of a sample obtained on the same day, the day before, during the week before the initial treatment, i.e. in the period of time before the first dose, when little change is expected before the first dose, and the measurement values obtained after the first dose can be compared with this baseline to determine the change caused by the dose.

При использовании в контексте данного документа, «заживление слизистой оболочки» в отношении пациентов с язвенным колитом, относится к эндоскопическому показателю Мейо, меньшему или равному 1. Что касается болезни Крона, заживление слизистой оболочки относится к улучшению относительно количества или тяжести ран на слизистых оболочках, например, пищеварительном тракте. Например, заживление слизистой оболочки может означать уменьшение количества, размера или тяжести одной или более язв в пищеварительном тракте. В другом примере заживление слизистой оболочки относится к уменьшению одного или более параметров, выбранных из группы, состоящей из толщины стенки, усиленного контраста стенки кишечника, отека стенок, изъязвления и периентериальной васкуляризации. Такое заживление слизистой оболочки может быть выражено в виде показателя SES-CD или показателя магнитно-резонансного индекса активности (MaRIA). Полное заживление слизистой оболочки при болезни Крона включает отсутствие изъязвления.As used herein, "mucosal healing" in relation to patients with ulcerative colitis refers to an endoscopic Mayo score less than or equal to 1. With respect to Crohn's disease, mucosal healing refers to an improvement in the number or severity of mucosal wounds, for example, the digestive tract. For example, mucosal healing may mean a reduction in the number, size, or severity of one or more ulcers in the digestive tract. In another example, mucosal healing refers to a reduction in one or more parameters selected from the group consisting of wall thickness, intestinal wall contrast enhancement, wall edema, ulceration, and perienteric vascularization. Such mucosal healing can be expressed as an SES-CD score or a Magnetic Resonance Activity Index (MaRIA) score. Complete mucosal healing in Crohn's disease includes the absence of ulceration.

«PUCAI» или «Индекс активности язвенного колита у детей» в контексте данного документа относится к совокупности 6 клинических элементов, включая боль в животе, ректальное кровотечение, консистенцию стула в большинстве случаев, частота стула в течение 24 часов, стул в ночное время (любой эпизод, вызывающий пробуждение) и уровень активности. Показатель PUCAI варьирует от 0 до 85; оценка менее десяти означает ремиссию, от 10 до 34 легкое заболевание, от 35 до 64 умеренное заболевание и от 65 до 85 тяжелое заболевание. Клинически значимый ответ определен как изменение PUCAI, большее или равное 20."PUCAI" or "Ulcerative Colitis Activity Index in Pediatrics" in the context of this document refers to a set of 6 clinical items, including abdominal pain, rectal bleeding, stool consistency in most cases, stool frequency in 24 hours, stool at night (any awakening episode) and activity level. The PUCAI score ranges from 0 to 85; a score of less than ten means remission, 10 to 34 mild disease, 35 to 64 moderate disease, and 65 to 85 severe disease. A clinically significant response is defined as a PUCAI change greater than or equal to 20.

Термин «клинический ответ на основе PUCAI» при использовании в контексте данного документа относится к снижению на двадцать и более баллов по сравнению с исходным показателем индекса активности язвенного колита у детей (PUCAI). Термин «клиническая ремиссия на основе PUCAI» при использовании в контексте данного документа относится к баллу PUCAI менее 10.The term "PUCAI-based clinical response" as used herein refers to a decrease of twenty points or more from baseline in the Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI). The term "PUCAI-based clinical remission" as used in the context of this document refers to a PUCAI score of less than 10.

«Ухудшение заболевания» при использовании в контексте данного документа относится к увеличению PUCAI более чем на 20 баллов при двух последовательных посещениях с интервалом не менее семи дней, или PUCAI превышал 35 баллов при любом запланированном или внеплановом посещении (для субъектов с язвенным колитом); или увеличение PCDAI более чем на 15 баллов при двух последовательных посещениях с интервалом не менее семи дней, либо PCDAI превышал 30 баллов при любом запланированном или незапланированном посещении."Worsening of disease" as used herein refers to an increase in PUCAI greater than 20 points at two consecutive visits at least seven days apart, or a PUCAI greater than 35 points at any scheduled or unscheduled visit (for subjects with ulcerative colitis); or an increase in PCDAI greater than 15 points on two consecutive visits at least seven days apart, or PCDAI greater than 30 points on any scheduled or unscheduled visit.

«PCDAI» при использовании в контексте данного документа относится к оценке, специально предназначенной для использования у детей. PCDAI включает специфичный для ребенка элемент: переменная скорости роста, а также 3 лабораторных параметра: гематокрит (с учетом возраста и пола), СОЭ и уровень альбумина. Показатель PCDAI может варьировать от 0 до 100, причем более высокие показатели означают более активное заболевание. Оценка менее десяти соответствует неактивному заболеванию, 11-30 соответствует легкому заболеванию, а более 30 соответствует заболеванию от умеренного до тяжелого. Снижение на 12,5 балла рассматривается как свидетельство улучшения. Клиническая ремиссия, основанная на PDCAI, представляет собой оценку PDCAI, меньшую или равную 10."PCDAI" when used in the context of this document refers to an assessment specifically designed for use in children. PCDAI includes a child-specific element: growth rate variable, as well as 3 laboratory parameters: hematocrit (adjusted for age and sex), ESR, and albumin level. The PCDAI score can range from 0 to 100, with higher scores indicating more active disease. A score of less than ten corresponds to inactive disease, 11-30 corresponds to mild disease, and more than 30 corresponds to moderate to severe disease. A decrease of 12.5 points is considered as evidence of improvement. Clinical remission based on PDCAI is a PDCAI score less than or equal to 10.

Используемая в контексте данного документа «Европейская визуальная аналоговая шкала (VAS) качества жизни по 5 показателям (EQ-5D)» относится к вопроснику, который является утвержденным инструментом (ahrq.gov/rice/eq5dproj.htm, “U.S. Valuation of the EuroQol EQ-5D™ Health States”, доступ к которому предоставлен 8 августа 2012 г., Bastida et al. BMC Gastroenterology 10:26- (2010), Konig et al. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 14:1205-1215 (2002)), используемый для измерения общего связанного со здоровьем качества жизни (HRQOL) у пациентов и включает пять областей: мобильность, самообслуживание, обычные занятия, боль/дискомфорт и тревога/депрессия. Пациенты выбирают уровень проблем со здоровьем, которые у них есть в настоящее время по каждому пункту, как «Нет», «Умеренный» или «Экстремальный» и оценивают как 1, 2 или 3 балла соответственно. Составной балл EQ-5D можно рассчитать по отдельным баллам для общей оценки HRQOL. Показатель визуальной аналоговой шкалы (VAS) EQ-5D представляет собой самостоятельно поставленную оценку общего состояния здоровья с использованием визуальной вертикальной шкалы 20 см с оценкой 0 как наихудшее и 100 как наилучшее возможное состояние здоровья. Во многих исследованиях было показано, что EQ-5D и EQ-5D VAS являются подходящими и надежными инструментами для измерения HRQOL у пациентов с заболеваниями ЖКТ. Снижение на ≥0,3 балла оценки EQ-5D соответствует клинически значимому улучшению HRQOL у пациентов. Увеличение значения VAS EQ-5D на 7 баллов или более соответствует клинически значимому улучшению HRQOL у пациентов.As used in the context of this document, the 5-Dimensional European Visual Analogue Scale (VAS) for Quality of Life (EQ-5D) refers to a questionnaire that is an approved instrument (ahrq.gov/rice/eq5dproj.htm, “U.S. Valuation of the EuroQol EQ -5D™ Health States", accessed August 8, 2012, Bastida et al. BMC Gastroenterology 10:26- (2010), Konig et al. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 14:1205-1215 (2002)) , used to measure overall health-related quality of life (HRQOL) in patients and includes five domains: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression. Patients select the level of health problems they currently have on each item as "None", "Moderate", or "Extreme" and rate them as 1, 2, or 3 points, respectively. A composite EQ-5D score can be calculated from individual scores for an overall HRQOL score. The EQ-5D Visual Analogue Scale (VAS) Score is a self-reported assessment of overall health using a 20 cm visual vertical scale, scoring 0 as worst and 100 as best possible health. Many studies have shown that the EQ-5D and EQ-5D VAS are suitable and reliable tools for measuring HRQOL in patients with GI disease. A ≥0.3 reduction in the EQ-5D score is consistent with a clinically meaningful improvement in patients' HRQOL. An increase in the VAS EQ-5D value of 7 points or more corresponds to a clinically significant improvement in HRQOL in patients.

«Опросник для оценки воспалительных заболеваний кишечника» ((IBDQ)» (Irvine Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition 28:S23-27 (1999)) используется для оценки качества жизни у взрослых пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, язвенным колитом или Болезнью Крона и включает в себя 32 вопроса по четырем направлениям HRQOL: Системы Кишечника (10 вопросов), Эмоциональная Функция (12 вопросов), Социальная Функция (5 вопросов) и Системная Функция (5 вопросов). Пациентов просят вспомнить симптомы и качество жизни за последние 2 недели и оценить каждый элемент по 7-балльной шкале Лайкерта (более высокие баллы соответствуют более высокому качеству жизни). Общий балл IBDQ рассчитывается путем суммирования баллов по каждой области; общий балл IBDQ варьируется от 32 до 224. Общий балл IBDQ, превышающий 170, характерен для качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL) пациентов с ремиссией.The Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) (Irvine Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition 28:S23-27 (1999)) is used to assess quality of life in adults with inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or Crohn's disease and includes 32 questions on four HRQOL areas: Gut Systems (10 questions), Emotional Function (12 questions), Social Function (5 questions) and Systemic Function (5 questions) Patients are asked to recall symptoms and quality of life over the past 2 weeks and rate each item on a 7-point Likert scale (higher scores represent better quality of life) The total IBDQ score is calculated by summing the scores for each area, the total IBDQ score ranges from 32 to 224. An overall IBDQ score greater than 170 is indicative of quality of life related health (HRQoL) of patients in remission.

Используемый в данном документе термин «индукционная терапия» представляет собой начальную стадию терапии, при которой пациенту вводят относительно интенсивный режим дозирования терапевтического агента. Терапевтический агент, например антитело, вводят таким образом, который быстро обеспечивает эффективное количество агента, подходящего для определенных целей, таких как индукция иммунной толерантности к агенту или для индукции клинического ответа и ослабления симптомов заболевания (см. WO 2012/151247 и WO 2012/151248, включенных в данный документ посредством ссылки).As used herein, the term "induction therapy" is the initial stage of therapy in which a relatively intensive dosage regimen of a therapeutic agent is administered to a patient. The therapeutic agent, such as an antibody, is administered in a manner that rapidly provides an effective amount of the agent suitable for certain purposes, such as inducing immune tolerance to the agent or for inducing a clinical response and ameliorating the symptoms of a disease (see WO 2012/151247 and WO 2012/151248 incorporated herein by reference).

При использовании в контексте данного документа, «поддерживающая терапия» применяется после индукционной терапии и вводится таким образом, чтобы продолжать ответ, достигнутый индукционной терапией со стабильным уровнем терапевтического агента, например антитела. Режим поддерживающей терапии может предотвратить возвращение симптомов или рецидив заболевания, например IBD (см. WO 2012/151247 и WO 2012/151248, включенных в данный документ посредством ссылки). Режим поддерживающей терапии может обеспечить пациенту удобство, например, представлять собой простой режимом дозирования или требовать нечастых поездок для лечения.When used in the context of this document, "maintenance therapy" is applied after induction therapy and administered in such a way as to continue the response achieved by induction therapy with a stable level of therapeutic agent, such as antibodies. A maintenance regimen may prevent the return of symptoms or recurrence of a disease, such as IBD (see WO 2012/151247 and WO 2012/151248, incorporated herein by reference). The maintenance regimen may provide convenience to the patient, such as being a simple dosing regimen or requiring infrequent travel for treatment.

Молекула клеточной поверхности, «α4β7 интегрин» или «α4β7», представляет собой гетеродимер с α₄ цепью (CD49D, ITGA4) и β₇ цепью (ITGB7). Каждая цепь может образовывать гетеродимер с альтернативной цепью интегрина, чтобы образовать α₄β₁ или α_Eβ₇. Человеческие α₄ и β₇ гены (GenBank (National Center for Biotechnology Information, Bethesda, MD) RefSeq регистрационные номера NM_000885 и NM_000889, соответственно) экспрессируются В- и Т-лимфоцитами, в частности, CD4+ лимфоцитами памяти. Для многих интегринов характерно, что α4β7 могут существовать в состоянии покоя или в активированном состоянии. Лиганды для α4β7 включают васкулярную молекулу клеточной адгезии (VCAM), фибронектин и молекулу клеточной адгезии типа «аддрессин» в слизистых оболочках (MAdCAM (например, MAdCAM-1)). Интегрин α4β7 опосредует доставку лимфоцитов в слизистую оболочку ЖКТ и лимфоидную ткань, связанную с кишечником (GALT), посредством адгезивного взаимодействия с молекулой клеточной адгезии типа «аддрессин» в слизистых оболочках 1 (MAdCAM-1), которая экспрессируется на эндотелии брыжеечных лимфатических узлов и слизистой оболочки ЖКТ.The cell surface molecule, "α4β7 integrin" or "α4β7", is a heterodimer with α ₄ chain (CD49D, ITGA4) and β ₇ chain (ITGB7). Each chain can form a heterodimer with an alternative integrin chain to form α ₄ β ₁ or α _E β ₇ . The human α ₄ and β ₇ genes (GenBank (National Center for Biotechnology Information, Bethesda, MD) RefSeq accession numbers NM_000885 and NM_000889, respectively) are expressed by B and T lymphocytes, particularly memory CD4+ lymphocytes. It is characteristic of many integrins that α4β7 can exist in a resting state or in an activated state. Ligands for α4β7 include the vascular cell adhesion molecule (VCAM), fibronectin, and the mucosal addressin cell adhesion molecule (MAdCAM (eg, MAdCAM-1)). The α4β7 integrin mediates the delivery of lymphocytes to the gastrointestinal mucosa and gut-associated lymphoid tissue (GALT) through an adhesive interaction with mucosal addressin-type cell adhesion molecule 1 (MAdCAM-1), which is expressed on mesenteric lymph node and mucosal endothelium. membranes of the gastrointestinal tract.

Термин «антитело» в данном документе используется в самом широком смысле и конкретно охватывает моноклональные антитела полной длины, иммуноглобулины, поликлональные антитела, полиспецифические антитела (например, биспецифичные антитела), образованные по меньшей мере из двух антител полной длины, например, каждого к отдельному антигену или эпитопу, и отдельные антигенсвязывающие фрагменты, включая dAb, scFv, Fab, F(ab)'₂, Fab', включая человека, гуманизированные и антитела вида, не относящегося к человеку, и рекомбинантные антигенсвязывающие формы, такие как монотела и диатела.The term "antibody" is used herein in its broadest sense and specifically encompasses full-length monoclonal antibodies, immunoglobulins, polyclonal antibodies, polyspecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) formed from at least two full-length antibodies, e.g., each to a separate antigen. or epitope, and individual antigen-binding fragments, including dAb, scFv, Fab, F(ab)' ₂ , Fab', including human, humanized and non-human antibodies, and recombinant antigen-binding forms such as monobodies and diabodies.

Используемый в данном документе термин «моноклональное антитело» относится к антителу, полученному из популяции в основном гомогенных антител, то есть отдельные антитела, составляющие популяцию, являются идентичными и/или связывают один и тот же эпитоп, за исключением возможных вариантов, которые могут возникать во время продуцирования моноклонального антитела, такие варианты обычно присутствуют в незначительных количествах. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые обычно включают разные антитела, направленные против разных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одной детерминанты на антигене. Модификатор «моноклональный» указывает на характер антитела, получаемого из в основном гомогенной популяции антител, и его не следует истолковывать как антитело требующее получения каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела для использования в соответствии с данным изобретением могут быть получены гибридомным способом, впервые описанным Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), или могут быть получены методами рекомбинантной ДНК (см. например, патент США №4,816,567). «Моноклональные антитела» также могут быть выделены из библиотек фаговых антител с использованием методик, описанных в Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) и Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991), например.As used herein, the term "monoclonal antibody" refers to an antibody derived from a population of substantially homogeneous antibodies, i.e., the individual antibodies that make up the population are identical and/or bind the same epitope, except for possible variations that may occur during the time of production of the monoclonal antibody, such variants are usually present in small amounts. Unlike polyclonal antibody preparations, which typically include different antibodies directed against different determinants (epitopes), each monoclonal antibody is directed against a single determinant on the antigen. The modifier "monoclonal" indicates the nature of the antibody derived from a substantially homogeneous population of antibodies and should not be construed as an antibody requiring preparation by any particular method. For example, monoclonal antibodies for use in accordance with this invention can be obtained by the hybridoma method, first described by Kohler et al. , Nature , 256 :495 (1975), or can be obtained by recombinant DNA techniques (see, for example, US patent No. 4,816,567). "Monoclonal antibodies" can also be isolated from phage antibody libraries using the techniques described in Clackson et al. , Nature, 352 :624-628 (1991) and Marks et al. , J. Mol. Biol. , 222 :581-597 (1991), for example.

«Антигенсвязывающие фрагменты» антитела включают, по меньшей мере, вариабельные области тяжелой и/или легкой цепей антитела против α4β7. Например, антигенсвязывающий фрагмент ведолизумаба содержит аминокислотные остатки 20-131 гуманизированной последовательности легкой цепи SEQ ID NO: 2. Примеры таких антигенсвязывающих фрагментов включают фрагменты Fab, фрагменты Fab', фрагменты scFv и F(ab')₂ гуманизированного антитела, известные в данной области. Антигенсвязывающие фрагменты гуманизированного антитела по изобретению могут быть получены ферментативным расщеплением или рекомбинантными способами. Например, расщепление папаином или пепсином можно использовать для получения фрагментов Fab или F(ab')₂ соответственно. Антитела также могут быть получены в различных процессированных формах с использованием генов антител, в которых один или более стоп-кодонов были введены выше естественного стоп-сайта. Например, рекомбинантная конструкция, кодирующая тяжелую цепь фрагмента F(ab')₂, может быть сконструирована так, чтобы включать последовательности ДНК, кодирующие домен CH_I и шарнирную область тяжелой цепи. В одном аспекте антигенсвязывающие фрагменты ингибируют связывание интегрина α4β7 с одним или более его лигандами (например, молекулой клеточной адгезии типа «аддрессин» в слизистых оболочках в MAdCAM (например, MAdCAM-1), фибронектином).Antigen-binding fragments of an antibody include at least the heavy and/or light chain variable regions of an anti-α4β7 antibody. For example, the antigen-binding fragment of vedolizumab contains amino acid residues 20-131 of the humanized light chain sequence of SEQ ID NO: 2. Examples of such antigen-binding fragments include Fab fragments, Fab' fragments, scFv fragments, and F(ab') ₂ fragments of a humanized antibody known in the art. Antigen-binding fragments of a humanized antibody of the invention can be obtained by enzymatic cleavage or recombinant methods. For example, papain or pepsin digestion can be used to generate Fab or F(ab') ₂ fragments, respectively. Antibodies can also be produced in various processed forms using antibody genes in which one or more stop codons have been introduced upstream of the natural stop site. For example, a recombinant construct encoding the heavy chain of the F(ab') ₂ fragment can be designed to include DNA sequences encoding the CH _I domain and heavy chain hinge region. In one aspect, the antigen-binding fragments inhibit the binding of the α4β7 integrin to one or more of its ligands (eg, mucosal addressin cell adhesion molecule in MAdCAM (eg, MAdCAM-1), fibronectin).

Термины «Fc-рецептор» или «FcR» используются для описания рецептора, который связывается с Fc-областью антитела. В одном аспекте FcR представляет собой FcR человека с нативной последовательностью. В другом аспекте FcR представляет собой тот, который связывает антитело IgG (гамма-рецептор) и включает рецепторы подклассов FcγRI, FcγRII, и FcγRIII, включая аллельные варианты и альтернативно сплайсированные формы этих рецепторов. Рецепторы FcγRII включают FcγRIIA («активирующий рецептор») и FcγRIIB («ингибирующий рецептор»), которые имеют сходные аминокислотные последовательности, которые отличаются, главным образом, их цитоплазматическими доменами. Активирующий рецептор FcγRIIA содержит иммунорецепторный мотив активации на основе тирозина (ITAM) в своем цитоплазматическом домене. Ингибирующий рецептор FcγRIIB содержит иммунорецепторный мотив ингибирования на основе тирозина (ITIM) в своем цитоплазматическом домене. (См. обзор в M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)). FcR рассматриваются в Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994); и de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:33-41 (1995). Другие FcR, включая те, которые будут определены в будущем, охватываются термином «FcR» в данном документе. Термин также включает неонатальный рецептор FcRn, который отвечает за перенос материнских IgG к плоду (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) and Kim et al., J. Immunol. 24: 249 (1994)) и за регуляцию персистенции иммуноглобулина G (IgG) и альбумина в сыворотке (обзор Rath et al., J. Clin. Immunol. 33 Suppl 1:S9-17 (2013)).The terms "Fc receptor" or "FcR" are used to describe a receptor that binds to the Fc region of an antibody. In one aspect, the FcR is a native sequence human FcR. In another aspect, the FcR is one that binds an IgG antibody (gamma receptor) and includes receptors of the FcγRI, FcγRII, and FcγRIII subclasses, including allelic variants and alternatively spliced forms of these receptors. FcγRII receptors include FcγRIIA ("activating receptor") and FcγRIIB ("inhibitory receptor"), which have similar amino acid sequences that differ mainly in their cytoplasmic domains. The FcγRIIA activating receptor contains an immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) in its cytoplasmic domain. The inhibitory receptor FcγRIIB contains an immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif (ITIM) in its cytoplasmic domain. (See M. Daeron, Annu. Rev. Immunol . 15:203-234 (1997) for a review). FcRs are discussed in Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel et al . Immunomethods 4:25-34 (1994); and de Haas et al ., J. Lab. Clin. Med. 126:33-41 (1995). Other FcRs, including those to be defined in the future, are covered by the term "FcR" in this document. The term also includes the neonatal FcRn receptor which is responsible for the transfer of maternal IgG to the fetus (Guyer et al ., J. Immunol. 1 17:587 (1976) and Kim et al. , J. Immunol. 24: 249 (1994)) and for the regulation of persistence of immunoglobulin G (IgG) and serum albumin (reviewed by Rath et al. , J. Clin. Immunol . 33 Suppl 1:S9-17 (2013)).

Термин «гипервариабельная область» при использовании в данном документе относится к аминокислотным остаткам антитела, которые ответственны за связывание антигена и находятся в «вариабельном домене» каждой цепи. Гипервариабельная область обычно содержит аминокислотные остатки из «области, определяющей комплементарность» или «CDR» (например, остатки 24-34 (L1), 50-56 (L2) и 89-97 (L3) в вариабельном домене легкой цепи и 31-35 (H1), 50-65 (H2) и 95-102 (H3) в вариабельном домене тяжелой цепи; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5^th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)) и/или эти остатки из «гипервариабельной петли» (например, остатки 26-32 (L1), 50-52 (L2) и 91-96 (L3) в вариабельном домене легкой цепи и 26-32 (H1)), 53-55 (H2) и 96-101 (H3) в вариабельном домене тяжелой цепи; Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Остатки «Каркасной Области» или «FR» представляют собой остатки вариабельного домена, отличные от остатков гипервариабельной области, как определено в данном документе. Гипервариабельная область или ее CDR могут быть перенесены из одной цепи антитела в другую или в другой белок для придания антигенсвязывающей специфичности полученному (составному) антителу или связывающему белку.The term "hypervariable region" as used herein refers to the amino acid residues of an antibody that are responsible for antigen binding and are found in the "variable domain" of each chain. The hypervariable region typically contains amino acid residues from the "complementarity determining region" or "CDR" (e.g., residues 24-34 (L1), 50-56 (L2) and 89-97 (L3) in the light chain variable domain and 31-35 (H1), 50-65 (H2), and 95-102 (H3) in the heavy chain variable domain Kabat et al ., Sequences of Proteins of Immunological Interest , 5th ^Ed . Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)) and/or these residues from the "hypervariable loop" (for example, residues 26-32 (L1), 50-52 (L2) and 91-96 (L3) in the light chain variable domain and 26-32 ( H1)), 53-55 (H2) and 96-101 (H3) in the heavy chain variable domain; Chothia and Lesk J. Mol. biol . 196 :901-917 (1987)). "Framework Region" or "FR" residues are variable domain residues other than hypervariable region residues as defined herein. The hypervariable region or its CDRs can be transferred from one antibody chain to another or to another protein to confer antigen-binding specificity on the resulting (composite) antibody or binding protein.

