RU2775225C2 - Fulvestrant compositions and their application methods - Google Patents
Fulvestrant compositions and their application methods Download PDFInfo
- Publication number
- RU2775225C2 RU2775225C2 RU2018142068A RU2018142068A RU2775225C2 RU 2775225 C2 RU2775225 C2 RU 2775225C2 RU 2018142068 A RU2018142068 A RU 2018142068A RU 2018142068 A RU2018142068 A RU 2018142068A RU 2775225 C2 RU2775225 C2 RU 2775225C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microns
- fulvestrant
- particles
- suspension according
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 490
- 229960002258 Fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 489
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 199
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 239
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 97
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 66
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 63
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 45
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 45
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 45
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 45
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 40
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 38
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 35
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 34
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 29
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 28
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940044519 Poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 15
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 13
- 229940068977 Polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 13
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 claims description 12
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 12
- -1 poly(vinyl alcohol) Polymers 0.000 claims description 10
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 claims description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 8
- 229940044476 Poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940093448 POLOXAMER 124 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 claims description 4
- 229950003429 Sorbitan palmitate Drugs 0.000 claims description 4
- IYFATESGLOUGBX-CBOZIWPYSA-N [2-[(2R,3S,4R)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@@H](O)[C@@H]1O IYFATESGLOUGBX-CBOZIWPYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 3
- 108091006822 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940050929 POLYETHYLENE GLYCOL 3350 Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 217
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 77
- 229940087861 Faslodex Drugs 0.000 description 67
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 61
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 61
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 55
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 41
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 37
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 31
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 29
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 28
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 27
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 27
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 26
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 26
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 25
- 230000036170 Mean AUC Effects 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 241000048284 Potato virus P Species 0.000 description 21
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 16
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 16
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 230000036888 Average AUC Effects 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 7
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 6
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 229960000502 Poloxamer Drugs 0.000 description 4
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 3
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 3
- 230000037094 Cmin Effects 0.000 description 3
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 description 3
- 102100016662 ERBB2 Human genes 0.000 description 3
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 3
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 3
- 210000003141 Lower Extremity Anatomy 0.000 description 3
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 3
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 3
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000037098 T max Effects 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 2
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N sodium;N-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylacetamide Chemical compound [Na+].CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004642 transportation engineering Methods 0.000 description 2
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (Z,12R)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- ZCSHACFHMFHFKK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,5-trinitrobenzene;2,4,6-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)C1NC([N+]([O-])=O)NC([N+]([O-])=O)N1.CC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ZCSHACFHMFHFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256836 Apis Species 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 240000002268 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N Diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-K Disodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940034984 ENDOCRINE THERAPY ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOMODULATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 241000237876 Haliotis corrugata Species 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036917 MEAN CMAX Effects 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000035536 Oral bioavailability Effects 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N Palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004390 Palbociclib Drugs 0.000 description 1
- 229940098695 Palmitic Acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001293 Peripheral Nervous System Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034606 Peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 101710024569 TY2A-F Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 230000036220 oral bioavailability Effects 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000004382 potting Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- PHPHRWZFQRLJIA-UZUGEDCSSA-M sodium;(2S,3R,4S,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHPHRWZFQRLJIA-UZUGEDCSSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS REFERENCES TO RELATED APPLICATIONS
По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/332,842, поданной 6 мая 2016, и предварительной заявки на патент США № 62/420,555, поданной 10 ноября 2016, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылок во всей своей полноте.This application claims priority to U.S. Provisional Application No. 62/332,842, filed May 6, 2016, and U.S. Provisional Application No. 62/420,555, filed November 10, 2016, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety. .
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Раскрытие относится к составам, содержащим фульвестрант, и способам их применения для лечения заболевания.The disclosure relates to formulations containing fulvestrant and methods for their use in the treatment of disease.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Фульвестрант, или 7-(9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил)эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол имеет структуру формулы (1):Fulvestrant or 7-(9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl)estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol has the structure of formula (1):
Фульвестрант является селективным деструктором рецептора эстрогена (СДРЭ), показанным для лечения положительного к рецептору гормона метастатического рака молочной железы у женщин после менопаузы при развитии заболевания после антиэстрогенной терапии.Fulvestrant is a selective estrogen receptor decomposer (SDRE) indicated for the treatment of hormone receptor-positive metastatic breast cancer in postmenopausal women who develop disease after antiestrogen therapy.
Как и все стероидоподобные соединения, фульвестрант обладает физическими свойствами, которые затрудняют получение фармацевтических композиций фульвестранта. Фульвестрант является особенно липофильной молекулой, даже при сравнении с другими стероидными соединениями, и его растворимость в воде крайне низка.Like all steroid-like compounds, fulvestrant has physical properties that make it difficult to prepare pharmaceutical compositions of fulvestrant. Fulvestrant is a particularly lipophilic molecule, even when compared to other steroid compounds, and its water solubility is extremely low.
Из-за плохой растворимости и пероральной биодоступности, лекарственное средство в настоящее время вводят внутримышечной инъекцией масляной композиции фульвестранта. Современную коммерческую композицию фульвестранта, FASLODEX™, вводят в дозе 500 мг, и она требует внутримышечного введения двух 5 мл инъекций 50 мг/мл композиции фульвестранта. Каждая 5 мл инъекция содержит 10% масс./об. спирта, 10% масс./об. бензилового спирта и 15% масс./об. бензилбензоата в качестве сорастворителей, и дополнена до 100% масс./об касторовым маслом в качестве другого сорастворителя и модификатора скорости выделения. Введение композиции является медленным (1-2 минуты на инъекцию) и болезненным из-за вязкого масляного носителя, применяемого для солюбилизации фульвестранта. На этикетку FASLODEX™ добавлено предупреждение о болезненности инъекции, возникновении ишиаса, невропатической боли и периферической невропатии.Due to poor solubility and oral bioavailability, the drug is currently administered by intramuscular injection of an oil formulation of fulvestrant. The current commercial fulvestrant formulation, FASLODEX™, is administered at a dose of 500 mg and requires two 5 ml intramuscular injections of a 50 mg/ml fulvestrant formulation. Each 5 ml injection contains 10% w/v. alcohol, 10% wt./about. benzyl alcohol and 15% wt./about. benzyl benzoate as co-solvents, and supplemented with up to 100% w/v castor oil as another co-solvent and release rate modifier. Administration of the composition is slow (1-2 minutes per injection) and painful due to the viscous oily vehicle used to solubilize the fulvestrant. Warning added to FASLODEX™ label for injection pain, sciatica, neuropathic pain and peripheral neuropathy.
Ранее было описано, (US 6,774,122, AstraZeneca) что внутримышечные инъекции фульвестранта в форме водной суспензии не подходят для применения. Такие суспензии вызывают сильное местное раздражение тканей в месте инъекции, а также показывают плохой профиль выделения из-за присутствия фульвестранта в форме твердых частиц. Более того, было описано, что скорость выделения фульвестранта не является клинически значимой.It has previously been described (US 6,774,122, AstraZeneca) that intramuscular injections of fulvestrant in the form of an aqueous suspension are not suitable for use. Such suspensions cause severe local tissue irritation at the injection site and also show a poor release profile due to the presence of particulate fulvestrant. Moreover, the rate of release of fulvestrant has been described as not being clinically significant.
Существует потребность в составах фульвестранта с улучшенными свойствами дозирования. Настоящее раскрытие относится к этим и другим важным потребностям.There is a need for fulvestrant formulations with improved dosing properties. The present disclosure addresses these and other important needs.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
В данном описании представлены составы, содержащие частицы фульвестранта. В описании также представлены суспензии фульвестранта, предпочтительно такие, в которых концентрация фульвестранта равна или больше около 50 мг/мл. В описании также представлены составы, содержащие частицы фульвестранта и немасляный носитель. Некоторые аспекты описания относятся к фармацевтическим композициям, содержащим частицы фульвестранта, имеющие LD Dv(90) более или равные около 7 микронов. Другие аспекты описания относятся к фармацевтическим композициям, содержащим частицы фульвестранта, имеющие CE Dv(90) менее около 200 микронов, например, от около 10 микронов до около 200 микронов, CE Dv(50) менее около 60 микронов, например, от около 5 микронов до около 60 микронов, и CE Dv(10) менее 25 микронов, например, от около 1 микронов до около 25 микронов. Другие аспекты описания относятся к фармацевтическим композициям, содержащим фульвестрант в концентрации около 100 мг/мл, для которой при введении субъекту 90% доверительный интервал (ДИ) относительной средней ППК(0-t), относительной средней ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций из описания составляет от 80% до 125% от относительной средней ППК AUC(0-t) и относительной средней ППК(0-∞), соответственно, эталонного зарегистрированного продукта фульвестранта. Другие аспекты описания относятся к составам фульвестранта, имеющим концентрацию около 100 мг/мл и конкретным фармакокинетическим профилям. В других аспектах, описание относится к фармацевтическим композициям, содержащим частицы фульвестранта, где концентрация фульвестранта составляет от около 40 до 125 мг/мл.In this description, compositions containing particles of fulvestrant are presented. The description also provides suspensions of fulvestrant, preferably those in which the concentration of fulvestrant is equal to or greater than about 50 mg/ml. The description also provides formulations containing fulvestrant particles and a non-oily carrier. Certain aspects of the disclosure relate to pharmaceutical compositions containing fulvestrant particles having an LD Dv(90) greater than or equal to about 7 microns. Other aspects of the disclosure relate to pharmaceutical compositions containing fulvestrant particles having a CE Dv(90) of less than about 200 microns, for example, from about 10 microns to about 200 microns, a CE Dv(50) of less than about 60 microns, for example, from about 5 microns up to about 60 microns, and CE Dv(10) less than 25 microns, for example, from about 1 micron to about 25 microns. Other aspects of the description relate to pharmaceutical compositions containing fulvestrant at a concentration of about 100 mg/ml, for which, when administered to a subject, the 90% confidence interval (CI) of the relative mean AUC (0-t) , relative mean AUC (0-∞), or both pharmaceutical compositions from the description is from 80% to 125% of the relative average AUC AUC (0-t) and relative average AUC (0-∞) , respectively, of the reference registered product fulvestrant. Other aspects of the description relate to fulvestrant formulations having a concentration of about 100 mg/ml and specific pharmacokinetic profiles. In other aspects, the description relates to pharmaceutical compositions containing particles of fulvestrant, where the concentration of fulvestrant is from about 40 to 125 mg/ml.
Также описаны способы получения и применения продуктов, описанных здесь.Methods for making and using the products described herein are also described.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Сущность, а также дальнейшее подробное описание, далее понимается при прочтении в сочетании с приложенными фигурами. Для целей иллюстрации описания, на фигурах показаны типовые варианты описания; однако, описание не ограничено определенными описанными способами, композициями и устройствами. На фигурах:The gist, as well as the following detailed description, is hereinafter understood when read in conjunction with the appended figures. For purposes of illustrating the description, the figures show exemplary descriptions; however, the description is not limited to the specific methods, compositions, and devices described. On the figures:
На фиг. 1A изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.In FIG. 1A depicts pharmacokinetic data for administering commercial formulations of fulvestrant (FASLODEX™) and some typical fulvestrant formulations as described herein to dogs.
На фиг. 1B изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.In FIG. 1B depicts pharmacokinetic data for administering commercial fulvestrant (FASLODEX™) formulations and some typical fulvstrant formulations as described herein to dogs.
На фиг. 2A изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.In FIG. 2A depicts pharmacokinetic data for administering commercial formulations of fulvestrant (FASLODEX™) and some typical fulvestrant formulations as described herein to dogs.
На фиг. 2B изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.In FIG. 2B depicts pharmacokinetic data for administering commercial formulations of fulvestrant (FASLODEX™) and some typical fulvestrant formulations as described herein to dogs.
На фиг. 2C изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.In FIG. 2C depicts pharmacokinetic data for administering commercial formulations of fulvestrant (FASLODEX™) and some typical fulvestrant formulations as described herein to dogs.
На фиг. 3 изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.In FIG. 3 depicts pharmacokinetic data for administering commercial fulvestrant (FASLODEX™) formulations and some typical fulvestrant formulations as described herein to dogs.
На фиг. 4 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.In FIG. 4 depicts aspects of exemplary methods for preparing fulvestrant suspensions in accordance with the present invention.
На фиг. 5 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.In FIG. 5 depicts aspects of exemplary methods for preparing fulvestrant suspensions in accordance with the present invention.
На фиг. 6 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.In FIG. 6 depicts aspects of exemplary methods for preparing fulvestrant suspensions in accordance with the present invention.
На фиг. 7 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.In FIG. 7 depicts aspects of exemplary methods for preparing fulvestrant suspensions in accordance with the present invention.
На фиг. 8 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.In FIG. 8 depicts aspects of exemplary methods for preparing fulvestrant suspensions in accordance with the present invention.
На фиг. 9 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.In FIG. 9 depicts aspects of exemplary methods for preparing fulvestrant suspensions in accordance with the present invention.
На фиг. 10 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.In FIG. 10 depicts aspects of exemplary methods for preparing fulvestrant suspensions in accordance with the present invention.
На фиг. 11 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением;In FIG. 11 depicts aspects of exemplary methods for preparing fulvestrant suspensions in accordance with the present invention;
На фиг. 12 изображены аспекты типовых способов получения суспензий фульвестранта в соответствии с данным изобретением.In FIG. 12 depicts aspects of exemplary methods for preparing fulvestrant suspensions in accordance with the present invention.
На фиг. 13 изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.In FIG. 13 depicts pharmacokinetic data for administering commercial formulations of fulvestrant (FASLODEX™) and some typical fulvestrant formulations as described herein to dogs.
На фиг. 14 изображены фармакокинетические данные для введения коммерческих составов фульвестранта (FASLODEX™) и некоторых типовых составов фульвстранта в соответствии с данным описанием собакам.In FIG. 14 depicts pharmacokinetic data for administering commercial fulvestrant (FASLODEX™) formulations and some typical fulvstrant formulations as described herein to dogs.
На фиг. 15 изображены схемы аспектов способов получения некоторых типовых составов фульвестранта в соответствии с данным изобретением.In FIG. 15 depicts diagrams of aspects of methods for preparing some exemplary fulvestrant formulations in accordance with the present invention.
Все цифровые обозначения и аннотации на фигурах включены в это описание, как если бы они были полностью изложены здесь.All numerals and annotations on the figures are included in this description as if they were fully set forth here.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВDETAILED DESCRIPTION OF ILLUSTRATIVE OPTIONS
Данное описание может быть более понятно при прочтении представленного ниже подробного описания вместе с прилагаемыми фигурами и примерами, которые образуют часть этого описания. Должно быть понятно, что это описание не ограничено определенными устройствами, способами, применением, условиями или параметрами, описанными и/или показанными здесь, и что применяемая здесь терминология дана для целей описания конкретных вариантов в качестве примера и не ограничивает заявленное в формуле изобретения описание.This description may be better understood by reading the following detailed description together with the accompanying figures and examples which form part of this description. It should be understood that this description is not limited to the specific devices, methods, uses, conditions, or parameters described and/or shown here, and that the terminology used here is given for the purpose of describing specific embodiments by way of example and does not limit the description claimed in the claims.
В данном описании, включая формулу изобретения, существительные в единственном числе включают множественное, и ссылки на конкретные численные значения включают, по меньшей мере, это конкретное значение, если контекст четко не указывает иначе.In this specification, including the claims, singular nouns include the plural, and references to specific numerical values include at least that specific value, unless the context clearly indicates otherwise.
Если указан интервал значений, другой вариант включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Все интервалы являются включающими и комбинируемыми. Кроме того, ссылки на значения, указанные в интервалах, включают все до единого значения в интервале. Если значения выражены как приблизительные и предваряются словом ʺоколо,ʺ должно быть понятно, что конкретное значение образует другой вариант. Термин ʺоколоʺ в данном описании, в отношении измеримых значений, таких как количество, временной интервал и подобные, охватывает разумные варианты значения, такие как, например, ±10% от указанного значения. Например, фраза ʺоколо 50%ʺ может включать ±10% от, или от 45% до 55%.If a range of values is specified, another option includes from one particular value and/or to another particular value. All ranges are inclusive and combinable. In addition, references to values specified in intervals include every single value in the interval. If values are expressed as approximate values and preceded by the word "about", it should be clear that the particular value constitutes another option. The term "about" in this specification, in relation to measurable values such as amount, time interval, and the like, embraces reasonable variations of the value, such as, for example, ±10% of the specified value. For example, the phrase "about 50%" could include ±10% of, or 45% to 55%.
Должно быть понятно, что определенные характеристики описания, которые, для ясности, описаны здесь в контексте отдельных вариантов, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте. Наоборот, различные характеристики описания, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта, также могут быть представлены раздельно или в любом подсочетании.It should be clear that certain characteristics of the description, which, for clarity, are described here in the context of separate options, can also be presented in combination in one option. Conversely, various characteristics of the description, which, for brevity, are described in the context of a single embodiment, may also be presented separately or in any subcombination.
ТЕРМИНЫTERMS
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, должно быть понятно, что фразы ʺспособ леченияʺ и ʺспособ обработкиʺ могут применяться взаимозаменяемо с фразой ʺдля применения для леченияʺ конкретного заболевания.As used herein, alone or in combination with another term or terms, it is to be understood that the phrases "method of treatment" and "method of treatment" may be used interchangeably with the phrase "for use in treating" a particular disease.
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺфармацевтически приемлемыйʺ означает, что указанный ингредиент, такой как, например, фармацевтически приемлемый эксципиент, обычно химически и/или физически совместим с другими ингредиентами в составе, и/или обычно физиологически совместим с реципиентом.As used herein, alone or in combination with another term or terms, "pharmaceutically acceptable" means that said ingredient, such as, for example, a pharmaceutically acceptable excipient, is generally chemically and/or physically compatible with the other ingredients in the formulation, and/or is usually physiologically compatible. with the recipient.
В данном описании, ʺфармацевтическая композицияʺ относится к описанному здесь составу, который включает один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые подходят для введения субъекту. Должно быть понятно, что термин ʺфармацевтическая композицияʺ охватывает (a) суспензии и (b) суспензии, которые высушены так, что один или более растворителей удалены частично или полностью, либо выпариванием, либо сублимацией, включая, но не ограничиваясь ими, лиофилизованные лепешки.As used herein, "pharmaceutical composition" refers to a formulation as described herein that includes one or more pharmaceutically acceptable excipients that are suitable for administration to a subject. It should be understood that the term "pharmaceutical composition" encompasses (a) suspensions and (b) suspensions that are dried such that one or more solvents are partially or completely removed, either by evaporation or sublimation, including, but not limited to, lyophilized lozenges.
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺсубъект(ы)ʺ, ʺиндивидуум(ы)ʺ и ʺпациент(ы)ʺ относятся к млекопитающим, включая человека. Термин человек относится и включает ребенка, подростка или взрослого.As used herein, alone or in combination with another term or terms, "subject(s)", "individual(s)", and "patient(s)" refer to mammals, including humans. The term human refers to and includes a child, adolescent, or adult.
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺлечитьʺ, ʺлечениеʺ, ʺлеченныйʺ и ʺобработкаʺ относятся и включают облегчающее, паллиативное и/или вылечивающее применение и результаты, или любое их сочетание. В других вариантах, описанные здесь способы могут применяться профилактически. Должно быть понятно, что ʺпрофилактикаʺ или профилактическое применение или результат не относятся и не требуют абсолютной или полной профилактики (т.е. 100% профилактического или защитного применения или результата). В данном описании, профилактика или профилактическое применение или результат относятся к применению и результатам, при которых введение соединения или состава сокращает или снижает тяжесть конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанных здесь; сокращает или снижает вероятность возникновения конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного здесь; или задерживает наступление или повторное наступление (рецидив) конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного здесь; или любого сочетания вышесказанного.As used herein, alone or in combination with another term or terms, "treat", "treatment", "treated", and "treatment" refer to and include ameliorating, palliative and/or curative use and results, or any combination thereof. In other embodiments, the methods described herein may be used prophylactically. It should be understood that "prophylaxis" or prophylactic use or result does not refer to and does not require absolute or complete prophylaxis (ie, 100% prophylactic or protective use or result). As used herein, prophylactic or prophylactic use or outcome refers to the use and outcome in which administration of a compound or formulation reduces or reduces the severity of a particular condition, symptom, disorder, or disease described herein; reduces or reduces the likelihood of a particular condition, symptom, disorder or disease described herein; or delays the onset or recurrence (relapse) of a particular condition, symptom, disorder, or disease described herein; or any combination of the above.
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺтерапевтическоеʺ и ʺтерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству соединения или состава, которое (a) лечит конкретное состояние, симптом, расстройство или заболевание, описанное здесь; (b) смягчает, облегчает или устраняет один или более симптомов конкретного состояния, расстройства или заболевания, описанного здесь; (c) задерживает наступление или повторное наступление (рецидив) конкретного состояния, симптома, расстройства или заболевания, описанного здесь. Должно быть понятно, что термины ʺтерапевтическоеʺ и ʺтерапевтически эффективноеʺ охватывают любой из указанных выше эффектов (a)-(c) по отдельности или в сочетании с любыми другими (a)-(c).As used herein, alone or in combination with another term or terms, "therapeutic" and "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound or formulation that (a) treats the particular condition, symptom, disorder, or disease described herein; (b) alleviate, alleviate, or eliminate one or more of the symptoms of a particular condition, disorder, or disease described herein; (c) delay the onset or recurrence (relapse) of a particular condition, symptom, disorder, or disease described herein. It should be understood that the terms "therapeutic" and "therapeutically effective" cover any of the above effects (a)-(c) alone or in combination with any of the others (a)-(c).
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺтерапевтический агентʺ относится к любому веществу, включенному в состав, который применяют в лечении заболевания, состояния или расстройства или сопутствующего заболевания (т.е. заболевания, состояния или расстройства, которое существует одновременно с раком молочной железы), и не являющемуся фульвестрантом.As used herein, alone or in combination with another term or terms, "therapeutic agent" refers to any substance included in a formulation that is used in the treatment of a disease, condition, or disorder or concomitant disease (i.e., a disease, condition, or disorder that exists simultaneously with breast cancer), and is not a fulvestrant.
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺсуспензияʺ относится к твердым частицам, диспергированным в жидком носителе.As used herein, alone or in combination with another term or terms, "suspension" refers to solid particles dispersed in a carrier liquid.
В данном описании, самостоятельно или в сочетании с другим термином или терминами, ʺсоставʺ относится к смеси компонентов. Термин ʺсоставʺ включает фармацевтические композиции и суспензии, в том числе суспензии, которые высушены так, чтобы один или более растворителей были удалены частично или полностью (например, лиофилизированные лепешки).As used herein, alone or in combination with another term or terms, "composition" refers to a mixture of components. The term "formulation" includes pharmaceutical compositions and suspensions, including suspensions that are dried so that one or more solvents are partially or completely removed (eg, lyophilized lozenges).
В данном описании ʺDv(10)ʺ, ʺDv(50)ʺ и ʺDv(90)ʺ определены как средние диаметры частиц по объему, где суммарные 10%, 50% или 90% об./об. частиц имеют равный или меньший диаметр, соответственно, при измерении. Например, если частицы имеют Dv(50) около 25 микронов, 50% объема частиц имеют диаметр менее или равный около 25 микронов.In this description, "Dv(10)", "Dv(50)" and "Dv(90)" are defined as the average particle diameters by volume, where the total 10%, 50% or 90% vol./about. particles have an equal or smaller diameter, respectively, when measured. For example, if the particles have a Dv(50) of about 25 microns, 50% by volume of the particles have a diameter less than or equal to about 25 microns.
В данном описании, Dn(10)ʺ, ʺDn(50)ʺ и ʺDn(90)ʺ определены как средние диаметры части по количеству, где суммарные 10%, 50% или 90% частиц имеют равный или меньший диаметр, соответственно, при измерении. Например, если частицы имеют Dn(50) около 25 микронов, 50% количества частиц имеют диаметр менее или равный около 25 микронов.In this specification, Dn(10)ʺ, ʺDn(50)ʺ and ʺDn(90)ʺ are defined as the average particle diameters by number, where a total of 10%, 50% or 90% of the particles have an equal or smaller diameter, respectively, when measured . For example, if the particles have a Dn(50) of about 25 microns, 50% of the particles have a diameter less than or equal to about 25 microns.
Размер частиц и распределение частиц по размеру может быть определено измерением лазерной дифракцией. Анализ размера частиц методами лазерной дифракции известен в данной области техники и более полно объясняется в ISO 13320:2009(E), ʺParticle size analysis - Laser diffraction methods,ʺ International Organization for Standardization, который включен сюда в качестве ссылки полностью для всех целей. Размеры частиц, определенные лазерной дифракцией, представлены как диаметр сферы, имеющей объем, эквивалентный объему частиц, определенному по теории Ми светорассеяния. В таблицах 1-7 и 23-27 и на фиг. 4-12 представлены данные лазерной дифракции размера частиц и распределения размера частиц (ʺРРЧʺ) для некоторых типовых вариантов данного изобретения, где измерения проводят во время получения, в день получения состава (ʺДень 0ʺ) и в различные даты после получения, как указано. Измерения проводят ʺкак таковыеʺ и ʺпосле обработки ультразвуком (ультразвук)ʺ. Данные для ʺобработанных ультразвукомʺ образцов показывают, что измеряемый образец подвергают обработки ультразвуком для диспергирования агломератов и получения стабильных повторяемых измерений, как более полно описано в ISO 13320:2009(E). Значения, измеренные лазерной дифракцией, указаны как таковые на фигурах и в таблицах, или названы здесь ʺлазерная дифракция Dv(##)ʺ, ʺLD Dv(##)ʺ, ʺдиаметр по лазерной дифракцииʺ или ʺдиаметр LDʺ.The particle size and particle size distribution can be determined by laser diffraction measurement. Particle size analysis by laser diffraction methods is known in the art and is more fully explained in ISO 13320:2009(E), "Particle size analysis - Laser diffraction methods," International Organization for Standardization, which is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes. Particle sizes determined by laser diffraction are presented as the diameter of a sphere having a volume equivalent to the volume of particles determined by Mie's theory of light scattering. In tables 1-7 and 23-27 and in FIG. 4-12 are laser diffraction particle size and particle size distribution ('PSD') data for some exemplary embodiments of the present invention, where measurements are taken at the time of preparation, on the day of preparation of the composition ('Day 0'), and at various dates after preparation, as indicated. Measurements are made "as such" and "after sonication (sonication)". Data for "sonicated" samples show that the sample being measured is subjected to sonication to disperse agglomerates and obtain stable, repeatable measurements, as described more fully in ISO 13320:2009(E). The values measured by laser diffraction are indicated as such in the figures and tables, or referred to herein as "laser diffraction Dv(##)", "LD Dv(##)", "laser diffraction diameter", or "LD diameter".
