RU2774644C2 - Solid compositions based on betahistine for oral administration with non-pulsating prolonged release - Google Patents
Solid compositions based on betahistine for oral administration with non-pulsating prolonged release Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774644C2 RU2774644C2 RU2020101925A RU2020101925A RU2774644C2 RU 2774644 C2 RU2774644 C2 RU 2774644C2 RU 2020101925 A RU2020101925 A RU 2020101925A RU 2020101925 A RU2020101925 A RU 2020101925A RU 2774644 C2 RU2774644 C2 RU 2774644C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- betahistine
- weight
- composition
- hours
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N Betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 222
- 229960004536 BETAHISTINE Drugs 0.000 title claims abstract description 207
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 title abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 264
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 29
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000002459 sustained Effects 0.000 claims description 43
- 230000000541 pulsatile Effects 0.000 claims description 31
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 28
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 23
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 18
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 13
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 230000035888 Maximum plasma concentration Effects 0.000 claims description 8
- 230000035852 Tmax Effects 0.000 claims description 6
- 230000037297 AUC (0-24) Effects 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 33
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 abstract description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000037094 Cmin Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003111 delayed Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 2
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 abstract description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 abstract 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 29
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 8
- 230000036868 Blood Concentration Effects 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 210000001213 Vestibule, Labyrinth Anatomy 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- -1 hydroxypropyl moiety Chemical group 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 6
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 5
- 206010027183 Meniere's disease Diseases 0.000 description 5
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 230000035489 relative bioavailability Effects 0.000 description 4
- 230000036002 AUC 0-t Effects 0.000 description 3
- 229960001392 Betahistine Hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 3
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 3
- 208000004559 Hearing Loss Diseases 0.000 description 3
- 206010011879 Hearing loss Diseases 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- PIIWYFURBFSHKM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-2-pyridin-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CC=CC=N1 PIIWYFURBFSHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 3
- 230000035493 absolute bioavailability Effects 0.000 description 3
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 3
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L Calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M Sodium stearate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- 230000037098 T max Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 229950008597 drug INN Drugs 0.000 description 2
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2R,3S,4R,5S,6R)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2S,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036320 AUC0-infinity Effects 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000037287 ELIMINATION RATE CONSTANT Effects 0.000 description 1
- 210000003027 Ear, Inner Anatomy 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000245 Forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N Hexylamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229940037627 MAGNESIUM LAURYL SULFATE Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229940100688 Oral Solution Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021282 Sterculia Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L [(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[[(1R,3S,4R,5R,8S)-3,4-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-[[(1R,3R,4R,5R,8S)-8-[(2S,3R,4R,5R,6R)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-sulfonatooxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-5-hydroxy-2-( Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]2OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H]4OC[C@H]3O[C@H](O)[C@@H]4O)[C@@H]1O)OS([O-])(=O)=O)[C@@H]2O ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000001055 chewing Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000018984 mastication Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Chemical class 0.000 description 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940059107 sterculia Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000261 vasodilator Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИRELATED APPLICATIONS
Данная заявка связана с предварительной заявкой на патент Индии IN 201721025857, поданной 20-го июля 2017 г., включенной в данный документ во всей своей полноте.This application is related to Indian Provisional Patent Application IN 201721025857 , filed July 20, 2017, which is incorporated herein in its entirety.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
Настоящее изобретение относится к твердой композиции на основе бетагистина для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением. В частности, к твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов, содержащей некоторое количество бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентное 48 мг бетагистина дигидрохлорида. Изобретение также относится к способу ее получения и применения в терапии, особенно в лечении заболевания или состояния вестибулярного аппарата, более конкретно, в лечении болезни Меньера.The present invention relates to a non-pulsatile sustained release oral solid composition of betahistine. In particular, to a solid composition for oral use with non-pulsatile sustained release within 24 hours, containing an amount of betahistine or its pharmaceutically acceptable salt, equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride. The invention also relates to a method for its preparation and use in therapy, especially in the treatment of a disease or condition of the vestibular apparatus, more specifically in the treatment of Meniere's disease.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
Бетагистин является международным непатентованным названием (INN) N-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамина, которому соответствует номер CAS 5638-76-6. Структура бетагистина соответствует формуле (I):Betahistine is the International Nonproprietary Name (INN) of N-methyl-2-(pyridin-2-yl)ethanamine, which corresponds to the CAS number 5638-76-6. The structure of betahistine corresponds to formula (I):
Бетагистин представляет собой сосудорасширяющее средство, и его обычно применяют в виде его дигидрохлоридной соли. После перорального введения бетагистина дигидрохлорид почти полностью всасывается во всех отделах желудочно-кишечного тракта, а после всасывания бетагистина дигидрохлорид быстро и почти полностью подвергается метаболическому превращению в свой метаболит 2-пиридилуксусную кислоту (2-РАА).Betahistine is a vasodilator and is commonly used as its dihydrochloride salt. After oral administration of betahistine, dihydrochloride is almost completely absorbed in all parts of the gastrointestinal tract, and after absorption of betahistine, dihydrochloride is rapidly and almost completely metabolically converted to its metabolite 2-pyridylacetic acid (2-PAA).
Первая лицензия на продажу бетагистина дигидрохлорида в Европе была выдана в 1970 г. для компенсирования или облегчения симптомов головокружения, шума в ушах, потери слуха и тошноты, ассоциированных с болезнью Меньера. Лечение болезни Меньера представляет собой долговременное лечение, которое охватывает первую начальную фазу перорального лечения с последующей второй фазой поддержания. В частности, первая начальная фаза лечения включает пероральное введение 8-16 мг бетагистина дигидрохлорида три раза в день; при этом вторая фаза поддерживающего лечения включает пероральное введение 24-48 мг бетагистина дигидрохлорида без превышения общей суточной дозы 48 мг.The first marketing license for betahistine dihydrochloride in Europe was issued in 1970 to compensate for or relieve the symptoms of dizziness, tinnitus, hearing loss and nausea associated with Ménière's disease. The treatment of Ménière's disease is a long-term treatment that encompasses a first initial phase of oral treatment followed by a second maintenance phase. In particular, the first initial phase of treatment includes oral administration of 8-16 mg of betahistine dihydrochloride three times a day; while the second phase of maintenance treatment includes oral administration of 24-48 mg of betahistine dihydrochloride without exceeding the total daily dose of 48 mg.
Бетагистина дигидрохлорид является коммерчески доступным в форме таблеток с немедленным высвобождением с дозировкой 8 мг, 16 мг или 24 мг или в форме раствора для перорального применения с дозировкой 8 мг/мл. Следовательно, указанный расчет дозы для лечения болезни Меньера предусматривает от двух до четырех приемов в сутки перорально в зависимости от лекарственной формы. Таким образом, наиболее важным фактором, который снижает эффективность лечения болезни Меньера с помощью бетагистина дигидрохлорида, в течение последних 40 лет является соблюдение пациентом режима приема лекарственного средства.Betahistine dihydrochloride is commercially available in the form of immediate release tablets at 8 mg, 16 mg, or 24 mg or as an oral solution at 8 mg/mL. Therefore, the specified dose calculation for the treatment of Meniere's disease provides for two to four doses per day orally, depending on the dosage form. Thus, the most important factor that reduces the effectiveness of the treatment of Meniere's disease with betahistine dihydrochloride over the past 40 years is patient compliance with the drug regimen.
Следовательно, были сделаны различные попытки улучшения соблюдения режима приема лекарственного средства путем уменьшения частоты приемов в сутки при поддержании уровней активного ингредиента в плазме в течение длительного периода времени.Consequently, various attempts have been made to improve drug compliance by reducing the frequency of dosing per day while maintaining plasma levels of the active ingredient over an extended period of time.
В уровне техники является общеизвестным, что применение композиций с матричной основой может определять поглощение активных ингредиентов и, следовательно, их высвобождение из композиции с матричной основой. В частности, в уровне техники были раскрыты цельные композиции с матричной основой с пролонгированным высвобождением, содержащие от 12 мг до 48 мг бетагистина гидрохлорида. В частности, Kovshel A. Yu. et al. раскрывает композиции с матричной основой с замедленным высвобождением, содержащие 48 мг бетагистина дигидрохлорида. Такие композиции преимущественно основаны на матрице, образованной повидоном и поливинилацетатом, в комбинации с микрокристаллической целлюлозой и гидрофосфатом кальция в качестве вспомогательных веществ. После введения единичной дозы таких композиций с замедленным высвобождением бетагистина гидрохлорид высвобождается из композиции в течение 12 часов. К сожалению, преждевременное и чрезмерное высвобождение активного ингредиента из таких композиций (т.е. эффект сброса дозы) является неизбежным. В частности, приблизительно 40% бетагистина дигидрохлорида высвобождалось из композиции через 1 час после введения и приблизительно 60% - через 2 часа. Данный эффект сброса дозы может обуславливать значительное увеличение концентрации активного ингредиента в организме, что вызывает колебания его концентрации в плазме и, следовательно, негативные эффекты, связанные с недостаточной и/или чрезмерной дозировкой. Таким образом, введение данных композиций не обеспечивает поддержание высвобождения в течение достаточно длительного времени, чтобы их вводили один раз в сутки, а это означает, что все еще необходимы два или более приемов таких композиций для обеспечения терапевтически эффективного количества бетагистина дигидрохлорида на протяжении 24 часов (см. Kovshel A. Yu. et al, «sustained release betahistine tablets: elaboration of their composition and technology)), Pharmacy, 2014, vol. 6, pp. 40).It is well known in the art that the use of matrix-based compositions can determine the uptake of active ingredients and hence their release from the matrix-based composition. In particular, sustained release matrix base whole compositions containing 12 mg to 48 mg of betahistine hydrochloride have been disclosed in the art. In particular, Kovshel A. Yu. et al. discloses sustained release matrix base formulations containing 48 mg of betahistine dihydrochloride. Such compositions are predominantly based on a matrix formed by povidone and polyvinyl acetate, in combination with microcrystalline cellulose and calcium hydrogen phosphate as excipients. Following the administration of a single dose of such sustained release compositions, betahistine hydrochloride is released from the composition within 12 hours. Unfortunately, premature and excessive release of the active ingredient from such compositions (ie dose dumping effect) is inevitable. In particular, approximately 40% of betahistine dihydrochloride was released from the composition 1 hour after administration and approximately 60% after 2 hours. This dose dumping effect can cause a significant increase in the concentration of the active ingredient in the body, which causes fluctuations in its plasma concentration and, therefore, the negative effects associated with under and/or overdosing. Thus, administration of these compositions does not maintain release long enough to be administered once daily, meaning that two or more doses of such compositions are still needed to provide a therapeutically effective amount of betahistine dihydrochloride over 24 hours ( see Kovshel A. Yu. et al, "sustained release betahistine tablets: elaboration of their composition and technology)", Pharmacy, 2014, vol. 6, pp. 40).
В этом отношении в РСТ-заявке на патент WO 2014001267 раскрывается применение композиций с матричной основой с замедленным высвобождением, пригодных для контроля высвобождения таких активных ингредиентов, которые характеризуются низкой растворимостью и/или не являются гигроскопичными. Однако возникают значительные сложности в отношении контроля высвобождения гигроскопических активных ингредиентов, которые в то же время характеризуются высокой растворимостью. В РСТ-заявке на патент WO 2014001267 обращается внимание на то, что это относится к бетагистина дигидрохлориду, который можно считать высокорастворимым в воде (растворимость в воде составляет 49,3 мг/мл), а также гигроскопическим активным ингредиентом.In this regard, PCT patent application WO 2014001267 discloses the use of sustained release matrix compositions suitable for controlling the release of active ingredients which are of low solubility and/or are not hygroscopic. However, there are significant difficulties in controlling the release of hygroscopic active ingredients, which at the same time are characterized by high solubility. PCT patent application WO 2014001267 draws attention to the fact that this refers to betahistine dihydrochloride, which can be considered to be highly soluble in water (solubility in water is 49.3 mg/ml) as well as a hygroscopic active ingredient.
Кроме того, в WO 2014001267 также указывается, что дополнительные сложности возникают при модификации профиля высвобождения такого активного ингредиента вследствие его кислотных свойств. А именно, высокая кислотность бетагистина может приводить к распаду и/или расщеплению вспомогательных веществ или носителей в составе и затем может обуславливать модифицирование (изменение) высвобождения активного ингредиента.In addition, WO 2014001267 also states that additional difficulties arise when modifying the release profile of such an active ingredient due to its acidic properties. Namely, the high acidity of betahistine can lead to disintegration and/or cleavage of excipients or carriers in the formulation and can then cause a modification (change) in the release of the active ingredient.
Подводя итог, в РСТ-заявке на патент WO 2014001267 раскрывается, что вследствие высокой растворимости, гигроскопичности и кислотных свойств бетагистина, практически невозможно контролировать его высвобождение исключительно путем применения стандартного состава с матричной основой с непульсирующим замедленным высвобождением, определенного выше. Следовательно, в WO 2014001267 предусматривается более целесообразный подход к продлению высвобождения бетагистина дигидрохлорида и, следовательно, уменьшению частоты приемов дозы лекарственного средства. Данный подход ориентирован на применение композиции в виде множества частиц с матричной основой с пульсирующим пролонгированным высвобождением, которая обеспечивает сначала немедленное высвобождение первой порции активного ингредиента сразу же после приема лекарственного средства и замедленное высвобождение второй порции активного ингредиента. По сути, такие композиции с пульсирующим высвобождением симулируют (имитируют) прием двух лекарственных форм в сутки вместо обеспечения отдельной лекарственной формы с непульсирующим пролонгированным высвобождением активных ингредиентов.In summary, PCT patent application WO 2014001267 discloses that due to the high solubility, hygroscopicity and acidic properties of betahistine, it is practically impossible to control its release solely by using a standard non-pulsatile sustained release matrix base formulation as defined above. Therefore, WO 2014001267 provides a more appropriate approach to prolong the release of betahistine dihydrochloride and therefore reduce the frequency of drug dosing. This approach focuses on the use of a multiparticulate formulation with a pulsatile sustained release matrix base that provides first immediate release of the first serving of active ingredient immediately after drug administration and sustained release of the second serving of active ingredient. As such, such pulsatile release formulations simulate (mimic) taking two dosage forms per day instead of providing a separate non-pulsatile sustained release dosage form of the active ingredients.
В частности, в РСТ-заявке на патент WO 2014001267 раскрывается композиция типа ядро-оболочка с пульсирующим пролонгированным высвобождением, содержащая 24 мг бетагистина дигидрохлорида. Композиция предусматривает ядро с замедленным высвобождением, содержащее 12 мг бетагистина дигидрохлорида, и внешнюю оболочку с немедленным высвобождением, содержащую оставшееся количество активного ингредиента, составляющее 12 мг.In particular, PCT patent application WO 2014001267 discloses a pulsatile sustained release core-shell composition containing 24 mg of betahistine dihydrochloride. The composition provides a sustained release core containing 12 mg of betahistine dihydrochloride and an immediate release outer shell containing the remaining active ingredient of 12 mg.
Однако, опять-таки вследствие высокой растворимости и гигроскопичности активного ингредиента, все так же трудно обеспечить достаточное разделение во времени первого импульса немедленного высвобождения бетагистина (из оболочки) и второго импульса замедленного высвобождения бетагистина (из ядра) исключительно путем применения ядра с матричной основой с замедленным высвобождением. Следовательно, обычно требуется промежуточное покрытие в виде пленки между ядром и оболочкой. В связи с этим данные композиции все так же обуславливают колебания концентрации активного ингредиента в плазме, и, следовательно, все так же сохраняются негативные эффекты, ассоциированные с недостаточной и/или чрезмерной дозировкой.However, again due to the high solubility and hygroscopicity of the active ingredient, it is still difficult to achieve sufficient separation in time between the first betahistine immediate release pulse (from the shell) and the second betahistine sustained release pulse (from the core) solely by using a core with a delayed matrix base. release. Therefore, an intermediate coating in the form of a film between the core and the shell is usually required. In this regard, these compositions still cause fluctuations in the concentration of the active ingredient in the plasma, and therefore, the negative effects associated with under- and/or over-dosage still persist.
Поэтому, исходя из сведений, известных в данной области, пришли к выводу, что давно существует потребность в обеспечении устойчивых композиций для перорального применения с пролонгированным высвобождением в течение 24 часов, содержащих некоторое количество бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентное 48 мг бетагистина дигидрохлорида, которые могут быть подходящими для введения один раз в сутки и не обладают побочными эффектами, ассоциированными с колебаниями концентрации активного ингредиента в плазме. Therefore, based on the knowledge known in the art, it has been concluded that there has long been a need to provide stable, sustained-release oral formulations for 24 hours containing an amount of betahistine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, which may be suitable for administration once a day and do not have side effects associated with fluctuations in plasma concentration of the active ingredient.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
Авторы настоящего изобретения, несмотря на противоречащие идеи из WO 2014001267, неожиданно обнаружили твердую композицию для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением, содержащую некоторое количество бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентное 48 мг бетагистина дигидрохлорида, характеризующуюся приемлемым профилем растворения, который может быть подходящим для поддержания терапевтически эффективной концентрации в плазме исходного лекарственного средства бетагистина и основного метаболита 2-РАА (абсолютная биологическая доступность приблизительно 99%) - в течение не более 24 часов.The inventors of the present invention, despite the conflicting ideas of WO 2014001267, unexpectedly found a solid oral composition with non-pulsatile sustained release containing an amount of betahistine or a pharmaceutically acceptable salt equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, having an acceptable dissolution profile, which may be suitable for maintaining a therapeutically effective plasma concentration of the parent drug betahistine and the main metabolite 2-PAA (absolute bioavailability of approximately 99%) - for no more than 24 hours.
