RU2777624C2 - Method for production of benzofuran derivative - Google Patents
Method for production of benzofuran derivative Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777624C2 RU2777624C2 RU2020118301A RU2020118301A RU2777624C2 RU 2777624 C2 RU2777624 C2 RU 2777624C2 RU 2020118301 A RU2020118301 A RU 2020118301A RU 2020118301 A RU2020118301 A RU 2020118301A RU 2777624 C2 RU2777624 C2 RU 2777624C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound represented
- formula
- paragraphs
- membered
- acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N DBDMH Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium(0) Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims description 4
- ZMDPNGUJHPRAMG-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-4,6-dimethyl-1H-pyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=C(CN)C(=O)N1 ZMDPNGUJHPRAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N Hypobromous acid Chemical compound BrO CUILPNURFADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 description 64
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 39
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100016041 EZH2 Human genes 0.000 description 8
- 101700041849 EZH2 Proteins 0.000 description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;palladium Chemical compound [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 3
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N N-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCOCC1 NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002083 iodinating Effects 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N (Z)-but-2-ene Chemical compound [CH2]C=CC CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AKVQJMMHGZXQIT-UHFFFAOYSA-N 3,3-di(methyl)hex-1-ene Chemical group C=CC([CH2+])([CH2])CC[CH2-] AKVQJMMHGZXQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NNKYHPZZZPKAMK-UHFFFAOYSA-N 3-methanidyl-3-methylheptane Chemical group [CH2+]CC([CH2+])([CH2-])CCC[CH2-] NNKYHPZZZPKAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- GFCYNHTTXYVFFI-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C=C2C(C=C(O2)CN2CCCCC2)=C1C(=O)O)N(C1CCOCC1)CC Chemical compound C(C)C1=C(C=C2C(C=C(O2)CN2CCCCC2)=C1C(=O)O)N(C1CCOCC1)CC GFCYNHTTXYVFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZVNQZYAYVUCW-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(NC(=C1)C)=O)CNC(=O)C=1C(=C(C=C2C=1C=C(O2)CN1CCCCC1)N(C1CCOCC1)CC)CC Chemical compound CC1=C(C(NC(=C1)C)=O)CNC(=O)C=1C(=C(C=C2C=1C=C(O2)CN1CCCCC1)N(C1CCOCC1)CC)CC YLZVNQZYAYVUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M Copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012818 Diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 Hematopoietic System Anatomy 0.000 description 1
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003563 Lymphoid Tissue Anatomy 0.000 description 1
- HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N N-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-2-methyl-1-[(1R)-1-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]ethyl]indole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N([C@H](C)C3CCN(CC(F)(F)F)CC3)C=2C)=C1OC HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710043771 PDCL Proteins 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M Potassium iodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)=O JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N Propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001891 Small hairpin RNA Polymers 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229950004774 Tazemetostat Drugs 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- JUPMBRMEHSUGLE-UHFFFAOYSA-N butenyl Chemical compound CCC=[CH] JUPMBRMEHSUGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Inorganic materials [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент Китая № CN201711104888.3, поданной 10 ноября 2017 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.The present application claims priority under Chinese Patent Application No. CN201711104888.3 filed November 10, 2017, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Настоящее изобретение относится к способу получения производного бензофурана.The present invention relates to a method for producing a benzofuran derivative.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Лимфома представляет собой злокачественную опухоль, возникающую в лимфоидной ткани кроветворной системы. Ее делят на две категории: неходжкинскую лимфому (NHL) и лимфому Ходжкина (HL) в соответствии с отличиями опухолевых клеток. У 90% пациентов в Азии встречается NHL, и патологически они в основном предусматривают лимфоциты, гистиоциты или ретикулоциты с различными степенями дифференциации. В соответствии с естественным развитием NHL данная категория может быть классифицирована на три основных клинических типа: высокоинвазивная лимфома, инвазивная лимфома и медленно растущая лимфома. В соответствии с происхождением различных лимфоцитов их можно поделить на B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому и лимфому из естественных клеток-киллеров (NK), где основной функцией B-клетки является секреция различных антител, чтобы способствовать сопротивлению организма различным инвазиям.Lymphoma is a malignant tumor that occurs in the lymphoid tissue of the hematopoietic system. It is divided into two categories: non-Hodgkin's lymphoma (NHL) and Hodgkin's lymphoma (HL) according to the differences between the tumor cells. NHL occurs in 90% of patients in Asia, and pathologically they mainly involve lymphocytes, histiocytes, or reticulocytes with varying degrees of differentiation. According to the natural development of NHL, this category can be classified into three main clinical types: highly invasive lymphoma, invasive lymphoma, and slow-growing lymphoma. According to the origin of different lymphocytes, they can be divided into B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, and natural killer (NK) cell lymphoma, where the main function of the B cell is to secrete various antibodies to promote the body's resistance to various invasions.
Метилтрансфераза гистонов, кодируемая геном EZH2, представляет собой каталитический компонент ингибиторного комплекса 2 группы Polycomb (PRC2). По сравнению с нормальными тканями, уровень экспрессии EZH2 аномально повышен в раковых тканях, при этом уровень экспрессии EZH2 является самым высоким при раке на поздней стадии или при раке с неблагоприятным прогнозом. При некоторых типах рака сверхэкспрессия EZH2 происходит одновременно с амплификацией гена, кодирующего EZH2. В большом количестве экспериментов с si/shRNA было обнаружено, что снижение экспрессии EZH2 в линиях опухолевых клеток может подавлять пролиферацию, миграцию и проникновение или ангиогенез опухолевых клеток и приводить к апоптозу.Histone methyltransferase, encoded by the EZH2 gene, is the catalytic component of the Polycomb group 2 inhibitory complex (PRC2). Compared to normal tissues, the expression level of EZH2 is abnormally elevated in cancerous tissues, with the expression level of EZH2 being highest in advanced or poor prognosis cancers. In some types of cancer, overexpression of EZH2 occurs simultaneously with amplification of the gene encoding EZH2. It has been found in a large number of si/shRNA experiments that downregulation of EZH2 in tumor cell lines can suppress tumor cell proliferation, migration and entry or angiogenesis and lead to apoptosis.
В настоящее время существуют ингибиторы EZH2, которые находятся на стадии клинической разработки. Далее приведен краткий список. Таземетостат (EPZ-6438), разработанный Eisai для лечения неходжкинской B-клеточной лимфомы, в настоящее время находится на фазе II клинических испытаний. CPI-1205, разработанный Constellation для лечения B-клеточной лимфомы, в настоящее время находится на фазе I клинических испытаний. GSK-2816126, разработанный GlaxoSmithKline для лечения диффузной B-крупноклеточной лимфомы и фолликулярной лимфомы, в настоящее время находится на фазе I клинических испытаний.EZH2 inhibitors are currently in clinical development. The following is a short list. Tazemetostat (EPZ-6438), developed by Eisai for the treatment of non-Hodgkin's B-cell lymphoma, is currently in phase II clinical trials. CPI-1205, developed by Constellation for the treatment of B-cell lymphoma, is currently in phase I clinical trials. GSK-2816126, developed by GlaxoSmithKline for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma, is currently in phase I clinical trials.
В заявке WO2017084494A, поданной согласно PCT, предусмотрен ингибитор EZH2 со следующей структурой:PCT application WO2017084494A provides an EZH2 inhibitor with the following structure:
В этой заявке также раскрыт способ получения соединения Ia, однако для осуществления способа, раскрытого в этой заявке, необходимо вплоть до четырнадцати стадий (как показано на схеме 1), и присутствуют потенциальные угрозы безопасности при нитрификации, бромировании и на четвертой стадии гидролиза соли диазония согласно схеме; двухстадийная реакция является региоселективной, и изомеры не просто разделить и очистить; для многих стадий в способе получения требуется колоночная хроматография, что является неподходящим для промышленного производства. Следовательно, упрощение синтеза вещества и сокращение количества соответствующих стадий реакции все еще имеет исследовательское значение.This application also discloses a process for the preparation of Compound Ia, however, the process disclosed in this application requires up to fourteen steps (as shown in Scheme 1) and there are potential safety hazards in nitrification, bromination and in the fourth step of diazonium salt hydrolysis according to scheme; the two step reaction is regioselective and the isomers are not easy to separate and purify; many of the steps in the production process require column chromatography, which is unsuitable for commercial production. Therefore, simplifying the synthesis of a substance and reducing the number of corresponding reaction steps is still of research importance.
