RU2772432C2 - Methods for treatment of ovarian cancer - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to a method for inhibiting tumor growth or achieving tumor regression in a subject with epithelial cancer or ovarian tumor expressing ERα, including the injection to the specified subject of a daily oral dose from 100 to 1000 mg of RAD1901 or its pharmaceutically acceptable salt.

EFFECT: growth inhibition or achievement of regression of epithelial cancer or ovarian tumor expressing ERα.

10 cl, 2 dwg, 1 ex

Description

Притязание на приоритетPriority Claim

[001] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/400495, поданной 27 сентября 2016 года, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.[001] The present application claims priority under U.S. Provisional Application No. 62/400495, filed September 27, 2016, which is incorporated herein by reference in its entirety.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBackground of the Invention

[002] Известно, что опухоли яичников часто экспрессируют эстрогеновый рецептор (ER), включая ERα. ER могут активироваться эстрогенами и транслоцироваться в ядро для связывания с ДНК, регулируя тем самым активность различных генов. См., напр., Marino et al., «Estrogen Signaling Multiple Pathways to Impact Gene Transcription», Curr. Genomics 7(8): 497-508 (2006); и Heldring et al., «Estrogen Receptors: How Do They Signal and What Are Their Targets», Physiol. Rev. 87(3): 905-931 (2007). Рак яичников может быть различных типов, включая эпителиальный, стромальный и саркомы. Эпителиальные виды рака яичников, как правило, делятся на серозный, эндометриоидный, муцинозный, светлоклеточный и недифференцированный. Рак яичников также может представлять собой первичный перитонеальный, стромальный и саркомы. Независимо от происхождения или типа, рак яичников является серьезным и часто фатальным заболеванием с большой признанной потребностью в новых и эффективных методах лечения.[002] It is known that ovarian tumors often express the estrogen receptor (ER), including ERα. ERs can be activated by estrogens and translocate to the nucleus for binding to DNA, thereby regulating the activity of various genes. See, e.g., Marino et al., "Estrogen Signaling Multiple Pathways to Impact Gene Transcription", Curr. Genomics 7(8): 497-508 (2006); and Heldring et al., "Estrogen Receptors: How Do They Signal and What Are Their Targets", Physiol. Rev. 87(3): 905-931 (2007). Ovarian cancer can be of various types, including epithelial, stromal, and sarcomas. Epithelial ovarian cancers are generally divided into serous, endometrioid, mucinous, clear cell, and undifferentiated. Ovarian cancer can also be primary peritoneal, stromal, and sarcomas. Regardless of origin or type, ovarian cancer is a serious and often fatal disease with a great recognized need for new and effective treatments.

Краткое раскрытие настоящего изобретенияBrief summary of the present invention

[003] Определенные варианты осуществления способов, раскрытых в данном документе, связаны с лечением рака и/или опухоли яичника(ов) у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества RAD1901.[003] Certain embodiments of the methods disclosed herein relate to the treatment of ovarian cancer and/or tumor(s) in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of RAD1901.

[004] Определенные варианты осуществления способов, раскрытых в данном документе, связаны с лечением рака и/или опухоли яичника(ов) у субъекта, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества RAD1901 и терапевтически эффективного количества одного или более вторых терапевтических средств.[004] Certain embodiments of the methods disclosed herein relate to the treatment of ovarian cancer and/or tumor(s) in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of RAD1901 and a therapeutically effective amount of one or more second therapeutic agents.

[005] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, подвергаемый лечению рак и/или опухоль яичника экспрессирует ERα.[005] In certain embodiments of the methods disclosed herein, the cancer and/or ovarian tumor being treated expresses ERα.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

[006] Фиг. 1: ингибирование опухолевого роста и регрессионные эффекты RAD1901 (per os ежедневно в количестве 30 мг/кг или 60 мг/кг) на моделях PDX (мышах с пациент-производным ксенотрансплантатом верифицированных опухолей яичников). [006] FIG. 1: Tumor growth inhibition and regression effects of RAD1901 (per os daily at 30 mg/kg or 60 mg/kg) in PDX models (patient derived xenograft mice of verified ovarian tumors).

[007] Фиг. 2: ингибирование опухолевого роста и регрессионный эффект у индивидуума на 32 день в моделях PDX, обработанных RAD1901 (per os, ежедневно в количестве 30 мг/кг или 60 мг/кг). [007] FIG. 2: Tumor growth inhibition and regression effect in the individual at day 32 in PDX models treated with RAD1901 (per os, daily at 30 mg/kg or 60 mg/kg).

Подробное раскрытие настоящего изобретенияDetailed disclosure of the present invention

[008] Учитывая, как правило, неблагоприятные долговременные прогнозы для рака яичников, существует острая необходимость в новых и особо эффективных средствах, которые нацелены на ранее не одобренные пути лечения. В настоящее время не существует официально показанных антиэстрогенов или селективных разрушителей эстрогеновых рецепторов (SERD), одобренных FDA для лечения рака яичников, что делает потребность в относительно нетоксичном, хорошо переносимом лекарственном препарате, действующем через эстрогеновый рецептор, особенно интересным и важным достижением. Обнаружено, что RAD1901 ингибирует опухолевый рост и/или стимулирует регрессию опухоли на моделях ксенотрансплантата рака молочной железы, независимо от статуса мутации ESR1 и предшествующей эндокринной терапии. В приведенных в данном документе примерах было показано, что RAD1901 эффективен для ингибирования опухолевого роста и неожиданно стимулирует регрессию опухоли в определенных моделях PDX (мышах с пациент-производным ксенотрансплантатом рака яичников) с суточной пероральной дозой 30 мг/кг или 60 мг/кг.[008] Given the generally unfavorable long-term prognosis for ovarian cancer, there is an urgent need for new and highly effective agents that target previously unapproved therapies. Currently, there are no FDA-approved anti-estrogens or selective estrogen receptor disrupters (SERDs) for the treatment of ovarian cancer, making the need for a relatively non-toxic, well-tolerated estrogen receptor-acting drug a particularly interesting and important advance. RAD1901 was found to inhibit tumor growth and/or promote tumor regression in breast cancer xenograft models, regardless of ESR1 mutation status and prior endocrine therapy. In the examples provided herein, RAD1901 was shown to be effective in inhibiting tumor growth and surprisingly inducing tumor regression in certain PDX (patient-derived ovarian cancer xenograft mice) models at a daily oral dose of 30 mg/kg or 60 mg/kg.