Введение один раз в сутки твердой композиции для перорального применения по настоящему изобретению обеспечивает более низкий показатель максимальной концентрации в крови (Cmax) и более высокий показатель минимальной концентрации в крови (Cmin) бетагистина, а также метаболита бетагистина - 2-РАА - по сравнению с введением дважды в сутки твердой композиции для перорального применения с немедленным высвобождением, что уменьшает колебания его концентрации в плазме и, следовательно, исключает побочные эффекты недостаточной или чрезмерной дозировки, связанные с введением по меньшей мере двух отдельных лекарственных форм с немедленным высвобождением или отдельной лекарственной формы в виде множества частиц, содержащей лекарственные формы с немедленным и замедленным высвобождением.Once daily administration of the solid oral composition of the present invention provides a lower maximum blood concentration (Cmax) and a higher trough blood concentration (Cmin) of betahistine as well as the betahistine metabolite 2-PAA compared to administration twice daily solid oral composition with immediate release, which reduces fluctuations in its plasma concentration and, therefore, eliminates the side effects of underdosing or overdosing associated with the administration of at least two separate immediate-release dosage forms or a separate dosage form in the form a plurality of particles containing dosage forms with immediate and sustained release.
Кроме того, авторы настоящего изобретения также неожиданно обнаружили, что общее воздействие лекарственного средства, достигаемое после введения один раз в сутки композиции, содержащей 48 мг бетагистина дигидрохлорида, по настоящему изобретению, является биоэквивалентным общему воздействию лекарственного средства, достигаемому после введения дважды в сутки композиции, содержащей 24 мг бетагистина дигидрохлорида, с немедленным высвобождением. Это означает, что композиция, содержащая 48 мг бетагистина дигидрохлорида по настоящему изобретению (раз в сутки), демонстрирует сравнительные фармакокинетические параметры биологической доступности (например, Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, AUC0-τ,ss, Cmax, ss и Cmin, ss) бетагистина и метаболита бетагистина - 2-РАА - по сравнению с таковыми для состава на основе бетагистина дигидрохлорида с немедленным высвобождением (принимаемого дважды в сутки), как указано в документе Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) «Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms» (EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1). Таким образом, композиции по настоящему изобретению можно считать эквивалентными введению дважды в сутки композиции с немедленным высвобождением в соответствии с рекомендациями Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) в отношении составов с модифицированным высвобождением.In addition, the present inventors have also unexpectedly found that the total drug exposure achieved after once daily administration of the composition containing 48 mg of betahistine dihydrochloride of the present invention is bioequivalent to the total drug exposure achieved after twice daily administration of the composition, containing 24 mg betahistine dihydrochloride, immediate release. This means that a formulation containing 48 mg betahistine dihydrochloride of the present invention (once a day) exhibits comparable bioavailability pharmacokinetic parameters (e.g., C max , AUC 0-t , AUC 0-∞ , AUC 0-τ,ss , C max, ss and C min, ss ) of betahistine and the betahistine metabolite 2-PAA compared to an immediate release formulation based on betahistine dihydrochloride (taken twice a day), as stated in the document of the European Medicines Agency (EMA) "Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms" (EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1). Thus, the compositions of the present invention can be considered equivalent to twice daily administration of an immediate release formulation in accordance with the European Medicines Agency (EMA) recommendations for modified release formulations.
Более того, при высокой дозировке композиция с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению также демонстрирует надлежащую стабильность активного ингредиента, несмотря на ее высокую растворимость в воде, высокую гигроскопичность и высокую кислотность. В частности, композиции по настоящему изобретению соответствуют строгим критериям норм в отношении граничного содержания примесей, которые предъявляют органы регулирования качества лекарственных препаратов.Moreover, at high dosage, the sustained release formulation of the present invention also exhibits good active ingredient stability despite its high water solubility, high hygroscopicity and high acidity. In particular, the compositions of the present invention meet the strict criteria for the limiting content of impurities, which are required by the regulatory authorities for the quality of drugs.
Кроме того, композиция по настоящему изобретению, которая содержит бетагистин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, обеспечивает возможность упрощения расчета дозы за счет уменьшения числа приемов в сутки до введения один раз в сутки. Это является преимущественным, поскольку позволяет улучшить соблюдение режима лечения в результате обеспечения большего удобства для пациентов, что приводит к лучшему выполнению пациентом указаний и к лучшей эффективности лечения.In addition, the composition of the present invention, which contains betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, allows dose calculation to be simplified by reducing the number of doses per day to once daily administration. This is advantageous as it allows for improved adherence to treatment by providing greater patient convenience, resulting in better patient compliance and better treatment efficacy.
Профиль высвобождения композиций по настоящему изобретению также обеспечивает поддержание терапевтически эффективного количества бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентного 48 мг бетагистина дигидрохлорида, в течение 24 часов и даже в течение более длительного периода времени через несколько дней после введения (т.е. устойчивый уровень при многократном приеме) при приеме дозы один раз в сутки без побочных эффектов, связанных с накоплением дозы. Также композиция по настоящему изобретению обеспечивает лучшую переносимость в результате меньших колебаний между максимальным и минимальным значениями концентрации в плазме вследствие устойчивого уровня высвобождения лекарственного средства в течение длительного периода времени.The release profile of the compositions of the present invention also ensures that a therapeutically effective amount of betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is maintained, equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, for 24 hours and even for a longer period of time several days after administration (i.e., steady state at multiple dose) at a once-daily dose without side effects associated with dose accumulation. Also, the composition of the present invention provides better tolerability as a result of less fluctuation between maximum and minimum plasma concentration values due to a stable level of drug release over a long period of time.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов, содержащей некоторое количество бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентное 48 мг бетагистина дигидрохлорида, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями, где композиция характеризуется профилем растворения, в соответствии с которым: не более 30% по весу бетагистина растворяется за 1 час; от 35% до 45% по весу бетагистина растворяется за 2 часа; от 46% до 60% по весу бетагистина растворяется за 4 часа; от 61% до 80% по весу бетагистина растворяется за 8 часов; от 81% до 97% по весу бетагистина растворяется за 16 часов и от 98% до 100% по весу бетагистина растворяется за 24 часа, где профиль растворения измеряют с применением аппарата I типа (вращающаяся корзинка) в соответствии с USP путем помещения композиции в 900 мл фосфатного буфера с рН 6,8 при 37°С и 100 об./мин. Указанная твердая композиция для перорального применения по настоящему изобретению, как было доказано, характеризуется по сути подобным профилем растворения при физиологических условиях с различным рН. А именно, она характеризуется по сути таким же профилем растворения, как описанный выше, в случае измерения при тех же условиях, что и выше, но в 0,1 н. хлористоводородной кислоте или в ацетатном буфере с рН 4,5 вместо фосфатного буфера.Thus, the first aspect of the present invention relates to a solid composition for oral use with non-pulsatile sustained release within 24 hours, containing an amount of betahistine or its pharmaceutically acceptable salt, equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers where the composition is characterized by a dissolution profile, according to which: not more than 30% by weight of betahistine is dissolved in 1 hour; 35% to 45% by weight of betahistine dissolves in 2 hours; 46% to 60% by weight of betahistine dissolves in 4 hours; 61% to 80% by weight of betahistine dissolves in 8 hours; 81% to 97% by weight of betahistine dissolves in 16 hours and 98% to 100% by weight of betahistine dissolves in 24 hours, where the dissolution profile is measured using a USP type I apparatus (rotating basket) by placing the formulation at 900 ml of phosphate buffer pH 6.8 at 37°C and 100 rpm. Said solid oral composition of the present invention has been shown to have a substantially similar dissolution profile under physiological conditions with different pH. Namely, it is characterized by essentially the same dissolution profile as described above, when measured under the same conditions as above, but at 0.1N. hydrochloric acid or acetate buffer pH 4.5 instead of phosphate buffer.
Второй аспект настоящего изобретения относится к способу получения композиции, определенной в первом аспекте настоящего изобретения, который предусматривает: (а) получение раствора бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли в полярном растворителе, выбранном из группы (С1-С4)алкил-СО-(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил)-СОО-(С1-С4)алкила, воды и их смеси; (b) просеивание и смешивание одного или нескольких разбавителей, одного или нескольких стабилизаторов и необязательно одного или нескольких связующих с получением смеси; (с) гранулирование смеси со стадии (b) путем добавления раствора со стадии (а) с получением влажных гранул; (d) высушивание влажных гранул, полученных на стадии (с), с получением высушенных гранул; (е) смешивание высушенных гранул, полученных на стадии (d), с одним или несколькими средствами, образующими гидрофильную матрицу, с получением смеси; (f) необязательно смешивание смеси, полученной на стадии (е), с одним или несколькими вспомогательными веществами или носителями, выбранными из группы, состоящей из вещества, способствующего скольжению, и смазывающего вещества, с получением смеси; (g) прессование смеси, полученной на стадии (f), с образованием таблеток и (h) необязательно нанесение покрытия на таблетки, полученные на стадии (g).The second aspect of the present invention relates to a method for preparing the composition defined in the first aspect of the present invention, which involves: (a) obtaining a solution of betahistine or its pharmaceutically acceptable salt in a polar solvent selected from the group (C 1 -C 4 )alkyl-CO-( C 1 -C 4 )alkyl, (C 1 -C 4 )alkyl)-COO-(C 1 -C 4 )alkyl, water and mixtures thereof; (b) screening and mixing one or more diluents, one or more stabilizers, and optionally one or more binders to form a mixture; (c) granulating the mixture from step (b) by adding the solution from step (a) to obtain wet granules; (d) drying the wet granules obtained in step (c) to obtain dried granules; (e) mixing the dried granules obtained in step (d) with one or more hydrophilic matrix forming agents to form a mixture; (f) optionally mixing the mixture obtained in step (e) with one or more adjuvants or carriers selected from the group consisting of a glidant and a lubricant to form a mixture; (g) compressing the mixture obtained in step (f) to form tablets; and (h) optionally coating the tablets obtained in step (g).
Также частью настоящего изобретения является композиция в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения для применения в терапии; и композиция в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения для применения в лечении заболевания или состояния вестибулярного аппарата, предпочтительно для применения в лечении головокружения, шума в ушах, потери слуха и тошноты, ассоциированных с синдромом Меньера.Also part of the present invention is a composition according to the first aspect of the present invention for use in therapy; and a composition according to the first aspect of the present invention for use in the treatment of a disease or condition of the vestibular apparatus, preferably for use in the treatment of dizziness, tinnitus, hearing loss and nausea associated with Meniere's syndrome.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS
На фиг. 1 показана средняя концентрация в плазме (МРС) в течение 24 часов после единственного перорального введения композиции из примера 1 настоящего изобретения, содержащей 48 мг бетагистина дигидрохлорида. МРС означает среднюю концентрацию в плазме (нг/мл), и Т означает время, выраженное в часах.In FIG. 1 shows the mean plasma concentration (MPC) for 24 hours after a single oral administration of the composition of Example 1 of the present invention containing 48 mg of betahistine dihydrochloride. MPC means mean plasma concentration (ng/ml) and T means time expressed in hours.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Все термины, используемые в данной заявке, если не указано иное, следует понимать в их обычном значении, известном в данной области техники. Другие, более конкретные определения некоторых терминов, используемых в данной заявке, изложены ниже, при этом подразумевается, что они применяются единообразно по всему описанию и формуле изобретения, если только иное явно изложенное определение не предоставляет более широкое определение.All terms used in this application, unless otherwise indicated, should be understood in their usual meaning, known in the art. Other, more specific definitions of certain terms used in this application are set forth below and are intended to apply uniformly throughout the specification and claims, unless another definition expressly stated provides a broader definition.
Для целей настоящего изобретения любые приведенные диапазоны включают как нижние, так и верхние граничные значения диапазона. Приведенные диапазоны, такие как значения температуры, времени, веса и т.п., следует считать приблизительными, если конкретно не указано иное.For the purposes of the present invention, any given ranges include both the lower and upper limits of the range. Ranges given, such as temperatures, times, weights, etc., are to be considered approximate unless specifically stated otherwise.
Термины «доля в процентах (%) по весу», «вес/вес, %» и «вес./вес. %» имеют одно и то же значение и используются взаимозаменяемо. Они означают долю в процентах каждого ингредиента композиции по отношению к общему весу композиции.The terms "percentage (%) by weight", "w/w %" and "w/w. %" have the same meaning and are used interchangeably. They mean the percentage of each ingredient of the composition relative to the total weight of the composition.
Термин «весовое соотношение» означает соотношение по весу заданного соединения и другого заданного соединения, например, гидроксипропилметилцеллюлози и каррагенана.The term "weight ratio" means the ratio by weight of a given compound and another given compound, such as hydroxypropyl methylcellulose and carrageenan.
Термин «комнатная температура» означает температуру окружающей среды, без нагревания или охлаждения, и обычно она составляет от 20°С до 25°С.The term "room temperature" means ambient temperature, without heating or cooling, and is usually between 20°C and 25°C.
Термины «в условиях приема пищи» или «после приема пищи», используемые в данном документе, означают, что фармакокинетические параметры были измерены, когда композицию бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению вводят перорально человеку одновременно с едой или сразу после приема еды, в отличие от «натощак» или «в условиях воздержания от пищи», что означает, что фармакокинетические параметры были измерены, когда композицию бетагистина по настоящему изобретению вводят перорально человеку, лишенному еды.The terms "under meal conditions" or "post meal" as used herein means that the pharmacokinetic parameters were measured when the composition of betahistine or its pharmaceutically acceptable salt of the present invention is administered orally to a human at the same time as a meal or immediately after a meal, as opposed to "fasted" or "under conditions of abstinence from food", which means that the pharmacokinetic parameters were measured when the betahistine composition of the present invention is administered orally to a person deprived of food.
Термин «алкил» означает насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую такое число атомов углерода, которое указано в описании или формуле изобретения. Примеры включают, среди прочих, следующие группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.The term "alkyl" means a saturated straight or branched hydrocarbon chain containing the number of carbon atoms indicated in the description or claims. Examples include, among others, the following groups: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
Как указано выше, первый аспект настоящего изобретения относится к композиции с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов, содержащей некоторое количество бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентное 48 мг бетагистина дигидрохлорида, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями, где композиция характеризуется вышеуказанным целевым профилем растворения.As indicated above, the first aspect of the present invention relates to a composition with non-pulsatile sustained release within 24 hours, containing an amount of betahistine or its pharmaceutically acceptable salt, equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers, where the composition characterized by the above target dissolution profile.
Термины «пульсирующий», «пульсирующее высвобождение» или «импульсный» имеют одно и то же значение и используются взаимозаменяемо. Они означают профиль высвобождения, в котором по меньшей мере два дискретных количества активного ингредиента высвобождаются с временными интервалами, что обуславливает по меньшей мере два отчетливых пика концентрации в плазме. Также, термин «непульсирующее» высвобождение означает профиль высвобождения, в котором общее количество активного ингредиента высвобождается отдельным импульсом, обуславливающим только один пик концентрации в плазме.The terms "pulsatile", "pulsatile release" or "pulsatile" have the same meaning and are used interchangeably. They mean a release profile in which at least two discrete amounts of the active ingredient are released at time intervals resulting in at least two distinct plasma concentration peaks. Also, the term "non-pulsatile" release means a release profile in which the total amount of the active ingredient is released in a single burst resulting in only one plasma concentration peak.
