RU2775974C2 - Combination therapy for treatment of skin diseases - Google Patents

Abstract

FIELD: cosmetology; pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to the field of cosmetology and pharmaceutics, namely to a pharmaceutical combination for the improvement of bioavailability of unsubstituted diindolylmethane (hereinafter – DIM), containing the first component containing CYP450 enzyme modulator, and the second component containing unsubstituted diindolylmethane. In this case, CYP450 enzyme modulator contains quercetin. At the same time, the first component and the second component are in separate dosage forms. Moreover, the first component contains from about 100 mg to about 1000 mg of CYP450 enzyme inhibitor, and the second component contains from about 15 mg to about 100 mg of unsubstituted diindolylmethane. At the same time, a mass ratio between CYP450 enzyme inhibitor and unsubstituted diindolylmethane is from about 15:1 to 10:1.

EFFECT: invention provides improved bioavailability of DIM due to joint administration with quercetin.

14 cl, 5 tbl, 6 ex

Description

Ссылка на родственную заявкуLink to related application

[0001] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента №62/448808, поданной 20 января 2017 года, которая настоящим полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.[0001] The present application claims priority under Provisional Patent Application No. 62/448808, filed January 20, 2017, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBackground of the Invention

[0002] Акне представляет собой патологическое состояние кожи, характеризующееся областями с черными точками, белыми точками, прыщами, жирной кожей и, возможно, рубцами. Розацеа представляет собой хроническое патологическое состояние кожи, характеризующееся покраснением лица, небольшими и поверхностными расширенными кровеносными сосудами на коже лица, папулами, пустулами и отеком. Как известно, от акне и розацеа можно пострадать в любом возрасте.[0002] Acne is a pathological skin condition characterized by areas of blackheads, whiteheads, pimples, oily skin, and possibly scarring. Rosacea is a chronic pathological skin condition characterized by redness of the face, small and superficial dilated blood vessels on the skin of the face, papules, pustules and swelling. As you know, acne and rosacea can be affected at any age.

Сущность настоящего изобретенияThe essence of the present invention

[0003] В настоящем документе, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, раскрыты фармацевтические композиции, содержащие первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450, и второй компонент, содержащий замещенный или незамещенный дииндолилметан, причем указанная композиция предназначена для лечения патологического состояния кожи. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 100 мг до около 1000 мг модулятора. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит от около 15 мг до около 100 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит от около 15 мг до около 25 мг, от около 25 мг до около 35 мг, от около 35 мг до около 45 мг, от около 45 мг до около 55 мг, от около 55 мг до около 65 мг, от около 65 мг до около 75 мг, от около 75 мг до около 85 мг или от около 85 мг до около 100 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит третий компонент, содержащий соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, третий компонент содержит от около 100 мкг до около 1000 мкг соединения на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фермент CYP450 представляет собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP19A1 или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фермент CYP450 представляет собой CYP1A2, а первый компонент содержит модулятор CYP1A2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, модулятор CYP1A2 содержит кверцетин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, модулятор фермента CYP450 содержит кверцетин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 100 мг до около 1000 мг модулятора CYP1A2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 100 мг до около 1000 мг кверцетина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 100 мг до около 200 мг, от около 200 мг до около 300 мг, от около 300 мг до около 400 мг, от около 400 мг до около 500 мг, от около 500 мг до около 600 мг, от около 600 мг до около 700 мг, от около 700 мг до около 800 мг, от около 800 мг до около 900 мг или от около 900 мг до около 1000 мг кверцетина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 400 мг до около 500 мг кверцетина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит от около 15 мг до около 25 мг, от около 25 мг до около 35 мг, от около 35 мг до около 45 мг, от около 45 мг до около 55 мг, от около 55 мг до около 65 мг, от около 65 мг до около 75 мг, от около 75 мг до около 85 мг или от около 85 мг до около 100 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит от около 30 мг до около 100 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит около 45 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит третий компонент, содержащий соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, третий компонент содержит от около 100 мкг до около 1000 мкг соединения на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, третий компонент содержит от около 100 мкг до около 200 мкг, от около 200 мкг до около 300 мкг, от около 300 мкг до около 400 мкг, от около 400 мкг до около 450 мкг, от около 450 мкг до около 475 мкг, от около 475 мкг до около 500 мкг, от около 500 мкг до около 550 мкг, от около 550 мкг до около 600 мкг, от около 600 мкг до около 700 мкг, от около 700 мкг до около 800 мкг, от около 800 мкг до около 900 мкг, от около 900 мкг до около 1000 мкг соединения на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, третий компонент содержит от около 300 мкг до около 500 мкг соединения на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, третий компонент содержит около 400 мкг соединения на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты включает соединение витамина А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент, второй компонент, третий компонент или их комбинация дополнительно содержат фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает сорбит, маннит, крахмал 1500, трикальция фосфат или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент и третий компонент находятся в одной и той же лекарственной форме. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент и второй компонент находятся в одной и той же лекарственной форме. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент и второй компонент находятся в раздельных лекарственных формах. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна доза первого компонента содержит от около 300 мг до около 750 мг модулятора. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна доза второго компонента содержит от около 30 мг до около 90 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна доза второго компонента дополнительно содержит от около 200 мкг до около 1000 мкг соединения витамина А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, суточная доза первого компонента содержит от около 300 мг до около 2250 мг модулятора. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, суточная доза второго компонента содержит от около 30 мг до около 270 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, суточная доза второго компонента дополнительно содержит от около 200 мкг до около 3000 мкг соединения витамина А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, патологическое состояние кожи включает акне, воспаление, розацеа, старение или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологическая доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана повышена кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышена кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышена кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижена кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментом CYP450, уменьшена на величину, составляющую от около 0,1% до около 10%, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, метаболизирование замещенного или незамещенного дииндолилметана посредством CYP1A2 уменьшено на величину, составляющую от около 0,1% до около 10%, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит кверцетин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологическая доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана повышена кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит кверцетин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент, второй компонент или оба составлены для введения пероральным или сублингвальным путем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент, второй компонент или оба составлены для введения сублингвальным путем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение между модулятором и замещенным или незамещенным дииндолилметаном (модулятор CYP450: DIM в мг:мг) составляет около 66:1, около 45:1, около 40:1, около 35:1, около 30:1, около 25:1, около 20:1, около 15:1, около 15:1, около 14:1, около 13:1, около 12:1, около 11:1, около 10:1, около 9:1, около 8:1, около 7:1, около 6:1, около 5:1, около 4:1, около 3:1, около 2:1, около 1:1, около 1:2, около 1:5, около 1:10, около 1:20 или около 1:30. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение между модулятором и замещенным или незамещенным дииндолилметаном (модулятор CYP450: DIM в мг:мг) составляет от около 15:1 до около 10:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение между кверцетином и замещенным или незамещенным дииндолилметаном (кверцетин: DIM в мг:мг) составляет от около 15:1 до 10:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение между кверцетином и замещенным или незамещенным дииндолилметаном (кверцетин: DIM в мг:мг) составляет около 11:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит около 700 мкг соединения витамина А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение витамина А включает ретинилпальмитат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит около 400 мкг соединения витамина А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит около 400 ретиноловых эквивалентов соединения витамина А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, сои, соевого боба, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, крестоцветных овощей, луковых овощей, кресс-салата, жерухи лекарственной, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, брокколи, порошка чили, даидзеина, чеснока, яблока, абрикоса, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, черного чая, ройбуша, горца японского, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, винограда, вина, арахиса, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, рыбьего жира, розмарина, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола, мирицетина, куркумина, порошка карри, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака, кверцетина и корня цикория. [0003] Disclosed herein, in accordance with some embodiments, are pharmaceutical compositions comprising a first component containing a CYP450 enzyme modulator and a second component containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, said composition being for the treatment of a skin condition. In accordance with some embodiments, the first component contains from about 100 mg to about 1000 mg of the modulator. In accordance with some embodiments, the second component contains from about 15 mg to about 100 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the second component comprises about 15 mg to about 25 mg, about 25 mg to about 35 mg, about 35 mg to about 45 mg, about 45 mg to about 55 mg, about 55 mg up to about 65 mg, about 65 mg to about 75 mg, about 75 mg to about 85 mg, or about 85 mg to about 100 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane. According to some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises a third component containing a substituted or unsubstituted retinoic acid compound. In accordance with some embodiments, the third component contains from about 100 micrograms to about 1000 micrograms of a substituted or unsubstituted retinoic acid compound. In some embodiments, the CYP450 enzyme is CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP19A1, or combinations thereof. In some embodiments, the CYP450 enzyme is CYP1A2 and the first component contains a CYP1A2 modulator. In accordance with some embodiments, the CYP1A2 modulator comprises quercetin. In accordance with some embodiments, the CYP450 enzyme modulator comprises quercetin. In accordance with some embodiments, the first component contains from about 100 mg to about 1000 mg of a CYP1A2 modulator. In accordance with some embodiments, the first component contains from about 100 mg to about 1000 mg of quercetin. In some embodiments, the first component contains about 100 mg to about 200 mg, about 200 mg to about 300 mg, about 300 mg to about 400 mg, about 400 mg to about 500 mg, about 500 mg up to about 600 mg, about 600 mg to about 700 mg, about 700 mg to about 800 mg, about 800 mg to about 900 mg, or about 900 mg to about 1000 mg of quercetin. In accordance with some embodiments, the first component contains from about 400 mg to about 500 mg of quercetin. In some embodiments, the second component comprises about 15 mg to about 25 mg, about 25 mg to about 35 mg, about 35 mg to about 45 mg, about 45 mg to about 55 mg, about 55 mg up to about 65 mg, about 65 mg to about 75 mg, about 75 mg to about 85 mg, or about 85 mg to about 100 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane. In accordance with some embodiments, the second component contains from about 30 mg to about 100 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane. According to some embodiments, the second component contains about 45 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane. According to some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises a third component containing a substituted or unsubstituted retinoic acid compound. In accordance with some embodiments, the third component contains from about 100 micrograms to about 1000 micrograms of a substituted or unsubstituted retinoic acid compound. In some embodiments, the third component comprises about 100 µg to about 200 µg, about 200 µg to about 300 µg, about 300 µg to about 400 µg, about 400 µg to about 450 µg, about 450 µg up to about 475 micrograms, from about 475 micrograms to about 500 micrograms, from about 500 micrograms to about 550 micrograms, from about 550 micrograms to about 600 micrograms, from about 600 micrograms to about 700 micrograms, from about 700 micrograms to about 800 micrograms, about 800 µg to about 900 µg, about 900 µg to about 1000 µg of a substituted or unsubstituted retinoic acid compound. In some embodiments, the third component contains from about 300 micrograms to about 500 micrograms of a substituted or unsubstituted retinoic acid compound. In some embodiments, the third component contains about 400 µg of a substituted or unsubstituted retinoic acid compound. In some embodiments, the substituted or unsubstituted retinoic acid compound comprises a vitamin A compound. In some embodiments, the first component, second component, third component, or combination thereof further comprises a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient includes sorbitol, mannitol, starch 1500, tricalcium phosphate, or combinations thereof. In accordance with some embodiments, the second component and the third component are in the same dosage form. In accordance with some embodiments, the first component and the second component are in the same dosage form. In accordance with some embodiments, the first component and the second component are in separate dosage forms. In accordance with some embodiments, one dose of the first component contains from about 300 mg to about 750 mg of the modulator. In accordance with some embodiments, one dose of the second component contains from about 30 mg to about 90 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, one dose of the second component further comprises about 200 μg to about 1000 μg of the vitamin A compound. In some embodiments, a daily dose of the first component contains from about 300 mg to about 2250 mg of the modulator. In accordance with some embodiments, the daily dose of the second component contains from about 30 mg to about 270 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the daily dose of the second component further comprises about 200 µg to about 3000 µg of the vitamin A compound. In some embodiments, the skin condition includes acne, inflammation, rosacea, aging, or combinations thereof. In some embodiments, the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a fold of about 1 to about 100 compared to a control composition that does not contain the first component. In some embodiments, the plasma Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a fold of about 1 to about 100 compared to a control composition that does not contain the first component. In some embodiments, the plasma AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a fold of about 1 to about 100 compared to a control composition that does not contain the first component. In some embodiments, the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane in plasma is reduced by a fold of about 1 to about 100 compared to a control composition that does not contain the first component. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by the CYP450 enzyme is reduced by about 0.1% to about 10% compared to a control composition that does not contain the first component. In some embodiments, metabolization of substituted or unsubstituted diindolylmethane by CYP1A2 is reduced by about 0.1% to about 10% compared to a control composition that does not contain quercetin. In some embodiments, the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a fold of about 1 to about 100 compared to a control composition that does not contain quercetin. In some embodiments, the first component, the second component, or both are formulated for oral or sublingual administration. According to some embodiments, the first component, the second component, or both are formulated for sublingual administration. According to some embodiments, the ratio between modulator and substituted or unsubstituted diindolylmethane (CYP450 modulator: DIM in mg:mg) is about 66:1, about 45:1, about 40:1, about 35:1, about 30:1 , about 25:1, about 20:1, about 15:1, about 15:1, about 14:1, about 13:1, about 12:1, about 11:1, about 10:1, about 9:1 , about 8:1, about 7:1, about 6:1, about 5:1, about 4:1, about 3:1, about 2:1, about 1:1, about 1:2, about 1:5 , about 1:10, about 1:20 or about 1:30. In some embodiments, the ratio between modulator and substituted or unsubstituted diindolylmethane (CYP450 modulator: DIM in mg:mg) is from about 15:1 to about 10:1. According to some embodiments, the ratio between quercetin and substituted or unsubstituted diindolylmethane (quercetin: DIM in mg:mg) is from about 15:1 to 10:1. According to some embodiments, the ratio between quercetin and substituted or unsubstituted diindolylmethane (quercetin: DIM in mg:mg) is about 11:1. In some embodiments, the second component contains about 700 micrograms of a vitamin A compound. In some embodiments, the vitamin A compound includes retinyl palmitate. In some embodiments, the second component contains about 400 micrograms of a vitamin A compound. In accordance with in some embodiments, the second component contains about 400 retinol equivalents of a vitamin A compound. In some embodiments, the first component contains one or more of western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, soy, soybean, black soybean, turmeric, umbrella vegetables, cruciferous vegetables, onion vegetables, watercress, medicinal watercress, onion, kale, alfalfa sprouts, green beans, broccoli, chili powder, daidzein, garlic, apple, apricot, chamomile, mint , dandelion, green tea, black tea, rooibe ear, Japanese knotweed, coffee, caffeine, caffeic acid, grape, wine, peanut, honey, medium chain triglycerides, coconut and coconut oil, honeycomb, fish oil, rosemary, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol, myricetin, curcumin , curry powder, astaxanthin, seaweed, yeast, salmon, trout, krill, shrimp, crayfish, quercetin and chicory root.

[0004] Настоящее изобретение относится, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к способам лечения акне у нуждающегося в том субъекта, предусматривающим комбинированную терапию, предусматривающую введение первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, и второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндол ил метан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия дополнительно предусматривает введение третьей композиции, содержащей соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. Настоящее изобретение относится, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к способам лечения розацеа у нуждающегося в том субъекта, предусматривающим комбинированную терапию, предусматривающую введение первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, и второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.[0004] The present invention relates, in some embodiments, to methods of treating acne in a subject in need, comprising a combination therapy comprising administering a first composition containing modulators of one or more CYP450 enzymes and a second composition containing a substituted or unsubstituted diindole sludge methane. According to some embodiments, the combination therapy further comprises administering a third composition containing a substituted or unsubstituted retinoic acid compound. The present invention relates, in some embodiments, to methods of treating rosacea in a subject in need, comprising a combination therapy comprising administering a first composition containing modulators of one or more CYP450 enzymes and a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0005] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение на основе ретиноевой кислоты представляет собой витамин А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, витамин А входит в состав второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую композиции вводят пероральным путем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, вводят до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции вводят за период, составляющий от около 1 дня до около 21 дня, до введения второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции вводят за период, составляющий от около 1 часа до около 30 часов, до введения второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую дозу первой композиции вводят около за 24 часа до введения второй композиции, а вторую дозу первой композиции вводят около за 12 часов до введения второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую композиции вводят одновременно.[0005] In some embodiments, the retinoic acid compound is vitamin A. In some embodiments, vitamin A is included in a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. According to some embodiments, the first and second compositions are administered orally. In some embodiments, one or more doses of a first composition containing modulators of one or more CYP450 enzymes is administered prior to administration of a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, one or more doses of the first composition is administered over a period of about 1 day to about 21 days prior to administration of the second composition. In some embodiments, one or more doses of the first composition is administered over a period of about 1 hour to about 30 hours prior to administration of the second composition. In some embodiments, the first dose of the first composition is administered about 24 hours prior to the administration of the second composition, and the second dose of the first composition is administered about 12 hours prior to the administration of the second composition. In accordance with some embodiments, the first and second compositions are administered simultaneously.

[0006] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую композицию вводят для модулирования одного или нескольких ферментов CYP450, представляющих собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, сои, соевого боба, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, крестоцветных овощей, луковых овощей, кресс-салата, жерухи лекарственной, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, порошка чили, даидзеина, чеснока, яблока, абрикоса, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, черного чая, ройбуша, горца японского, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, винограда, вина, арахиса, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, рыбьего жира, розмарина, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола, мирицетина, куркумина, порошка карри, рыбьего жира, розмарина, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака и корня цикория.[0006] In some embodiments, the first composition is administered to modulate one or more CYP450 enzymes, which are CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, and CYP19A1. In accordance with some embodiments, the first composition comprises one or more of western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, soybean, soybean, black soybean, turmeric, umbrella vegetables, cruciferous vegetables, onion vegetables, watercress, watercress, onion, kale, alfalfa sprouts, green beans, chili powder, daidzein, garlic, apple, apricot, chamomile, mint, dandelion, green tea, black tea, rooibos, Japanese knotweed, coffee, caffeine , caffeic acid, grape, wine, peanut, honey, medium chain triglycerides, coconut and coconut oil, honeycomb, fish oil, rosemary, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol, myricetin, curcumin, curry powder, fish oil, rosemary , astaxanthin, algae, yeast, salmon, trout, krill, shrimp, crayfish and chicory root.

[0007] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую композицию вводят для ингибирования одного или нескольких ферментов, представляющих собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, винограда, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина.[0007] In some embodiments, the first composition is administered to inhibit one or more of CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 and CYP19A1 enzymes. In accordance with some embodiments, the first composition comprises one or more of western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, black soybean, turmeric, umbrella vegetables, apple, apricot, onion, kale, sprouts alfalfa, green beans, black tea, chili powder, daidzein, soybean, garlic, chamomile, mint, dandelion, green tea, grapes, wine, peanut, Japanese knotweed, watercress, watercress, honey, medium chain triglycerides, coconut and coconut oil, honeycomb, onion vegetables, fish oil, rosemary, chicory root, rooibos, coffee, caffeine, caffeic acid, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol and myricetin. In accordance with some embodiments, the first composition comprises one or more of western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, black soybean, turmeric, umbrella vegetables, apple, apricot, onion, kale, sprouts alfalfa, green beans, black tea, chili powder, daidzein, soybean, garlic, chamomile, mint, dandelion, green tea, wine, peanut, Japanese knotweed, watercress, watercress, honey, medium chain triglycerides, coconut, and coconut oil , honeycomb, onion vegetables, fish oil, rosemary, chicory root, rooibos, coffee, caffeine, caffeic acid, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol and myricetin.

[0008] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую композицию вводят для индуцирования одного или нескольких ферментов цитохрома, при этом ферменты Р450 представляют собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP19A1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит одно или несколько из крестоцветных овощей, ресвератрола, винограда, вина, арахиса, сои, горца японского, зеленого чая, черного чая, куркумина, куркумы, порошка карри, соевого боба, чеснока, рыбьего жира, розмарина, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака, корня цикория, кверцетина, яблока, абрикоса, черники, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, брокколи, черного чая, порошка чили и ройбуша.[0008] In some embodiments, the first composition is administered to induce one or more cytochrome enzymes, wherein the P450 enzymes are CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP19A1. In some embodiments, the first composition comprises one or more of cruciferous vegetables, resveratrol, grapes, wine, peanut, soy, Japanese knotweed, green tea, black tea, curcumin, turmeric, curry powder, soybean, garlic, fish oil , rosemary, astaxanthin, seaweed, yeast, salmon, trout, krill, shrimp, crayfish, chicory root, quercetin, apple, apricot, blueberry, onion, kale, alfalfa sprouts, green beans, broccoli, black tea, chili powder and rooibos.

[0009] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[0009] According to some embodiments, combination therapy increases the bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 1 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 2 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 3, compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 4, compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 5 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 10 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 20 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 30 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 40 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 50 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 60 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 70 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 80 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 90 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 100 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 200 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 300 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 400 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 500 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 600 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 700 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 800 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 900 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone. According to some embodiments, the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0010] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только первой композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[0010] According to some embodiments, the combination therapy increases plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy increases the plasma Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with the first composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 1 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 2 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 3 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 4 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 5 when compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 10, compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 20 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 30 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 40, compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 50 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 60 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 70 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 80 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 90 compared to monotherapy with the second composition alone. According to some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 100 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 200 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 300 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 400 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 500 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 600 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 700 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 800 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 900 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone. According to some embodiments, the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0011] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[0011] According to some embodiments, the combination therapy increases the plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy increases the plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 2 when compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 3 when compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 4 when compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 5 when compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 10 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 20 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 30 when compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 40 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 50 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 60 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 70 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 80 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 90 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 100 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 200 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 300 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 400 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 500 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 600 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 700 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 800 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 900 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy increases the AUC of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[0012] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Тmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[0012] According to some embodiments, the combination therapy lowers plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy lowers the plasma Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a fold of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 2 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 3 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 4 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 5 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 10 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 20 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 30 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 40 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 50 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 60 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 70 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 80 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 90 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 100 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 200 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 300 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 400 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 500 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 600 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 700 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 800 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 900 compared to monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone. According to some embodiments, the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0013] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только первой композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[0013] In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp effluent after combination therapy is from about 0.1% to about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. participation of P-gp after monotherapy with only the first composition. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 0.1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only the second song. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 0.2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only the second song. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 0.3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only the second song. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 0.4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only the second song. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 0.5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only the second song. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux following combination therapy is about 0.6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux following combination therapy is about 0.7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only the second song. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 0.8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 0.9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only the second song. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 10% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 20% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 30% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 40% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after monotherapy with only a second compositions. According to some embodiments, the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0014] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[0014] In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is from about 0.1% to about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 10% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with the second composition alone. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 20% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 30% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 40% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition. According to some embodiments, the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0015] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенной с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[0015] In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is from about 0.1% to about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition . In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[0016] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан, вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ОАТР является ОАТР, экспрессированным в гепатоцитах печени.[0016] In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 10% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 20% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 30% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 40% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. In some embodiments, the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition. According to some embodiments, a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane. According to some embodiments, OATP is OATP expressed in liver hepatocytes.

Включение посредством ссылкиInclusion by reference

[0017] Все публикации, патенты и заявки на выдачу патентов, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на выдачу патента была специально и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.[0017] All publications, patents, and patent applications referred to in this specification are incorporated herein by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application were specifically and individually identified as being incorporated by reference. links.

Подробное описание настоящего изобретенияDetailed description of the present invention

[0018] Несмотря на то, что в настоящем документе были показаны и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего раскрытия, специалистам в настоящей области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены лишь в качестве примера. Специалистам в настоящей области техники теперь станут понятны многочисленные варианты, изменения и замены без отступления от настоящего раскрытия. Следует понимать, что можно использовать различные альтернативы описанным в настоящем документе вариантам осуществления настоящего раскрытия. Подразумевается, что объем настоящего раскрытия определяет нижеследующая формула изобретения и таким образом охвачены способы и структуры в пределах объема настоящей формулы изобретения и их эквивалентов.[0018] While preferred embodiments of the present disclosure have been shown and described herein, those skilled in the art will appreciate that such embodiments are provided by way of example only. Those skilled in the art will now appreciate numerous variations, modifications, and substitutions without departing from the present disclosure. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the present disclosure described herein may be used. The scope of the present disclosure is intended to be defined by the following claims, and thus methods and structures are contemplated within the scope of the present claims and their equivalents.

[0019] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится настоящее раскрытие, описанное в настоящем документе. Все настоящим упомянутые публикации, патенты и заявки на выдачу патентов включены в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на выдачу патента была специально и индивидуально указана как включенная посредством ссылки.[0019] Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as generally understood by a person skilled in the art to which the present disclosure described herein pertains. All publications, patents and patent applications herein cited are hereby incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent or patent application were specifically and individually identified as being incorporated by reference.

[0020] Заголовки разделов, использованные в настоящем документе, предназначены лишь для организационных целей, и их не следует рассматривать как ограничивающие описываемый предмет изобретения. Все документы или части документов, упоминаемые в настоящей заявке, включая в том числе патенты, заявки на выдачу патентов, статьи, книги, руководства и трактаты, настоящим явно включены посредством ссылки в полном их объеме для любой цели.[0020] The section headings used herein are for organizational purposes only and should not be construed as limiting the subject matter being described. All documents or parts of documents referred to in this application, including but not limited to patents, patent applications, articles, books, manuals and treatises, are hereby expressly incorporated by reference in their entirety for any purpose.

DIMDIM

[0021] Дииндолилметан (DIM) является природным соединением, образующимся во время аутолитического расщепления глюкобрассицина, присутствующего в пищевых растениях рода Brassica, включая брокколи, качанную капусту, брюссельскую капусту, цветную капусту и капусту огородную. Для аутолитического расщепления глюкобрассицина требуется каталитическая реакция с участием фермента мирозиназа, который является эндогенным для этих растений и высвобождается при разрыве клеточной стенки. Соединение обычно получают химическим синтезом, но, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, его также получают естественным путем из экстрактов овощей рода Brassica, как указано выше, в частности, из прорастающей брокколи или из семян брокколи.[0021] Diindolylmethane (DIM) is a naturally occurring compound formed during the autolytic breakdown of glucobrassicin present in food plants of the genus Brassica, including broccoli, cabbage, Brussels sprouts, cauliflower, and kale. Autolytic cleavage of glucobrassicin requires a catalytic reaction involving the enzyme myrosinase, which is endogenous to these plants and is released when the cell wall ruptures. The compound is usually obtained by chemical synthesis, but, in accordance with some embodiments, it is also obtained naturally from extracts of vegetables of the genus Brassica, as described above, in particular, from sprouting broccoli or from broccoli seeds.

[0022] Таким образом, замещенный или незамещенный DIM, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, является синтетическим или, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, представляет собой природный продукт, полученный из растений рода Brassica, как рассмотрено выше.[0022] Thus, the substituted or unsubstituted DIM, in accordance with some embodiments, is synthetic or, in accordance with some embodiments, is a natural product derived from plants of the genus Brassica, as discussed above.

Витамин АVitamin A

[0023] Витамин А является жирорастворимым витамином, который выполняет несколько важных функций в организме. Отпускаемые по рецепту кремы и драже, содержащие ретиноиды, синтетическую форму витамина А, используют для устранения тяжелой формы акне и псориаза. У них также была продемонстрирована перспектива лечения других кожных нарушений, таких как бородавки и преждевременное старение от солнца. Из результатов недавних исследований видно, что формы для местного применения наряду с антиоксидантами могут помочь минимизировать появление тонких морщинок и морщин. Пероральный изотретиноин, синтетический витамин А, был одобрен с 1982 года для лечения тяжелого, устойчивого к лечению акне. Изотретиноин уменьшает размер сальной железы и секрецию из нее, нормализует фолликулярную кератинизацию, предотвращает формирование угря, тормозит рост поверхностного и протокового Propionibacterium acnes путем изменения фолликулярной среды и оказывает противовоспалительные действия.[0023] Vitamin A is a fat-soluble vitamin that performs several important functions in the body. Prescription creams and dragees containing retinoids, a synthetic form of vitamin A, are used to treat severe acne and psoriasis. They also showed promise in treating other skin disorders such as warts and premature aging from the sun. Recent research shows that topical formulations along with antioxidants can help minimize the appearance of fine lines and wrinkles. Oral isotretinoin, a synthetic vitamin A, has been approved since 1982 for the treatment of severe, treatment-resistant acne. Isotretinoin reduces the size of the sebaceous gland and secretion from it, normalizes follicular keratinization, prevents the formation of acne, inhibits the growth of superficial and ductal Propionibacterium acnes by changing the follicular environment and has anti-inflammatory effects.

Акнеacne

[0024] Акне представляет собой хроническое воспалительное заболевание пилосебацейного комплекса, вызванное андроген-индуцированной повышенной выработкой кожного сала, измененной кератинизацией, воспалением и бактериальной колонизацией Propionibacterium acnes волосяных фолликулов на лице, шее, груди и спине. Первоначальной патологией акне является комедон, к которому относятся юношеские угри, неонатальные угри, детские угри и «помадные» угри. Заболевание акне характеризуется большим разнообразием клинических очагов поражений. Хотя преобладать может и один тип очага поражения (обычно комедоны), в результате тщательного обследования обычно выявляют наличие нескольких типов очагов поражения (комедоны, пустулы, папулы и/или узелки). Очаги поражения могут быть либо невоспалительными либо, что чаще, воспалительными. Помимо очагов поражения у пациентов, как последствие очагов поражения, могут быть рубцы различного размера. Полностью развитый открытый комедон (т.е. пробка высушенного кожного сала в поре кожи) обычно не является местом воспалительных изменений, если только будет травмирована пациентом. Развивающийся микрокомедон и закрытый комедон являются основными местами для развития воспалительных очагов поражения. Поскольку кожа всегда пытается восстановить себя, из эпидермиса будут расти оболочки из клеток (образуя придаточные структуры), пытаясь инкапсулировать воспалительную реакцию. Такая инкапсуляция часто является неполной, и обычно происходит дальнейший разрыв очага поражения, что приводит к многоканальным проходам, которые можно видеть у многих рубцов от акне.[0024] Acne is a chronic inflammatory disease of the pilosebaceous complex caused by androgen-induced increased sebum production, altered keratinization, inflammation, and Propionibacterium acnes bacterial colonization of hair follicles on the face, neck, chest, and back. The primary pathology of acne is the comedone, which includes juvenile acne, neonatal acne, childhood acne, and "pomade" acne. Acne disease is characterized by a wide variety of clinical lesions. Although one type of lesion may predominate (usually comedones), careful examination usually reveals the presence of several types of lesions (comedones, pustules, papules, and/or nodules). Lesions may be either non-inflammatory or, more commonly, inflammatory. In addition to lesions in patients, as a consequence of lesions, there may be scars of various sizes. A fully developed open comedone (i.e., a plug of dried sebum in a skin pore) is not usually the site of an inflammatory change unless traumatized by the patient. Developing microcomedone and closed comedone are the main sites for the development of inflammatory lesions. Because the skin is always trying to repair itself, cell membranes will grow from the epidermis (forming adnexal structures) in an attempt to encapsulate the inflammatory response. This encapsulation is often incomplete and further rupture of the lesion usually occurs, resulting in the multichannel passages seen in many acne scars.

[0025] Есть, прежде всего, четыре фактора, которые, как полагают, являются факторами, благоприятствующими развитию акне: (1) увеличение выработки кожного сала; (2) формирование комедона, в котором фолликулярная воронка подвергается гиперороговеванию, гиперкератинизации и гиподесквамации; (3) заселение фолликула колониями анаэробной Propionibacterium sp., преимущественно P. acnes; и (4) воспалительный ответ хозяина. Эти четыре фактора взаимосвязаны друг с другом. Кожное сало само по себе вызывает угревую сыпь и обуславливает воспаление. Propionibacterium обладает высокой липолитической активностью и высвобождает свободные жирные кислоты из липидов кожного сала. Было показано, что свободные жирные кислоты являются причиной выраженного воспаления. Микроорганизмы также продуцируют другие внеклеточные ферменты, такие как протеазы, гиалуронидазы и хемотаксические факторы, которые важны при некоторых воспалительных процессах. Также вовлечены и другие факторы, такие как рацион, но доказательства представлены не были. Рубцы на лице от акне поражают до 20% подростков. Акне может сохраняться и в зрелом возрасте, что отрицательно влияет на самооценку. Данное заболевание настолько распространено среди молодежи в период полового созревания, что его зачастую называют физиологическим. Несмотря на то, что акне перестает появляться у большинства людей к 25 годам, некоторые люди, большинство из которых женщины, болеют и в течение взрослой жизни. Такое «акне у взрослых» отличаются от подросткового акне тем, что они более воспалительные с меньшим количеством комедонов.[0025] There are primarily four factors that are believed to be conducive to the development of acne: (1) increased sebum production; (2) comedonal formation in which the follicular infundibulum undergoes hyperkeratinization, hyperkeratinization, and hypodesquamation; (3) colonization of the follicle with colonies of anaerobic Propionibacterium sp., predominantly P. acnes; and (4) host inflammatory response. These four factors are interrelated with each other. Sebum itself causes acne and inflammation. Propionibacterium has a high lipolytic activity and releases free fatty acids from sebum lipids. Free fatty acids have been shown to be the cause of marked inflammation. Microorganisms also produce other extracellular enzymes such as proteases, hyaluronidases, and chemotactic factors that are important in some inflammatory processes. Other factors such as diet have also been implicated, but evidence has not been provided. Acne scars on the face affect up to 20% of teenagers. Acne can persist into adulthood, negatively affecting self-esteem. This disease is so common among young people during puberty that it is often called physiological. Although most people have acne by the age of 25, some people, most of whom are women, continue to develop acne into adulthood. These "adult acne" differ from teenage acne in that they are more inflammatory with fewer comedones.

