RU2777554C2 - Инъекция октреотида - Google Patents
Инъекция октреотида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777554C2 RU2777554C2 RU2019136628A RU2019136628A RU2777554C2 RU 2777554 C2 RU2777554 C2 RU 2777554C2 RU 2019136628 A RU2019136628 A RU 2019136628A RU 2019136628 A RU2019136628 A RU 2019136628A RU 2777554 C2 RU2777554 C2 RU 2777554C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- octreotide
- solution
- sterile solution
- present
- injection
- Prior art date
Links
- 229940066939 Octreotide Injection Drugs 0.000 title 1
- 229960002700 Octreotide Drugs 0.000 claims abstract description 147
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims abstract description 146
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 106
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 103
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims abstract description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 26
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims abstract description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000002458 Carcinoid Tumor Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 102100015313 VIP Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 101700003320 VIP Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-N-[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims abstract 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 115
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 abstract description 15
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- DEQANNDTNATYII-WKXAURAUSA-N C[C@@H](O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=C2C=CC=C3)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=C2C=CC=C3)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DEQANNDTNATYII-WKXAURAUSA-N 0.000 description 141
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 45
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 45
- DEQANNDTNATYII-MEUDYGGUSA-N (4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-N-(1,3-dihydroxybutan-2-yl)-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)NC(CO)C(O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-MEUDYGGUSA-N 0.000 description 42
- 229960001494 Octreotide Acetate Drugs 0.000 description 42
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- 229940090047 Auto-Injector Drugs 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 10
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 10
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 9
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 9
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 9
- 230000036002 AUC 0-t Effects 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 6
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 5
- 229940071643 Prefilled Syringe Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 230000037098 T max Effects 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- LOCYSVHOSYQGOV-UHFFFAOYSA-N N-hexyl-6-$l^{1}-azanyl-6-oxohexanamide Chemical compound [CH]CCCCCNC(=O)CCCCC([N])=O LOCYSVHOSYQGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002302 Nylon 6,6 Polymers 0.000 description 2
- 229940005042 Octreotide 1 MG/ML Drugs 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N Pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 2
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000035489 relative bioavailability Effects 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229960001484 Edetic Acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N M-Cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072272 Sandostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical group [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[2-[carboxylatomethyl(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 125000003717 m-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(O*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000803 sterility Toxicity 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к стерильному раствору для лечения заболеваний, выбранных из акромегалии, карциноидной опухоли, вазоактивной кишечной пептидной опухоли и их комбинаций, содержащему: октреотид в форме фармацевтически приемлемой соли, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, маннит в концентрации в диапазоне от 20,0 до 25,0 мг/мл, и фенол, в фармацевтически приемлемом носителе, таком как вода для инъекций, где стерильный раствор присутствует в устройстве для инъекции. Настоящее изобретение обеспечивает удовлетворительную биодоступность окреотида в форме соли. 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 пр., 2 ил.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к стерильному раствору октреотида в форме фармацевтически приемлемой соли, загруженной в инъекционное устройство, где соль октреотида присутствует в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида.
Предшествующий уровень техники
Октреотид коммерчески доступен под торговой маркой Sandostatin™ в виде заполненных консервированным раствором стерильных многодозовых флаконов по 5 мл в двух концентрациях 200 мкг/мл и 1000 мкг/мл. Авторы настоящего изобретения ранее разработали шприц-ручку с многократными дозами, содержащую раствор ацетата октреотида, которая позволяла пациентам самостоятельно вводить дозу октреотида, как описано в заявке на патент США Публ. №20140213984 А1. В течение этого времени авторы настоящего изобретения работали над созданием устройства для инъекции, такого как шприц-ручка, с многократными дозами, обеспечивающими ежедневные дозы октреотида в течение примерно одного месяца или около того. В частности, были предприняты попытки разработать раствор октреотида, который имел в 5 раз более высокую концентрацию, то есть 5 мг/мл по сравнению с флаконом продукта Sandostatin™, так чтобы объем инъекции уменьшился в пять раз. Преимущественно, поскольку концентрация октреотида была увеличена в пять раз, объем, необходимый для доставки эквивалентной дозы, был снижен в пять раз, и, соответственно, количество введенного консерванта было уменьшено в пять раз.
Общеизвестно, что пептидные лекарственные средства после перорального или парентерального введения проявляют плохую биодоступность в крови, например, из-за их коротких биологических периодов полураспада, вызванных, в свою очередь, их метаболической нестабильностью (см. раскрытие в патенте США №5,538,739). Авторы настоящего изобретения столкнулись с той же проблемой плохой биодоступности для октреотида, которая раскрыта в предшествующем уровне техники.
Водный раствор ацетата октреотида в концентрации, эквивалентной 5 мг/мл основания октреотида (как описано в Примере 1 документа US 20140213984 А1), которым наполняли шприц-ручку, вводили подкожно в объеме 20 микролитров людям-добровольцам. Относительную биодоступность ацетата октреотида определяли и сравнивали с раствором Sandostatin™, который имеет концентрацию ацетата октреотида 1 мг/мл, приготовленным в объеме 100 микролитров и введенным через обычный шприц. Неожиданно, тестовый образец ацетата октреотида обеспечивал только 5% относительную биодоступность по сравнению с раствором Sandostatin™.
Таким образом, целью настоящего изобретения является решение технической проблемы плохой биодоступности октреотида в форме соли.
Авторы настоящего изобретения обнаружили конкретный диапазон концентраций от 2,0 до 2,5 мг основания октреотида на мл раствора, который неожиданно обеспечил удовлетворительную биодоступность, эквивалентную 1 мг/мл раствору Sandostatin™ при той же дозе.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет стерильный раствор, содержащий октреотид в форме его соли, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в устройстве для инъекции.
Краткое описание графических материалов
На Рисунке 1 представлен график зависимости средней концентрации октреотида в плазме (пг/мл) от времени (час) для тестируемого продукта (А) и контроля (С) в соответствии с Примером 2.
