RU2772483C2 - Composition of silicone oil in water, suitable as injected filler and as collagen growth frame - Google Patents
Composition of silicone oil in water, suitable as injected filler and as collagen growth frame Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772483C2 RU2772483C2 RU2019125245A RU2019125245A RU2772483C2 RU 2772483 C2 RU2772483 C2 RU 2772483C2 RU 2019125245 A RU2019125245 A RU 2019125245A RU 2019125245 A RU2019125245 A RU 2019125245A RU 2772483 C2 RU2772483 C2 RU 2772483C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- silicone
- filler
- paragraphs
- thickener
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 148
- 239000000945 filler Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 60
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 60
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 60
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 230000012010 growth Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 title abstract description 76
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims abstract description 76
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 49
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 31
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 10
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 24
- 210000003899 Penis Anatomy 0.000 claims description 22
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 claims description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 claims description 9
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2S)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 210000004706 Scrotum Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 8
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 8
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 claims description 6
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting Effects 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 24
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 16
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 13
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 12
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 11
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 5
- 210000000260 Genitalia, Male Anatomy 0.000 description 4
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 230000001815 facial Effects 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 230000001568 sexual Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- 229940089093 Botox Drugs 0.000 description 2
- 210000001217 Buttocks Anatomy 0.000 description 2
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 2
- 210000003467 Cheek Anatomy 0.000 description 2
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 2
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N Tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 description 2
- 229960002180 Tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000090 phagocyte Effects 0.000 description 2
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-K phosphoric acid;phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.[O-]P([O-])([O-])=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZHQOCYXDNFGN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-2,4,6-tris(3,3,3-trifluoropropyl)-1,3,5,2,4,6-trioxatrisilinane Chemical compound FC(F)(F)CC[Si]1(C)O[Si](C)(CCC(F)(F)F)O[Si](C)(CCC(F)(F)F)O1 URZHQOCYXDNFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003489 Abdominal Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000219430 Betula pendula Species 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229940094657 Botulinum Toxin Type A Drugs 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- 229940075510 Carbopol 981 Drugs 0.000 description 1
- 229940069078 Citric Acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 206010009802 Coagulopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- 210000004207 Dermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001723 Extracellular Space Anatomy 0.000 description 1
- 210000001061 Forehead Anatomy 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000544 Gore-Tex Polymers 0.000 description 1
- 210000003709 Heart Valves Anatomy 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000001847 Jaw Anatomy 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 210000002414 Leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000000088 Lip Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 210000004080 Milk Anatomy 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M Monopotassium phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKAAEMMYHLFEFN-UHFFFAOYSA-M Monosodium tartrate Chemical compound [Na+].OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NKAAEMMYHLFEFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 210000002976 Pectoralis Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural Effusion Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940081543 Potassium bitartrate Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001954 Restylane Polymers 0.000 description 1
- 229940119126 Sodium bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004304 Subcutaneous Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 108010077465 Tropocollagen Proteins 0.000 description 1
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L disodium;(Z)-but-2-enedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019321 monosodium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-UHFFFAOYSA-M potassium;2,3-dihydroxybutanedioate;hydron Chemical compound [K+].OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- IZUPJOYPPLEPGM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydron;phthalate Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O IZUPJOYPPLEPGM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005641 tunneling Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ1. FIELD OF TECHNOLOGY
[0001] Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим эмульсии силиконового масла в воде и к способам получения и применения таких композиций в качестве кожного наполнителя.[0001] The present invention relates to compositions containing emulsions of silicone oil in water and to methods for preparing and using such compositions as a dermal filler.
2. ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ2. DESCRIPTION OF THE PRIOR ART
[0002] Существует давняя потребность, как в медицине, так и в косметологии, в разработке материалов и способов для наращивания мягких тканей. Потребность или необходимость такого наращивания может варьироваться и может включать, например: лечение мелких и тонких морщинок лица, морщин и шрамов (таких как постугревые рубцы), реконструкцию мягких тканей, поврежденных в результате травмы (например, устранение грыжи) или болезни; ускорение заживления ран и регенерации тканей; наращивание ткани груди; и увеличение размера мужских половых органов. Ряд материалов и способов лечения для наращивания мягких тканей были доступны по меньшей мере с середины 1900-х годов. Однако многие из таких материалов и способов имеют связанные с ними недостатки.[0002] There has been a longstanding need, both in medicine and in cosmetics, to develop materials and methods for soft tissue augmentation. The need or need for such augmentation may vary and may include, for example: treatment of fine and fine facial wrinkles, wrinkles and scars (such as acne scars), reconstruction of soft tissues damaged by trauma (such as repair of a hernia) or disease; acceleration of wound healing and tissue regeneration; breast tissue augmentation; and an increase in the size of the male genital organs. A number of materials and treatments for soft tissue augmentation have been available since at least the mid-1900s. However, many of these materials and methods have associated disadvantages.
[0003] Примеры способов лечения включают реконструктивную хирургию, имплантацию протезов и инъекцию различных материалов. Хирургическое вмешательство может использоваться для восстановления или реконструкции ткани и может включать аутотрансплантат, когда ткань берут из одной части собственного тела пациента и пересаживается в другую; или аллотрансплантат, когда ткань получают от другого донора. Например, кадаверные аллотрансплантаты из кости часто используются в стоматологических процедурах, в том числе при наращивании челюстной кости. Хирургическое вмешательство также можно использовать для реконструкции ткани и для установки имплантатов и протезов. Примеры имплантатов и протезов включают устройства, изготовленные из синтетических материалов, таких как силикон, полиэтилен и политетрафторэтилен (примером которого является Gore-Tex), и устройства из материалов полученных натуральным способом, таких как бесклеточная дермальная матрица (также известная как «ADM»), коллаген, кадаверная кость и части тканей животного происхождения, такие как свиные и бычьи сердечные клапаны.[0003] Examples of treatments include reconstructive surgery, implantation of prostheses, and injection of various materials. Surgery may be used to repair or reconstruct tissue and may include an autograft, where tissue is taken from one part of the patient's own body and transplanted into another; or an allograft when tissue is obtained from another donor. For example, cadaveric bone allografts are often used in dental procedures, including jaw bone augmentation. Surgery can also be used to reconstruct tissue and to place implants and prostheses. Examples of implants and prostheses include devices made from synthetic materials such as silicone, polyethylene, and polytetrafluoroethylene (of which Gore-Tex is an example), and devices made from naturally derived materials such as Cell-Free Dermal Matrix (also known as "ADM"), collagen, cadaver bone and parts of animal tissue such as porcine and bovine heart valves.
[0004] Наряду с хирургическими методами применялись инъекционные техники, в которых использовали иглы или канюли различных диаметров, для инъекции пациентам таких материалов, как силиконовое масло, коллаген, гиалуроновая кислота (анионный несульфатированный гликозаминогликан, широко распределенный по всем соединительным, эпителиальным и нервным тканям), аутологичный жир (жир, полученный от этого же пациента), гидроксиапатит кальция, поли-L-молочная кислота, полиметилметакрилат и ботокс в виде ботулотоксина типа А. Признано, что инъекции ботокса технически не используют для наращивания ткани, а скорее применяют для обеспечения эффектов таких инъекций за счет блокировки сигналов от нервов к мышцам, что может способствовать расслаблению и сглаживанию морщин лица. См., например, Jones, D., Semipermanent and Permanent Injectable Fillers, Dermatol Clin 27 (2009) 433-444. Однако каждый из перечисленных материалов имеет свои собственные специфические свойства, продолжительность лечения и побочные эффекты. Некоторые материалы, такие как коллаген и аутологичный жир, обычно являются временными и подвергаются резорбции и требуют проведения повторных лечебных процедур через регулярные промежутки времени. Другие лечебные материалы, такие как силиконовое масло, обычно являются более долговременными и не разрушаются так легко. Кроме того, такие материалы, как силиконовые масла, по-видимому, стимулируют у пациента продуцирование собственного коллагена, что дополнительно способствует наращиванию большего объема более натуральной ткани, наполнению и эффекту долговременности. Были описаны такие кожные наполнители, как сшитый декстран и полиметилметакрилат (РММА). Однако, по-видимому, отсутствует информация о долгосрочной эффективности такого материала в отношении увеличения размера полового члена. См. Yang Y. с соавторами, Tolerability and Efficacy of Newly Developed Penile Injection of Cross-linked Dextran and Polymethyacrylate Mixture on Penile Enhancement, Int. J. Import. Res., 2013, 25(3), 99-103.[0004] In addition to surgical methods, injection techniques have been used that use needles or cannulas of various diameters to inject patients with materials such as silicone oil, collagen, hyaluronic acid (anionic non-sulfated glycosaminoglycan, widely distributed throughout connective, epithelial and neural tissues) , autologous fat (fat obtained from the same patient), calcium hydroxyapatite, poly-L-lactic acid, polymethyl methacrylate, and Botox as botulinum toxin type A. It is recognized that Botox injections are not technically used to build tissue, but rather are used to provide effects such injections by blocking signals from nerves to muscles, which can help relax and smooth facial wrinkles. See, for example, Jones, D., Semipermanent and Permanent Injectable Fillers, Dermatol Clin 27 (2009) 433-444. However, each of these materials has its own specific properties, duration of treatment and side effects. Some materials, such as collagen and autologous fat, are usually temporary and resorbable and require repeat treatments at regular intervals. Other healing materials, such as silicone oil, are usually more durable and do not break down as easily. In addition, materials such as silicone oils appear to stimulate the patient's own collagen production, which further promotes more natural tissue growth, fullness, and a long-lasting effect. Dermal fillers such as cross-linked dextran and polymethyl methacrylate (PMMA) have been described. However, there appears to be no information on the long-term effectiveness of such a material in terms of penis enlargement. See Yang Y. et al., Tolerability and Efficacy of Newly Developed Penile Injection of Cross-linked Dextran and Polymethyacrylate Mixture on Penile Enhancement, Int. J Import. Res., 2013, 25(3), 99-103.
[0005] Согласно настоящему изобретению было понятно, что для эффективного наращивания мягких тканей было бы крайне желательно стимулировать продуцирование высококачественного коллагена. Коллаген представляет собой основной структурный белок во внеклеточном пространстве в различных соединительных тканях человека и животных. В качестве основного компонента соединительной ткани, он является наиболее распространенным белком у млекопитающих, составляя примерно от 25% до 35% относительно содержания белка во всем организме. В зависимости от степени минерализации коллагеновая ткань может быть эластичной или жесткой. Одна молекула коллагена, также называемая тропоколлагеном, является компонентом, применяемым для образования более крупных коллагеновых агрегатов, таких как фибриллы. Такие агрегаты расположены в различных комбинациях и концентрациях и обеспечивают разнообразные свойства ткани.[0005] According to the present invention, it was understood that in order to effectively build up soft tissues, it would be highly desirable to stimulate the production of high quality collagen. Collagen is the main structural protein in the extracellular space in various connective tissues in humans and animals. As a major component of connective tissue, it is the most abundant protein in mammals, accounting for approximately 25% to 35% of the protein content of the whole body. Depending on the degree of mineralization, collagen tissue can be elastic or rigid. One molecule of collagen, also called tropocollagen, is the component used to form larger collagen aggregates such as fibrils. Such aggregates are located in various combinations and concentrations and provide a variety of tissue properties.
[0006] В зависимости от области тела человека, подвергаемого лечению, было бы крайне желательно стимулировать выработку нового коллагена, который преимущественно образуется и располагается в виде однородных гладких слоев. Образование такого однородного и гладкого коллагена было бы особенно желательным в хорошо видимых или чувствительных областях тела, таких как лицо, грудь или мужские гениталии. В других случаях, например, для хирургической реконструкции и при применениях, связанных с заживлением ран, важными характеристиками являются структурная целостность и прочность при растяжении. Конкретный случай, при котором такие структурные и прочностные свойства являются важными, относится к устранению грыжи, поскольку при таком устранении имеет место постоянное значительное механическое воздействие. Соответственно, также было бы крайне желательно обеспечить композиции и способы, позволяющие тщательно регулировать количество, структуру и качество продуцируемого коллагена в зависимости от применения и искомого результата.[0006] Depending on the area of the human body being treated, it would be highly desirable to stimulate the production of new collagen, which is predominantly formed and arranged in uniform, smooth layers. The formation of such uniform and smooth collagen would be particularly desirable in highly visible or sensitive areas of the body such as the face, chest or male genitalia. In other cases, for example, for surgical reconstruction and wound healing applications, structural integrity and tensile strength are important characteristics. A particular case in which such structural and strength properties are important relates to the repair of a hernia, since in such repair there is a constant significant mechanical effect. Accordingly, it would also be highly desirable to provide compositions and methods that allow the amount, structure and quality of collagen produced to be carefully controlled depending on the application and the desired result.