Содержание изобретенияContent of the invention
В настоящем изобретении предусмотрен новый способ получения производного бензофурана. С помощью способа, предусмотренного настоящим изобретением, можно в значительной степени сократить количество стадий для получения производного бензофурана.The present invention provides a new method for producing a benzofuran derivative. With the method of the present invention, the number of steps for producing a benzofuran derivative can be greatly reduced.
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения производного бензофурана, представленного формулой IV, где соединение, представленное формулой IV, получают путем осуществления реакции соединения, представленного формулой VI, с соединением, представленным формулой V,The present invention provides a method for producing a benzofuran derivative represented by formula IV, wherein a compound represented by formula IV is obtained by reacting a compound represented by formula VI with a compound represented by formula V,
где каждый из X и Y независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, -OS(O)2алкила и -OS(O)2арила, предпочтительно йода и брома;where each of X and Y is independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, -OS(O) 2 alkyl and -OS(O) 2 aryl, preferably iodine and bromine;
каждый из R1, R2, R3 является идентичным или различным и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, амино, нитро, гидроксила, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OS(O)2алкила и -OS(O)2арила, -S(O)mR4, -S(O)mNR5R6 и -(CH2)xRa, где каждый из алкила, галогеналкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо и необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;each of R 1 , R 2 , R 3 is identical or different and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, nitro, hydroxyl, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 4 , -C(O)R 4 , -C(O)OR 4 , -OS(O) 2 alkyl and -OS(O) 2 aryl, -S(O) m R 4 , -S( O) m NR 5 R 6 and -(CH 2 )xR a , wherein alkyl, haloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently and optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, halogen, amino , nitro, cyano, hydroxyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;
E выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -OS(O)2алкила и -OS(O)2арила, -S(O)mR4, -S(O)mNR5R6 и -(CH2)xRa, где каждый из алкила, галогеналкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо и необязательно замещен любым одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;E is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 4 , -C(O)R 4 , -C(O)OR 4 , -OS(O) 2 alkyl and -OS(O) 2 aryl, -S(O) m R 4 , -S(O) m NR 5 R 6 and -(CH 2 )xR a , where each of the alkyl , haloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are independently and optionally substituted with any one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;
Ra выбран из группы, состоящей из галогена, циклоалкила, гетероциклила и -NR5R6, где циклоалкил и гетероциклил независимо и необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, галогена, амино, нитро, циано, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;R a is selected from the group consisting of halogen, cycloalkyl, heterocyclyl and -NR 5 R 6 where cycloalkyl and heterocyclyl are independently and optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, halogen, amino, nitro, cyano , hydroxyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;
R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, гидроксиалкила, гидроксила, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, hydroxyl, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;
каждый из R5 и R6 является идентичным или различным и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкокси, гидроксиалкила, гидроксила, амино, карбоксилата, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо и необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, амино, карбоксилата, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;each of R 5 and R 6 is identical or different and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, hydroxyl, amino, carboxylate, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, where each of alkyl, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently and optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxyl, amino, carboxylate, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
M выбран из карбоксила, водорода и силицила, предпочтительно водорода;M is selected from carboxyl, hydrogen and silicyl, preferably hydrogen;
m равняется 0, 1 или 2;m is 0, 1 or 2;
x равняется 0, 1, 2 или 3.x is 0, 1, 2, or 3.
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IV, где осуществление реакции соединения, представленного формулой VI, с соединением, представленным формулой V, проводят под действием по меньшей мере одного металлического катализатора и/или по меньшей мере одного щелочного вещества.The present invention provides a method for producing a compound represented by formula IV, wherein the reaction of a compound represented by formula VI with a compound represented by formula V is carried out under the action of at least one metal catalyst and/or at least one alkaline substance.
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IV, где металлический катализатор выбран из металлического катализатора на основе палладия, металлического катализатора на основе цинка, металлического катализатора на основе меди и металлического катализатора на основе никеля, предпочтительно металлического катализатора на основе меди и более предпочтительно металлического катализатора на основе одновалентной меди. Неограничивающие примеры металлических катализаторов, описанных в настоящем изобретении, включают Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4, (Ph3P)2PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(tfa)2, Pd(Piv)2, Pd(OTf)2, CuCl, Cu2O, ZnCl2, предпочтительно CuI.The present invention provides a process for producing a compound represented by formula IV, wherein the metal catalyst is selected from a palladium-based metal catalyst, a zinc-based metal catalyst, a copper-based metal catalyst, and a nickel-based metal catalyst, preferably a copper-based metal catalyst, and more preferably metal catalyst based on monovalent copper. Non-limiting examples of metal catalysts described in the present invention include Pd 2 (dba) 3 , Pd(dba) 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , (Ph 3 P) 2 PdCl 2 , Pd(OAc) 2 , Pd(tfa) 2 , Pd(Piv) 2 , Pd(OTf) 2 , CuCl, Cu 2 O, ZnCl 2 , preferably CuI.
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IV, где щелочное вещество выбрано из группы, состоящей из KHCO3, NaHCO3, Na2CO3, Ba(OH)2, K3PO4, Cs2CO3, K2CO3, KF, CsF, KCN, NaCN, NaOH, KOH, Et3N, DIPEA, DABCO, NaOMe, NaOEt, tBuOK, tBuONa, NaH, DBU, TMG, LHMDS, NaHMDS, n-BuLi, трет-пентоксида натрия, диэтиламина и дициклогексиламина, предпочтительно tBuOK и tBuONa.The present invention provides a process for preparing a compound represented by formula IV, wherein the alkaline substance is selected from the group consisting of KHCO 3 , NaHCO 3 , Na 2 CO 3 , Ba(OH) 2 , K 3 PO 4 , Cs 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KF, CsF, KCN, NaCN, NaOH, KOH, Et 3 N, DIPEA, DABCO, NaOMe, NaOEt, t BuOK, t BuONa, NaH, DBU, TMG, LHMDS, NaHMDS, n-BuLi, tert-pentoxide sodium, diethylamine and dicyclohexylamine, preferably t BuOK and t BuONa.
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IV, где реакционный растворитель представляет собой одно или более, выбранных из группы, состоящей из этилацетата, диметилформамида, 1-метил-2-пирролидона, тетрагидрофурана, метилтетрагидрофурана, диоксана, толуола, ксилола, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, изопропилового эфира, метил-трет-бутилового эфира, ацетонитрила, пропионитрила, изопропанола, пропанола, этанола, метанола и воды.The present invention provides a process for preparing a compound represented by formula IV, wherein the reaction solvent is one or more selected from the group consisting of ethyl acetate, dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, toluene, xylene, dimethyl sulfoxide , diethyl ether, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether, acetonitrile, propionitrile, isopropanol, propanol, ethanol, methanol and water.
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IV, где реакцию проводят в защитной атмосфере инертного газа, выбранного из азота, аргона и гелия, предпочтительно аргона.The present invention provides a process for preparing a compound represented by formula IV, wherein the reaction is carried out under a protective atmosphere of an inert gas selected from nitrogen, argon and helium, preferably argon.