На Рисунке 2 представлен график зависимости средней концентрации октреотида в плазме (пг/мл) от времени (час) для тестируемого продукта (В) и контроля (С) в соответствии со Сравнительным примером 1.
Подробное описание изобретения
Используемый здесь термин «биодоступность» обычно означает скорость и степень, с которой активный ингредиент, то есть октреотид, абсорбируется из места инъекции и становится доступным для парентерального кровообращения.
Данное изобретение раскрывает следующие неожиданные результаты: (1) подкожное введение раствора основания октреотида в форме его соли, имеющего концентрацию 5,0 мг/мл, при подкожном введении в дозе 100 микрограмм при объеме инъекции 20 микролитров через шприц-ручку, обеспечивало биодоступность, которая была значительно ниже, чем биодоступность, обеспечиваемая подкожным введением той же дозы контрольного раствора (1 мг/мл раствора октреотида Sandostatin™), вводимого с помощью обычного шприца, и (2) в аналогичном исследовании, когда раствор основания октреотида в форме его соли, имеющий концентрацию 2,5 мг/мл, вводили подкожно в дозе 100 микрограмм при объеме инъекции 40 микролитров через шприц-ручку, наблюдаемая биодоступность была неожиданно эквивалентна биодоступности, обеспечиваемой введением той же дозы контрольного раствора (1 мг/мл раствора октреотида Sandostatin™), вводимой при объеме инъекции 100 микролитров через обычный шприц.
Таким образом, настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему: октреотид в форме фармацевтически приемлемой соли, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где стерильный раствор присутствует в устройстве для инъекции. Этот стерильный раствор, содержащий октреотид в форме соли, при подкожном введении человеку через устройство для инъекции обеспечивает биодоступность, эквивалентную биодоступности, полученной при введении такой же дозы октреотида путем инъекции доступного на рынке раствора 1 мг/мл Sandostatin™ через обычную систему для инъекции в виде шприца с иглой.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соли октреотида включают фармацевтически приемлемые соли, такие как кислотно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли могут быть образованы неорганической кислотой, органической кислотой или полимерной кислотой, например, соляной кислотой, уксусной кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой, аспарагиновой кислотой, бензойной кислотой, янтарной кислотой или памовой кислотой. Это включает простые солевые формы октреотида, например, ацетат октреотида, лактат октреотида и малеат октреотида; менее растворимые в воде формы соли октреотида, например, формы соли памоата октреотида и октреотидные соли жирной кислоты, например, пальмитат октреотида и стеарат октаотида. В соответствии с вариантами осуществления кислотно-аддитивные соли могут существовать в виде одновалентных или двухвалентных солей, в зависимости от того, добавлены 1 или 2 эквивалента кислоты. В одном предпочтительном варианте осуществления соль октреотида представляет собой ацетат октреотида.
Согласно настоящему изобретению стерильный раствор содержит октреотид в форме фармацевтически приемлемой соли, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, например 2,005, 2,006, 2,007, 2,008, 2,009, 2,01, 2,02, 2,03, 2,04, 2,05, 2,06, 2,07, 2,08, 2,09, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45 или 2,50 мг/мл основания октреотида. В одном варианте осуществления стерильный раствор содержит октреотид в форме соли в концентрации в диапазоне от 2,01 до 2,50 мг на мл основания октреотида. В другом варианте осуществления стерильный раствор содержит октреотид в форме его соли в концентрации в диапазоне от 2,1 до 2,5 мг на мл основания октреотида. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления стерильный раствор содержит октреотид в форме соли в концентрации, эквивалентной 2,5 мг на мл основания октреотида.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в устройстве для инъекции, таком как шприц-ручка.
Предпочтительно устройство для инъекции представляет собой шприц-ручку с многократными дозами, содержащую: картридж со стерильным раствором октреотида в виде резервуара, в объемных диапазонах, выбранных из: от 1,0 до 10,0 мл, предпочтительно от 2,0 до 5,0 мл, более предпочтительно 2,5 до 3,5 мл и 2,8 до 3,2 мл; конкретные объемы, выбранные из, например, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4 или 3,5 мл. В одном предпочтительном варианте осуществления объем раствора, содержащегося в устройстве для инъекции, находится в диапазоне от 2,8 до 3,2 мл.
Часть стерильного раствора из устройства для инъекции вводят для доставки определенной дозы пациенту, и общий раствор, содержащийся в устройстве для инъекции, подходит для доставки нескольких ежедневных доз в течение последовательных дней в ходе всего периода терапии.
В предпочтительных вариантах осуществления устройство для инъекции выполнено с возможностью введения от 20 до 250 микролитров раствора для того, чтобы обеспечить октреотид в количестве в диапазоне от 40 до 625 мкг за инъекцию. В одном или более вариантах осуществления устройство для инъекции выполнено с возможностью вводить за одно введение объем в диапазоне от около 20 до 250 мкл, например, 20 мкл, 25 мкл, 30 мкл, 35 мкл, 40 мкл, 45 мкл, 50 мкл, 55 мкл, 60 мкл, 65 мкл, 70 мкл, 75 мкл, 80 мкл, 85 мкл, 90 мкл, 95 мкл, 100 мкл, 125 мкл, 150 мкл, 175 мкл, 200 мкл или 225 мкл, предпочтительно от около 20 до около 80 мкл. В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает от 20 до 80 микролитров стерильного раствора за инъекцию, как, например, 20, 40, 60 или 80 микролитров для доставки дозы октреотида в диапазоне от 50 до 200 мкг за инъекцию, как например, 50, 100, 150 или 200 мкг за инъекцию.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в устройстве для инъекции в объемах в диапазоне от 2,0 до 5,0 мл и, дополнительно, где устройство для инъекции выполнено с возможностью введения пациенту от 20 до 250 мкл раствора за инъекцию для обеспечения октреотида в количестве в диапазоне от 40 до 625 мкг за инъекцию
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в устройстве для инъекции в объемах в диапазоне от 2,0 до 3,0 мл и, дополнительно, где устройство для инъекции выполнено с возможностью введения пациенту от 20 до 80 микролитров раствора за инъекцию, чтобы обеспечить октреотид в количестве в диапазоне от 50 до 200 мкг за инъекцию.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в шприц-ручке и, дополнительно, где при введении 40 мкл раствора через шприц-ручку вводится доза, эквивалентная 100 мкг основания октреотида за инъекцию.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в шприц-ручке и, дополнительно, где при введении 80 мкл раствора через шприц-ручку вводится доза, эквивалентная 200 мкг основания октреотида за инъекцию.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где раствор присутствует в шприц-ручке и, дополнительно, где при введении 60 мкл раствора через шприц-ручку вводится доза, эквивалентная 150 мкг основания октреотида за инъекцию.