Размер частиц и распределение частиц по размеру также могут быть определены фотографированием и анализом микроскопического изображения. Фотографирование и анализ микроскопического изображения заключается в получении двухмерного (2D) изображения 3D частицы и расчете различных параметров размера и формы из 2D изображения. Размеры частиц, определенные фотографированием и анализом микроскопического изображения, представлены как диаметр круга с площадью, эквивалентной 2D изображению частицы, называемой здесь круговым эквивалентным, или ʺCEʺ, диаметром. Анализ размера частиц через фотографирование и анализ микроскопического изображения известен в данной области техники и более подробно объясняется в ISO 13322-1:2014, ʺParticle size analysis - Image analysis methods - Part 1: Static image analysis methods,ʺ International Organization for Standardization, который включен сюда в качестве ссылки полностью для всех целей. Значения, измеренные через фотографирование и анализ микроскопического изображения, названы здесь ʺкруговой эквивалентный диаметрʺ, ʺCE диаметрʺ, ʺкруговой эквивалент Dv(##)ʺ, ʺCE Dv(##)ʺ или ʺCE Dn(##)ʺ. В таблицах 41-50 представлены данные размера частиц и распределения частиц по размеру, полученные фотографированием и анализом микроскопического изображения, для некоторых типовых вариантов данного изобретения, где образцы измеряют во время получения, после образования исходной суспензии или после лиофилизации и повторного растворения, как указано.Particle size and particle size distribution can also be determined by photographing and microscopic image analysis. Photographing and analyzing a microscopic image consists of taking a two-dimensional (2D) image of a 3D particle and calculating various size and shape parameters from the 2D image. Particle sizes determined by photographing and microscopic image analysis are represented as the diameter of a circle with an area equivalent to the 2D image of the particle, referred to herein as the circular equivalent, or "CE", diameter. Particle size analysis via photography and microscopic image analysis is known in the art and is explained in more detail in ISO 13322-1:2014, ʺParticle size analysis - Image analysis methods - Part 1: Static image analysis methods,ʺ International Organization for Standardization, which is included here as reference in full for all purposes. Values measured through photographing and microscopic image analysis are referred to herein as ʺcircular equivalent diameterʺ, ʺCE diameterʺ, ʺcircular equivalent Dv(##)ʺ, ʺCE Dv(##)ʺ or ʺCE Dn(##)ʺ. Tables 41-50 present particle size and particle size distribution data obtained by photographing and microscopic image analysis for some exemplary embodiments of the present invention, where samples are measured during preparation, after formation of the initial suspension, or after lyophilization and redissolution, as indicated.
A. СоставыA. Formulations
Суспензии, содержащие частицы фульвестранта и носительSuspensions containing fulvestrant particles and carrier
В конкретных вариантах, изобретение относится к суспензиям, содержащим частицы фульвестранта и носитель. Частицы фульвестранта могут иметь различное распределение частиц по размерам, как более подробно описано здесь. В данном описании, ʺносителемʺ является суспендирующая среда, предпочтительно, фармацевтически приемлемая суспендирующая среда. В определенных вариантах, носителем является немасляный носитель. В данном описании, ʺмасламиʺ являются не полярные вещества, которые не имеют или имеют низкую смешиваемость с водой. Примером масла является касторовое масло. В других вариантах изобретения, носитель сдержит воду, т.е. является водным. В данном описании, ʺводнымʺ носителем является носитель, который содержит, по меньшей мере, около 50% масс./масс. воды. В некоторых вариантах, водный носитель содержит, по меньшей мере, около 60% масс./масс., по меньшей мере, около 70% масс./масс., по меньшей мере, около 80% масс./масс., по меньшей мере, около 85% масс./масс., по меньшей мере, около 90% масс./масс., по меньшей мере, около 95% масс./масс., по меньшей мере, около 96% масс./масс., по меньшей мере, около 97% масс./масс., по меньшей мере, около 98% масс./масс. или, по меньшей мере, около 99% масс./масс. воды. В определенных вариантах изобретения, носителем является вода. В других вариантах изобретения, носителем является неводная среда. В некоторых вариантах, носитель содержит одну суспендирующую среду. В других вариантах, носитель содержит два или более суспендирующих сред, которые могут быть водными и неводными. В других вариантах изобретения, носитель содержит и воду и неводный растворитель. В конкретных вариантах изобретения, суспензия по существу не содержит масло. В данном описании, ʺпо существу не содержащей маслоʺ суспензией является суспензия, содержащая носитель, который содержит не более около 10% масс./масс. масла. В некоторых предпочтительных вариантах, по существу не содержащая масло суспензия содержит носитель, который содержит менее около 5% масс./масс. масла, менее около 2% масс./масс. масла, менее около 1% масс./масс. масла, менее около 0,5% масс./масс. масла, менее около 0,1% масс./масс. масла или содержит носитель, не содержащий масла.In specific embodiments, the invention relates to suspensions containing fulvestrant particles and a carrier. The fulvestrant particles may have different particle size distributions, as described in more detail here. As used herein, a "carrier" is a suspending medium, preferably a pharmaceutically acceptable suspending medium. In certain embodiments, the carrier is a non-oleaginous carrier. As used herein, "oils" are non-polar substances that have little or no miscibility with water. An example of an oil is castor oil. In other embodiments of the invention, the carrier will contain water, ie. is water. In this description, "aqueous" media is a media that contains at least about 50% wt./mass. water. In some embodiments, the aqueous carrier contains at least about 60% w/w, at least about 70% w/w, at least about 80% w/w, at least , about 85% w/w, at least about 90% w/w, at least about 95% w/w, at least about 96% w/w, at least about 97% wt./mass., at least about 98% wt./mass. or at least about 99% wt./mass. water. In certain embodiments of the invention, the carrier is water. In other embodiments of the invention, the carrier is a non-aqueous medium. In some embodiments, the carrier contains a single suspending medium. In other embodiments, the carrier contains two or more suspending media, which may be aqueous or non-aqueous. In other embodiments of the invention, the carrier contains both water and a non-aqueous solvent. In specific embodiments of the invention, the suspension is substantially free of oil. As used herein, a "substantially oil-free" suspension is a suspension containing a carrier that contains no more than about 10% wt./mass. oils. In some preferred embodiments, essentially oil-free suspension contains a carrier that contains less than about 5% wt./mass. oils, less than about 2% wt./mass. oils, less than about 1% wt./mass. oils, less than about 0.5% wt./mass. oils, less than about 0.1% wt./mass. oil or contains a carrier that does not contain oil.
Суспензии фульвестранта в соответствии с данным изобретением могут содержать фульвестрант в концентрации от около 40 мг/мл до около 125 мг/мл в носителе. Фульвестрант, присутствующий в суспензиях фульвестранта, может иметь различное распределение частиц по размерам, как более подробно описано здесь. В конкретных вариантах изобретения, фульвестрант присутствует в концентрации, равно или более около 40 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в концентрации от около 40 до около 75 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в концентрации от около 75 мг/мл до около 125 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в концентрации около 40 мг/мл, около 45 мг/мл, около 50 мг/мл, около 55 мг/мл, около 60 мг/мл, около 65 мг/мл, около 70 мг/мл или около 75 мг/мл.Suspensions of fulvestrant in accordance with this invention may contain fulvestrant at a concentration of from about 40 mg/ml to about 125 mg/ml in a carrier. The fulvestrant present in fulvestrant suspensions may have a different particle size distribution, as described in more detail here. In specific embodiments of the invention, the fulvestrant is present at a concentration equal to or greater than about 40 mg/mL. In other embodiments, the fulvestrant is present at a concentration of about 40 to about 75 mg/ml. In other embodiments, the fulvestrant is present at a concentration of about 75 mg/mL to about 125 mg/mL. In other embodiments, the fulvestrant is present at a concentration of about 40 mg/ml, about 45 mg/ml, about 50 mg/ml, about 55 mg/ml, about 60 mg/ml, about 65 mg/ml, about 70 mg/ml, or about 75 mg/ml.
В определенных вариантах, фульвестрант присутствует в суспензии в концентрации, равно или более около 75 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в суспензии в концентрации от около 75 до около 125 мг/мл. В конкретных вариантах, фульвестрант присутствует в суспензии в концентрации около 80 мг/мл, около 85 мг/мл, около 90 мг/мл, около 95 мг/мл, около 100 мг/мл, около 105 мг/мл, около 110 мг/мл, около 115 мг/мл, около 120 мг/мл или около 125 мг/мл. В других вариантах, фульвестрант присутствует в суспензии в концентрации от около 75 мг/мл до около 95 мг/мл, от около 80 мг/мл до около 100 мг/мл, от около 90 мг/мл до около 110 мг/мл, от около 95 мг/мл до около 105 мг/мл, от около 95 мг/мл до около 115 мг/мл, от около 100 мг/мл до около 110 мг/мл, от около 110 мг/мл до около 125 мг/мл, включая все интервалы и подинтервалы между ними.In certain embodiments, the fulvestrant is present in the suspension at a concentration equal to or greater than about 75 mg/mL. In other embodiments, the fulvestrant is present in the suspension at a concentration of about 75 to about 125 mg/mL. In specific embodiments, the fulvestrant is present in suspension at a concentration of about 80 mg/ml, about 85 mg/ml, about 90 mg/ml, about 95 mg/ml, about 100 mg/ml, about 105 mg/ml, about 110 mg/ml. ml, about 115 mg/ml, about 120 mg/ml or about 125 mg/ml. In other embodiments, the fulvestrant is present in the suspension at a concentration of from about 75 mg/mL to about 95 mg/mL, from about 80 mg/mL to about 100 mg/mL, from about 90 mg/mL to about 110 mg/mL, from about 95 mg/ml to about 105 mg/ml, about 95 mg/ml to about 115 mg/ml, about 100 mg/ml to about 110 mg/ml, about 110 mg/ml to about 125 mg/ml , including all intervals and subintervals between them.
Фармацевтические композиции, содержащие фульвестрантPharmaceutical compositions containing fulvestrant
Другие варианты этого описания включают фармацевтические композиции, содержащие фульвестрант. Эти фармацевтические композиции могут быть получены объединением фульвестранта, как описано здесь, с одним или более дополнительными эксципиентами, предпочтительно, фармацевтически приемлемыми эксципиентами.Other variations of this description include pharmaceutical compositions containing fulvestrant. These pharmaceutical compositions may be prepared by combining a fulvestrant as described herein with one or more additional excipients, preferably pharmaceutically acceptable excipients.
В определенных вариантах, фармацевтические композиции также могут содержать стабилизатор, или один или более стабилизаторов, или два или более стабилизаторов. В других вариантах данного изобретения, стабилизатор выбирают из группы, включающей поверхностно-активные вещества, полимеры, поперечно-сшитые полимеры, буферные агенты, электролиты и не электролиты. В еще одном варианте изобретения, фармацевтическая композиция содержит сочетание двух или более стабилизаторов, выбранных из группы, включающей поверхностно-активные вещества, полимеры, поперечно-сшитые полимеры, буферные агенты, электролиты и не электролиты.In certain embodiments, pharmaceutical compositions may also contain a stabilizer, or one or more stabilizers, or two or more stabilizers. In other embodiments of this invention, the stabilizer is selected from the group consisting of surfactants, polymers, cross-linked polymers, buffering agents, electrolytes and non-electrolytes. In another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition contains a combination of two or more stabilizers selected from the group consisting of surfactants, polymers, cross-linked polymers, buffering agents, electrolytes and non-electrolytes.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция, содержащая фульвестрант, содержит от около 0,2 мг/мл до около 75 мг/мл of одного или более стабилизаторов, и все интервалы и подинтервалы внутри их. В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит от около 0,2 до 0,7 мг/мл, 0,5-1 мг/мл, 1-5 мг/мл, 2-8 мг/мл, 5-6 мг/мл, 5-10 мг/мл, 8-12 мг/мл, 10-15 мг/мл, 15-20 мг/мл, 20-30 мг/мл, 30-40 мг/мл, 40-50 мг/мл, 45-55 мг/мл, 50-60 мг/мл или 60-75 мг/мл одного или более стабилизаторов, и все интервалы и подинтервалы внутри них. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 0,2 мг/мл, 0,5 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 12 мг/мл, 15 мг/мл, 17 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл или около 75 мг/мл одного или более стабилизаторов.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition containing fulvestrant contains from about 0.2 mg/ml to about 75 mg/ml of one or more stabilizers, and all ranges and subranges within them. In specific embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains from about 0.2 to 0.7 mg/ml, 0.5-1 mg/ml, 1-5 mg/ml, 2-8 mg/ml, 5-6 mg/ml , 5-10 mg/ml, 8-12 mg/ml, 10-15 mg/ml, 15-20 mg/ml, 20-30 mg/ml, 30-40 mg/ml, 40-50 mg/ml, 45-55 mg/ml, 50-60 mg/ml, or 60-75 mg/ml of one or more stabilizers, and all ranges and sub-ranges within them. In other embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains about 0.2 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 5.5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 12 mg/ml, 15 mg/ml, 17 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml or so 75 mg/ml of one or more stabilizers.
В других вариантах изобретения, стабилизатором является поверхностно-активное вещество. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, полиэтиленоксид (ПЭО), производное ПЭО, полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 188 (включая, но не ограничиваясь им, PLURONIC® F-68 полоксамер от BASF Corp. (Wyandotte, MI, USA)), полоксамер 124 (включая, но не ограничиваясь им, PLURONIC® L44 полоксамер от BASF Corp. (Wyandotte, MI, USA)), полоксамер 407 (включая, но не ограничиваясь им, PLURONIC® F127 полоксамер от BASF Corp. (Wyandotte, MI, USA)), полиэтоксилированные растительные масла, полиэтоксилированное касторовое масло (включая, но не ограничиваясь им, Kolliphor® EL, ранее известный как Cremophor® EL от BASF Corp. (Wyandotte, MI, USA)), сорбитан пальмитат (включая, но не ограничиваясь им, Span™ 40 от Croda International Plc), лецитин, поли(виниловый спирт) (ʺПВСʺ), альбумин человеческой сыворотки и их смеси.In other embodiments of the invention, the stabilizer is a surfactant. For example, the stabilizer can be, but is not limited to, polyethylene oxide (PEO), a PEO derivative,
В конкретных вариантах изобретения, стабилизатором является полимер. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, поливинилпирролидон (ʺПВПʺ) (такой как, но не ограниченный ими, повидон K12, повидон K17, Plasdone™ C-12 повидон, Plasdone™ C-17 повидон, Plasdone™ C-30 повидон и их смеси), полиэтиленгликоль 3350 и их смеси.In specific embodiments of the invention, the stabilizer is a polymer. For example, the stabilizer may be, but is not limited to, polyvinylpyrrolidone ('PVP') (such as, but not limited to, povidone K12, povidone K17, Plasdone™ C-12 povidone, Plasdone™ C-17 povidone, Plasdone™ C-30 povidone and mixtures thereof), polyethylene glycol 3350 and mixtures thereof.
В других вариантах изобретения, стабилизатором является электролит, т.е. соль, которая распадается на анионы и катионы в водном растворе. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, хлорид натрия, хлорид кальция и их смеси.In other embodiments of the invention, the stabilizer is an electrolyte, i. a salt that decomposes into anions and cations in an aqueous solution. For example, the stabilizer may be, but is not limited to, sodium chloride, calcium chloride, and mixtures thereof.
В других вариантах изобретения, стабилизатором является не электролит, т.е. не ионное вещество. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, декстроза, глицерол (также называемый глицерин), маннит или их смеси.In other embodiments of the invention, the stabilizer is not an electrolyte, i. not an ionic substance. For example, the stabilizer may be, but is not limited to, dextrose, glycerol (also referred to as glycerin), mannitol, or mixtures thereof.
В других вариантах изобретения, стабилизатором является поперечно-сшитый полимер. Например, стабилизатором может быть, но не ограничен ими, карбоксиметилцеллюлоза натрия (МКЦ). В некоторых вариантах изобретения, стабилизатором является МКЦ 7LF, МКЦ 7MF, МКЦ 7HF или их смеси.In other embodiments of the invention, the stabilizer is a cross-linked polymer. For example, the stabilizer may be, but is not limited to, sodium carboxymethylcellulose (MCC). In some embodiments, the stabilizer is MCC 7LF, MCC 7MF, MCC 7HF, or mixtures thereof.
В других вариантах изобретения, стабилизатором является буферный агент, например, NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2H2O, безводный NaH2PO4, цитрат натрия, лимонная кислота, Tris, гидроксид натрия, HCl или их смеси.In other embodiments of the invention, the stabilizer is a buffering agent, for example, NaH 2 PO 4 ·H 2 O, NaH 2 PO 4 ·2H 2 O, anhydrous NaH 2 PO 4 , sodium citrate, citric acid, Tris, sodium hydroxide, HCl or their mixtures.
В других вариантах изобретения, могут применяться сочетания не электролитных стабилизаторов и электролитных стабилизаторов. В некоторых вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более не электролитных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более электролитных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать один или более не электролитных стабилизаторов и один или более электролитных стабилизаторов. В еще одном варианте, сочетание стабилизаторов может содержать два или более из маннита, декстрозы и хлорида натрия.In other embodiments of the invention, combinations of non-electrolyte stabilizers and electrolyte stabilizers may be used. In some embodiments, the combination of stabilizers may contain two or more non-electrolyte stabilizers. In other embodiments, the combination of stabilizers may contain two or more electrolyte stabilizers. In other embodiments, the combination of stabilizers may include one or more non-electrolyte stabilizers and one or more electrolyte stabilizers. In yet another embodiment, the combination of stabilizers may contain two or more of mannitol, dextrose and sodium chloride.
В определенных вариантах изобретения, может применяться сочетание поверхностно-активных стабилизаторов и полимерных стабилизаторов. В некоторых вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более поверхностно-активных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более полимерных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать один или более поверхностно-активных стабилизаторов и два или более полимерных стабилизаторов. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать два или более из полисорбат 80, полисорбат 20 и полоксамер 188. В других вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать один или более из полисорбат 80, полисорбат 20 и полоксамер 188 и один или более из повидон K12, повидон K17, PLASDONE™ C-12 повидон, PLASDONE™ C-17 повидон, PLASDONE™ C-30 повидон и полиэтиленгликоль 3350. В еще одних вариантах, сочетание стабилизаторов может содержать полисорбат 80 и один или более из PLASDONE™ C-12 повидон и повидон K12.In certain embodiments of the invention, a combination of surface active stabilizers and polymeric stabilizers may be used. In some embodiments, the combination of stabilizers may contain two or more surface-active stabilizers. In other embodiments, the combination of stabilizers may contain two or more polymeric stabilizers. In other embodiments, the combination of stabilizers may contain one or more surface active stabilizers and two or more polymeric stabilizers. In other embodiments, the combination of stabilizers may contain two or more of
В определенных вариантах, фармацевтические композиции, содержащие фульвестрант, содержат МКЦ (карбоксиметилцеллюлозу натрия). В некоторых вариантах, МКЦ получают и стерилизуют нагреванием перед объединением с фульвестрантом во время получения (более подробно описанного здесь). В других вариантах изобретения, вязкость раствора МКЦ может быть модулирована через степень нагревания, что позволяет получить множество фармацевтических композиций фульвестранта, имеющих одинаковые составляющие, но разные значения вязкости. Такие разные значения вязкости могут влиять на физическую стабильность фармацевтических композиций фульвестранта и фармакокинетические характеристики при введении субъектам. В некоторых вариантах, фармацевтические композиции фульвестранта, содержащие МКЦ, могут быть получены в двух или более частях, где каждая часть содержит разное количество МКЦ. В других вариантах, одна или более таких частей может быть суспензией, не содержащей МКЦ. В других вариантах, части могут быть смешаны в подходящем соотношении с получением желаемой фармацевтической композиции.In certain embodiments, pharmaceutical compositions containing fulvestrant contain MCC (sodium carboxymethyl cellulose). In some embodiments, the MCC is prepared and heat sterilized prior to being combined with a fulvestrant during preparation (described in more detail here). In other embodiments of the invention, the viscosity of the MCC solution can be modulated through the degree of heating, which allows you to get many pharmaceutical compositions of fulvestrant having the same constituents, but different viscosity values. These different viscosity values can affect the physical stability of fulvestrant pharmaceutical compositions and pharmacokinetic characteristics when administered to subjects. In some embodiments, fulvestrant pharmaceutical compositions containing MCC may be prepared in two or more parts, where each part contains a different amount of MCC. In other embodiments, one or more of these parts may be a suspension that does not contain MCC. In other embodiments, the parts may be mixed in a suitable ratio to obtain the desired pharmaceutical composition.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтические композиции в форме жидких суспензий, содержащих фульвестрант и один или более стабилизаторов, могут демонстрировать различный характер осаждения с получением либо хлопьевидной, либо комковатой суспензии при хранении. В некоторых вариантах изобретения, после хранения, фармацевтические композиции в форме жидких суспензий, содержащих фульвестрант, могут быть редиспергированы в гомогенную суспензию с приемлемым распределением частиц по размерам при редисперсии. Типовые жидкие составы в виде суспензии, описанные здесь, получают и тестируют на осаждение и редисперсию. Тестированные составы демонстрируют различный характер осаждения, но все являются редиспергируемыми до приемлемой гомогенной суспензии после 3-месячного хранения при комнатной температуре.In certain embodiments of the invention, pharmaceutical compositions in the form of liquid suspensions containing a fulvestrant and one or more stabilizers may exhibit different settling patterns to either a flaky or lumpy suspension upon storage. In some embodiments of the invention, after storage, pharmaceutical compositions in the form of liquid suspensions containing fulvestrant can be redispersed into a homogeneous suspension with an acceptable particle size distribution upon redispersion. Typical liquid suspension formulations described herein are prepared and tested for settling and redispersion. The formulations tested show different settling patterns, but all are redispersible to an acceptable homogeneous suspension after 3 months storage at room temperature.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтические композиции, содержащие фульвестрант, имеют pH около 3-10, например, около 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или около 10. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет рН около 5-8. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет рН около 6-8. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет рН около 3-7. В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет pH от около 6,0 до 8,0. В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет pH от около 6,0 до 7,0, 6,5-7,0, 6,5-7,5, 6,7-7,2, 7,0-7,2, 7,0-7,5 или 7,0-8,0. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет pH около 7,0.In certain embodiments of the invention, pharmaceutical compositions containing fulvestrant have a pH of about 3-10, for example, about 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or about 10. In other embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has a pH of about 5- eight. In other embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has a pH of about 6-8. In other embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has a pH of about 3-7. In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has a pH of from about 6.0 to 8.0. In specific embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has a pH of about 6.0 to 7.0, 6.5-7.0, 6.5-7.5, 6.7-7.2, 7.0-7.2 , 7.0-7.5 or 7.0-8.0. In other embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has a pH of about 7.0.
В конкретных вариантах изобретения, фармацевтические композиции также содержат один или более буферных агентов, т.е. агент, который при добавлении к фармацевтической композиции дает фармацевтическую композицию, которая не подвержена изменениям pH, или рН которой меняется, такой как, но не ограниченный ими, NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2H2O, безводны NaH2PO4, цитрат натрия, лимонная кислота, Tris, гидроксид натрия, HCl или их смеси. В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит от около 1 мМ до 20 мМ одного или более буферных агентов, и все интервалы и подинтервалы внутри них. В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит от около 1 до 2 мМ, 1-3 мМ, 1-5 мМ, 2-8 мМ, 5-6 мМ, 5-10 мМ, 8-12 мМ, 10-15 мМ или 15-20 мМ одного или более буферных агентов, и все интервалы и подинтервалы внутри них. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 1 мМ, 2 мМ, 3мМ, 4 мМ, 5 мМ, 6 мМ, 7 мМ, 8 мМ, 9 мМ, 10 мМ, 11мМ, 12 мМ, 13 мМ, 14 мМ, 15 мМ, 16 мМ, 17 мМ, 18 мМ, 19мМ или 20 мМ одного или более буферных агентов.In specific embodiments of the invention, the pharmaceutical compositions also contain one or more buffering agents, i. an agent which, when added to a pharmaceutical composition, produces a pharmaceutical composition that is not susceptible to pH changes or whose pH changes, such as, but not limited to, NaH 2 PO 4 H 2 O, NaH 2 PO 4 2H 2 O, anhydrous NaH 2 PO 4 , sodium citrate, citric acid, Tris, sodium hydroxide, HCl or mixtures thereof. In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains from about 1 mm to 20 mm of one or more buffering agents, and all ranges and subranges within them. In specific embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains from about 1 to 2 mm, 1-3 mm, 1-5 mm, 2-8 mm, 5-6 mm, 5-10 mm, 8-12 mm, 10-15 mm or 15-20 mm of one or more buffer agents, and all intervals and subintervals within them. In other embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains about 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM or 20 mM of one or more buffer agents.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет осмолярность от около 280 мОсм/л до около 310 мОсм/л, например, около 280, 285, 290, 300, 305 или около 310 мОсм/л. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет осмолярность от около 290 мОсм/л до около 300 мОсм/л. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет осмолярность около 290 мОсм/л. В некоторых вариантах, осмолярность может быть выбрана через применение подходящих количеств одного или более стабилизаторов, например, стабилизаторов, которые также действуют как модификаторы тоничности, такие как, но не ограниченные ими, не электролитные стабилизаторы и электролитные стабилизаторы, описанные здесь. В некоторых вариантах, осмолярность может быть выбрана через подходящие количества одного или более буферных агентов, которые действуют как модификаторы тоничности в фармацевтической композиции, таких как, но не ограниченных ими, буферные агенты, описанные здесь.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has an osmolarity of from about 280 mOsm/L to about 310 mOsm/L, for example, about 280, 285, 290, 300, 305, or about 310 mOsm/L. In other embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has an osmolarity from about 290 mOsm/L to about 300 mOsm/L. In other embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has an osmolarity of about 290 mOsm/l. In some embodiments, osmolarity can be selected through the use of appropriate amounts of one or more stabilizers, for example, stabilizers that also act as tonicity modifiers, such as, but not limited to, non-electrolyte stabilizers and electrolyte stabilizers described herein. In some embodiments, osmolarity can be selected through appropriate amounts of one or more buffering agents that act as tonicity modifiers in the pharmaceutical composition, such as, but not limited to, the buffering agents described herein.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, от около 1,0 сП до около 1000 сП, и все интервалы и подинтервалы внутри них. В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, от около 750 сП до около 1000 сП, от около 500 до около 750 сП, от около 250 сП до около 500 сП, от около 100 сП до около 250 сП, от около 50 сП до около 100 сП, от около 25 сП до около 50 сП, от около 10 сП до около 25 сП, от около 1 сП до около 10 сП, от около 1 сП до около 5 сП, от около 1,0 сП до около 4,0 сП, от около 1,0 сП до около 3,0 сП, от около 1,0 сП до около 2,5 сП, от около 1,0 сП до около 2,0 сП, от около 1,5 сП до около 2,0 сП. В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, около 1,0 сП, 1,1 сП, 1,2 сП, 1,3 сП, 1,4 сП, 1,5 сП, 1,6 сП, 1,7 сП, 1,8 сП, 1,9 сП, 2,0 сП, 2,1 сП, 2,2 сП, 2,3 сП, 2,4 сП, 2,5 сП, 2,6 сП, 2,7 сП, 2,8 сП, 2,9 сП, 3,0 сП, 3,5 сП, 4,0 сП, 4,5 сП, 5,0 сП, 10 сП, 15 сП или 20 сП.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has an absolute viscosity, measured at 25°C, from about 1.0 centipoise to about 1000 centipoise, and all ranges and subranges within them. In specific embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has an absolute viscosity, measured at 25°C, from about 750 cP to about 1000 cP, from about 500 cP to about 750 cP, from about 250 cP to about 500 cP, from about 100 cP to about 250 cP, about 50 cP to about 100 cP, about 25 cP to about 50 cP, about 10 cP to about 25 cP, about 1 cP to about 10 cP, about 1 cP to about 5 cP, from about 1 .0 cP to about 4.0 cP, from about 1.0 cP to about 3.0 cP, from about 1.0 cP to about 2.5 cP, from about 1.0 cP to about 2.0 cP, from about 1.5 cP to about 2.0 cP. In other embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has an absolute viscosity, measured at 25°C, about 1.0 cP, 1.1 cP, 1.2 cP, 1.3 cP, 1.4 cP, 1.5 cP, 1. 6 SP, 1.7 SP, 1.8 SP, 1.9 SP, 2.0 SP, 2.1 SP, 2.2 SP, 2.3 SP, 2.4 SP, 2.5 SP, 2, 6 SP, 2.7 SP, 2.8 SP, 2.9 SP, 3.0 SP, 3.5 SP, 4.0 SP, 4.5 SP, 5.0 SP, 10 SP, 15 SP or 20 sp.