[0007] Некоторые типы силиконовых масел при подходящей доставке потенциально могут стимулировать выработку коллагена. Однако для обеспечения подходящего продуцирования коллагена медик или практикующий врач не могут просто поместить или инъецировать силиконовое масло в ткань-мишень пациента.[0007] Certain types of silicone oils, when properly delivered, have the potential to stimulate collagen production. However, to ensure proper collagen production, the physician or practitioner cannot simply place or inject silicone oil into the patient's target tissue.
[0008] Разработка силиконовых масел и их применение в медицинских и косметических процедурах имеет долгую и сложную историю. См., например, Chasan, P., The History of Injectable Silicone Fluids for Soft-Tissue Augmentation, Plastic and Reconstructive Surgery, Volume 120, Number 7, pp.2034-2040, December 2007. Первые полидиметилсилоксаны были синтезированы в 1930-х годах. В общем случае полидиметилсилоксаны можно описать химической формулой СН3[Si(СН3)2O]nSi(СН3)3, где n представляет собой количество повторяющихся мономерных [SiO(CH3)2] звеньев. Полидиметилсилоксаны имеют множество промышленных применений, включая их использование в качестве смазок, противовспенивателей и гидравлических жидкостей. В последние годы силиконовые масла нашли свое применение в средствах личной гигиены, таких как кондиционеры для волос и кожи, благодаря своим основным свойствам и ощущению гладкости. См., например, патенты США №№4960764 и 5300286.[0008] The development of silicone oils and their use in medical and cosmetic procedures has a long and complex history. See, for example, Chasan, P., The History of Injectable Silicone Fluids for Soft-Tissue Augmentation, Plastic and Reconstructive Surgery, Volume 120, Number 7, pp.2034-2040, December 2007. The first polydimethylsiloxanes were synthesized in the 1930s. years. In general, polydimethylsiloxanes can be described by the chemical formula CH 3 [Si(CH 3 ) 2 O] n Si(CH 3 ) 3 , where n is the number of repeating monomeric [SiO(CH 3 ) 2 ] units. Polydimethylsiloxanes have many industrial uses, including their use as lubricants, antifoam agents, and hydraulic fluids. In recent years, silicone oils have found their way into personal care products such as hair and skin conditioners due to their essential properties and smooth feel. See, for example, US Pat. Nos. 4,960,764 and 5,300,286.
[0009] Самое раннее применение силиконов для наращивания ткани восходит по меньшей мере ко времени Второй мировой войны, когда некоторым женщинам в Японии делали инъекции силиконового масла для увеличения объема груди. Более контролируемое медицинское применение инъецируемых силиконов относится к 1965 году, когда компания Dow Corning получила разрешение на исследование своего силиконового масла, MDX 4-4011, на пациентах по показаниям, включающим лечение морщин и постугревых рубцов. Другие исследования проводились с применением силиконовых масел для наращивания ткани. Однако существует недостаток строгих научных данных, и поступали сообщения о различных побочных эффектах. Такие побочные эффекты включают рубцевание, образование гранулем и узелков, воспаление и миграцию силиконового масла к конечностям или скопление силиконового масла в конечностях, таких как ноги. Образование гранулем представляет собой воспалительную реакцию, при которой иммунная система пытается отгородиться от веществ, которые она воспринимает как чужеродные, но не способна удалить их. Из многих исследований трудно определить, было ли само силиконовое масло, содержащиеся в нем возможные загрязняющие вещества или примеси, метод инъектирования или количество использованного силиконового масла ответственно/ответственны за побочные эффекты. Однако силиконовые масла нашли успешное применение в офтальмологии в качестве внутриглазных тампонад (то есть в качестве пробок или тампонов) для лечения отслоения сетчатки. См., например, Vaziri, K. С соавторами, Tamponade in the surgical management of retinal detachment, Clinical Ophthalmology 2016:10, pp.471-476.[0009] The earliest use of silicones for tissue augmentation dates back at least to World War II, when some women in Japan were injected with silicone oil to increase breast volume. The more controlled medical use of injectable silicones dates back to 1965, when Dow Corning received approval to study its silicone oil, MDX 4-4011, in patients for indications including the treatment of wrinkles and acne scars. Other studies have been done using silicone oils for tissue extension. However, there is a lack of rigorous scientific evidence and various side effects have been reported. Such side effects include scarring, granuloma and nodule formation, inflammation, and silicone oil migration to extremities or accumulation of silicone oil in extremities such as legs. Granuloma formation is an inflammatory response in which the immune system tries to fend off substances it perceives as foreign but is unable to remove them. From many studies, it is difficult to determine whether the silicone oil itself, the possible contaminants or impurities it contains, the method of injection, or the amount of silicone oil used was/are responsible for the side effects. However, silicone oils have found successful use in ophthalmology as intraocular tamponades (i.e., as plugs or swabs) for the treatment of retinal detachment. See, for example, Vaziri, K. et al., Tamponade in the surgical management of retinal detachment, Clinical Ophthalmology 2016:10, pp.471-476.
[0010] Для минимизации побочных эффектов при применении инъекций силиконового масла для наращивания мягких тканей были предприняты попытки использовать более высокоочищенные силиконовые масла и минимизировать количество инъекций в любой данной области ткани. В настоящее время силиконовое масло клинически используется для наращивания мягких тканей губ и носогубных складок, а также для коррекции неровностей щеки и носа.[0010] To minimize the side effects of silicone oil injections for soft tissue augmentation, attempts have been made to use more highly purified silicone oils and to minimize the number of injections in any given area of tissue. Currently, silicone oil is clinically used to build up the soft tissues of the lips and nasolabial folds, as well as to correct the irregularities of the cheek and nose.
[0011] В литературе сообщается о микрокапельном методе, при котором очень небольшие количества (от 0,01 мл до 0,03 мл) силиконового масла инъецируют подкожно в нужный участок тела с интервалами от 2 до 10 мм с применением пунктурной техники или до примерно 1 мл инъецируют методом туннелизации или веерным методом. Однако точная инъекция небольших количеств силиконового масла может быть трудоемкой, и конечный результат в значительной степени зависит от квалификации и представлений практикующего врача. Также имеются сообщения о применении такого метода для увеличения мужских половых органов. См., например, Urol. Ann. 2012 Sep-Dec; 4(3): 181-186.doi: 10.4103/0974-7796.102672 PMCID: PMC3519113. Low-grade liquid silicone injections as a penile enhancement procedure: Is bigger better? Ramesh Sasidaran, Mohd AN Mat Zain, and Normala Hj Basiron. Даже в указанных случаях количества инъецируемого силиконового масла на одно место инъекции все еще относительно велики, и обеспечение однородности, необходимой для стимуляции и продуцирования высококачественного коллагена, может быть трудной задачей, что, таким образом, приводит к образованию бугристого узловатого рельефа, который был бы крайне нежелателен в области полового члена. Кроме того, из-за подкожного пространства и очень тонкой дермы было бы противопоказано инъецировать кожу полового члена с помощью микрокапельного метода.[0011] The literature reports a microdroplet method in which very small amounts (0.01 ml to 0.03 ml) of silicone oil are injected subcutaneously into the desired area of the body at intervals of 2 to 10 mm using a punctuated technique, or up to about 1 ml is injected by the tunneling method or the fan method. However, precise injection of small amounts of silicone oil can be laborious and the end result is highly dependent on the skill and understanding of the practitioner. There are also reports of the use of this method to increase the male genital organs. See, for example, Urol. Ann. 2012 Sep-Dec; 4(3): 181-186.doi: 10.4103/0974-7796.102672 PMCID: PMC3519113. Low-grade liquid silicone injections as a penile enhancement procedure: Is it bigger better? Ramesh Sasidaran, Mohd AN Mat Zain, and Normala Hj Basiron. Even in these cases, the amounts of injected silicone oil per injection site are still relatively large, and achieving the uniformity needed to stimulate and produce high quality collagen can be difficult, thus resulting in a bumpy, nodular pattern that would be extremely undesirable in the penis. In addition, due to the subcutaneous space and the very thin dermis, it would be contraindicated to inject the skin of the penis using the microdrop method.
[0012] Еще одно осложнение усугубляет проблемы, связанные с инъекциями силикона, из-за фагоцитоза, в результате которого чужеродные вещества удаляются иммунной системой организма, то есть фагоцитами. Соответственно, если силиконовые капли слишком малы по размеру, то есть составляют менее примерно 30 микрон в диаметре, силиконовое масло, вероятно, не будет эффективным, поскольку фагоциты будут фагоцитировать или поглощать силиконовое масло прежде, чем может начаться стимулирование продуцирования коллагена. Следовательно, доставка подходящего типа силиконового масла, с правильным фракционным составом капель и с подходящим распределением и временем пребывания, все перечисленные показатели могут быть важными факторами для стимулирования эффективного продуцирования коллагена.[0012] Another complication exacerbates the problems associated with silicone injections due to phagocytosis, as a result of which foreign substances are removed by the body's immune system, that is, phagocytes. Accordingly, if the silicone droplets are too small, ie, less than about 30 microns in diameter, the silicone oil is likely to be ineffective because the phagocytes will phagocytize or engulf the silicone oil before stimulation of collagen production can begin. Therefore, delivery of the right type of silicone oil, with the right droplet fractionation, and with the right distribution and residence time, all of which can be important factors in stimulating effective collagen production.
[0013] Fulton с соавторами «The optimal filler: immediate and long-term results with emulsified silicone (1,000 centistokes) with cross-linked hyaluronic acid.». Journal of drugs in dermatology: JDD 11.11 (2012): 1336-1341 описывает применение эмульсий силиконового масла в воде, содержащих гиалуроновую кислоту, в качестве инвестируемых наполнителей для лицевой имплантации.[0013] Fulton et al. "The optimal filler: immediate and long-term results with emulsified silicone (1,000 centistokes) with cross-linked hyaluronic acid." Journal of drugs in dermatology: JDD 11.11 (2012): 1336-1341 describes the use of silicone oil in water emulsions containing hyaluronic acid as investment fillers for facial implants.
[0014] Несмотря на описанные выше разработки, существует потребность в разработке безопасных и эффективных композиций и способов, обеспечивающих постоянное наращивание мягких тканей и, в частности, наращивание более деликатных и проблемных участков, таких как мужские гениталии. Предпочтительно, если такие композиции и способы будут обеспечивать средства стимулирования ткани-мишени продуцировать достаточные количества высококачественного коллагена для постоянного достижения требуемого результата.[0014] Despite the developments described above, there is a need to develop safe and effective compositions and methods that provide a permanent build-up of soft tissues and, in particular, the build-up of more delicate and problematic areas, such as the male genitalia. Preferably, such compositions and methods will provide a means of stimulating the target tissue to produce sufficient amounts of high quality collagen to consistently achieve the desired result.
[0015] Все ссылки, цитируемые в настоящем документе, включены в него в полном объеме посредством ссылки.[0015] All references cited herein are incorporated herein in their entirety by reference.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0016] Первый аспект настоящего изобретения относится к композиции наполнителя, содержащей: (а) от 1% до 80% силикона с вязкостью по меньшей мере 12500 сантистокс (сСт); (b) от 20% до 99% воды; и (с) от 0,005% до 10% загустителя, при этом указанная композиция наполнителя представляет собой фармацевтически приемлемую эмульсию, силикон диспергирован в воде в виде капель, средний диаметр которых составляет 2000 микрон или менее, и загуститель при подкожной имплантации человеку является достаточно биологически разлагаемым, чтобы обеспечить временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями.[0016] A first aspect of the present invention relates to a filler composition comprising: (a) 1% to 80% silicone with a viscosity of at least 12,500 centistokes (cSt); (b) 20% to 99% water; and (c) 0.005% to 10% of a thickener, wherein said filler composition is a pharmaceutically acceptable emulsion, the silicone is dispersed in water as droplets having an average diameter of 2,000 microns or less, and the thickener, when implanted subcutaneously in a human, is sufficiently biodegradable. to provide a temporary scaffold for collagen growth between the silicone drops.
[0017] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силикон представляет собой масло, вязкость силикона составляет от 12500 до 30000 сСт, эмульсия представляет собой эмульсию типа «масло в воде» и средний диаметр силиконовых капель составляет от 30 микрон до 2000 микрон.[0017] In some embodiments of the filler composition, the silicone is an oil, the viscosity of the silicone is between 12,500 and 30,000 cSt, the emulsion is an oil-in-water emulsion, and the average diameter of the silicone droplets is between 30 microns and 2000 microns.