«Выделенное» антитело представляет собой антитело, которое было идентифицировано и отделено и/или извлечено из компонента его естественной среды. В некоторых вариантах реализации изобретения, антитело будет очищено (1) до содержания белка более 95% массы как определено способом Лоури, и, альтернативно, до значения более 99% массы, (2) до степени достаточной для получения по меньшей мере 15 остатков N-концевой или внутренней аминокислотной последовательности с использованием секвенатора с вращающимся стаканом, или (3) до гомогенности с помощью ДНС-ПААГ при восстанавливающих и невосстанавливающих условиях с использованием кумасси синего или серебряного красителя. Выделенное антитело включает антитело in situ в рекомбинантных клетках, поскольку по меньшей мере один компонент природной среды антитела не будет присутствовать. Обычно, однако, выделенное антитело получают по меньшей мере с помощью одной стадии очистки.An "isolated" antibody is an antibody that has been identified and separated and/or recovered from a component of its natural environment. In some embodiments, the antibody will be purified to (1) greater than 95 wt% protein as determined by the Lowry method, and alternatively greater than 99 wt%, (2) sufficient to produce at least 15 N- terminal or internal amino acid sequence using a rotating beaker sequencer, or (3) until homogeneity using DNS-PAGE under reducing and non-reducing conditions using Coomassie blue or silver stain. An isolated antibody includes the antibody in situ in recombinant cells since at least one component of the antibody's natural environment will not be present. Typically, however, isolated antibody is obtained by at least one purification step.

«Лечение» относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам. К числу тех, кто нуждается в лечении, относятся те, у кого уже есть заболевание, а также те, у кого необходимо предотвратить заболевание или его рецидив. Следовательно, пациент, которого лечат в данном документе, может быть диагностирован как имеющий заболевание или может быть предрасположенным или восприимчивым к заболеванию. Термины «пациент» и «субъект» используются в данном документе взаимозаменяемо."Treatment" refers to both therapeutic treatment and prophylactic or preventive measures. Those in need of treatment include those who already have the disease, as well as those who need to prevent the disease or its recurrence. Therefore, a patient treated herein may be diagnosed as having a disease, or may be predisposed or susceptible to a disease. The terms "patient" and "subject" are used interchangeably herein.

Термин «около» относится к следующему значению, которое может быть центральной точкой диапазона, например, это +/- 5% от значения. Если значение является относительным значением, приведенным в процентах, термин «около» также обозначает, что последующее значение может быть неточным, но является центральной точкой диапазона, который составляет +/- 5% от значения, при условии что верхнее значение предела диапазона не может превышать значение 100%.The term "near" refers to the next value, which may be the center point of the range, for example, it is +/- 5% of the value. If the value is a relative value given as a percentage, the term "about" also means that the subsequent value may not be accurate, but is the center point of the range, which is +/- 5% of the value, provided that the upper value of the range limit cannot exceed value 100%.

Лечение Воспалительных Заболеваний Кишечника у Педиатрических Субъектов антителами против α4β7 Treatment of Inflammatory Bowel Disease in Pediatric Subjects with Anti-α4β7 Antibodies

В одном аспекте изобретение относится к способам лечения ВЗК (например, язвенного колита (ЯК), болезни Крона (БК)) у педиатрического субъекта, включающих в себя введение педиатрическому субъекту антитела против α4β7, описанного в данном документе, в количестве, эффективном для лечения ВЗК, например, у ребенка или подростка. Пациентом или педиатрическим субъектом может быть подросток или ребенок (например, от 2 до 17 лет включительно). Фармацевтическую композицию, содержащую антитело против α4β7, можно использовать, как описано в данном документе, для лечения ВЗК у педиатрического пациента, страдающего от него. Педиатрический пациент может иметь умеренной или выраженной активности ЯК или БК. Например, педиатрический пациент может иметь полный балл по шкале Мейо от 6 до 12 и общий показатель по подшкале Майо по частоте стула и ректальному кровотечению ≥4 и по эндоскопической части ≥2, или иметь БК умеренной или выраженной активности, определяемую как простой эндоскопический индекс активности болезни Крона (SES-CD) ≥7, и компоненты Индекса Активности Болезни Крона (CDAI) средней суточной оценки боли в животе >1 за 7 дней до, и общее количество жидкого/очень мягкого стула >10 за 7 дней до первой дозы лечения, описанного в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения, ЯК, которым страдает педиатрический пациент, является проксимальным к прямой кишке, например панколит, не ограничиваясь проктитом. В некоторых вариантах реализации изобретения, БК, которой страдает педиатрический пациент, затрагивает подвздошную кишку и/или толстую кишку. В некоторых вариантах реализации изобретения педиатрический пациент также страдает от структурирования и проникновения заболевания в слизистые оболочки. Педиатрический пациент, страдающий ЯК или БК, может иметь нарушение роста.In one aspect, the invention provides methods for treating IBD (e.g., ulcerative colitis (UC), Crohn's disease (CD)) in a pediatric subject, comprising administering to the pediatric subject an anti-α4β7 antibody described herein in an amount effective to treat IBD. such as in a child or adolescent. The patient or pediatric subject may be an adolescent or child (eg, 2 to 17 years of age, inclusive). A pharmaceutical composition containing an anti-α4β7 antibody can be used, as described herein, for the treatment of IBD in a pediatric patient suffering from it. A pediatric patient may have moderate or severe UC or CD activity. For example, a pediatric patient may have a total Mayo score of 6 to 12 and a total Mayo subscale score of ≥4 for stool frequency and rectal bleeding and ≥2 for the endoscopic portion, or have a moderate-to-severe activity BC, defined as a simple endoscopic activity index. Crohn's disease (SES-CD) ≥7, and Crohn's Disease Activity Index (CDAI) components of mean daily abdominal pain score >1 in the 7 days prior, and total loose/very soft stools >10 in the 7 days prior to the first dose of treatment, described in this document. In some embodiments of the invention, the UC, which suffers from a pediatric patient, is proximal to the rectum, such as pancolitis, not limited to proctitis. In some embodiments of the invention, CD, which suffers from a pediatric patient, affects the ileum and/or colon. In some embodiments of the invention, the pediatric patient also suffers from structuring and penetration of the disease into the mucous membranes. A pediatric patient with UC or CD may have a growth disorder.

В некоторых вариантах реализации изобретения у педиатрического пациента, страдающего БК, имеется мутация в гене 2, содержащем нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации (NOD2/CARD15) (NCBI GeneID №64127, номер доступа в GenBank более длинной изоформы NM_022162, и более короткой изоформой NM_01293557). В некоторых вариантах реализации изобретения у пациента, страдающего БК, в циркуляции находится антинейтрофильное цитоплазматическое антитело или антитело против Saccharomyces cerevisiae.In some embodiments, a pediatric patient with CD has a mutation in gene 2 containing the oligomerization nucleotide binding domain (NOD2/CARD15) (NCBI GeneID #64127, GenBank accession number of the longer isoform NM_022162, and the shorter isoform NM_01293557). In some embodiments, the CD patient has an anti-neutrophil cytoplasmic antibody or an anti-Saccharomyces cerevisiae antibody in circulation.

В одном аспекте педиатрический пациент представляет собой пациента в возрасте 18 лет или моложе. В некоторых вариантах реализации изобретения педиатрический пациент представляет собой пациента в возрасте от около 2 до около 17 лет, от около 2 до около 14 лет, от около 2 до около 10 лет, от около 2 до около 8 лет, от около 10 до около 18 лет, от около 8 до около 14 лет, от около 11 до около 15 лет или от около 13 до около 17 лет.In one aspect, the pediatric patient is a patient 18 years of age or younger. In some embodiments, the pediatric patient is a patient aged from about 2 to about 17 years, from about 2 to about 14 years, from about 2 to about 10 years, from about 2 to about 8 years, from about 10 to about 18 years, from about 8 to about 14 years, from about 11 to about 15 years, or from about 13 to about 17 years.

Антитело против α4β7 для использования в способах или применениях, представленных в данном документе, может связываться с эпитопом в цепи a4 (например, гуманизированное MAb 21,6 (Bendig et al., Патент США №5,840,299), в цепи β7 (например, FIB504 или гуманизированное производное (например, Fong et al., патент США №7,528,236)) или комбинаторным эпитопом, образованным в результате ассоциации цепи α4 с цепью β7. В одном аспекте антитело является специфичным для комплекса интегрина α4β7, например, связывает комбинаторный эпитоп на комплексе α4β7, но не связывает эпитоп на цепи α4 или цепи β7, если цепи не ассоциированы друг с другом. Ассоциация интегрина α4 с интегрином β7 может формировать комбинаторный эпитоп, например, путем сближения остатков, присутствующих на обеих цепях, которые вместе составляют эпитоп, или путем конформационного размещения на одной цепи, например, цепи интегрина α4 или цепи интегрина β7, эпитопного сайта связывания, который недоступен для связывания антитела в отсутствие подходящего партнера интегрина или в отсутствие активации интегрина. В другом аспекте антитело против α4β7 связывает как цепь интегрина α4, так и цепь интегрина β7 и, таким образом, является специфичным для комплекса интегринов α4β7. Комбинаторные эпитопные антитела против α4β7 могут, например, связывать α4β7, но не связывать a4β1 и/или не связывать α_Eβ7. В другом аспекте антитело против α4β7 связывается с тем же или по существу тем же эпитопом, что и антитело Act-1 (Lazarovits, A. I. et al., J. Immunol., 133(4): 1857-1862 (1984), Schweighoffer et al., J. Immunol., 151(2): 717-729, 1993; Bednarczyk et al., J. Biol. Chem., 269(11): 8348-8354, 1994). Мышиная гибридомная клеточная линия ACT-1, которая продуцирует мышиное моноклональное антитело Act-1, была депонирована в соответствии с положениями Будапештского договора 22 августа 2001 года от имени Millennium Pharmaceuticals, Inc., 40 Landsdowne Street, Cambridge, Mass, 02139, США, в Американской коллекции типовых культур, 10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209, США, под номером доступа PTA-3663. В другом аспекте антитело против α4β7 представляет собой антитело человека или белок, связывающий α4β7, с использованием CDR, предоставленных в публикации заявки на патент США №2010/0254975.An anti-α4β7 antibody for use in the methods or uses provided herein can bind to an epitope in the a4 chain (e.g., humanized MAb 21.6 (Bendig et al ., US Pat. No. 5,840,299), in the β7 chain (e.g., FIB504 or a humanized derivative (e.g., Fong et al ., US Pat. No. 7,528,236)) or a combinatorial epitope resulting from association of an α4 chain with a β7 chain.In one aspect, the antibody is specific for the α4β7 integrin complex, e.g., binds a combinatorial epitope on the α4β7 complex, but does not bind an epitope on an α4 strand or a β7 strand if the strands are not associated with each other.Association of an α4 integrin with a β7 integrin may form a combinatorial epitope, for example, by bringing together residues present on both strands that together constitute an epitope, or by conformational placement on one chain, for example, the α4 integrin chain or the β7 integrin chain, an epitope binding site that is not available for antibody binding to the absence of a suitable integrin partner or in the absence of integrin activation. In another aspect, the anti-α4β7 antibody binds both the α4 integrin chain and the β7 integrin chain and is thus specific for the α4β7 integrin complex. Combinatorial epitope antibodies against α4β7 may, for example, bind α4β7 but not bind a 4β1 and/or not bind α _E β7. In another aspect, the anti-α4β7 antibody binds to the same or substantially the same epitope as the Act-1 antibody (Lazarovits, AI et al., J. Immunol., 133 (4): 1857-1862 (1984), Schweighoffer et al., J. Immunol. , 151(2): 717-729, 1993; Bednarczyk et al., J. Biol. Chem. , 269(11): 8348-8354, 1994). The mouse hybridoma cell line ACT-1, which produces the mouse monoclonal antibody Act-1, was deposited under the terms of the Budapest Treaty on August 22, 2001 on behalf of Millennium Pharmaceuticals, Inc., 40 Landsdowne Street, Cambridge, Mass, 02139, USA, at American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209, USA, accession number PTA-3663. In another aspect, the anti-α4β7 antibody is a human antibody or α4β7 binding protein using the CDRs provided in US Patent Application Publication No. 2010/0254975.

В одном аспекте антитело против α4β7 ингибирует связывание α4β7 с одним или более его лигандами (например, слизистым адресином, например, MAdCAM (например, MAdCAM-1), фибронектином и/или сосудистым адресином (VCAM)). MAdCAM приматов описаны в публикации РСТ WO 96/24673, полное описание которой включено в данный документ посредством ссылки. В другом аспекте антитело против α4β7 ингибирует связывание α4β7 с MAdCAM (например, MAdCAM-1) и/или фибронектином без ингибирования связывания VCAM. В одном аспекте анти-интегрин, например, антитело против α4β7, имеет специфичность связывания, например, содержит определяющие комплементарность области мышиного антитела Act-1. Например, антитело против α4β7 содержит тяжелую цепь, которая содержит 3 области, определяющие комплементарность тяжелой цепи (CDR, CDR1, SEQ ID NO: 4, CDR2, SEQ ID NO: 5 и CDR3, SEQ ID NO: 6) мышиного антитела Act-1 и подходящие каркасные области тяжелой цепи человека; и также содержит легкую цепь, которая содержит 3 CDR легкой цепи (CDR1, SEQ ID NO: 7, CDR2, SEQ ID NO: 8 и CDR3, SEQ ID NO: 9) мышиного антитела Act-1 и подходящую каркасные области легкой цепи человека. В некоторых вариантах реализации изобретения антитело против α4β7 представляет собой изотип IgG1. В других вариантах реализации изобретения антитело против α4β7 представляет собой изотип IgG2, IgG3 или IgG4.In one aspect, an anti-α4β7 antibody inhibits binding of α4β7 to one or more of its ligands (eg, mucosal addressin, eg, MAdCAM (eg, MAdCAM-1), fibronectin, and/or vascular addressin (VCAM)). Primate MAdCAMs are described in PCT Publication WO 96/24673, the full disclosure of which is incorporated herein by reference. In another aspect, the anti-α4β7 antibody inhibits α4β7 binding to MAdCAM (eg, MAdCAM-1) and/or fibronectin without inhibiting VCAM binding. In one aspect, an anti-integrin, eg, an anti-α4β7 antibody, has binding specificity, eg, contains the complementarity-determining regions of a mouse Act-1 antibody. For example, an anti-α4β7 antibody contains a heavy chain that contains 3 heavy chain complementarity determining regions (CDR, CDR1, SEQ ID NO: 4, CDR2, SEQ ID NO: 5, and CDR3, SEQ ID NO: 6) of the mouse Act-1 antibody and suitable human heavy chain framework regions; and also contains a light chain that contains 3 light chain CDRs (CDR1, SEQ ID NO: 7, CDR2, SEQ ID NO: 8 and CDR3, SEQ ID NO: 9) of a mouse Act-1 antibody and a suitable human light chain framework regions. In some embodiments, the anti-α4β7 antibody is an IgG1 isotype. In other embodiments, the anti-α4β7 antibody is an IgG2, IgG3, or IgG4 isotype.

В одном аспекте антитела против α4β7 для применения в лечении представляют собой гуманизированные версии мышиного антитела Act-1. Подходящие способы получения гуманизированных антител хорошо известны в данной области техники. Как правило, гуманизированное антитело против α4β7 будет содержать тяжелую цепь, которая содержит 3 области, определяющие комплементарность тяжелой цепи (CDR, CDR1, SEQ ID NO: 4, CDR2, SEQ ID NO: 5 и CDR3, SEQ ID NO: 6) мышиного антитела против Act-1 и подходящие каркасные области тяжелой цепи человека; и также содержать легкую цепь, которая содержит 3 CDR легкой цепи (CDR1, SEQ ID NO: 7, CDR2, SEQ ID NO: 8 и CDR3, SEQ ID NO: 9) мышиного антитела Act-1 и подходящие каркасные области легкой цепи человека. Гуманизированное антитело Act-1 может содержать любые подходящие каркасные области человека, включая консенсусные каркасные области, с аминокислотными заменами или без них. Например, одну или более каркасных аминокислот можно заменить другой аминокислотой, такой как аминокислота в соответствующем положении в мышином антителе Act-1. Константная область человека или ее часть, если она присутствует, может быть получена из легких цепей κ или λ и/или тяжелых цепей γ (например, γ1, γ2, γ3, γ4), μ, α (например, α1, α2), δ или ε антител человека, включая аллельные варианты. Конкретная константная область (например, IgG1), ее вариант или части могут быть выбраны для того, чтобы адаптировать эффекторную функцию. Например, мутированная константная область (вариант) может быть включена в слитый белок для минимизации связывания с Fc-рецепторами и/или способности фиксировать комплемент (см., например, Winter et al., GB 2,209,757 B; Morrison et al., WO 89/07142; Morgan et al., WO 94/29351, 22 декабря, 1994). Гуманизированные версии антитела Act-1 описаны в публикациях PCT № WO 98/06248 и WO 07/61679, полное содержание каждой из которых включены в данный документ посредством этой ссылки.In one aspect, the anti-α4β7 antibodies for use in treatment are humanized versions of the mouse Act-1 antibody. Suitable methods for making humanized antibodies are well known in the art. Typically, a humanized anti-α4β7 antibody will contain a heavy chain that contains 3 heavy chain complementarity determining regions (CDR, CDR1, SEQ ID NO: 4, CDR2, SEQ ID NO: 5, and CDR3, SEQ ID NO: 6) of the mouse antibody against Act-1 and suitable human heavy chain framework regions; and also contain a light chain that contains 3 light chain CDRs (CDR1, SEQ ID NO: 7, CDR2, SEQ ID NO: 8 and CDR3, SEQ ID NO: 9) of a mouse Act-1 antibody and suitable human light chain framework regions. The humanized Act-1 antibody may contain any suitable human framework, including consensus frameworks, with or without amino acid substitutions. For example, one or more backbone amino acids can be replaced with another amino acid, such as the amino acid at the corresponding position in the mouse Act-1 antibody. The human constant region, or part of it, if present, can be derived from κ light chains or λ and/or heavy chains γ (for example, γ1,γ2,γ3,γ4), μ, α (for example, α1,α2), δ or ε human antibodies, including allelic variants. A particular constant region (eg, IgG1), variant or portions thereof may be chosen in order to tailor effector function. For example, a mutated constant region (variant) may be included in a fusion protein to minimize Fc receptor binding and/or complement fixation ability (see, e.g., Winteret al., GB 2,209,757 B; Morrisonet al., WO 89/07142; Morganet al., WO 94/29351, December 22, 1994). Humanized versions of the Act-1 antibody are described in PCT Publication Nos. WO 98/06248 and WO 07/61679, the entire contents of each of which are incorporated herein by this reference.

В одном аспекте антитело против α4β7 представляет собой ведолизумаб. Ведолизумаб (также называемый MLN0002, ENTYVIO™ или KYNTELES™) представляет собой гуманизированное mAb иммуноглобулина (Ig) G1, нацеленное против интегрина α4β7 лимфоцитов человека. Ведолизумаб связывает интегрин α4β7, противодействует его присоединению к MAdCAM-1 и, как таковой, ухудшает миграцию таргетирующих кишечник лейкоцитов в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Ведолизумаб является антагонистом рецептора интегрина, показанным для взрослых пациентов с умеренно-тяжелой активностью ЯК или БК, которые имели неадекватный ответ, потерю ответа или имели непереносимость относительно блокатора фактора некроза опухоли (TNF) или иммуномодулятора, или имели неадекватный ответ, имели непереносимость или продемонстрировали зависимость относительно кортикостероидов. В случае ЯК ведолизумаб предназначен для индукции и поддержания клинического ответа, индукции и поддержания клинической ремиссии, улучшения результата эндоскопического исследования слизистой оболочки и/или достижения ремиссии без кортикостероидов. В случае БК ведолизумаб предназначен для достижения клинического ответа, достижения клинической ремиссии и/или достижения ремиссии без кортикостероидов. В некоторых вариантах реализации изобретения ремиссия без кортикостероидов достигается посредством режима с постепенным снижением дозы при продолжении лечения ведолизумабом.In one aspect, the anti-α4β7 antibody is vedolizumab. Vedolizumab (also referred to as MLN0002, ENTYVIO™, or KYNTELES™) is a humanized immunoglobulin (Ig) G1 mAb that targets the α4β7 integrin human lymphocytes. Vedolizumab binds α4β7 integrin, counteracts its attachment to MAdCAM-1, and as such impairs the migration of gut-targeting leukocytes into the gastrointestinal mucosa. Vedolizumab is an integrin receptor antagonist indicated for adult patients with moderate-to-severe UC or CD activity who have had an inadequate response, loss of response, or intolerance to a tumor necrosis factor (TNF) blocker or immunomodulator, or have had an inadequate response, intolerance, or demonstrated dependence regarding corticosteroids. In UC, vedolizumab is indicated to induce and maintain a clinical response, induce and maintain clinical remission, improve endoscopy of the mucosa, and/or achieve remission without corticosteroids. In the case of CD, vedolizumab is intended to achieve a clinical response, achieve clinical remission and/or achieve remission without corticosteroids. In some embodiments, corticosteroid-free remission is achieved through a tapering regimen while continuing treatment with vedolizumab.

В другом аспекте гуманизированное антитело против α4β7 для применения в лечении содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислоты с 20 по 140 SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислоты с 20 по 131 SEQ ID NO: 2 или аминокислоты с 21 по 132 SEQ ID NO: 3. При желании может присутствовать подходящая человеческая константная область(и). Например, гуманизированное антитело против α4β7 может содержать тяжелую цепь, которая содержит аминокислоты с 20 по 470 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, содержащую аминокислоты с 21 по 239 SEQ ID NO: 3. В другом примере гуманизированное антитело против α4β7 может содержать тяжелую цепь, которая содержит аминокислоты с 20 по 470 SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, содержащую аминокислоты с 20 по 238 SEQ ID NO: 2. Гуманизированная легкая цепь ведолизумаба (например, Chemical Abstract Service (CAS, American Chemical Society), регистрационный номер 943609-66-3) с двумя мышиными остатками, замененными на человеческие остатки, является более гуманизированной, чем легкая цепь LDP-02, другого гуманизированного антитела против α4β7. Кроме того, LDP-02 имеет несколько гидрофобный, гибкий аланин 114 и гидрофильный участок (аспартат 115), который заменен в ведолизумабе на слегка гидрофильный гидроксилсодержащий треонин 114 и гидрофобный, потенциально обращенный внутрь остаток валина 115.In another aspect, a humanized anti-α4β7 antibody for use in treatment comprises a heavy chain variable region comprising amino acids 20 to 140 of SEQ ID NO: 1 and a light chain variable region comprising amino acids 20 to 131 of SEQ ID NO: 2 or amino acids 21 132 of SEQ ID NO: 3. Suitable human constant region(s) may be present if desired. For example, a humanized anti-α4β7 antibody may comprise a heavy chain that contains amino acids 20 to 470 of SEQ ID NO: 1 and a light chain that contains amino acids 21 to 239 of SEQ ID NO: 3. In another example, a humanized anti-α4β7 antibody may contain a heavy a chain that contains amino acids 20 to 470 of SEQ ID NO: 1 and a light chain that contains amino acids 20 to 238 of SEQ ID NO: 2. A humanized vedolizumab light chain (e.g., Chemical Abstract Service (CAS, American Chemical Society), registration 943609-66-3) with two mouse residues replaced with human residues is more humanized than the light chain of LDP-02, another humanized anti-α 4β7 antibody . In addition, LDP-02 has a somewhat hydrophobic, flexible alanine 114 and a hydrophilic region (aspartate 115), which is replaced in vedolizumab by a slightly hydrophilic hydroxyl-containing threonine 114 and a hydrophobic, potentially inward-facing valine residue 115.