[009] Как используется в данном документе, RAD1901 имеет следующую структуру:[009] As used herein, RAD1901 has the following structure:

,

,

включая ее соли, изомеры, сольваты (напр., гидрат) и пролекарства.including its salts, isomers, solvates (eg hydrate) and prodrugs.

[0010] В определенных вариантах осуществления представлены способы лечения рака или опухоли яичников у нуждающегося в этом субъекта, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества RAD1901, как раскрыто в данном документе (напр., либо его соли, либо изомера, либо сольвата (напр., гидрата), либо пролекарства).[0010] In certain embodiments, methods of treating ovarian cancer or tumor in a subject in need thereof are provided, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of RAD1901 as disclosed herein (e.g., either a salt, isomer, or solvate thereof (e.g., hydrate), or prodrugs).

[0011] В определенных вариантах осуществления представлены способы ингибирования роста или достижения регрессии рака или опухоли яичников у нуждающегося в этом субъекта посредством введения субъекту терапевтически эффективного количества RAD1901, как раскрыто в данном документе (напр., либо его соли, либо изомера, либо сольвата (напр., гидрата), либо пролекарства).[0011] In certain embodiments, methods are provided for inhibiting growth or achieving regression of an ovarian cancer or tumor in a subject in need thereof by administering to the subject a therapeutically effective amount of RAD1901 as disclosed herein (e.g., either a salt, isomer, or solvate thereof ( e.g., hydrate), or prodrugs).

[0012] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, рак или опухоль яичников являются ERα-положительными.[0012] In certain embodiments of the methods disclosed herein, the ovarian cancer or tumor is ERα positive.

[0013] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, соль RAD1901 представляет собой дигидрохлорид RAD1901, имеющий следующую структуру:[0013] In certain embodiments of the methods disclosed herein, the RAD1901 salt is RAD1901 dihydrochloride having the following structure:

Дигидрохлорид RAD1901.Dihydrochloride RAD1901.

[0014] «Лечение» рака или опухоли яичников, как используется в данном документе, относится к достижению одного или более терапевтических критериев, включая без ограничения замедление или остановку опухолевого роста, стимулирование регрессии опухоли, уменьшение или устранение одного или более симптомов, уменьшение вероятности появления рака или опухоли яичников, уменьшение возможности повторного возникновения или пролонгирование времени до повторного возникновения рака или опухоли яичников и т. д.[0014] "Treatment" of an ovarian cancer or tumor, as used herein, refers to achieving one or more therapeutic criteria, including, without limitation, slowing or stopping tumor growth, promoting tumor regression, reducing or eliminating one or more symptoms, reducing the likelihood of ovarian cancer or tumor, reducing the possibility of recurrence or prolonging the time before the recurrence of ovarian cancer or tumor, etc.

[0015] «Ингибирование роста» рака или опухоли яичников, как используется в данном документе, относится к замедлению скорости опухолевого роста или полной остановке опухолевого роста.[0015] "Growth inhibition" of an ovarian cancer or tumor, as used herein, refers to slowing down the rate of tumor growth or completely stopping tumor growth.

[0016] «Регрессия опухоли» или «регрессия» рака или опухоли яичников, как используется в данном документе, относится к уменьшению максимального размера рака или опухоли яичников.[0016] "Tumor regression" or "regression" of an ovarian cancer or tumor, as used herein, refers to a reduction in the maximum size of an ovarian cancer or tumor.

[0017] В определенных вариантах осуществления введение RAD1901, как раскрыто в данном документе (напр., либо его соли, либо изомера, либо сольвата (напр., гидрата), либо пролекарства), субъекту, имеющему рак или опухоль яичников, может привести к уменьшению размера рака или опухоли яичников по сравнению с исходным (т. е. размером до начала лечения) или даже эрадикации или частичной эрадикации рака или опухоли яичников. Соответственно, определенные варианты осуществления способов, раскрытых в данном документе, приводят к уменьшению опухолевой нагрузки при раке яичников или размера опухоли одной или более опухолей по сравнению с исходным уровнем до лечения.[0017] In certain embodiments, administering RAD1901 as disclosed herein (e.g., either a salt or isomer or solvate (e.g., hydrate) or prodrug) to a subject having an ovarian cancer or tumor may result in reduction in the size of the ovarian cancer or tumor compared to baseline (i.e. size before treatment) or even eradication or partial eradication of the ovarian cancer or tumor. Accordingly, certain embodiments of the methods disclosed herein result in a reduction in ovarian cancer tumor burden or tumor size of one or more tumors compared to pre-treatment baseline levels.

[0018] «Опухоль», как используется в данном документе, представляет собой злокачественную опухоль и используется взаимозаменяемо с «раком».[0018] "Tumor", as used herein, is a malignant tumor and is used interchangeably with "cancer".

[0019] Ингибирование опухолевого роста или регрессия могут быть ограничены единичной опухолью или рядом опухолей в конкретной ткани или органе, или они могут быть системными (т. е. затрагивать опухоли во всех тканях или органах).[0019] Tumor growth inhibition or regression may be limited to a single tumor or a series of tumors in a particular tissue or organ, or it may be systemic (i.e. affecting tumors in all tissues or organs).