В предпочтительных вариантах осуществления желаемый объем стерильного раствора, основанный на желаемой дозе, может быть точно введен с использованием устройства для набора конкретной дозы, присутствующего в устройстве для инъекции. Устройство для инъекции может иметь соответствующие метки единичных мкг в окне набора дозы, варьирующиеся от 40 до 625, такие как, например, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650 или 675, предпочтительно от 50 до 200, указывающие на единичную дозу в мкг, вводимую при наборе до этой конкретной маркировки.
В одном или более вариантах осуществления другую дозу октреотида можно вводить с использованием различного объема водного раствора ацетата октреотида, так, например, дозу 100 мкг можно вводить путем инъекции 50 мкл стерильного раствора, содержащего 2,0 мг/мл основания октреотида, или альтернативно путем введения 40 мкл раствора, содержащего 2,5 мг/мл основания октреотида, или альтернативно путем введения 45,5 мкл раствора, содержащего 2,2 мг/мл основания октреотида. Аналогично, дозу 200 мкг можно вводить путем инъекции стерильного раствора на 100 мкл, содержащего 2,0 мг/мл основания октреотида, или альтернативно путем инъекции 80 мкл раствора, содержащего 2,5 мг/мл основания октреотида, или альтернативно путем инъекции 91 мкл раствора, содержащего 2,2 мг/мл основания октреотида.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления стерильный раствор октреотида или его фармацевтически приемлемой соли включает:
где раствор дополнительно содержит консервант, и рН раствора находится в диапазоне от 3,9 до 4,5. Дополнительно, стерильный раствор содержится в устройстве для инъекции, таком как шприц-ручка. В одном предпочтительном аспекте консервант представляет собой фенол, и он присутствует в концентрации около 5 мг/мл.
В другом предпочтительном варианте осуществления стерильный раствор октреотида или его фармацевтически приемлемой соли включает:
где раствор дополнительно содержит консервант, и рН раствора находится в диапазоне от 3,9 до 4,5. Дополнительно, стерильный раствор содержится в устройстве для инъекции, таком как шприц-ручка. В одном предпочтительном аспекте консервант представляет собой фенол, и он присутствует в концентрации около 5 мг/мл.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стерильному раствору, содержащему: ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где стерильный раствор присутствует в устройстве для инъекции в объеме от 2,8 до 3,0 мл и, дополнительно, где устройство для инъекции выполнено с возможностью введения 20, 40, 60 и 80 микролитров раствора за инъекцию пациенту для доставки октреотида в количестве 50 мкг, 100 мкг, 150 мкг и 200 мкг за инъекцию, соответственно. Этот стерильный раствор при подкожном введении через устройство для инъекции человеку/пациенту обеспечивает биодоступность (то есть Cmax, AUC0-t, AUC0-∞), эквивалентную той, которая получена при введении той же дозы октреотида посредством подкожной инъекции доступного на рынке раствора октреотида 1 мг/мл (Sandostatin™), вводимого через обычную систему для инъекции в виде шприца с иглой. Стерильный раствор этих предпочтительных вариантов осуществления дополнительно содержит фенол в качестве консерванта, присутствующий в концентрации в диапазоне от 4 до 5 мг/мл, и маннит в качестве агента, регулирующего изотоничность, присутствующий в концентрации в диапазоне от 20,0 до 25,0 мг/мл, предпочтительно в концентрации 22,5 мг/мл. Установлено, что Cmax, AUC0-t и AUC0-∞, наблюдаемые при подкожном введении стерильного раствора по настоящему изобретению через шприц-ручку, находятся в пределах от 85 до 115% от значения, наблюдаемого после подкожного введения той же дозы октреотида путем инъекции доступного на рынке раствора октреотида 1 мг/мл (Sandostatin™) через обычную систему для инъекции в виде шприца с иглой.
Альтернативно, в другом аспекте настоящее изобретение может относиться к устройству для инъекции, содержащему стерильный раствор октреотида, включающий октреотид в форме соли и присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к устройству для инъекции, содержащему многократные дозы октреотида в форме стерильного раствора октреотида, причем стерильный раствор содержит соль октреотида, присутствующую в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант в фармацевтически приемлемом носителе, где устройство для инъекции выполнено с возможностью введения от 20 до 250 микролитров раствора за инъекцию, чтобы обеспечить многократные дозы октреотида в количестве в диапазоне от 40 мкг до 625 мкг за инъекцию.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает устройство для инъекции, содержащее многократные дозы октреотида в форме стерильного раствора ацетата октреотида, причем стерильный раствор, содержащий ацетат октреотида, который присутствует в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе, где устройство для инъекции выполнено с возможностью введения от 20 до 80 микролитров раствора за инъекцию, чтобы обеспечить многократные дозы октреотида в количестве в диапазоне от 40 мкг до 200 мкг за инъекцию.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает устройство для инъекции, содержащее многократные дозы октреотида в форме стерильного раствора ацетата октреотида, причем стерильный раствор содержит ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант в фармацевтически приемлемом носителе, где устройство для инъекции выполнено с возможностью введения 20, 40, 60 или 80 микролитров раствора за инъекцию, чтобы обеспечить многократные дозы октреотида в количестве 50 мкг, 100 мкг, 150 мкг или 200 мкг за инъекцию, соответственно.
