RU2772875C1 - Pharmaceutical combination, composition, and combined formulation containing a glucokinase activator and a katp channel blocker, method for production and application thereof - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: group of inventions relates to the field of medicine, namely, to endocrinology. Proposed is a hypoglycemic pharmaceutical combination containing:(a) a glucokinase activator constituting the compound HMS5552 represented by the formula, or a pharmacceutically acceptable salt thereof, b) a KATP channel blocker selected from the group consisting of glimepiride, repaglinide and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the mass ratio of the glucokinase activator to the KATP channel blocker is from 400:1 to 10:1. The group of inventions also relates to a hypoglycemic pharmaceutical composition, a hypoglycemic combined formulation, a method for preventing, inhibiting, delaying or treating one or multiple metabolic disorders, an application of the hypoglycemic pharmaceutical combination.

HMS5552.

EFFECT: improved therapeutic effect and reduction in the toxic or side effects compared with a single application of each of the two agents, simultaneous release of two active ingredients with a homogeneous content, which provides a possibility of optimising the speed of dissolution of the component active ingredients, in particular, accelerating the release of the component active ingredients at the pH of the intestinal medium.

85 cl, 2 dwg, 4 tbl, 9 ex

Description

Приоритетная заявкаPriority Application

По настоящей заявке испрашивается приоритет для заявки на патент Китая №201810556685.6, поданной 31 мая 2018, раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.The present application claims priority to Chinese Patent Application No. 201810556685.6 filed on May 31, 2018, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.

Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention belongs

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, композиции и комбинированному составу с фиксированной дозой (FDC), включающему лекарственное средство активатор глюкокиназы (ГКА) и лекарственное средство-партнер, к способу их получения и к их применению для лечения некоторых заболеваний.The present invention relates to a pharmaceutical combination, composition and fixed dose combination (FDC) comprising a glucokinase activator (GKA) drug and a partner drug, a method for their preparation, and their use in the treatment of certain diseases.

Более конкретно, настоящее описание относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или пероральному твердому составу из комбинации с фиксированной дозой, содержащих лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и к способу их получения. Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой, содержащих активатор глюкокиназы, для лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний и медицинских нарушений, включая диабет I типа, диабет II типа, юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY), заболевания, ассоциированные с дисфункцией островков поджелудочной железы, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение уровня глюкозы в крови натощак, ожирение и гипертонию. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний и медицинских нарушений, включающему применение терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, у субъекта, нуждающегося в этом. More specifically, the present disclosure relates to a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition, or a fixed dose combination oral solid formulation comprising a glucokinase activator drug and a partner drug, and a process for their preparation. The present invention also relates to the use of a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition, or a fixed dose combination formulation containing a glucokinase activator for the treatment and/or prevention of one or more diseases and medical disorders, including type I diabetes, type II diabetes, juvenile insulin-dependent diabetes mellitus ( MODY), diseases associated with pancreatic islet dysfunction, impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, obesity and hypertension. In addition, the present invention also relates to a method for the treatment and/or prevention of one or more diseases and medical disorders, comprising the application of a therapeutically effective amount of a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation disclosed in this application, in a subject in need of it. .

Предшествующий уровень техникиPrior Art

Сахарный диабет стал распространенным заболеванием во всем мире, с 425 миллионами пациентов во всем мире и 120 миллионами пациентов в Китае (Международная федерация диабета, Diabetes Atlas, 2015). Диабет II типа, то есть инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), встречается у более 90% пациентов с диабетом. Диабет II типа - это гипергликемическая хроническая метаболическая дисфункция, возникающая в результате дисбаланса гомеостаза глюкозы в крови в организме человека, вызванного нарушением секреции инсулина и инсулинорезистентностью. Баланс глюкозы в крови человеческого организма в основном координируется двумя гормонами, которые контролируют уровень глюкозы в крови, включая инсулин и глюкагон.Diabetes mellitus has become a common disease worldwide, with 425 million patients worldwide and 120 million patients in China (International Diabetes Federation, Diabetes Atlas, 2015). Type II diabetes, i.e. non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM), occurs in more than 90% of diabetic patients. Type II diabetes is a hyperglycemic chronic metabolic dysfunction resulting from an imbalance in blood glucose homeostasis in the human body caused by impaired insulin secretion and insulin resistance. The human body's blood glucose balance is mainly coordinated by two hormones that control blood glucose levels, including insulin and glucagon.

Глюкозосенсорная глюкокиназа (ГК) воспринимает изменения глюкозы в крови, регулирует секрецию гормонов-мессенджеров, контролирующих глюкозу, инсулина и глюкагона, а также GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и представляет собой сенсорную систему для регуляции равновесного уровня глюкозы в крови человека. Гормоны, контролирующие глюкозу, контролируют накопление глюкозы во время поглощения глюкозы и поставку глюкозы во время голодания, обеспечивая регуляцию равновесия уровня глюкозы в крови человека. Органами, участвующими в хранении глюкозы, являются в основном печень, мышцы и жировая ткань. Под действием глюкозы и инсулина в крови глюкоза поглощается и превращается в гликоген печени, мышечный гликоген и триглицериды. Главным органом, отвечающим за поставку глюкозы, является печень. Под действием глюкозы и глюкагона в крови печень поставляет глюкозу в организм человека посредством синтеза глюкозы в печени и вывода глюкозы из печени. Инсулин также может эффективно регулировать активность натрий-глюкозного ко-транспортера SGLT-2. Когда уровень глюкозы в крови повышается, глюкоза, выделяемая почками, реабсорбируется для хранения глюкозы в организме. Поглощение глюкозы и выход глюкозы из печени, а также использование глюкозы различными органами составляют операционную систему для поддержания равновесия глюкозы в крови человека. Координированная работа сенсорной системы и операционной системы глюкозы представляет собой выборочную регуляцию равновесия глюкозы в крови человека.Glucosensor glucokinase (GC) senses changes in blood glucose, regulates the secretion of the glucose-controlling messenger hormones insulin and glucagon, as well as GLP-1 (glucagon-like peptide-1), and is a sensory system for regulating the equilibrium level of glucose in human blood. Glucose control hormones control the accumulation of glucose during glucose uptake and the supply of glucose during fasting, ensuring that an individual's blood glucose levels are balanced. The organs involved in the storage of glucose are mainly the liver, muscles, and adipose tissue. Under the action of glucose and insulin in the blood, glucose is taken up and converted into liver glycogen, muscle glycogen and triglycerides. The main organ responsible for the supply of glucose is the liver. Through the action of glucose and glucagon in the blood, the liver delivers glucose to the human body through glucose synthesis in the liver and the removal of glucose from the liver. Insulin can also effectively regulate the activity of the sodium glucose co-transporter SGLT-2. When blood glucose levels rise, glucose excreted by the kidneys is reabsorbed to store glucose in the body. Glucose uptake and glucose output from the liver, as well as the use of glucose by various organs, constitute the operating system for maintaining the balance of glucose in human blood. The coordinated work of the sensory system and the operating system of glucose is the selective regulation of the equilibrium of glucose in human blood.

У пациентов с диабетом нарушение функции и экспрессии глюкокиназы, а также дисфункция сенсора приводит к дисфункции ранней фазы секреции глюкозо-контролирующих гормонов, влияя на поглощение и выработку глюкозы и приводя к гипергликемии после приема пищи и натощак. Аномальная передача сигналов гормонов, контролирующих глюкозу, вызывает аномальные функции и экспрессию ключевых белков в исполнительной системе поглощения и вывода глюкозы, формируя аномальное рабочее состояние, ведущее к диабету II типа.In diabetic patients, impaired glucokinase function and expression, as well as sensor dysfunction, lead to dysfunction in the early phase of secretion of glucose-controlling hormones, affecting glucose uptake and production and leading to postprandial and fasting hyperglycemia. Abnormal glucose-control hormone signaling induces abnormal function and expression of key proteins in the glucose uptake and excretion executive system, creating an abnormal operating condition leading to type II diabetes.

Существующие пероральные гипогликемические средства для лечения диабета обычно действуют на один орган, контролирующий глюкозу, и не могут эффективно лечить проблему несбалансированного гомеостаза глюкозы в крови. Активаторы глюкокиназы представляют собой класс новых лекарств, разработанных для лечения или улучшения патологического состояния пациентов с диабетом II типа. Например, ((S)-2-[4- ((2-хлорфенокси)-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-ил]-4-метилпентановой кислоты [1-((R)-2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-3-ил]-амид (в дальнейшем обозначаемый как HMS5552) позволяет эффективно улучшить функцию сенсора глюкозы у пациентов с диабетом, и в настоящее время является наиболее многообещающим средством для лечения диабета с целью решения вышеуказанных клинических задач.Existing oral hypoglycemic agents for the treatment of diabetes usually act on a single glucose control organ and cannot effectively treat the problem of unbalanced blood glucose homeostasis. Glucokinase activators are a class of new drugs developed to treat or improve the pathological condition of patients with type II diabetes. For example, ((S)-2-[4- ((2-chlorophenoxy)-2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1-yl]-4-methylpentanoic acid [1-((R)-2,3- dihydroxypropyl)-1H-pyrazol-3-yl]-amide (hereinafter referred to as HMS5552) can effectively improve glucose sensor function in diabetic patients, and is currently the most promising diabetes treatment for the above clinical problems.

Краткое изложение сущности изобретенияBrief summary of the invention

Пациенты с диабетом во время лечения часто сталкиваются с такой ситуацией, когда блокаторы К-АТФ-каналов сами по себе не эффективны, и уровень глюкозы в крови невозможно контролировать до идеального уровня, особенно после периода применения. В связи с этим изобретатели обнаружили, что комбинация блокатора К-АТФ-каналов и активатора глюкокиназы может значительно улучшить гипогликемический эффект блокатора К-АТФ-каналов и снизить риск для безопасности; таким образом, была получена фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и блокатор К-АТФ-каналов, раскрытые в настоящей заявке.Patients with diabetes during treatment are often faced with a situation where K-ATP channel blockers are not effective on their own, and blood glucose levels cannot be controlled to an ideal level, especially after a period of use. In this regard, the inventors found that the combination of a K-ATP channel blocker and a glucokinase activator can significantly improve the hypoglycemic effect of the K-ATP channel blocker and reduce the safety risk; thus, a pharmaceutical combination, composition and combination formulation containing a glucokinase activator and a K-ATP channel blocker disclosed in the present application was obtained.

Более конкретно, комбинация блокатора К-АТФ-каналов и активатора глюкокиназы позволяет улучшить функцию множества органов пациентов на средней и поздней стадиях, и хорошо лечить диабет и сопутствующие заболевания и осложнения. Количество таблеток, принимаемых пациентами, было уменьшено, а соблюдение режима лечения пациентами улучшено, общая доза лекарств, обеспечивающих такой же терапевтический эффект, была уменьшена, а максимальная эффективность была достигнута при самой низкой дозе. Это оказывает хорошее влияние и имеет практическое значение для лечения или профилактики одного или нескольких заболеваний из диабета типа I, диабета типа II, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, ожирения и других симптомов.More specifically, the combination of a K-ATP channel blocker and a glucokinase activator can improve the function of multiple organs of patients in the middle and advanced stages, and treat diabetes and comorbidities and complications well. The number of tablets taken by patients was reduced and patient compliance improved, the total dose of drugs providing the same therapeutic effect was reduced, and maximum efficacy was achieved at the lowest dose. This has a good effect and is of practical importance for the treatment or prevention of one or more of type I diabetes, type II diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, obesity and other symptoms.

С другой стороны, комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), описанный в настоящей заявке, не только имеет лучшие терапевтические эффекты, чем при однократном применении каждого из этих двух или более лекарств, но также решает технические проблемы, которые обычно существуют для комбинированных составов. Комбинированный состав с фиксированной дозой, раскрытый в настоящей заявке, может обеспечивать одновременное высвобождение двух или более активных ингредиентов с однородным содержанием и позволяет оптимизировать скорость растворения активных ингредиентов, содержащихся в составе, в частности, ускоряя высвобождение активных ингредиентов, содержащихся в составе, при pH среды тонкой кишки. Это способствует своевременному или одновременному поступлению лекарств в органы-мишени - кишечник, островки поджелудочной железы и печень, достигая клинических преимуществ таргетинга в отношении нескольких органов и синергетического гипогликемического эффекта, а также демонстрируя лучший терапевтический эффект и снижение токсических или побочных эффектов. Кроме того, комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), описанный в настоящей заявке, также имеет короткое время распадаемости и хорошие характеристики растворения и/или обеспечивает высокую биодоступность активатора глюкокиназы у пациентов.On the other hand, the fixed dose combination formulation containing a glucokinase activator and a drug partner (the second active pharmaceutical ingredient or several such ingredients) described in the present application not only has better therapeutic effects than when using a single application of each of these two or more drugs, but also solves the technical problems that usually exist for combination formulations. The fixed dose combination formulation disclosed herein can provide simultaneous release of two or more active ingredients at a uniform content and allows optimization of the dissolution rate of the active ingredients contained in the formulation, in particular by accelerating the release of the active ingredients contained in the formulation at medium pH. small intestine. It promotes timely or simultaneous delivery of drugs to target organs - intestine, pancreatic islets and liver, achieving the clinical benefits of multi-organ targeting and synergistic hypoglycemic effect, as well as demonstrating better therapeutic effect and reduction of toxic or side effects. In addition, the fixed dose combination formulation containing a glucokinase activator and a drug partner (a second active pharmaceutical ingredient or several such ingredients) described in this application also has a short disintegration time and good dissolution characteristics and/or provides high bioavailability of the glucokinase activator. in patients.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию и комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащие активатор глюкокиназы, такой как HMS5552 со следующей структурой, или его меченный изотопом аналог, или его фармацевтически приемлемую соль, и другое пероральное гипогликемическое средство, особенно твердый состав, такой как твердый состав для перорального применения, такой как таблетка,The present invention provides a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition and a fixed dose combination formulation comprising a glucokinase activator such as HMS5552 with the following structure, or an isotopically labeled analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and another oral hypoglycemic agent, especially a solid formulation such as a solid oral formulation such as a tablet,

.

.

В частности, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащие лекарственное средство активатор глюкокиназы, такой как HMS5552, или его фармацевтически приемлемую соль, и блокатор К-АТФ-каналов, включая стимуляторы секреции инсулина, относящиеся или не относящиеся к производным сульфонилмочевины. Среди них, предпочтительно, примеры стимуляторов секреции инсулина из группы сульфонилмочевины включают, без ограничения, глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид, и их фармацевтически приемлемую соль, а примеры стимуляторов секреции инсулина, не относящихся к производным сульфонилмочевины, включают репаглинид и натеглинид, и их фармацевтически приемлемую соль.In particular, the present invention also provides a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation containing a glucokinase activator drug such as HMS5552, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a K-ATP channel blocker, including insulin secretagogues related to or not related to sulfonylurea derivatives. Among them, preferably, examples of sulfonylurea insulin secretagogues include, but are not limited to, glibenclamide, glipizide, gliclazide, gliquidone, and glimepiride, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples of non-sulfonylurea insulin secretagogues include repaglinide and nateglinide, and their pharmaceutically acceptable salt.

Более конкретно, в настоящем описании также предлагается комбинированный твердый состав с фиксированной дозой, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы, такое как HMS5552 или его фармацевтически приемлемая соль, и лекарственное средство-партнер, такое как глимепирид. Твердый состав, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку, или, еще в качестве альтернативы, таблетку с покрытием. В одном варианте осуществления активатор глюкокиназы HMS5552 находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель.More specifically, the present disclosure also provides a fixed dose combination solid formulation containing a glucokinase activator drug such as HMS5552 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a partner drug such as glimepiride. The solid formulation is alternatively a tablet, or alternatively a coated tablet. In one embodiment, the HMS5552 glucokinase activator is in the form of a solid dispersion containing a polymeric carrier.

Более конкретно, в настоящем описании также предлагается комбинированный твердый состав с фиксированной дозой, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы, такое как HMS5552 или его фармацевтически приемлемая соль, и лекарственное средство-партнер, такое как репаглинид. Твердый состав, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку, или, в качестве альтернативы, таблетку с покрытием. В одном варианте осуществления активатор глюкокиназы HMS5552 находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель.More specifically, the present disclosure also provides a fixed dose combination solid formulation containing a glucokinase activator drug such as HMS5552 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a partner drug such as repaglinide. The solid formulation is alternatively a tablet, or alternatively a coated tablet. In one embodiment, the HMS5552 glucokinase activator is in the form of a solid dispersion containing a polymeric carrier.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или комбинированный состав с фиксированной дозой из лекарственного средства-активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера (второго активного фармацевтического ингредиента или нескольких таких ингредиентов), приготовленные способом сухой или влажной обработки. Режим высвобождения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, представляет собой быстрое высвобождение двух или более активных фармацевтических ингредиентов.The present invention also provides a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition or a fixed dose combination formulation of a glucokinase activator drug and a partner drug (a second active pharmaceutical ingredient or more of such ingredients) prepared by a dry or wet processing method. The release mode of a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation disclosed herein is a rapid release of two or more active pharmaceutical ingredients.

В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), который имеет короткое время распадаемости и хорошие характеристики растворения и/или обеспечивает высокую биодоступность активатора глюкокиназы у пациентов. В настоящем описании также предлагается способ приготовления фармацевтической композиции или фармацевтического состава из комбинации фиксированной дозы лекарственного средства-активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера (второго активного фармацевтического ингредиента или нескольких таких ингредиентов, таких как глимепирид или репаглинид) посредством способа сухой или влажной обработки. Способ сухой обработки включает сухое прессование (таблетирование) и сухое гранулирование; а способ влажной обработки включает влажное гранулирование.The present invention also provides a pharmaceutical formulation comprising a glucokinase activator drug and a partner drug (a second active pharmaceutical ingredient or more of such ingredients) that has a short disintegration time and good dissolution characteristics and/or provides high bioavailability of the glucokinase activator in patients. The present disclosure also provides a method for preparing a pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation from a fixed dose combination of a glucokinase activator drug and a partner drug (a second active pharmaceutical ingredient or multiple such ingredients such as glimepiride or repaglinide) via a dry or wet processing method. The dry processing method includes dry pressing (tabletting) and dry granulation; and the wet processing method includes wet granulation.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), и способ профилактики, замедления, задержки или лечения метаболического нарушения (особенно диабета II типа).The present invention also provides a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical composition comprising a glucokinase activator drug and a partner drug (a second active pharmaceutical ingredient or more of such ingredients), and a method for preventing, slowing, delaying, or treating a metabolic disorder (especially diabetes II). type).

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), и способ улучшения контроля уровня глюкозы в крови у нуждающихся в этом пациентов, особенно пациентов с диабетом II типа.The present invention also provides a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition or a pharmaceutical formulation comprising a glucokinase activator drug and a partner drug (a second active pharmaceutical ingredient or more of such ingredients), and a method for improving blood glucose control in patients in need thereof, especially patients with type II diabetes.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и способ улучшения контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с недостаточным контролем уровня глюкозы в крови.The present invention also provides a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition or a pharmaceutical formulation comprising a glucokinase activator drug and a partner drug, and a method for improving blood glucose control in patients with poor blood glucose control.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и способ профилактики, замедления или задержки юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), нарушения уровня глюкозы в крови натощак (IFG), гипертонии, инсулинорезистентности и/или прогрессирования метаболического синдрома до диабета II типа.The present invention also provides a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition or a pharmaceutical composition comprising a glucokinase activator drug and a partner drug, and a method for preventing, slowing or delaying juvenile non-insulin dependent diabetes mellitus (MODY), diseases associated with pancreatic islet dysfunction, disorders glucose tolerance (IGT), impaired fasting blood glucose (IFG), hypertension, insulin resistance, and/or progression of the metabolic syndrome to type II diabetes.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию и фармацевтический состав, содержащие лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и способ профилактики, замедления, задержки или лечения заболевания или расстройства, включая осложнения диабета. The present invention also provides a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition and a pharmaceutical composition comprising a glucokinase activator drug and a partner drug, and a method for preventing, slowing, delaying, or treating a disease or disorder, including complications of diabetes.

Другие объекты настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники из описания и примеров.Other aspects of the present invention will be apparent to those skilled in the art from the description and examples.

Краткое описание вариантов осуществления изобретенияBrief description of the embodiments of the invention

Первый аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие следующие компоненты, способ их получения и их применение для лечения диабета и родственных заболеваний:The first aspect of the present invention provides a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition or a pharmaceutical composition containing the following components, a process for their preparation and their use in the treatment of diabetes and related diseases:

(a) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, выбранное из следующей формулы, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват или диастереомерную или энантиомерную форму; в качестве альтернативы, активатором глюкокиназы является HMS5552; или, еще в качестве альтернативы, HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии,(a) a glucokinase activator, which is a compound selected from the following formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isotopically labeled analogue thereof, a crystalline form, a hydrate, a solvate, or a diastereomeric or enantiomeric form; alternatively, the glucokinase activator is HMS5552; or, alternatively, HMS5552 is present in the form of a solid dispersion,

;

;

(b) блокатор К-АТФ-каналов; и(b) a K-ATP channel blocker; and

(c) одно или несколько вспомогательных веществ.(c) one or more excipients.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие следующие компоненты, способ их получения и их применение для лечения диабета и родственных заболеваний:Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition or a pharmaceutical composition containing the following components, a process for their preparation and their use in the treatment of diabetes and related diseases:

(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение HMS5552, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват или диастереомерную или энантиомерную форму; в качестве альтернативы, активатором глюкокиназы является HMS5552; или, еще в качестве альтернативы, HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии;(a) a glucokinase activator, which is the compound HMS5552, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isotopically labeled analogue thereof, a crystalline form, a hydrate, a solvate, or a diastereomeric or enantiomeric form; alternatively, the glucokinase activator is HMS5552; or alternatively, HMS5552 is present in the form of a solid dispersion;

(b) глимепирид, репаглинид или их фармацевтически приемлемую соль, их аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму; и(b) glimepiride, repaglinide, or a pharmaceutically acceptable salt, isotopically labeled analog, crystalline form, hydrate, solvate, diastereomeric or enantiomeric form thereof; and

(c) одно или несколько вспомогательных веществ.(c) one or more excipients.

В частности, один аспект настоящего изобретения также относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции и фармацевтическому составу, содержащему комбинацию из фиксированной дозы твердой дисперсии HMS5552 и лекарственного средства-партнера (например, глимепирида, репаглинида); а также к способу их получения и к их применению.In particular, one aspect of the present invention also relates to a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition, and a pharmaceutical formulation comprising a fixed dose combination of HMS5552 solid dispersion and a drug partner (eg, glimepiride, repaglinide); as well as to the method of their preparation and to their use.

ОпределенияDefinitions

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистами в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, но в случае противоречия определения в этом описании имеют преимущественную силу.Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in this application have the same meanings as commonly understood by experts in the field of technology to which the present invention belongs, but in case of conflict, the definitions in this description shall prevail.

Как используется в описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не диктует иное.As used in the specification and claims, singular forms include plural forms unless the context clearly dictates otherwise.

Если не указано иное, все проценты (%) в описании представляют собой массовые проценты (% по массе).Unless otherwise indicated, all percentages (%) in the description are weight percent (% by weight).

Все числовые значения или выражения, относящиеся к количеству компонентов, условиям процесса и т.д., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать, как измененяемые термином «примерно» во всех случаях. Термин «примерно», когда относится к количеству или диапазону числовых значений, означает, что указанное количество или диапазон числовых значений является приблизительным значением в пределах экспериментальной вариабельности (или в пределах статистической экспериментальной ошибки). Следовательно, количество или диапазон числовых значений может варьировать, например, в пределах ± 5 процентов от количества или диапазона числовых значений.All numerical values or expressions relating to the number of components, process conditions, etc., used in the description and claims, should be understood as modified by the term "about" in all cases. The term "about" when referring to an amount or range of numerical values means that said amount or range of numerical values is an approximate value within experimental variability (or within statistical experimental error). Therefore, the number or range of numerical values may vary, for example, within ± 5 percent of the number or range of numerical values.

Все диапазоны, включающие одни и те же компоненты или свойства, включают конечные точки, которые можно независимо комбинировать. Поскольку эти диапазоны являются непрерывными, они включают каждое значение между минимальным и максимальным значениями. Также следует понимать, что любой числовой диапазон, цитируемый в настоящей заявке, предназначен для включения всех поддиапазонов в этом диапазоне.All ranges that include the same components or properties include endpoints that can be independently combined. Because these ranges are continuous, they include every value between the minimum and maximum values. It should also be understood that any numerical range cited herein is intended to include all subranges within that range.

Когда в настоящем раскрытии используется диапазон для определения физических свойств, таких как молекулярная масса или химические свойства, он должен включать все комбинации и субкомбинации диапазона и конкретных вариантов осуществления в нем. Термин «содержащий» (и связанные с ним термины, такие как «составляющий» или «включающий» или «имеющий») включает варианты осуществления, которые представляют собой, например, любые комбинации веществ, композиций, способов или процессов и т.д., и «состоящие из описанных функций» или «по существу состоящие из описанных функций».When a range is used in the present disclosure to define physical properties such as molecular weight or chemical properties, it should include all combinations and subcombinations of the range and particular embodiments therein. The term "comprising" (and related terms such as "comprising" or "comprising" or "having") includes embodiments that are, for example, any combination of substances, compositions, methods or processes, etc., and "consisting of the functions described" or "essentially consisting of the functions described".

Как используется в описании и формуле изобретения, термин «и/или» следует понимать, как «альтернативный или оба» связанных компонента, то есть компоненты существуют совместно в некоторых случаях, и существуют отдельно в других случаях. Множественные компоненты, перечисленные с помощью термина «и/или», следует понимать одинаково, то есть «один или несколько» связанных компонентов. В дополнение к компонентам, специально обозначенным в разделе «и/или», при необходимости могут присутствовать другие компоненты, независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно идентифицированными компонентами. Следовательно, в качестве неограничивающего примера, когда «A и/или B» используются для соединения открытого конечного слова, такого как «содержащий», в одном варианте осуществления оно может относиться только к A (при необходимости содержащему компоненты, отличные от B); в другом варианте осуществления оно может относиться только к B (при необходимости содержащему компоненты, отличные от A); в еще одном варианте осуществления оно относится к A и B (при необходимости содержащим другие компоненты) и т.д.As used in the description and claims, the term "and/or" should be understood as "alternative or both" related components, that is, the components exist together in some cases, and exist separately in other cases. Multiple components listed using the term "and/or" should be understood equally, that is, "one or more" related components. In addition to the components specifically identified in the "and/or" section, other components may be present as needed, whether or not related to those specifically identified components. Therefore, as a non-limiting example, when "A and/or B" is used to connect a public end word such as "comprising", in one embodiment, it can only refer to A (optionally containing components other than B); in another embodiment, it may refer only to B (optionally containing components other than A); in yet another embodiment, it refers to A and B (containing other components if necessary), etc.