Дальнейшими заменами последовательности гуманизированного антитела против α4β7 могут быть, например, мутации в каркасных областях тяжелой и легкой цепей, такие как мутация изолейцина в валин в остатке 2 SEQ ID NO: 10; мутация метионина в валин в остатке 4 SEQ ID NO: 10; мутация аланина в глицин в остатке 24 SEQ ID NO: 11; мутация аргинина в лизин в остатке 38 SEQ ID NO: 11; мутация аланина в аргинин в остатке 40 SEQ ID NO: 11; мутация метионина в изолейцин в остатке 48 SEQ ID NO: 11; мутация изолейцина в лейцин в остатке 69 SEQ ID NO: 11; мутация аргинина в валин в остатке 71 SEQ ID NO: 11; мутация треонина в изолейцин в остатке 73 SEQ ID NO: 11; или любая их комбинация; и замена CDR тяжелой цепи на CDR (CDR1, SEQ ID NO: 4, CDR2, SEQ ID NO: 5 и CDR3, SEQ ID NO: 6) мышиного антитела Act-1; и замена CDR легкой цепи на CDR легкой цепи (CDR1, SEQ ID NO: 7, CDR2, SEQ ID NO: 8 и CDR3, SEQ ID NO: 9) мышиного антитела Act-1.Further sequence substitutions of the humanized anti-α4β7 antibody can be, for example, mutations in the framework regions of the heavy and light chains, such as the isoleucine to valine mutation at residue 2 of SEQ ID NO: 10; mutation of methionine to valine at residue 4 of SEQ ID NO: 10; alanine to glycine mutation at residue 24 of SEQ ID NO: 11; mutation of arginine to lysine at residue 38 of SEQ ID NO: 11; alanine to arginine mutation at residue 40 of SEQ ID NO: 11; mutation of methionine to isoleucine at residue 48 of SEQ ID NO: 11; mutation of isoleucine to leucine at residue 69 of SEQ ID NO: 11; mutation of arginine to valine at residue 71 of SEQ ID NO: 11; mutation of threonine to isoleucine at residue 73 of SEQ ID NO: 11; or any combination of them; and replacing the heavy chain CDRs with CDRs (CDR1, SEQ ID NO: 4, CDR2, SEQ ID NO: 5 and CDR3, SEQ ID NO: 6) of mouse Act-1 antibody; and replacing the light chain CDR with the light chain CDR (CDR1, SEQ ID NO: 7, CDR2, SEQ ID NO: 8 and CDR3, SEQ ID NO: 9) of the mouse Act-1 antibody.

В одном аспекте гуманизированное антитело против α4β7 для применения при лечении педиатрического пациента-человека входит в состав стабильного препарата, содержащего смесь невосстанавливающего сахара, антитела против α4β7 и, по меньшей мере, одной свободной аминокислоты (т.е. не присоединенной к белку), и имеющего молярное соотношение невосстанавливающего сахара к антителу против α4β7 (моль: моль) превышает 650:1. Препарат может представлять собой жидкий препарат или сухой препарат (например, лиофилизированный). Препарат также может содержать буферный агент. В некоторых вариантах реализации изобретения невосстанавливающий сахар представляет собой маннит, сорбит, сахарозу, трегалозу или любую их комбинацию.In one aspect, a humanized anti-α4β7 antibody for use in the treatment of a human pediatric patient is formulated into a stable formulation comprising a mixture of a non-reducing sugar, an anti-α4β7 antibody, and at least one free amino acid (i.e., not attached to a protein), and having a molar ratio of non-reducing sugar to anti-α4β7 antibody (mol:mol) greater than 650:1. The formulation may be a liquid formulation or a dry formulation (eg lyophilized). The formulation may also contain a buffering agent. In some embodiments, the non-reducing sugar is mannitol, sorbitol, sucrose, trehalose, or any combination thereof.

В некоторых вариантах реализации изобретения свободная аминокислота в препарате представляет собой гистидин, аланин, аргинин, глицин, глутаминовую кислоту или любую их комбинацию. Препарат может содержать от около 50 мМ до около 175 мМ свободной аминокислоты. Препарат может содержать от около 100 мМ до около 175 мМ свободной аминокислоты. Молярное соотношение свободной аминокислоты к антителу может составлять, по меньшей мере, 250:1, или от 200:1 до 500:1, или от 250:1 до 400:1.In some embodiments, the free amino acid in the formulation is histidine, alanine, arginine, glycine, glutamic acid, or any combination thereof. The formulation may contain from about 50 mM to about 175 mM of the free amino acid. The formulation may contain from about 100 mM to about 175 mM of the free amino acid. The molar ratio of free amino acid to antibody may be at least 250:1, or 200:1 to 500:1, or 250:1 to 400:1.

Препарат также может содержать поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество может представлять собой полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамер или любую их комбинацию. Поверхностно-активное вещество может иметь концентрацию от около 0,2 мг/мл до 2,5 мг/мл, от около 0,4 мг/мл до 0,9 мг/мл, то около 0,5 мг/мл до 0,8 мг/мл, от около 1,8 мг/мл до 2,2 мг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация поверхностно-активного вещества составляет около 0,6 мг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация поверхностно-активного вещества составляет около 0,75 мг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация поверхностно-активного вещества составляет около 2,0 мг/мл.The formulation may also contain a surfactant. The surfactant may be polysorbate 20, polysorbate 80, poloxamer, or any combination thereof. The surfactant may have a concentration from about 0.2 mg/ml to 2.5 mg/ml, from about 0.4 mg/ml to 0.9 mg/ml, then about 0.5 mg/ml to 0. 8 mg/ml, from about 1.8 mg/ml to 2.2 mg/ml. In some embodiments, the concentration of the surfactant is about 0.6 mg/mL. In some embodiments, the surfactant concentration is about 0.75 mg/mL. In some embodiments, the concentration of the surfactant is about 2.0 mg/mL.

В некоторых аспектах препарат может минимизировать иммуногенность антитела против α4β7.In some aspects, the drug can minimize the immunogenicity of the anti-α4β7 antibody.

Препарат, например, в высушенном состоянии, может быть стабильным в течение по меньшей мере трех месяцев при температуре 40°C, относительной влажности 75% (RH). В высушенном состоянии лиофилизированный препарат имеет от около 0,5% до 10%, от около 0,8% до 7,5%, от около 1% до 5%, ≤5%, ≤4%, ≤3% или ≤2,5% влаги, например, при определении с помощью анализа Карла Фишера. При восстановлении, например, после хранения при температуре 25°C, 30°C или 2-8°C, стабильный лиофилизированный препарат содержит около 0% -10% агрегированного антитела против α4β7 (например, димеры, тримеры или мультимерные формы антител и/или продукты разложения антител, при измерении способом эксклюзионной хроматографии). В некоторых вариантах реализации изобретения хранящийся восстановленный лиофилизированный препарат антитела против α4β7 содержит от около 0% до 5,0%, от 0% до 2%, ≤2%, ≤1% или ≤0,5% агрегатов.The formulation, for example, in the dried state, may be stable for at least three months at 40° C., 75% relative humidity (RH). In the dried state, the lyophilized preparation has about 0.5% to 10%, about 0.8% to 7.5%, about 1% to 5%, ≤5%, ≤4%, ≤3%, or ≤2 .5% moisture, for example, as determined by Karl Fischer analysis. When reconstituted, e.g. after storage at 25°C, 30°C, or 2-8°C, a stable freeze-dried preparation contains about 0%-10% aggregated anti-α4β7 antibody (e.g., dimers, trimers, or multimeric forms of antibodies and/or antibody degradation products as measured by size exclusion chromatography). In some embodiments, the stored reconstituted lyophilized anti-α4β7 antibody preparation contains about 0% to 5.0%, 0% to 2%, ≤2%, ≤1%, or ≤0.5% aggregates.

В другом аспекте препарат является лиофилизированным и содержит, по меньшей мере, от около 5% до около 10% мас./об. антитела против α4β7 перед лиофилизацией. Препарат может содержать по меньшей мере около 6% мас./об. антитела против α4β7 перед лиофилизацией. Препарат может быть восстановлен из лиофилизированного препарата (например, восстановлен для получения стабильного жидкого препарата). Высушенный препарат антитела против α4β7 содержит от около 25% до 35% мас./мас. или от около 29% до 32% мас./мас. антитела против α4β7. Высушенный препарат антитела против α4β7 может дополнительно содержать от около 30% до 65% мас./мас., от около 40% до 60%, от около 45% до 55% или от 50% до 52% мас/мас восстанавливающего сахара, такого как сахароза или трегалоза. Высушенный препарат антитела против α4β7 может дополнительно содержать от 5% до 20% мас./мас. или от 10% до 15% мас./мас. соли аминокислоты, такой как гидрохлорид аргинина. Высушенный препарат может дополнительно содержать от около 1% до 10% мас./мас., от около 2% до 7% мас./мас. или от около 4% до 6% мас./мас. буфера, например гистидинового. В некоторых вариантах реализации изобретения высушенный препарат содержит от около 30% до 31% мас./мас. антитела против α4β7, например, ведолизумаба, от около 50% до 52% мас./мас. сахарозы и от около 12% до 14% мас/мас гидрохлорида аргинина. Вышеуказанные высушенные препараты могут дополнительно содержать от около 0,25% до 0,4% мас./мас. или от около 0,9% до 1,2% мас./мас. полисорбата 80.In another aspect, the preparation is lyophilized and contains at least about 5% to about 10% w/v. antibodies against α4β7 before lyophilization. The drug may contain at least about 6% wt./about. antibodies against α4β7 before lyophilization. The formulation may be reconstituted from a lyophilized formulation (eg, reconstituted to provide a stable liquid formulation). The dried preparation of antibodies against α4β7 contains from about 25% to 35% wt./wt. or from about 29% to 32% wt./wt. antibodies against α4β7. The dried anti-α4β7 antibody preparation may further comprise about 30% to 65% w/w, about 40% to 60%, about 45% to 55%, or 50% to 52% w/w of a reducing sugar such as like sucrose or trehalose. The dried preparation of antibodies against α4β7 may further contain from 5% to 20% wt./wt. or from 10% to 15% wt./wt. amino acid salts such as arginine hydrochloride. The dried preparation may additionally contain from about 1% to 10% wt./wt., from about 2% to 7% wt./wt. or from about 4% to 6% wt./wt. buffer, such as histidine. In some embodiments of the invention, the dried preparation contains from about 30% to 31% wt./wt. antibodies against α4β7, for example, vedolizumab, from about 50% to 52% wt./wt. sucrose; and about 12% to 14% w/w arginine hydrochloride. The above dried preparations may additionally contain from about 0.25% to 0.4% wt./wt. or from about 0.9% to 1.2% wt./wt. polysorbate 80.

В другом аспекте изобретение относится к лечению педиатрического пациента стабильным препаратом, содержащим смесь невосстанавливающего сахара, антитела против α4β7 и, по меньшей мере, одной свободной аминокислоты, а также иметь молярное соотношение невосстанавливающего сахара к антителу против α4β7 (моль : моль) превышает 650:1, а соотношение свободной аминокислоты к антителу против α4β7 (моль : моль) превышает 250:1.In another aspect, the invention relates to the treatment of a pediatric patient with a stable preparation containing a mixture of non-reducing sugar, anti-α4β7 antibody and at least one free amino acid, and having a molar ratio of non-reducing sugar to anti-α4β7 antibody (mol:mol) greater than 650:1 , and the ratio of free amino acid to antibody against α4β7 (mol : mol) exceeds 250:1.

В другом аспекте изобретение относится к лечению педиатрического пациента стабильным жидким препаратом, например, перед лиофилизацией или после восстановления растворителем, содержащим в водном растворе невосстанавливающий сахар, антитело против α4β7 и, по меньшей мере, одну свободную аминокислоту, при этом молярное отношение невосстанавливающего сахара к антителу против α4β7 (моль : моль) превышает 650:1. В еще одном дополнительном аспекте изобретение относится к жидкому препарату, содержащему, по меньшей мере, от около 40 мг/мл до около 80 мг/мл антитела против α4β7, по меньшей мере, около 50-175 мМ одной или более аминокислот и, по меньшей мере, от около 6% до около 11% (мас./об.) сахара. Жидкий препарат также может содержать буферный агент. Буферный агент может представлять собой гистидин, сукцинат, фосфат, глицин или цитрат. В некоторых вариантах реализации изобретения жидкий препарат также содержит хелатор металла. В некоторых вариантах реализации изобретения жидкий препарат также содержит антиоксидант, такой как цитрат. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация цитрата составляет от около 5 мМ до 40 мМ, от около 7 мМ до 10 мМ или от около 20 мМ до 30 мМ. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация цитрата составляет 25 мМ. В некоторых вариантах реализации изобретения концентрация цитрата составляет 9,4 мМ.In another aspect, the invention relates to the treatment of a pediatric patient with a stable liquid preparation, for example, before lyophilization or after reconstitution with a solvent containing in an aqueous solution a non-reducing sugar, an anti-α4β7 antibody and at least one free amino acid, wherein the molar ratio of non-reducing sugar to antibody against α4β7 (mol : mol) exceeds 650:1. In another additional aspect, the invention relates to a liquid formulation containing at least about 40 mg/ml to about 80 mg/ml of anti-α4β7 antibody, at least about 50-175 mM of one or more amino acids, and at least least, from about 6% to about 11% (w/v) sugar. The liquid formulation may also contain a buffering agent. The buffering agent may be histidine, succinate, phosphate, glycine or citrate. In some embodiments of the invention, the liquid preparation also contains a metal chelator. In some embodiments of the invention, the liquid preparation also contains an antioxidant, such as citrate. In some embodiments, the citrate concentration is from about 5 mM to 40 mM, from about 7 mM to 10 mM, or from about 20 mM to 30 mM. In some embodiments of the invention, the concentration of citrate is 25 mm. In some embodiments of the invention, the concentration of citrate is 9.4 mm.

В другом аспекте изобретение относится к лечению педиатрического пациента жидким препаратом, содержащим, по меньшей мере, около 60 мг/мл антитела против α4β7, по меньшей мере, около 10% (мас./об.) невосстанавливающего сахара и, по меньшей мере, около 125 мМ одной или более свободных аминокислот. В некоторых вариантах реализации изобретения жидкий препарат содержит около 60 мг/мл антитела против α4β7.In another aspect, the invention relates to the treatment of a pediatric patient with a liquid formulation containing at least about 60 mg/ml of anti-α 4β7 antibody , at least about 10% (w/v) non-reducing sugar, and at least about 125 mM of one or more free amino acids. In some embodiments of the invention, the liquid preparation contains about 60 mg/ml of antibodies against α 4β7 .

В другом аспекте изобретение относится к лечению педиатрического пациента жидким препаратом, содержащим, по меньшей мере, около 60 мг/мл антитела против α4β7, по меньшей мере, около 10% (мас./об.) невосстанавливающего сахара и, по меньшей мере, около 175 мМ одной или более свободных аминокислот.In another aspect, the invention relates to the treatment of a pediatric patient with a liquid formulation containing at least about 60 mg/ml of anti-α 4β7 antibody , at least about 10% (w/v) non-reducing sugar, and at least about 175 mM of one or more free amino acids.

В еще одном дополнительном аспекте изобретение также относится к лечению педиатрического пациента сухим, например, лиофилизированным препаратом, содержащим смесь невосстанавливающего сахара, антитела против α4β7, гистидина, аргинина и полисорбата 80, и имеющим молярное соотношение невосстанавливающего сахара к антителу против α4β7 (моль : моль), превышающее 650:1.In another additional aspect, the invention also relates to the treatment of a pediatric patient with a dry, for example, lyophilized preparation containing a mixture of non-reducing sugar, anti-α4β7 antibody, histidine, arginine and polysorbate 80, and having a molar ratio of non-reducing sugar to anti- α4β7 antibody (mol : mol ) greater than 650:1.

В еще одном дополнительном аспекте изобретение относится к лечению педиатрического пациента лиофилизированным препаратом, содержащим смесь невосстанавливающего сахара, антитела против α4β7, гистидина, аргинина и полисорбата 80. В этом аспекте молярное соотношение невосстанавливающего сахара к антителу против α4β7 (моль : моль) превышает 650:1.In another additional aspect, the invention relates to the treatment of a pediatric patient with a lyophilized preparation containing a mixture of non-reducing sugar, anti-α4β7 antibody, histidine, arginine and polysorbate 80. In this aspect, the molar ratio of non-reducing sugar to anti-α4β7 antibody (mol:mol) exceeds 650:1 .

Кроме того, молярное соотношение аргинина к антителу против α4β7 (моль : моль) в препарате превышает 250:1, или мольное соотношение гистидина и аргинина к антителу (моль : моль) составляет от около 200:1 до около 500:1.In addition, the molar ratio of arginine to anti-α4β7 antibody (mol:mol) in the formulation is greater than 250:1, or the mole ratio of histidine to arginine to antibody (mol:mol) is from about 200:1 to about 500:1.

В другом аспекте изобретение относится к лечению педиатрического пациента стабильным жидким фармацевтическим препаратом, содержащим смесь антитела против α4β7, цитрата, гистидина, аргинина и полисорбата 80. Препарат может содержаться в емкости, такой как флакон, картридж, шприц или автоинъектор. В некоторых вариантах реализации изобретения жидкий препарат содержит, по меньшей мере, около 120 мг/мл антитела против α4β7, по меньшей мере, около 140 мг/мл антитела против α4β7, от 140 мг/мл до 250 мг/мл антитела против α4β7, от 140 мг/мл до 175 мг/мл антитела против α4β7 или от 150 мг/мл до 170 мг/мл антитела против α4β7. В других вариантах реализации изобретения жидкий препарат содержит около 160 мг/мл антитела против α4β7.In another aspect, the invention relates to the treatment of a pediatric patient with a stable liquid pharmaceutical formulation containing a mixture of an anti-α4β7 antibody, citrate, histidine, arginine, and polysorbate 80. The formulation may be contained in a container such as a vial, cartridge, syringe, or auto-injector. In some embodiments, the liquid formulation contains at least about 120 mg/mL of anti-α4β7 antibody, at least about 140 mg/mL of anti-α4β7 antibody, 140 mg/mL to 250 mg/mL of anti-α4β7 antibody, from 140 mg/ml to 175 mg/ml anti-α4β7 antibody or 150 mg/ml to 170 mg/ml anti-α4β7 antibody. In other embodiments of the invention, the liquid preparation contains about 160 mg/ml of antibodies against α4β7.

В одном аспекте гуманизированное антитело против α4β7 для применения в лечении педиатрического пациента является лиофилизированым и хранится в виде однократной дозы в одной емкости, например, во флаконе. Емкость, например флакон, хранится в холодильнике, например, при температуре около 2-8°C или при комнатной температуре, например, при температуре от около 20°C до 35°C, около 25°C или около 30°C, до тех пор, пока ее содержимое не будет введено субъекту, нуждающемуся в этом. Флакон может, например, представлять собой флакон объемом 10, 20 или 50 см³ (например, для дозы 60 мг/мл). Емкость, например флакон, может содержать от около 90 до 115 мг, от около 95 до 105 мг, по меньшей мере, около 100 мг, от около 135 до 160 мг, от около 145 до 155 мг, по меньшей мере, около 150 мг, от около 180 до 220 мг, от около 190 до 210 мг, от около 195 до 205 мг, по меньшей мере, около 200 мг, от около 280 до 320 мг, от около 290 до 310 мг, по меньшей мере, около 300 мг, от около 380 до 420 мг, от около 390 до 410 мг, по меньшей мере, около 400 мг, от около 580 до 620 мг, от около 590 до 610 мг или, по меньшей мере, около 600 мг антитела против α4β7. В одном аспекте флакон содержит около 200 мг антитела против α4β7. Флакон может содержать достаточное количество антитела против α4β7, например, ведолизумаба, для обеспечения возможности доставки, например, сконструирован для доставки, около 100 мг, около 150 мг, около 200 мг, около 300 мг, около 400 мг или около 600 мг антитела против α4β7. Например, флакон может содержать на около 15%, на около 12%, на около 10% или на около 8% больше антитела против α4β7, чем количество дозы.In one aspect, a humanized anti-α4β7 antibody for use in treating a pediatric patient is lyophilized and stored as a single dose in a single container, such as a vial. The container, such as a vial, is stored in a refrigerator, for example, at a temperature of about 2-8°C or at room temperature, for example, at a temperature of from about 20°C to 35°C, about 25°C or about 30°C, until until its contents are introduced to the subject in need of it. The vial may, for example, be a 10, 20 or 50 ^cc vial (eg for a 60 mg/ml dose). The container, such as a vial, may contain about 90 to 115 mg, about 95 to 105 mg, at least about 100 mg, about 135 to 160 mg, about 145 to 155 mg, at least about 150 mg. , about 180 to 220 mg, about 190 to 210 mg, about 195 to 205 mg, at least about 200 mg, about 280 to 320 mg, about 290 to 310 mg, at least about 300 mg, about 380 to 420 mg, about 390 to 410 mg, at least about 400 mg, about 580 to 620 mg, about 590 to 610 mg, or at least about 600 mg of anti-α4β7 antibody. In one aspect, the vial contains about 200 mg of anti-α4β7 antibody. The vial may contain enough anti-α4β7 antibody, such as vedolizumab, to allow delivery, for example, designed to deliver about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 300 mg, about 400 mg, or about 600 mg of anti-α4β7 antibody . For example, a vial may contain about 15%, about 12%, about 10%, or about 8% more anti-α4β7 antibody than the dose amount.