[0018] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель при подкожной имплантации является достаточно биологически разлагаемым, так что временный каркас растворяется через от 14 до 28 дней.[0018] In some embodiments of the filler composition, the subcutaneous implant thickener is sufficiently biodegradable such that the temporary scaffold dissolves after 14 to 28 days.
[0019] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя средний диаметр капель составляет более 100 микрон.[0019] In some embodiments of the filler composition, the average droplet diameter is greater than 100 microns.
[0020] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель представляет собой ингредиент, выбранный из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленоксида, полипропиленоксида, коллагена и их смесей.[0020] In some embodiments of the filler composition, the thickener is an ingredient selected from the group consisting of carboxymethyl cellulose, polyethylene oxide, polypropylene oxide, collagen, and mixtures thereof.
[0021] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель представляет собой карбоксиметилцеллюлозу.[0021] In some embodiments of the filler composition, the thickener is carboxymethyl cellulose.
[0022] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель представляет собой карбоксиметилцеллюлозу или гиалуроновую кислоту, при этом загуститель сшивают с 1,4-бутандиол диглицидиловым эфиром в количестве от 0,05% до 7% в расчете на массу загустителя.[0022] In some embodiments of the filler composition, the thickener is carboxymethylcellulose or hyaluronic acid, wherein the thickener is crosslinked with 1,4-butanediol diglycidyl ether in an amount of 0.05% to 7% based on the weight of the thickener.
[0023] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель представляет собой гиалуроновую кислоту, сшитую со степенью модификации от 0,1 до 0,9.[0023] In some embodiments of the filler composition, the thickener is hyaluronic acid cross-linked with a degree of modification from 0.1 to 0.9.
[0024] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя вязкость указанной композиции наполнителя составляет от 12500 сСт до 20000000 сСт.[0024] In some embodiments of the filler composition, the viscosity of said filler composition is between 12,500 cSt and 20,000,000 cSt.
[0025] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силиконовое масло содержит по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из полидиметилсилоксана, фторированных полисилоксанов, диметиконола и силиконовых полиэфиров.[0025] In some embodiments of the filler composition, the silicone oil contains at least one ingredient selected from the group consisting of polydimethylsiloxane, fluorinated polysiloxanes, dimethiconol, and silicone polyesters.
[0026] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силиконовое масло содержит полидиметилсилоксан с вязкостью 12500 сСт.[0026] In some embodiments of the filler composition, the silicone oil contains polydimethylsiloxane with a viscosity of 12,500 cSt.
[0027] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силиконовое масло составляет от 20% до 50% относительно композиции наполнителя.[0027] In some embodiments of the filler composition, silicone oil is 20% to 50% of the filler composition.
[0028] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя вода составляет от 50% до 80% относительно композиции наполнителя.[0028] In some embodiments of the filler composition, water is between 50% and 80% of the filler composition.
[0029] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя загуститель составляет от 0,01% до 1% относительно композиции наполнителя.[0029] In some embodiments of the filler composition, the thickener is 0.01% to 1% relative to the filler composition.
[0030] Согласно некоторым вариантам реализации композиция наполнителя дополнительно содержит по меньшей мере один ион, выбранный из группы, состоящей из: до 154 ммоль/л ионов натрия; до 154 ммоль/л ионов хлорида; до 28 ммоль/л ионов лактата; до 4 ммоль/л ионов калия; и до 1,5 ммоль/л ионов кальция.[0030] In some embodiments, the filler composition further comprises at least one ion selected from the group consisting of: up to 154 mmol/l sodium ions; up to 154 mmol/l chloride ions; up to 28 mmol/l of lactate ions; up to 4 mmol/l of potassium ions; and up to 1.5 mmol/l of calcium ions.
[0031] Согласно некоторым вариантам реализации композиция наполнителя является эффективной в отношении стимулирования образования коллагеновой матрицы, закрепляющей силиконовые капли на месте по мере растворения временного каркаса.[0031] In some embodiments, the filler composition is effective in promoting the formation of a collagen matrix that anchors the silicone drops in place as the temporary scaffold dissolves.
[0032] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя по меньшей мере 1% силиконовых капель имеют диаметр от 0,01 до 5 микрон.[0032] In some embodiments of the filler composition, at least 1% of the silicone droplets have a diameter of 0.01 to 5 microns.
[0033] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя средний диаметр силиконовых капель составляет от 0,01 микрона до 5 микрон.[0033] In some embodiments of the filler composition, the average diameter of the silicone droplets is between 0.01 microns and 5 microns.
[0034] Согласно некоторым вариантам реализации композиции наполнителя силикон включает сшитый силикон, при этом вязкость силикона составляет от 100 до 20000000 сСт.[0034] In some embodiments of the filler composition, the silicone comprises cross-linked silicone, wherein the viscosity of the silicone is between 100 and 20,000,000 cSt.
[0035] Второй аспект настоящего изобретения относится к способу получения композиции наполнителя согласно настоящему изобретению, включающему стадии:[0035] The second aspect of the present invention relates to a method for obtaining a composition of the filler according to the present invention, including the steps:
(i) получения фазы силиконового масла, включающего стадии: (а) обеспечения силиконового масла, которое является по существу стерильным и по существу не содержит пироген; (b) смешивания силиконового масла с 1-5 объемами стерильной воды для инъекций в течение от 4 до 6 минут со скоростью от 1200 до 1500 об/мин; (с) обеспечения разделения смеси силиконового масла и воды на нижнюю водную фазу и верхнюю силиконовую фазу; (d) удаления нижней водной фазы и сбора верхней силиконовой фазы; и (е) повторения стадий (b)-(d) с применением силиконового масла по меньшей мере один раз с получением фазы силиконового масла;(i) obtaining a silicone oil phase comprising the steps of: (a) providing a silicone oil that is substantially sterile and substantially free of pyrogen; (b) mixing the silicone oil with 1-5 volumes of sterile water for injection for 4 to 6 minutes at a speed of 1200 to 1500 rpm; (c) allowing the mixture of silicone oil and water to separate into a lower aqueous phase and an upper silicone phase; (d) removing the lower aqueous phase and collecting the upper silicone phase; and (e) repeating steps (b)-(d) using silicone oil at least once to obtain a silicone oil phase;
(ii) получения раствора загущенной водной фазы, включающего стадии: (а) растворения при перемешивании загустителя в стерильном растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды для инъекций, физиологического раствора, раствора Рингера и лактированного раствора Рингера, с получением раствора загущенной водной фазы; (b) стерилизации раствора загущенной водной фазы; и (с) факультативно замораживания и размораживания стерилизованного раствора загущенной водной фазы; и(ii) obtaining a thickened aqueous phase solution comprising the steps of: (a) dissolving with stirring the thickener in a sterile solvent selected from the group consisting of water for injection, saline, Ringer's solution and lactated Ringer's solution, to obtain a thickened aqueous phase solution; (b) sterilizing the thickened aqueous phase solution; and (c) optionally freezing and thawing the sterilized solution of the thickened aqueous phase; and
(iii) получения эмульсии силиконового масла в воде путем объединения при перемешивании от 35 до 45 частей по объему фазы силиконового масла с от 55 до 65 частями по объему раствора загущенной водной фазы с получением эмульсии силиконового масла в воде.(iii) forming a silicone oil in water emulsion by combining with stirring 35 to 45 parts by volume of a silicone oil phase with 55 to 65 parts by volume of a thickened aqueous phase solution to form a silicone oil in water emulsion.
[0036] Согласно некоторым вариантам реализации способа получения стерильный растворитель содержит сшивающий агент, образующий в загустителе поперечные связи.[0036] According to some embodiments of the production method, the sterile solvent contains a crosslinking agent that forms crosslinks in the thickener.
[0037] Согласно некоторым вариантам реализации способа получения сшивающий агент представляет собой 1,4-бутандиол диглицидиловый эфир в количестве от 0,05% до 7% в расчете на массу загустителя.[0037] In some embodiments, the crosslinking agent is 1,4-butanediol diglycidyl ether in an amount of 0.05% to 7% based on the weight of the thickener.
[0038] Третий аспект настоящего изобретения относится к способу наращивания мягких тканей, включающему подкожное инъецирование пациенту композиции наполнителя согласно настоящему изобретению.[0038] The third aspect of the present invention relates to a method of building soft tissue, including subcutaneous injection of the patient composition of the filler according to the present invention.
[0039] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей объем от 5 до 100 мл или от 20 до 60 мл инъецируют в одно место инъекции при однократном введении.[0039] In some embodiments of the soft tissue augmentation method, a volume of 5 to 100 ml or 20 to 60 ml is injected at a single injection site in a single injection.
[0040] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей композиция наполнителя стимулирует рост коллагена; загуститель образует временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями; и коллагеновая матрица закрепляет силиконовые капли на месте по мере растворения временного каркаса растворяется в течение от 14 до 28 дней.[0040] In some embodiments of the soft tissue augmentation method, the filler composition stimulates collagen growth; the thickener forms a temporary scaffold for collagen growth between silicone drops; and the collagen matrix anchors the silicone drops in place as the temporary scaffold dissolves within 14 to 28 days.
[0041] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей композицию наполнителя инъецируют в пенис или мошонку для увеличения размера пениса или мошонки.[0041] In some embodiments of the soft tissue augmentation method, the filler composition is injected into the penis or scrotum to increase the size of the penis or scrotum.
[0042] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей морщину или углубление на лице или теле заполняют предложенной композицией наполнителя.[0042] In some embodiments of the soft tissue augmentation method, a wrinkle or depression in the face or body is filled with the proposed filler composition.
[0043] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей шрам устраняют.[0043] In some embodiments of the soft tissue augmentation method, the scar is removed.
[0044] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей грыжу устраняют.[0044] In some embodiments of the soft tissue augmentation method, the hernia is repaired.
[0045] Согласно некоторым вариантам реализации способа наращивания мягких тканей композицию наполнителя инъецируют в грудь для увеличения объема груди.[0045] In some embodiments of the soft tissue augmentation method, the filler composition is injected into the breast to increase breast volume.
[0046] Эти и другие аспекты изобретения подробно раскрыты в описании, приведенном в настоящем документе.[0046] These and other aspects of the invention are detailed in the description provided herein.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS OF THE PRESENT INVENTION
[0047] Автор изобретения неожиданно обнаружил, что композиции и способы согласно настоящему изобретению можно использовать для стимулирования роста коллагена и обеспечения временного каркаса для роста коллагеновой матрицы между силиконовыми каплями. В отличие от известного уровня техники композиции и способы согласно настоящему изобретению особенно полезны для наполнения мягкой ткани способом, обеспечивающим однородность, гладкость, долговечность и хорошую структурную целостность. Настоящее изобретение можно использовать для наращивания мягких тканей, восстановления мягких тканей и/или устранения рубцов, при этом указанное изобретение особенно хорошо подходит для увеличения размера пениса и увеличения размера мошонки.[0047] The inventor has surprisingly found that the compositions and methods of the present invention can be used to promote collagen growth and provide a temporary scaffold for collagen matrix growth between silicone droplets. In contrast to the prior art, the compositions and methods of the present invention are particularly useful for filling soft tissue in a manner that provides uniformity, smoothness, durability, and good structural integrity. The present invention can be used for soft tissue augmentation, soft tissue repair, and/or scar removal, and the invention is particularly well suited for penis enlargement and scrotal enlargement.
[0048] Определения[0048] Definitions
[0049] Термин «дисперсия» обозначает систему, в которой мелкие частицы или капли распределены или «диспергированы» в непрерывной фазе, такой как вода. Дисперсию можно классифицировать различными способами, в том числе по размеру частиц, независимо от того, происходит осаждение или нет, или присутствию броуновского движения. Типичным примером дисперсии являются чернила на водной основе. В настоящем изобретении композиции обычно представляют собой силиконовые масла, диспергированные в водной фазе, которые можно назвать эмульсией силиконового масла в воде.[0049] The term "dispersion" refers to a system in which fine particles or droplets are distributed or "dispersed" in a continuous phase such as water. Dispersion can be classified in a variety of ways, including particle size, whether precipitation occurs or not, or the presence of Brownian motion. A typical example of a dispersion is a water-based ink. In the present invention, the compositions are usually silicone oils dispersed in an aqueous phase, which may be referred to as a silicone oil in water emulsion.