[0020] Поскольку известно, что RAD1901 преимущественно связывается с ERα, нежели с эстрогеновым рецептором бета (ERβ), если не указано иное, эстрогеновый рецептор, эстрогеновый рецептор альфа, ER-α, ERα, ER, ER-α дикого типа и ESR1 в данном документе используют взаимозаменяемо. «Эстрогеновый рецептор альфа» или «ERα» кодируется геном ESR1. Рак или опухоль яичников, который является «положительным по эстрогеновому рецептору альфа», «ERα-положительным», «ER+» или «ERα+», как используется в данном документе, относится к раку или опухоли яичников, в котором одна или более клеток экспрессируют по меньшей мере одну изоформу ERα. В определенных вариантах осуществления эти клетки сверхэкспрессируют ERα.[0020] Since RAD1901 is known to preferentially bind to ERα rather than estrogen receptor beta (ERβ), unless otherwise noted, estrogen receptor, estrogen receptor alpha, ER-α, ERα, ER, wild-type ER-α, and ESR1 in this document are used interchangeably. "Estrogen receptor alpha" or "ERα" is encoded by the ESR1 gene. An ovarian cancer or tumor that is "estrogen receptor alpha positive", "ERα positive", "ER+", or "ERα+", as used herein, refers to an ovarian cancer or tumor in which one or more cells express at least one ERα isoform. In certain embodiments, these cells overexpress ERα.

[0021] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, рак или опухоль яичников резистентны к лекарственному препарату, выбранному из группы, состоящей из антиэстрогенов (напр., тамоксифена или фулвестранта), ингибиторов ароматазы (напр., аромазина) и их комбинаций.[0021] In certain embodiments of the methods disclosed herein, the ovarian cancer or tumor is resistant to a drug selected from the group consisting of antiestrogen (eg, tamoxifen or fulvestrant), aromatase inhibitors (eg, Aromasin), and combinations thereof .

[0022] В целом, способы, раскрытые в данном документе, применимы для лечения опухоли, происходящей из яичника, независимо от того, расположена ли та опухоль в яичнике или вне яичника (в том числе где-либо еще в организме) или имеет место и то, и другое. Например, в некоторых вариантах осуществления первичный рак или опухоль яичников субъекта уже удалены хирургически (напр., посредством иссечения опухоли или иссечения органа), и субъекта лечат в связи с 1) оставшимся метастатическим раком или опухолью яичников вне одного или более ее яичников; и/или 2) с целью уменьшения возможности повторного возникновения или пролонгирования времени до повторного возникновения. В некоторых вариантах осуществления подвергаемый лечению субъект все еще имеет первичный рак или опухоль яичников в одном или более яичников в начале терапии.[0022] In general, the methods disclosed herein are applicable to the treatment of a tumor originating from an ovary, whether that tumor is located in the ovary or outside the ovary (including elsewhere in the body) or occurs and this and that. For example, in some embodiments, the subject's primary ovarian cancer or tumor has already been surgically removed (eg, by tumor excision or organ excision), and the subject is treated for 1) remaining metastatic ovarian cancer or tumor outside of one or more of her ovaries; and/or 2) to reduce the possibility of reoccurrence or prolong the time before reoccurrence. In some embodiments, the subject being treated still has a primary ovarian cancer or tumor in one or more ovaries at the start of therapy.

[0023] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, RAD1901 профилактически вводят женщинам, которые, как считается, имеют высокий риск развития рака или опухоли яичников на основании одного или более из маркеров, характеристик, анамнеза или признаков, что риск является обоснованным. В таких случаях определяют с медицинской точки зрения, что субъект имеет повышенный риск развития рака или опухоли яичников, и назначают RAD1901 для уменьшения вероятности у женщины заболеть раком или опухолью яичника.[0023] In certain embodiments of the methods disclosed herein, RAD1901 is prophylactically administered to women who are considered to be at high risk of developing ovarian cancer or tumor based on one or more of the markers, characteristics, history, or indications that the risk is reasonable . In such cases, the subject is medically determined to have an increased risk of developing ovarian cancer or tumor, and RAD1901 is administered to reduce the woman's chance of developing ovarian cancer or tumor.

[0024] В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, целевой рак или опухоль яичников представляет собой эпителиальный рак или опухоль яичников. В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, рак или опухоль яичников представляет собой эпителиальный рак или опухоль яичников с высокозлокачественными серозными, низкозлокачественными серозными, серозными, эндометриоидными, муцинозными, светлоклеточными, первичными перитонеальными опухолями, опухолями Бреннера, пограничными опухолями или опухолями недифференцированного типа. В некоторых вариантах осуществления подлежащий лечению рак яичников представляет собой стромальный рак или опухоль. В некоторых вариантах осуществления подлежащий лечению рак яичников представляет собой саркому яичников.[0024] In certain embodiments of the methods disclosed herein, the target ovarian cancer or tumor is an epithelial ovarian cancer or tumor. In certain embodiments of the methods disclosed herein, the ovarian cancer or tumor is an epithelial or ovarian cancer with high grade serous, low grade serous, serous, endometrioid, mucinous, clear cell, primary peritoneal, Brenner, borderline, or undifferentiated tumors. . In some embodiments, the ovarian cancer to be treated is a stromal cancer or tumor. In some embodiments, the ovarian cancer to be treated is an ovarian sarcoma.

[0025] В определенных вариантах осуществления способов, представленных в данном документе, способы дополнительно предусматривают стадию определения, имеет ли пациент рак или опухоль яичников, экспрессирующий ERα, до введения RAD1901 или его соли или сольвата, например, бис-гидрохлоридной соли (2 HCl на молекулу RAD1901). В определенных вариантах осуществления подлежащая лечению опухоль экспрессирует ER в >90%, >80%, >70%, >60%, >50%, >40%, >30%, >20%, >10%, >5%, или >1% клеток при раке или опухоли яичников.[0025] In certain embodiments of the methods provided herein, the methods further comprise the step of determining if the patient has an ERα-expressing ovarian cancer or tumor prior to administering RAD1901 or a salt or solvate thereof, e.g., bis-hydrochloride salt (2 HCl per RAD1901 molecule). In certain embodiments, the tumor to be treated expresses ER in >90%, >80%, >70%, >60%, >50%, >40%, >30%, >20%, >10%, >5%, or >1% of cells in ovarian cancer or tumors.