В настоящем изобретении предусмотрен способ, предусматривающий осуществление реакции соединения, представленного формулой VIa, с соединением, представленным формулой Va, с получением соединения, представленного формулой IVa,The present invention provides a method comprising reacting a compound represented by formula VIa with a compound represented by formula Va to obtain a compound represented by formula IVa,
В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой VIa, который включает стадию получения соединения, представленного формулой VIa, путем применения соединения, представленного формулой VIIa, под действием бромирующего реагента и по меньшей мере одной кислоты, The present invention also provides a method for producing a compound represented by formula VIa, which includes the step of obtaining a compound represented by formula VIa by using a compound represented by formula VIIa under the action of a brominating reagent and at least one acid,
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IVa, где бромирующий реагент выбран из группы, состоящей из HBr, Br2, NBS, DBDMH, HOBr, AcOBr, CF3COOBr, NH4Br, TBBDA, PBBS и трибромизоцианурата, предпочтительно NBS или DBDMH.The present invention provides a method for preparing a compound represented by formula IVa, wherein the brominating agent is selected from the group consisting of HBr, Br 2 , NBS, DBDMH, HOBr, AcOBr, CF 3 COOBr, NH 4 Br, TBBDA, PBBS and tribromoisocyanurate, preferably NBS or DBDMH.
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IVa, где кислота выбрана из группы, состоящей из AlCl3, SbCl5, FeCl3, FeBr3, SnCl4, TiCl4, ZnCl2, BF3, уксусной кислоты, серной кислоты, хлористоводородной кислоты и трифторуксусной кислоты, предпочтительно серной кислоты или трифторуксусной кислоты.The present invention provides a process for preparing a compound represented by formula IVa, wherein the acid is selected from the group consisting of AlCl 3 , SbCl 5 , FeCl 3 , FeBr 3 , SnCl 4 , TiCl 4 , ZnCl 2 , BF 3 , acetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and trifluoroacetic acid, preferably sulfuric acid or trifluoroacetic acid.
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IVa, необязательно предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой VIa в соответствии с настоящим изобретением.The present invention provides a method for producing a compound represented by formula IVa, optionally provides a method for producing a compound represented by formula VIa according to the present invention.
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IV, где реакцию проводят в защитной атмосфере инертного газа, выбранного из азота, аргона и гелия, предпочтительно аргона.The present invention provides a process for preparing a compound represented by formula IV, wherein the reaction is carried out under a protective atmosphere of an inert gas selected from nitrogen, argon and helium, preferably argon.
В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой VIIa, где соединение, представленное формулой VIIa, получают путем осуществления реакции соединения, представленного формулой VIIIa, под действием по меньшей мере одного или более катализаторов на основе палладия, выбранных из группы, состоящей из Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Pd(tfa)2, Pd(Piv)2, Pd(OTf)2, Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(PPh3)2Cl2 и Pd(dppf)Cl2, и одного или более йодирующих реагентов, выбранных из группы, состоящей из NIS, I(Py)2BF4, IOAC, KI, KIO3, NaI и IBr, где катализатор на основе палладия предпочтительно представляет собой Pd(OAc)2, и йодирующий реагент предпочтительно представляет собой NIS,The present invention also provides a method for producing a compound represented by formula VIIa, wherein the compound represented by formula VIIa is obtained by reacting a compound represented by formula VIIIa with at least one or more palladium-based catalysts selected from the group consisting of Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Pd(tfa)2, Pd(Piv)2, Pd(OTf)2, Pd(PPh3)four, PdCl2, Pd(PPh3)2Cl2 and Pd(dppf)Cl2, and one or more iodinating reagents selected from the group consisting of NIS, I(Py)2bffour, IOAC, KI, KIO3, NaI and IBr, where the palladium-based catalyst is preferably Pd(OAc)2, and the iodinating reagent is preferably NIS,
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой VIIa, где реакцию проводят в защитной атмосфере инертного газа, выбранного из азота, аргона и гелия, предпочтительно аргона.The present invention provides a process for preparing a compound represented by formula VIIa, wherein the reaction is carried out under a protective atmosphere of an inert gas selected from nitrogen, argon and helium, preferably argon.
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой VIIa, где количество применяемого катализатора составляет 0,01%-20%, предпочтительно 0,1%-10% и наиболее предпочтительно 1%-5% от количества соединения формулы VIIIa.The present invention provides a process for preparing a compound represented by formula VIIa, wherein the amount of catalyst used is 0.01%-20%, preferably 0.1%-10% and most preferably 1%-5% of the compound of formula VIIIa.
В настоящем изобретении предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой VIIa, где реакционный растворитель конкретно не ограничен, и иллюстративные растворители могут быть выбраны из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, дихлорметана, этанола, метанола, диметилсульфоксида, ацетонитрила, ацетона, хлороформа.The present invention provides a process for preparing a compound represented by formula VIIa, wherein the reaction solvent is not particularly limited, and exemplary solvents may be selected from the group consisting of N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dichloromethane, ethanol, methanol, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, acetone, chloroform.
Способ получения соединения, представленного формулой VIa, предусмотренного настоящим изобретением, необязательно включает стадию получения соединения, представленного формулой VIIa, предусмотренного настоящим изобретением.The method for producing a compound represented by formula VIa provided by the present invention optionally includes the step of obtaining a compound represented by formula VIIa provided by the present invention.
В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IIIa, где соединение, представленное формулой IIIa, получают путем осуществления реакции соединения, представленного формулой IVa, с тетрагидро-2H-пиран-4-амином,The present invention also provides a method for producing a compound represented by formula IIIa, wherein the compound represented by formula IIIa is obtained by reacting a compound represented by formula IVa with tetrahydro-2H-pyran-4-amine,
Способ получения соединения, представленного формулой IIIa, предусмотренного настоящим изобретением, можно проводить под действием DPE-Phos, трет-бутоксида натрия и катализатора на основе палладия.The process for preparing the compound represented by formula IIIa of the present invention can be carried out under the action of DPE-Phos, sodium t-butoxide and a palladium-based catalyst.
Способ получения соединения, представленного формулой IIIa, предусмотренного настоящим изобретением, необязательно включает способ получения соединения, представленного формулой IVa, соединения, представленного формулой VIa, и соединения, представленного формулой VIIa, предусмотренных настоящим изобретением.The method for producing a compound represented by formula IIIa of the present invention optionally includes a method of producing a compound represented by formula IVa, a compound represented by formula VIa, and a compound represented by formula VIIa of the present invention.
В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой IIa, где соединение, представленное формулой IIIa, подвергают N-этилированию с получением соединения, представленного формулой IIa,The present invention also provides a method for producing a compound represented by formula IIa, wherein the compound represented by formula IIIa is subjected to N-ethylation to obtain a compound represented by formula IIa,
Способ получения соединения, представленного формулой IIa, предусмотренного настоящим изобретением, необязательно предусматривает соединение, представленное формулой IIIa, соединение, представленное формулой IVa, соединение, представленное формулой VIa, и соединение, представленное формулой VIIa, предусмотренные настоящим изобретением.The method for producing a compound represented by formula IIa provided by the present invention optionally provides a compound represented by formula IIIa, a compound represented by formula IVa, a compound represented by formula VIa, and a compound represented by formula VIIa provided by the present invention.
В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения соединения, представленного формулой Ia, который включает стадию осуществления реакции соединения, представленного формулой IIa, с гидрохлоридом 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-она с получением формулы Ia, при этом он дополнительно включает способ получения соединения, представленного формулой IIa, в соответствии с формулой изобретения и настоящем изобретением,The present invention also provides a process for preparing a compound represented by formula Ia, which comprises the step of reacting a compound represented by formula IIa with 3-(aminomethyl)-4,6-dimethylpyridin-2(1H)-one hydrochloride to obtain formula Ia, with it further includes a method for producing a compound represented by formula IIa according to the claims and the present invention,
Способ получения соединения, представленного формулой Ia, предусмотренного настоящим изобретением, необязательно дополнительно включает способ получения соединения, представленного формулой IIIa, предусмотренного настоящим изобретением.The method for producing a compound represented by formula Ia provided by the present invention optionally further includes a method for producing a compound represented by formula IIIa provided by the present invention.