[0050] В настоящем документе термин «эмульсия» обозначает смесь двух или более жидкостей, которые обычно не смешиваются. Эмульсии являются частью более общего класса двухфазных систем, называемых коллоидами. Примером эмульсии является эмульсия типа ««масло в воде»» («м/в»), в которой масляная фаза диспергирована в непрерывной водной фазе. Типичным примером эмульсии является молоко. В настоящем изобретении композиции также могут быть в форме эмульсий «масло в воде», в которых масляная фаза представляет собой силиконовое масло (то есть в форме «эмульсии типа силиконовое масло в воде»).[0050] As used herein, the term "emulsion" refers to a mixture of two or more liquids that do not normally mix. Emulsions are part of a more general class of two-phase systems called colloids. An example of an emulsion is an oil-in-water (o/w) emulsion in which the oil phase is dispersed in a continuous aqueous phase. A typical example of an emulsion is milk. In the present invention, the compositions may also be in the form of oil-in-water emulsions in which the oil phase is silicone oil (ie, in the form of a "silicone-in-water type emulsion").
[0051] В настоящем документе термин «вязкость» используют в его стандартном смысле как меру сопротивления жидкости постепенной деформации под действием напряжения при сдвиге или напряжения при растяжении. Указанный термин используют более неформальным образом как концепцию толщины жидкости. Вязкость жидкости можно привести в виде динамической, то есть абсолютной, вязкости или кинематической вязкости. Динамическая вязкость жидкости обычно указывается в сантистоксах (сСт) и относится к сопротивлению жидкости сдвиговым потокам, когда соседние слои движутся параллельно друг другу с разными скоростями. Кинематическая вязкость жидкости обычно указывается в сантипуазах (сП) и представляет собой отношение динамической вязкости к плотности жидкости. Например, силиконовая жидкость с динамической вязкостью 1000 сСт и плотностью 0,90 г/мл будет иметь кинематическую вязкость 1111,11 сП [а именно 1000 сСт, деленных на 0,90 г/мл].[0051] As used herein, the term "viscosity" is used in its standard sense as a measure of a fluid's resistance to gradual deformation under shear stress or tensile stress. This term is used more informally as a concept of liquid thickness. The viscosity of a fluid can be given as dynamic, i.e. absolute, viscosity or kinematic viscosity. The dynamic viscosity of a fluid is usually stated in centistokes (cSt) and refers to the fluid's resistance to shear flow when adjacent layers move parallel to each other at different speeds. The kinematic viscosity of a fluid is usually stated in centipoise (cP) and is the ratio of the dynamic viscosity to the density of the fluid. For example, a silicone fluid with a dynamic viscosity of 1000 cSt and a density of 0.90 g/mL would have a kinematic viscosity of 1111.11 cP [namely 1000 cSt divided by 0.90 g/mL].
[0052] В настоящем документе применение для описания материала выражения «фармацевтически приемлемый» означает, что указанный материал подходит для использования в контакте с тканями людей и более низших животных без проявления чрезмерной токсичности, несовместимости, нестабильности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соразмерных с разумным соотношением риск/польза.[0052] As used herein, the use of "pharmaceutically acceptable" to describe a material means that said material is suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without exhibiting undue toxicity, incompatibility, instability, irritation, allergic reaction, and the like, proportionate with a reasonable risk/benefit ratio.
[0053] В настоящем документе применение для описания материала термина «биологически разлагаемый» означает, что указанный материал разлагается при имплантации человеку-хозяину или более низшему животному.[0053] As used herein, the use of the term "biodegradable" to describe a material means that said material degrades when implanted in a human host or lower animal.
[0054] В настоящем документе все проценты и соотношения, если не указано иное, приведены по массе. Также признается, что в некоторых случаях полезно и удобно описывать композиции в расчете на объем.[0054] Throughout this document, all percentages and ratios, unless otherwise indicated, are by weight. It is also recognized that in some cases it is useful and convenient to describe compositions in terms of volume.
[0055] Настоящее изобретение может быть реализовано в других конкретных формах без отклонения от сущности или его принципиально важных характеристик. Приведенные выше варианты реализации следует считать во всех отношениях иллюстративными, а не ограничивающими изобретение, описанное в настоящем документе. В различных вариантах реализации настоящего изобретения, таких как, например, композиции и способы согласно настоящему изобретению, при использовании термина «содержит» также предполагается в других вариантах реализации, что настоящее изобретение состоит по существу или состоит из указанных вариантов реализации. Кроме того, следует понимать, что порядок стадий или порядок выполнения определенных действий является несущественным при условии, что изобретение остается работоспособным. Кроме того, в некоторых случаях две или более стадий или действий могут быть выполнены одновременно.[0055] The present invention may be embodied in other specific forms without departing from the spirit or essential characteristics thereof. The above embodiments are to be considered in all respects illustrative and not limiting of the invention described herein. In various embodiments of the present invention, such as, for example, the compositions and methods of the present invention, when using the term "comprises" it is also intended in other embodiments that the present invention consists essentially of or consists of said embodiments. In addition, it should be understood that the order of the steps or the order in which certain actions are performed is immaterial, provided that the invention remains operable. In addition, in some cases, two or more steps or actions may be performed simultaneously.
[0056] В описании настоящего изобретения формы единственного числа также включают формы множественного числа, если контекст явно не указывает на иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно используется специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В случае воникновения противоречий настоящее описание будет иметь преимущественное право.[0056] In the description of the present invention, the singular also includes the plural, unless the context clearly indicates otherwise. Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly used by a person skilled in the art to which the present invention pertains. In the event of any conflict, this description will take precedence.
[0057] Кроме того, следует признать, что в некоторых случаях композиция может быть описана как состоящая перед смешиванием из компонентов, поскольку при смешивании некоторые компоненты могут дополнительно взаимодействовать или превращаться в дополнительные вещества.[0057] In addition, it should be recognized that in some cases, the composition can be described as consisting of components before mixing, since when mixed, some components may additionally interact or turn into additional substances.
[0058] Композиции согласно настоящему изобретению[0058] Compositions of the present invention
[0059] Композиции согласно настоящему изобретению особенно применимы в качестве наполнителей мягких тканей, стимулирующих продуцирование высококачественного коллагена, который является однородным, гладким, долговечным и имеет хорошую структурную целостность. Указанные композиции содержат силиконовое масло, воду и загуститель.[0059] The compositions of the present invention are particularly useful as soft tissue fillers to promote the production of high quality collagen that is uniform, smooth, durable and has good structural integrity. These compositions contain silicone oil, water and a thickener.
[0060] Силиконовое масло[0060] Silicone oil
[0061] Жидкий инъекционный силикон (LIS) использовался в качестве наполнителя мягких тканей для целого ряда атрофий кожи и подкожных тканей. Среди средств для наращивания мягких тканей он отличается своей относительной стойкостью, универсальностью и соотношением стоимости и пользы. Тем не менее, жидкий силикон также можно выделить как один из наименее устойчивых наполнителей, требующих для достижения оптимальных результатов большого опыта и точных методов инъецирования.[0061] Liquid injectable silicone (LIS) has been used as a soft tissue filler for a variety of skin and subcutaneous tissue atrophies. Among the means for building soft tissues, it is distinguished by its relative durability, versatility and cost-benefit ratio. However, liquid silicone can also be identified as one of the least stable fillers, requiring a lot of experience and precise injection techniques to achieve optimal results.
[0062] Силиконовые масла, используемые в настоящем изобретении для стимуляции выработки коллагена, выбирают из полидиметилсилоксанов, фторированных полисилоксанов, диметиконола, силиконовых простых полиэфиров и их смесей. Полидиметилсилоксаны, также известные как диметиконы, в общем случае можно описать химической формулой СН3[Si(СН3)2O]nSi(СН3)3, где n представляет собой количество повторяющихся мономерных [SiO(CH3)2] звеньев. Силиконовые масла могут быть сшитыми (в частности, при более высоких вязкостях) или не сшитыми.[0062] The silicone oils used in the present invention to stimulate collagen production are selected from polydimethylsiloxanes, fluorinated polysiloxanes, dimethiconol, silicone polyethers, and mixtures thereof. Polydimethylsiloxanes, also known as dimethicones, can generally be described by the chemical formula CH 3 [Si(CH 3 ) 2 O] n Si(CH 3 ) 3 , where n is the number of repeating monomeric [SiO(CH3) 2] units. Silicone oils may be crosslinked (particularly at higher viscosities) or non-crosslinked.
[0063] Композиции согласно настоящему изобретению содержат от примерно 1% до примерно 80%, согласно другим вариантам реализации от примерно 5% до примерно 60% и согласно дополнительным вариантам реализации от примерно 20% до примерно 50% по массе силиконового масла.[0063] Compositions of the present invention contain from about 1% to about 80%, in other embodiments from about 5% to about 60%, and in further embodiments from about 20% to about 50% by weight of silicone oil.
[0064] Как правило, силиконовое масло должно иметь вязкость более 1000 сантистокс (сСт). Вязкость силиконового масла предпочтительно составляет от 1500 до 30000 сСт или от 5000 до 20000 сСт. Согласно некоторым вариантам реализации вязкость силиконового компонента в предложенной композиции составляет более 30000 сСт. Когда силиконовый компонент имеет вязкость более 100000 сСт (например, от 100000 до 12000000 сСт), его, строго говоря, описывают как гель. Имеются диапазоны динамической вязкости, которые могут быть конвертированы в соответствующие диапазоны кинематической вязкости путем деления на плотность конкретного силиконового масла.[0064] Typically, the silicone oil should have a viscosity greater than 1000 centistokes (cSt). The viscosity of the silicone oil is preferably 1500 to 30000 cSt or 5000 to 20000 cSt. In some embodiments, the viscosity of the silicone component in the inventive composition is greater than 30,000 cSt. When the silicone component has a viscosity greater than 100,000 cSt (eg, 100,000 to 12,000,000 cSt), it is strictly speaking described as a gel. Dynamic viscosity ranges are available which can be converted to appropriate kinematic viscosity ranges by dividing by the density of the particular silicone oil.
[0065] Примеры силиконовых масел, в частности применимых в настоящем изобретении, включают полидиметилсилоксаны, которые обычно классифицируют с помощью идентификационного номера CAS 63148-62-9. Некоторые коммерчески доступные полидиметилсилоксаны включают следующие материалы.[0065] Examples of silicone oils particularly useful in the present invention include polydimethylsiloxanes, which are commonly classified using the CAS identification number 63148-62-9. Some commercially available polydimethylsiloxanes include the following materials.
[0066] ADATO Sil-OI-Silicone Oil, также известный как ADATO SIL-OL 5000 - код продукта ES-5000S, можно приобрести в компании Bausch & Lomb, Рочестер, Нью-Йорк 14609. Указанный материал описывают как прозрачную маслянистую жидкость с вязкостью от 5000 до 5900 сантипуаз (сП) при 25°С и удельным весом (плотностью, отнесенной к плотности воды) 0,913 при 25°С. Согласно некоторым источникам силиконовое масло с вязкостью 5000 сП будет иметь приблизительную молекулярную массу примерно 50000.[0066] ADATO Sil-OI-Silicone Oil, also known as ADATO SIL-OL 5000 - product code ES-5000S, is available from Bausch & Lomb, Rochester, NY 14609. This material is described as a clear oily liquid with a viscosity 5000 to 5900 centipoise (cP) at 25°C and a specific gravity (density related to the density of water) of 0.913 at 25°C. According to some sources, a silicone oil with a viscosity of 5000 cps will have an approximate molecular weight of about 50,000.
[0067] Другие полидиметилсилоксановые материалы включают различные силиконовые жидкости Dow Corning®, такие как медицинские жидкости Dow Corning. Однако некоторые из указанных материалов обычно имеют более низкую вязкость и являются менее желательными для применения в настоящем изобретении. Жидкости Dow Corning с предпочтительными физическими свойствами включают: медицинскую жидкость Dow Corning 360, 12500 сСт, с приведенным удельным весом (плотностью, отнесенной к плотности воды) 0,972 при 25°С, и медицинскую жидкость Dow Corning 360,1000 сСт, также с приведенным удельным весом (плотностью, отнесенной к плотности воды) 0,972 при 25°С.[0067] Other polydimethylsiloxane materials include various Dow Corning® silicone fluids such as Dow Corning medical fluids. However, some of these materials typically have a lower viscosity and are less desirable for use in the present invention. Dow Corning fluids with preferred physical properties include: Dow Corning 360 Medical Fluid, 12,500 cSt, with a reduced specific gravity (density related to the density of water) of 0.972 at 25°C, and Dow Corning 360.1,000 cSt Medical Fluid, also with a reduced specific gravity weight (density related to the density of water) 0.972 at 25°C.