[0026] Терапевтически эффективное количество RAD1901 для применения в способах, раскрытых в данном документе, представляет собой количество, которое при введении в течение определенного промежутка времени приводит к достижению одного или более терапевтических критериев (напр., замедления или остановки опухолевого роста, стимулирования регрессии опухоли, устранения или уменьшения одного или более симптомов, уменьшения вероятности появления рака или опухоли яичников, уменьшения возможности повторного возникновения или пролонгирования времени до повторного возникновения рака или опухоли яичников и т. д.).[0026] A therapeutically effective amount of RAD1901 for use in the methods disclosed herein is an amount that, when administered over a period of time, results in one or more therapeutic criteria (e.g., slowing or stopping tumor growth, promoting tumor regression) , eliminating or reducing one or more symptoms, reducing the likelihood of occurrence of ovarian cancer or tumor, reducing the possibility of recurrence or prolongation of the time before the recurrence of ovarian cancer or tumor, etc.).

[0027] Примеры терапевтически эффективных количеств RAD1901 для применения в способах, раскрытых в данном документе, включают без ограничения от приблизительно 150 мг до приблизительно 2000 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 500 мг или приблизительно 1500 мг. Более конкретно, RAD1901 можно вводить с величиной суточной дозы от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 800 мг или приблизительно 1000 мг. В определенных вариантах осуществления способов, раскрытых в данном документе, вводимый RAD1901 представляет собой бис-гидрохлорид RAD1901 (2 HCl на молекулу RAD1901).[0027] Examples of therapeutically effective amounts of RAD1901 for use in the methods disclosed herein include, without limitation, about 150 mg to about 2000 mg, about 200 mg, about 400 mg, about 500 mg, or about 1500 mg. More specifically, RAD1901 can be administered at a daily dose of about 100 mg to about 1000 mg, about 200 mg, about 400 mg, about 500 mg, about 600 mg, about 800 mg, or about 1000 mg. In certain embodiments of the methods disclosed herein, the RAD1901 administered is RAD1901 bis hydrochloride (2 HCl per RAD1901 molecule).

[0028] RAD1901, раскрытый в данном документе (и/или его соли, или изомеры, или сольваты, или пролекарства), для применения в раскрытых в настоящем документе способах можно получить в виде стандартных лекарственных форм, которые представляют собой физически дискретные единицы, подходящие в качестве однократной дозы для субъектов, подвергающихся лечению. Каждая единичная доза содержит терапевтически эффективное количество RAD1901, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Стандартная лекарственная форма может быть предназначена для однократной суточной дозы или для суточной дозы, разделенной на несколько приемов (напр., приблизительно от 1 до 4 или более раз в сутки). При использовании суточной дозы, разделенной на несколько приемов, стандартная лекарственная форма может быть одинаковой или разной для каждой дозы. В определенных вариантах осуществления RAD1901, раскрытый в данном документе, можно получить в виде готовой формы для контролируемого высвобождения.[0028] The RAD1901 disclosed herein (and/or its salts or isomers or solvates or prodrugs) for use in the methods disclosed herein can be formulated into unit dosage forms that are physically discrete units suitable as a single dose for subjects undergoing treatment. Each unit dose contains a therapeutically effective amount of RAD1901, optionally in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. The unit dosage form may be for a single daily dose or for a daily dose divided into several doses (eg, from about 1 to 4 or more times a day). When using a daily dose divided into several doses, the standard dosage form may be the same or different for each dose. In certain embodiments, RAD1901 disclosed herein can be formulated into a controlled release formulation.

[0029] RAD1901, раскрытый в данном документе (и/или его соли, или изомеры, или сольваты, или пролекарства), для применения в раскрытых в настоящем документе способах можно включить в фармацевтическую композицию в качестве любого активного ингредиента. Фармацевтическая композиция RAD1901 может дополнительно содержать физиологически приемлемый носитель (также называемый фармацевтически приемлемым носителем, или раствором, или разбавителем). Такие фармацевтические композиции получают в соответствии с приемлемыми фармацевтическими процедурами, такими как описанные в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985), который включен в данный документ посредством ссылки.[0029] The RAD1901 disclosed herein (and/or its salts or isomers or solvates or prodrugs) for use in the methods disclosed herein may be incorporated into a pharmaceutical composition as any active ingredient. The RAD1901 pharmaceutical composition may further comprise a physiologically acceptable carrier (also referred to as a pharmaceutically acceptable carrier or solution or diluent). Such pharmaceutical compositions are prepared in accordance with accepted pharmaceutical procedures such as those described in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985), which is incorporated herein by reference.

[0030] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю, который не вызывает аллергическую реакцию или другой неблагоприятный эффект у субъектов, которым его вводят, и совместим с другими ингредиентами в готовой форме. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, фармацевтические разбавители, эксципиенты или носители, выбранные должным образом с учетом предполагаемой формы введения и соответствующие общепринятой фармацевтической практике. Например, твердые носители/разбавители включают без ограничения камедь, крахмал (напр., кукурузный крахмал, клейстеризованный крахмал), сахар (напр., лактозу, маннит, сахарозу, декстрозу), целлюлозный материал (напр., микрокристаллическую целлюлозу), акрилат (напр., полиметилакрилат), карбонат кальция, оксид магния, тальк или их смеси. Фармацевтически приемлемые носители могут дополнительно содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие средства, консерванты или буферные средства, которые увеличивают срок годности или эффективность терапевтического средства.[0030] The term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a carrier that does not cause an allergic reaction or other adverse effect in subjects to which it is administered, and is compatible with other ingredients in the finished form. Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, pharmaceutical diluents, excipients or carriers, appropriately selected for the intended form of administration and in accordance with accepted pharmaceutical practice. For example, solid carriers/diluents include, but are not limited to, gum, starch (eg, cornstarch, gelatinized starch), sugar (eg, lactose, mannitol, sucrose, dextrose), cellulosic material (eg, microcrystalline cellulose), acrylate (eg. ., polymethylacrylate), calcium carbonate, magnesium oxide, talc or mixtures thereof. Pharmaceutically acceptable carriers may additionally contain minor amounts of adjuvants, such as wetting or emulsifying agents, preservatives or buffering agents, which increase the shelf life or effectiveness of the therapeutic agent.