Устройство для инъекции в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой устройство для инъекции с однократной или многократными дозами. Это означает, что резервуар или картридж устройства для инъекции содержит раствор ацетата октреотида в объеме, эквивалентном однократной дозе, или в объеме, эквивалентном многократным дозам. Устройство для инъекции может иметь многоразовый или одноразовый вариант исполнения. Предпочтительно устройство для инъекции представляет собой устройство, которое подходит для самостоятельного введения пациентом стерильного раствора лекарственного средства. Устройство для инъекции в соответствии с настоящим изобретением может быть выбрано, но не ограничено этим, из шприц-ручки, автоинжектора или предварительно заполненного шприца.
В предпочтительных вариантах осуществления устройство для инъекции представляет собой шприц-ручку. Шприц-ручка содержит верхний корпус, который соединен с держателем картриджа, удерживающим картридж, и крышкой, закрывающей держатель картриджа. Наконечник держателя картриджа имеет резьбовой элемент с возможностью прикрепления стандартной иглы шприц-ручки. Верхняя часть корпуса представляет собой совокупность компонентов, которая позволяет выбрать конкретную дозу и ввести раствор. Картридж выступает в качестве основного резервуара с лекарственным средством, содержащим раствор ацетата октреотида. Предпочтительно, шприц-ручки представляют собой устройства для инъекции с многократными дозами, в которых картридж содержит многократные дозы раствора лекарственного средства, и шприц-ручка подходит для доставки нескольких инъекций или доз лекарственного препарата до тех пор, пока картридж не опустеет. Шприц-ручка не ограничена функциональностью и дизайном и может иметь различную конструкцию.
Шприц-ручка в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно выполнено таким образом, чтобы оно подходило для подкожного внесения активного вещества, что может быть достигнуто путем введения гиподермальной иглы подходящей для подкожных инъекций. Шприц-ручка в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно содержит структурное устройство, например, контрольный набор или устройство для набора дозы в верхней части корпуса, с помощью которого можно выбирать или регулировать определенную дозу октреотида для введения (например, путем выбора определенного объема введения в сочетании с известной концентрацией октреотида, присутствующего в растворе) врачом, медицинским персоналом или, в случае самостоятельного применения, пациентом. Таким образом, в этом варианте осуществления настоящее изобретение также предлагает возможность выбора, при желании, промежуточных доз, для которых никакие другие контейнеры для хранения или устройства для инъекции, в частности никакие другие инъекционные флаконы или готовые шприцы, не являются коммерчески доступными. В предпочтительных вариантах осуществления шприц-ручка имеет устройство для дозирования, имеющее дисплей дозы с указателем, ручку установки дозы, которая позволяет пользователю выбирать конкретную дозу, и кнопку дозы, которая при нажатии доставляет дозу пациенту. В большинстве предпочтительных вариантов осуществления шприц-ручка имеет ручку выбора дозы с начальной настройкой «0» мкг и четырьмя настройками дозы, которые позволяют пользователю выбрать желаемую стандартную дозу в 50, 100, 150 или 200 мкг.
Чтобы доставить дозу октреотида с помощью шприц-ручки с многократной дозой пользователю необходимо прикрепить новую иглу на кончике держателя картриджа, заправить ручку перед первым использованием, выбрать дозу, которая будет вводиться, на циферблате дозы, вставить иглу подкожно в тело пациента в заранее определенном месте инъекции и ввести стерильный раствор, нажимая кнопку высвобождения дозы. Если это первое использование, пользователь должен заправить ручку перед использованием. Устройство для дозирования позволяет выполнить заправку шприц-ручки с многократными дозами перед первым использованием.
В некоторых вариантах осуществления, согласно настоящему изобретению, устройство для инъекции представляет собой автоинжектор. Предпочтительно автоинжектор предназначен для доставки однократной дозы лекарственного средства, то есть ацетата октреотида. Автоинжектор может содержать предварительно заполненный шприц или картридж в качестве резервуара для лекарственного средства и может иметь одноразовый или многоразовый вариант исполнения. В одном варианте осуществления автоинжектор содержит предварительно заполненный шприц в одноразовом варианте исполнения. В другом варианте осуществления автоинжектор имеет сменный картридж в многоразовом варианте исполнения.
Авто инжектор может иметь различную конструкцию. Авто инжектор в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно сконструирован таким образом, что он содержит следующие компоненты: центральный узел или корпусную часть, которая подходит для размещения предварительно заполненного шприца, предварительно заполненный шприц, содержащий резервуар, такой как баллончик или картридж, в котором хранится водный раствор, резервуар с выступающей иглой на одном конце и ограничителем хода поршня на другом конце.
Центральная часть корпуса может быть изготовлена из пластмассы или полимерного материала и может иметь прозрачное смотровое окно, через которое виден раствор в резервуаре. Автоинжектор может дополнительно содержать передний узел, имеющий колпачковую часть, которая удерживает кожух иглы или колпачок наконечника, и она присоединяется к центральному узлу, покрывающему выступающую иглу и герметизирующему отверстие кончика иглы. Автоинжектор может дополнительно содержать задний узел, который может иметь узел пружины, пластиковый стержень и кнопку активации. Во время самостоятельного введения водного раствора колпачок вместе с защитным кожухом иглы должен быть удален с части корпуса, обнажая иглу, и затем после размещения части корпуса автоинжектора на месте введения должна быть нажата кнопка активации, чтобы толкнуть пластиковый стержень с узлом пружины в направлении ограничителя хода поршня. Это повлияет на доставку водного раствора через иглу к пациенту.
Стерильный раствор по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, один консервант. Примеры подходящих консервантов, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, фенол, бензиловый спирт, м-крезол, метилпарабены, пропилпарабен, бутилпарабен, хлорбутанол, тимерсал, фенилртутные соли и тому подобное или их смеси.