В контексте настоящего изобретения термин «пролонгированное высвобождение» означает композицию, в которой скорость высвобождения активного ингредиента из состава после введения была снижена. Другими словами, это композиция, которая характеризуется более медленным высвобождением активного средства, чем таковое у традиционной фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, вводимой тем же путем. В целом термин «лекарственная форма с пролонгированным высвобождением» означает, что активный ингредиент высвобождается из фармацевтической лекарственной формы в течение длительного периода времени, а не путем немедленного высвобождения (см. Quality of prolonged release oral solid dosage forms Directive 75/318/EEC, октябрь 1992 г., раздел 3AQ19a, стр. 167-174). В контексте настоящего изобретения «пролонгированное высвобождение» означает, что бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль высвобождаются из композиции в течение длительного периода времени, составляющего 24 часа. В частности, для целей настоящего изобретения термин «пролонгированное высвобождение» означает композицию, которая характеризуется профилем растворения, в соответствии с которым: не более 30% по весу бетагистина растворяется за 1 час; от 35% до 45% по весу бетагистина растворяется за 2 часа; от 46% до 60% по весу бетагистина растворяется за 4 часа; от 61% до 80% по весу бетагистина растворяется за 8 часов; от 81% до 97% по весу бетагистина растворяется за 16 часов и от 98% до 100% по весу бетагистина растворяется за 24 часа, где профиль растворения измеряют с применением аппарата I типа (вращающаяся корзинка) в соответствии с USP путем помещения композиции в 900 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты, или ацетатного буфера с рН 4,5, или фосфатного буфера с рН 6,8 при 37°С и 100 об./мин.In the context of the present invention, the term "sustained release" means a composition in which the rate of release of the active ingredient from the composition after administration has been reduced. In other words, it is a composition which is characterized by a slower release of the active agent than that of a conventional immediate release pharmaceutical composition administered by the same route. In general, the term "sustained release dosage form" means that the active ingredient is released from the pharmaceutical dosage form over an extended period of time, and not by immediate release (see Quality of extended release oral solid dosage forms Directive 75/318/EEC, October 1992, section 3AQ19a, pp. 167-174). In the context of the present invention, "sustained release" means that betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released from the composition over an extended period of time of 24 hours. In particular, for the purposes of the present invention, the term "sustained release" means a composition that is characterized by a dissolution profile, according to which: not more than 30% by weight of betahistine is dissolved in 1 hour; 35% to 45% by weight of betahistine dissolves in 2 hours; 46% to 60% by weight of betahistine dissolves in 4 hours; 61% to 80% by weight of betahistine dissolves in 8 hours; 81% to 97% by weight of betahistine dissolves in 16 hours and 98% to 100% by weight of betahistine dissolves in 24 hours, where the dissolution profile is measured using a USP type I apparatus (rotating basket) by placing the formulation at 900 ml 0.1 n. hydrochloric acid or acetate buffer pH 4.5 or phosphate buffer pH 6.8 at 37°C and 100 rpm.
Композиция по настоящему изобретению содержит бетагистин или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит свободное основание бетагистина в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является такой, где бетагистин представлен в форме его фармацевтически приемлемой соли, при этом в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида. Термин «фармацевтически приемлемая соль», используемый в данном документе, охватывает соль, образованную из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических или органических кислот. В отношении солей отсутствуют какие-либо ограничения, за исключением того, что в случае применения для терапевтический целей они должны быть фармацевтически приемлемыми. Соли бетагистина можно получать из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. Такие кислоты включают, среди прочих, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, фосфорную, янтарную, серную, винную и п-толуолсульфоновую кислоты. В одном варианте осуществления бетагистин представлен в форме соли дигидрохлористой кислоты и бетагистина, т.е. бетагистина дигидрохлорида.The composition of the present invention contains betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the composition of the present invention contains betahistine free base in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride. In one embodiment, the composition of the present invention is where betahistine is in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride. The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein embraces a salt formed from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic or organic acids. There are no restrictions on the salts, except that, if used for therapeutic purposes, they must be pharmaceutically acceptable. Salts of betahistine can be obtained from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Such acids include, among others, acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, and p-toluenesulfonic. acids. In one embodiment, betahistine is in the form of a salt of dihydrochloric acid and betahistine, i. betahistine dihydrochloride.
Композиция в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения содержит некоторое количество бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентное 48 мг бетагистина дигидрохлорида; предпочтительно содержит 48 мг бетагистина дигидрохлорида. Если приведено значение количества бетагистина или фармацевтически приемлемой соли, подразумевается, что это «приблизительное» значение с учетом погрешности измерения. Следует понимать, что если указано количество 48 мг, оно соответствует количеству ± 0,5, что означает от 47,5 мг до 48,5 мг. Вариабельность результатов обусловлена характерной точностью используемого аналитического оборудования для анализа.The composition according to the first aspect of the present invention contains an amount of betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride; preferably contains 48 mg betahistine dihydrochloride. When a quantity value of betahistine or a pharmaceutically acceptable salt is given, it is meant to be an "approximate" value, subject to measurement error. It should be understood that if an amount of 48 mg is indicated, it corresponds to an amount of ± 0.5, which means from 47.5 mg to 48.5 mg. The variability of the results is due to the characteristic accuracy of the analytical equipment used for analysis.
В одном варианте осуществления бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, характеризуются степенью чистоты, требуемой регулирующими органами для применения в качестве активного ингредиента. В одном варианте осуществления бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, характеризуются химической чистотой, равной 98% пощади пиков или больше, измеренной с помощью HPLC; предпочтительно равной 99% площади пиков или больше, измеренной с помощью HPLC.In one embodiment, betahistine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, is of the purity required by regulatory authorities for use as the active ingredient. In one embodiment, betahistine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, is chemically pure equal to or greater than 98% peak sparing as measured by HPLC; preferably equal to or greater than 99% of the peak area measured by HPLC.
Условия проведения анализа методом HPLC:Conditions for analysis by HPLC method:
- расход: 1,5 мл/мин.,- consumption: 1.5 ml/min.,
- колонка: Zorbax Eclipse XDB С18 (150 мм × 4,6 мм) 5 мкм, производитель: Agilent,- column: Zorbax Eclipse XDB C18 (150 mm × 4.6 mm) 5 µm, manufacturer: Agilent,
- размер пор колонки: 5 мкм,- column pore size: 5 µm,
- фазы: буфер:ACN (60:40),- phases: buffer:ACN (60:40),
- температура колонки: 35°С,- column temperature: 35°С,
- объем вводимой пробы: 15 мкл,- volume of injected sample: 15 µl,
- длина волны детектора: 260 нм,- detector wavelength: 260 nm,
- градиент: отсутствует,- gradient: none,
- изократический режим: буфер:ACN (60:40).- isocratic mode: buffer:ACN (60:40).
В одном варианте осуществления бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, представлены в кристаллической форме.In one embodiment, betahistine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, is in crystalline form.
В одном варианте осуществления твердая композиция для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов по настоящему изобретению характеризуется профилем растворения, в соответствии с которым: не более 30% по весу бетагистина растворяется за 1 час; от 35% до 45% по весу бетагистина растворяется за 2 часа; от 46% до 60% по весу бетагистина растворяется за 4 часа; от 61% до 80% по весу бетагистина растворяется за 8 часов; от 81% до 95% по весу бетагистина растворяется за 16 часов и от 98% до 100% по весу бетагистина растворяется за 24 часа, где профиль растворения измеряют с применением аппарата I типа (вращающаяся корзинка) в соответствии с USP путем помещения композиции в 900 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты, или ацетатного буфера с рН 4,5, или фосфатного буфера с рН 6,8 при 37°С и 100 об./мин.In one embodiment, the non-pulsatile 24 hour sustained release oral solid composition of the present invention has a dissolution profile such that: not more than 30% by weight of betahistine is dissolved in 1 hour; 35% to 45% by weight of betahistine dissolves in 2 hours; 46% to 60% by weight of betahistine dissolves in 4 hours; 61% to 80% by weight of betahistine dissolves in 8 hours; 81% to 95% by weight of betahistine dissolves in 16 hours and 98% to 100% by weight of betahistine dissolves in 24 hours where the dissolution profile is measured using a USP type I apparatus (rotating basket) by placing the composition at 900 ml 0.1 n. hydrochloric acid or acetate buffer pH 4.5 or phosphate buffer pH 6.8 at 37° C. and 100 rpm.
В одном варианте осуществления твердая композиция для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов по настоящему изобретению характеризуется профилем растворения, в соответствии с которым: не более 30% по весу бетагистина растворяется за 1 час; от 35% до 40% по весу бетагистина растворяется за 2 часа; от 46% до 58% по весу бетагистина растворяется за 4 часа; от 61% до 78% по весу бетагистина растворяется за 8 часов; от 81% до 95% по весу бетагистина растворяется за 16 часов и от 98% до 100% по весу бетагистина растворяется за 24 часа, где профиль растворения измеряют с применением аппарата I типа (вращающаяся корзинка) в соответствии с USP путем помещения композиции в 900 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты, или ацетатного буфера с рН 4,5, или фосфатного буфера с рН 6,8 при 37°С и 100 об./мин.In one embodiment, the non-pulsatile 24 hour sustained release oral solid composition of the present invention has a dissolution profile such that: not more than 30% by weight of betahistine is dissolved in 1 hour; 35% to 40% by weight of betahistine dissolves in 2 hours; 46% to 58% by weight of betahistine dissolves in 4 hours; 61% to 78% by weight of betahistine dissolves in 8 hours; 81% to 95% by weight of betahistine dissolves in 16 hours and 98% to 100% by weight of betahistine dissolves in 24 hours where the dissolution profile is measured using a USP type I apparatus (rotating basket) by placing the composition at 900 ml 0.1 n. hydrochloric acid or acetate buffer pH 4.5 or phosphate buffer pH 6.8 at 37° C. and 100 rpm.
В одном варианте осуществления после введения единичной пероральной дозы композиции в условиях приема пищи бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, демонстрируют максимальную концентрацию в плазме (Cmax), составляющую от 400 нг/мл до 700 нг/мл, в пересчете на концентрацию в плазме их метаболита 2-пиридилуксусной кислоты (2-РАА). В предпочтительном варианте осуществления после введения единичной пероральной дозы композиции в условиях приема пищи бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, демонстрируют максимальную концентрацию в плазме (Cmax), составляющую от 500 нг/мл до 600 нг/мл, в пересчете на концентрацию в плазме их метаболита - 2-пиридилуксусной кислоты. В более предпочтительном варианте осуществления после перорального введения единичной дозы композиции в условиях приема пищи бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, демонстрируют максимальную концентрацию в плазме (Cmax), составляющую от 530 нг/мл до 570 нг/мл, в пересчете на концентрацию в плазме их метаболита 2-пиридилуксусной кислоты. Термин «Cmax» означает максимальную концентрацию метаболита бетагистина - 2-РАА - в крови после введения единичной пероральной дозы композиции в условиях приема пищи.In one embodiment, after administration of a single oral dose of the composition under food intake conditions, betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride exhibits a maximum plasma concentration (Cmax) of 400 ng/mL to 700 ng/mL, in terms of the plasma concentration of their metabolite 2-pyridylacetic acid (2-PAA). In a preferred embodiment, after administration of a single oral dose of the composition under food intake conditions, betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride exhibits a maximum plasma concentration (Cmax) of 500 ng/mL to 600 ng/mL, in terms of the plasma concentration of their metabolite - 2-pyridylacetic acid. In a more preferred embodiment, following oral administration of a single dose of the composition under food conditions, betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride exhibits a maximum plasma concentration (Cmax) of 530 ng/mL to 570 ng/mL , in terms of the plasma concentration of their metabolite 2-pyridylacetic acid. The term "Cmax" means the maximum concentration of the metabolite of betahistine - 2-PAA - in the blood after administration of a single oral dose of the composition under conditions of food intake.
В одном варианте осуществления после введения единичной пероральной дозы композиции в условиях приема пищи бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, демонстрируют время максимальной концентрации в плазме (Tmax), составляющее от 5 ч. до 7 ч., в пересчете на концентрацию в плазме их метаболита 2-пиридилуксусной кислоты (2-РАА). В предпочтительном варианте осуществления после введения единичной пероральной дозы композиции в условиях приема пищи бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, демонстрируют время максимальной концентрации в плазме (Tmax), составляющее от 5 ч. до 6 ч., в пересчете на концентрацию в плазме их метаболита - 2-пиридилуксусной кислоты. В особенно предпочтительном варианте осуществления после введения единичной пероральной дозы композиции в условиях приема пищи бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, демонстрируют время максимальной концентрации в плазме (Tmax), составляющее от 5,2 ч. до 5,6 ч., в пересчете на концентрацию в плазме их метаболита - 2-пиридилуксусной кислоты. Термин «Tmax» означает время в часах, когда достигается Cmax после введения единичной пероральной дозы композиции по настоящему изобретению в условиях приема пищи.In one embodiment, after administration of a single oral dose of the composition under food intake conditions, betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride exhibits a time of maximum plasma concentration (Tmax) of 5 hours to 7 hours, in in terms of the plasma concentration of their metabolite 2-pyridylacetic acid (2-PAA). In a preferred embodiment, after administration of a single oral dose of the composition under food intake conditions, betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride exhibits a time of maximum plasma concentration (Tmax) of 5 hours to 6 hours, in in terms of the plasma concentration of their metabolite - 2-pyridylacetic acid. In a particularly preferred embodiment, after administration of a single oral dose of the composition under food intake conditions, betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride exhibits a time of maximum plasma concentration (Tmax) of 5.2 hours to 5, 6 hours, in terms of the plasma concentration of their metabolite - 2-pyridylacetic acid. The term "Tmax" means the time in hours when Cmax is reached after administration of a single oral dose of the composition of the present invention under food intake conditions.
В одном варианте осуществления после введения единичной пероральной дозы композиции в условиях приема пищи бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, демонстрируют площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени во временном интервале от 0 до 24 часов (AUC (0-24)), составляющую от 5000 нг⋅ч./мл до 10000 нг⋅ч/мл, в пересчете на концентрацию в плазме их метаболита 2-пиридилуксусной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления после введения единичной пероральной дозы композиции в условиях приема пищи бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, демонстрируют площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени во временном интервале от 0 до 24 часов (AUC (0-24)), составляющую от 6000 нг⋅ч./мл до 8000 нг⋅ч/мл, в пересчете на концентрацию в плазме их метаболита 2-пиридилуксусной кислоты. В более предпочтительном варианте осуществления после введения единичной пероральной дозы композиции в условиях приема пищи бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, демонстрируют площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени во временном интервале от 0 до 24 часов (AUC (0-24)), составляющую от 6500 нг⋅ч./мл до 7500 нг⋅ч/мл, в пересчете на концентрацию в плазме их метаболита - 2-пиридилуксусной кислоты. Термин «AUC» означает площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени после введения единичной пероральной дозы композиции по настоящему изобретению. AUC 0-бесконечность обозначает площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени во временном интервале от 0 до бесконечности, и AUC0-t обозначает площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени во временном интервале от 0 до момента времени t.In one embodiment, following administration of a single oral dose of the composition under food-eating conditions, betahistine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, exhibits an area under the plasma concentration-time curve over a time interval of 0 to 24 hours (AUC( 0-24)), ranging from 5000 ng h / ml to 10000 ng h / ml, in terms of the plasma concentration of their metabolite 2-pyridylacetic acid. In a preferred embodiment, following administration of a single oral dose of the composition under food-eating conditions, betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride exhibits an area under the plasma concentration-time curve over a time interval of 0 to 24 hours (AUC( 0-24)), ranging from 6000 ng h / ml to 8000 ng h / ml, in terms of the plasma concentration of their metabolite 2-pyridylacetic acid. In a more preferred embodiment, following administration of a single oral dose of the composition under food-eating conditions, betahistine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, exhibits an area under the plasma concentration-time curve over a time interval of 0 to 24 hours (AUC (0-24)), ranging from 6500 ng h / ml to 7500 ng h / ml, in terms of the plasma concentration of their metabolite - 2-pyridylacetic acid. The term "AUC" refers to the area under the plasma concentration versus time curve after administration of a single oral dose of a composition of the present invention. AUC 0-infinity denotes the area under the plasma concentration-time curve in the time interval from 0 to infinity, and AUC 0-t denotes the area under the plasma concentration-time curve in the time interval from 0 to time t.
В одном варианте осуществления после введения единичной пероральной дозы композиции в условиях приема пищи бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, демонстрируют период полувыведения (Т1/2) от 8 ч. до 10 ч, в пересчете на концентрацию в плазме их метаболита - 2-пиридилуксусной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления после введения единичной пероральной дозы композиции в условиях приема пищи бетагистин или его фармацевтически приемлемая соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, демонстрируют период полувыведения (Т1/2) от 8,5 ч. до 9,5 ч, в пересчете на концентрацию в плазме их метаболита 2-пиридилуксусной кислоты. Термин «период полувыведения (Т1/2)» означает время, за которое метаболит бетагистина - 2-пиридилуксусная кислота (2-РАА) потеряет половину своей фармакологической активности.In one embodiment, after administration of a single oral dose of the composition under food intake conditions, betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride exhibits a half-life (T1/2) of 8 hours to 10 hours, based on a concentration in plasma of their metabolite - 2-pyridylacetic acid. In a preferred embodiment, after administration of a single oral dose of the composition under food intake conditions, betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride exhibits a half-life (T1/2) of 8.5 hours to 9.5 hours, in in terms of the plasma concentration of their metabolite 2-pyridylacetic acid. The term "half-life (T1 / 2)" means the time during which the betahistine metabolite - 2-pyridylacetic acid (2-PAA) will lose half of its pharmacological activity.