Способ получения соединения, представленного формулой Ia, предусмотренного настоящим изобретением, необязательно дополнительно включает способ получения соединения, представленного формулой IVa, предусмотренного настоящим изобретением.The method for producing a compound represented by formula Ia provided by the present invention optionally further includes a method for producing a compound represented by formula IVa provided by the present invention.
В настоящем изобретении также предусмотрено соединение, представленное формулой IV,The present invention also provides a compound represented by formula IV,
где E, R1, R2, R3 определены выше.where E, R 1 , R 2 , R 3 are defined above.
В настоящем изобретении также предусмотрено соединение, представленное формулой VI,The present invention also provides a compound represented by formula VI,
где X, Y, R1, R2, R3 определены выше.where X, Y, R 1 , R 2 , R 3 are defined above.
В настоящем изобретении также предусмотрено соединение, представленное формулой VIa,The present invention also provides a compound represented by formula VIa,
В настоящем изобретении также предусмотрено соединение, представленное формулой IVa,The present invention also provides a compound represented by formula IVa,
В настоящем изобретении также предусмотрено соединение, представленное формулой IIIa,The present invention also provides a compound represented by formula IIIa,
Способ получения соединения, представленного формулой IIa, с применением соединения, представленного формулой IIIa, предусмотренного настоящим изобретением, может конкретно относиться к подобному способу получения, который раскрыт в примере 1 заявки WO2017084494A, поданной согласно PCT,The production method of the compound represented by formula IIa using the compound represented by formula IIIa provided by the present invention may specifically refer to a similar production method as disclosed in Example 1 of PCT application WO2017084494A,
Способ получения соединения, представленного формулой Ia, с применением соединения, представленного формулой IIa, предусмотренного настоящим изобретением, может конкретно относиться к способам получения амидов, раскрытых в заявках WO2017084494A, WO2012142513, WO2013039988, WO2015-141616 и WO2011140325, поданных согласно PCT,A process for the preparation of a compound represented by formula Ia using a compound represented by formula IIa of the present invention may specifically refer to the processes for the preparation of amides disclosed in PCT applications WO2017084494A, WO2012142513, WO2013039988, WO2015-141616 and WO2011140325, filed under the PCT,
Соединение, представленное формулой Ia, предусмотренное настоящим изобретением, может быть конкретно получено с применением следующего пути, и условия проведения реакции можно выбрать из условий, определенных в каждой из конкретных стадий, описанных выше,The compound represented by formula Ia provided by the present invention can be specifically produced using the following way, and the reaction conditions can be selected from the conditions defined in each of the specific steps described above,
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
Если не указано иное, термины, применяемые в описании и формуле изобретения в данном документе, имеют следующие значения.Unless otherwise indicated, the terms used in the description and claims in this document have the following meanings.
Термин «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, и более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные изомеры с разветвленной цепью. Более предпочтительными являются низшие алкилы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т. п. Алкил может быть замещенным или незамещенным. Если замещен, замещение заместителем может проходить по любой доступной точке соединения. Заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила или карбоксилата.The term "alkyl" refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably alkyl containing 1 to 12 carbon atoms, and more preferably alkyl containing 1 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1 -ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1 ,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2.3 -dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2,3-dimethylhexyl, 2,4-dimethylhexyl, 2,5-dimethylhexyl , 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl, 4,4-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 4-ethylhexyl, 2-methyl-2-ethylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, n-nonyl , 2-methyl-2-ethylhexyl, 2-methyl-3-ethylhexyl, 2,2-diethylpentyl, n-decyl, 3,3-diethylhexyl, 2,2-diethylhexyl, and their various branched chain isomers. More preferred are lower alkyls containing from 1 to 6 carbon atoms, non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl , 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl , 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, etc. The alkyl may be substituted or unsubstituted. If substituted, substitution with the substituent may occur at any available junction point. The substituent is preferably one or more substituents independently selected from the following group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy , cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
Термин «алкилен» относится к дополнительному замещению атома водорода алкила, например, «метилен» означает -CH2-, «этилиден» означает -(CH2)2-, «пропилиден» означает -(CH2)3-, «бутилиден» означает -(CH2)4- и т. п.The term "alkylene" refers to the additional substitution of an alkyl hydrogen atom, for example, "methylene" means -CH 2 -, "ethylidene" means -(CH 2 ) 2 -, "propylidene" means -(CH 2 ) 3 -, "butylidene" means -(CH 2 ) 4 - etc.
Термин «алкенил» относится к алкилу, определенному выше, состоящему по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связи, такому как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т. п. Алкенил может быть замещенным или незамещенным. Если замещен, заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио.The term "alkenyl" refers to an alkyl as defined above, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3- butenyl; and the like. Alkenyl may be substituted or unsubstituted. If substituted, the substituent is preferably one or more substituents independently selected from the following group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio.
Термин «спироциклоалкил» относится к полициклической группе из 5-20-членных, предпочтительно 6-14-членных и более предпочтительно 7-10-членных моноциклов, которые содержат один общий атом углерода (называемый спиро-атомом), которые могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. В соответствии с числом общих спиро-атомов среди колец спироциклоалкил включает моноспироциклоалкил, бисспироциклоалкил или полиспироциклоалкил, предпочтительно моноспироциклоалкил и бисспироциклоалкил, более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спироциклоалкила включают:The term "spirocycloalkyl" refers to a polycyclic group of 5-20-membered, preferably 6-14-membered, and more preferably 7-10-membered monocycles that contain one common carbon atom (referred to as a spiro atom), which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated system of π-electrons. According to the number of common spiro atoms among the rings, spirocycloalkyl includes monospirocycloalkyl, bisspirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, preferably monospirocycloalkyl and bisspirocycloalkyl, more preferably 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5 -membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl. Non-limiting examples of spirocycloalkyl include:
Термин «конденсированный циклоалкил» относится к 5-20-членной, предпочтительно 6-14-членной и более предпочтительно 7-10-членной полностью углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо в системе имеет общую пару смежных атомов углерода с другими кольцами в системе, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. В соответствии с числом колец конденсированный циклоалкил включает бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, предпочтительно бициклический или трициклический, более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический алкил. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила включают:The term "fused cycloalkyl" refers to a 5-20 membered, preferably 6-14 membered, and more preferably 7-10 membered, all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares a pair of adjacent carbon atoms with the other rings in the system, where one or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated system of π electrons. According to the number of rings, the fused cycloalkyl includes bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic alkyl. Non-limiting examples of fused cycloalkyl include:
Термин «мостиковый циклоалкил» относится к 5-20-членной, предпочтительно 6-14-членной и более предпочтительно 7-10-членной полностью углеродной полициклической группе, в которой любые два кольца имеют общие два атома углерода, которые не являются непосредственно соединенными, которые могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. В соответствии с числом колец мостиковый циклоалкил включает бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил, предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый циклоалкил. Неограничивающие примеры мостикового циклоалкила включают:The term "bridged cycloalkyl" refers to a 5-20 membered, preferably 6-14 membered, and more preferably 7-10 membered all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated π-electron system. According to the number of rings, bridged cycloalkyl includes bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl. Non-limiting examples of bridged cycloalkyl include:
Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с арильными, гетероарильными или гетероциклоалкильными кольцами, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой циклоалкил, и неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и т. п. Циклоалкил может быть необязательно замещенным или незамещенным, и если он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила и карбоксилата.The cycloalkyl ring may be fused to aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl rings where the ring bonded to the parent structure is cycloalkyl, and non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl, and the like. Cycloalkyl may be optionally substituted or unsubstituted, and if it is substituted, the substituent is preferably one or more substituents independently selected from the following group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy , heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl and carboxylate.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю. Циклоалкильное кольцо содержит от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т. п.; полициклический циклоалкил включает спиро-, конденсированный и мостиковый циклоалкил.The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent. The cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, and more preferably 3 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, and the like; polycyclic cycloalkyl includes spiro-, fused and bridged cycloalkyl.