В других вариантах изобретения, фармацевтические композиции, имеющие концентрацию фульвестранта 50 мг/мл или 100 мг/мл, имеют абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, от 2 раз до 500 раз ниже, чем FASLODEX™, и все интервалы и подинтервалы между ними. В других вариантах изобретения, фармацевтические композиции фульвестранта, имеющие концентрацию фульвестранта 50 мг/мл или 100 мг/мл, имеют абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, в 500 раз ниже, около 400 раз ниже, около 300 раз ниже, около 250 раз ниже, около 200 раз ниже, около 150 раз ниже, около 100 раз ниже, около 50 раз ниже, около 40 раз ниже, около 30 раз ниже, около 20 раз ниже, около 10 раз ниже, около 5 раз ниже, около 4 раз ниже, около 3 раз ниже, около 2 раз ниже или около 1,5 раза ниже, чем FASLODEX™. В других вариантах изобретения, например, фармацевтические композиции фульвестранта, имеющие концентрацию фульвестранта 50 мг/мл или 100 мг/мл, имеют абсолютную вязкость, измеренную при 25°C, по существу эквивалентную FASLODEX™. В таблице 21 представлены измерения плотности некоторых типовых фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением. В таблице 22 представлены измерения вязкости некоторых типовых фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением.In other embodiments, pharmaceutical compositions having a fulvestrant concentration of 50 mg/mL or 100 mg/mL have an absolute viscosity, measured at 25°C, from 2 times to 500 times lower than FASLODEX™, and all ranges and sub-ranges in between . In other embodiments, fulvestrant pharmaceutical compositions having a fulvestrant concentration of 50 mg/mL or 100 mg/mL have an absolute viscosity, measured at 25° C., 500 times lower, about 400 times lower, about 300 times lower, about 250 times below, about 200 times below, about 150 times below, about 100 times below, about 50 times below, about 40 times below, about 30 times below, about 20 times below, about 10 times below, about 5 times below, about 4 times lower, about 3 times lower, about 2 times lower, or about 1.5 times lower than FASLODEX™. In other embodiments of the invention, for example, fulvestrant pharmaceutical compositions having a concentration of 50 mg/ml or 100 mg/ml fulvestrant have an absolute viscosity, measured at 25° C., substantially equivalent to FASLODEX™. Table 21 shows the density measurements of some exemplary pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with the present invention. Table 22 shows the viscosity measurements of some exemplary pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with the present invention.
В определенных вариантах изобретения фармацевтическая композиция содержит один или более дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов. В данном описании фармацевтически приемлемый эксципиент обычно химически и/или физически совместим с другими ингредиентами в фармацевтической композиции или фармацевтической композицией, и/или обычно физиологически совместим с реципиентом. В некоторых вариантах один или более дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов выбирают из группы, включающей консерванты, антиоксиданты или их смеси. В других вариантах изобретения дополнительным фармацевтически приемлемым эксципиентом является консервант, такой как, но не ограниченный ими, фенол, крезол, п-гидроксибензойный эфир, хлорбутанол или их смеси. В других вариантах изобретения дополнительным фармацевтически приемлемым эксципиентом является антиоксидант, такой как, но не ограниченный ими, аскорбиновая кислота, пиросульфит натрия, пальмитиновая кислота, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, токоферолы или их смеси.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains one or more additional pharmaceutically acceptable excipients. As used herein, a pharmaceutically acceptable excipient is usually chemically and/or physically compatible with the other ingredients in a pharmaceutical composition or pharmaceutical composition, and/or is usually physiologically compatible with the recipient. In some embodiments, one or more additional pharmaceutically acceptable excipients are selected from the group consisting of preservatives, antioxidants, or mixtures thereof. In other embodiments, the additional pharmaceutically acceptable excipient is a preservative such as, but not limited to, phenol, cresol, p-hydroxybenzoic ether, chlorobutanol, or mixtures thereof. In other embodiments, the additional pharmaceutically acceptable excipient is an antioxidant, such as, but not limited to, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, palmitic acid, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, tocopherols, or mixtures thereof.
В определенных вариантах изобретения фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5,8 мг/мл одного или более стабилизаторов и воду для инъекций (ВДИ) д.к. до объема.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains about 50 mg/ml of fulvestrant, about 5.8 mg/ml of one or more stabilizers, and water for injection (WFI) d.o.c. up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 0,8 мг/мл одного или более полимеров и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 50 mg/ml of fulvestrant, about 5 mg/ml of one or more surfactants, about 0.8 mg/ml of one or more polymers, and WFI d.c. up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 0,8 мг/мл повидон K12 (ПВП 12K) и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 50 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5,8 мг/мл одного или более стабилизаторов, около 9 мг/мл одного или более электролитов, около 10 мМ одного или более буферных агентов и ВДИ д.к. до объема.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains about 50 mg/ml of fulvestrant, about 5.8 mg/ml of one or more stabilizers, about 9 mg/ml of one or more electrolytes, about 10 mM of one or more buffering agents, and WFI d.c. . up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 0,8 мг/мл одного или более полимеров, около 9 мг/мл хлорида натрия, около 10мМ одного или более из NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2H2O и безводного NaH2PO4 (предпочтительно, смесь около 0,61 мг/мл NaH2PO4·2H2O и около 0,85 мг/мл безводного NaH2PO4) и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 50 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/ml one or more surfactants, about 0.8 mg/ml one or more polymers, about 9 mg/ml sodium chloride, about 10 mM one or more of NaH 2 PO 4 H 2 O, NaH 2 PO 4 2H 2 O and anhydrous NaH 2 PO 4 (preferably a mixture of about 0.61 mg/ml NaH 2 PO 4 2H 2 O and about 0, 85 mg/ml anhydrous NaH 2 PO 4 ) and VFI d.k. up to volume.
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 55 мг/мл одного или более стабилизаторов и ВДИ д.к. до объема.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains about 50 mg/ml of fulvestrant, about 55 mg/ml of one or more stabilizers, and WFI d.c. up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 50 мг/мл одного или более не электролитов и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 50 mg/ml of fulvestrant, about 5 mg/ml of one or more surfactants, about 50 mg/ml of one or more non-electrolytes, and WFI d.c. up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 50 мг/мл декстрозы и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 50 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 50 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более стабилизаторов, около 9 мг/мл одного или более электролитов и ВДИ д.к. до объема.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains about 50 mg/ml of fulvestrant, about 5 mg/ml of one or more stabilizers, about 9 mg/ml of one or more electrolytes, and WFI d.c. up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 9 мг/мл хлорида натрия и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 50 mg/ml of fulvestrant, about 5 mg/ml of one or more surfactants, about 9 mg/ml of sodium chloride, and WFI d.c. up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 50 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 9 мг/мл хлорида натрия и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 50 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 55 мг/мл одного или более стабилизаторов и ВДИ д.к. до объема.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml of fulvestrant, about 55 mg/ml of one or more stabilizers, and WFI d.c. up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 50 мг/мл одного или более не электролитов и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml of fulvestrant, about 5 mg/ml of one or more surfactants, about 50 mg/ml of one or more non-electrolytes, and WFI d.c. up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 56,6 мг/мл одного или более стабилизаторов и ВДИ д.к. до объема.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml of fulvestrant, about 56.6 mg/ml of one or more stabilizers, and WFI d.c. up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 1,6 мг/мл одного или более полимеров, около 50 мг/мл одного или более не электролитов и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml of fulvestrant, about 5 mg/ml of one or more surfactants, about 1.6 mg/ml of one or more polymers, about 50 mg/ml of one or more non-electrolytes and VDI d.k. up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,6 мг/мл PLASDONE™ C-12 повидон, повидон K12 или их смеси, около 50 мг/мл of маннит и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 57,4 мг/мл одного или более стабилизаторов и ВДИ д.к. до объема.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml of fulvestrant, about 57.4 mg/ml of one or more stabilizers, and WFI d.c. up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл одного или более поверхностно-активных веществ, около 2,4 мг/мл одного или более полимеров, около 50 мг/мл одного или более не электролитов и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml of fulvestrant, about 5 mg/ml of one or more surfactants, about 2.4 mg/ml of one or more polymers, about 50 mg/ml of one or more non-electrolytes and VDI d.k. up to volume.
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 2,4 мг/мл PLASDONE™ C-12 повидон, повидон K12 или их смеси, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, от около 1 мг/мл и 2,4 мг/мл ПВП, сорбитан пальмитат, полоксамер 188, полоксамер 124, полоксамер 427, полиэтоксилированное касторовое масло, ПВА или их смесь, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 2,4 мг/мл ПВА, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В других вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,0 мг/мл полиэтоксилированного касторового масла, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.In other embodiments, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 2,0 мг/мл полоксамер 188, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,5 мг/мл полоксамер 188, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,5 мг/мл сорбитан пальмитата, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,5 мг/мл полоксамер 124, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция содержит около 100 мг/мл фульвестранта, около 5 мг/мл полисорбат 80, около 1,5 мг/мл полоксамер 407, около 50 мг/мл маннита и ВДИ д.к. до объема.In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains about 100 mg/ml fulvestrant, about 5 mg/
Аспекты некоторых типовых вариантов фармацевтических композиций, содержащих фульвестрант, показаны в таблицах 1-20 и 23-27.Aspects of some exemplary pharmaceutical compositions containing fulvestrant are shown in Tables 1-20 and 23-27.
На фигурах и в описании даны ссылки на типовые составы. Некоторые типовые составы идентифицированы как ʺF###ʺ, где каждый ʺ#ʺ является числом, например, F001, F002 и так далее. Типовые составы, имеющие общую исходную идентификацию ʺF###ʺ, имеют идентичные концентрации составляющих компонентов (мг/мл), но могут иметь разные свойства из-за разных способов получения, распределение частиц по размерам фульвестранта или другие отличия в обработке, хранении или транспортировке. Такие типовые составы, имеющие общую исходную идентификационную схему ʺF###ʺ, также идентифицированы дополнительными буквенно-цифровыми обозначениями. Например, типовые составы F003a, F003b и F003k2 имеют одинаковые концентрации составляющих компонентов, но могут отличаться в, например, способах получения и итоговых распределениях частиц по размеру. В некоторых случаях на фигурах составы идентифицированы только конечными ненулевыми числами # или ## и последующими буквенно-численными обозначениями; например, состав F003a может быть назван ʺВариант 3aʺ, состав F005a2 может быть назван ʺВариант 5a2ʺ и подобные. Некоторые типовые составы идентифицированы и названы ʺПартииʺ, со ссылкой на тот же номер партии, который относится к типовым составам, имеющим ту же концентрацию составляющих компонентов, но отличающимся свойствами из-за разных способов получения, распределениями частиц по размеру фульвестранта или другими отличиями в обработке, хранении или транспортировке.References are made in the figures and in the description to exemplary formulations. Some type compounds are identified as ʺF###ʺ where each ʺ#ʺ is a number, eg F001, F002 and so on. Generic formulations sharing the original identification ʺF###ʺ have identical constituent concentrations (mg/mL) but may have different properties due to different preparation methods, fulvestrant particle size distribution, or other differences in handling, storage, or shipping . Such type compositions, sharing the original identification scheme ʺF###ʺ, are also identified by additional alphanumeric designations. For example, generic formulations F003a, F003b, and F003k2 have the same constituent concentrations but may differ in, for example, preparation methods and resulting particle size distributions. In some cases, in the figures, the compositions are identified only by the final non-zero numbers # or ## and subsequent alphanumeric designations; for example, formulation F003a may be referred to as "Option 3a", formulation F005a2 may be referred to as "Option 5a2", and the like. Some type formulations are identified and named 'Lots', with reference to the same lot number, which refers to type formulations having the same concentration of constituents but differing properties due to different preparation methods, fulvestrant particle size distributions, or other differences in processing, storage or transportation.
ТАБЛИЦА 1TABLE 1
35,0
1437.4
35.0
143
32,0
1296.0
32.0
129
5,2
11,12.4
5.2
11.1
3,9
8,71.9
3.9
8.7
31,9
1077.6
31.9
107
5,7
19,22.3
5.7
19.2
5,0
10,92.3
5.0
10.9
1,8
2,51.2
1.8
2.5
5,6
12,32.5
5.6
12.3
0,8
3,20.04
0.8
3.2
27,5
86,35.9
27.5
86.3
24,4
76,05.1
24.4
76.0
4,0
9,11.9
4.0
9.1
3,8
9,41.8
3.8
9.4
4,8
9,42.3
4.8
9.4
1,3
3,70.06
1.3
3.7
26,3
88,75.4
26.3
88.7
21,0
62,24.8
21.0
62.2
4,7
12,52.1
4.7
12.5
3,8
9,71.8
3.8
9.7
5,1
11,42.4
5.1
11.4
3,0
6,30.2
3.0
6.3
ТАБЛИЦА 2TABLE 2
5,4
11,82.2
5.4
11.8
4,2
10,31.8
4.2
10.3
1,9
4,70.04
1.9
4.7
1,1
3,60.04
1.1
3.6
5,0
10,42.4
5.0
10.4
4,1
8,41.9
4.1
8.4
4,7
9,72.0
4.7
9.7
3,8
8,21.7
3.8
8.2
1,4
3,60.03
1.4
3.6
1,1
3,00.04
1.1
3.0
5,0
10,42.4
5.0
10.4
4,1
8,41.9
4.1
8.4
5,2
14,82.1
5.2
14.8
4,2
14,51.8
4.2
14.5
3,6
6,91.8
3.6
6.9
2,1
4,90.05
2.1
4.9
4,0
7,62.0
4.0
7.6
4,0
7,82.0
4.0
7.8
5,9
16,52.3
5.9
16.5
4,6
16,01.9
4.6
16.0
4,5
11,12.2
4.5
11.1
2,3
5,60.06
2.3
5.6
5,3
10,82.5
5.3
10.8
5,0
10,62.2
5.0
10.6
ТАБЛИЦА 3TABLE 3
5,9
14,72.1
5.9
14.7
5,5
14,22.0
5.5
14.2
6,9
17,62.2
6.9
17.6
6,7
17,72.1
6.7
17.7
5,7
14,42.1
5.7
14.4
5,5
14,02.0
5.5
14.0
6,8
18,02.1
6.8
18.0
6,6
17,72.1
6.6
17.7
ТАБЛИЦА 4TABLE 4
5,3
13,01.9
5.3
13.0
5,2
12,71.9
5.2
12.7
6,0
12,12.2
6.0
12.1
3,9
7,61.6
3.9
7.6
5,8
12,21.9
5.8
12.2
3,5
7,71.5
3.5
7.7
5,3
13,41.9
5.3
13.4
5,2
13,01.9
5.2
13.0
5,5
11,32.1
5.5
11.3
4,2
8,21.7
4.2
8.2
4,0
8,71.7
4.0
8.7
3,3
6,81.5
3.3
6.8
5,1
13,01.8
5.1
13.0
4,9
13,21.7
4.9
13.2
5,9
12,12.1
5.9
12.1
4,3
8,41.7
4.3
8.4
4,0
8,61.7
4.0
8.6
3,4
6,31.6
3.4
6.3
ТАБЛИЦА 5TABLE 5
3,9
13,01.5
3.9
13.0
3,8
12,81.5
3.8
12.8
2,9
6,71.5
2.9
6.7
2,6
6,31.4
2.6
6.3
7,0
13,32.2
7.0
13.3
3,4
7,41.4
3.4
7.4
4,0
12,41.5
4.0
12.4
4,0
12,51.5
4.0
12.5
4,1
14,01.5
4.1
14.0
4,1
14,31.5
4.1
14.3
3,2
7,01.6
3.2
7.0
2,9
6,51.5
2.9
6.5
2,9
5,71.5
2.9
5.7
2,6
5,21.3
2.6
5.2
3,9
12,61.5
3.9
12.6
3,9
12,81.5
3.9
12.8
3,0
6,71.5
3.0
6.7
2,8
6,41.4
2.8
6.4
2,8
6,21.4
2.8
6.2
1,9
3,51.1
1.9
3.5
ТАБЛИЦА 6TABLE 6
54,2
1124.6
54.2
112
5,6
16,21.7
5.6
16.2
6,5
18,42.1
6.5
18.4
5,6
13,52.0
5.6
13.5
3,2
7,91.5
3.2
7.9
2,7
6,61.4
2.7
6.6
39,5
95,12.5
39.5
95.1
4,3
13,51.5
4.3
13.5
6,2
16,72.1
6.2
16.7
5,4
13,22.0
5.4
13.2
ТАБЛИЦА 7TABLE 7
2,3
4,91.3
2.3
4.9
1,9
3,71.1
1.9
3.7
3,0
7,21.5
3.0
7.2
2,6
6,41.4
2.6
6.4
2,9
6,91.5
2.9
6.9
2,6
6,41.4
2.6
6.4
ТАБЛИЦА 8TABLE 8
ТАБЛИЦА 9TABLE 9
ТАБЛИЦА 10TABLE 10
ТАБЛИЦА 11TABLE 11
ТАБЛИЦА 12TABLE 12
ТАБЛИЦА 13TABLE 13
ТАБЛИЦА 14TABLE 14
ТАБЛИЦА 15TABLE 15
ТАБЛИЦА 16TABLE 16
ТАБЛИЦА 17TABLE 17
ТАБЛИЦА 18TABLE 18
ТАБЛИЦА 19TABLE 19
ТАБЛИЦА 20TABLE 20
ТАБЛИЦА 21TABLE 21
ТАБЛИЦА 22TABLE 22
B. Частицы фульвестрантаB. Particles of fulvestrant
Конкретные варианты данного описания содержат твердые частицы фульвестранта, например, суспензию фульвестранта, содержащую твердые частицы фульвестранта. В определенных вариантах изобретения, по меньшей мере, около 90% всего фульвестранта в составе присутствует в виде твердых частиц. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, около 80% всего фульвестранта в составе присутствуют в виде твердых частиц.Particular embodiments of this disclosure comprise particulate fulvestrant, for example, a fulvestrant suspension containing particulate fulvestrant. In certain embodiments of the invention, at least about 90% of the total fulvestrant in the formulation is present as solid particles. In other embodiments, at least about 80% of the total fulvestrant in the formulation is present as solid particles.
В определенных вариантах изобретения, твердыми частицами фульвестранта являются частицы, состоящие из кристаллического и/или аморфного фульвестранта. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта содержат кристаллический и/или аморфный фульвестрант, а также другие эксципиенты. В других вариантах, частицы фульвестранта содержат кристаллический и/или аморфный фульвестрант, в оболочке или с поверхностью, модифицированной модификатором поверхности, адсорбированном на поверхность частицы. Модификатором поверхности может быть стабилизатор, такой как, но не ограниченный ими, поверхностно-активные вещества, полимеры, электролиты и не электролиты, и их смеси.In certain embodiments of the invention, solid particles of fulvestrant are particles consisting of crystalline and/or amorphous fulvestrant. In other embodiments of the invention, the fulvestrant particles contain crystalline and/or amorphous fulvestrant, as well as other excipients. In other embodiments, the fulvestrant particles comprise crystalline and/or amorphous fulvestrant, coated or surface modified with a surface modifier adsorbed onto the surface of the particle. The surface modifier may be a stabilizer such as, but not limited to, surfactants, polymers, electrolytes and non-electrolytes, and mixtures thereof.
Другие варианты данного изобретения могут также включать фульвестрант в формах, отличных от твердых частиц, такой как, но не ограниченный ими, солюбилизированный фульвестрант в виде свободной молекулы или ассоциированной с суспензией, такой как мицеллы, микроэмульсии, эмульсия, липосома и их сочетания, или образующий комплекс с другими составляющими состава в носителе. В других вариантах изобретения, такие другие формы фульвестранта находятся в равновесии с твердыми частицами фульвестранта.Other embodiments of this invention may also include fulvestrant in forms other than solid particles, such as, but not limited to, solubilized fulvestrant in the form of a free molecule or associated with a suspension, such as micelles, microemulsions, emulsion, liposome and combinations thereof, or forming complex with other constituents of the composition in the carrier. In other embodiments of the invention, such other forms of fulvestrant are in equilibrium with solid particles of fulvestrant.
В конкретных вариантах изобретения, частицы фульвестранта состоят из около 90-99,9% массовых фульвестранта и 0,1-10% массовых модификатора поверхности, адсорбированного на поверхность указанной частицы. В конкретных вариантах изобретения, модификатором поверхности является стабилизатор, такой как, но не ограниченный ими, поверхностно-активные вещества, полимеры, электролиты и не электролиты и их смеси. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта состоят из, по меньшей мере, около 90% фульвестранта. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта состоят из, по меньшей мере, около 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99,5% или 99,9% фульвестрант.In particular embodiments of the invention, the fulvestrant particles consist of about 90-99.9% by weight of fulvestrant and 0.1-10% by weight of a surface modifier adsorbed onto the surface of said particle. In specific embodiments of the invention, the surface modifier is a stabilizer such as, but not limited to, surfactants, polymers, electrolytes and non-electrolytes, and mixtures thereof. In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles are composed of at least about 90% fulvestrant. In other embodiments, the fulvestrant particles are composed of at least about 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, or 99.9% fulvestrant.
В других вариантах изобретения, один или более растворителей, таких как вода, присутствующих в фармацевтической композиции, может быть удален частично или полностью подходящими методами, известными в данной области техники, такими как лиофилизация или сушка распылением, с получением высушенной фармацевтической композиции для повторного растворения. В определенных вариантах изобретения, высушенная фармацевтическая композиция может содержать вплоть до около 1%, около 2%, около 5% или около 10% одного или боле растворителей. Высушенная фармацевтическая композиция может быть повторно растворена подходящим разбавителем, известным в данной области техники, таким как, но не ограниченным ими, вода для инъекций (ВДИ), физиологический раствор (ФР) и 5% декстроза в воде (Д5В) до введения. В других вариантах изобретения, разбавитель также может содержать органический растворитель или один или более эксципиентов, описанных здесь. Высушенные фармацевтические композиции, полученные лиофилизацией, могут быть в форме лиофилизированной лепешки.In other embodiments of the invention, one or more solvents, such as water, present in the pharmaceutical composition may be partially or completely removed by suitable methods known in the art, such as lyophilization or spray drying, to obtain a dried pharmaceutical composition for re-dissolution. In certain embodiments of the invention, the dried pharmaceutical composition may contain up to about 1%, about 2%, about 5%, or about 10% of one or more solvents. The dried pharmaceutical composition may be re-dissolved with a suitable diluent known in the art such as, but not limited to, water for injection (WFI), saline (S) and 5% dextrose in water (D5W) prior to administration. In other embodiments of the invention, the diluent may also contain an organic solvent or one or more of the excipients described here. Dried pharmaceutical compositions obtained by lyophilization may be in the form of a lyophilized lozenge.
Размер частиц фульвестрантаParticle size of fulvestrant
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции более или равный около 1 микрону. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеет диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 1 micron. In other embodiments, at least a portion of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter of less than about 1 micron. In other embodiments, the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 2 microns. In other embodiments, at least a portion of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter of less than about 2 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 0,5 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 0,5 микрона. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрону. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 0.5 microns. In other embodiments, at least a portion of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter of less than about 0.5 micron. In other embodiments of the invention, the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 1 micron. In other embodiments, at least a portion of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter of less than about 1 micron. In other embodiments, the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 1.5 microns. In other embodiments, at least a portion of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter of less than about 1.5 microns. In other embodiments of the invention, the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 2 microns. In other embodiments, at least a portion of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter of less than about 2 microns.