[0026] В целом, в настоящее время существует четыре основных принципа лечения акне: (i) коррекция измененного паттерна фолликулярной кератинизации; (ii) снижение активности сальных желез; (iii) уменьшение популяции фолликулярных бактерий (особенно P. acnes) и, тем самым, подавление выработки внеклеточных воспалительных продуктов; и (iv) оказание противовоспалительного действия.[0026] In general, there are currently four main principles of acne treatment: (i) correction of the altered pattern of follicular keratinization; (ii) decreased activity of the sebaceous glands; (iii) reducing the population of follicular bacteria (especially P. acnes) and thereby suppressing the production of extracellular inflammatory products; and (iv) exerting an anti-inflammatory action.

РозацеаRosacea

[0027] Розацеа представляет собой хроническое воспалительное патологическое состояние кожи лица, поражающее кровеносные сосуды и пилосебацейные комплексы. Розацеа чаще встречается у лиц северо- и западноевропейского происхождения со светлой кожей, но может поражать кожу любого цвета. Хотя симптомы могут нарастать и убывать за короткий период времени, со временем розацеа может прогрессировать. Пациенты обычно жалуются на гиперемию и покраснение, а также на чувствительную кожу, и их кожа может особенно раздражаться под действием препаратов для местного применения. У розацеа есть множество триггерных факторов, однако пациент может их не заметить.[0027] Rosacea is a chronic inflammatory pathological condition of the skin of the face that affects the blood vessels and pilosebaceous complexes. Rosacea is more common in fair-skinned people of northern and western European descent, but can affect skin of any color. While symptoms may wax and wane over a short period of time, rosacea can progress over time. Patients usually complain of flushing and redness, as well as sensitive skin, and their skin may be particularly irritated by topical preparations. Rosacea has many trigger factors, but the patient may not notice them.

[0028] Это хроническое и прогрессирующее кожное сосудистое нарушение, в основном поражающее скуловые и носовые области лица. Розацеа характеризуется гиперемией, эритемой, папулами, гнойничками, телеангиэктазией, отеком лица, очагами поражения в районе глаз и, в наиболее запущенной и тяжелой форме, гиперплазией ткани и сальных желез, приводящей к ринофиме. Ринофима, выраженное разрастание кончика носа с гиперваскуляризацией и модульным принципом организации, является необычным прогрессированием розацеа с неизвестной причиной. Часто встречаются очаги поражения в районе глаз, в том числе легкий конъюнктивит, жжение и раздражительность. Блефарит, наиболее распространенное глазное проявление, является неязвенным патологическим состоянием верхних век. Розацеа чаще всего встречается в возрасте от 30 до 60 лет и может наблюдаться у женщин, испытывающих гормональные изменения, связанные с менопаузой. Женщины страдают чаще, чем мужчины, однако наиболее тяжелые случаи наблюдают у мужчин.[0028] This is a chronic and progressive cutaneous vascular disorder primarily affecting the zygomatic and nasal regions of the face. Rosacea is characterized by flushing, erythema, papules, pustules, telangiectasia, facial edema, lesions around the eyes, and, in its most advanced and severe form, tissue and sebaceous gland hyperplasia leading to rhinophyma. Rhinophyma, a prominent hypervascular tip enlargement with a modular organization, is an unusual progression of rosacea with an unknown cause. Eye lesions are common, including mild conjunctivitis, burning, and irritability. Blepharitis, the most common ocular manifestation, is a non-ulcerative condition of the upper eyelids. Rosacea most commonly occurs between the ages of 30 and 60 and can be seen in women experiencing hormonal changes associated with menopause. Women are affected more often than men, but the most severe cases are observed in men.

Способы лечения акне или розацеа с помощью комбинированной терапииWays to Treat Acne or Rosacea with Combination Therapy

[0029] Цитохромы Р450 составляют суперсемейство гемопротеинов. Они представляют собой терминальные оксидазы оксидазной системы со смешанной функцией. Суперсемейство генов цитохрома Р450 состоит по меньшей мере из 207 генов, название которым давали, исходя из эволюционных связей цитохромов Р450. Было показано, что за метаболизм нескольких лекарственных средств ответственны три семейства генов цитохрома Р450 (CYP1, CYP2 и CYP3). По меньшей мере 15 цитохромов Р450 были в разной степени охарактеризованы в печени человека. Печень содержит много изоформ цитохрома Р450 и может подвергать биотрансформации большое количество разнообразных веществ. Энтероциты, выстилающие просвет кишечника, также обладают значительной активностью цитохрома Р450, и в некоторых случаях в этой активности преобладает одно семейство изозимов 3А, которые являются важными изоформами в метаболизме лекарственных средств.[0029] Cytochromes P450 constitute the hemoprotein superfamily. They are terminal oxidases of the mixed function oxidase system. The cytochrome P450 gene superfamily consists of at least 207 genes, named after the evolutionary relationships of the cytochrome P450s. Three families of cytochrome P450 genes (CYP1, CYP2 and CYP3) have been shown to be responsible for the metabolism of several drugs. At least 15 cytochromes P450 have been characterized to varying degrees in the human liver. The liver contains many cytochrome P450 isoforms and can biotransform a wide variety of substances. Enterocytes lining the intestinal lumen also have significant cytochrome P450 activity, and in some cases this activity is dominated by one family of 3A isozymes, which are important isoforms in drug metabolism.

[0030] Настоящее изобретение относится, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к способам лечения акне или розацеа у нуждающегося в том субъекта, предусматривающим введение субъекту средства комбинированной терапии, содержащего первую композицию, которая содержит модуляторы одного или нескольких ферментов цитохрома Р-450, и вторую композицию, которая содержит замещенный или незамещенный дииндол ил метан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия дополнительно предусматривает введение третьей композиции, содержащей соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты представляет собой витамин А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, витамин А входит в состав второй композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированную терапию осуществляют введением описываемой в настоящем документе фармацевтической композиции, содержащей первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450, и второй компонент, содержащий замещенный или незамещенный дииндол ил метан. В некоторых случаях фармацевтическая композиция дополнительно содержит третий компонент, причем третий компонент содержит описываемое в настоящем документе соединение на основе ретиноевой кислоты.[0030] The present invention relates, in accordance with some embodiments, to methods of treating acne or rosacea in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a combination therapy comprising a first composition that contains modulators of one or more cytochrome P-450 enzymes, and a second composition which contains substituted or unsubstituted diindolyl methane. According to some embodiments, the combination therapy further comprises administering a third composition containing a substituted or unsubstituted retinoic acid compound. In some embodiments, the substituted or unsubstituted retinoic acid compound is vitamin A. In some embodiments, vitamin A is included in the second composition. In some embodiments, combination therapy is carried out by administering a pharmaceutical composition described herein comprising a first component containing a CYP450 enzyme modulator and a second component containing substituted or unsubstituted diindol or methane. In some instances, the pharmaceutical composition further comprises a third component, the third component comprising a retinoic acid compound as described herein.

[0031] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит по меньшей мере один модулятор одного или нескольких ферментов CYP-450, выбранных из группы, состоящей из CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1, CYP4B1 и CYP19A1.[0031] In some embodiments, the first composition comprises at least one modulator of one or more CYP-450 enzymes selected from the group consisting of CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1, CYP4B1 and CYP19A1.

[0032] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, выбранных из группы, состоящей из CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1 и CYP4B1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, выбранных из группы, состоящей из CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP3A2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 выбран из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, винограда, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один ингибитор выбран из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один ингибитор не является грейпфрутовым соком, экстрактом зеленого чая или экстрактом пальмы сереноа.[0032] In some embodiments, the first composition comprises at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes selected from the group consisting of CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1 and CYP4B1. In some embodiments, the first composition comprises at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes selected from the group consisting of CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, and CYP3A2 . In some embodiments, at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes is selected from western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, black soybean, turmeric, umbrella vegetable, apple, apricot, onions, cabbage, alfalfa sprouts, green beans, black tea, chili powder, daidzein, soybean, garlic, chamomile, mint, dandelion, green tea, grapes, wine, peanuts, Japanese knotweed, watercress, medicinal watercress, honey, medium chain triglycerides, coconut and coconut oil, honeycomb, onion vegetables, fish oil, rosemary, chicory root, rooibos, coffee, caffeine, caffeic acid, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol and myricetin. In some embodiments, at least one inhibitor is selected from western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, black soybean, turmeric, umbrella vegetables, apple, apricot, onion, kale, sprouts alfalfa, green beans, black tea, chili powder, daidzein, soybean, garlic, chamomile, mint, dandelion, green tea, wine, peanut, Japanese knotweed, watercress, watercress, honey, medium chain triglycerides, coconut, and coconut oil , honeycomb, onion vegetables, fish oil, rosemary, chicory root, rooibos, coffee, caffeine, caffeic acid, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol and myricetin. In some embodiments, the at least one inhibitor is not grapefruit juice, green tea extract, or saw palmetto extract.

[0033] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450, выбранных из группы, состоящей из CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1, CYP4B1 и CYP19A1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первая композиция содержит по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450, выбранных из группы, состоящей из CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450 выбран из крестоцветных овощей, ресвератрола (например, винограда, вина, арахиса, сои, горца японского, зеленого чая, черного чая, куркумина (например, куркумы, порошка карри), соевого боба, чеснока, рыбьего жира, розмарина, астаксантина (например, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака), корня цикория, кверцетина (например, яблока, абрикоса, черники, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, брокколи, черного чая, порошка чили) и ройбуша. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450 выбран из крестоцветных овощей, ресвератрола (например, винограда, вина, арахиса, сои, горца японского, зеленого чая, черного чая, куркумина (например, куркумы, порошка карри), соевого боба, чеснока, рыбьего жира, розмарина, астаксантина (например, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450 выбран из корня цикория, кверцетина (например, яблока, абрикоса, черники, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, брокколи, черного чая, порошка чили), розмарина и чеснока. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450 представляет собой ройбуш, чеснок, рыбий жир, крестоцветные овощи, и куркумин (например, куркуму, порошок карри). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один индуктор одного или нескольких ферментов CYP-450 представляет собой зеленый чай или кофеиновую кислоту (например, кофе).[0033] According to some embodiments, the first composition comprises at least one inducer of one or more CYP-450 enzymes selected from the group consisting of CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1, CYP4B1 and CYP19A1. According to some embodiments, the first composition comprises at least one inducer of one or more CYP-450 enzymes selected from the group consisting of CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, and CYP3A4. In some embodiments, at least one inducer of one or more CYP-450 enzymes is selected from cruciferous vegetables, resveratrol (e.g., grape, wine, peanut, soy, Japanese knotweed, green tea, black tea, curcumin (e.g., turmeric , curry powder), soybean, garlic, fish oil, rosemary, astaxanthin (eg, kelp, yeast, salmon, trout, krill, shrimp, crayfish), chicory root, quercetin (eg, apple, apricot, blueberry, onion , kale, alfalfa sprouts, green beans, broccoli, black tea, chili powder) and rooibos In some embodiments, at least one inducer of one or more CYP-450 enzymes is selected from cruciferous vegetables, resveratrol , wine, peanut, soybean, Japanese knotweed, green tea, black tea, curcumin (eg, turmeric, curry powder), soybean, garlic, fish oil, rosemary, astaxanthin (eg. algae, yeast, salmon, trout, krill, shrimp, crayfish). In some embodiments, at least one inducer of one or more CYP-450 enzymes is selected from chicory root, quercetin (e.g., apple, apricot, blueberry, onion, kale, alfalfa sprout, green bean, broccoli, black tea , chili powder), rosemary and garlic. In some embodiments, at least one inducer of one or more CYP-450 enzymes is rooibos, garlic, fish oil, cruciferous vegetables, and curcumin (eg, turmeric, curry powder). In some embodiments, at least one inducer of one or more CYP-450 enzymes is green tea or caffeic acid (eg, coffee).

[0034] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе первые композиции, содержащие один или несколько модуляторов ферментов CYP-450, вводят в форме драже, таблеток, жидких составов, коктейлей, напитков и т.д. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе первые композиции, содержащие один или несколько модуляторов ферментов CYP-450, представлены в форме порошков и упакованы в пакеты или саше.[0034] In accordance with some embodiments, the first compositions described herein containing one or more CYP-450 enzyme modulators are administered in the form of dragees, tablets, liquid formulations, cocktails, drinks, etc. In accordance with some embodiments, the first compositions described herein containing one or more CYP-450 enzyme modulators are presented in the form of powders and packaged in pouches or sachets.

[0035] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 21 дня, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 20 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 19 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 18 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 17 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 16 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 15 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 14 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 13 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 12 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 11 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 10 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 9 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 8 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 7 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 6 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 5 дней, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 4 дня, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндол ил метан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 3 дня, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 дня до около 2 дня, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.[0035] In some embodiments, combination therapy involves administering a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes prior to administering a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes prior to administering a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 21 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy involves administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 20 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 19 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 18 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 17 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 16 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 15 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy involves administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 14 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 13 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 12 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 11 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 10 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 9 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 8 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy involves administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 7 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 6 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 5 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 4 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindol yl methane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 3 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 day to about 2 days prior to administration of the second composition, containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0036] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за период, составляющий от около 1 часа до около 48 часов, до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за около 1 час до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, за около 6 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 12 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 18 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 24 часа до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 30 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 36 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 42 часа до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия предусматривает введение одной или нескольких доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450 за около 48 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.[0036] In some embodiments, combination therapy involves administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes over a period of about 1 hour to about 48 hours prior to administration the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy involves administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes about 1 hour prior to administration of a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy involves administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes about 6 hours prior to administration of a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes about 12 hours prior to administration of a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes about 18 hours prior to administration of a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes about 24 hours prior to administration of a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes about 30 hours prior to administration of a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes about 36 hours prior to administration of a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes about 42 hours prior to administration of a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the combination therapy comprises administering one or more doses of a first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes about 48 hours prior to administration of a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0037] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий от около 12 часов до около 48 часов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 12 часов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 18 часов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 24 часа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 30 часов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 36 часов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 42 часа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одну или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, вводят за период, составляющий около 48 часов.[0037] In some embodiments, one or more doses of the first composition comprising at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes is administered over a period of about 12 hours to about 48 hours. In some embodiments, one or more doses of the first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes is administered over a period of about 12 hours. In some embodiments, one or more doses of the first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes is administered over a period of about 18 hours. In some embodiments, one or more doses of the first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes is administered over a period of about 24 hours. In some embodiments, one or more doses of the first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes is administered over a period of about 30 hours. In some embodiments, one or more doses of the first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes is administered over a period of about 36 hours. In some embodiments, one or more doses of the first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes is administered over a period of about 42 hours. In some embodiments, one or more doses of the first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes is administered over a period of about 48 hours.

[0038] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна или несколько доз первой композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, включают первую дозу и вторую дозу. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую дозы первой композиции соответственно вводят около за 48 часов и около за 24 часа до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую дозы первой композиции соответственно вводят около за 42 часа и около за 18 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую дозы первой композиции соответственно вводят около за 36 часов и около за 12 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую дозы первой композиции соответственно вводят около за 30 часов и около за 6 часов до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и вторую дозы первой композиции соответственно вводят около за 24 часа и около за 1 час до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.[0038] In accordance with some embodiments, one or more doses of the first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes includes a first dose and a second dose. In some embodiments, the first and second doses of the first composition are respectively administered about 48 hours and about 24 hours prior to administration of the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the first and second doses of the first composition are respectively administered about 42 hours and about 18 hours prior to administration of the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the first and second doses of the first composition are respectively administered about 36 hours and about 12 hours prior to administration of the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the first and second doses of the first composition are respectively administered about 30 hours and about 6 hours prior to the administration of the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the first and second doses of the first composition are respectively administered about 24 hours and about 1 hour prior to administration of the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

Повышение биологической доступности DIM до введения модуляторов CYP-450Increasing DIM bioavailability prior to administration of CYP-450 modulators

[0039] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан и витамин А.[0039] According to some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. and vitamin A.

[0040] Известно, что активный метаболит витамина А, ретиноевая кислота, является мощным регулятором транскрипции генов. Ретиноевая кислота также является терапевтическим лекарственным средством. Окислительный метаболизм ретиноевой кислоты некоторыми представителями суперсемейства цитохрома Р450 (CYP-450) помогает поддерживать концентрации RA в тканях на соответствующем уровне. С помощью кинетических исследований ферментов было продемонстрировано, что некоторые белки CYP, особенно те, которые принадлежат к семейству CYP26 (CYP26A1, CYP26B1 и CYP26C1), способны метаболизировать ретиноевую кислоту. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, предполагают, что контроль активности ферментов CYP, которые влияют на метаболизм ретиноевой кислоты, приводит к увеличению ее биологической доступности. Кроме того, также предполагают, без привязки к какой-либо конкретной теории, что ретиноевая кислота сама по себе ингибирует активность некоторых ферментов CYP-450, таких как CYP1A1 и CYP1A2, что, в свою очередь, приводит к уменьшению метаболизации дииндолилметана ферментами CYP450 и приводит к повышению биологической доступности дииндолилметана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан и витамин А, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан и витамин А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, повышение биологической доступности замещенного или незамещенного дииндолилметана является следствием уменьшения метаболизации витамина А ферментами CYP-450. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, увеличение биологической доступности замещенного или незамещенного дииндолилметана является следствием ингибирования ферментов CYP-450 витамином А.[0040] The active metabolite of vitamin A, retinoic acid, is known to be a potent regulator of gene transcription. Retinoic acid is also a therapeutic drug. The oxidative metabolism of retinoic acid by some members of the cytochrome P450 (CYP-450) superfamily helps maintain tissue concentrations of RA at appropriate levels. Using enzyme kinetic studies, it has been demonstrated that several CYP proteins, especially those belonging to the CYP26 family (CYP26A1, CYP26B1 and CYP26C1), are able to metabolize retinoic acid. Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that control of the activity of CYP enzymes that affect the metabolism of retinoic acid leads to an increase in its bioavailability. In addition, it is also suggested, without being bound to any particular theory, that retinoic acid itself inhibits the activity of certain CYP-450 enzymes such as CYP1A1 and CYP1A2, which in turn leads to a decrease in the metabolism of diindolylmethane by CYP450 enzymes and leads to to increase the bioavailability of diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane and vitamin A increases the bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane and vitamin A. According to some embodiments, the increased bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane results from decreased metabolization of vitamin A by CYP-450 enzymes. In some embodiments, the increase in bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane results from inhibition of CYP-450 enzymes by vitamin A.

[0041] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 6, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 7, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 8, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 9, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. [0041] According to some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 1 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 2 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 3 when compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 4 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 5 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 6 when compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 7 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 8 when compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 9 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 10 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 20 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 30 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 40 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 50 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 60 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 70 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 80 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 90 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 100 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 200 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 300 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 400 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 500 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 600 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 700 compared to monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy, comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 800, compared with monotherapy with compositions containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 900 compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, combination therapy that involves the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1000 compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0042] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана, уменьшая его метаболизацию одним или несколькими ферментами CYP-450. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана, уменьшая его метаболизацию одним или несколькими из CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана, уменьшая его метаболизацию посредством CYP3A4. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана, уменьшая его метаболизацию посредством CYP2C19.[0042] According to some embodiments, combination therapy comprising the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane increases the bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane by decreasing its metabolism by one or more CYP- 450. In some embodiments, combination therapy, which involves administering one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, increases the bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane by decreasing its metabolism by one or more of CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 , CYP3A4, CYP2C19 and CYP19A1. In some embodiments, combination therapy, which involves the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, increases the bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane by decreasing its metabolism by CYP3A4. In some embodiments, combination therapy, which involves administering one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, increases the bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane by decreasing its metabolism by CYP2C19.

[0043] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментами CYP-450 после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. [0043] In accordance with some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is from about 0, 1% to about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. According to some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.1% of the fraction substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.2% of the fraction substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.3% of the fraction substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes following combination therapy that includes the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.4% of the fraction substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.5% of the fraction substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes following combination therapy that includes the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.6% of the fraction substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes following combination therapy that includes the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.7% of the fraction substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. According to some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.8% of the fraction substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In accordance with some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.9% of the fraction substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes following combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 10% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes following combination therapy that includes the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 20% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 30% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 40% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after combination therapy involving the administration of one or more CYP enzyme modulators -450 before administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP-450 enzymes after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0044] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия путем введения первой и второй композиций, содержащих соответственно замещенный или незамещенный дииндолилметан и один или несколько индукторов CYP1A1 и/или CYPA2, синергечески индуцирует ферменты CYP1A1 и/или CYP1A2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, синергическая индукция ферментов CYPA1 и/или CYP1A2 приводит к повышенной эффективности замещенного или незамещенного дииндолилметана в отношении акне или розацеа.[0044] According to some embodiments, combination therapy by administering first and second compositions containing respectively substituted or unsubstituted diindolylmethane and one or more CYP1A1 and/or CYPA2 inducers synergistically induces CYP1A1 and/or CYP1A2 enzymes. In some embodiments, synergistic induction of CYPA1 and/or CYP1A2 enzymes results in increased efficacy of substituted or unsubstituted diindolylmethane against acne or rosacea.

Улучшенные фармакокинетические параметры DIM после предварительного введения модуляторов CYP-450Improved DIM pharmacokinetic parameters after pretreatment with CYP-450 modulators

[0045] Биологическая доступность включает следующие иллюстративные фармакокинетические факторы: скорость (или время после введения) достижения минимальной эффективной концентрации лекарственного средства в сыворотке (МЕС), максимальная концентрация лекарственного средства в сыворотке (Cmax), скорость (или время после введения) достижения максимальной концентрации лекарственного средства в сыворотке (Tmax) и площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства в сыворотке от времени выше линии, представляющей минимальную эффективную концентрацию лекарственного средства в сыворотке (AUC). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, способы лечения акне или розацеа путем введения замещенного или незамещенного дииндолилметана сублингвальным или трансбуккальным путем, как описано в настоящем документе, приводит к улучшению одного или нескольких описанных выше факторов.[0045] Bioavailability includes the following illustrative pharmacokinetic factors: the rate (or time after administration) of reaching the minimum effective drug concentration in serum (MEC), the maximum concentration of the drug in serum (Cmax), the rate (or time after administration) of reaching the maximum concentration serum drug concentration (Tmax) and the area under the serum drug concentration versus time curve above the line representing the lowest effective serum drug concentration (AUC). In some embodiments, methods of treating acne or rosacea by administering substituted or unsubstituted diindolylmethane via the sublingual or buccal route, as described herein, result in an improvement in one or more of the factors described above.

Повышенная CmaxIncreased Cmax

[0046] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 500, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 50, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 20, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 10, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.[0046] In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a multiple of about 1 to about 1000, compared with monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a multiple of about 1 to about 500, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a multiple of about 1 to about 100, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In accordance with some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators, prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane in plasma increases by a multiple of about 1 to about 50, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators, prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a multiple of about 1 to about 20, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a multiple of about 1 to about 10, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0047] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 1 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 2 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 3 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 4 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 5 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 6 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 7 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 8 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 9 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 10 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 20 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 30 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 40 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 50 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 60 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 70 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 80 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 90 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 100 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 200 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 300 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 400 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 500 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 600 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 700 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 800 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 900 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 1000 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. [0047] In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 1-fold compared to monotherapy using a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 2-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 3-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 4-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 5-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 6-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 7-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 8-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 9-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 10-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 20-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 30-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 40-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 50 times compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 60-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 70 times compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 80-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 90 times compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 100-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 200-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 300-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 400-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 500-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 600-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 700-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 800-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 900-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators, prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane in plasma increases by about 1000 times compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

Увеличенная AUCIncreased AUC

[0048] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 500, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 50, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 20, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается кратно величине, составляющей от около 1 до около 10, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.[0048] In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a multiple of about 1 to about 1000, compared with monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, the plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane increases by a multiple of about 1 to about 500, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, the plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a multiple of about 1 to about 100, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, the plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a multiple of about 1 to about 50, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, the plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a multiple of about 1 to about 20, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, the plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by a multiple of about 1 to about 10, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0049] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 1 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 2 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 3 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 4 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 5 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 6 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 7 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 8 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 9 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 10 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 20 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 30 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 40 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 50 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 60 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 70 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 80 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 90 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 100 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 200 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 300 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 400 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 500 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 600 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 700 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 800 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 900 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме повышается около в 1000 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. [0049] In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 1-fold compared to monotherapy using a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 2-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 3-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 4-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 5-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 6-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 7-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 8-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 9-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 10-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 20-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased about 30-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, the plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 40-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased about 50-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased about 60-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 70-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased about 80-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 90 times compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased about 100-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 200-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased about 300-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased about 400-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased about 500-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 600-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 700-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased about 800-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased by about 900-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators, prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane in plasma increases by about 1000 times compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

Пониженная TmaxReduced Tmax

[0050] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается кратно величине, составляющей от около 1 до около 500, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается кратно величине, составляющей от около 1 до около 100, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается кратно величине, составляющей от около 1 до около 50, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается кратно величине, составляющей от около 1 до около 20, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается кратно величине, составляющей от около 1 до около 10, по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.[0050] In accordance with some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators, prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, the Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane in plasma is reduced by a multiple of a value of from about 1 to about 1000, compared with monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by a multiple of about 1 to about 500, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In accordance with some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators, prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane decreases by a multiple of about 1 to about 100, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In accordance with some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators, prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane decreases by a multiple of about 1 to about 50, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, the plasma Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by a multiple of about 1 to about 20, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In accordance with some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators, prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane decreases by a multiple of about 1 to about 10, compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0051] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 1 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 2 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 3 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 4 раза по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 5 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 6 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 7 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 8 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 9 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 10 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 20 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 30 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 40 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 50 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 60 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 70 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 80 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 90 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 100 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 200 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 300 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 400 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 500 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 600 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 700 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 800 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 900 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме понижается около в 1000 раз по сравнению с монотерапией с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. [0051] In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators, prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 1-fold compared to monotherapy using a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 2-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 3-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 4-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 5-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 6-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 7-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 8-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 9-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 10-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 20-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 30-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 40-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 50-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 60-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 70-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 80-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 90-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 100-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 200-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 300-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 400-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 500-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 600-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 700-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 800-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced by about 900-fold compared to monotherapy with the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators, prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane decreases by about 1000 times compared to monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

Способы лечения акне и/или розацеа с применением DIM путем предотвращения оттока и/или притока с участием мембранных переносчиковMethods for treating acne and/or rosacea using DIM by preventing outflow and/or inflow involving membrane transporters

[0052] Известно, что мембранные переносчики являются основными детерминантами фармакокинетического профиля, профиля безопасности и эффективности лекарственных средств. В частности, более 400 мембранных переносчиков в двух крупных су пер семействах: ААТФ-связывающая кассета (ABC) и транспортер растворенных веществ (SLC) были аннотированы в геноме человека. Известно, что переносчики играют определенную роль in vivo в размещении лекарственных средств, терапевтической эффективности и неблагоприятных реакциях на лекарственные средства. Роль переносчиков in vivo продемонстрирована у нескольких видов животных, включая нокаутных мышей и генетические варианты с потерей функции у людей. В результате этих исследований была получена важная информацию о роли многих переносчиков ABC и SLC in vivo. По результатам клинических фармакокинетических исследований взаимодействия между лекарственными средствами (DDI) было видно, что переносчики зачастую работают вместе с ферментами, метаболизирующими лекарственное средство (DME), в процессе всасывания и выведения лекарственного средства.[0052] Membrane transporters are known to be major determinants of the pharmacokinetic, safety, and efficacy profile of drugs. In particular, more than 400 membrane transporters in two large superfamilies, the AATP-binding cassette (ABC) and the solute transporter (SLC), have been annotated in the human genome. Transporters are known to play a role in vivo in drug placement, therapeutic efficacy, and adverse drug reactions. The role of vectors has been demonstrated in vivo in several animal species, including knockout mice and loss-of-function genetic variants in humans. These studies have yielded important information about the role of many ABC and SLC transporters in vivo. Clinical pharmacokinetic drug-drug interaction (DDI) studies have shown that transporters often work in conjunction with drug-metabolizing enzymes (DMEs) during drug absorption and excretion.

P-gPP-gP

[0053] Р-гликопротеин (P-gp), 170-кДа представитель суперсемейства АТФ-связывающих кассетных переносчиков (АВСВ1), представляет собой мембранный транспортный белок, который, как известно, опосредует АТФ-зависимый экспорт лекарственных средств из клеток. Выведение лекарственного средства при оттоке из кишечника с участием P-gp широко известно в качестве основной детерминанты низкой или переменной пероральной всасываемости некоторых лекарственных средств. Было показано, что он экспрессируется в люминальной мембране тонкого кишечника и гематоэнцефалического барьера, а также в апикальных мембранах экскреторных клеток, таких как гепатоциты и эпителий проксимальных канальцев почек. В последние годы возник большой интерес к потенциальной роли P-gp, который, благодаря его действию по прокачке лекарственных средств из эпителиальных клеток обратно в просвет кишечника, предположительно ограничивает пероральную биологическую доступность широкого спектра лекарственных средств. Было показано, что некоторые лекарственные средства характеризуются низкой биологической доступностью из-за P-gp-опосредованного оттока, происходящего в тонком кишечнике.[0053] P-glycoprotein (P-gp), a 170-kDa member of the ATP-binding cassette transporter superfamily (ABCB1), is a membrane transport protein known to mediate ATP-dependent drug export from cells. P-gp intestinal efflux is widely recognized as a major determinant of poor or variable oral absorption of some drugs. It has been shown to be expressed in the luminal membrane of the small intestine and the blood-brain barrier, as well as in the apical membranes of excretory cells such as hepatocytes and renal proximal tubule epithelium. In recent years, there has been great interest in the potential role of P-gp, which, through its action to pump drugs from epithelial cells back into the intestinal lumen, is believed to limit the oral bioavailability of a wide range of drugs. Some drugs have been shown to have low bioavailability due to P-gp mediated efflux occurring in the small intestine.

[0054] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана, уменьшая его отток с участием P-gp. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. [0054] According to some embodiments, combination therapy, which involves the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, increases the bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane by reducing its P-gp efflux. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux following combination therapy of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is from about 0, 1% to about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux after combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.1 % of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in the outflow with the participation of P-gp after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.2 % of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in the outflow with the participation of P-gp after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.3 % of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in the outflow with the participation of P-gp after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.4 % of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in the outflow with the participation of P-gp after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.5 % of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in the outflow with the participation of P-gp after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.6 % of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in the outflow with the participation of P-gp after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux after combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.7 % of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in the outflow with the participation of P-gp after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.8 % of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in the outflow with the participation of P-gp after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux after combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.9 % of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in the outflow with the participation of P-gp after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux after combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux after combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux after combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 10% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 20% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 30% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane eliminated by P-gp efflux following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 40% of proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux after combination therapy , involving the introduction of one or more modulators of CYP-450 enzymes before the introduction of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, is about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted during the outflow with the participation of P-gp after e monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0055] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, долю композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, выведенную при оттоке с участием белка P-gp кишечника, количественно определяют с помощью анализа с двунаправленным переносчиком. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, анализ с переносчиком является анализом проницаемости с двунаправленным MDR1-MDCK.[0055] In some embodiments, the proportion of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane effluxed with intestinal P-gp protein is quantified using a bidirectional transporter assay. In accordance with some embodiments, the transporter assay is a bidirectional MDR1-MDCK permeability assay.