Термин «спирогетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу из 5-20-членных, предпочтительно 6-14-членных и более предпочтительно 7-10-членных моноциклов, которые содержат один общий атом (называемый спиро-атомом), где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. Он может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. В соответствии с числом общих спиро-атомов среди колец спирогетероциклил включает моноспирогетероциклил, бисспирогетероциклил или полиспирогетероциклил, предпочтительно моноспирогетероциклил и бисспирогетероциклил, более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спирогетероциклила включают:The term "spiroheterocyclyl" refers to a polycyclic heterocyclyl of 5-20-membered, preferably 6-14-membered, and more preferably 7-10-membered monocycles that contain one common atom (referred to as a spiro atom), where one or more ring atoms represent are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated system of π electrons. According to the number of common spiro atoms among the rings, spiroheterocyclyl includes monospiroheterocyclyl, bisspiroheterocyclyl or polyspiroheterocyclyl, preferably monospiroheterocyclyl and bisspiroheterocyclyl, more preferably 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5 -membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl. Non-limiting examples of spiroheterocyclyl include:
Термин «конденсированный гетероциклил» относится к 5-20-членному, предпочтительно 6-14-членному и более предпочтительно 7-10-членному полициклическому гетероциклилу, в котором каждое кольцо в системе имеет общую пару смежных атомов с другими кольцами в системе. Одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов, где одно или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В соответствии с числом колец конденсированный гетероциклил включает бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил, предпочтительно бициклический или трициклический, более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают:The term "fused heterocyclyl" refers to a 5-20 membered, preferably 6-14 membered and more preferably 7-10 membered polycyclic heterocyclyl wherein each ring in the system shares a pair of adjacent atoms with the other rings in the system. One or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated π-electron system, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. According to the number of rings, the fused heterocyclyl includes bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclyl, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclyl. Non-limiting examples of fused heterocyclyl include:
Термин «мостиковый гетероциклил» относится к 5-14-членному, предпочтительно 6-14-членному и более предпочтительно 7-10-членному полициклическому гетероциклилу, в котором любые два кольца имеют общие два атома, которые не являются непосредственно соединенными, который может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов, где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В соответствии с числом колец мостиковый гетероциклил включает бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый гетероциклил, предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический и более предпочтительно бициклический или трициклический. Неограничивающие примеры мостиковых гетероциклилов включают:The term "bridged heterocyclyl" refers to a 5-14-membered, preferably 6-14-membered and more preferably 7-10-membered polycyclic heterocyclyl in which any two rings share two atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated π-electron system, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. According to the number of rings, bridged heterocyclyl includes bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic. Non-limiting examples of bridged heterocyclyls include:
Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил, и неограничивающие примеры включают:The heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl, or cycloalkyl ring, where the ring coupled to the parent structure is a heterocyclyl, and non-limiting examples include:
Гетероциклил может быть необязательно замещенным или незамещенным, если он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила и карбоксилата.The heterocyclyl may be optionally substituted or unsubstituted when substituted, the substituent is preferably one or more substituents independently selected from the following group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl, and carboxylate.
Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, который содержит от 3 до 20 атомов кольца, где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но не включают кольцевую часть -O-O-, -O-S- или -S-S-, и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. Он предпочтительно содержит от 3 до 12 атомов кольца, из которых от 1 до 4 представляют собой гетероатомы; наиболее предпочтительно содержит от 3 до 8 атомов кольца, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы; и наиболее предпочтительно содержит от 3 до 6 атомов кольца, из которых от 1 до 2 представляют собой гетероатомы. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофурил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил, пиранил и т. д., предпочтительно пиперидинил, пирролидинил, пиранил, морфолинил или 
Термин «арил» относится к 6-14-членной, предпочтительно 6-10-членной полностью углеродной моноциклической или конденсированной полициклической (т. е. кольца, которые имеют общую пару смежных атомов углерода) группе, имеющей полностью сопряженную систему π-электронов, такой как бензол и нафтил, более предпочтительно фенил. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой арильное кольцо, и его неограничивающие примеры включают:The term "aryl" refers to a 6-14-membered, preferably 6-10-membered, all-carbon monocyclic or fused polycyclic (i.e., rings that share a pair of adjacent carbon atoms) group having a fully conjugated π-electron system such as benzene and naphthyl, more preferably phenyl. An aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl, or cycloalkyl ring, where the ring connected to the parent structure is an aryl ring and non-limiting examples include:
Арил может быть замещенным или незамещенным. Если замещен, заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксила и карбоксилата.Aryl may be substituted or unsubstituted. If substituted, the substituent is preferably one or more substituents independently selected from the following group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl and carboxylate.
Термин «гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, от 5 до 14 атомов кольца, где гетероатомы выбраны из кислорода, серы и азота. Гетероарил предпочтительно является 5-10-членным, при этом содержит от 1 до 3 гетероатомов; более предпочтительно 5- или 6-членным, при этом содержит от 1 до 2 гетероатомов; предпочтительно представляет собой, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазол, пиразинил и т. д., предпочтительно имидазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил или пиримидил, тиазолил; более предпочтительно пиразолил или тиазолил. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо, и неограничивающие примеры включают:The term "heteroaryl" refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen. Heteroaryl is preferably 5-10-membered, while containing from 1 to 3 heteroatoms; more preferably 5 - or 6-membered, while containing from 1 to 2 heteroatoms; preferably is, for example, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably imidazolyl, tetrazolyl, thienyl, pyrazolyl or pyrimidyl, thiazolyl; more preferably pyrazolyl or thiazolyl. The heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl, or cycloalkyl ring, where the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, and non-limiting examples include:
Гетероарил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Если замещен, заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксила и карбоксилата.Heteroaryl may be optionally substituted or unsubstituted. If substituted, the substituent is preferably one or more substituents independently selected from the following group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl and carboxylate.
Термин «алкокси» относится к -O-(алкил) и -O-(незамещенный циклоалкил), где алкил определен выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Алкокси может быть необязательно замещенным или незамещенным. Если замещен, заместитель предпочтительно представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из следующей группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидроксила, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксила и карбоксилата.The term "alkoxy" refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), where alkyl is defined above. Non-limiting examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy. Alkoxy may be optionally substituted or unsubstituted. If substituted, the substituent is preferably one or more substituents independently selected from the following group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyloxy, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl and carboxylate.
Термин «галогеналкил» относится к алкилу, замещенному одним или более атомами галогена, где алкил определен выше.The term "haloalkyl" refers to alkyl substituted with one or more halogen atoms, where alkyl is defined above.
Термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одним или более атомами галогена, где алкокси определен выше.The term "haloalkoxy" refers to an alkoxy group substituted with one or more halogen atoms, where alkoxy is defined above.
Термин «гидроксиалкил» относится к алкилу, замещенному гидрокси, где алкил определен выше.The term "hydroxyalkyl" refers to alkyl substituted with hydroxy, where alkyl is defined above.
Термин «гидроксил» относится к -OH.The term "hydroxyl" refers to -OH.
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Термин «амино» относится к -NH2.The term "amino" refers to -NH 2 .
Термин «циано» относится к -CN.The term "cyano" refers to -CN.
Термин «нитро» относится к -NO2.The term "nitro" refers to -NO 2 .
Термин «оксо» относится к =O.The term "oxo" refers to =O.
Термин «карбонил» относится к C=O.The term "carbonyl" refers to C=O.
Термин «карбокси» относится к -C(O)OH.The term "carboxy" refers to -C(O)OH.
Термин «изоцианат» относится к -NCO.The term "isocyanate" refers to -NCO.
Термин «оксим» относится к =N-OH.The term "oxime" refers to =N-OH.