[0031] RAD1901 в форме свободного основания можно превратить в соль общепринятыми способами. Термин «соль», используемый в данном документе, не ограничен при условии, что соль образуется с RAD1901 в свободном основании и является фармакологически приемлемой; предпочтительные примеры солей включают гидрогалогенидную соль (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид и тому подобное), соль неорганической кислоты (например, сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонат, бикарбонат и тому подобное), соль органических карбоксилатов (например, ацетатную соль, малеатную соль, тартратную соль, фумаратную соль, цитратную соль и тому подобное), соль органических сульфонатов (например, метансульфонатную соль, этансульфонатную соль, бензолсульфонатную соль, толуолсульфонатную соль, камфорсульфонатную соль и тому подобное), соль аминокислот (например, аспартатную соль, глутаматную соль и тому подобное), соль четвертичного аммония, соль щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и тому подобное), соль щелочноземельных металлов (соль магния, соль кальция и тому подобное) и тому подобное. В дополнение, гидрохлоридная соль, сульфатная соль, метансульфонатная соль, ацетатная соль и тому подобное являются предпочтительными «фармакологически приемлемыми солями» RAD1901 для способов, раскрытых в данном документе.[0031] RAD1901 in free base form can be converted to a salt by conventional methods. The term "salt" as used herein is not limited as long as the salt is formed with RAD1901 in the free base and is pharmacologically acceptable; preferred salt examples include hydrohalide salt (e.g. hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide and the like), inorganic acid salt (e.g. sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate and the like), organic carboxylate salt (e.g. acetate salt, maleate salt, tartrate salt, fumarate salt, citrate salt and the like), organic sulfonate salt (for example, methanesulfonate salt, ethanesulfonate salt, benzenesulfonate salt, toluenesulfonate salt, camphorsulfonate salt and the like), amino acid salt (for example, aspartate salt, glutamate salt and the like), a quaternary ammonium salt, an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt and the like), an alkaline earth metal salt (magnesium salt, calcium salt and the like), and the like. In addition, the hydrochloride salt, sulfate salt, methanesulfonate salt, acetate salt, and the like are the preferred "pharmacologically acceptable salts" of RAD1901 for the methods disclosed herein.

[0032] Изомеры RAD1901, раскрытые в данном документе (напр., геометрические изомеры, оптические изомеры, ротамеры, таутомеры и тому подобное), можно очистить, используя обычные средства разделения, включая, например, рекристаллизацию, разделение оптических изомеров, такое как метод диастереомерной соли, метод ферментативного фракционирования, различные виды хроматографии (например, тонкослойная хроматография, колоночная хроматография, хроматография на стекле и тому подобное), до единственного изомера. Термин «единственный изомер» в данном документе включает в себя не только изомер, имеющий чистоту 100%, но также изомер, содержащий изомер, отличный от целевого, который существует даже при обычной операции очистки. Для RAD1901 или его соли иногда существует кристаллический полиморф, и все его кристаллические полиморфы включены в настоящее изобретение. Кристаллический полиморф RAD1901 может представлять собой кристаллический полиморф одного типа или смесь множественных кристаллических полиморфов RAD1901.[0032] The RAD1901 isomers disclosed herein (e.g., geometric isomers, optical isomers, rotamers, tautomers, and the like) can be purified using conventional separation means, including, for example, recrystallization, separation of optical isomers, such as the diastereomeric method. salts, enzymatic fractionation method, various types of chromatography (for example, thin layer chromatography, column chromatography, glass chromatography, and the like), to a single isomer. The term "single isomer" in this document includes not only an isomer having a purity of 100%, but also an isomer containing an isomer other than the target, which exists even in a normal purification operation. A crystalline polymorph sometimes exists for RAD1901 or a salt thereof, and all of its crystalline polymorphs are included in the present invention. A RAD1901 crystalline polymorph may be a single type of crystalline polymorph or a mixture of multiple RAD1901 crystalline polymorphs.

[0033] В определенных вариантах осуществления RAD1901 находится в форме пролекарства, которая будет превращаться (напр., посредством окисления или гидролиза) в активную форму RAD1901.[0033] In certain embodiments, RAD1901 is in the form of a prodrug that will be converted (eg, via oxidation or hydrolysis) to the active form of RAD1901.

[0034] В определенных вариантах осуществления способы, представленные в данном документе, дополнительно предусматривают профайлинг генов субъекта, при этом подлежащий профайлингу ген представляет собой один или более генов, выбранных из группы, состоящей из ABL1, AKT1, AKT2, ALK, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CEBPA, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, МГMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RB1, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 и VHL.[0034] In certain embodiments, the methods provided herein further comprise profiling a subject's genes, wherein the gene to be profiled is one or more selected from the group consisting of ABL1, AKT1, AKT2, ALK, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CEBPA, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RB1, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 and VHL.