Следует понимать, что, если явно не указано иное, в любом способе, который включает более одного шага или одного действия, заявленных в настоящей заявке, порядок шагов и действий способа не обязательно ограничивается порядком шагов и действий описанного способа.It should be understood that, unless expressly stated otherwise, in any method that includes more than one step or one act claimed in this application, the order of the steps and acts of the method is not necessarily limited to the order of the steps and acts of the described method.

Аббревиатуры, используемые в настоящем описании, имеют общие значения в областях химии, биологии и составления рецептур.The abbreviations used in the present description have general meanings in the fields of chemistry, biology and formulation.

Если не указано иное, термин «блокатор К-АТФ-каналов» или любое его вещество (например, «глимепирид», «репаглинид») в контексте настоящего изобретения также включает любую фармацевтически приемлемую соль, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомер или энантиомер.Unless otherwise indicated, the term "K-ATP channel blocker" or any substance thereof (for example, "glimepiride", "repaglinide") in the context of the present invention also includes any pharmaceutically acceptable salt, crystalline form, hydrate, solvate, diastereomer or enantiomer .

HMS5552 (прежнее название - RO5305552, а английское наименование - Дорзаглиатин) имеет химическое название (S)-2-[4-(2-хлорфенокси)-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты [1-((R)-2,3-дигидроксипропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид.HMS5552 (formerly RO5305552 and English name Dorzagliatin) has the chemical name (S)-2-[4-(2-chlorophenoxy)-2-oxo-2,5-dihydropyrrol-1-yl]-4-methyl- pentanoic acid [1-((R)-2,3-dihydroxypropyl)-1H-pyrazol-3-yl]-amide.

Если не указано иное, проценты по массе (масс. %) представляют собой процент от общей массы фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава.Unless otherwise indicated, percentages by weight (wt. %) represent the percentage of the total weight of the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or pharmaceutical composition.

Твердая дисперсия (SD) относится к твердой дисперсионной системе, образованной путем высокодисперсной обработки одного или нескольких активных фармацевтических ингредиентов с неактивными адъювантами или носителями.Solid dispersion (SD) refers to a solid dispersion system formed by highly dispersed treatment of one or more active pharmaceutical ingredients with inactive adjuvants or carriers.

EUDRAGIT - это торговое название синтетического фармацевтического адъюванта. Он включает сополимеры метакриловой кислоты и сополимеры сложного эфира метакрилата, вместе именуемые полиакриловыми смолами. Адъюванты на основе полиакриловой смолы делятся на разные модели в зависимости от их состава, пропорции и степени полимеризации. Среди них Eudragit-E представляет собой полимер диметиламиноэтилметакрилата и метакрилата; Eudragit-L представляет собой полимер метакриловой кислоты и метилметакрилата с отношением свободного карбоксила: сложного эфира 1:1; и Eudragit-S представляет собой полимер метакриловой кислоты и метилметакрилата с отношением свободного карбоксила: сложного эфира 1:2.EUDRAGIT is the trade name for a synthetic pharmaceutical adjuvant. It includes methacrylic acid copolymers and methacrylate ester copolymers, collectively referred to as polyacrylic resins. Polyacrylic resin adjuvants are divided into different models according to their composition, proportion and degree of polymerization. Among them, Eudragit-E is a polymer of dimethylaminoethyl methacrylate and methacrylate; Eudragit-L is a polymer of methacrylic acid and methyl methacrylate with a free carboxyl:ester ratio of 1:1; and Eudragit-S is a polymer of methacrylic acid and methyl methacrylate with a free carboxyl:ester ratio of 1:2.

Используемый в настоящей заявке термин «таблетка» включает прессованные фармацевтические составы всех форм и размеров, с покрытием или без покрытия.Used in this application, the term "tablet" includes compressed pharmaceutical compositions of all shapes and sizes, coated or uncoated.

Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к количеству агента, достаточному для обеспечения необходимого биологического результата. Биологический результат может заключаться в уменьшении и/или облегчении признаков, симптомов или причин заболевания, или в любом другом необходимом изменении биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой необходимое количество композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, как раскрыто в настоящей заявке, для обеспечения клинически значимого уменьшения заболевания. Подходящее «эффективное» количество в любом индивидуальном варианте осуществления может быть определено рядовым специалистом в данной области техники с использованием рутинных экспериментов. Таким образом, выражение «эффективное количество» обычно относится к количеству, при котором активное вещество оказывает терапевтическое действие.The terms "effective amount" or "therapeutically effective amount" refers to an amount of an agent sufficient to provide the desired biological result. The biological outcome may be to reduce and/or alleviate the signs, symptoms, or causes of a disease, or any other necessary alteration of the biological system. For example, an "effective amount" for therapeutic use is the amount of a composition containing a compound as an active ingredient, as disclosed herein, to provide a clinically significant reduction in disease. A suitable "effective" amount in any individual embodiment can be determined by one of ordinary skill in the art using routine experimentation. Thus, the expression "effective amount" usually refers to the amount at which the active substance has a therapeutic effect.

Используемые в настоящей заявке термины «лечить» или «лечение» являются синонимами термина «предотвращать» и предназначены для обозначения задержки развития заболеваний, профилактики развития заболеваний и/или уменьшения тяжести таких симптомов, которые имеются или должны развиваться. Таким образом, эти термины включают облегчение существующих симптомов заболевания, предотвращение дополнительных симптомов, облегчение или предотвращение основных метаболических причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, предотвращение развития расстройства или заболевания, облегчение расстройства или заболевания, индукцию регресса расстройства или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение симптомов заболевания или расстройства.As used herein, the terms "treat" or "treatment" are synonymous with "prevent" and are intended to mean delaying the development of diseases, preventing the development of diseases, and/or reducing the severity of such symptoms that are present or about to develop. Thus, these terms include alleviating existing symptoms of a disease, preventing additional symptoms, alleviating or preventing the underlying metabolic causes of symptoms, inhibiting a disorder or disease, such as preventing the development of a disorder or disease, alleviating a disorder or disease, inducing regression of a disorder or disease, alleviating a condition, caused by a disease or disorder, or the cessation of symptoms of the disease or disorder.

Под «фармацевтически приемлемым» или «фармакологически приемлемым» подразумевается материал, который не является нежелательным с биологической или иной точки зрения, т.е. материал, который может быть введен индивидууму без проявления минимума нежелательных биологических эффектов или без вредного взаимодействия с любыми другими компонентами композиции, в которой он содержится.By "pharmaceutically acceptable" or "pharmacologically acceptable" is meant a material that is not biologically or otherwise undesirable, i. a material that can be administered to an individual without exhibiting a minimum of undesirable biological effects or without adverse interaction with any other components of the composition in which it is contained.

Используемый в настоящей заявке термин «субъект» охватывает млекопитающих и не являющихся млекопитающими. Примеры млекопитающих включают любого члена класса млекопитающих: людей, приматов, не являющихся людьми, таких как шимпанзе, и другие виды приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и т.п., но не ограничиваются ими. Примеры немлекопитающих включают птиц, рыб и тому подобных, но не ограничиваются ими. В одном варианте настоящего изобретения млекопитающим является человек.Used in this application, the term "subject" includes mammals and non-mammals. Examples of mammals include any member of the mammalian class: humans, non-human primates such as chimpanzees, and other primate and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; domestic animals such as rabbits, dogs and cats; laboratory animals, including but not limited to rodents such as rats, mice, guinea pigs, and the like. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like. In one embodiment of the present invention, the mammal is a human.

Соединение в качестве активного ингредиента в фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (например, комбинированном составе с фиксированной дозой), содержащем активатор глюкокиназы, описанный в настоящей заявке, может формировать соль. Под ссылкой на соединение, раскрытое в настоящей заявке, подразумевается ссылка на его соли, если не указано иное. Термин «соль (соли)», как используется в настоящей заявке, обозначает кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение содержит как основной компонент, такой как пиридин или имидазол, но не ограничиваясь ими, так и кислотный компонент, такой как карбоновая кислота, но не ограничиваясь ей; могут формироваться цвиттерионы («внутренние соли»), и включены в термин «соль (соли)», который используется в настоящей заявке. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также применимы. Соли соединения могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения с таким количеством, как эквивалентное количество, кислоты или основания в такой среде, как среда, из которой осаждается соль, или в водной среде (лиофилизация после реакции).A compound as an active ingredient in a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (eg, fixed dose combination formulation) containing the glucokinase activator described herein may form a salt. By reference to a compound disclosed in this application is meant a reference to its salts, unless otherwise indicated. The term "salt(s)", as used in this application, means acid salts formed with inorganic and/or organic acids, as well as basic salts formed with inorganic and/or organic bases. In addition, when the compound contains both a basic component such as, but not limited to, pyridine or imidazole, and an acidic component, such as, but not limited to, carboxylic acid; zwitterions ("internal salts") may form, and are included in the term "salt(s)" as used herein. Pharmaceutically acceptable (ie, non-toxic, physiologically acceptable) salts are preferred, although other salts are also applicable. Salts of a compound may be formed, for example, by reacting the compound with such an amount as an equivalent amount of an acid or base in a medium such as the medium from which the salt precipitates or in an aqueous medium (post-reaction lyophilization).

Различные соединения и соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства, а также их полиморфы предназначены для включения в описание.Various compounds and salts, solvates, esters and prodrugs, as well as their polymorphs are intended to be included in the description.

Следует понимать, что используемая в настоящей заявке терминология предназначена для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, хотя любые способы, устройства и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут быть использованы на практике или при тестировании изобретения, предпочтительные способы, устройства и материалы описаны ниже.It should be understood that the terminology used in this application is intended to describe specific embodiments and is not intended to be limiting. In addition, while any methods, devices, and materials similar or equivalent to those described herein may be used in the practice or testing of the invention, preferred methods, devices, and materials are described below.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

На Фигуре 1 показано влияние на уровень глюкозы в крови после глюкозной нагрузки у нормальных мышей (

, n = 10) при применении репаглинида по отдельности и комбинации HMS5552 и репаглинида; иFigure 1 shows the effect on blood glucose after a glucose load in normal mice (

, n = 10) when using repaglinide alone and the combination of HMS5552 and repaglinide; and

На Фигуре 2 показано влияние на AUC_{0-120 мин} после глюкозной нагрузки у нормальных мышей (

, n = 10; ***, P < 0,001) при применении репаглинида по отдельности и комбинации HMS5552 и репаглинида.Figure 2 shows the effect on AUC _{0-120 min} after glucose loading in normal mice (

, n = 10; ***, P < 0.001) with repaglinide alone and with the combination of HMS5552 and repaglinide.

Подробное описание вариантов осуществления изобретенияDetailed description of embodiments of the invention

Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическому составу, такому как комбинированный состав с фиксированной дозой из активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и лекарства-партнера (например, глимепирида, репаглинида). Состав может быть порошком, гранулой, таблеткой, капсулой, саше или другими твердыми формами. В частности, один аспект настоящего раскрытия относится к таблетке, содержащей комбинацию фиксированной дозы активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера (например, глимепирида, репаглинида).One aspect of the present invention relates to a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation, such as a fixed dose combination formulation of a glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a drug partner (e.g., glimepiride, repaglinide). The formulation may be a powder, granule, tablet, capsule, sachet, or other solid form. In particular, one aspect of the present disclosure relates to a tablet containing a fixed dose combination of a glucokinase activator and a drug partner (eg, glimepiride, repaglinide).

В конкретном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав включает:In a specific aspect of the present invention, the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical composition comprises:

(1) активатор глюкокиназы или его фармацевтически приемлемую соль, или его меченный изотопом аналог, его кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму; в качестве альтернативы, активатором глюкокиназы является HMS5552; более, в качестве альтернативы, HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии, такой как твердая дисперсия (например, высушенный распылением порошок), содержащая полимерный носитель;(1) a glucokinase activator or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an isotopically labeled analog thereof, its crystalline form, hydrate, solvate, diastereomeric or enantiomeric form; alternatively, the glucokinase activator is HMS5552; more, alternatively, HMS5552 is present in the form of a solid dispersion, such as a solid dispersion (eg, spray-dried powder) containing a polymeric carrier;

(2) блокатор К-АТФ-каналов; предпочтительно выбранный из глимепирида, репаглинида или их фармацевтически приемлемой соли, аналога, меченного изотопом, кристаллической формы, гидрата, сольвата, диастереомерной или энантиомерной формы; и/или(2) a K-ATP channel blocker; preferably selected from glimepiride, repaglinide, or a pharmaceutically acceptable salt, isotopically labeled analog, crystalline form, hydrate, solvate, diastereomeric or enantiomeric form thereof; and/or

(3) наполнитель (наполнители); и/или(3) filler(s); and/or

(4) связующий агент (агенты); и/или(4) binding agent(s); and/or

(5) дезинтегрант (дезинтегранты); и/или(5) disintegrant(s); and/or

(6) лубрикант (лубриканты) или глидант (глиданты); и/или(6) lubricant(s) or glidant(s); and/or

(7) покрывающий агент (агенты).(7) coating agent(s).

В одном варианте осуществления, раскрытом в настоящей заявке, фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав может также содержать одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из одного или нескольких связующих агентов; одного или нескольких разбавителей (наполнителей); одного или нескольких дезинтегрантов; одного или нескольких лубрикантов; одного или нескольких глидантов; одного или нескольких поверхностно-активных веществ или смачивающих агентов; одного или нескольких антиоксидантов; и одного или нескольких покрывающего агента (агентов).In one embodiment disclosed in this application, the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or pharmaceutical composition may also contain one or more excipients selected from the group consisting of one or more binding agents; one or more diluents (fillers); one or more disintegrants; one or more lubricants; one or more glidants; one or more surfactants or wetting agents; one or more antioxidants; and one or more coating agent(s).

Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический составPharmaceutical combination, pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation

Активатор глюкокиназы + блокатор К-АТФ-каналов Glucokinase activator + K-ATP channel blocker

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическому составу (в качестве альтернативы, комбинированному составу с фиксированной дозой), включающим:In one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) comprising:

(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму,(a) a glucokinase activator, which is a compound represented by the following formulas, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isotopically labeled analog thereof, a crystalline form, hydrate, solvate, diastereomeric or enantiomeric form,

(b) блокатор К-АТФ-каналов,(b) a K-ATP channel blocker,

в качестве альтернативы, блокатор К-АТФ-каналов включает стимуляторы секреции инсулина, относящиеся и не относящиеся к производным сульфонилмочевины; где стимуляторы секреции инсулина, относящиеся к производным сульфонилмочевины, включают глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид, а стимуляторы секреции инсулина, не относящиеся к производным сульфонилмочевины, включают репаглинид и натеглинид; предпочтительно, глимепирид и репаглинид; иalternatively, the K-ATP channel blocker includes sulfonylurea and non-sulfonylurea insulin secretagogues; wherein the sulfonylurea insulin secretagogues include glibenclamide, glipizide, gliclazide, gliquidone and glimepiride, and the non-sulfonylurea insulin secretagogues include repaglinide and nateglinide; preferably glimepiride and repaglinide; and

(c) одно или несколько вспомогательных веществ;(c) one or more excipients;

при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используются одновременно, отдельно или последовательно.while the aforementioned drugs (a) and (b) are used simultaneously, separately or sequentially.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) массовое отношение активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет примерно от 400:1 до 10:1, предпочтительно примерно от 100:1 до 25:2, или более предпочтительно примерно 25:2, примерно 25:1, примерно 50:1, примерно 75:2, примерно 75:1 или примерно 100:1.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively a fixed dose combination formulation), the weight ratio of glucokinase activator to K-ATP channel blocker is from about 400:1 to about 10:1, preferably from about 100:1 to 25:2, or more preferably about 25:2, about 25:1, about 50:1, about 75:2, about 75:1, or about 100:1.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (предпочтительно комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы присутствует в дозе (предпочтительно единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, или предпочтительно примерно от 25 мг до 100 мг, предпочтительно, где доза (предпочтительно единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (preferably a fixed dose combination formulation), the glucokinase activator is present at a dose (preferably a single dose) in the range of about 1 mg to 200 mg, or preferably about 25 mg to 100 mg. mg, preferably wherein the dose (preferably a single dose) of the glucokinase activator is about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, or about 100 mg.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе блокатор К-АТФ-каналов присутствует в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) в диапазоне примерно от 0,1 мг до 10 мг, или, в качестве альтернативы, примерно от 1 мг до 5 мг, где, в качестве альтернативы, доза (в качестве альтернативы, единичная доза) блокатора К-АТФ-каналов составляет примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 4 мг или примерно 5 мг, или, еще в качестве альтернативы, примерно 1 мг или примерно 2 мг; и, в качестве альтернативы, блокатор К-АТФ-каналов представляет собой глимепирид или репаглинид.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical composition, the K-ATP channel blocker is present at a dose (alternatively, a unit dose) in the range of about 0.1 mg to 10 mg, or alternatively, about from 1 mg to 5 mg, where, alternatively, the dose (alternatively, a single dose) of the K-ATP channel blocker is about 0.1 mg, about 0.2 mg, about 0.5 mg, about 1 mg , about 1.5 mg, about 2 mg, about 4 mg or about 5 mg, or alternatively about 1 mg or about 2 mg; and, alternatively, the K-ATP channel blocker is glimepiride or repaglinide.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) вышеупомянутый активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, или его аналог, меченный изотопом, или фармацевтически приемлемую соль,In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively a fixed dose combination formulation), the aforementioned glucokinase activator is HMS5552, or an isotopically labeled analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt,

.

.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation), the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion.

В одном варианте осуществления твердая дисперсия получена с помощью распылительной сушки, горячего плавления или лиофилизации активатора глюкокиназы или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли вместе с полимерным носителем.In one embodiment, a solid dispersion is obtained by spray drying, hot melting, or lyophilization of a glucokinase activator, or its isotopically labeled analog, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a polymeric carrier.

В одном варианте осуществления количество активатора глюкокиназы в твердой дисперсии, на основе общей массы твердой дисперсии, может варьировать примерно от 1% до 99% по массе, или, в качестве альтернативы, от 10% до 90% по массе. В одном варианте осуществления количество активатора глюкокиназы составляет примерно 1 масс.%, примерно 2 масс.%, примерно 3 масс.%, примерно 4 масс.%, примерно 5 масс.%, примерно 6 масс.%, примерно 7 масс.%, примерно 8 масс.%, примерно 9 масс.%, примерно 10 масс.%, примерно 11 масс.%, примерно 12 масс.%, примерно 13 масс.%, примерно 14 масс.%, примерно 15 масс.% , примерно 16 масс.%, примерно 17 масс.%, примерно 18 масс.%, примерно 19 масс.%, примерно 20 масс.%, примерно 21 масс.%, примерно 22 масс.%, примерно 23 масс.%, примерно 24 масс.%, примерно 25 масс.%, примерно 26 масс.%, примерно 27 масс.%, примерно 28 масс.%, примерно 29 масс.%, примерно 30 масс.%, примерно 31 масс.%, примерно 32 масс.%, примерно 33 масс.%, примерно 34 масс.%, примерно 35 масс.%, примерно 36 масс.%, примерно 37 масс.%, примерно 38 масс.%, примерно 39 масс.%, примерно 40 масс.%, примерно 41 масс.%, примерно 42 масс.%, примерно 43 масс.%, примерно 44 масс.%, примерно 45 масс.%, примерно 46 масс.%, примерно 47 масс.%, примерно 48 масс.%, примерно 49 масс.%, примерно 50 масс.%, примерно 51 масс.%, примерно 52 масс.%, примерно 53 масс.%, примерно 54 масс.%, примерно 55 масс.%, примерно 56 масс.%, примерно 57 масс.%, примерно 58 масс.%, примерно 59 масс.%, примерно 60 масс.%, примерно 61 масс.%, примерно 62 масс.%, примерно 63 масс.%, примерно 64 масс.%, примерно 65 масс.%, примерно 66 масс.%, примерно 67 масс.%, примерно 68 масс.%, примерно 69 масс.%, примерно 70 масс.%, примерно 71 масс.%, примерно 72 масс.%, примерно 73 масс.%, примерно 74 масс.%, примерно 75 масс.%, примерно 76 масс.%, примерно 77 масс.%, примерно 78 масс.%, примерно 79 масс.%, примерно 80 масс.%, примерно 81 масс.%, примерно 82 масс.%, примерно 83 масс.%, примерно 84 масс.%, примерно 85 масс.%, примерно 86 масс.%, примерно 87 масс.%, примерно 88 масс.%, примерно 89 масс.%, примерно 90 масс.%, примерно 91 масс.%, примерно 92 масс.%, примерно 93 масс.%, примерно 94 масс.%, примерно 95 масс.%, примерно 96 масс.%, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.% или примерно 99 масс.%, или в любом диапазоне между ними.In one embodiment, the amount of glucokinase activator in the solid dispersion, based on the total weight of the solid dispersion, may vary from about 1% to 99% by weight, or alternatively, from 10% to 90% by weight. In one embodiment, the amount of glucokinase activator is about 1 wt.%, about 2 wt.%, about 3 wt.%, about 4 wt.%, about 5 wt.%, about 6 wt.%, about 7 wt.%, about 8% by weight, about 9% by weight, about 10% by weight, about 11% by weight, about 12% by weight, about 13% by weight, about 14% by weight, about 15% by weight, about 16 wt.%, about 17 wt.%, about 18 wt.%, about 19 wt.%, about 20 wt.%, about 21 wt.%, about 22 wt.%, about 23 wt.%, about 24 wt. %, about 25 wt.%, about 26 wt.%, about 27 wt.%, about 28 wt.%, about 29 wt.%, about 30 wt.%, about 31 wt.%, about 32 wt.%, about 33 wt.%, about 34 wt.%, about 35 wt.%, about 36 wt.%, about 37 wt.%, about 38 wt.%, about 39 wt.%, about 40 wt.%, about 41 wt.%, about 42 wt.%, about 43 wt.%, about 44 wt.%, about 45 wt.%, about 46 wt.%, about 47 wt.%, about 48 wt.%, about 49 wt.%, about 50 wt.%, about 51 wt.%, about 52 wt.%, about 53 wt.%, about 54 wt.%, about 55 wt. %, about 56 wt.%, about 57 wt.%, about 58 wt.%, about 59 wt.%, about 60 wt.%, about 61 wt.%, about 62 wt.%, about 63 wt.%, about 64 wt.%, about 65 wt.%, about 66 wt.%, about 67 wt.%, about 68 wt.%, about 69 wt.%, about 70 wt.%, about 71 wt.%, about 72 wt.%, about 73 wt.%, about 74 wt.%, about 75 wt.%, about 76 wt.%, about 77 wt.%, about 78 wt.%, about 79 wt.%, about 80 wt. %, about 81 wt.%, about 82 wt.%, about 83 wt.%, about 84 wt.%, about 85 wt.%, about 86 wt.%, about 87 wt.%, about 88 wt.%, about 89 wt.%, about 90 wt.%, about 91 wt.%, about 92 wt.%, about 93 wt.%, about 94 wt.%, about 95 wt.%, about 96 wt.%, about 97wt.%, about 98 wt.% or about 99 wt.%, or in any range between them.

В одном варианте осуществления количество активатора глюкокиназы в твердой дисперсии, на основе общей массы твердой дисперсии, составляет примерно от 1% до 20% по массе, примерно от 2% до 40% по массе, примерно от 30% до 60% по массе, примерно от 60% до 80% по массе, примерно от 70% до 90% по массе или примерно от 80% до 100% по массе.In one embodiment, the amount of glucokinase activator in the solid dispersion, based on the total weight of the solid dispersion, is about 1% to 20% by weight, about 2% to 40% by weight, about 30% to 60% by weight, about 60% to 80% by weight, about 70% to 90% by weight, or about 80% to 100% by weight.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, его меченный изотопом аналог или его фармацевтически приемлемую соль, которые объединены с полимерным носителем для получения твердой дисперсии путем распылительной сушки, горячего плавления или лиофилизации, и т.д.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation), the glucokinase activator is HMS5552, an isotopically labeled analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are combined with a polymeric carrier to form a solid dispersion by spray drying, hot melting or lyophilization, etc.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (предпочтительно комбинированном составе с фиксированной дозой) полимерный носитель в твердой дисперсии выбран из полимера на основе полипропиленовой смолы, который представляет собой полимерное соединение, полученное в результате полимеризации акриловой кислоты (или метакриловой кислоты и ее сложных эфиров, таких как метиловый эфир, этиловые эфиры и т.п.) (в качестве мономера), или полученное в результате полимеризации двух мономеров (бинарной полимеризации) или трех мономеров (тройной полимеризации) в определенном соотношении с использованием акриловой кислоты и метакриловой кислоты (или ее сложного эфира, такого как метиловый эфир, этиловый эфир, диметиламиноэтиловый эфир и т.д.).In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (preferably a fixed dose combination formulation), the solid dispersion polymer carrier is selected from a polypropylene resin based polymer, which is a polymer compound obtained by polymerization of acrylic acid (or methacrylic acid). acid and its esters such as methyl ester, ethyl esters, etc.) (as a monomer), or obtained by polymerizing two monomers (binary polymerization) or three monomers (triple polymerization) in a certain ratio using acrylic acid and methacrylic acid (or its ester such as methyl ester, ethyl ester, dimethylaminoethyl ether, etc.).

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтерантивы, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы присутствует в форме твердой дисперсии, а массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет примерно от 400:1 до 20:1, в качестве альтернативы, примерно от 200:1 до 25:1, или, еще в качестве альтернативы, примерно 25:1, примерно 50:1, примерно 100:1, примерно 75:1, примерно 150:1 или примерно 200:1.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation), the glucokinase activator is present in the form of a solid dispersion, and the weight ratio of the solid dispersion of glucokinase activator to K-ATP channel blocker is about 400:1 to 20:1, alternatively about 200:1 to 25:1, or alternatively about 25:1, about 50:1, about 100:1, about 75:1, about 150:1 or about 200:1.