Термин «карбоксилат» относится к -C(O)O(алкил) или -C(O)O(циклоалкил), где алкил и циклоалкил определены выше.The term "carboxylate" refers to -C(O)O(alkyl) or -C(O)O(cycloalkyl), where alkyl and cycloalkyl are defined above.
«Необязательный» или «необязательно» означает, что впоследствии описанное событие или среда могут, но необязательно, иметь место, и описание включает случаи, когда событие или среда имеют место или не имеют место. Например, «гетероциклил, необязательно замещенный алкилом» означает, что алкил может присутствовать, но не обязательно присутствует, и данное описание включает случай, когда гетероциклил замещен алкилом, и случай, когда гетероциклическая группа не замещена алкилом."Optional" or "optional" means that the subsequently described event or environment may, but need not, occur, and the description includes cases where the event or environment occurs or does not occur. For example, "heterocyclyl optionally substituted with alkyl" means that alkyl may be present, but not necessarily present, and this description includes the case where the heterocyclyl is substituted with alkyl and the case where the heterocyclic group is not substituted with alkyl.
«Замещенный» означает, что один или более атомов водорода в группе, предпочтительно не более 5 и более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, каждый независимо, замещены соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместители находятся только в своих возможных химических положениях, и специалист в данной области техники может определить (экспериментально или теоретически) возможные или невозможные замещения без чрезмерных усилий. Например, аминогруппа или гидроксил, содержащие свободный водород, могут быть нестабильными в сочетании с атомом углерода, имеющим ненасыщенную (например, олефиновую) связь."Substituted" means that one or more hydrogen atoms in the group, preferably no more than 5 and more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, each independently, are substituted with the appropriate number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and one skilled in the art can determine (experimentally or theoretically) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, an amino group or hydroxyl containing a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (eg, olefinic) bond.
Если не указано иное, английские сокращения, применяемые в описании и формуле изобретения в данном документе, имеют следующие значения.Unless otherwise indicated, English abbreviations used in the description and claims in this document have the following meanings.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществленияDetailed Description of the Preferred Embodiment
Настоящее изобретение проиллюстрировано подробно ниже со ссылкой на конкретные примеры, таким образом, что специалист в данной области техники может полностью понять настоящее изобретение, при этом следующие примеры применяются только для иллюстрации технического решения настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.The present invention is illustrated in detail below with reference to specific examples, so that a person skilled in the art can fully understand the present invention, while the following examples are used only to illustrate the technical solution of the present invention and are not intended to limit the present invention in any way.
Структуру соединения определяли с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или масс-спектрометрии (MS). ЯМР измеряли с применением ядерно-магнитного анализатора Bruker AVANCE-400. Растворители для измерения представляли собой дейтерированный диметилсульфоксид (DMSO-d6), дейтерированный хлороформ (CDCl3) и дейтерированный метанол (CD3OD). Внутренний стандарт представлял собой тетраметилсилан (TMS), и химический сдвиг представлен в единицах 10-6 (ppm).The structure of the compound was determined using nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS). NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic analyzer. Measurement solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6), deuterated chloroform (CDCl3) and deuterated methanol (CD3OD). The internal standard was tetramethylsilane (TMS) and the chemical shift is in units of 10 -6 (ppm).
MS измеряли с применением масс-спектрометра FINNIGAN LCQAd (ESI) (производитель: Thermo, модель: Finnigan LCQ advantage MAX).MS was measured using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
HPLC измеряли с применением хроматографа для высокоэффективной жидкостной хроматографии WATER e2695-2489.HPLC was measured using a WATER e2695-2489 high performance liquid chromatography chromatograph.
Известные исходные материалы по настоящему изобретению можно синтезировать с помощью или в соответствии со способами, известными из уровня техники, или их можно приобрести у компаний, таких как BEPHARM.Known starting materials of the present invention can be synthesized using or in accordance with methods known in the art, or they can be purchased from companies such as BEPHARM.
Вариант осуществления 1Embodiment 1
Стадия 1. 2-Этил-6-йодбензойная кислотаStage 1. 2-Ethyl-6-iodobenzoic acid
Растворяли VIIIa (100 г, 667 ммоль) в 1000 мл N,N-диметилформамида, перемешивали для растворения, по очереди добавляли NIS (165 г, 733 ммоль) и Pd(OAc)2 (3 г, 13,4 ммоль), смесь дважды дегазировали аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 100°C и протекание реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Реакцию останавливали после завершения превращения вещества VIIIa.Dissolve VIIIa (100 g, 667 mmol) in 1000 ml N,N-dimethylformamide, stir to dissolve, add NIS (165 g, 733 mmol) and Pd(OAc)2 (3 g, 13.4 mmol) in turn, mixture twice degassed with argon. The reaction mixture was stirred at 100° C. and the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography. The reaction was stopped after completion of the conversion of substance VIIIa.
Последующая обработка: реакционный раствор выливали в 2 л воды, три раза экстрагировали этилацетатом и органические фазы объединяли и концентрировали с удалением большей части этилацетата. Затем экстракт промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, затем органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 184 г неочищенного продукта, масса/заряд [M-H]-=275,1, 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) ppm: 11,85 (br. s., 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,07-7,14 (m, 1 H), 2,78 (q, 2 H), 1,29 (t, 3 H), и продукт подвергали следующей реакции без очистки.Post-treatment: The reaction solution was poured into 2 L of water, extracted three times with ethyl acetate, and the organic phases were combined and concentrated to remove most of the ethyl acetate. The extract was then washed with saturated sodium thiosulfate solution and saturated sodium chloride solution, then the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 184 g of the crude product, mass/charge [MH] - = 275.1, 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) ppm: 11.85 (br. s., 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.07-7.14 (m, 1 H), 2.78 (q, 2 H), 1.29 (t, 3 H) and the product was subjected to the next reaction without purification.
Стадия 2. 3,5-Дибром-2-этил-6-йодбензойная кислотаStage 2. 3,5-Dibromo-2-ethyl-6-iodobenzoic acid
Растворяли VIIa (27,6 г, 83 ммоль) в 138 мл концентрированной серной кислоты (5 мл/г), температуру понижали до 0-5°C, по каплям добавляли раствор N-бромсукцинимида (19,6 г, 110 ммоль) в трифторуксусной кислоте. К реакционному раствору медленно добавляли вышеуказанный раствор N-бромсукцинимида в трифторуксусной кислоте. После добавления температура произвольно повышалась до комнатной температуры и реакцию проводили в течение некоторого периода времени, затем температуру непрерывно повышали до 40°C и по каплям добавляли раствор N-бромсукцинимида (14,2 г, 80 ммоль) в трифторуксусной кислоте. Реакцию завершали после выявления VIIa<2%.VIIa (27.6 g, 83 mmol) was dissolved in 138 ml concentrated sulfuric acid (5 ml/g), the temperature was lowered to 0-5°C, a solution of N-bromosuccinimide (19.6 g, 110 mmol) was added dropwise in trifluoroacetic acid. The above solution of N-bromosuccinimide in trifluoroacetic acid was slowly added to the reaction solution. After the addition, the temperature was arbitrarily raised to room temperature and the reaction was carried out for a period of time, then the temperature was continuously raised to 40°C, and a solution of N-bromosuccinimide (14.2 g, 80 mmol) in trifluoroacetic acid was added dropwise. The reaction was terminated when VIIa<2% was detected.
Последующая обработка: реакционный раствор выливали в 4 объема ледяной воды и твердое вещество осаждали и фильтровали. Твердое вещество растворяли в этилацетате, высушивали над безводным сульфатом натрия и высушивали в центробежной сушилке с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывали с этилацетатом, затем высушивали под вакуумом с получением 29,5 г белого твердого вещества. Продукт характеризовался выходом 82% и чистотой 95,0%. Масса/заряд [M-H]- = 432,8.Post-treatment: The reaction solution was poured into 4 volumes of ice water and the solid was precipitated and filtered. The solid was dissolved in ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate and dried in a spin dryer to give the crude product. The crude product was recrystallized with ethyl acetate, then dried under vacuum to give 29.5 g of a white solid. The product had a yield of 82% and a purity of 95.0%. Mass / charge [MH] - = 432.8.
