RU2777983C2 - Method for production of oxaspirocyclic derivative and its intermediate compound - Google Patents
Method for production of oxaspirocyclic derivative and its intermediate compound Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777983C2 RU2777983C2 RU2020113709A RU2020113709A RU2777983C2 RU 2777983 C2 RU2777983 C2 RU 2777983C2 RU 2020113709 A RU2020113709 A RU 2020113709A RU 2020113709 A RU2020113709 A RU 2020113709A RU 2777983 C2 RU2777983 C2 RU 2777983C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- compound
- stereoisomer
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 148
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N Cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 12
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N Quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 6
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000011031 large scale production Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- -1 amino, carboxyl Chemical group 0.000 description 13
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 102000037275 μ-opioid receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000003364 opioid Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000072 beta-Arrestins Human genes 0.000 description 3
- 108010080367 beta-Arrestins Proteins 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUMLNLMFBWBKSK-OHSXHVKISA-N C(C)O[C@H]1CC[C@@H](C2=CC=CC=C12)NCC[C@]1(CCOC2(CCCC2)C1)C1=NC=CC=C1 Chemical compound C(C)O[C@H]1CC[C@@H](C2=CC=CC=C12)NCC[C@]1(CCOC2(CCCC2)C1)C1=NC=CC=C1 YUMLNLMFBWBKSK-OHSXHVKISA-N 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Enkephalin L Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229940005483 OPIOID ANALGESICS Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;N-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CKVKLEFDNAHFMO-UHFFFAOYSA-N sodium;bis(2-methoxyethoxy)alumanide Chemical group [Na+].COCCO[Al-]OCCOC CKVKLEFDNAHFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 2
- 102000037289 κ-opioid receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- NPUZFKMKEFBWLV-SNAWJCMRSA-N (E)-pent-2-ene Chemical group [CH2]C\C=C\C NPUZFKMKEFBWLV-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl alcohol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJVYDBCIZBRGAK-UHFFFAOYSA-N 2-(9-pyridin-2-yl-6-oxaspiro[4.5]decan-9-yl)acetonitrile Chemical compound C1C(CC#N)(C=2N=CC=CC=2)CCOC21CCCC2 AJVYDBCIZBRGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005298 Acute Pain Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N Fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 Fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N Isoamyl alcohol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 210000004126 Nerve Fibers Anatomy 0.000 description 1
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N Nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycontin Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 102100002857 PDYN Human genes 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Petidina Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000399 Procedural Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbamate Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005102 carbonylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 108090000622 nociceptin Proteins 0.000 description 1
- 102400001111 nociceptin Human genes 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент Китая № CN201710896555.2, поданной 28 сентября 2017 года, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. [1] This application claims priority under Chinese Patent Application No. CN201710896555.2, filed September 28, 2017, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.
Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention belongs
[2] Настоящее изобретение относится к способу получения оксаспироциклического производного и его промежуточного соединения. [2] The present invention relates to a process for the preparation of an oxaspirocyclic derivative and an intermediate thereof.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
[3] Послеоперационная боль является наиболее распространенным видом острой боли. Традиционно используемыми лекарственными средствами являются опиоиды, например, фентанил, морфин, петидин, оксикодон и т.д., анальгезирующая фармакологическая активность которых достигается за счет активации белкового рецептора Gαi (опиоидного μ-рецептора, MOR), экспрессирующегося на клеточной мембране в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте и подавляющего гиперполяризацию нервных волокон. Опиоидные рецепторы являются важным типом рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и они являются мишенями, с которыми связываются эндогенные опиоидные пептиды и опиоидные лекарственные средства. Активированные опиоидные рецепторы играют роль в регуляции иммунитета, нервной системы и эндокринной системы. В настоящее время опиоидные лекарственные средства являются наиболее сильными и наиболее часто используемыми анальгезирующими средствами центрального действия. Эндогенные опиоидные пептиды являются природными опиоид-подобными активными веществами у млекопитающих. В настоящее время известные эндогенные опиоидные пептиды можно приблизительно классифицировать на энкефалин, эндорфин, динорфин и ноцицептин (Pharmacol. Rev. 2007; 59: 88-123). В центральной нервной системе существуют соответствующие опиоидные рецепторы, а именно μ- (MOR), δ- (DOR), κ-рецепторы (KOR) и т.д. MOR является мишенью для опиоидных анальгезирующих средств, таких как эндогенный энкефалин и морфин.[3] Postoperative pain is the most common type of acute pain. Traditionally used drugs are opioids, such as fentanyl, morphine, pethidine, oxycodone, etc., whose analgesic pharmacological activity is achieved through the activation of the Gαi protein receptor (opioid μ receptor, MOR), expressed on the cell membrane in the central nervous system and gastrointestinal tract and suppressing hyperpolarization of nerve fibers. Opioid receptors are an important type of G-protein coupled receptors (GPCRs) and they are targets to which endogenous opioid peptides and opioid drugs bind. Activated opioid receptors play a role in the regulation of the immune system, the nervous system, and the endocrine system. Currently, opioid drugs are the most powerful and most commonly used centrally acting analgesics. Endogenous opioid peptides are natural opioid-like active substances in mammals. Currently known endogenous opioid peptides can be roughly classified into enkephalin, endorphin, dynorphin and nociceptin (Pharmacol. Rev. 2007; 59: 88-123). There are corresponding opioid receptors in the central nervous system, namely μ- (MOR), δ- (DOR), κ-receptors (KOR), etc. MOR is a target for opioid analgesics such as endogenous enkephalin and morphine.
[4] Длительное применение опиодных лекарственных средств будет вызывать такие побочные эффекты, как привыкание, угнетение дыхания и констипация, причем было продемонстрировано, что данные побочные эффекты тесно связаны с функцией β-аррестина. С целью снижения побочных эффектов опиодных лекарственных средств такие лекарственные средства можно разрабатывать на основе лиганда MOR с отрицательной активностью, направленного на β-аррестин, за счет чего ослабляются опосредованные β-аррестином побочные эффекты и повышается терапевтический эффект. В исследовании оксаспироциклических производных по настоящему изобретению, используемых в качестве лекарственных средств, селективных в отношении MOR, в компании Trevena Inc., было выявлено, что активность ниже в том случае, если арил в положении бензила замещен (J. Med. Chem. 2013, 56, 8019-8031). В патентной заявке WO2017063509A1 (дата публикации 2017-04-20) раскрыто соединение, активное в отношении MOR, представленное формулой (III) с единственной конфигурацией с химическим названием (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4,5]декан-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин. Способ получения соединения показан ниже:[4] Long-term use of opioid drugs will cause side effects such as addiction, respiratory depression and constipation, and these side effects have been demonstrated to be closely related to the function of β-arrestin. In order to reduce the side effects of opioid drugs, such drugs can be developed based on a MOR ligand with negative activity directed to β-arrestin, thereby attenuating β-arrestin-mediated side effects and increasing the therapeutic effect. In a study of the oxaspirocyclic derivatives of the present invention used as MOR selective drugs by Trevena Inc., activity was found to be lower when the aryl at the benzyl position was substituted (J. Med. Chem. 2013, 56, 8019-8031). Patent application WO2017063509A1 (Pub date 2017-04-20) discloses an MOR active compound represented by formula (III) with a single configuration with the chemical name (1S,4S)-4-ethoxy-N-(2-((R )-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4,5]decan-9-yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-amine. The connection method is shown below:
[5] Данный способ обладает рядом недостатков, таких как производство в малых количествах, дополнительная обработка посредством хиральной колоночной хроматографической очистки, очистка посредством тонкослойной хроматографии и низкий выход и т.д., где выход получаемого соединения 19 составляет всего 35%, при этом восстановитель DIBAL, используемый для получения соединения 5a, является опасным и легковоспламеняющимся реагентом, и в ходе осуществления способа образуется множество примесей. Таким образом, способ не применим для масштабного промышленного производства и требует усовершенствования.[5] This method has a number of disadvantages such as small production, additional processing by chiral column chromatographic purification, purification by thin layer chromatography and low yield, etc., where the yield of the resulting compound 19 is only 35%, while the reducing agent The DIBAL used to prepare Compound 5a is a hazardous and flammable reagent and many impurities are generated during the process. Thus, the method is not applicable for large-scale industrial production and needs to be improved.