Фармацевтически приемлемый носитель по настоящему изобретению содержит водный носитель, такой как вода для инъекций. Он может дополнительно содержать один или более агентов, регулирующих рН, буферных агентов, агентов, регулирующих изотоничность, или хелатообразующих агентов.
В одном варианте осуществления рН стерильного раствора находится в диапазоне от 3,9 до 4,5. рН можно регулировать в указанном диапазоне с помощью агентов, регулирующих рН, таких как бикарбонат натрия, молочная кислота, соляная кислота, уксусная кислота, гидроксид натрия и тому подобное. Буферный агент или буферная система могут быть использованы для поддержания рН в желательном диапазоне. Подходящие буферы, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются ими, лактатный буфер, ацетатный буфер, цитратный буфер, глюконатный буфер, тартратный буфер, фосфатный буфер и тому подобное. В предпочтительных вариантах осуществления стерильный раствор содержит молочную кислоту в концентрации от 3 до 4 мг/мл, предпочтительно, 3,4 мг/мл, и бикарбонат натрия используется для регулирования рН в диапазоне 4,2±0,3.
В предпочтительных вариантах осмоляльность стерильного раствора находится в диапазоне от 220 до 290 мОсм/кг, предпочтительно от 230 до 280 мОсм/кг. В указанном диапазоне осмоляльность можно регулировать с помощью агента, регулирующего изотоничность. Типичные агенты, регулирующие изотоничность, которые можно использовать в стерильном растворе, включают, но не ограничиваются ими, маннит, сорбит, хлорид натрия, хлорид калия, лактозу, сахарозу, мальтозу, трегалозу, декстрозу и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления маннит используется в качестве агента, регулирующего изотоничность, и он предпочтительно присутствует в стерильном растворе в количестве от 20,0 до 25,0 мг/мл раствора. В наиболее предпочтительном варианте осуществления стерильный раствор содержит 22,5 мг/мл маннита в качестве агента, регулирующего изотоничность. Стерильный раствор может необязательно содержать хелатирующий агент, такой как динатрия эдетат, эдетиновая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота и тому подобное.
В одном предпочтительном варианте осуществления фенол используют в качестве консерванта в количестве от около 2,0 до 6,0 мг/мл раствора, предпочтительно от около 4,0 до 5,0 мг/мл раствора. В одном конкретном варианте осуществления раствор содержит октреотид в форме его соли в концентрации 2,5 мг октреотида на мл раствора и от около 4,0 до 5,0 мг на мл фенола в качестве консерванта. В другом варианте осуществления консервант, который может быть использован, представляет собой бензиловый спирт и присутствует в количестве от около 7,0 до 12,0 мг/мл раствора. В одном конкретном варианте осуществления раствор содержит октреотид в форме соли в концентрации 2,5 мг октреотида на мл раствора и около 9,0-11,25 мг на миллилитр бензилового спирта. В другом варианте осуществления консервант представляет собой м-крезол и присутствует в количестве от около 1,5 до 9,0 мг/мл раствора, предпочтительно от около 2,0 до 4,0 мг/мл раствора. В другом варианте осуществления консервант представляет собой метилпарабен и присутствует в количестве от около 0,1 до 4,0 мг/мл, предпочтительно в количестве от 0,65 до 2,5 мг/мл раствора. В другом варианте осуществления консервант представляет собой пропилпарабен и присутствует в количестве от около 0,05 до 2,0 мг/мл раствора, предпочтительно в количестве 0,2 мг/мл. В другом варианте осуществления консервант представляет собой бутилпарабен и присутствует в количестве от около 0,06 до 1,0 мг/мл раствора. В другом варианте осуществления консервант представляет собой хлорбутанол и присутствует в количестве от около 0,5 до 10 мг/мл, предпочтительно в количестве от 2,0 до 8,0 мг/мл раствора. В другом варианте осуществления консервант представляет собой тиомерсал и присутствует в количестве от около 0,01 до 1,5 мг/мл раствора, предпочтительно в количестве от 0,05 до 0,5 мг/мл раствора. Стерильный водный раствор октреотида, содержащийся в устройстве для инъекции, таком как шприц-ручка, остается стерильным во время использования и в течение срока годности.
Стерильный раствор октреотида или его фармацевтически приемлемой соли, содержащийся в устройстве для инъекции, и в соответствии с настоящим изобретением, содержит: более высокую концентрацию основания октреотида (от 2,0 до 2,5 мг/мл) по сравнению с концентрацией доступного на рынке продукта, который является прежде известным разбавленным раствором (1,0 мг/мл или 0,2 мг/мл октреотида). Например, для введения конкретной дозировки требуется инъекция меньшего объема стерильного раствора по сравнению с объемом ранее известных разбавленных растворов. Это, в свою очередь, обеспечивает одно преимущество изобретения, заключающееся в значительно уменьшенном количестве консерванта, который вводят в организм на дозу (в день), по сравнению с известными из предшествующего уровня техники продуктами октреотида, такими как Sandostatin™. Например, в известном из предшествующего уровня техники растворе ацетата октреотида Sandostatin™, содержащем 1,0 мг/мл октреотида, содержится X мг/мл консерванта. Раствор, согласно настоящему изобретению, содержит октреотид в диапазоне от 2,0 до 2,5 мг/мл и X мг/мл консерванта для поддержания стерильности. Таким образом, когда конкретная доза октреотида вводится с использованием устройства для инъекции согласно настоящему изобретению, объем раствора, который будут вводить, в 2,0-2,5 раза ниже по сравнению с известными из предшествующего уровня техники разбавленными растворами и, следовательно, количество вводимого консерванта составляет от Х/2,0 до Х/2,5. Это показано в таблице ниже:
В соответствии с одним вариантом осуществления стерильный раствор содержит октреотид в форме его соли, присутствующий в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, в шприц-ручке, причем, когда устройство для инъекции доставляет 100 мкг октреотида в объеме инъекции 40 мкл, количество вводимого консерванта в 2,5 раза меньше, чем количество, доставляемое подкожной инъекцией 100 мкл раствора, содержащего 1 мг/мл основания октреотида.