В другом аспекте антитело против α4β7, например, ведолизумаб, для применения при лечении педиатрического пациента находится в стабильном жидком фармацевтическом препарате, хранящемся в контейнере, например, флаконе, шприце или картридже, при температуре около 2-8°С, пока он не будет введен субъекту, нуждающемуся в этом. Шприц или картридж может иметь объем 1 мл или 2 мл (например, для дозы 160 мг/мл) или более 2 мл, например, для более высокой дозы (по меньшей мере, 320 мг или 400 мг или более). Шприц или картридж может содержать, по меньшей мере, около 20 мг, по меньшей мере, около 50 мг, по меньшей мере, около 70 мг, по меньшей мере, около 80 мг, по меньшей мере, около 100 мг, по меньшей мере, около 108 мг, по меньшей мере, около 120 мг, по меньшей мере, около 155 мг, по меньшей мере, около 180 мг, по меньшей мере, около 200 мг, по меньшей мере, около 240 мг, по меньшей мере, около 300 мг, по меньшей мере, около 360 мг, по меньшей мере, около 400 мг или, по меньшей мере, около 500 мг антитела против α4β7. В некоторых вариантах реализации изобретения емкость, например шприц или картридж, может быть изготовлен для доставки от около 20 мг до 120 мг, от около 40 мг до 70 мг, от около 45 мг до 65 мг, от около 50 мг до 57 мг или около 54 мг антитела против α4β7, например, ведолизумаба. В других вариантах реализации изобретения шприц или картридж могут быть изготовлены для доставки от около 90 до 120 мг, от около 95 до 115 мг, от около 100 до 112 мг или около 108 мг антитела против α4β7, например, ведолизумаба. В других вариантах реализации изобретения шприц или картридж могут быть изготовлены для доставки от около 140 до 250 мг, от около 150 до 200 мг, от около 160 до 170 мг, от около 160 до 250 мг, от около 175 мг до 210 мг или около 160 мг, около 165 мг, около 180 мг или около 200 мг антитела против α4β7, например, ведолизумаба.In another aspect, an anti-α4β7 antibody, such as vedolizumab, for use in treating a pediatric patient is in a stable liquid pharmaceutical formulation stored in a container, such as a vial, syringe, or cartridge, at a temperature of about 2-8°C until it is administered. subject that needs it. The syringe or cartridge may have a volume of 1 ml or 2 ml (for example, for a dose of 160 mg/ml) or more than 2 ml, for example, for a higher dose (at least 320 mg or 400 mg or more). The syringe or cartridge may contain at least about 20 mg, at least about 50 mg, at least about 70 mg, at least about 80 mg, at least about 100 mg, at least about 108 mg, at least about 120 mg, at least about 155 mg, at least about 180 mg, at least about 200 mg, at least about 240 mg, at least about 300 mg, at least about 360 mg, at least about 400 mg, or at least about 500 mg of anti-α4β7 antibody. In some embodiments, a container, such as a syringe or cartridge, can be manufactured to deliver about 20 mg to 120 mg, about 40 mg to 70 mg, about 45 mg to 65 mg, about 50 mg to 57 mg, or about 54 mg anti-α4β7 antibody , such as vedolizumab. In other embodiments, the syringe or cartridge can be formulated to deliver about 90 to 120 mg, about 95 to 115 mg, about 100 to 112 mg, or about 108 mg of an anti-α4β7 antibody, such as vedolizumab. In other embodiments, the syringe or cartridge may be manufactured to deliver about 140 to 250 mg, about 150 to 200 mg, about 160 to 170 mg, about 160 to 250 mg, about 175 mg to 210 mg, or about 160 mg, about 165 mg, about 180 mg, or about 200 mg of an anti-α4β7 antibody such as vedolizumab.

В данном изобретении в одном аспекте предложен способ лечения педиатрического пациента с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) с помощью антитела против α4β7, например, ведолизумаба. В этом аспекте способ включает введение внутривенной дозы ведолизумаба. Доза может составлять 100 мг, 150 мг, 200 мг или 300 мг антитела против α4β7. В некоторых вариантах реализации изобретения доза будет подобрана исходя из веса пациента. В одном аспекте педиатрический пациент весит 30 кг или более. В другом аспекте педиатрический пациент весит менее 30 кг. В некоторых вариантах реализации изобретения педиатрический пациент, который весит 30 кг или более, весит от около 30 до 35 кг, от около 30 до 40 кг, от около 35 до 45 кг, от около 40 до 45 кг, от около 30 до 50 кг или от около 40 до 50 кг. В других вариантах реализации изобретения педиатрический пациент, который весит менее 30 кг, весит от около 5 кг до 30 кг, от около 10 кг до 15 кг, от около 15 кг до 20 кг, от около 10 кг до 20 кг, от около 12 кг до 22 кг, от около 10 до 25 кг, от около 15 до 30 кг или от около 10 кг до 30 кг.The present invention provides in one aspect a method of treating a pediatric patient with inflammatory bowel disease (IBD) with an anti-α4β7 antibody, such as vedolizumab. In this aspect, the method includes administering an intravenous dose of vedolizumab. The dose may be 100 mg, 150 mg, 200 mg or 300 mg of anti-α4β7 antibody. In some embodiments of the invention, the dose will be adjusted based on the weight of the patient. In one aspect, the pediatric patient weighs 30 kg or more. In another aspect, the pediatric patient weighs less than 30 kg. In some embodiments, a pediatric patient who weighs 30 kg or more weighs about 30 to 35 kg, about 30 to 40 kg, about 35 to 45 kg, about 40 to 45 kg, about 30 to 50 kg or from about 40 to 50 kg. In other embodiments of the invention, a pediatric patient who weighs less than 30 kg weighs from about 5 kg to 30 kg, from about 10 kg to 15 kg, from about 15 kg to 20 kg, from about 10 kg to 20 kg, from about 12 kg to 22 kg, from about 10 to 25 kg, from about 15 to 30 kg, or from about 10 kg to 30 kg.

В некоторых вариантах реализации изобретения педиатрический пациент весом менее 30 кг можно вводить дозу 100 мг или 200 мг антитела против α4β7. В некоторых вариантах реализации изобретения педиатрический пациент весом 30 кг или более можно вводить дозу 150 мг или 300 мг антитела против α4β7.In some embodiments, a pediatric patient weighing less than 30 kg may be dosed with 100 mg or 200 mg of anti-α4β7 antibody. In some embodiments, a pediatric patient weighing 30 kg or more may be dosed with 150 mg or 300 mg of anti-α4β7 antibody.

Антитело против α4β7 вводят в эффективном количестве, которое ингибирует связывание интегрина α4β7 с его лигандом. Для терапии эффективное количество будет достаточным для достижения желаемого эффекта в виде ответа или ремиссии (например, как определено в данном документе). Антагонист α4β7, такой как антитело против α4β7, можно вводить в виде единичной дозы или нескольких доз. Примеры способов введения включают местные пути введения, такие как назальное или ингаляционное или трансдермальное введение, энтеральные пути, такие как введение с помощью питательной трубки или суппозитория, и парентеральные пути, такие как внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или внутривитреальное введение. Подходящие дозировки для антител могут составлять от около 0,1 мг/кг массы тела до около 10,0 мг/кг массы тела, от около 1 мг/кг до около 60 мг/кг массы тела, от около 5 мг/кг до около 30 мг/кг массы тела, от около 6,5 мг/кг до около 20 мг/кг массы тела, или, по меньшей мере, 15 мг/кг или, по меньшей мере, 20 мг/кг массы тела при лечении.The anti-α4β7 antibody is administered in an effective amount that inhibits the binding of the α4β7 integrin to its ligand. For therapy, an effective amount will be sufficient to achieve the desired response or remission effect (eg, as defined herein). An α4β7 antagonist, such as an anti-α4β7 antibody, may be administered as a single dose or multiple doses. Examples of routes of administration include local routes of administration such as nasal or inhalation or transdermal administration, enteral routes such as administration via a feeding tube or suppository, and parenteral routes such as intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraarterial, intraperitoneal, or intravitreal administration. Suitable dosages for antibodies may be from about 0.1 mg/kg body weight to about 10.0 mg/kg body weight, from about 1 mg/kg to about 60 mg/kg body weight, from about 5 mg/kg to about 30 mg/kg body weight, about 6.5 mg/kg to about 20 mg/kg body weight, or at least 15 mg/kg or at least 20 mg/kg body weight in treatment.

Удивительно, что введение фиксированной дозы 100 мг, 150 мг или 200 мг, например, из лекарственной формы, например флакона, изготовленного для доставки от около 95 до 110 мг, 100 мг, 108 мг, 145 мг, 155 мг, 150 мг, от 155 мг до 170 мг, от 190 до 210 мг или 200 мг антитела против α4β7, например, ведолизумаба, маленькому педиатрическому пациенту, например, от 5 кг до 35 кг, от 10 кг до 30 кг, или менее 30 кг, является безопасным. В этих вариантах реализации изобретения самым маленьким пациентам можно вводить по меньшей мере 20 мг/кг антитела против α4β7, причем уровень дозы беспрецедентен при терапевтическом использовании антитела против α4β7, например, ведолизумаба, при этом самым маленьким взрослым вводят от 5 до 7 мг/кг антитела против α4β7, используя лекарственную форму 300 мг. Тем не менее, исследование на ювенильных обезьянах показало безопасность антитела против α4β7, например, ведолизумаба, в дозах до 100 мг/кг.Surprisingly, the administration of a fixed dose of 100 mg, 150 mg or 200 mg, for example, from a dosage form, for example a vial, manufactured to deliver from about 95 to 110 mg, 100 mg, 108 mg, 145 mg, 155 mg, 150 mg, from 155 mg to 170 mg, 190 to 210 mg, or 200 mg of an anti-α4β7 antibody, such as vedolizumab, to a small pediatric patient, such as 5 kg to 35 kg, 10 kg to 30 kg, or less than 30 kg, is safe. In these embodiments, the smallest patients can be administered at least 20 mg/kg of an anti-α4β7 antibody, the dose level being unprecedented in the therapeutic use of an anti-α4β7 antibody such as vedolizumab, with the smallest adults being administered 5 to 7 mg/kg of the antibody against α4β7 using a dosage form of 300 mg. However, a study in juvenile monkeys has shown the safety of an anti-α4β7 antibody such as vedolizumab at doses up to 100 mg/kg.

В некоторых вариантах реализации изобретения антитело против α4β7, такое как ведолизумаб, предоставляется в виде сухого лиофилизированного препарата, который для введения может быть восстановлен с помощью жидкости, такой как стерильная вода. Введение восстановленного препарата может представлять собой парентеральную инъекцию одним из способов, описанных выше. Внутривенная инъекция может представлять собой инфузию, например, с помощью дальнейшего разбавления стерильным изотоническим солевым раствором, буфером, например, фосфатным солевым буферным раствором или раствором Рингера (с лактатом или декстрозой). В некоторых вариантах реализации изобретения антитело против α4β7 вводят с помощью подкожной инъекции, например, в дозе около 54 мг, 108 мг, или около 165 мг, или около 216 мг, примерно каждые две, три или четыре недели после начала терапии или после третьей последовательной дозы.In some embodiments, the anti-α4β7 antibody, such as vedolizumab, is provided as a dry lyophilized preparation that can be reconstituted with a liquid, such as sterile water, for administration. The administration of the reconstituted preparation may be by parenteral injection by one of the methods described above. Intravenous injection may be an infusion, for example by further dilution with sterile isotonic saline, a buffer, such as phosphate buffered saline or Ringer's solution (with lactate or dextrose). In some embodiments, the anti-α4β7 antibody is administered by subcutaneous injection, for example, at a dose of about 54 mg, 108 mg, or about 165 mg, or about 216 mg, about every two, three, or four weeks after initiation of therapy or after the third consecutive doses.

В некоторых вариантах реализации изобретения ведолизумаб вводят с помощью одной или более внутривенных инъекций, подкожных инъекций или инфузий. В некоторых вариантах реализации изобретения ведолизумаб вводят в дозе 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 120 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг, 450 мг, 600 мг, 45-125 мг, 80-120 мг, 125-250 мг или 90-210 мг. В некоторых вариантах реализации изобретения ведолизумаб вводят, например, подкожно, в дозе 0,5 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,5 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,0 мг/кг, 4,0 мг/кг или 5,0 мг/кг в дозе 54 мг, 108 мг, 216 мг, 160 мг, 165 мг, 320 мг или 480 мг. Ведолизумаб можно вводить один раз в день, один раз в неделю, один раз в месяц или один раз в год. Режим дозирования ведолизумаба может иметь начальную или индукционную фазу и поддерживающую фазу. Индукционная фаза может представлять собой одну или более чем одну, например две, три или четыре дозы, в больших количествах или без длительных периодов времени, например, лишь одна неделя, две недели, три недели или четыре недели между каждой дозой. Например, режим индукции может включать две дозы, одну в день (неделю) ноль и одну в неделю 2 (день 14). Поддерживающая фаза, например, для поддержания ремиссии ВЗК, может включать более низкие дозы или дозы с более длительным интервалом, чем в фазе индукции. В некоторых вариантах реализации изобретения поддерживающее дозирование представляет собой дозирование каждые 4 недели, каждые 6 недель, каждые 8 недель, каждые 10 недель или каждые 12 недель. В некоторых вариантах реализации изобретения ведолизумаб вводят в недели ноль, два и шесть (индукция), а затем каждые четыре недели или каждые восемь недель (поддержание). Педиатрическим пациентам с ВЗК, невосприимчивым к другим способам лечения, могут потребоваться более длительные индукционные периоды, например, 8, 10, 12 или 14 недель, до начала поддерживающей терапии.In some embodiments, vedolizumab is administered by one or more intravenous injections, subcutaneous injections, or infusions. In some embodiments, vedolizumab is administered at a dose of 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg, 450 mg , 600 mg, 45-125 mg, 80-120 mg, 125-250 mg or 90-210 mg. In some embodiments of the invention, vedolizumab is administered, for example, subcutaneously, at a dose of 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 .0 mg/kg, 4.0 mg/kg, or 5.0 mg/kg at 54 mg, 108 mg, 216 mg, 160 mg, 165 mg, 320 mg, or 480 mg. Vedolizumab can be administered once a day, once a week, once a month, or once a year. The dosing regimen of vedolizumab may have an initial or induction phase and a maintenance phase. The induction phase can be one or more than one, such as two, three or four doses, in large amounts or without long periods of time, such as only one week, two weeks, three weeks or four weeks between each dose. For example, an induction regimen may include two doses, one on day (week) zero and one on week 2 (day 14). The maintenance phase, for example, to maintain remission of IBD, may include lower doses or doses with a longer interval than in the induction phase. In some embodiments, maintenance dosing is dosing every 4 weeks, every 6 weeks, every 8 weeks, every 10 weeks, or every 12 weeks. In some embodiments, vedolizumab is administered at weeks zero, two, and six (induction) and then every four weeks or every eight weeks (maintenance). Pediatric patients with IBD who are refractory to other treatments may require longer induction periods, such as 8, 10, 12, or 14 weeks, before starting maintenance therapy.

В одном варианте реализации изобретения ведолизумаб вводят внутривенно в недели ноль, два и шесть, и затем субъекты, которые не достигают клинического ответа (на основе PUCAI/PCDAI) на неделе 14, получат двойную дозу на неделе 14 (например, пациент, получающий дозы 100 мг в недели 0, 2 и 6, который не достиг клинического ответа на неделе 14, будет получать дозу 200 мг на неделе 14, пациент, получающий дозы 150 мг на недели 0, 2 и 6, который не достиг клинического ответа на неделе 14, будет получать дозу 300 мг на 14 неделе).In one embodiment, vedolizumab is administered intravenously at weeks zero, two, and six, and then subjects who do not achieve a clinical response (based on PUCAI/PCDAI) at week 14 will receive a double dose at week 14 (e.g., a patient receiving doses of 100 mg at weeks 0, 2 and 6 who has not achieved a clinical response at week 14 will receive a dose of 200 mg at week 14, a patient receiving doses of 150 mg at weeks 0, 2 and 6 who has not achieved a clinical response at week 14, will receive a dose of 300 mg at week 14).

В одном варианте реализации изобретения ведолизумаб вводят внутривенно в недели ноль, два, шесть и 14. В некоторых вариантах реализации изобретения ведолизумаб вводят внутривенно в недели ноль, два, шесть и 14, затем каждые четыре или восемь недель. В некоторых вариантах реализации изобретения ведолизумаб вводят внутривенно в недели ноль, два, шесть, десять и 14, затем каждые четыре или восемь недель. В некоторых вариантах реализации изобретения ведолизумаб вводят один или более раз, а затем, спустя, по меньшей мере, один месяц, по меньшей мере, шесть месяцев или, по меньшей мере, один год, ведолизумаб снова вводят один или более раз.In one embodiment, vedolizumab is administered intravenously at weeks zero, two, six, and 14. In some embodiments, vedolizumab is administered intravenously at weeks zero, two, six, and 14, then every four or eight weeks. In some embodiments, vedolizumab is administered intravenously at weeks zero, two, six, ten, and 14, then every four or eight weeks. In some embodiments, vedolizumab is administered one or more times and then at least one month, at least six months, or at least one year later, vedolizumab is administered again one or more times.

В некоторых вариантах реализации изобретения 100 или 150 мг ведолизумаба могут быть введены путем внутривенной инфузии в недели ноль, два, шесть, четырнадцать, а затем с интервалом в восемь недель, 200 или 300 мг, соответственно (т.е. вдвое больше предыдущей дозы), ведолизумаба могут быть введены внутривенно. В некоторых вариантах реализации изобретения 100 или 150 мг ведолизумаба могут быть введены путем внутривенной инфузии в недели ноль, два и шесть, а затем с интервалом в четыре недели, 200 или 300 мг, соответственно (т.е. вдвое больше предыдущей дозы), ведолизумаба могут быть введены внутривенно. В некоторых вариантах реализации изобретения 100 или 150 мг ведолизумаба могут быть введены путем внутривенной инфузии в недели ноль и два, а затем на неделе шесть, 200 или 300 мг соответственно (т.е. вдвое больше предыдущей дозы), ведолизумаба могут быть введены путем внутривенной инфузии, и затем с интервалами в четыре или восемь недель могуть быть введены 200 или 300 мг ведолизумаба внутривенно. В некоторых вариантах реализации изобретения, если педиатрический пациент проходит лечение с помощью ведолизумаба в недели ноль, 2, 6 и 14 с использованием дозы, подобранной с учетом веса менее 30 кг, и во время лечения вес возрастает до 30 кг или более, тогда педиатрический пациент может проходить лечение с использованием дозы, подобранной для более высокого веса.In some embodiments of the invention, 100 or 150 mg of vedolizumab can be administered by intravenous infusion at weeks zero, two, six, fourteen, and then at intervals of eight weeks, 200 or 300 mg, respectively (i.e. twice the previous dose) , vedolizumab can be given intravenously. In some embodiments, 100 or 150 mg of vedolizumab may be given by intravenous infusion at weeks zero, two, and six, and then at four-week intervals, 200 or 300 mg, respectively (i.e., twice the previous dose), of vedolizumab may be administered intravenously. In some embodiments of the invention, 100 or 150 mg of vedolizumab can be administered by intravenous infusion at weeks zero and two, and then at week six, 200 or 300 mg, respectively (i.e. twice the previous dose), vedolizumab can be administered by intravenous infusion, and then at intervals of four or eight weeks, 200 or 300 mg of vedolizumab IV can be administered. In some embodiments, if a pediatric patient is treated with vedolizumab at weeks zero, 2, 6, and 14 using a dose adjusted to weigh less than 30 kg, and weight increases to 30 kg or more during treatment, then the pediatric patient may be treated with a dose adjusted for higher weight.

В некоторых вариантах реализации изобретения у педиатрического пациента, который проходит лечение низкой, подобранной с учетом веса (150 мг для субъектов 30 кг или более; 100 мг для субъектов менее 30 кг) дозой антитела против α4β7, доза может быть увеличена для получения более высокой дозы относительной веса (300 мг для субъектов 30 кг и более; 200 мг для субъектов менее 30 кг), если у пациента наблюдается ухудшение заболевания.In some embodiments, in a pediatric patient who is being treated with a low, weight-adjusted (150 mg for subjects 30 kg or more; 100 mg for subjects less than 30 kg) dose of anti-α4β7 antibody, the dose may be increased to provide a higher dose. relative weight (300 mg for subjects 30 kg or more; 200 mg for subjects less than 30 kg) if the patient has worsening disease.

В некоторых вариантах реализации изобретения 200 или 300 мг ведолизумаба можно вводить путем внутривенной инфузии в недели ноль и два, 200 или 300 мг ведолизумаба можно вводить путем внутривенной инфузии на неделе шесть, а затем с интервалами две, три или четыре недели ведолизумаб можно вводить подкожно, например, в дозе 54, 108, 165 или 216 мг. В некоторых вариантах реализации изобретения 100 или 150 мг ведолизумаба можно вводить путем внутривенной инфузии в недели ноль и два, 200 или 300 мг ведолизумаба можно вводить путем внутривенной инфузии в недели шесть и 14, а затем с интервалами две, три или четыре недели ведолизумаб можно вводить подкожно, например, в дозе 54, 108, 165 или 216 мг. В некоторых вариантах реализации изобретения 100 или 150 мг ведолизумаба можно вводить путем внутривенной инфузии в недели ноль и два, 200 или 300 мг ведолизумаба можно вводить путем внутривенной инфузии в неделю шесть, а затем с интервалами две, три или четыре недели ведолизумаб можно вводить подкожно, например, в дозе 54, 108, 165 или 216 мг.In some embodiments, 200 or 300 mg of vedolizumab may be given by intravenous infusion at weeks zero and two, 200 or 300 mg of vedolizumab may be given by intravenous infusion at week six, and then, at intervals of two, three, or four weeks, vedolizumab may be given subcutaneously, for example, at a dose of 54, 108, 165, or 216 mg. In some embodiments, 100 or 150 mg of vedolizumab may be given by intravenous infusion at weeks zero and two, 200 or 300 mg of vedolizumab may be given by intravenous infusion at weeks six and 14, and then at intervals of two, three, or four weeks, vedolizumab may be given subcutaneously, for example, at a dose of 54, 108, 165 or 216 mg. In some embodiments, 100 or 150 mg of vedolizumab may be administered by intravenous infusion at weeks zero and two, 200 or 300 mg of vedolizumab may be administered by intravenous infusion at week six, and then at intervals of two, three, or four weeks, vedolizumab may be administered subcutaneously, for example, at a dose of 54, 108, 165, or 216 mg.

В некоторых вариантах реализации изобретения 100 или 200 мг ведолизумаба можно вводить путем внутривенной инфузии пациенту весом менее 30 кг или от 10 кг до менее 30 кг в недели ноль и два, 100 или 200 мг ведолизумаба можно вводить путем внутривенной инфузии в неделю шесть, а затем с интервалами одна, две, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять недель ведолизумаб можно вводить подкожно, например, в дозе 54, 108, 165 или 216 мг. В некоторых вариантах реализации изобретения подкожная доза составляет 54 мг. В других вариантах реализации изобретения подкожная доза составляет 108 мг.In some embodiments, 100 or 200 mg of vedolizumab may be given by intravenous infusion to a patient weighing less than 30 kg or 10 kg to less than 30 kg at weeks zero and two, 100 or 200 mg of vedolizumab may be given by intravenous infusion at week six, and then at intervals of one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, or ten weeks, vedolizumab can be administered subcutaneously, for example, at a dose of 54, 108, 165, or 216 mg. In some embodiments, the subcutaneous dose is 54 mg. In other embodiments, the subcutaneous dose is 108 mg.

В некоторых вариантах реализации изобретения 100 или 200 мг ведолизумаба можно вводить путем внутривенной инфузии пациенту весом менее 30 кг или от 10 кг до менее 30 кг в недели ноль и два, 54, 108, 165 или 216 мг ведолизумаба можно вводить подкожно в неделю шесть, а затем с интервалами одна, две, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять недель ведолизумаб можно вводить подкожно, например, в дозе 54, 108, 165 или 216 мг. В некоторых вариантах реализации изобретения подкожная доза составляет 54 мг. В других вариантах реализации изобретения подкожная доза составляет 108 мг.In some embodiments, 100 or 200 mg of vedolizumab may be administered by intravenous infusion to a patient weighing less than 30 kg or 10 kg to less than 30 kg at weeks zero and two, 54, 108, 165, or 216 mg of vedolizumab may be administered subcutaneously at week six, and then at intervals of one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, or ten weeks, vedolizumab can be administered subcutaneously, for example, at a dose of 54, 108, 165, or 216 mg. In some embodiments, the subcutaneous dose is 54 mg. In other embodiments, the subcutaneous dose is 108 mg.

В некоторых вариантах реализации изобретения 300 мг ведолизумаба можно вводить путем внутривенной инфузии педиатрическому пациенту весом 30 кг или более в недели ноль, два и шесть, а затем с интервалами одна, две, три или четыре недели ведолизумаб можно вводить подкожно, например, в дозе 108 мг или 216 мг.In some embodiments of the invention, 300 mg of vedolizumab can be administered by intravenous infusion to a pediatric patient weighing 30 kg or more at weeks zero, two, and six, and then at intervals of one, two, three, or four weeks, vedolizumab can be administered subcutaneously, for example, at a dose of 108 mg or 216 mg.