Содержание изобретенияContent of the invention
[6] В настоящем изобретении представлен способ получения соединения, представленного формулой D1, или его соли:[6] The present invention provides a method for producing a compound represented by formula D1 or a salt thereof:
[7] при этом способ предусматривает стадию хирального разделения соединения, представленного формулой D, или его соли; способ хирального разделения предпочтительно представляет собой способ хроматографического разделения (например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию HPLC) или способ химического разделения (например, с применением средства для хирального разделения с целью разделения):[7] wherein the method includes the step of chiral separation of a compound represented by formula D or a salt thereof; the chiral separation method is preferably a chromatographic separation method (for example, chiral high performance liquid chromatography HPLC) or a chemical separation method (for example, using a chiral separation agent to separate):
[8] где R выбран из арила или гетероарила, где арил или гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, оксо, алкенила, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, OR3, C(O)R3, C(O)OR3, S(O)mR3 и NR4R5;[8] where R is selected from aryl or heteroaryl, where aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, halogen, amino, nitro, cyano, oxo, alkenyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, OR 3 , C(O)R 3 , C(O)OR 3 , S(O) m R 3 and NR 4 R 5 ;
[9] R3 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, дейтерированного алкила, амино, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;[9] R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, deuterated alkyl, amino, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, where alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents selected from from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
[10] каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, гидроксиалкила, гидроксила, амино, карбоксильной сложноэфирной группы, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, амино, группы сложного эфира карбоновой кислоты, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;[10] each of R 4 and R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, hydroxyl, amino, carboxyl ester group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, where alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxyl, amino, carboxylic acid ester group, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;
[11] m равняется 0, 1 или 2. [11] m is 0, 1, or 2.
[12] В некоторых вариантах осуществления средство для разделения, применяемое в способе хирального разделения, представляет собой основное средство для хирального разделения, которое может представлять собой S-фенилэтиламин, хинидин, цинхонидин или аргинин. [12] In some embodiments, the resolving agent used in the chiral resolving method is a basic chiral resolving agent, which may be S-phenylethylamine, quinidine, cinchonidine, or arginine.
[13] В некоторых вариантах осуществления средство для разделения, применяемое в способе хирального разделения, представляет собой S-фенилэтиламин. [13] In some embodiments, the separating agent used in the chiral resolution process is S-phenylethylamine.
[14] Кроме того, способ получения соединения, представленного формулой D1, или его соли дополнительно предусматривает стадию получения соединения, представленного формулой D, из соединения, представленного формулой E, при этом условием реакции предпочтительно является гидролиз в щелочной среде: [14] In addition, the method for producing a compound represented by formula D1 or a salt thereof further comprises the step of obtaining a compound represented by formula D from a compound represented by formula E, wherein the reaction condition is preferably alkaline hydrolysis:
[15] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D. [15] where R is as defined for the compound represented by formula D.
[16] В некоторых вариантах осуществления основание, применяемое в реакции гидролиза, выбрано из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида лития и т.д.[16] In some embodiments, the base used in the hydrolysis reaction is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, etc.
[17] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой D1, представляет собой следующее:[17] In some embodiments, a compound represented by formula D1 is the following:
[18] способ получения которого предусматривает:[18] the method of obtaining which provides:
[19] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой D1, или его соли, предусматривает: [19] In some embodiments, a method for preparing a compound represented by formula D1, or a salt thereof, comprises:
[20] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D. [20] where R is as defined for the compound represented by formula D.
[21] В предпочтительных вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой D2, или его соли предусматривает:[21] In preferred embodiments, the process for preparing a compound represented by formula D2 or a salt thereof comprises:
[22] В настоящем изобретении также приведено соединение, представленное формулой D1, или его соль:[22] The present invention also provides a compound represented by formula D1 or a salt thereof:
[23] где R является таким, как определено выше.[23] where R is as defined above.
[24] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой D1, представляет собой следующее:[24] In some embodiments, a compound represented by formula D1 is the following:
[25] В некоторых вариантах осуществления соль соединения, представленного формулой D1, представляет собой следующее:[25] In some embodiments, the salt of the compound represented by formula D1 is the following:
[26] где M представляет собой S-фенилэтиламин, хинидин, цинхонидин или аргинин.[26] where M is S-phenylethylamine, quinidine, cinchonidine, or arginine.
[27] В предпочтительных вариантах осуществления соль соединения, представленного формулой D1, представляет собой следующее:[27] In preferred embodiments, the salt of the compound represented by formula D1 is as follows:
[28] В настоящем изобретении также представлен способ получения соединения, представленного формулой D1-1, предусматривающий осуществление реакции соединения, представленного формулой D, со средством M для хирального разделения с получением соединения, представленного формулой D1-1; при этом средство для хирального разделения предпочтительно представляет собой основное средство для хирального разделения, более предпочтительно S-фенилэтиламин, хинидин, цинхонидин или аргинин:[28] The present invention also provides a method for producing a compound represented by formula D1-1, comprising reacting a compound represented by formula D with a chiral resolving agent M to obtain a compound represented by formula D1-1; wherein the chiral resolving agent is preferably a basic chiral resolving agent, more preferably S-phenylethylamine, quinidine, cinchonidine or arginine:
[29] где R является таким, как определено в формуле D1. [29] where R is as defined in formula D1.
[30] Кроме того, способ получения соединения, представленного формулой D1-1, дополнительно предусматривает:[30] In addition, the method for producing the compound represented by formula D1-1 further comprises:
[31] где R является таким, как определено в формуле D1. [31] where R is as defined in formula D1.
[32] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой 
[33] Кроме того, способ получения дополнительно предусматривает:[33] In addition, the production method further comprises:
[34] В настоящем изобретении также представлен способ получения соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера, который предусматривает получение соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера из соединения, представленного формулой D, или его стереоизомера посредством одностадийной реакции или реакции с более чем одной стадией:[34] The present invention also provides a method for preparing a compound represented by formula B or a stereoisomer thereof, which involves obtaining a compound represented by formula B or a stereoisomer thereof from a compound represented by formula D or a stereoisomer thereof by a one-step reaction or a reaction with more than one stage:
[35] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1, предпочтительно 
[36] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой B, представляет собой следующее:[36] In some embodiments, the compound represented by formula B is the following:
[37] способ получения которого предусматривает:[37] the method of obtaining which provides:
[38] Из уровня техники хорошо известны способы восстановления соединения, содержащего карбоксильную группу, для получения соединения, содержащего альдегидную группу, причем обычно соединение, содержащее альдегидную группу, получают посредством одностадийной реакции, двухстадийной реакции или реакции с более чем двумя стадиями. В настоящем изобретении соединение, содержащее альдегидную группу, предпочтительно получают посредством двухстадийной реакции. [38] In the prior art, methods for reducing a compound containing a carboxyl group to obtain a compound containing an aldehyde group are well known, and usually, the compound containing an aldehyde group is obtained by a one-step reaction, a two-step reaction, or a reaction with more than two steps. In the present invention, an aldehyde group-containing compound is preferably produced by a two-step reaction.