ОАТРOATR

[0056] Органические анион-транспортирующие полипептиды (ОАТР) образуют семейство инфлюксных переносчиков, экспрессируемых в различных тканях, важных для фармакокинетики. Из 11 ОАТР-переносчиков человека ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОАТР2В1 экспрессируются на синусоидальной мембране гепатоцитов и, как было показано, способствуют поглощению печенью их субстратных лекарственных средств. ОАТР1А2 экспрессируется на любинальной мембране энтероцитов тонкого кишечника и в гематоэнцефалическом барьере, потенциально опосредуя транспорт лекарственных средств в этих местах. Некоторые применяемые в клинических условиях лекарственные средства были идентифицированы как субстраты для ОАТР-переносчиков (например, многие статины являются субстратами для ОАТР1В1). Некоторые лекарственные средства ингибируют ОАТР-переносчиков (например, циклоспорин), что обуславливает фармакокинетические взаимодействия между лекарственными средствами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комбинированная терапия, предусматривающая введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана, уменьшая его приток в энтероцит или гепатоцит, осуществляемый с участием ОАТР. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доля композиции, включенная в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после комбинированной терапии, предусматривающей введение одного или нескольких модуляторов ферментов CYP-450 перед введением композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, включенного в результате притока, осуществляемого с участием ОАТР, после монотерапии с помощью композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ОАТР является ОАТР, экспрессированным в гепатоцитах печени. [0056] Organic anion transport polypeptides (OATP) form a family of influx transporters expressed in various tissues important for pharmacokinetics. Of the 11 human OATP transporters, OATP1B1, OATP1B3 and OATP2B1 are expressed on the sinusoidal membrane of hepatocytes and have been shown to promote hepatic uptake of their substrate drugs. OATP1A2 is expressed on the lubinal membrane of enterocytes in the small intestine and in the blood-brain barrier, potentially mediating drug transport at these sites. Several clinically used drugs have been identified as substrates for OATP transporters (for example, many statins are substrates for OATP1B1). Some drugs inhibit OATP transporters (eg, cyclosporine), which results in drug-drug pharmacokinetic interactions. In some embodiments, combination therapy, which involves administering one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, increases the bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane by decreasing OATP-mediated influx into the enterocyte or hepatocyte. . In some embodiments, the proportion of the composition included as a result of an OATP-mediated influx after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is from about 0.1 % to about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of the composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.1%. from the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.2%. from the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.3%. from the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.4%. from the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of the composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.5%. from the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.6%. from the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.7%. from the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.8%. from the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of the composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 0.9%. from the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 1% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of the composition included as a result of the influx, carried out with the participation of OATP, after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators before the administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, is about 2% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 3% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 4% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 5% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 6% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 7% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of the composition included as a result of an OATP-mediated influx following combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 8% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 9% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 10% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of the composition included as a result of an OATP-mediated influx after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to the administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 20% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of the composition included as a result of an OATP-mediated influx after combination therapy involving the administration of one or more CYP-450 enzyme modulators prior to the administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 30% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 40% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane included as a result of the influx carried out with the participation of OATR, after monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, the proportion of composition included as a result of OATP-mediated influx following combination therapy with one or more CYP-450 enzyme modulators prior to administration of the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is about 50% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane incorporated as a result of OATP-mediated influx following monotherapy with a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some embodiments, OATP is OATP expressed in liver hepatocytes.

Содержащие DIM композиция, составы, пути введения и доставляемая дозаDIM-Containing Composition, Formulations, Routes of Administration and Delivered Dose

[0057] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит замещенный или незамещенный дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит замещенный или незамещенный дииндолилметан, который был адаптирован для улучшения биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан, который был адаптирован для улучшения биологической доступности, представляет собой дииндолилметан Bioresponse (BR-DIM). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит замещенный или незамещенный дииндолилметан, который не был адаптирован для улучшения биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан, который не был адаптирован для улучшения биологической доступности, не является BR-DEVI. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, дополнительно содержит соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты.[0057] In accordance with some embodiments, the second composition described herein contains substituted or unsubstituted diindolylmethane. In accordance with some embodiments, the second composition described herein contains substituted or unsubstituted diindolylmethane that has been adapted to improve bioavailability. According to some embodiments, the substituted or unsubstituted diindolylmethane that has been adapted to improve bioavailability is Bioresponse diindolylmethane (BR-DIM). In accordance with some embodiments, the second composition described herein contains a substituted or unsubstituted diindolylmethane that has not been adapted to improve bioavailability. According to some embodiments, a substituted or unsubstituted diindolylmethane that has not been adapted to improve bioavailability is not BR-DEVI. According to some embodiments, the second composition described herein further comprises a substituted or unsubstituted retinoic acid compound.

[0058] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение на основе ретиноевой кислоты представляет собой любое такое известное из уровня техники соединение, которое подходит для сублингвального или трансбуккального, перорального введения или местного применения. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, оно выбрано из замещенного или незамещенного ретиноида первого поколения, замещенного или незамещенного ретиноида второго поколения и замещенного или незамещенного ретиноида третьего поколения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ретиноид представляет собой замещенный или незамещенный ретиноид первого поколения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный ретиноид первого поколения выбран из замещенного или незамещенного ретинола, замещенного или незамещенного ретиналя, замещенного или незамещенного третиноина (например, ретиноевой кислоты или ретина А), замещенного или незамещенного изотретиноина (например, Accutane™) и замещенного или незамещенного алитретиноина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ретиноид представляет собой витамин А. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ретиноид представляет собой замещенный или незамещенный ретиноид второго поколения, выбранный из замещенного или незамещенного этретината и замещенного или незамещенного ацитретина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ретиноид представляет собой замещенный или незамещенный ретиноид третьего поколения, выбранный из замещенного или незамещенного тазаротена, замещенного или незамещенного бексаротена и замещенного или незамещенного адапалена.[0058] In some embodiments, the retinoic acid compound is any such compound known in the art that is suitable for sublingual or buccal, oral, or topical administration. For example, in some embodiments, it is selected from a substituted or unsubstituted first generation retinoid, a substituted or unsubstituted second generation retinoid, and a substituted or unsubstituted third generation retinoid. According to some embodiments, the retinoid is a substituted or unsubstituted first generation retinoid. In some embodiments, the substituted or unsubstituted first generation retinoid is selected from substituted or unsubstituted retinol, substituted or unsubstituted retinal, substituted or unsubstituted tretinoin (eg, retinoic acid or retin A), substituted or unsubstituted isotretinoin (eg, Accutane™), and substituted or unsubstituted alitretinoin. In some embodiments, the retinoid is vitamin A. In some embodiments, the retinoid is a substituted or unsubstituted second generation retinoid selected from substituted or unsubstituted etretinate and substituted or unsubstituted acitretin. In some embodiments, the retinoid is a substituted or unsubstituted third generation retinoid selected from substituted or unsubstituted tazarotene, substituted or unsubstituted bexarotene, and substituted or unsubstituted adapalene.

[0059] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит дииндолилметан с формулой 1:[0059] In accordance with some embodiments, the second composition described herein contains diindolylmethane with formula 1:

где группы R независимо выбраны из атомов водорода и С1-С6-углеводородных заместителей; и где индолильные группы независимо выбраны из индол-3-ильной и индол-2-ильной групп; и где индолильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими С1-С6-углеводородными заместителями.where the groups R are independently selected from hydrogen atoms and C1-C6 hydrocarbon substituents; and where the indolyl groups are independently selected from indol-3-yl and indol-2-yl groups; and wherein the indolyl groups are unsubstituted or substituted with one or more C1-C6 hydrocarbon substituents.

[0060] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит незамещенный 3,3'-дииндолилметан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит незамещенный 3,3'-дииндолилметан и соединение витамина А (например, витамина А пальмитат).[0060] In accordance with some embodiments, the second composition described herein contains unsubstituted 3,3'-diindolylmethane. In accordance with some embodiments, the second composition described herein comprises unsubstituted 3,3'-diindolylmethane and a vitamin A compound (eg, vitamin A palmitate).

[0061] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит BR-DIM. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе,содержит BR-DIM и соединение витамина А (например, витамина А пальмитат).[0061] In accordance with some embodiments, the second composition described herein contains BR-DIM. In accordance with some embodiments, the second composition described herein comprises BR-DIM and a vitamin A compound (eg, vitamin A palmitate).

[0062] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан, вводят доставляемой дозой, которая является достаточно низкой с тем, чтобы избегалась токсичность, при этом все еще сохраняя требуемый фармацевтический эффект. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции варьирует в зависимости от того, природный ли продукт или синтетический. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, определяется тем, был ли адаптирован дииндолилметан или нет для улучшения биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза для второй композиции, содержащей BR-DIM, является меньшей, чем доставляемая доза для второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, который не был адаптированным для улучшения биологической доступности.[0062] According to some embodiments, a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is administered at a delivered dose that is low enough to avoid toxicity while still maintaining the desired pharmaceutical effect. In accordance with some embodiments, the delivered dose of the second composition varies depending on whether the product is natural or synthetic. In accordance with some embodiments, the delivered dose of the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is determined by whether the diindolylmethane has been adapted or not to improve bioavailability. In some embodiments, the delivered dose for a second composition containing BR-DIM is less than the delivered dose for a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane that has not been adapted to improve bioavailability.

[0063] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции составляет от около 10 мг до около 20 мг, от около 15 мг до около 25 мг, от около 20 мг до около 30 мг, от около 25 мг до около 35 мг, от около 30 мг до около 40 мг, от около 35 мг до около 45 мг, от около 40 мг до около 50 мг, от около 45 мг до около 55 мг, от около 50 мг до около 100 мг, от около 55 мг до около 150 мг, от около 60 мг до около 200 мг, от около 65 мг до около 250 мг, от около 70 мг до около 300 мг, от около 75 мг до около 350 мг, от около 80 мг до около 400 мг, от около 85 мг до около 450 мг, от около 90 мг до около 500 мг, от около 95 мг до около 550 мг, от около 100 мг до около 600 мг, от около 110 мг до около 700 мг, от около 120 мг до около 800 мг, от около 130 мг до около 900 мг, от около 140 мг до около 1000 мг, от около 150 мг до около 1100 мг, от около 200 мг до около 1200 мг, от около 250 мг до около 1300 мг, от около 300 мг до около 1400 мг или от около 350 мг до около 1500 мг.[0063] In some embodiments, the delivered dose of the second composition is about 10 mg to about 20 mg, about 15 mg to about 25 mg, about 20 mg to about 30 mg, about 25 mg to about 35 mg , about 30 mg to about 40 mg, about 35 mg to about 45 mg, about 40 mg to about 50 mg, about 45 mg to about 55 mg, about 50 mg to about 100 mg, about 55 mg up to about 150 mg, about 60 mg to about 200 mg, about 65 mg to about 250 mg, about 70 mg to about 300 mg, about 75 mg to about 350 mg, about 80 mg to about 400 mg, about 85 mg to about 450 mg, about 90 mg to about 500 mg, about 95 mg to about 550 mg, about 100 mg to about 600 mg, about 110 mg to about 700 mg, about 120 mg to about 800 mg, from about 130 mg to about 900 mg, from about 140 mg to about 1000 mg, from about 150 mg to about 1100 mg, from about 200 mg to about 1200 mg, from about 250 mg to about 1300 mg, from about 300 mg to about 1400 mg or from about 350 mg to about 1500 mg.

[0064] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции составляет по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 15 мг, по меньшей мере 20 мг, по меньшей мере 30 мг, по меньшей мере 40 мг, по меньшей мере 55 мг, по меньшей мере 65 мг, по меньшей мере 75 мг или по меньшей мере 100 мг.[0064] In some embodiments, the delivered dose of the second composition is at least 10 mg, at least 15 mg, at least 20 mg, at least 30 mg, at least 40 mg, at least 55 mg , at least 65 mg, at least 75 mg, or at least 100 mg.

[0065] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции, описанной в настоящем документе, обеспечивает суточную дозу замещенного или незамещенного дииндолилметана, составляющую от около 10 мг до около 20 мг, от около 15 мг до около 25 мг, от около 20 мг до около 30 мг, от около 25 мг до около 35 мг, от около 30 мг до около 40 мг, от около 35 мг до около 45 мг, от около 40 мг до около 50 мг, от около 45 мг до около 55 мг, от около 50 мг до около 100 мг, от около 55 мг до около 150 мг, от около 60 мг до около 200 мг, от около 65 мг до около 250 мг, от около 70 мг до около 300 мг, от около 75 мг до около 350 мг, от около 80 мг до около 400 мг, от около 85 мг до около 450 мг, от около 90 мг до около 500 мг, от около 95 мг до около 550 мг, от около 100 мг до около 600 мг, от около 110 мг до около 700 мг, от около 120 мг до около 800 мг, от около 130 мг до около 900 мг, от около 140 мг до около 1000 мг, от около 150 мг до около 1100 мг, от около 200 мг до около 1200 мг, от около 250 мг до около 1300 мг, от около 300 мг до около 1400 мг или от около 350 мг до около 1500 мг.[0065] In some embodiments, the delivered dose of the second composition described herein provides a daily dose of substituted or unsubstituted diindolylmethane of about 10 mg to about 20 mg, about 15 mg to about 25 mg, about 20 mg to about 30 mg, about 25 mg to about 35 mg, about 30 mg to about 40 mg, about 35 mg to about 45 mg, about 40 mg to about 50 mg, about 45 mg to about 55 mg , about 50 mg to about 100 mg, about 55 mg to about 150 mg, about 60 mg to about 200 mg, about 65 mg to about 250 mg, about 70 mg to about 300 mg, about 75 mg up to about 350 mg, from about 80 mg to about 400 mg, from about 85 mg to about 450 mg, from about 90 mg to about 500 mg, from about 95 mg to about 550 mg, from about 100 mg to about 600 mg, about 110 mg to about 700 mg, about 120 mg to about 800 mg, about 130 mg to about 900 mg, about 140 mg to about 1000 mg, about 150 mg to about 1100 mg, about 200 m g to about 1200 mg, from about 250 mg to about 1300 mg, from about 300 mg to about 1400 mg, or from about 350 mg to about 1500 mg.

[0066] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции, описанной в настоящем документе, обеспечивает суточную дозу замещенного или незамещенного дииндолилметана, составляющую по меньшей мере 10 мг, по меньшей мере 15 мг, по меньшей мере 20 мг, по меньшей мере 30 мг, по меньшей мере 40 мг, по меньшей мере 55 мг, по меньшей мере 65 мг, по меньшей мере 75 мг или по меньшей мере 100 мг.[0066] According to some embodiments, the delivered dose of the second composition described herein provides a daily dose of substituted or unsubstituted diindolylmethane of at least 10 mg, at least 15 mg, at least 20 mg, at least 30 mg, at least 40 mg, at least 55 mg, at least 65 mg, at least 75 mg, or at least 100 mg.

[0067] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан, вводят в любой из вышеуказанных доз, включая, в случае необходимости, и более высокие дозы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан, который был адаптирован для улучшения биологической доступности, вводят в любой из вышеуказанных доз, включая, в случае необходимости, и более высокие дозы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан, который был адаптирован для улучшения биологической доступности, представляет собой BR-DIM.[0067] In accordance with some embodiments, the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is administered at any of the above doses, including, if necessary, higher doses. In accordance with some embodiments, a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane that has been adapted to improve bioavailability is administered at any of the above doses, including higher doses as needed. In some embodiments, the substituted or unsubstituted diindolylmethane that has been adapted to improve bioavailability is BR-DIM.

[0068] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, содержащая замещенный или незамещенный дииндолилметан, представляет собой состав, который вводят сублингвальным или трансбуккальным путем. Применяемый в настоящем документе термин «состав, который вводят сублингвальным или трансбуккальным путем», относится к составу доставляемого лекарственного средства, причем активное соединение предназначено для всасывания через одну или несколько оболочек в ротовой полости, включая слизистую оболочку щек, десен, слизистую мембрану языка, подъязычную оболочку и мягкое небо. Термин охватывает все подходящие твердые и полутвердые лекарственные формы, включая пудры, сублингвальные таблетки, трансбуккальные таблетки (т.е. препарат, который может быть помещен под язык), шипучие таблетки, леденцы, капсулы, пленки, спреи и гели (например, гели на основе хитозана, мукоадгезивные гели). Термин «трансбуккальный» применяют в наиболее широком смысле для обозначения ротовой полости в целом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, содержащая состав, который вводят сублингвальным или трансбуккальным путем, также подходит для введения пероральным путем.[0068] According to some embodiments, the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is a composition that is administered by the sublingual or buccal route. As used herein, the term "sublingual or buccally administered formulation" refers to a delivered drug formulation wherein the active compound is intended to be absorbed through one or more membranes in the oral cavity, including buccal mucosa, gingival mucosa, tongue mucosa, sublingual membrane and soft palate. The term covers all suitable solid and semi-solid dosage forms, including powders, sublingual tablets, buccal tablets (i.e., a preparation that can be placed under the tongue), effervescent tablets, lozenges, capsules, films, sprays, and gels (e.g., gels on based on chitosan, mucoadhesive gels). The term "buccal" is used in the broadest sense to refer to the oral cavity as a whole. According to some embodiments, a composition containing a formulation that is administered by the sublingual or buccal route is also suitable for oral administration.

[0069] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, содержащая замещенный или незамещенный дииндолилметан, представляет собой состав, который вводят пероральным путем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, состав, который вводят пероральным путем, представлен в форме таблетки, капсулы, геля, крема или мази. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, входящая в состав, который вводят пероральным путем, также подходит для введения сублингвальным или трансбуккальным путем.[0069] In accordance with some embodiments, the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is a composition that is administered orally. According to some embodiments, the oral formulation is in the form of a tablet, capsule, gel, cream, or ointment. In some embodiments, the second composition of a formulation administered orally is also suitable for administration by the sublingual or buccal route.

[0070] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан, зависит от пути введения.[0070] In accordance with some embodiments, the delivered dose of the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane depends on the route of administration.

[0071] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 10 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 15 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 20 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 25 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 30 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 35 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 40 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 45 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 50 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 55 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 65 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 70 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для сублингвального или трансбуккального введения составляет по меньшей мере 75 мг.[0071] In accordance with some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 10 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 15 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 20 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 25 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 30 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 35 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 40 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 45 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 50 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 55 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 65 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 70 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for sublingual or buccal administration is at least 75 mg.

[0072] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 10 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 15 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 20 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 25 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 30 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 35 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 40 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 45 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 50 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 55 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 65 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 70 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для перорального введения составляет по меньшей мере 75 мг.[0072] According to some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 10 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 15 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 20 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 25 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 30 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 35 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 40 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 45 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 50 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 55 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 65 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 70 mg. In some embodiments, the delivered dose of the second oral composition is at least 75 mg.

[0073] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемые дозы второй композиции для введения сублингвальным или трансбуккальным путем и пероральным путем являются одинаковыми. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза второй композиции для введения сублингвальным или трансбуккальным путем является меньшей, чем доставляемая доза для введения пероральным путем.[0073] According to some embodiments, the delivered doses of the second composition for administration by the sublingual or buccal route and the oral route are the same. In some embodiments, the delivered dose of the second composition for administration by the sublingual or buccal route is less than the delivered dose for administration by the oral route.

[0074] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, содержит замещенный или незамещенный дииндолилметан дозой, которая является частью суточной дозы, такой как половина суточной дозы или четверть суточной дозы, и поэтому представлена в половине или четверти любой из изложенных выше доз. В соответствии с такими вариантами осуществления, каждую часть дозы принимают отдельно через период времени для распределения разделения дозы на протяжении дня.[0074] In accordance with some embodiments, the second composition described herein comprises a substituted or unsubstituted diindolylmethane dose that is a fraction of the daily dose, such as half the daily dose or a quarter of the daily dose, and therefore is presented in half or a quarter of any of the above doses. In accordance with such embodiments, each portion of the dose is taken separately over a period of time to distribute the division of the dose throughout the day.

[0075] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вторая композиция, описанная в настоящем документе, дополнительно содержит компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, компонент на основе ретиноевой кислоты вводят дозой, которая является достаточно низкой с тем, чтобы избегалась токсичность, при этом все еще сохраняя требуемый фармацевтический эффект. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемая доза компонента на основе ретиноевой кислоты зависит от его биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологическая доступность компонента на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты варьирует в зависимости от того, природный ли продукт или синтетический. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологическая доступность компонента на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты варьирует в зависимости от того, адаптирован ли он для улучшения его биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемые дозы вторых композиций, описанных в настоящем документе, обеспечивают суточную дозу компонента на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты от около 0,05 мг до около 3 мг, от около 0,1 до около 5 мг, от около 1 мг до около 15 мг, от около 10 мг до около 45 мг, от около 25 мг до около 100 мг, от около 75 мг до около 200 мг, от около 150 мг до около 250 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемые дозы вторых композиций, описанных в настоящем документе, обеспечивают суточную дозу компонента на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты, которая составляет по меньшей мере 0,05 мг, по меньшей мере 0,1 мг, по меньшей мере 0,2 мг, по меньшей мере 0,4 мг, по меньшей мере 1 мг, по меньшей мере 5 мг или по меньшей мере 10 мг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, доставляемые дозы вторых композиций, описанных в настоящем документе, обеспечивают суточную дозу компонента на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты, которая составляет до 15 мг включительно, до 10 мг включительно, до 9 мг включительно, до 8 мг включительно, до 7 мг включительно, до 6 мг включительно, до 5 мг включительно, до 2,5 мг включительно, до 2 мг включительно, до 1 мг включительно или до 0,5 мг включительно.[0075] According to some embodiments, the second composition described herein further comprises a substituted or unsubstituted retinoic acid component. In some embodiments, the retinoic acid component is administered at a dose that is low enough to avoid toxicity while still maintaining the desired pharmaceutical effect. In accordance with some embodiments, the delivered dose of the retinoic acid component depends on its bioavailability. According to some embodiments, the bioavailability of the substituted or unsubstituted retinoic acid component varies depending on whether the product is natural or synthetic. According to some embodiments, the bioavailability of a substituted or unsubstituted retinoic acid component varies depending on whether it is adapted to improve its bioavailability. In some embodiments, delivery doses of the second compositions described herein provide a daily dose of the substituted or unsubstituted retinoic acid component of about 0.05 mg to about 3 mg, about 0.1 to about 5 mg, about 1 mg to about 15 mg, about 10 mg to about 45 mg, about 25 mg to about 100 mg, about 75 mg to about 200 mg, about 150 mg to about 250 mg. In some embodiments, delivery doses of the second compositions described herein provide a daily dose of the substituted or unsubstituted retinoic acid component that is at least 0.05 mg, at least 0.1 mg, at least 0.2 mg, at least 0.4 mg, at least 1 mg, at least 5 mg, or at least 10 mg. In some embodiments, delivery doses of the second compositions described herein provide a daily dose of the substituted or unsubstituted retinoic acid component that is up to and including 15 mg, up to and including 10 mg, up to and including 9 mg, up to and including 8 mg. , up to 7 mg inclusive, up to 6 mg inclusive, up to 5 mg inclusive, up to 2.5 mg inclusive, up to 2 mg inclusive, up to 1 mg inclusive or up to 0.5 mg inclusive.

[0076] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, суточная доза второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан и необязательно компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты, представлена в форме одной или несколько стандартных доз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, суточная доза второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан и необязательно компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты, представлена в форме 2-4 стандартных доз. В соответствии с такими вариантами осуществления, две или более стандартных доз принимают в течение одного дня, например, одну стандартную дозу утром и одну стандартную дозу вечером или четыре стандартных дозы, распределенных равномерно на протяжении дня, или две стандартных дозы одновременно дважды в день.[0076] In some embodiments, the daily dose of the second composition comprising substituted or unsubstituted diindolylmethane and optionally a substituted or unsubstituted retinoic acid component is in the form of one or more unit doses. In some embodiments, the daily dose of the second composition comprising substituted or unsubstituted diindolylmethane and optionally a substituted or unsubstituted retinoic acid component is presented in the form of 2-4 unit doses. According to such embodiments, two or more unit doses are taken on the same day, for example, one unit dose in the morning and one unit dose in the evening, or four unit doses evenly spaced throughout the day, or two unit doses simultaneously twice a day.

[0077] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, представлена фармацевтическая композиция, содержащая первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450, и второй компонент, содержащий замещенный или незамещенный дииндолилметан. В некоторых случаях, первый компонент, содержащий модулятор CYP450, является таким же, как и первая композиция, содержащая по меньшей мере один ингибитор одного или нескольких ферментов CYP-450, выбранных из группы, состоящей из CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1 и CYP4B1. Модулятор CYP450 в некоторых случаях представляет собой модулятор фермента CYP450, выбранного из CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP19A1 или их комбинаций.[0077] According to some embodiments, a pharmaceutical composition is provided comprising a first component containing a CYP450 enzyme modulator and a second component containing substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some cases, the first component containing the CYP450 modulator is the same as the first composition containing at least one inhibitor of one or more CYP-450 enzymes selected from the group consisting of CYP1A1, CYP1A2, CYP2A, CYP2B, CYP2B1, CYP2C, CYP2C6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A2, CYP3A4, CYP4A1 and CYP4B1. The CYP450 modulator in some cases is a CYP450 enzyme modulator selected from CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP19A1, or combinations thereof.

[0078] Второй компонент содержит, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан. В некоторых случаях второй компонент, содержащий замещенный или незамещенный дииндолилметан, является таким же, как и вторая композиция, содержащая замещенный или незамещенный дииндолилметан, которая описана выше. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит замещенный или незамещенный дииндолилметан, который был адаптирован для улучшения биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан, который был адаптирован для улучшения биологической доступности, представляет собой дииндолилметан Bioresponse (BR-DIM). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент содержит замещенный или незамещенный дииндолилметан, который не был адаптирован для улучшения биологической доступности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан, который не был адаптирован для улучшения биологической доступности, не является BR-DIM. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, второй компонент дополнительно содержит соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция содержит третий компонент, содержащий соединение на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты. Соединение на основе ретиноевой кислоты в некоторых случаях является таким же, как и описанный выше компонент на основе ретиноевой кислоты.[0078] The second component contains, in accordance with some embodiments, substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some cases, the second component containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is the same as the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane, which is described above. In accordance with some embodiments, the second component contains a substituted or unsubstituted diindolylmethane that has been adapted to improve bioavailability. According to some embodiments, the substituted or unsubstituted diindolylmethane that has been adapted to improve bioavailability is Bioresponse diindolylmethane (BR-DIM). In accordance with some embodiments, the second component contains a substituted or unsubstituted diindolylmethane that has not been adapted to improve bioavailability. According to some embodiments, a substituted or unsubstituted diindolylmethane that has not been adapted to improve bioavailability is not BR-DIM. According to some embodiments, the second component further comprises a substituted or unsubstituted retinoic acid compound. In accordance with some embodiments, the pharmaceutical composition contains a third component containing a compound based on a substituted or unsubstituted retinoic acid. The retinoic acid compound is in some cases the same as the retinoic acid component described above.

[0079] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 10 мг до около 100 мг модулятора фермента CYP450. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первый компонент содержит от около 100 мг до около 200 мг, от около 200 мг до около 300 мг, от около 300 мг до около 400 мг, от около 400 мг до около 500 мг, от около 500 мг до около 600 мг, от около 600 мг до около 700 мг, от около 700 мг до около 800 мг, от около 800 мг до около 900 мг или от около 900 мг до около 100 мг модулятора фермента CYP450. Согласно некоторым примерам, модулятор CYP450 является модулятором CYP1A2, таким как кверцетин. Второй компонент в некоторых случаях содержит от около 15 мг до около 25 мг, от около 25 мг до около 35 мг, от около 35 мг до около 45 мг, от около 45 мг до около 55 мг, от около 55 мг до около 65 мг, от около 65 мг до около 75 мг, от около 75 мг до около 85 мг или от около 85 мг до около 100 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана. В некоторых случаях, второй компонент содержит около 45 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[0079] In accordance with some embodiments, the first component contains from about 10 mg to about 100 mg of a CYP450 enzyme modulator. In some embodiments, the first component contains about 100 mg to about 200 mg, about 200 mg to about 300 mg, about 300 mg to about 400 mg, about 400 mg to about 500 mg, about 500 mg up to about 600 mg, about 600 mg to about 700 mg, about 700 mg to about 800 mg, about 800 mg to about 900 mg, or about 900 mg to about 100 mg of a CYP450 enzyme modulator. In some examples, the CYP450 modulator is a CYP1A2 modulator such as quercetin. The second component in some cases contains from about 15 mg to about 25 mg, from about 25 mg to about 35 mg, from about 35 mg to about 45 mg, from about 45 mg to about 55 mg, from about 55 mg to about 65 mg , about 65 mg to about 75 mg, about 75 mg to about 85 mg, or about 85 mg to about 100 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane. In some cases, the second component contains about 45 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[0080] Фармацевтическая композиция характеризуется, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношением между первым компонентом и вторым компонентом, указанное соотношение (первый компонент: второй компонент) составляет около 66:1, около 45:1, около 40:1, около 35:1, около 30:1, около 25:1, около 20:1, около 15:1, около 15:1, около 14:1, около 13:1, около 12:1, около 11:1, около 10:1, около 9:1, около 8:1, около 7:1, около 6:1, около 5:1, около 4:1, около 3:1, около 2:1, около 1:1, около 1:2, около 1:5, около 1:10, около 1:20 или около 1:30. В некоторых случаях, соотношение между первым компонентом и вторым компонентом составляет около 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12,9:1, 12,8:1, 12,7:1, 12,6:1, 12,5:1, 12,4:1, 12,3:1, 12,2:1, 12,1:1, 11:1, 11,9:1, 11,8:1, 11,7:1, 11,6:1, 11,5:1, 11,4:1, 11,3:1, 11,2:1, 11,1:1, 10,9:1, 10,8:1, 10,7:1, 10,6:1, 10,5:1, 10,4:1, 10,3:1, 10,2:1, 10,1:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 или 1:1.[0080] The pharmaceutical composition is characterized, in some embodiments, by a ratio between the first component and the second component, said ratio (first component:second component) being about 66:1, about 45:1, about 40:1, about 35: 1, about 30:1, about 25:1, about 20:1, about 15:1, about 15:1, about 14:1, about 13:1, about 12:1, about 11:1, about 10: 1, about 9:1, about 8:1, about 7:1, about 6:1, about 5:1, about 4:1, about 3:1, about 2:1, about 1:1, about 1: 2, about 1:5, about 1:10, about 1:20 or about 1:30. In some cases, the ratio between the first component and the second component is about 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12.9:1 , 12.8:1, 12.7:1, 12.6:1, 12.5:1, 12.4:1, 12.3:1, 12.2:1, 12.1:1, 11 :1, 11.9:1, 11.8:1, 11.7:1, 11.6:1, 11.5:1, 11.4:1, 11.3:1, 11.2:1 , 11.1:1, 10.9:1, 10.8:1, 10.7:1, 10.6:1, 10.5:1, 10.4:1, 10.3:1, 10 ,2:1, 10.1:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 or 1:1 .

[0081] Фармацевтическая композиция, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, является такой, чтобы однократная доза первого компонента содержала от около 300 мг до около 750 мг модулятора фермента CYP450, однократная доза второго компонента содержала от около 30 мг до около 90 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана, а однократная доза третьего компонента содержала от около 200 мкг до около 1000 мкг соединения витамина А, такого как ретинилпальмитат. Фармацевтическая композиция, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, является такой, чтобы суточная доза первого компонента содержала от около 300 мг до около 2250 мг модулятора фермента CYP450, суточная доза второго компонента содержала от около 30 мг до около 270 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана, а суточная доза третьего компонента содержала от около 200 мкг до около 3000 мкг соединения витамина А, такого как ретинилпальмитат.[0081] The pharmaceutical composition, in accordance with some embodiments, is such that a single dose of the first component contains from about 300 mg to about 750 mg of a CYP450 enzyme modulator, a single dose of the second component contains from about 30 mg to about 90 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane, and a single dose of the third component contained from about 200 μg to about 1000 μg of a vitamin A compound such as retinyl palmitate. The pharmaceutical composition, in accordance with some embodiments, is such that a daily dose of the first component contains from about 300 mg to about 2250 mg of a CYP450 enzyme modulator, a daily dose of the second component contains from about 30 mg to about 270 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane, and a daily dose of the third component contained from about 200 μg to about 3000 μg of a vitamin A compound such as retinyl palmitate.

[0082] Фармацевтическая композиция в некоторых случаях содержит первый и второй компонент в одной и той же лекарственной форме или в различных лекарственных формах. В некоторых случаях второй компонент и третий компонент находятся в одной и той же лекарственной форме. К лекарственным формам относятся без ограничения таблетки, капсулы, сублингвальные или трансбуккальные лекарственные формы. В некоторых случаях первый компонент находится в лекарственной форме для перорального введения, а второй компонент находится в лекарственной форме для сублингвального или трансбуккального введения.[0082] The pharmaceutical composition in some cases contains the first and second component in the same dosage form or in different dosage forms. In some cases, the second component and the third component are in the same dosage form. Dosage forms include, without limitation, tablets, capsules, sublingual or buccal dosage forms. In some instances, the first component is in an oral dosage form and the second component is in a sublingual or buccal dosage form.

[0083] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологическая доступность, AUC, Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана повышена в фармацевтической композиции по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450. Повышение биологической доступности, AUC, Cmax или их комбинации в некоторых случаях составляет от около 1-кратного до около 10-кратного, от около 10-кратного до около 20-кратного, от около 20-кратного до около 30-кратного, от около 30-кратного до около 40-кратного, от около 40-кратного до около 50-кратного, от около 50-кратного до около 60-кратного, от около 60-кратного до около 70-кратного, от около 70-кратного до около 80-кратного, от около 80-кратного до около 90-кратного или от около 90-кратного до около 100-кратного. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана снижена в фармацевтической композиции по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450. Понижение Tmax в некоторых случаях составляет от около 1-кратного до около 10-кратного, от около 10-кратного до около 20-кратного, от около 20-кратного до около 30-кратного, от около 30-кратного до около 40-кратного, от около 40-кратного до около 50-кратного, от около 50-кратного до около 60-кратного, от около 60-кратного до около 70-кратного, от около 70-кратного до около 80-кратного, от около 80-кратного до около 90-кратного или от около 90-кратного до около 100-кратного.[0083] In accordance with some embodiments, the bioavailability, AUC, Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane is increased in a pharmaceutical composition compared to a control composition that does not contain the first component containing a CYP450 enzyme modulator. The increase in bioavailability, AUC, Cmax, or combinations thereof in some cases is from about 1-fold to about 10-fold, from about 10-fold to about 20-fold, from about 20-fold to about 30-fold, from about 30 - fold to about 40 fold, from about 40 fold to about 50 fold, from about 50 fold to about 60 fold, from about 60 fold to about 70 fold, from about 70 fold to about 80 fold multiple, from about 80-fold to about 90-fold, or from about 90-fold to about 100-fold. In accordance with some embodiments, the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane is reduced in the pharmaceutical composition compared to a control composition that does not contain the first component containing a CYP450 enzyme modulator. The decrease in Tmax in some cases is from about 1-fold to about 10-fold, from about 10-fold to about 20-fold, from about 20-fold to about 30-fold, from about 30-fold to about 40-fold, about 40-fold to about 50-fold, from about 50-fold to about 60-fold, from about 60-fold to about 70-fold, from about 70-fold to about 80-fold, from about 80-fold to about 90 times, or from about 90 times to about 100 times.