В некоторых вариантах реализации изобретения 300 мг ведолизумаба можно вводить путем внутривенной инфузии педиатрическому пациенту весом 30 кг или более в недели ноль и два, а затем в неделю 6, после этого с интервалами одна, две, три или четыре недели ведолизумаб можно вводить подкожно, например, в дозе 108 мг или 216 мг.In some embodiments, 300 mg of vedolizumab can be administered by intravenous infusion to a pediatric patient weighing 30 kg or more at weeks zero and two, and then at week 6, after which, at intervals of one, two, three, or four weeks, vedolizumab can be administered subcutaneously, for example , at a dose of 108 mg or 216 mg.

Интервал между подкожными дозами может быть короче для более крупных педиатрических пациентов, например, с весом 30 кг или более, таким образом они получают подкожную дозу с интервалами от 1 до 6 недель, и больше для более мелких педиатрических пациентов, например, с весом менее 30 кг или от 10 кг до менее 30 кг, таким образом они получают подкожную дозу с интервалом от 3 до 10 недель.The interval between subcutaneous doses may be shorter for larger pediatric patients, such as those weighing 30 kg or more, so they receive the subcutaneous dose at intervals of 1 to 6 weeks, and longer for smaller pediatric patients, such as those weighing less than 30 kg or from 10 kg to less than 30 kg, so they receive a subcutaneous dose at intervals of 3 to 10 weeks.

В некоторых вариантах реализации изобретения способ лечения, доза или режим дозирования снижает вероятность того, что у пациента разовьется ответ HAHA на антитело против α4β7. Развитие HAHA, например, при измерении с помощью антител, реагирующих на антитело против α4β7, может увеличить клиренс антитела против α4β7, например, снизить концентрацию антитела против α4β7 в сыворотке, например, снизить количество антитела против α4β7, связанного с интегрином α4β7, что делает лечение менее эффективным. В некоторых вариантах реализации изобретения для предотвращения HAHA пациент может проходить лечение в индукционном режиме, а затем в поддерживающим режиме. В некоторых вариантах реализации изобретения отсутствует перерыва между режимом индукции и режимом поддержания. В некоторых вариантах реализации изобретения режим индукции включает введение пациенту множества доз антитела против α4β7. Для предотвращения HAHA пациент может проходить лечение с высокой начальной дозой, например, по меньшей мере, 1,5 мг/кг, по меньшей мере, 2 мг/кг, по меньшей мере, 2,5 мг/кг, по меньшей мере, 3 мг/кг, по меньшей мере, 5 мг/кг, по меньшей мере, 8 мг/кг, по меньшей мере, 10 мг/кг, от около 5 до 25 мг/кг, от около 6 до 20 мг/кг или от около 2 до около 6 мг/кг, или частыми начальными введениями, например, около одного раза в неделю, около раза в две недели или около раза в три недели стандартной дозы при начале терапии с помощью антитела против α4β7. В некоторых вариантах реализации изобретения способ лечения поддерживает статус HAHA-отрицательных для по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% пациентов. В других вариантах реализации изобретения способ лечения поддерживает статус пациентов как HAHA-отрицательных в течение, по меньшей мере, 6 недель, по меньшей мере, 10 недель, по меньшей мере, 15 недель, по меньшей мере, шести месяцев, по меньшей мере, 1 года, по меньшей мере, 2 лет или в течение продолжительности терапии. В некоторых вариантах реализации изобретения пациенты или, по меньшей мере, 30%, по меньшей мере, 40%, по меньшей мере, 50% или, по меньшей мере, 60% пациентов, у которых развивается HAHA, поддерживают низкий титр, например, ≤125, антитела против α4β7. В одном варианте реализации изобретения способ лечения поддерживает статус, по меньшей мере, 70% пациентов как HAHA-отрицательных в течение, по меньшей мере, 12 недель после начала терапии с помощью антитела против α4β7.In some embodiments of the invention, the method of treatment, dose or dosing regimen reduces the likelihood that a patient will develop a HAHA response to an anti-α4β7 antibody. The development of HAHA, e.g. as measured by anti-α4β7 antibody-reactive antibodies, may increase the clearance of anti-α4β7 antibody, e.g. decrease serum concentration of anti-α4β7 antibody, e.g. less efficient. In some embodiments of the invention, to prevent HAHA, the patient may be treated in an induction regimen and then in a maintenance regimen. In some embodiments of the invention, there is no break between the induction mode and the maintenance mode. In some embodiments, the induction regimen comprises administering multiple doses of anti-α4β7 antibody to the patient. To prevent HAHA, the patient may be treated with a high initial dose, e.g., at least 1.5 mg/kg, at least 2 mg/kg, at least 2.5 mg/kg, at least 3 mg/kg, at least 5 mg/kg, at least 8 mg/kg, at least 10 mg/kg, about 5 to 25 mg/kg, about 6 to 20 mg/kg, or from about 2 to about 6 mg/kg, or frequent initial administrations, for example, about once a week, about every two weeks, or about every three weeks of the standard dose when starting therapy with anti-α4β7 antibody. In some embodiments, the treatment method maintains HAHA negative status for at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, by at least 90% or at least 95% of patients. In other embodiments of the invention, the method of treatment maintains the status of patients as HAHA-negative for at least 6 weeks, at least 10 weeks, at least 15 weeks, at least six months, at least 1 years, at least 2 years, or during the duration of therapy. In some embodiments of the invention, patients or at least 30%, at least 40%, at least 50%, or at least 60% of patients who develop HAHA maintain a low titer, for example, ≤ 125, antibodies against α4β7. In one embodiment of the invention, the method of treatment maintains the status of at least 70% of patients as HAHA-negative for at least 12 weeks after the start of therapy with antibodies against α4β7.

Доза антитела против α4β7 может быть введена индивидууму (например, человеку) отдельно или в сочетании с другим агентом. Дозу можно вводить до, вместе с или после введения дополнительного агента. В одном варианте реализации изобретения вводят более чем один препарат, который ингибирует связывание интегрина α4β7 с его лигандами. В таком варианте реализации изобретения может быть введен агент, например моноклональное антитело, такое как моноклональное антитело против MAdCAM (например, против MAdCAM-1) или против VCAM-1. В другом варианте реализации изобретения дополнительный агент ингибирует связывание лейкоцитов с эндотелиальным лигандом по пути, отличному от пути α4β7. Такой агент может ингибировать связывание, например, лимфоцитов, экспрессирующих рецептор 9 хемокинов (C-C мотив) (CCR9) с экспрессируемым тимусом хемокином (TECK или CCL25), или агент предотвращает связывание LFA-1 с молекулой межклеточной адгезии (ICAM). Например, антитело против TECK или против CCR9 или низкомолекулярный ингибитор CCR9, такой как ингибиторы, раскрытые в публикации РСТ WO 03/099773 или WO 04/046092, или антитело против ICAM-1 или олигонуклеотид, который предотвращает экспрессию ICAM, вводится в дополнение к препарату согласно данному изобретению. В еще одном варианте реализации изобретения дополнительный активный ингредиент (например, противовоспалительное соединение, такое как сульфасалазин, азатиоприн, метотрексат, 6-меркаптопурин, противовоспалительные средства, содержащие 5-аминосалициловую кислоту, другое нестероидное противовоспалительное соединение, стероидное противовоспалительное соединение или антибиотики, обычно вводимые для контроля ВЗК (например, ципрофлоксацин, метронидазол), пробиотики или другой биологический агент (например, антагонисты TNF альфа), можно вводить в сочетании с препаратом согласно данному изобретению.The dose of anti-α4β7 antibody may be administered to an individual (eg, human) alone or in combination with another agent. The dose may be administered before, with or after administration of the additional agent. In one embodiment, more than one drug is administered that inhibits the binding of α4β7 integrin to its ligands. In such an embodiment, an agent may be administered, for example a monoclonal antibody, such as an anti-MAdCAM (eg, anti-MAdCAM-1) or anti-VCAM-1 monoclonal antibody. In another embodiment of the invention, the additional agent inhibits the binding of leukocytes to the endothelial ligand via a pathway other than the α4β7 pathway. Such an agent can inhibit, for example, lymphocytes expressing chemokine receptor 9 (C-C motif) (CCR9) from binding to a thymus-expressed chemokine (TECK or CCL25), or the agent prevents LFA-1 from binding to an intercellular adhesion molecule (ICAM). For example, an anti-TECK or anti-CCR9 antibody or a small molecule inhibitor of CCR9 such as those disclosed in PCT Publication WO 03/099773 or WO 04/046092 or an anti-ICAM-1 antibody or an oligonucleotide that prevents ICAM expression is administered in addition to the formulation. according to this invention. In yet another embodiment of the invention, an additional active ingredient (e.g., an anti-inflammatory compound such as sulfasalazine, azathioprine, methotrexate, 6-mercaptopurine, anti-inflammatory agents containing 5-aminosalicylic acid, another non-steroidal anti-inflammatory compound, a steroidal anti-inflammatory compound, or antibiotics usually administered for control of IBD (eg, ciprofloxacin, metronidazole), probiotics, or another biological agent (eg, TNF alpha antagonists), may be administered in combination with the formulation of this invention.

В одном варианте реализации изобретения доза лекарственного средства, вводимого совместно, может быть уменьшена в течение периода лечения с помощью антитела против α4β7. Например, пациент, который проходит лечение с помощью стероида (например, преднизон, преднизолон, будесонид) в начале или перед лечением с помощью антитела против α4β7, будет проходить лечение в режиме снижения дозы стероида, начиная с 2 недель или 6 недель лечения препаратом антитела против α4β7. Доза стероида будет снижена на около 25% в течение 4-8 недель после начального снижения дозы, на 50% через около 8-12 недель и на 75% спустя около 12-16 недель после снижения дозы во время лечения препаратом антитела против α4β7. В одном аспекте через около 16-24 недель лечения с помощью антитела против α4β7 дозу стероида можно устранить. В другом примере пациент, который проходит лечение с помощью противовоспалительного соединения, такого как 6-меркаптопурин, в начале или перед лечением препаратом антитела против α4β7, будет проходить лечение в режиме снижения дозы противовоспалительного соединения, аналогичном режиму снижения дозы стероидов, как описано выше. В других вариантах реализации изобретения доза кортикостероида >20 мг/день может быть уменьшена со скоростью 5 мг/неделю до 20 мг/день для педиатрических пациентов весом 40 кг или более или до 0,5 мг/день для педиатрических пациентов весом менее 40 кг. В других вариантах реализации изобретения доза кортикостероида <20 мг/день может быть снижена со скоростью 5 мг/неделю до 10 мг/день для педиатрических пациентов весом 40 кг или более или снижена до 0,25 мг/день для педиатрических пациентов весом менее 40 кг. В некоторых вариантах реализации изобретения между 6 до 14 неделями лечения с помощью антитела против α4β7 доза кортикостероида может быть дополнительно уменьшена со скоростью 5 мг/неделю до 10 мг/день, затем со скоростью 2,5 мг/неделю до полного устранения кортикостероида.In one embodiment, the dose of the co-administered drug may be reduced during the treatment period with the anti-α4β7 antibody. For example, a patient who is being treated with a steroid (eg, prednisone, prednisolone, budesonide) at the start of or prior to treatment with an anti-α4β7 antibody will be treated on a steroid dose reduction regimen starting at 2 weeks or 6 weeks of treatment with an anti-α4β7 antibody drug. α4β7. The steroid dose will be reduced by about 25% within 4-8 weeks after the initial dose reduction, by 50% after about 8-12 weeks, and by 75% after about 12-16 weeks after the dose reduction during treatment with an anti-α4β7 antibody drug. In one aspect, after about 16-24 weeks of treatment with an anti-α4β7 antibody, the dose of steroid can be eliminated. In another example, a patient who is being treated with an anti-inflammatory compound, such as 6-mercaptopurine, at the start of or prior to treatment with an anti-α4β7 antibody preparation, will be treated with an anti-inflammatory compound dose reduction regimen similar to a steroid dose reduction regimen as described above. In other embodiments, the corticosteroid dose >20 mg/day may be reduced at a rate of 5 mg/week to 20 mg/day for pediatric patients weighing 40 kg or more, or to 0.5 mg/day for pediatric patients weighing less than 40 kg. In other embodiments, the <20 mg/day corticosteroid dose may be reduced at a rate of 5 mg/week to 10 mg/day for pediatric patients weighing 40 kg or more, or reduced to 0.25 mg/day for pediatric patients weighing less than 40 kg. . In some embodiments, between 6 to 14 weeks of treatment with an anti-α4β7 antibody, the corticosteroid dose may be further reduced at a rate of 5 mg/week to 10 mg/day, then at a rate of 2.5 mg/week until the corticosteroid is completely eliminated.

Доза антитела против α4β7, например, путем внутривенной инфузии, может быть введена педиатрическому пациенту в течение около 20 минут, около 25 минут, около 30 минут, около 35 минут, около 40 минут, около 60 минут, около 90 минут, или около 120 минут. В некоторых вариантах реализации изобретения для педиатрического пациента весом 20 кг или более время инфузии составляет от около 30 до 60 минут. Введение может быть более медленным для педиатрического пациента, имеющего низкий вес (например, менее 20 кг). В некоторых вариантах реализации изобретения для педиатрического пациента весом менее 20 кг, время инфузии составляет около 2 часов.The dose of anti-α4β7 antibody, for example by intravenous infusion, may be administered to a pediatric patient over about 20 minutes, about 25 minutes, about 30 minutes, about 35 minutes, about 40 minutes, about 60 minutes, about 90 minutes, or about 120 minutes. . In some embodiments of the invention for a pediatric patient weighing 20 kg or more, the infusion time is from about 30 to 60 minutes. Administration may be slower for a low weight pediatric patient (eg, less than 20 kg). In some embodiments of the invention for a pediatric patient weighing less than 20 kg, the infusion time is about 2 hours.

Режим дозирования может быть оптимизирован, чтобы вызвать клинический ответ и клиническую ремиссию при воспалительном заболевании кишечника у пациента. В некоторых вариантах реализации изобретения у педиатрического пациента, страдающего ЯК, достигается клинический ответ, основанный на полном показателе Мейо, к 6 неделе, 8 неделе, 10 неделе, 12 неделе, 14 неделе или 22 неделе после начала лечения с помощью антитела против α4β7. В некоторых вариантах реализации изобретения у педиатрического пациента, страдающего БК, достигается клинический ответ, основанный на показателе CDAI, к 6 неделе, 8 неделе, 10 неделе, 12 неделе, 14 неделе или 22 неделе после начала лечения с помощью антитела против α4β7. В некоторых вариантах реализации изобретения у педиатрического пациента с ЯК достигается клинический ответ с уменьшением на 20 баллов или более от исходного уровня показателя PUCAI и/или клиническая ремиссия при показателе PUCAI менее чем 10 к неделе 6, неделе 8, неделе 10, неделе 12, неделе 14 или неделе 22 после начала лечения с помощью антитела против α4β7. В некоторых вариантах реализации изобретения педиатрический пациент с БК достигает клинического ответа при снижении на 15 или более баллов по сравнению с исходным уровнем показателя PCDAI с общим PCDAI 30 или менее и/или клинической ремиссии при показателе PCDAI 10 или менее к неделе 6, неделе 8, неделе 10, неделе 12, неделе 14 или неделе 22 после начала лечения с помощью антитела против α4β7. В некоторых вариантах реализации изобретения уровень ремиссии для педиатрических пациентов с БК основан на таких компонентах CDAI как боль в животе, например, 1 балл или менее в течение предыдущих 7 дней, частота стула, например, десять или менее стулов в течение предыдущих 7 дней, и показателе SES-CD при эндоскопии, например, менее 4, по меньшей мере, снижение на 2 балла по сравнению с исходным уровнем и отсутствие оценки выше 1 для любого отдельного значения.The dosage regimen can be optimized to induce clinical response and clinical remission in inflammatory bowel disease in a patient. In some embodiments, a pediatric patient with UC achieves a clinical response based on total Mayo score by week 6, week 8, week 10, week 12, week 14, or week 22 after initiation of anti-α4β7 antibody treatment. In some embodiments, a pediatric patient with CD achieves a clinical response based on CDAI score at week 6, week 8, week 10, week 12, week 14, or week 22 after initiation of anti-α4β7 antibody treatment. In some embodiments, a pediatric patient with UC achieves a clinical response of 20 points or more from baseline in PUCAI score and/or clinical remission with a PUCAI score of less than 10 by week 6, week 8, week 10, week 12, week 14 or week 22 after starting treatment with anti-α4β7 antibody. In some embodiments, a pediatric patient with CD achieves a clinical response of 15 points or more from baseline in a PCDAI score of 30 or less overall and/or clinical remission with a PCDAI score of 10 or less by week 6, week 8, week 10, week 12, week 14, or week 22 after initiation of anti-α4β7 antibody treatment. In some embodiments, the remission rate for pediatric patients with CD is based on the CDAI components of abdominal pain, e.g., score 1 or less in the previous 7 days, stool frequency, e.g., ten or fewer stools in the previous 7 days, and an endoscopy SES-CD score of, for example, less than 4, at least a 2-point decrease from baseline, and no score above 1 for any single value.

В некоторых вариантах реализации изобретения применение антитела против α4β7 для лечения педиатрического пациента, страдающего ВЗК, увеличивает рост пациента. Например, пациент может иметь увеличение по сравнению с исходным уровнем роста, веса и индекса массы тела. В другом примере, при определении с помощью шкалы Таннера, показателем клинической реакции педиатрического пациента на лечение с помощью антитела против α4β7 может быть достижение стадии V по шкале Таннера (Marshall and Tanner, Arch. Dis. Child. 44:291-303 (1969) Marshall and Tanner, Arch. Dis. Child. 45:13-23 (1970)) до 16 лет (у пациентов женского пола) или до 17 лет (у пациентов мужского пола). В некоторых вариантах реализации изобретения применение антитела против α4β7 для лечения педиатрического пациента, страдающего ВЗК, приводит к заживлению слизистой оболочки. В некоторых вариантах реализации изобретения применение антитела против α4β7 для лечения педиатрического пациента, страдающего ВЗК, уменьшает или устраняет необходимость в госпитализации и/или хирургической резекции пораженной ткани слизистой оболочки, такой как ткань толстой кишки или прямой кишка. В некоторых вариантах реализации изобретения применение кортикостероидов при лечении педиатрического пациента, страдающего ВЗК, с помощью антитела против α4β7, снижается до прекращения к 48 неделе лечения, описанного в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения применение антитела против α4β7 для лечения педиатрического пациента, страдающего БК, обеспечивает заживление фистулы. В некоторых вариантах реализации изобретения режим дозирования не изменяет соотношение CD4 к CD8 в спинномозговой жидкости пациентов, проходящих лечение.In some embodiments of the invention, the use of antibodies against α4β7 for the treatment of a pediatric patient suffering from IBD, increases the growth of the patient. For example, a patient may have an increase from baseline in height, weight, and body mass index. In another example, when measured using the Tanner scale, an indicator of a pediatric patient's clinical response to treatment with an anti-α4β7 antibody may be achievement of stage V on the Tanner scale (Marshall and Tanner, Arch. Dis. Child. 44:291-303 (1969) Marshall and Tanner, Arch Dis Child 45:13-23 (1970)) up to 16 years (in female patients) or up to 17 years (in male patients). In some embodiments, the use of an anti-α4β7 antibody to treat a pediatric patient with IBD results in mucosal healing. In some embodiments, the use of an anti-α4β7 antibody to treat a pediatric patient with IBD reduces or eliminates the need for hospitalization and/or surgical resection of affected mucosal tissue, such as colon or rectal tissue. In some embodiments of the invention, the use of corticosteroids in the treatment of a pediatric patient suffering from IBD, using antibodies against α4β7, is reduced to cessation by week 48 of the treatment described herein. In some embodiments of the invention, the use of antibodies against α4β7 for the treatment of a pediatric patient suffering from CD, provides healing of the fistula. In some embodiments of the invention, the dosing regimen does not change the ratio of CD4 to CD8 in the cerebrospinal fluid of patients undergoing treatment.

В некоторых аспектах может быть достигнута длительная клиническая ремиссия, например, клиническая ремиссия, которая сохраняется по меньшей мере в течение двух, по меньшей мере трех, по меньшей мере четырех посещений лечащего врача в течение шести месяцев или одного года после начала лечения с оптимизированным режимом дозирования.In some aspects, long-term clinical remission can be achieved, such as a clinical remission that is maintained for at least two, at least three, at least four visits to the attending physician within six months or one year after the start of treatment with an optimized dosing regimen. .

В некоторых аспектах длительный клинический ответ, например клинический ответ, который сохраняется в течение, по меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 9 месяцев, по меньшей мере, года после начала лечения, может быть достигнут с оптимизированным режимом дозирования.In some aspects, a long-term clinical response, such as a clinical response that is maintained for at least 6 months, at least 9 months, at least a year after the start of treatment, can be achieved with an optimized dosing regimen.

Способ может дополнительно включать измерение массы тела пациента. Вес тела может быть определен до лечения антителом против α4β7, например, ведолизумабом, то есть на исходном уровне, или может быть измерен в другое время во время лечения, например, при мониторинге реакции пациента. В одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения ВЗК, например язвенного колита или болезни Крона, у педиатрического пациента с высоким весом с применением более высокой дозы (например, 150 мг, 300 мг) антитела против α4β7, например, ведолизумаба. В одном аспекте данное изобретение относится к способу лечения ВЗК, например язвенного колита или болезни Крона, у педиатрического пациента с низким весом с применением более низкой дозы (например, 100 мг, 200 мг) антитела против α4β7, например, ведолизумаба.The method may further include measuring the patient's body weight. Body weight may be determined prior to treatment with an anti-α4β7 antibody, eg, vedolizumab, ie at baseline, or may be measured at other times during treatment, eg, when monitoring patient response. In one aspect, the invention relates to a method of treating IBD, eg, ulcerative colitis or Crohn's disease, in a high-weight pediatric patient using a higher dose (eg, 150 mg, 300 mg) of an anti-α4β7 antibody, eg, vedolizumab. In one aspect, the invention relates to a method of treating IBD, eg, ulcerative colitis or Crohn's disease, in a low-weight pediatric patient using a lower dose (eg, 100 mg, 200 mg) of an anti-α4β7 antibody, eg, vedolizumab.

У педиатрического пациента может отсутствовать адекватный ответ, утрачиваться ответ или быть непереносимость лечения с помощью 5-аминосалициловой кислоты или ее производного, иммуномодулятора, антагониста TNF-α, кортикостероида или их комбинациями. Педиатрический пациент мог не проходить лечение с помощью антагониста TNF-α до лечения, описанного в данном документе, например, с помощью антитела против α4β7. Педиатрический пациент ранее мог проходить лечение воспалительного заболевания кишечника и имел неадекватный ответ или потерю ответа по меньшей мере на один кортикостероид (например, преднизон или будесонид). Неадекватный ответ на кортикостероиды относится к признакам и симптомам постоянно активного заболевания, несмотря на наличие в анамнезе по меньшей мере одного 4-недельного индукционного режима, который включал дозу, эквивалентную 30 мг преднизона ежедневно перорально в течение 2 недель или внутривенно в течение 1 недели. Потеря ответа на кортикостероиды относится к двум неудачным попыткам снизить дозу кортикостероидов ниже, чем 10 мг преднизона ежедневно перорально. Непереносимость кортикостероидов включает наличие в анамнезе синдрома Кушинга, остеопении/остеопороза, гипергликемии, бессонницы и/или инфекции.A pediatric patient may lack an adequate response, fail to respond, or be intolerant of treatment with 5-aminosalicylic acid or a derivative thereof, an immunomodulator, a TNF-α antagonist, a corticosteroid, or combinations thereof. The pediatric patient may not have been treated with a TNF-α antagonist prior to the treatment described herein, for example, with an anti-α4β7 antibody. The pediatric patient may have previously been treated for inflammatory bowel disease and had an inadequate response or loss of response to at least one corticosteroid (eg, prednisone or budesonide). An inadequate response to corticosteroids refers to the signs and symptoms of persistently active disease despite a history of at least one 4-week induction regimen that included a dose equivalent to 30 mg prednisone daily orally for 2 weeks or intravenously for 1 week. Loss of response to corticosteroids refers to two unsuccessful attempts to reduce the dose of corticosteroids to less than 10 mg of oral prednisone daily. Corticosteroid intolerance includes a history of Cushing's syndrome, osteopenia/osteoporosis, hyperglycemia, insomnia, and/or infection.