Стадия 3. 6-Бром-5-этил-2-(пиперидин-1-илметил)бензофуран-4-карбоновая кислотаStage 3. 6-Bromo-5-ethyl-2-(piperidin-1-ylmethyl)benzofuran-4-carboxylic acid
Растворяли VIa (100 г, 230,4 ммоль), карбонат цезия (187,6 г, 576 ммоль), йодид меди (13,16 г, 69,12 ммоль) и деионизированную воду (16,6 г, 921,6 ммоль) в 800 мл DMSO, добавляли Va (34,04 г, 276,5 ммоль), смесь три раза дегазировали аргоном и реакционную смесь нагревали до 110°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов и протекание реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Реакцию останавливали после исчезновения исходного вещества VIa.Dissolve VIa (100 g, 230.4 mmol), cesium carbonate (187.6 g, 576 mmol), copper iodide (13.16 g, 69.12 mmol) and deionized water (16.6 g, 921.6 mmol ) in 800 ml DMSO, Va (34.04 g, 276.5 mmol) was added, the mixture was degassed three times with argon, and the reaction mixture was heated to 110°C. The reaction mixture was stirred for 5 hours and the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography. The reaction was stopped after the disappearance of the starting substance VIa.
Последующая обработка: реакционный раствор фильтровали пока он еще был горячим, осадок на фильтре ополаскивали небольшим количеством DMSO и фильтрат медленно выливали в раствор хлорида натрия. Доводили значение pH до 5,5 с помощью раствора HCl на ледяной бане и твердые вещества осаждали. После непрерывного перемешивания, фильтрации и высушивания в вакууме 48,8 г указанного в заголовке продукта (грязно-белого твердого вещества) с чистотой 97,3% перекристаллизовывали с применением изопропанола. Масса/заряд [M, M+2]=366, 368.Post-treatment: The reaction solution was filtered while still hot, the filter cake was rinsed with a small amount of DMSO, and the filtrate was slowly poured into a sodium chloride solution. The pH was adjusted to 5.5 with an ice bath HCl solution and the solids precipitated. After continuous stirring, filtration and drying in vacuo, 48.8 g of the title product (off-white solid) with a purity of 97.3% was recrystallized using isopropanol. Mass/charge [M, M+2]=366, 368.
Стадия 4. 5-Этил-2-(пиперидин-1-илметил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)бензофуран-4-карбоновая кислотаStep 4. 5-Ethyl-2-(piperidin-1-ylmethyl)-6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)benzofuran-4-carboxylic acid
В реакционную колбу добавляли IVa (200 мг, 0,546 ммоль), DPE-Phos (бис(2-дифенилфосфинфениловый) эфир) (47,1 мг, 0,087 ммоль), Pd2(dba)3 (10 мг, 0,011 ммоль), t-BuONa (262,5 мг, 2,73 ммоль) и 2 мл толуола. Добавляли тетрагидро-2H-пиран-4-амин (110,4 мг, 1,09 ммоль), смесь три раза дегазировали аргоном и реакционную смесь нагревали до 105-108℃ на масляной бане. Реакционную смесь перемешивали и протекание реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии. Реакцию останавливали после исчезновения исходного вещества IVa.IVa (200 mg, 0.546 mmol), DPE-Phos (bis(2-diphenylphosphinephenyl) ether) (47.1 mg, 0.087 mmol), Pd 2 (dba) 3 (10 mg, 0.011 mmol), t -BuONa (262.5 mg, 2.73 mmol) and 2 ml of toluene. Tetrahydro-2H-pyran-4-amine (110.4 mg, 1.09 mmol) was added, the mixture was degassed with argon three times, and the reaction mixture was heated to 105-108℃ in an oil bath. The reaction mixture was stirred and the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography. The reaction was stopped after the disappearance of the starting material IVa.
Последующая обработка: реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в 10 мл воды. Доводили pH до значения 7-8 разбавленной хлористоводородной кислотой, водную фазу отделяли и pH водной фазы доводили до значения приблизительно 6, которое находилось около изоэлектрической точки, разбавленной хлористоводородной кислотой. Смешанный раствор дихлорметана и метанола применяли для экстракции три раза, органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования фильтрата при пониженном давлении, осуществляли колоночную хроматографию с применением элюента (дихлорметан:метанол=20:1) с получением 120 мг продукта IIIa (коричневое твердое вещество). Масса/заряд [M+H]+=387,4.Post-treatment: The reaction solution was cooled to room temperature and poured into 10 ml of water. The pH was adjusted to 7-8 with dilute hydrochloric acid, the aqueous phase was separated and the pH of the aqueous phase was adjusted to about 6, which was near the isoelectric point with dilute hydrochloric acid. A mixed solution of dichloromethane and methanol was used for extraction three times, the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration of the filtrate under reduced pressure, column chromatography was carried out using an eluent (dichloromethane:methanol=20:1) to obtain 120 mg of product IIIa (brown solid). Mass/charge [M+H] + =387.4.
Стадия 5. 5-Этил-6-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-(пиперидин-1-илметил)бензофуран-4-карбоновая кислотаStep 5. 5-Ethyl-6-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-2-(piperidin-1-ylmethyl)benzofuran-4-carboxylic acid
Вещество IIIa (120 мг, 0,31 ммоль) помещали в трехгорлую колбу объемом 25 мл, добавляли 3 мл DCM. В колбу добавляли ацетальдегид (69 мг, 1,55 ммоль) и уксусную кислоту (94 мг, 1,55 ммоль) на ледяной бане и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (198 мг, 0,93 ммоль) на ледяной бане и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакцию осуществляли при перемешивании и завершали после того, как исчезновение вещества IIIa было определено с помощью тонкослойной хроматографии.Substance IIIa (120 mg, 0.31 mmol) was placed in a 25 ml three-neck flask, 3 ml DCM was added. Acetaldehyde (69 mg, 1.55 mmol) and acetic acid (94 mg, 1.55 mmol) were added to the flask in an ice bath and the reaction mixture was stirred for 0.5 hour. Sodium triacetoxyborohydride (198 mg, 0.93 mmol) was added portionwise in an ice bath and the reaction mixture was warmed to room temperature. The reaction was carried out with stirring and terminated after the disappearance of substance IIIa was determined by thin layer chromatography.
Последующая обработка: к реакционному раствору добавляли 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия и перемешивали в течение 0,5 часа. Слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 94 мг продукта. Масса/заряд [M+H]+=415,5.Post-treatment: 50 ml of a saturated sodium chloride solution was added to the reaction solution, and stirred for 0.5 hour. The layers were separated and the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. Filter and concentrate under reduced pressure to give 94 mg of product. Mass/charge [M+H] + =415.5.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) ppm 7,55 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,82 (d, 2 H), 3,65 (s, 2 H), 3,22 (t, 2 H), 3,05 (q, 4 H), 2,95 (t, 1 H), 2,46 (br. s., 4 H), 1,66 (br. s., 2 H), 1,44-1,56 (m, 6 H), 1,37 (br. s., 2 H), 1,03-1,14 (m, 3 H), 0,81 (t, 3 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.55 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.82 (d, 2 H), 3.65 (s, 2 H ), 3.22 (t, 2 H), 3.05 (q, 4 H), 2.95 (t, 1 H), 2.46 (br. s., 4 H), 1.66 (br . s., 2 H), 1.44-1.56 (m, 6 H), 1.37 (br. s., 2 H), 1.03-1.14 (m, 3 H), 0 .81 (t, 3H).