[0035] В определенных вариантах осуществления способы, представленные в данном документе, дополнительно предусматривают регулирование дозы RAD1901, раскрытого в данном документе (и/или его соли (напр., соли HCl), или изомера, или сольвата (напр., гидрата), или пролекарства), включающее:[0035] In certain embodiments, the methods provided herein further comprise adjusting the dose of RAD1901 disclosed herein (and/or its salt (e.g., HCl salts), or isomer, or solvate (e.g., hydrate), or prodrugs), including:

(1) введение первой дозы RAD1901, раскрытого в данном документе, (и/или его соли (напр., соли HCl), или изомера, или сольвата (напр., гидрата), или пролекарства) (напр., от приблизительно 350 до приблизительно 500 мг/день) в течение 3, 4, 5, 6 или 7 дней;(1) administering a first dose of RAD1901 disclosed herein (and/or its salt (eg, HCl salt), or isomer, or solvate (eg, hydrate), or prodrug) (eg, from about 350 to approximately 500 mg/day) for 3, 4, 5, 6, or 7 days;

(2) обнаружение эстрадиол-ER-связывающей активности, например, используя FES-PET-визуализацию, как раскрыто в данном документе; при этом:(2) detection of estradiol-ER binding activity, for example, using FES-PET imaging as disclosed herein; wherein:

(i) если ER-связывающая активность не обнаруживается или ниже заранее определенного порогового уровня, продолжение введения первой дозы (т. е. поддержание уровня дозы); или(i) if no ER-binding activity is detected or below a predetermined threshold level, continuing with the first dose (i.e., maintaining the dose level); or

(ii) если ER-связывающая активность обнаруживается или выше заранее определенного порогового уровня, введение второй дозы, которая больше, чем первая доза (напр., первая доза плюс от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг) в течение 3, 4, 5, 6 или 7 дней, затем переход к стадии (3);(ii) if ER-binding activity is detected at or above a predetermined threshold level, administering a second dose that is greater than the first dose (eg, the first dose plus about 50 to about 200 mg) for 3, 4, 5, 6 or 7 days, then go to step (3);

(3) обнаружение эстрадиол-ER-связывающей активности, например, используя FES-PET-визуализацию, как раскрыто в данном документе; при этом:(3) detection of estradiol-ER binding activity, for example, using FES-PET imaging as disclosed herein; wherein:

(i) если ER-связывающая активность не обнаруживается или ниже заранее определенного порогового уровня, продолжение введения второй дозы (т. е. поддержание уровня дозы); или(i) if no ER-binding activity is detected or below a predetermined threshold level, continuing with the second dose (i.e., maintaining the dose level); or

(ii) если ER-связывающая активность обнаруживается или выше заранее определенного порогового уровня, введение третьей дозы, которая больше, чем вторая доза (напр., вторая доза плюс от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг) в течение 3, 4, 5, 6 или 7 дней, затем переход к стадии (4);(ii) if ER-binding activity is detected at or above a predetermined threshold level, administering a third dose that is greater than the second dose (eg, second dose plus about 50 to about 200 mg) for 3, 4, 5, 6 or 7 days, then go to step (4);

(4) повторение вышеуказанных стадий до четвертой дозы, пятой дозы и т. д. до тех пор, пока не перестанет обнаруживаться какая-либо ER-связывающая активность.(4) repeating the above steps up to fourth dose, fifth dose, etc. until no ER binding activity is detected.

[0036] Определенные варианты осуществления способов, раскрытых в данном документе, дополнительно включают использование PET-визуализации для выявления и/или подбора дозы для чувствительных к ER или резистентных к ER видов рака.[0036] Certain embodiments of the methods disclosed herein further include the use of PET imaging to detect and/or dose titrate for ER sensitive or ER resistant cancers.

[0037] Термин «и/или», как используется в данном документе, включает и случай «и», и случай «или».[0037] The term "and/or" as used herein includes both the "and" case and the "or" case.

[0038] Определенные варианты осуществления способов, раскрытых в данном документе, дополнительно предусматривают введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более вторых терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из ингибитора (ингибиторов) CDK4 и/или CDK6 (напр., рибоциклиба, абемациклиба и палбоциклиба), таксана (напр., паклитаксела, паклитаксела, стабилизированного альбумином (напр., абраксана), доцетаксела, кабазитаксела), алтретамина, капецитабина, этопозида, гемцитабина, ифосфамида, иринотекана, доксорубицина, липосомального доксорубицина, мефалена, пеметрекседа, топотекана, винорелбина и ингибиторов PI3K (напр., иделалисиба, перифозина, бупарлисиба, дувелисиба, алпелисиба, TGR1202, копанлисиба, px-866, дактолисиба, RP6530, SF1126, INK1117, пиктилисиба, XL147, XL765, паломида 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC 907, ME401, IPI549, IC87114, TG100-115, CAL263, RP6503, PI103, GNE477, AEZS136). При введении более одного терапевтического средства несколько терапевтических средств можно вводить одновременно или практически одновременно в виде одной или более комбинированной или отдельной фармацевтической композиции. В качестве альтернативы, более одного терапевтического средства можно вводить в разное время посредством одной фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением или посредством отдельной фармацевтической композиции.[0038] Certain embodiments of the methods disclosed herein further comprise administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more second therapeutic agents selected from the group consisting of CDK4 and/or CDK6 inhibitor(s) (e.g., ribociclib, abemaciclib, and palbociclib), taxane (eg, paclitaxel, albumin-stabilized paclitaxel (eg, abraxane), docetaxel, cabazitaxel), altretamine, capecitabine, etoposide, gemcitabine, ifosfamide, irinotecan, doxorubicin, liposomal doxorubicrel, mephalen, pemetrexed, vinothabine, topotecine and PI3K inhibitors (e.g. idelalisib, perifosine, buparlisib, duvelisib, alpelisib, TGR1202, copanlisib, px-866, dactolisib, RP6530, SF1126, INK1117, pictilisib, XL147, XL765, palomide 529, ZSTK47 4374 , IPI549, IC87114, TG100-115, CAL263, RP6503, PI103, GNE477, AEZS136). When more than one therapeutic agent is administered, several therapeutic agents may be administered simultaneously or substantially simultaneously as one or more combined or separate pharmaceutical compositions. Alternatively, more than one therapeutic agent may be administered at different times via the same controlled release pharmaceutical composition or via a separate pharmaceutical composition.