В других вариантах изобретения, около 98% частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 0,5 микрона. В других вариантах изобретения, около 98% частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, около 98% частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, около 98% частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов.In other embodiments, about 98% of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 0.5 microns. In other embodiments, about 98% of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 1 micron. In other embodiments, about 98% of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 1.5 microns. In other embodiments, about 98% of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 2 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) от около 4 микронов до около 120 микронов, от около 4 микронов до около 100 микронов, от около 4 микронов до около 75 микронов, от около 4 микронов до около 60 микронов, от около 4 микронов до около 50 микронов, от около 4 микронов до около 40 микронов, от около 4 микронов до около 30 микронов, от около 4 микронов до около 20 микронов, от около 4 микронов до около 15 микронов, от около 4 микронов до около 10 микронов, от около 20 микронов до около 60 микронов, от около 20 микронов до около 45 микронов, от около 20 микронов до около 30 микронов, от около 30 микронов до около 50 микронов или от около 4 микронов до около 9 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) равный около 4 микронов, около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов, около 20 микронов, около 25 микронов, около 30 микронов, около 35 микронов, около 40 микронов, около 45 микронов, около 50 микронов, около 55 микронов, около 60 микронов, около 65 микронов, около 70 микронов, около 75 микронов, около 80 микронов, около 85 микронов, около 90 микронов, около 95 микронов, около 100 микронов, около 105 микронов, около 110 микронов, около 115 микронов или около 120 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) of about 4 microns to about 120 microns, about 4 microns to about 100 microns, about 4 microns to about 75 microns, about 4 microns to about 60 microns, from about 4 microns to about 50 microns, about 4 microns to about 40 microns, about 4 microns to about 30 microns, about 4 microns to about 20 microns, about 4 microns to about 15 microns, about 4 microns to about 10 microns, about 20 microns to about 60 microns, about 20 microns to about 45 microns, about 20 microns to about 30 microns, about 30 microns to about 50 microns, or about 4 microns to about 9 microns. In other embodiments, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) of about 4 microns, about 5 microns, about 6 microns, about 7 microns, about 8 microns, about 9 microns, about 10 microns, about 11 microns, about 12 microns, about 13 microns, about 14 microns, about 15 microns, about 16 microns, about 17 microns, about 18 microns, about 19 microns, about 20 microns, about 25 microns, about 30 microns, about 35 microns, about 40 microns, about 45 microns, about 50 microns, about 55 microns, about 60 microns, about 65 microns, about 70 microns, about 75 microns, about 80 microns, about 85 microns, about 90 microns, about 95 microns, about 100 microns, about 105 microns, about 110 microns, about 115 microns, or about 120 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 120 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 100 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 80 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 60 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 50 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 40 микронов. В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 30 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 25 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 18 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 16 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 14 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 11 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 9 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 5 микронов. В конкретных вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 12-14 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-11 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 7-9 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-8 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 3-6 микронов.In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 120 microns. In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 100 microns. In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 80 microns. In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 60 microns. In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 50 microns. In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 40 microns. In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 30 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 25 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 18 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 16 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 14 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 11 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 9 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 7 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 5 microns. In particular embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) of about 9-14 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) of about 12-14 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) of about 9-11 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) of about 7-9 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) of about 6-8 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) of about 6-7 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) of about 3-6 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) от около 2 микронов до около 35 микронов, от около 2 микронов до около 25 микронов, от около 2 микронов до около 20 микронов, от около 2 микронов до около 15 микронов, от около 2 микронов до около 10 микронов, от около 2 микронов до около 8 микронов, от около 2 микронов до около 7 микронов, от около 2 микронов до около 6 микронов, от около 2 микронов до около 5 микронов, от около 2 микронов до около 4 микронов, от около 5 микронов до около 10 микронов, от около 5 микронов до около 15 микронов, от около 7 микронов до около 10 микронов, от около 8 микронов до около 10 микронов или от около 9 микронов до около 16 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) равный около 2 микронов, 3 микронов, 4 микронов, около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов, около 20 микронов, около 25 микронов, около 30 микронов или около 35 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have an LD Dv(50) of about 2 microns to about 35 microns, about 2 microns to about 25 microns, about 2 microns to about 20 microns, about 2 microns to about 15 microns, from about 2 microns to about 10 microns, about 2 microns to about 8 microns, about 2 microns to about 7 microns, about 2 microns to about 6 microns, about 2 microns to about 5 microns, about 2 microns to about 4 microns, about 5 microns to about 10 microns, about 5 microns to about 15 microns, about 7 microns to about 10 microns, about 8 microns to about 10 microns, or about 9 microns to about 16 microns. In other embodiments, the fulvestrant particles have an LD Dv(50) of about 2 microns, 3 microns, 4 microns, about 5 microns, about 6 microns, about 7 microns, about 8 microns, about 9 microns, about 10 microns, about 11 microns, about 12 microns, about 13 microns, about 14 microns, about 15 microns, about 16 microns, about 17 microns, about 18 microns, about 19 microns, about 20 microns, about 25 microns, about 30 microns, or about 35 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(50) менее или равный около 9 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 5 микронов. В конкретных вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 4 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) менее или равный около 3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) около 4-6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) около 3-5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) около 3-4 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(50) около 2-3 микронов.In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles have an LD Dv(50) less than or equal to about 9 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(50) less than or equal to about 7 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(50) less than or equal to about 6 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(50) less than or equal to about 5 microns. In specific embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(50) less than or equal to about 4 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(50) less than or equal to about 3 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(50) of about 4-6 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(50) of about 3-5 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(50) of about 3-4 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(50) of about 2-3 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(10) не более около 3 микронов, около 2 микронов или около 1 микрона. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) от около 1 микрона до около 3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) от около 1,5 микронов до около 2,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) от около 1 микрона до около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) от около 1,0 микрона до около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(10) около 1,5 микронов.In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles have an LD Dv(10) of no more than about 3 microns, about 2 microns, or about 1 micron. In other embodiments of the invention, the particles have LD Dv(10) from about 1 micron to about 3 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(10) greater than or equal to about 2 microns. In other embodiments of the invention, the particles have LD Dv(10) from about 1.5 microns to about 2.5 microns. In other embodiments of the invention, the particles have LD Dv(10) from about 1 micron to about 2 microns. In other embodiments of the invention, the particles have LD Dv(10) from about 1.0 microns to about 1.5 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(10) of about 2 microns. In other embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(10) of about 1.5 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) менее или равный около 25 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 9 микронов. В конкретных вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 16 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 11 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 9 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 4 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) менее или равный около 8 микронов и LD Dv(50) менее или равный около 4 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 25 microns and an LD Dv(50) less than or equal to about 9 microns. In particular embodiments of the invention, the particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 16 microns and an LD Dv(50) less than or equal to about 6 microns. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 11 microns and an LD Dv(50) less than or equal to about 5 microns. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 9 microns and an LD Dv(50) less than or equal to about 4 microns. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) less than or equal to about 8 microns and an LD Dv(50) less than or equal to about 4 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов и LD Dv(50) около 4-6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-11 микронов и LD Dv(50) около 4-6 микронов. В конкретных вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 12-14 микронов и LD Dv(50) около 4-6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-8 микронов и LD Dv(50) около 2-4 микронов. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.In certain embodiments of the invention, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) of about 9-14 microns and an LD Dv(50) of about 4-6 microns. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) of about 9-11 microns and an LD Dv(50) of about 4-6 microns. In particular embodiments, the particles have an LD Dv(90) of about 12-14 microns and an LD Dv(50) of about 4-6 microns. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) of about 6-8 microns and an LD Dv(50) of about 2-4 microns. In other embodiments, the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 1 micron. In other embodiments, at least a portion of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter of less than about 1 micron. In other embodiments, the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 2 microns. In other embodiments, at least a portion of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter of less than about 2 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-11 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 12-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-9 микронов, LD Dv(50) около 2-4 микронов и LD Dv(10) около 1-2 микронов. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) of about 9-14 microns, an LD Dv(50) of about 4-6 microns, and an LD Dv(10) of about 2-3 microns. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) of about 9-11 microns, an LD Dv(50) of about 4-6 microns, and an LD Dv(10) of about 2-3 microns. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) of about 12-14 microns, an LD Dv(50) of about 4-6 microns, and an LD Dv(10) of about 2-3 microns. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) of about 6-9 microns, an LD Dv(50) of about 2-4 microns, and an LD Dv(10) of about 1-2 microns. In other embodiments, the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 1 micron. In other embodiments, at least a portion of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter of less than about 1 micron. In other embodiments, the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 2 microns. In other embodiments, at least a portion of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter of less than about 2 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов и частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов и, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют LD Dv(90) от около 30 микронов до около 110 микронов, LD Dv(50) от около 5 микронов до около 30 микронов и LD Dv(10) от около 1,5 микронов до около 3 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов, и частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 9-14 микронов, LD Dv(50) около 4-6 микронов и LD Dv(10) около 2-3 микронов и, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-9 микронов, LD Dv(50) около 2-4 микронов, LD Dv(10) около 1-2 микронов, и частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 0,5 микрона. В других вариантах изобретения, частицы имеют LD Dv(90) около 6-9 микронов, LD Dv(50) около 2-4 микронов, LD Dv(10) около 1-2 микронов и, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 0,5 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 1 микрона. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частиц фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 1 микрона. В других вариантах изобретения частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции больший или равный около 2 микронов. В других вариантах изобретения, по меньшей мере, часть частицы фульвестранта имеют диаметр лазерной дифракции менее около 2 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) of about 9-14 microns, an LD Dv(50) of about 4-6 microns, and an LD Dv(10) of about 2-3 microns, and the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 1 micron. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) of about 9-14 microns, an LD Dv(50) of about 4-6 microns, and an LD Dv(10) of about 2-3 microns, and at least a portion of the fulvestrant particles have a diameter laser diffraction is less than about 1 micron. In other embodiments, the fulvestrant particles have an LD Dv(90) of about 30 microns to about 110 microns, an LD Dv(50) of about 5 microns to about 30 microns, and an LD Dv(10) of about 1.5 microns to about 3 microns. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) of about 9-14 microns, an LD Dv(50) of about 4-6 microns, and an LD Dv(10) of about 2-3 microns, and the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 2 microns. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) of about 9-14 microns, an LD Dv(50) of about 4-6 microns, and an LD Dv(10) of about 2-3 microns, and at least a portion of the fulvestrant particles have a diameter laser diffraction is less than about 2 microns. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) of about 6-9 microns, an LD Dv(50) of about 2-4 microns, an LD Dv(10) of about 1-2 microns, and the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 0.5 micron. In other embodiments, the particles have an LD Dv(90) of about 6-9 microns, an LD Dv(50) of about 2-4 microns, an LD Dv(10) of about 1-2 microns, and at least a portion of the fulvestrant particles have a diameter laser diffraction is less than about 0.5 micron. In other embodiments, the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 1 micron. In other embodiments, at least a portion of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter of less than about 1 micron. In other embodiments, the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter greater than or equal to about 2 microns. In other embodiments of the invention, at least a portion of the fulvestrant particles have a laser diffraction diameter of less than about 2 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(10) от около 1 микрона до около 25 микронов, от около 2 микронов до около 25 микронов, от около 3 микронов до около 7 микронов, от около 4 микронов до около 15 микронов, от около 4 микронов до около 10 микронов, от около 4 микронов до около 8 микронов, от около 6 микронов до около 8 микронов, от около 6 микронов до около 7 микронов или от около 1 микрона до около 10 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(10) равный около 1 микрона, около 2 микронов, около 3 микронов, около 4 микронов, около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов, около 20 микронов, около 21 микронов, около 22 микронов, около 23 микронов, около 24 микронов или около 25 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have a CE Dv(10) of about 1 micron to about 25 microns, about 2 microns to about 25 microns, about 3 microns to about 7 microns, about 4 microns to about 15 microns, from about 4 microns to about 10 microns, about 4 microns to about 8 microns, about 6 microns to about 8 microns, about 6 microns to about 7 microns, or about 1 micron to about 10 microns. In other embodiments, the fulvestrant particles have a CE Dv(10) of about 1 micron, about 2 microns, about 3 microns, about 4 microns, about 5 microns, about 6 microns, about 7 microns, about 8 microns, about 9 microns, about 10 microns, about 11 microns, about 12 microns, about 13 microns, about 14 microns, about 15 microns, about 16 microns, about 17 microns, about 18 microns, about 19 microns, about 20 microns, about 21 microns, about 22 microns, about 23 microns, about 24 microns, or about 25 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(50) от около 5 микронов до около 60 микронов, от около 5 микронов до около 50 микронов, от около 9 микронов до около 20 микронов, от около 9 микронов до около 15 микронов, от около 10 микронов до около 50 микронов, от около 10 микронов до около 40 микронов, от около 10 микронов до около 30 микронов, от около 10 микронов до около 20 микронов, от около 15 микронов до около 30 микронов, от около 15 микронов до около 25 микронов, от около 15 микронов до около 20 микронов или от около 10 микронов до около 15 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(50) равный около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов, около 20 микронов, около 21 микронов, около 22 микронов, около 23 микронов, около 24 микронов, около 25 микронов, около 30 микронов, около 35 микронов, около 40 микронов, около 45 микронов, около 50 микронов, около 55 микронов или около 60 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have a CE Dv(50) of about 5 microns to about 60 microns, about 5 microns to about 50 microns, about 9 microns to about 20 microns, about 9 microns to about 15 microns, from about 10 microns to about 50 microns, about 10 microns to about 40 microns, about 10 microns to about 30 microns, about 10 microns to about 20 microns, about 15 microns to about 30 microns, about 15 microns to about 25 microns, about 15 microns to about 20 microns, or about 10 microns to about 15 microns. In other embodiments, the fulvestrant particles have a CE Dv(50) of about 5 microns, about 6 microns, about 7 microns, about 8 microns, about 9 microns, about 10 microns, about 11 microns, about 12 microns, about 13 microns, about 14 microns, about 15 microns, about 16 microns, about 17 microns, about 18 microns, about 19 microns, about 20 microns, about 21 microns, about 22 microns, about 23 microns, about 24 microns, about 25 microns, about 30 microns, about 35 microns, about 40 microns, about 45 microns, about 50 microns, about 55 microns, or about 60 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(90) от около 10 микронов до около 200 микронов, от около 25 микронов до около 150 микронов, от около 25 микронов до около 125 микронов, от около 25 микронов до около 100 микронов, от около 25 микронов до около 75 микронов, от около 25 микронов до около 50 микронов, от около 25 микронов до около 40 микронов, от около 25 микронов до около 35 микронов, от около 35 микронов до около 90 микронов, от около 35 микронов до около 75 микронов, от около 35 микронов до около 50 микронов, от около 35 микронов до около 45 микронов, от около 50 микронов до около 100 микронов, от около 50 микронов до около 75 микронов или от около 20 микронов до около 40 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(90) равный около 10 микронов, около 15 микронов, около 20 микронов, около 25 микронов, около 30 микронов, около 35 микронов, около 40 микронов, около 45 микронов, около 50 микронов, около 55 микронов, около 60 микронов, около 65 микронов, около 70 микронов, около 75 микронов, около 80 микронов, около 85 микронов, около 90 микронов, около 95 микронов, около 100 микронов, около 105 микронов, около 110 микронов, около 115 микронов, около 120 микронов, около 125 микронов, около 130 микронов, около 135 микронов, около 140 микронов, около 145 микронов, около 150 микронов, около 155 микронов, около 160 микронов, около 165 микронов, около 170 микронов, около 175 микронов или около 200 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have a CE Dv(90) of about 10 microns to about 200 microns, about 25 microns to about 150 microns, about 25 microns to about 125 microns, about 25 microns to about 100 microns, from about 25 microns to about 75 microns, about 25 microns to about 50 microns, about 25 microns to about 40 microns, about 25 microns to about 35 microns, about 35 microns to about 90 microns, about 35 microns to about 75 microns, about 35 microns to about 50 microns, about 35 microns to about 45 microns, about 50 microns to about 100 microns, about 50 microns to about 75 microns, or about 20 microns to about 40 microns. In other embodiments, the fulvestrant particles have a CE Dv(90) of about 10 microns, about 15 microns, about 20 microns, about 25 microns, about 30 microns, about 35 microns, about 40 microns, about 45 microns, about 50 microns, about 55 microns, about 60 microns, about 65 microns, about 70 microns, about 75 microns, about 80 microns, about 85 microns, about 90 microns, about 95 microns, about 100 microns, about 105 microns, about 110 microns, about 115 µm, approx. 120 microns, approx. 125 microns, approx. 130 microns, approx. 135 microns, approx. 140 microns, approx. 145 microns, approx. about 200 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dv(90) от около 35 микронов до около 90 микронов, CE Dv(50) от около 10 микронов до около 35 микронов и CE Dv(10) от около 4 микронов до около 10 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 25 микронов до около 60 микронов, CE Dv(50) от около 10 микронов до около 25 микронов и CE Dv(10) от около 4 микронов до около 8 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 35 микронов, CE Dv(50) от около 10 микронов до около 20 микронов и CE Dv(10) от около 4 микронов до около 8 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 30 микронов до около 100 микронов, CE Dv(50) от около 10 микронов до около 50 микронов и CE Dv(10) от около 4 микронов до около 10 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 50 микронов до около 100 микронов, CE Dv(50) от около 20 микронов до около 50 микронов, CE Dv(10) от около 6 микронов до около 8 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 50 микронов до около 75 микронов, CE Dv(50) от около 30 микронов до около 40 микронов, CE Dv(10) от около 8 микронов до около 10 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 60 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 20 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 50 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 20 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 45 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 20 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 40 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 15 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 35 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 15 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов. В других вариантах изобретения, частицы имеют CE Dv(90) от около 20 микронов до около 45 микронов, CE Dv(50) от около 9 микронов до около 15 микронов и CE Dv(10) от около 3 микронов до около 7 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have a Dv(90) CE of about 35 microns to about 90 microns, a Dv(50) CE of about 10 microns to about 35 microns, and a Dv(10) CE of about 4 microns to about 10 microns. In other embodiments, the particles have a Dv(90) CE of about 25 microns to about 60 microns, a Dv(50) CE of about 10 microns to about 25 microns, and a Dv(10) CE of about 4 microns to about 8 microns. In other embodiments, the particles have a Dv(90) CE of about 20 microns to about 35 microns, a Dv(50) CE of about 10 microns to about 20 microns, and a Dv(10) CE of about 4 microns to about 8 microns. In other embodiments, the particles have a Dv(90) CE from about 30 microns to about 100 microns, a Dv(50) CE from about 10 microns to about 50 microns, and a Dv(10) CE from about 4 microns to about 10 microns. In other embodiments, the particles have a Dv(90) CE of about 50 microns to about 100 microns, a Dv(50) CE of about 20 microns to about 50 microns, a Dv(10) CE of about 6 microns to about 8 microns. In other embodiments, the particles have a Dv(90) CE of about 50 microns to about 75 microns, a Dv(50) CE of about 30 microns to about 40 microns, a Dv(10) CE of about 8 microns to about 10 microns. In other embodiments, the particles have a Dv(90) CE of about 20 microns to about 60 microns, a Dv(50) CE of about 9 microns to about 20 microns, and a Dv(10) CE of about 3 microns to about 7 microns. In other embodiments, the particles have a Dv(90) CE from about 20 microns to about 50 microns, a Dv(50) CE from about 9 microns to about 20 microns, and a Dv(10) CE from about 3 microns to about 7 microns. In other embodiments, the particles have a Dv(90) CE from about 20 microns to about 45 microns, a Dv(50) CE from about 9 microns to about 20 microns, and a Dv(10) CE from about 3 microns to about 7 microns. In other embodiments, the particles have a Dv(90) CE from about 20 microns to about 40 microns, a Dv(50) CE from about 9 microns to about 15 microns, and a Dv(10) CE from about 3 microns to about 7 microns. In other embodiments, the particles have a Dv(90) CE of about 20 microns to about 35 microns, a Dv(50) CE of about 9 microns to about 15 microns, and a Dv(10) CE of about 3 microns to about 7 microns. In other embodiments, the particles have a Dv(90) CE from about 20 microns to about 45 microns, a Dv(50) CE from about 9 microns to about 15 microns, and a Dv(10) CE from about 3 microns to about 7 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) от около 4 микронов до около 20 микронов, от около 6 микронов до около 15 микронов, от около 6 микронов до около 12 микронов, от около 8 микронов до около 12 микронов, от около 8 микронов до около 11 микронов, от около 4 микронов до около 10 микронов, от около 4 микронов до около 8 микронов, от около 4 микронов до около 7 микронов или от около 4 микронов до около 6 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) равный около 4 микронов, около 5 микронов, около 6 микронов, около 7 микронов, около 8 микронов, около 9 микронов, около 10 микронов, около 11 микронов, около 12 микронов, около 13 микронов, около 14 микронов, около 15 микронов, около 16 микронов, около 17 микронов, около 18 микронов, около 19 микронов или около 20 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have a CE Dn(90) of about 4 microns to about 20 microns, about 6 microns to about 15 microns, about 6 microns to about 12 microns, about 8 microns to about 12 microns, from about 8 microns to about 11 microns, about 4 microns to about 10 microns, about 4 microns to about 8 microns, about 4 microns to about 7 microns, or about 4 microns to about 6 microns. In other embodiments, the fulvestrant particles have a CE Dn(90) of about 4 microns, about 5 microns, about 6 microns, about 7 microns, about 8 microns, about 9 microns, about 10 microns, about 11 microns, about 12 microns, about 13 microns, about 14 microns, about 15 microns, about 16 microns, about 17 microns, about 18 microns, about 19 microns, or about 20 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(50) от около 2,0 микронов до около 10,0 микронов, от около 2,0 микронов до около 8,0 микронов, от около 2,0 микронов до около 6,0 микронов, от около 2,0 микронов до около 5,0 микронов, от около 3,0 микронов до около 5,0 микронов, от около 3,5 микронов до около 4,5 микронов, от около 2,0 микронов до около 4,0 микронов, от около 2,5 микронов до около 4,5 микронов или от около 2,5 микронов до около 3,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(50) равный около 2,0 микронов, около 2,5 микронов, около 3,0 микронов, около 3,5 микронов, около 4,0 микронов, около 4,5 микронов, около 5,0 микронов, около 5,5 микронов, около 6,0 микронов, около 6,5 микронов, около 7,0 микронов, около 7,5 микронов, около 8,0 микронов, около 8,5 микронов, около 9,0 микронов, около 9,5 микронов или около 10,0 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have a CE Dn(50) of about 2.0 microns to about 10.0 microns, about 2.0 microns to about 8.0 microns, about 2.0 microns to about 6.0 microns, about 2.0 microns to about 5.0 microns, about 3.0 microns to about 5.0 microns, about 3.5 microns to about 4.5 microns, about 2.0 microns to about 4 .0 microns, about 2.5 microns to about 4.5 microns, or about 2.5 microns to about 3.5 microns. In other embodiments, the fulvestrant particles have a CE Dn(50) of about 2.0 microns, about 2.5 microns, about 3.0 microns, about 3.5 microns, about 4.0 microns, about 4.5 microns, about 5.0 microns, about 5.5 microns, about 6.0 microns, about 6.5 microns, about 7.0 microns, about 7.5 microns, about 8.0 microns, about 8.5 microns, about 9 .0 microns, about 9.5 microns, or about 10.0 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(10) от около 0,5 микронов до около 2,0 микронов, от около 0,5 микронов до около 1,5 микронов, от около 1,0 микронов до около 1,5 микронов, от около 0,8 микронов до около 1,2 микронов, от около 0,9 микронов до около 1,1 микронов или от около 0,5 микронов до около 1,0 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(10) равный около 0,5, около 0,6, около 0,7, около 0,8, около 0,9, около 1,0, около 1,1, около 1,2, около 1,3, около 1,4, около 1,5, около 1,6, около 1,7, около 1,8, около 1,9 или около 2,0 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have a CE Dn(10) of about 0.5 microns to about 2.0 microns, about 0.5 microns to about 1.5 microns, about 1.0 microns to about 1.5 microns, about 0.8 microns to about 1.2 microns, about 0.9 microns to about 1.1 microns, or about 0.5 microns to about 1.0 microns. In other embodiments, the fulvestrant particles have a Dn(10) CE of about 0.5, about 0.6, about 0.7, about 0.8, about 0.9, about 1.0, about 1.1, about 1.2, about 1.3, about 1.4, about 1.5, about 1.6, about 1.7, about 1.8, about 1.9, or about 2.0 microns.
В определенных вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) от около 4 микронов до около 20 микронов, CE Dn(50) от около 2,0 микронов до около 10,0 микронов и CE Dn(10) от около 0,5 микронов до около 2,0 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) от около 6 микронов до около 12 микронов, CE Dn(50) от около 2,0 микронов до около 6,0 микронов и CE Dn(10) от около 0,5 микронов до около 1,5 микронов. В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта имеют CE Dn(90) от около 8 микронов до около 1 микронов, CE Dn(50) от около 3,0 микронов до около 5,0 микронов и CE Dn(10) от около 0,8 микронов до около 1,2 микронов.In certain embodiments, the fulvestrant particles have a Dn(90) CE from about 4 microns to about 20 microns, a Dn(50) CE from about 2.0 microns to about 10.0 microns, and a Dn(10) CE from about 0.5 microns to about 2.0 microns. In other embodiments, the fulvestrant particles have a Dn(90) CE from about 6 microns to about 12 microns, a Dn(50) CE from about 2.0 microns to about 6.0 microns, and a Dn(10) CE from about 0.5 microns to about 1.5 microns. In other embodiments, the fulvestrant particles have a Dn(90) CE of about 8 microns to about 1 micron, a Dn(50) CE of about 3.0 microns to about 5.0 microns, and a Dn(10) CE of about 0.8 microns to about 1.2 microns.
C. Способы полученияC. Methods of obtaining
В определенных вариантах изобретения составы в соответствии с данным изобретением могут быть получены из коммерчески доступного фульвестранта, имеющего различное распределение частиц по размерам, такого как, например, перекристаллизованного, микронизированного фульвестранта или их сочетания. В других вариантах изобретения составы получают со стерилизованным, коммерчески доступным фульвестрантом. В конкретных вариантах коммерчески доступный фульвестрант применяют в составах в соответствии с данным изобретением без дальнейшей обработки для снижения размера.In certain embodiments of the invention, the compositions in accordance with this invention can be obtained from commercially available fulvestrant having a different particle size distribution, such as, for example, recrystallized, micronized fulvestrant, or combinations thereof. In other embodiments, formulations are prepared with a sterilized, commercially available fulvestrant. In specific embodiments, commercially available fulvestrant is used in the compositions of this invention without further processing to reduce size.