Педиатрический пациент мог испытывать недостаток адекватного ответа, потерю ответа или непереносимость лечения с помощью иммуномодулятора. Иммуномодулятор может представлять собой, например, пероральный азатиоприн, 6-меркаптопурин или метотрексат. Неадекватный ответ на иммуномодулятор относится к признакам и симптомам стойко активного заболевания, несмотря на наличие в анамнезе по меньшей мере одного 8-недельного режима перорального приема азатиоприна (≥1,5 мг/кг), 6-меркаптопурина (≥0,75 мг/кг) или метотрексата (≥12,5 мг/неделя). Непереносимость иммуномодулятора включает, но не ограничивается этим, тошноту/рвоту, боль в животе, панкреатит, аномалии LFT, лимфопению, генетическую мутацию TPMT и/или инфекцию.A pediatric patient may experience a lack of adequate response, loss of response, or intolerance to treatment with an immunomodulator. The immunomodulator may be, for example, oral azathioprine, 6-mercaptopurine or methotrexate. An inadequate response to an immunomodulator refers to the signs and symptoms of persistently active disease despite a history of at least one 8-week regimen of oral azathioprine (≥1.5 mg/kg), 6-mercaptopurine (≥0.75 mg/kg ) or methotrexate (≥12.5 mg/week). Immunomodulator intolerance includes, but is not limited to, nausea/vomiting, abdominal pain, pancreatitis, LFT abnormalities, lymphopenia, TPMT genetic mutation, and/or infection.

В одном аспекте у субъекта может отсутствовать адекватный ответ, утрачиваться ответа или быть непереносимость лечения с помощью антагониста TNF-α. Антагонист TNF-α представляет собой, например, агент, который ингибирует биологическую активность TNF-α и, предпочтительно, связывает TNF-α, такой как моноклональное антитело, например, REMICADE (инфликсимаб), HUMIRA (адалимумаб), CIMZIA (цертолизумаб пегол), SIMPONI (голимумаб) или циркулирующий слитый белок с рецептором, такой как ENBREL (этанерцепт). Неадекватный ответ на антагонист TNF-α относится к признакам и симптомам постоянно активного заболевания, несмотря на наличие в анамнезе по меньшей мере одного 4-недельного режима индукции инфликсимабом 5 мг/кг в/в, 2 дозы с интервалом не менее 2 недель; одной подкожной дозы 80 мг адалимумаба, затем одной дозы 40 мг с интервалом не менее двух недель; или 400 мг подкожно цертолизумаба пегола, 2 дозы с интервалом не менее 2 недель. Потеря ответа на антагонист TNF-α относится к рецидиву симптомов во время поддерживающего дозирования после предшествующего клинического эффекта. Непереносимость антагониста TNF-α включает, но не ограничивается этим, реакцию, связанную с инфузией, демиелинизацию, застойную сердечную недостаточность и/или инфекцию.In one aspect, the subject may lack an adequate response, fail to respond, or be intolerant of treatment with a TNF-α antagonist. A TNF-α antagonist is, for example, an agent that inhibits the biological activity of TNF-α and preferably binds TNF-α, such as a monoclonal antibody such as REMICADE (infliximab), HUMIRA (adalimumab), CIMZIA (certolizumab pegol), SIMPONI (golimumab) or a circulating receptor fusion protein such as ENBREL (etanercept). An inadequate response to a TNF-α antagonist refers to signs and symptoms of persistently active disease despite a history of at least one 4-week induction regimen with infliximab 5 mg/kg IV, 2 doses at least 2 weeks apart; one subcutaneous dose of 80 mg adalimumab, followed by one dose of 40 mg at least two weeks apart; or certolizumab pegol 400 mg subcutaneously, 2 doses at least 2 weeks apart. Loss of response to a TNF-α antagonist refers to the recurrence of symptoms during maintenance dosing after a prior clinical response. TNF-α antagonist intolerance includes, but is not limited to, an infusion reaction, demyelination, congestive heart failure, and/or infection.

Потеря поддержания ремиссии, при использовании в контексте данного документа, у пациентов с язвенным колитом, относится к увеличению показателя Мейо, по меньшей мере, на 3 балла и модифицированного показателя Барона, по меньшей мере, на 2.Loss of maintenance of remission, as used herein in patients with ulcerative colitis, refers to an increase in Mayo score of at least 3 points and a modified Baron score of at least 2.

Способы, описанные выше в отношении лечения педиатрического субъекта, страдающего ВЗК, также применяются к способам лечения антагонистом α4β7-интегрина, таким как антитело против α4β7, например, ведолизумаб, педиатрического пациента с риском развития GvHD, педиатрического пациента, имеющего GvHD, педиатрического пациента с моногенным дефектом с ВЗК-подобной патологией, педиатрического пациента с болезнью накопления гликогена типа 1b, педиатрического пациента страдающего колитом, связанным с потерей функции IL10 и мутациями в рецепторах IL10 или IL10, педиатрического пациента, имеющего X-сцепленный лимфопролиферативный синдром 2 (дефект в гене XIAP), педиатрического пациента с синдромом IPEX, вызванным мутациями в факторе транскрипции FOXP3, педиатрического пациента с очень ранним началом воспалительного заболевания кишечника (начало <6 лет), педиатрического пациента с неуточненным колитом (НК) и педиатрического пациента с хроническим гранулематозным колитом.The methods described above in relation to the treatment of a pediatric subject suffering from IBD also apply to methods of treatment with an α4β7 integrin antagonist, such as an anti-α4β7 antibody, e.g. a defect with IBD-like pathology, a pediatric patient with glycogen storage disease type 1b, a pediatric patient with colitis associated with loss of IL10 function and mutations in the IL10 or IL10 receptors, a pediatric patient with X-linked lymphoproliferative syndrome 2 (defect in the XIAP gene) , a pediatric patient with IPEX syndrome caused by mutations in the transcription factor FOXP3, a pediatric patient with very early onset inflammatory bowel disease (onset <6 years), a pediatric patient with unspecified colitis (UC), and a pediatric patient with chronic granulomatous colitis.

Изменения в способе лечения педиатрических пациентов с GvHD подробно описаны ниже.Changes in the way pediatric patients with GvHD are treated are detailed below.

Лечение педиатрических пациентов с заболеванием трансплантат против хозяина (GvHD) с использованием антитела противTreatment of pediatric patients with graft-versus-host disease (GvHD) using an antibody against αα 4four ββ 77

В одном аспекте изобретение относится к способу лечения педиатрического пациента с риском развития GvHD, включающему стадии a. кондиционирование иммунной системы пациента для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, b. введение антитела против α4β7, например гуманизированного антитела, обладающего специфичностью связывания с интегрином α4β7 человека, например, в дозе 100 мг или 200 мг педиатрическим пациентам весом менее 30 кг или в дозе 150 мг или 300 мг педиатрическим пациентам весом от 30 кг и более, с. ожидание не менее 12 часов, d. введение аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, e. ожидание тринадцать дней, затем введение второю дозы антитела против α4β7 и f. ожидание четыре недели, затем введение третьей дозы антитела против α4β7.In one aspect, the invention relates to a method of treating a pediatric patient at risk of developing GvHD, comprising the steps of a. conditioning the patient's immune system for hematopoietic stem cell transplantation, b. administering an anti-α4β7 antibody, such as a humanized antibody having binding specificity for human α4β7 integrin, for example, at a dose of 100 mg or 200 mg to pediatric patients weighing less than 30 kg, or at a dose of 150 mg or 300 mg to pediatric patients weighing 30 kg or more, with . waiting for at least 12 hours, d. administration of allogeneic hematopoietic stem cells, e. waiting thirteen days, then administering a second dose of antibodies against α4β7 and f. wait four weeks, then administer a third dose of anti-α4β7 antibody.

В другом аспекте изобретение относится к способу подавления иммунного ответа у педиатрического пациента больного раком, при этом способ включает стадии: введения пациенту-человеку, подвергающемуся аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-HSCT), антитела против α4β7, например гуманизированного антитела, обладающего специфичностью связывания с интегрином α4β7 человека, при этом антитело вводят пациенту в соответствии со следующим режимом дозирования: а. начальная доза 100 или 200 мг для педиатрических пациентов весом менее 30 кг или доза 150 мг или 300 мг антитела для педиатрических пациентов весом 30 кг или более в виде внутривенной инфузии за день до алло-HSCT; b. последующая вторая доза 100 или 200 мг для педиатрических пациентов весом менее 30 кг или доза 150 мг или 300 мг антитела для педиатрических пациентов весом 30 кг или более в виде внутривенной инфузии через около две недели после первоначальной дозы; с. последующая третья доза 100 или 200 мг для педиатрических пациентов весом менее 30 кг или в дозе 150 мг или 300 мг антитела для педиатрических пациентов весом 30 кг или более в виде внутривенной инфузии примерно через шесть недель после начальной дозы. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения педиатрического пациента, страдающего GvHD, например, острой GvHD, возникающей после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, с использованием антагониста интегрина α4β7, такого как антитело против α4β7, например, ведолизумаб. В некоторых вариантах реализации изобретения педиатрическому пациенту вводят антитело против α4β7, например гуманизированное антитело, обладающее специфичностью связывания в отношении интегрина α4β7 человека, при этом антитело вводят пациенту в соответствии со следующим режимом дозирования: a. начальная доза 100 или 200 мг для педиатрических пациентов весом менее 30 кг или доза 150 мг или 300 мг для педиатрических пациентов весом 30 кг или более, с последующей дозой через две недели, третьей дозой через шесть недель после начальной дозы, четвертой дозой через десять недель после начальной дозы и пятой дозой через четырнадцать недель после начальной дозы.In another aspect, the invention relates to a method for suppressing an immune response in a pediatric cancer patient, the method comprising the steps of: administering to a human patient undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) an anti-α4β7 antibody, such as a humanized antibody having binding specificity with human α4β7 integrin, wherein the antibody is administered to the patient according to the following dosing regimen: a. an initial dose of 100 or 200 mg for pediatric patients weighing less than 30 kg, or a dose of 150 mg or 300 mg of antibody for pediatric patients weighing 30 kg or more as an intravenous infusion the day before allo-HSCT; b. a subsequent second dose of 100 or 200 mg for pediatric patients weighing less than 30 kg, or a dose of 150 mg or 300 mg of antibody for pediatric patients weighing 30 kg or more as an intravenous infusion about two weeks after the initial dose; With. a subsequent third dose of 100 or 200 mg for pediatric patients weighing less than 30 kg, or at a dose of 150 mg or 300 mg of antibody for pediatric patients weighing 30 kg or more as an intravenous infusion approximately six weeks after the initial dose. In another aspect, the invention relates to a method of treating a pediatric patient suffering from GvHD, e.g., acute GvHD, following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, using an α4β7 integrin antagonist, such as an anti-α4β7 antibody, for example, vedolizumab. In some embodiments, an anti-α4β7 antibody, such as a humanized antibody having binding specificity for human α4β7 integrin, is administered to a pediatric patient, wherein the antibody is administered to the patient in accordance with the following dosing regimen: a. initial dose of 100 or 200 mg for pediatric patients weighing less than 30 kg, or a dose of 150 mg or 300 mg for pediatric patients weighing 30 kg or more, followed by a dose two weeks later, a third dose six weeks after the initial dose, a fourth dose ten weeks later after the initial dose and a fifth dose fourteen weeks after the initial dose.

В некоторых вариантах реализации изобретения, после указанных выше доз, связанных с GvHD, дальнейшее лечение педиатрического пациента, например, в течение от шести месяцев до года, с помощью 100 или 200 мг педиатрических пациентов весом менее 30 кг или дозы 150 мг или 300 мг для педиатрических пациентов весом 30 кг и более, может поддерживать ингибирование GvHD. В некоторых вариантах реализации изобретения для поддержания ингибирования GvHD можно использовать подкожное введение доз педиатрическому пациенту в размере 54 мг, 108 мг, 160 мг, 165 мг, 216 мг или 250 мг антитела против α4β7 каждые 1-10 недель.In some embodiments of the invention, after the above doses associated with GvHD, further treatment of the pediatric patient, for example, for six months to a year, with 100 or 200 mg of pediatric patients weighing less than 30 kg or a dose of 150 mg or 300 mg for pediatric patients weighing 30 kg or more may maintain GvHD inhibition. In some embodiments, subcutaneous doses of 54 mg, 108 mg, 160 mg, 165 mg, 216 mg, or 250 mg of anti-α4β7 antibody every 1 to 10 weeks can be used to maintain GvHD inhibition in a pediatric patient.

Фармакокинетические и Фармакодинамические АнализыPharmacokinetic and Pharmacodynamic Assays

Концентрация антитела против α4β7, например, ведолизумаба, может быть измерена любым подходящим способом, известным специалистам в данной области техники. В одном аспекте концентрацию ведолизумаба измеряют с помощью сэндвич-иммуноферментного анализа (ИФА). В другом аспекте при проведении фармакодинамического анализа, ингибирование связывания MAdCAM-1-Fc с клетками периферической крови, экспрессирующими α₄β₇, с помощью антитела против α4β7, например, ведолизумаба, в крови, используют в качестве меры степени насыщения α₄β₇ антителом против α4β7, например, ведолизумабом.The concentration of an anti-α4β7 antibody, such as vedolizumab, can be measured by any suitable method known to those skilled in the art. In one aspect, the concentration of vedolizumab is measured using a sandwich enzyme immunoassay (ELISA). In another aspect, when performing a pharmacodynamic analysis, inhibition of MAdCAM-1-Fc binding to α ₄ β ₇ expressing peripheral blood cells by an anti-α4β7 antibody such as vedolizumab in the blood is used as a measure of the degree of saturation of α ₄ β ₇ antibody against α4β7, such as vedolizumab.

В одном варианте реализации изобретения количество антитела против α4β7, например, в сыворотке, может быть измерено в фармакокинетическом анализе. Иммобилизованная фаза, такая как микротитровальный планшет, сосуд или бусина, покрыта реагентом, который специфически связывается с антителом против α4β7. Иммобилизованный реагент приводят в контакт с образцом пациента, например сывороткой, которая может содержать или не содержать антитело против α4β7. После инкубации и промывки антитело против α4β7, формирующее комплекс с реагентом для покрытия, контактирует с реагентом, который связывается с захваченным антителом и может быть обнаружен, например, с использованием метки, такой как пероксидаза хрена (HRP). Связывающий реагент может представлять собой античеловеческое антитело, например, поликлональное или моноклональное, которое связывается с Fc-частью антитела против α4β7. Добавление субстрата HRP, такого как 3,3',5,5'-тетраметилбензидин (TMB), может обеспечить накопление сигнала, такого как развитие цвета, который может быть измерен, например, спектрофотографически.In one embodiment, the amount of anti-α4β7 antibody, for example in serum, can be measured in a pharmacokinetic assay. The immobilized phase, such as a microtiter plate, vessel, or bead, is coated with a reagent that specifically binds to an anti-α4β7 antibody. The immobilized reagent is contacted with a patient sample, such as serum, which may or may not contain an anti-α4β7 antibody. After incubation and washing, the anti-α4β7 antibody complexed with the coating reagent is contacted with a reagent that binds to the captured antibody and can be detected, for example, using a label such as horseradish peroxidase (HRP). The binding reagent may be an anti-human antibody, eg, polyclonal or monoclonal, that binds to the Fc portion of an anti-α4β7 antibody. The addition of an HRP substrate such as 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine (TMB) can provide signal accumulation, such as color development, which can be measured, for example, spectrophotographically.

В некоторых вариантах реализации изобретения реагент для покрытия представляет собой антиидиотипическое антитело, которое специфически связывается с антителом против α4β7, например, его вариабельной областью или ее частью, содержащей одну или более CDR, таких как CDR3 тяжелой цепи, SEQ ID NO: 6. Антиидиотипическое антитело против α4β7 для использования в анализе может быть специфичным и, следовательно, связывать интегрин-α4β7-связывающую часть антитела против α4β7, но не специфичным для Fc-части антитела против α4β7 и, таким образом, не связывает Fc-часть антитела против α4β7. Антиидиотипическое антитело против α4β7 для использования в анализе может быть специфичным и, следовательно, связывать вариабельную область тяжелой и/или легкой цепи антитела против α4β7, например, выбранную из группы, состоящей из аминокислот от 20 до 140 SEQ ID NO: 1, аминокислот от 20 до 131 SEQ ID NO: 2 и аминокислот от 21 до 132 SEQ ID NO: 3. Антиидиотипическое антитело против α4β7 для использования в анализе может быть специфичным и, следовательно, связывать антигенсвязывающий фрагмент антитела против α4β7.In some embodiments, the coating reagent is an anti-idiotypic antibody that specifically binds to an anti-α4β7 antibody, e.g., a variable region or portion thereof, containing one or more CDRs, such as heavy chain CDR3, SEQ ID NO: 6. Anti-idiotypic antibody anti-α4β7 for use in the assay may be specific and therefore bind the integrin-α4β7-binding portion of an anti-α4β7 antibody, but not specific for the Fc portion of an anti-α4β7 antibody and thus does not bind the Fc portion of an anti-α4β7 antibody. The anti-α4β7 anti-idiotypic antibody for use in the assay may be specific and therefore bind the heavy and/or light chain variable region of the anti-α4β7 antibody, e.g., selected from the group consisting of amino acids 20 to 140 of SEQ ID NO: 1, amino acids 20 up to 131 of SEQ ID NO: 2 and amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 3. An anti-α4β7 anti-idiotypic antibody for use in an assay may be specific and therefore bind an antigen-binding fragment of an anti-α4β7 antibody.

Антиидиотипическое антитело может быть выделено при процессе иммунизации с использованием антитела против α4β7 или его интегрин-связывающей части α4β7, такой как фрагмент антитела, содержащий одну или более CDR, и использоваться как выделенное или полученное рекомбинантным способом. В некоторых вариантах реализации изобретения антиидиотипическое антитело против α4β7 продуцируется против иммуногена, содержащего CDR3 тяжелой цепи, SEQ ID NO: 6. В других вариантах реализации изобретения антиидиотипическое антитело против α4β7 продуцируется против иммуногена, содержащего вариабельную область тяжелой и/или легкой цепи антитела против α4β7, например, выбранного из группы, состоящей из аминокислот от 20 до 140 SEQ ID NO: 1, аминокислот от 20 до 131 SEQ ID NO: 2 и аминокислот от 21 до 132 SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах реализации изобретения антиидиотипическое антитело представляет собой моноклональное антитело. В некоторых вариантах реализации изобретения в анализе используется фрагмент scFv антиидиотипического антитела. В других вариантах реализации изобретения интактное антиидиотипическое антитело используется в анализе.The anti-idiotype antibody can be isolated during an immunization process using an anti-α4β7 antibody or an α4β7 integrin-binding portion thereof, such as an antibody fragment containing one or more CDRs, and used as isolated or recombinantly produced. In some embodiments, the anti-α4β7 anti-idiotypic antibody is produced against an immunogen containing the heavy chain CDR3, SEQ ID NO: 6. for example, selected from the group consisting of amino acids 20 to 140 of SEQ ID NO: 1, amino acids 20 to 131 of SEQ ID NO: 2, and amino acids 21 to 132 of SEQ ID NO: 3. In some embodiments, the anti-idiotypic antibody is monoclonal antibody. In some embodiments, an anti-idiotype antibody scFv fragment is used in the assay. In other embodiments of the invention, an intact anti-idiotypic antibody is used in the assay.

Продуцирование антиидиотипического антитела против α4β7 может происходить следующими общими способами. Иммунизацию подходящего животного (например, мыши, крысы, кролика или овцы) белком, например антителом против α4β7 или его связывающей интегрин α4β7 частью, или слитым белком, содержащим эту часть, можно проводить с помощью иммуногена, приготовленного для инъекции для индукции ответа, например, с адъювантом, например, полным адъювантом Фрейнда. Другие подходящие адъюванты включают адъювант TITERMAX GOLD® (CYTRX Corporation, Los Angeles, CA) и квасцы. Небольшие пептидные иммуногены, такие как фрагмент, содержащий CDR, такой как CDR3 тяжелой цепи, могут быть связаны с более крупной молекулой, такой как гемоцианин лимфы улитки. Мышам можно проводить инъекции различными способами, например, подкожно, внутривенно или внутримышечно в нескольких местах, например в брюшину (в/б), у основания хвоста или в подушечку стопы, или в комбинации мест, например, в/б и в основание хвоста. Бустерные инъекции могут включать один и тот же или другой иммуноген и могут дополнительно содержать адъювант, например неполный адъювант Фрейнда. Обычно, когда желательно получить моноклональное антитело, гибридому получают путем слияния подходящей клетки из иммортализованной линии клеток (например, линии клеток миеломы, такой как SP2/0, P3X63Ag8.653 или гетеромиеломы) с клетками, продуцирующими антитела. Антителопродуцирующие клетки могут быть получены из периферической крови или, предпочтительно, селезенки или лимфатических узлов животных, иммунизированных интересующим антигеном. Клетки, которые продуцируют антитела, могут быть получены с использованием подходящих способов, например, с помощью слияния человеческой антитело-продуцирующей клетки и гетеромиеломы или триомы или с помощью иммортализации активированной человеческой В-клетки посредством инфицирования вирусом Эпштейна-Барра. (См., например, патент США №6,197,582 (Trakht); Niedbala et al., Hybridoma, 17:299-304 (1998); Zanella et al., J Immunol Methods, 156:205-215 (1992); Gustafsson et al., Hum Antibodies Hybridomas, 2:26-32 (1991).) Слитые или иммортализованные клетки, продуцирующие антитела (гибридомы), могут быть выделены с использованием селективных условий культивирования и клонированы путем предельного разведения. Клетки, которые продуцируют антитела с желаемой специфичностью, могут быть идентифицированы с использованием подходящего анализа (например, ИФА (например, с иммуногеном, иммобилизованным в лунке микротитровального планшета).The production of anti-idiotypic antibodies against α4β7 can occur in the following general ways. Immunization of a suitable animal (e.g., mouse, rat, rabbit, or sheep) with a protein, e.g., an anti-α4β7 antibody or its binding α4β7 integrin part, or a fusion protein containing this part, can be carried out using an immunogen prepared for injection to induce a response, for example, with an adjuvant, for example, complete Freund's adjuvant. Other suitable adjuvants include TITERMAX GOLD® adjuvant (CYTRX Corporation, Los Angeles, CA) and alum. Small peptide immunogens, such as a fragment containing a CDR, such as heavy chain CDR3, can be linked to a larger molecule, such as keyhole limpet hemocyanin. Mice can be injected by a variety of routes, such as subcutaneously, intravenously, or intramuscularly at multiple sites, such as the peritoneum (ip), at the base of the tail, or the ball of the foot, or a combination of sites, such as ip and the base of the tail. Booster injections may include the same or a different immunogen and may additionally contain an adjuvant, such as incomplete Freund's adjuvant. Typically, when a monoclonal antibody is desired, a hybridoma is prepared by fusing a suitable cell from an immortalized cell line (eg, a myeloma cell line such as SP2/0, P3X63Ag8.653, or heteromyeloma) with antibody-producing cells. Antibody-producing cells can be obtained from the peripheral blood or, preferably, the spleen or lymph nodes of animals immunized with the antigen of interest. Cells that produce antibodies can be obtained using suitable methods, for example, by fusion of a human antibody-producing cell and a heteromyeloma or trioma, or by immortalizing an activated human B cell by Epstein-Barr virus infection. (See, for example, U.S. Patent No. 6,197,582 (Trakht); Niedbalaet al.,hybridoma,17:299-304 (1998); Zanellaet al.,J Immunol Methods, 156:205-215 (1992); Gustafsonet al.,Hum Antibodies Hybridomas, 2:26-32 (1991).) Confluent or immortalized antibody-producing cells (hybridomas) can be isolated using selective culture conditions and cloned by limiting dilution. Cells that produce antibodies with the desired specificity can be identified using an appropriate assay (eg, ELISA (eg, with an immunogen immobilized in the well of a microtiter plate).