[0084] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция является такой, чтобы метаболизация замещенного или незамещенного дииндолилметана модулятором CYP450 уменьшалась на величину, составляющую от около 0,1% до около 10%, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. Доля уменьшения в некоторых случаях составляет от около 0,1% до около 1%, от около 2% до около 5%, от около 7% до около 8%, от около 9% до около 10%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция является такой, чтобы метаболизация замещенного или незамещенного дииндолилметана посредством CYP1A2 уменьшалась на величину, составляющую от около 0,1% до около 10%, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. Доля уменьшения в некоторых случаях составляет от около 0,1% до около 1%, от около 2% до около 5%, от около 7% до около 8% , от около 9% до около 10%.[0084] In some embodiments, the pharmaceutical composition is such that the metabolization of substituted or unsubstituted diindolylmethane by the CYP450 modulator is reduced by about 0.1% to about 10% compared to a control composition that does not contain the first component. . The proportion of reduction in some cases is from about 0.1% to about 1%, from about 2% to about 5%, from about 7% to about 8%, from about 9% to about 10%. In some embodiments, the pharmaceutical composition is such that metabolization of substituted or unsubstituted diindolylmethane by CYP1A2 is reduced by about 0.1% to about 10% compared to a control composition that does not contain the first component. The proportion of reduction in some cases is from about 0.1% to about 1%, from about 2% to about 5%, from about 7% to about 8%, from about 9% to about 10%.

[0085] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция является такой, чтобы доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного ферментом CYP450, уменьшалась на величину, составляющую от около 0,1% до около 10%, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент. Доля уменьшения в некоторых случаях составляет от около 0,1% до около 1%, от около 2% до около 5%, от около 7% до около 8%, от около 9% до около 10%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция является такой, чтобы доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного посредством CYP1A2, уменьшалась на величину, составляющую от около 0,1% до около 10%, по сравнению с контрольной композицией, которая не содержит первый компонент.[0085] In some embodiments, the pharmaceutical composition is such that the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by the CYP450 enzyme is reduced by about 0.1% to about 10% compared to a control composition that is not contains the first component. The proportion of reduction in some cases is from about 0.1% to about 1%, from about 2% to about 5%, from about 7% to about 8%, from about 9% to about 10%. In some embodiments, the pharmaceutical composition is such that the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP1A2 is reduced by about 0.1% to about 10% compared to a control composition that does not contain the first component. .

[0086] Неограничивающие примеры модулятора фермента CYP450 включают кверцетин, малину западную, чернику, эллаговую кислоту, гранат, грецкий орех, черную смородину, сою, соевый боб, черный соевый боб, куркуму, зонтичные овощи, крестоцветные овощи, луковые овощи, кресс-салат, кресс водяной, репчатый лук, капусту, проростки люцерны, стручковую фасоль, брокколи, порошок чили, даидзеин, чеснок, яблоко, абрикос, ромашку, мяту, одуванчик, зеленый чай, черный чай, ройбуш, горец сахалинский, кофе, кофеин, кофеиновую кислоту, виноград, вино, арахис, мед, среднецепочечные триглицериды, кокос и кокосовое масло, мед в сотах, рыбий жир, розмарин, N-ацетилцистеин, хризин, кверцетин, ресвератрол, мирицетин, куркумин, порошок карри, астаксантин, водоросли, дрожжи, лосось, форель, криль, креветку, речного рака, корень цикория или их комбинации.[0086] Non-limiting examples of a CYP450 enzyme modulator include quercetin, western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, soybean, soybean, black soybean, turmeric, umbrella vegetables, cruciferous vegetables, onion vegetables, watercress , watercress, onion, cabbage, alfalfa sprouts, green beans, broccoli, chili powder, daidzein, garlic, apple, apricot, chamomile, mint, dandelion, green tea, black tea, rooibos, Sakhalin knotweed, coffee, caffeine, caffeinated acid, grapes, wine, peanuts, honey, medium chain triglycerides, coconut and coconut oil, honeycomb, fish oil, rosemary, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol, myricetin, curcumin, curry powder, astaxanthin, seaweed, yeast, salmon, trout, krill, shrimp, crayfish, chicory root, or combinations thereof.

Способ полученияHow to obtain

[0087] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к способам получения описанных в настоящем документе композиций для применения в описанных в настоящем документе способах лечения акне или розацеа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, пригодная для сублингвального или трансбуккального введения, получена с помощью описанных в настоящем документе способов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, сравнительная композиция, пригодная для перорального введения, получена с помощью описанных в настоящем документе способов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, пригодная как для сублингвального или трансбуккального, так и для перорального введения, получена с помощью описанных в настоящем документе способов.[0087] In accordance with some embodiments, the present invention relates to methods for preparing the compositions described herein for use in the methods described herein for the treatment of acne or rosacea. According to some embodiments, a composition suitable for sublingual or buccal administration is prepared using the methods described herein. In accordance with some variants of implementation, a comparative composition suitable for oral administration, obtained using the methods described herein. According to some embodiments, a composition suitable for both sublingual or buccal administration and oral administration is prepared using the methods described herein.

[0088] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, для смешивания или перемешивания различных компонентов композиции используют любые известные из уровня техники способы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, используемые способы являются способами составления и/или смешивания порошков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, способ предусматривает смешивание замещенного или незамещенного дииндолилметана с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или добавками и необязательно с компонентом на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты с получением композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, каждый из замещенного или незамещенного дииндолилметана и компонента на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты отдельно друг от друга смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или добавками перед совместным смешиванием с получением композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, замещенный или незамещенный дииндолилметан, компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты и/или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества добавляют последовательно для смешивания в процессе перемешивания.[0088] In accordance with some embodiments, any methods known in the art are used to mix or mix the various components of the composition. In accordance with some embodiments, the methods used are methods for formulating and/or mixing powders. In some embodiments, the method involves mixing the substituted or unsubstituted diindolylmethane with one or more pharmaceutically acceptable excipients and/or additives and optionally a substituted or unsubstituted retinoic acid component to form a composition. In some embodiments, the substituted or unsubstituted diindolylmethane and the substituted or unsubstituted retinoic acid component are each separately mixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients and/or additives prior to being mixed together to form a composition. In some embodiments, the substituted or unsubstituted diindolylmethane, the substituted or unsubstituted retinoic acid component, and/or the pharmaceutically acceptable excipients are added sequentially to be mixed during mixing.

[0089] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, выбор фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и способ составления адаптируют так, чтобы преодолеть любые связанные со смешиванием, сыпучестью или заполнением проблемы или связанные со штамповкой проблемы у данной композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, содержащая замещенный или незамещенный дииндолилметан, представлена в микрокапсулированной форме с тем, чтобы частицы порошка имели тенденцию образовывать агрегат друг с другом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию, содержащую первый компонент, содержащий замещенный или незамещенный дииндолилметан, составляют с помощью способа, который адаптирован так, чтобы избегалось создание участков скопления повышенных концентраций действующий ингредиентов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан и, необязательно, компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты, составляют с помощью способа, который предусматривает короткий период переработки/составления для защиты композиции от света и воздуха, причем композиция является гигроскопичной и восприимчивой к свету. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан и, необязательно, компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты, получают в форме порошка, а порошок защищают как от света, так и от воздуха на протяжении хранения.[0089] According to some embodiments, the choice of pharmaceutically acceptable excipients and formulation method are tailored to overcome any mixing, flow, or filling or molding problems associated with the composition. In accordance with some embodiments, the composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is presented in microencapsulated form so that the powder particles tend to form an aggregate with each other. In accordance with some embodiments, a composition containing a first component containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is formulated using a method that is adapted to avoid creating areas of accumulation of elevated concentrations of the active ingredients. In accordance with some embodiments, a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane and optionally a substituted or unsubstituted retinoic acid component is formulated using a method that provides for a short processing/formulation period to protect the composition from light and air, wherein the composition is hygroscopic and sensitive to light. In some embodiments, a composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane and optionally a substituted or unsubstituted retinoic acid component is provided in powder form and the powder is protected from both light and air during storage.

[0090] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, при получения описанных в настоящем документе композиций с целью улучшения характеристики вспомогательных веществ используют одно или несколько из микрокристаллической целлюлозы, силиката магния, трикальция фосфата и стеарата магния (традиционное смазывающее вещество). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в случае необходимости используют другие известные из уровня техники фармацевтически приемлемые добавки и вспомогательные вещества. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от около 50,0% до около 65,0% по массе трикальция фосфата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от около 55,0% до около 60,0% по массе или от около 57,0 до около 59,0% по массе трикальция фосфата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит около 58% по массе трикальция фосфата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит около 58,3% по массе трикальция фосфата.[0090] In some embodiments, one or more of microcrystalline cellulose, magnesium silicate, tricalcium phosphate, and magnesium stearate (traditional lubricant) is used in the preparation of the compositions described herein to improve the performance of excipients. According to some embodiments, other pharmaceutically acceptable additives and excipients known in the art are used, if necessary. In accordance with some embodiments, the composition contains from about 50.0% to about 65.0% by weight of tricalcium phosphate. In accordance with some embodiments, the composition contains from about 55.0% to about 60.0% by weight, or from about 57.0 to about 59.0% by weight of tricalcium phosphate. In accordance with some variants of implementation, the composition contains about 58% by weight of tricalcium phosphate. According to some embodiments, the composition contains about 58.3% by weight of tricalcium phosphate.

[0091] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, надлежащее составление всех ингредиентов является необходимым для достижения однородного содержимого капсул из описанных в настоящем документе композиций. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, надлежащее составление всех ингредиентов является необходимым для достижения однородного содержимого капсул из описанных в настоящем документе композиций. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, для успешного смешивания высокоэффективным является воронкообразный смеситель. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, для процесса смешивания подходит нержавеющая сталь минимум 316 марки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, просеивание осуществляют в одном или несколько из начального, срединного и конечного процесса смешивания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, исследования смесей для подтверждения однородности смесей для проверки способа и состава производят с использованием способов и методик, известных из уровня техники.[0091] In accordance with some embodiments, proper formulation of all ingredients is necessary to achieve uniform capsule contents from the compositions described herein. In accordance with some embodiments, proper formulation of all ingredients is necessary to achieve a uniform capsule content from the compositions described herein. According to some embodiments, a funnel mixer is highly efficient for successful mixing. In some embodiments, at least 316 stainless steel is suitable for the mixing process. According to some embodiments, screening is performed in one or more of the initial, middle, and final mixing process. In accordance with some embodiments, mixture studies to confirm mixture homogeneity for process and composition verification are performed using methods and techniques known in the art.

[0092] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую описанную в настоящем документе композиция, содержащую модуляторы одного или нескольких ферментов цитохрома Р450, смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами, известными специалистам в настоящей области техники, и вводят в лекарственных формах, в том числе без ограничения для перорального введения в форме сока, порошков, таблеток, суспензии, эмульгаторов, капсул, гранул, пастилок, драже, суспензий, настоек, сиропов и лимонадов; для инъекционного введения внутривенно или иным образом; местного применения в виде мазей, твердых веществ, суспензий, порошков, кашиц, суппозиториев, аэрозолей, катаплазм, линиментов, лосьонов, клизм и эмульгаторов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применяют хорошо известные вспомогательные вещества в форме твердого вещества или жидкости. Несколько неограничивающих примеров вспомогательных веществ, применяемых для введения лекарственных форм, включают: вспомогательные вещества в порошках и другие пероральные порошки, такие как лактоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал, декстрин, фосфат кальция, карбонат кальция, синтетический и природный диоксид алюминия, оксид магния, высушенный гидроксид алюминия, стеарат магния и бикарбонат натрия; вспомогательные вещества в порошках для местного применения, такие как оксид цинка, тальк, крахмал, каолин, порошок бората, стеарат цинка, стеарат магния, карбонат магния, осажденный карбонат кальция, субгаллат висмута и порошок сульфата калия и алюминия; вспомогательные вещества в жидкостях, такие как вода, глицерин, пропиленгликоль, сладкий сироп, этанол, жирное масло, этиленгликоль, полиэтиленгликоль и сорбит; вспомогательные вещества в мазях, таких как гидрофобная или гидрофильная основа (включая маслорастворимую основу, водорастворимую основу и суспендированную основу), полученная путем смешивания жира, жирного масла, ланолина, вазелина, глицеринового воска, японского воска, парафина, парафинсульфата, смол, высших спиртов, пластмасс, гликолей, воды или поверхностно-активного вещества.[0092] In some embodiments, the first composition described herein, comprising modulators of one or more cytochrome P450 enzymes, is mixed with pharmaceutically acceptable carriers or excipients known to those skilled in the art and administered in dosage forms, including including without limitation for oral administration in the form of juice, powders, tablets, suspensions, emulsifiers, capsules, granules, lozenges, dragees, suspensions, tinctures, syrups and lemonades; for injection intravenously or otherwise; topical application in the form of ointments, solids, suspensions, powders, gruels, suppositories, aerosols, cataplasms, liniments, lotions, enemas and emulsifiers. In accordance with some embodiments, well-known excipients are used in the form of a solid or liquid. A few non-limiting examples of excipients used to administer dosage forms include: excipients in powders and other oral powders such as lactose, crystalline cellulose, starch, dextrin, calcium phosphate, calcium carbonate, synthetic and natural alumina, magnesium oxide, dried aluminum hydroxide, magnesium stearate and sodium bicarbonate; excipients in topical powders such as zinc oxide, talc, starch, kaolin, borate powder, zinc stearate, magnesium stearate, magnesium carbonate, precipitated calcium carbonate, bismuth subgallate, and potassium aluminum sulfate powder; excipients in liquids such as water, glycerin, propylene glycol, sweet syrup, ethanol, fatty oil, ethylene glycol, polyethylene glycol and sorbitol; excipients in ointments, such as a hydrophobic or hydrophilic base (including oil-soluble base, water-soluble base and suspended base) obtained by mixing fat, fatty oil, lanolin, petrolatum, glycerin wax, Japanese wax, paraffin, paraffin sulfate, resins, higher alcohols, plastics, glycols, water or surfactant.

[0093] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первые композиции, рассматриваемые в настоящем документе, вводят в любой из рассмотренных в настоящем документе форм или иным известным специалистам в настоящей области техники образом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую композицию вводят перорально в жидкой форме, либо в виде экстракта, концентрированного экстракта, либо в другой жидкой форме.[0093] In accordance with some embodiments, the first compositions discussed herein are administered in any of the forms discussed herein or otherwise known to those skilled in the art. According to some embodiments, the first composition is administered orally in liquid form, either as an extract, concentrated extract, or other liquid form.

Некоторые определенияSome definitions

[0094] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится заявляемый предмет настоящего изобретения. В случае, когда существует множество определений для используемых в настоящем документе терминов, преимущественную силу имеют те, которые представлены в настоящем разделе.[0094] Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as generally understood by a person skilled in the art to which the claimed subject matter of the present invention relates. In the event that there are multiple definitions for terms used in this document, those provided in this section shall prevail.

[0095] Следует понимать, что предшествующее общее описание и последующее подробное описание являются лишь иллюстративными и пояснительными и не ограничивают любой заявляемый предмет настоящего изобретения. В настоящей заявке использование форм единственного числа предусматривает множественное число, если специально не указано иное. Следует отметить, что применяемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают определяемые объекты в форме множественного числа, если контекст явно не предписывает иное. Следует также отметить, что применение «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, применение термина «включающий», а также других форм, таких как «включать», «включает» и «включенный», не является ограничивающим.[0095] It is to be understood that the foregoing general description and the following detailed description are illustrative and explanatory only and do not limit any claimed subject matter of the present invention. In this application, the use of the singular forms includes the plural, unless specifically stated otherwise. It should be noted that the singular forms used in the present description and the appended claims include the plural form of the entities being defined, unless the context clearly dictates otherwise. It should also be noted that the use of "or" means "and/or" unless otherwise indicated. In addition, the use of the term "including", as well as other forms such as "include", "includes" and "included", is not limiting.

[0096] Применяемый в контексте настоящего описания термин «около» используют как синоним термина «приблизительно». В качестве иллюстрации, использование термина «около» в отношении определенной терапевтически эффективной фармацевтической дозы указывает на то, что значения, слегка выходящие за пределы указанных значений, например, плюс или минус 0,1-10%, также эффективны и безопасны.[0096] Used in the context of the present description, the term "about" is used as a synonym for the term "approximately". By way of illustration, the use of the term "about" in relation to a specific therapeutically effective pharmaceutical dose indicates that values slightly outside the indicated values, for example, plus or minus 0.1-10%, are also effective and safe.

[0097] Термины «пациент», «субъект» или «индивидуум» используют взаимозаменяемо. В контексте настоящего документа они обозначают индивидуумов, страдающих от нарушения и т.п., и охватывают млекопитающих и других животных. Ни для одного из терминов не требуется, чтобы индивидуум находился под присмотром и/или наблюдением медицинского работника. Млекопитающие являются любыми представителями класса млекопитающих, включая без ограничения людей, отличных от людей приматов, таких как шимпанзе, и другие виды высших и низших обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и др. Примеры отличных от млекапитающих животных включают без ограничения птиц, рыб и др. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления способов и композиций, представленных в настоящем документе, индивидуум представляет собой млекопитающее. В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления, индивидуумом является человек.[0097] The terms "patient", "subject" or "individual" are used interchangeably. In the context of this document, they refer to individuals suffering from a disorder and the like, and include mammals and other animals. Neither term requires the individual to be under the care and/or supervision of a healthcare professional. Mammals are any member of the class of mammals, including, without limitation, humans, non-human primates such as chimpanzees, and other species of higher and lower apes; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; domestic animals such as rabbits, dogs and cats; laboratory animals, including rodents such as rats, mice, and guinea pigs, and others. Examples of non-mammalian animals include, but are not limited to, birds, fish, and others. In some embodiments of the methods and compositions provided herein, the individual is a mammal . According to preferred embodiments, the subject is a human.

[0098] Термины «лечить», «производить лечение», «лечение» и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают облегчение, смягчение или ослабление заболевания или патологического состояния или одного или нескольких их симптомов, предупреждение возникновения дополнительных симптомов, улучшение или предотвращение лежащей в основе метаболической причины симптомов, подавление заболевания или патологического состояния, например, остановку развития заболевания или патологического состояния, ослабление заболевания или патологического состояния, регрессию заболевания или патологического состояния, облегчение патологического состояния, вызванного заболеванием или патологическим состоянием, или исчезновение симптомов заболевания или патологичного состояния и подразумеваются как включающие профилактику. Термины дополнительно включают достижение терапевтического эффекта и/или профилактического эффекта. Под терапевтическим эффектом понимают устранение или облегчение лежащего в основе нарушения, подвергаемого лечению. Кроме того, терапевтические эффекты достигают при устранении или облегчении одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с лежащим в основе нарушением, так, чтобы у индивидуума наблюдалось улучшение, несмотря на то что индивидуум все еще поражен лежащим в основе нарушением. Для профилактического эффекта композиции вводят индивидууму, входящему в группу риска развития конкретного заболевания, или индивидууму, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если диагноз этого заболевания не был поставлен.[0098] The terms "treat," "treat," "treat," and other grammatical equivalents as used herein include alleviating, mitigating, or alleviating a disease or condition or one or more of its symptoms, preventing the onset of additional symptoms, ameliorating, or preventing the underlying metabolic cause of the symptoms, suppressing the disease or condition, such as arresting the development of the disease or condition, ameliorating the disease or condition, regressing the disease or condition, alleviating the condition caused by the disease or condition, or reversing the symptoms of the disease or condition, or pathological condition and are intended to include prophylaxis. The terms further include achieving a therapeutic effect and/or a prophylactic effect. By therapeutic effect is meant the elimination or alleviation of the underlying disorder being treated. In addition, therapeutic effects are achieved by eliminating or alleviating one or more physiological symptoms associated with the underlying disorder, so that the individual is improved despite the fact that the individual is still affected by the underlying disorder. For a prophylactic effect, the compositions are administered to an individual who is at risk of developing a particular disease, or to an individual reporting one or more physiological symptoms of the disease, even if the diagnosis of this disease has not been made.

[0099] Термины «вводить», «осуществление введения», «введение» и др., применяемые в настоящем документе, относятся к способам, которые можно применять для обеспечения возможности доставки соединений или композиций к требуемому участку биологического действия. Такие способы включают без ограничения сублингвальные или трансбуккальные пути, пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное применение и ректальное введение. Специалисты в настоящей области техники знакомы с методиками введения, которые можно использовать с соединениями и способами, описанными в настоящем документе.[0099] The terms "administer", "administer", "administer", etc., as used herein, refer to methods that can be used to enable the delivery of compounds or compositions to the desired site of biological action. Such methods include, without limitation, sublingual or buccal routes, oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravascular or infusion), topical application, and rectal administration. Those skilled in the art are familiar with administration techniques that can be used with the compounds and methods described herein.

[00100] Применяемый в контексте настоящего описания термин «приемлемый» в отношении состава, композиции или ингредиента означает отсутствие постоянного вредного воздействия на общее состояние здоровья подвергаемого лечению индивидуума.[00100] Used in the context of the present description, the term "acceptable" in relation to the composition, composition or ingredient means the absence of permanent adverse effects on the general health of the individual being treated.

[00101] Применяемый в контексте настоящего документа термин «фармацевтически приемлемый» относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не упраздняет биологическое действие или свойства соединений, описанных в настоящем документе, и является относительно нетоксичным, т.е. такой материал можно вводить индивидууму, не вызывая нежелательных биологических эффектов или не оказывая вредного взаимодействия с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.[00101] Used in the context of this document, the term "pharmaceutically acceptable" refers to a material, such as a carrier or diluent, which does not eliminate the biological activity or properties of the compounds described herein, and is relatively non-toxic, i.e. such material can be administered to an individual without causing undesirable biological effects or without adversely interacting with any of the components of the composition in which it is contained.

[00102] Применяемый в контексте настоящего документа термин «DIM» относится к соединению замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00102] As used herein, the term "DIM" refers to a substituted or unsubstituted diindolylmethane compound.

[00103] Применяемый в контексте настоящего документа термин «BR-DIM» или «DIM BioResponse» относится к незамещенному DIM, поставляемому компанией BioResponse, LLC.[00103] As used herein, the term "BR-DIM" or "BioResponse DIM" refers to unsubstituted DIM supplied by BioResponse, LLC.

[00104] Применяемый в контексте настоящего документа термин «максимальная концентрация» или Cmax относится к максимальной (или пиковой) концентрации в сыворотке, которую замещенный или незамещенный дииндолилметан достигает в плазме после его введения и до введения второй дозы.[00104] Used in the context of this document, the term "maximum concentration" or Cmax refers to the maximum (or peak) serum concentration that substituted or unsubstituted diindolylmethane reaches in plasma after its administration and before the administration of the second dose.

[00105] Применяемый в контексте настоящего документа термин «время максимальной концентрации» или Tmax относится к моменту времени, когда наблюдают Cmax.[00105] Used in the context of this document, the term "time of maximum concentration" or Tmax refers to the point in time when Cmax is observed.

[00106] Применяемый в контексте настоящего документа термин «площадь под кривой», или AUC, или AUC_0-inf, относится к площади под кривой, также известной как определенный интеграл, на графике концентрации лекарственного средства в плазме крови в зависимости от времени.[00106] As used herein, the term "area under the curve", or AUC, or AUC _0-inf , refers to the area under the curve, also known as the definite integral, in a plot of plasma drug concentration versus time.

[00107] Применяемый в контексте настоящего документа термин «стандартная доза» относится к количеству замещенного или незамещенного дииндолилметана, содержащегося в одной дискретной фармацевтической лекарственной форме. Примеры фармацевтических лекарственных форм, которые содержат стандартную дозу, включают без ограничения таблетку, капсулу, таблетку для медленного растворения в щечном кармане, подъязычную таблетку, перорально распадающуюся таблетку, шипучую таблетку, леденец, пастилку, лепешку, жидкий раствор или суспензию, порошок или жидкие или твердые кристаллы, упакованные в одну таблетку или капсулу, крем, гель, мазь или лосьон.[00107] Used in the context of this document, the term "unit dose" refers to the amount of substituted or unsubstituted diindolylmethane contained in one discrete pharmaceutical dosage form. Examples of pharmaceutical dosage forms that contain a unit dose include, but are not limited to, tablet, capsule, buccal tablet, sublingual tablet, orally disintegrating tablet, effervescent tablet, lozenge, lozenge, lozenge, liquid solution or suspension, powder or liquid or solid crystals packed into one tablet or capsule, cream, gel, ointment or lotion.

ПримерыExamples

[00108] Приведенные далее конкретные неограничивающие примеры следует истолковывать лишь в качестве иллюстративных, и они не ограничивают объем настоящего раскрытия. Без дальнейшего уточнения считается, что специалист в настоящей области техники сможет, основываясь на приведенном в настоящем документе описании, использовать настоящее раскрытие в полном его объеме.[00108] The following specific, non-limiting examples are to be construed as illustrative only and do not limit the scope of the present disclosure. Without further specification, it is believed that a person skilled in the art will be able, based on the description given herein, to use the present disclosure in its entirety.

Пример 1Example 1

Влияние комбинированной терапии на PK профиль DIM в плазмеEffect of Combination Therapy on the PK Profile of DIM in Plasma

[00109] Целью настоящего исследования является определение фармакокинетического (PK) профиля содержащего дииндолилметан (DIM) состава в плазме, синтезированного и полученного с помощью любого из описанных выше способов, вводимого после однократных или многократных доз модуляторов CYP-450. Участников группировали на (а) группу 1: DIM, вводимый после предшествующей дозы модулятора CYP-450, (b) группу 2: DIM, вводимый без предшествующей дозы модулятора CYP-450.[00109] The aim of this study is to determine the pharmacokinetic (PK) profile of a diindolylmethane (DIM) containing plasma formulation synthesized and produced using any of the methods described above, administered after single or multiple doses of CYP-450 modulators. Participants were grouped into (a) group 1: DIM given after a previous dose of CYP-450 modulator, (b) group 2: DIM given without a previous dose of CYP-450 modulator.

[00110] Часть 1: фармакокинетика в плазме содержащего DIM состава после однократной пероральной 75 мг дозы[00110] Part 1: Plasma Pharmacokinetics of a DIM-Containing Formulation Following a Single 75 mg Oral Dose

[00111] Участникам из групп 1 и 2 вводили, соответственно с предварительной дозой модулятора CYP-450 или без нее, одну 75 мг дозу содержащей DIM композиции. В 1-й день у участников брали образцы крови в начале исследования и через 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 9 ч после введения дозы содержащего DIM состава.[00111] Participants from Groups 1 and 2 were administered, respectively with or without prior dose of CYP-450 modulator, a single 75 mg dose of the DIM containing composition. On Day 1, blood samples were taken from participants at baseline and 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 9 hours post-dose of the DIM formulation.

[00112] Часть 2: фармакокинетический профиль DIM после приема доз два раза в сутки в течение 4 недель.[00112] Part 2: Pharmacokinetic profile of DIM following twice daily dosing for 4 weeks.

[00113] Во второй части исследования участникам из групп 1 и 2 вводили, соответственно с предварительной дозой модулятора CYP-450 или без нее, в дни 1-28 однократную 75 мг дозу содержащего DIM состава два раза в сутки. По завершении лечения в соответствии с описанным для части 1 графиком забирали образцы крови.[00113] In the second part of the study, participants in groups 1 and 2 were administered, respectively, with or without a pre-dose of the CYP-450 modulator, on days 1-28, a single 75 mg dose of the DIM-containing formulation twice daily. At the end of treatment, blood samples were taken according to the schedule described for Part 1.

[00114] В ходе каждой части исследования для всех субъектов, которые завершали соответствующую часть, рассчитывали фармакокинетические параметры, в том числе без ограничения максимальную концентрацию (C_max), время до достижения C_max (T_max), биологический период полувыведения

и площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC)_0-inf). Все данные выстраивали в соответствии с однокамерной моделью исключения.[00114] During each part of the study, for all subjects who completed the corresponding part, pharmacokinetic parameters were calculated, including, without limitation, the maximum concentration (C _max ), time to reach C _max (T _max ), biological half-life

and the area under the concentration-time curve (AUC) _0-inf ). All data were aligned according to the single-chamber exclusion model.

Пример 2Example 2

Определение уровней в плазме дииндолилметана BioResponse (BR-DIM) после однократного и многократного приема пероральных доз и после предварительной обработки конкретными субстратами для ферментативной активности CYP печени и транспортной функции P-gpDetermination of plasma levels of BioResponse diindolylmethane (BR-DIM) after single and multiple oral doses and after pretreatment with specific substrates for liver CYP enzymatic activity and P-gp transport function

[00115] Основными целями данного исследования были:[00115] The main objectives of this study were:

1. измерить фармакокинетику пищевого дииндолилметана (BR-DPM) BR-DPM с улучшенным всасыванием в плазме крови после однократного и многократного приема доз у здоровых мужчин-добровольцев;1. measure the pharmacokinetics of dietary diindolylmethane (BR-DPM) BR-DPM with improved plasma absorption after single and multiple doses in healthy male volunteers;

2. определить влияние DIM на активность определенных печеночных CYP-ферментов, а также энтеросолюбильного P-gp, которое оценивали путем измерения изменений в уровнях конкретных субстратов для этих ферментов (коктейль из 5 зондов-лекарственных средств)/эффлюксный переносчик;2. determine the effect of DIM on the activity of certain hepatic CYP enzymes as well as enteric P-gp, which was assessed by measuring changes in the levels of specific substrates for these enzymes (5-probe-drug cocktail)/efflux transporter;

3. после перорального введения конкретных пищевых добавок, которые, согласно сообщениям, были ингибиторами или индукторами определенных CYP-ферментов, измеряли влияние этих добавок на PK-профиль BR-DIM у здоровых мужчин-добровольцев.3. After oral administration of specific dietary supplements reported to be inhibitors or inducers of certain CYP enzymes, the effect of these supplements on the BR-DIM PK profile in healthy male volunteers was measured.

[00116] Часть 1а[00116] Part 1a

[00117] Все участники в первый день получали однократную пероральную дозу плацебо вместе с коктейлем из 5 зондов-лекарственных средств и P-gp-s; забирали образцы крови и мочи в течение 9-часового периода (1, 2, 3, 4, 6 и 9 часов) для определения активности конкретного CYP-фермента или переносчика по результатам измерения уровней в плазме и моче соответствующего субстрата-зонда для CYP.[00117] All participants on the first day received a single oral dose of placebo along with a cocktail of 5 probe-drugs and P-gp-s; blood and urine samples were taken over a 9-hour period (1, 2, 3, 4, 6 and 9 hours) to determine the activity of a particular CYP enzyme or transporter by measuring plasma and urinary levels of the appropriate CYP probe substrate.

[00118] После подходящего «отмывочного» периода давали однократную пероральную 75 мг дозу дииндолилметана BioResponse (BR-DIM), после чего забирали образцы крови для определения 9-часового PK-профиля BR-DIM.[00118] After an appropriate "washout" period, a single oral 75 mg dose of BioResponse diindolylmethane (BR-DIM) was given, after which blood samples were taken to determine the 9-hour PK profile of BR-DIM.

[00119] Часть 1b[00119] Part 1b

[00120] После подходящего «отмывочного» периода давали однократную пероральную 75 мг дозу BR-DIM одновременно с коктейлем из 5 зондов-лекарственных средств и забирали образцы крови и мочи для определения уровней соответствующего субстрата-зонда для CYP или переносчика, а также PK-профиля для BR-DIM.[00120] After an appropriate washout period, a single oral 75 mg dose of BR-DIM was given concurrently with a 5 drug probe cocktail and blood and urine samples were taken to determine levels of the appropriate CYP probe substrate or transporter and PK profile for BR-DIM.

[00121] Иллюстративный коктейль зондов содержал: кофеин (для изучения влияния CYP1A2), метопролол (для изучения влияния CYP2D6), лозартан/целекоксиб (для изучения влияния CYP2C9), мидазолам для изучения влияния CYP3A и фексофенадин или другое неметаболизируемое лекарственное средство, которое ингибирует активность P-гликопротеина, являющегося эффлюксным переносчиком энтероцитов (P-gp).[00121] An exemplary probe cocktail contained: caffeine (to study the effect of CYP1A2), metoprolol (to study the effect of CYP2D6), losartan/celecoxib (to study the effect of CYP2C9), midazolam to study the effect of CYP3A, and fexofenadine or another non-metabolizable drug that inhibits the activity P-glycoprotein, which is the efflux transporter of enterocytes (P-gp).