[0068] Загуститель[0068] Thickener
[0069] Композиции согласно настоящему изобретению содержат от примерно 0,005% до примерно 10%, согласно другим вариантам реализации от примерно 0,0075% до примерно 5% и согласно дополнительным вариантам реализации от примерно 0,01% до примерно 1% по массе загустителя. В настоящем изобретении подходящими загустителями обычно являются полимерные загустители. Некоторые из таких загустителей могут быть описаны как гидрофильные гелеобразующие средства или в общем случае могут быть описаны как водорастворимые или коллоидно водорастворимые полимеры и включают гиалуроновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу (целлюлозную камедь), простые эфиры целлюлозы (например, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гуаровую камедь, гидроксипропилгуаровую камедь и ксантановую камедь. Другие материалы включают кроскармеллозу натрия, представляющую собой внутренне сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, и альгиновую кислоту, также называемую альгин или альгинат, представляющую собой анионный полисахарид, который можно получить из бурых водорослей (морских водорослей).[0069] Compositions of the present invention contain from about 0.005% to about 10%, in other embodiments from about 0.0075% to about 5%, and in further embodiments from about 0.01% to about 1% by weight of thickener. In the present invention suitable thickeners are usually polymeric thickeners. Some of these thickeners may be described as hydrophilic gelling agents or generally may be described as water soluble or colloidal water soluble polymers and include hyaluronic acid, carboxymethylcellulose (cellulose gum), cellulose ethers (e.g. hydroxyethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose), polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, guar gum, hydroxypropyl guar gum and xanthan gum. Other materials include croscarmellose sodium, which is an internally cross-linked sodium carboxymethylcellulose, and alginic acid, also called algin or alginate, which is an anionic polysaccharide that can be obtained from brown algae (seaweed).
[0070] Согласно некоторым вариантам реализации, описанным в настоящем документе, загуститель или используемое гелеобразующее средство представляет собой карбоксиметилцеллюлозу. Карбоксиметилцеллюлозу можно использовать либо в той форме, в которой ее поставляют (не сшитой), либо ее можно сшить с помощью подходящего сшивающего агента, неограничивающим примером которого является 1,4-бутандиол диглицидиловый эфир. (BDDE). Согласно таким вариантам реализации, в которых требуется сшитая карбоксиметилцеллюлоза, сшивающий агент, то есть BDDE, используют на уровне от 0,05% до 7% по массе, согласно другим вариантам реализации от 0,075% до 2% по массе и согласно дополнительным вариантам реализации примерно 0,1 по массе относительно массы композиции.[0070] In some embodiments described herein, the thickener or gelling agent used is carboxymethyl cellulose. Carboxymethylcellulose can be used either as supplied (not crosslinked) or it can be crosslinked with a suitable crosslinker, a non-limiting example of which is 1,4-butanediol diglycidyl ether. (BDDE). In those embodiments that require crosslinked carboxymethyl cellulose, the crosslinker, i.e., BDDE, is used at a level of 0.05% to 7% by weight, in other embodiments 0.075% to 2% by weight, and in additional embodiments of about 0.1 by weight relative to the weight of the composition.
[0071] Еще другие загустители или гелеобразующие материалы включают сополимеры акриловой кислоты/этилакрилата и карбоксивиниловые полимеры, продаваемые компанией В. F. Goodrich Company под торговой маркой смолы Carbopol. Такие смолы состоят по существу из коллоидно водорастворимого сшитого полимера полиалкенилового полиэфира и акриловой кислоты, сшитого с помощью сшивающего агента в количестве от 0,75% до 2,00%, такого как, например, полиаллилсахароза или полиаллилпентаэритритол. Примеры включают Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 950, Carbopol 980, Carbopol 951 и Carbopol 981. Carbopol 934 представляет собой водорастворимый полимер акриловой кислоты, сшитый с помощью примерно 1% полиаллилового эфира сахарозы, содержащего в среднем примерно 5,8 аллильных групп на каждую молекулы сахарозы. Также подходящими для применения в настоящем изобретении являются гидрофобно-модифицированные сшитые полимеры акриловой кислоты, обладающие амфипатическими свойствами, доступные под торговым наименованием Carbopol 1382, Carbopol 1342 и Pemulen TR-1 (обозначение CTFA: акрилаты/10-30 алкилакрилатный кросполимер). Комбинация сшитого полимера на основе полиалкенилового полиэфира и акриловой кислоты и гидрофобно модифицированного сшитого полимера акриловой кислоты также является подходящей и предпочтительной для применения в настоящем изобретении. Гелеобразующие агенты, применяемые в настоящем изобретении, являются особенно ценными с точки зрения обеспечения превосходных характеристик стабильности, как при нормальных, так и при повышенных температурах.[0071] Still other thickeners or gelling materials include acrylic acid/ethyl acrylate copolymers and carboxyvinyl polymers sold by the B. F. Goodrich Company under the Carbopol resin trade name. Such resins consist essentially of a colloidally water-soluble crosslinked polymer of polyalkenyl polyester and acrylic acid crosslinked with a crosslinking agent in an amount of from 0.75% to 2.00%, such as, for example, polyallyl sucrose or polyallyl pentaerythritol. Examples include Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 950, Carbopol 980, Carbopol 951, and Carbopol 981. Carbopol 934 is a water-soluble acrylic acid polymer cross-linked with about 1% sucrose polyallyl ester, containing an average of about 5.8 allyl groups each. sucrose molecules. Also suitable for use in the present invention are hydrophobically modified cross-linked acrylic acid polymers having amphipathic properties available under the trade name Carbopol 1382, Carbopol 1342 and Pemulen TR-1 (CTFA designation: acrylates/10-30 alkyl acrylate crosspolymer). The combination of a crosslinked polymer based on polyalkenyl polyester and acrylic acid and a hydrophobically modified crosslinked acrylic acid polymer is also suitable and preferred for use in the present invention. The gelling agents used in the present invention are particularly valuable in terms of providing excellent stability characteristics, both at normal and elevated temperatures.
[0072] Согласно некоторым вариантам реализации загуститель может содержать коллаген, модифицированный для растворения in vivo в течение требуемого периода времени (например, от 14 до 36 дней). Например, коллаген может быть частично или полностью гидролизован для более быстрого растворения и может быть сшит для уменьшения скорости его растворения.[0072] In some embodiments, the thickener may comprise collagen modified to dissolve in vivo over a desired period of time (eg, 14 to 36 days). For example, collagen can be partially or completely hydrolyzed to dissolve more quickly, and can be crosslinked to reduce its rate of dissolution.
[0073] Вода[0073] Water
[0074] Композиции согласно настоящему изобретению содержат от 20 до 99%, согласно другим вариантам реализации от 30 до 95% и согласно дополнительным вариантам реализации от 50 до 80% по массе воды. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения может быть удобным определять содержание воды в расчете на объем. В таких случаях применимое количество воды или всего водного раствора должно составлять примерно 60 мл (куб. см) воды на примерно 40 мл силиконового масла.[0074] Compositions of the present invention contain from 20 to 99%, in other embodiments from 30 to 95%, and in further embodiments from 50 to 80% by weight of water. According to some embodiments of the present invention, it may be convenient to determine the water content on a volume basis. In such cases, the applicable amount of water or total aqueous solution should be about 60 ml (cc) of water per about 40 ml of silicone oil.
[0075] Кроме того, точный уровень воды в указанных композициях также будет зависеть от того, какие другие дополнительные компоненты включены. Вода, применяемая в настоящем изобретении, должна практически не содержать примеси, патогенные микроорганизмы и пирогены, а также иметь достаточно высокую степень чистоты и качество, подходящее для медицинского применения, например, представлять собой стерильную воду для инъекций.[0075] In addition, the exact level of water in these compositions will also depend on what other additional components are included. The water used in the present invention should be substantially free of impurities, pathogens and pyrogens, and of a sufficiently high purity and quality suitable for medical use, such as sterile water for injection.
[0076] Дополнительные компоненты[0076] Additional components
[0077] Композиции согласно настоящему изобретению могут включать дополнительные компоненты, в том числе, например, соли, сахара, буферные растворы, спирты, консерванты, антиоксиданты и поглотители УФ-излучения. Точные количества и выбранные материалы могут быть определены специалистом в области технологии изготовления лекарственных препаратов для получения состава с требуемыми характеристиками.[0077] Compositions of the present invention may include additional components including, for example, salts, sugars, buffers, alcohols, preservatives, antioxidants, and UV absorbers. The exact amounts and selected materials can be determined by a person skilled in the art of drug technology to obtain a composition with the desired characteristics.
[0078] Дополнительные компоненты могут включать растворители, такие как этанол, глицерин и пропиленгликоль; стабилизаторы, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и лимонная кислота; противомикробные консерванты, такие как бензиловый спирт; метилпарабен и пропилпарабен; антиоксиданты, такие как бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ); буферные средства, такие как лимонная кислота/цитрат натрия, битартрат калия, битартрат натрия, уксусная кислота/ацетат натрия, малеиновая кислота/малеат натрия, гидрофталат натрия, фосфорная кислота/дигидрофосфат калия, фосфорная кислота/динатрия гидрофосфат; и регуляторы тоничности, такие как хлорид натрия, маннитол и декстроза. Точные уровни дополнительных компонентов обычно будут составлять менее примерно 1% от общей массы композиции, но могут меняться в зависимости от требуемой конечной композиции и заданных физических и физиологических свойств.[0078] Additional components may include solvents such as ethanol, glycerin and propylene glycol; stabilizers such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and citric acid; antimicrobial preservatives such as benzyl alcohol; methylparaben and propylparaben; antioxidants such as butylated hydroxyanisole (BHA) and butylated hydroxytoluene (BHT); buffering agents such as citric acid/sodium citrate, potassium bitartrate, sodium bitartrate, acetic acid/sodium acetate, maleic acid/sodium maleate, sodium hydrogen phthalate, phosphoric acid/potassium dihydrogen phosphate, phosphoric acid/disodium hydrogen phosphate; and tonicity regulators such as sodium chloride, mannitol and dextrose. The exact levels of additional components will typically be less than about 1% of the total weight of the composition, but may vary depending on the desired final composition and desired physical and physiological properties.
[0079] Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения другие дополнительные компоненты могут включать, например, компоненты, применяемые для приготовления нормального солевого раствора, который является изотоничным и имеет осмоляльность клетки млекопитающего, в частности клетки человека. Обычный солевой раствор содержит примерно 154 ммоль/л ионов натрия и примерно 154 ммоль/л ионов хлорида. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы конечный состав перечисленных компонентов был по существу эквивалентен нормальному солевому раствору. Нормальный солевой раствор имеет рН примерно 5.[0079] According to other embodiments of the present invention, other additional components may include, for example, components used to prepare a normal saline solution that is isotonic and has the osmolality of a mammalian cell, in particular a human cell. A typical saline solution contains about 154 mmol/l sodium ions and about 154 mmol/l chloride ions. Compositions according to the present invention can be formulated so that the final composition of the listed components was essentially equivalent to a normal saline solution. A normal saline solution has a pH of about 5.
[0080] Согласно еще другим вариантам реализации настоящего изобретения другие дополнительные компоненты могут включать, например, компоненты, применяемые для приготовления раствора Рингера, в частности, лактированного раствор Рингера, который изотоничен крови человека, совместим с тканями человека и подходит для инъекций. Лактированный раствор Рингера содержит примерно 130 ммоль/л ионов натрия, примерно 109 ммоль/л ионов хлорида, примерно 28 ммоль/л ионов лактата, примерно 4 ммоль/л ионов калия и примерно 1,5 ммоль/л ионов кальция. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы конечный состав перечисленных компонентов был по существу эквивалентен лактированному раствору Рингера. Лактированный раствор Рингера имеет рН примерно 6,5.[0080] According to still other embodiments of the present invention, other additional components may include, for example, components used to prepare Ringer's solution, in particular, lactated Ringer's solution, which is isotonic to human blood, compatible with human tissues and suitable for injection. The lactated Ringer's solution contains about 130 mmol/l sodium ions, about 109 mmol/l chloride ions, about 28 mmol/l lactate ions, about 4 mmol/l potassium ions, and about 1.5 mmol/l calcium ions. Compositions according to the present invention can be formulated so that the final composition of the listed components is essentially equivalent to lactated Ringer's solution. The lactated Ringer's solution has a pH of about 6.5.
[0081] Физические параметры[0081] Physical parameters
[0082] В общем случае композиции согласно настоящему изобретению будут иметь физические параметры, оптимизированные для обеспечения физических характеристик указанных композиций, а также их безопасности и эффективности.[0082] In General, the compositions according to the present invention will have physical parameters optimized to ensure the physical characteristics of these compositions, as well as their safety and effectiveness.