[0039] Следующие примеры представлены, чтобы лучше проиллюстрировать заявленное изобретение, и они не должны интерпретироваться как ограничение объема настоящего изобретения. В тех случаях, когда упоминаются конкретные материалы, это делается лишь с целью иллюстрации, и они не предназначены для ограничения изобретения. Специалист в данной области может разработать эквивалентные средства или реагенты без использования изобретательского потенциала и без выхода за пределы объема настоящего изобретения. Понятно, что в описанных процедурах можно сделать много изменений, оставаясь в рамках настоящего изобретения. Авторы настоящего изобретения подразумевают, что такие изменения включены в объем настоящего изобретения.[0039] The following examples are presented to better illustrate the claimed invention and should not be interpreted as limiting the scope of the present invention. Where specific materials are mentioned, this is for illustrative purposes only and is not intended to limit the invention. A person skilled in the art can develop equivalent tools or reagents without the use of inventive potential and without departing from the scope of the present invention. It is understood that many changes can be made to the procedures described while remaining within the scope of the present invention. The authors of the present invention mean that such changes are included in the scope of the present invention.

ПримерыExamples

Материалы и методыMaterials and methods

[0040] RAD1901, используемый в приведенных ниже примерах, представлял собой (6R)-6-(2-(N-(4-(2-(этиламино)этил)бензил)-N-этиламино)-4-метоксифенил)-5,6,7,8- тетрагидронафталин-2-ола дигидрохлорид, производимый IRIX Pharmaceuticals, Inc. (Флоренс, Южная Каролина). RAD1901 хранили в виде сухого порошка, составленного для использования в виде гомогенной суспензии в 0,5% (мас./об.) метилцеллюлозе в деионизированной воде, и животным моделям его вводили per os.[0040] The RAD1901 used in the examples below was (6R)-6-(2-(N-(4-(2-(ethylamino)ethyl)benzyl)-N-ethylamino)-4-methoxyphenyl)-5 ,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-ol dihydrochloride manufactured by IRIX Pharmaceuticals, Inc. (Florence, South Carolina). RAD1901 was stored as a dry powder formulated for use as a homogeneous suspension in 0.5% (w/v) methylcellulose in deionized water and was administered per os to animal models.

Модели PDX-ксенотрансплантата PDX Xenograft Models in vivoin vivo

[0041] Всех мышей содержали в не содержащем патогенов помещении, в индивидуально вентилируемых клетках со стерильными и не содержащей пыли подстилками, доступом к стерилизованной пище и воде по требованию, в цикле света-темноты (циркадный цикл искусственного освещения 12-14 часов) и с контролируемой температурой и влажностью в помещении.[0041] All mice were housed in a pathogen-free room, individually ventilated cages with sterile and dust-free bedding, access to sterilized food and water on demand, on a light-dark cycle (12-14 hour artificial light circadian cycle), and controlled room temperature and humidity.

[0042] PDX, показанный на фиг. 1, представлял собой опухоль рак яичника OV-10-0050, полученную из аденокарциномы яичника от 48-летней женщины. Опухоль была 3 степени злокачественности и была положительной по цитокератину, что указывало на опухоль яичника эпителиального типа. Опухоль также окрашивалась положительно на ER и целевой ген ER (прогестероновый рецептор). Модель PDX OV-10-0050 создавали из жизнеспособной опухолевой ткани человека, которая была серийно пассирована в животных (самках голых мышей Balb/c) ограниченное число раз для поддержания гетерогенности опухоли. Когда опухоли достигали соответствующего диапазона объема опухоли для начала проведения эксперимента (TVI) (150-250 мм³), животных рандомизировали в группы обработки и контроля и начинали вводить дозы (0 день, 8-10 субъектов в каждой группе); за животными во всех исследованиях следили индивидуально на протяжении каждого эксперимента. Введение начальной дозы начинали в 0 день; животным во всех группах вводили дозы по массе (0,01 мл на грамм; 10 мл/кг). Каждую группу обрабатывали несущей средой (контроль, per os/один раз в день до конечной точки) или RAD1901 (30 или 60 мг/кг субъекта, per os/один раз в день до конечной точки), как указано с 0 дня. Животных в группе 60 мг/кг RAD1901 исключали из исследования на 32 день вследствие слабости и серьезной потери массы. Период обработки оставшихся животных (группы несущей среды и 30 мг/кг RAD1901) длился до 42 дней.[0042] The PDX shown in FIG. 1 was an ovarian cancer tumor OV-10-0050 derived from ovarian adenocarcinoma from a 48-year-old woman. The tumor was grade 3 and was positive for cytokeratin, indicating an epithelial-type ovarian tumor. The tumor also stained positive for ER and the target ER (progesterone receptor) gene. PDX model OV-10-0050 was generated from viable human tumor tissue that had been serially passaged in animals (female Balb/c nude mice) a limited number of times to maintain tumor heterogeneity. When tumors reached the appropriate Tumor Volume Range to start the experiment (TVI) (150-250 mm ³ ), animals were randomized into treatment and control groups and dosed (0 day, 8-10 subjects in each group); Animals in all studies were followed individually throughout each experiment. The initial dose was started on day 0; animals in all groups were dosed by weight (0.01 ml per gram; 10 ml/kg). Each group was treated with vehicle (control, per os/once daily to endpoint) or RAD1901 (30 or 60mg/kg subject, per os/once daily to endpoint) as indicated from day 0. Animals in the 60 mg/kg RAD1901 group were withdrawn from the study on day 32 due to weakness and severe weight loss. The treatment period for the remaining animals (vehicle and 30 mg/kg RAD1901 groups) lasted up to 42 days.

Измерение опухолейMeasurement of tumors

[0043] Размеры опухолей измеряли два раза в неделю в двух измерениях, используя штангенциркуль, и объем выражали в мм³, используя формулу: V = 0,5a × b ² , где a и b представляли собой длинный и короткий диаметры опухоли соответственно. Размер опухоли затем использовали для расчета величины ингибирования опухолевого роста (TGI).[0043] Tumor sizes were measured twice a week in two dimensions using a caliper, and the volume was expressed in mm ³ using the formula: V = 0.5a × b ² where a and b were the long and short tumor diameters, respectively. Tumor size was then used to calculate the tumor growth inhibition (TGI) value.