[00122] Часть 2[00122] Part 2

[00123] Участники в 1-28-ой дни получали однократную пероральную 75 мг дозу BR-DIM два раза в сутки. По окончании лечения забирали образцы крови. В конце 28-дневного периода вводили конечную дозу BR-DIM вместе с коктейлем из 5 зондов-лекарственных средств. Образцы крови и мочи брали согласно графику, описанному для 1-го дня.[00123] Participants on days 1-28 received a single oral 75 mg dose of BR-DIM twice daily. At the end of treatment, blood samples were taken. At the end of the 28 day period, the final dose of BR-DIM was administered along with a 5 probe-drug cocktail. Blood and urine samples were taken according to the schedule described for day 1.

[00124] Часть 3[00124] Part 3

[00125] После проведения анализа результатов из части 2 тем же участникам, которые завершали как часть 1(a, b), так и часть 2, вводили одну или несколько пищевых добавок, которые, как ожидалось, должны были ингибировать или индуцировать исследуемые печеночные CYP-ферменты или переносчик. После этого участников подвергали тем же процедурам, которые подробно описаны в частях 1 и 2 выше. Периодически на протяжении всего исследования собирали кровь и мочу (и перед включением в исследование для оценки уровней в моче котинина и DIM, получаемых из рациона). После завершения вмешательства с целью исследования участников обследовали через 1 неделю для регистрации любых наблюдаемых неблагоприятных эффектов.[00125] After analyzing the results from Part 2, the same participants who completed both Part 1(a, b) and Part 2 were administered one or more dietary supplements that were expected to inhibit or induce hepatic CYPs under study. enzymes or carrier. Thereafter, participants were subjected to the same procedures detailed in Parts 1 and 2 above. Blood and urine were collected periodically throughout the study (and prior to enrollment in the study to assess urinary levels of cotinine and dietary DIM). After completion of the study intervention, participants were followed up 1 week later to record any observed adverse effects.

[00126] Участниками исследования были здоровые мужчины и женщины со следующими иллюстративными критериями включения:[00126] Study participants were healthy males and females with the following illustrative inclusion criteria:

1. Некурящий статус, подтвержденный анализом мочи на котинин1. Non-smoking status, confirmed by a urine test for cotinine

2. Ожидаемая продолжительность жизни >=12 месяцев2. Life expectancy >=12 months

3. Гемоглобин >10 г/дл3. Hemoglobin >10 g/dl

4. Абсолютное количество гранулоцитов >1500/мм³ 4. Absolute number of granulocytes >1500/mm ³

5. Креатинин <2,0 мг/дл5. Creatinine <2.0 mg/dl

6. Альбумин >3,0 г/дл6. Albumin >3.0 g/dl

7. Билирубин <1,8 мг/дл7. Bilirubin <1.8 mg/dl

8. AST и ALT 110 ед./л8. AST and ALT 110 units/l

9. Щелочная фосфатаза <300 ед./л9. Alkaline phosphatase <300 U/L

10. Индекс массы тела =<3010.BMI=<30

11. Без острых, нестабильных, хронических или рецидивирующих заболеваний11. No acute, unstable, chronic or recurrent disease

12. Без строгих вегетарианцев или без употребления овощей из семейства крестоцветных непосредственно перед или во время периода исследования.12. No vegans or cruciferous vegetables immediately prior to or during the study period.

13. Критериям включения соответствовали участники, которые прекратили употреблять в пищу овощи из семейства крестоцветных в течение последних 2 недель и согласились отказаться от употребления их в пищу в течение всего исследования13. Participants who had stopped eating cruciferous vegetables in the past 2 weeks and agreed to not eat them for the duration of the study met the inclusion criteria.

14. К овощам семейства крестоцветных относятся брокколи, капуста (в том числе капустный салат), цветная капуста, капуста китайская, брюссельская капуста, листовая капуста, капуста огородная, кольраби, листовая горчица, брюква, репа и жеруха лекарственная14. Cruciferous vegetables include broccoli, cabbage (including coleslaw), cauliflower, Chinese cabbage, Brussels sprouts, collard greens, kale, kohlrabi, mustard greens, rutabaga, turnips, and watercress

15. Участники должны были воздерживаться от употребления грейпфрута или грейпфрутового сока в течение двух недель до включения в исследование, а также на протяжении всего исследования. Также на протяжении всего исследования исключались другие пищевые продукты или пищевые добавки.15. Participants were required to abstain from grapefruit or grapefruit juice for two weeks prior to enrollment in the study and throughout the study. Also, other foods or dietary supplements were excluded throughout the study.

16. Без серьезных аллергий на лекарственные средства или другой серьезной непереносимости или аллергий16. Free from serious drug allergies or other serious intolerances or allergies

17. Допускались умеренные сезонные аллергии17. Moderate seasonal allergies were allowed.

18. Без хронических патологических состояний, в том числе головных болей, дисфории, усталости, головокружения, помутнения зрения, бессонницы, ринореи, тошноты, рвоты, боли в животе, диареи, запора, менопаузальных приливов/ночного пота или серьезный с клинической точки зрения предменструальный синдром18. Free from chronic medical conditions, including headaches, dysphoria, fatigue, dizziness, blurred vision, insomnia, rhinorrhea, nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea, constipation, menopausal hot flashes/night sweats, or clinically severe premenstrual syndrome

19. Без серьезных, острых или хронических болезней19. No serious, acute or chronic disease

20. Без необходимости в хронической лекарственной терапии20. No need for chronic drug therapy

21. Без употребления алкоголя в течение 48 часов после лечения21. No alcohol for 48 hours after treatment

22. Без приема исследуемых лекарственных средств за последние 3 месяца22. No investigational drug use in the last 3 months

23. Без предварительной химиотерапии23. Without prior chemotherapy

24. Без параллельно принимаемых регулярных лекарственных препаратов или гормонов24. No concomitant regular medications or hormones

25. Без недавних изменений в лекарственных препаратах или дозировке лекарственных препаратов25. No recent changes in drugs or drug dosage

26. Без параллельно принимаемых регулярных добавок или витаминов26. No Concurrent Regular Supplements or Vitamins

27. Без параллельно принимаемых безрецептурных лекарственных препаратов или пищевых добавок27. No concomitant over-the-counter drugs or dietary supplements

28. Если участники были пьющими кофе, то требовалось, чтобы привычки употребления (количество или крепость кофейных напитков) не менялись в течение 2 недель до или во время исследования.28. If participants were coffee drinkers, drinking habits (amount or strength of coffee drinks) were required to remain unchanged for 2 weeks before or during the study.

Пример 3Example 3

Повышенная эффективность лечения розацеа путем предварительного введения модулятора CYP450Increased effectiveness of rosacea treatment by pre-administration of a CYP450 modulator

[00127] Целью данного исследования было определение эффективности содержащего дииндолилметан (DIM) состава при лечении розацеа после 4-недельного лечения посредством DIM, вводимого после предшествующей дозы CYP-модулятора. Содержащий DIM состав для данного исследования синтезировали и готовили с помощью описанных выше способов.[00127] The purpose of this study was to determine the effectiveness of a formulation containing diindolylmethane (DIM) in the treatment of rosacea after 4 weeks of treatment with DIM administered after a prior dose of a CYP modulator. The DIM formulation for this study was synthesized and prepared using the methods described above.

[00128] Участников группировали на (а) группу 1: DIM, вводимый после предшествующей дозы CYP-модулятора, (b) группу 2: DIM, вводимый без предшествующей дозы модулятора CYP-450.[00128] Participants were grouped into (a) group 1: DIM given after a previous dose of CYP modulator, (b) group 2: DIM given without a previous dose of CYP-450 modulator.

[00129] Участникам из групп 1 и 2 вводили перорально или сублингвальным путем соответственно с предварительной дозой модулятора CYP-450 или без нее, в дни 1-28 однократную 75 мг дозу содержащего DIM состава два раза в сутки. После завершения исследования участников просили самостоятельно сообщить о некоторых параметрах кожи, связанных с розацеа, например, покраснении, приливах, сухости, красных припухлостях или отеке.[00129] Participants in Groups 1 and 2 were administered orally or sublingually, respectively, with or without a pre-dose of CYP-450 modulator, on days 1-28, a single 75 mg dose of the DIM-containing formulation twice daily. After the study was completed, participants were asked to self-report some skin parameters associated with rosacea, such as redness, flushing, dryness, red bumps, or swelling.

Пример 4Example 4

Повышенная эффективность лечения акне путем предварительного введения DIMImproved acne treatment efficacy by DIM pre-treatment

[00130] Целью данного исследования было определение эффективности содержащего дииндолилметан (DIM) состава при лечении акне после 4-недельного лечения посредством DIM, вводимого после предшествующей дозы CYP-модулятора. Содержащий DIM состав для данного исследования синтезировали и готовили с помощью описанных выше способов.[00130] The purpose of this study was to determine the effectiveness of a formulation containing diindolylmethane (DIM) in the treatment of acne after 4 weeks of treatment with DIM administered after a prior dose of a CYP modulator. The DIM formulation for this study was synthesized and prepared using the methods described above.

[00131] Участников группировали на (а) группу 1: DIM, вводимый после предшествующей дозы CYP-модулятора, (b) группу 2: DPM, вводимый без предшествующей дозы модулятора CYP-450.[00131] Participants were grouped into (a) group 1: DIM given after a previous dose of CYP modulator, (b) group 2: DPM given without a previous dose of CYP-450 modulator.

[00132] Участникам из групп 1 и 2 вводили перорально или сублингвальным путем соответственно с предварительной дозой модулятора CYP-450 или без нее, в дни 1-28 однократную 75 мг дозу содержащего DIM состава два раза в сутки. После завершения исследования оценивали биофизические параметры кожи, связанные с акне, включая без ограничения уровни гидратации кожного сала и рогового слоя, значения трансэпидермальной потери влаги, рН и параметры эритемы и роста волос, такие как общее количество, плотность и доля анагенных волос у участников исследования.[00132] Participants in Groups 1 and 2 were administered orally or sublingually, respectively, with or without a pre-dose of CYP-450 modulator, on days 1-28, a single 75 mg dose of the DIM-containing formulation twice daily. Upon completion of the study, skin biophysical parameters associated with acne were assessed, including, but not limited to, sebum and stratum corneum hydration levels, transepidermal water loss values, pH, and erythema and hair growth parameters such as total number, density, and proportion of anagen hair in study participants.

Пример 5Example 5

PK исследование с использованием постепенно нарастающих доз сублингвального состава DIM + витамин А, взятого с кверцетином или без негоPK study using incremental doses of a sublingual formulation of DIM + vitamin A taken with or without quercetin

[00133] Клиническая гипотеза: концентрация DIM в плазме выше при приеме ACCUMAX SL в сочетании с кверцетином в сравнении с приемом только ACCUMX SL.[00133] Clinical Hypothesis: Plasma DIM concentrations are higher with ACCUMAX SL plus quercetin compared with ACCUMX SL alone.

[00134] Цели исследования: первичная - оценить влияния добавок кверцетина на уровень DIM в плазме после введения дозы ACCUMAX SL.[00134] Study Objectives: Primary to evaluate the effects of quercetin supplementation on plasma DIM levels following a dose of ACCUMAX SL.

[00135] Конечные точки исследования: первичные - уровни DIM в плазме после лечения либо введением кверцетина в течение одной недели с последующим введением кверцетина в течение 2 недель и сублингвального приема ACCUMAX (ACCUMAX SL), либо без лечения в течение одной недели, а затем с введением ACCUMAX SL в течение 2 недель.[00135] Study Endpoints: Primary Plasma DIM levels after treatment with either quercetin administration for one week followed by quercetin administration for 2 weeks and sublingual ACCUMAX (ACCUMAX SL), or no treatment for one week and then with administration of ACCUMAX SL for 2 weeks.

[00136] Схема исследования: рандомизированное, открытое, параллельное исследование.[00136] Study design: randomized, open, parallel study.

[00137] Группа: 14 здоровых взрослых мужчин и женщин. Для данного исследования не требовалось равное соотношение полов.[00137] Group: 14 healthy adult men and women. An equal sex ratio was not required for this study.

[00138] Критерии включения[00138] Inclusion Criteria

1. Участник должен был быть способен прочитать и понять Форму информированного согласия (ICF), а также понять процедуры исследования.1. The participant should have been able to read and understand the Informed Consent Form (ICF) and understand the study procedures.

2. Участник подписал ICF.2. The participant has signed the ICF.

3. Участник был готов соблюдать график приема доз и связанные с ним требования к воздержанию от приема пищи.3. The participant was willing to comply with the dosing schedule and associated fasting requirements.

4. Должен был на скрининге иметь возраст от 18 до 45 лет включительно.4. Must have been between 18 and 45 years of age at screening.

5. Участник не был потребителем никотин-содержащих продуктов (не курил и не употреблял другие никотин-содержащие продукты [например, жевательный табак, жевательную резинку, пластырь, электронную сигарету]) и не потреблял эти продукты в течение 3 месяцев до скрининга.5. The participant was a non-user of nicotine-containing products (did not smoke or use other nicotine-containing products [eg, chewing tobacco, chewing gum, patch, e-cigarette]) and did not consume these products within 3 months prior to screening.

6. BMI ≥20 до ≤30 кг/м².6. BMI ≥20 to ≤30 kg/ ^m2 .

7. Был готов поддерживать свое привычное потребление овощей из семейства крестоцветных на протяжении всего исследования.7. Be prepared to maintain your usual cruciferous vegetable intake throughout the study.

8. Был готов не употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок от момента скрининга и в течение периода исследования.8. Was willing to not consume grapefruit or grapefruit juice from the time of screening and during the study period.

9. Был готов не употреблять пищевые добавки или витамины от момента скрининга и в течение периода исследования.9. Was willing to take no nutritional supplements or vitamins from the time of screening and during the study period.

10. Был готов не употреблять более 14 единиц алкоголя в неделю от момента скрининга и в течение периода исследования.10. Was willing to consume no more than 14 units of alcohol per week from the time of screening and during the study period.

11. Был готов не употреблять алкоголь в течение 48 часов после всех визитов в исследовательский центр.11. Be prepared not to drink alcohol for 48 hours after all visits to the study site.

12. Был готов ограничить свое ежедневное потребление кофеина до не более 500 мг кофеина в сутки от момента скрининга и в течение периода исследования.12. Was willing to limit their daily caffeine intake to no more than 500 mg of caffeine per day from screening through the study period.

13. Участницы женского пола, которые были готовы использовать приемлемую форму контрацепции (в том числе воздержание, комбинированные препараты эстрогена/прогестерона или внутриматочные противозачаточные устройства). При использовании гормональной контрацепции участница должна была стабильно принимать данный лекарственный препарат в течение 3 месяцев до момента скрининга и быть согласна с тем, что в течение настоящего исследования не будет произведено никаких изменений в данном лекарственном препарате.13. Female participants who were willing to use an acceptable form of contraception (including abstinence, estrogen/progesterone combinations, or intrauterine devices). If using hormonal contraception, the participant must have been taking the drug consistently for 3 months prior to screening and agree that no changes to the drug will be made during this study.

14. Участник, по мнению исследователя, был здоров по итогам объективного обследования, анамнеза со слов участника, показателей жизнедеятельности, электрокардиограммы (ЭКГ) и результатов стандартных лабораторных тестов.14. The participant was judged to be in good health by the Investigator on physical examination, participant-reported history, vital signs, electrocardiogram (ECG), and standard laboratory test results.

15. Участник был способен совершать визиты в ходе периода исследования.15. The participant was able to make visits during the study period.

[00139] Критерии исключения[00139] Exclusion Criteria

1. Лечение ретиноидами в течение 6 месяцев после включения в настоящее исследование.1. Treatment with retinoids within 6 months of enrollment in the present study.

2. Серьезные аллергии на лекарственные средства или другие серьезные непереносимости. Включая без ограничения известную чувствительность к витамину А или DIM или любую аллергию в анамнезе, которая, по мнению исследователя, была бы противопоказанием для участия участника.2. Serious drug allergies or other serious intolerances. Including, without limitation, known sensitivity to vitamin A or DIM, or any history of allergy that, in the opinion of the Investigator, would be a contraindication for participant participation.

3. Серьезные острые, нестабильные, хронические (в том числе симптомы головных болей, дисфории, усталости, головокружения, помутнения зрения, бессонницы, ринореи, тошноты, рвоты, болей в животе, диареи, запора, менопаузальных приливов/ночного пота или серьезного с клинической точки зрения предменструального синдрома) или рецидивирующие медицинские патологические состояния, по заключению исследователя.3. Serious acute, unstable, chronic (including symptoms of headaches, dysphoria, fatigue, dizziness, blurred vision, insomnia, rhinorrhea, nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea, constipation, menopausal hot flashes/night sweats, or severe clinically PMS point of view) or recurrent medical conditions, as judged by the investigator.

4. Серьезные с клинической точки зрения психиатрические, сердечно-сосудистые, респираторные, печеночные, почечные, желудочно-кишечные, эндокринные, неврологические (в частности, миастения гравис), иммунологические или гематологические заболевания или аномалии, определяемые исследователем.4. Clinically serious psychiatric, cardiovascular, respiratory, hepatic, renal, gastrointestinal, endocrine, neurological (particularly myasthenia gravis), immunological, or hematological diseases or abnormalities as determined by the investigator.

5. Предварительное лечение химиотерапией.5. Pretreatment with chemotherapy.

6. На тот момент принимал участие в другом исследовании с исследуемым или неисследуемым лекарственным средством или устройством или был задействован в другом клиническом испытании в течение 3 месяцев до подписания ICF.6. Was currently in another study with an investigational or non-investigational drug or device, or was enrolled in another clinical trial within 3 months prior to signing the ICF.

7. Участники, чьи значения клинических лабораторных тестов выходили за пределы допустимого контрольного диапазона на скрининге, со значениями, которые исследователь посчитал значимыми с клинической точки зрения.7. Participants whose clinical laboratory test values were outside the acceptable control range at screening, with values that the investigator considered to be clinically significant.

8. Участники, у которых наблюдали реакцию при скрининге на поверхностный антиген гепатита В, антитело к гепатиту С или антитело к ВИЧ.8. Participants who had a screening reaction for hepatitis B surface antigen, hepatitis C antibody or HIV antibody.

9. Беременность, которая была подтверждена по результатам анализа мочи на беременность, или кормящие грудью/лактирующие женщины.9. Pregnancy confirmed by urinalysis for pregnancy, or women who are breastfeeding/lactating.

10. Участник имел известный(-ые) аллергическую реакцию(-ии) в анамнезе на любой из ингредиентов в кверцетине или его компоненты.10. The participant had a known history of allergic reaction(s) to any of the ingredients in quercetin or its components.

11. На тот момент употреблял более двух порций овощей из семейства крестоцветных в день.11. At that time I was eating more than two servings of cruciferous vegetables a day.

12. На тот момент принимала прописанные для регулярного приема параллельные лекарственные препараты или гормоны (кроме пероральной контрацепции)12. Was currently taking regular concomitant medications or hormones (other than oral contraception) as prescribed

13. Применение безрецептурных лекарственных препаратов или растительных лечебных средств (за исключением безрецептурных анальгетиков, лечебных средств от простуды и антигистаминных препаратов) от момента скрининга и в ходе всего периода исследования.13. Use of over-the-counter drugs or herbal remedies (excluding over-the-counter analgesics, cold remedies, and antihistamines) from the time of screening and throughout the study period.

14. История злоупотребления алкоголем, наркотиками, бензодиазепином или другими веществами или зависимости в течение 12 месяцев, предшествовавших 1-му визиту.14. History of alcohol, drug, benzodiazepine or other substance abuse or dependence in the 12 months prior to the 1st visit.

15. Положительный результат анализа мочи на наркотики во время любого визита в Surrey CRC (т.е. амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, каннабиноиды, кокаин или опиаты). Повторный тест проводить не разрешали.15. A positive urinalysis for drugs during any visit to Surrey CRC (i.e. amphetamines, barbiturates, benzodiazepines, cannabinoids, ***e or opiates). A retest was not allowed.

16. Положительный результат теста мочи на котинин при скрининге. Повторный тест проводить не разрешали.16. Positive urine test for cotinine at screening. A retest was not allowed.

17. Положительный результат теста на алкоголь в выдыхаемом воздухе во время любого визита в Surrey CRC. Повторный тест проводить не разрешали.17. Positive breath alcohol test result during any visit to Surrey CRC. A retest was not allowed.

18. Участники, которые сообщали о сдаче более 150 мл крови или сдаче плазмы в течение 28 дней до введения дозы.18. Participants who reported donating more than 150 mL of blood or plasma within 28 days prior to dosing.

19. Любое патологическое состояние, которое, по мнению исследователя, ставило под угрозу способность участника соответствовать требованиям протокола или завершить исследование.19. Any medical condition that, in the opinion of the Investigator, compromised the participant's ability to comply with protocol requirements or complete the study.

[00140] Не допускали отступления от протокола.[00140] Deviations from the protocol were not allowed.

[00141] Приостановка и досрочное прекращение участия участников в исследовании: любой участник мог добровольно приостановить участие в данном исследовании в любое время. Исследователь также мог по своему усмотрению приостановить участие участника в данном исследовании в любое время и должен был сделать это, если выполнялся какой-либо из приведенных далее критериев.[00141] Suspension and early termination of participation of participants in the study: any participant could voluntarily suspend participation in this study at any time. The investigator also had the discretion to suspend a participant's participation in this study at any time and must do so if any of the following criteria were met.

• Положительный результат теста на алкоголь в выдыхаемом воздухе во время любого визита.• A positive breath alcohol test result at any visit.

• Положительный результат теста мочи на злоупотребление наркотиками или котинином во время любого визита.• A positive urine test for drug or cotinine abuse at any visit.

• Положительный результат теста на беременность во время любого визита.• A positive pregnancy test result at any visit.

• Сопутствующее применение любых лекарственных препаратов, которые могли повлиять на результаты исследования, безопасность участника и исследуемые продукты на протяжении всего исследования.• Concomitant use of any medications that may have affected study results, participant safety, and study products throughout the study.

• Любая другая причина, которая, по мнению исследователя, ставила под угрозу способность участника соответствовать требованиям протокола или завершить исследование.• Any other reason that, in the opinion of the investigator, compromised the participant's ability to comply with protocol requirements or complete the study.

[00142] Причину прекращения указывали в индивидуальной регистрационной карте (CRF).[00142] The reason for the termination was indicated in the individual registration card (CRF).

[00143] Участник мог досрочно прекратить (или ему могли вынести решение досрочно прекратить) участие в исследовании по приведенным далее причинам.[00143] The participant may have terminated (or may have been ordered to terminate early) participation in the study for the following reasons.

Отзыв согласияWithdrawal of consent

• АЕ (должен был быть завершен раздел АЕ).• AE (section AE had to be completed).

• Отклонение от протокола.• Deviation from protocol.

• Недоступность для последующего наблюдения.• Unavailability for follow-up.

• Другое (необходимо указать).• Other (must be specified).

[00144] Если участник приостанавливал/досрочно прекращал участие до рандомизации в отношении исследуемого средства лечения (визит 2), это рассматривали как ошибку скрининга. Ошибки скрининга можно было заменить для завершения рандомизации 14 участников и завершения того, что 12 участников успешно совершат визит 4.[00144] If a participant suspended/early terminated prior to randomization to study medication (Visit 2), this was considered a screening error. Screening errors could be replaced to complete randomization of 14 participants and complete 12 participants to successfully complete visit 4.

[00145] Визит для последующего наблюдения необходимо было совершать, если имела место приостановка/преждевременное прекращение после рандомизации в ходе визита 2. Выполняемые процедуры следовало проводить в соответствии с визитом в конце исследования (EOS), указанным в схеме исследования.[00145] A follow-up visit was required if there was a suspension/abort after randomization at Visit 2. The procedures performed were to be performed in accordance with the end-of-study visit (EOS) specified in the study design.

[00146] Исследуемые продукты (составы, путь введения и режим дозирования)[00146] Study products (formulations, route of administration and dosing regimen)

• Кверцетин (пищевая добавка).• Quercetin (food supplement).

Однократная суточная доза кверцетина 500 мг, которую давали в виде перорального состава.

A single daily dose of 500 mg quercetin given as an oral formulation.

Принимали ежедневно в течение 3 недель (группа лечения А) (дни 1-21).

Taken daily for 3 weeks (treatment group A) (days 1-21).

Необходимо было принимать утром в течение 2 часов после пробуждения и перед употреблением пищи.

It was necessary to take in the morning within 2 hours after waking up and before eating.

Суточная доза кверцетина 500 мг была выбрана, поскольку она является дозой, которую обычно рекомендуют в качестве минимальной дозы для применения в качестве пищевой добавки.

A daily dose of 500 mg of quercetin was chosen because it is the dose that is generally recommended as the minimum dose for use as a dietary supplement.

• ACCUMAX SL (пищевая добавка)• ACCUMAX SL (food supplement)

Пероральный микрокапсулированный дииндолилметан и витамин А, которые давали в виде сублингвального (SL) состава.

Oral microencapsulated diindolylmethane and vitamin A given as a sublingual (SL) formulation.

Брали одну таблетку SL и позволяли ей раствориться под языком два раза в сутки в течение 14 дней (дни 8-21) в обеих группах А и В

Took one SL tablet and allowed it to dissolve under the tongue twice a day for 14 days (days 8-21) in both groups A and B

Таблетки SL принимали утром после ночного воздержания от приема пищи продолжительностью по меньшей мере 8 часов и вечером перед сном (не во время еды).

The SL tablets were taken in the morning after an overnight fast of at least 8 hours and in the evening before bed (not with meals).

Каждая таблетка SL содержала 45 мг DIM и 400 мкг ретиноловых эквивалентов (RE), 45 мг DIM и 732,8 мкг ретинилпальмитата или 45 мг DIM и 400 мкг ретинилпальмитата.

Each SL tablet contained 45 mg DIM and 400 μg retinol equivalents (RE), 45 mg DIM and 732.8 μg retinyl palmitate, or 45 mg DIM and 400 μg retinyl palmitate.

Общая суточная доза 90 мг DIM и 800 мкг ретиноловых эквивалентов.

Total daily dose of 90mg DIM and 800mcg retinol equivalents.

Была выбрана суточная доза 90 мг DIM и 800 мкг RE, поскольку она сравнима с суточной пероральной дозой капсульного состава SKIN ACCUMAX™, который продается во всем мире в течение многих лет.

A daily dose of 90mg DIM and 800µg RE was chosen as it is comparable to the daily oral dose of the SKIN ACCUMAX™ capsule formulation that has been marketed worldwide for many years.

[00147] РК параметры: PK-концентрации в плазме.[00147] PK parameters: Plasma PK concentrations.

[00148] Основные параметры безопасности: неблагоприятные явления.[00148] Key safety parameters: adverse events.

[00149] График оценки:[00149] Evaluation Schedule:

• Визит 1 - скрининг (со дня -28 по день -1)• Visit 1 - screening (from day -28 to day -1)

Информированное согласие

Informed Consent

Демография

Demography

Анамнез участника

Participant History

Сопутствующие лекарственные препараты

Concomitant medicinal products

Полное физическое обслед.

Complete physical examination.

ЭКГ

ECG

Рост/масса/BMI

Height/weight/BMI

Образец крови для гематологии, биохимии, вирусологии

Blood sample for hematology, biochemistry, virology

Анализ мочи

Analysis of urine

Моча на злоупотребление наркотиками

Urine for drug abuse

Моча на котинин

Urine for cotinine

Моча на беременность (только для участниц женского пола)

Pregnancy urine (for female participants only)

Алкоголь в выдыхаемом воздухе

Alcohol in the breath

Жизненно важные признаки: артериальное давление, частота сердечных сокращений, температура в полости рта, частота дыхания

Vital signs: blood pressure, heart rate, mouth temperature, respiratory rate

Оценка критериев включения/исключения

Evaluation of inclusion/exclusion criteria

• Визит 2 - день 1• Visit 2 - Day 1

Оценка критериев включения/исключения

Evaluation of inclusion/exclusion criteria

Рандомизация

Randomization

Моча на беременность (только для участниц женского пола)

Pregnancy urine (for female participants only)

Моча на злоупотребление наркотиками

Urine for drug abuse

Моча на котинин

Urine for cotinine

Алкоголь в выдыхаемом воздухе

Alcohol in the breath

Раздача продукта (только кверцетина) в группе А

Product Giveaway (Quercetin Only) in Group A

Прием дозы (однократной дозы, принимаемой в ходе визита) группой А

Dose (single visit dose) by group A

Неблагоприятные явления

Adverse events

Сопутствующие лекарственные препараты

Concomitant medicinal products

[00150] Участники из группы А далее самостоятельно принимали дозу дома один раз в сутки в течение 7 дней. Время приема доз регистрировали в дневнике. Участники должны были принимать дозу в течение 2 часов после пробуждения и перед приемом пищи.[00150] Group A then self-dosed at home once daily for 7 days. The timing of dosing was recorded in a diary. Participants were to take their dose within 2 hours of waking up and before meals.

• Визит 3 - день 8• Visit 3 - day 8

Оценка критериев включения/исключения

Evaluation of inclusion/exclusion criteria

Моча на беременность (только для участниц женского пола)

Pregnancy urine (for female participants only)

Моча на злоупотребление наркотиками

Urine for drug abuse

Моча на котинин

Urine for cotinine

Алкоголь в выдыхаемом воздухе

Alcohol in the breath

Подотчетное возвращение продукта (только кверцетина)

Accountable Return of Product (Quercetin only)

Раздача продукта (кверцетин и ACCUMAX SL для группы А или просто ACCUMAX SL для группы В)

Product Giveaway (Quercetin and ACCUMAX SL for Group A or just ACCUMAX SL for Group B)

Прием дозы (в эти дни дозу принимали в ходе визита для обеих групп)

Dosing (on these days the dose was taken during the visit for both groups)

Неблагоприятные явления

Adverse events

Сопутствующие лекарственные препараты

Concomitant medicinal products

[00151] Затем участники покидали SCRC и самостоятельно принимать дозы дома в течение 2 недель. Все участники должны были принимать ACCUMAX SL два раза в сутки (утром после ночного воздержания от приема пищи продолжительностью по меньшей мере 8 часов и вечером перед сном (не во время еды)). Должно было пройти по меньшей мере 8 часов между утренней и вечерней дозами. Участники из группы А, также принимающие кверцетин, должны были принимать его один раз в сутки в течение 2 часов после пробуждения и перед приемом пищи. Ее можно было принимать одновременно с ACCUMAX SL. Время приема дозы регистрировали в дневнике, а также регистрировали любые неблагоприятные явления, которые были отмечены участником.[00151] Participants then left the SCRC and self-dosed at home for 2 weeks. All participants were required to take ACCUMAX SL twice daily (in the morning after an overnight fast of at least 8 hours and in the evening before bed (not with meals)). At least 8 hours must have elapsed between the morning and evening doses. Participants in group A, also taking quercetin, had to take it once a day within 2 hours after waking up and before eating. It could be taken simultaneously with ACCUMAX SL. The timing of the dose was recorded in a diary, and any adverse events noted by the participant were also recorded.

• Визит 4 - день 21• Visit 4 - day 21

Оценка критериев включения/исключения

Evaluation of inclusion/exclusion criteria

Моча на беременность (только для участниц женского пола)

Urine for pregnancy (for female participants only)

Моча на злоупотребление наркотиками

Urine for drug abuse

Моча на котинин

Urine for cotinine

Алкоголь в выдыхаемом воздухе

Alcohol in the breath

Жизненно важные признаки

Vital Signs

Полное физическое обслед.

Complete physical examination.

Подотчетное возвращение продукта (кверцетина и ACCUMAX)

Accountable Product Returns (Quercetin and ACCUMAX)

Раздача продукта (кверцетин и ACCUMAX SL (группа А) или просто ACCUMAX SL (группа В))

Product Distribution (Quercetin and ACCUMAX SL (Group A) or just ACCUMAX SL (Group B))

Прием дозы (в эти дни дозу принимали в ходе визита для обеих групп)

Dosing (on these days the dose was taken during the visit for both groups)

Забор крови для PK - через 0 (до приема дозы), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12 часов

Blood sampling for PK - after 0 (before dose), 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12 hours

Неблагоприятные явления

Adverse events

Сопутствующие лекарственные препараты

Concomitant medicinal products

• Участники ежедневно дома принимали исследуемые продукты следующим образом:• Participants took study foods daily at home as follows:

группа А: кверцетин в течение 1 недели, затем 2 недели кверцетина и ACCUMAX SL

group A: quercetin for 1 week, then 2 weeks of quercetin and ACCUMAX SL

группа В: 1 неделя без кверцетина, а затем 2 недели только ACCUMAX SL

group B: 1 week without quercetin followed by 2 weeks with ACCUMAX SL only

• При приеме дозы в домашних условиях участники также должны были регистрировать время приема дозы, неблагоприятные эффекты и сопутствующие лекарственные препараты.• When taking the dose at home, participants were also required to record the timing of the dose, adverse effects, and concomitant medications.