В других вариантах изобретения, частицы фульвестранта, подходящие для применения в составах в соответствии с данным изобретением, могут быть получены из коммерчески доступного фульвестранта любыми подходящими способами, известными в данной области техники. Подходящие способы включают, но не ограничены ими, методы снижения размера, такие как измельчение, толчение, дробление, прессование, перетирание, смешивание с низким сдвигом, смешивание с большими сдвиговыми усилиями, гомогенизация под высоким давлением, лиофилизация, осаждение или их сочетание.In other embodiments of the invention, fulvestrant particles suitable for use in the compositions in accordance with this invention can be obtained from commercially available fulvestrant by any suitable methods known in the art. Suitable methods include, but are not limited to, size reduction techniques such as milling, pounding, crushing, pressing, grinding, low shear mixing, high shear mixing, high pressure homogenization, lyophilization, precipitation, or a combination thereof.
Желаемые распределения частиц по размерам для частиц фульвестранта могут быть получены обработкой в одну или более стадию при получении состава. В некоторых вариантах, желаемое распределение частиц по размерам может быть получено обработкой исходного фульвестранта до суспендирования в среде, методами, более подробно описанными здесь. В других вариантах, желаемое распределение частиц по размерам может быть получено обработкой после суспендирования в среде, методами, более подробно описанными здесь, включая, но не ограничиваясь ими, смешивание с большими сдвиговыми усилиями и гомогенизацию под высоким давлением. В других вариантах, желаемое распределение частиц по размерам может быть получено сочетанием обработки до и после суспендирования в среде.Desired particle size distributions for fulvestrant particles can be obtained by processing in one or more stages when obtaining the composition. In some embodiments, the desired particle size distribution can be obtained by processing the original fulvestrant prior to suspension in the medium, methods described in more detail here. In other embodiments, the desired particle size distribution can be obtained by post-slurry treatment in the medium, by methods described in more detail herein, including, but not limited to, high shear mixing and high pressure homogenization. In other embodiments, the desired particle size distribution can be obtained by a combination of treatment before and after suspension in the medium.
Подходящие способы измельчения включают, но не ограничены ими, сухое измельчение, влажное измельчение и криогенное измельчение. Подходящие машины для измельчения включают шаровую дробилку, галечную мельницу, стержневую барабанную мельницу, вальцовую дробилку, коллоидную мельницу, ударную дробилку и струйную мельницу. В определенных вариантах изобретения, размер частиц может быть снижен в присутствии одного или более эксципиентов или стабилизаторов, таких как, но не ограниченных ими, поверхностно-активные вещества, полимеры, электролиты и не-электролиты и их смеси. Альтернативно, частицы могут контактировать с одним или более эксципиентами или стабилизаторами после снижения размера.Suitable grinding methods include, but are not limited to, dry grinding, wet grinding, and cryogenic grinding. Suitable grinding machines include ball crusher, pebble mill, rod mill, roller crusher, colloid mill, impact crusher and jet mill. In certain embodiments of the invention, the particle size can be reduced in the presence of one or more excipients or stabilizers, such as, but not limited to, surfactants, polymers, electrolytes and non-electrolytes, and mixtures thereof. Alternatively, the particles may be contacted with one or more excipients or stabilizers after size reduction.
В определенных вариантах изобретения составы могут быть получены из не измельченного коммерчески доступного фульвестранта снижением размера частиц фульвестранта перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями. В других вариантах изобретения составы могут быть получены из не измельченного коммерчески доступного фульвестранта снижением размера частиц фульвестранта перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями с последующей гомогенизацией под высоким давлением.In certain embodiments, formulations can be prepared from unmilled commercially available fulvestrant by reducing the particle size of the fulvestrant by high shear mixing. In other embodiments, formulations can be prepared from unmilled commercially available fulvestrant by reducing the particle size of the fulvestrant by high shear mixing followed by high pressure homogenization.
В определенных вариантах изобретения составы могут быть получены из коммерчески доступного микронизированного фульвестранта снижением размера частиц микронизированного фульвестранта перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями (ʺПВСʺ). В других вариантах изобретения составы могут быть получены из не измельченного коммерчески доступного фульвестранта снижением размера частиц фульвестранта перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями с последующей гомогенизацией под высоким давлением (ʺГВДʺ).In certain embodiments of the invention, formulations can be prepared from commercially available micronized fulvestrant by reducing the particle size of the micronized fulvestrant by high shear mixing ('PVA'). In other embodiments, formulations can be prepared from unmilled commercially available fulvestrant by reducing the particle size of the fulvestrant by high shear mixing followed by high pressure homogenization ('HHP').
В некоторых вариантах изобретения составы могут быть получены с применением гомогенизации под высоким давлением. В других вариантах изобретения гомогенизация под высоким давлением снижает размер частиц посредством одного или более из кавитации, сдвига и удара частиц в гомогенизационной камере при рабочем давлении от около 5000 ф./кв.д. до около 45000 ф./кв.д., например, около 5000, 10000, 15000, 20000, 25000, 30000, 35000, 40000 или около 45000 ф./кв.д. В других вариантах изобретения гомогенизацию под высоким давлением проводят при около 40000 ф./кв.д. В некоторых вариантах изобретения гомогенизацию под высоким давлением проводят при рабочих давлениях от около 15000 ф./кв.д. до около 20000 ф./кв.д. В других вариантах составы могут быть получены пропусканием суспензии состава через гомогенизационную камеру под рабочим давлением один или более раз, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 или 50 раз.In some embodiments of the invention, the compositions can be obtained using high pressure homogenization. In other embodiments of the invention, high pressure homogenization reduces particle size through one or more of cavitation, shear, and particle impact in a homogenization chamber at an operating pressure of about 5,000 psi. up to about 45,000 psi, e.g., about 5,000, 10,000, 15,000, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 40,000, or about 45,000 psi. In other embodiments of the invention, high pressure homogenization is carried out at about 40,000 psi. In some embodiments of the invention, high pressure homogenization is carried out at operating pressures from about 15,000 psi. up to about 20,000 psi In other embodiments, formulations can be prepared by passing a slurry of formulation through a homogenization chamber at operating pressure one or more times, e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 , 40, 41, 42, 43, 44, 45 or 50 times.
На фигурах и в описании даны ссылки на типовые составы и способы получения типовых составов. Некоторые типовые способы получения идентифицированы буквенно-численными ссылочными идентификаторами, такими как ʺспособ A1ʺ, ʺспособ A2ʺ и так далее. Некоторые типовые составы могут иметь одинаковые концентрации составляющих компонентов (мг/мл), но могут отличаться свойствами из-за различных способов получения, хранения или транспортировки, что может дать разные распределения частиц по размерам из-за большего или меньшего снижения размера, большей или меньшей агрегации или агломерации, или обоих, во время обработки, хранения или транспортировки.In the figures and in the description, references are made to typical compositions and methods for obtaining typical compositions. Some exemplary preparation methods are identified by alphanumeric reference identifiers, such as 'method A1', 'method A2', and so on. Some generic formulations may have the same concentrations of constituents (mg/ml) but may differ in properties due to different methods of preparation, storage or transportation, which may give different particle size distributions due to greater or lesser reduction in size, greater or less aggregation or agglomeration, or both, during processing, storage or transport.
Способы получения водных суспензий фульвестрантаMethods for preparing aqueous suspensions of fulvestrant
В некоторых вариантах изобретения способы получения водной суспензии фульвестранта включают смешивание водной среды и, по меньшей мере, одного стабилизатора с получением носителя суспензии, добавлением количества фульвестранта к носителю суспензии и диспергирование фульвестранта в носителе суспензии с получением водной суспензии фульвестранта. В других вариантах эти способы могут также включать гомогенизацию водной суспензии фульвестранта. В других вариантах способы с или без стадии гомогенизации могут также включать концентрацию суспензии фульвестранта разделением фаз суспензии и удалением части надосадочной жидкости. В конкретных других вариантах после стадии концентрации способы также могут включать добавление одного или более электролитов, не-электролитов, буферных агентов или поперечно-сшитых полимеров к гомогенизированной водной суспензии фульвестранта и смешиванием одного или более электролитов, не-электролитов, буферных агентов или поперечно-сшитых полимеров в суспензию. В некоторых вариантах изобретения способы включают стадию диспергирования, проводимую с применением смешивания с большими сдвиговыми усилиями, стадию гомогенизации, проводимую с применением гомогенизации под высоким давлением, или обеих стадий диспергирования смешиванием с большими сдвиговыми усилиями и гомогенизации под высоким давлением.In some embodiments, methods for preparing an aqueous suspension of fulvestrant include mixing an aqueous medium and at least one stabilizer to form a suspension carrier, adding an amount of fulvestrant to the suspension carrier, and dispersing the fulvestrant in the suspension carrier to form an aqueous suspension of fulvestrant. In other embodiments, these methods may also include homogenizing an aqueous suspension of fulvestrant. In other embodiments, methods with or without a homogenization step may also include concentration of the fulvestrant suspension by phase separation of the suspension and removal of a portion of the supernatant. In specific other embodiments, after the concentration step, the methods may also include adding one or more electrolytes, non-electrolytes, buffering agents, or cross-linked polymers to a homogenized aqueous fulvestrant suspension and mixing one or more electrolytes, non-electrolytes, buffering agents, or cross-linked polymers in suspension. In some embodiments, the methods include a high shear mixing dispersion step, a high pressure homogenization step, or both high shear mixing dispersion and high pressure homogenization steps.
В других вариантах изобретения которые включают один или более стабилизаторов, один или более стабилизаторов могут быть введены в составы на одной или более стадий способа получения составов. В некоторых вариантах, по меньшей мере, часть или все стабилизаторы состава добавляют в водную среду вместе с количеством фульвестранта до некоторых или всех стадий смешивания, гомогенизации или удаления надосадочной жидкости. В других вариантах по меньшей мере, часть или все стабилизаторы состава добавляют в суспензии фульвестранта после завершения некоторых или всех стадий смешивания, гомогенизации или удаления надосадочной жидкости. В других вариантах по меньшей мере, часть или все поверхностно-активные и полимерные стабилизаторы составов объединяют с водной средой и фульвестрантом до проведения некоторых или всех стадий смешивания, гомогенизации или удаления надосадочной жидкости, и, по меньшей мере, часть или все электролит, не-электролит, буферные агенты и поперечно-сшитые полимеры составов добавляют в суспензию после завершения некоторых или всех стадий смешивания, гомогенизации или удаления надосадочной жидкости.In other embodiments of the invention that include one or more stabilizers, one or more stabilizers can be introduced into the compositions at one or more stages of the method of obtaining compositions. In some embodiments, at least some or all of the formulation stabilizers are added to the aqueous medium, along with an amount of fulvestrant, prior to some or all of the mixing, homogenization, or supernatant removal steps. In other embodiments, at least some or all of the formulation stabilizers are added to the fulvestrant suspension after some or all of the mixing, homogenization, or supernatant removal steps have been completed. In other embodiments, at least some or all of the surfactant and polymeric formulation stabilizers are combined with the aqueous medium and fulvestrant prior to some or all of the mixing, homogenization, or supernatant removal steps, and at least some or all of the electrolyte, non- the electrolyte, buffering agents, and cross-linked polymers of the formulations are added to the slurry after some or all of the mixing, homogenization, or supernatant removal steps have been completed.
Частицы фульвестранта, описанные здесь, могут быть получены способом, включающим стадии диспергирования частиц фульвестранта в жидкой среде для суспензии и применение механических средств в присутствии измельчающей среды для снижения размера частиц фульвестранта до желаемого размера.The fulvestrant particles described herein can be prepared by a process comprising the steps of dispersing the fulvestrant particles in a liquid slurry medium and applying mechanical means in the presence of a grinding medium to reduce the size of the fulvestrant particles to a desired size.
В других вариантах изобретения растворитель, такой как вода, присутствующий в составе, может быть удален подходящими методами, известными в данной области техники, такими как лиофилизация или ушка распылением, с получением высушенного состава, подходящего для дальнейшего повторного растворения. Лиофилизация может применяться для получения лиофилизированной (лио) лепешки. Высушенный состав может быть повторно растворен обратно в жидкую суспензию с применением подходящего разбавителя. Различные объемы разбавителя могут применяться для получения повторно растворенных суспензий с различными концентрациями фульвестранта, при необходимости. Разбавитель может быть водным в общем, но также может содержать органический растворитель и/или любой эксципиент, описанный здесь.In other embodiments, the solvent, such as water, present in the formulation may be removed by suitable methods known in the art, such as lyophilization or spray abalone, to provide a dried formulation suitable for further reconstitution. Lyophilization can be used to produce a lyophilized (lyo) lozenge. The dried composition can be re-dissolved back into a liquid suspension using a suitable diluent. Different volumes of diluent can be used to make reconstituted suspensions with different concentrations of fulvestrant, as needed. The diluent may be aqueous in General, but may also contain an organic solvent and/or any excipient described here.
В некоторых вариантах изобретения по меньшей мере, часть компонентов состава, отличных от фульвестранта, может быть исключена из суспензии и введена как часть разбавителя, и добавлен в суспензию при повторном растворении разбавителем для получения конечного состава. В других вариантах суспензии могут быть получены с более высокими или более низкими концентрациями составляющих компонентов, чем необходимо в составах для введения, превращены в высушенные составы и помещены во флаконы в подходящих количествах высушенного состава для достижения целевой дозы фульвестранта на флакон для дальнейшего повторного растворения разбавителем с получением желаемого состава для введения.In some embodiments of the invention, at least a portion of the components of the composition, other than fulvestrant, can be excluded from the suspension and introduced as part of the diluent, and added to the suspension when re-dissolved with the diluent to obtain the final composition. In other embodiments, suspensions can be prepared with higher or lower concentrations of the constituents than needed in the administration formulations, made into dried formulations, and filled into vials in suitable quantities of the dried formulation to achieve the target dose of fulvestrant per vial for further reconstitution with a diluent containing obtaining the desired formulation for administration.
Некоторые типовые способы получения высушенных фармацевтических композиций изображены схематически на фиг. 15.Some exemplary methods for preparing dried pharmaceutical compositions are shown schematically in FIG. fifteen.
В некоторых вариантах фармацевтические композиции и высушенные фармацевтические композиции могут быть получены с применением асептического способа или стерилизованы в конце совместимым способом стерилизации, таким как, но не ограниченным ими, гамма-облучение. Если полимер применяют в качестве эксципиента в фармацевтической композиции, этот полимер, такой как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) или ее соли, включая МКЦ натрия, может быть стерилизован в автоклаве в растворе, затем объединен с оставшейся фармацевтической композицией, которая получена асептически или стерилизована в конце.In some embodiments, pharmaceutical compositions and dried pharmaceutical compositions may be prepared using an aseptic process or sterilized at the end with a compatible sterilization method, such as, but not limited to, gamma irradiation. If the polymer is used as an excipient in a pharmaceutical composition, this polymer, such as microcrystalline cellulose (MCC) or its salts, including sodium MCC, can be autoclaved in solution, then combined with the remaining pharmaceutical composition, which is aseptically prepared or sterilized at the end. .
Некоторые аспекты типовых вариантов способов получения в соответствии с данным изобретением показаны в таблицах 4-7 и 23-27 и на фиг. 4-12 и 15, где описаны аспекты способов получения типовых составов фульвестранта.Some aspects of exemplary preparation methods according to the present invention are shown in Tables 4-7 and 23-27 and in FIGS. 4-12 and 15, which describe aspects of methods for preparing typical fulvestrant formulations.
ТАБЛИЦА 23TABLE 23
LD Dv90: 780 микроновUnmilled API
LD Dv90: 780 microns
LD Dv90: 780 микроновUnmilled API
LD Dv90: 780 microns
LD Dv90: 780 микроновUnmilled API
LD Dv90: 780 microns
LD Dv90: 1890 микроновUnmilled API
LD Dv90: 1890 microns
LD Dv90: 1890 микроновUnmilled API
LD Dv90: 1890 microns
LD Dv90: 1890 микроновUnmilled API
LD Dv90: 1890 microns
ПВС: Всего 15 мин при ~20000 об./мин.LD Dv90: 143 microns
PVA: Only 15 min at ~20,000 rpm.
ГВД: 15 проходов в противотоке через z5 сопла при ~30000 ф./кв.д.
LD Dv90: 11,1 микронOnly 15 min PVA at ~20000 rpm. (LD Dv90: <~80 microns)
HPH: 15 countercurrent passes through z5 nozzles at ~30,000 psi
LD Dv90: 11.1 microns
LD Dv90: 12,6 микрон
ГВД: 30 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д.Total 42 min PVA at ~20,000 rpm. (LD Dv90: <~40 microns)
LD Dv90: 12.6 microns
HPH: 30 passes in parallel flow through z5 nozzles at ~40,000 psi.
LD Dv90: 11,8 микрон
ГВД: 3 прохода в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д.Total 45 min PVA at ~25000 rpm. (LD Dv90: <~50 microns)
LD Dv90: 11.8 microns
HPS: 3 passes in parallel flow through z5 nozzles at ~40,000 psi.
LD Dv90: 4,7 микрон
ГВД: 12 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д. до LD Dv90: ~8 микрон, затем дополнительно l5 мин ПВС при ~25000 об./мин.Only 45 min PVA at ~25000 rpm. (LD Dv90: <~50 microns)
LD Dv90: 4.7 microns
HPH: 12 passes in parallel flow through z5 nozzles at ~40,000 psi. to LD Dv90: ~8 microns, then an additional l5 min PVA at ~25000 rpm.
LD Dv90: 13,8 микронов
ГВД: 15 проходов в параллельном потоке через z8 сопла при ~30000 ф./кв.д.Only 25 min PVA at ~25000 rpm. (LD Dv90: <~80 microns)
LD Dv90: 13.8 microns
HPS: 15 passes in parallel flow through z8 nozzles at ~30,000 psi.
ТАБЛИЦА 24TABLE 24
LD Dv90: 1980 микронUnmilled API
LD Dv90: 1980 microns
LD Dv90: 15,5 микронUltrafine API
LD Dv90: 15.5 microns
ПВС: Всего >120 мин при ~25000-30000 об./мин.LD Dv90: 14.7 microns and LD Dv50: 5.9 microns
PVA: Total >120 min at ~25000-30000 rpm.
ПВС: Всего >120 мин при ~25000-30000 об./мин.LD Dv90: 17.6 microns and LD Dv50: 6.9 microns
PVA: Total >120 min at ~25000-30000 rpm.
ПВС: Всего 60-120 мин при ~25 000 об./мин., затем добавление декстрозы до LD Dv90: 13,0 микронLD Dv90: 13.6 microns and LD Dv50: 5.7 microns
PVA: Total 60-120 min at ~25,000 rpm, then add dextrose to LD Dv90: 13.0 microns
LD Dv90: 15,1 микрон
ГВД: 15 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д., затем добавление декстрозы до LD Dv90: 12,1 микрон
pH=7,3Only 15 min PVA at ~25000 rpm. to target LD Dv90: <~40 microns
LD Dv90: 15.1 microns
HPD: 15 passes in parallel flow through z5 nozzles at ~40,000 psi, then adding dextrose to LD Dv90: 12.1 microns
pH=7.3
LD Dv90: 15,1 микрон
ГВД: 15 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д., затем добавление NaCl до LD Dv90: 12,2 микрон
pH=7,5Only 15 min PVA at ~25000 rpm. to target LD Dv90: <~40 microns
LD Dv90: 15.1 microns
HPD: 15 passes in parallel flow through z5 nozzles at ~40,000 psi, then adding NaCl to LD Dv90: 12.2 microns
pH=7.5
ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин. до LD Dv90: 12,6 микрон ультразвуком/ встряхиваниемLD Dv90: 12.2 microns
PVA: Only 5 min at ~25000 rpm. up to LD Dv90: 12.6 micron ultrasonic/shaking
ТАБЛИЦА 25TABLE 25
(РРЧ через лазерную дифракцию)(RRF via laser diffraction)
ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин.LD Dv90: 6.7 microns, then adding dextrose
PVA: Only 5 min at ~25000 rpm.
LD Dv90: 13,3 микрон ГВД: 9 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д.; совместная обработка с декстрозойOnly 5 min PVA at ~25000 rpm. (Dv90: 9.2 microns) for API dispersion
LD Dv90: 13.3 micron HPD: 9 passes in parallel flow through z5 nozzles at ~40,000 psi; co-processing with dextrose
Композит F0031, LD Dv90: 112 микронOnly 5 min PVA at ~25000 rpm. for dispersing each individual batch of API F003i, f, j prior to lyophilization, LD Dv90: 7.0, 12.9, 7.3 microns. After redissolving, LD Dv90: 121, 113, 113 microns.
Composite F0031, LD Dv90: 112 microns
ПВС: Всего 60-120 мин при ~25000 об./мин., затем добавление маннита до LD Dv90: 13,2 микрон (F005a)
После лиофилизации, повторного растворения, композит F005a2, Dv90: 18,4 микронLD Dv90: 13.6 microns and LD Dv50: 5.7 microns
PVA: Total 60-120 min at ~25,000 rpm, then adding mannitol to LD Dv90: 13.2 microns (F005a)
After lyophilization, re-dissolution, composite F005a2, Dv90: 18.4 microns
ТАБЛИЦА 26TABLE 26
ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин.LD Dv90: 7.9 microns
PVA: Only 5 min at ~25000 rpm.
ГВД в 5 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д. дает LD Dv90: 17,2 микрон, pH=7,1Only 5 min PVA at ~25000 rpm. for dispersing API (LD Dv90: ~7 microns)
HPD in 5 passes in parallel flow through z5 nozzles at ~40000 psi. gives LD Dv90: 17.2 microns, pH=7.1
ГВД в 5 проходов в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д. с получением Dv90: ~16 микрон (F001h4) LD Dv90: 4,0 микрон после добавления маннита
pH=7,1Only 5 min PVA at ~25000 rpm. for dispersing API LD Dv90: ~7 microns
HPD in 5 passes in parallel flow through z5 nozzles at ~40000 psi. to Dv90: ~16 microns (F001h4) LD Dv90: 4.0 microns after addition of mannitol
pH=7.1
ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин.LD Dv90:6.9 microns
PVA: Only 5 min at ~25000 rpm.
ТАБЛИЦА 27TABLE 27
ПВС: Всего 5 мин при ~25000 об./мин.LD Dv90: 7.2 microns
PVA: Only 5 min at ~25000 rpm.
LD Dv90: ~10 микрон после ГВД с 9 проходами в параллельном потоке через z5 сопла при ~40000 ф./кв.д.
Конечный LD Dv90: 7,5 микрон после концентрации
pH=7,2Only 5 min PVA at ~25000 rpm. for dispersing API (LD Dv90: ~20 microns)
LD Dv90: ~10 microns after HPD with 9 passes in parallel flow through z5 nozzles at ~40,000 psi.
Final LD Dv90: 7.5 microns after concentration
pH=7.2
D. ФармакокинетикаD. Pharmacokinetics
В определенных вариантах изобретения, фармацевтические композиции являются биоэквивалентами коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. Параметры ФК однократной дозы у пациентов с прогрессирующим раком молочной железы в постменопаузальном периоде, которым вводили FASLODEX™ внутримышечно в дозе 500 мг с дополнительной дозой на 15 день, указаны как, в геометрическом среднем и коэффициенте вариаций (%), Cmax 25,1 (35,3) нг/мл, Cmin 16,3 (25,9) нг/мл и ППК 11400 (33,4) нг⋅ч/мл.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical compositions are bioequivalents of the commercial pharmaceutical composition FASLODEX™. Single dose PK parameters in patients with advanced postmenopausal breast cancer who received FASLODEX™ intramuscularly at a dose of 500 mg with an additional dose on
В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) соответствующего среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™. В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ натощак. В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ после еды.In other embodiments of the invention, 90% confidence intervals (CI) of the corresponding average C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) of the pharmaceutical composition in accordance with this invention is from 80% to 125% of the relative average C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) , respectively, FASLODEX™. In other embodiments of the invention, 90% confidence intervals (CI) relative average C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) of the pharmaceutical composition in accordance with this invention is from 80% to 125% of the relative average C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) , respectively, FASLODEX™ on an empty stomach. In other embodiments of the invention, 90% confidence intervals (CI) relative average C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) of the pharmaceutical composition in accordance with this invention is from 80% to 125% of the relative average C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) , respectively, FASLODEX™ after meals.
В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, имеющей концентрацию фульвестранта 100 мг/мл, составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™. В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, имеющей концентрацию фульвестранта 100 мг/мл, составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ натощак. В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, имеющей концентрацию фульвестранта 100 мг/мл, составляет от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ после еды.In other embodiments of the invention, the 90% confidence intervals (CI) relative mean C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) of the pharmaceutical composition in accordance with this invention, having a concentration of
В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическая композиция имеет параметры фармакокинетики для однократной и многократной дозы, показанные в таблицах 28 и 29. Таблица 28 показывает фармакокинетические параметры для 500 мг дозы фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением. Для данных, помеченных ʺоднократная дозаʺ в Таблице 28, данные концентрации фульвестранта в плазме крови показаны для 500 мг исходной дозы с дополнительной 500 мг дозой, данной в 15 день. Для данных, помеченных ʺсравнительно устойчивая многократная доза в Таблице 28, данные концентрации фульвестранта в плазме крови показаны для измерения в 3 месяце после введения 500 мг дозы в дни 1, 15, 20 и затем один раз в месяц. Таблица 29 показывает фармакокинетические параметры для однократной 250 мг дозы фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением. В таблице 29, данные выражены как средние геометрические (CV%), за исключением Tmax, которые показаны как медианное значение в интервале, указанном в скобках.In specific embodiments of the invention, the pharmaceutical composition has the pharmacokinetic parameters for single and multiple doses shown in tables 28 and 29. Table 28 shows the pharmacokinetic parameters for a 500 mg dose of pharmaceutical compositions in accordance with this invention. For data labeled "single dose" in Table 28, fulvestrant plasma concentration data are shown for the 500 mg baseline dose with an additional 500 mg dose given on
Таблица 28Table 28
Таблица 29Table 29
В конкретных вариантах, доза около 500 мг фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением биоэквивалента 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В определенных вариантах, доза менее 500 мг фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В других вариантах, доза около 400-450 мг фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В других вариантах, доза около 350-400 мг фармацевтической композиции фульвестранта изобретения биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В других вариантах, доза около 300-350 мг фармацевтической композиции фульвестранта изобретения биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™. В других вариантах, доза около 250-300 мг фармацевтической композиции фульвестранта изобретения биоэквивалентна 500 мг коммерческой фармацевтической композиции FASLODEX™.In specific embodiments, a dose of about 500 mg of a fulvestrant pharmaceutical composition of the present invention is bioequivalent to 500 mg of a commercial FASLODEX™ pharmaceutical composition. In certain embodiments, a dose of less than 500 mg of a fulvestrant pharmaceutical composition of the present invention is bioequivalent to 500 mg of a commercial FASLODEX™ pharmaceutical composition. In other embodiments, a dose of about 400-450 mg of a fulvestrant pharmaceutical composition of the present invention is bioequivalent to 500 mg of a commercial FASLODEX™ pharmaceutical composition. In other embodiments, a dose of about 350-400 mg of the fulvestrant pharmaceutical composition of the invention is bioequivalent to 500 mg of the commercial FASLODEX™ pharmaceutical composition. In other embodiments, a dose of about 300-350 mg of the fulvestrant pharmaceutical composition of the invention is bioequivalent to 500 mg of the commercial FASLODEX™ pharmaceutical composition. In other embodiments, a dose of about 250-300 mg of the fulvestrant pharmaceutical composition of the invention is bioequivalent to 500 mg of the commercial FASLODEX™ pharmaceutical composition.