Значения фармакокинетических параметров после введения отдельной единичной дозы композиции по настоящему изобретению, указанных выше (т.е. Cmax, Cmin, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞), а также моделируемых фармакокинетических параметров после схемы из многочисленных отдельных единичных доз композиции по настоящему изобретению при устойчивом уровне (ср. значения AUC0-τ,ss, Cmax, ss и Cmin, ss в примере 5) указывают, что при введении либо в виде единичной дозы, либо в виде многократной дозы (устойчивый уровень) в условиях приема пищи введение один раз в сутки твердой композиции для перорального применения по настоящему изобретению обеспечивает более низкий показатель максимальной концентрации в крови (Cmin) и более высокий показатель минимальной концентрации в крови (Cmax) метаболита бетагистина - 2-РАА - по сравнению с введением два раза в сутки твердой композиции для перорального применения с немедленным высвобождением. Подобным образом, похожие фармакокинетические параметры (например, Cmax и Cmin) будут ожидаться для концентрации в крови исходного лекарственного средства бетагистина, которое демонстрирует примерно 1% абсолютной биологической доступности. Кроме того, значение AUC, которое представляет собой общее воздействие лекарственного средства, достигаемое после введения один раз в сутки композиции по настоящему изобретению, является биоэквивалентным общему воздействию лекарственного средства, получаемому после введения два раза в сутки композиции с немедленным высвобождением. Тем самым, композиции по настоящему изобретению можно считать эквивалентными введению дважды в сутки композиции с немедленным высвобождением в соответствии с документом Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) «Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms» (см. EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1). Доверительный интервал 90% для соотношения фармакокинетических параметров композиции по настоящему изобретению и сравнительной композиции, которая не охватывается объемом настоящего изобретения, попадает в допустимый интервал 80,00-125,00% в соответствии с рекомендациями ЕМА в отношении исследования биоэквивалентности (СРМР/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr, 2010).The values of the pharmacokinetic parameters after the administration of a single unit dose of the composition of the present invention, as indicated above (i.e. C max , C min , Tmax, AUC 0-t , AUC 0-∞ ), as well as the modeled pharmacokinetic parameters after the scheme of numerous individual single doses of the composition of the present invention at steady state (compare the values of AUC 0-τ,ss , C max, ss and C min, ss in example 5) indicate that when administered either as a single dose or as a multiple dose (sustained level) under food intake conditions, once daily administration of the solid oral composition of the present invention provides a lower peak blood concentration (Cmin) and a higher trough blood concentration (Cmax) of the betahistine metabolite, 2-PAA, compared to with the introduction twice a day of a solid composition for oral use with immediate release. Similarly, similar pharmacokinetic parameters (eg, Cmax and Cmin) would be expected for the blood concentration of the parent drug betahistine, which exhibits approximately 1% absolute bioavailability. In addition, the AUC value, which is the total drug exposure achieved after once daily administration of the composition of the present invention, is bioequivalent to the total drug exposure obtained after twice daily administration of the immediate release composition. Thus, the compositions of the present invention can be considered equivalent to twice daily administration of an immediate release formulation according to the European Medicines Agency (EMA) Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms (see EMA/CPMP /EWP/280/96Corr1). The 90% confidence interval for the ratio of the pharmacokinetic parameters of the composition of the present invention and the comparative composition, which is not covered by the scope of the present invention, falls within the acceptable range of 80.00-125.00% in accordance with the EMA guidelines for bioequivalence studies (CPMP / EWP / QWP /1401/98 Rev. 1/Corr, 2010).
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители предусматривают одно или несколько средств, образующих гидрофильную матрицу. Термин «средство, образующее гидрофильную матрицу» означает фармацевтический приемлемое вспомогательное вещество или носитель, которые образуют гель при контакте с водой и, следовательно, выполняют функцию гидрофильного полимера, контролирующего скорость диспергирования в воде.In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers provide one or more hydrophilic matrix forming agents. The term "hydrophilic matrix forming agent" means a pharmaceutically acceptable excipient or carrier that forms a gel upon contact with water and therefore functions as a hydrophilic polymer that controls the rate of dispersion in water.
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где одно или несколько средств, образующих гидрофильную матрицу, присутствуют в количестве от 20% до 85% по весу относительно общего веса композиции. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где одно или несколько средств, образующих гидрофильную матрицу, присутствуют в количестве от 35% до 65% по весу относительно общего веса композиции. В конкретном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где одно или несколько средств, образующих гидрофильную матрицу, присутствуют в количестве от 40% до 60%, предпочтительно от 45% до 55% и более предпочтительно от 50% до 55% по весу относительно общего веса композиции.In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein one or more hydrophilic matrix forming agents are present in an amount of 20% to 85% by weight relative to the total weight of the composition. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein one or more hydrophilic matrix forming agents are present in an amount of 35% to 65% by weight relative to the total weight of the composition. In a particular embodiment, the composition of the present invention is one wherein one or more hydrophilic matrix forming agents are present in an amount of 40% to 60%, preferably 45% to 55% and more preferably 50% to 55% by weight relative to the total weight of the composition.
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители предусматривают одно или несколько средств, образующих гидрофильную матрицу, выбранных из группы, состоящей из производных целлюлозы, полисахаридов, отличных от целлюлозы; поливинилпирролидона; поливинилацетата; поливинилового спирта; полиакриловой кислоты; гиалуроновой кислоты, соли гиалуроновой кислоты; полиэтиленоксида и их смесей.In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise one or more hydrophilic matrix forming agents selected from the group consisting of cellulose derivatives, polysaccharides other than cellulose; polyvinylpyrrolidone; polyvinyl acetate; polyvinyl alcohol; polyacrylic acid; hyaluronic acid, salts of hyaluronic acid; polyethylene oxide and mixtures thereof.
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители предусматривают одно или несколько производных целлюлозы, являющихся простым эфиром целлюлозы, выбранным из группы, состоящей из метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей.In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise one or more cellulose derivatives which are cellulose ethers selected from the group consisting of methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and mixtures thereof. .
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где средство, образующее гидрофильную матрицу, предусматривает гидроксипропилметилцеллюлозу. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где средство, образующее гидрофильную матрицу, предусматривает гидроксипропилметилцеллюлозу, характеризующуюся содержанием метокси-фрагмента от 15% до 30% по весу относительно веса гидроксипропилметилцеллюлозы; предпочтительно от 19% до 24% по весу относительно веса гидроксипропилметилцеллюлозы. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где средство, образующее гидрофильную матрицу, предусматривает гидроксипропилметилцеллюлозу, характеризующуюся содержанием гидроксипропильного фрагмента от 5% до 15% по весу относительно веса гидроксипропилметилцеллюлозы; предпочтительно от 7% до 12% по весу относительно веса гидроксипропилметилцеллюлозы. Измерение содержания метокси-фрагмента и гидроксипропильного фрагмента можно проводить с помощью любого способа, известного в уровне техники. В конкретном варианте осуществления средство, образующее гидрофильную матрицу, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу K100M.In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the hydrophilic matrix forming agent comprises hydroxypropyl methylcellulose. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the hydrophilic matrix forming agent comprises hydroxypropyl methylcellulose having a methoxy moiety content of 15% to 30% by weight based on the weight of hydroxypropyl methylcellulose; preferably from 19% to 24% by weight relative to the weight of hydroxypropyl methylcellulose. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the hydrophilic matrix forming agent comprises hydroxypropyl methylcellulose having a hydroxypropyl moiety content of 5% to 15% by weight based on the weight of hydroxypropyl methylcellulose; preferably 7% to 12% by weight relative to the weight of hydroxypropyl methylcellulose. Measurement of the content of the methoxy fragment and hydroxypropyl fragment can be carried out using any method known in the prior art. In a particular embodiment, the hydrophilic matrix forming agent is hydroxypropyl methylcellulose K100M.
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где средство, образующее гидрофильную матрицу, предусматривает гидроксипропилметилцеллюлозу, характеризующуюся структурной вязкостью от 65000 мПа⋅с до 150000 мПа⋅с; предпочтительно от 75000 мПа⋅с до 140000 мПа⋅с. Термин «структурная вязкость» означает сопротивление текучей среды усилию сдвига, при этом также называется динамической вязкостью или вязкостью при сдвиге и определяется математически как коэффициент отношения стресса к скорости сдвига. Измерение структурной вязкости можно проводить с помощью любого способа, известного в уровне техники. Обычно вязкость измеряют с применением таких устройств, как ротационные вискозиметры или реометры, с помощью которых измеряет крутящий момент, приложенный к оси, находящейся в контакте с образцом, вращаемым при точно контролируемой угловой скорости. Преобразование крутящего момента и скорости в стресс и скорость сдвига соответственно проводят путем прямого умножения на постоянные преобразования. В настоящем изобретении измерения вязкости проводят с применением раствора 2% по весу гидроксипропилметилцеллюлозы в воде при 20°С с использованием реометра от ТА Instraments, оснащенного системой измерения «конус-плита», где проводят цикл последовательного увеличения скорости сдвига от 0 до 150 с 1 и затем уменьшения от 150 до 0 с-1.In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the hydrophilic matrix forming agent comprises hydroxypropyl methylcellulose having a structural viscosity of 65,000 mPa.s to 150,000 mPa.s; preferably from 75,000 mPa.s to 140,000 mPa.s. The term "structural viscosity" refers to the resistance of a fluid to shear, also referred to as dynamic viscosity or shear viscosity, and is mathematically defined as the ratio of stress to shear rate. The measurement of structural viscosity can be carried out using any method known in the prior art. Typically, viscosity is measured using devices such as rotational viscometers or rheometers, which measure the torque applied to an axis in contact with a sample rotated at a precisely controlled angular velocity. The conversion of torque and speed to stress and shear rate, respectively, is done by direct multiplication by constant conversions. In the present invention, viscosity measurements are made using a solution of 2% by weight hydroxypropyl methylcellulose in water at 20° C. using a rheometer from TA Instruments equipped with a cone-plate measuring system, where a cycle of successive increase in shear rate from 0 to 150 s 1 and then decrease from 150 to 0 s -1 .
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где средство, образующее гидрофильную матрицу, содержит один или несколько из полисахаридов, отличных от целлюлозы, выбранных из группы, состоящей из каррагенана; сульфата амилозы; сульфата ксилана; галактоманнана; гуаровой камеди; камеди рожкового дерева; аравийской камеди; камеди стеркулии; агара; альгиновой кислоты, соли альгиновой кислоты и их смеси. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где средство, образующее гидрофильную матрицу, содержит каррагенан, предпочтительно каррагенан, выбранный из группы, состоящей из лямбда-каррагенана, йота-каррагенана, каппа-каррагенана и их смесей. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где одно или несколько средств, образующих гидрофильную матрицу, представляют собой лямбда-каррагенан. В частности, композиция по настоящему изобретению является таковой, где одно или несколько средств, образующих гидрофильную матрицу, представляют собой лямбда-каррагенан Viscarin РН 209.In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the hydrophilic matrix forming agent comprises one or more polysaccharides other than cellulose selected from the group consisting of carrageenan; amylose sulfate; xylan sulfate; galactomannan; guar gum; locust bean gums; gum arabic; sterculia gums; agar; alginic acid, salts of alginic acid and mixtures thereof. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the hydrophilic matrix forming agent comprises carrageenan, preferably carrageenan selected from the group consisting of lambda carrageenan, iota carrageenan, kappa carrageenan, and mixtures thereof. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein one or more hydrophilic matrix forming agents is lambda carrageenan. In particular, the composition of the present invention is one wherein one or more hydrophilic matrix forming agents is Viscarin PH 209 lambda carrageenan.
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит два или более средств, образующих гидрофильную матрицу. В конкретном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит два средства, образующих гидрофильную матрицу. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где одно или несколько средств, образующих гидрофильную матрицу, предусматривают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и каррагенана.In one embodiment, the composition of the present invention contains two or more hydrophilic matrix forming agents. In a particular embodiment, the composition of the present invention contains two hydrophilic matrix forming agents. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein one or more hydrophilic matrix forming agents provide a mixture of hydroxypropyl methylcellulose and carrageenan.
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где средства, образующие гидрофильную матрицу, предусматривают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и каррагенана, при этом весовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и каррагенана составляет от 3:1 до 12:1; предпочтительно от 5:1 до 11:1; более предпочтительно от 6:1 до 10:1. В конкретном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где средства, образующие гидрофильную матрицу, предусматривают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и каррагенана, при этом весовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и каррагенана составляет 9:1.In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the hydrophilic matrix forming agents comprise a mixture of hydroxypropyl methylcellulose and carrageenan, wherein the weight ratio of hydroxypropyl methylcellulose to carrageenan is from 3:1 to 12:1; preferably from 5:1 to 11:1; more preferably 6:1 to 10:1. In a particular embodiment, the composition of the present invention is one wherein the hydrophilic matrix forming agents are a mixture of hydroxypropyl methylcellulose and carrageenan, wherein the weight ratio of hydroxypropyl methylcellulose to carrageenan is 9:1.
Композиции по настоящему изобретению содержат одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или носителей. Термин фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители» означает такие вспомогательные вещества или носители, которые являются подходящими для применения в фармацевтической технологии с целью получения композиций, предусматривающих применение в медицине.The compositions of the present invention contain one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers. The term "pharmaceutically acceptable excipients or carriers" means those excipients or carriers which are suitable for use in pharmaceutical technology to prepare compositions for use in medicine.
Твердые композиции для перорального применения по настоящему изобретению можно составлять в любой форме, которая включает любую единичную стандартную лекарственную форму и любые лекарственные формы в виде множественных структурно обособленных единиц. Термин «отдельная единица» охватывает один объект, такой как отдельная таблетка, отдельная гранула и отдельная пеллета. Термин «единичная стандартная лекарственная форма» определяет лекарственную форму, которая состоит только из одной единицы, содержащей эффективное количество бетагистина. Термин «лекарственная форма в виде множественных структурно обособленных единиц» определяет лекарственную форму, которая состоит из более чем одной единицы, при этом содержит эффективное количество бетагистина. Обычно лекарственные формы в виде множественных структурно обособленных единиц основаны на субъединицах, таких как гранулы, пеллеты или минитаблетки. Они обычно доставляются в твердых желатиновых капсулах или преобразованы в таблетки. Таким образом, частью настоящего изобретения также является стандартная лекарственная форма, которая содержит композицию по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления стандартная лекарственная форма, которая содержит композицию по настоящему изобретению, представляет собой единичную стандартную лекарственную форму. В одном варианте осуществления стандартная лекарственная форма, которая содержит композицию по настоящему изобретению, представляет собой лекарственную форму в виде множественных структурно обособленных единиц.Solid compositions for oral use of the present invention can be formulated in any form, which includes any single unit dosage form and any dosage forms in the form of multiple structurally distinct units. The term "single unit" covers one entity such as a single tablet, a single granule, and a single pellet. The term "unit dosage form" defines a dosage form that consists of only one unit containing an effective amount of betahistine. The term "multiple unit dosage form" defines a dosage form that consists of more than one unit while containing an effective amount of betahistine. Usually dosage forms in the form of multiple structurally distinct units based on subunits, such as granules, pellets or minitablets. They are usually delivered in hard gelatin capsules or made into tablets. Thus, a unit dosage form is also part of the present invention, which contains the composition of the present invention. In one embodiment, the unit dosage form that contains the composition of the present invention is a unit dosage form. In one embodiment, the unit dosage form that contains the composition of the present invention is a dosage form in the form of multiple structurally distinct units.
Подходящие вспомогательные вещества и/или носители, а также их количества, могут быть легко определены специалистами в данной области в зависимости от типа состава, который получают.Suitable excipients and/or carriers, as well as their amounts, can be readily determined by those skilled in the art depending on the type of formulation being prepared.
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит: некоторое количество бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентное 48 мг бетагистина дигидрохлорида; от 20 до 85% по весу одного или нескольких средств, образующих гидрофильную матрицу, определенных выше; от 20 до 40% по весу одного или нескольких разбавителей; от 0,1 до 15% по весу одного или нескольких стабилизаторов; необязательно от 0,1 до 15% по весу одного или нескольких связующих; необязательно от 0,1 до 10% по весу одного или нескольких веществ, способствующих скольжению; и необязательно от 0,1 до 10% по весу одного или нескольких смазывающих веществ; при этом сумма ингредиентов составляет 100% по весу.In one embodiment, the composition of the present invention contains: an amount of betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride; 20 to 85% by weight of one or more hydrophilic matrix forming agents as defined above; from 20 to 40% by weight of one or more diluents; from 0.1 to 15% by weight of one or more stabilizers; optionally from 0.1 to 15% by weight of one or more binders; optionally from 0.1 to 10% by weight of one or more glidants; and optionally from 0.1 to 10% by weight of one or more lubricants; the sum of the ingredients is 100% by weight.