• Участники, рандомизированные в группу А, должны были принимать кверцетин утром в течение 2 часов после пробуждения (за исключением визитов 2, 3 и 4) и перед приемом какой-либо пищи. Таблетку ACCUMAX SL необходимо было принимать утром после ночного воздержания от приема пищи продолжительностью по меньшей мере 8 часов и вечером перед сном (не во время еды). Каждый продукт в идеале следовало принимать в одно и то же время утром и вечером. Должно было пройти по меньшей мере 8 часов между утренней и вечерней дозами. Участников попросили регистрировать время приема их дозы в дневнике.• Participants randomized to Arm A were to take quercetin in the morning within 2 hours of waking up (excluding visits 2, 3, and 4) and before eating any food. The ACCUMAX SL tablet was to be taken in the morning after an overnight fast of at least 8 hours and in the evening before bedtime (not with meals). Each product should ideally be taken at the same time in the morning and evening. At least 8 hours must have elapsed between the morning and evening doses. Participants were asked to record the time of their dose in a diary.

• Если участник пропускал одну дозу, то это ее следовало принять как можно скорее после этого. Если было пропущено более одной последовательной дозы, следовало придерживаться нормального режима приема доз и зарегистрировать отклонение от протокола для возможного исключения при конечном сборе данных.• If a participant missed one dose, that dose should have been taken as soon as possible thereafter. If more than one consecutive dose was missed, the normal dosing regimen should be followed and protocol deviation recorded for possible exclusion at final data collection.

[00152] Ограничения в ходе исследования: во время исследования участники должны были соблюдать следующее:[00152] Restrictions during the study: During the study, participants were required to comply with the following:

• ограничения в рационе: участники должны были быть согласны поддерживать свое привычное потребление овощей из семейства крестоцветных на протяжении всего исследования. Участников, которые потребляли более двух порций овощей из семейства крестоцветных в день, исключали из участия. Участники также должны были быть готовы не употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок в ходе всего периода исследования. Во время нахождения в Surrey CRC для визита 4 участники должны были употреблять только те пищевые продукты и напитки, которые им предлагали.• Dietary restrictions: Participants had to agree to maintain their usual cruciferous vegetable intake throughout the study. Participants who consumed more than two servings of cruciferous vegetables per day were excluded from participation. Participants also had to be prepared not to consume grapefruit or grapefruit juice during the entire study period. While at Surrey CRC for Visit 4, participants were required to consume only the food and drink that was offered to them.

• ограничения в приеме алкоголя: участники должны были воздерживаться от употребления алкоголя в течение 48 часов до всех визитов в исследовательский центр и проходили тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе, чтобы убедиться в соблюдении данного ограничения. На протяжении всего исследования участники не должны были употреблять более 14 единиц алкоголя в неделю [ПРИМЕЧАНИЕ: 1 единица эквивалентна приблизительно полпинте (250 мл) 4% пива или 1 (25 мл) мере крепких спиртных напитков или приблизительно половине стакана (76 мл) 13% вина].• Alcohol Restrictions: Participants were required to abstain from alcohol for 48 hours prior to all study site visits and underwent a breath alcohol test to ensure that this restriction was met. Throughout the study, participants were required to consume no more than 14 units of alcohol per week [NOTE: 1 unit is equivalent to approximately half a pint (250 ml) of 4% beer or 1 (25 ml) measure of spirits or approximately half a glass (76 ml) of 13% guilt].

• ограничения в приеме кофеина: участники не должны были употреблять более 500 мг кофеина (4-5 чашек крепкого кофе) в день на протяжении всего периода исследования.• caffeine restrictions: Participants were not required to consume more than 500 mg of caffeine (4-5 cups of strong coffee) per day throughout the study period.

[00153] Запрещенные лекарственные препараты и немедикаментозные терапетвические средства: участникам было запрещено принимать лекарственные препараты (в том числе пищевые добавки и витамины) в течение всего периода исследования (начиная с момента скрининга и далее), за исключением пероральных контрацептивов и периодического приема парацетамола и ибупрофена, средств от простуды и антигистаминных препаратов. Если участникам были прописаны какие-либо лекарственные препараты (в том числе кремы, мази, ингаляторы) или если они приобретали какие-либо лекарственные препараты «без рецепта» (ОТС) (в том числе растительные лечебные средства), например, в аптеке, супермаркете или магазине по продаже продуктов для здорового питания, они должны были зарегистрировать название лекарственного(-ых) средства(-в)/растительного(-ых) препарата(-ов), дозу, даты и продолжительность лечения в ходе их следующего визита, а также причину приема, которые впоследствии регистрировали в первичном документе и CRF. В ходе каждого оценочного визита участников опрашивали о применении сопутствующего лекарственного препарата в период с момента последнего оценочного визита. Если участник принимал какой-либо из перечисленных выше лекарственных препаратов, его исключали из исследования. Любой лекарственных препарат, принятый от момента скрининга и в течение всего периода исследования, необходимо было регистрировать в первичном документе и в CRF с указанием названия лекарственного средства, дозировки, даты(дат) введения и причины его применения.[00153] Prohibited Medications and Non-Medicinal Therapies: Participants were prohibited from taking medications (including nutritional supplements and vitamins) during the entire study period (from screening onwards), with the exception of oral contraceptives and intermittent paracetamol and ibuprofen , cold remedies and antihistamines. If participants were prescribed any medications (including creams, ointments, inhalers) or if they purchased any over-the-counter (OTC) drugs (including herbal remedies), such as from a pharmacy, supermarket or a health food store, they must have registered the name of the drug(s)/herbal product(s), dose, dates and duration of treatment at their next visit, and reason for admission, which were subsequently recorded in the primary document and CRF. At each evaluation visit, participants were asked about their concomitant medication use since the last evaluation visit. If the participant was taking any of the drugs listed above, they were excluded from the study. Any drug taken from the time of screening and throughout the study period was required to be recorded in the primary document and in the CRF, indicating the name of the drug, dosage, date(s) of administration and the reason for its use.

[00154] Анализ данных: фармакологические параметры концентраций DIM в плазме (AUC_0-inf, AUC_0-t, T_max и C_max, C_min, K_el,

T_lag) сравнивали для группы ACCUMAX SL и для группы ACCUMAX SL плюс кверцетин. При необходимости параметры корректировали по моменту времени 0, где концентрации >0.[00154] Data analysis: pharmacological parameters of plasma concentrations of DIM (AUC _0-inf , AUC _0-t , T _max and C _max , C _min , K _el ,

T _lag ) were compared for the ACCUMAX SL group and for the ACCUMAX SL plus quercetin group. If necessary, the parameters were corrected for time 0, where concentrations >0.

[00155] Длительность периода исследования (на участника): 3 недели плюс период скрининга. Общее количество запланированных по расписанию визитов - 4.[00155] Length of study period (per participant): 3 weeks plus screening period. The total number of scheduled visits is 4.

[00156] Схема исследования[00156] Study Design

[00157] Параметры данных исследования[00157] Study Data Parameters

• Фармакокинетические параметры забора образцов• Pharmacokinetic parameters of sampling

Время забора образцов: кровь брали в следующие указанные моменты времени относительно приема дозы:

Time of Sample Collection: Blood was collected at the following indicated time points relative to dose:

[00158] до приема дозы (0), 0,5 (+/-1 мин), 1 (+/-1 мин), 1,5 (+/-1 мин), 2 (+/-1 мин), 3 (+/-5 мин), 4 (+/-5 мин), 6 (+/-5 мин), 9 (+/-5 мин), 12 (+/-5 мин) часов.[00158] before dose (0), 0.5 (+/-1 min), 1 (+/-1 min), 1.5 (+/-1 min), 2 (+/-1 min), 3 (+/-5 min), 4 (+/-5 min), 6 (+/-5 min), 9 (+/-5 min), 12 (+/-5 min) hours.

[00159] Общее количество образцов крови для фармакокинетического анализа составляло 10 для каждого участника.[00159] The total number of blood samples for pharmacokinetic analysis was 10 for each participant.

[00160] Требования к сбору, упаковке и доставке этих образцов были описаны в отдельных документах, подготовленных для данного исследования.[00160] The requirements for the collection, packaging and delivery of these samples were described in separate documents prepared for this study.

Биоаналитические способы: образцы плазмы анализировали в отношении концентраций DIM с помощью аналитической лаборатории.

Bioanalytical Methods: Plasma samples were analyzed for DIM concentrations by an analytical laboratory.

Объем образца крови: объем крови для каждого PK-образца составлял 5 мл.

Blood sample volume: The blood volume for each PK sample was 5 ml.

Следовательно, в ходе визита 4 в общей сложности было взято приблизительно 55 мл.Therefore, a total of approximately 55 ml was taken during visit 4.

• Параметры безопасности: физические обследования, лабораторные тесты на безопасность (химический анализ крови, гематология и анализ мочи), измерения показателей жизненно важных функций и ЭКГ в 12 отведениях проводили в запланированные моменты времени в соответствии со схемой исследования (см. раздел 5.1). Эти процедуры также можно было проводить в незапланированные моменты времени, если исследователь посчитал это необходимым с клинической точки зрения. Подробное описание процедур исследования можно найти в схеме исследования.• Safety parameters: physical examinations, laboratory safety tests (blood chemistry, hematology and urinalysis), vital signs and 12-lead ECG measurements were performed at the scheduled time points according to the study design (see Section 5.1). These procedures could also be performed at unscheduled times if deemed clinically necessary by the investigator. A detailed description of the study procedures can be found in the Study Design.

Жизненно важные признаки: жизненно важные признаки включали: результаты измерения диастолического и систолического артериального давления через пять минут в положении лежа на спине, частоту сердечных сокращений, температуру в полости рта и частоту дыхания. Их получали в ходе визитов 1 и 4.

Vital signs: Vital signs included: diastolic and systolic blood pressure measurements at five minutes in the supine position, heart rate, oral temperature, and respiratory rate. They were received during visits 1 and 4.

ЭКГ: ЭКГ в 12 отведениях необходимо было проводить после отдыха в течение ~10 минут в положении лежа на спине в ходе скринингового визита.

ECG: A 12-lead ECG was required after ~10 minutes of rest in the supine position during the screening visit.

Клинические лабораторные оценки: в ходе скрининга необходимо было провести следующие лабораторные анализы с образцом объемом 12 мл.

Clinical Laboratory Evaluations: During screening, the following laboratory tests were required with a 12 ml sample.

Гематология: гемоглобин, гематокрит, количество лейкоцитов, количество эритроцитов и тромбоцитов

Hematology: hemoglobin, hematocrit, white blood cell count, red blood cell count and platelet count

химический анализ крови: аланинаминотрансфераза (ALT), альбумин, щелочная фосфатаза, аспартамаминотрансфераза (AST), азот мочевины в крови (BUN), кальций, хлорид, креатинин, eGFR, липиды, магний, фосфор, калий, натрий, общий билирубин и общий белок.

blood chemistry: alanine aminotransferase (ALT), albumin, alkaline phosphatase, aspartamaminotransferase (AST), blood urea nitrogen (BUN), calcium, chloride, creatinine, eGFR, lipids, magnesium, phosphorus, potassium, sodium, total bilirubin, and total protein .

Вирусология: (поверхностный антиген гепатита В, антитело к гепатиту С, антитело к ВИЧ).

Virology: (Hepatitis B surface antigen, Hepatitis C antibody, HIV antibody).

Анализ мочи проводили с помощью тест-полоски для оценки белка, глюкозы, рН, кетонов, удельного веса, билирубина, нитритов, лейкоцитов, крови/гемоглобина. Микроскопию можно было проводить, если результат анализа с помощью тест-полоски был аномальным и считался значимым с клинической точки зрения.

Urinalysis was performed using a test strip to assess protein, glucose, pH, ketones, specific gravity, bilirubin, nitrite, leukocytes, blood/hemoglobin. Microscopy could be performed if the test-strip result was abnormal and considered clinically significant.

[00161] Если результаты лабораторных исследований выходили за пределы диапазона нормальных значений в ходе скрининга и считались врачами NCS, их не нужно было повторять, значимые с клинической точки зрения результаты можно было проверить один раз по усмотрению исследователей.[00161] If laboratory results were outside the range of normal values during screening and considered by NCS physicians, they did not need to be repeated, clinically significant results could be checked once at the discretion of the investigators.

[00162] Отслеживание безопасности: все участники получали в исследовательском центре информационную карточку, в которой указано участие в исследовании с указанием имени, адреса и номера телефона контактного лица для получения информации в случае чрезвычайной ситуации.[00162] Security Tracking: All participants received an information card at the study center indicating participation in the study, with the name, address, and telephone number of a contact person for information in case of an emergency.

• Неблагоприятные явления (АЕ): АЕ регистрировали с момента рандомизации и в течение 3-недельного периода исследования. Участников просили документировать любые АЕ в своем дневнике приема доз, пока они принимали дозы в домашних условиях. Кроме того, участников опрашивали о любых задокументированных АЕ и были ли у них какие-либо дополнительные АЕ в ходе каждого визита в исследовательский центр.• Adverse events (AEs): AEs were recorded from the time of randomization and during the 3-week study period. Participants were asked to document any AEs in their dose diary while they were dosing at home. In addition, participants were asked about any documented AEs and whether they had any additional AEs during each study site visit.

• Описание параметров безопасности:• Description of security settings:

Аномальные результаты оценки безопасности, регистрируемые как АЕ и SAE: любые аномальные результаты оценки безопасности (например, результаты измерения жизненно важных признаков), в том числе те, которые были хуже относительно исходного уровня и считались значимыми с клинической точки зрения в медицинском и научном заключении исследователя, следовало регистрировать как АЕ или SAE. Тем не менее, в качестве АЕ или SAE не нужно было регистрировать любые значимые с клинической точки зрения результаты оценки безопасности, которые связаны с лежащим в основе заболеванием, если только исследователь не считал их более серьезными, чем ожидалось для состояния участника.

Abnormal safety findings reported as AEs and SAEs: any abnormal safety findings (e.g., vital sign measurements), including those that were worse from baseline and considered clinically significant in the investigator's medical and scientific judgment , should have been registered as AE or SAE. However, any clinically significant safety findings that are related to the underlying disease were not required to be recorded as an AE or SAE, unless the investigator deemed them to be more serious than expected for the participant's condition.

Беременность: любую беременность участника клинического исследования или партнера участника клинического исследования необходимо было регистрировать аналогично с SAE. Осложнения при беременности и плановые прерывания по медицинским причинам также необходимо было регистрировать как АЕ или SAE. Случаи самопроизвольного аборта необходимо было регистрировать как SAE. Любую беременность, которая происходила во время участия в исследовании, необходимо было регистрировать с использованием формы регистрации беременности в ходе клинического испытания. Для обеспечения безопасности участника о каждой беременности необходимо было сообщать спонсору в течение 24 часов. Руководитель клинических испытаний (PI) должен был оценить, следует ли исключить участницу из исследования. Беременность необходимо было в дальнейшем отслеживать, чтобы определить исход (в том числе преждевременное прерывание) и состояние матери и ребенка. О любом SAE, возникающем в связи с беременностью, доведенном до сведения исследователя после завершения участницей исследования и рассмотренном исследователем как возможно связанное с исследуемым продуктом, необходимо было незамедлительно сообщить спонсору.

Pregnancy: Any pregnancy of a clinical research participant or partner of a clinical research participant had to be recorded in the same way as with the SAE. Pregnancy complications and planned medical interruptions also needed to be recorded as AE or SAE. Cases of spontaneous abortion had to be registered as SAE. Any pregnancy that occurred while participating in the study had to be registered using the Clinical Trial Pregnancy Registration Form. To ensure the participant's safety, each pregnancy had to be reported to the sponsor within 24 hours. The Clinical Trial Director (PI) had to evaluate whether the participant should be excluded from the study. The pregnancy needed to be followed up further to determine the outcome (including premature termination) and the condition of the mother and child. Any SAE arising in connection with pregnancy, brought to the attention of the investigator after the participant's completion of the study, and considered by the investigator as possibly related to the investigational product, must be promptly reported to the sponsor.

Определение АЕ: любое нежелательное медицинское явление у пациента или субъекта клинического испытания, которому был введен медицинский продукт, и которое не обязательно имело причинно-следственную связь с таким лечением.

Definition of AE: Any adverse medical event in a patient or subject of a clinical trial to whom a medical product has been administered and which does not necessarily have a causal relationship to such treatment.

Примечание: следовательно, АЕ может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком (включая аномальный лабораторный результат), симптомом или заболеванием (новым или обострившимся), связанным во временных рамках с применением исследуемых продуктов, независимо от того, связаны ли они с исследуемыми продуктами или нет.Note: Therefore, AE can be any adverse and unintended sign (including an abnormal laboratory result), symptom or disease (new or exacerbated) associated in time with the use of investigational products, whether or not associated with investigational products.

К явлениям, соответствующим определению АЕ, относятся:Phenomena that meet the definition of AE include:

обострение хронического или рецидивирующего ранее существовавшего патологического состояния, включая увеличение частоты и/или интенсивности такого патологического состояния;

exacerbation of a chronic or recurrent pre-existing pathological condition, including an increase in the frequency and/or intensity of such a pathological condition;

новые патологические состояния, обнаруженные или диагностированные после введения исследуемого продукта, даже если они могли присутствовать до начала исследования;

new pathological conditions discovered or diagnosed after the administration of the study product, even if they may have been present before the start of the study;

признаки, симптомы или клинические последствия предполагаемого взаимодействия;

signs, symptoms, or clinical consequences of the intended interaction;

признаки, симптомы или клинические последствия предполагаемой передозировки либо исследуемого продукта, либо сопутствующего лекарственного препарата (саму по себе передозировку не регистрировали как AE/SAE).

signs, symptoms, or clinical consequences of suspected overdose of either investigational product or concomitant medicinal product (overdose itself was not reported as an AE/SAE).

К явлениям, которые не соответствовали определению АЕ, относятся:Events that did not meet the definition of AE include:

медицинская или хирургическая процедура (например, эндоскопия, аппендэктомия); патологическое состояние, которое приводит к процедуре, является АЕ;

a medical or surgical procedure (eg, endoscopy, appendectomy); the pathological condition that leads to the procedure is AE;

ситуации, когда нежелательное медицинское явления не проявлялось (поступление в больницу по социальным причинам и/или причинам комфорта);

situations where the adverse medical event did not occur (admission to hospital for social and/or comfort reasons);

ожидаемые ежедневные колебания ранее существовавшего одного или нескольких заболеваний или патологических состояний, присутствующих или обнаруженных в начале исследования, которые не имели тенденции к ухудшению;

expected daily fluctuations in one or more pre-existing diseases or conditions present or detected at the start of the study that did not tend to worsen;

заболевание/нарушение, которое исследуют или ожидают его прогрессирование, признаки или симптомы исследуемого заболевания/нарушения, если оно не было более серьезным, чем ожидалось для состояния участника.

the disease/disorder being investigated or expected to progress, signs or symptoms of the disease/disorder being investigated, unless it was more severe than expected for the participant's condition.

Определение SAE: SAE представляет собой любой неблагоприятный медицинский инцидент, который при любой дозе:

Definition of SAE: SAE is any adverse medical incident that, at any dose:

приводил к смертельному исходу: в целом, смертельный исход не следует регистрировать как явление. Смертельный исход рассматривали как результат явления, а не само явление. В случаях, когда причина смертельного исхода была неизвестна, смертельный исход изначально можно было регистрировать как явление. Однако при наличии достаточных данных необходимо было предпринять все возможные попытки представить последующий отчет с указанием вероятной причины смертельного исхода. Следовало регистрировать смертельный исход, имевший место в ходе исследования, или о нем следовало доводить до сведения исследователя в течение 4 недель после остановки употребления исследуемых продуктов исследования, независимо от того, считали ли, что он обусловлен исследуемыми продуктами или нет;

resulted in death: in general, death should not be reported as an event. Death was considered as the result of the phenomenon, and not the phenomenon itself. In cases where the cause of death was unknown, the death could initially be recorded as an event. However, given sufficient data, every possible effort should have been made to submit a follow-up report indicating the probable cause of death. Death occurring during the course of the study should be recorded or reported to the investigator within 4 weeks of stopping the use of the study products, whether or not it was believed to be due to the study products;

был опасен для жизни: ПРИМЕЧАНИЕ: термин «опасен для жизни» в определении «серьезный» относится к явлению, при котором участник подвергался риску смертельного исходя во время такого явления. Это не относится к явлению, которое гипотетически могло бы привести к смертельному исходу, если бы оно было более серьезным;

was life-threatening: NOTE: The term “life-threatening” in the definition of “serious” refers to an event in which the participant was at risk of death during the event. This does not refer to an event that could hypothetically be fatal if it were more serious;

требовалась госпитализация или продление существующей госпитализации: ПРИМЕЧАНИЕ: в целом, госпитализация означает, что участника задерживали (обычно с пребыванием как минимум на одну ночь) в больнице или отделении неотложной помощи для наблюдения и/или лечения, которое не было бы уместным в кабинете врача или в поликлинике. Осложнения, возникавшие во время госпитализации, и были АЕ. Если осложнение продлевало госпитализацию или отвечало каким-либо другим серьезным критериям, явление было серьезным. В случае сомнений относительно того, имела ли место или была ли необходима «госпитализация», АЕ следовало считать серьезным. Госпитализацию для планового лечения ранее существовавшего заболевания, которое не ухудшилось относительно исходного уровня, не считали АЕ;

hospitalization or extension of existing hospitalization was required: NOTE: In general, hospitalization means that the participant was detained (usually with a stay of at least one night) in a hospital or emergency department for observation and/or treatment that would not be appropriate in a doctor's office or in the clinic. Complications that arose during hospitalization were AE. If the complication prolonged hospitalization or met any other serious criteria, the event was serious. In case of doubt as to whether "hospitalization" occurred or was necessary, the AE should be considered serious. Hospitalization for elective treatment of a pre-existing disease that did not worsen from baseline was not considered an AE;

приводил к постоянной или существенной инвалидизации/потери трудоспособности: ПРИМЕЧАНИЕ: Термин «инвалидизация» означает существенное нарушение способности человека выполнять нормальные жизненные функции. Это определение не подразумевается включающим случаи с относительно незначительным медицинским значением, такие как неосложненная головная боль, тошнота, рвота, диарея, грипп или случайная травма (например, растяжение связок голеностопного сустава), которые могут мешать или не давать выполнять повседневные жизненные функции, но не представляют собой существенного нарушения;

resulted in permanent or significant disability/disability: NOTE: The term "disability" means a significant impairment of a person's ability to perform normal life functions. This definition is not intended to include cases of relatively minor medical significance such as uncomplicated headache, nausea, vomiting, diarrhea, flu, or accidental injury (eg, ankle sprain) that may interfere with or prevent daily life functions, but not constitute a material breach;

представлял собой врожденную аномалию/врожденный порок;

was a congenital anomaly/congenital defect;

следовало вынести медицинское или научное суждение при принятии решения о том, была ли целесообразной регистрация инцидента в других ситуациях, таких как важные медицинские явления, которые могут не быть непосредственно опасными для жизни или приводить к смертельному исходу или госпитализации, но могут ставить под угрозу участника или могут требовать медицинского или хирургического вмешательства для предупреждения тех или иных результатов, перечисленных в приведенном выше определении. Их также следовало считать серьезными. Примерами таких явлений являются инвазивный или злокачественный рак, интенсивное лечение в отделении неотложной помощи или на дому от аллергического бронхоспазма, гиперчувствительности немедленного типа или судорог, которые не приводят к госпитализации или развитию зависимости от лекарственных средств или злоупотреблению лекарственными средствами.

medical or scientific judgment should have been made in deciding whether it was appropriate to report an incident in other situations, such as major medical events that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization, but may endanger the participant or may require medical or surgical intervention to prevent any of the outcomes listed in the above definition. They should also be considered serious. Examples of such events are invasive or malignant cancer, intensive emergency room or home treatment for allergic bronchospasm, immediate hypersensitivity, or seizures that do not result in hospitalization or drug dependence or drug abuse.

• Оценка и регистрация АЕ: исследователь или уполномоченное лицо несло ответственность за обнаружение, документирование и отчетность о явлениях, которые соответствовали определению АЕ или SAE. Их необходимо было регистрировать в первичной форме по регистрации АЕ и/или в CRF.• AE Evaluation and Registration: The investigator or designee was responsible for detecting, documenting, and reporting events that met the AE or SAE definition. They had to be registered in the primary AE registration form and/or CRF.

Во всех случаях АЕ необходимо было оценить и зарегистрировать на странице АЕ в CRF следующее:In all cases, the AE had to evaluate and register on the AE page in the CRF the following:

a) Описание АЕa) Description of AE

b) Дата и время началаb) Start date and time

c) Дата и время окончанияc) End date and time

d) Тяжесть, т.е. легкое, умеренное, тяжелое (см. ниже)d) Severity, i.e. mild, moderate, severe (see below)

e) Отношение к исследуемому продукту(-ам) - выполнялось врачом, принимающим участие в исследованииe) Relationship to the investigational product(s) - carried out by the physician participating in the study

f) Действие, предпринятое с исследуемым лекарственным препаратомf) Action taken with investigational medicinal product

g) Необходимо действие/лечение, например, парацетамолg) Action/treatment needed, e.g. paracetamol

h) Результатh) Result

i) Серьезность (см. раздел о SAE)i) Severity (see SAE section)

SAE и АЕ собирали с момента введения первой дозы исследуемых продуктов и до контакта для последующего наблюдения. Однако любые SAE, оцененные как связанные с участием в исследовании (например, продукты, предписанные протоколом процедуры, инвазивные тесты или изменение в существующей терапии), регистрировали с момента согласия участника на участие в исследовании и вплоть до любого контакта для последующего наблюдения. О всех SAE сообщали спонсору в течение 24 часов.SAE and AE were collected from the time of administration of the first dose of study products until contact for follow-up. However, any SAEs assessed as being related to study participation (eg, products, prescribed procedures, invasive tests, or a change in existing therapy) were recorded from the participant's consent to study participation until any contact for follow-up. All SAEs were reported to the sponsor within 24 hours.

• Интенсивность явления: интенсивность АЕ определяли следующим образом:• Phenomenon intensity: AE intensity was determined as follows:

Легкое временные симптомы, не требующие лечения, без вмешательства в повседневную деятельность участника, легко переносятся.

Mild, temporary symptoms that do not require treatment, without interference with the participant's daily activities, are easily tolerated.

Умеренное выраженные симптомы, умеренное вмешательство в повседневную деятельность участника, обычно облегчаемые простыми терапевтическими мерами.

Moderately severe symptoms, moderate interference with the participant's daily activities, usually alleviated by simple therapeutic measures.

Серьезное значительное вмешательство в повседневную деятельность участника, требует интенсивного терапевтического вмешательства, делает недееспособным.

Serious significant interference with the daily activities of the participant, requiring intensive therapeutic intervention, renders incapacitated.

Термин «серьезное» является мерой интенсивности: поэтому SAE не обязательно бывает серьезным. Например, тошноту продолжительностью в несколько часов можно оценивать как тяжелую, но она может не быть серьезной с клинической точки зрения.The term "serious" is a measure of intensity: therefore, SAE is not necessarily severe. For example, nausea lasting several hours may be considered severe, but may not be clinically serious.

• Отношение к исследуемому продукту: Отношение каждого АЕ к исследуемым продуктам должно было быть зарегистрировано медицинским работником в одной из следующих шкал:• Attitude to study product: The relationship of each AU to study products was to be recorded by the healthcare professional on one of the following scales:

Определенно не связано - АЕ оценивали как явно и неопровержимо обусловленное лишь сторонними причинами (например, заболеванием, окружающей средой), которые определенно не связаны с принимаемыми тестируемыми продуктами и не отвечали критериям для любых других перечисленных связей с лекарственным средством.

Definitely Not Associated - AE was assessed as clearly and irrefutably due only to external causes (eg, disease, environment) that are definitely not related to the test products taken and did not meet the criteria for any other listed drug associations.

Вероятно, не связано - в целом, эта категория применима к АЕ, которое отвечало следующим критериям (оно непременно должно было отвечать первым двум критериям):

Probably not related - in general, this category applies to an AE that met the following criteria (it must have met the first two criteria):

1. Оно не подчинялось разумной временной последовательности относительно введения продукта.1. It did not follow a reasonable time sequence regarding the introduction of the product.

2. Оно могло быть легко вызвано клиническим состоянием участника, экологическими или токсическими факторами или другими видами терапии, назначенными участнику.2. It could easily have been caused by the participant's clinical condition, environmental or toxic factors, or other therapies administered to the participant.

3. Оно не подчинялось известной схеме ответа на подозреваемый продукт.3. It did not follow a known response pattern to the suspected product.

4. Оно повторно не появлялось и не ухудшалось при повторном введении продукта.4. It did not reappear or worsen with repeated administration of the product.

Возможно связано - эта категория применима к тем АЕ, у которых связь с введением тестируемых продуктов, судя по всему, маловероятна, но не могла быть исключена с уверенностью. АЕ можно было рассматривать как возможно связанное с продуктом, если или когда:

Possibly related - this category applies to those AEs in which an association with the introduction of test products seems unlikely, but could not be ruled out with certainty. An AE could be considered possibly related to a product if or when:

1. Оно подчинялось разумной временной последовательности относительно введения продукта.1. It followed a reasonable time sequence regarding the introduction of the product.

2. Оно могло быть вызвано клиническим состоянием участника, экологическими или токсическими факторами или другими видами терапии, назначенными участнику.2. It may have been caused by the participant's clinical condition, environmental or toxic factors, or other therapies administered to the participant.

3. Оно подчинялось известной схеме ответа на подозреваемый продукт.3. It followed a known pattern of response to the suspected product.

Вероятно связано - эта категория применима к тем АЕ, которые с высокой степенью достоверности считали связанными с тестируемыми продуктами. АЕ можно было рассматривать как вероятно связанное с продуктом, если:

Likely Associated - This category applies to those AEs that were considered to be associated with the tested products with a high degree of certainty. An AE could be considered likely to be related to a product if:

1. Оно подчинялось разумной временной последовательности относительно введения продукта.1. It followed a reasonable time sequence regarding the introduction of the product.

2. Оно не могло быть разумно объяснено известными характеристиками клинического состояния участника, экологическими или токсическими факторами или другими способами.2. It could not be reasonably explained by known characteristics of the participant's clinical condition, environmental or toxic factors, or other means.

3. Оно исчезало или уменьшалось при прекращении или уменьшении дозы (существуют важные исключения, когда АЕ не исчезает после приостановки приема продукта, хотя все еще существует явная связь с продуктом).3. It disappeared or decreased when the dose was stopped or reduced (there are important exceptions when the AE does not disappear after the suspension of the product, although there is still a clear connection with the product).

4. Оно подчинялось известной схеме ответа на подозреваемый продукт.4. It followed a known response pattern to the suspected product.

5. Оно повторно появлялось при повторной провокации.5. It reappeared upon repeated provocation.

Определенно связано - эта категория применима к тем АЕ, которые считали определенно связанными с тестируемыми продуктами. АЕ можно было рассматривать как определенно связанное, если:

Definitely Associated - This category applies to those AEs that were considered to be definitely related to the tested products. AE could be considered definitely related if:

1. Были доказательства воздействия тестируемого продукта.1. There was evidence of exposure to the tested product.

2. Оно подчинялось разумной временной последовательности относительно введения продукта.2. It followed a reasonable time sequence regarding the introduction of the product.

3. Оно не могло быть разумно объяснено известными характеристиками клинического состояния участника, экологическими или токсическими факторами или другими способами.3. It could not be reasonably explained by known characteristics of the participant's clinical condition, environmental or toxic factors, or other means.

4. АЕ более вероятно объяснялось действием тестируемого продукта, чем любой другой причиной.4. AE was more likely to be due to the test product than to any other cause.

5. Устранение провокационного фактора давало положительный результат.5. Elimination of the provocative factor gave a positive result.

6. Повторная провокация (если возможна) давала положительный результат.6. Repeated provocation (if possible) gave a positive result.

7. Для АЕ наблюдали схему, согласующуюся с предыдущими известными сведениями о тестируемом продукте или классе тестируемых продуктов.7. For AE, a pattern consistent with previous knowledge of the test product or class of test products was observed.

• Ожидаемость SAE: для данного исследования неблагоприятная реакция была «неожиданной», если ее характер и серьезность не согласовывались с информацией о данных исследуемых продуктах, изложенной в IB. Ожидаемость должен был присваивать член медицинского персонала.• SAE Expectancy: For this study, an adverse reaction was “unexpected” if its nature and severity were not consistent with the IB information for these study products. Expectancy was to be assigned by a member of the medical staff.

• Оперативная отчетность о SAE и других явлениях спонсору: о случаях SAE и беременности незамедлительно сообщали спонсору, как описано в последующей таблице, сразу после определения исследователем, что данное явление соответствует определению протокола для данного явления.• Prompt reporting of SAEs and other events to the sponsor: SAEs and pregnancies were promptly reported to the sponsor, as described in the following table, once the investigator determined that the event met the protocol definition for that event.

О SAE, которые попадали в поле внимания исследователя в течение 28 дней с момента первой дозы продуктов, независимо от того, рассматривали ли их в связи с каким-либо из исследуемых продуктов или нет, следовало сообщать в указанные выше сроки.SAEs that came to the investigator's attention within 28 days of the first dose of products, whether or not they were considered in connection with any of the investigational products, were to be reported within the above timeframes.