В одном варианте осуществления полимерный носитель, используемый в твердой дисперсии в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой), выбран из группы, состоящей из сополимера бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата; сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата; сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата; сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлортриметиламиноэтилметакрилата; сополимера этилакрилата и метилметакрилата; сополимера метакриловой кислоты, метилакрилата и метилметакрилата, и сополимера метакриловой кислоты и бутилакрилата.In one embodiment, the polymeric carrier used in the solid dispersion in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation (alternatively fixed dose combination formulation) is selected from the group consisting of a copolymer of butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate; a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate; a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate; a copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and chlorotrimethylaminoethyl methacrylate; a copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate; a copolymer of methacrylic acid, methyl acrylate and methyl methacrylate; and a copolymer of methacrylic acid and butyl acrylate.

В одном варианте осуществления вышеупомянутый полимерный носитель выбран из группы, состоящей из сополимера бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата (1:2:1), сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2), сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлортриметиламиноэтилметакрилата (1:2:0,2), сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлортриметиламиноэтилметакрилата (1:2:0,1), сополимера этилакрилата и метилметакрилата (2:1), сополимера метакриловой кислоты и бутилакрилата (35:65), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (35:65).In one embodiment, the aforementioned polymeric carrier is selected from the group consisting of butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate-methyl methacrylate (1:2:1) copolymer, methacrylic acid-ethyl acrylate (1:1) copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate (1:2) copolymer, copolymer ethyl acrylate, methyl methacrylate and chlorotrimethylaminoethyl methacrylate (1:2:0.2), copolymer of ethyl acrylate, methyl methacrylate and chlorotrimethylaminoethyl methacrylate (1:2:0.1), copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate (2:1), copolymer of methacrylic acid and butyl acrylate (35:65 ), a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (1:1), a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (35:65).

В одном варианте осуществления вышеупомянутый полимерный носитель представляет собой Eudragit, включая Eudragit-E, Eudragit-L, Eudragit-S, Eudragit-RL и Eudragit-RS, при этом Eudragit-E получают полимеризацией диметиламинометакрилата и других нейтральных метакрилатов, включая сополимеры диметиламиноэтилметакрилата и метакрилата; Eudragit-L и Eudragit-S получают полимеризацией метакриловой кислоты и метакрилатов в различных соотношениях, включая сополимер из метакриловой кислоты и метилметакрилата с 1:1 свободного карбоксила: сложного эфира или сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата с 1:2 свободного карбоксила: сложного эфира; типы Eudragit-RL и Eudragit-RS представляют собой сополимер акриловой кислоты, содержащий несколько групп четвертичного амина и метакрилата, включая сополимер акриловой кислоты, содержащий 10% группы четвертичного амина и метакрилата, и сополимер акриловой кислоты, содержащий 5% группы четвертичного амина и метакрилата.In one embodiment, the aforementioned polymeric carrier is Eudragit, including Eudragit-E, Eudragit-L, Eudragit-S, Eudragit-RL, and Eudragit-RS, wherein Eudragit-E is prepared by polymerization of dimethylaminomethacrylate and other neutral methacrylates, including copolymers of dimethylaminoethylmethacrylate and methacrylate ; Eudragit-L and Eudragit-S are prepared by polymerization of methacrylic acid and methacrylates in various ratios, including a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate with 1:1 free carboxyl:ester or a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate with 1:2 free carboxyl:ester; Eudragit-RL and Eudragit-RS types are an acrylic acid copolymer containing several quaternary amine and methacrylate groups, including an acrylic acid copolymer containing 10% of a quaternary amine group and methacrylate, and an acrylic acid copolymer containing 5% of a quaternary amine group and methacrylate.

В одном варианте осуществления упомянутый выше полимерный носитель выбран из группы, состоящей из:In one embodiment, the polymeric carrier mentioned above is selected from the group consisting of:

Eudragit-E100, который представляет собой сополимер бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата (1:2:1), включая Eudragit-E-PO;Eudragit-E100, which is a copolymer of butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate and methyl methacrylate (1:2:1), including Eudragit-E-PO;

Eudragit-L100, сополимер метакриловой кислоты типа A, который представляет собой анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1); иEudragit-L100, type A methacrylic acid copolymer, which is an anionic copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (1:1); and

Eudragit-S100, который представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2).Eudragit-S100, which is a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (1:2).

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) полимерный носитель в твердой дисперсии HMS5552 представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), в качестве альтернативы, Eudragit или, еще в качестве альтернативы, Eudragit-L100.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation), the HMS5552 solid dispersion polymer carrier is type A methacrylic acid copolymer (anionic methacrylic acid-methyl methacrylate (1:1) copolymer) ), alternatively Eudragit or alternatively Eudragit-L100.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) массовое отношение HMS5552 к Eudragit-L100 в твердой дисперсии HMS5552 составляет примерно от 1:10 до 10:1, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 2:3 до 9:1, примерно от 3:4 до 9:1, примерно от 4:5 до 9:1, примерно от 5:6 до 9:1 или примерно от 1:1 до 9:1; в качестве альтернативы, примерно от 2:3 до 4:1, примерно от 3:4 до 4:1, примерно от 4:5 до 4:1, примерно от 5:6 до 4:1 или примерно от 1:1 до 4:1; в качестве альтернативы, примерно от 2:3 до 7:3, примерно от 3:4 до 7:3, примерно от 4:5 до 7:3, примерно от 5:6 до 7:3 или примерно от 1:1 до 7:3; в качестве альтернативы, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5; в качестве альтернативы, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, или в любом диапазоне между ними.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively a fixed dose combination formulation), the weight ratio of HMS5552 to Eudragit-L100 in HMS5552 solid dispersion is about 1:10 to about 10:1, about 1 :9 to 9:1, about 2:3 to 9:1, about 3:4 to 9:1, about 4:5 to 9:1, about 5:6 to 9:1, or about 1 :1 to 9:1; alternatively, about 2:3 to 4:1, about 3:4 to 4:1, about 4:5 to 4:1, about 5:6 to 4:1, or about 1:1 to 4:1; alternatively, about 2:3 to 7:3, about 3:4 to 7:3, about 4:5 to 7:3, about 5:6 to 7:3, or about 1:1 to 7:3; alternatively, about 2:3 to 3:2, about 3:4 to 4:3, about 4:5 to 5:4, or about 5:6 to 6:5; alternatively, about 1:4 to 4:1, about 3:7 to 7:3, about 2:3 to 3:2, about 3:4 to 4:3, about 4:5 to 5:4, or about 5:6 to 6:5, or anywhere in between.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) массовое отношение HMS5552 к Eudragit-L100 в твердой дисперсии HMS5552 составляет примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:2, примерно 1:4, примерно 4:1, примерно 3:4, примерно 4:3, примерно 4:5, примерно 5:4, примерно 5:6, примерно 6:5, примерно 7:3, примерно 3:7, примерно 1:9, примерно 9:1, или в любом диапазоне между ними.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively a fixed dose combination formulation), the weight ratio of HMS5552 to Eudragit-L100 in HMS5552 solid dispersion is about 1:1, about 2:3, about 3: 2, about 1:4, about 4:1, about 3:4, about 4:3, about 4:5, about 5:4, about 5:6, about 6:5, about 7:3, about 3: 7, about 1:9, about 9:1, or anywhere in between.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) второй активный ингредиент представляет собой глимепирид. Вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и глимепирида содержит по массе: примерно 1-99% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 0-15% глимепирида; примерно 0-85% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов), примерно 0-3% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов). Фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) готовят способом влажного гранулирования или способом влажного гранулирования, в качестве альтернативы, способом влажного гранулирования.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation (alternatively a fixed dose combination formulation), the second active ingredient is glimepiride. The aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of a glucokinase activator (HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and glimepiride contains, by weight: about 1-99% of a glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof) an analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof); about 0-15% glimepiride; about 0-85% filler(s); about 1-25% binding agent(s); about 0-15% disintegrant(s); about 0.1-10% lubricant(s), about 0-3% glidant(s), and about 0-5% coating agent(s). The pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation (alternatively a fixed dose combination formulation) is prepared by a wet granulation process or a wet granulation process, alternatively a wet granulation process.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) из активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли) и глимепирида доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно от 1 мг до 200 мг. Альтернативная доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет от 5 мг до 100 мг, в качестве альтернативы, доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, или в любом диапазоне между ними. Еще в качестве альтернативы, доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг, в качестве альтернативы, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) of a glucokinase activator (HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt) and glimepiride, the dose (alternatively, a single dose ) glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is from about 1 mg to 200 mg. An alternative dose (alternatively, a single dose) of a glucokinase activator is 5 mg to 100 mg, an alternative dose (alternatively, a single dose) of a glucokinase activator is about 5 mg, about 10 mg, about 20 mg, about 25 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 75 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, or any range in between. Still alternatively, the dose (alternatively, unit dose) of the glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analog thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, or about 100 mg, alternatively, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation (alternatively fixed dose combination formulation), HMS5552 is present in the form of a solid dispersion.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) из активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли) и глимепирида доза (в качестве альтернативы, единичная доза) глимепирида составляет примерно от 25 мг до 100 мг. Альтернативная доза (в качестве альтернативы, единичная доза) глимепирида составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг, в качестве альтернативы, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) of a glucokinase activator (HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt) and glimepiride, the dose (alternatively, a single dose ) of glimepiride is about 25 mg to 100 mg. An alternative dose (alternatively, a single dose) of glimepiride is about 25 mg, about 50 mg, or about 100 mg, alternatively, in the above pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, fixed dose combination formulation) HMS5552 present in the form of a solid dispersion.

В фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе с фиксированной дозой по настоящему изобретению специфические варианты осуществления доз (в качестве альтернативы, единичных доз) HMS5552 и глимепирида являются следующими:In the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose pharmaceutical formulation of the present invention, specific dosage embodiments (alternatively, single doses) of HMS5552 and glimepiride are as follows:

(1) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 1 мг глимепирида;(1) about 25 mg of HMS5552 and about 1 mg of glimepiride;

(2) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 1 мг глимепирида;(2) about 50 mg of HMS5552 and about 1 mg of glimepiride;

(3) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 1 мг глимепирида;(3) about 75 mg of HMS5552 and about 1 mg of glimepiride;

(4) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 1 мг глимепирида;(4) about 100 mg of HMS5552 and about 1 mg of glimepiride;

(5) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 2 мг глимепирида;(5) about 25 mg of HMS5552 and about 2 mg of glimepiride;

(6) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 2 мг глимепирида;(6) about 50 mg of HMS5552 and about 2 mg of glimepiride;

(7) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 2 мг глимепирида;(7) about 75 mg of HMS5552 and about 2 mg of glimepiride;

(8) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 2 мг глимепирида;(8) about 100 mg of HMS5552 and about 2 mg of glimepiride;

в качестве альтернативы, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (предпочтительно комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии. alternatively, in the above pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation (preferably a fixed dose combination formulation), HMS5552 is present in the form of a solid dispersion.

В одном варианте осуществления альтернативная лекарственная форма из фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава (в качестве альтернативы, комбинированного состава с фиксированной дозой) из настоящего изобретения представляет собой таблетку.In one embodiment, an alternative dosage form of a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) of the present invention is a tablet.

В одном варианте осуществления вышеупомянутая таблетка представляет собой комбинированную таблетку с фиксированной дозой активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и глимепирида.In one embodiment, said tablet is a fixed dose combination tablet of a glucokinase activator (HMS5552 or its isotopically labeled analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and glimepiride.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/1 мг глимепирида), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 1 мг глимепирида; примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a 25 mg glucokinase activator tablet (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof)/ 1 mg of glimepiride), contains the following components (by weight): approximately 25 mg of glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or its pharmaceutically acceptable salt); about 1 mg of glimepiride; about 0-75% optional filler(s); about 2-8% binding agent(s); about 1-5% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s), and about 0-5% coating agent(s); alternatively, the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion as described above, or, alternatively, the solid dispersion contains a glucokinase activator and a polymeric carrier, or, alternatively, contains about 1:1 of a glucokinase activator and Eudragit-L100.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/1 мг глимепирида) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли); примерно 1 мг глимепирида; примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 50 mg tablet (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof)/ 1 mg of glimepiride) contains the following components (by weight): about 50 mg of glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt); about 1 mg of glimepiride; about 0-75% optional filler(s); about 2-8% binding agent(s); about 1-5% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s), and about 0-5% coating agent(s); alternatively, the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion as described above, or, alternatively, the solid dispersion contains a glucokinase activator and a polymeric carrier, or, alternatively, contains about 1:1 of a glucokinase activator and Eudragit-L100.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/1 мг глимепирида) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 1 мг глимепирида; примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 75 mg tablet (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof)/ 1 mg of glimepiride) contains components in the following amounts (by weight): about 75 mg of glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or its pharmaceutically acceptable salt); about 1 mg of glimepiride; about 0-75% optional filler(s); about 2-8% binding agent(s); about 1-5% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s), and about 0-5% coating agent(s); alternatively, the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion as described above, or, alternatively, the solid dispersion contains a glucokinase activator and a polymeric carrier, or, alternatively, contains about 1:1 of a glucokinase activator and Eudragit-L100.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли)/ 1 мг глимепирида), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 1 мг глимепирида; примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical composition (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 100 mg tablet (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt)/ 1 mg of glimepiride) contains components in the following amounts (by weight): about 100 mg of glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or its pharmaceutically acceptable salt); about 1 mg of glimepiride; about 0-75% optional filler(s); about 2-8% binding agent(s); about 1-5% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s), and about 0-5% coating agent(s); alternatively, the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion as described above, or, alternatively, the solid dispersion contains a glucokinase activator and a polymeric carrier, or, alternatively, contains about 1:1 of a glucokinase activator and Eudragit-L100.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 25 мг активатора глюкокиназы (предпочтительно HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли)/2 мг глимепирида), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли); примерно 2 мг глимепирида; примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a 25 mg glucokinase activator (preferably HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt)/2 mg glimepiride tablet) , contains components in the following amounts (by weight): about 25 mg of glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt); about 2 mg of glimepiride; about 0-75% optional filler(s); about 2-8% binding agent(s); about 1-5% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s), and about 0-5% coating agent(s); alternatively, the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion as described above, or, alternatively, the solid dispersion contains a glucokinase activator and a polymeric carrier, or, alternatively, contains about 1:1 of a glucokinase activator and Eudragit-L100.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли)/2 мг глимепирида), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли); примерно 2 мг глимепирида; примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 50 mg tablet (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt)/2 mg of glimepiride) contains the following components (by weight): about 50 mg of glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt); about 2 mg of glimepiride; about 0-75% optional filler(s); about 2-8% binding agent(s); about 1-5% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s), and about 0-5% coating agent(s); alternatively, the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion as described above, or, alternatively, the solid dispersion contains a glucokinase activator and a polymeric carrier, or, alternatively, contains about 1:1 of a glucokinase activator and Eudragit-L100.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/2 мг глимепирида), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли); примерно 2 мг глимепирида; примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 75 mg tablet (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof)/ 2 mg glimepiride), contains the following components (by weight): about 75 mg glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt); about 2 mg of glimepiride; about 0-75% optional filler(s); about 2-8% binding agent(s); about 1-5% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s), and about 0-5% coating agent(s); alternatively, the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion as described above, or, alternatively, the solid dispersion contains a glucokinase activator and a polymeric carrier, or, alternatively, contains about 1:1 of a glucokinase activator and Eudragit-L100.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли)/2 мг глимепирида), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли); примерно 2 мг глимепирида; примерно 0-75% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 100 mg tablet (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt)/2 mg of glimepiride), contains the following components (by weight): about 100 mg of glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt); about 2 mg of glimepiride; about 0-75% optional filler(s); about 2-8% binding agent(s); about 1-5% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s), and about 0-5% coating agent(s); alternatively, the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion as described above, or, alternatively, the solid dispersion contains a glucokinase activator and a polymeric carrier, or, alternatively, contains about 1:1 of a glucokinase activator and Eudragit-L100.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) вторым активным ингредиентом является репаглинид. Вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и репаглинида содержит (по массе): примерно 1-99,5% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 0,05-8% репаглинида; примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов), примерно 0-3% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов). Фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) готовят способом влажного гранулирования или способом сухого гранулирования, в качестве альтернативы, способом влажного гранулирования.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively a fixed dose combination formulation), the second active ingredient is repaglinide. The aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation of a glucokinase activator (HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and repaglinide contains (by weight): about 1-99.5% glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof); about 0.05-8% repaglinide; about 0-90% filler(s); about 1-25% binding agent(s); about 0-15% disintegrant(s); about 0.1-10% lubricant(s), about 0-3% glidant(s), and about 0-5% coating agent(s). The pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation (alternatively a fixed dose combination formulation) is prepared by a wet granulation process or a dry granulation process, alternatively a wet granulation process.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) из активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли) и репаглинида доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно от 1 мг до 200 мг. Альтернативная доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет от 5 до 100 мг, в качестве альтернативы, доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, или в любом диапазоне между ними. Еще в качестве альтернативы, доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг. В качестве альтернативы, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) of a glucokinase activator (HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt) and repaglinide, the dose (alternatively, a single dose ) glucokinase activator (alternatively HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt) is from about 1 mg to 200 mg. Alternative dose (alternatively, single dose) of glucokinase activator is 5 to 100 mg, alternatively, dose (alternatively, single dose) of glucokinase activator is about 5 mg, about 10 mg, about 20 mg, about 25 mg , about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 75 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, or any range in between. Still alternatively, the dose (alternatively, unit dose) of the glucokinase activator (alternatively HMS5552 or an isotopically labeled analog thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof) is about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, or about 100 mg. Alternatively, in the above pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation (alternatively fixed dose combination formulation), HMS5552 is present in the form of a solid dispersion.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) из активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли) и репаглинида доза (в качестве альтернативы, единичная доза) воглибозы составляет примерно от 0,5 мг до 2 мг. В качестве альтернативы, доза (в качестве альтернативы, единичная доза) репаглинида составляет примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 2 мг. В качестве альтернативы, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.In one embodiment, in the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) of a glucokinase activator (HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt) and repaglinide, the dose (alternatively, a single dose ) voglibose is about 0.5 mg to 2 mg. Alternatively, the dose (alternatively, unit dose) of repaglinide is about 0.5 mg, about 1 mg, about 2 mg. Alternatively, in the above pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation (alternatively fixed dose combination formulation), HMS5552 is present in the form of a solid dispersion.

В фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированном составе с фиксированной дозой из настоящего изобретения специфические варианты осуществления доз (в качестве альтернативы, единичных доз) HMS5552 и репаглинида являются следующими:In the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of the present invention, specific dosage embodiments (alternatively, unit doses) of HMS5552 and repaglinide are as follows:

(1) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 1 мг репаглинида;(1) about 25 mg HMS5552 and about 1 mg repaglinide;

(2) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 1 мг репаглинида;(2) about 50 mg HMS5552 and about 1 mg repaglinide;

(3) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 1 мг репаглинида;(3) about 75 mg of HMS5552 and about 1 mg of repaglinide;

(4) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 1 мг репаглинида;(4) about 100 mg HMS5552 and about 1 mg repaglinide;

(5) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 2 мг репаглинида;(5) about 25 mg HMS5552 and about 2 mg repaglinide;

(6) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 2 мг репаглинида;(6) about 50 mg HMS5552 and about 2 mg repaglinide;

(7) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 2 мг репаглинида; и(7) about 75 mg HMS5552 and about 2 mg repaglinide; and

(8) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 2 мг репаглинида.(8) about 100 mg HMS5552 and about 2 mg repaglinide.

В качестве альтернативы, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.Alternatively, in the above pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation (alternatively fixed dose combination formulation), HMS5552 is present in the form of a solid dispersion.

В одном варианте осуществления предпочтительная лекарственная форма из фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава (в качестве альтернативы, комбинированного состава с фиксированной дозой) из настоящего изобретения представляет собой таблетку.In one embodiment, the preferred dosage form of the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, fixed dose combination formulation) of the present invention is a tablet.

В одном варианте осуществления вышеупомянутая таблетка представляет собой комбинированную таблетку с фиксированной дозой активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и репаглинида.In one embodiment, said tablet is a fixed dose combination tablet of a glucokinase activator (HMS5552 or its isotopically labeled analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and repaglinide.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/1 мг репаглинида) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве варианта, HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 1 мг репаглинида; примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); причем вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 25 mg tablet (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof)/ 1 mg repaglinide) contains components in the following amounts (by weight): about 25 mg glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue, or a pharmaceutically acceptable salt thereof); about 1 mg repaglinide; about 0-90% filler(s); about 1-25% binding agent(s); about 1-15% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s) and about 0-5% coating agent(s); wherein said glucokinase activator is in the form of a solid dispersion as described above.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/1 мг репаглинида) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 1 мг репаглинида; примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); где вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical composition (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 50 mg tablet (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof)/ 1 mg repaglinide) contains components in the following amounts (by weight): about 50 mg glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or its pharmaceutically acceptable salt); about 1 mg repaglinide; about 0-90% filler(s); about 1-25% binding agent(s); about 1-15% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s) and about 0-5% coating agent(s); where the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion, as described above.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/1 мг репаглинида) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 1 мг репаглинида; примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, где вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 75 mg tablet (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof)/ 1 mg repaglinide) contains components in the following amounts (by weight): approximately 75 mg glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or its pharmaceutically acceptable salt); about 1 mg repaglinide; about 0-90% filler(s); about 1-25% binding agent(s); about 1-15% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s) and about 0-5% coating agent(s); alternatively, wherein said glucokinase activator is in the form of a solid dispersion as described above.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/1 мг таблетки репаглинида) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 1 мг репаглинида; примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); где вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 100 mg tablet (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof)/ 1 mg repaglinide tablet) contains the following components (by weight): about 100 mg of glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or a pharmaceutically acceptable salt thereof); about 1 mg repaglinide; about 0-90% filler(s); about 1-25% binding agent(s); about 1-15% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s) and about 0-5% coating agent(s); where the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion, as described above.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли)/2 мг репаглинида) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли); примерно 2 мг репаглинида; примерно 0-90% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); где вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше. In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical composition (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 25 mg tablet (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt)/2 mg repaglinide) contains components in the following amounts (by weight): about 25 mg glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt); about 2 mg repaglinide; about 0-90% optional filler(s); about 1-25% binding agent(s); about 1-15% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s) and about 0-5% coating agent(s); where the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion, as described above.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли)/2 мг репаглинида) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли); примерно 2 мг репаглинида; примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); где вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше. In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 50 mg tablet (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt)/2 mg repaglinide) contains components in the following amounts (by weight): about 50 mg glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt); about 2 mg repaglinide; about 0-90% filler(s); about 1-25% binding agent(s); about 1-15% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s) and about 0-5% coating agent(s); where the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion, as described above.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/2 мг репаглинида) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли); примерно 2 мг репаглинида); примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); где вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше. In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical composition (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 75 mg tablet (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof)/2 mg repaglinide) contains components in the following amounts (by weight): about 75 mg glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt); about 2 mg repaglinide); about 0-90% filler(s); about 1-25% binding agent(s); about 1-15% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s) and about 0-5% coating agent(s); where the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion, as described above.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/2 мг репаглинида) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли); примерно 2 мг репаглинида); примерно 0-90% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 1-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); где вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше.In one embodiment, a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination tablet that is a glucokinase activator 100 mg tablet (alternatively, HMS5552 or an isotopically labeled analogue thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof)/ 2 mg repaglinide) contains components in the following amounts (by weight): approximately 100 mg glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt); about 2 mg repaglinide); about 0-90% filler(s); about 1-25% binding agent(s); about 1-15% disintegrant(s); about 0.5-3% lubricant(s); about 0-0.5% glidant(s) and about 0-5% coating agent(s); where the aforementioned glucokinase activator is in the form of a solid dispersion, as described above.

В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы комбинированный состав с фиксированной дозой) дополнительно содержит другие вспомогательные вещества, где другие вспомогательные вещества включают один или смесь из разбавителей, вкусоароматических агентов (ароматизаторов), подсластителей и красителей, но не ограничиваются ими. In one embodiment, the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) further comprises other excipients, wherein the other excipients include one or a mixture of diluents, flavoring agents (flavors), sweeteners, and colorants, but not limited to them.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытые в настоящей заявке, при необходимости содержат один или несколько наполнителей (разбавителей). Примеры наполнителей включают производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или лигноцеллюлоза (включая микрокристаллическую целлюлозу и силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу), лактозу, безводную лактозу или моногидрат лактозы, сахарозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстрозу, маннитол (включая маннитол Pearlitol SD 200), фруктозу, ксилитол, сорбитол, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, неорганические соли, такие как карбонат кальция, фосфат кальция, дикальций фосфат, сульфат кальция, связующее вещество из декстрина/глюкозы, мальтодекстрин, прессованный сахар и другие известные совместимые агенты или наполнители, или смесь двух или более из них, но не ограничиваются ими.In one embodiment, the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) disclosed herein optionally contains one or more excipients (diluents). Examples of excipients include cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose or lignocellulose (including microcrystalline cellulose and siliconized microcrystalline cellulose), lactose, lactose anhydrous or lactose monohydrate, sucrose, starch, pregelatinized starch, dextrose, mannitol (including Pearlitol SD 200 mannitol), fructose, xylitol, sorbitol, corn starch, modified corn starch, inorganic salts such as calcium carbonate, calcium phosphate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, dextrin/glucose binder, maltodextrin, compressed sugar, and other known compatible agents or excipients, or a mixture of the two or more of them, but are not limited to them.