В других вариантах изобретения, 500 мг доза фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением дает 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, к 500 мг дозе FASLODEX™.In other embodiments of the invention, a 500 mg dose of a pharmaceutical composition in accordance with this invention gives 90% confidence intervals (CI) relative mean C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) from 80% to 125% relative mean C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) , respectively, to a 500 mg dose of FASLODEX™.
В других вариантах изобретения, доза менее 500 мг фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением дает 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, к 500 мг дозе FASLODEX™.In other embodiments of the invention, a dose of less than 500 mg of a pharmaceutical composition in accordance with this invention gives 90% confidence intervals (CI) relative mean C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) from 80% to 125% relative mean C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) , respectively, to a 500 mg dose of FASLODEX™.
В некоторых вариантах изобретения, фармацевтические композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением могут вводиться в виде однократной внутримышечной инъекции, с 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞) фульвестранта от 80% до 125% относительного среднего Cmax, ППК(0-t) и ППК(0-∞), соответственно, фульвестранта после введения 500 мг фульвестранта в форме FASLODEX™, вводимой внутримышечно в виде двух 5 мл инъекций. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта, вводимые в виде однократной внутримышечной инъекции, содержат дозу около 500 мг фульвестранта. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта, вводимые в виде однократной внутримышечной инъекции, содержат дозу около 500 мг фульвестранта в инъекции объемом от около 3,0 мл до около 5,0 мл, от около 3,5 мл до около 4,5 мл или около 4,0 мл.In some embodiments of the invention, pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with this invention can be administered as a single intramuscular injection, with 90% confidence intervals (CI) relative average C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) of fulvestrant from 80 % to 125% relative mean C max , AUC (0-t) and AUC (0-∞) , respectively, of fulvestrant after administration of 500 mg of fulvestrant in the form of FASLODEX™ administered intramuscularly as two 5 ml injections. In other embodiments, such pharmaceutical compositions of fulvestrant administered as a single intramuscular injection contain a dose of about 500 mg of fulvestrant. In other embodiments, such fulvestrant pharmaceutical compositions administered as a single intramuscular injection comprise a dose of about 500 mg of fulvestrant in injections of about 3.0 ml to about 5.0 ml, about 3.5 ml to about 4.5 ml. or about 4.0 ml.
В определенных вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей для фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™ и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет менее 80% относительного среднего Cmax FASLODEX™. Полагают, что такие варианты могут обладать преимуществами, обеспечивая терапевтически эффективное количество фульвестранта для субъекта, при этом снижая степень одного или более управляемого Cmax побочных эффектов или токсичности, по сравнению со степенью побочных эффектов или токсичности, испытываемых субъектом при получении терапевтически эффективного количества фульвестранта из одной или более доз FASLODEX™.In certain embodiments of the invention, the 90% confidence intervals (CI) of relative mean AUC (0-t) , relative mean AUC (0-∞), or both, for pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with this invention is between 80% and 125% of the relative mean AUC (0-t) and relative average AUC (0-∞) , respectively, FASLODEX™ and relative average C max of the pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with this invention is less than 80% of the relative average C max FASLODEX ™. It is believed that such options may have the advantage of providing a therapeutically effective amount of fulvestrant to a subject while reducing the degree of one or more controlled C max side effects or toxicity compared to the degree of side effects or toxicity experienced by the subject when receiving a therapeutically effective amount of fulvestrant from one or more doses of FASLODEX™.
В некоторых вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет менее 80%, менее 75%, менее 70%, менее 65%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45% или менее 40% относительного среднего Cmax FASLODEX™. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.In some embodiments, the 90% confidence intervals (CI) of the relative mean AUC (0-t) , relative mean AUC (0-∞), or both, of the fulvestrant pharmaceutical compositions of the present invention are between 80% and 125% of the relative mean AUC. (0-t) and relative average AUC (0-∞) , respectively, FASLODEX™, and the relative average C max of the pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with this invention is less than 80%, less than 75%, less than 70%, less than 65%, less than 60%, less than 55%, less than 50%, less than 45% or less than 40% relative average C max FASLODEX™. In other embodiments, such fulvestrant pharmaceutical compositions are administered as a single intramuscular injection and contain a dose of about 500 mg of fulvestrant at a concentration of about 100 mg/mL.
В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет менее 80%, менее 75%, менее 70%, менее 65%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45% или менее 40% относительного среднего Cmax FASLODEX™ натощак. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.In other embodiments, the 90% confidence intervals (CI) of the relative mean AUC (0-t) , relative mean AUC (0-∞), or both, of the pharmaceutical compositions of fulvestrant according to the present invention are between 80% and 125% of the relative mean AUC. (0-t) and relative average AUC (0-∞) , respectively, FASLODEX™, and the relative average C max of the pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with this invention is less than 80%, less than 75%, less than 70%, less than 65%, less than 60%, less than 55%, less than 50%, less than 45%, or less than 40% of the fasted relative mean Cmax of FASLODEX™. In other embodiments, such fulvestrant pharmaceutical compositions are administered as a single intramuscular injection and contain a dose of about 500 mg of fulvestrant at a concentration of about 100 mg/mL.
В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет менее 80%, менее 75%, менее 70%, менее 65%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45% или менее 40% относительного среднего Cmax FASLODEX™ после еды. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.In other embodiments, the 90% confidence intervals (CI) of the relative mean AUC (0-t) , relative mean AUC (0-∞), or both, of the pharmaceutical compositions of fulvestrant according to the present invention are between 80% and 125% of the relative mean AUC. (0-t) and relative average AUC (0-∞) , respectively, FASLODEX™, and the relative average C max of the pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with this invention is less than 80%, less than 75%, less than 70%, less than 65%, less than 60%, less than 55%, less than 50%, less than 45%, or less than 40% of the relative average C max FASLODEX™ after a meal. In other embodiments, such fulvestrant pharmaceutical compositions are administered as a single intramuscular injection and contain a dose of about 500 mg of fulvestrant at a concentration of about 100 mg/mL.
В некоторых вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, от около 45% до около 55%, от около 55% до около 65%, от около 65% до около 75%, от около 50% до около 60%, от около 60% до около 70% или от около 70% до около 80% относительного среднего Cmax FASLODEX™. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.In some embodiments, the 90% confidence intervals (CI) of the relative mean AUC (0-t) , relative mean AUC (0-∞), or both, of the fulvestrant pharmaceutical compositions of the present invention are between 80% and 125% of the relative mean AUC. (0-t) and relative average AUC (0-∞) , respectively, FASLODEX™, and the relative average C max pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with this invention is about 45%, about 50%, about 55%, about 60%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 45% to about 55%, about 55% to about 65%, about 65% to about 75% , from about 50% to about 60%, from about 60% to about 70%, or from about 70% to about 80% relative average C max FASLODEX™. In other embodiments, such fulvestrant pharmaceutical compositions are administered as a single intramuscular injection and contain a dose of about 500 mg of fulvestrant at a concentration of about 100 mg/mL.
В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, от около 45% до около 55%, от около 55% до около 65%, от около 65% до около 75%, от около 50% до около 60%, от около 60% до около 70% или от около 70% до около 80% относительного среднего Cmax FASLODEX™ натощак. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.In other embodiments, the 90% confidence intervals (CI) of the relative mean AUC (0-t) , relative mean AUC (0-∞), or both, of the pharmaceutical compositions of fulvestrant according to the present invention are between 80% and 125% of the relative mean AUC. (0-t) and relative average AUC (0-∞) , respectively, FASLODEX™, and the relative average C max pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with this invention is about 45%, about 50%, about 55%, about 60%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 45% to about 55%, about 55% to about 65%, about 65% to about 75% , from about 50% to about 60%, from about 60% to about 70%, or from about 70% to about 80% of the fasted relative mean C max of FASLODEX™. In other embodiments, such fulvestrant pharmaceutical compositions are administered as a single intramuscular injection and contain a dose of about 500 mg of fulvestrant at a concentration of about 100 mg/mL.
В других вариантах изобретения, 90% доверительных интервалов (ДИ) относительного среднего ППК(0-t), относительного среднего ППК(0-∞) или обоих показателей фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет от 80% до 125% относительного среднего ППК(0-t) и относительного среднего ППК(0-∞), соответственно, FASLODEX™, и относительный средний Cmax фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением составляет около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, от около 45% до около 55%, от около 55% до около 65%, от около 65% до около 75%, от около 50% до около 60%, от около 60% до около 70% или от около 70% до около 80% относительного среднего Cmax FASLODEX™ после еды. В других вариантах, такие фармацевтические композиции фульвестранта вводят в виде однократной внутримышечной инъекции, и они содержат дозу фульвестранта около 500 мг в концентрации около 100 мг/мл.In other embodiments, the 90% confidence intervals (CI) of the relative mean AUC (0-t) , relative mean AUC (0-∞), or both, of the pharmaceutical compositions of fulvestrant according to the present invention are between 80% and 125% of the relative mean AUC. (0-t) and relative average AUC (0-∞) , respectively, FASLODEX™, and the relative average C max pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with this invention is about 45%, about 50%, about 55%, about 60%, about 65%, about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 45% to about 55%, about 55% to about 65%, about 65% to about 75% , from about 50% to about 60%, from about 60% to about 70%, or from about 70% to about 80% of the relative average C max FASLODEX™ after eating. In other embodiments, such fulvestrant pharmaceutical compositions are administered as a single intramuscular injection and contain a dose of about 500 mg of fulvestrant at a concentration of about 100 mg/mL.
E. Способы леченияE. Methods of treatment
В других вариантах изобретение относится к способам лечения, включающим введение фармацевтически эффективного количества любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь, пациенту, нуждающемуся в таковом. В конкретных вариантах, изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, включающему введение фармацевтически приемлемого количества любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь. В определенных вариантах, раком молочной железы является метастатический рак молочной железы. В других вариантах изобретения раком молочной железы является гормон-рецептор-положительный рак молочной железы. В других вариантах изобретения изобретение относится к способу лечения гормон-рецептор-положительного рака молочной железы у женщин в периоде после менопаузы, включающему введение фармацевтически эффективного количества любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь. В других вариантах изобретение относится к способу лечения гормон-рецептор-положительного рака молочной железы у женщин в периоде после менопаузы при развитии заболевания после антиэстрогенной терапии, включающему введение фармацевтически эффективного количества любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь. В других вариантах, изобретение относится к способу лечения гормон-рецептор-положительного, рецептор-2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2)-отрицательного прогрессирующего или метастатического рака молочной железы у человека при развитии заболевания после эндокринной терапии.In other embodiments, the invention provides methods of treatment comprising administering a pharmaceutically effective amount of any pharmaceutical composition of a fulvestrant described herein to a patient in need thereof. In specific embodiments, the invention relates to a method of treating breast cancer, comprising the introduction of a pharmaceutically acceptable amount of any pharmaceutical composition of fulvestrant described here. In certain embodiments, the breast cancer is metastatic breast cancer. In other embodiments, the breast cancer is hormone receptor positive breast cancer. In other embodiments, the invention relates to a method of treating hormone receptor-positive breast cancer in postmenopausal women, comprising administering a pharmaceutically effective amount of any of the fulvestrant pharmaceutical compositions described herein. In other embodiments, the invention relates to a method of treating hormone receptor positive breast cancer in postmenopausal women developing the disease following antiestrogen therapy, comprising administering a pharmaceutically effective amount of any fulvestrant pharmaceutical composition described herein. In other embodiments, the invention relates to a method of treating hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2 (HER2)-negative progressive or metastatic breast cancer in a human developing disease after endocrine therapy.
В конкретных вариантах изобретения, фармацевтические композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в 1, 15, 29 дни и один раз в месяц после. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь, вводят в 1, 15, 29 дни и один раз в месяц после. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта, описанной здесь, вводят в 1, 15, 29 дни и один раз в месяц после.In specific embodiments of the invention, pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with this invention are administered on
В определенных вариантах изобретения, фармацевтическую композицию фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят одной инъекцией. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят одной инъекцией. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 5 мл инъекции. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 4 мл инъекции. В других вариантах, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 3 мл инъекции. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной инъекции. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 2,5 мл инъекции. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят в виде одной 5 мл инъекции.In certain embodiments of the invention, the pharmaceutical composition of fulvestrant in accordance with this invention is administered in a single injection. In other embodiments of the invention, a 500 mg dose of any pharmaceutical composition of fulvestrant in accordance with this invention is administered as a single injection. In other embodiments of the invention, a 500 mg dose of any pharmaceutical composition of fulvestrant in accordance with this invention is administered as a single 5 ml injection. In other embodiments of the invention, a 500 mg dose of any pharmaceutical composition of fulvestrant in accordance with this invention is administered as a single 4 ml injection. In other embodiments, a 500 mg dose of any fulvestrant pharmaceutical composition of the present invention is administered as a single 3 ml injection. In other embodiments of the invention, a 250 mg dose of any pharmaceutical composition of fulvestrant in accordance with this invention is administered as a single injection. In other embodiments of the invention, a 250 mg dose of any pharmaceutical composition of fulvestrant in accordance with this invention is administered as a single 2.5 ml injection. In other embodiments of the invention, a 250 mg dose of any pharmaceutical composition of fulvestrant in accordance with this invention is administered as a single 5 ml injection.
В конкретных вариантах изобретения, фармацевтическую композицию фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя инъекциями. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя инъекциями. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя 5 мл инъекциями. В других вариантах изобретения, 500 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя 2 мл инъекциями, двумя 2,5 мл инъекциями, двумя 3 мл инъекциями, двумя 3,5 мл инъекциями или двумя 4 мл инъекциями. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя инъекциями. В других вариантах изобретения, 250 мг дозу любой фармацевтической композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением вводят двумя 2,5 мл инъекциями.In specific embodiments of the invention, the pharmaceutical composition of fulvestrant in accordance with this invention is administered in two injections. In other embodiments of the invention, a 500 mg dose of any pharmaceutical composition of fulvestrant in accordance with this invention is administered in two injections. In other embodiments of the invention, a 500 mg dose of any pharmaceutical composition of fulvestrant in accordance with this invention is administered in two 5 ml injections. In other embodiments, a 500 mg dose of any fulvestrant pharmaceutical composition of the invention is administered as two 2 ml injections, two 2.5 ml injections, two 3 ml injections, two 3.5 ml injections, or two 4 ml injections. In other embodiments of the invention, a 250 mg dose of any pharmaceutical composition of fulvestrant in accordance with this invention is administered in two injections. In other embodiments of the invention, a 250 mg dose of any pharmaceutical composition of fulvestrant in accordance with this invention is administered in two 2.5 ml injections.
Фармацевтические композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением могут вводиться отдельно или в сочетании с двумя или более дополнительными терапевтическими агентами, как описано здесь. Дополнительный терапевтический агент может применяться для лечения одного или более симптомов и/или сопутствующих заболевания, связанных с раком в общем или раком молочной железы в частности. В одном аспекте, фульвестрант составляют (и вводят) с, по меньшей мере, одним терапевтическим агентом в фиксированной дозе. В другом аспекте, фульвестрант составляют (и вводят) отдельно от терапевтического агента(ов).Pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with this invention may be administered alone or in combination with two or more additional therapeutic agents, as described here. An additional therapeutic agent may be used to treat one or more symptoms and/or comorbidities associated with cancer in general or breast cancer in particular. In one aspect, the fulvestrant is formulated (and administered) with at least one fixed dose therapeutic agent. In another aspect, the fulvestrant is formulated (and administered) separately from the therapeutic agent(s).
Некоторые примеры терапевтических агентов, которые могут применяться в сочетании с фульвестрантом, включают, но не ограничены ими, например, ингибитор РЭФР киназы, ингибитор РФРВТ киназы, ингибитор РФРФ киназы или любые другие цитотоксические, химиотерапевтические, антигормональные, антиангиогенные, антипролиферативные, проапопотозные, анти-HER2, радиационные или радиофармацевтические, ингибирующие трансдукцию сигнала или другие противораковые агенты или терапии. Примеры конкретных агентов, которые могут применяться в сочетании с фармацевтическими композициями фульвестранта в соответствии с данным изобретением, включают палбоциклиб, летрозол, анастрозол, доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, винорелбин и 5-фторурацил. В других вариантах, терапевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с фульвестрантом, включают, но не ограничены ими, агенты или терапии для одного или более из боли, тошноты, рвоты, приливов, констипации и головокружения.Some examples of therapeutic agents that can be used in combination with a fulvestrant include, but are not limited to, e.g. HER2, radiation or radiopharmaceuticals, signal transduction inhibitors, or other anti-cancer agents or therapies. Examples of specific agents that may be used in combination with fulvestrant pharmaceutical compositions of the present invention include palbociclib, letrozole, anastrozole, doxorubicin, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, and 5-fluorouracil. In other embodiments, therapeutic agents that may be used in combination with a fulvestrant include, but are not limited to, agents or therapies for one or more of pain, nausea, vomiting, flushing, constipation, and dizziness.
Специалист в данной области техники поймет, что множество изменений и модификаций могут быть проведены для предпочтительных вариантов описания, и что такие изменения и модификации могут быть сделаны не выходя за суть изобретения. Поэтому подразумевается, что следующие примеры и формула изобретения охватывают все такие эквивалентные варианты и попадают в суть и объем данного изобретения.One skilled in the art will appreciate that many changes and modifications can be made to the preferred embodiments of the description, and that such changes and modifications can be made without departing from the spirit of the invention. Therefore, the following examples and claims are intended to cover all such equivalents and fall within the spirit and scope of this invention.
Описание каждого патента, заявки на патент и публикации, цитированные или описанные в этом документе, включено суда в качестве ссылки полностью.The description of each patent, patent application, and publication cited or described in this document is hereby incorporated by reference in its entirety.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
ПРИМЕР: Получение фармацевтических композиций фульвестранта/вариантыEXAMPLE: Preparation of pharmaceutical compositions of fulvestrant/variants
Некоторые типовые фармацевтические композиции фульвестранта получают с 50 мг/мл и 100 мг/мл концентрациями фульвестранта в водных суспензиях. В таблицах 1-20 показаны аспекты фармацевтических композиций и способов получения некоторых фармацевтических композиций, также называемых составами, вариантами или партиями в таблицах. В таблицах 4-7 и 23-27 и на фиг. 4-12 и 15 показаны аспекты способов получения, применяемых для получения некоторых фармацевтических композиций.Some typical pharmaceutical compositions of fulvestrant are prepared with 50 mg/ml and 100 mg/ml concentrations of fulvestrant in aqueous suspensions. Tables 1-20 show aspects of pharmaceutical compositions and methods for preparing certain pharmaceutical compositions, also referred to as formulations, variants or batches in the tables. In tables 4-7 and 23-27 and in FIG. 4-12 and 15 show aspects of the preparation methods used to prepare certain pharmaceutical compositions.
Где указано в таблицах и на фигурах, составы B, E, I, J, K, L, L3F, L6, F003a, F003b, F003e, F004a, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F015a3, F005d1, F005c3, F005g5, тестированные в исследованиях 1-3 ниже, получают на одной или более стадиях способа (1) смешивания с низким сдвигом, указанного в таблицах 23-27 и фиг. 4-12 как стадии ʺсмешиванияʺ или ʺсмешивания вихревой мешалкойʺ; (2) смешивания с большими сдвиговыми усилиями, указанного как стадии ʺПВСʺ или ʺгомогенизацииʺ; (3) гомогенизации под высоким давлением, указанной как стадии ʺГВДʺ или ʺспособ с Nano DeBeeʺ; (4) концентрации через удалением надосадочной жидкости; и (5) применения ультразвука. Если указано, удаление надосадочной жидкости проводят разделением фаз фармацевтической композиции и удалением желаемого количества надосадочной жидкости для концентрации суспензий до целевых концентраций фульвестранта, либо 50 мг/мл, либо 100 мг/мл, в зависимости от фармацевтической композиции. Если указано, разделение фаз проводят осаждением в течение ночи в прозрачной стеклянной центрифужной пробирке. Применение центрифуги для разделения фаз также может быть.Where indicated in tables and figures, compositions B, E, I, J, K, L, L3F, L6, F003a, F003b, F003e, F004a, F003k2, F003k3, F005a2, F003 l , F005b1, F015a1, F015a3, F005d1, The F005c3, F005g5 tested in Studies 1-3 below are prepared in one or more steps of the low shear blending process (1) shown in Tables 23-27 and FIG. 4-12 as "mixing" or "vortex mixing"steps; (2) high shear mixing, referred to as the "PVA" or "homogenization"steps; (3) high pressure homogenization, referred to as the "HVD" or "Nano DeBee"process; (4) concentration through removal of the supernatant; and (5) application of ultrasound. If indicated, removal of the supernatant is carried out by phase separation of the pharmaceutical composition and removal of the desired amount of supernatant to concentrate the suspensions to target fulvestrant concentrations of either 50 mg/ml or 100 mg/ml, depending on the pharmaceutical composition. If indicated, phase separation is carried out by overnight precipitation in a clear glass centrifuge tube. The use of a centrifuge for phase separation is also possible.
Активный фармацевтический ингредиент фульвестрант (который также называется ʺАФИʺ здесь и в таблицах и на фигурах) получают в не измельченной форме или в измельченной, микронизированной или перекристаллизованной формах от коммерческих поставщиков. При получении распределения частиц по размеру для не измельченного АФИ варьируются от LD Dv(90) около 240 микронов до LD Dv(90) около 2130 микронов. При получении распределения частиц по размеру для измельченного, микронизированного или перекристаллизованного АФИ варьируется от LD Dv(90) около 7 микронов до LD Dv(90) около 18 микронов. АФИ фульвестрант может быть получен с различным распределением частиц по размерам из коммерческих источников и обработан, как описано здесь для получения желаемых распределений частиц по размерам. Распределения частиц по размерам могут отслеживаться на всех стадиях обработки с помощью анализа образцов как описано здесь.The active pharmaceutical ingredient fulvestrant (also referred to as "API" here and in the tables and figures) is obtained in non-milled form or in milled, micronized or recrystallized forms from commercial suppliers. When obtaining particle size distributions for unmilled APIs, range from LD Dv(90) about 240 microns to LD Dv(90) about 2130 microns. When obtaining a particle size distribution for crushed, micronized or recrystallized API varies from LD Dv(90) about 7 microns to LD Dv(90) about 18 microns. The fulvestrant API can be obtained in various particle size distributions from commercial sources and processed as described herein to obtain the desired particle size distributions. Particle size distributions can be monitored at all stages of processing by analyzing samples as described here.
Где указано в таблицах и на фигурах, составы B, E, I, J, K, L, L3F, L6, F003a, F003b, F003e, F004a, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F015a3, F005d1, F005c3, F005g5, тестированные в исследованиях 1-3 ниже, получали перемешиванием с большими сдвиговыми усилиями (ПВС). Получение составов может быть выполнено с применением IKA T10 Basic Disperser и диспергирующим инструментом IKA S10N-10G. При указанных скоростях (~20000-30000 об./мин.) смесь фульвестранта и носителя суспензии обрабатывают циклами до истечения всего указанного времени обработки. Между циклами составы встряхивают при ~3000 об./мин. в течение 30 секунд, затем обрабатывают ультразвуком в течение 1 минуты для удаления или снижения пены, образованной во время перемешивания с большими сдвиговыми усилиями в диспергаторе. Составы также выдерживают при необходимости между циклами при комнатной температуре для охлаждения диспергатора и избегания перегрева продукта и оборудования. Обработку ультразвуком проводят с применением Branson 3800 Ultrasonic Bath (Branson Ultrasonics Corp., Danbury, CT) с частотой 40 кГц. Также могут применяться другие аппараты для перемешивания и обработки ультразвуком для достижения смешивания и желаемого распределения частиц по размерам.Where indicated in tables and figures, compositions B, E, I, J, K, L, L3F, L6, F003a, F003b, F003e, F004a, F003k2, F003k3, F005a2, F003 l , F005b1, F015a1, F015a3, F005d1, F005c3, F005g5 tested in Studies 1-3 below were prepared by high shear mixing (HSH). Formulations can be carried out using the IKA T10 Basic Disperser and the IKA S10N-10G dispersing tool. At the indicated speeds (~20,000-30,000 rpm), the mixture of fulvestrant and suspension carrier is cycled until the entire indicated processing time has elapsed. The formulations are shaken at ~3000 rpm between cycles. for 30 seconds, then sonicated for 1 minute to remove or reduce foam formed during high shear mixing in the disperser. The formulations are also allowed to stand between cycles at room temperature, if necessary, to cool the dispersant and avoid overheating of the product and equipment. Sonication was performed using a Branson 3800 Ultrasonic Bath (Branson Ultrasonics Corp., Danbury, CT) at 40 kHz. Other mixing and sonication apparatuses may also be used to achieve mixing and the desired particle size distribution.