[0044] TGI рассчитывали для каждой группы по формуле: TGI (%) = [1-(Ti-T0)/(Vi-V0)] × 100; Ti представляет собой средний объем опухоли в группе обработки в указанный день, T0 представляет собой средний объем опухоли группы обработки в день разделения на группы, Vi представляет собой средний объем опухоли контрольной группы носителя в указанный день с Ti, и V0 представляет собой средний объем опухоли в группе несущей среды в день разделения на группы.[0044] TGI was calculated for each group according to the formula: TGI (%) = [1-(Ti-T0)/(Vi-V0)] × 100; Ti is the average tumor volume in the treatment group on the indicated day, T0 is the average tumor volume of the treatment group on the day of grouping, Vi is the average tumor volume of the vehicle control group on the indicated day with Ti, and V0 is the average tumor volume in carrier group on the day of grouping.

Статистический анализStatistical analysis

[0045] Сводная статистика, включая среднее значение и стандартную ошибку среднего (SEM), представлена для объема опухолей каждой группы в каждый момент времени.[0045] Summary statistics, including mean and standard error of the mean (SEM), are presented for each group's tumor volume at each time point.

[0046] Был выполнен однофакторный дисперсионный анализ для сравнения объема опухоли среди групп, обработанных RAD1901, по сравнению с группой, обработанной несущей средой, на 32 день обработки. Все данные анализировали, используя Graphpad Prism. p<0,05 считали статистически значимым. Как можно видеть на фиг. 1, RAD1901 был эффективен (приводил к приблизительно 80% ингибированию опухолевого роста, p-значение >0,0001) и имел приблизительно одинаковую активность в обеих группах доз. Из размеров опухолей отдельных животных на 32 день видно, что RAD1901 приводил к регрессии опухоли у некоторых животных, получавших обработку в группах как 30 мг/кг, так и 60 мг/кг (фиг. 2).[0046] A one-way analysis of variance was performed to compare tumor volume among RAD1901-treated groups compared to the vehicle-treated group at day 32 of treatment. All data was analyzed using Graphpad Prism. p<0.05 was considered statistically significant. As can be seen in FIG. 1, RAD1901 was effective (resulting in approximately 80% tumor growth inhibition, p-value >0.0001) and had approximately the same potency in both dose groups. From the tumor sizes of individual animals at day 32, RAD1901 resulted in tumor regression in some of the animals treated in both the 30 mg/kg and 60 mg/kg groups (FIG. 2).

[0047] Как установлено выше, вышесказанное предназначено только для иллюстрации различных вариантов осуществления настоящего изобретения. Конкретные модификации, обсужденные выше, не должны рассматриваться как ограничения объема настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что различные эквиваленты, изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от объема настоящего изобретения, и следует понимать, что такие эквивалентные варианты осуществления должны быть включены в данный документ. Все источники, упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки, как если бы они были полностью изложены в данном документе.[0047] As stated above, the foregoing is only intended to illustrate various embodiments of the present invention. The specific modifications discussed above should not be construed as limiting the scope of the present invention. One skilled in the art will appreciate that various equivalents, changes, and modifications can be made without departing from the scope of the present invention, and it should be understood that such equivalent embodiments are to be included herein. All sources cited in this document are incorporated by reference as if they were set forth in their entirety in this document.

Claims (12)

1. Способ ингибирования опухолевого роста или достижения регрессии опухоли у субъекта, имеющего эпителиальный рак или опухоль яичника, экспрессирующие ERα, включающий введение указанному субъекту суточной пероральной дозы, составляющей от 100 до 1000 мг RAD1901, имеющего структуру:1. A method for inhibiting tumor growth or achieving tumor regression in a subject having epithelial cancer or an ovarian tumor expressing ERα, comprising administering to said subject a daily oral dose of 100 to 1000 mg of RAD1901 having the structure:

или его фармацевтически приемлемой соли.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Способ по п. 1, в котором рак или опухоль представляет собой метастатический рак.2. The method of claim 1 wherein the cancer or tumor is a metastatic cancer. 3. Способ по п. 1, где суточная доза составляет 400 мг.3. The method according to claim 1, where the daily dose is 400 mg. 4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором указанное введение дополнительно включает введение таксана.4. The method according to any one of paragraphs. 1-3, wherein said administration further comprises the administration of a taxane. 5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором рак или опухоль яичника резистентны к лекарственному препарату, выбранному из группы, состоящей из антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы и их комбинаций.5. The method according to any one of paragraphs. 1-4, wherein the ovarian cancer or tumor is resistant to a drug selected from the group consisting of antiestrogen, aromatase inhibitors, and combinations thereof. 6. Способ по п. 5, в котором антиэстроген представляет собой тамоксифен или фулвестрант.6. The method of claim 5 wherein the antiestrogen is tamoxifen or fulvestrant. 7. Способ по п. 5, в котором ингибитор ароматазы представляет собой аромазин.7. The method of claim 5 wherein the aromatase inhibitor is aromasin. 8. Способ по любому из пп. 1-7, дополнительно включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более вторых терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов CDK4 и/или CDK6.8. The method according to any one of paragraphs. 1-7 further comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more second therapeutic agents selected from the group consisting of CDK4 and/or CDK6 inhibitors. 9. Способ по п. 8, в котором ингибиторы CDK4 и/или CDK6 выбраны из группы, состоящей из рибоциклиба, абемациклиба и палбоциклиба.9. The method of claim 8 wherein the CDK4 and/or CDK6 inhibitors are selected from the group consisting of ribociclib, abemaciclib and palbociclib. 10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором один или более рак или опухоль яичника субъекта были удалены хирургически до начала введения RAD1901.10. The method according to any one of paragraphs. 1-9, wherein one or more of the subject's ovarian cancer or tumor has been surgically removed prior to initiation of RAD1901 administration.

Images