• Лечение и последующее наблюдение за АЕ: все случаи АЕ необходимо было задокументировать и отслеживать до тех пор, пока данное явление не разрешится или надлежащим образом не будет разъяснено, даже после того, как участник завершил свое лечение в ходе испытания. В случае любого SAE за участником необходимо было установить последующее наблюдение, пока не завершится клиническое восстановление и лабораторные результаты не вернутся к норме или пока не будет стабилизировано прогрессирование. Это могло означать, что последующее наблюдение будет продолжено после того, как участник завершит клиническое испытание, и что спонсором могут быть запрошены дополнительные исследования. SAE, о которых неожиданно сообщал участник исследователю после завершения исследования и которые исследователь считал с разумной вероятностью обусловленными исследуемыми продуктами, должны были быть обработаны таким же образом, как и в случае SAE, о которых сообщали в ходе исследования. В случае необъяснимых с клинической точки зрения отклонений значений лабораторных показателей, тесты нужно было немедленно повторить и отслеживать результаты до тех пор, пока результаты не вернутся в диапазон нормальных значений и/или не будет дано надлежащее объяснение данному отклонению. Если было дано четкое объяснение, его нужно было зарегистрировать в CRF.• Treatment and follow-up of AE: All cases of AE had to be documented and followed up until the event resolved or was adequately explained, even after the participant had completed their trial treatment. In the event of any SAE, the participant was to be followed up until clinical recovery was complete and laboratory results returned to normal or until progression stabilized. This could mean that follow-up will continue after the participant completes the clinical trial and that additional studies may be requested by the sponsor. SAEs unexpectedly reported by the participant to the investigator after completion of the study, and which the investigator believed were reasonably likely to be due to study products, were to be treated in the same manner as for SAEs reported during the course of the study. In the case of clinically unexplained abnormalities in laboratory values, the tests should be repeated immediately and the results monitored until the results returned to the normal range and/or a proper explanation for this deviation was given. If a clear explanation was given, it should have been registered with the CRF.

• Нарушение двойного слепого кода: это было открытое исследование, и, следовательно, в этом не было необходимости.• Breaking the double-blind code: this was an open study and therefore not needed.

• Передозировка исследуемыми продуктами• Overdose of investigational products

Определение передозировки для данного протокола: передозировку определяли как то, принимал ли участник, случайно или преднамеренно, какой-либо исследуемый продукт, вводимый как часть протокола, сверх дозы, предписанной протоколом. Исследователь или регистрирующий явление врач должен был оценить инцидент передозировки относительно того, была ли данная передозировка с АЕ или без АЕ. О всех передозировках необходимо было сообщать спонсору.

Definition of overdose for this protocol: Overdose was defined as whether the participant, either accidentally or intentionally, took any study product administered as part of the protocol in excess of the dose prescribed by the protocol. The investigator or reporting physician should have assessed the overdose incident as to whether the overdose was with or without AE. All overdoses had to be reported to the sponsor.

Контроль при передозировке: передозировку исследуемым продуктом в контексте данного клинического исследования можно было контролировать общими симптоматическими и поддерживающими мерами.

Overdose control: Study product overdose in the context of this clinical study could be controlled by general symptomatic and supportive measures.

[00163] Анализ[00163] Analysis

• Основная конечная точка: относительная биологическая доступность параметра AUC_inf DIM после ACCUMAX SL плюс кверцетин по сравнению с только ACCUMAX SL.• Primary endpoint: relative bioavailability of AUC _inf DIM after ACCUMAX SL plus quercetin versus ACCUMAX SL alone.

• Вторичные конечные точки: средние значения приведенных далее параметров для профиля зависимости времени от концентрации DIM в плазме статистически сравнивали между двумя группами исследования.• Secondary endpoints: Means of the following parameters for the DIM plasma time profile were compared statistically between the two study arms.

AUC_0-t

AUC _0-t

C_max

_Cmax

C_min

_Cmin

T_max

_Tmax

T_lag

_Tlag

K_elim

_Kelim

T_1/2

T _1/2

Выведение

breeding

Кроме того, если концентрация в плазме в момент времени 0 была количественно соизмеримой с примерным значением однократного приема дозы, соответствующим образом корректировали параметры AUC0-t, AUC0-inf и Cmax.In addition, if the plasma concentration at time 0 was quantitatively commensurate with the approximate value of a single dose, the parameters AUC0-t, AUC0-inf and Cmax were adjusted accordingly.

Перед конечным сбором базы данных создавали SAP с помощью статистика клинического исследования, который был официально утвержден и подписан статистиком клинического исследования, руководителем(-ями) клинических испытаний и спонсором.Before final collection, the databases were created with an SAP using the clinical trial statistician, which was formally approved and signed by the clinical trial statistician, clinical trial director(s) and sponsor.

Все участники, которые получали хотя бы одну дозу исследуемого продукта, были включены в анализ безопасности. Формальный статистический анализ не проводили.All participants who received at least one dose of study product were included in the safety analysis. Formal statistical analysis was not performed.

Пример 6Example 6

PK исследование с использованием постепенно нарастающих доз DIM + витамина А, взятых с ферментом CYP450 или без негоPK study using incremental doses of DIM + vitamin A taken with or without CYP450 enzyme

[00164] Параметры данного исследования были такими же, как описано в приведенном выше примере 5, если не указано иное.[00164] The parameters of this study were the same as described in Example 5 above, unless otherwise indicated.

[00165] Конечные точки исследования: первичные - уровни DIM в плазме после лечения либо введением модулятора фермента CYP450 (например, кверцетина) в течение одной недели с последующим введением модулятора фермента CYP450 и DIM + витамина А в течение 2 недель, либо без лечения в течение одной недели, а затем с введением DIM + витамина А в течение 2 недель. В некоторых случаях DIM + витамин А вводили перорально. В некоторых случаях DIM + витамин А вводили сублингвально.[00165] Study endpoints: Primary plasma levels of DIM after treatment with either a CYP450 enzyme modulator (e.g., quercetin) for one week followed by a CYP450 enzyme modulator and DIM + vitamin A for 2 weeks, or no treatment for one week, and then with the introduction of DIM + vitamin A for 2 weeks. In some cases, DIM + vitamin A was administered orally. In some cases, DIM + vitamin A was administered sublingually.

[00166] Исследуемые продукты (составы, путь введения и режим дозирования)[00166] Study products (formulations, route of administration and dosing regimen)

• Модулятор фермента CYP450• CYP450 enzyme modulator

Однократная суточная доза от около 100 мг до около 1000 мг, которую давали в виде перорального состава.

A single daily dose of about 100 mg to about 1000 mg given as an oral formulation.

Принимали ежедневно в течение 3 недель (группа лечения А) (дни 1-21).

Taken daily for 3 weeks (treatment group A) (days 1-21).

Необходимо было принимать утром в течение 2 часов после пробуждения и перед употреблением пищи.

It was necessary to take in the morning within 2 hours after waking up and before eating.

• DIM + витамин А• DIM + vitamin A

Пероральный или сублингвальный состав.

Oral or sublingual formulation.

Принимали два раза в сутки в течение 14 дней (дни 8-21) в обеих группах А и В.

Taken twice a day for 14 days (days 8-21) in both groups A and B.

Таблетки принимали утром после ночного воздержания от приема пищи продолжительностью по меньшей мере 8 часов и вечером перед сном (не во время еды).

The tablets were taken in the morning after a night of fasting for at least 8 hours and in the evening before going to bed (not with meals).

Доза DIM от около 30 мг до около 200 мг в сутки.

The dose of DIM is from about 30 mg to about 200 mg per day.

Доза витамина А от около 200 мкг до около 2000 мкг в сутки.

The dose of vitamin A is from about 200 micrograms to about 2000 micrograms per day.

[00167] Анализ данных: фармакологические параметры концентраций DIM в плазме (AUC_0-inf, AUC_0-t, Tmax и C_max, C_min, K_el,

T_lag) сравнивали для группы DIM+витамин А и группы DIM + витамин А плюс модулятор фермента CYP450. При необходимости параметры корректировали по моменту времени 0, где концентрации >0.[00167] Data analysis: pharmacological parameters of plasma concentrations of DIM (AUC _0-inf , AUC _0-t , Tmax and C _max , C _min , K _el ,

T _lag ) were compared for the DIM+vitamin A group and the DIM+vitamin A plus CYP450 enzyme modulator group. If necessary, the parameters were corrected for time 0, where concentrations >0.

Дополнительные иллюстративные составы, содержащие DIMAdditional exemplary formulations containing DIM

[00168] Биодоступный DIM (BR-DIM): дииндолилметан BioResponse (высушенный распылением дииндолилметан); BR-DIM. BR-DIM состоит из небольших аморфных частиц чистого DIM, фосфатидилхолина и ПЭГ-сукцината витамина Е, NF, которые заключены в более крупные частицы (приблизительно 10-50 мкМ), состоящие из аравийской камеди, NF, и мальтодекстрина, NF. Также в качестве вспомогательного средства добавлен коллоидный диоксид кремния, NF, в низких концентрациях. BR-DIM использовали как продукт частичной переработки, доставляющий солюбилизированную форму DIM, который затем использовали при изготовлении сублингвальной таблетки ACCUMAX™ для лечения кожных заболеваний.[00168] Bioavailable DIM (BR-DIM): BioResponse diindolylmethane (spray dried diindolylmethane); BR DIM. BR-DIM is composed of small amorphous particles of pure DIM, phosphatidylcholine and PEG-vitamin E succinate, NF, which are enclosed in larger particles (approximately 10-50 μM) composed of gum arabic, NF, and maltodextrin, NF. Also added as an aid is colloidal silicon dioxide, NF, at low concentrations. BR-DIM was used as a partially processed product delivering a solubilized form of DIM, which was then used in the manufacture of ACCUMAX™ sublingual tablet for the treatment of skin conditions.

[00169] Иллюстративный состав сублингвальной таблетки ACCUMAX[00169] Exemplary composition of an ACCUMAX sublingual tablet

[00170] Иллюстративный состав капсулы ACCUMAX[00170] An exemplary composition of an ACCUMAX capsule

[00171] Иллюстративный состав сублингвальной таблетки с плацебо ACCUMAX[00171] Exemplary formulation of ACCUMAX placebo sublingual tablet

Некоторые варианты осуществленияSome embodiments

[00172] Вариант осуществления 1 относится к способу лечения акне у нуждающегося в том субъекта, предусматривающему комбинированную терапию, предусматривающую введение первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, и второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолил метан.[00172] Embodiment 1 relates to a method of treating acne in a subject in need, comprising a combination therapy comprising administering a first composition containing modulators of one or more CYP450 enzymes and a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00173] Вариант осуществления 2 относится к способу по варианту осуществления 1, причем комбинированная терапия дополнительно предусматривает введение третьей композиции, содержащей компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты.[00173] Embodiment 2 relates to the method of Embodiment 1, wherein the combination therapy further comprises administering a third composition containing a substituted or unsubstituted retinoic acid component.

[00174] Вариант осуществления 3 относится к способу по варианту осуществления 2, причем компонент на основе ретиноевой кислоты представляет собой витамин А.[00174] Embodiment 3 refers to the method of Embodiment 2, wherein the retinoic acid component is vitamin A.

[00175] Вариант осуществления 4 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-3, причем витамин А входит в состав второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.[00175] Embodiment 4 relates to the method of any one of Embodiments 1-3, wherein vitamin A is included in a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00176] Вариант осуществления 5 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-4, причем первую и вторую композиции вводят пероральным путем.[00176] Embodiment 5 relates to the method of any one of Embodiments 1-4, wherein the first and second compositions are administered orally.

[00177] Вариант осуществления 6 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-5, причем одну или несколько доз первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, вводят до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.[00177] Embodiment 6 refers to the method of any one of Embodiments 1-5, wherein one or more doses of a first composition containing modulators of one or more CYP450 enzymes is administered prior to administration of a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00178] Вариант осуществления 7 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-6, причем одну или несколько доз первой композиции вводят за период, составляющий от около 1 дня до около 21 дня, до введения второй композиции.[00178] Embodiment 7 relates to the method of any one of Embodiments 1-6 wherein one or more doses of the first composition is administered over a period of about 1 day to about 21 days prior to administration of the second composition.

[00179] Вариант осуществления 8 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-6, причем одну или несколько доз первой композиции вводят за период, составляющий от около 1 часа до около 30 часов, до введения второй композиции.[00179] Embodiment 8 refers to the method of any one of Embodiments 1-6 wherein one or more doses of the first composition is administered over a period of about 1 hour to about 30 hours prior to administration of the second composition.

[00180] Вариант осуществления 9 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-8, причем первую дозу первой композиции вводят около за 24 часа до введения второй композиции, а вторую дозу первой композиции вводят около за 12 часов до введения второй композиции.[00180] Embodiment 9 relates to the method of any one of Embodiments 1-8, wherein the first dose of the first composition is administered about 24 hours prior to the administration of the second composition, and the second dose of the first composition is administered about 12 hours prior to the administration of the second composition.

[00181] Вариант осуществления 10 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-5, причем первую и вторую композиции вводят одновременно.[00181] Embodiment 10 relates to the method of any one of Embodiments 1-5, wherein the first and second compositions are administered simultaneously.

[00182] Вариант осуществления 11 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-9, причем первую композицию вводят для модулирования одного или нескольких ферментов CYP450, представляющих собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1.[00182] Embodiment 11 relates to the method of any of Embodiments 1-9, wherein the first composition is administered to modulate one or more CYP450 enzymes, which are CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, and CYP19A1.

[00183] Вариант осуществления 12 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-11, причем первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, сои, соевого боба, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, крестоцветных овощей, луковых овощей, кресс-салата, жерухи лекарственной, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, порошка чили, даидзеина, чеснока, яблока, абрикоса, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, черного чая, ройбуша, горца японского, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, винограда, вина, арахиса, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, рыбьего жира, розмарина, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола, мирицетина, куркумина, порошка карри, рыбьего жира, розмарина, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака и корня цикория.[00183] Embodiment 12 relates to the method of any one of Embodiments 1-11, wherein the first composition comprises one or more of western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, soybean, soybean, black soybean , turmeric, umbrella vegetables, cruciferous vegetables, onion vegetables, watercress, watercress officinalis, onions, kale, alfalfa sprouts, green beans, chili powder, daidzein, garlic, apple, apricot, chamomile, mint, dandelion, green tea , black tea, rooibos, Japanese knotweed, coffee, caffeine, caffeic acid, grapes, wine, peanuts, honey, medium chain triglycerides, coconut and coconut oil, honeycomb, fish oil, rosemary, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol , myricetin, curcumin, curry powder, fish oil, rosemary, astaxanthin, algae, yeast, salmon, trout, krill, shrimp, crayfish and chicory root.

[00184] Вариант осуществления 13 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-11, причем первую композицию вводят для ингибирования одного или нескольких ферментов, представляющих собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1.[00184] Embodiment 13 refers to the method of any of Embodiments 1-11, wherein the first composition is administered to inhibit one or more of the enzymes CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, and CYP19A1.

[00185] Вариант осуществления 14 относится к способу по варианту осуществления 13, причем первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, винограда, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина.[00185] Embodiment 14 relates to the method of Embodiment 13, wherein the first composition comprises one or more of western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, black soybean, turmeric, umbrella vegetables, apple, apricot , onions, cabbage, alfalfa sprouts, green beans, black tea, chili powder, daidzein, soybean, garlic, chamomile, mint, dandelion, green tea, grapes, wine, peanuts, Japanese knotweed, watercress, medicinal watercress , honey, medium chain triglycerides, coconut and coconut oil, honeycomb, onion vegetables, fish oil, rosemary, chicory root, rooibos, coffee, caffeine, caffeic acid, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol and myricetin.

[00186] Вариант осуществления 15 относится к способу по варианту осуществления 13, причем первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина.[00186] Embodiment 15 relates to the method of Embodiment 13, wherein the first composition comprises one or more of western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, black soybean, turmeric, umbrella vegetables, apple, apricot , onion, kale, alfalfa sprouts, green beans, black tea, chili powder, daidzein, soybean, garlic, chamomile, mint, dandelion, green tea, wine, peanut, Japanese knotweed, watercress, medicinal watercress, honey , medium chain triglycerides, coconut and coconut oil, honeycomb, onion vegetables, fish oil, rosemary, chicory root, rooibos, coffee, caffeine, caffeic acid, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol and myricetin.

[00187] Вариант осуществления 16 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-11, причем первую композицию вводят для индуцирования одного или нескольких ферментов цитохрома, при этом ферменты Р450 представляют собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP19A1.[00187] Embodiment 16 refers to the method of any of embodiments 1-11, wherein the first composition is administered to induce one or more cytochrome enzymes, wherein the P450 enzymes are CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP19A1.

[00188] Вариант осуществления 17 относится к способу по варианту осуществления 16, причем первая композиция содержит одно или несколько из крестоцветных овощей, ресвератрола, винограда, вина, арахиса, сои, горца японского, зеленого чая, черного чая, куркумина, куркумы, порошка карри, соевого боба, чеснока, рыбьего жира, розмарина, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака, корня цикория, кверцетина, яблока, абрикоса, черники, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, брокколи, черного чая, порошка чили и ройбуша.[00188] Embodiment 17 relates to the method of Embodiment 16, wherein the first composition comprises one or more of cruciferous vegetables, resveratrol, grapes, wine, peanut, soy, Japanese knotweed, green tea, black tea, curcumin, turmeric, curry powder , soybean, garlic, fish oil, rosemary, astaxanthin, algae, yeast, salmon, trout, krill, shrimp, crayfish, chicory root, quercetin, apple, apricot, blueberry, onion, kale, alfalfa sprouts, green beans , broccoli, black tea, chili powder and rooibos.

[00189] Вариант осуществления 18 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-17, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00189] Embodiment 18 relates to the method of any one of Embodiments 1-17, wherein the combination therapy enhances the bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00190] Вариант осуществления 19 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00190] Embodiment 19 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00191] Вариант осуществления 20 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00191] Embodiment 20 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 1 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00192] Вариант осуществления 21 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00192] Embodiment 21 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 2 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00193] Вариант осуществления 22 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00193] Embodiment 22 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 3 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00194] Вариант осуществления 23 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00194] Embodiment 23 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 4 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00195] Вариант осуществления 24 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00195] Embodiment 24 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 5 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00196] Вариант осуществления 25 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00196] Embodiment 25 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 10 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00197] Вариант осуществления 26 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00197] Embodiment 26 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 20 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00198] Вариант осуществления 27 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00198] Embodiment 27 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 30 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00199] Вариант осуществления 28 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00199] Embodiment 28 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 40 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00200] Вариант осуществления 29 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00200] Embodiment 29 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 50 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00201] Вариант осуществления 30 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00201] Embodiment 30 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 60 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00202] Вариант осуществления 31 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00202] Embodiment 31 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 70 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00203] Вариант осуществления 32 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00203] Embodiment 32 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 80 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00204] Вариант осуществления 33 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00204] Embodiment 33 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 90 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00205] Вариант осуществления 34 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00205] Embodiment 34 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 100 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00206] Вариант осуществления 35 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00206] Embodiment 35 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 200 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00207] Вариант осуществления 36 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00207] Embodiment 36 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 300 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00208] Вариант осуществления 37 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00208] Embodiment 37 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 400 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00209] Вариант осуществления 38 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00209] Embodiment 38 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 500 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00210] Вариант осуществления 39 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00210] Embodiment 39 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 600 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00211] Вариант осуществления 40 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00211] Embodiment 40 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 700 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00212] Вариант осуществления 41 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00212] Embodiment 41 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 800 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00213] Вариант осуществления 42 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00213] Embodiment 42 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 900 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00214] Вариант осуществления 43 относится к способу по варианту осуществления 18, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00214] Embodiment 43 relates to the method of Embodiment 18, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00215] Вариант осуществления 44 относится к способу по любому из вариантов осуществления 18-43, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00215] Embodiment 44 relates to the method of any one of Embodiments 18-43, wherein the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00216] Вариант осуществления 45 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-44, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме.[00216] Embodiment 45 relates to the method of any of embodiments 1-44, wherein the combination therapy increases plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00217] Вариант осуществления 46 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только первой композиции.[00217] Embodiment 46 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with the first composition alone.

[00218] Вариант осуществления 47 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00218] Embodiment 47 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00219] Вариант осуществления 48 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00219] Embodiment 48 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 2 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00220] Вариант осуществления 49 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00220] Embodiment 49 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 3 when compared to monotherapy with the second composition alone.

[00221] Вариант осуществления 50 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00221] Embodiment 50 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 4 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00222] Вариант осуществления 51 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00222] Embodiment 51 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 5 when compared to monotherapy with the second composition alone.

[00223] Вариант осуществления 52 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00223] Embodiment 52 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 10 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00224] Вариант осуществления 53 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00224] Embodiment 53 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 20 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00225] Вариант осуществления 54 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00225] Embodiment 54 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 30 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00226] Вариант осуществления 55 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00226] Embodiment 55 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 40 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00227] Вариант осуществления 56 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00227] Embodiment 56 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 50 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00228] Вариант осуществления 57 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00228] Embodiment 57 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 60 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00229] Вариант осуществления 58 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00229] Embodiment 58 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 70 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00230] Вариант осуществления 59 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00230] Embodiment 59 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 80 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00231] Вариант осуществления 60 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00231] Embodiment 60 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 90 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00232] Вариант осуществления 61 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00232] Embodiment 61 refers to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 100 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00233] Вариант осуществления 62 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00233] Embodiment 62 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 200 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00234] Вариант осуществления 63 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00234] Embodiment 63 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 300 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00235] Вариант осуществления 64 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00235] Embodiment 64 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 400 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00236] Вариант осуществления 65 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00236] Embodiment 65 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 500 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00237] Вариант осуществления 66 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00237] Embodiment 66 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 600 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00238] Вариант осуществления 67 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00238] Embodiment 67 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 700 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00239] Вариант осуществления 68 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00239] Embodiment 68 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 800 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00240] Вариант осуществления 69 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00240] Embodiment 69 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 900 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00241] Вариант осуществления 70 относится к способу по варианту осуществления 45, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00241] Embodiment 70 relates to the method of Embodiment 45, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00242] Вариант осуществления 71 относится к способу по любому из вариантов осуществления 45-70, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00242] Embodiment 71 relates to the method of any one of Embodiments 45-70, wherein the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00243] Вариант осуществления 72 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-71, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме.[00243] Embodiment 72 relates to the method of any one of Embodiments 1-71, wherein the combination therapy increases plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00244] Вариант осуществления 73 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00244] Embodiment 73 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00245] Вариант осуществления 74 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00245] Embodiment 74 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00246] Вариант осуществления 75 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00246] Embodiment 75 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 2 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00247] Вариант осуществления 76 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00247] Embodiment 76 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 3 when compared to monotherapy with the second composition alone.

[00248] Вариант осуществления 77 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00248] Embodiment 77 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 4 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00249] Вариант осуществления 78 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00249] Embodiment 78 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 5 when compared to monotherapy with the second composition alone.

[00250] Вариант осуществления 79 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00250] Embodiment 79 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 10 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00251] Вариант осуществления 80 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00251] Embodiment 80 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 20 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00252] Вариант осуществления 81 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00252] Embodiment 81 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 30 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00253] Вариант осуществления 82 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00253] Embodiment 82 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 40 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00254] Вариант осуществления 83 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00254] Embodiment 83 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 50 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00255] Вариант осуществления 84 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00255] Embodiment 84 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 60 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00256] Вариант осуществления 85 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00256] Embodiment 85 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 70 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00257] Вариант осуществления 86 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00257] Embodiment 86 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 80 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00258] Вариант осуществления 87 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00258] Embodiment 87 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 90 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00259] Вариант осуществления 88 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00259] Embodiment 88 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 100 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00260] Вариант осуществления 89 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00260] Embodiment 89 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 200 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00261] Вариант осуществления 90 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00261] Embodiment 90 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 300 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00262] Вариант осуществления 91 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00262] Embodiment 91 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 400 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00263] Вариант осуществления 92 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00263] Embodiment 92 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 500 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00264] Вариант осуществления 93 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00264] Embodiment 93 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 600 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00265] Вариант осуществления 94 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00265] Embodiment 94 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 700 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00266] Вариант осуществления 95 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00266] Embodiment 95 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 800 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00267] Вариант осуществления 96 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00267] Embodiment 96 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 900 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00268] Вариант осуществления 97 относится к способу по варианту осуществления 72, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00268] Embodiment 97 relates to the method of Embodiment 72, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00269] Вариант осуществления 98 относится к способу по любому из вариантов осуществления 72-97, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00269] Embodiment 98 relates to the method of any one of Embodiments 72-97, wherein the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00270] Вариант осуществления 99 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-98, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме.[00270] Embodiment 99 relates to the method of any one of Embodiments 1-98, wherein the combination therapy lowers plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00271] Вариант осуществления 100 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00271] Embodiment 100 refers to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00272] Вариант осуществления 101 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00272] Embodiment 101 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00273] Вариант осуществления 102 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00273] Embodiment 102 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 2 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00274] Вариант осуществления 103 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00274] Embodiment 103 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 3 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00275] Вариант осуществления 104 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00275] Embodiment 104 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 4 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00276] Вариант осуществления 105 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00276] Embodiment 105 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 5 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00277] Вариант осуществления 106 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00277] Embodiment 106 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 10 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00278] Вариант осуществления 107 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00278] Embodiment 107 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 20 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00279] Вариант осуществления 108 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00279] Embodiment 108 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 30 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00280] Вариант осуществления 109 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00280] Embodiment 109 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 40 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00281] Вариант осуществления 110 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00281] Embodiment 110 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 50 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00282] Вариант осуществления 111 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00282] Embodiment 111 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 60 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00283] Вариант осуществления 112 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00283] Embodiment 112 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 70 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00284] Вариант осуществления 113 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00284] Embodiment 113 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 80 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00285] Вариант осуществления 114 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00285] Embodiment 114 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 90 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00286] Вариант осуществления 115 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00286] Embodiment 115 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 100 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00287] Вариант осуществления 116 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00287] Embodiment 116 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 200 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00288] Вариант осуществления 117 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00288] Embodiment 117 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 300 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00289] Вариант осуществления 118 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00289] Embodiment 118 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 400 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00290] Вариант осуществления 119 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00290] Embodiment 119 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 500 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00291] Вариант осуществления 120 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00291] Embodiment 120 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 600 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00292] Вариант осуществления 121 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00292] Embodiment 121 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 700 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00293] Вариант осуществления 122 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00293] Embodiment 122 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 800 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00294] Вариант осуществления 123 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00294] Embodiment 123 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 900 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00295] Вариант осуществления 124 относится к способу по варианту осуществления 99, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00295] Embodiment 124 relates to the method of Embodiment 99, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00296] Вариант осуществления 125 относится к способу по любому из вариантов осуществления 99-124, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00296] Embodiment 125 relates to the method of any of embodiments 99-124, wherein the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00297] Вариант осуществления 126 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-125, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только первой композиции.[00297] Embodiment 126 relates to the method of any one of Embodiments 1-125, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux after combination therapy is from about 0.1% to about 50% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux after monotherapy with the first composition alone.

[00298] Вариант осуществления 127 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00298] Embodiment 127 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00299] Вариант осуществления 128 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00299] Embodiment 128 relates to the method of Embodiment 126, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by efflux with participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00300] Вариант осуществления 129 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00300] Embodiment 129 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by effluent with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00301] Вариант осуществления 130 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00301] Embodiment 130 relates to the method of Embodiment 126, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by efflux with participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00302] Вариант осуществления 131 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00302] Embodiment 131 relates to the method of Embodiment 126, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by efflux with participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00303] Вариант осуществления 132 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00303] Embodiment 132 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00304] Вариант осуществления 133 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00304] Embodiment 133 relates to the method of Embodiment 126, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00305] Вариант осуществления 134 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00305] Embodiment 134 relates to the method of Embodiment 126, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00306] Вариант осуществления 135 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00306] Embodiment 135 relates to the method of Embodiment 126, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00307] Вариант осуществления 136 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00307] Embodiment 136 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux after combination therapy is about 1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00308] Вариант осуществления 137 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00308] Embodiment 137 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux after combination therapy is about 2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00309] Вариант осуществления 138 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00309] Embodiment 138 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux following combination therapy is about 3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00310] Вариант осуществления 139 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00310] Embodiment 139 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following combination therapy is about 4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00311] Вариант осуществления 140 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00311] Embodiment 140 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp effluent after combination therapy is about 5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00312] Вариант осуществления 141 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00312] Embodiment 141 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux after combination therapy is about 6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00313] Вариант осуществления 142 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00313] Embodiment 142 relates to the method of Embodiment 126, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux after combination therapy is about 7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00314] Вариант осуществления 143 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00314] Embodiment 143 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux following combination therapy is about 8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00315] Вариант осуществления 144 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00315] Embodiment 144 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux after combination therapy is about 9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00316] Вариант осуществления 145 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00316] Embodiment 145 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp effluent after combination therapy is about 10% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00317] Вариант осуществления 146 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00317] Embodiment 146 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux after combination therapy is about 20% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00318] Вариант осуществления 147 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00318] Embodiment 147 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux following combination therapy is about 30% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00319] Вариант осуществления 148 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00319] Embodiment 148 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux following combination therapy is about 40% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00320] Вариант осуществления 149 относится к способу по варианту осуществления 126, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00320] Embodiment 149 relates to the method of Embodiment 126 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux following combination therapy is about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00321] Вариант осуществления 150 относится к способу по любому из вариантов осуществления 126-149, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00321] Embodiment 150 relates to the method of any of embodiments 126-149, wherein the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00322] Вариант осуществления 151 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-150, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00322] Embodiment 151 relates to the method of any of embodiments 1-150, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is from about 0.1% to about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second formulation.

[00323] Вариант осуществления 152 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00323] Embodiment 152 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00324] Вариант осуществления 153 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00324] Embodiment 153 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00325] Вариант осуществления 154 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00325] Embodiment 154 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00326] Вариант осуществления 155 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00326] Embodiment 155 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00327] Вариант осуществления 156 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00327] Embodiment 156 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00328] Вариант осуществления 157 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00328] Embodiment 157 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00329] Вариант осуществления 158 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00329] Embodiment 158 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00330] Вариант осуществления 159 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00330] Embodiment 159 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00331] Вариант осуществления 160 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00331] Embodiment 160 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00332] Вариант осуществления 161 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00332] Embodiment 161 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00333] Вариант осуществления 162 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00333] Embodiment 162 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00334] Вариант осуществления 163 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00334] Embodiment 163 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second song.

[00335] Вариант осуществления 164 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00335] Embodiment 164 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00336] Вариант осуществления 165 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00336] Embodiment 165 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00337] Вариант осуществления 166 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00337] Embodiment 166 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second song.

[00338] Вариант осуществления 167 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00338] Embodiment 167 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00339] Вариант осуществления 168 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00339] Embodiment 168 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second song.

[00340] Вариант осуществления 169 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00340] Embodiment 169 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second song.

[00341] Вариант осуществления 170 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00341] Embodiment 170 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 10% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second song.

[00342] Вариант осуществления 171 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00342] Embodiment 171 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 20% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second song.

[00343] Вариант осуществления 172 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00343] Embodiment 172 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 30% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00344] Вариант осуществления 173 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00344] Embodiment 173 refers to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 40% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00345] Вариант осуществления 174 относится к способу по варианту осуществления 151, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00345] Embodiment 174 relates to the method of Embodiment 151 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second song.

[00346] Вариант осуществления 175 относится к способу по любому из вариантов осуществления 151-174, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00346] Embodiment 175 relates to the method of any of embodiments 151-174, wherein the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00347] Вариант осуществления 176 относится к способу по любому из вариантов осуществления 1-175, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00347] Embodiment 176 relates to the method of any one of Embodiments 1-175, wherein the proportion of composition absorbed with OATP after combination therapy is from about 0.1% to about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed with using OATP after monotherapy with only the second composition.

[00348] Вариант осуществления 177 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00348] Embodiment 177 relates to the method of Embodiment 176 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00349] Вариант осуществления 178 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00349] Embodiment 178 relates to the method of Embodiment 176 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00350] Вариант осуществления 179 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00350] Embodiment 179 relates to the method of Embodiment 176 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00351] Вариант осуществления 180 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00351] Embodiment 180 relates to the method of Embodiment 176 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00352] Вариант осуществления 181 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00352] Embodiment 181 relates to the method of Embodiment 176 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00353] Вариант осуществления 182 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00353] Embodiment 182 relates to the method of Embodiment 176 wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00354] Вариант осуществления 183 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00354] Embodiment 183 relates to the method of Embodiment 176 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00355] Вариант осуществления 184 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00355] Embodiment 184 relates to the method of Embodiment 176 wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00356] Вариант осуществления 185 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00356] Embodiment 185 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00357] Вариант осуществления 186 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00357] Embodiment 186 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00358] Вариант осуществления 187 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00358] Embodiment 187 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00359] Вариант осуществления 188 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00359] Embodiment 188 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00360] Вариант осуществления 189 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00360] Embodiment 189 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00361] Вариант осуществления 190 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00361] Embodiment 190 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00362] Вариант осуществления 191 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00362] Embodiment 191 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00363] Вариант осуществления 192 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00363] Embodiment 192 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00364] Вариант осуществления 193 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00364] Embodiment 193 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00365] Вариант осуществления 194 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00365] Embodiment 194 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 10% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00366] Вариант осуществления 195 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00366] Embodiment 195 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 20% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00367] Вариант осуществления 196 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00367] Embodiment 196 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 30% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00368] Вариант осуществления 197 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00368] Embodiment 197 relates to the method of Embodiment 176, wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 40% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00369] Вариант осуществления 198 относится к способу по варианту осуществления 176, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00369] Embodiment 198 relates to the method of Embodiment 176 wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00370] Вариант осуществления 199 относится к способу по любому из вариантов осуществления 176-198, причем вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан, вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00370] Embodiment 199 relates to the method of any of embodiments 176-198, wherein a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00371] Вариант осуществления 200 относится к способу лечения розацеа у нуждающегося в том субъекта, предусматривающему комбинированную терапию, предусматривающую введение первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, и вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан.[00371] Embodiment 200 relates to a method of treating rosacea in a subject in need, comprising a combination therapy comprising administering a first composition containing modulators of one or more CYP450 enzymes and a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00372] Вариант осуществления 201 относится к способу по варианту осуществления 200, причем комбинированная терапия дополнительно предусматривает введение третьей композиции, содержащей компонент на основе замещенной или незамещенной ретиноевой кислоты.[00372] Embodiment 201 refers to the method of embodiment 200, wherein the combination therapy further comprises administering a third composition containing a substituted or unsubstituted retinoic acid component.