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит: некоторое количество бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентное 48 мг бетагистина дигидрохлорида; от 35 до 65%, предпочтительно от 40 до 60%, более предпочтительно от 45 до 55%, еще более предпочтительно от 50 до 55% по весу одного или нескольких средств, образующих гидрофильную матрицу, определенных выше; от 25 до 35%, предпочтительно от 28 до 30% по весу одного или нескольких разбавителей; необязательно от 0,5 до 5%, предпочтительно от 1 до 2% по весу одного или нескольких связующих; предпочтительно от 1 до 10%, более предпочтительно от 5 до 7% по весу одного или нескольких стабилизаторов; необязательно от 0,5 до 5%, предпочтительно от 1 до 3% по весу одного или нескольких веществ, способствующих скольжению; и необязательно от 0,5 до 5%, предпочтительно от 1 до 3% по весу одного или нескольких смазывающих веществ; при этом сумма ингредиентов составляет 100% по весу.In one embodiment, the composition of the present invention contains: an amount of betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride; 35 to 65%, preferably 40 to 60%, more preferably 45 to 55%, even more preferably 50 to 55% by weight of one or more hydrophilic matrix forming agents as defined above; 25 to 35%, preferably 28 to 30% by weight of one or more diluents; optionally 0.5 to 5%, preferably 1 to 2% by weight of one or more binders; preferably 1 to 10%, more preferably 5 to 7% by weight of one or more stabilizers; optionally 0.5 to 5%, preferably 1 to 3% by weight of one or more glidants; and optionally 0.5 to 5%, preferably 1 to 3% by weight of one or more lubricants; the sum of the ingredients is 100% by weight.
Термины «наполнитель» и «разбавитель» имеют одно и то же значение и используются взаимозаменяемо. Они означают любое фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель (материал), за счет которых формируется объем композиции, что обеспечивает практичность ее изготовления и удобство ее применения потребителем. Материалы, обычно применяемые в качестве наполнителей, включают карбонат кальция, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный сульфат кальция, карбоксиметилцеллюлозу кальция, целлюлозу, продукты на основе целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза и ее соли, производные декстрина, декстрин, декстрозу, фруктозу, лактит, лактозу, крахмалы или модифицированные крахмалы, карбонат магния, оксид магния, мальтит, мальтодекстрины, мальтозу, маннит, сорбит, крахмал, сахарозу, сахар, ксилит, эритрит и их смеси. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители содержат один или несколько наполнителей; предпочтительно содержат микрокристаллическую целлюлозу. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители содержат один или несколько наполнителей, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу, в количестве от 20 до 40%, предпочтительно от 25 до 35%, более предпочтительно от 28 до 30% по весу композиции.The terms "filler" and "diluent" have the same meaning and are used interchangeably. They mean any pharmaceutically acceptable excipient or carrier (material) that forms the volume of the composition, which ensures the practicality of its manufacture and convenience of its use by the consumer. Materials commonly used as fillers include calcium carbonate, calcium phosphate, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium sulfate, calcium carboxymethylcellulose, cellulose, cellulose-based products such as microcrystalline cellulose and its salts, dextrin derivatives, dextrin, dextrose, fructose, lactitol, lactose, starches or modified starches, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltitol, maltodextrins, maltose, mannitol, sorbitol, starch, sucrose, sugar, xylitol, erythritol, and mixtures thereof. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise one or more excipients; preferably contain microcrystalline cellulose. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise one or more excipients, preferably microcrystalline cellulose, in an amount of 20% to 40%, preferably 25% to 35%, more preferably 28% to 30%. composition by weight.
Термин «стабилизатор» означает любое вещество, которое замедляет или задерживает разложение или изменение активного ингредиента. Примеры подходящих стабилизирующих средств в соответствии с настоящим изобретением включают без ограничения альфа-гидроксилкарбоновую кислоту, такую как молочная кислота, винная кислота или лимонная кислота. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители содержат один или несколько стабилизаторов; предпочтительно предусматривающих лимонную кислоту. Композиции по настоящему изобретению, которые содержат лимонную кислоту в качестве стабилизирующего средства, являются особенно преимущественными, поскольку они характеризуются более высокой стабильностью. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители содержат один или несколько стабилизаторов в количестве от 0,1 до 15%, предпочтительно от 1 до 10%, более предпочтительно от 5 до 7% по весу композиции.The term "stabilizer" means any substance that retards or delays the degradation or change of the active ingredient. Examples of suitable stabilizing agents in accordance with the present invention include, without limitation, an alpha hydroxyl carboxylic acid such as lactic acid, tartaric acid, or citric acid. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise one or more stabilizers; preferably involving citric acid. Compositions of the present invention which contain citric acid as a stabilizing agent are particularly advantageous as they are more stable. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers contain one or more stabilizers in an amount of 0.1 to 15%, preferably 1 to 10%, more preferably 5 to 7%, by weight of the composition. .
Термин «связующее» означает любое фармацевтически приемлемое соединение, обладающее связующими свойствами. Материалы, обычно применяемые в качестве связующих, включают повидон, такой как поливинилпирролидон K30, полимеры на основе метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, L-гидроксипропилцеллюлозу (низкозамещеиную), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилен, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, крахмалы или модифицированные крахмалы и их смесь. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители предусматривают одно или несколько связующих, предпочтительно предусматривают поливинилпирролидон, например поливинилпирролидон K30. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители содержат одно или несколько связующих в количестве от 0,1 до 15%, предпочтительно от 0,5 до 5%, более предпочтительно от 1 до 2% по весу композиции.The term "binder" means any pharmaceutically acceptable compound having binding properties. Materials commonly used as binders include povidone such as polyvinylpyrrolidone K30, methylcellulose polymers, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, L-hydroxypropylcellulose (low substituted), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylene, carboxymethylhydroxyethylcellulose and other cellulose derivatives, starches or modified starches; and mixtures thereof. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise one or more binders, preferably polyvinylpyrrolidone, eg polyvinylpyrrolidone K30. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers contain one or more binders in an amount of 0.1 to 15%, preferably 0.5 to 5%, more preferably 1 to 2% by weight. the weight of the composition.
Термин «вещество, способствующее скольжению» означает вещество, которое улучшает характеристики сыпучести порошкообразных смесей в сухом состоянии. Материалы, обычно применяемые в качестве вещества, способствующего скольжению, включают стеарат магния, коллоидный диоксид кремния или тальк. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители содержат одно или несколько веществ, способствующих скольжению; предпочтительно содержат коллоидный диоксид кремния. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители предусматривают одно или несколько веществ, способствующих скольжению, в количестве от 0,1 до 10%, предпочтительно от 0,5 до 5%, более предпочтительно от 1 до 3% по весу композиции.The term "glidant" means a substance that improves the flow characteristics of powder mixtures in the dry state. Materials commonly used as a glidant include magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, or talc. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise one or more glidants; preferably contain colloidal silicon dioxide. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise one or more glidants in an amount of 0.1 to 10%, preferably 0.5 to 5%, more preferably 1 up to 3% by weight of the composition.
Термин «смазывающее вещество» означает вещество, которое предотвращает комкование ингредиентов композиции вместе и их прилипание к таблеточным формам или к устройству для заполнения капсул и улучшает текучесть смеси композиции. Материалы, обычно применяемые в качестве смазывающего вещества, включают олеат натрия, стеарат натрия, бензоат натрия, стеарат натрия, хлорид натрия, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция, стеарат магния, лаурилсульфат магния, стеарилфумарат натрия, сложные эфиры или жирную кислоту сахарозы, цинк, полиэтиленгликоль, тальк и их смеси. Присутствие смазывающего вещества является особенно предпочтительным, если композиция представляет собой таблетку, для улучшения процесса таблетирования.The term "lubricant" means a substance that prevents the ingredients of the composition from clumping together and sticking to the tablet forms or to the capsule filling device and improves the flowability of the mixture of the composition. Materials commonly used as a lubricant include sodium oleate, sodium stearate, sodium benzoate, sodium stearate, sodium chloride, stearic acid, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, magnesium stearate, magnesium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, esters or sucrose fatty acid, zinc, polyethylene glycol, talc and mixtures thereof. The presence of a lubricant is particularly preferred if the composition is a tablet, in order to improve the tabletting process.
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители предусматривают одно или несколько смазывающих веществ; предпочтительно содержат смесь стеарилфумарата натрия и талька, предпочтительно в соотношении 1:1. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению является таковой, где фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители предусматривают одно или несколько смазывающих веществ в количестве от 0,1 до 10%, предпочтительно от 0,5 до 5%, более предпочтительно от 1 до 3% по весу композиции.In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers provide for one or more lubricants; preferably contain a mixture of sodium stearyl fumarate and talc, preferably in a ratio of 1:1. In one embodiment, the composition of the present invention is one wherein the pharmaceutically acceptable excipients or carriers comprise one or more lubricants in an amount of 0.1 to 10%, preferably 0.5 to 5%, more preferably 1 to 3%. composition by weight.
Дополнительно композиции по настоящему изобретению могут содержать другие ингредиенты, такие как красящие вещества, разрыхлители и другие компоненты, известные в данной области техники для применения в твердых составах для перорального применения.Additionally, the compositions of the present invention may contain other ingredients such as coloring agents, disintegrants, and other components known in the art for use in solid oral formulations.
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит: некоторое количество бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентное 48 мг бетагистина дигидрохлорида; от 20 до 85% по весу смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и каррагенана, определенной выше, предпочтительно в весовом соотношении от 3:1 до 12:1; от 20 до 40% по весу микрокристаллической целлюлозы; от 0,1 до 15% по весу лимонной кислоты; необязательно от 0,1 до 15% по весу одного или нескольких видов поливинилпирролидона; необязательно от 0,1 до 10% по весу коллоидного диоксида кремния, предпочтительно в весовом соотношении от 1:2 до 2:1; и необязательно от 0,1 до 10% по весу смеси стеарилфумарата натрия и талька, определенных выше, предпочтительно в весовом соотношении 1:1; при этом сумма ингредиентов составляет 100% по весу.In one embodiment, the composition of the present invention contains: an amount of betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride; 20 to 85% by weight of a mixture of hydroxypropyl methylcellulose and carrageenan as defined above, preferably in a weight ratio of 3:1 to 12:1; 20 to 40% by weight of microcrystalline cellulose; 0.1 to 15% by weight citric acid; optionally from 0.1 to 15% by weight of one or more types of polyvinylpyrrolidone; optionally from 0.1 to 10% by weight of colloidal silicon dioxide, preferably in a weight ratio of from 1:2 to 2:1; and optionally from 0.1 to 10% by weight of a mixture of sodium stearyl fumarate and talc as defined above, preferably in a 1:1 weight ratio; the sum of the ingredients is 100% by weight.
В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит: некоторое количество бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентное 48 мг бетагистина дигидрохлорида; от 35 до 65%, более предпочтительно от 40 до 60%, более предпочтительно от 45 до 55%, еще более предпочтительно от 50 до 55% по весу смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и каррагенана, определенной выше, предпочтительно в весовом соотношении от 3:1 до 12:1; предпочтительно от 5:1 до 11:1; более предпочтительно от 6:1 до 10:1 и еще более предпочтительно 9:1; от 25 до 35%, более предпочтительно от 28 до 30% по весу микрокристаллической целлюлозы; необязательно от 0,5 до 5%, предпочтительно от 1 до 3% по весу поливинилпирролидона; от 1 до 10%, предпочтительно от 5 до 7% по весу лимонной кислоты; необязательно от 0,5 до 5%, предпочтительно от 1 до 3% по весу коллоидного диоксида кремния; и необязательно от 0,5 до 5%, предпочтительно от 1 до 3% по весу смеси стеарилфумарата натрия и талька, определенной выше, предпочтительно в весовом соотношении 1:1; где сумма ингредиентов составляет 100% по весу.In one embodiment, the composition of the present invention contains: an amount of betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride; 35 to 65%, more preferably 40 to 60%, more preferably 45 to 55%, even more preferably 50 to 55% by weight of a mixture of hydroxypropyl methylcellulose and carrageenan as defined above, preferably in a weight ratio of 3:1 to 12 :one; preferably from 5:1 to 11:1; more preferably 6:1 to 10:1 and even more preferably 9:1; 25 to 35%, more preferably 28 to 30% by weight of microcrystalline cellulose; optionally 0.5 to 5%, preferably 1 to 3% by weight of polyvinylpyrrolidone; 1 to 10%, preferably 5 to 7% by weight of citric acid; optionally 0.5 to 5%, preferably 1 to 3% by weight colloidal silica; and optionally 0.5 to 5%, preferably 1 to 3% by weight of a mixture of sodium stearyl fumarate and talc as defined above, preferably in a 1:1 weight ratio; where the sum of the ingredients is 100% by weight.
В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит: 48 мг бетагистина дигидрохлорида; от 50 до 55% по весу смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и каррагенана в весовом соотношении 9:1; от 28 до 30% по весу микрокристаллической целлюлозы; от 1 до 2% по весу поливинилпирролидона; от 5 до 7% по весу лимонной кислоты; от 1 до 3% по весу коллоидного диоксида кремния; и от 1 до 3% по весу смеси стеарилфумарата натрия и талька в весовом соотношении 1:1; где сумма ингредиентов составляет 100% по весу.In a preferred embodiment, the composition of the present invention contains: 48 mg betahistine dihydrochloride; from 50 to 55% by weight of a mixture of hydroxypropyl methylcellulose and carrageenan in a weight ratio of 9:1; 28 to 30% by weight of microcrystalline cellulose; 1 to 2% by weight of polyvinylpyrrolidone; 5 to 7% by weight citric acid; from 1 to 3% by weight of colloidal silicon dioxide; and 1 to 3% by weight of a mixture of sodium stearyl fumarate and talc in a 1:1 weight ratio; where the sum of the ingredients is 100% by weight.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения композиций по настоящему изобретению, определенных выше. Композиции по настоящему изобретению можно получать в соответствии со способами, широко известными в данной области техники. Подходящие способ и условия могут быть легко определены специалистами в данной области в зависимости от типа состава, который получают.Another aspect of the present invention is a process for preparing the compositions of the present invention as defined above. Compositions of the present invention can be obtained in accordance with methods widely known in the art. Suitable method and conditions can be readily determined by those skilled in the art depending on the type of formulation being prepared.
В одном варианте осуществления композиция представлена в форме таблетки. В одном варианте осуществления способ получения композиции по настоящему изобретению в форме таблетки, определенной выше, предусматривает таблетку, полученную в результате влажной грануляции. Способ изготовления таких композиций предусматривает любой способ, известный в уровне техники, который предусматривает стадию влажной грануляции. В одном варианте осуществления способ получения композиции, определенной выше, предусматривает: (а) получение раствора бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли в полярном растворителе, выбранном из группы (С1-С4)алкил-СО-(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкил)-СОО-(С1-С4)алкила, воды и их смеси; (b) просеивание и смешивание одного или нескольких разбавителей, одного или нескольких стабилизаторов и необязательно одного или нескольких связующих с получением смеси; (с) гранулирование смеси со стадии (b) путем добавления раствора со стадии (а) с получением влажных гранул; (d) высушивание влажных гранул, полученных на стадии (с), с получением высушенных гранул; (е) смешивание высушенных гранул, полученных на стадии (d), с одним или несколькими средствами, образующими гидрофильную матрицу, с получением смеси; (f) необязательно смешивание смеси, полученной на стадии (е), с одним или несколькими вспомогательными веществами или носителями, выбранными из группы, состоящей из вещества, способствующего скольжению, и смазывающего вещества, с получением смеси; (g) прессование смеси, полученной на стадии (f), с образованием таблеток и (h) необязательно нанесение покрытия на таблетки, полученные на стадии (g). Данный способ является преимущественным, поскольку он обеспечивает получение устойчивой композиции, содержащей некоторое количество бетагистина или его фармацевтически приемлемой соли, эквивалентное 48 мг бетагистина дигидрохлорида, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями, которая характеризуется целевым профилем растворения. В частности, данный способ предусматривает стадию влажной грануляции, которая обеспечивает получение промежуточных гранул, содержащих активный ингредиент бетагистин вместе с одним или несколькими разбавителями, одним или несколькими стабилизаторами и необязательно одним или несколькими связующими. Данная стадия способа увеличивает стабильность активного ингредиента и исключает абсорбцию или впитывание влаги или молекул воды из воздуха. Данный способ является особенно преимущественным в данном случае, поскольку бетагистин, особенно бетагистина дигидрохлорид, является активным ингредиентом, который характеризуется высокой растворимостью в воде и гигроскопичностью.In one embodiment, the composition is in the form of a tablet. In one embodiment, a process for preparing a composition of the present invention in the form of a tablet as defined above provides for a wet granulated tablet. The method for making such compositions involves any method known in the art that includes a wet granulation step. In one embodiment, the process for preparing a composition as defined above comprises: (a) preparing a solution of betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a polar solvent selected from the group (C 1 -C 4 )alkyl-CO-(C 1 -C 4 )alkyl , (C 1 -C 4 )alkyl)-COO-(C 1 -C 4 )alkyl, water and mixtures thereof; (b) screening and mixing one or more diluents, one or more stabilizers, and optionally one or more binders to form a mixture; (c) granulating the mixture from step (b) by adding the solution from step (a) to obtain wet granules; (d) drying the wet granules obtained in step (c) to obtain dried granules; (e) mixing the dried granules obtained in step (d) with one or more hydrophilic matrix forming agents to form a mixture; (f) optionally mixing the mixture obtained in step (e) with one or more adjuvants or carriers selected from the group consisting of a glidant and a lubricant to form a mixture; (g) compressing the mixture obtained in step (f) to form tablets; and (h) optionally coating the tablets obtained in step (g). This method is advantageous because it provides a stable composition containing an amount of betahistine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers, which has the desired dissolution profile. In particular, the method includes a wet granulation step which provides intermediate granules containing the active ingredient betahistine together with one or more diluents, one or more stabilizers and optionally one or more binders. This process step increases the stability of the active ingredient and eliminates the absorption or absorption of moisture or water molecules from the air. This method is particularly advantageous in this case because betahistine, especially betahistine dihydrochloride, is an active ingredient which is characterized by high water solubility and hygroscopicity.