Антитело против α4β7 или антиидиотипическое антитело против α4β7 может быть получено путем экспрессии последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих каждую цепь в живых клетках, например клетках в культуре. Для экспрессии молекул антител согласно изобретению можно использовать множество векторных систем для экспрессии в хозяине. Такие системы для экспрессии в хозяине представляют собой носители, с помощью которых кодирующие последовательности, представляющие интерес, могут быть получены и впоследствии очищены, но также представляют собой клетки, которые могут при трансформации или трансфекции соответствующими нуклеотидными кодирующими последовательностями экспрессировать антитело против α4β7 in situ. К ним относятся, но не ограничиваются этим, микроорганизмы, такие как бактерии (например, E.coli, B. subtilis), трансформированные рекомбинантными бактериофаговыми ДНК, плазмидными ДНК или космидными ДНК-векторами экспрессии, содержащими кодирующие последовательности антител; дрожжи (например, Saccharomyces, Pichia), трансформированные рекомбинантными дрожжевыми экспрессирующими векторами, содержащими кодирующие последовательности антител; системы клеток насекомых, инфицированные рекомбинантными экспрессирующими вирусными векторами (например, бакуловирусом), содержащими кодирующие последовательности антител; системы растительных клеток, инфицированные рекомбинантными экспрессирующими вирусными векторами (например, вирусом мозаики цветной капусты, CaMV; вирусом табачной мозаики, TMV) или трансформированные рекомбинантными плазмидными экспрессирующими векторами (например, плазмидами Ti), содержащими последовательности, кодирующие антитела; или клеточные системы млекопитающих (например, клетки COS, CHO, BHK, 293, 3T3, NS0), содержащие рекомбинантные экспрессирующие конструкции, содержащие промоторы, полученные из генома клеток млекопитающих (например, промотор металлотионеина) или вирусов млекопитающих (например, поздний промотор аденовируса; промотор вируса осповакцины 7,5К). Например, клетки млекопитающих, такие как клетки яичника китайского хомячка (СНО), в сочетании с вектором, таким как большой промежуточный ранний промоторный элемент гена из цитомегаловируса человека, представляет собой эффективную систему экспрессии для антител (Foecking et al., Gene 45:101 (1986); Cockett et al., Bio/Technology 8:2 (1990)).An anti-α4β7 antibody or anti-idiotypic anti-α4β7 antibody can be produced by expressing the nucleic acid sequences encoding each strand in living cells, eg cells in culture. A variety of vector systems for expression in a host can be used to express the antibody molecules of the invention. Such host expression systems are vehicles by which coding sequences of interest can be generated and subsequently purified, but are also cells that can, when transformed or transfected with the appropriate nucleotide coding sequences, express anti-α4β7 antibody in situ. These include, but are not limited to, microorganisms such as bacteria (eg, E. coli , B. subtilis ) transformed with recombinant bacteriophage DNA, plasmid DNA, or cosmid DNA expression vectors containing antibody coding sequences; yeast (eg Saccharomyces , Pichia ) transformed with recombinant yeast expression vectors containing antibody coding sequences; insect cell systems infected with recombinant expression viral vectors (eg, baculovirus) containing antibody coding sequences; plant cell systems infected with recombinant expression viral vectors (eg, cauliflower mosaic virus, CaMV; tobacco mosaic virus, TMV) or transformed with recombinant plasmid expression vectors (eg, Ti plasmids) containing antibody-coding sequences; or mammalian cell systems (e.g., COS, CHO, BHK, 293, 3T3, NS0 cells) containing recombinant expression constructs containing promoters derived from the genome of mammalian cells (e.g., metallothionein promoter) or mammalian viruses (e.g., adenovirus late promoter; vaccinia virus promoter 7.5K). For example, mammalian cells such as Chinese hamster ovary (CHO) cells, in combination with a vector such as the large intermediate early gene promoter element from human cytomegalovirus, provide an efficient expression system for antibodies (Foecking et al ., Gene 45:101 ( 1986); Cockett et al ., Bio/Technology 8:2 (1990)).

В бактериальных системах ряд векторов экспрессии может быть преимущественно выбран в зависимости от применения, предназначенного для экспрессируемой молекулы антитела. Например, когда необходимо получить большое количество такого белка, для создания фармацевтических композиций молекулы антитела могут быть желательны векторы, которые управляют экспрессией высоких уровней продуктов слитого белка, который легко очищаются. Такие векторы включают, но не ограничиваются этим, вектор экспрессии E.coli pUR278 (Ruther et al., EMBO J. 2:1791 (1983)), в котором кодирующая последовательность антитела может быть лигирована индивидуально в вектор в рамке считывания с кодирующей областью lac Z, таким образом, что образуется слитый белок; векторы pIN (Inouye & Inouye, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109 (1985); Van Heeke & Schuster, J. Biol. Chem. 24:5503-5509 (1989)); и тому подобное. Векторы pGEX также можно использовать для экспрессии чужеродных полипептидов в виде слитых белков с глутатион-S-трансферазой (GST). Как правило, такие слитые белки растворимы и могут быть легко очищены от лизированных клеток путем адсорбции и связывания с матриксными гранулами глутатион-агарозы с последующим элюированием в присутствии свободного глутатиона. Векторы pGEX конструируют таким образом, чтобы они содержали протеазные сайты расщепления тромбина или фактора Ха, чтобы клонированный продукт целевого гена мог отсоединяться от фрагмента GST. В системе насекомых Autographa californica вирус ядерного полиэдроза (AcNPV) используется в качестве вектора для экспрессии чужеродных генов. Вирус растет в клетках Spodoptera frugiperda. Кодирующая последовательность антитела может быть индивидуально клонирована в несущественные области (например, ген полиэдрина) вируса и помещена под контроль промотора AcNPV (например, промотора полиэдрина).In bacterial systems, a number of expression vectors may advantageously be selected depending on the application intended for the expressed antibody molecule. For example, when a large amount of such a protein is to be produced, vectors that drive the expression of high levels of fusion protein products that are easily purified may be desirable to create pharmaceutical compositions of the antibody molecule. Such vectors include, but are not limited to, the E. coli expression vector pUR278 (Rutheret al.,EMBO J. 2:1791 (1983)), wherein the antibody coding sequence can be ligated individually into a vector in frame with the lac Z coding region such that a fusion protein is formed; pIN vectors (Inouye & Inouye,Nucleic Acids Res. 13:3101-3109 (1985); Van Heeke & Schuster,J Biol. Chem.24:5503-5509 (1989)); etc. pGEX vectors can also be used to express foreign polypeptides as glutathione S-transferase (GST) fusion proteins. Typically, such fusion proteins are soluble and can be easily purified from lysed cells by adsorption and binding to glutathione-agarose matrix beads followed by elution in the presence of free glutathione. The pGEX vectors are designed to contain protease thrombin or factor Xa cleavage sites so that the cloned product of the target gene can detach from the GST fragment. In the insect systemautographa californica nuclear polyhedrosis virus (AcNPV) is used as a vector for the expression of foreign genes. The virus grows in the cells of Spodoptera frugiperda. An antibody coding sequence can be individually cloned into non-essential regions (eg the polyhedrin gene) of the virus and placed under the control of an AcNPV promoter (eg the polyhedrin promoter).

В других вариантах реализации изобретения реагент для покрытия представляет собой лиганд антитела, такого как MAdCAM или его интегрин-α4β7-связывающий фрагмент, или гибридный белок, содержащий связывающий интегрин α4β7 фрагмент MAdCAM, слитый с белком, не являющимся MAdCAM, таким как константный домен иммуноглобулина G. Примеры реагентов MAdCAM и слитых белков описаны в публикации РСТ WO 9624673 и патенте США №7,803,904, полное описание которых включено в данный документ посредством ссылки.In other embodiments, the coating reagent is an antibody ligand, such as MAdCAM or an α4β7 integrin binding fragment thereof, or a fusion protein comprising an α4β7 integrin binding fragment of MAdCAM fused to a non-MAdCAM protein, such as an immunoglobulin G constant domain. Examples of MAdCAM reagents and fusion proteins are described in PCT Publication WO 9624673 and US Pat. No. 7,803,904, the full disclosure of which is incorporated herein by reference.

Исследование HAHA HAHA Study

Активность человеческого анти-антитела против α4β7 (HAHA - human anti- anti-α4β7 antibody activity) можно определить путем обнаружения и/или измерения антител против лекарственных средств (ADA - anti-drug antibodies) или антител, специфичных к антителу против α4β7 (антитела против ведолизумаба). Существует ряд вариантов, например, использование скрининга и анализа с помощью титрования, анализа подтверждения и анализа нейтрализации. Образцы сыворотки можно сначала измерить в исследуемой пробе при разведении, например, 1:5 и 1:50. Положительные образцы могут быть подтверждены на специфичность, титрованы, и исследованы на способность нейтрализовать антитело против α4β7, например активность ведолизумаба.Human anti-anti-α4β7 antibody activity (HAHA) can be determined by detecting and/or measuring anti-drug antibodies (ADA) or antibodies specific to anti-α4β7 antibody (anti-drug antibodies). vedolizumab). There are a number of options, such as the use of screening and analysis by titration, confirmation analysis and neutralization analysis. Serum samples can first be measured in the test sample at a dilution of, for example, 1:5 and 1:50. Positive samples can be confirmed for specificity, titrated, and tested for the ability to neutralize an anti-α4β7 antibody, such as vedolizumab activity.

Для скринингового анализа можно использовать непрямой ИФА, в котором планшет покрыт антителом против α4β7. Иммобилизованное антитело против α4β7 захватывает ADA в тестируемом образце, которое связано антителом против α4β7, конъюгированным с биотином, который мечен стрептавидином, меченным пероксидазой хрена (HRP), а затем детектируется с помощью ферментативного субстрата, такого как TMB. Положительное развитие цвета, например, при измерении в считывающем устройстве для микропланшетов, таком как Spectramax, с аналитическим программным обеспечением, таким как SOFTMAX Pro3.1.2, указывает на присутствие ADA в образце. Критическая точка в анализе, например, в непрямом анализе на основе биотина-авидина-HRP, может быть определена с использованием нормальных образцов человеческой сыворотки в качестве отрицательных контролей. Средние значения абсорбции для 10 отрицательных контрольных сывороток могут быть добавлены к 1,65-кратному стандартному отклонению отрицательных контролей для определения критической точки. Таким образом, критическая точка может допускать приблизительно 5% ложно-положительных результатов. В присутствии ведолизумаба с концентрацией 1 мкг/мл отклики с низким титром накладываются таким образом, что они могут стать недетектируемыми, хотя высокие уровни иммуногенности обнаруживаются при концентрациях ведолизумаба, превышающих 1 мкг/мл. Например, хотя стандартная чувствительность анализа может составлять 0,44 нг/мл, в присутствии ведолизумаба 0,5 мк г/мл чувствительность анализа может составлять 180 нг/мл. По этим причинам образцы сыворотки могут быть взяты более 4 недель, более 8 недель, более 12 недель или более 16 недель после конечной дозы антитела против α4β7. При более длительном периоде времени между предыдущей дозой и отбором проб уровень лекарственного средства в сыворотке обычно может быть ниже уровня помех.For screening analysis, an indirect ELISA can be used in which the plate is coated with an anti-α4β7 antibody. The immobilized anti-α4β7 antibody captures ADA in the test sample, which is bound by a biotin-conjugated anti-α4β7 antibody labeled with horseradish peroxidase (HRP) labeled streptavidin, and then detected using an enzymatic substrate such as TMB. Positive color development, for example when measured in a microplate reader such as Spectramax with analytical software such as SOFTMAX Pro3.1.2, indicates the presence of ADA in the sample. The critical point in the assay, for example in the biotin-avidin-HRP indirect assay, can be determined using normal human serum samples as negative controls. The average absorbance values for the 10 negative control sera can be added to the 1.65-fold standard deviation of the negative controls to determine the cut-off point. Thus, the critical point may allow for approximately 5% false positives. In the presence of vedolizumab at 1 µg/mL, low titer responses overlap in such a way that they may become undetectable, although high levels of immunogenicity are found at vedolizumab concentrations greater than 1 µg/mL. For example, although the standard sensitivity of the assay may be 0.44 ng/mL, in the presence of vedolizumab 0.5 μg/mL the sensitivity of the assay may be 180 ng/mL. For these reasons, serum samples may be taken more than 4 weeks, more than 8 weeks, more than 12 weeks, or more than 16 weeks after the final dose of anti-α4β7 antibody. With a longer period of time between the previous dose and sampling, the serum drug level can usually be below the interference level.

В другом способе анализа используются покрытые стрептавидином планшеты, меченные биотином антитела против α4β7, заякорены на покрытых стрептавидином емкостях, гранулах или планшетах для микротитрования для иммобилизованной стороны мостика и меченное тяжелыми металлами, такими как рутений, осмий или рений (например, через sulfo tag) антитело против α4β7 для другой стороны мостика. Мостиковый комплекс может быть сформирован на планшете путем поэтапного добавления и промывания между или в растворе, причем обе стороны мостика контактируют с разведенным образцом сыворотки, а затем переносятся на планшет. Пример анализа с использованием этого способа имеет чувствительность 3,90 нг/мл анти-антитела против α4β7. Обнаружение меченного тяжелым металлом мостикового комплекса, например, рутениевого комплекса с помощью электрохемилюминесценции (ECL), например, в Meso Scale Discovery Sector Imager 6000 (Rockville, MD), может быть более чувствительным, чем способ HRP и/или имеет более высокую толерантность к количеству антитела против α4β7 в сыворотке. Таким образом, не было бы необходимости ждать отсроченного образца после снижения сывороточного уровня лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации изобретения предварительная обработка образца сыворотки кислотой, например уксусной кислотой или глицином с низким pH, для высвобождения антитела против α4β7 от продуцированных пациентом анти-антител против α4β7 перед контактом с мостиковыми антителами против α4β7 может уменьшить уровень помех от препарата в сыворотке. Например, хотя стандартная чувствительность анализа может составлять 3,90 нг/мл, в присутствии ведолизумаба 5 мкг/мл в сыворотке чувствительность анализа может составлять 10 нг/мл.Another assay uses streptavidin-coated plates, biotin-labeled antibodies against α4β7, anchored on streptavidin-coated vials, beads, or microtiter plates to the immobilized side of the bridge, and labeled with heavy metals such as ruthenium, osmium, or rhenium (e.g., via a sulfo tag) antibody versus α4β7 for the other side of the bridge. The bridge complex can be formed on the plate by stepwise addition and washing between or in solution, with both sides of the bridge in contact with the diluted serum sample and then transferred to the plate. An example assay using this method has a sensitivity of 3.90 ng/ml anti-α4β7 antibody. Detection of a heavy metal labeled bridging complex, e.g., a ruthenium complex, by electrochemiluminescence (ECL), e.g., in the Meso Scale Discovery Sector Imager 6000 (Rockville, MD), may be more sensitive than the HRP method and/or have a higher amount tolerance antibodies against α4β7 in serum. Thus, there would be no need to wait for a delayed sample after a decrease in the serum drug level. In some embodiments, pretreatment of a serum sample with an acid, such as acetic acid or low pH glycine, to release anti-α4β7 antibody from patient-produced anti-α4β7 antibodies prior to contact with bridging anti-α4β7 antibodies may reduce serum drug interference. For example, although the standard sensitivity of the assay may be 3.90 ng/mL, in the presence of vedolizumab 5 μg/mL in serum, the sensitivity of the assay may be 10 ng/mL.

В одном варианте реализации изобретения анализ для обнаружения антител против ведолизумаба в образце сыворотки от пациента включает разведение сыворотки при стандартном уровне разведения, таком как 1:5, 1:25, 1:50 и/или 1:125; обработку уксусной кислотой; объединение обработанного кислотой разбавленного образца с анализируемой композицией, содержащей реагент с высоким pH, такой как высококонцентрированный буфер TRIS для нейтрализации кислоты, меченный биотином ведолизумаб и меченный рутением ведолизумаб в течение времени, достаточном для образования мостика с сывороточным антителом против ведолизумаба между двумя мечеными версиями ведолизумаба; перенос комплексов на покрытый стрептавидином планшет; промывание планшета таким образом, что присутствует только рутений, образующий комплекс с мостиком антител. Обнаружение связанного меченного рутением комплекса и измерение образца с помощью электрохемилюминесценции в считывающем устройстве для микропланшетов может быть выполнено путем добавления раствора для считывания, такого как трипропиламин, и подачи напряжения для стимуляции метки рутения, образующей комплекс на пластине, через мостик антител.In one embodiment, an assay for detecting antibodies against vedolizumab in a serum sample from a patient comprises diluting serum at a standard dilution level such as 1:5, 1:25, 1:50, and/or 1:125; acetic acid treatment; combining the acid-treated diluted sample with an assay composition containing a high pH reagent, such as a highly concentrated TRIS acid-neutralizing buffer, biotin labeled vedolizumab, and ruthenium labeled vedolizumab for a time period sufficient to bridge the anti-vedolizumab serum antibody between the two labeled versions of vedolizumab; transferring the complexes to streptavidin-coated plate; washing the plate such that only ruthenium is present complexing the antibody bridge. Detection of the bound ruthenium-labeled complex and measurement of the sample by electrochemiluminescence in a microplate reader can be accomplished by adding a reader solution such as tripropylamine and applying a voltage to stimulate the ruthenium-labeled complex on the plate through the antibody bridge.

После первоначального скринингового анализа образцы могут быть дополнительно протестированы в подтверждающем анализе, в котором для выявления специфичности используется избыточное немеченое антитело против α4β7. Подтвержденные положительные образцы могут быть дополнительно оценены на способность HAHA нейтрализовать связывание антитела против α4β7, например, ведолизумаба с клетками. Конкурентный анализ на основе проточной цитометрии был разработан для определения способности иммунной сыворотки ингибировать связывание меченого ведолизумаба с клеточной линией, экспрессирующей интегрин α₄β₇, RPMI8866, и обнаружения с помощью проточной цитометрии.After the initial screening assay, samples can be further tested in a confirmatory assay, which uses excess unlabeled anti-α4β7 antibody to detect specificity. Confirmed positive samples can be further assessed for the ability of HAHA to neutralize the binding of an anti-α4β7 antibody, such as vedolizumab, to cells. A competitive flow cytometric assay was developed to determine the ability of immune sera to inhibit the binding of labeled vedolizumab to a cell line expressing the α ₄ β ₇ integrin, RPMI8866, and detection by flow cytometry.

Результаты могут указывать на категории статуса иммуногенности: Отрицательный: нет положительного образца HAHA; Положительный: как минимум 1 положительный образец HAHA; Временно положительный: по крайней мере 1 положительный образец HAHA и без последовательных положительных образцов HAHA; и Постоянно положительный: по крайней мере 2 или более последовательных положительных образца HAHA. Пациенты с отрицательным статусом могут реагировать на антитело против α4β7 и могут продолжать лечение с помощью антитела. Пациенты с постоянно положительным статусом, вероятно, имеют высокий клиренс антитела против α4β7 и могут не проявлять ответ на лечение с помощью антитела против α4β7. Пациенты с положительным статусом могут иметь высокий клиренс антитела против α4β7 и могут не проявлять ответ на антитело против α4β7. В случае пациентов с положительным статусом могут быть взяты дополнительные образцы сыворотки через 2, 3, 4, 5 или 6 недель после очередной дозы антитела против α4β7, чтобы определить, имеют ли они постоянно положительный статус или временно положительный статус. Пациенты с временно положительным статусом могут реагировать на лечение антителом против α4β7, и лечение этих пациентов может быть продолжено.Results may indicate categories of immunogenicity status: Negative: no positive HAHA sample; Positive: at least 1 positive HAHA sample; Temporarily positive: at least 1 positive HAHA sample and no consecutive positive HAHA samples; and Consistently positive: at least 2 or more consecutive positive HAHA samples. Patients who are negative may respond to an anti- α4β7 antibody and may continue treatment with the antibody. Patients consistently positive are likely to have high clearance of anti- α4β7 antibody and may not respond to treatment with anti- α4β7 antibody . Positive patients may have high clearance of anti- α4β7 antibody and may not respond to anti- α4β7 antibody . In the case of positive patients, additional serum samples may be taken 2, 3, 4, 5, or 6 weeks after the next dose of anti-α4β7 antibody to determine if they are permanently positive or temporarily positive. Patients who are transiently positive may respond to anti-α4β7 antibody treatment and these patients may continue treatment.

Также могут быть определены титры уровней иммуногенности. Категории титров включают ≥5 (низкий), ≥50, ≥125, ≥625 и ≥3125 (высокий). Пациент с высоким титром в положительном образце может иметь высокий клиренс антитела против α4β7 и может не проявлять ответ на лечение с помощью антитела против α4β7. Пациент с низким титром в положительном образце может проявлять ответ на лечение с помощью антитела против α4β7.Titers of immunogenicity levels can also be determined. Titer categories include ≥5 (low), ≥50, ≥125, ≥625, and ≥3125 (high). A patient with a high titer in a positive sample may have high clearance of anti-α4β7 antibody and may not respond to treatment with anti-α4β7 antibody. A patient with a low titer in a positive sample may respond to treatment with an anti-α4β7 antibody.

Данное изобретение будет более полно понято с помощью ссылки на следующие примеры. Однако их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения. Вся литературные источники и ссылки на патенты включены в данный документ посредством ссылки.The present invention will be more fully understood with reference to the following examples. However, they should not be construed as limiting the scope of the invention. All literature and patent references are incorporated herein by reference.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

ПРИМЕР 1EXAMPLE 1

Фаза 2 рандомизированного двойного слепого исследования с диапазоном доз с участием педиатрических пациентов (мужского и женского пола, от 2 до 17 лет включительно) с умеренно или сильно активными ЯК или БК будет использоваться для оценки ФК, эффективности, иммуногенности, безопасности и переносимости ведолизумаба в/в. Педиатрические пациенты продемонстрировали неадекватный ответ, потерю ответа или непереносимость по меньшей мере одного из следующих агентов: кортикостероиды, иммуномодуляторы и/или терапия антагонистами TNF-α. Приблизительно 80 педиатрических субъектов будут включены в исследование, чтобы гарантировать, что 40 субъектов весом более или равными 30 кг и 40 субъектов весом менее 30 кг, а также минимум 36 субъектов с ЯК и минимум 36 субъектов с БК примут участие в исследовании.A phase 2, randomized, double-blind, dose-range study in pediatric patients (male and female, 2 to 17 years of age, inclusive) with moderately or severely active UC or CD will be used to evaluate the PK, efficacy, immunogenicity, safety, and tolerability of vedolizumab i.v. in. Pediatric patients have demonstrated an inadequate response, loss of response, or intolerance to at least one of the following agents: corticosteroids, immunomodulators, and/or TNF-α antagonist therapy. Approximately 80 pediatric subjects will be included in the study to ensure that 40 subjects weighing more than or equal to 30 kg and 40 subjects weighing less than 30 kg, as well as a minimum of 36 subjects with UC and a minimum of 36 subjects with CD will participate in the study.

Это исследование включает 4-недельный период скрининга, 22-недельный период двойного слепого исследования с лечением (с последней дозой на 14-й неделе) для всех субъектов. Подходящие субъекты могут выйти из исследования на 22-й неделе и продолжить получать исследуемое лекарственное средство в открытом исследовании (OLE). Субъекты, которые не участвуют в исследовании OLE, будут участвовать в 18-недельном периоде наблюдения, начиная с последней дозы исследуемого лекарственного средства, и завершат долгосрочное контрольное исследование безопасности в телефонном режиме через шесть месяцев после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства. Схема дизайна исследования представлена на Фигуре 1.This study included a 4-week screening period, a 22-week double-blind treatment study period (with last dose at week 14) for all subjects. Eligible subjects may withdraw from the study at week 22 and continue to receive investigational drug in an open study (OLE). Subjects not enrolled in the OLE study will participate in an 18-week follow-up period beginning with the last dose of study drug and will complete a long-term telephone safety follow-up study six months after the last dose of study drug. The study design scheme is shown in Figure 1.