Примеры предпочтительных наполнителей (разбавителей) включают микрокристаллическую целлюлозу (MCC), силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (SMCC), лактозу, маннитол, сорбитол, дигидрофосфат кальция (дигидрат), кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал и порошкообразную целлюлозу. Другими предпочтительными наполнителями (разбавителями) являются микрокристаллическая целлюлоза и силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза. Микрокристаллическую целлюлозу можно получить от нескольких поставщиков, включая Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 и Avicel PH 200, производимые FMC Corporation.Examples of preferred fillers (diluents) include microcrystalline cellulose (MCC), siliconized microcrystalline cellulose (SMCC), lactose, mannitol, sorbitol, calcium dihydrogen phosphate (dihydrate), corn starch, pregelatinized starch and powdered cellulose. Other preferred fillers (diluents) are microcrystalline cellulose and siliconized microcrystalline cellulose. Microcrystalline cellulose is available from several vendors including Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 and Avicel PH 200 manufactured by FMC Corporation.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытые в настоящей заявке, при необходимости содержат один или несколько связующих агентов. Примеры включают карбоксиметилцеллюлозу (включая карбоксиметилцеллюлозу натрия), гидроксипропилцеллюлозу (включая гидроксипропилцеллюлозу EXF), кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) (включая гидроксипропилметилцеллюлозу 2208), лактозу, сахарозу, аравийскую камедь, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и восковые связующие агенты, такие как карнаубский воск, парафиновый воск, цетиловый воск, полиэтилен или микрокристаллический воск, и другой обычный связующий агент и/или смесь двух или более из них, но не ограничиваются ими. Кроме того, в дополнение к вышеуказанным связующим агентам, связующие агенты, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают альгиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, желатин, амилопектин, жидкую глюкозу, гуаровую камедь, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, повидон и сироп, и их комбинацию, но не ограничиваются ими.In one embodiment, the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) disclosed herein optionally contains one or more coupling agents. Examples include carboxymethyl cellulose (including sodium carboxymethyl cellulose), hydroxypropyl cellulose (including hydroxypropyl cellulose EXF), corn starch, pregelatinized starch, modified corn starch, polyvinyl pyrrolidone (PVP), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) (including hydroxypropyl methyl cellulose 2208), lactose, sucrose, gum arabic, ethyl cellulose, cellulose acetate; and wax binders such as carnauba wax, paraffin wax, cetyl wax, polyethylene or microcrystalline wax, and other conventional binder and/or a mixture of two or more of them, but are not limited to. Furthermore, in addition to the above binders, binders suitable for use in the present invention include alginic acid, microcrystalline cellulose, dextrin, gelatin, amylopectin, liquid glucose, guar gum, methylcellulose, polyethylene oxide, povidone, and syrup, and a combination thereof. , but are not limited to them.

Альтернативные варианты осуществления связующего агента включают гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HMPC), поливинилпирролидон (повидон), гидроксиэтилцеллюлозу, крахмал 1500 и поливидон. Другими альтернативными связующими агентами являются гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.Alternative embodiments of the coupling agent include hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methylcellulose (HMPC), polyvinylpyrrolidone (povidone), hydroxyethyl cellulose, starch 1500, and polyvidone. Other alternative binders are hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.

В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) при необходимости содержит один или несколько дезинтегрантов. Примеры дезинтегрантов, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают кроскармеллозу, кросповидон, лактозу, сахарозу, крахмал, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, крахмагликолят натрия, микрокристаллическую целлюлозу, легкий ангидрид кремниевой кислоты, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и другие известные дезинтегранты, но не ограничиваются ими.In one embodiment, the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) optionally contains one or more disintegrants. Examples of disintegrants suitable for use in the present invention include croscarmellose, crospovidone, lactose, sucrose, starch, potato starch, pregelatinized starch, corn starch, sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, light silicic anhydride, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and other known disintegrants. , but are not limited to them.

В одном варианте осуществления дезинтегрант выбран из одного или нескольких из модифицированного крахмала, модифицированного полимера целлюлозы или поликарбоновой кислоты, конкретно выбранных из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кросповидона, крахмалгликолята натрия, полакрилина калия и КМЦ кальция. В одном варианте осуществления дезинтегрант представляет собой кросповидон. В другом варианте осуществления дезинтегрант представляет собой крахмалгликолят натрия. В другом варианте осуществления дезинтегрантом является кроскармеллоза натрия. Кроскармеллоза натрия NF типа A доступна в продаже под торговым наименованием «Ac-di-sol».In one embodiment, the disintegrant is selected from one or more of a modified starch, a modified cellulose polymer, or a polycarboxylic acid, specifically selected from the group consisting of croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, potassium polacrilin, and calcium CMC. In one embodiment, the disintegrant is crospovidone. In another embodiment, the disintegrant is sodium starch glycolate. In another embodiment, the disintegrant is croscarmellose sodium. Croscarmellose sodium NF type A is available commercially under the trade name "Ac-di-sol".

В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) содержит один или несколько лубрикантов. Примеры лубрикантов, подходящих для использования в настоящем описании, включают стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, глицерилпальмитат стеарат, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту и гидрогенизированные растительные масла (включая гидрогенизированное касторовое масло) и жиры, и другие известные лубриканты и/или смесь двух или более из них, но не ограничиваются ими.In one embodiment, the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) contains one or more lubricants. Examples of lubricants suitable for use herein include magnesium stearate, zinc stearate, calcium stearate, talc, carnauba wax, stearic acid, palmitic acid, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, glyceryl palmitate stearate, palmitic acid, myristic acid, and hydrogenated vegetable oils ( including but not limited to hydrogenated castor oil) and fats, and other known lubricants and/or a mixture of two or more of them.

В одном варианте осуществления варианты осуществления лубриканта включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, гидрогенизированное касторовое масло и их смеси. Другим предпочтительным лубрикантом является стеарат магния, стеарилфумарат натрия или их смесь.In one embodiment, lubricant embodiments include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, hydrogenated castor oil, and mixtures thereof. Another preferred lubricant is magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, or a mixture thereof.

В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) содержит один или несколько глидантов и/или антиадгезивных агентов. Примеры глидантов и/или антиадгезивных агентов, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, фосфат кальция, силикат магния, трисиликат магния, тальк и другие формы диоксида кремния, такие как агрегированный силикат и гидратированный силикагель, но не ограничиваются ими.In one embodiment, the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) contains one or more glidants and/or anti-adhesive agents. Examples of glidants and/or anti-adhesive agents suitable for use in the present invention include, but are not limited to, silica, colloidal silica, calcium phosphate, magnesium silicate, magnesium trisilicate, talc, and other forms of silica such as aggregated silicate and hydrated silica gel. them.

В одном варианте осуществления варианты осуществления глиданта включают коллоидный диоксид кремния, фосфат кальция, силикат магния и тальк или их смесь. Возможным вариантом глиданта является коллоидный диоксид кремния.In one embodiment, embodiments of glidant include colloidal silicon dioxide, calcium phosphate, magnesium silicate, and talc, or a mixture thereof. A possible variant of glidant is colloidal silicon dioxide.

В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) также может при необходимости содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ или смачивающих агентов. Поверхностно-активное вещество может быть анионным, катионным или нейтральным поверхностно-активным веществом. Анионное поверхностно-активное вещество включает додецилсульфат натрия, лаурилсульфонат натрия, олеилсульфат натрия и лаурат натрия, смешанные со стеаратом и тальком. Катионное поверхностно-активное вещество включает бензалкония хлорид и алкилтриметиламмония бромид. Нейтральное поверхностно-активное вещество включает моноолеат глицерина, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, сложный эфир поливинилового спирта и сорбитана. Варианты осуществления смачивающего агента включают полоксамер, полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтиленовое производное касторового масла и полиоксиэтиленстеарат.In one embodiment, the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) may also optionally contain one or more surfactants or wetting agents. The surfactant may be an anionic, cationic or neutral surfactant. The anionic surfactant includes sodium dodecyl sulfate, sodium lauryl sulfonate, sodium oleyl sulfate and sodium laurate mixed with stearate and talc. The cationic surfactant includes benzalkonium chloride and alkyltrimethylammonium bromide. The neutral surfactant includes glycerol monooleate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyvinyl alcohol sorbitan ester. Wetting agent embodiments include poloxamer, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene castor oil derivative, and polyoxyethylene stearate.

В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) также может при необходимости содержать антиоксидант для обеспечения химической стабильности. Примеры антиоксиданта, подходящего для использования в настоящем изобретении, включают токоферол, аскорбиновую кислоту, сложный эфир галловой кислоты, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, тиоглицерин, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия и сульфит натрия и их комбинацию, но не ограничиваются ими.In one embodiment, the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation) may also optionally contain an antioxidant to provide chemical stability. Examples of an antioxidant suitable for use in the present invention include tocopherol, ascorbic acid, gallic acid ester, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, thioglycerin, potassium metabisulfite, propionic acid, propyl gallate, sodium ascorbate, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, and sodium sulfite. and a combination thereof, but are not limited to.

В одном варианте осуществления антиоксидант выбран из группы, состоящей из α-токоферола, γ-токоферола, δ-токоферола, натуральных экстрактов, обогащенных токоферолом, L-аскорбиновой кислотой и ее натриевой или кальциевой солью, аскорбилпальмитата, пропилгаллата, октилгаллата, лаурилгаллата, бутилированного гидрокситолуола (BHT) и бутилированного гидроксианизола (BHA). В одном из вариантов осуществления антиоксидант представляет собой BHT или BHA.In one embodiment, the antioxidant is selected from the group consisting of α-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, natural extracts enriched with tocopherol, L-ascorbic acid and its sodium or calcium salt, ascorbyl palmitate, propyl gallate, octyl gallate, lauryl gallate, butylated hydroxytoluene (BHT) and butylated hydroxyanisole (BHA). In one embodiment, the antioxidant is BHT or BHA.

В одном варианте осуществления предпочтительный состав из вышеупомянутого комбинированного состава с фиксированной дозой представляет собой таблетку, полученную способом прессования. На таблетку может быть нанесено покрытие, и альтернативные примеры покрывающих субстратов включают сахарные покрывающие субстраты, субстраты для водорастворимого пленочного покрытия, субстраты для энтеросолюбильного пленочного покрытия и т.п.In one embodiment, the preferred formulation of the aforementioned fixed dose combination formulation is a compression tablet. The tablet may be coated, and alternative examples of coating substrates include sugar coating substrates, water soluble film coating substrates, enteric film coating substrates, and the like.

Сахарозу используют в качестве покрывающего субстрата на основе сахара. Кроме того, один или несколько компонентов, выбранных из порошка талька, осажденного карбоната кальция, желатина, аравийской камеди, амилопектина, карнаубского воска и т.п., также можно использовать в комбинации.Sucrose is used as a sugar-based coating substrate. In addition, one or more selected from talc powder, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, amylopectin, carnauba wax, and the like can also be used in combination.

Примеры водорастворимого пленочного покрывающего субстрата включают целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и тому подобное; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат, аминоалкилметакрилатный сополимер E [Eudragit E (торговое название)], поливинилпирролидон и т.п.Examples of the water-soluble film coating substrate include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose and the like; synthetic polymers such as polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name)], polyvinylpyrrolidone, and the like.

Примеры субстрата энтеросолюбильного пленочного покрытия включают целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, карбоксиметилэтилцеллюлоза, целлюлозы ацетат фталат и т.п.; акриловый полимер, такой как сополимер L метакриловой кислоты [Eudragit-L (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты LD [Eudragit L-30D55 (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты S [Eudragit-S (торговое название)] и т.п.Examples of the enteric film coating substrate include cellulose polymers such as hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, and the like; an acrylic polymer such as methacrylic acid copolymer L [Eudragit-L (trade name)], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer S [Eudragit-S (trade name)], etc. P.

Альтернативные примеры добавок для покрытия включают пластификаторы, такие как поливиниловый спирт (PVA), полиэтиленгликоль (PEG), пропиленгликоль, триэтилцитрат, касторовое масло, полисорбат и т.п., или смесь двух или более из них; замутнители, такие как диоксид титана и тому подобные; красители, пигменты и лаки, такие как красный оксид железа (оксид железа), желтый оксид железа и т.п.; и глиданты, такие как тальк и т.п.Alternative examples of coating additives include plasticizers such as polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, triethyl citrate, castor oil, polysorbate, and the like, or a mixture of two or more of them; opacifiers such as titanium dioxide and the like; dyes, pigments and varnishes such as red iron oxide (iron oxide), yellow iron oxide, and the like; and glidants such as talc and the like.

В одном варианте осуществления таблетка может быть покрыта, например, смесью гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, где смесь содержит диоксид титана и/или другие красители, такие как оксид железа, красители и лаки; смесь поливинилового спирта (ПВС) и полиэтиленгликоля (ПЭГ); или любой другой подходящий агент для покрытия с немедленным высвобождением. Покрытие обеспечивает маскировку вкуса и дополнительную стабильность конечной таблетке. Коммерчески доступным материалом покрытия является Opadry®, такой как Opadry 03K12429, который представляет собой предварительно приготовленную порошковую смесь, поставляемую Colorcon.In one embodiment, the tablet may be coated, for example, with a mixture of hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, where the mixture contains titanium dioxide and/or other colorants such as iron oxide, colorants and varnishes; a mixture of polyvinyl alcohol (PVA) and polyethylene glycol (PEG); or any other suitable immediate release coating agent. The coating provides flavor masking and additional stability to the final tablet. A commercially available coating material is Opadry®, such as Opadry 03K12429, which is a pre-blended powder mixture supplied by Colorcon.

В одном варианте осуществления в вышеупомянутую фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой), при необходимости также могут быть добавлены подсластители и/или ароматизаторы.In one embodiment, sweeteners and/or flavors may also be added to the aforementioned pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation (alternatively, a fixed dose combination formulation), if desired.

В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу; вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, дигидрофосфат кальция, маннитол, кукурузный крахмал или прежелатинизированный крахмал; вышеупомянутым дезинтегрантом является кроскармеллоза натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия, вышеупомянутым лубрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеуказанным глидантом является коллоидный диоксид кремния.In one embodiment, the aforementioned coupling agent is polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose; the aforementioned filler is microcrystalline cellulose, siliconized microcrystalline cellulose, lactose, calcium dihydrogen phosphate, mannitol, corn starch or pregelatinized starch; the above disintegrant is croscarmellose sodium, crospovidone or sodium starch glycolate, the above lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate, and the above glidant is colloidal silicon dioxide.

В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия, вышеупомянутым лубрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеупомянутым глидантом является коллоидный диоксид кремния.In one embodiment, said coupling agent is hydroxypropylcellulose, said excipient is microcrystalline cellulose, siliconized microcrystalline cellulose, or lactose, said disintegrant is croscarmellose sodium, crospovidone, or sodium starch glycolate, said lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate, and said glidant is colloidal silica.

В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия или кросповидон, вышеупомянутым лубрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеупомянутым глидантом является коллоидный диоксид кремния.In one embodiment, said coupling agent is polyvinylpyrrolidone, said filler is microcrystalline cellulose or siliconized microcrystalline cellulose, said disintegrant is croscarmellose sodium or crospovidone, said lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate, and said glidant is colloidal silicon dioxide.

В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия, вышеупомянутым лубрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеупомянутым глидантом является коллоидный диоксид кремния.In one embodiment, said coupling agent is hydroxypropyl methylcellulose, said excipient is microcrystalline cellulose, siliconized microcrystalline cellulose, or lactose, said disintegrant is croscarmellose sodium, crospovidone, or sodium starch glycolate, said lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate, and said glidant is colloidal silica.

В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия, а вышеупомянутый лубрикант представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия.In one embodiment, said coupling agent is hydroxypropyl cellulose, said filler is microcrystalline cellulose, siliconized microcrystalline cellulose or lactose, said disintegrant is croscarmellose sodium, and said lubricant is magnesium stearate or sodium stearyl fumarate.

В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, вышеупомянутый лубрикант представляет собой стеарат магния, а вышеупомянутый глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния.In one embodiment, said coupling agent is polyvinylpyrrolidone, said lubricant is magnesium stearate, and said glidant is colloidal silicon dioxide.

Способ приготовленияCooking method

В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию или комбинированный состав с фиксированной дозой, раскрытые в настоящей заявке, получают путем влажного гранулирования (с высоким усилием сдвига и/или в псевдоожиженном слое). Гранулирование - это способ, при котором связующий агент (агенты) добавляют в растворитель для приготовления раствора связующего агента, а затем добавляют или непосредственно вносят в гранулятор для получения влажных гранул. Способ влажного гранулирования включает следующие этапы:In one embodiment, the pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation disclosed herein is prepared by wet granulation (high shear and/or fluid bed). Granulation is a method in which the binding agent(s) are added to a solvent to prepare a solution of the binding agent, and then added to or directly applied to the granulator to obtain wet granules. The wet granulation method includes the following steps:

(1) добавление активного фармацевтического ингредиента активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552) и лекарственного средства-партнера (предпочтительно глимепирида или репаглинида) в гранулятор;(1) adding a glucokinase activator active pharmaceutical ingredient (alternatively HMS5552) and a partner drug (preferably glimepiride or repaglinide) to the granulator;

(2) добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (например, микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы или лактозы) в смесь, полученную на этапе (1);(2) adding optional filler(s) (eg, microcrystalline cellulose, siliconized microcrystalline cellulose or lactose) to the mixture obtained in step (1);

(3) добавление необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия, кросповидона или крахмалгликолята натрия) в смесь, полученную на этапе (1) или (2);(3) adding an optional disintegrant(s) (eg, croscarmellose sodium, crospovidone, or sodium starch glycolate) to the mixture obtained in step (1) or (2);

(4) для гранулирования с высоким усилием сдвига, добавление связующего агента (агентов) (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) в чистую воду для приготовления раствора связующего агента, а затем добавление его в гранулятор для гранулирования при перемешивании. Для гранулирования в псевдоожиженном слое два активных фармацевтических ингредиента добавляют в псевдоожиженный слой, и раствор связующего агента, который представляет собой водный раствор, приготовленный из связующего агента (агентов) и чистой воды, распыляют в псевдоожиженный слой сжатым воздухом;(4) for high shear granulation, adding the binding agent(s) (for example, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropyl methylcellulose) to pure water to prepare a solution of the binding agent, and then adding it to the granulating granulator with stirring. For fluid bed granulation, two active pharmaceutical ingredients are added to the fluid bed, and the binder solution, which is an aqueous solution prepared from the binder(s) and pure water, is sprayed into the fluid bed with compressed air;

(5) отбор по размеру полученных влажных гранул на подходящей мельнице для получения влажных гранул подходящего размера;(5) sizing the obtained wet granules in a suitable mill to obtain wet granules of a suitable size;

(6) для гранул, полученных гранулированием с высоким усилием сдвига, сушка на поддоне в печи или сушка в сушилке с псевдоожиженным слоем; а для гранул, полученных гранулированием в псевдоожиженном слое, сушка в псевдоожиженном слое;(6) for granules obtained by high shear granulation, drying on a tray in an oven or drying in a fluid bed dryer; and for granules obtained by granulation in a fluidized bed, drying in a fluidized bed;

(7) измельчение гранул на подходящем измельчителе для получения сухих гранул подходящего размера;(7) grinding the granules in a suitable grinder to obtain dry granules of a suitable size;

(8) добавление в подходящем миксере необязательного наполнителя (наполнителей) (разбавителя (разбавителей), такого как микрокристаллическая целлюлоза) и необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия) и смешивание с сухими гранулами;(8) adding in a suitable mixer the optional excipient(s) (diluent(s) such as microcrystalline cellulose) and the optional disintegrant(s) (eg croscarmellose sodium) and mixing with the dry granules;

(9) добавление лубриканта (лубрикантов) (например, стеарата магния и стеарилфумарата натрия) в смесь с этапа (8);(9) adding lubricant(s) (eg, magnesium stearate and sodium stearyl fumarate) to the mixture from step (8);

(10) добавление необязательного глиданта (глидантов) (например, коллоидного диоксида кремния) в смесь с этапа (9);(10) adding optional glidant(s) (eg, colloidal silicon dioxide) to the mixture from step (9);

(11) фасовка смеси обработанных лубрикантом гранул с этапа (9) или (10) во флаконы, пакеты или капсулы, или прессование ее в таблетку необходимой формы; и (11) filling the mixture of lubricated granules from step (9) or (10) into vials, sachets or capsules, or compressing it into a tablet of the desired shape; and

(12) при необходимости, нанесение пленочного покрытия на полученные таблетки.(12) if necessary, applying a film coating on the obtained tablets.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящей заявке, приготовлена путем влажного гранулирования (с высоким сдвиговым усилием и/или в псевдоожиженном слое). Гранулирование - это способ, при котором связующий агент (агенты) и второй активный ингредиент добавляют в растворитель для приготовления раствора (или суспензии) связующего агента, а затем добавляют в гранулятор для получения влажных гранул. Способ влажного гранулирования включает следующие этапы:In another embodiment, the pharmaceutical composition disclosed in this application, prepared by wet granulation (high shear and/or fluidized bed). Granulation is a method in which the binding agent(s) and the second active ingredient are added to a solvent to prepare a solution (or suspension) of the binding agent, and then added to a granulator to obtain wet granules. The wet granulation method includes the following steps:

(1) добавление активного фармацевтического ингредиента активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552) в гранулятор;(1) adding the active pharmaceutical ingredient of the glucokinase activator (alternatively, HMS5552) to the granulator;

(2) добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (например, микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы или лактозы) в смесь с этапа (1);(2) adding optional filler(s) (eg, microcrystalline cellulose, siliconized microcrystalline cellulose, or lactose) to the mixture from step (1);

(3) добавление необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия, кросповидона или крахмалгликолята натрия) в смесь, полученную на этапе (1) или (2);(3) adding an optional disintegrant(s) (eg, croscarmellose sodium, crospovidone, or sodium starch glycolate) to the mixture obtained in step (1) or (2);

(4) для гранулирования с высоким усилием сдвига, добавление связующего агента (агентов) (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) в растворитель для равномерного диспергирования или растворения, а затем добавление второго активного ингредиента (в качестве альтернативы, глимепирида или репаглинида) в определенном количестве для диспергирования или растворения с образованием однородной связующей системы. Систему добавляют в гранулятор для гранулирования при перемешивании. Для гранулирования в псевдоожиженном слое активный фармацевтический ингредиент, такой как HMS5552, добавляют в псевдоожиженный слой, и связующую систему, которая представляет собой раствор или суспензию, приготовленную из связующего агента (агентов) и чистой воды или органического растворителя (например, этанола), распыляют в псевдоожиженный слой сжатым воздухом;(4) for high shear granulation, adding the binding agent(s) (e.g., hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, or hydroxypropyl methylcellulose) to the solvent to uniformly disperse or dissolve, and then add the second active ingredient (alternatively, glimepiride or repaglinide) in a certain quantity for dispersion or dissolution with the formation of a homogeneous binder system. The system is added to the granulator for granulation with stirring. For fluid bed granulation, an active pharmaceutical ingredient such as HMS5552 is added to the fluid bed, and the binder system, which is a solution or suspension prepared from the binder(s) and pure water or an organic solvent (such as ethanol), is sprayed into fluidized bed with compressed air;

(5) отбор по размеру полученных влажных гранул на подходящей мельнице для получения влажных гранул подходящего размера;(5) sizing the obtained wet granules in a suitable mill to obtain wet granules of a suitable size;

(6) для гранул, полученных гранулированием с высоким усилием сдвига, сушка на поддоне в печи или сушка в сушилке с псевдоожиженным слоем; а для гранул, полученных гранулированием в псевдоожиженном слое, сушка в псевдоожиженном слое;(6) for granules obtained by high shear granulation, drying on a tray in an oven or drying in a fluid bed dryer; and for granules obtained by granulation in a fluidized bed, drying in a fluidized bed;

(7) измельчение гранул на подходящем измельчителе для получения сухих гранул подходящего размера;(7) grinding the granules in a suitable grinder to obtain dry granules of a suitable size;

(8) в подходящем смесителе, добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (разбавителя (разбавителей), такого как микрокристаллическая целлюлоза) и необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия), и смешивание с сухими гранулами;(8) in a suitable mixer, adding optional filler(s) (diluent(s) such as microcrystalline cellulose) and optional disintegrant(s) (eg croscarmellose sodium), and mixing with dry granules;

(9) добавление лубриканта (лубрикантов) (например, стеарата магния и стеарилфумарата натрия) в смесь с этапа (8);(9) adding lubricant(s) (eg, magnesium stearate and sodium stearyl fumarate) to the mixture from step (8);

(10) при необходимости, добавление необязательного глиданта (глидантов) (например, коллоидного диоксида кремния) в смесь с этапа (9);(10) optionally adding optional glidant(s) (eg colloidal silica) to the mixture from step (9);

(11) фасовка смеси обработанных лубрикантом гранул с этапов (9) или (10) во флаконы, пакеты или капсулы, или прессование ее в таблетку необходимой формы; и(11) filling the mixture of lubricated granules from steps (9) or (10) into vials, pouches or capsules, or compressing it into a tablet of the desired shape; and

(12) при необходимости, нанесение пленочного покрытия на полученные таблетки.(12) if necessary, applying a film coating on the obtained tablets.

Способ сухой обработки (прямое прессование или сухое гранулирование) включает следующие этапы:The dry processing method (direct pressing or dry granulation) includes the following steps:

(1) добавление активного фармацевтического ингредиента активатора глюкокиназы в качестве альтернативы, HMS5552) и лекарственного средства-партнера (в качестве альтернативы, глимепирида или репаглинида) в резервуар для смешивания;(1) adding an alternative glucokinase activator active pharmaceutical ingredient, HMS5552) and a partner drug (alternatively glimepiride or repaglinide) to the mixing tank;

(2) добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (например, микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы или лактозы) в смесь на этапе (1);(2) adding optional filler(s) (eg, microcrystalline cellulose, siliconized microcrystalline cellulose, or lactose) to the mixture in step (1);

(3) добавление необязательного связующего агента (агентов) (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) в смесь, полученную на этапе (1) или (2);(3) adding optional binding agent(s) (eg, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, or hydroxypropylmethylcellulose) to the mixture obtained in step (1) or (2);

(4) добавление лубриканта (лубрикантов) или глиданта (глидантов) в смесь с этапа (3), и перемешивание;(4) adding lubricant(s) or glidant(s) to the mixture from step (3), and mixing;

(5) фасовка смеси с этапа (4) во флаконы, пакеты или капсулы, прессование смеси с этапа (4) в таблетку необходимой формы, или обработка смеси с этапа (4) роликовым компрессором;(5) filling the mixture from step (4) into vials, bags or capsules, compressing the mixture from step (4) into a tablet of the desired shape, or processing the mixture from step (4) with a roller compressor;

(6) предварительное перемешивание смеси с этапа (3) с последующим ее раскатыванием валком, если смесь обрабатывали на этапе (4) роликовым компрессором; при необходимости измельчение гранул на подходящей мельнице для получения гранул необходимого размера;(6) pre-mixing the mixture from step (3) followed by roller rolling if the mixture was treated in step (4) with a roller compressor; if necessary, grinding the granules in a suitable mill to obtain granules of the required size;

(7) в подходящем смесителе добавление необязательного разбавителя (разбавителей) к гранулам, полученным на этапе (6), для улучшения характеристик прессования;(7) in a suitable mixer, adding optional diluent(s) to the granules obtained in step (6) to improve compaction characteristics;

(8) добавление необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия, кросповидона или крахмалгликолята натрия) в смесь с этапа (7);(8) adding optional disintegrant(s) (eg, croscarmellose sodium, crospovidone, or sodium starch glycolate) to the mixture from step (7);

(9) добавление необязательного лубриканта (лубрикантов) или глиданта (глидантов), в смесь с этапа (8);(9) adding optional lubricant(s) or glidant(s) to the mixture from step (8);

(10) фасовка смеси обработанных лубрикантом гранул с этапа (9) во флаконы, пакеты или капсулы, или прессование ее в таблетку необходимой формы; и(10) filling the mixture of lubricated granules from step (9) into vials, sachets or capsules, or compressing it into a tablet of the desired shape; and

(11) при необходимости, нанесение пленочного покрытия на таблетки, полученные на этапе (5) или этапе (10).(11) if necessary, applying a film coating to the tablets obtained in step (5) or step (10).