В одном варианте осуществления стадию (а) способа получения композиции по настоящему изобретению проводят при комнатной температуре. В одном варианте осуществления стадию (а) способа получения композиции по настоящему изобретению проводят в высокоскоростном смесителе-грануляторе.In one embodiment, step (a) of the process for preparing the composition of the present invention is carried out at room temperature. In one embodiment, step (a) of the process for preparing the composition of the present invention is carried out in a high speed mixer granulator.
В одном варианте осуществления стадию (b) способа получения композиции по настоящему изобретению проводят при комнатной температуре. В одном варианте осуществления стадию (а) способа получения композиции по настоящему изобретению проводят в высокоскоростном смесителе-грануляторе.In one embodiment, step (b) of the process for preparing the composition of the present invention is carried out at room temperature. In one embodiment, step (a) of the process for preparing the composition of the present invention is carried out in a high speed mixer granulator.
В одном варианте осуществления стадию (с) способа получения композиции по настоящему изобретению проводят при комнатной температуре, предпочтительно при температуре от 20°С до 25°С. В одном варианте осуществления стадию (с) способа получения композиции по настоящему изобретению проводят в любом оборудовании, которое представляет собой смеситель-гранулятор; предпочтительно в высокоскоростном смесителе-грануляторе.In one embodiment, step (c) of the method for preparing the composition of the present invention is carried out at room temperature, preferably at a temperature of 20°C to 25°C. In one embodiment, step (c) of the method for preparing the composition of the present invention is carried out in any equipment that is a mixer-granulator; preferably in a high speed mixer-granulator.
В одном варианте осуществления стадию (d) способа получения композиции по настоящему изобретению проводят при температуре от 45°С до 70°С; предпочтительно от 50°С до 60°С. В одном варианте осуществления стадию (d) способа получения композиции по настоящему изобретению проводят, пока содержание воды (LOD) не станет равным 2% по весу или меньше.In one embodiment, step (d) of the method for preparing the composition of the present invention is carried out at a temperature of from 45°C to 70°C; preferably from 50°C to 60°C. In one embodiment, step (d) of the process for preparing the composition of the present invention is carried out until the water content (LOD) is 2% by weight or less.
В одном варианте осуществления стадии (е) и (f) способа получения композиции по настоящему изобретению проводят при комнатной температуре, предпочтительно проводят при температуре от 20°С до 25°С.In one embodiment, steps (e) and (f) of the method for preparing the composition of the present invention are carried out at room temperature, preferably carried out at a temperature of from 20°C to 25°C.
В одном варианте осуществления стадию прессования (g) способа получения композиции по настоящему изобретению проводят с применением оборудования, которое представляет собой таблеточный пресс. В одном варианте осуществления стадию прессования (g) способа получения композиции по настоящему изобретению проводят при усилии сжатия от 150 Н до 220 Н; в частности, при 180 Н получают таблетки с весом от приблизительно 700 до 900 мг, предпочтительно с весом от приблизительно 750 до 800 мг, более предпочтительно с весом приблизительно 785 мг.In one embodiment, the compression step (g) of the process for preparing the composition of the present invention is carried out using equipment that is a tablet press. In one embodiment, the pressing step (g) of the process for preparing the composition of the present invention is carried out at a compression force of 150 N to 220 N; in particular, at 180 N tablets are obtained weighing from about 700 to 900 mg, preferably from about 750 to 800 mg, more preferably about 785 mg.
Все варианты осуществления, раскрытые выше в отношении твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов по настоящему изобретению, также применяются для способа ее получения.All of the embodiments disclosed above with respect to the 24 hour non-pulsatile sustained release oral solid composition of the present invention also apply to the method of preparing the same.
В одном варианте осуществления композиция представлена в форме твердых желатиновых капсул. В одном варианте осуществления способ получения композиции по настоящему изобретению можно проводить любым способом, известным из уровня техники, для получения твердых желатиновых капсул. Как правило, способ предусматривает смешивание бетагистина или его фармацевтически эффективного количества с подходящими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями с последующим заполнением твердых желатиновых капсулу вручную или с применением полуавтоматических или автоматических устройств.In one embodiment, the composition is in the form of hard gelatin capsules. In one embodiment, the method for preparing the composition of the present invention can be carried out by any method known in the art to obtain hard gelatin capsules. Typically, the method involves mixing betahistine, or a pharmaceutically effective amount thereof, with suitable pharmaceutically acceptable excipients or carriers, and then filling the hard gelatin capsules manually or using semi-automatic or automatic devices.
В одном варианте осуществления композиция представлена в форме пеллет. В одном варианте осуществления способ получения композиции по настоящему изобретению можно проводить любым способом, известным из уровня техники, для получения пеллет. Как правило, пеллеты можно получать с помощью способа экструзии-сферонизации или путем нанесения слоев на внутреннее ядро.In one embodiment, the composition is in the form of pellets. In one embodiment, the method of obtaining the composition of the present invention can be carried out by any method known from the prior art, to obtain pellets. Typically, pellets can be produced by an extrusion-spheronization process or by layering the inner core.
Твердая композиция для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов может быть определена посредством способа ее получения, определенному выше, и, следовательно, твердая композиция для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов по настоящему изобретению, получаемая с помощью способа по настоящему изобретению, считается частью настоящего изобретения. Для целей настоящего изобретения выражения «получаемый», «полученный» и эквивалентные выражения используются взаимозаменяемо, и в любом случае выражение «получаемый» охватывает выражение «полученный».A solid oral composition with a non-pulsatile sustained release within 24 hours can be determined by the method of its preparation defined above, and therefore a solid oral composition with a non-pulsatile sustained release within 24 hours of the present invention obtained using the method of of the present invention is considered part of the present invention. For the purposes of the present invention, the expressions "obtainable", "obtained" and equivalent expressions are used interchangeably, and in any case, the expression "obtainable" covers the expression "obtained".
Все варианты осуществления, раскрытые выше в отношении твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов по настоящему изобретению, а также в отношении способа ее получения, также применяются к твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов, получаемой с помощью данного способа получения.All embodiments disclosed above with respect to the solid oral composition with non-pulsatile sustained release within 24 hours of the present invention, as well as with respect to the method of its preparation, also apply to the solid oral composition with non-pulsatile sustained release within 24 hours, obtained using this method of obtaining.
Третий аспект настоящего изобретения относится к твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов по настоящему изобретению, определенной выше, для применения в качестве лекарственного препарата. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов по настоящему изобретению, определенной выше, для применения в качестве лекарственного препарата, где лекарственный препарат вводят один раз в сутки.The third aspect of the present invention relates to a solid composition for oral use with non-pulsatile sustained release within 24 hours of the present invention, as defined above, for use as a drug. In one embodiment, the present invention relates to a non-pulsatile 24 hour sustained release oral solid composition of the present invention as defined above for use as a drug, wherein the drug is administered once a day.
Четвертый аспект настоящего изобретения относится к твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов по настоящему изобретению, определенной выше, для применения в лечении заболевания или состояния вестибулярного аппарата (внутреннего уха). Данный аспект также можно сформулировать как применение твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов по настоящему изобретению, определенной выше, с целью получения лекарственного препарата для профилактики и/или лечения заболевания или состояния вестибулярного аппарата. Он также относится к способу профилактики и/или лечения млекопитающих, страдающих от заболевания или состояния вестибулярного аппарата или подверженных риску их возникновения, где способ предусматривает введение указанному млекопитающему твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов по настоящему изобретению, определенной выше. В одном варианте осуществления заболевание или состояние вестибулярного аппарата означает болезнь Меньера или нарушение, симптомы которых могут включать головокружение, шум в ушах, потерю слуха и тошноту.A fourth aspect of the present invention relates to the non-pulsatile 24 hour sustained release oral solid composition of the present invention as defined above for use in the treatment of a disease or condition of the vestibular apparatus (inner ear). This aspect can also be formulated as the use of the non-pulsatile sustained release solid oral composition for 24 hours of the present invention, as defined above, for the purpose of obtaining a medicament for the prevention and/or treatment of a disease or condition of the vestibular apparatus. It also relates to a method for the prevention and/or treatment of a mammal suffering from or at risk of having a disease or condition of the vestibular apparatus, wherein the method comprises administering to said mammal a solid oral composition with a non-pulsatile sustained release within 24 hours of the present invention as defined above. . In one embodiment, the disease or condition of the vestibular apparatus means Meniere's disease or disorder, the symptoms of which may include dizziness, tinnitus, hearing loss and nausea.
В одном варианте осуществления предусматривается твердая композиция для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов по настоящему изобретению, определенная выше, для применения в лечении заболевания или состояния вестибулярного аппарата, предпочтительно для применения в лечении болезни Меньера, где лечение предусматривает введение один раз в сутки твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов.In one embodiment, the non-pulsatile 24 hour sustained release oral solid composition of the present invention as defined above is provided for use in the treatment of a disease or condition of the vestibular apparatus, preferably for use in the treatment of Ménière's disease, where the treatment involves administration once a day. day of a solid composition for oral administration with non-pulsatile sustained release within 24 hours.
Все варианты осуществления, раскрытые выше в отношении твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов по настоящему изобретению, также применяются к твердой композиции для перорального применения с непульсирующим пролонгированным высвобождением в течение 24 часов, ограниченной ее применением.All of the embodiments disclosed above with respect to the non-pulsatile 24 hour sustained release oral solid composition of the present invention also apply to the limited 24 hour non-pulsatile sustained release oral composition.
По всему описанию и формуле изобретения слово «содержит» и вариации слова не предназначены исключать иные технические признаки, добавки, компоненты или стадии. Кроме того, слово «содержит» охватывает случай «состоит из». Дополнительные цели, преимущества и признаки настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области после ознакомления с описанием или могут быть изучены при применении на практике настоящего изобретения. Следующие примеры и графические материалы представлены в качестве иллюстрации, и они не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Ссылочные позиции, связанные с графическими материалами и помещенные в круглые скобки в пункте формулы изобретения, предназначены исключительно для улучшения ясности пункта формулы изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем пункта формулы изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все возможные комбинации конкретных и предпочтительных вариантов осуществления, описанных в данном документе.Throughout the description and claims, the word "comprises" and variations of the word are not intended to exclude other technical features, additives, components, or steps. In addition, the word "comprises" covers the case "consists of". Additional objects, advantages and features of the present invention will be apparent to those skilled in the art upon reading the description, or may be learned by practice of the present invention. The following examples and drawings are provided by way of illustration and are not intended to limit the present invention. Reference numerals associated with the drawings and placed in parentheses in a claim are intended solely to improve the clarity of the claim and should not be construed as limiting the scope of the claim. In addition, the present invention covers all possible combinations of specific and preferred embodiments described in this document.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Общие положенияGeneral provisions
Молекула, для которой измеряют фармакокинетические показатели: метаболит бетагистина 2-РАА. В соответствии с краткой характеристикой лекарственного препарата, а именно таблеток бетагистина дигидрохлорида (таблетки Betaserc®), выпущенной Европейским агентством по лекарственным средствам, перорально вводимый бетагистин легко и почти полностью всасывается во всех отделах желудочно-кишечного тракта. После всасывания лекарственное средство быстро и почти полностью подвергается метаболическому превращению в 2-пиридилуксусную кислоту (2-РАА). Абсолютная биологическая доступность бетагистина, дозированного в виде таблетки с немедленным высвобождением или таблетки, распадающейся в полости рта, по расчетам составляет около 1% вследствие его очень высокого пресистемного метаболизма. Уровни бетагистина в плазме являются очень низкими. Следовательно, большинство фармакокинетических анализов основаны на измерениях 2-РАА в плазме и моче, что предполагается как суррогатный маркер в биологическом анализе бетагистина. Следовательно, биоэквивалентность на основе метаболита 2-пиридилуксусной кислоты (2-РАА) - считается приемлемой органами государственного регулирования лекарственных препаратов. Подобным образом, ожидается, что фармакокинетические анализы на основе уровней в плазме малодоступного исходного лекарственного средства бетагистина будут обеспечивать подобные результаты биоэквивалентности.Molecule for which pharmacokinetic parameters are measured: betahistine metabolite 2-PAA. According to the European Medicines Agency's summary of betahistine dihydrochloride tablets ( Betaserc® tablets), orally administered betahistine is readily and almost completely absorbed from all parts of the gastrointestinal tract. After absorption, the drug is rapidly and almost completely metabolized to 2-pyridylacetic acid (2-PAA). The absolute bioavailability of betahistine dosed as an immediate release tablet or an oral disintegrating tablet is estimated to be about 1% due to its very high first pass metabolism. Plasma levels of betahistine are very low. Consequently, most pharmacokinetic analyzes are based on measurements of 2-PAA in plasma and urine, which is assumed to be a surrogate marker in the bioassay of betahistine. Therefore, bioequivalence based on the metabolite 2-pyridylacetic acid (2-PAA) is considered acceptable by drug regulatory authorities. Similarly, pharmacokinetic assays based on plasma levels of the obscure parent drug betahistine are expected to provide similar bioequivalence results.
Пример 1. КомпозицииExample 1 Compositions
Компоненты примера композиции по настоящему изобретению с пролонгированным высвобождением в форме таблетки показаны в таблице 1, где количества компонентов выражены в процентах по весу.The components of an example of the composition of the present invention with prolonged release in the form of a tablet are shown in table 1, where the amounts of the components are expressed as a percentage by weight.
Композицию по настоящему изобретению из примера 1, определенную в таблице 1, получали с помощью способа, раскрытого ниже, с применением количеств ингредиентов, указанных в таблице выше.The composition of the present invention from example 1, defined in table 1, was obtained using the method disclosed below, using the amounts of ingredients indicated in the table above.
(a) Бетагистин растворяли в достаточном количестве очищенной воды для полного растворения бетагистина при непрерывном перемешивании до получения прозрачного раствора.(a) Betahistine was dissolved in sufficient purified water to completely dissolve betahistine with continuous stirring until a clear solution was obtained.
(b) Смесь разбавителя, стабилизатора и связующего перемешивали и просеивали через сито 40 меш и загружали в высокоскоростной смеситель-гранулятор (RMG).(b) A mixture of diluent, stabilizer and binder was mixed and sifted through a 40 mesh sieve and loaded into a high speed mixer granulator (RMG).
(c) Гранулировали смесь, полученную на стадии (b), путем добавления раствора, полученного на стадии (а). Полученную смесь перемешивали в течение 5 минут с получением влажных гранул.(c) The mixture obtained in step (b) was granulated by adding the solution obtained in step (a). The resulting mixture was stirred for 5 minutes to obtain wet granules.
(d) Влажные гранулы, полученные на стадии (с), высушивали в сушилке при температуре 55±10°С, пока содержание воды (LOD потеря при высушивании) не достигало 2,0%. Затем высушенные гранулы просеивали через сито 40 меш и перемешивали в течение 5 минут при 16 об./мин.(d) The wet granules obtained in step (c) were dried in a dryer at 55±10° C. until the water content (LOD loss on drying) reached 2.0%. The dried granules were then sifted through a 40 mesh sieve and mixed for 5 minutes at 16 rpm.
(e) Смесь средств, образующих гидрофильную матрицу, получали и просеивали через сито 40 меш; и данную смесь добавляли к высушенным гранулам, полученным на стадии (d), и смешивали в смесителе в течение 20 минут при 16 об./мин.(e) A mixture of hydrophilic matrix forming agents was prepared and sieved through a 40 mesh sieve; and this mixture was added to the dried granules obtained in step (d) and mixed in a mixer for 20 minutes at 16 rpm.
(f) К полученной смеси, полученной на стадии (е), добавляли вещества, способствующие скольжению, и смазывающие вещества, ранее просеянные через сито 40 меш; и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут при 16 об./мин.(f) Glidants and lubricants previously sifted through a 40 mesh sieve were added to the resulting mixture obtained in step (e); and the resulting mixture was stirred for 5 minutes at 16 rpm.