[39] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера, предусматривает:[39] In some embodiments, a method for preparing a compound represented by Formula B, or a stereoisomer thereof, comprises:
[40] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1, предпочтительно 
[41] Предпочтительно в некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой B, или его стереоизомер представляет собой следующее:[41] Preferably, in some embodiments, a compound represented by formula B, or a stereoisomer thereof, is the following:
[42] способ получения которого предусматривает:[42] the method of obtaining which provides:
[43] где R предпочтительно представляет собой 
[44] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой B, или его стереоизомер, представляет собой следующее:[44] In some embodiments, a compound represented by formula B, or a stereoisomer thereof, is the following:
[45] способ получения которого предусматривает: [45] the method of obtaining which involves:
[46] Кроме того, в некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера предусматривает:[46] In addition, in some embodiments, a method for preparing a compound represented by formula B, or a stereoisomer thereof, includes:
[47] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1. [47] where R is as defined for the compound represented by formula D1.
[48] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера дополнительно предусматривает стадию из вышеуказанного способа получения соединения, представленного формулой D1, или его соли.[48] In some embodiments, the method for preparing a compound represented by formula B or a stereoisomer thereof further comprises the step of the above method for preparing a compound represented by formula D1 or a salt thereof.
[49] В некоторых других вариантах осуществления соединение, представленное формулой B, или его стереоизомер представляет собой 
[50] способ получения которого предусматривает:[50] the method of obtaining which provides:
[51] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1. [51] where R is as defined for the compound represented by formula D1.
[52] В некоторых других вариантах осуществления соединение, представленное формулой B, или его стереоизомер, представляет собой следующее:[52] In some other embodiments, a compound represented by formula B, or a stereoisomer thereof, is the following:
[53] способ получения которого предусматривает:[53] the method of obtaining which provides:
[54] В настоящем изобретении также представлено соединение, представленное формулой C:[54] The present invention also provides a compound represented by formula C:
[55] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1, предпочтительно 
[56] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой C, представляет собой следующее:[56] In some embodiments, a compound represented by Formula C is the following:
[57] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1, предпочтительно 
[58] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой C, представляет собой следующее:[58] In some embodiments, the compound represented by formula C is the following:
[59] В настоящем изобретении также представлен способ получения соединения, представленного формулой C, который предусматривает:[59] The present invention also provides a method for producing a compound represented by formula C, which includes:
[60] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1. [60] where R is as defined for the compound represented by formula D1.
[61] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой C, представляет собой следующее:[61] In some embodiments, the compound represented by formula C is the following:
[62] способ получения которого предусматривает:[62] the method of obtaining which provides:
[63] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой C1, дополнительно предусматривает стадию из вышеуказанного способа получения соединения, представленного формулой D1. [63] In some embodiments, the method for producing a compound represented by formula C1 further comprises the step of the above method for producing a compound represented by formula D1.
[64] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой C1, предусматривает:[64] In some embodiments, a method for preparing a compound represented by Formula C1 comprises:
[65] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1. [65] where R is as defined for the compound represented by formula D1.
[66] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой C, представляет собой следующее:[66] In some embodiments, a compound represented by Formula C is the following:
[67] способ получения которого предусматривает:[67] the method of obtaining which provides:
[68] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой C2, дополнительно предусматривает стадию из вышеуказанного способа получения соединения, представленного формулой D-1. [68] In some embodiments, the method for producing a compound represented by formula C2 further comprises the step of the above method for producing a compound represented by formula D-1.
[69] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой C2, предусматривает:[69] In some embodiments, a method for preparing a compound represented by formula C2 comprises:
[70] В настоящем изобретении также представлен способ получения соединения, представленного формулой I, или его соли, который предусматривает осуществление реакции соединения, представленного формулой D, или его стереоизомера с получением соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера, и осуществление реакции соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера с соединением, представленным формулой A, или его стереоизомером с получением соединения, представленного формулой I,[70] The present invention also provides a method for producing a compound represented by formula I or a salt thereof, which comprises reacting a compound represented by formula D or a stereoisomer thereof to obtain a compound represented by formula B or a stereoisomer thereof, and reacting the compound represented by formula B, or its stereoisomer with a compound represented by formula A, or its stereoisomer to obtain a compound represented by formula I,
[71] где R1 представляет собой водород или алкил; R2 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил, при этом заместитель выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, оксо, алкенила, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 и -NR4R5, где алкил, алкокси, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; n равняется 0, 1, 2 или 3; R, R3, R4, R5 и m являются такими, как определено для соединения, представленного формулой D1.[71] where R1 is hydrogen or alkyl; R2 is optionally substituted aryl or heteroaryl, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, nitro, cyano, oxo, alkenyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR3 , -C(O)R3, -C(O)OR3, -S(O)mR3 and -NR4R5, wherein alkyl, alkoxy, alkenyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents selected from a group consisting of deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; n is 0, 1, 2 or 3; R, R3, R4, R5 and m are as defined for the compound represented by formula D1.
[72] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой I, или его соли дополнительно предусматривает:[72] In some embodiments, the process for preparing a compound represented by Formula I, or a salt thereof, further comprises:
[73] где R является таким, как определено для соединения, представленного формулой D1. [73] where R is as defined for the compound represented by formula D1.
[74] Кроме того, способ получения соединения, представленного формулой I, или его соли дополнительно предусматривает:[74] In addition, a method for producing a compound represented by formula I or a salt thereof further comprises:
[75] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой I, или его соли дополнительно предусматривает стадию из вышеуказанного способа получения соединения, представленного формулой D1, или его соли. [75] In some embodiments, the method for preparing a compound represented by formula I or a salt thereof further comprises the step of the above method for preparing a compound represented by formula D1 or a salt thereof.
[76] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой I, или его соли дополнительно предусматривает стадию из вышеуказанного способа получения соединения, представленного формулой B, или его стереоизомера. [76] In some embodiments, the method for preparing a compound represented by formula I or a salt thereof further comprises the step of the above method for preparing a compound represented by formula B or a stereoisomer thereof.
[77] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой I, представляет собой следующее:[77] In some embodiments, a compound represented by Formula I is the following:
[78] способ получения которого предусматривает:[78] the method of obtaining which provides:
[79] Кроме того, способ получения соединения, представленного формулой II, предусматривает:[79] In addition, the process for preparing the compound represented by formula II includes:
[80] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой I, представляет собой следующее:[80] In some embodiments, a compound represented by Formula I is the following:
[81] способ получения которого предусматривает:[81] the method of obtaining which provides:
[82] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой III, предусматривает:[82] In some embodiments, a method for preparing a compound represented by Formula III comprises:
[83] Предпочтительно, способ получения соединения, представленного формулой III, предусматривает:[83] Preferably, the process for preparing the compound represented by formula III comprises:
[84] стадию один, синтез промежуточного соединения D-1:[84] step one, synthesis of intermediate D-1:
[85] осуществление реакции соединения, представленного формулой (E), с основанием в органическом растворителе для проведения гидролиза с получением соединения, представленного формулой D-1; при этом основные условия обеспечивают предпочтительно с помощью гидроксида натрия, гидроксида калия или водного аммиака. [85] carrying out the reaction of the compound represented by formula (E) with a base in an organic solvent to carry out hydrolysis to obtain a compound represented by formula D-1; the basic conditions being provided preferably with sodium hydroxide, potassium hydroxide or aqueous ammonia.
[86] Стадию два, синтез промежуточного соединения D2-1:[86] Step two, synthesis of intermediate D2-1:
[87] осуществление реакции соединения, представленного формулой D-1, со средством для хирального разделения в спиртовом растворителе с получением соединения, представленного формулой D2-1; при этом средство для хирального разделения предпочтительно представляет собой основное средство для хирального разделения, более предпочтительно S-фенилэтиламин, хинидин, цинхонидин или аргинин; спиртовый растворитель предпочтительно представляет собой метанол, этанол или изопропанол. [87] reacting a compound represented by formula D-1 with a chiral resolving agent in an alcohol solvent to obtain a compound represented by formula D2-1; wherein the chiral resolving agent is preferably a basic chiral resolving agent, more preferably S-phenylethylamine, quinidine, cinchonidine, or arginine; the alcoholic solvent is preferably methanol, ethanol or isopropanol.