В некоторых вариантах проводят гомогенизацию под высоким давлением. В определенных вариантах стадии гомогенизации под высоким давлением (ГВД) проводят с применением Nano DeBEE High Pressure Homogenizer (BEE International, South Easton, MA) в Labconco XPert Filtered Balance System (Model 3950630) (Labconco, Kansas City, MO), с установленным 100 мл держателем образца и соплом Z5 в параллельном потоке на Nano DeBEE High Pressure Homogenizer. Гомогенизатор подготавливают к работе заполнением водой до достижения значений рабочего давления, указанных в таблицах и на фигурах. Воду удаляют из системы с помощью плунжера для минимизации разбавления партии, оставшейся заливочной водой. Приблизительно ~50 мл суспензии для обработки ГВД загружают из 50 мл прозрачной стеклянной бутылки Pyrex на Nano DeBEE High Pressure Homogenizer. Nano DeBEE запускают в непрерывном режиме до тех пор, пока давление не достигнет указанного целевого рабочего давления. Затем суспензию обрабатывают за указанное количество прогонов при рабочем давлении. Для избегания потери заливки системы и, следовательно, рабочего давления, только всего ~40 мл (8 ходов по ~5 мл на ход) суспензии обрабатывают и собирают из каждого прогона. 40 мл суспензии затем загружают обратно в резервуар для обработки суспензии на следующем шаге. После завершения обработки 40 мл тонкоизмельченной суспензии собирают в 100 мл прозрачную стеклянную бутылку Pyrex, запуская Nano DeBEE High Pressure Homogenizer до тех пор, пока образец не перестанет откачиваться. В определенных вариантах, гомогенизацию под высоким давлением проводят на других аппаратах при рабочем давлении от около 5000 ф./кв.д. до около 45000 ф./кв.д. Другие аппараты для гомогенизации под высоким давлением также могут применяться для получения желаемых распределений частиц по размерам, описанных здесь.In some embodiments, high pressure homogenization is carried out. In certain embodiments, the High Pressure Homogenization (HHP) steps are performed using a Nano DeBEE High Pressure Homogenizer (BEE International, South Easton, MA) in a Labconco XPert Filtered Balance System (Model 3950630) (Labconco, Kansas City, MO), with 100 ml sample holder and Z5 nozzle in parallel flow on Nano DeBEE High Pressure Homogenizer. The homogenizer is prepared for operation by filling with water until the operating pressure values indicated in the tables and figures are reached. Water is removed from the system using a plunger to minimize dilution of the batch remaining with potting water. Approximately 50 ml of the HVD treatment suspension is loaded from a 50 ml clear Pyrex glass bottle onto a Nano DeBEE High Pressure Homogenizer. The Nano DeBEE is run continuously until the pressure reaches the specified target operating pressure. The slurry is then processed for the indicated number of runs at operating pressure. To avoid loss of system priming and therefore operating pressure, only ~40 ml (8 strokes of ~5 ml per stroke) suspensions are processed and collected from each run. 40 ml of the suspension is then loaded back into the suspension processing tank in the next step. After completion of the treatment, 40 ml of the fine suspension is collected into a 100 ml clear Pyrex glass bottle by running the Nano DeBEE High Pressure Homogenizer until the sample stops pumping. In certain embodiments, high pressure homogenization is carried out on other apparatuses at operating pressures of from about 5000 psi. up to about 45,000 psi Other high pressure homogenizers may also be used to obtain the desired particle size distributions described herein.
Некоторые составы для исследования 3 ниже лиофилизируют и восстанавливают стерильной водой для инъекций, USP, до введения, как указано в примере ниже.Some formulations for Study 3 below are lyophilized and reconstituted with Sterile Water for Injection, USP, prior to administration as indicated in the example below.
Ссылки на ʺанализʺ относятся к высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) концентрации фульвестранта в фармацевтической композиции на промежуточных стадиях обработки или после получения конечного продукта. Результаты ʺанализаʺ даны в абсолютных измеренных мг/мл или как процент (%) или (% ЖХ), где процент означает концентрацию фульвестранта относительно 50 мг/мл заявленного значения коммерчески доступного продукта FASLODEX™. Общее количество примесей также измеряют и указывают в цифрах как процент площади (% пл./пл.), где указано. ВЭЖХ проводят на Agilent Technologies Agilent 1260 Infinity Quaternary ЖХ модуле G1311B (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Другие аппараты для ВЭЖХ также могут применяться для анализа концентраций фульвестранта.References to "analysis" refer to high performance liquid chromatography (HPLC) concentrations of fulvestrant in a pharmaceutical composition during intermediate processing steps or after the final product has been obtained. "Assay" results are given in absolute measured mg/mL or as percentage (%) or (% LC), where percentage is the concentration of fulvestrant relative to the 50 mg/mL claimed value of the commercially available FASLODEX™ product. The total amount of impurities is also measured and reported in figures as percentage of the area (% pl./pl.), where indicated. HPLC was performed on an Agilent Technologies Agilent 1260 Infinity Quaternary LC module G1311B (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Other HPLC instruments can also be used to analyze fulvestrant concentrations.
В некоторых аспектах, размер частиц и распределение частиц по размерам анализируют на Malvern Mastersizer 3000 (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Worcestershire, UK), с подсоединенным устройством для дисперсионного анализа со встроенным ультразвуковым датчиком для диспергирования агломератов до анализа лазерной дифракцией.In some aspects, particle size and particle size distribution are analyzed on a Malvern Mastersizer 3000 (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Worcestershire, UK), with an attached dispersion analyzer with built-in ultrasonic sensor to disperse agglomerates prior to laser diffraction analysis.
В некоторых аспектах, размер частиц и распределение частиц по размерам анализируют на Malvern Morphologi G3 (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Worcestershire, UK) для определения диаметров кругового эквивалента (CE) через получение и анализ микроскопического изображения.In some aspects, particle size and particle size distribution are analyzed on a Malvern Morphologi G3 (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Worcestershire, UK) to determine circular equivalent (CE) diameters through microscopic imaging and analysis.
Измерения pH проводят при комнатной температуре на Thermo Scientific Orion Star A211 pH Meter (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA).pH measurements are made at room temperature on a Thermo Scientific Orion Star A211 pH Meter (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA).
ПРИМЕР: Фармакокинетическое исследование 1 внутримышечного введения самкам собакEXAMPLE:
Фармацевтические композиции фульвестранта B, E, I, J, K и L получают, как описано здесь и на фигурах. Предклиническое исследование проводят для определения фармакокинетики фармацевтических композиций после однократного внутримышечного введения 15,4 мг/кг самкам собак. Фармакокинетику 15,4 мг/кг ВМ FASLODEX™ (инъекция фульвестранта, 250 мг/5 мл) также определяют и применяют для сравнения с тремя прототипами фармацевтических композиций. Доза 15,4 мг/кг, применяемая в этом исследовании, является эквивалентом для собак, в мг/м2, максимальной дозы (500 мг для человека и рассчитывается для применения у собак делением дозы (для человека с массой тела 60 кг) на коэффициент преобразования для собак 0,54.Pharmaceutical compositions of fulvestrant B, E, I, J, K and L are prepared as described here and in the figures. A preclinical study was conducted to determine the pharmacokinetics of pharmaceutical compositions following a single intramuscular injection of 15.4 mg/kg in female dogs. The pharmacokinetics of 15.4 mg/kg HMW FASLODEX™ (fulvestrant injection, 250 mg/5 ml) were also determined and used for comparison with three prototype pharmaceutical compositions. The dose of 15.4 mg/kg used in this study is the dog equivalent, in mg/m 2 , of the maximum dose (500 mg in humans and is calculated for use in dogs by dividing the dose (for a 60 kg human) by the factor conversion for dogs 0.54.
В исследовании используют двадцать четыре леченных ранее самок собак бигль. Масса животных составляет приблизительно 5-10 кг. Благополучие животных в этом исследовании соответствует U.S. Department of Agriculture's (USDA) Animal Welfare Act (9 Code of Federal Regulations (CFR) Parts 1, 2 и 3). Соблюдают The Guide for the Care и Use of Laboratory Animals, Institute of Laboratory Animal Resources, National Academy Press, Washington, D.C. Поддерживают заявление об обеспечении благополучия животных в Национальном институте здравоохранения, Управление по охране здоровья животных.Twenty-four previously treated female beagle dogs were used in the study. The mass of animals is approximately 5-10 kg. Animal welfare in this study is consistent with U.S. Department of Agriculture's (USDA) Animal Welfare Act (9 Code of Federal Regulations (CFR)
Тестируемые образцы FASLODEX™ содержат небольшую молекулу, которую используют как есть без корректировки чистоты, коррекции соли и т.д. Тестируемые образцы FASLODEX™ осторожно перемешивают до диспергирования и получения дозы. Фармацевтическую композицию B, Фармацевтическую композицию E, Фармацевтическую композицию I, Фармацевтическую композицию J, Фармацевтическую композицию K и Фармацевтическую композицию L хранят при комнатной температуре и защищают от света до применения, и осторожно перемешивают до диспергирования и получения дозы.The FASLODEX™ samples tested contain a small molecule that is used as is without purity adjustments, salt adjustments, etc. FASLODEX™ test samples are gently mixed until dispersed and dosed. Pharmaceutical Composition B, Pharmaceutical Composition E, Pharmaceutical Composition I, Pharmaceutical Composition J, Pharmaceutical Composition K and Pharmaceutical Composition L are stored at room temperature and protected from light until use, and gently mixed until dispersed and dosed.
Животные не голодают до введения. Каждое животное получает однократную внутримышечную (ВМ) дозу только одной соответствующей фармацевтической композиции, как указано в таблице плана исследования, представленной ниже, таблице 30. ВМ дозы вводят иглой 20 G болюсной инъекцией в одну и ту же большую мышечную массу (используя методику инъекций Z-track) в левую заднюю конечность каждого животного. Предприняты попытки сделать единообразные инъекции всем животным [выбор места введения (мышцы), глубины и т.д.]. Шерсть состригают с места инъекции до введения. Место инъекции отмечают после введения и повторно отмечают при необходимости в течение всего исследования. Спецификации для каждого введения дозы записывают и показывают в отчете об исследовании [включая, но не ограничиваясь им, размер/длину иглы, размер/тип цилиндра шприца, указанные производителем, и номер партии, оценочную глубину инъекции в мышцу, приблизительное время, требуемое для введения инъекции; любое значимое сопротивление (тока через шприц/иглу и/или мышцы во время введения)].Animals are not fasted prior to administration. Each animal receives a single intramuscular (IM) dose of only one relevant pharmaceutical composition as indicated in the study design table below, Table 30. The IM doses are administered by 20 G needle as a bolus injection into the same large muscle mass (using the Z-injection technique). track) to the left hind limb of each animal. Attempts have been made to give uniform injections to all animals [choice of injection site (muscle), depth, etc.]. The hair is sheared from the injection site prior to injection. The injection site is marked after administration and re-marked as needed throughout the study. Specifications for each dose administration are recorded and shown in the study report [including, but not limited to, needle size/length, syringe barrel size/type specified by the manufacturer and lot number, estimated depth of injection into muscle, approximate time required for administration injections; any significant resistance (flow through syringe/needle and/or muscle during insertion)].
Таблица 30Table 30
Всех животных наблюдают, по меньшей мере, два раза в день на заболеваемость, смертность, повреждения и доступность воды и пищи. Любое животное с плохим состоянием здоровья идентифицируют для дальнейшего отслеживания и возможной эвтаназии.All animals are observed at least twice a day for morbidity, mortality, injury, and availability of water and food. Any animal in poor health is identified for further tracking and possible euthanasia.
Образцы крови собирают в различные моменты времени для измерения концентрации фульвестранта в плазме крови. Образцы крови для групп 1-3 собирают пере введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 456 (на День 20), 528 (на День 23), 600 (на День 26) и 672 (на День 29) часов после введения. Образцы крови для групп 4-8 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 72 (на День 4), 96 (на День 5), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 528 (на День 23) и 672 (на День 29) часов после введения.Blood samples are collected at various time points to measure the plasma concentration of fulvestrant. Blood samples for groups 1-3 are collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 12 intervals (on Day 1); and 24 (on Day 2), 48 (on Day 3), 120 (on Day 6), 192 (on Day 9), 264 (on Day 12), 336 (on Day 15), 384 (on Day 17), 456 (on Day 20), 528 (on Day 23), 600 (on Day 26) and 672 (on Day 29) hours after administration. Blood samples for groups 4-8 are collected before administration and at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 12 (Day 1); and 24 (on Day 2), 48 (on Day 3), 72 (on Day 4), 96 (on Day 5), 120 (on Day 6), 192 (on Day 9), 264 (on Day 12), 336 (on Day 15), 384 (on Day 17), 528 (on Day 23) and 672 (on Day 29) hours after administration.
Образцы цельной венозной крови приблизительно 2 мл каждый собирают из периферической вены всех животных для определения действия фульвестранта. Кровь собирают с антикоагулянтом гепарином натрия (стеклянная пробирка, без гелевого разделителя). Все образцы крови помещают на влажный лед после сбора до центрифугирования. Кровь центрифугируют при 3500 об./мин. в течение 7 минут при 2-8°C. Плазму (минимальный объем 0,8 мл) отделяют от кровяных клеток в течение 0,75 часа после сбора крови и замораживают. Образцы крови сначала помещают на сухой лед до хранения в подходящей морозильной камере (от -60 до -90°C). Образцы подают на сухом льду для биоаналитического анализа.Venous whole blood samples of approximately 2 ml each are collected from the peripheral vein of all animals to determine the effect of fulvestrant. Blood is collected with the anticoagulant sodium heparin (glass tube, no gel spacer). All blood samples are placed on wet ice after collection prior to centrifugation. The blood is centrifuged at 3500 rpm. within 7 minutes at 2-8°C. Plasma (minimum volume 0.8 ml) is separated from blood cells within 0.75 hours after blood collection and frozen. Blood samples are first placed on dry ice prior to storage in a suitable freezer (-60 to -90°C). Samples are served on dry ice for bioanalytical analysis.
Независимый от модели способ применяют для определения значений Cmax и ППК из данных концентрации фульвестранта в плазме ко времени. Результаты показаны в таблицах 31-37 и фиг. 1B, 2A, 2C и 3. Таблица 31 показывает фармакокинетические данные для доз 15,4 мг/кг как номинально введенных (на основе целевой концентрации фульвестранта для каждой фармацевтической композиции). ʺАнализ %ʺ показан для фармацевтических композиций фульвестрант в соответствии с данным изобретением, применяемых в исследовании. ʺАнализ %ʺ означает процентный эквивалент конкретной фармацевтической композиции по сравнению с заявленной концентрацией фульвестранта в FASLODEX™, где значения ʺАнализ %ʺ определяют ВЭЖХ, измерением образцов до и после введения, где одно значение выбирают для нормализации. Данные в таблицах 32-37 являются нормализованными с помощью значений ʺАнализ %ʺ для сравнения результатов ФК на основе действительных введенных мг/кг фульвестранта, предполагая линейное масштабирование. На фиг. 1B, 2A, 2C и 3 изображены графики нормализованных по дозе средних концентраций фульвестранта в плазме.A model-independent method is used to determine C max and AUC values from fulvestrant plasma concentration-time data. The results are shown in tables 31-37 and FIG. 1B, 2A, 2C and 3. Table 31 shows pharmacokinetic data for 15.4 mg/kg doses as nominally administered (based on target fulvestrant concentration for each pharmaceutical composition). The "% analysis" is indicated for the pharmaceutical compositions of fulvestrant according to the present invention used in the study. "Analyze %" means the percentage equivalent of a particular pharmaceutical composition compared to the declared concentration of fulvestrant in FASLODEX™, where "Analysis%" values are determined by HPLC, measuring samples before and after administration, where one value is chosen for normalization. The data in Tables 32-37 are normalized with 'Analyze %' values to compare PK results based on actual mg/kg fulvestrant administered, assuming linear scaling. In FIG. 1B, 2A, 2C and 3 are graphs of dose-normalized mean plasma concentrations of fulvestrant.
ТАБЛИЦА 31TABLE 31
ТАБЛИЦА 32TABLE 32
ФК параметры, нормализованные по актуальной дозеPK parameters normalized to actual dose
ТАБЛИЦА 33TABLE 33
Сравнение нормализованных ФК параметров для всех партий FaslodexComparison of normalized PK parameters for all batches of Faslodex
ТАБЛИЦА 34TABLE 34
Сравнение нормализованных ФК параметров для партии Faslodex LW466Comparison of normalized PK parameters for a batch of Faslodex LW466
ТАБЛИЦА 35TABLE 35
Сравнение нормализованных ФК параметров для партии Faslodex MB122Comparison of normalized PK parameters for batch Faslodex MB122
ТАБЛИЦА 36TABLE 36
Сравнение нормализованных ФК параметров для партии Faslodex MB948Comparison of Normalized PK Parameters for Lot Faslodex MB948
ТАБЛИЦА 37TABLE 37
Сравнение нормализованных ФК параметров для партии Faslodex MB949Comparison of normalized PK parameters for batch Faslodex MB949
ПРИМЕР: Фармакокинетические исследование 2 внутримышечного введения самкам собакEXAMPLE: Pharmacokinetic study 2 for intramuscular administration in female dogs
Фармацевтические композиции фульвестранта L3F и L6 получают, как описано здесь и на фигурах. Предклиническое исследование проводят для определения фармакокинетики фармацевтических композиций после однократного внутримышечного введения 15,4 мг/кг самкам собак. Фармакокинетику 15,4 мг/кг ВМ FASLODEX™ (инъекция фульвестранта, 250 мг/5 мл) также определяют и применяют для сравнения с тремя прототипными фармацевтическими композициями. Доза 15,4 мг/кг, применяемая в этом исследовании, является эквивалентом для собак, в мг/м2, максимальной дозы (500 мг для человека и рассчитывается для применения у собак делением дозы (для человека с массой тела 60 кг) на коэффициент преобразования для собак 0,54.Pharmaceutical compositions of fulvestrant L3F and L6 are prepared as described here and in the figures. A preclinical study was conducted to determine the pharmacokinetics of pharmaceutical compositions following a single intramuscular injection of 15.4 mg/kg in female dogs. The pharmacokinetics of 15.4 mg/kg HMW FASLODEX™ (fulvestrant injection, 250 mg/5 ml) were also determined and used for comparison with three prototype pharmaceutical compositions. The dose of 15.4 mg/kg used in this study is the dog equivalent, in mg/m 2 , of the maximum dose (500 mg in humans and is calculated for use in dogs by dividing the dose (for a 60 kg human) by the factor conversion for dogs 0.54.
В исследовании используют девять леченных ранее самок собак бигль. Масса животных составляет приблизительно 5-13 кг. Благополучие животных в этом исследовании соответствует U.S. Department of Agriculture's (USDA) Animal Welfare Act (9 Code of Federal Regulations (CFR) Parts 1, 2 и 3). Соблюдают The Guide for the Care и Use of Laboratory Animals, Institute of Laboratory Animal Resources, National Academy Press, Washington, D.C. Поддерживают заявление об обеспечении благополучия животных в Национальном институте здравоохранения, Управление по охране здоровья животных.Nine previously treated female beagle dogs were used in the study. The mass of animals is approximately 5-13 kg. Animal welfare in this study is consistent with U.S. Department of Agriculture's (USDA) Animal Welfare Act (9 Code of Federal Regulations (CFR)
Тестируемые образцы FASLODEX™ содержат небольшую молекулу, которую используют как есть без корректировки чистоты, коррекции соли и т.д. Тестируемые образцы FASLODEX™ осторожно перемешивают до диспергирования и получения дозы. Фармацевтические композиции L3F и L6B хранят при комнатной температуре и защищают от света до применения, и осторожно перемешивают до диспергирования и получения дозы.The FASLODEX™ samples tested contain a small molecule that is used as is without purity adjustments, salt adjustments, etc. FASLODEX™ test samples are gently mixed until dispersed and dosed. Pharmaceutical compositions L3F and L6B are stored at room temperature and protected from light until use, and gently mixed until dispersed and dosed.
Таблица 38Table 38
Животные не голодают до введения. Каждое животное получает однократную внутримышечную (ВМ) дозу только одной соответствующей фармацевтической композиции, как указано в таблице плана исследования, представленной ниже, таблице 38. ВМ дозы вводят иглой 20 G болюсной инъекцией в одну и ту же большую мышечную массу (используя методику инъекций Z-track) в левую заднюю конечность каждого животного. Предприняты попытки сделать единообразные инъекции всем животным [выбор места введения (мышцы), глубины и т.д.]. Шерсть состригают с места инъекции до введения. Место инъекции отмечают после введения и повторно отмечают при необходимости в течение всего исследования. Спецификации для каждого введения дозы записывают и показывают в отчете об исследовании [включая, но не ограничиваясь им, размер/длину иглы, размер/тип цилиндра шприца, указанные производителем, и номер партии, оценочную глубину инъекции в мышцу, приблизительное время, требуемое для введения инъекции; любое значимое сопротивление (тока через шприц/иглу и/или мышцы во время введения)].Animals are not fasted prior to administration. Each animal receives a single intramuscular (IM) dose of only one relevant pharmaceutical composition as indicated in the study design table below, Table 38. The IM doses are administered by 20 G needle as a bolus injection into the same large muscle mass (using the Z-injection technique). track) to the left hind limb of each animal. Attempts have been made to give uniform injections to all animals [choice of injection site (muscle), depth, etc.]. The hair is sheared from the injection site prior to injection. The injection site is marked after administration and re-marked as needed throughout the study. Specifications for each dose administration are recorded and shown in the study report [including, but not limited to, needle size/length, syringe barrel size/type specified by the manufacturer and lot number, estimated depth of injection into muscle, approximate time required for administration injections; any significant resistance (flow through syringe/needle and/or muscle during insertion)].
Всех животных наблюдают, по меньшей мере, два раза в день на заболеваемость, смертность, повреждения и доступность воды и пищи. Любое животное с плохим состоянием здоровья идентифицируют для дальнейшего отслеживания и возможной эвтаназии.All animals are observed at least twice a day for morbidity, mortality, injury, and availability of water and food. Any animal in poor health is identified for further tracking and possible euthanasia.
Образцы цельной венозной крови приблизительно 2 мл каждый собирают из периферической вены всех животных для определения действия фульвестранта. Образцы собирают в следующие целевые моменты времени; перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12, 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 192 (День 9), 264 (День 12), 336 (День 15), 384 (День 17), 528 (День 23) и 672 (День 29) часов после введения. Кровь собирают с антикоагулянтом гепарином натрия (стеклянная пробирка, без гелевого разделителя). Все образцы крови помещают на влажный лед после сбора до центрифугирования. Кровь центрифугируют при 3500 об./мин. в течение 7 минут при 2-8°C. Плазму (минимальный объем 0,8 мл) отделяют от кровяных клеток в течение 0,75 часа после сбора крови и замораживают. Образцы крови сначала помещают на сухой лед до хранения в подходящей морозильной камере (от -60 до -90°C). Образцы подают на сухом льду для биоаналитического анализа.Venous whole blood samples of approximately 2 ml each are collected from the peripheral vein of all animals to determine the effect of fulvestrant. Samples are collected at the following target time points; before and after 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 12, 24 (Day 2), 48 (Day 3), 72 (Day 4), 96 (Day 5), 120 (Day 6) ), 192 (Day 9), 264 (Day 12), 336 (Day 15), 384 (Day 17), 528 (Day 23), and 672 (Day 29) hours after administration. Blood is collected with the anticoagulant sodium heparin (glass tube, no gel spacer). All blood samples are placed on wet ice after collection prior to centrifugation. The blood is centrifuged at 3500 rpm. within 7 minutes at 2-8°C. Plasma (minimum volume 0.8 ml) is separated from blood cells within 0.75 hours after blood collection and frozen. Blood samples are first placed on dry ice prior to storage in a suitable freezer (-60 to -90°C). Samples are served on dry ice for bioanalytical analysis.
Независимый от модели способ применяют для определения значений Cmax и ППК из данных концентрации фульвестранта в плазме ко времени. Результаты показаны в таблицах 31-37 и фиг. 2A и 2C. Таблица 31 показывает фармакокинетические данные для доз 15,4 мг/кг как номинально введенных (на основе целевой концентрации фульвестранта для каждой фармацевтической композиции). ʺАнализ %ʺ показан для фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением, применяемых в исследовании. ʺАнализ %ʺ означает процентный эквивалент конкретной фармацевтической композиции по сравнению с заявленной концентрацией фульвестранта в FASLODEX™, где значения ʺАнализ %ʺ определяют ВЭЖХ, измерением образцов до и после введения, где одно значение выбирают для нормализации. Данные в таблицах 32-37 являются нормализованными с помощью значений ʺАнализ %ʺ для сравнения результатов ФК на основе действительных введенных мг/кг фульвестранта, предполагая линейное масштабирование. На фиг. 2A и 2C изображены графики нормализованных по дозе средних концентраций фульвестранта в плазме.A model-independent method is used to determine C max and AUC values from fulvestrant plasma concentration-time data. The results are shown in tables 31-37 and FIG. 2A and 2C. Table 31 shows pharmacokinetic data for 15.4 mg/kg doses as nominally administered (based on the target fulvestrant concentration for each pharmaceutical formulation). The "% analysis" is indicated for the pharmaceutical compositions of fulvestrant according to the present invention used in the study. "Analyze %" means the percentage equivalent of a particular pharmaceutical composition compared to the declared concentration of fulvestrant in FASLODEX™, where "Analysis%" values are determined by HPLC, measuring samples before and after administration, where one value is chosen for normalization. The data in Tables 32-37 are normalized with 'Analyze %' values to compare PK results based on actual mg/kg fulvestrant administered, assuming linear scaling. In FIG. 2A and 2C are plots of dose-normalized mean plasma concentrations of fulvestrant.