(g) Полученную смесь, полученную на стадии (f), прессовали с применением овального вогнутого пуансона 18 × 10 мм с получением таблетки, характеризующейся прочностью на раздавливание от 150 Н до 220 Н.(g) The resulting mixture obtained in step (f) was compressed using an 18×10 mm oval concave punch to obtain a tablet having a crush strength of 150 N to 220 N.
Полученная таблетка характеризовалась общим содержанием примесей ниже 0,15%, измеренным с помощью способа HPLC.The resulting tablet had a total impurity content of less than 0.15% as measured by the HPLC method.
Условия способа HPLC являются следующими:The HPLC process conditions are as follows:
- расход: 1,3 мл/мин.,- consumption: 1.3 ml/min.,
- колонка: Peerless basic С18 (250 мм × 4,6 мм), 4 мкм; производитель: Chromatopak,- column: Peerless basic C18 (250 mm × 4.6 mm), 4 µm; manufacturer: Chromatopak,
- размер пор колонки: 4 мкм,- column pore size: 4 µm,
- фазы: подвижная фаза А: [(буфер:метанол:ацетонитрил): (45:40:15)],- phases: mobile phase A: [(buffer: methanol: acetonitrile): (45:40:15)],
подвижная фаза В: [(буфер:ацетонитрил): (45:55)].mobile phase B: [(buffer:acetonitrile): (45:55)].
- длина волны детектора: 260 нм,- detector wavelength: 260 nm,
- объем вводимой пробы: 50 мкл,- volume of injected sample: 50 µl,
- температура колонки: 25°С,- column temperature: 25°С,
- градиент:- gradient:
Пример 2. Тест на растворениеExample 2 Dissolution Test
Профиль растворения композиции в форме таблетки с пролонгированным высвобождением из примера 1, содержащей 48 мг бетагистина дигидрохлорида, измеряли при различных условиях рН.The dissolution profile of the extended release tablet composition of Example 1 containing 48 mg of betahistine dihydrochloride was measured under various pH conditions.
Условия, касающиеся бани для растворенияDissolution bath conditions
- Скорость вращения мешалки: 100 об./мин.- Agitator rotation speed: 100 rpm.
- Температура среды для растворения: 37°С±0,5°С.- Temperature of the medium for dissolution: 37°C±0.5°C.
- Среда для растворения: условия А: 0,1 н. HCl,- Dissolution medium: conditions A: 0.1N. HCl
условия В: рН 4,5 с ацетатным буфером,conditions B: pH 4.5 with acetate buffer,
условия С: рН 6,8 с фосфатным буфером.conditions C: pH 6.8 with phosphate buffer.
- Объем сосуда: 900 мл.- Vessel volume: 900 ml.
- Момент времени (часы): 0,5, 1, 4, 8, 16 и 24.- Point in time (hours): 0.5, 1, 4, 8, 16 and 24.
- Количество образцов: 6.- Number of samples: 6.
Проведение способаCarrying out the method
В налаженном аппарате для проведения растворения, содержащем 900 мл среды для растворения, определенной выше, в каждый из шести стеклянных сосудов при указанных выше условиях добавляли таблетку тестируемого образца в каждую корзинку в вытяжном шкафу, при этом обеспечивали отсутствие пузырьков воздуха на поверхности таблетки, и сразу же включали аппарат.In an adjusted dissolution apparatus containing 900 ml of the dissolution medium as defined above, a tablet of the test sample was added to each of the six glass vials under the above conditions under the above conditions in each basket in a fume hood, ensuring that there were no air bubbles on the surface of the tablet, and immediately turned on the device.
После этого в каждый момент времени отбирали 10 мл тестируемого образца из каждого из шести стеклянных сосудов. Затем 2 мл аликвоты тестируемого образца переносили из собранного образца в отдельную пробирку, где ее перемешивали и фильтровали через фильтр из поливинилиденфторида (PVDF-фильтр) с размером пор 0,45 мкм. Кроме того, объем, который отбирали в каждый момент времени, заменяли путем добавления равного количества свежей среды для растворения при 37°С±0,5°С.After that, 10 ml of the test sample was taken from each of the six glass vessels at each time point. Then, a 2 ml aliquot of the test sample was transferred from the collected sample to a separate tube, where it was mixed and filtered through a filter of polyvinylidene fluoride (PVDF filter) with a pore size of 0.45 μm. In addition, the volume that was withdrawn at each time point was replaced by adding an equal amount of fresh dissolution medium at 37°C±0.5°C.
Условия хроматографического анализаConditions for chromatographic analysis
- Прибор: хроматограф для высокоэффективной жидкостной хроматографии, оснащенный автоматическим дозатором, УФ-детектором и участком колонки со встроенным термостатом.- Instrument: high performance liquid chromatography chromatograph equipped with an automatic dispenser, a UV detector and a column section with a built-in thermostat.
- Колонка: Zorbax Eclipse XDB С18 (150 мм × 4,6 мм) 5 мкм, производитель: Agilent или аналог.- Column: Zorbax Eclipse XDB C18 (150 mm × 4.6 mm) 5 µm, manufacturer: Agilent or equivalent.
- Расход: 1,5 мл/мин.- Consumption: 1.5 ml/min.
- Температура колонки: 35°С.- Column temperature: 35°C.
- Объем вводимой пробы: 10 мкл.- Injection volume: 10 µl.
- Длина волны: 260 нм.- Wavelength: 260 nm.
- Время анализа: 3,5 мин.- Analysis time: 3.5 min.
- Время удерживания бетагистина: приблизительно 2,7 мин.- Retention time of betahistine: approximately 2.7 min.
Подвижная фаза: смешивают 600 объемов буфера 1 и 400 объемов ацетонитрила, фильтруют через нейлоновый фильтр с размером пор 0,45 мкм и дегазируют с помощью ультразвуковой обработки.Mobile phase: 600 volumes of
Буфер 1: растворяют 4,6 г моногидрата однозамещенного ортофосфата натрия (NaH2PO4-H2O) в 900 мл воды; добавляют 0,66 г гексиламина и перемешивают. Затем рН регулируют до 2,7±0,05 путем добавления 10% об./об. ортофосфорной кислоты. Наконец добавляют воду до 1000 мл и перемешивают; и добавляют 2,7 г додецилсульфата натрия при осторожном перемешивании до растворения.Buffer 1: Dissolve 4.6 g of dibasic sodium orthophosphate monohydrate (NaH 2 PO 4 -H 2 O) in 900 ml of water; add 0.66 g of hexylamine and mix. The pH is then adjusted to 2.7±0.05 by adding 10% v/v. orthophosphoric acid. Finally water is added to 1000 ml and mixed; and add 2.7 g of sodium dodecyl sulfate with gentle stirring until dissolved.
Получение исходного внутреннего эталонного стандарта бетагистина. Переносят 33,3 мг рабочего стандарта бетагистина дигидрохлорида в мерную колбу объемом 50 мл; добавляют 40 мл воды и подвергают воздействию ультразвука до растворения.Obtaining the original internal reference standard for betahistine. Transfer 33.3 mg of the working standard betahistine dihydrochloride to a 50 ml volumetric flask; add 40 ml of water and sonicate until dissolved.
Наконец, разбавляют до необходимого объема водой и перемешивают с получением конечной концентрации 0,666 мг/мл.Finally, dilute to volume with water and mix to give a final concentration of 0.666 mg/mL.
Получение внутреннего стандарта бетагистина: Разбавляют 4,0 мл препарата исходного внутреннего эталонного стандарта бетагистина до 50 мл средой для растворения, определенной выше, и перемешивают до получения конечной концентрации 0,053 мг/мл.Preparation of betahistine internal standard: Dilute 4.0 ml of the original betahistine internal reference standard preparation to 50 ml with the dissolution medium defined above and mix until a final concentration of 0.053 mg/ml is obtained.
Проведение способаCarrying out the method
Определение пригодности системы: Уравновешивают колонку с помощью подвижной фазы, определенной выше, при указанных выше условиях до получения устойчивой нулевой линии. Вводят препарат стандарта в шести повторностях введений в жидкостный хроматограф и регистрируют хроматограммы. Измеряют ответ для пика бетагистина.System Suitability Determination: Equilibrate the column with the mobile phase as defined above under the above conditions until a stable baseline is obtained. The standard preparation is injected in six repetitions of injections into a liquid chromatograph and chromatograms are recorded. Measure the response to the betahistine peak.
На хроматограмме, полученной для препарата стандарта:On the chromatogram obtained for the standard preparation:
• % Относительного стандартного отклонения для области пика бетагистина в шести повторностях введений должен составлять не более 2,00.• % Relative Standard Deviation for the area of the peak betahistine in six repetitions of injections should be no more than 2.00.
• Количество теоретических тарелок для пика бетагистина должно составлять не менее 1000.• The number of theoretical plates for a betahistine peak should be at least 1000.
Фактор асимметрии для пика бетагистина должен составлять от 0,80 до 2,00.The asymmetry factor for the betahistine peak should be between 0.80 and 2.00.
Проведение процедуры: Вводят отдельно по одному введению каждой среды для растворения в качестве холостого опыта и тестируемого образца в жидкостный хроматограф и регистрируют хроматограммы. Измеряют ответ для пика бетагистина. Рассчитывают количество растворенного бетагистина дигидрохлорида в процентах от заявленного содержания на основе средних площадей пиков препарата стандарта и площади пика тестируемого образца и степени разведения применяемого рабочего стандарта в процентах.Procedure: Introduce separately one injection of each dissolution medium as a blank and a test sample into a liquid chromatograph and record the chromatograms. Measure the response to the betahistine peak. Calculate the amount of dissolved betahistine dihydrochloride as a percentage of the declared content based on the average peak areas of the standard preparation and the peak area of the test sample and the degree of dilution of the applied working standard in percent.
Расчет: % растворенного бетагистина дигидрохлоридаCalculation: % betahistine dihydrochloride dissolved
гдеwhere
Au = Площадь пика бетагистина, полученного для препарата образца.Au = Betahistine peak area obtained for the sample preparation.
As = Средняя площадь пика бетагистина, полученного для препарата стандарта.As = Average peak area of betahistine obtained for the standard preparation.
W1 = Вес рабочего стандарта бетагистина дигидрохлорида, выраженный в мг.W 1 = Weight of the working standard betahistine dihydrochloride expressed in mg.
L.C. = Заявленное содержание бетагистина дигидрохлорида в мг/таблетка.L.C. = Declared content of betahistine dihydrochloride in mg/tablet.
Р = Степень разведения рабочего стандарта бетагистина дигидрохлорида в процентах относительно исходного значения.P = Degree of dilution of the working standard betahistine dihydrochloride in percent relative to the original value.
Рассчитывают поправочный коэффициент процента потери лекарственного средства в конце каждого момента времени. Добавляют данный поправочный коэффициент к значению % растворенного вещества, полученному в следующий момент времени.Calculate the correction factor for the percent loss of drug at the end of each time point. Add this correction factor to the % solute value obtained at the next time point.
Для момента 0,5 ч.: % растворенного вещества за 0,5 ч.For 0.5 hour time: % solute in 0.5 hour.
Для момента 1 ч.: поправочный коэффициент для 0,5 ч. + % растворенного вещества за 1 ч.For 1 hour time: Correction factor for 0.5 hour + % solute per hour.
Для момента 4 ч.: поправочный коэффициент для (0,5 ч. + 1 ч.) + % растворенного вещества за 4 ч.For 4 hours: correction factor for (0.5 hours + 1 hour) + % solute over 4 hours.
Для момента 8 ч.: поправочный коэффициент для (0,5 ч. + 1 ч. + 4 ч.) + % растворенного вещества за 8 ч.For 8 hours: correction factor for (0.5 hours + 1 hour + 4 hours) + % solute over 8 hours.
Для момента 16 ч.: поправочный коэффициент для (0,5 ч. + 1 ч. + 4 ч. + 8 ч.) + % растворенного вещества за 16 ч.For 16 hours: correction factor for (0.5 hours + 1 hour + 4 hours + 8 hours) + % solute over 16 hours.
Для момента 24 ч.: поправочный коэффициент для (0,5 ч. + 1 ч. + 4 ч. + 8 ч. + 16 ч.) + % растворенного вещества за 24 ч.For 24 hours: correction factor for (0.5 hours + 1 hour + 4 hours + 8 hours + 16 hours) + % solute in 24 hours.
Результатыresults
Значения в процентах по весу бетагистина дигидрохлорида, высвобожденного из композиции из примера 1 настоящего изобретения, подверженного различным условиям растворения в моменты времени от 0,5 часов до 24 часов; а также относительное стандартное отклонение показаны таблице 2.Values in percent by weight of betahistine dihydrochloride released from the composition of example 1 of the present invention, subjected to various dissolution conditions at time points from 0.5 hours to 24 hours; as well as the relative standard deviation are shown in Table 2.
Результаты профилей растворения в таблице 2 показали, что композиция, содержащая 48 мг бетагистина дигидрохлорида, по настоящему изобретению характеризуется необходимым профилем растворения независимо от рН. Это значит, что не более 30% бетагистина растворяется за 1 час; от 35% до 45% бетагистина растворяется за 2 часа; от 46% до 60% бетагистина растворяется за 4 часа; от 61% до 80% бетагистина растворяется за 8 часов; от 81% до 97% бетагистина растворяется за 16 часов и от 98% до 100% по весу бетагистина растворяется за 24 часа.The results of the dissolution profiles in table 2 showed that the composition containing 48 mg of betahistine dihydrochloride, according to the present invention has the desired dissolution profile regardless of pH. This means that no more than 30% of betahistine is dissolved in 1 hour; 35% to 45% betahistine dissolves in 2 hours; 46% to 60% of betahistine dissolves in 4 hours; 61% to 80% of betahistine is dissolved in 8 hours; 81% to 97% of betahistine dissolves in 16 hours; and 98% to 100% by weight of betahistine dissolves in 24 hours.
Кроме того, целевой профиль растворения, показанный в таблице 2, поддерживался даже в том случае, когда тест на растворение проводили в присутствии до 40% этанола в среде 0,1 н. HCl в течение не более 2 часов.In addition, the target dissolution profile shown in Table 2 was maintained even when the dissolution test was carried out in the presence of up to 40% ethanol in a 0.1N medium. HCl for no more than 2 hours.
Таким образом, композиции по настоящему изобретению являются преимущественными, поскольку они характеризуются растворимостью, не зависящей от рН, и они исключают эффект сброса дозы (даже в присутствии этанола) в первые часы (от 0 до 2 часов). Кроме того, композиции по настоящему изобретению также обеспечивают возможность контроля высвобождения бетагистина дигидрохлорида, даже если растворение бетагистина дигидрохлорида уже началось (т.е. от 4 до 16 часов), без необходимости в дополнительных слоях или покрытиях, обеспечивающих контролируемое высвобождение. Это также является преимущественным, поскольку композиция по настоящему изобретению обеспечивает возможность поддержания терапевтически эффективного количества бетагистина в течение 24 часов и даже в течение более длительного периода времени через несколько дней (устойчивый уровень при многократной дозе) при приеме дозы один раз в сутки. Также композиция по настоящему изобретению обеспечивает лучшую переносимость в результате меньших колебаний между максимальным и минимальным значениями концентрации в плазме вследствие устойчивого уровня высвобождения лекарственного средства в течение длительного периода времени.Thus, the compositions of the present invention are advantageous because they have pH independent solubility and they avoid the effect of dose dumping (even in the presence of ethanol) in the first hours (0 to 2 hours). In addition, the compositions of the present invention also provide the ability to control the release of betahistine dihydrochloride, even if the dissolution of betahistine dihydrochloride has already begun (i.e., 4 to 16 hours), without the need for additional layers or coatings to provide controlled release. This is also advantageous because the composition of the present invention allows a therapeutically effective amount of betahistine to be maintained for 24 hours and even for a longer period of time over several days (multiple dose steady state) when administered once daily. Also, the composition of the present invention provides better tolerability as a result of less fluctuation between maximum and minimum plasma concentration values due to a stable level of drug release over a long period of time.
Пример 3. Тест на биологическую доступностьExample 3 Bioavailability Test
Изучали биологическую доступность композиций с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению.Studied the bioavailability of the compositions with prolonged release of the present invention.
A. План исследованияA. Study design
Испытание проводили как открытое, сбалансированное, рандомизированное, перекрестное исследование сравнительной биологической доступности, предусматривающее две схемы лечения, две последовательности приема, два периода времени и пероральный прием дозы, с участием обычных, здоровых, взрослых субъектов-людей в условиях приема пищи.The trial was conducted as an open-label, balanced, randomized, comparative bioavailability crossover study with two treatment regimens, two dosing sequences, two time periods, and oral dosing in normal, healthy, adult human subjects under food-eating conditions.