[0083] Вязкость композиций[0083] Composition viscosity
[0084] Композиции согласно настоящему изобретению должны иметь подходящую вязкость, чтобы их можно было легко инъектировать с помощью шприца подходящего калибра, обычно от 14 до 18-го калибра, причем особенно удобным является шприц 18-го калибра. Подходящие диапазоны вязкости составляют по меньшей мере 1500 сСт или от 1500 сСт до 20000000 сСт, согласно другим вариантам реализации от 1500 сСт до 100000 сСт, и согласно дополнительным вариантам реализации от 5000 сСт до 30000 сСт.[0084] Compositions of the present invention should have a suitable viscosity so that they can be easily injected with a suitable gauge syringe, typically 14 to 18 gauge, with an 18 gauge syringe being particularly convenient. Suitable viscosity ranges are at least 1500 cSt, or 1500 cSt to 20,000,000 cSt, in other embodiments, from 1500 cSt to 100,000 cSt, and in further embodiments, from 5000 cSt to 30,000 cSt.
[0085] Диапазон рН и тоничность композиций[0085] pH range and tonicity of compositions
[0086] Композиции согласно настоящему изобретению должны иметь рН и тоничность, физиологически совместимые с тканью субъекта, в которую должен быть инъецирован указанный материал, чтобы, тем самым, минимизировать неприятные ощущения и возможность повреждения ткани. Подходящие диапазоны рН составляют от примерно 4,5 до примерно 7. В общем случае тоничность композиций должна быть изотонична крови человека или человеческой клетке. Подходящая цель применительно к тоничности и рН основана на составе физиологического солевого раствора, как описано выше. Другая подходящая цель применительно к тоничности и рН основана на составе лактированного раствора Рингера, как описано выше.[0086] Compositions of the present invention should have a pH and tonicity that are physiologically compatible with the tissue of the subject into which said material is to be injected, thereby minimizing discomfort and the potential for tissue damage. Suitable pH ranges are from about 4.5 to about 7. In general, the tonicity of the compositions should be isotonic with human blood or a human cell. A suitable target for tonicity and pH is based on the composition of the physiological saline solution as described above. Another suitable goal in terms of tonicity and pH is based on the composition of the lactated Ringer's solution, as described above.
[0087] Размер капель[0087] Droplet size
[0088] Важно, чтобы размер силиконовых капель в композиции находился в соответствующих диапазонах для обеспечения стимуляции образования достаточно высококачественного коллагена с требуемыми свойствами. Композиции согласно настоящему изобретению получают таким образом, чтобы они содержали диспергированные силиконовые капли с требуемым фракционным составом. Как обсуждалось выше, капли, которые либо слишком большие, либо слишком маленькие, являются нежелательными, при этом предпочтительным является равномерное распределение капель по размеру. Размер диспергированных силиконовых капель можно определить с помощью микроскопии и других методов, доступных специалисту в данной области техники. Размер капель может быть представлен в виде среднего или усредненного размера и может быть приведен с распределением фракционного состава. Средний диаметр силиконового масла в композициях, подходящих для применения в настоящем изобретении, составляет от 30 микрон до 2000 микрон, согласно другим вариантам реализации от 40 микрон до 200 микрон и согласно дополнительным вариантам реализации от 50 микрон до 100 микрон. Согласно определенным вариантам реализации средний диаметр силиконовых капель составляет более 100 мкм.[0088] It is important that the size of the silicone droplets in the composition be within the appropriate ranges to ensure that sufficiently high quality collagen with the desired properties is stimulated. Compositions according to the present invention are prepared in such a way that they contain dispersed silicone drops with the desired fractional composition. As discussed above, droplets that are either too large or too small are undesirable, with a uniform droplet size distribution being preferred. The size of the dispersed silicone droplets can be determined using microscopy and other methods available to a person skilled in the art. The droplet size can be presented as an average or average size and can be given with a distribution of fractional composition. The average diameter of silicone oil in compositions suitable for use in the present invention is from 30 microns to 2000 microns, in other embodiments from 40 microns to 200 microns, and in additional embodiments from 50 microns to 100 microns. In certain embodiments, the silicone droplets have an average diameter greater than 100 microns.
[0089] Согласно некоторым вариантам реализации средний диаметр силиконовых капель составляет от 0,01 до 5 микрон, или существенная часть всей совокупности силиконовых капель находится в диапазоне от 0,01 до 5 микрон. Предполагается, что капли в таком диапазоне помогут вызвать дополнительное образование коллагена за счет химической реакции на раздражение, подобно тому, как происходит, когда тетрациклин или тальк помещают во внутриплевральное пространство, чтобы вызвать плевродез. См., например, Fentiman с соавторами (1986). «А comparison of intracavitary talc and tetracycline for the control of pleural effusion secondary to breast сапсег». European journal of cancer & clinical oncology. 22. 1079-81. Предполагается, что эффективная химическая реакция образования коллагена будет вызвана композицией согласно настоящему изобретению, содержащей силиконовые капли с диаметром от 0,01 до 5 микрон, при этом указанные капли составляют 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% или 100% от всей совокупности силиконовых капель в композиции.[0089] In some embodiments, the silicone droplets have an average diameter of 0.01 to 5 microns, or a substantial portion of the total silicone droplet population is in the range of 0.01 to 5 microns. Drops in this range are expected to help induce additional collagen production through a chemical response to irritation, similar to what happens when tetracycline or talc is placed in the intrapleural space to induce pleurodesis. See, for example, Fentiman et al. (1986). "A comparison of intracavitary talc and tetracycline for the control of pleural effusion secondary to breast canar". European journal of cancer & clinical oncology. 22. 1079-81. It is expected that an effective chemical reaction of collagen formation will be caused by the composition according to the present invention containing silicone drops with a diameter of from 0.01 to 5 microns, while these drops are 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75% , 90% or 100% of the total set of silicone drops in the composition.
[0090] Стабильность и способность композиции к биологическому разложению[0090] Stability and Biodegradability of the Composition
[0091] Композиции согласно настоящему изобретению должны обладать подходящей стабильностью, в том числе стабильностью при хранении, стабильностью при применении и инъекции, а также стабильностью после инъекции. Согласно некоторым вариантам реализации желательно заморозить композиции, предназначенные для хранения. В общем случае было бы желательно иметь композиции, которые можно хранить в течение до примерно 45 дней, после чего могут потребоваться дополнительные испытания физической и химической стабильности согласно FDA (Управлению по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США). Когда продукт заморожен, то его размораживают перед применением. В общем случае согласно FDA требуется, чтобы сложные продукты были использованы в пределах 72 часов после приготовления или размораживания.[0091] the Compositions according to the present invention should have suitable stability, including stability during storage, stability during use and injection, and stability after injection. In some embodiments, it is desirable to freeze the compositions to be stored. In general, it would be desirable to have compositions that can be stored for up to about 45 days, after which additional FDA physical and chemical stability testing may be required. When the product is frozen, it is thawed before use. In general, the FDA requires complex foods to be used within 72 hours of being cooked or thawed.
[0092] Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно являются биологически разлагаемыми при имплантации человеку или другому более низшему животному. В частности, загущающий компонент композиции выбирают таким образом, чтобы он разлагался (например, растворялся) при имплантации хозяину, чтобы обеспечить тканям хозяина (в том числе образующемуся коллагену) все больший доступ к силиконовым каплям с течением времени. Таким образом, предложенная композиция обеспечивает временный каркас для роста коллагена между силиконовыми каплями.[0092] Compositions of the present invention are preferably biodegradable when implanted in a human or other lower animal. In particular, the thickening component of the composition is chosen to degrade (eg, dissolve) upon implantation into the host to provide host tissues (including nascent collagen) with increasing access to the silicone droplets over time. Thus, the proposed composition provides a temporary scaffold for collagen growth between silicone drops.
[0093] Время, затраченное на растворение каркаса, можно регулировать посредством выбора загустителя. Каркас предпочтительно растворяется через от 7 до 70 дней или от 10 до 36 дней или от 14 до 28 дней. Временный интервал от 14 до 28 дней является наиболее предпочтительным для увеличения размера тела полового члена - головки полового члена - мошонки с учетом необходимости избежания сексуальной активности, включая физическую стимуляцию увеличенных участков, до тех пор, пока каркас не растворится.[0093] The time taken to dissolve the framework can be controlled by the choice of thickener. The framework preferably dissolves after 7 to 70 days or 10 to 36 days or 14 to 28 days. A time interval of 14 to 28 days is most preferred for penile body-glans-scrotum enlargement, taking into account the need to avoid sexual activity, including physical stimulation of the enlarged areas, until the scaffold dissolves.
[0094] Скорость биологического разложения загустителя можно регулировать, например, путем выбора загустителя, регулировки длины цепи загустителя и регулировки степени сшивания загустителя. Долговечные высокосшитые загустители, такие как JUVEDERM и RESTYI-ANE, приведут к образованию каркасов, которые растворяются слишком медленно для увеличения размера тела полового члена - головки полового члена - мошонки. С другой стороны, если загуститель растворяется слишком быстро, силиконовые капли будут слипаться и образуются крупные комки, способность к перемещению увеличится и будет образовано меньшее количество общего коллагена. Предпочтительно, когда образуется много маленьких силиконовых капель, окруженных коллагеном, а не одна большая силиконовая капля, окруженная коллагеном, поскольку количество коллагена, образующегося вокруг маленьких силиконовых капель, будет в целом намного больше.[0094] The rate of biodegradation of the thickener can be controlled, for example, by selecting the thickener, adjusting the chain length of the thickener, and adjusting the degree of crosslinking of the thickener. Long lasting highly crosslinked thickeners such as JUVEDERM and RESTYI-ANE will result in scaffolds that dissolve too slowly to increase the size of the penis body - glans - scrotum. On the other hand, if the thickener dissolves too quickly, the silicone drops will stick together and form large lumps, the ability to move will increase and less total collagen will be formed. Preferably, many small silicone droplets surrounded by collagen are formed rather than one large silicone droplet surrounded by collagen, since the amount of collagen formed around the small silicone droplets will be much larger overall.
[0095] Способ получения композиции[0095] The method of obtaining the composition
[0096] Композиции согласно настоящему изобретению получают путем применения следующей общей процедуры, хотя предполагаются и другие варианты реализации. В общем случае дисперсии силиконового масло в воде приготавливают путем раздельного получения силиконовой фазы и водной фазы, а затем объединения указанных фаз путем подходящего смешивания. Такие процессы включают общие стадии[0096] Compositions of the present invention are prepared by applying the following general procedure, although other implementations are contemplated. In general, dispersions of silicone oil in water are prepared by separately preparing a silicone phase and an aqueous phase and then combining these phases by suitable mixing. Such processes include the general steps
[0097] (i) получения фазы силиконового масла, включающего стадии:[0097] (i) obtaining a silicone oil phase, comprising the steps of:
[0098] (а) стерилизации и депирогенизации образца силиконового масла до тех пор, пока он по существу не простерилизуется и не будет содержать пироген;[0098] (a) sterilizing and depyrogenating the silicone oil sample until it is substantially sterilized and pyrogen-free;
[0099] (b) смешивания полученного образца стерильного и не содержащего пироген силиконового масла с от примерно равного объема до примерно четырех-пяти объемов стерильной воды для инъекций в течение примерно 5 минут при скорости вращения примерно от 1200 до 1500 об/мин,[0099] (b) mixing the resulting sample of sterile and pyrogen-free silicone oil with about an equal volume to about four to five volumes of sterile water for injection for about 5 minutes at a rotation speed of about 1200 to 1500 rpm,
[00100] (с) обеспечения разделения смеси силиконового масла и воды на две фазы,[00100] (c) allowing the mixture of silicone oil and water to separate into two phases,
[00101] (d) удаления нижней водной фазы и сбора верхней силиконовой фазы (для удаления молекул с более низкой молекулярной массой, образующихся при производстве силиконового масла, и, таким образом, значительного уменьшения потенциальной химической токсичности и/или аллергических реакций под действием силиконового масло),[00101] (d) removing the lower aqueous phase and collecting the upper silicone phase (to remove lower molecular weight molecules from the production of silicone oil and thus significantly reduce potential chemical toxicity and/or allergic reactions from silicone oil ),
[00102] (е) повторения стадий (b)-(d) с применением силиконового масла один или более дополнительных раз,[00102] (f) repeating steps (b)-(d) using silicone oil one or more additional times,
[00103] (ii) получения загущенной водной фазы, включающего стадии:[00103] (ii) obtaining a thickened aqueous phase, comprising the steps of:
[00104] (а) растворения загустителя в стерильной воде для инъекций или стерильном растворе, выбранном из физиологического раствора, раствора Рингера и лактированного раствора Рингера, при перемешивании с образованием раствора загущенной водной фазы,[00104] (a) dissolving the thickener in sterile water for injection or a sterile solution selected from physiological saline, Ringer's solution and lactated Ringer's solution, with agitation to form a thickened aqueous phase solution,
[00105] (b) стерилизации раствора загущенной водной фазы,[00105] (b) sterilizing the thickened aqueous phase solution,
[00106] (с) факультативно замораживания и размораживания стерилизованного раствора загущенной водной фазы,[00106] (c) optionally freezing and thawing the sterilized solution of the thickened aqueous phase,
[00107] и,[00107] and,
[00108] (iii) получения дисперсии силиконового масла в воде, включающего стадии:[00108] (iii) preparing a dispersion of silicone oil in water, comprising the steps of:
[00109] (а) добавления приблизительно 40 объемных частей фазы силиконового масла к приблизительно 60 объемным частям загущенной водной фазы при перемешивании с образованием дисперсии силиконового масла в воде.[00109] (a) adding about 40 parts by volume of the silicone oil phase to about 60 parts by volume of the thickened aqueous phase with stirring to form a dispersion of silicone oil in water.