ПРИМЕР 2EXAMPLE 2

Будет проведено открытое долгосрочное расширенное исследование фазы 2b, охватывающее педиатрических пациентов мужского и женского пола с ЯК или БК, которые начали лечение ведолизумабом в/в в исследовании фазы 2, описанном в Примере 1. В исследовании будет оцениваться долгосрочная безопасность ведолизумаба, вводимого путем внутривенной инфузии. В исследовании также будут оцениваться влияние долгосрочной терапии с помощью ведолизумаба в/в во время основных событий, связанных с ВЗК (госпитализаций, операций или процедур), показатели качества жизни, связанные со здоровьем, модели роста и развития, а также уровни исследуемой эффективности.An open-label, long-term, phase 2b extension study will be conducted in pediatric male and female patients with UC or CD who are initiated on IV vedolizumab in the phase 2 study described in Example 1. The study will evaluate the long-term safety of vedolizumab administered by intravenous infusion . The study will also assess the impact of long-term IV vedolizumab therapy during major IBD-related events (hospitalizations, surgeries, or procedures), health-related quality of life outcomes, growth and developmental patterns, and study efficacy levels.

Субъектам будут вводить ведолизумаб в/в один раз каждые восемь недель в дозе, вводимой на 14-й неделе исследования, описанного в Примере 1 (т.е. субъекты, которые весят менее 30 кг, получат 100 или 200 мг; субъекты, которые весят 30 кг или более, получат 150 или 300 мг). У субъектов, которые испытывают ухудшение заболевания при приеме низкой дозы (т.е. 100 или 150 мг), доза может быть увеличена до высокой дозы (например, 200 или 300 мг) по усмотрению исследователя. После завершения исследования в Примере 1 субъектам, чья доза увеличена на основании отсутствия ответа, следует вводить дозу, рассчитанную относительно веса во время отсутствия ответа. Образцы крови будут отбираться каждые 8 недель для оценки фармакокинетики (ФК); присутствие антител против ведолизумаба (AVA) будет оцениваться каждые 16 недель. Исследование будет включать 18-недельный период наблюдения (окончательное посещение с целью исследования безопасности) и долгосрочное контрольное исследование безопасности в телефонном режиме, через 6 месяцев после последней дозы исследуемого лекарственного средства для всех субъектов, включая тех, кто прекратил участие в исследовании.Subjects will receive IV vedolizumab once every eight weeks at the dose administered at week 14 of the study described in Example 1 (i.e., subjects who weigh less than 30 kg will receive 100 or 200 mg; subjects who weigh 30 kg or more will receive 150 or 300 mg). In subjects who experience worsening disease at a low dose (ie, 100 or 150 mg), the dose may be increased to a high dose (eg, 200 or 300 mg) at the discretion of the investigator. After completion of the study in Example 1, subjects whose dose is increased based on non-response should be dosed based on weight at the time of non-response. Blood samples will be taken every 8 weeks for pharmacokinetic (PK) evaluation; the presence of anti-vedolizumab (AVA) antibodies will be assessed every 16 weeks. The study will include an 18-week follow-up period (final safety study visit) and a long-term telephone safety follow-up study 6 months after the last study drug dose for all subjects, including those who discontinued study participation.

ПРИМЕР 3EXAMPLE 3

Было проведено исследование с участием молодых обезьян, чтобы подтвердить ожидаемую безопасность у людей. Обезьяны приблизительно соотносятся с педиатрическими пациентами (например, с людьми в возрасте от 2-4 лет до 13 лет), и, таким образом, исходя из этого исследования можно оценить влияние на пациентов <30 кг. Цель исследования состояла в том, чтобы оценить токсичность и токсикокинетический профиль ведолизумаба (также известного как MLN0002) при внутривенном введении ювенильным макакам-крабоедам в течение 13 недель, а также оценить восстановление, персистенцию или прогрессирование любых последствий после 12-недельного периода восстановления.A study was conducted in young monkeys to confirm the expected safety in humans. Monkeys are roughly related to pediatric patients (eg, humans aged 2-4 years to 13 years), and thus the impact on patients <30 kg can be estimated from this study. The aim of the study was to evaluate the toxicity and toxicokinetic profile of vedolizumab (also known as MLN0002) when administered intravenously to juvenile cynomolgus monkeys for 13 weeks, and to assess the recovery, persistence, or progression of any effects after a 12-week recovery period.

MLN0002 вводили один раз в неделю внутривенной с помощью инфузии (около 30 минут) молодым макакам-крабоедам (в возрасте от 11 до 15 месяцев и весом от 1,2 до 2,1 кг в начале исследования) в течение 13 недель в стерильной воде для инъекций в качестве раствора в количестве 0 (контроль, 0,9% физиологический раствор), 10, 30 и 100 мг/кг (4/пол/группа). Чтобы оценить разрешение любых эффектов, был проведен 12-недельный период восстановления (2/пол/группа только для 0 [контроль] и 100 мг/кг). Были оценены следующие параметры: выживаемость, клинические наблюдения, вес тела, потребление пищи, офтальмология, электрокардиология, параметры клинической патологии (гематологические показатели, коагуляция, клиническая химия и анализ мочи), токсикокинетические параметры, античеловеческие антитела приматов (PAHA), зависимый от T-клеток ответ антител (TDAR), анализы проточной цитометрии (для подмножеств лимфоцитов в периферической крови, спинномозговой жидкости, маркеров фармакодинамики), результаты общего вскрытия, вес органов и гистопатологические данные.MLN0002 was administered once a week by intravenous infusion (about 30 minutes) to young cynomolgus monkeys (aged 11 to 15 months and weighing 1.2 to 2.1 kg at baseline) for 13 weeks in sterile water for injections as a solution at 0 (control, 0.9% saline), 10, 30 and 100 mg/kg (4/gender/group). To evaluate the resolution of any effects, a 12-week recovery period was performed (2/sex/group for 0 [control] and 100 mg/kg only). The following parameters were assessed: survival, clinical observations, body weight, food intake, ophthalmology, electrocardiology, clinical pathology parameters (hematological parameters, coagulation, clinical chemistry and urinalysis), toxicokinetic parameters, primate anti-human antibodies (PAHA), T-dependent cell antibody response (TDAR), flow cytometry analyzes (for subsets of lymphocytes in peripheral blood, cerebrospinal fluid, pharmacodynamic markers), necropsy results, organ weights, and histopathological findings.

Не было постоянных гендерных различий в воздействии сыворотки на MLN0002 после введения дозы в день 1 и день 85. MLN0002 определяли количественно в первый момент времени сбора образцов после окончания инфузии (EOI), а медианные значения t_max составляли 0,583 часа после начала инфузии (SOI), то есть через 5 минут после EOI для всех групп как в день 1, так и в 85; однако значения t_max у четырех индивидуумов были 24,5 и 168,5 часов после SOI (24 и 168 часов после EOI), что предполагает возможное внесосудистое дозирование у этих субъектов.There were no consistent gender differences in serum exposure to MLN0002 after dosing on day 1 and day 85. MLN0002 was quantified at the first time of sample collection after end of infusion (EOI) and the median t _max was 0.583 hours after start of infusion (SOI) , i.e. 5 minutes after EOI for all groups on both Day 1 and Day 85; however, the t _max values in four individuals were 24.5 and 168.5 hours after SOI (24 and 168 hours after EOI), suggesting possible extravascular dosing in these subjects.

Увеличение дозы MLN0002 с 10 до 30 мг/кг привело к приблизительно пропорциональному увеличению дозы AUC MLN0002 в 1-й день. Пропорциональность дозе увеличения AUC MLN0002 в день 85 при этих дозах не могла быть определена у мужских субъектов из-за присутствия антител против MLN0002 и была больше, чем пропорциональность дозе у женских субъектов (в 11,1 раза, n=1 женский субъект). Все животные (n=4/пол) в группе с дозой 10 мг/кг и 3 животных в группе с дозой 30 мг/кг (n=4/пол) были положительными на антитела против MLN0002 через 168 часов после окончания инфузия (EOI) в день 85. Обнаружение антител у этих животных было связано с заметным снижением воздействия MLN0002 при дозе 10 мг/кг и у двух из трех животных с дозами 30 мг/кг, положительных на антитела против MLN0002; тем не менее, воздействие на третье животное с дозой 30 мг/кг, положительное на антитела, было сходным с воздействием на оставшихся животных в группе, которые были отрицательны на антитела. Увеличение MLN0002 с 30 до 100 мг/кг привело к приблизительно (для мужских субъектов) или больше чем (для женских субъектов) пропорциональному дозе увеличению AUC для MLN0002 в день 1 и день 85 соответственно.Increasing the dose of MLN0002 from 10 to 30 mg/kg resulted in an approximately proportional increase in the dose of MLN0002 AUC on day 1. The dose proportionality increase in MLN0002 AUC at day 85 at these doses could not be determined in male subjects due to the presence of anti-MLN0002 antibodies and was greater than the dose proportionality in female subjects (11.1 fold, n=1 female subject). All animals (n=4/gender) in the 10 mg/kg dose group and 3 animals in the 30 mg/kg dose group (n=4/gender) were positive for antibodies against MLN0002 168 hours after the end of the infusion (EOI) on day 85. The detection of antibodies in these animals was associated with a marked reduction in exposure to MLN0002 at 10 mg/kg and in two of three animals at 30 mg/kg positive for anti-MLN0002 antibodies; however, the exposure of the third animal positive for antibodies at the 30 mg/kg dose was similar to that of the remaining animals in the group, which were negative for antibodies. Increasing MLN0002 from 30 to 100 mg/kg resulted in an approximately (for male subjects) or greater than (for female subjects) dose-proportional increase in AUC for MLN0002 on day 1 and day 85, respectively.

Таблица 1Table 1

Сводка Средних Токсикокинетических Параметров MLN002 в Сыворотке после Внутривенной Инфузии Каждой Второй Недели для Ювенильных Яванский Макак в течение 13 Недель (Исключая Животных, Подвергшихся Воздействию Антител Против MLN0002)Summary of Mean Toxicokinetic Parameters of MLN002 in Serum after IV Infusion Every Second Week in Juvenile Javanese Macaques for 13 Weeks (Excluding Animals Exposed to Antibodies Against MLN0002)

Доза (мг/кг)Dose (mg/kg) TmaxTmax ^aa (ч) (h) CC _maxmax (мкг/мл) (µg/ml) AUCAUC _{0–1680–168} _чh (ч*мкг/мл)(h*mcg/ml)

День 1:Day 1: Субъект мужского полаmale subject Субъект женского полаfemale subject Субъект мужского полаmale subject Субъект женского полаfemale subject Субъект мужского полаmale subject Субъект женского полаfemale subject 00 Н/ПN/A Н/ПN/A <НПКО <NPCO <НПКО<NPCO <НПКО <NPCO <НПКО<NPCO 10ten 0,5830.583 0,5830.583 253 253 286286 22,270 22.270 22,30022,300 30thirty 0,5830.583 0,5830.583 712 712 675675 66,100 66.100 56,60056,600 100100 0,5830.583 0,5830.583 24602460 33703370 209000209000 259,000259,000 День 85Day 85 ^bb :: Субъект мужского полаmale subject Субъект женского полаfemale subject Субъект мужского полаmale subject Субъект женского полаfemale subject Субъект мужского полаmale subject Субъект женского полаfemale subject 00 Н/ПN/A Н/ПN/A <НПКО <NPCO <НПКО<NPCO <НПКО <NPCO <НПКО<NPCO 10ten 0,5830.583 0,5830.583 7,87 7.87 41,341.3 НО BUT НОBUT 30thirty 0,5830.583 0,5830.583 1090 1090 754754 114,000 114,000 51,70051,700 100100 0,5830.583 0,5830.583 3,0303.030 3,7103.710 311,000311,000 362,000362,000

Н/П = не применимо; <НПКО = ниже предела количественного определения; AUC_0–168ч ₌ площадь под кривой зависимости сывороточной концентрации от времени 0 от начала лечения в рамках исследования до 168 часов; C_max = максимальная наблюдаемая концентрация в сыворотке; НО = не определялось; t_max = время достижения C_max.N/A = not applicable; <LOQL = below the limit of quantitation; AUC _0-168h ₌ area under the serum concentration-time curve 0 from start of study treatment up to 168 hours; C _max = maximum observed serum concentration; NO = not determined; t _max = time to reach C _max .

^a Зависящие от времени параметры рассчитывали с использованием номинального времени после начала инфузии (SOI). ^a Time-dependent parameters were calculated using the nominal time after start of infusion (SOI).

^b Значения исключают животных, которые были положительными в отношении антител против лекарственного средства. ^b Values exclude animals that were positive for anti-drug antibodies.

Все животные выжили до конца исследования. Не было никаких клинических наблюдений, связанных с исследуемым препаратом, или влияний на вес тела, потребление пищи, офтальмологические показатели, электрокардиологические показатели, параметры клинической патологии (гематология, коагуляция, клиническая химия и анализ мочи), зависимый от Т-клеток ответ антител (TDAR), анализы проточной цитометрии (периферическая кровь и спинномозговая жидкость), макроскопические и микроскопические данные и вес органов.All animals survived to the end of the study. There were no study drug-related clinical observations or effects on body weight, food intake, ophthalmic parameters, electrocardiological parameters, clinical pathology parameters (hematology, coagulation, clinical chemistry and urinalysis), T-cell dependent antibody response (TDAR). ), flow cytometry analyzes (peripheral blood and cerebrospinal fluid), gross and microscopic findings, and organ weights.

При 10, 30 и 100 мг/кг оккупация рецепторов α4β7 на B-лимфоцитах и CD4+T-лимфоцитах памяти в присутствии MLN0002 была продемонстрирована во время фазы дозирования, поскольку наблюдалось снижение средних значений интенсивности флуоресценции меченого MLN0002 по сравнению со значениями группы до введения доз и контрольной группы.At 10, 30, and 100mg/kg, occupation of α4β7 receptors on B-lymphocytes and CD4+T memory-lymphocytes in the presence of MLN0002 was demonstrated during the dosing phase, as there was a decrease in mean values of fluorescence intensity of labeled MLN0002 compared to pre-dose group values and the control group.

В заключение, введение MLN0002 один раз в неделю с помощью внутривенной инфузии хорошо переносилось у юных макак-крабоедов на уровнях 10, 30 и 100 мг/кг. Не было никаких признаков токсичности при уровнях до 100 мг/кг. Таким образом, 100 мг/кг считалось максимальной дозой препарата, не приводящей к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL) в данном исследовании. AUC_0–168ч и C_max в сыворотке, связанные с NOAEL, составляли 311,000 и 362,000 ч*мкг/мл 3030 и 3710 мкг/мл у мужских субъектов и женских субъектов соответственно.In conclusion, administration of MLN0002 once a week by intravenous infusion was well tolerated in juvenile cynomolgus monkeys at levels of 10, 30 and 100 mg/kg. There were no signs of toxicity at levels up to 100 mg/kg. Thus, 100 mg/kg was considered the maximum dose of the drug that does not lead to the development of observed adverse effects (NOAEL) in this study. Serum AUC _0-168h and _Cmax associated with NOAEL were 311,000 and 362,000 h*mcg/mL 3030 and 3710 mcg/mL in male subjects and female subjects, respectively.

--->--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙSEQUENCE LIST

<110> MILLENIUM PHARMACEUTICALS, INC.<110> MILLENIUM PHARMACEUTICALS, INC.

<120> СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЕДИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ/ЗАБОЛЕВАНИЙ<120> METHOD OF TREATMENT OF PEDIATRIC DISORDERS/DISEASES

<130> 079259-0839<130> 079259-0839

<140><140>

<141><141>

<150> 62/492,031<150> 62/492.031

<151> 2017-04-28<151> 2017-04-28

<160> 11 <160> 11

<170> PatentIn версия 3.5<170> PatentIn version 3.5

<210> 1<210> 1

<211> 470<211> 470

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> источник<221> source

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:<223> /note="Description of the artificial sequence:

синтетический полипептид" synthetic polypeptide

<400> 1<400> 1

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys

20 25 30 20 25 30

Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe

35 40 45 35 40 45

Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Thr Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu

50 55 60 50 55 60

Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn

65 70 75 80 65 70 75 80

Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ala Ser Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ala Ser

85 90 95 85 90 95

Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val

100 105 110 100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp

115 120 125 115 120 125

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

130 135 140 130 135 140

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

145 150 155 160 145 150 155 160

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

165 170 175 165 170 175

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

180 185 190 180 185 190

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

195 200 205 195 200 205

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

210 215 220 210 215 220

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro

225 230 235 240 225 230 235 240

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

245 250 255 245 250 255

Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

260 265 270 260 265 270

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

275 280 285 275 280 285

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

290 295 300 290 295 300

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

305 310 315 320 305 310 315 320

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

325 330 335 325 330 335

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

340 345 350 340 345 350

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

355 360 365 355 360 365

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

370 375 380 370 375 380

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

385 390 395 400 385 390 395 400

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

405 410 415 405 410 415

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

420 425 430 420 425 430

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

435 440 445 435 440 445

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

450 455 460 450 455 460

Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Leu Ser Pro Gly Lys

465 470 465 470

<210> 2<210> 2

<211> 238<211> 238

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<220><220>

<221> источник<221> source

синтетический полипептид" synthetic polypeptide

<400> 2<400> 2

1 5 10 15 1 5 10 15

Val His Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Val His Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val

20 25 30 20 25 30

Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu

35 40 45 35 40 45

Ala Lys Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Ala Lys Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro

50 55 60 50 55 60

Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser

65 70 75 80 65 70 75 80

Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

85 90 95 85 90 95

Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys

100 105 110 100 105 110

Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val

115 120 125 115 120 125

Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro

130 135 140 130 135 140

Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu

145 150 155 160 145 150 155 160

Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn

165 170 175 165 170 175

Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser

180 185 190 180 185 190

Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala

195 200 205 195 200 205

Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly

210 215 220 210 215 220

Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

225 230 235 225 230 235

<210> 3<210> 3

<211> 219<211> 219

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<220><220>

<221> источник<221> source

синтетический полипептид" synthetic polypeptide

<400> 3<400> 3

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys Ser Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys Ser

20 25 30 20 25 30

Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45 35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly

85 90 95 85 90 95

Thr His Gln Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr His Gln Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110 100 105 110

Arg Ala Asp Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Arg Ala Asp Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125 115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140 130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160 145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175 165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190 180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205 195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 210 215

<210> 4<210> 4

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<220><220>

<221> источник<221> source

синтетический пептид" synthetic peptide

<400> 4<400> 4

Ser Tyr Trp Met His Ser Tyr Trp Met His

1 5 fifteen

<210> 5<210> 5

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<220><220>

<221> источник<221> source

синтетический пептид" synthetic peptide

<400> 5<400> 5

Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15 1 5 10 15

Gly gly

<210> 6<210> 6

<211> 12<211> 12

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<220><220>

<221> источник<221> source

синтетический пептид" synthetic peptide

<400> 6<400> 6

Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp Tyr Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp Tyr

1 5 10 1 5 10

<210> 7<210> 7

<211> 16<211> 16

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<220><220>

<221> источник<221> source

синтетический пептид" synthetic peptide

<400> 7<400> 7

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Arg Ser Ser Gln Ser Leu Ala Lys Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu Ser

1 5 10 15 1 5 10 15

<210> 8<210> 8

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<220><220>

<221> источник<221> source

синтетический пептид" synthetic peptide

<400> 8<400> 8

Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ile Ser Asn Arg Phe Ser

1 5 fifteen

<210> 9<210> 9

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<220><220>

<221> источник<221> source

Синтетический пептид" Synthetic peptide"

<400> 9<400> 9

Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Tyr Thr Leu Gln Gly Thr His Gln Pro Tyr Thr

1 5 fifteen

<210> 10<210> 10

<211> 111<211> 111

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<220><220>

<221> источник<221> source

cинтетический полипептид" synthetic polypeptide"

<400> 10<400> 10

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30 20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45 35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60 50 55 60

65 70 75 80 65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95 85 90 95

Leu Gln Thr Pro Gln Thr Phe Gly Gln Gly Lys Val Glu Ile Lys Leu Gln Thr Pro Gln Thr Phe Gly Gln Gly Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110 100 105 110

<210> 11<210> 11

<211> 119<211> 119

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<220><220>

<221> источник<221> source

синтетический полипептид" synthetic polypeptide

<400> 11<400> 11

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15 1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30 20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45 35 40 45

Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe

50 55 60 50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95 85 90 95

Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Ala Arg Gly Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Asn Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110 100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 115

<---<---

Claims

1. Способ лечения воспалительного заболевания кишечника у педиатрического пациента, включающий внутривенное введение педиатрическому пациенту с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК): первой дозы 200 мг антитела, которое обладает специфичностью связывания интегрина α4β7 человека, второй дозы 200 мг антитела через две недели после первой дозы и третьей дозы 200 мг антитела через шесть недель после первой дозы, при этом антитело представляет собой ведолизумаб, и где педиатрический пациент весит менее 30 кг.1. A method of treating inflammatory bowel disease in a pediatric patient, comprising administering intravenously to a pediatric patient with inflammatory bowel disease (IBD): a first dose of 200 mg of an antibody that has human α4β7 integrin binding specificity, a second dose of 200 mg of the antibody two weeks after the first dose, and a third dose of 200 mg of the antibody six weeks after the first dose, where the antibody is vedolizumab, and where the pediatric patient weighs less than 30 kg.

2. Способ по п. 1, дополнительно включающий четвертую дозу 200 мг через 14 недель после первой дозы.2. The method of claim 1 further comprising a fourth dose of 200 mg 14 weeks after the first dose.

3. Способ по п. 1 или 2, дополнительно включающий последующие дозы 200 мг каждые восемь недель.3. The method of claim 1 or 2, further comprising subsequent doses of 200 mg every eight weeks.

4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором каждую дозу вводят внутривенно в виде инфузии в течение около 120 минут.4. The method of any one of the preceding claims, wherein each dose is administered intravenously as an infusion over about 120 minutes.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором педиатрический пациент весит от 10 до 30 кг.5. The method according to any one of paragraphs. 1-4, wherein the pediatric patient weighs 10 to 30 kg.

6. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором дозу получают из емкости, изготовленной для введения 200 мг антитела.6. The method according to any one of the preceding claims, wherein the dose is obtained from a container made to administer 200 mg of the antibody.

7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона от умеренной до тяжелой степени активности или язвенный колит от умеренной до тяжелой степени активности.7. The method according to any one of paragraphs. 1-6, wherein the inflammatory bowel disease is moderate to severe active Crohn's disease or moderate to severe active ulcerative colitis.

8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором у педиатрического пациента отсутствовал адекватный ответ, был утрачен ответ или была непереносимость антагониста TNFα.8. The method according to any one of paragraphs. 1-7, in which the pediatric patient lacked an adequate response, lost response, or was intolerant of a TNFα antagonist.

9. Способ по любому из пп. 1-7, в котором педиатрический пациент имел неадекватный ответ или утратил ответ на кортикостероид или иммуномодулятор.9. The method according to any one of paragraphs. 1-7, in which the pediatric patient had an inadequate response or lost response to a corticosteroid or immunomodulator.

10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором клинический ответ достигается, как измерено, на 14 неделе.10. The method according to any one of paragraphs. 1-9, in which a clinical response is achieved as measured at 14 weeks.

11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором у педиатрического пациента достигается ремиссия воспалительного заболевания кишечника.11. The method according to any one of paragraphs. 1-10, wherein the pediatric patient achieves remission of inflammatory bowel disease.