[88] Стадию три, синтез промежуточного соединения D2:[88] Step three, synthesis of intermediate D2:
[89] расщепление соединения, представленного формулой D2-1, в основных условиях с получением соединения, представленного формулой D2; при этом основные условия обеспечивают предпочтительно с помощью гидроксида натрия, гидроксида калия или водного аммиака.[89] cleaving a compound represented by formula D2-1 under basic conditions to obtain a compound represented by formula D2; the basic conditions being provided preferably with sodium hydroxide, potassium hydroxide or aqueous ammonia.
[90] Стадию четыре, синтез промежуточного соединения C2:[90] Step four, synthesis of intermediate C2:
[91] осуществление реакции соединения, представленного формулой D2, с N,O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлоридом и 4-диметиламинопиридином в основных условиях с получением соединения, представленного формулой C2; при этом основные условия обеспечивают предпочтительно с помощью N,N-диизопропилэтиламина, триэтиламина или диизопропиламина. [91] carrying out the reaction of the compound represented by formula D2 with N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 4-dimethylaminopyridine under basic conditions to obtain the compound represented by formula C2; the basic conditions being provided preferably with N,N-diisopropylethylamine, triethylamine or diisopropylamine.
[92] Стадию пять, синтез промежуточного соединения B2:[92] Step five, synthesis of intermediate B2:
[93] осуществление реакции соединения, представленного формулой C2, с восстановителем с получением соединения, представленного формулой B2; при этом восстановитель предпочтительно представляет собой Red-Al. [93] reacting a compound represented by formula C2 with a reducing agent to obtain a compound represented by formula B2; wherein the reducing agent is preferably Red-Al.
[94] Стадию шесть, синтез соединения, представленного формулой (III):[94] Step six, synthesis of the compound represented by formula (III):
[95] осуществление реакции соединения, представленного формулой B2, с соединением, представленным формулой A1, с получением соединения, представленного формулой III. [95] reacting a compound represented by formula B2 with a compound represented by formula A1 to obtain a compound represented by formula III.
[96] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой I, представляет собой следующее:[96] In some embodiments, a compound represented by Formula I is the following:
[97] способ получения которого предусматривает:[97] the method of obtaining which provides:
[98] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединения, представленного формулой IV, предусматривает:[98] In some embodiments, a method for preparing a compound represented by Formula IV comprises:
[99] В настоящем изобретении также представлено применение соединения, представленного формулой D1, соединения, представленного формулой C, или его соли с целью получения соединения, представленного формулой I:[99] The present invention also provides the use of a compound represented by formula D1, a compound represented by formula C, or a salt thereof to obtain a compound represented by formula I:
[100] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой I, представляет собой следующее:[100] In some embodiments, a compound represented by Formula I is the following:
[101] В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное формулой I, представляет собой следующее:[101] In some embodiments, a compound represented by Formula I is the following:
[102] В настоящем изобретении также представлен способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения, представленного формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, который предусматривает стадию, описанную в приведенных выше вариантах осуществления, и стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой I, формулой II, формулой III, формулой IV, с кислотой с получением его фармацевтически приемлемой соли; при этом кислота представляет собой органическую кислоту или неорганическую кислоту, предпочтительно органическую кислоту; органическая кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты, предпочтительно фумаровой кислоты; неорганическая кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты.[102] The present invention also provides a method for preparing a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by formula I, formula II, formula III, formula IV, which includes the step described in the above embodiments and the step of reacting the compound represented by formula I, formula II, formula III, formula IV, with an acid to obtain a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein the acid is an organic acid or an inorganic acid, preferably an organic acid; the organic acid is selected from the group consisting of acetic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, preferably fumaric acid; the inorganic acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
[103] Термин «галоген или атом галогена» в настоящем изобретении относится к фтору, хлору, брому, йоду и т.д.[103] The term "halogen or halogen atom" in the present invention refers to fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
[104] «Алкил» в настоящем изобретении относится к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-20 атомов углерода, и включает, например, «C1-6алкил», «C1-4алкил» и т.д. Конкретные примеры включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1,2-диметилпропил и т.д.[104] "Alkyl" in the present invention refers to a straight or branched alkyl group containing 1-20 carbon atoms, and includes, for example, "C 1-6 alkyl", "C 1-4 alkyl", etc. Specific examples include, without limitation, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl , 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2 -ethylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, etc.
[105] «Алкенил» в настоящем изобретении относится к прямой или разветвленной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и 2-20 атомов углерода, и включает, например, «C2-6алкенил, C2-4алкенил» и т.д. Примеры алкенила включают без ограничения винил, пропенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил и т.д.[105] "Alkenyl" in the present invention refers to a straight or branched group containing at least one double bond and 2-20 carbon atoms, and includes, for example, "C 2-6 alkenyl, C 2-4 alkenyl", etc. .d. Examples of alkenyl include, without limitation, vinyl, propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, etc.
[106] «Галогеналкил» в настоящем изобретении относится к группе, полученной посредством замещения одного или более одного атома водорода, присоединенного к «алкилу», одним или более «атомом галогена», «атомом галогена» и «алкилом», которые определены выше. [106] "Haloalkyl" in the present invention refers to a group obtained by replacing one or more than one hydrogen atom attached to "alkyl" with one or more "halogen atom", "halogen atom" and "alkyl" as defined above.
[107] «Гидроксилалкил или гидроксиалкил» в настоящем изобретении относится к группе, полученной посредством замещения одного или более одного атома водорода, присоединенного к «алкилу», одним или более «гидроксилом», при этом «алкил» определен выше. [107] "Hydroxyalkyl or hydroxyalkyl" in the present invention refers to a group obtained by replacing one or more than one hydrogen atom attached to "alkyl" with one or more "hydroxyl", while "alkyl" is defined above.
[108] «Алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонил, карбонилалкокси, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, алкиламино, диалкиламино, алкилсульфониламино или алкилсульфонил» в настоящем изобретении относятся к заместителю в форме алкил-O-, галогеналкил-O-, алкил-C(O)-, алкил-O-C(O)-, C(O)-алкил-O-, алкил-C(O)-NH-, алкил-NH-C(O)-, алкил-NH-, (алкил)2-N-, алкил-S(O)2-NH- или алкил-S(O)2-, где «алкил, галогеналкил» определены выше. [108] "Alkoxy, haloalkoxy, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonyl, carbonylalkoxy, alkylcarbonylamino, alkylaminocarbonyl, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonylamino, or alkylsulfonyl" in the present invention refers to a substituent in the form of alkyl-O-, haloalkyl-O-, alkyl-C( O)-, alkyl-OC(O)-, C(O)-alkyl-O-, alkyl-C(O)-NH-, alkyl-NH-C(O)-, alkyl-NH-, (alkyl) 2 -N-, alkyl-S(O) 2 -NH- or alkyl-S(O) 2 -, where "alkyl, haloalkyl" are defined above.
[109] «Оксо» в настоящем изобретении относится к =O. [109] "Oxo" in the present invention refers to =O.
[110] «Циклоалкил» в настоящем изобретении относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, содержащему от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 10 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т. д., а предпочтительно циклопропил, циклогексенил. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, содержащий спирокольцо, конденсированное кольцо и кольцо с мостиковой связью. [110] "Cycloalkyl" in the present invention refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably from 3 to 10 carbon atoms, and most preferably from 3 up to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, etc., and preferably cyclopropyl, cyclohexenyl. Polycyclic cycloalkyl includes cycloalkyl containing a spiro ring, a fused ring, and a bridged ring.