[00110] Описанную выше процедуру можно легко модифицировать для включения сшивающего агента для загустителя путем выполнения альтернативного варианта стадий (а)-(с) стадии (ii), описанной выше, в соответствии со стадиями (а)-(d):[00110] The above procedure can be easily modified to include a crosslinker for the thickener by performing an alternative embodiment of steps (a)-(c) of step (ii) described above in accordance with steps (a)-(d):
[00111] (ii) получения сшитой загущенной водной фазы, включающего стадии:[00111] (ii) obtaining a cross-linked thickened aqueous phase, comprising the steps of:
[00112] (а) растворения сшивающего агента в стерильной воде для инъекций или стерильном растворе, выбранном физиологического раствора, раствора Рингера и лактированного раствора Рингера, при перемешивании с получением раствора сшивающего агента,[00112] (a) dissolving the crosslinker in sterile water for injection or sterile solution, saline of choice, Ringer's solution, and lactated Ringer's solution, with agitation to form a crosslinker solution,
[00113] (b) растворения загустителя в растворе сшивающего агента с образованием раствора загущенной водной фазы,[00113] (b) dissolving the thickener in the crosslinker solution to form a thickened aqueous phase solution,
[00114] (с) стерилизации раствора загущенной водной фазы,[00114] (c) sterilizing the thickened aqueous phase solution,
[00115] (d) факультативно замораживания и размораживания стерилизованного раствора загущенной водной фазы.[00115] (d) optionally freezing and thawing the sterilized solution of the thickened aqueous phase.
[00116] Способ лечения[00116] Method of treatment
[00117] Композиции согласно настоящему изобретению можно использовать для стимуляции продуцирования коллагена у млекопитающих, нуждающихся в этом, и, в частности, у людей. Стимуляцию коллагена можно применять для обеспечения различных способов лечения или косметических эффектов, некоторые неограничивающие примеры которых включают: стимуляцию продуцирования коллагена для увеличения полового члена или мошонки; стимуляцию продуцирования коллагена для уменьшения морщин на коже лица или тела; стимуляцию продуцирования коллагена для уменьшения или сглаживания целлюлита; стимуляцию продуцирования коллагена для устранения рубцов; или стимуляцию продуцирования коллагена для устранения грыжи. Другие неограничивающие варианты применения включают: стимуляцию продуцирования коллагена для улучшения тела или лица, дополнительными примерами которого являются изменение формы носа, ушей, подбородка, щек, окологлазничных областей, лба, обвислой шеи; восстановление или увеличение грудной или брюшной мускулатуры; увеличение ягодиц; наполнение или минимизацию дефектов в виде вогнутой поверхности кожи, увеличение груди; омоложение рук; изменение формы стоп - в частности, утолщение нижней части стоп; внутрисуставное лечение суставов; восстановление тканей или восстановление после повреждения; заживление ран, например, от ожогов или других травм; ускорение заживления и введение протезов и имплантатов; и меж- или внутриплевральное лечение таких состояний, как отек.[00117] Compositions of the present invention can be used to stimulate collagen production in mammals in need thereof, and in particular in humans. Stimulation of collagen can be used to provide various treatments or cosmetic effects, some non-limiting examples of which include: stimulation of collagen production to enlarge the penis or scrotum; stimulation of collagen production to reduce wrinkles on the skin of the face or body; stimulation of collagen production to reduce or smooth cellulite; stimulation of collagen production to eliminate scars; or stimulation of collagen production to repair a hernia. Other non-limiting uses include: stimulating collagen production to improve the body or face, further examples of which are reshaping of the nose, ears, chin, cheeks, periorbital regions, forehead, saggy neck; restoration or increase in chest or abdominal muscles; buttock augmentation; filling or minimizing defects in the form of a concave surface of the skin, breast augmentation; hand rejuvenation; change in the shape of the feet - in particular, thickening of the lower part of the feet; intra-articular treatment of joints; tissue repair or recovery from injury; healing of wounds, for example, from burns or other injuries; acceleration of healing and the introduction of prostheses and implants; and inter- or intrapleural treatment of conditions such as edema.
[00118] Перечисленные способы стимуляции коллагена включают осторожную инъекцию требуемого объема эмульсии силиконового масла в воде в ткань-мишень. Для таких инъекций обычно используют иглы или канюли от 14 до 32-го калибра. Инъекцию можно сделать субдермально (внутрикожно) или подкожно, причем в общем случае подкожная инъекция является предпочтительной. Объем эмульсии силиконового масла в воде будет варьироваться в зависимости от ткани, подвергаемой лечению, и концентрации силиконового масла в эмульсии. Ниже приведены некоторые неограничивающие примеры объемов силиконового масла: от примерно 5 до примерно 80 куб. см (см3 или мл) или от 20 до 60 куб. см для тела полового члена, от примерно 50 до примерно 150 куб. см для мошонки и от примерно 200 до примерно 2000 куб. см для ягодиц.[00118] The methods listed for stimulating collagen involve gently injecting the required volume of silicone oil in water emulsion into the target tissue. For such injections, needles or cannulas from 14 to 32 gauge are usually used. The injection can be given subdermally (intradermally) or subcutaneously, with subcutaneous injection being generally preferred. The volume of silicone oil in water emulsion will vary depending on the tissue being treated and the concentration of silicone oil in the emulsion. The following are some non-limiting examples of silicone oil volumes: from about 5 to about 80 cc. cm (cm 3 or ml) or from 20 to 60 cc. cm for the body of the penis, from about 50 to about 150 cc. cm for the scrotum and from about 200 to about 2000 cc. see for buttocks.
[00119] ПРИМЕРЫ[00119] EXAMPLES
[00120] В следующих примера дополнительно описаны и продемонстрированы варианты реализации, лежащие в пределах объема настоящего изобретения. Указанные примеры приведены исключительно с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничения настоящего изобретения, поскольку возможны его многие варианты, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения.[00120] The following examples further describe and demonstrate embodiments that are within the scope of the present invention. These examples are given solely for the purpose of illustration and should not be considered as limiting the present invention, since many variations are possible without going beyond the essence and scope of the invention.
[00121] Примеры 1-12[00121] Examples 1-12
[00122] В примерах, описанных ниже в таблице 1, композиции силиконового масла инъецировали в тело полового члена группы мужчин с применением следующей методики.[00122] In the examples described in Table 1 below, silicone oil compositions were injected into the body of the penis of a group of men using the following methodology.
[00123] Для инъецирования композиции силиконового масла в подкожное пространство тела полового члена использовали канюлю 18-го калибра. Через кожу тела полового члена был сделан порт путем поверхностного протыкания кожи иглой 18-го калибра вдоль бокового среднего участка тела полового члена. После создания порта через него вставляли канюлю 18-го калибра и инъецировали композицию силиконового масла в подкожное пространство тела полового члена. Композицию силиконового масла инъецировали через канюлю с помощью шприца объемом 10 куб. см, прикрепленного к канюле. Шприц отсоединяли от канюли, повторно загружали дополнительной порцией композиции силиконового масла и снова подсоединяли к канюле для дополнительной инъекции, при необходимости, с целью обеспечения требуемого объема композиции у пациента.[00123] An 18 gauge cannula was used to inject the silicone oil composition into the subcutaneous space of the body of the penis. A port was made through the skin of the body of the penis by superficially piercing the skin with an 18-gauge needle along the lateral midsection of the body of the penis. After the port was created, an 18-gauge cannula was inserted through it and the silicone oil composition was injected into the subcutaneous space of the body of the penis. The silicone oil composition was injected through the cannula using a 10cc syringe. see attached to the cannula. The syringe was disconnected from the cannula, reloaded with an additional portion of the silicone oil composition, and reattached to the cannula for additional injection, if necessary, in order to provide the required volume of the composition to the patient.
[00124] Композиция равномерно распределялась по всему подкожному пространству тела полового члена, включая всю дорсальную, боковую и вентральную поверхности. Учитывая, что использовалась канюля (имеющая тупой кончик), была возможна значительная свобода перемещения, поскольку ткань не подвергалась разрезанию и повреждению острым концом иглы. Поэтому рекомендуется не использовать иглу для первоначального размещения композиции, а применять канюлю с тупым кончиком.[00124] the Composition was evenly distributed throughout the subcutaneous space of the body of the penis, including the entire dorsal, lateral and ventral surfaces. Given that a cannula (having a blunt tip) was used, considerable freedom of movement was possible because the tissue was not cut and damaged by the sharp end of the needle. Therefore, it is recommended not to use a needle for the initial placement of the composition, but to use a blunt-tipped cannula.
[00125] После первой обработки наполнителем и последующего образования коллагена применение только канюли не является оптимальным с точки зрения размещения наполнителя и клинических результатов. После первой обработки наполнителем такое наслоение вновь образованного коллагена больше не обеспечит полную свободу движения канюли вследствие фундаментального архитектурного изменения, которое произошло под кожей полового члена или в подкожном пространстве. Такое образование новое коллагена приводит к увеличению плотности ткани, которое теперь будет препятствовать оптимальному и эффективному проникновению инструмента с тупым кончиком (канюли). Поэтому теперь, когда этот вновь образованный коллаген занимает указанное пространство, возможность свободного перемещения канюли становится ограниченной. Соответственно, для всех последующих лечебных процедур предпочтительной является техника комбинирования канюли и иглы. Такой новый слой коллагена, присутствующий в подкожном пространстве после первой процедуры по увеличению размера полового члена, наиболее эффективно поддается проникновению и заполнению с помощью иглы и дополнительной силы.[00125] After the first filler treatment and subsequent collagen formation, cannula alone is not optimal in terms of filler placement and clinical outcomes. After the first filler treatment, this layering of newly formed collagen will no longer allow full freedom of movement of the cannula due to a fundamental architectural change that has taken place under the skin of the penis or in the subcutaneous space. This formation of new collagen leads to an increase in tissue density, which will now prevent optimal and efficient penetration of the blunt instrument (cannula). Therefore, now that this newly formed collagen occupies this space, the free movement of the cannula becomes limited. Accordingly, for all subsequent treatment procedures, the technique of combining cannula and needle is preferred. This new layer of collagen present in the subcutaneous space after the first penis enlargement procedure is most effectively penetrated and filled with a needle and additional force.
[00126] Для обеспечения позиционного механизма (игла) и силы (шприц объемом 1 куб. см), необходимых для размещения композиции наполнителя на месте, наиболее предпочтительно использовать шприц объемом 1 куб. см с прикрепленной иглой 25-го калибра. Например, такую иглу можно легко поместить в пространство с коллагеном при минимальном усилии. Шприц объемом 1 куб. см обеспечит силу, под действием которой происходит доставка содержимого шприца. Более крупные шприцы обеспечат меньшие уровни силы на единицу площади и поэтому являются менее предпочтительными. Шприц объемом 1 куб. см с иглой малого калибра обеспечивает превосходное увеличение и симметричные результаты, особенно при применении для лечебных процедур, проводимых после начальной обработки с формированием первого слоя коллагена.[00126] To provide the positioning mechanism (needle) and force (1 cc syringe) needed to place the fill composition in place, it is most preferred to use a 1 cc syringe. cm with a 25 gauge needle attached. For example, such a needle can be easily placed into the collagen space with minimal effort. Syringe 1 cu. cm will provide the force under which the contents of the syringe are delivered. Larger syringes will provide lower levels of force per unit area and are therefore less preferred. Syringe 1 cu. CM with a small gauge needle provides excellent magnification and symmetrical results, especially when used for treatment procedures following the initial treatment with the formation of the first layer of collagen.