ПРИМЕР: Фармакокинетическое исследование 3 внутримышечного и внутривенного введения самкам собакEXAMPLE: Pharmacokinetic study 3 of intramuscular and intravenous administration in female dogs
Составы фульвестранта F003a, F003b, F004a, F003e, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F005d1, F005c3, F015a3, F005g5, Del-1S, Del-2S, F005H3, Партия 15, Партия 26, Партия 27, Партия 28, Партия 42, Партия 43, Партия 45, Партия 46, Партия 47 и Партия 48 получают, как описано здесь и на фигурах. В некоторых случаях составы получают с применением различных способов, как указано, обозначенных буквенно-цифровыми идентификаторами способа, такими как ʺСпособ A1ʺ, ʺСпособ A2ʺ и подобные. Фармацевтические композиции фульвестранта для внутривенной инъекции, обозначенные как партия FV-004/15M, получают как описано ниже. Предклиническое исследование проводят для определения фармакокинетики фармацевтических композиций после однократного внутримышечного (ВМ) введения 15,4 мг/кг самкам собак. Фармакокинетику 15,4 мг/кг ВМ FASLODEX™ (инъекция фульвестранта, 250 мг/5 мл) также определяют и применяют для сравнения с тремя прототипными фармацевтическими композициями. Доза 15,4 мг/кг, применяемая в этом исследовании, является эквивалентом для собак, в мг/м2, максимальной дозы (500 мг для человека и рассчитывается для применения у собак делением дозы (для человека с массой тела 60 кг) на коэффициент преобразования для собак 0,54.Fullestrant formulations F003a, F003b, F004a, F003e, F003k2, F003k3, F005a2, F003 l , F005b1, F015a1, F005d1, F005c3, F015a3, F005g5, Del-1S, Del-2S, F005H3, Lot 26, Lot 26, Lot 26 Batch 28, Batch 42, Batch 43, Batch 45, Batch 46, Batch 47 and
Сто пятьдесят шесть леченных ранее самок собак породы бигль с массой тела от 5,65 до 11,40 килограмм, используют в исследовании и разделяют на группы 1-48 как показано в таблице 39 ниже.One hundred and fifty six previously treated female beagle dogs weighing between 5.65 and 11.40 kilograms were used in the study and divided into groups 1-48 as shown in Table 39 below.
Благополучие животных в этом исследовании соответствует U.S. Department of Agriculture's (USDA) Animal Welfare Act (9 Code of Federal Regulations (CFR) Parts 1, 2 и 3). Соблюдают The Guide for the Care и Use of Laboratory Animals, Institute of Laboratory Animal Resources, National Academy Press, Washington, D.C. Поддерживают заявление об обеспечении благополучия животных в Национальном институте здравоохранения, Управление по охране здоровья животных.Animal welfare in this study is consistent with U.S. Department of Agriculture's (USDA) Animal Welfare Act (9 Code of Federal Regulations (CFR)
Таблица 39Table 39
Таблица 39 (продолжение)Table 39 (continued)
Фармацевтические композиции F003a, F003b, F004a, F003e, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F005d1, F005c3, F015a3, FV-004/15M, Del-1S и Del-2S хранят при комнатной температуре и защищают от света до применения, и осторожно перемешивают перевертыванием до диспергирования и введения дозы. Если видимые комочки продукта видны на внутренних стенках флакона или внутренней части пробки флакона через 3 минуты перевертывания, плотно закрытый флакон встряхивают со средней интенсивностью и в течение времени, пока комочки не станут видны. FASLODEX™ поставляют в виде двух 5-мл прозрачных нейтральных стеклянных (тип 1) цилиндров шприца, каждый из которых содержит 250 мг/5 мл (50 мг/мл) раствор для внутримышечной инъекции. После получения FASLODEX™ хранят в холодильнике (2°-8°C) и защищают от света. Получение и введение FASLODEX™ осуществляют согласно инструкции производителя.Pharmaceutical compositions F003a, F003b, F004a, F003e, F003k2, F003k3, F005a2, F003l, F005b1, F015a1, F005d1, F005c3, F015a3, FV-004/15M, Del-1S and Del-2S are stored at room temperature and protected from light up to application, and mix gently by inverting until dispersed and dosed. If visible lumps of the product are visible on the inner walls of the vial or the inside of the stopper of the vial after 3 minutes of inverting, shake the tightly closed vial with medium intensity and for a time until lumps are visible. FASLODEX™ is supplied as two 5 ml clear neutral glass (type 1) syringe barrels each containing a 250 mg/5 ml (50 mg/ml) solution for intramuscular injection. Once prepared, FASLODEX™ is stored in a refrigerator (2°-8°C) and protected from light. The preparation and administration of FASLODEX™ is carried out according to the manufacturer's instructions.
Лиофилизированные фармацевтические композиции составов F005g5, F005H3, F015a3, Партия 15, Партия 26, Партия 27, Партия 28, Партия 42, Партия 43, Партия 45, Партия 46, Партия 47 и Партия 48 восстанавливают перед введением. С помощью пустого шприца и иглы для подкожных инъекций около 5 мл воздуха удаляют из верхней части флакона (выше лиофилизированного содержимого) через мембрану, и шприц с иглой выбрасывают. С помощью стерильного шприца и иглы для подкожных инъекций 5 мл стерильной воды для инъекций, USP, добавляют во флакон прокалыванием мембраны и впрыскиванием воды медленно вокруг внутренней стенки горлышка флакона для смачивания лиофилизированной лепешки без прикосновения к содержимому флакона. Иглу удаляют из мембраны, и флакон осторожно взбалтывают до получения визуально гомогенной суспензии с частицами, без визуальных комочков или продукта, прилипших к внутренней стенке флакона. Если гомогенная суспензия не образуется через 5 минут взбалтывания, флакон встряхивают до получения гомогенной суспензии. Флаконы резко не встряхивают для избежания образования пузырьков или излишней пены.Lyophilized pharmaceutical compositions of formulations F005g5, F005H3, F015a3,
Группе 18 вводят внутривенную партию фульвестранта (партия FV-004/15M), полученной следующим образом в (% масс./об.): 2% фульвестранта, 10% EtOH, 79% пропиленгликоля, 1% Полоксамера 407, 8% воды для инъекций, USP. АФИ фульвестрант хранят при 2-8°C, защищают от света. Необходимо заботиться о защите АФИ от влаги во время взвешивания. Порошок фульвестранта растворяют в этаноле и взбалтывают и встряхивают при необходимости для полного растворения. Добавляют пропиленгликоль и смешивают до растворения до состояния прозрачной жидкости. Полоксамер 407 растворяют в воде для инъекций, USP, в отдельном сосуде, встряхивают и обрабатывают ультразвуком при необходимости для растворения до состояния прозрачной жидкости. Полоксамер 407 в воде для инъекций добавляют в раствор фульвестранта/этанола. Добавляют пропиленгликоль, и раствор смешивают и встряхивают до получения прозрачной жидкости. Раствор фильтруют через 0,2 мкм или 0,22 мкм шприц (чтобы удостовериться, что весь жидкий объем применим) с фильтром на конце (ПВДФ) в прозрачный стеклянный сосуд. Полученные составы хранят при комнатной температуре в течение вплоть до четырех часов до введения под защитой от света. Внутривенные дозы вводят через головную (или другую подходящую) вену в виде медленной инъекции в течение приблизительно 1 минуты. Партию FV-004/15M вводят внутривенно в дозе 2,5 мг/кг.
Животные не голодают перед введением. Каждое животное в группах 4-9, 11-17 и 19-48 получает однократную внутримышечную (ВМ) дозу только одной соответствующей тестируемой фармацевтической композиции, как показано в таблице 39. ВМ дозы вводят иглой 20 G болюсной инъекцией в одну и ту же большую мышечную массу (используя методику инъекций Z-track) в левую заднюю конечность каждого животного. Предприняты попытки сделать единообразные инъекции всем животным [выбор места введения (мышцы), глубины и т.д.]. Шерсть состригают с места инъекции до введения. Место инъекции отмечают после введения и повторно отмечают при необходимости в течение всего исследования. Спецификации для каждого введения дозы записывают и показывают в отчете об исследовании [включая, но не ограничиваясь им, размер/длину иглы, размер/тип цилиндра шприца, указанные производителем, и номер партии, оценочную глубину инъекции в мышцу, приблизительное время, требуемое для введения инъекции; любое значимое сопротивление (тока через шприц/иглу и/или мышцы во время введения)]. Животным в группах 13-17 и 19-48 вводят 1 таблетку или капсулу (25 мг) (ПО) дифенгидрамина за, приблизительно, 1 час до введения.Animals are not fasted prior to administration. Each animal in groups 4-9, 11-17, and 19-48 receives a single intramuscular (IM) dose of only one relevant pharmaceutical composition under test, as shown in Table 39. The IM doses are administered by 20 G needle as a bolus injection into the same major muscle mass (using the Z-track injection technique) into the left hind limb of each animal. Attempts have been made to give uniform injections to all animals [choice of injection site (muscle), depth, etc.]. The hair is sheared from the injection site prior to injection. The injection site is marked after administration and re-marked as needed throughout the study. Specifications for each dose administration are recorded and shown in the study report [including, but not limited to, needle size/length, syringe barrel size/type specified by the manufacturer and lot number, estimated depth of injection into muscle, approximate time required for administration injections; any significant resistance (flow through syringe/needle and/or muscle during insertion)]. Animals in groups 13-17 and 19-48 receive 1 tablet or capsule (25 mg) of (PO) diphenhydramine approximately 1 hour prior to administration.
Всех животных наблюдают, по меньшей мере, два раза в день на заболеваемость, смертность, повреждения и доступность воды и пищи. Любое животное с плохим состоянием здоровья идентифицируют для дальнейшего отслеживания и возможной эвтаназии.All animals are observed at least twice a day for morbidity, mortality, injury, and availability of water and food. Any animal in poor health is identified for further tracking and possible euthanasia.
Образцы цельной венозной крови приблизительно 2 мл каждый собирают из периферической вены всех животных для определения действия фульвестранта. Образцы крови для групп 1-3 собирают пере введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 456 (на День 20), 528 (на День 23), 600 (на День 26) и 672 (на День 29) часов после введения. Образцы крови для групп 1-7 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 72 (на День 4), 96 (на День 5), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 528 (на День 23) и 672 (на День 29) часов после введения. Образцы крови для групп 8-14 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 12 (на День 1); и 24 (на День 2), 48 (на День 3), 72 (на День 4), 96 (на День 5), 120 (на День 6), 192 (на День 9), 264 (на День 12), 336 (на День 15), 384 (на День 17), 456 (на День 20), 528 (на День 23), 600 (на День 26), 672 (на День 29), 696 (День 30), 768 (День 33), 816 (День 35), 864 (День 37), 936 (День 40) и 1008 (День 43) часов после введения. Образцы крови для групп 15-17 и 19-21 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 (День 1), 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 192 (День 9), 264 (День 12), 336 (День 15), 384 (День 17), 456 (День 20), 528 (День 23), 600 (День 26), 672 (День 29), 696 (День 30), 768 (День 33), 816 (День 35), 864 (День 37), 936 (День 40), 1008 (День 43) и 1176 (День 50) часов после введения. Образцы крови для группы 18 собирают перед введением и через 0,033 (2 минуты), 0,1 (6 минут), 0,13 (8 минут), 0,27 (16 минут), 0,52 (31 минут), 0,77 (46 минут), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов после введения на День 1 и через 24 (на День 2), 30 (на День 2), 48 (на День 3) и 72 (на День 4) часов после введения, с измерениями после введения с начала введения дозы, что занимает всего около 1 минуты. Образцы крови для групп 22-48 собирают перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 (День 1), 24 (День 2), 48 (День 3), 72 (День 4), 96 (День 5), 120 (День 6), 144 (День 7), 168 (День 8), 192 (День 9), 216 (День 10), 240 (День 11), 264 (День 12), 336 (День 15), 384 (День 17), 456 (День 20), 528 (День 23), 600 (День 26), 672 (День 29), 696 (День 30), 768 (День 33), 816 (День 35), 864 (День 37), 936 (День 40), 1008 (День 43) и 1176 (День 50) часов после введения. Кровь собирают с антикоагулянтом гепарином натрия (стеклянная пробирка, без гелевого разделителя). Все образцы крови помещают на влажный лед после сбора до центрифугирования. Кровь центрифугируют при 3500 об./мин. в течение 7 минут при 2-8°C. Плазму (минимальный объем 0,8 мл) отделяют от кровяных клеток в течение 0,75 часа после сбора крови и замораживают. Образцы крови сначала помещают на сухой лед до хранения в подходящей морозильной камере (от -60 до -90°C). Образцы подают на сухом льду для биоаналитического анализа для определения абсолютных нг/мл фульвестранта в плазме.Venous whole blood samples of approximately 2 ml each are collected from the peripheral vein of all animals to determine the effect of fulvestrant. Blood samples for groups 1-3 are collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 12 intervals (on Day 1); and 24 (on Day 2), 48 (on Day 3), 120 (on Day 6), 192 (on Day 9), 264 (on Day 12), 336 (on Day 15), 384 (on Day 17), 456 (on Day 20), 528 (on Day 23), 600 (on Day 26) and 672 (on Day 29) hours after administration. Blood samples for groups 1-7 are collected before administration and at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 12 (Day 1); and 24 (on Day 2), 48 (on Day 3), 72 (on Day 4), 96 (on Day 5), 120 (on Day 6), 192 (on Day 9), 264 (on Day 12), 336 (on Day 15), 384 (on Day 17), 528 (on Day 23) and 672 (on Day 29) hours after administration. Blood samples for groups 8-14 are collected before administration and at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 12 (Day 1); and 24 (on Day 2), 48 (on Day 3), 72 (on Day 4), 96 (on Day 5), 120 (on Day 6), 192 (on Day 9), 264 (on Day 12), 336 (Day 15), 384 (Day 17), 456 (Day 20), 528 (Day 23), 600 (Day 26), 672 (Day 29), 696 (Day 30), 768 ( Day 33), 816 (Day 35), 864 (Day 37), 936 (Day 40) and 1008 (Day 43) hours after administration. Blood samples for groups 15-17 and 19-21 are collected before administration and after 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 (Day 1), 24 (Day 2), 48 (Day 3), 72 (Day 4), 96 (Day 5), 120 (Day 6), 192 (Day 9), 264 (Day 12), 336 (Day 15), 384 (Day 17), 456 (Day 20), 528 ( Day 23), 600 (Day 26), 672 (Day 29), 696 (Day 30), 768 (Day 33), 816 (Day 35), 864 (Day 37), 936 (Day 40), 1008 (Day 43) ) and 1176 (Day 50) hours after administration.
ТАБЛИЦА 40TABLE 40
Независимый от модели способ применяют для определения значений Cmax и ППК из данных концентрации фульвестранта в плазме ко времени. Результаты показаны в таблицах 31-37 и 40 и фиг. 1A, 1B, 2A, 2B, 2C, 13 и 14. Таблица 31 показывает фармакокинетические данные для доз 15,4 мг/кг как номинально введенных (на основе целевой концентрации фульвестранта для каждой фармацевтической композиции). ʺАнализ %ʺ показан в таблице 31 для фармацевтических композиций фульвестранта в соответствии с данным изобретением, применяемых в исследовании. ʺАнализ %ʺ означает процентный эквивалент конкретной фармацевтической композиции по сравнению с заявленной концентрацией фульвестранта в FASLODEX™, где значения ʺАнализ %ʺ определяют ВЭЖХ, измерением образцов до и после введения, где одно значение выбирают для нормализации. Данные в таблицах 32-37 являются нормализованными с помощью значений ʺАнализ %ʺ для сравнения результатов ФК на основе действительных введенных мг/кг фульвестранта, предполагая линейное масштабирование. На фиг. 1A, 1B, 2A, 2B и 2C изображены графики нормализованных по дозе средних концентраций фульвестранта в плазме. В таблице 40 показаны фармакокинетические данные для 15,4 мг/кг доз в качестве номинально дозированных (на основе целевой концентрации фульвестранта для каждой фармацевтической композиции) по сравнению с геометрическим средним для всех тестированных партий Faslodex (n=22). На фиг. 13 и 14 изображены измерения фульвестранта в плазме для введения Faslodex партия MB948 трем самкам собак и введения состава фульвестранта Партия 27, обработанной способом A2, трем самкам собак (обозначены на фиг. 14 как субъекты 924, 925 и 926).A model-independent method is used to determine C max and AUC values from fulvestrant plasma concentration-time data. The results are shown in tables 31-37 and 40 and FIG. 1A, 1B, 2A, 2B, 2C, 13 and 14. Table 31 shows pharmacokinetic data for 15.4 mg/kg doses as nominally administered (based on target fulvestrant concentration for each pharmaceutical formulation). The "% analysis" is shown in Table 31 for the pharmaceutical compositions of fulvestrant according to the present invention used in the study. "Analyze %" means the percentage equivalent of a particular pharmaceutical composition compared to the declared concentration of fulvestrant in FASLODEX™, where "Analysis%" values are determined by HPLC, measuring samples before and after administration, where one value is chosen for normalization. The data in Tables 32-37 are normalized with 'Analyze %' values to compare PK results based on actual mg/kg fulvestrant administered, assuming linear scaling. In FIG. 1A, 1B, 2A, 2B and 2C are plots of dose-normalized mean plasma concentrations of fulvestrant. Table 40 shows pharmacokinetic data for 15.4 mg/kg doses as nominal doses (based on the target concentration of fulvestrant for each pharmaceutical composition) compared to the geometric mean of all batches of Faslodex tested (n=22). In FIG. 13 and 14 depict plasma fulvestrant measurements for administering Faslodex Lot MB948 to three female dogs and administering the fulvestrant formulation Lot 27 treated by Method A2 to three female dogs (designated subjects 924, 925, and 926 in FIG. 14).
ПРИМЕР: Получение микроскопических изображений частиц фульвестранта в суспензияхEXAMPLE: Obtaining microscopic images of fulvestrant particles in suspensions
Некоторые типовые фармацевтические композиции фульвестранта в соответствии с данным изобретением исследуют через оптическую и сканирующую электронную микроскопию. Суспензии фармацевтических композиций фульвестранта, варианты B, E, I, J, K, L, L3F, L6, F003a, F003b, F004a, F003e, F00k2 и F003k3, исследуют оптической микроскопией. Оптическую микроскопию проводят при 400× увеличении с фильтром поляризованного света с применением образцов полностью диспергированной гомогенной суспензии.Some exemplary pharmaceutical compositions of fulvestrant in accordance with this invention are examined through optical and scanning electron microscopy. Suspensions of pharmaceutical compositions of fulvestrant, variants B, E, I, J, K, L, L3F, L6, F003a, F003b, F004a, F003e, F00k2 and F003k3, are examined by optical microscopy. Optical microscopy is performed at 400x magnification with a polarized light filter using fully dispersed homogeneous suspension samples.
ПРИМЕР: Характеризация распределения частиц по размерам фармацевтических композиций фульвестрантаEXAMPLE: Characterization of Particle Size Distribution of Pharmaceutical Compositions of Fullestrant
Партии фармацевтической композиции фульвестранта, Партию 27, описанную здесь, получают способами получения 101 на фиг. 15. Образцы берут периодически во время перемешивания с большими сдвиговыми усилиями, до стадий гомогенизации под высоким давлением. Некоторые тестируемые образцы, названные ʺОбразец 1ʺ, берут через приблизительно пять часов перемешивания с большими сдвиговыми усилиями, и другие тестируемые образцы, названные ʺОбразец 2ʺ, берут через приблизительно 13,7 часов перемешивания с большими сдвиговыми усилиями. Размеры частиц тестируемых образцов анализируют с применением оптической микроскопии на аппарате Malvern Morphologi G3 для получения и анализа микроскопического изображения. Диаметры CE измеряют, и взвешенные по количеству и по объему параметры распределения частиц по размерам определяют, как показано в таблицах 41 и 42. Интервалы диаметра CE аликвот измерения также показаны, где более низкое значение интервала 0,54 микрона представляет более низкий предел определения для настроек аппарата. Тестируемые образцы анализируют на аппарате Malvern Mastersizer 3000 для характеризации LD диаметров частиц лазерной дифракцией.Pharmaceutical Composition Lots of fulvestrant, Lot 27, described herein, are prepared by
ТАБЛИЦА 41TABLE 41
ТАБЛИЦА 42TABLE 42
ПРИМЕР: Характеризация распределения частиц по размерам фармацевтических композиций фульвестрантаEXAMPLE: Characterization of Particle Size Distribution of Pharmaceutical Compositions of Fullestrant
Фармацевтические композиции фульвестранта F005g5, Партия 27, Партия 28 и Партия 45, описанные здесь, получают способами получения 101 на фиг. 15. Образцы каждой Партии получают разными способами, как указано в таблицах 43-50 для получения размера частиц фульвестранта и распределения частиц по размерам. Способы получения обозначают буквенно-цифровыми обозначениями, например, ʺСпособ A1ʺ, ʺСпособ A2ʺ и подобные, где каждый способ представляет последовательность стадий снижения размера частиц фульвестранта, как более подробно описано здесь, для получения конечного размера частиц фульвестранта и распределений частиц по размерам, как показано в таблицах 43-50. Тестируемые образцы оценивают по размеру частиц до сушки лиофилизацией, что обозначено ʺ(100× суспензии)ʺ и после лиофилизации и повторного растворения, что обозначено ʺ(100× восстановленные суспензии)ʺ в таблицах 43-50. Образцы анализируют на аппарате Malvern Morphologi G3 для получения и анализа микроскопического изображения. Диаметры CE измеряют, и определяют взвешенные по объему параметры распределения частиц по размерам. Интервалы диаметра CE аликвот измерения также показаны, где более низкое значение интервала 0,54 микрона представляет более низкий предел определения для настроек аппарата. Тестируемые образцы анализируют на аппарате Malvern Mastersizer 3000 для характеризации LD диаметров частиц лазерной дифракцией.The F005g5 fulvestrant pharmaceutical compositions, Lot 27, Lot 28, and Lot 45 described herein are prepared by
ТАБЛИЦА 43TABLE 43
ТАБЛИЦА 44TABLE 44
ТАБЛИЦА 45TABLE 45
ТАБЛИЦА 46TABLE 46
ТАБЛИЦА 47TABLE 47
ТАБЛИЦА 48TABLE 48
ТАБЛИЦА 49TABLE 49
ТАБЛИЦА 50TABLE 50
Если применяют интервалы для химических или физических свойств, таких как размер частиц или распределение размера частиц, концентрации компонентов состава или фармакокинетические свойства, то предполагается, что включены все сочетания и подсочетания интервалов для конкретных вариантов.When ranges are used for chemical or physical properties, such as particle size or particle size distribution, concentrations of formulation components, or pharmacokinetic properties, it is assumed that all combinations and subcombinations of ranges for particular variants are included.
Описания каждого патента, заявки на патент и публикации, цитированных или описанных в этом документе, включены в описание настоящей заявки посредством ссылок во всей своей полноте.The descriptions of each patent, patent application and publication cited or described in this document are incorporated into the description of this application by reference in their entirety.
Специалисты в данной области техники поймут, что множественные изменения и модификации могут быть сделаны для предпочтительных вариантов изобретения, и что такие изменения и модификации могут быть сделаны не выходя за суть изобретения. Поэтому подразумевается, что формула изобретения охватывает все такие эквивалентные варианты, попадающие под истинную сущность и объем изобретения.Those skilled in the art will appreciate that numerous changes and modifications may be made to the preferred embodiments of the invention, and that such changes and modifications may be made without departing from the spirit of the invention. Therefore, the claims are intended to cover all such equivalent variations falling within the true spirit and scope of the invention.
Claims (30)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662332842P | 2016-05-06 | 2016-05-06 | |
| US62/332,842 | 2016-05-06 | ||
| US201662420555P | 2016-11-10 | 2016-11-10 | |
| US62/420,555 | 2016-11-10 | ||
| PCT/US2017/031376 WO2017193048A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-05-05 | Fulvestrant formulations and methods of their use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018142068A RU2018142068A (en) | 2020-06-08 |
| RU2018142068A3 RU2018142068A3 (en) | 2020-09-17 |
| RU2775225C2 true RU2775225C2 (en) | 2022-06-28 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003006064A1 (en) * | 2001-07-07 | 2003-01-23 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant |
| US6774122B2 (en) * | 2000-01-10 | 2004-08-10 | Astrazeneca Ab | Formulation |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6774122B2 (en) * | 2000-01-10 | 2004-08-10 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| WO2003006064A1 (en) * | 2001-07-07 | 2003-01-23 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210346396A1 (en) | Fulvestrant formulations and methods of their use | |
| CN103153282B (en) | The pharmaceutical dosage form of ', 9 '-dihydro-3 ' H-spiral shell [cyclohexane extraction-1,1 '-pyrans is [3,4, B] indole also]-4-amine containing 6 '-fluoro-(N-methyl-or N, N-dimethyl-)-4-phenyl-4 | |
| CN102579341A (en) | Docetaxel solid lipid nanoparticle and preparation method thereof | |
| CN106573067A (en) | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis | |
| JP2008509120A (en) | Compositions that produce non-layered dispersions | |
| BRPI0821514B1 (en) | NANODISPERSION | |
| CN105012236A (en) | Long-acting non-water-carrier injection liquid and preparing method thereof | |
| CA3149966A1 (en) | Cannabidiol orally disintegrating tablets | |
| CN108289832A (en) | For carrying out the Levosimendan of intravenously administrable with infusion or injection form and being transfused the improvement formula of concentrate | |
| CN105726494A (en) | Nanometer andrographolide suspension composition, and preparation method and application of composition | |
| Nguyen et al. | Preparation of an oil suspension containing ondansetron hydrochloride as a sustained release parenteral formulation | |
| CN106137985A (en) | A kind of stable Palmic acid 9-hydroxy-risperidone durative action preparation | |
| CN101439020A (en) | Polyenic taxusol nano lipid carrier and preparation method thereof | |
| JP2020517687A (en) | Protein particles containing poorly water-soluble drug and method for preparing the same | |
| RU2775225C2 (en) | Fulvestrant compositions and their application methods | |
| CN104173301A (en) | Alprostadil freeze-drying cream and preparation method thereof | |
| CN101439019A (en) | Paclitaxel nano lipid carrier and preparation method thereof | |
| CN103263385B (en) | A kind of celecoxib long-acing nano injection and preparation method thereof | |
| Feng et al. | DEC-205 receptor targeted poly (lactic-co-glycolic acid) nanoparticles containing Eucommia ulmoides polysaccharide enhances the immune response of foot-and-mouth disease vaccine in mice | |
| WO2019231567A1 (en) | Methods for isolating tumor-specific immune cells from a subject for adoptive cell therapy and cancer vaccines | |
| JP7157830B2 (en) | Aripiprazole prodrug composition | |
| Liu et al. | A comprehensive preclinical evaluation of intravenous etoposide lipid emulsion | |
| CN105560182A (en) | Cabazitaxel composition for injection and preparing method thereof | |
| CN111012734A (en) | Drug-loaded reticular in-situ phase-change gel sustained-release system and preparation method thereof | |
| US20190365699A1 (en) | Treatment of Kidney Tumors by Intratumoral Injection of Taxane Particles |