[111] «Арил» в настоящем изобретении относится к 6-14-членному моноциклическому кольцу или полициклическому конденсированному кольцу (то есть каждое кольцо в системе имеет смежную пару атомов углерода с другим кольцом) только с атомами углерода в качестве атомов кольца, имеющему сопряженную систему π-электронов, предпочтительно к 6-10-членному арилу, более предпочтительно фенилу, нафтилу, дигидронафтилу, тетрагидронафтилу, инденилу или флуоренилу, а наиболее предпочтительно к фенилу. [111] "Aryl" in the present invention refers to a 6-14-membered monocyclic ring or a polycyclic fused ring (i.e., each ring in the system has an adjacent pair of carbon atoms with another ring) with only carbon atoms as ring atoms having a conjugated system π-electrons, preferably to a 6-10 membered aryl, more preferably to phenyl, naphthyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl or fluorenyl, and most preferably to phenyl.
[112] «Гетероциклил» в настоящем изобретении относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, содержащему от 3 до 20 атомов кольца, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, например N, O или S, а остальные атомы кольца представляют собой C; при этом необязательно атомы кольца (например, C, N или S), составляющие циклическую структуру, могут быть окислены. Предпочтительно гетероциклил содержит от 3 до 12 атомов кольца или от 5 до 12 атомов кольца, где 1-4 атомов кольца представляют собой гетероатомы; более предпочтительно гетероциклил содержит от 3 до 8 атомов кольца и наиболее предпочтительно от 5 до 6 атомов кольца. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил, пиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил и т.д. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, содержащий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью.[112] "Heterocyclyl" in the present invention refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 ring atoms, where at least one ring atom is a heteroatom, such as N, O or S, and the remaining atoms rings are C; optionally, the ring atoms (eg, C, N, or S) constituting the cyclic structure may be oxidized. Preferably, the heterocyclyl contains 3 to 12 ring atoms or 5 to 12 ring atoms, where 1-4 ring atoms are heteroatoms; more preferably the heterocyclyl contains 3 to 8 ring atoms and most preferably 5 to 6 ring atoms. Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, etc. A polycyclic heterocyclyl includes a heterocyclyl containing a spiro ring, a fused ring, or a bridged ring.
[113] «Гетероарил» в настоящем изобретении относится к 5-14-членной арильной группе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов в качестве атомов кольца, при этом остальные атомы кольца представляют собой C, где гетероатом включает O, S или N. Гетероарил представляет собой предпочтительно 5-10-членный гетероарил, более предпочтительно 5-6-членный гетероарил, при этом конкретные примеры включают без ограничения фурил, тиенил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридил, индолинил, 2-пиридонил, 4-пиридонил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4,5-тетразинил, азациклогептатриенил, 1,3-диазациклогептатриенил, азациклооктатетраенил и т.д. Гетероарил также может быть конденсирован с арилом, гетероциклилом или циклоалкилом. [113] "Heteroaryl" in the present invention refers to a 5-14 membered aryl group having 1 to 4 heteroatoms as ring atoms, with the remaining ring atoms being C, where the heteroatom includes O, S, or N. Heteroaryl is is preferably 5-10 membered heteroaryl, more preferably 5-6 membered heteroaryl, with specific examples including but not limited to furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2 ,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, pyridyl, indolinyl, 2 -pyridonyl, 4-pyridonyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4,5-tetrazinyl, azacycloheptatrienyl, 1,3-diazacycloheptatrienyl, azacyclooctatetraenyl, etc. .d. Heteroaryl may also be fused to aryl, heterocyclyl or cycloalkyl.
[114] Фраза «C, N или S является окисленным» в настоящем изобретении означает образование структуры C=O, N=O, S=O или SO2. [114] The phrase "C, N or S is oxidized" in the present invention means the formation of the structure C=O, N=O, S=O or SO 2 .
[115] «Спиртовый растворитель» в настоящем изобретении относится к группе, полученной посредством замещения одного или более одного атома водорода, присоединенного к «C1-6алкилу», одним или более «гидроксилом», «гидроксилом» и «C1-6алкилом», которые определены выше; конкретные примеры включают без ограничения метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, изопентанол или трифторэтанол. [115] "Alcohol solvent" in the present invention refers to a group obtained by replacing one or more than one hydrogen atom attached to "C 1-6 alkyl" with one or more "hydroxyl", "hydroxyl" and "C 1-6 alkyl" as defined above; specific examples include, without limitation, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, isopentanol, or trifluoroethanol.
[116] «Стереоизомерия», описанная в настоящем изобретении, подразделяется на конформационную изомерию и конфигурационную изомерию, причем конфигурационная изомерия дополнительно классифицируется на цис-транс-изомерию и оптическую изомерию (или энантиомерию). Конформационная изомерия представляет собой форму стереоизомерии, при которой вращение или смещение одинарных связей C-C приводит к возникновению отличающихся пространственных расположений атомов или атомных групп в органической молекуле с определенной конфигурацией, как правило, в соединениях, которые представляют собой алканы и циклоалканы, таких как конформации циклогексана с конформерами «кресло» и «ванна». Термин «оптические изомеры» (или энантиомеры) означает, что если соединения по настоящему изобретению имеют один или более центров асимметрии, то вследствие этого они могут представлять собой рацематы и рацемические смеси, отдельные энантиомеры, смеси диастереоизомеров и отдельные диастереоизомеры. Соединения по настоящему изобретению имеют центры асимметрии, каждый из которых независимо обуславливает существование двух оптических изомеров. В объем настоящего изобретения включены все возможные оптические изомеры и смеси диастереоизомеров, а также чистые или частично чистые соединения. Если соединения по настоящему изобретению имеют характерные для алкенов двойные связи, то если не указано иное, соединения по настоящему изобретению включают цис-изомеры и транс-изомеры. Соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме таутомеров, которые имеют отличающиеся сайты присоединения водородных связей из-за одного или более одного сдвигов двойных связей. Например, кетон и его енольная форма являются кето-енольными таутомерами. Каждый из разных таутомеров и их смесей включен в настоящее изобретение. Все энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, мезомеры, цис-транс-изомеры, таутомеры, геометрические изомеры, эпимеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. [116] "Stereoisomerism" described in the present invention is subdivided into conformational isomerism and configurational isomerism, with configurational isomerism further classified into cis-trans isomerism and optical isomerism (or enantiomerism). Conformational isomerism is a form of stereoisomerism in which rotation or displacement of C-C single bonds results in different spatial arrangements of atoms or atomic groups in an organic molecule with a particular configuration, typically in compounds that are alkanes and cycloalkanes, such as the cyclohexane conformations with conformers "armchair" and "bath". The term "optical isomers" (or enantiomers) means that if the compounds of the present invention have one or more centers of asymmetry, then they can therefore be racemates and racemic mixtures, individual enantiomers, mixtures of diastereoisomers and individual diastereoisomers. The compounds of the present invention have centers of asymmetry, each of which independently causes the existence of two optical isomers. All possible optical isomers and mixtures of diastereoisomers, as well as pure or partially pure compounds, are included within the scope of the present invention. If the compounds of the present invention have alkene-specific double bonds, then unless otherwise indicated, the compounds of the present invention include cis isomers and trans isomers. The compounds of the present invention may be present in the form of tautomers that have different hydrogen bond attachment sites due to one or more double bond shifts. For example, a ketone and its enol form are keto-enol tautomers. Each of the various tautomers and mixtures thereof are included in the present invention. All enantiomers, diastereoisomers, racemates, mesomers, cis-trans isomers, tautomers, geometric isomers, epimers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
[117] Структуру соединений идентифицировали с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектрометрии (МС). Сдвиги в ЯМР приведены в 10-6 (ppm). ЯМР определяли с помощью спектрометра ядерного магнитного резонанса Bruker AVANCE-400, растворители для определения представляли собой дейтерированные реагенты, а внутренний стандарт представлял собой тетраметилсилан (TMS).[117] The structure of the compounds was identified using nuclear magnetic resonance (NMR) and/or mass spectrometry (MS). Shifts in NMR are given in 10-6 (ppm). NMR was determined using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic resonance spectrometer, the determination solvents were deuterated reagents, and the internal standard was tetramethylsilane (TMS).