В одном варианте осуществления, раскрытом в настоящей заявке, активатор глюкокиназы в фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированном составе с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, находится в форме твердой дисперсии, которую можно получить способом, выбранным из группы, состоящей из способа распылительной сушки, способа сушки в псевдоожиженном слое, способа с использованием растворителя, способа экструзии из расплава и т.п.In one embodiment disclosed herein, the glucokinase activator in the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation disclosed herein is in the form of a solid dispersion which can be prepared by a process selected from the group consisting of a spray drying process. , a fluidized bed drying method, a solvent method, a melt extrusion method, and the like.

Один из вариантов осуществления, раскрытый в настоящей заявке, представляет собой способ приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы способом распылительной сушки, который включает этапы:One of the embodiments disclosed in this application is a process for preparing a solid dispersion of a glucokinase activator by a spray drying process, which includes the steps of:

(1) приготовление раствора для распылительной сушки, включая растворение полимерного носителя и активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552) в растворителе;(1) preparing a solution for spray drying, including dissolving the polymeric carrier and glucokinase activator (alternatively, HMS5552) in a solvent;

(2) распылительная сушка, включая регулирование температуры входящего воздуха, количества входящего воздуха, скорости потока и давления распыляемого воздушного потока, скорости распыления раствора и т.п.(2) spray drying, including adjusting the temperature of the inlet air, the amount of inlet air, the flow rate and pressure of the atomized air stream, the spray rate of the solution, and the like.

В варианте осуществления, раскрытом в настоящей заявке, растворитель, используемый для приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы, включает алканолы, сложные эфиры, нитрилы, циклоалканы, ароматические углеводороды, кетоны и т.п., но не ограничивается ими. В частности, растворитель выбирают из группы, состоящей из безводного этанола, метанола, изопропанола, этилацетата, ацетона, ацетонитрила, изобутанола, н-гексана, бензола и толуола. Растворитель может быть одним растворителем, смешанным растворителем или смесью органического растворителя и воды.In the embodiment disclosed herein, the solvent used to prepare the solid dispersion of the glucokinase activator includes, but is not limited to, alkanols, esters, nitriles, cycloalkanes, aromatic hydrocarbons, ketones, and the like. In particular, the solvent is selected from the group consisting of anhydrous ethanol, methanol, isopropanol, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, isobutanol, n-hexane, benzene and toluene. The solvent may be a single solvent, a mixed solvent, or a mixture of an organic solvent and water.

Способы и применение для лечения и/или профилактики заболеванийMethods and uses for the treatment and/or prevention of diseases

Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящей заявке, относится к способу или применению композиции или состава (в качестве альтернативы, комбинированной фармацевтической композиции с фиксированной дозой или комбинированного состава с фиксированной дозой), содержащих активатор глюкокиназы, описанный в настоящей заявке, для лечения и/или профилактики следующих заболеваний и медицинских расстройств, особенно одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак и гипергликемии; включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции или состава (в качестве альтернативы, комбинированной фармацевтической композиции с фиксированной дозой или комбинированного состава с фиксированной дозой), раскрытых в настоящей заявке:Another embodiment disclosed herein relates to a method or use of a composition or formulation (alternatively a fixed dose combination pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation) containing a glucokinase activator described herein for the treatment and/or prevention of the following diseases and medical disorders, especially one or more diseases selected from the group consisting of type I diabetes, type II diabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose and hyperglycemia; comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a composition or formulation (alternatively a fixed dose combination pharmaceutical composition or a fixed dose combination formulation) disclosed herein:

- предотвращение, замедление прогрессирования, задержка или лечение метаболического нарушения, выбранного из группы, состоящей из сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения и метаболического синдрома; или- preventing, slowing the progression, delaying or treating a metabolic disorder selected from the group consisting of type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, hyperglycemia, postprandial hyperglycemia, overweight, obesity and metabolic syndrome; or

- улучшение гликемического контроля и/или снижение уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или- improvement in glycemic control and/or reduction in fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose and/or glycosylated hemoglobin HbA1c; or

- предотвращение, замедление, задержка или отмена прогрессирования от нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома до сахарного диабета 2 типа; или- preventing, slowing down, delaying or canceling the progression from impaired glucose tolerance, insulin resistance and / or metabolic syndrome to type 2 diabetes mellitus; or

- предотвращение, замедление прогрессирования, задержка или лечение состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из осложнений сахарного диабета, таких как катаракта, а также микро- и макрососудистых заболеваний, таких как нефропатия, ретинопатия, невропатия, дисфункция обучения и памяти, нейродегенеративные или когнитивные нарушения, кардио- или цереброваскулярные заболевания, ишемия тканей, диабетическая стопа или язвы, артериосклероз, гипертония, эндотелиальная дисфункция, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзия периферических артерий, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма и рестеноз сосудов; или- prevention, retardation of progression, delay or treatment of a condition or disorder selected from the group consisting of complications of diabetes mellitus such as cataracts, as well as micro- and macrovascular diseases such as nephropathy, retinopathy, neuropathy, learning and memory dysfunction, neurodegenerative or cognitive impairment, cardiovascular or cerebrovascular disease, tissue ischemia, diabetic foot or ulcers, arteriosclerosis, hypertension, endothelial dysfunction, myocardial infarction, acute coronary syndrome, unstable angina, stable angina, stroke, peripheral arterial occlusion, cardiomyopathy, heart failure, heart failure rhythm and vascular restenosis; or

- снижение массы тела и/или жира организма, или предотвращение увеличения массы тела и/или жира организма, или содействие снижению массы тела и/или жира организма; или- reducing body weight and/or body fat, or preventing an increase in body weight and/or body fat, or promoting a decrease in body weight and/or body fat; or

- предотвращение, замедление, задержка или лечение дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или улучшение и/или восстановление или защита функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановление функциональности секреции инсулина поджелудочной железы; или- preventing, slowing down, delaying or treating degeneration of pancreatic beta cells and/or a decrease in the functionality of pancreatic beta cells and/or improving and/or restoring or protecting the functionality of pancreatic beta cells and/or restoring the functionality of pancreatic insulin secretion; or

- для предотвращения, замедления, задержки или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномальным накоплением печеночного или эктопического жира; или- to prevent, slow down, delay or treat diseases or conditions associated with abnormal accumulation of hepatic or ectopic fat; or

- сохранение и/или улучшение чувствительности к инсулину и/или для лечения или предотвращения гиперинсулинемии и/или инсулинорезистентности; или- maintaining and/or improving insulin sensitivity and/or for the treatment or prevention of hyperinsulinemia and/or insulin resistance; or

- для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения диабета, впервые возникшего после трансплантации (NODAT) и/или посттрансплантационного метаболического синдрома (PTMS); или- to prevent, slow down the progression, delay or treat diabetes for the first time after transplantation (NODAT) and / or post-transplant metabolic syndrome (PTMS); or

- для предотвращения, задержки или уменьшения осложнений, связанных с NODAT и/или PTMS, включая микро- и макрососудистые заболевания и события, отторжение трансплантата, инфекцию и смерть; или- to prevent, delay or reduce complications associated with NODAT and/or PTMS, including micro- and macrovascular disease and events, graft rejection, infection and death; or

- для лечения гиперурикемии и состояний, связанных с гиперурикемией; или- for the treatment of hyperuricemia and conditions associated with hyperuricemia; or

- для предотвращения, замедления, задержки или лечения юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), и заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы.- to prevent, delay, delay or treat juvenile non-insulin dependent diabetes mellitus (MODY), and diseases associated with pancreatic islet dysfunction.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения диабета типа II путем перорального введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или состава (в качестве альтернативы, комбинированной фармацевтической композиции с фиксированной дозой или комбинированного состава с фиксированной дозой), содержащих активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, описанное в настоящей заявке, для субъекта, нуждающегося в лечении. В одном из вариантов осуществления субъектом, нуждающимся в лечении, является человек. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция находится в форме таблетки. Композиция или состав (в качестве альтернативы, комбинированная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой или комбинированный состав с фиксированной дозой), содержащие активатор глюкокиназы, описанный в настоящей заявке, могут быть применены один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID) или три раза в сутки (TID).The present invention also provides a method of treating type II diabetes by oral administration of a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition or formulation (alternatively a fixed dose combination pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation) comprising a glucokinase activator and a drug partner described herein. application, for a subject in need of treatment. In one embodiment, the subject in need of treatment is a human. In another embodiment, the pharmaceutical composition is in the form of a tablet. A composition or formulation (alternatively, a fixed dose combination pharmaceutical composition or a fixed dose combination formulation) containing the glucokinase activator described herein can be administered once daily (QD), twice daily (BID), or three times a day (TID).

В частности, настоящее изобретение относится к следующим конкретным вариантам осуществления.In particular, the present invention relates to the following specific embodiments.

Вариант осуществления I: Активатор глюкокиназы + блокатор К-АТФ-каналов (например, глимепирид)Embodiment I: Glucokinase activator + K-ATP channel blocker (eg, glimepiride)

Решение 1. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащие:Solution 1. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation containing:

(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, или диастереомерную или энантиомерную форму,(a) a glucokinase activator, which is a compound represented by the following formulas, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an isotopically labeled analog thereof, a crystalline form, a hydrate, a solvate, or a diastereomeric or enantiomeric form,

(b) блокатор К-АТФ-каналов; и(b) a K-ATP channel blocker; and

(c) одно или несколько вспомогательных веществ;(c) one or more excipients;

при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используются одновременно, отдельно или последовательно.while the aforementioned drugs (a) and (b) are used simultaneously, separately or sequentially.

Решение 2. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы и блокатора К-АТФ-каналов составляет примерно от 400:1 до 10:1, в качестве альтернативы, примерно от 100:1 до 25:2, или, еще в качестве альтернативы, примерно 25:2, примерно 25:1, примерно 50:1, примерно 75:2, примерно 75:1 или примерно 100:1.Solution 2 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 1, wherein the weight ratio of glucokinase activator and K-ATP channel blocker is from about 400:1 to about 10:1, alternatively from about 100:1 to 25:2, or alternatively, about 25:2, about 25:1, about 50:1, about 75:2, about 75:1, or about 100:1.

Решение 3. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1 или 2, где активатор глюкокиназы составляет примерно 1-99 масс.%; а блокатор К-АТФ-каналов составляет примерно 0,1-15 масс.%.Solution 3. The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 1 or 2, wherein the glucokinase activator is about 1-99% by weight; and the blocker of K-ATP channels is about 0.1-15 wt.%.

Решение 4. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-3, где активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, меченный изотопом, его кристаллическую форму, гидрат, сольват, или диастереомерную или энантиомерную форму,Solution 4 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of any of Solutions 1-3, wherein the glucokinase activator is HMS5552 compound represented by the following formula, or a pharmaceutically acceptable salt, isotopically labeled analogue thereof, its crystalline form, hydrate , solvate, or diastereomeric or enantiomeric form,

.

.

Решение 5. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-4, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.Solution 5 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation from any of Solutions 1-4 wherein the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion.

Решение 6. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 5, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), предпочтительно Eudragit или более предпочтительно Eudragit-L100.Solution 6 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 5, wherein the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion containing a polymeric carrier and the polymeric carrier is a copolymer of methacrylic acid type A (anionic copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (1 :1)), preferably Eudragit or more preferably Eudragit-L100.

Решение 7. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 6, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве альтернативы, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, или, еще в качестве альтернативы, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6, или в любом диапазоне между ними.Solution 7. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 6, wherein the weight ratio of glucokinase activator to polymeric carrier is from about 1:10 to 10:1, alternatively from about 1:9 to 9:1 , about 1:4 to 4:1, about 3:7 to 7:3, about 2:3 to 3:2, about 3:4 to 4:3, about 4:5 to 5:4 or about 5:6 to about 6:5, or alternatively, about 1:1, about 2:3, about 3:4, about 4:5, or about 5:6, or any range in between.

Решение 8. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-7, где блокатор К-АТФ-каналов выбран из группы, состоящей из стимуляторов секреции инсулина из производных сульфонилмочевины, включающей глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид, и их фармацевтически приемлемой соли; или выбран из группы, состоящей из стимуляторов секреции инсулина, не относящихся к производным сульфонилмочевины, включающей репаглинид и натеглинид, и их фармацевтически приемлемой соли.Solution 8. The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of any of Solutions 1-7, wherein the K-ATP channel blocker is selected from the group consisting of sulfonylurea insulin secretagogues, including glibenclamide, glipizide, gliclazide, gliquidone and glimepiride and a pharmaceutically acceptable salt thereof; or selected from the group consisting of non-sulfonylurea insulin secretagogues, including repaglinide and nateglinide, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Решение 9. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-5, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, или, в качестве альтернативы, примерно от 25 мг до 100 мг, в качестве альтернативы, где доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.Solution 9 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of any of Solutions 1-5, wherein the glucokinase activator is present at a dose (alternatively, a single dose) in the range of about 1 mg to 200 mg, or alternatively alternatively, about 25 mg to about 100 mg, alternatively, wherein the dose (alternatively, unit dose) of the glucokinase activator is about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, or about 100 mg.

Решение 10. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-9, где блокатор К-АТФ-каналов присутствует в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) в диапазоне примерно от 0,1 мг до 10 мг, или, в качестве альтернативы, примерно от 1 мг до 5 мг, в качестве альтернативы, где доза (в качестве альтернативы, единичная доза) блокатора К-АТФ-каналов составляет примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг, примерно 2 мг, примерно 4 мг или примерно 5 мг, или, еще в качестве альтернативы, примерно 1 мг или примерно 2 мг; и, в качестве альтернативы, блокатор К-АТФ-каналов представляет собой глимепирид или репаглинид.Solution 10 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of any of Solutions 1-9, wherein the K-ATP channel blocker is present at a dose (alternatively, a single dose) in the range of about 0.1 mg to about 10 mg, or alternatively about 1 mg to about 5 mg, alternatively wherein the dose (alternatively, unit dose) of the K-ATP channel blocker is about 0.1 mg, about 0.2 mg, about 0.5 mg, about 1 mg, about 1.5 mg, about 2 mg, about 4 mg or about 5 mg, or alternatively about 1 mg or about 2 mg; and alternatively, the K-ATP channel blocker is glimepiride or repaglinide.

Решение 11. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-10, где одно или несколько вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.Solution 11 A pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation from any of Solutions 1-10, wherein one or more excipients is selected from the group consisting of binders, fillers, disintegrants, lubricants, glidants, surfactants, wetting agents, antioxidants, flavors, sweeteners, colors and coating agents.

Решение 12. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-11, который представляет собой таблетку.Solution 12 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation from any of Solutions 1-11 that is a tablet.

Решение 13. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 12, который представляет собой таблетку с покрытием.Solution 13 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 12, which is a coated tablet.

Решение 14. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 13, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующий агент содержит:Solution 14 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 13, wherein the coated tablet is a film-coated tablet and the film-forming agent contains:

пленкообразующий субстрат (субстраты), такой как гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или их смесь;film-forming substrate(s) such as hypromellose, hydroxypropyl methylcellulose, or a mixture thereof;

необязательный пластификатор (пластификаторы), такой как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат или их смесь;optional plasticizer(s) such as polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, propylene glycol, polysorbate, or a mixture thereof;

необязательный краситель (красители), такой как красный оксид железа, желтый оксид железа или их смесь;optional dye(s) such as iron oxide red, iron oxide yellow, or a mixture thereof;

необязательный замутнитель (замутнители), такой как диоксид титана, иan optional opacifying agent(s) such as titanium dioxide, and

необязательный глидант (глиданты).optional glidant(s).

Решение 15. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 14, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующий агент представляет собой Opadry.Solution 15 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 14, wherein the coated tablet is a film-coated tablet and the film-forming agent is Opadry.

Решение 16. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-15, содержащий (по массе):Solution 16 A pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation from any of Solutions 1-15, comprising (by weight):

примерно от 1 до 99% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли), в качестве альтернативы, HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;about 1 to 99% glucokinase activator (alternatively HMS5552 or an isotopically labeled analog thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof), alternatively HMS5552, alternatively a solid dispersion of HMS5552, alternatively a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier, or, alternatively, a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

примерно 0,1-15% глимепирида;about 0.1-15% glimepiride;

примерно 0-85% наполнителя (наполнителей);about 0-85% filler(s);

примерно 1-25% связующего агента (агентов);about 1-25% binding agent(s);

примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);about 0-15% disintegrant(s);

примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);about 0.1-10% lubricant(s);

примерно 0-3% глиданта (глидантов); иabout 0-3% glidant(s); and

примерно 0-3% покрывающего агента (агентов).about 0-3% coating agent(s).

Решение 17. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, содержащий (по массе):Solution 17. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation of Solution 16, containing (by weight):

примерно от 1 до 50% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли), в качестве альтернативы, HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;about 1 to 50% glucokinase activator (alternatively, HMS5552 or its isotopically labeled analogue or pharmaceutically acceptable salt), alternatively, HMS5552, alternatively, a solid dispersion of HMS5552, alternatively, a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier, or, alternatively, a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

примерно 0,1-8% глимепирида;about 0.1-8% glimepiride;

примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);about 0-90% filler(s);

примерно 1-10% связующего агента (агентов);about 1-10% binding agent(s);

примерно 1-10% дезинтегранта (дезинтегрантов);about 1-10% disintegrant(s);

примерно 0,1-5% лубриканта (лубрикантов);about 0.1-5% lubricant(s);

примерно 0-3% глиданта (глидантов); иabout 0-3% glidant(s); and

примерно 0-3% покрывающего агента (агентов).about 0-3% coating agent(s).

Решение 18. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, где дозы (в качестве альтернативы единичные дозы) ингредиентов составляют (по массе):Solution 18 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 16, wherein the doses (alternatively single doses) of the ingredients are (by weight):

примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг активатора глюкокиназы, или, в качестве альтернативы HMS5552;about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, or about 100 mg glucokinase activator, or alternatively HMS5552;

примерно 1 мг, примерно 2 мг или примерно 4 мг глимепирида;about 1 mg, about 2 mg, or about 4 mg of glimepiride;

примерно 0-85% наполнителя (наполнителей);about 0-85% filler(s);

примерно 1-25% связующего агента (агентов);about 1-25% binding agent(s);

примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);about 0-15% disintegrant(s);

примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);about 0.1-10% lubricant(s);

примерно 0-3% глиданта (глидантов); иabout 0-3% glidant(s); and

примерно 0-3% покрывающего агента (агентов).about 0-3% coating agent(s).

Решение 19. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой в качестве альтернативы представляет собой таблетку 50 мг HMS5552/1 мг глимепирида) из решения 18, включающий компоненты в следующих количествах (по массе):Solution 19. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation (the fixed dose combination formulation is alternatively HMS5552/1 mg glimepiride 50 mg tablet) of Solution 18, comprising the components in the following quantities (by weight):

- примерно 50 мг HMS5552, в качестве альтернативы твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, и в качестве альтернативы твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;- about 50 mg of HMS5552, as an alternative to the solid dispersion of HMS5552, as an alternative to a solid dispersion containing HMS5552 and a polymer carrier, and as an alternative to a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

- примерно 1 мг глимепирида;- about 1 mg of glimepiride;

- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);- about 0-80% filler(s);

- примерно 2-8% связующего агента (агентов);- about 2-8% binding agent(s);

- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);- about 1-5% disintegrant(s);

- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);- about 0.5-3% lubricant(s);

- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и- about 0-0.5% glidant(s); and

- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).- about 0-5% of the coating agent (agents).

Решение 20. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку 75 мг HMS5552/1 мг глимепирида) из решения 18, включающий компоненты в следующих количествах (по массе):Solution 20. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation (the fixed dose combination formulation is alternatively HMS5552 75 mg/glimepiride 1 mg tablet) of Solution 18, comprising the components in the following quantities (by weight):

- примерно 75 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;- about 75 mg HMS5552, alternatively, a solid dispersion of HMS5552, alternatively a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier, or, alternatively, a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

- примерно 1 мг глимепирида;- about 1 mg of glimepiride;

- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);- about 0-80% filler(s);

- примерно 2-8% связующего агента (агентов);- about 2-8% binding agent(s);

- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);- about 1-5% disintegrant(s);

- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);- about 0.5-3% lubricant(s);

- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и- about 0-0.5% glidant(s); and

- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).- about 0-5% of the coating agent (agents).

Решение 21. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку 100 мг HMS5552/1 мг глимепирида) из решения 18, включающий компоненты в следующих количествах (по массе):Solution 21. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation (the fixed dose combination formulation is alternatively HMS5552 100mg/glimepiride 1mg tablet) of Solution 18, comprising the components in the following quantities (by weight):

- примерно 100 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;- about 100 mg of HMS5552, alternatively, a solid dispersion of HMS5552, alternatively, a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier, or, alternatively, a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

- примерно 1 мг глимепирида;- about 1 mg of glimepiride;

- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);- about 0-80% filler(s);

- примерно 2-8% связующего агента (агентов);- about 2-8% binding agent(s);

- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);- about 1-5% disintegrant(s);

- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);- about 0.5-3% lubricant(s);

- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и- about 0-0.5% glidant(s); and

- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).- about 0-5% of the coating agent (agents).

Решение 22. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку 25 мг HMS5552/2 мг глимепирида) из решения 18, включающий компоненты в следующих количествах (по массе):Solution 22. The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation (the fixed dose combination formulation is alternatively HMS5552/2 mg glimepiride 25 mg tablet) of Solution 18, comprising the components in the following quantities (by weight):

- примерно 25 мг HMS5552, в качестве альтернативы твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;- about 25 mg of HMS5552, alternatively to the solid dispersion of HMS5552, alternatively to a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier, or alternatively to a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

- примерно 2 мг глимепирида;- about 2 mg of glimepiride;

- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);- about 0-80% filler(s);

- примерно 2-8% связующего агента (агентов);- about 2-8% binding agent(s);

- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);- about 1-5% disintegrant(s);

- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);- about 0.5-3% lubricant(s);

- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и- about 0-0.5% glidant(s); and

- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).- about 0-5% of the coating agent (agents).

Решение 23. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку 50 мг HMS5552/ 2 мг глимепирида) из решения 18, включающий компоненты в следующих количествах (по массе):Solution 23. The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation (the fixed dose combination formulation is alternatively HMS5552 50 mg/glimepiride 2 mg tablet) of Solution 18, comprising the components in the following quantities (by weight):

- примерно 50 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;- about 50 mg of HMS5552, alternatively, a solid dispersion of HMS5552, alternatively, a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier, or, alternatively, a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

- примерно 2 мг глимепирида;- about 2 mg of glimepiride;

- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);- about 0-80% filler(s);

- примерно 2-8% связующего агента (агентов);- about 2-8% binding agent(s);

- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);- about 1-5% disintegrant(s);

- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);- about 0.5-3% lubricant(s);

- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и- about 0-0.5% glidant(s); and

- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).- about 0-5% of the coating agent (agents).

Решение 24. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку 75 мг HMS5552/2 мг глимепирида) из решения 18, включающий компоненты в следующих количествах (по массе):Solution 24. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed-dose combination formulation (the fixed-dose combination formulation is alternatively HMS5552/2 mg glimepiride 75 mg tablet) of Solution 18, comprising the components in the following amounts (by weight):

- примерно 75 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;- about 75 mg of HMS5552, alternatively, a solid dispersion of HMS5552, alternatively, a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier, or, alternatively, a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

- примерно 2 мг глимепирида;- about 2 mg of glimepiride;

- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);- about 0-80% filler(s);

- примерно 2-8% связующего агента (агентов);- about 2-8% binding agent(s);

- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);- about 1-5% disintegrant(s);

- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);- about 0.5-3% lubricant(s);

- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и- about 0-0.5% glidant(s); and

- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).- about 0-5% of the coating agent (agents).

Решение 25. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащие примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 1,00 мг глимепирида, примерно 129,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг додецилсульфата натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 50 мг HMS5552.Solution 25 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 18 containing about 100 mg of solid dispersion, about 1.00 mg of glimepiride, about 129.00 mg of microcrystalline cellulose, about 7.50 mg of hydroxypropyl cellulose, about 7. 50 mg croscarmellose sodium, about 2.50 mg sodium dodecyl sulfate, about 2.50 mg magnesium stearate, and about 7.50 mg Opadry, wherein the solid dispersion comprises about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100, and contains about 50 mg HMS5552.

Решение 26. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащие примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 1,00 мг глимепирида, примерно 79,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг додецилсульфата натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 75 мг HMS5552.Solution 26 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 18 containing about 150 mg of solid dispersion, about 1.00 mg of glimepiride, about 79.00 mg of microcrystalline cellulose, about 7.50 mg of hydroxypropyl cellulose, about 7. 50 mg croscarmellose sodium, about 2.50 mg sodium dodecyl sulfate, about 2.50 mg magnesium stearate, and about 7.50 mg Opadry, wherein the solid dispersion comprises about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100, and contains about 75 mg HMS5552.

Решение 27. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащие примерно 200 мг твердой дисперсии, примерно 1,00 мг глимепирида, примерно 29,00 микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг додецилсульфата натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, где твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 100 мг HMS5552.Solution 27 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 18 containing about 200 mg solid dispersion, about 1.00 mg glimepiride, about 29.00 microcrystalline cellulose, about 7.50 mg hydroxypropyl cellulose, about 7.50 mg croscarmellose sodium, about 2.50 mg sodium dodecyl sulfate, about 2.50 mg magnesium stearate, and about 7.50 mg Opadry, wherein the solid dispersion comprises about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100, and contains about 100 mg HMS5552.