В соответствии с другим вариантом осуществления стерильный раствор содержит октреотид в форме его соли в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, в шприц-ручке, причем, когда устройство для инъекции доставляет 200 мкг октреотида в объеме инъекции 80 мкл, количество доставленного консерванта в 2,5 раза меньше количества, доставляемого при подкожном введении 200 мкл раствора, содержащего 1 мг/мл октреотидного основания.
В соответствии с другим вариантом осуществления стерильный раствор содержит октреотид в форме его соли в концентрации, эквивалентной 2,0 мг/мл основания октреотида, в устройстве для инъекции, в котором, когда устройство для инъекциидоставляет 100 мкг октреотида в объеме инъекции 50 мкл, количество доставленного консерванта в 2,0 раза меньше, чем количество, доставляемое подкожной инъекцией 100 мкл раствора, содержащего октреотид в форме его соли, в концентрации, эквивалентной 1 мг/мл основания октреотида.
В одном аспекте устройство для инъекции содержит многократные дозы октреотида в форме его стерильного раствора, причем стерильный раствор, содержащий ацетат октреотида в концентрации, эквивалентной 2,5 мг/мл основания октреотида, и консервант, где для доставки 100 мкг октреотида, 40 мкл раствора вводят подкожно через шприц-ручку, и количество доставляемого консерванта в 2,5 раза меньше, чем количество консерванта, которое доставляется при подкожной инъекции 100 мкл доступного на рынке раствора, содержащего 1 мг/мл октреотидом. В другом аспекте устройство для инъекции содержит многократные дозы октреотида в форме его стерильного раствора, причем стерильный раствор, содержащий ацетат октреотида в концентрации, эквивалентной 2,0 мг/мл основания октреотида, и консервант, причем, когда устройство для инъекции доставляет 100 мкг октреотида в объеме инъекции 50 мкл, количество доставляемого консерванта в 2,0 раза меньше, чем количество, доставляемое подкожной инъекцией раствора, который содержит 1 мг/мл октреотида, и вводится 100 мкл раствора.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, выбранных из акромегалии, карциноидной опухоли, вазоактивной кишечной пептидной опухоли и их комбинаций, у нуждающегося в этом пациента, включающему стадии: подкожного введения указанному пациенту стерильного раствора, содержащего ацетат октреотида, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, и по меньшей мере один консервант, в фармацевтически приемлемом носителе. Стерильный раствор содержится в устройстве для инъекции, таком как шприц-ручка, которое выполнено с возможностью подкожной введения от 20 до 250 микролитров раствора за инъекцию, чтобы обеспечить многократные дозы октреотида в количестве в диапазоне от 40 до 625 мкг за инъекцию. Раствор присутствует в устройстве для инъекции в объемах от 2,0 до 5,0 мл. В предпочтительном варианте осуществления раствор дополнительно содержит маннит в количестве от около 20,0 до около 25,0 мг/мл, и рН раствора находится в диапазоне от 3,9 до 4,5.
В контексте данного описания «содержащий» следует интерпретировать как «включающий». Аспекты изобретения, содержащие определенные элементы, также предназначены для распространения на альтернативные варианты осуществления, «состоящие» или «состоящие по существу» из соответствующих элементов. Там, где это технически целесообразно, варианты осуществления изобретения могут быть объединены.
Варианты осуществления описаны в данном документе как содержащие определенные признаки/элементы. Раскрытие также распространяется на отдельные варианты осуществления, состоящие или состоящие по существу из указанных признаков/элементов.
Далее изобретение более конкретно описано с помощью примеров. Примеры не предназначены для ограничения объема изобретения и используются только в качестве иллюстрации.
Пример 1
Стерильный раствор ацетата октреотида согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения описан ниже.
Процедура: Указанный объем воды для инъекций собирали в подходящий контейнер при температуре от 20 до 25°С. К этому при перемешивании добавляли ацетат октреотида с образованием прозрачного раствора. Указанное количество молочной кислоты растворяли в вышеуказанном растворе при перемешивании до получения прозрачного раствора. Указанное количество маннита растворяли в вышеуказанном растворе при перемешивании до получения прозрачного раствора. Отдельно фенол растворяли в указанном количестве воды и добавляли в указанный выше объемный раствор. Дополнительно, рН раствора доводили до значения около 4,20±0,30 с помощью достаточного количества раствора бикарбоната натрия. Этот нефильтрованный объемный раствор хранили в азотной атмосфере до того, как подвергали мембранной фильтрации.
Объемный раствор ацетата октреотида стерилизовали асептической фильтрацией через набор капсульного фильтра Nylon 66 0,45 микрон и капсульного фильтра Nylon 66 0,2 микрон, и отфильтрованный раствор хранили в азотной атмосфере. Наконец, указанный объем (2,8 мл) раствора, сформированного таким образом, асептически погружали в предварительно стерилизованный картридж шприц-ручки, и картридж затем герметизировали.
Испытание на стабильность при хранении Стерильный раствор из примера 1, содержащийся в стеклянном картридже шприц-ручки с многократной дозой, подвергали исследованиям стабильности при 2-8°С в течение 24 месяцев и при 25°С/относительной влажности 60% (ускоренные условия) в течение 6 месяцев. В этот период хранения устройство не использовали, т.е. раствор не извлекали, и картридж не протыкали. Он был проанализирован на исследуемые и связанные вещества. Анализ фенола также был осуществлен. Результаты приведены в Таблице 2 ниже.
Результаты вышеупомянутых испытаний на стабильность показали, что раствор, который хранился в шприц-ручке с многократными дозами, при хранении при 2-8°С в течение 24 месяцев или при 25°С/60% относительной влажности в течение 6 месяцев остается стабильным, при этом данные анализа ацетата октреотида остаются в пределах от 95 до 110% заявленных на этикетке, и данные анализа консерванта фенола остаются в пределах от 80 до 120% заявленных на этикетке, и связанные вещества/примеси остаются в желаемых пределах. Это указывало на то, что стерильный раствор по настоящему изобретению в шприц-ручке с многократными дозами остается стабильным при хранении в течение всего срока годности продукта.