[118] MS определяли с помощью масс-спектрометра FINNIGAN LCQAd (ESI) (производитель: Thermo, тип: Finnigan LCQ advantage MAX).[118] MS was determined using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, type: Finnigan LCQ advantage MAX).
[119] Высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC) проводили на жидкостном хромато-спектрометре Agilent 1200DAD при высоком давлении и жидкостном хромато-спектрометре Waters 2695-2996 при высоком давлении со связанным с октадецилсиланом силикагелем в качестве наполнителя колонки. [119] High performance liquid chromatography (HPLC) was performed on an Agilent 1200DAD liquid chromatography spectrometer at high pressure and a Waters 2695-2996 liquid chromatography spectrometer at high pressure with octadecylsilane bound silica gel as column fill.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществленияDetailed Description of the Preferred Embodiment
[120] Следующие варианты осуществления дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но настоящее изобретение ими не ограничивается. [120] The following embodiments further illustrate the present invention, but the present invention is not limited to them.
[121] 2-(9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4,5]декан-9-ил)ацетонитрил (представленный формулой (E1)) получали в соответствии со способом, раскрытым в заявке на патент WO2012129495A1 (дата публикации 2012-09-27):[121] 2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4,5]decan-9-yl)acetonitrile (represented by formula (E1)) was obtained according to the method disclosed in patent application WO2012129495A1 (date of publication 2012-09-27):
[122] Вариант осуществления 1: получение (1S,4S)-4-этокси-N-(2-((R)-9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4,5]декан-9-ил)этил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина[122] Embodiment 1: Preparation of (1S,4S)-4-ethoxy-N-(2-((R)-9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4,5]decan-9- yl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-amine
[123] Стадия один: синтез промежуточного соединения (D-1)[123] Step One: Synthesis of Intermediate (D-1)
[124] (25 г) соединения, представленного формулой (E1), гидроксид калия (22,4 г) и этиленгликоль (150 мл) смешивали и перемешивание смеси осуществляли при 150°C в течение 16 часов, затем реакцию останавливали. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (150 мл × 2). Водную фазу доводили до pH = 6-7 с помощью 3M соляной кислоты и экстрагировали дихлорметаном (200 мл × 4). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (26,1 г, бледно-желтое масло) с выходом, составившим 97,4%, и чистотой HPLC, составившей 92%.[124] (25 g) of the compound represented by formula (E1), potassium hydroxide (22.4 g) and ethylene glycol (150 ml) were mixed, and the mixture was stirred at 150° C. for 16 hours, then the reaction was stopped. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water (150 ml) and extracted with dichloromethane (150 ml×2). The aqueous phase was adjusted to pH=6-7 with 3M hydrochloric acid and extracted with dichloromethane (200 mL×4). The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the product (26.1 g, pale yellow oil) in 97.4% yield and 92% HPLC purity.
[125] Стадия два: синтез промежуточного соединения (D2-1)[125] Step two: synthesis of intermediate (D2-1)
[126] (28 г) соединения, представленного формулой (D-1), растворяли в безводном этаноле (100 мл) и температуру повышали до 50°C. Средство для разделения, S-фенилэтиламин (6,2 г), растворяли в безводном этаноле (100 мл) и полученный раствор S-фенилэтиламина добавляли по каплям к вышеуказанному раствору при 50°C. Смесь нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 2 часов. Затем обеспечивали охлаждение смеси до 10°C естественным путем и твердое вещество осаждали. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с получением продукта (13 г, твердое вещество) со значением ee, составившим 96,7%;[126] (28 g) of the compound represented by formula (D-1) was dissolved in anhydrous ethanol (100 ml), and the temperature was raised to 50°C. The separating agent, S-phenylethylamine (6.2 g), was dissolved in anhydrous ethanol (100 ml), and the resulting S-phenylethylamine solution was added dropwise to the above solution at 50°C. The mixture was heated to reflux and stirred for 2 hours. The mixture was then allowed to cool naturally to 10° C. and the solid precipitated. The mixture was filtered and the filter cake was washed to give the product (13 g, solid) with an ee of 96.7%;
[127] перекристаллизация: 13 г твердого вещества добавляли к безводному этанолу (80 мл), нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 6 часов. Затем смесь естественным путем охлаждали до 10°C и твердое вещество осаждали. Смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали и высушивали с получением продукта (10,6 г) со значением ee, составившим 99,0%. [127] Recrystallization: 13 g of solid was added to anhydrous ethanol (80 ml), heated to reflux and stirred for 6 hours. The mixture was then naturally cooled to 10° C. and a solid precipitated. The mixture was filtered, the filter cake was washed and dried to give the product (10.6 g) with an ee of 99.0%.
[128] Стадия три: синтез промежуточного соединения (D2)[128] Step Three: Synthesis of Intermediate (D2)
[129] KOH (2,18 г) растворяли в воде (120 мл), затем соединение, представленное формулой (D2-1), растворяли в растворе. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (100 мл × 3). Водную фазу доводили до pH = 6-7 с помощью 1 н. раствора HCl, а затем экстрагировали дихлорметаном (150 мл × 3). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (7 г) с выходом, составившим 50%, и значением ee, составившим 99,4%. [129] KOH (2.18 g) was dissolved in water (120 ml), then the compound represented by the formula (D2-1) was dissolved in the solution. The mixture was extracted with dichloromethane (100 ml x 3). The aqueous phase was adjusted to pH = 6-7 with 1N. HCl solution, and then was extracted with dichloromethane (150 ml × 3). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the product (7 g) in 50% yield and 99.4% ee.
[130] MS масса/заряд (ESI): 276,71 [M+H]+, 298,68 [M+Na]+. [130] MS mass/charge (ESI): 276.71 [M+H] + , 298.68 [M+Na] + .
[131] 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,50-8,51(m, 1H), 7,73-7,77(m, 1H), 7,51-7,53(d, 1H), 7,21-7,24(m, 1H), 3,73-3,84(m, 2H), 2,78-2,81(d, 1H), 2,58-2,63(m, 1H), 2,53-2,56(d, 1H), 2,39-2,43(m, 1H), 1,98-2,02(d, 1H), 1,87-1,94(m, 1H), 1,76-1,80(m, 1H), 1,61-1,65(m, 1H), 1,39-1,58(m, 4H), 1,14-1,19(m, 1H), (m, 1H), (m, 1H). [131] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.50-8.51(m, 1H), 7.73-7.77(m, 1H), 7.51-7.53(d, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 3.73-3.84(m, 2H), 2.78-2.81(d, 1H), 2.58-2.63( m, 1H), 2.53-2.56(d, 1H), 2.39-2.43(m, 1H), 1.98-2.02(d, 1H), 1.87-1, 94(m, 1H), 1.76-1.80(m, 1H), 1.61-1.65(m, 1H), 1.39-1.58(m, 4H), 1.14- 1.19(m, 1H), (m, 1H), (m, 1H).
[132] Стадия четыре: синтез промежуточного соединения (C2)[132] Step four: synthesis of intermediate (C2)
[133] Дихлорметан (8,5 кг) добавляли в реакционную колбу, затем исходный материал, представляющий собой (R)-2-(9-(пиридин-2-ил)-6-оксаспиро[4,5]декан-9-ил)уксусную кислоту (350 г), N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (148,8 г), EDCI (292,3 г) и DMAP (15,5 г) добавляли при перемешивании. После перемешивания в течение 15-25 минут добавляли DIPEA (492,4 г). Затем смесь перемешивали под защитой атмосферы аргона при комнатной температуре в течение 16-18 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (2,8 кг) добавляли к реакционному раствору и полученную смесь перемешивали в течение 5-10 минут, а затем разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2,8 кг × 2) и насыщенным солевым раствором (2,7 кг), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, а затем добавляли дихлорметан (2,5 кг). Смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением масла (372,03 г) с выходом 92,0%.[133] Dichloromethane (8.5 kg) was added to the reaction flask, then the starting material, which is (R)-2-(9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro[4.5]decan-9- yl)acetic acid (350 g), N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (148.8 g), EDCI (292.3 g) and DMAP (15.5 g) were added with stirring. After stirring for 15-25 minutes, DIPEA (492.4 g) was added. The mixture was then stirred under the protection of an argon atmosphere at room temperature for 16-18 hours. A saturated ammonium chloride aqueous solution (2.8 kg) was added to the reaction solution, and the resulting mixture was stirred for 5 to 10 minutes and then separated. The organic phase was washed with saturated aqueous ammonium chloride (2.8 kg × 2) and brine (2.7 kg), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure and then dichloromethane (2.5 kg) was added. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to give an oil (372.03 g) in 92.0% yield.