Решение 28. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащие примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 2,00 мг глимепирида, примерно 128,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 додецилсульфата натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 50 мг HMS5552.Solution 28 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 18 containing about 100 mg of solid dispersion, about 2.00 mg of glimepiride, about 128.00 mg of microcrystalline cellulose, about 7.50 mg of hydroxypropyl cellulose, about 7. 50 mg croscarmellose sodium, about 2.50 sodium dodecyl sulfate, about 2.50 mg magnesium stearate and about 7.50 mg Opadry, wherein the solid dispersion comprises about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains about 50 mg HMS5552.

Решение 29. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащие примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 2,00 мг глимепирида, примерно 78,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг додецилсульфата натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 75 мг HMS5552.Solution 29 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation of Solution 18 containing about 150 mg of solid dispersion, about 2.00 mg of glimepiride, about 78.00 mg of microcrystalline cellulose, about 7.50 mg of hydroxypropyl cellulose, about 7. 50 mg croscarmellose sodium, about 2.50 mg sodium dodecyl sulfate, about 2.50 mg magnesium stearate, and about 7.50 mg Opadry, wherein the solid dispersion comprises about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains about 75 mg HMS5552.

Решение 30. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащие примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 2,00 мг глимепирида, примерно 136,00 мг микрокристаллической целлюлозы и примерно 4,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 4,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,00 мг додецилсульфата натрия, примерно 2,00 мг стеарата магния и примерно 6,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.Solution 30. The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 18 containing about 50 mg of solid dispersion, about 2.00 mg of glimepiride, about 136.00 mg of microcrystalline cellulose, and about 4.00 mg of hydroxypropyl cellulose, about 4. 00 mg croscarmellose sodium, about 2.00 mg sodium dodecyl sulfate, about 2.00 mg magnesium stearate, and about 6.00 mg Opadry, wherein the solid dispersion comprises about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains about 25 mg HMS5552.

Решение 31. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-30, включающий добавление активных ингредиентов в одно или несколько вспомогательных веществ для гранулирования, в качестве альтернативы, дополнительную фасовку полученной смеси гранул во флакон, саше или капсулу, или прессование в таблетку необходимой формы; и, еще в качестве альтернативы, дальнейшее нанесение покрытия на полученную таблетку.Solution 31. A method of preparing a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition, or a fixed dose combination formulation from any of Solutions 1-30, comprising adding active ingredients to one or more granulation excipients, alternatively, additional packaging of the resulting mixture of granules into a vial, sachet or capsule, or compression into a tablet of the desired shape; and, alternatively, further coating the resulting tablet.

Решение 32. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно решению 31, где приготовление проводят влажным гранулированием (с высоким усилием сдвига и/или псевдоожиженным слоем) или путем сухой обработки (прямым прессованием или сухим гранулированием).Solution 32 A method for preparing a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation according to Solution 31, wherein the preparation is carried out by wet granulation (high shear and/or fluid bed) or by dry processing (direct compression or dry granulation).

Решение 33. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 30-31, где активатор глюкокиназы готовят в форме твердой дисперсии.Solution 33 A method of preparing a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation according to any of Solutions 30-31, wherein the glucokinase activator is prepared in the form of a solid dispersion.

Решение 34. Способ получения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно любому из решений 30-32, где активатор глюкокиназы и второй или несколько активных ингредиентов также могут быть приготовлены вместе в форме комбинированной твердой дисперсии (то есть твердой дисперсии, содержащей два или более активных ингредиента).Solution 34 A process for preparing a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation according to any of Solutions 30-32, wherein the glucokinase activator and the second or more active ingredients can also be formulated together in the form of a combined solid dispersion (i.e., a solid dispersion containing two or more active ingredients).

Решение 35. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-30, которые используют для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы состоящий из диабета I типа, диабета II типа, юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы, и/или метаболического синдрома; или для улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или для снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или для предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.Solution 35 A pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of any of Solutions 1-30 that is used to prevent, retard the progression, delay, or treat one or more metabolic disorders selected from the group consisting of type I diabetes, type II diabetes type, juvenile non-insulin dependent diabetes mellitus (MODY), impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, hyperglycemia, postprandial hyperglycemia, overweight, obesity, hypertension, insulin resistance, diseases associated with pancreatic islet dysfunction, and/or metabolic syndrome; or to improve blood glucose control and/or to reduce fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose and/or glycosylated hemoglobin HbA1c; or to prevent, slow, delay or regress the complications of diabetes mellitus.

Решение 36. Способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы, и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c.Solution 36. A method of preventing, slowing progression, delaying, or treating one or more metabolic disorders selected from the group consisting of type I diabetes, type II diabetes, non-insulin dependent juvenile diabetes (MODY), impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose , hyperglycemia, postprandial hyperglycemia, overweight, obesity, hypertension, insulin resistance, diseases associated with pancreatic islet dysfunction, and/or metabolic syndrome; or improving blood glucose control and/or lowering fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose and/or glycated hemoglobin HbA1c.

Решение 37. Применение фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-30 при производстве медикамента для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы, и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c.Solution 37. The use of a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition, or a fixed dose combination formulation from any of Solutions 1-30 in the manufacture of a medicament for the prevention, retardation of progression, delay, or treatment of one or more metabolic disorders selected from the group consisting of type I diabetes, type II diabetes, juvenile non-insulin dependent diabetes mellitus (MODY), impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, hyperglycemia, postprandial hyperglycemia, overweight, obesity, hypertension, insulin resistance, diseases associated with pancreatic islet dysfunction, and /or metabolic syndrome; or improving blood glucose control and/or lowering fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose and/or glycated hemoglobin HbA1c.

Вариант осуществления IV: активатор глюкокиназы + блокатор К-АТФ-каналов (например, репаглинид)Option IV: glucokinase activator + K-ATP channel blocker (eg, repaglinide)

Решение 1. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащие:Solution 1. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation containing:

(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, или диастереомерную или энантиомерную форму,(a) a glucokinase activator, which is a compound represented by the following formulas, or a pharmaceutically acceptable salt, isotopically labeled analog, crystalline form, hydrate, solvate, or diastereomeric or enantiomeric form thereof,

(b) блокатор К-АТФ-каналов; и(b) a K-ATP channel blocker; and

(c) одно или несколько вспомогательных веществ;(c) one or more excipients;

при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используют одновременно, отдельно или последовательно.while the aforementioned drugs (a) and (b) are used simultaneously, separately or sequentially.

Решение 2. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы и блокатора К-АТФ-каналов составляет примерно от 400:1 до 10:1, в качестве альтернативы, примерно от 100:1 до 25:2, или, еще в качестве альтернативы, примерно 25:2, примерно 25:1, примерно 50:1, примерно 75:2, примерно 75:1 или примерно 100:1.Solution 2 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 1, wherein the weight ratio of glucokinase activator and K-ATP channel blocker is from about 400:1 to about 10:1, alternatively from about 100:1 to 25:2, or alternatively, about 25:2, about 25:1, about 50:1, about 75:2, about 75:1, or about 100:1.

Решение 3. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1 или 2, где активатор глюкокиназы составляет примерно 1-99 масс.%; а блокатор К-АТФ-каналов составляет примерно 0,1-8 масс.%.Solution 3. The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 1 or 2, wherein the glucokinase activator is about 1-99% by weight; and the blocker of K-ATP channels is about 0.1-8 wt.%.

Решение 4. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-3, где активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, или диастереомерную или энантиомерную форму,Solution 4: The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of any of Solutions 1-3, wherein the glucokinase activator is HMS5552 compound represented by the following formula, or a pharmaceutically acceptable salt, isotopically labeled analog, crystalline form, hydrate, solvate, or diastereomeric or enantiomeric form,

Решение 5. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-4, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.Solution 5 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation from any of Solutions 1-4 wherein the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion.

Решение 6. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 5, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), в качестве альтернативы, Eudragit или, еще в качестве альтернативы, Eudragit-L100.Solution 6 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 5, wherein the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion containing a polymeric carrier and the polymeric carrier is a copolymer of methacrylic acid type A (anionic copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (1 :1)), alternatively Eudragit or alternatively Eudragit-L100.

Решение 7. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 6, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве альтернативы, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, или, еще в качестве альтернативы, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6, или в любом диапазоне между ними.Solution 7. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 6, wherein the weight ratio of glucokinase activator to polymeric carrier is from about 1:10 to 10:1, alternatively from about 1:9 to 9:1 , about 1:4 to 4:1, about 3:7 to 7:3, about 2:3 to 3:2, about 3:4 to 4:3, about 4:5 to 5:4 or about 5:6 to about 6:5, or alternatively, about 1:1, about 2:3, about 3:4, about 4:5, or about 5:6, or any range in between.

Решение 8. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-7, где блокатор К-АТФ-каналов выбран из группы, состоящей из стимуляторов секреции инсулина, относящихся к производным сульфонилмочевины, включающих глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид, и их фармацевтически приемлемой соли; или выбран из группы, состоящей из стимуляторов секреции инсулина, не относящихся к производным сульфонилмочевины, включающих репаглинид и натеглинид, и их фармацевтически приемлемой соли.Solution 8. The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of any of Solutions 1-7, wherein the K-ATP channel blocker is selected from the group consisting of sulfonylurea insulin secretagogues, including glibenclamide, glipizide, gliclazide , gliquidone and glimepiride, and their pharmaceutically acceptable salts; or selected from the group consisting of non-sulfonylurea insulin secretagogues, including repaglinide and nateglinide, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Решение 9. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-8, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, или, в качестве альтернативы, примерно от 25 мг до 100 мг, в качестве альтернативы, где доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.Solution 9 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of any of Solutions 1-8, wherein the glucokinase activator is present at a dose (alternatively, a single dose) in the range of about 1 mg to 200 mg, or alternatively alternatively, about 25 mg to about 100 mg, alternatively, wherein the dose (alternatively, unit dose) of the glucokinase activator is about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg, or about 100 mg.

Решение 10. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-9, где блокатор К-АТФ-каналов присутствует в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) в диапазоне примерно от 0,1 мг до 10 мг, или, в качестве альтернативы, примерно от 1 мг до 5 мг, в качестве альтернативы, где доза (в качестве альтернативы, единичная доза) блокатора К-АТФ-каналов составляет примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 0,5 мг, примерно 1 мг, примерно 1,5 мг или примерно 2 мг, примерно 4 мг или примерно 5 мг, или, еще в качестве альтернативы, примерно 1 мг или примерно 2 мг; и, в качестве альтернативы, блокатор К-АТФ каналов представляет собой глимепирид или репаглинид.Solution 10 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of any of Solutions 1-9, wherein the K-ATP channel blocker is present at a dose (alternatively, a single dose) in the range of about 0.1 mg to about 10 mg, or alternatively about 1 mg to about 5 mg, alternatively wherein the dose (alternatively, unit dose) of the K-ATP channel blocker is about 0.1 mg, about 0.2 mg, about 0.5 mg, about 1 mg, about 1.5 mg or about 2 mg, about 4 mg or about 5 mg, or alternatively about 1 mg or about 2 mg; and, alternatively, the K-ATP channel blocker is glimepiride or repaglinide.

Решение 11. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-9, где одно или несколько вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.Solution 11. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation from any of Solutions 1-9, wherein one or more excipients are selected from the group consisting of binders, fillers, disintegrants, lubricants, glidants, surfactants, wetting agents, antioxidants, flavors, sweeteners, colors and coating agents.

Решение 12. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-11, которые представляют собой таблетку.Solution 12 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation from any of Solutions 1-11 that is a tablet.

Решение 13. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 12, которые представляют собой таблетку с покрытием.Solution 13 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 12, which is a coated tablet.

Решение 14. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 13, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующий агент содержит:Solution 14 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 13, wherein the coated tablet is a film-coated tablet and the film-forming agent contains:

пленкообразующий субстрат (субстраты), такой как гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или их смесь;film-forming substrate(s) such as hypromellose, hydroxypropyl methylcellulose, or a mixture thereof;

необязательный пластификатор (пластификатор), такой как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат или их смесь;an optional plasticizer (plasticizer) such as polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, propylene glycol, polysorbate, or a mixture thereof;

необязательный краситель (красители), такой как красный оксид железа, желтый оксид железа или их смесь;optional dye(s) such as iron oxide red, iron oxide yellow, or a mixture thereof;

необязательный замутнитель (замутнители), такой как диоксид титана, иan optional opacifying agent(s) such as titanium dioxide, and

необязательный глидант (глиданты).optional glidant(s).

Решение 15. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 14, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующим агентом является Opadry.Solution 15 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 14, wherein the coated tablet is a film-coated tablet and the film-forming agent is Opadry.

Решение 16. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-15, содержащие (по массе):Solution 16 A pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation from any of Solutions 1-15, containing (by weight):

примерно от 1 до 99% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли), в качестве альтернативы, HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;about 1 to 99% glucokinase activator (alternatively HMS5552 or an isotopically labeled analog thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof), alternatively HMS5552, alternatively a solid dispersion of HMS5552, alternatively a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier, or, alternatively, a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

примерно 0,1-8% репаглинида;about 0.1-8% repaglinide;

примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);about 0-90% filler(s);

примерно 1-25% связующего агента (агентов);about 1-25% binding agent(s);

примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);about 0-15% disintegrant(s);

примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);about 0.1-10% lubricant(s);

примерно 0-3% глиданта (глидантов); иabout 0-3% glidant(s); and

примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).about 0-5% coating agent(s).

Решение 17. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 15, содержащие (по массе):Solution 17. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition or fixed dose combination formulation of Solution 15, containing (by weight):

примерно от 1 до 50% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли), в качестве альтернативы, HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;about 1 to 50% glucokinase activator (alternatively HMS5552 or an isotopically labeled analog thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof), alternatively HMS5552, alternatively a solid dispersion of HMS5552, alternatively a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier, or, alternatively, a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

примерно 0,1-5% репаглинида;about 0.1-5% repaglinide;

примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);about 0-90% filler(s);

примерно 1-10% связующего агента (агентов);about 1-10% binding agent(s);

примерно 1-10% дезинтегранта (дезинтегрантов);about 1-10% disintegrant(s);

примерно 0,1-5% лубриканта (лубрикантов);about 0.1-5% lubricant(s);

примерно 0-3% глиданта (глидантов); иabout 0-3% glidant(s); and

примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).about 0-5% coating agent(s).

Решение 18. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 15, где дозы (в качестве альтернативы, единичные дозы) ингредиентов составляют (по массе):Solution 18 The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 15, wherein the doses (alternatively unit doses) of the ingredients are (by weight):

- примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг активатора глюкокиназы, или, в качестве альтернативы, HMS5552; - about 25 mg, about 50 mg, about 75 mg or about 100 mg of glucokinase activator, or alternatively HMS5552;

- примерно 0,5 мг, примерно 1 мг или примерно 2 мг репаглинида;- about 0.5 mg, about 1 mg or about 2 mg of repaglinide;

- примерно 0-90% наполнителя (наполнителей);- about 0-90% filler(s);

- примерно 1-25% связующего агента (агентов);- about 1-25% of the binding agent (agents);

- примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);- about 0-15% disintegrant(s);

- примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);- about 0.1-10% lubricant(s);

- примерно 0-3% глиданта (глидантов); и- about 0-3% glidant(s); and

- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).- about 0-5% of the coating agent (agents).

Решение 19. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку 75 мг HMS5552/1 мг репаглинида) из решения 18, включающий компоненты в следующих количествах (по массе):Solution 19. The pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation (the fixed dose combination formulation is alternatively HMS5552 75mg/1mg repaglinide tablet) of Solution 18, comprising the components in the following quantities (by weight):

- примерно 75 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;- about 75 mg of HMS5552, alternatively, a solid dispersion of HMS5552, alternatively, a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier, or, alternatively, a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

- примерно 1 мг репаглинида;- approximately 1 mg of repaglinide;

- примерно 0-95% наполнителя (наполнителей);- about 0-95% filler(s);

- примерно 1-25% связующего агента (агентов);- about 1-25% of the binding agent (agents);

- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);- about 1-8% disintegrant(s);

- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);- about 0.5-3% lubricant(s);

- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и- about 0-0.5% glidant(s); and

- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).- about 0-5% of the coating agent (agents).

Решение 20. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку 50 мг HMS5552/2 мг репаглинида) из решения 18, включающий компоненты в следующих количествах (по массе):Solution 20. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation (the fixed dose combination formulation is alternatively HMS5552/2 mg repaglinide 50 mg tablet) of Solution 18, comprising the components in the following quantities (by weight):

- примерно 50 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;- about 50 mg of HMS5552, alternatively, a solid dispersion of HMS5552, alternatively, a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier, or, alternatively, a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

- примерно 2 мг репаглинида;- about 2 mg of repaglinide;

- примерно 0-95% наполнителя (наполнителей);- about 0-95% filler(s);

- примерно 1-25% связующего агента (агентов);- about 1-25% of the binding agent (agents);

- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);- about 1-8% disintegrant(s);

- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);- about 0.5-3% lubricant(s);

- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и- about 0-0.5% glidant(s); and

- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).- about 0-5% of the coating agent (agents).

Решение 21. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку 25 мг HMS5552/2 мг репаглинида) из решения 18, включающий компоненты в следующих количествах (по массе):Solution 21. Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation (the fixed dose combination formulation is alternatively HMS5552/2 mg repaglinide 25 mg tablet) of Solution 18, comprising the components in the following quantities (by weight):

- примерно 25 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;- about 25 mg of HMS5552, alternatively, a solid dispersion of HMS5552, alternatively, a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier, or, alternatively, a solid dispersion containing about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100;

- примерно 2 мг репаглинида;- about 2 mg of repaglinide;

- примерно 0-95% наполнителя (наполнителей);- about 0-95% filler(s);

- примерно 1-25% связующего агента (агентов);- about 1-25% of the binding agent (agents);

- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);- about 1-8% disintegrant(s);

- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);- about 0.5-3% lubricant(s);

- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и- about 0-0.5% glidant(s); and

- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).- about 0-5% of the coating agent (agents).

Решение 22. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащие примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 1,00 мг репаглинида, примерно 79,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг додецилсульфата натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерн о 75 мг HMS5552.Solution 22 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 18 containing about 150 mg of solid dispersion, about 1.00 mg of repaglinide, about 79.00 mg of microcrystalline cellulose, about 7.50 mg of hydroxypropyl cellulose, about 7. 50 mg croscarmellose sodium, about 2.50 mg sodium dodecyl sulfate, about 2.50 mg magnesium stearate, and about 7.50 mg Opadry, wherein the solid dispersion comprises about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains about 75 mg HMS5552.

Решение 23. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащие примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 2,00 мг репаглинида, примерно 128,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг додецилсульфата натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 50 мг HMS5552.Solution 23 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 18 containing about 100 mg of solid dispersion, about 2.00 mg of repaglinide, about 128.00 mg of microcrystalline cellulose, about 7.50 mg of hydroxypropyl cellulose, about 7. 50 mg croscarmellose sodium, about 2.50 mg sodium dodecyl sulfate, about 2.50 mg magnesium stearate, and about 7.50 mg Opadry, wherein the solid dispersion comprises about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains about 50 mg HMS5552.

Решение 24. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащие примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 2,00 мг репаглинида, примерно 132,0 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 6,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 6,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,00 додецилсульфата натрия, примерно 2,00 мг стеарата магния и примерно 6,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.Solution 24 Pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of Solution 18 containing about 50 mg of solid dispersion, about 2.00 mg of repaglinide, about 132.0 mg of microcrystalline cellulose, about 6.00 mg of hydroxypropyl cellulose, about 6. 00 mg croscarmellose sodium, about 2.00 sodium dodecyl sulfate, about 2.00 mg magnesium stearate and about 6.00 mg Opadry, wherein the solid dispersion comprises about 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains about 25 mg HMS5552.

Решение 25. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-24, включающий добавление активных ингредиентов в одно или несколько вспомогательных веществ для гранулирования, в качестве альтернативы, дальнейшую фасовку полученной смеси гранул во флакон, саше или капсулу, или прессование в таблетку необходимой формы; и, еще в качестве альтернативы, дальнейшее нанесение покрытия на полученную таблетку.Solution 25. A method of preparing a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition, or a fixed dose combination formulation from any of Solutions 1-24, comprising adding active ingredients to one or more granulation excipients, alternatively, further filling the resulting mixture of granules into a vial, sachet or capsule, or compression into a tablet of the desired shape; and, alternatively, further coating the resulting tablet.

Решение 26. Способ получения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно решению 25, где приготовление проводят влажным гранулированием (с высоким сдвигом и/или псевдоожиженным слоем) или сухой обработкой (прямым прессованием или сухим гранулированием).Solution 26 A process for preparing a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation according to Solution 25, wherein preparation is carried out by wet granulation (high shear and/or fluid bed) or dry processing (direct compression or dry granulation).

Решение 27. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 25-26, где активатор глюкокиназы готовят в форме твердой дисперсии.Solution 27 A method of preparing a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation according to any of Solutions 25-26, wherein the glucokinase activator is prepared in the form of a solid dispersion.

Решение 28. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно любому из решений 25-27, где активатор глюкокиназы и второй или несколько активных ингредиентов также могут быть приготовлены вместе в форме комбинированной твердой дисперсии (то есть твердой дисперсии, содержащей два или более активных ингредиента).Solution 28 A method of preparing a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation according to any of Solutions 25-27, wherein the glucokinase activator and the second or more active ingredients can also be formulated together in the form of a combined solid dispersion (i.e., a solid dispersion containing two or more active ingredients).

Решение 29. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-24, которые применяют для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы состоящий из диабета I типа, диабета II типа, юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы и/или метаболического синдрома; или для улучшения контроля глюкозы в крови и/или для снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.Solution 29 A pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of any of Solutions 1-24 that is used to prevent, retard the progression, delay, or treat one or more metabolic disorders selected from the group consisting of type I diabetes, type II diabetes type, juvenile non-insulin dependent diabetes mellitus (MODY), impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, hyperglycemia, postprandial hyperglycemia, overweight, obesity, hypertension, insulin resistance, diseases associated with pancreatic islet dysfunction and/or metabolic syndrome ; or to improve blood glucose control and/or to lower fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose and/or glycosylated hemoglobin HbA1c; or preventing, slowing, delaying or regressing the complications of diabetes mellitus.

Решение 30. Способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы и/или метаболического синдрома; или для улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или для снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или для предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-24.Solution 30. A method of preventing, slowing the progression, delaying, or treating one or more metabolic disorders selected from the group consisting of type I diabetes, type II diabetes, juvenile non-insulin dependent diabetes mellitus (MODY), impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose , hyperglycemia, postprandial hyperglycemia, overweight, obesity, hypertension, insulin resistance, diseases associated with pancreatic islet dysfunction and/or metabolic syndrome; or to improve blood glucose control and/or to reduce fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose and/or glycosylated hemoglobin HbA1c; or to prevent, slow, delay or regress complications of diabetes mellitus, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of any of Solutions 1-24.

Решение 31. Применение фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-24 при производстве лекарственного средства для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы и/или метаболического синдрома; или для улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или для снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c.Solution 31 Use of a pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, or fixed dose combination formulation of any of Solutions 1-24 in the manufacture of a medicament for the prevention, retardation of progression, delay, or treatment of one or more metabolic disorders selected from the group consisting of type I diabetes , type II diabetes, juvenile non-insulin dependent diabetes mellitus (MODY), impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, hyperglycemia, postprandial hyperglycemia, overweight, obesity, hypertension, insulin resistance, diseases associated with pancreatic islet dysfunction and /or metabolic syndrome; or to improve blood glucose control and/or to reduce fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose and/or glycated hemoglobin HbA1c.

Следующие ниже примеры дополнительно описывают и иллюстрируют варианты осуществления в пределах объема настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничивается примерами, и различные модификации и замены, сделанные на основе технологии, раскрытой в настоящей заявке, находятся в пределах объема защиты настоящего изобретения.The following examples further describe and illustrate embodiments within the scope of the present invention. However, the present invention is not limited to the examples, and various modifications and substitutions made based on the technology disclosed in this application are within the protection scope of the present invention.

ПримерыExamples

Приготовление комбинированной таблетки активатора глюкокиназыPreparation of the glucokinase activator combination tablet

Химические вещества, используемые в настоящем описании, можно приобрести у таких компаний, как Shin-Etsu, Япония; Evonik, Германия; J.T. Baker, США; SCR, Китай; Ashland, США; FMC США; JRS, Германия; Colorcon, США; Capsugel, BASF, Zhenxing, Китай; и т.д. Производственное оборудование, инструмент для аналитических испытаний и т.п. можно приобрести у таких компаний, как Sartorius, Nikon, Sympatec, Bruker, Gea Niro, Korsch, Erweka, Agilent, Quadro Engineering, Канада; Waters, США; TA, США; SOTAX, Швейцария; Mettler Toledo Instrument, Ньюарк, Делавэр.The chemicals used in this specification are available from companies such as Shin-Etsu, Japan; Evonik, Germany; J.T. Baker, USA; SCR, China; Ashland, USA; US FMC; JRS, Germany; Colorcon, USA; Capsugel, BASF, Zhenxing, China; etc. Production equipment, analytical testing tools, etc. available from companies such as Sartorius, Nikon, Sympatec, Bruker, Gea Niro, Korsch, Erweka, Agilent, Quadro Engineering, Canada; Waters, USA; TA, USA; SOTAX, Switzerland; Mettler Toledo Instrument, Newark, Delaware.

I. Приготовление твердой дисперсии активатора глюкокиназыI. Preparation of a solid dispersion of glucokinase activator

1.1 Приготовление раствора твердой дисперсии для распылительной сушки1.1 Preparation of solid dispersion solution for spray drying

Пример 1A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 1:9)Example 1A (weight ratio of active ingredients to polymeric carriers is 1:9)

6,75 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 0,75 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.6.75 g of Eudragit-L100 (Evonik, Germany) was weighed out and added to anhydrous ethanol (J.T. Baker) with stirring. After complete dissolution, 0.75 g of HMS5552 was added. Stirring was continued after sufficient anhydrous ethanol was added to obtain a 50 ml solution.