[00373] Вариант осуществления 202 относится к способу по варианту осуществления 201, причем компонент на основе ретиноевой кислоты представляет собой витамин А.[00373] Embodiment 202 refers to the method of Embodiment 201, wherein the retinoic acid component is vitamin A.

[00374] Вариант осуществления 203 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-202, причем витамин А входит в состав второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.[00374] Embodiment 203 relates to the method of any one of embodiments 200-202, wherein vitamin A is included in a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00375] Вариант осуществления 204 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-203, причем первую и вторую композиции вводят пероральным путем.[00375] Embodiment 204 relates to the method of any of embodiments 200-203, wherein the first and second compositions are administered orally.

[00376] Вариант осуществления 205 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-204, причем одну или несколько доз первой композиции, содержащей модуляторы одного или нескольких ферментов CYP450, вводят до введения второй композиции, содержащей замещенный или незамещенный дииндолилметан.[00376] Embodiment 205 refers to the method of any one of embodiments 200-204, wherein one or more doses of a first composition containing modulators of one or more CYP450 enzymes is administered prior to administration of a second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00377] Вариант осуществления 206 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-205, причем одну или несколько доз первой композиции вводят за период, составляющий от около 1 дня до около 21 дня, до введения второй композиции.[00377] Embodiment 206 relates to the method of any one of embodiments 200-205, wherein one or more doses of the first composition are administered over a period of about 1 day to about 21 days prior to administration of the second composition.

[00378] Вариант осуществления 207 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-205, причем одну или несколько доз первой композиции вводят за период, составляющий от около 1 часа до около 30 часов, до введения второй композиции.[00378] Embodiment 207 relates to the method of any one of embodiments 200-205 wherein one or more doses of the first composition is administered over a period of about 1 hour to about 30 hours prior to administration of the second composition.

[00379] Вариант осуществления 208 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-205, причем первую дозу первой композиции вводят около за 24 часа до введения второй композиции, а вторую дозу первой композиции вводят около за 12 часов до введения второй композиции.[00379] Embodiment 208 relates to the method of any one of embodiments 200-205, wherein the first dose of the first composition is administered about 24 hours prior to the administration of the second composition, and the second dose of the first composition is administered about 12 hours prior to the administration of the second composition.

[00380] Вариант осуществления 209 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-204, причем первую и вторую композиции вводят одновременно.[00380] Embodiment 209 relates to the method of any of embodiments 200-204, wherein the first and second compositions are administered simultaneously.

[00381] Вариант осуществления 210 относится к способу по варианту осуществления 200-209, причем первую композицию вводят для модулирования одного или нескольких ферментов цитохрома Р450, представляющих собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1.[00381] Embodiment 210 refers to the method of embodiment 200-209, wherein the first composition is administered to modulate one or more of the cytochrome P450 enzymes CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, and CYP19A1.

[00382] Вариант осуществления 211 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-210, причем первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, сои, соевого боба, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, крестоцветных овощей, луковых овощей, кресс-салата, жерухи лекарственной, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, порошка чили, даидзеина, чеснока, яблока, абрикоса, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, черного чая, ройбуша, горца японского, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, винограда, вина, арахиса, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, рыбьего жира, розмарина, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола, мирицетина, куркумина, порошка карри, рыбьего жира, розмарина, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака и корня цикория.[00382] Embodiment 211 relates to the method of any of embodiments 200-210, wherein the first composition comprises one or more of western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, soybean, soybean, black soybean , turmeric, umbrella vegetables, cruciferous vegetables, onion vegetables, watercress, medicinal watercress, onion, kale, alfalfa sprouts, green beans, chili powder, daidzein, garlic, apple, apricot, chamomile, mint, dandelion, green tea , black tea, rooibos, Japanese knotweed, coffee, caffeine, caffeic acid, grapes, wine, peanuts, honey, medium chain triglycerides, coconut and coconut oil, honeycomb, fish oil, rosemary, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol , myricetin, curcumin, curry powder, fish oil, rosemary, astaxanthin, algae, yeast, salmon, trout, krill, shrimp, crayfish and chicory root.

[00383] Вариант осуществления 212 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-210, причем первую композицию вводят для ингибирования одного или нескольких ферментов, представляющих собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 и CYP19A1.[00383] Embodiment 212 refers to the method of any of embodiments 200-210, wherein the first composition is administered to inhibit one or more of the enzymes CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, and CYP19A1.

[00384] Вариант осуществления 213 относится к способу по варианту осуществления 212, причем первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, винограда, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина.[00384] Embodiment 213 relates to the method of Embodiment 212, wherein the first composition comprises one or more of western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, black soybean, turmeric, umbrella vegetable, apple, apricot , onions, cabbage, alfalfa sprouts, green beans, black tea, chili powder, daidzein, soybean, garlic, chamomile, mint, dandelion, green tea, grapes, wine, peanuts, Japanese knotweed, watercress, medicinal watercress , honey, medium chain triglycerides, coconut and coconut oil, honeycomb, onion vegetables, fish oil, rosemary, chicory root, rooibos, coffee, caffeine, caffeic acid, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol and myricetin.

[00385] Вариант осуществления 214 относится к способу по варианту осуществления 212, причем первая композиция содержит одно или несколько из малины западной, черники, эллаговой кислоты, граната, грецкого ореха, черной смородины, черного соевого боба, куркумы, зонтичных овощей, яблока, абрикоса, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, черного чая, порошка чили, даидзеина, соевого боба, чеснока, ромашки, мяты, одуванчика, зеленого чая, вина, арахиса, горца японского, кресс-салата, жерухи лекарственной, меда, среднецепочечных триглицеридов, кокоса и кокосового масла, меда в сотах, луковых овощей, рыбьего жира, розмарина, корня цикория, ройбуша, кофе, кофеина, кофеиновой кислоты, N-ацетилцистеина, хризина, кверцетина, ресвератрола и мирицетина.[00385] Embodiment 214 relates to the method of Embodiment 212, wherein the first composition comprises one or more of western raspberry, blueberry, ellagic acid, pomegranate, walnut, blackcurrant, black soybean, turmeric, umbrella vegetables, apple, apricot , onion, kale, alfalfa sprouts, green beans, black tea, chili powder, daidzein, soybean, garlic, chamomile, mint, dandelion, green tea, wine, peanut, Japanese knotweed, watercress, medicinal watercress, honey , medium chain triglycerides, coconut and coconut oil, honeycomb, onion vegetables, fish oil, rosemary, chicory root, rooibos, coffee, caffeine, caffeic acid, N-acetylcysteine, chrysin, quercetin, resveratrol and myricetin.

[00386] Вариант осуществления 215 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-210, причем первую композицию вводят для индуцирования одного или нескольких ферментов, при этом ферменты CYP450 представляют собой CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP19A1.[00386] Embodiment 215 refers to the method of any of embodiments 200-210, wherein the first composition is administered to induce one or more enzymes, wherein the CYP450 enzymes are CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP19A1.

[00387] Вариант осуществления 216 относится к способу по варианту осуществления 215, причем первая композиция содержит одно или несколько из крестоцветных овощей, ресвератрола, винограда, вина, арахиса, сои, горца японского, зеленого чая, черного чая, куркумина, куркумы, порошка карри, соевого боба, чеснока, рыбьего жира, розмарина, астаксантина, водорослей, дрожжей, лосося, форели, криля, креветки, речного рака, корня цикория, кверцетина, яблока, абрикоса, черники, репчатого лука, капусты огородной, проростков люцерны, стручковой фасоли, брокколи, черного чая, порошка чили и ройбуша.[00387] Embodiment 216 relates to the method of Embodiment 215, wherein the first composition comprises one or more of cruciferous vegetables, resveratrol, grapes, wine, peanut, soy, Japanese knotweed, green tea, black tea, curcumin, turmeric, curry powder , soybean, garlic, fish oil, rosemary, astaxanthin, algae, yeast, salmon, trout, krill, shrimp, crayfish, chicory root, quercetin, apple, apricot, blueberry, onion, kale, alfalfa sprouts, green beans , broccoli, black tea, chili powder and rooibos.

[00388] Вариант осуществления 217 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-216, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00388] Embodiment 217 relates to the method of any of embodiments 200-216, wherein the combination therapy enhances the bioavailability of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00389] Вариант осуществления 218 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00389] Embodiment 218 relates to the method of Embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00390] Вариант осуществления 219 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00390] Embodiment 219 relates to the method of Embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00391] Вариант осуществления 220 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00391] Embodiment 220 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 2 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00392] Вариант осуществления 221 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00392] Embodiment 221 relates to the method of Embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 3 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00393] Вариант осуществления 222 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00393] Embodiment 222 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 4 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00394] Вариант осуществления 223 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00394] Embodiment 223 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 5 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00395] Вариант осуществления 224 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00395] Embodiment 224 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted multiple of about 10 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00396] Вариант осуществления 225 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00396] Embodiment 225 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 20 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00397] Вариант осуществления 226 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00397] Embodiment 226 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 30 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00398] Вариант осуществления 227 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00398] Embodiment 227 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 40 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00399] Вариант осуществления 228 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00399] Embodiment 228 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 50 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00400] Вариант осуществления 229 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00400] Embodiment 229 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 60 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00401] Вариант осуществления 230 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00401] Embodiment 230 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 70 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00402] Вариант осуществления 231 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00402] Embodiment 231 refers to the method of Embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 80 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00403] Вариант осуществления 232 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00403] Embodiment 232 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 90 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00404] Вариант осуществления 233 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00404] Embodiment 233 relates to the method of Embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 100 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00405] Вариант осуществления 234 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00405] Embodiment 234 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 200 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00406] Вариант осуществления 235 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00406] Embodiment 235 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 300 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00407] Вариант осуществления 236 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00407] Embodiment 236 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 400 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00408] Вариант осуществления 237 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00408] Embodiment 237 relates to the method of Embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 500 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00409] Вариант осуществления 238 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00409] Embodiment 238 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 600 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00410] Вариант осуществления 239 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00410] Embodiment 239 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 700 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00411] Вариант осуществления 240 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00411] Embodiment 240 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 800 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00412] Вариант осуществления 241 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00412] Embodiment 241 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 900 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00413] Вариант осуществления 242 относится к способу по варианту осуществления 217, причем комбинированная терапия повышает биологическую доступность замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00413] Embodiment 242 relates to the method of embodiment 217, wherein the combination therapy increases the bioavailability of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00414] Вариант осуществления 243 относится к способу по любому из вариантов осуществления 217-242, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00414] Embodiment 243 refers to the method of any of embodiments 217-242, wherein the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00415] Вариант осуществления 244 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-243, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме.[00415] Embodiment 244 relates to the method of any of embodiments 200-243, wherein the combination therapy increases plasma Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00416] Вариант осуществления 245 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только первой композиции.[00416] Embodiment 245 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane in plasma by a multiple of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with the first composition alone.

[00417] Вариант осуществления 246 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00417] Embodiment 246 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00418] Вариант осуществления 247 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00418] Embodiment 247 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 2 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00419] Вариант осуществления 248 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00419] Embodiment 248 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 3 when compared to monotherapy with the second composition alone.

[00420] Вариант осуществления 249 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00420] Embodiment 249 relates to the method of Embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 4 when compared to monotherapy with the second composition alone.

[00421] Вариант осуществления 250 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00421] Embodiment 250 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 5 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00422] Вариант осуществления 251 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00422] Embodiment 251 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 10 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00423] Вариант осуществления 252 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00423] Embodiment 252 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 20 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00424] Вариант осуществления 253 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00424] Embodiment 253 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 30 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00425] Вариант осуществления 254 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00425] Embodiment 254 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 40 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00426] Вариант осуществления 255 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00426] Embodiment 255 refers to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 50 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00427] Вариант осуществления 256 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00427] Embodiment 256 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 60 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00428] Вариант осуществления 257 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00428] Embodiment 257 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 70 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00429] Вариант осуществления 258 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00429] Embodiment 258 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 80 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00430] Вариант осуществления 259 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00430] Embodiment 259 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 90 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00431] Вариант осуществления 260 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00431] Embodiment 260 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 100 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00432] Вариант осуществления 261 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00432] Embodiment 261 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 200 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00433] Вариант осуществления 262 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00433] Embodiment 262 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 300 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00434] Вариант осуществления 263 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00434] Embodiment 263 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 400 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00435] Вариант осуществления 264 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00435] Embodiment 264 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 500 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00436] Вариант осуществления 265 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00436] Embodiment 265 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 600 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00437] Вариант осуществления 266 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00437] Embodiment 266 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 700 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00438] Вариант осуществления 267 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00438] Embodiment 267 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 800 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00439] Вариант осуществления 268 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00439] Embodiment 268 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 900 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00440] Вариант осуществления 269 относится к способу по варианту осуществления 244, причем комбинированная терапия повышает Cmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00440] Embodiment 269 relates to the method of embodiment 244, wherein the combination therapy increases the Cmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00441] Вариант осуществления 270 относится к способу по любому из вариантов осуществления 244-269, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00441] Embodiment 270 relates to the method of any of embodiments 244-269, wherein the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00442] Вариант осуществления 271 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-270, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме.[00442] Embodiment 271 relates to the method of any one of embodiments 200-270, wherein the combination therapy increases plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00443] Вариант осуществления 272 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00443] Embodiment 272 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the plasma AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00444] Вариант осуществления 273 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00444] Embodiment 273 relates to the method of Embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00445] Вариант осуществления 274 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00445] Embodiment 274 relates to the method of Embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 2 when compared to monotherapy with the second composition alone.

[00446] Вариант осуществления 275 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00446] Embodiment 275 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 3 when compared to monotherapy with the second composition alone.

[00447] Вариант осуществления 276 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00447] Embodiment 276 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 4 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00448] Вариант осуществления 277 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00448] Embodiment 277 relates to the method of Embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 5 when compared to monotherapy with the second composition alone.

[00449] Вариант осуществления 278 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00449] Embodiment 278 relates to the method of Embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 10 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00450] Вариант осуществления 279 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00450] Embodiment 279 relates to the method of Embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 20 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00451] Вариант осуществления 280 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00451] Embodiment 280 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 30 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00452] Вариант осуществления 281 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00452] Embodiment 281 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 40 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00453] Вариант осуществления 282 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00453] Embodiment 282 relates to the method of Embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 50 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00454] Вариант осуществления 283 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00454] Embodiment 283 relates to the method of Embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 60 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00455] Вариант осуществления 284 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00455] Embodiment 284 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 70 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00456] Вариант осуществления 285 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00456] Embodiment 285 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 80 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00457] Вариант осуществления 286 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00457] Embodiment 286 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 90 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00458] Вариант осуществления 287 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00458] Embodiment 287 relates to the method of Embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 100 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00459] Вариант осуществления 288 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00459] Embodiment 288 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 200 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00460] Вариант осуществления 289 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00460] Embodiment 289 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 300 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00461] Вариант осуществления 290 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00461] Embodiment 290 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 400 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00462] Вариант осуществления 291 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00462] Embodiment 291 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 500 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00463] Вариант осуществления 292 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00463] Embodiment 292 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 600 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00464] Вариант осуществления 293 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00464] Embodiment 293 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 700 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00465] Вариант осуществления 294 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00465] Embodiment 294 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 800 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00466] Вариант осуществления 295 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00466] Embodiment 295 relates to the method of Embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 900 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00467] Вариант осуществления 296 относится к способу по варианту осуществления 271, причем комбинированная терапия повышает AUC замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00467] Embodiment 296 relates to the method of embodiment 271, wherein the combination therapy increases the AUC of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00468] Вариант осуществления 297 относится к способу по любому из вариантов осуществления 271-296, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00468] Embodiment 297 relates to the method of any of embodiments 271-296, wherein the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00469] Вариант осуществления 298 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-297, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме.[00469] Embodiment 298 relates to the method of any of embodiments 200-297, wherein the combination therapy lowers plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00470] Вариант осуществления 299 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана в плазме кратно величине, составляющей от около 1 до около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00470] Embodiment 299 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the plasma Tmax of substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 to about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00471] Вариант осуществления 300 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00471] Embodiment 300 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00472] Вариант осуществления 301 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 2, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00472] Embodiment 301 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 2 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00473] Вариант осуществления 302 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 3, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00473] Embodiment 302 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 3 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00474] Вариант осуществления 303 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 4, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00474] Embodiment 303 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a factor of about 4 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00475] Вариант осуществления 304 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 5, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00475] Embodiment 304 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 5 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00476] Вариант осуществления 305 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 10, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00476] Embodiment 305 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 10 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00477] Вариант осуществления 306 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 20, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00477] Embodiment 306 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 20 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00478] Вариант осуществления 307 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 30, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00478] Embodiment 307 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 30 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00479] Вариант осуществления 308 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 40, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00479] Embodiment 308 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 40 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00480] Вариант осуществления 309 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 50, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00480] Embodiment 309 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 50 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00481] Вариант осуществления 310 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 60, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00481] Embodiment 310 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 60 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00482] Вариант осуществления 311 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 70, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00482] Embodiment 311 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 70 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00483] Вариант осуществления 312 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 80, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00483] Embodiment 312 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 80 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00484] Вариант осуществления 313 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 90, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00484] Embodiment 313 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 90 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00485] Вариант осуществления 314 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 100, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00485] Embodiment 314 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 100 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00486] Вариант осуществления 315 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 200, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00486] Embodiment 315 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 200 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00487] Вариант осуществления 316 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 300, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00487] Embodiment 316 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 300 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00488] Вариант осуществления 317 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 400, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00488] Embodiment 317 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 400 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00489] Вариант осуществления 318 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 500, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00489] Embodiment 318 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 500 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00490] Вариант осуществления 319 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 600, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00490] Embodiment 319 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 600 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00491] Вариант осуществления 320 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 700, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00491] Embodiment 320 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 700 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00492] Вариант осуществления 321 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 800, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00492] Embodiment 321 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 800 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00493] Вариант осуществления 322 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 900, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00493] Embodiment 322 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 900 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00494] Вариант осуществления 323 относится к способу по варианту осуществления 298, причем комбинированная терапия понижает Tmax замещенного или незамещенного дииндолилметана кратно величине, составляющей около 1000, по сравнению с монотерапией с помощью только второй композиции.[00494] Embodiment 323 relates to the method of embodiment 298, wherein the combination therapy lowers the Tmax of the substituted or unsubstituted diindolylmethane by a multiple of about 1000 compared to monotherapy with the second composition alone.

[00495] Вариант осуществления 324 относится к способу по любому из вариантов осуществления 298-323, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00495] Embodiment 324 relates to the method of any of embodiments 298-323, wherein the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00496] Вариант осуществления 325 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-324, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после монотерапии с помощью только первой композиции.[00496] Embodiment 325 relates to the method of any one of embodiments 200-324, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is from about 0.1% to about 50% of the proportion substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux after monotherapy with the first composition alone.

[00497] Вариант осуществления 326 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00497] Embodiment 326 relates to the method of Embodiment 325, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp effluent after combination therapy is about 0.1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00498] Вариант осуществления 327 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00498] Embodiment 327 relates to the method of Embodiment 325, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00499] Вариант осуществления 328 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00499] Embodiment 328 relates to the method of Embodiment 325, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by effluent with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00500] Вариант осуществления 329 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00500] Embodiment 329 relates to the method of Embodiment 325, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00501] Вариант осуществления 330 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00501] Embodiment 330 relates to the method of Embodiment 325, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp effluent after combination therapy is about 0.5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00502] Вариант осуществления 331 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00502] Embodiment 331 relates to the method of Embodiment 325, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00503] Вариант осуществления 332 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00503] Embodiment 332 relates to the method of Embodiment 325, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp effluent after combination therapy is about 0.7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00504] Вариант осуществления 333 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00504] Embodiment 333 relates to the method of Embodiment 325, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp effluent after combination therapy is about 0.8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00505] Вариант осуществления 334 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00505] Embodiment 334 relates to the method of Embodiment 325, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp effluent after combination therapy is about 0.9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a efflux with P-gp. participation of P-gp after monotherapy with only the second composition.

[00506] Вариант осуществления 335 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00506] Embodiment 335 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux after combination therapy is about 1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00507] Вариант осуществления 336 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00507] Embodiment 336 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux after combination therapy is about 2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00508] Вариант осуществления 337 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00508] Embodiment 337 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux following combination therapy is about 3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00509] Вариант осуществления 338 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00509] Embodiment 338 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux following combination therapy is about 4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted by P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00510] Вариант осуществления 339 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00510] Embodiment 339 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux following combination therapy is about 5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00511] Вариант осуществления 340 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00511] Embodiment 340 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux following combination therapy is about 6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00512] Вариант осуществления 341 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00512] Embodiment 341 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp effluent after combination therapy is about 7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00513] Вариант осуществления 342 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00513] Embodiment 342 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux after combination therapy is about 8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00514] Вариант осуществления 343 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00514] Embodiment 343 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux after combination therapy is about 9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00515] Вариант осуществления 344 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00515] Embodiment 344 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp effluent after combination therapy is about 10% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00516] Вариант осуществления 345 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00516] Embodiment 345 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux after combination therapy is about 20% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00517] Вариант осуществления 346 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00517] Embodiment 346 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux after combination therapy is about 30% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00518] Вариант осуществления 347 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00518] Embodiment 347 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux following combination therapy is about 40% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00519] Вариант осуществления 348 относится к способу по варианту осуществления 325, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием P-gp после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, выводимого при оттоке с участием Р-gp после монотерапии с помощью только второй композиции.[00519] Embodiment 348 relates to the method of Embodiment 325 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux after combination therapy is about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane excreted in a P-gp efflux. -gp after monotherapy with only the second composition.

[00520] Вариант осуществления 349 относится к способу по любому из вариантов осуществления 325-348, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00520] Embodiment 349 relates to the method of any of embodiments 325-348, wherein the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00521] Вариант осуществления 350 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-349, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00521] Embodiment 350 relates to the method of any of embodiments 200-349, wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is from about 0.1% to about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second formulation.

[00522] Вариант осуществления 351 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00522] Embodiment 351 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00523] Вариант осуществления 352 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00523] Embodiment 352 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00524] Вариант осуществления 353 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00524] Embodiment 353 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00525] Вариант осуществления 354 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00525] Embodiment 354 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00526] Вариант осуществления 355 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00526] Embodiment 355 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00527] Вариант осуществления 356 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00527] Embodiment 356 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00528] Вариант осуществления 357 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00528] Embodiment 357 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00529] Вариант осуществления 358 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00529] Embodiment 358 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00530] Вариант осуществления 359 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00530] Embodiment 359 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 0.9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00531] Вариант осуществления 360 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00531] Embodiment 360 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00532] Вариант осуществления 361 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00532] Embodiment 361 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00533] Вариант осуществления 362 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00533] Embodiment 362 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00534] Вариант осуществления 363 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00534] Embodiment 363 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00535] Вариант осуществления 364 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00535] Embodiment 364 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00536] Вариант осуществления 365 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00536] Embodiment 365 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00537] Вариант осуществления 366 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00537] Embodiment 366 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00538] Вариант осуществления 367 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00538] Embodiment 367 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00539] Вариант осуществления 368 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00539] Embodiment 368 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00540] Вариант осуществления 369 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00540] Embodiment 369 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 10% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second composition.

[00541] Вариант осуществления 370 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00541] Embodiment 370 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 20% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second song.

[00542] Вариант осуществления 371 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00542] Embodiment 371 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 30% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second song.

[00543] Вариант осуществления 372 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00543] Embodiment 372 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 40% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second song.

[00544] Вариант осуществления 373 относится к способу по варианту осуществления 350, причем доля замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, метаболизированного с помощью ферментов CYP450 после монотерапии с помощью только второй композиции.[00544] Embodiment 373 relates to the method of embodiment 350 wherein the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after combination therapy is about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane metabolized by CYP450 enzymes after monotherapy with only the second song.

[00545] Вариант осуществления 374 относится к способу по любому из вариантов осуществления 350-373, причем вторую композицию вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00545] Embodiment 374 relates to the method of any of embodiments 350-373, wherein the second composition is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

[00546] Вариант осуществления 375 относится к способу по любому из вариантов осуществления 200-374, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет от около 0,1% до около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00546] Embodiment 375 relates to the method of any one of embodiments 200-374, wherein the proportion of composition absorbed with OATP after combination therapy is from about 0.1% to about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed with using OATP after monotherapy with only the second composition.

[00547] Вариант осуществления 376 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00547] Embodiment 376 relates to the method of Embodiment 375 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00548] Вариант осуществления 377 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00548] Embodiment 377 relates to the method of Embodiment 375 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00549] Вариант осуществления 378 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00549] Embodiment 378 relates to the method of Embodiment 375 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00550] Вариант осуществления 379 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00550] Embodiment 379 relates to the method of Embodiment 375 wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00551] Вариант осуществления 380 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00551] Embodiment 380 relates to the method of Embodiment 375 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00552] Вариант осуществления 381 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00552] Embodiment 381 relates to the method of Embodiment 375 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00553] Вариант осуществления 382 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00553] Embodiment 382 relates to the method of Embodiment 375 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00554] Вариант осуществления 383 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 0,9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00554] Embodiment 383 relates to the method of Embodiment 375 wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 0.9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition .

[00555] Вариант осуществления 384 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 1% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00555] Embodiment 384 relates to the method of Embodiment 375, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 1% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00556] Вариант осуществления 385 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 2% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00556] Embodiment 385 relates to the method of Embodiment 375, wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 2% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00557] Вариант осуществления 386 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 3% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00557] Embodiment 386 relates to the method of embodiment 375, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 3% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00558] Вариант осуществления 387 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 4% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00558] Embodiment 387 relates to the method of Embodiment 375, wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 4% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00559] Вариант осуществления 388 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 5% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00559] Embodiment 388 relates to the method of Embodiment 375, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 5% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00560] Вариант осуществления 389 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 6% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00560] Embodiment 389 relates to the method of Embodiment 375, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 6% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00561] Вариант осуществления 390 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 7% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00561] Embodiment 390 relates to the method of embodiment 375, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 7% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00562] Вариант осуществления 391 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 8% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00562] Embodiment 391 relates to the method of Embodiment 375, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 8% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00563] Вариант осуществления 392 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 9% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00563] Embodiment 392 relates to the method of Embodiment 375, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 9% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00564] Вариант осуществления 393 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 10% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00564] Embodiment 393 relates to the method of Embodiment 375, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 10% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00565] Вариант осуществления 394 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 20% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00565] Embodiment 394 relates to the method of Embodiment 375, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 20% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00566] Вариант осуществления 395 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 30% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00566] Embodiment 395 relates to the method of embodiment 375, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 30% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00567] Вариант осуществления 396 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 40% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00567] Embodiment 396 relates to the method of embodiment 375, wherein the proportion of the composition absorbed by OATP after combination therapy is about 40% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00568] Вариант осуществления 397 относится к способу по варианту осуществления 375, причем доля композиции, поглощенной с помощью ОАТР после комбинированной терапии, составляет около 50% от доли замещенного или незамещенного дииндолилметана, поглощенного с помощью ОАТР после монотерапии с помощью только второй композиции.[00568] Embodiment 397 relates to the method of Embodiment 375, wherein the proportion of composition absorbed by OATP after combination therapy is about 50% of the proportion of substituted or unsubstituted diindolylmethane absorbed by OATP after monotherapy with only the second composition.

[00569] Вариант осуществления 398 относится к способу по любому из вариантов осуществления 375-397, причем вторую композицию, содержащую замещенный или незамещенный дииндолилметан, вводят дозой, содержащей по меньшей мере 15 мг замещенного или незамещенного дииндолилметана.[00569] Embodiment 398 relates to the method of any of embodiments 375-397, wherein the second composition containing substituted or unsubstituted diindolylmethane is administered at a dose containing at least 15 mg of substituted or unsubstituted diindolylmethane.

Claims (14)

1. Фармацевтическая комбинация для улучшения биодоступности незамещенного дииндолилметана, содержащая первый компонент, содержащий модулятор фермента CYP450, и второй компонент, содержащий незамещенный дииндолилметан, причем модулятор фермента CYP450 содержит кверцетин, причем первый компонент и второй компонент находятся в раздельных лекарственных формах, причем первый компонент содержит от около 100 мг до около 1000 мг ингибитора фермента CYP450, и причем второй компонент содержит от около 15 мг до около 100 мг незамещенного дииндолилметана, и причем массовое соотношение между ингибитором фермента CYP450 и незамещенным дииндолилметаном составляет от около 15:1 до около 10:1.1. Pharmaceutical combination to improve the bioavailability of unsubstituted diindolylmethane, containing the first component containing the CYP450 enzyme modulator, and the second component containing unsubstituted diindolylmethane, and the CYP450 enzyme modulator contains quercetin, and the first component and the second component are in separate dosage forms, and the first component contains from about 100 mg to about 1000 mg of a CYP450 enzyme inhibitor, and wherein the second component contains from about 15 mg to about 100 mg of unsubstituted diindolylmethane, and wherein the weight ratio between the CYP450 enzyme inhibitor and unsubstituted diindolylmethane is from about 15:1 to about 10:1 . 2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, причем первый компонент содержит от около 100 мг до около 1000 мг кверцетина.2. A pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the first component contains from about 100 mg to about 1000 mg of quercetin. 3. Фармацевтическая комбинация по п. 1, причем первый компонент содержит от около 400 мг до около 500 мг кверцетина.3. A pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the first component contains from about 400 mg to about 500 mg of quercetin. 4. Фармацевтическая комбинация по п. 1, дополнительно содержащая третий компонент, содержащий соединение витамина А.4. Pharmaceutical combination according to claim 1, additionally containing a third component containing a vitamin A compound. 5. Фармацевтическая комбинация по п. 4, причем третий компонент содержит от около 200 мкг до около 3000 мкг соединения витамина А.5. The pharmaceutical combination of claim 4, wherein the third component contains from about 200 µg to about 3000 µg of the vitamin A compound. 6. Фармацевтическая комбинация по любому из предыдущих пунктов, причем второй компонент содержит от около 30 мг до около 100 мг незамещенного дииндолилметана.6. A pharmaceutical combination according to any one of the preceding claims, wherein the second component contains from about 30 mg to about 100 mg of unsubstituted diindolylmethane. 7. Фармацевтическая комбинация по п. 6, причем второй компонент содержит около 45 мг незамещенного дииндолилметана.7. Pharmaceutical combination according to claim 6, wherein the second component contains about 45 mg of unsubstituted diindolylmethane. 8. Фармацевтическая комбинация по п. 4, причем третий компонент содержит от около 200 мкг до около 1000 мкг соединения витамина А.8. The pharmaceutical combination of claim 4, wherein the third component contains from about 200 µg to about 1000 µg of the vitamin A compound. 9. Фармацевтическая комбинация по п. 4, причем третий компонент содержит около 400 мкг соединения витамина А.9. Pharmaceutical combination according to claim 4, wherein the third component contains about 400 μg of the vitamin A compound. 10. Фармацевтическая комбинация по п. 1, причем второй компонент представляет собой незамещенный дииндолилметан.10. Pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the second component is unsubstituted diindolylmethane. 11. Фармацевтическая комбинация по п. 1, причем соотношение между кверцетином и незамещенным дииндолилметаном (кверцетин:DIM в мг:мг) составляет около 11:1.11. Pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the ratio between quercetin and unsubstituted diindolylmethane (quercetin:DIM in mg:mg) is about 11:1. 12. Фармацевтическая комбинация по п. 1, причем второй компонент содержит около 700 мкг соединения витамина А.12. Pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the second component contains about 700 μg of the vitamin A compound. 13. Фармацевтическая комбинация по п. 12, причем соединение витамина А включает ретинилпальмитат.13. A pharmaceutical combination according to claim 12, wherein the vitamin A compound comprises retinyl palmitate. 14. Фармацевтическая комбинация по п. 1, причем второй компонент дополнительно содержит около 400 мкг соединения витамина А.14. Pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the second component additionally contains about 400 μg of the vitamin A compound.