[134] MS масса/заряд (ESI): 319,1 [M+H]+, 341,3 [M+Na]+.[134] MS mass/charge (ESI): 319.1 [M+H] + , 341.3 [M+Na] + .
[135] 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 8,50-8,51(m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,43-7,45 (d, 1H), 7,15-7,18(m, 1H), 3,63-3,66(m, 2H), 3,47(s, 3H), 2,86-2,88 (d, 3H), 2,62-2,65 (d, 1H), 2,50-2,57(m, 1H), 2,36-2,39(d, 1H), 1,96-2,00 (d, 1H), 1,80-1,86 (m, 1H), 1,68-1,72 (m, 1H), 1,48-1,55 (m, 1H), 1,31-1,46 (m, 4H), 1,03-1,07 (m, 1H), 0,63-0,71 (m, 1H). [135] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.50-8.51(m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.43-7.45 (d, 1H), 7.15-7.18(m, 1H), 3.63-3.66(m, 2H), 3.47(s, 3H), 2.86-2.88(d, 3H) , 2.62-2.65(d, 1H), 2.50-2.57(m, 1H), 2.36-2.39(d, 1H), 1.96-2.00(d, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.31-1.46 ( m, 4H), 1.03-1.07 (m, 1H), 0.63-0.71 (m, 1H).
[136] Стадия пять: синтез промежуточного соединения (B2)[136] Step Five: Synthesis of Intermediate (B2)
[137] (334,4 г) соединения, представленного формулой (C2), растворяли в толуоле (2,2 кг) в реакционной колбе. Раствор охлаждали до температуры от -45°C до -35°C и продували аргоном, затем Red-Al (348,76 г) добавляли по каплям, поддерживая температуру в диапазоне от -45°C до -35°C. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при температуре от -45°C до -35°C в течение 3-4 часов, а затем 10% водный раствор лимонной кислоты (1 кг) добавляли к реакционному раствору при температуре от -45°C до -35°C. Затем добавляли концентрированный раствор соляной кислоты для доведения pH до 2-3 с последующим добавлением этилацетата (1,8 кг). Смесь перемешивали и давали ей отстояться для разделения. Водную фазу доводили до pH = 11-13 с помощью 5 н. раствора гидроксида натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном (3,3 кг × 2). Объединенную дихлорметановую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2,7 кг), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем добавляли дихлорметан (3,3 кг). Смесь снова концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-красного масла, которое непосредственно использовали в следующей стадии. [137] (334.4 g) of the compound represented by formula (C2) was dissolved in toluene (2.2 kg) in a reaction flask. The solution was cooled to -45°C to -35°C and purged with argon, then Red-Al (348.76 g) was added dropwise maintaining the temperature in the range of -45°C to -35°C. After completion of the addition, the reaction solution was stirred at -45°C to -35°C for 3 to 4 hours, and then 10% citric acid aqueous solution (1 kg) was added to the reaction solution at -45°C to - 35°C. Then a concentrated hydrochloric acid solution was added to adjust the pH to 2-3, followed by the addition of ethyl acetate (1.8 kg). The mixture was stirred and allowed to stand for separation. The aqueous phase was adjusted to pH = 11-13 with 5N. sodium hydroxide solution and then extracted with dichloromethane (3.3 kg×2). The combined dichloromethane phase was washed with saturated sodium chloride solution (2.7 kg), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then dichloromethane (3.3 kg) was added. The mixture was again concentrated under reduced pressure to give a pale red oil which was used directly in the next step.
[138] Стадия шесть: синтез соединения, представленного формулой (III)[138] Step six: Synthesis of the compound represented by formula (III)
[139] Вышеуказанное масло добавляли в реакционную колбу с последующим добавлением дихлорметана (8,5 кг) и соединения, представленного формулой (A1) (134,56 г). Смесь перемешивали в течение 2-3 часов с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (373,86 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16-18 часов с последующим добавлением насыщенного раствора карбоната натрия (2,66 кг). Затем смесь доводили до pH = 11-13 посредством добавления 5 н. водного раствора гидроксида натрия и разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2,83 кг) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2,74 кг), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, а затем добавляли ацетонитрил (120 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16-18 часов для кристаллизации, а затем фильтровали. Осадок на фильтре высушивали с получением продукта (206,87 г) с выходом, составившим 68,0%. [139] The above oil was added to the reaction flask, followed by the addition of dichloromethane (8.5 kg) and the compound represented by formula (A1) (134.56 g). The mixture was stirred for 2-3 hours followed by the addition of sodium triacetoxyborohydride (373.86 g). The mixture was stirred at room temperature for 16-18 hours, followed by the addition of a saturated sodium carbonate solution (2.66 kg). The mixture was then adjusted to pH = 11-13 by adding 5N. aqueous sodium hydroxide solution and separated. The organic phase was washed with saturated aqueous ammonium chloride (2.83 kg) and saturated aqueous sodium chloride (2.74 kg), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure and then acetonitrile (120 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 16-18 hours to crystallize and then filtered. The filter cake was dried to give the product (206.87 g) in 68.0% yield.
[140] MS масса/заряд (ESI): 435,3 [M+H]+. [140] MS mass/charge (ESI): 435.3 [M+H] + .
[141] 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ 9,74 (d, 1H), 9,58 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 4,46-4,49 (m, 1H), 4,30-4,33 (m, 1H), 3,84-3,87 (m, 1H), 3,66-3,70 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 2H), 2,82-2,85 (d, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,39-2,41 (m, 4H), 2,30-2,33 (m, 4H), 1,85 (s, 2H), 1,48-1,52 (m, 6H), 1,27 (m, 3H). [141] 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.74 (d, 1H), 9.58 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4 .30-4.33(m, 1H), 3.84-3.87(m, 1H), 3.66-3.70(m, 2H), 3.53-3.56(m, 2H) , 2.82-2.85 (d, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.39-2.41 (m, 4H), 2.30-2.33 (m, 4H), 1 .85 (s, 2H), 1.48-1.52 (m, 6H), 1.27 (m, 3H).
[142] Вариант осуществления 2[142] Embodiment 2
[143] Стадия один: синтез промежуточного соединения (D-1)[143] Step One: Synthesis of Intermediate (D-1)
[144] (13,5 кг, 1,0 экв.) соединения, представленного формулой (E1), гидроксид калия (2,6 кг, 2,0 экв.) и этиленгликоль (135 л, 10 об.) смешивали и смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 24 часов, а затем реакцию останавливали. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления этанола, затем добавляли дихлорметан (26 л) к остатку и смесь перемешивали для растворения. Смесь промывали дважды с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (5 л), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта (13 кг, желтое масло) с выходом, составившим 90%, и чистотой HPLC, составившей 95%. [144] (13.5 kg, 1.0 eq.) of the compound represented by formula (E1), potassium hydroxide (2.6 kg, 2.0 eq.) and ethylene glycol (135 L, 10 vol.) were mixed and the mixture heated to 110°C and stirred for 24 hours, and then the reaction was stopped. The mixture was concentrated under reduced pressure to remove ethanol, then dichloromethane (26 L) was added to the residue and the mixture was stirred to dissolve. The mixture was washed twice with saturated sodium chloride solution (5 L), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the product (13 kg, yellow oil) in 90% yield and 95% HPLC purity.