Пример 2
Водный раствор ацетата октреотида, имеющий концентрацию, эквивалентную 2,5 мг/мл основания октреотида, которым заполнена шприц-ручка согласно примеру 1 настоящего изобретения, называемому в настоящем документе тестируемым продуктом А, подвергали фармакокинетическому исследованию in vivo в плазме крови здоровых людей-добровольцев, в результате которого вводимую дозу раствора ацетата октреотида (эквивалентная 100 мкг основания октреотида) доставляли подкожно через шприц-ручку с многократными дозами человеку-добровольцу и изучали фармакокинетический профиль октреотида в плазме. Определяли биодоступность, то есть AUC0-∞, AUC0-t, Cmax, Tmax и другие фармакокинетические параметры. Исследование представляло собой рандомизированное, с открытой маркировкой с двумя обработками, двумя периодами, двумя последовательностями, с однократной дозой, перекрестное исследование, в условиях приема натощак и с участием двенадцати здоровых взрослых людей-добровольцев с периодом выведения 7 дней между дозировками. В качестве контроля (С) использовали доступный на рынке продукт 1,0 мг/мл Sandostatin™ раствор во флаконе с многократными дозами, где такую же дозу, то есть эквивалентную 100 мкг основания октреотида, вводили здоровым людям-добровольцам с использованием обычного шприца после извлечения из флакона.
До введения дозировки добровольцы воздерживались от приема пищи на ночь в течение 10 часов. Тестируемый продукт А, то есть 2,5 мг/мл раствор ацетата октреотида, вводили подкожно через шприц-ручку после заправки и набора дозы для доставки 40 мкл 2,5 мг/мл стерильного раствора ацетата октреотида, соответствующего дозе 100 мкг.
Контроль (С), т.е. раствор Sandostatin® ацетата октреотида 1,0 мг/мл, вводили, сначала осторожно извлекая 100 мкл раствора из флакона с продуктом (соответствующий дозе 100 мкг), с помощью шприца с последующей подкожной инъекцией раствора врачом-исследователем здоровым взрослым добровольцам.
В каждом из двух периодов исследования собрали 19 образцов крови, включая образец крови до введения дозы. Образец крови перед введением дозы объемом 5 мл собирали в течение 1 часа до плановой дозировки. Образцы крови после введения дозы (5 мл каждый) отбирали через 0,083, 0,167, 0,250, 0,333, 0,500, 0,667, 0,833, 1,000, 1,250, 1,500, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000 и 10,000 часов. Концентрацию октреотида в плазме определяли количественно с использованием утвержденного метода LC/MS/MS (метод жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии). Профиль средняя концентрация октреотида в плазме (пг/мл) - время после введения тестируемого продукта и контрольного продукта наносили на график и представлены на рисунке 1. Фармакокинетические параметры, а именно Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞, t1/2 определяли, и геометрические средние значения для тестируемого продукта (А) и контроля (С) представлены ниже в таблице 3.
Средние значения Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ для тестируемого продукта (А) оказались эквивалентными значениям контроля (С) и находились в диапазоне от 85 до 115% от контроля (С).
Из рисунка 1 и таблицы 3 видно, что биодоступность октреотида, полученная при подкожном введении водного раствора примера 1 (тестируемый продукт А), была эквивалентна биодоступности, полученной при подкожном введении 1,0 мг/мл Sandostatin™ (контроль С).
Сравнительный пример 1
Таблица 4 суммирует стерильный раствор ацетата октреотида, имеющий концентрацию, эквивалентную 5,0 мг/мл основания октреотида.
Раствор готовили в соответствии с процедурой из примера 1.
Водный раствор ацетата октреотида, имеющий концентрацию, эквивалентную 5 мг/мл основания октреотида, в шприц-ручке согласно сравнительному примеру 1, называемому здесь тестовым продуктом В, подвергали фармакокинетическому исследованию in vivo в плазме на здоровых людях-добровольцах, где введенную дозу раствора ацетата октреотида (эквивалентная 100 мкг основания октреотида) доставляли подкожно через шприц-ручку с многократной дозой, и наблюдаемые таким образом фармакокинетические параметры сравнивали со значениями для контрольного раствора, то есть доступным на рынке раствором 1,0 мг/мл октреотида Sandostatin™. Рандомизированное с открытой маркировкой с двумя обработками, двумя периодами, двумя последовательностями, с однократной дозой (100 мкг ацетат октреотида) перекрестное исследование в условиях приема натощак проводили у двенадцати здоровых взрослых добровольцев при дозе 100 мкг. Все они завершили двухстороннее перекрестное исследование. Период выведения составлял 6 дней между дозировками.
Раствор ацетата октреотида, имеющий концентрацию, эквивалентную 5 мг/мл основания октреотида, согласно сравнительному примеру 1, вводили здоровым людям-добровольцам с помощью шприц-ручки способом, аналогичным описанному в примере 2, и изучали фармакокинетический профиль в плазме и определяли биодоступность, т.е. AUC0-∞, Cmax и другие фармакокинетические параметры. В качестве контроля (С) применяли доступный на рынке продукт раствор 1,0 мг/мл Sandostatin™ во флаконе с многократными дозами, где дозу доставляли здоровым добровольцам с помощью обычного шприца после извлечения из флакона.
До введения дозировки добровольцы воздерживались от приема пищи на ночь в течение 10 часов. Тестируемый продукт В вводили подкожно через шприц-ручку после заправки и набора дозы. Для доставки дозы 100 мкг в шприц-ручку набирали для доставки 20 мкл стерильного раствора 5,0 мг/мл ацетата октреотида с последующей подкожной инъекцией раствора через шприц-ручку.
Контроль (С), т.е. раствор 1,0 мг/мл ацетата октреотида, вводили, сначала осторожно извлекая из пробирки с продуктом 100 мкл раствора, который соответствовал дозе 100 мкг, с использованием шприца с последующей подкожной инъекцией раствора врачом-исследователем здоровым взрослым добровольцам.