Пример 2А (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 3:7)Example 2A (weight ratio of active ingredients to polymeric carriers is 3:7)

5,25 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 2,25 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.5.25 g Eudragit-L100 (Evonik, Germany) was weighed out and added to anhydrous ethanol (J.T. Baker) with stirring. After complete dissolution, 2.25 g of HMS5552 was added. Stirring was continued after sufficient anhydrous ethanol was added to obtain a 50 ml solution.

Пример 3A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 5:5)Example 3A (weight ratio of active ingredients to polymeric carriers is 5:5)

3,75 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 3,75 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.3.75 g of Eudragit-L100 (Evonik, Germany) was weighed out and added to anhydrous ethanol (J.T. Baker) with stirring. After complete dissolution, 3.75 g of HMS5552 was added. Stirring was continued after sufficient anhydrous ethanol was added to obtain a 50 ml solution.

Пример 4A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 7:3).Example 4A (weight ratio of active ingredients to polymeric carriers is 7:3).

2,25 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 5,25 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.2.25 g Eudragit-L100 (Evonik, Germany) was weighed out and added to anhydrous ethanol (J.T. Baker) with stirring. After complete dissolution, 5.25 g of HMS5552 was added. Stirring was continued after sufficient anhydrous ethanol was added to obtain a 50 ml solution.

Пример 5A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 8:2)Example 5A (weight ratio of active ingredients to polymeric carriers is 8:2)

1,5 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 6 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.1.5 g Eudragit-L100 (Evonik, Germany) was weighed and added to anhydrous ethanol (J.T. Baker) with stirring. After complete dissolution, 6 g of HMS5552 was added. Stirring was continued after sufficient anhydrous ethanol was added to obtain a 50 ml solution.

Пример 6А (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 9:1)Example 6A (weight ratio of active ingredients to polymeric carriers is 9:1)

0,75 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 6,75 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.0.75 g of Eudragit-L100 (Evonik, Germany) was weighed out and added to anhydrous ethanol (J.T. Baker) with stirring. After complete dissolution, 6.75 g of HMS5552 was added. Stirring was continued after sufficient anhydrous ethanol was added to obtain a 50 ml solution.

Пример 7A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 6:4)Example 7A (weight ratio of active ingredients to polymeric carriers is 6:4)

3,0 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 4,5 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.3.0 g of Eudragit-L100 (Evonik, Germany) was weighed out and added to anhydrous ethanol (J.T. Baker) with stirring. After complete dissolution, 4.5 g of HMS5552 was added. Stirring was continued after sufficient anhydrous ethanol was added to obtain a 50 ml solution.

Пример 8A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 4:6)Example 8A (weight ratio of active ingredients to polymeric carriers is 4:6)

4,5 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 3,0 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.4.5 g of Eudragit-L100 (Evonik, Germany) was weighed out and added to anhydrous ethanol (J.T. Baker) with stirring. After complete dissolution, 3.0 g of HMS5552 was added. Stirring was continued after sufficient anhydrous ethanol was added to obtain a 50 ml solution.

Пример 9A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 5:5)Example 9A (weight ratio of active ingredients to polymeric carriers is 5:5)

187,5 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (Zhenxing, Китай). После полного растворения добавляли 187,5 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 2500 мл раствора.187.5 g Eudragit-L100 (Evonik, Germany) was weighed and added to anhydrous ethanol (Zhenxing, China). After complete dissolution, 187.5 g of HMS5552 was added. Stirring was continued after sufficient anhydrous ethanol was added to obtain a 2500 ml solution.

1.2 Приготовление твердой дисперсии активатора глюкокиназы1.2 Preparation of a solid dispersion of glucokinase activator

Твердая дисперсия активатора глюкокиназы была приготовлена путем распылительной сушки раствора, приготовленного выше. Нумерация полученной твердой дисперсии соответствует нумерации приведенных выше примеров. Устройства для сушки распылением, которые подходят для настоящего описания, включают устройства для сушки распылением, производимые компаниями Niro GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, ProCept и SPX ANHYDROUS, но не ограничиваются ими. Сушка распылением может быть выполнена путем выбора соответствующей температуры сухого газа на входе, количества на входе, скорости подачи и давления распыления, чтобы капли были достаточно высушены, когда они достигают стенки устройства. Это может гарантировать, что высушенные капли будут по существу твердыми и будут находиться в форме мелкого порошка, который не будет прилипать к стенке, и который не составит труда собрать в циклоне. Полученный порошок подвергают вторичной сушке, чтобы убедиться, что продукт соответствует требованиям качества.A solid dispersion of the glucokinase activator was prepared by spray drying the solution prepared above. The numbering of the obtained solid dispersion corresponds to the numbering of the above examples. Spray dryers that are suitable herein include, but are not limited to, spray dryers manufactured by Niro GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, ProCept, and SPX ANHYDROUS. Spray drying can be accomplished by selecting an appropriate dry gas inlet temperature, inlet quantity, feed rate, and spray pressure so that the droplets are sufficiently dried when they reach the device wall. This can ensure that the dried droplets are substantially solid and in the form of a fine powder which will not adhere to the wall and which will not be difficult to collect in the cyclone. The resulting powder is subjected to secondary drying to ensure that the product meets the quality requirements.

Описание производственного процесса для приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы путем распылительной сушки.Description of the manufacturing process for the preparation of a solid dispersion of glucokinase activator by spray drying.

Твердые дисперсии были приготовлены распылительной сушкой раствора, полученного в приведенных выше примерах 1A-8A, где температура воздуха на входе распылительной сушилки составляла 90-150°C, скорость потока входящего воздуха составляла 0,3-0,5 м³/мин, скорость воздушного потока составляла 15-30 л/мин, а скорость распыления вышеуказанных растворов составляла 5-7 мл/мин. Твердые дисперсии 1-8 получали распылительной сушкой.Solid dispersions were prepared by spray drying the solution obtained in the above examples 1A-8A, where the air temperature at the inlet of the spray dryer was 90-150°C, the inlet air flow rate was 0.3-0.5 m ³ /min, the air velocity the flow rate was 15-30 l/min, and the spraying rate of the above solutions was 5-7 ml/min. Solid dispersions 1-8 were obtained by spray drying.

Твердая дисперсия была приготовлена распылительной сушкой раствора, полученного в приведенном выше примере 9A, где температура воздуха на входе распылительной сушилки составляла 90-150°C, скорость потока входящего воздуха составляла 20-30 кг/ч, скорость воздушного потока составляла 3-30 кг/ч, а скорость распыления вышеуказанных растворов составляла 5-200 мл/мин. Твердая дисперсия 9 была получена распылительной сушкой.A solid dispersion was prepared by spray drying the solution obtained in the above example 9A, where the air temperature at the inlet of the spray dryer was 90-150°C, the flow rate of the incoming air was 20-30 kg/h, the air flow rate was 3-30 kg/ h, and the spraying rate of the above solutions was 5-200 ml/min. Solid dispersion 9 was obtained by spray drying.

Твердые дисперсии 1-9 получали в соответствии со способом, описанным выше, в котором:Solid dispersions 1-9 were prepared in accordance with the method described above, in which:

массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 1 составил 10%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 2 составил 30%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 3 составил 50%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 4 составил 70%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 5 составил 80%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 6 составил 90%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 7 составил 60%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 8 составил 40%; и массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 9 составил 50%.the mass percentage of the compound HMS5552 in solid dispersion 1 was 10%; the mass percentage of the compound HMS5552 in solid dispersion 2 was 30%; the mass percentage of the compound HMS5552 in solid dispersion 3 was 50%; the mass percentage of the compound HMS5552 in solid dispersion 4 was 70%; the mass percentage of the compound HMS5552 in solid dispersion 5 was 80%; the mass percentage of the compound HMS5552 in solid dispersion 6 was 90%; the mass percentage of the compound HMS5552 in solid dispersion 7 was 60%; the mass percentage of the compound HMS5552 in solid dispersion 8 was 40%; and the mass percentage of the compound HMS5552 in solid dispersion 9 was 50%.

II. Приготовление комбинированной таблеткиII. Preparation of the combination tablet

2.1 Приготовление комбинированной таблетки способом влажного гранулирования с высоким усилием сдвига2.1 Preparation of the combination tablet by the high shear wet granulation process

Твердая дисперсия HMS5552, полученная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была добавлена во влажный гранулятор с высоким усилием сдвига. Добавляли наполнитель (например, микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу) и дезинтегрант (например, кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия). Добавляли часть связующего порошка и перемешивали в течение 5 минут при перемешивании с высоким усилием сдвига. Подготовленный раствор связующего агента (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) добавляли к указанной выше сухой смеси при перемешивании с высоким усилием сдвига в течение 1-6 минут для гранулирования. Влажные гранулы измельчали на мельнице Comil для получения влажных гранул подходящего размера. Влажные гранулы сушили на поддоне в печи при температуре примерно 60°C или в сушилке с псевдоожиженным слоем (при температуре входящего воздуха 40-60°C) в течение 20-40 минут. Затем высушенный материал измельчали с помощью измельчителя до получения гранул подходящего размера. После измельчения к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (для наполнителя, включающего экстрагранулярную часть) и дезинтегрант (например, кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия), и смесь перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли лубрикант (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) и/или необязательно глидант (микронизированный силикагель) и тщательно перемешивали. Смесь с лубрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости полученные таблетки покрывали пленкой Opadry® II, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.The solid dispersion of HMS5552 prepared according to the above preparation examples of the solid dispersion of glucokinase activator and partner drug was added to the high shear wet granulator. A filler (eg, microcrystalline cellulose, siliconized microcrystalline cellulose, or lactose) and a disintegrant (eg, croscarmellose sodium, crospovidone, or sodium starch glycolate) are added. A portion of the binder powder was added and mixed for 5 minutes with high shear mixing. The prepared binder solution (eg, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, or hydroxypropylmethylcellulose) was added to the above dry mix under high shear mixing for 1-6 minutes to granulate. The wet granules were ground in a Comil mill to obtain wet granules of suitable size. The wet granules were dried on a tray in an oven at a temperature of about 60°C or in a fluidized bed dryer (at an inlet air temperature of 40-60°C) for 20-40 minutes. The dried material was then crushed with a grinder to obtain granules of suitable size. After milling, microcrystalline cellulose or siliconized microcrystalline cellulose (for the filler including the extragranular part) and a disintegrant (eg croscarmellose sodium, crospovidone or sodium starch glycolate) were added to the granules and the mixture was mixed in a drum mixer. A lubricant (magnesium stearate or sodium stearyl fumarate) and/or optionally glidant (micronized silica gel) was then added to the mixture and thoroughly mixed. The lubricant mixture was compressed in a rotary tablet press to produce tablets (plain tablets, uncoated tablet cores) of various tablet weights and shapes corresponding to different strengths. If necessary, the resulting tablets were film-coated with Opadry® II and the weight increased by about 3%, resulting in film-coated tablets.

2.2 Приготовление комбинированной таблетки способом влажного гранулирования в псевдоожиженном слое.2.2 Preparation of the combination tablet by wet granulation in a fluidized bed.

Твердая дисперсия HMS5552, полученная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была добавлена в гранулятор с псевдоожиженным слоем. Добавляли необязательный наполнитель (например, микрокристаллическую целлюлозу). Приготовленный раствор связующего агента (например, поливинилпирролидона) распыляли в смесь в псевдоожиженном слое в течение 20-60 минут для гранулирования, а затем сушку продолжали в сушилке с псевдоожиженным слоем (с температурой воздуха на входе 40-60°C). Затем высушенный материал измельчали с помощью измельчителя до получения гранул подходящего размера. После измельчения к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (для состава, содержащего экстрагранулярный наполнитель) и смесь перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли лубрикант (стеарат магния) и/или при необходимости глидант (микронизированный силикагель) и тщательно перемешивали. Смесь с лубрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости на полученные таблетки наносили пленочное покрытие, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.The solid dispersion of HMS5552 prepared according to the above preparation examples of the solid dispersion of glucokinase activator and partner drug was added to the fluid bed granulator. An optional filler (eg, microcrystalline cellulose) was added. The prepared solution of the binder (eg, polyvinylpyrrolidone) was sprayed into the mixture in a fluidized bed for 20-60 minutes for granulation, and then drying was continued in a fluidized bed dryer (with an air inlet temperature of 40-60°C). The dried material was then crushed with a grinder to obtain granules of suitable size. After milling, microcrystalline cellulose or siliconized microcrystalline cellulose (for formulation containing extragranular filler) was added to the granules, and the mixture was mixed in a drum mixer. Lubricant (magnesium stearate) and/or, if necessary, glidant (micronized silica gel) was then added to the mixture and thoroughly mixed. The lubricant mixture was compressed in a rotary tablet press to produce tablets (plain tablets, uncoated tablet cores) of various tablet weights and shapes corresponding to different strengths. If necessary, the resulting tablets were film-coated and the weight increased by about 3%, resulting in film-coated tablets.

2.3 Получение комбинированной таблетки способом сухого гранулирования.2.3 Obtaining a combined tablet by the dry granulation method.

Твердая дисперсия HMS5552, полученная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была добавлена в резервуар для смешивания. Добавляли наполнитель (например, микрокристаллическую целлюлозу) и связующий агент (например, гидроксипропилцеллюлозу) и тщательно перемешивали. Затем смесь раскатывали на валковом грануляторе для уплотнения, и полученный брусок ломали и измельчали в дробилке для получения гранул подходящего размера. После измельчения к гранулам добавляли необязательную микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (для наполнителя, содержащего экстрагранулярную часть) и дезинтегрант (например, кроскармеллозу натрия), и смесь перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли лубрикант (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) и/или при необходимости глидант (микронизированный силикагель) и тщательно перемешивали. Смесь с лубрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости полученные таблетки покрывали пленкой Opadry® II, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.The solid dispersion of HMS5552 prepared according to the above preparation examples of the solid dispersion of glucokinase activator and partner drug was added to the mixing tank. Added filler (eg microcrystalline cellulose) and binding agent (eg hydroxypropyl cellulose) and thoroughly mixed. The mixture was then rolled out on a roller granulator for compaction, and the resulting bar was broken and crushed in a crusher to obtain granules of a suitable size. After milling, optional microcrystalline cellulose or siliconized microcrystalline cellulose (for extragranular filler) and a disintegrant (eg, croscarmellose sodium) were added to the granules and the mixture was tumbled. A lubricant (magnesium stearate or sodium stearyl fumarate) and/or, if necessary, glidant (micronized silica gel) was then added to the mixture and thoroughly mixed. The lubricant mixture was compressed in a rotary tablet press to produce tablets (plain tablets, uncoated tablet cores) of various tablet weights and shapes corresponding to different strengths. If necessary, the resulting tablets were film-coated with Opadry® II and the weight increased by about 3%, resulting in film-coated tablets.

2.4 Приготовление комбинированной таблетки прямым прессованием порошковой смеси.2.4 Preparation of the combined tablet by direct compression of the powder mixture.

Твердая дисперсия HMS5552, приготовленная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была предварительно смешана до однородности в соответствии с принципом геометрической прогрессии, а затем добавлена в смесительный резервуар. Наполнитель (например, микрокристаллическая целлюлоза), дезинтегрант (например, кроскармеллоза натрия) и необязательный глидант (микронизированный силикагель) добавляли к гранулам и перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли лубрикант (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) и дополнительно тщательно перемешивали. Смесь с лубрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости полученные таблетки покрывали пленкой Opadry® II, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.The solid dispersion of HMS5552, prepared according to the above preparation examples of the solid dispersion of glucokinase activator and partner drug, was premixed until homogeneous according to the principle of geometric progression, and then added to the mixing tank. The filler (eg, microcrystalline cellulose), disintegrant (eg, croscarmellose sodium) and optional glidant (micronized silica gel) were added to the granules and mixed in a drum mixer. Then, a lubricant (magnesium stearate or sodium stearyl fumarate) was added to the mixture and further mixed thoroughly. The lubricant mixture was compressed in a rotary tablet press to produce tablets (plain tablets, uncoated tablet cores) of various tablet weights and shapes corresponding to different strengths. If necessary, the resulting tablets were film-coated with Opadry® II and the weight increased by about 3%, resulting in film-coated tablets.

Состав композиции комбинированной таблетки, описанной в вышеуказанном процессе приготовления, был следующим:The composition of the composition of the combination tablet described in the above preparation process was as follows:

III. Тест растворения in vitro комбинированного состава, содержащего активатор глюкокиназы.III. In vitro dissolution test of a combined formulation containing a glucokinase activator.

Скорость растворения таблетки тестировали лопастным способом из Китайской Фармакопеи (издание 2015). Тестировали растворение HMS5552 и другого лекарственного средства-партнера в среде с pH 6,8, соответственно. Через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут и 60 минут, соответственно отбирали 5 мл образцов для анализа ВЭЖХ.The dissolution rate of the tablet was tested using the paddle method from the Chinese Pharmacopoeia (2015 edition). The dissolution of HMS5552 and another drug partner was tested in pH 6.8 media, respectively. After 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes and 60 minutes, respectively, 5 ml samples were taken for HPLC analysis.

Согласно вышеупомянутой методике испытаний, несколько таблеток с вышеупомянутыми фиксированными дозами и соответствующие им отдельные таблетки были испытаны на их растворение, и результаты показаны ниже.According to the above test procedure, several tablets with the above fixed doses and their respective individual tablets were tested for their dissolution, and the results are shown below.

Из приведенных выше результатов растворения комбинированных составов с фиксированной дозой можно видеть, что растворение комбинированных составов с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, удовлетворяет требованиям к составу с быстрым высвобождением.From the above dissolution results of the fixed dose combination formulations, it can be seen that the dissolution of the fixed dose combination formulations disclosed herein satisfies the requirement for an immediate release formulation.

IV. Физические свойства комбинированных составов, содержащих активатор глюкокиназыIV. Physical properties of combination formulations containing glucokinase activator

Согласно соответствующим инструментам и методикам, описанным в Фармакопее, были протестированы физические свойства нескольких таблеток с вышеупомянутыми фиксированными дозами. Результаты описаны ниже.According to the relevant instruments and methods described in the Pharmacopoeia, the physical properties of several tablets with the above fixed doses were tested. The results are described below.

V. Исследование фармакодинамики комбинированных составов, содержащих активатор глюкокиназы.V. Study of the pharmacodynamics of combined formulations containing a glucokinase activator.

Пример 1СExample 1C

Исследование влияния комбинации активатора глюкокиназы и лекарства-партнера на толерантность глюкозы/сахарозы у нормальных мышейInvestigation of the effect of a combination of glucokinase activator and drug partner on glucose/sucrose tolerance in normal mice

У нормальных мышей-самцов C57BL/6J после голодания в течение 6 часов перорально применяли контрольный растворитель, 1 мг/кг репаглинида или комбинацию 10 мг/кг HMS5552 и 1 мг/кг репаглинида, соответственно; и спустя 1 час перорально применяли 2 г/кг глюкозы. Кровь отбирали из хвостовой вены до применения препарата (-60 минут), перед применением глюкозы (0 минут) и спустя 15, 30, 60 и 120 минут после применения глюкозы, и определяли содержание глюкозы в цельной крови. Анализировали площадь под кривой уровня глюкозы от 0 до 120 минут (AUC0-120 мин, ммоль/л*м), и сравнивали с группой с применением контрольного растворителя. Результаты показали, что гипогликемический эффект комбинации 10 мг/кг HMS5552 и 1 мг/кг репаглинида существенно превышает эффект монотерапии 1 мг/кг репаглинида, со статистически достоверной разницей с P<0,001.In normal male C57BL/6J mice, after fasting for 6 hours, a vehicle control, 1 mg/kg repaglinide, or a combination of 10 mg/kg HMS5552 and 1 mg/kg repaglinide, respectively, was administered orally; and 1 hour later, 2 g/kg glucose was administered orally. Blood was taken from the tail vein before drug administration (-60 minutes), before glucose administration (0 minutes), and 15, 30, 60 and 120 minutes after glucose administration, and whole blood glucose was determined. Analyzed the area under the curve of glucose from 0 to 120 minutes (AUC0-120 min, mmol/l*m), and compared with the group using the control solvent. The results showed that the hypoglycemic effect of the combination of 10 mg/kg HMS5552 and 1 mg/kg repaglinide significantly exceeded the effect of 1 mg/kg repaglinide alone, with a statistically significant difference with P<0.001.

Гипогликемический агент из производных сульфонилмочевины и глинидный гипогликемический агент являются блокаторами К-АТФ-каналов, которые снижают уровень глюкозы в крови путем стимуляции секреции инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы, и широко применяются для лечения диабета 2 типа. HMS5552, новый активатор глюкокиназы, позволяет улучшать функцию островков поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, способствует секреции инкретина, снижает инсулинорезистентность, и оказывает двойное терапевтическое воздействие на снижение уровня глюкозы в крови натощак и после приема пищи. Для больных диабетом 2 типа, у которых не удается контролировать уровень глюкозы в крови с помощью гипогликемического агента на основе сульфонилмочевины или глинидного гипогликемического агента, комбинация гипогликемического агента на основе сульфонилмочевины или глинидного гипогликемического агента и HMS5552 обеспечивает более эффективный контроль уровня глюкозы в крови и снижает риск осложнений диабета.The sulfonylurea hypoglycemic agent and the glinide hypoglycemic agent are K-ATP channel blockers that lower blood glucose levels by stimulating insulin secretion from pancreatic islet beta cells, and are widely used to treat type 2 diabetes. HMS5552, a novel glucokinase activator, improves pancreatic islet function in patients with type 2 diabetes, promotes incretin secretion, reduces insulin resistance, and has a dual therapeutic effect on lowering fasting and postprandial blood glucose. For type 2 diabetics who fail to control blood glucose levels with a sulfonylurea hypoglycemic agent or a glinide hypoglycemic agent, the combination of a sulfonylurea hypoglycemic agent or a glinide hypoglycemic agent and HMS5552 provides more effective blood glucose control and reduces the risk of complications of diabetes.

Вышеупомянутое исследование эффективности HMS5552 в сочетании с существующими пероральными лекарствами от диабета показывает, что комбинированное использование может улучшить эффективность HMS5552 или существующих гипогликемических средств, снизить риски безопасности и улучшить медицинские эффекты. Комбинированные составы для перорального приема с фиксированной дозой, разработанные с HMS5552 и существующими пероральными лекарственными средствами для лечения диабета, в настоящее время являются наиболее многообещающими комбинированными средствами для лечения диабета для решения вышеуказанных клинических задач.The above study on the efficacy of HMS5552 in combination with existing oral diabetes medications indicates that combined use may improve the efficacy of HMS5552 or existing hypoglycemic agents, reduce safety risks, and improve medical effects. Oral fixed dose combination formulations developed with HMS5552 and existing oral diabetes drugs are currently the most promising combination diabetes treatments for the above clinical challenges.