[00127] Канюля является менее предпочтительной в таких обстоятельствах, поскольку тупой кончик будет с трудом проникать в новое плотное образование коллагена. Кроме того, техника с применением иглы также позволяет размещать наполнитель непосредственно над, внутри и под вновь образованным коллагеном с точностью и с точными количествами, что при применении канюли невозможно легко сделать. Применение на этой стадии только канюли приведет к более высокому риску асимметричного размещения и, таким образом, к асимметричным результатам (образованию комков и клинически неприемлемым результатам). При применении подходящей техники комбинирования канюли и шприца имеющееся свободное пространство можно обработать с помощью канюли, а более плотные зоны коллагена можно обработать с помощью иглы.[00127] A cannula is less preferred in such circumstances because the blunt tip will have difficulty penetrating the new dense collagen formation. In addition, the needle technique also allows the placement of filler directly over, within, and under the newly formed collagen with precision and precise amounts, which cannot be easily done with cannula. The use of cannula alone at this stage will lead to a higher risk of asymmetric placement and thus asymmetric results (clotting and clinically unacceptable results). By using the appropriate cannula-syringe combination technique, the available space can be treated with a cannula and denser areas of collagen can be treated with a needle.
[00128] После размещения композиции были предприняты значительные попытки формования и придания формы композиции на месте путем давления и манипулирования вручную, с помощью пальцев и рук. Применение давления и манипуляций имеет важное значение для обеспечения равномерного распределения композиции. Если такие манипуляции не сделаны, могут появиться большие комковатые и асимметричные участки коллагена.[00128] Once the composition has been placed, significant attempts have been made to form and shape the composition in situ by pressure and manipulation by hand, fingers and hands. The application of pressure and manipulation is essential to ensure even distribution of the composition. If such manipulations are not done, large lumpy and asymmetric areas of collagen may appear.
[00129] В следующих примерах были выполнены измерения обхвата полового члена в расслабленном состоянии (измерения в расслабленном состоянии) до и после инъекции в тело полового члена от 35 до 40 куб. см композиции наполнителя. Применяемые композиции приведены ниже в таблице 1. Результаты показаны ниже в таблицах 2 и 3. Согласно оценкам значения в эрегированном состоянии были на 25% больше, чем при измерении в расслабленном состоянии.[00129] In the following examples, measurements were taken of the circumference of the penis in a relaxed state (measurements in a relaxed state) before and after injection into the body of the penis from 35 to 40 cc. see filler compositions. The formulations used are shown in Table 1 below. The results are shown in Tables 2 and 3 below. The erect values were estimated to be 25% greater than those measured in the relaxed state.
[001301 
[00131] 
[00132] 
[00133] Полученные данные продемонстрировали, что масла с повышенными значениями вязкости обеспечили лучшие клинические результаты с меньшим количеством побочных эффектов. Более конкретно, тенденции, наблюдаемые при применении масла с высокой вязкостью, составляющей 12500 сСт, приводили к редким случаям комковатости (коалесценции масла) и миграции масла. Масла с высокой вязкостью проявляли пониженную коалесценцию капель масла, что позволяло предотвратить образование более крупных капель и комков масла и значительно снижало риск миграции.[00133] The data obtained demonstrated that oils with higher viscosities provided better clinical results with fewer side effects. More specifically, trends observed with high viscosity oil of 12,500 cSt resulted in rare cases of clumping (oil coalescence) and oil migration. High viscosity oils exhibited reduced coalescence of oil droplets, which prevented the formation of larger droplets and oil clumps and significantly reduced the risk of migration.
[00134] Полученные данные также свидетельствуют, что слабое сшивание загустителя позволяет обеспечить лучшие результаты, чем несшитый загуститель. Наилучшие результаты были продемонстрированы при применении комбинации высоковязкого масла со слабо сшитым загустителем. КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза) по своей природе более трудно расщепляется человеческим организмом, чем ГК (от 5 до 7 дней относительно от 48 до 72 часов, соответственно). Таким образом, несшитая КМЦ является предпочтительной по сравнению с несшитой ГК, но слабо сшитая КМЦ предпочтительнее и той и другой.[00134] The data also indicate that weak crosslinking of the viscosifier provides better results than a non-crosslinked viscosifier. The best results have been shown using a combination of a high viscosity oil with a weakly crosslinked thickener. CMC (carboxymethyl cellulose) is inherently more difficult for the human body to break down than HA (5 to 7 days versus 48 to 72 hours, respectively). Thus, non-crosslinked CMC is preferred over non-crosslinked HA, but weakly crosslinked CMC is preferred over both.
[00135] Несмотря на отсутствие исследований, предполагается, что применение несшитой ГК приведет к неприемлемым клиническим результатам из-за преждевременного растворения, что ведет к повышенному риску коалесценции масла, образованию комков и большей миграции в области лобка и мошонки.[00135] Despite the lack of studies, it is expected that the use of uncrosslinked HA will lead to unacceptable clinical results due to premature dissolution, leading to an increased risk of oil coalescence, clumping and greater migration to the pubic and scrotal regions.
[00136] Можно ожидать, что высокосшитая ГК (например, обнаруженная в коммерческих продуктах, таких как JUVEDERM и RESTYLANE) будет растворяться слишком медленно, чтобы обеспечить в разумные сроки образование каркаса для роста коллагена. По нескольким причинам это особенно проблематично для пациента, подвергающегося увеличению размера полового члена.[00136] Highly cross-linked HA (eg, found in commercial products such as JUVEDERM and RESTYLANE) can be expected to dissolve too slowly to provide a scaffold for collagen growth in a reasonable amount of time. For several reasons, this is especially problematic for a patient undergoing penis enlargement.
[00137] Во-первых, пациент не будет ждать до 1,5 лет, пока образуется коллаген, прежде чем возобновить половые сношения. Вступление в половые сношения до полного образования коллагена физически подтолкнет неконвертированную нестабильную смесь в область лобка и/или мошонки. Высокосшитая ГК будет сильно замедлять образование коллагена, что приведет к задержке прикрепления коллагена к окружающим тканям, вызывая нестабильность и подвижность наполнителя во время физического давления.[00137] First, the patient will not wait up to 1.5 years for collagen to form before resuming sexual intercourse. Engaging in sexual intercourse before full collagen formation will physically push the unconverted unstable mixture into the pubic and/or scrotal area. Highly cross-linked HA will greatly retard collagen formation, which will delay the attachment of collagen to surrounding tissues, causing instability and mobility of the filler during physical pressure.
[00138] Во-вторых, существует высокий риск развития дисбаланса и появления асимметричной формы из-за длительного продуцирования коллагена органом, который изо дня в день расширяется, сжимается, изгибается и т.п., что приводит к увеличению смещения и перемещению материала-наполнителя, что в свою очередь повышает риск придания неправильной формы.[00138] Secondly, there is a high risk of developing an imbalance and the appearance of an asymmetric shape due to the long-term production of collagen by an organ that expands, contracts, bends, etc. from day to day, which leads to an increase in displacement and movement of the filler material , which in turn increases the risk of misshaping.
[00139] Кроме того, применение более долгодействующего наполнителя, такого как JUVEDERM, в объемах, необходимых для заметного наращивания ткани в области тела полового члена, головки полового члена и/или мошонки, приведет к увеличению возможности миграции больших количеств наполнителя перед закреплением путем образования коллагена. Риск перемещения таких более долгодействующих наполнителей в области лобка и/или мошонки был бы неприемлемо высоким, что по существу исключает применение таких наполнителей в больших объемах. Хотя теоретически можно уменьшить риск перемещения большого объема наполнителя путем инъекции меньших количеств более долгодействующих наполнителей в течение длительного периода времени, количество процедур, необходимых для достижения заметного наращивания, делает такой способ лечения практически нецелесообразным и непривлекательным для пациентов.[00139] In addition, the use of a longer acting filler, such as JUVEDERM, in the volumes required to appreciably build up tissue in the penile shaft, glans, and/or scrotum region will increase the potential for large amounts of filler to migrate prior to fixation by collagen formation. . The risk of such longer acting fillers moving into the pubic and/or scrotal region would be unacceptably high, essentially precluding the use of such fillers in large volumes. Although it is theoretically possible to reduce the risk of moving a large volume of filler by injecting smaller amounts of longer lasting fillers over an extended period of time, the number of treatments required to achieve a noticeable buildup makes this treatment impractical and unattractive to patients.
[00140] Вышеприведенные варианты композиций и способов, согласно такому примеру демонстрируют, что композиции и способы, предложенные в настоящем изобретении, можно использовать для стимуляции продуцирования коллагена с целью увеличения мужских органов. Композиции и способы согласно настоящему изобретению также применимы, например, для стимуляции продуцирования коллагена для уменьшения морщин на коже лица или тела, сглаживания целлюлита, устранения рубцов, устранения грыжи и увеличения груди.[00140] The above embodiments of compositions and methods, according to such an example, demonstrate that the compositions and methods of the present invention can be used to stimulate collagen production to increase male organs. The compositions and methods of the present invention are also useful, for example, for stimulating collagen production to reduce wrinkles on the skin of the face or body, smooth cellulite, eliminate scarring, repair hernia, and enlarge breasts.
[00141] Хотя настоящее изобретение было описано подробно и со ссылкой на его конкретные примеры, для специалиста в данной области техники будет очевидно, что в нем могут быть сделаны различные изменения и модификации, без отклонения от сущности и объема изобретения.[00141] Although the present invention has been described in detail and with reference to its specific examples, it will be obvious to a person skilled in the art that various changes and modifications can be made to it, without deviating from the essence and scope of the invention.
Claims (50)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15/405,240 | 2017-01-12 | ||
| US15/405,240 US9993578B1 (en) | 2017-01-12 | 2017-01-12 | Silicone oil-in-water composition useful as an injectable filler and as a scaffold for collagen growth |
| PCT/US2018/013512 WO2018132669A1 (en) | 2017-01-12 | 2018-01-12 | Silicone oil-in-water composition useful as an injectable filler and as a scaffold for collagen growth |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019125245A RU2019125245A (en) | 2021-02-12 |
| RU2019125245A3 RU2019125245A3 (en) | 2021-05-14 |
| RU2772483C2 true RU2772483C2 (en) | 2022-05-20 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4940697A (en) * | 1987-12-04 | 1990-07-10 | Atsushi Saisho | Injection material for cosmetic treatment |
| SU1651889A1 (en) * | 1987-07-14 | 1991-05-30 | Центральный научно-исследовательский институт стоматологии | Compound for correcting face soft tissue defects |
| RU2448740C2 (en) * | 2006-12-06 | 2012-04-27 | Пьер Фабр Дермо-Косметик | Gel of hyaluronic acid for intracutaneous injection |
| US20140079686A1 (en) * | 2010-12-06 | 2014-03-20 | Shikha P. Barman | Methods For Treating Baldness And Promoting Hair Growth |
| US20160354516A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Gary Chuang | Minimally Invasive Method of Augmenting a Glans Penis with Intradermal Filler Material |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1651889A1 (en) * | 1987-07-14 | 1991-05-30 | Центральный научно-исследовательский институт стоматологии | Compound for correcting face soft tissue defects |
| US4940697A (en) * | 1987-12-04 | 1990-07-10 | Atsushi Saisho | Injection material for cosmetic treatment |
| RU2448740C2 (en) * | 2006-12-06 | 2012-04-27 | Пьер Фабр Дермо-Косметик | Gel of hyaluronic acid for intracutaneous injection |
| US20140079686A1 (en) * | 2010-12-06 | 2014-03-20 | Shikha P. Barman | Methods For Treating Baldness And Promoting Hair Growth |
| US20160354516A1 (en) * | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Gary Chuang | Minimally Invasive Method of Augmenting a Glans Penis with Intradermal Filler Material |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3049877C (en) | Silicone oil-in-water composition useful as an injectable filler and as a scaffold for collagen growth | |
| EP1734894B1 (en) | Particles for soft tissue augmentation | |
| Narins et al. | Injectable skin fillers. | |
| EP2205194B1 (en) | Alloplastic injectable dermal filler and methods of use thereof | |
| RU2715234C2 (en) | Implants for sculpting, augmenting or correcting facial features such as chin | |
| WO2020242420A1 (en) | A hybrid hydrogel used as a dermal filler and its production method | |
| Thioly-Bensoussan | Non–hyaluronic acid fillers | |
| RU2772483C2 (en) | Composition of silicone oil in water, suitable as injected filler and as collagen growth frame | |
| US20230414828A1 (en) | Multiple viscosity oil-in-water composition useful as an injectable filler and a scaffold for collagen growth | |
| Doctors et al. | Dr. Loria proprietary patent just thought some of you might like 2 know Injectable Filler Database | |
| Radu et al. | Cosmetic Fillers | |
| Burgess | Soft tissue augmentation | |
| Chao et al. | Adapting Injection Techniques to Different Filling Materials | |
| Narins | Update On Fillers | |
| Zollino et al. | atopathology Complications following permanent fillers use: A review of causative agents, pathology and treatment options | |
| MX2007009730A (en) | A composition based on perhydrosqualene and collagen-polyvinylpyr rolidone for filling minor cutaneous depressions. |