[145] Стадия два: синтез промежуточного соединения (D2-1)[145] Step two: synthesis of intermediate (D2-1)
[146] (13 кг) продукта, полученного на предыдущей стадии, растворяли в этиленгликоле (65 л, 5 об.) и температуру повышали до 50°C. Средство для разделения, представляющее собой S-фенилэтиламин (5,7 кг, 1,0 экв.) растворяли в этиленгликоле (1 л) и полученный раствор S-фенилэтиламина добавляли по каплям в вышеуказанный раствор при 50°C. Смесь нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 3 часов. Затем обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры естественным путем и твердое вещество осаждали. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с получением продукта (6600 г, твердое вещество);[146] (13 kg) of the product obtained in the previous step was dissolved in ethylene glycol (65 L, 5 vol.) and the temperature was raised to 50°C. S-phenylethylamine separation agent (5.7 kg, 1.0 eq.) was dissolved in ethylene glycol (1 L) and the resulting S-phenylethylamine solution was added dropwise to the above solution at 50°C. The mixture was heated to reflux and stirred for 3 hours. The mixture was then allowed to cool naturally to room temperature and a solid precipitated. The mixture was filtered and the filter cake washed to give the product (6600 g, solid);
[147] перекристаллизация: 6600 г твердого вещества добавляли в этиленгликоль (3 л), нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 6 часов. Затем смесь естественным путем охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество осаждали. Смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали и высушивали с получением продукта (4700 г) со значением ee, составившим 99,0%. [147] Recrystallization: 6600 g of solid was added to ethylene glycol (3 L), heated to reflux and stirred for 6 hours. The mixture was then naturally cooled to room temperature and a solid precipitated. The mixture was filtered, the filter cake was washed and dried to give the product (4700 g) with an ee of 99.0%.
[148] Стадия три: синтез промежуточного соединения (D2)[148] Step Three: Synthesis of Intermediate (D2)
[149] 4700 г твердого вещества растворяли в воде, затем добавляли 1,2 экв., гидроксида калия и смесь перемешивали для растворения. Смесь экстрагировали дихлорметаном (DCM) (30 л × 3). Органическую фазу выделяли и доводили водную фазу до pH = 6-7 с помощью соляной кислоты. Затем водную фазу экстрагировали с помощью DCM (30 л × 5). Объединенную органическую фазу высушивали и концентрировали с получением 200 г продукта со значением ee, составившим 99,42%, и чистотой, составившей 99%. [149] 4700 g of the solid was dissolved in water, then added 1.2 eq., potassium hydroxide and the mixture was stirred to dissolve. The mixture was extracted with dichloromethane (DCM) (30 L×3). The organic phase was isolated and the aqueous phase was adjusted to pH = 6-7 with hydrochloric acid. The aqueous phase was then extracted with DCM (30 L x 5). The combined organic phase was dried and concentrated to give 200 g of product with an ee of 99.42% and a purity of 99%.
[150] Хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения описаны выше, специалисты в данной области техники должны понимать, что эти варианты представляют собой только примеры для иллюстрации, а различные модификации и изменения можно вносить в варианты осуществления без отступления от принципа и сущности настоящего изобретения. Таким образом, объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.[150] Although specific embodiments of the present invention have been described above, those skilled in the art should understand that these embodiments are exemplary only, and various modifications and changes can be made to the embodiments without departing from the spirit and spirit of the present invention. Thus, the scope of the present invention is defined by the appended claims.
Claims (60)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710896555.2 | 2017-09-28 | ||
| CN201710896555 | 2017-09-28 | ||
| PCT/CN2018/107901 WO2019062804A1 (en) | 2017-09-28 | 2018-09-27 | Method for preparing oxaspirocycle derivative, and intermediate thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020113709A RU2020113709A (en) | 2021-10-18 |
| RU2020113709A3 RU2020113709A3 (en) | 2022-01-25 |
| RU2777983C2 true RU2777983C2 (en) | 2022-08-12 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012129495A1 (en) * | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Trevena, Inc. | Opioid receptor ligands and methods of using and making same |
| WO2017063509A1 (en) * | 2015-10-15 | 2017-04-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Oxa spiro derivative, preparation method therefor, and applications thereof in medicines |
| CN106588899A (en) * | 2015-10-15 | 2017-04-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pyridyl-substituted 6-oxaspiro[4.5]decane derivative and preparation method thereof, and applications of pyridyl-substituted 6-oxaspiro[4.5]decane derivative in medicines |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012129495A1 (en) * | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Trevena, Inc. | Opioid receptor ligands and methods of using and making same |
| WO2017063509A1 (en) * | 2015-10-15 | 2017-04-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Oxa spiro derivative, preparation method therefor, and applications thereof in medicines |
| CN106588899A (en) * | 2015-10-15 | 2017-04-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pyridyl-substituted 6-oxaspiro[4.5]decane derivative and preparation method thereof, and applications of pyridyl-substituted 6-oxaspiro[4.5]decane derivative in medicines |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| XIAO-TAO CHEN et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 56, no. 20, 2013, pp. 8019-8031. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2861150C (en) | Morphinan derivative | |
| TW555752B (en) | Secondary alcohol useful in producing oxazolidinones and its preparation | |
| KR102444718B1 (en) | Prodrugs of amino acid derivatives | |
| US20100184988A1 (en) | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates | |
| US11897843B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| JP2020517668A (en) | Nilaparib manufacturing method | |
| CA2953306C (en) | Fused triterpene compounds and uses thereof | |
| WO2009046624A1 (en) | Preparation methods of (4s,5r)-semi-esters | |
| KR20200144546A (en) | Method for preparing pyrroloaminopyridazinone compound and intermediate thereof | |
| WO2022135610A1 (en) | Tetracyclic compound, pharmaceutical composition thereof and use thereof | |
| EP3689859A1 (en) | Method for preparing oxaspirocycle derivative, and intermediate thereof | |
| EP3169666B1 (en) | Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives | |
| RU2777983C2 (en) | Method for production of oxaspirocyclic derivative and its intermediate compound | |
| EP3081554B1 (en) | Method for preparing silodosin and intermediate thereof | |
| CA3112953A1 (en) | Tlr8 agonist | |
| ES2229688T3 (en) | DERIVATIVES OF 3,4-DIHYDROXY-QUINOLIN AS INHIBITING AGENTS OF THE NITROGEN SINTASA MONOXIDE (NOS). | |
| WO2022179611A1 (en) | Substituted pyridine-2,4-dione derivatives | |
| RU2761213C2 (en) | Salt and polymorph of a phenyl-pyrimidone compound, pharmaceutical composition and application thereof | |
| CA3072309C (en) | Trans-isomeric heterocyclic compounds and preparation thereof | |
| WO2024109801A1 (en) | Preparation method for chiral pyrrole derivative and intermediate thereof | |
| JP2998154B2 (en) | L-Tartrate of (2R.4R) -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid ethyl ester and L-tartrate of (2R.4R) -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid ethyl ester and desalted product thereof Manufacturing method | |
| KR101724301B1 (en) | Novel crystal form I of varenicline salicylate and its preparing method | |
| RU2145323C1 (en) | Derivatives of substituted 1-(7-chloroquinoline-4-yl)-pyrazole- -3-carboxamide-n-oxides, method of their synthesis, intermediate compounds and pharmaceutical composition | |
| RU2591042C1 (en) | Method for producing endo- and exo-isomers of 2- (6'-chloro-pyridin-3'-yl) -7-azabicyclo [2.2.1]heptane | |
| CN111808040A (en) | Synthesis method of multi-configuration 2-oxo-oxazolidine-4-carboxylic acid compounds |