Claims (129)

1. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация, содержащая:1. Hypoglycemic pharmaceutical combination containing: (а) активатор глюкокиназы, представляющий собой соединение, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемую соль,(a) a glucokinase activator, which is a compound represented by the following formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

HMS5552, иHMS5552, and (b) блокатор К-АТФ-каналов, выбранный из группы, состоящей из глимепирида, репаглинида и их фармацевтически приемлемых солей, (b) a K-ATP channel blocker selected from the group consisting of glimepiride, repaglinide and their pharmaceutically acceptable salts, где массовое отношение активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет от 400:1 до 10:1.where the mass ratio of the glucokinase activator to the K-ATP channel blocker is from 400:1 to 10:1. 2. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет от 100:1 до 25:2.2. The hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the weight ratio of the glucokinase activator to the K-ATP channel blocker is from 100:1 to 25:2. 3. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет 25:2, 25:1, 50:1, 75:2, 75:1 или 100:1.3. The hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the weight ratio of glucokinase activator to K-ATP channel blocker is 25:2, 25:1, 50:1, 75:2, 75:1, or 100:1. 4. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.4. The hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion. 5. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A.5. Hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, where the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion containing a polymer carrier, where the polymer carrier is a type A methacrylic acid copolymer. 6. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1.6. Hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, where the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion containing a polymer carrier, where the polymer carrier is an anionic copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate 1:1. 7. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой Eudragit.7. The hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion containing a polymeric carrier, wherein the polymeric carrier is Eudragit. 8. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой Eudragit-L100.8. The hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion containing a polymeric carrier, wherein the polymeric carrier is Eudragit-L100. 9. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по любому из пп. 5-8, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет от 1:10 до 10:1.9. Hypoglycemic pharmaceutical combination according to any one of paragraphs. 5-8, where the weight ratio of glucokinase activator to polymer carrier is from 1:10 to 10:1. 10. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по любому из пп. 5-8, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет от 1:9 до 9:1, от 1:4 до 4:1, от 3:7 до 7:3, от 2:3 до 3:2, от 3:4 до 4:3, от 4:5 до 5:4 или от 5:6 до 6:5.10. Hypoglycemic pharmaceutical combination according to any one of paragraphs. 5-8, where the mass ratio of the glucokinase activator to the polymer carrier is from 1:9 to 9:1, from 1:4 to 4:1, from 3:7 to 7:3, from 2:3 to 3:2, from 3:4 to 4:3, 4:5 to 5:4, or 5:6 to 6:5. 11. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по любому из пп. 5-8, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет 1:1, 2:3, 3:4, 4:5 или 5:6.11. Hypoglycemic pharmaceutical combination according to any one of paragraphs. 5-8, wherein the weight ratio of glucokinase activator to polymer carrier is 1:1, 2:3, 3:4, 4:5, or 5:6. 12. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе в диапазоне от 1 мг до 200 мг.12. The hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the glucokinase activator is present at a dose in the range of 1 mg to 200 mg. 13. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе в диапазоне от 25 мг до 100 мг.13. The hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the glucokinase activator is present at a dose in the range of 25 mg to 100 mg. 14. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где доза активатора глюкокиназы составляет 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг.14. Hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, where the dose of glucokinase activator is 25 mg, 50 mg, 75 mg or 100 mg. 15. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где блокатор К-АТФ-каналов присутствует в дозе в диапазоне от 0,1 мг до 10 мг.15. The hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the K-ATP channel blocker is present at a dose in the range of 0.1 mg to 10 mg. 16. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где блокатор К-АТФ-каналов присутствует в дозе в диапазоне от 1 мг до 5 мг.16. The hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the K-ATP channel blocker is present at a dose in the range of 1 mg to 5 mg. 17. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где доза блокатора К-АТФ-каналов составляет 0,1 мг, 0,2 мг, 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 4 мг или 5 мг.17. Hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, where the dose of the K-ATP channel blocker is 0.1 mg, 0.2 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 4 mg or 5 mg . 18. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где доза блокатора К-АТФ-каналов составляет 1 мг или 2 мг.18. The hypoglycemic pharmaceutical combination according to claim 1, wherein the dose of the K-ATP channel blocker is 1 mg or 2 mg. 19. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по любому из пп. 12-18, где указанная дозировка является единичной дозой.19. Hypoglycemic pharmaceutical combination according to any one of paragraphs. 12-18, where the indicated dosage is a single dose. 20. Гипогликемическая фармацевтическая композиция, содержащая гипогликемическую фармацевтическую комбинацию по любому из пп. 1-19.20. Hypoglycemic pharmaceutical composition containing hypoglycemic pharmaceutical combination according to any one of paragraphs. 1-19. 21. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 20, содержащая блокатор К-АТФ-каналов и твердую дисперсию активатора глюкокиназы, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет от 400:1 до 20:1.21. A hypoglycemic pharmaceutical composition according to claim 20, containing a K-ATP channel blocker and a solid dispersion of a glucokinase activator, where the mass ratio of the solid dispersion of the glucokinase activator to the K-ATP channel blocker is from 400:1 to 20:1. 22. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 21, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет от 200:1 до 25:1.22. The hypoglycemic pharmaceutical composition according to claim 21, wherein the weight ratio of the solid dispersion of the glucokinase activator to the K-ATP channel blocker is from 200:1 to 25:1. 23. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 21, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет 25:1, 50:1, 100:1, 75:1, 150:1 или 200:1.23. The hypoglycemic pharmaceutical composition according to claim 21, wherein the weight ratio of the solid dispersion of the glucokinase activator to the K-ATP channel blocker is 25:1, 50:1, 100:1, 75:1, 150:1, or 200:1. 24. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 21, где твердая дисперсия активатора глюкокиназы составляет 1-99 масс.%; а блокатор К-АТФ-каналов составляет 0,1-15 масс.%.24. Hypoglycemic pharmaceutical composition according to claim 21, where the solid dispersion of the glucokinase activator is 1-99 wt.%; and the blocker of K-ATP channels is 0.1-15 wt.%. 25. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 20, дополнительно содержащая одно или несколько вспомогательных веществ, где вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.25. The hypoglycemic pharmaceutical composition according to claim 20, additionally containing one or more excipients, where the excipients are selected from the group consisting of binders, fillers, disintegrants, lubricants, glidants, surfactants, wetting agents, antioxidants, flavors, sweeteners, colors and coating agents. 26. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 20, которая находится в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, пилюли и пастилки.26. The hypoglycemic pharmaceutical composition according to claim 20, which is in a form selected from the group consisting of tablets, capsules, pills and lozenges. 27. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 20, которая представляет собой таблетку с покрытием.27. Hypoglycemic pharmaceutical composition according to claim 20, which is a coated tablet. 28. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий:28. Fixed dose hypoglycemic combination formulation, comprising: (а) активатор глюкокиназы, являющийся соединением HMS5552, представленным следующей формулой, или его фармацевтически приемлемой солью,(a) a glucokinase activator, which is the HMS5552 compound represented by the following formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

(b) блокатор К-АТФ-каналов, выбранный из группы, состоящей из глимепирида, репаглинида и их фармацевтически приемлемых солей; и(b) a K-ATP channel blocker selected from the group consisting of glimepiride, repaglinide and their pharmaceutically acceptable salts; and (c) одно или несколько вспомогательных веществ, (c) one or more excipients, где массовое отношение активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет от 200:1 до 10:1.where the mass ratio of the glucokinase activator to the K-ATP channel blocker is from 200:1 to 10:1. 29. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где массовое отношение активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет от 100:1 до 25:2.29. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28, wherein the weight ratio of glucokinase activator to K-ATP channel blocker is between 100:1 and 25:2. 30. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где массовое отношение активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет 25:2, 25:1, 50:1, 75:2, 75:1 или 100:1.30. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28, wherein the weight ratio of glucokinase activator to K-ATP channel blocker is 25:2, 25:1, 50:1, 75:2, 75:1, or 100:1. 31. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где активатор глюкокиназы составляет 1-99 масс.%; а блокатор К-АТФ-каналов составляет 0,1-15 масс.%.31. Hypoglycemic combination composition with a fixed dose according to claim 28, where the glucokinase activator is 1-99 wt.%; and the blocker of K-ATP channels is 0.1-15 wt.%. 32. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.32. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28 wherein the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion. 33. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, представляющий собой сополимер метакриловой кислоты типа A.33. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28, wherein the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion containing a polymeric carrier that is a type A copolymer of methacrylic acid. 34. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, представляющий собой анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1.34. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28, wherein the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion containing a polymeric carrier that is a 1:1 anionic copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate. 35. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, представляющий собой Eudragit.35. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28 wherein the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion containing a polymeric carrier which is Eudragit. 36. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, представляющий собой Eudragit-L100.36. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28 wherein the glucokinase activator is in the form of a solid dispersion containing a polymeric carrier which is Eudragit-L100. 37. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 33-36, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет от 1:10 до 10:1.37. Hypoglycemic combination composition with a fixed dose according to any one of paragraphs. 33-36, where the weight ratio of glucokinase activator to polymer carrier is from 1:10 to 10:1. 38. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 33-36, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет от 1:9 до 9:1, от 1:4 до 4:1, от 3:7 до 7:3, от 2:3 до 3:2, от 3:4 до 4:3, от 4:5 до 5:4 или от 5:6 до 6:5.38. Hypoglycemic combination composition with a fixed dose according to any one of paragraphs. 33-36, where the weight ratio of glucokinase activator to polymeric carrier is from 1:9 to 9:1, from 1:4 to 4:1, from 3:7 to 7:3, from 2:3 to 3:2, from 3:4 to 4:3, 4:5 to 5:4, or 5:6 to 6:5. 39. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 33-36, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет 1:1, 2:3, 3:4, 4:5 или 5:6.39. Hypoglycemic combination composition with a fixed dose according to any one of paragraphs. 33-36, where the weight ratio of glucokinase activator to polymer carrier is 1:1, 2:3, 3:4, 4:5, or 5:6. 40. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе в диапазоне от 1 мг до 200 мг.40. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28, wherein the glucokinase activator is present at a dose in the range of 1 mg to 200 mg. 41. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе в диапазоне от 25 мг до 100 мг.41. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28, wherein the glucokinase activator is present at a dose in the range of 25 mg to 100 mg. 42. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где доза активатора глюкокиназы составляет 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг.42. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28, wherein the dose of glucokinase activator is 25 mg, 50 mg, 75 mg, or 100 mg. 43. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где блокатор К-АТФ-каналов присутствует в дозе в диапазоне от 0,1 мг до 10 мг.43. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28, wherein the K-ATP channel blocker is present at a dose in the range of 0.1 mg to 10 mg. 44. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где блокатор К-АТФ-каналов присутствует в дозе в диапазоне от 1 мг до 5 мг.44. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28, wherein the K-ATP channel blocker is present at a dose in the range of 1 mg to 5 mg. 45. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где доза блокатора К-АТФ-каналов составляет 0,1 мг, 0,2 мг, 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 4 мг или 5 мг.45. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 28, wherein the dose of the K-ATP channel blocker is 0.1 mg, 0.2 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 4 mg or 5 mg. 46. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где доза блокатора К-АТФ-каналов составляет 1 мг или 2 мг.46. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28, wherein the dose of the K-ATP channel blocker is 1 mg or 2 mg. 47. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 32-36, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет от 400:1 до 20:1.47. Hypoglycemic combination composition with a fixed dose according to any one of paragraphs. 32-36, where the weight ratio of the solid dispersion of glucokinase activator to K-ATP channel blocker is from 400:1 to 20:1. 48. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 32-36, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет от 200:1 до 25:1.48. Hypoglycemic combination composition with a fixed dose according to any one of paragraphs. 32-36, where the weight ratio of the solid dispersion of glucokinase activator to K-ATP channel blocker is from 200:1 to 25:1. 49. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 32-36, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к блокатору К-АТФ-каналов составляет 25:1, 50:1, 100:1, 75:1, 150:1 или 200:1.49. Hypoglycemic combination composition with a fixed dose according to any one of paragraphs. 32-36, wherein the weight ratio of the solid dispersion of glucokinase activator to K-ATP channel blocker is 25:1, 50:1, 100:1, 75:1, 150:1, or 200:1. 50. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где активатор глюкокиназы составляет 1-99 масс.%; а блокатор К-АТФ-каналов составляет 0,1-15 масс.%.50. Hypoglycemic combination composition with a fixed dose according to claim 28, where the glucokinase activator is 1-99 wt.%; and the blocker of K-ATP channels is 0.1-15 wt.%. 51. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где одно или несколько вспомогательных веществ выбрано из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.51. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 28, wherein one or more excipients is selected from the group consisting of binding agents, fillers, disintegrants, lubricants, glidants, surfactants, wetting agents, antioxidants, flavors, sweeteners, dyes and coating agents. 52. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 51, где связующий агент выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; наполнитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы, лактозы, дигидрофосфата кальция, маннитола, кукурузного крахмала и прежелатинизированного крахмала; дезинтегрант выбран из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кросповидона и крахмалгликолята натрия; лубрикант выбран из группы, состоящей из стеарата магния и стеарилфумарата натрия; и глидант выбран из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния и талька.52. Hypoglycemic combination formulation with a fixed dose according to claim 51, where the binding agent is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose; the filler is selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, siliconized microcrystalline cellulose, lactose, calcium dihydrogen phosphate, mannitol, corn starch and pregelatinized starch; the disintegrant is selected from the group consisting of croscarmellose sodium, crospovidone and sodium starch glycolate; the lubricant is selected from the group consisting of magnesium stearate and sodium stearyl fumarate; and glidant is selected from the group consisting of colloidal silicon dioxide and talc. 53. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, который представляет собой таблетку.53. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28, which is a tablet. 54. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 53, который представляет собой таблетку с покрытием.54. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 53, which is a coated tablet. 55. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 54, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, в которой пленкообразующий агент включает:55. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 54, wherein the coated tablet is a film-coated tablet wherein the film-forming agent comprises: пленкообразующий субстрат (субстраты), выбранный из гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы или их смеси;film-forming substrate(s) selected from hypromellose, hydroxypropylcellulose, or mixtures thereof; необязательный пластификатор (пластификаторы), выбранный из поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, полисорбата или их смеси;optional plasticizer(s) selected from polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, propylene glycol, polysorbate, or mixtures thereof; необязательный краситель (красители), выбранный из красного оксида железа, желтого оксида железа или их смеси;optional dye(s) selected from iron oxide red, iron oxide yellow, or mixtures thereof; необязательный замутнитель (замутнители), выбранный из диоксида титана, иan optional opacifier(s) selected from titanium dioxide, and необязательный глидант (глиданты).optional glidant(s). 56. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 55, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующим агентом является Opadry.56. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 55, wherein the coated tablet is a film-coated tablet and the film-forming agent is Opadry. 57. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, содержащий (по массе):57. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 28, containing (by weight): - 1-99% активатора глюкокиназы;- 1-99% glucokinase activator; - 0,1-15% блокатора К-АТФ-каналов;- 0.1-15% blocker of K-ATP channels; - 0-80% наполнителя (наполнителей);- 0-80% filler(s); - 1-25% связующего агента (агентов);- 1-25% binding agent(s); - 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);- 0-15% disintegrant(s); - 0,1-10% лубриканта (лубрикантов); и- 0.1-10% lubricant(s); and - 0-3% глиданта (глидантов).- 0-3% glidant(s). 58. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 57, где активатор глюкокиназы представляет собой твердую дисперсию HMS5552.58. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 57, wherein the glucokinase activator is a solid dispersion of HMS5552. 59. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 57, где активатор глюкокиназы представляет собой твердую дисперсию, содержащую HMS5552 и полимерный носитель.59. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 57, wherein the glucokinase activator is a solid dispersion containing HMS5552 and a polymeric carrier. 60. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 57, где активатор глюкокиназы представляет собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100.60. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 57, wherein the glucokinase activator is a solid dispersion containing 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100. 61. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, где дозы активных ингредиентов составляют (по массе):61. Hypoglycemic combination formulation with a fixed dose according to claim 28, where the doses of the active ingredients are (by weight): - 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг HMS5552; и- 25 mg, 50 mg, 75 mg or 100 mg HMS5552; and - 1 мг, 2 мг или 4 мг глимепирида.- 1 mg, 2 mg or 4 mg of glimepiride. 62. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 61, который представляет собой таблетку, содержащую 50 мг HMS5552 / 1 мг глимепирида, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):62. Hypoglycemic combination formulation with a fixed dose according to item 61, which is a tablet containing 50 mg HMS5552 / 1 mg glimepiride, and includes components in the following amounts (by weight): - 50 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и- 50 mg HMS5552, which is a solid dispersion containing 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100; and - 1 мг глимепирида.- 1 mg of glimepiride. 63. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 61, который представляет собой таблетку, содержащую 75 мг HMS5552 / 1 мг глимепирида, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):63. Hypoglycemic fixed dose combination formulation according to item 61, which is a tablet containing 75 mg HMS5552 / 1 mg glimepiride, and includes components in the following quantities (by weight): - 75 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и- 75 mg HMS5552, which is a solid dispersion containing 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100; and - 1 мг глимепирида.- 1 mg of glimepiride. 64. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 61, который представляет собой таблетку, содержащую 100 мг HMS5552 / 1 мг глимепирида, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):64. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 61, which is a tablet containing 100 mg HMS5552 / 1 mg glimepiride, and includes components in the following amounts (by weight): - 100 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и- 100 mg HMS5552, which is a solid dispersion containing 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100; and - 1 мг глимепирида.- 1 mg of glimepiride. 65. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 61, который представляет собой таблетку, содержащую 25 мг HMS5552 / 2 мг глимепирида, и содержит компоненты в следующих количествах (по массе):65. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 61, which is a tablet containing 25 mg HMS5552 / 2 mg glimepiride and contains the components in the following amounts (by weight): - 25 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и- 25 mg HMS5552, which is a solid dispersion containing 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100; and - 2 мг глимепирида.- 2 mg of glimepiride. 66. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 61, который представляет собой таблетку, содержащую 50 мг HMS5552/ 2 мг глимепирида, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):66. Hypoglycemic combination formulation with a fixed dose according to item 61, which is a tablet containing 50 mg HMS5552/2 mg glimepiride, and includes components in the following quantities (by weight): - 50 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и- 50 mg HMS5552, which is a solid dispersion containing 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100; and - 2 глимепирида.- 2 glimepiride. 67. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 61, который представляет собой таблетку, содержащую 75 мг HMS5552 / 2 мг глимепирида, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):67. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 61, which is a tablet containing 75 mg HMS5552 / 2 mg glimepiride, and includes components in the following quantities (by weight): - 75 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и- 75 mg HMS5552, which is a solid dispersion containing 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100; and - 2 мг глимепирида.- 2 mg of glimepiride. 68. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 61, содержащий 100 мг твердой дисперсии, 1,00 мг глимепирида, 129,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, 7,50 мг кроскармеллозы натрия, 2,50 мг додецилсульфата натрия, 2,50 мг стеарата магния и 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 50 мг HMS5552.68. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 61 containing 100 mg solid dispersion, 1.00 mg glimepiride, 129.00 mg microcrystalline cellulose, 7.50 mg hydroxypropyl cellulose, 7.50 mg croscarmellose sodium, 2.50 mg dodecyl sulfate sodium, 2.50 mg magnesium stearate and 7.50 mg Opadry, while the solid dispersion includes 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains 50 mg HMS5552. 69. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 61, содержащий 150 мг твердой дисперсии, 1,00 мг глимепирида, 79,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, 7,50 мг кроскармеллозы натрия, 2,50 мг додецилсульфата натрия, 2,50 мг стеарата магния и 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 75 мг HMS5552.69. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 61 containing 150 mg solid dispersion, 1.00 mg glimepiride, 79.00 mg microcrystalline cellulose, 7.50 mg hydroxypropyl cellulose, 7.50 mg croscarmellose sodium, 2.50 mg dodecyl sulfate sodium, 2.50 mg magnesium stearate and 7.50 mg Opadry, while the solid dispersion includes 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains 75 mg HMS5552. 70. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 61, содержащий 200 мг твердой дисперсии, 1,00 мг глимепирида, 29,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, 7,50 мг кроскармеллозы натрия, 2,50 мг додецилсульфата натрия, 2,50 мг стеарата магния и 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 100 мг HMS5552.70. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 61 containing 200 mg solid dispersion, 1.00 mg glimepiride, 29.00 mg microcrystalline cellulose, 7.50 mg hydroxypropyl cellulose, 7.50 mg croscarmellose sodium, 2.50 mg dodecyl sulfate sodium, 2.50 mg magnesium stearate and 7.50 mg Opadry, while the solid dispersion includes 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains 100 mg HMS5552. 71. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 61, содержащий 100 мг твердой дисперсии, 2,00 мг глимепирида, 128,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, 7,50 мг кроскармеллозы натрия, 2,50 мг додецилсульфата натрия, 2,50 мг стеарата магния и 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 50 мг HMS5552.71. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 61 containing 100 mg solid dispersion, 2.00 mg glimepiride, 128.00 mg microcrystalline cellulose, 7.50 mg hydroxypropyl cellulose, 7.50 mg croscarmellose sodium, 2.50 mg dodecyl sulfate sodium, 2.50 mg magnesium stearate and 7.50 mg Opadry, while the solid dispersion includes 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains 50 mg HMS5552. 72. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 61, содержащий 150 мг твердой дисперсии, 2,00 мг глимепирида, 78,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, 7,50 мг кроскармеллозы натрия, 2,50 мг додецилсульфата натрия, 2,50 мг стеарата магния и 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 75 мг HMS5552.72. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 61 containing 150 mg solid dispersion, 2.00 mg glimepiride, 78.00 mg microcrystalline cellulose, 7.50 mg hydroxypropyl cellulose, 7.50 mg croscarmellose sodium, 2.50 mg dodecyl sulfate sodium, 2.50 mg magnesium stearate and 7.50 mg Opadry, while the solid dispersion includes 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains 75 mg HMS5552. 73. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 61, содержащий 50 мг твердой дисперсии, 2,00 мг глимепирида, 136,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 4,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, 4,00 мг кроскармеллозы натрия, 2,00 мг додецилсульфата натрия, 2,00 мг стеарата магния и 6,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 25 мг HMS5552.73. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 61 containing 50 mg solid dispersion, 2.00 mg glimepiride, 136.00 mg microcrystalline cellulose, 4.00 mg hydroxypropyl cellulose, 4.00 mg croscarmellose sodium, 2.00 mg dodecyl sulfate sodium, 2.00 mg magnesium stearate and 6.00 mg Opadry, while the solid dispersion includes 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains 25 mg HMS5552. 74. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 28, в котором дозы активных ингредиентов составляют (по массе):74. The fixed dose hypoglycemic combination formulation of claim 28, wherein the active ingredient doses are (by weight): - 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг HMS5552;- 25 mg, 50 mg, 75 mg or 100 mg HMS5552; - 0,5 мг, 1 мг или 2 мг репаглинида.- 0.5 mg, 1 mg or 2 mg repaglinide. 75. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 74, который представляет собой таблетку 75 мг HMS5552 / 1 мг репаглинида и включает компоненты в следующих количествах (по массе):75. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to item 74, which is a 75 mg HMS5552 / 1 mg repaglinide tablet and includes components in the following quantities (by weight): - 75 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и- 75 mg HMS5552, which is a solid dispersion containing 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100; and - 1 мг репаглинида.- 1 mg repaglinide. 76. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 74, который представляет собой таблетку 50 мг HMS5552 / 2 мг репаглинида и содержит компоненты в следующих количествах (по массе):76. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 74, which is a 50 mg HMS5552/2 mg repaglinide tablet and contains the components in the following amounts (by weight): - 50 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и- 50 mg HMS5552, which is a solid dispersion containing 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100; and - 2 мг репаглинида.- 2 mg repaglinide. 77. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 74, который представляет собой таблетку 25 мг HMS5552 / 2 мг репаглинида и содержит компоненты в следующих количествах (по массе):77. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 74, which is a 25 mg HMS5552/2 mg repaglinide tablet and contains the components in the following amounts (by weight): - 25 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и- 25 mg HMS5552, which is a solid dispersion containing 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100; and - 2 мг репаглинида.- 2 mg repaglinide. 78. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 74, содержащий 150 мг твердой дисперсии, 1,00 мг репаглинида, 79,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, 7,50 мг кроскармеллозы натрия, 2,50 мг додецилсульфата натрия, 2,50 мг стеарата магния и 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 75 мг HMS5552.78. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 74 containing 150 mg solid dispersion, 1.00 mg repaglinide, 79.00 mg microcrystalline cellulose, 7.50 mg hydroxypropyl cellulose, 7.50 mg croscarmellose sodium, 2.50 mg dodecyl sulfate sodium, 2.50 mg magnesium stearate and 7.50 mg Opadry, while the solid dispersion includes 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains 75 mg HMS5552. 79. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 74, содержащий 100 мг твердой дисперсии, 2,00 мг репаглинида, 128,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, 7,50 мг кроскармеллозы натрия, 2,50 мг додецилсульфата натрия, 2,50 мг стеарата магния и 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 50 мг HMS5552.79. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 74 containing 100 mg solid dispersion, 2.00 mg repaglinide, 128.00 mg microcrystalline cellulose, 7.50 mg hydroxypropyl cellulose, 7.50 mg croscarmellose sodium, 2.50 mg dodecyl sulfate sodium, 2.50 mg magnesium stearate and 7.50 mg Opadry, while the solid dispersion includes 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100 and contains 50 mg HMS5552. 80. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 74, содержащий 50 мг твердой дисперсии, 2,00 мг репаглинида, 132,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 6,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, 6,00 мг кроскармеллозы натрия, 2,00 мг додецилсульфата натрия, 2,00 мг стеарата магния и 6,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит 25 мг HMS5552.80. Fixed dose hypoglycemic combination formulation according to claim 74 containing 50 mg solid dispersion, 2.00 mg repaglinide, 132.00 mg microcrystalline cellulose, 6.00 mg hydroxypropyl cellulose, 6.00 mg croscarmellose sodium, 2.00 mg dodecyl sulfate sodium, 2.00 mg magnesium stearate and 6.00 mg Opadry, while the solid dispersion includes 1:1 HMS5552 and Eudragit-L100, and contains 25 mg HMS5552. 81. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-19, которая используется для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических расстройств, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.81. Hypoglycemic pharmaceutical combination according to any one of paragraphs. 1-19, which is used to prevent, slow the progression, delay or treat one or more metabolic disorders selected from the group consisting of type I diabetes, type II diabetes, juvenile non-insulin dependent diabetes mellitus (MODY), glucose intolerance, glucose disorders in the blood on an empty stomach, hyperglycemia, hyperglycemia after meals, overweight, obesity, hypertension, insulin resistance, diseases associated with pancreatic islet dysfunction and / or metabolic syndrome; or improving blood glucose control and/or lowering fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose and/or glycated hemoglobin HbA1c; or preventing, slowing, delaying or regressing the complications of diabetes mellitus. 82. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по любому из пп. 20-27, которая используется для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических расстройств, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.82. Hypoglycemic pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 20-27, which is used to prevent, slow the progression, delay or treat one or more metabolic disorders selected from the group consisting of type I diabetes, type II diabetes, juvenile non-insulin dependent diabetes mellitus (MODY), impaired glucose tolerance, impaired glucose in the blood on an empty stomach, hyperglycemia, hyperglycemia after meals, overweight, obesity, hypertension, insulin resistance, diseases associated with pancreatic islet dysfunction and / or metabolic syndrome; or improving blood glucose control and/or lowering fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose and/or glycated hemoglobin HbA1c; or preventing, slowing, delaying or regressing the complications of diabetes mellitus. 83. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 28-80, который используется для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических расстройств, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.83. Hypoglycemic combination composition with a fixed dose according to any one of paragraphs. 28-80, which is used to prevent, slow the progression, delay, or treat one or more metabolic disorders selected from the group consisting of type I diabetes, type II diabetes, juvenile non-insulin dependent diabetes mellitus (MODY), glucose intolerance, glucose disorders in the blood on an empty stomach, hyperglycemia, hyperglycemia after meals, overweight, obesity, hypertension, insulin resistance, diseases associated with pancreatic islet dysfunction and / or metabolic syndrome; or improving blood glucose control and/or lowering fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose and/or glycated hemoglobin HbA1c; or preventing, slowing, delaying or regressing the complications of diabetes mellitus. 84. Способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества гипогликемической фармацевтической комбинации по любому из пп. 1-19, или гипогликемической фармацевтической композиции по любому из пп. 20-27, или гипогликемического комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из пп. 28-80.84. A method of preventing, slowing the progression, delaying or treating one or more metabolic disorders selected from the group consisting of type I diabetes, type II diabetes, juvenile non-insulin dependent diabetes mellitus (MODY), impaired glucose tolerance, impaired fasting blood glucose, hyperglycemia, postprandial hyperglycemia, overweight, obesity, hypertension, insulin resistance, diseases associated with pancreatic islet dysfunction and/or metabolic syndrome; or improving blood glucose control and/or lowering fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose and/or glycosylated hemoglobin HbA1c; or preventing, slowing, delaying, or regressing complications of diabetes mellitus, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a hypoglycemic pharmaceutical combination according to any one of paragraphs. 1-19, or a hypoglycemic pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 20-27, or a fixed dose hypoglycemic combination formulation according to any one of paragraphs. 28-80. 85. Применение гипогликемической фармацевтической комбинации по любому из пп 1-19 или гипогликемической фармацевтической композиции по любому из пп. 20-27 в производстве лекарственного средства для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета (MODY), нарушенной толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности, заболеваний, связанных с дисфункцией островков поджелудочной железы и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c.85. The use of a hypoglycemic pharmaceutical combination according to any one of claims 1-19 or a hypoglycemic pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 20-27 in the manufacture of a medicament for preventing, slowing the progression, delaying or treating one or more metabolic disorders selected from the group consisting of type I diabetes, type II diabetes, juvenile non-insulin dependent diabetes mellitus (MODY), impaired glucose tolerance, disorder fasting blood glucose, hyperglycemia, postprandial hyperglycemia, overweight, obesity, hypertension, insulin resistance, diseases associated with pancreatic islet dysfunction and/or metabolic syndrome; or improving blood glucose control and/or lowering fasting plasma glucose, postprandial plasma glucose and/or glycated hemoglobin HbA1c.

Images