B. ДобровольцыB. Volunteers
Достаточное число здоровых, взрослых добровольцев-людей отбирали с их согласия для набора 16 субъектов для исследования, и они дополнительно соответствовали следующим критериям включения:A sufficient number of healthy, adult human volunteers were selected with their consent to recruit 16 subjects for the study, and they additionally met the following inclusion criteria:
- здоровые, взрослые субъекты-люди возрастом от 18 до 45 лет (обе границы включительно);- healthy, adult human subjects between the ages of 18 and 45 (both limits inclusive);
- имеющие индекс массы тела (BMI) от 18,5 до 30,0 (обе границы включительно), который рассчитывается как вес в кг/рост в м2;- having a body mass index (BMI) from 18.5 to 30.0 (both limits inclusive), which is calculated as weight in kg / height in m 2 ;
- не имеющие серьезных заболеваний или клинически значимых патологических отклонений во время отбора, в истории болезни, при клиническом обследовании, при лабораторных испытаниях, при ЭКГ в 12 отведениях и на рентгенограммах грудной клетки (вид спереди и сзади);- not having serious disease or clinically significant pathological abnormalities at the time of selection, in the medical history, on clinical examination, on laboratory tests, on 12-lead ECG and on chest radiographs (front and back views);
- способные понять процедуры исследования и следовать им по мнению исследователя;— able to understand and follow research procedures in the opinion of the researcher;
- добровольцы, которые не являются курильщиками и не страдают алкоголизмом;- volunteers who are not smokers and do not suffer from alcoholism;
- способные предоставить добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании;- able to provide voluntary written informed consent to participate in the study;
- в случае субъектов-женщин:- in the case of female subjects:
- стерилизованные хирургическим путем по меньшей мере за 6 месяцев до участия в исследовании; или- surgically sterilized at least 6 months before participation in the study; or
- если имеют способность к деторождению, согласны применять подходящий и эффективный двойной барьерный способ контрацепции или внутриматочную спираль во время исследования, и- if of childbearing potential, agree to use an appropriate and effective double barrier method of contraception or an intrauterine device during the study, and
- сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным.- Serum pregnancy test must be negative.
C. ОбразцыC. Samples
Образцы, применяемые в тесте в отношении биологической доступности, являются следующими:The samples used in the bioavailability test are as follows:
a) тестируемый образец: композиция с пролонгированным высвобождением из примера 1 в форме таблетки, упакованной в двухстороннюю блистерную упаковку из алюминиевой фольги, которая содержит 48 мг бетагистина дигидрохлорида; иa) test sample: the extended release formulation of example 1 in the form of a tablet packed in a double-sided aluminum foil blister pack, which contains 48 mg of betahistine dihydrochloride; and
b) эталонный тест: Betaserc® 24 мг в форме таблеток.b) reference test: Betaserc® 24 mg tablets.
D. Способ проведения тестаD. Test method
Тестируемые и эталонные образцы вводили субъектам в сидячем положении с 240±02 мл питьевой воды при температуре окружающей среды. Таблетку следует глотать целиком, без разжевывания или раздавливания.Test and reference samples were administered to subjects in a sitting position with 240±02 ml of drinking water at ambient temperature. The tablet should be swallowed whole, without chewing or crushing.
В случае тестируемого образца:For the sample being tested:
После воздержания от пищи в течение ночи, по меньшей мере в течение 10 часов, субъектам обеспечивали стандартизированный высококалорийный вегетарианский завтрак с высоким содержанием жира, который они должны были съесть в течение 30 минут. Тестируемый образец подлежал введению один раз через 30 минут после обеспечения стандартизированного высококалорийного вегетарианского завтрака с высоким содержанием жира.After fasting overnight for at least 10 hours, subjects were provided with a standardized, high-calorie, high-fat vegetarian breakfast to be eaten within 30 minutes. The test sample was to be administered once 30 minutes after providing a standardized high fat, high calorie vegetarian breakfast.
В случае эталонного образца:In the case of a reference sample:
После воздержания от пищи в течение ночи, по меньшей мере в течение 10 часов, субъектам обеспечивали стандартизированный высококалорийный вегетарианский завтрак с высоким содержанием жира, который они должны были съесть в течение 30 минут. Первую дозу продукта эталонного образца вводили через 30 минут после обеспечения стандартизированного высококалорийного вегетарианского завтрака с высоким содержанием жира. Кроме того, стандартизированный высококалорийный вегетарианский завтрак с высоким содержанием жира снова обеспечивали через 11,5 часов после первой дозы, который они должны были съесть в течение 30 минут. Вторую дозу вводили в 12,00 часов (интервал между двумя последовательными дозами составляет 12 часов ± 5 минут).After fasting overnight for at least 10 hours, subjects were provided with a standardized, high-calorie, high-fat vegetarian breakfast to be eaten within 30 minutes. The first dose of the reference product was administered 30 minutes after provision of a standardized high fat, high calorie vegetarian breakfast. In addition, a standardized high-calorie, high-fat vegetarian breakfast was again provided 11.5 hours after the first dose, which they were supposed to eat within 30 minutes. The second dose was administered at 12.00 hours (the interval between two consecutive doses is 12 hours ± 5 minutes).
Отбор образцовSampling
В исходное время и через каждый час (т.е. в каждый момент времени) после введения отбирали кровь.Blood was collected at baseline and every hour (ie, at every time point) after administration.
Образцы крови отбирали через постоянный внутривенный катетер (Venflon), помещенный в вену предплечья субъектов. Постоянный внутривенный катетер поддерживали in situ как можно дольше путем введения 0,5 мл физиологического раствора для предотвращения закупорки катетера, препятствующей сбору всех образцов крови в течение установки.Blood samples were taken through an indwelling intravenous catheter (Venflon) placed in a vein in the subject's forearm. The indwelling IV catheter was maintained in situ as long as possible by injecting 0.5 ml saline to prevent blockage of the catheter preventing collection of all blood samples during insertion.
Образцы крови центрифугировали при 3000-100 rcf в течение 5 минут при температуре ниже 10°С для отделения плазмы. Отделенную плазму переносили в предварительно меченую полипропиленовую пробирку и хранили в вертикальном положении в контейнере, содержащем сухой лед, или в морозильной камере при температуре -65±10°С для временного хранения в соответствии с требованиями.Blood samples were centrifuged at 3000-100 rcf for 5 minutes below 10° C. to separate plasma. The separated plasma was transferred to a pre-labeled polypropylene tube and stored upright in a container containing dry ice or in a freezer at -65±10° C. for temporary storage as required.
Наконец, образцы переносили на хранение в контейнер с сухим льдом и хранили в биоаналитической морозильной камере при -65±10°С до завершения анализа.Finally, the samples were transferred to storage in a container with dry ice and stored in a bioanalytical freezer at -65±10°C until analysis was complete.
ОпределенияDefinitions
Способ включал измерение концентрации в плазме метаболита бетагистина - 2-пиридилуксусной кислоты (2-РАА) - в течение 24 часов в предварительно определенные моменты времени.The method included measuring the plasma concentration of the betahistine metabolite, 2-pyridylacetic acid (2-PAA), over 24 hours at predetermined time points.
Определяли среднюю концентрацию метаболита - 2-пиридилуксусной кислоты.Determined the average concentration of the metabolite - 2-pyridylacetic acid.
Значения концентрации 2-пиридилуксусной кислоты после введения один раз в сутки тестируемого образца по настоящему изобретению и после введения два раза в сутки эталонного образца кратко изложены в таблице 3. Кроме того, профиль зависимости концентрации в плазме от времени после введения два раза в сутки тестируемого образца показан на фиг. 1.The concentration values of 2-pyridylacetic acid after once daily administration of the test sample of the present invention and after twice daily administration of the reference sample are summarized in Table 3. In addition, the plasma concentration versus time profile after twice daily administration of the test sample shown in FIG. one.
Кроме того, основные фармакокинетические параметры, проявляемые после введения один раз в сутки композиции по настоящему изобретению (пример 1) и введения два раза в сутки эталонного образца, измеряли с помощью способа LC-MS/MS.In addition, the main pharmacokinetic parameters exhibited after once daily administration of the composition of the present invention (Example 1) and twice daily administration of the reference sample were measured using the LC-MS/MS method.
В частности, значения Cmax, Tmax, AUC, Tlag, 
(a) Tmax и Tlag представлены медианным (min-max) значением.(a) T max and T lag are represented by the median (min-max) value.
(b) Рассчитано только для тестируемого состава.(b) Calculated for test formulation only.
Результаты анализов в отношении относительной биологической доступности (т.е. геометрический геометрические средние, рассчитанные методом наименьших квадратов, соотношение, 90% доверительный интервал, коэффициент вариации для одного субъекта и статистическая мощность) тестируемого образца по сравнению с эталонным образцом в отношении метаболита бетагистина - 2-пиридилуксусной кислоты - кратко изложены в таблице 5.Results of relative bioavailability analyzes (i.e. least squares geometric mean, ratio, 90% confidence interval, coefficient of variation for one subject and statistical power) of the test sample compared to the reference sample for the betahistine metabolite - 2 -pyridylacetic acid - summarized in Table 5.
Указанные выше фармакокинетические параметры и значения средней концентрации в плазме метаболита бетагистина - 2-пиридилуксусной кислоты, приведенные в таблицах выше, показали, что введение один раз в сутки композиции по настоящему изобретению, которая содержит 48 мг, обеспечивает более низкий показатель максимальной концентрации в крови и более высокий показатель минимальной концентрации в крови, чем введение два раза в сутки эталонного соединения. Это является преимущественным, поскольку улучшается переносимость активного ингредиента, а также контроль эффективности.The above pharmacokinetic parameters and values of the mean plasma concentration of the metabolite of betahistine - 2-pyridylacetic acid, shown in the tables above, showed that once daily administration of the composition of the present invention, which contains 48 mg, provides a lower peak blood concentration and a higher trough blood concentration than twice daily administration of the reference compound. This is advantageous as the tolerability of the active ingredient is improved as well as the control of efficacy.
Указанные выше значения также показали, что колебания концентрации в плазме уменьшались. Данное снижение колебаний содержания в плазме обеспечивает возможность поддержания терапевтически эффективного количества бетагистина в плазме в течение 24 часов после введения один раз в сутки и исключения побочных эффектов недостаточной или чрезмерной дозировки, связанных с введением два раз в сутки композиции с немедленным высвобождением, которая содержит 24 мг бетагистина дигидрохлорида (эталонный образец).The above values also showed that fluctuations in plasma concentration were reduced. This reduction in plasma fluctuations allows maintenance of a therapeutically effective plasma amount of betahistine for 24 hours after once daily administration and avoids the side effects of underdosing or overdosing associated with twice daily administration of an immediate release formulation that contains 24 mg betahistine dihydrochloride (reference sample).
Кроме того, было неожиданно обнаружено, что значение AUC, которое представляет собой общее воздействие лекарственного средства, достигаемое после введения один раз в сутки композиции по настоящему изобретению, является биоэквивалентным общему воздействию лекарственного средства, получаемому после введения два раза в сутки эталонного образца. Это означает, что композиция по настоящему изобретению характеризуется сопоставимой биологической доступностью, поскольку скорость и степень того, как бетагистина дигидрохлорид всасывается из композиции по настоящему изобретению и становится доступным в месте действия лекарственного средства, являются такими же, как у эталонного образца. Следовательно, введение один раз в сутки композиции по настоящему изобретению может считаться эквивалентным введению два раза в сутки эталона с немедленным высвобождением в соответствии с рекомендациями в отношении составов с модифицированным высвобождением от Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА).In addition, it was unexpectedly found that the AUC value, which is the total drug exposure achieved after once daily administration of the composition of the present invention, is bioequivalent to the total drug exposure obtained after twice daily administration of the reference sample. This means that the composition of the present invention has a comparable bioavailability, since the rate and extent of how betahistine dihydrochloride is absorbed from the composition of the present invention and becomes available at the site of drug action is the same as that of the reference sample. Therefore, once-daily administration of a composition of the present invention can be considered equivalent to twice-daily administration of an immediate release reference in accordance with the recommendations for modified release formulations from the European Medicines Agency (EMA).
В заключение, композиция по настоящему изобретению, которая содержит бетагистин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 48 мг бетагистина дигидрохлорида, обеспечивает возможность упрощения расчета дозы бетагистина для пациентов путем уменьшения числа приемов в сутки. Это является преимущественным, поскольку позволяет уменьшить процент пациентов, прекративших лечение, и, как следствие, увеличить эффективность лечения.In conclusion, the composition of the present invention, which contains betahistine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount equivalent to 48 mg of betahistine dihydrochloride, makes it possible to simplify the calculation of the dose of betahistine for patients by reducing the number of doses per day. This is advantageous because it allows to reduce the percentage of patients who stop treatment and, as a result, to increase the effectiveness of treatment.
Список использованной литературыList of used literature
1. Kovshel A. Yu. et al, «sustained release betahistine tablets: elaboration of their composition and technology», Pharmacy, 2014, vol. 6, pp. 40.1. Kovshel A. Yu. et al, "sustained release betahistine tablets: elaboration of their composition and technology", Pharmacy, 2014, vol. 6, pp. 40.
2. Quality of prolonged release oral solid dosage forms Directive 75/318/EEC October 1992. Section 3AQ19a pp. 167-174.2. Quality of promotional release oral solid dosage forms Directive 75/318/EEC October 1992. Section 3AQ19a pp. 167-174.
3. Public Assessment Report of the Medicines Evaluation Board in The Netherlands for betahistine hydrochloride (EU-procedure number: NL/H/1046/01-02/MR; Registration number in the Netherlands: RVG 34738, 34739; 25 March 2008).3. Public Assessment Report of the Medicines Evaluation Board in The Netherlands for betahistine hydrochloride (EU-procedure number: NL/H/1046/01-02/MR; Registration number in the Netherlands: RVG 34738, 34739; 25 March 2008).
4. «Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms» Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА), доступно с июня 2017 г. на сайте EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1.4. Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms by the European Medicines Agency (EMA), available from June 2017 at EMA/CPMP/EWP/280/96Corr1.
Claims (31)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201721025857 | 2017-07-20 | ||
| IN201721025857 | 2017-07-20 | ||
| PCT/IB2018/055233 WO2019016668A1 (en) | 2017-07-20 | 2018-07-16 | Non-pulsatile prolonged-release betahistine oral solid compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020101925A RU2020101925A (en) | 2021-08-20 |
| RU2020101925A3 RU2020101925A3 (en) | 2021-08-27 |
| RU2774644C2 true RU2774644C2 (en) | 2022-06-21 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000053162A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Farmaceutici Formenti S.P.A. | Controlled-release compositions of betahistine |
| EP1493435A1 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-05 | FARMACEUTICI FORMENTI S.p.A. | Controlled Release Compositions of Betahistine |
| WO2012131722A1 (en) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Controlled release composition of betahistine |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000053162A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Farmaceutici Formenti S.P.A. | Controlled-release compositions of betahistine |
| EP1493435A1 (en) * | 2003-07-04 | 2005-01-05 | FARMACEUTICI FORMENTI S.p.A. | Controlled Release Compositions of Betahistine |
| WO2012131722A1 (en) * | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Controlled release composition of betahistine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Vladimir A. Parfenov et al. Effectiveness of betahistine (48 mg/day) in patients with vestibular vertigo during routine practice: The VIRTUOSO study, 30 March, 2017 / PLOS One, pp.1-11. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6151727B2 (en) | Ulipristal acetate ester tablets | |
| JP5188994B2 (en) | Sustained release combination of erythromycin derivatives | |
| US7915247B1 (en) | Methods of use of fenofibric acid | |
| US20020034541A1 (en) | Oral solid pharmaceutical formulations with pH-dependent multiphasic release | |
| US20110038931A1 (en) | Composite preparation | |
| WO2009034541A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| US9387166B2 (en) | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone | |
| JP2020532517A (en) | High-concentration predopidine preparation | |
| KR20190019044A (en) | Margin stone IR / SR multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit / hyperactivity disorder (ADHD) | |
| RU2445081C2 (en) | Repository dosage form containing 3-(2-dimethylaminomethylcyclohexyl)phenol | |
| US20090304794A1 (en) | Controlled release formulations of pramipexole | |
| RU2774644C2 (en) | Solid compositions based on betahistine for oral administration with non-pulsating prolonged release | |
| KR101925590B1 (en) | Formulation of fenofibric acid with improved bioavailability | |
| EP3431078B1 (en) | Non-pulsatile prolonged-release betahistine oral solid compositions | |
| JP2023510140A (en) | Pharmaceutical dosage forms containing cibenzoline or its salts | |
| US20200338025A1 (en) | Extended release midodrine hydrochloride compositions and methods of use | |
| JP7383320B2 (en) | Extended release formulation containing limaprost | |
| KR102236650B1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising Aceclofenac and Method of Preparing Thereof | |
| CN114588124B (en) | Delayed release pharmaceutical composition | |
| RU2734970C1 (en) | System for delivery of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration in form of gastroretentive tablet | |
| US20210275546A1 (en) | High drug load solid oral dosage forms of dexamethasone | |
| WO2010123440A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n- propylcinnoline-3-carboxamide hydrogen sulphate and rate-controlling polymer | |
| WO2010123443A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n- propylcinnoline-3-carboxamide hydrogen sulphate. | |
| JP2005534640A (en) | An active substance sustained-release pharmaceutical comprising 1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-pentan-3-ol |