График отбора проб был аналогичен примеру 2. Концентрацию октреотида в плазме определяли количественно с использованием утвержденного метода LC/MS/MS (метод жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии). Профиль средней концентрация октреотида в плазме (пг/мл) и времени после введения тестируемого продукта и референтного продукта наносили на график и сравнивали (Рисунок 2). Фармакокинетические параметры, а именно Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞, t1/2 определяли, и геометрические средние значения для тестируемого продукта (В) и контроля (С) представлены ниже в таблице 5.
Средние значения Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ для тестируемого продукта (В) были существенно ниже, чем для контроля (С).
Из рисунка 2 и таблицы 5 видно, что биодоступность октреотида, наблюдаемая при подкожном введении водного раствора октреотида, имеющего концентрацию 5,0 мг/мл (согласно сравнительному примеру 1), составляла только около 5% по сравнению с контролем, инъекцией 1 мг/мл Sandostatin™, и, следовательно, не являлась биоэквивалентой.
Неожиданно было обнаружено, что уровни октреотида в крови, то есть Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, при подкожном введении такой же дозы октреотида путем инъекции водного раствора октреотида примера 1 (который имеет более низкую концентрацию 2,5 мг/мл) были выше (рис. 1, табл. 3) и сопоставимы со значениями для контрольной группы - инъекция Sandostatin™ 1,0 мг/мл.
Claims (12)
1. Стерильный раствор для лечения заболеваний, выбранных из акромегалии, карциноидной опухоли, вазоактивной кишечной пептидной опухоли и их комбинаций, содержащий: октреотид в форме фармацевтически приемлемой соли, присутствующий в концентрации, эквивалентной от 2,0 до 2,5 мг/мл основания октреотида, маннит в концентрации в диапазоне от 20,0 до 25,0 мг/мл и фенол, в фармацевтически приемлемом носителе, таком как вода для инъекций, где стерильный раствор присутствует в устройстве для инъекции.
2. Стерильный раствор по п. 1, в котором концентрация основания октреотида составляет 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45 или 2,5 мг/мл.
3. Стерильный раствор по п. 1, в котором концентрация основания октреотида составляет 2,5 мг/мл.
4. Стерильный раствор по п. 1, в котором объем раствора, содержащегося в устройстве для инъекции, находится в диапазоне от 2,8 до 3,2 мл.
5. Стерильный раствор по п. 1, в котором раствор содержит маннит в концентрации 22,5 мг/мл.
6. Стерильный раствор по п. 1, содержащий:
где pH стерильного раствора находится в диапазоне от 3,9 до 4,5.
7. Стерильный раствор по любому из пп. 1-6, в котором указанный раствор дополнительно содержит молочную кислоту в концентрации 3,4 мг/мл.
8. Стерильный раствор по п. 1, в котором устройство для инъекции выполнено с возможностью введения от 20 до 250 мкл стерильного раствора за инъекцию.
9. Стерильный раствор по п. 8, в котором устройство для инъекции выполнено с возможностью введения от 20 до 80 мкл стерильного раствора за инъекцию.
10. Стерильный раствор по п. 1, в котором устройство для инъекции представляет собой шприц-ручку.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201721017024 | 2017-05-15 | ||
| IN201721017024 | 2017-05-15 | ||
| PCT/IN2018/050307 WO2018211526A1 (en) | 2017-05-15 | 2018-05-15 | Octreotide injection |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019136628A3 RU2019136628A3 (ru) | 2021-06-16 |
| RU2019136628A RU2019136628A (ru) | 2021-06-16 |
| RU2777554C2 true RU2777554C2 (ru) | 2022-08-08 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101647773A (zh) * | 2009-05-25 | 2010-02-17 | 李红力 | 一种醋酸奥曲肽注射液 |
| EP2662073A1 (en) * | 2012-05-09 | 2013-11-13 | Sun Pharmaceutical Industries LTD | Octreotide Injection |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101647773A (zh) * | 2009-05-25 | 2010-02-17 | 李红力 | 一种醋酸奥曲肽注射液 |
| EP2662073A1 (en) * | 2012-05-09 | 2013-11-13 | Sun Pharmaceutical Industries LTD | Octreotide Injection |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Edward T. Maggio et al. Oral delivery of octreotide acetate in Intravail improves uptake, half-life, and bioavailability over subcutaneous administration in male Swiss Webster mice / Regul Pept, 2011, Vol.167 N.2-3, pp.233-238. Fredrik Tiberg et al. Octreotide s.c. depot provides sustained octreotide bioavailability and similar IGF-1 suppression to octreotide LAR in healthy volunteers / Br J Clin Pharmacol. 2015, Vol.80, N.3, pp. 460-472. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10342850B2 (en) | Octreotide injection | |
| US9889258B2 (en) | Drug filled delivery assembly | |
| EP2662073B1 (en) | Octreotide Injection | |
| JP2005538068A (ja) | 高濃度のヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）とフェノールを含有する液剤 | |
| JP6884147B2 (ja) | 注射装置 | |
| US10272206B2 (en) | Leuprolide injection | |
| US20140287998A1 (en) | Glucagon formulations | |
| WO2018142363A1 (en) | Ready to use compositions of glp-2 analogues through self-administrable devices | |
| US20070065469A1 (en) | Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (high) comprising glycine | |
| RU2777554C2 (ru) | Инъекция октреотида | |
| JP2019529031A (ja) | 単回注射により少なくとも２つの製剤を制御された量で個別に投与するシリンジ−コネクタ装置 | |
| JP2003531646A (ja) | ペンニードル組立体及びアダプタ | |
| JPS6357527A (ja) | 薬剤の吸着防止方法 | |
| EP4004138A1 (en) | Dihydroergotamine mesylate formulations and pre-filled injectors for therapeutic delivery of the same | |
| AU2003249991B8 (en) | Liquid formulations with a high concentration of human growth hormone (hGH) comprising glycine |