Стадия 6. N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-этил-6-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-2-(пиперидин-1-илметил)бензофуран-4-карбоксамидStep 6 N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-ethyl-6-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino )-2-(piperidin-1-ylmethyl)benzofuran-4-carboxamide
В трехгорлой колбе объемом 25 мл смешивали вещество IIa (50 мг, 0,12 ммоль), 1-этил-3(3-диметилпропиламин)карбодиимид (34,5 мг, 0,18 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (23,67 мг, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (77,89 мг, 0,6 ммоль), растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида и хорошо перемешивали; добавляли вещество гидрохлорид 3-(аминометил)-4,6-диметилпиридин-2(1H)-она (24,9 мг, 0,13 ммоль), реакцию проводили при комнатной температуре при перемешивании и заканчивали после того, как исчезновение исходного вещества IIa определяли с помощью тонкослойной хроматографии. К реакционному раствору добавляли избыток воды и смесь экстрагировали смешанным растворителем из дихлорметана и метанола. Органические фазы объединяли, промывали водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом натрия, фильтрования и концентрирования при пониженном давлении оставшийся остаток очищали с помощью системы элюентов дихлорметан-метанол с получением 30,1 мг белого твердого вещества с выходом 47,0%.Substance IIa (50 mg, 0.12 mmol), 1-ethyl-3(3-dimethylpropylamine)carbodiimide (34.5 mg, 0.18 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (23.67 mg , 0.18 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (77.89 mg, 0.6 mmol) were dissolved in 3 ml of N,N-dimethylformamide and mixed well; the substance 3-(aminomethyl)-4,6-dimethylpyridin-2(1H)-one hydrochloride (24.9 mg, 0.13 mmol) was added, the reaction was carried out at room temperature with stirring and finished after the disappearance of the starting substance IIa determined by thin layer chromatography. An excess of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a mixed solvent of dichloromethane and methanol. The organic phases were combined, washed with water, then with saturated sodium chloride solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, filtration and concentration under reduced pressure, the remaining residue was purified using dichloromethane-methanol eluent system to give 30.1 mg of a white solid in 47.0% yield.
Масса/заряд [M+H]+=549,6.Mass/charge [M+H] + =549.6.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) ppm 11,51 (s, 1 H), 8,17 (t, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 4,32 (d, 2 H), 3,83 (d, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 3,21 (t, 2 H), 3,04 (d, 2 H), 2,94 (br. s., 1 H), 2,79 (d, 2 H), 2,38 (br. s., 4 H), 2,23 (s, 3 H), 2,08-2,14 (m, 3 H), 1,65 (d, 2 H), 1,44-1,56 (m, 6 H), 1,36 (d, 2 H), 1,02 (t, 3 H), 0,81 (t, 3 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.51 (s, 1 H), 8.17 (t, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H ), 5.86(s, 1H), 4.32(d, 2H), 3.83(d, 2H), 3.53(s, 2H), 3.21(t, 2H ), 3.04 (d, 2 H), 2.94 (br. s., 1 H), 2.79 (d, 2 H), 2.38 (br. s., 4 H), 2. 23 (s, 3 H), 2.08-2.14 (m, 3 H), 1.65 (d, 2 H), 1.44-1.56 (m, 6 H), 1.36 ( d, 2H), 1.02 (t, 3H), 0.81 (t, 3H).
Claims (40)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711104888.3 | 2017-11-10 | ||
| CN201711104888 | 2017-11-10 | ||
| PCT/CN2018/114798 WO2019091450A1 (en) | 2017-11-10 | 2018-11-09 | Method for preparing benzofuran derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020118301A RU2020118301A (en) | 2021-12-10 |
| RU2020118301A3 RU2020118301A3 (en) | 2022-01-27 |
| RU2777624C2 true RU2777624C2 (en) | 2022-08-08 |
Family
ID=
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU149426A1 (en) * | 1960-12-26 | 1961-11-30 | С.И. Бурмистров | Method for producing 2,3,5,6-tetrachlorobenzoic acid |
| US3236625A (en) * | 1963-07-18 | 1966-02-22 | Tenneco Chem | Method of inhibiting plant growth |
| SU792835A1 (en) * | 1978-11-20 | 1982-05-07 | Предприятие П/Я В-2343 | Process for producing o-iodobenzoic acids or their derivatives marked with iodine radioisotopes |
| US6303812B1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-10-16 | Occidental Chemical Corporation | Isolation of products from selective dehalogenation of haloaromatics |
| WO2011140325A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Glaxosmithkline Llc | Indazoles |
| WO2017084494A1 (en) * | 2015-11-19 | 2017-05-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Benzofuran derivative, preparation method thereof and use thereof in medicine |
| RU2629118C2 (en) * | 2011-04-13 | 2017-08-24 | Эпизайм, Инк. | Substituted benzene compounds |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU149426A1 (en) * | 1960-12-26 | 1961-11-30 | С.И. Бурмистров | Method for producing 2,3,5,6-tetrachlorobenzoic acid |
| US3236625A (en) * | 1963-07-18 | 1966-02-22 | Tenneco Chem | Method of inhibiting plant growth |
| SU792835A1 (en) * | 1978-11-20 | 1982-05-07 | Предприятие П/Я В-2343 | Process for producing o-iodobenzoic acids or their derivatives marked with iodine radioisotopes |
| US6303812B1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-10-16 | Occidental Chemical Corporation | Isolation of products from selective dehalogenation of haloaromatics |
| WO2011140325A1 (en) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Glaxosmithkline Llc | Indazoles |
| RU2629118C2 (en) * | 2011-04-13 | 2017-08-24 | Эпизайм, Инк. | Substituted benzene compounds |
| WO2017084494A1 (en) * | 2015-11-19 | 2017-05-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Benzofuran derivative, preparation method thereof and use thereof in medicine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TABATA HIDETSUGU ET AL, Organic Letters, vol. 16, no. 5, 2014, pp. 1514-1517. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7295105B2 (en) | Method for producing benzofuran derivative | |
| CN113767096B (en) | Preparation method of 6-substituted aminobenzofuran compound | |
| JP7033343B2 (en) | Biaryl derivative, its manufacturing method and pharmaceutical use | |
| EP3694853B1 (en) | Process for the preparation of 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile | |
| JP5414794B2 (en) | Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of C-MET | |
| JP6691115B2 (en) | Synthesis of copanricib and its dihydrochloride | |
| JP2022522993A (en) | Compounds that inhibit PGE2 / EP4 signal transduction, their production methods and their pharmaceutical applications | |
| TW202009232A (en) | Compound of pyrrole fused aminopyridazinone, and manufacturing method and intermediate thereof | |
| Scapin et al. | Synthesis, effect of substituents on the regiochemistry and equilibrium studies of tetrazolo [1, 5-a] pyrimidine/2-azidopyrimidines | |
| RU2777624C2 (en) | Method for production of benzofuran derivative | |
| AU2018361566B2 (en) | New analogs as androgen receptor and glucocorticoid receptor modulators | |
| El-Abadelah et al. | An unprecedented oxidative coupling of alkanones with 3-(pyridin-2-yl)-4, 5-dihydro-1, 2, 4-triazin-6 (1H)-one coordinated to palladium (II) | |
| JP2020537650A (en) | Preparation method of tyrosine kinase inhibitor and its intermediate | |
| CN114502556B (en) | Biphenyl fluoro double bond derivative, preparation method thereof and application thereof in pharmacy | |
| RU2777675C2 (en) | Method for production of tyrosine kinase inhibitor and its intermediate compound | |
| WO2024046454A1 (en) | Heteroaryl-substituted pyridopyrrolidone derivative, and pharmaceutical composition and use thereof | |
| CN116514807A (en) | Naphthyridones derivative and preparation method thereof | |
| Brañ et al. | Synthesis of 4-(4-pyridyl) oxazoles | |
| JPWO2017169503A1 (en) | Method for producing nitrogen-containing aromatic amide, method for producing pyrrole / imidazole polyamide, and compound | |
| KR20170044166A (en) | A process for the preparation of 3-phenyl/heteroaryl-6-phenoxy-8-alkylamino-imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives |