RU2772222C2 - Bilastin crystalline forms and their production methods - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to the field of organic chemistry, namely to a method for the production of a hydrated crystalline Eta-form of 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazole-2-yl]-1-piperidinyl)ethyl]-α,α-dimethyl-benzenacetic acid (bilastin). The method includes following stages: i) bilastin is dissolved in a mixture of water and acetonitrile at a temperature from 40 to 70°C; ii) a solution obtained at the stage i) is cooled to a temperature from 25 to 50°C; iii) a crystallization germ in the form of a hydrated crystalline Eta-form is introduced into a solution obtained at the stage ii), and the resulting solution is cooled to a temperature from 0 to 30°C for a time period necessary for crystallization; and iv) a crystalline form obtained at the stage iii) is dried at a reduced pressure at a temperature from 25 to 40°C until the water content is from 3.5 to 4% by weight, which is calculated by the Karl-Fischer method. The hydrated crystalline Eta-form of bilastin has an X-ray diffractogram that includes characteristic peaks at 8.4; 9.6; 12.2; 13.2; 15.1 and 19.2±0.2 degrees 2-theta, measured using an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 Å).

EFFECT: method is developed for the production of a hydrated crystalline Eta-form of bilastin with good physical and mechanical properties, such as stability and compressibility that allow for its easy use for the production of pharmaceutical compositions.

2 cl, 32 dwg, 2 tbl, 10 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention belongs

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил)этил]-α,α-диметил-бензолуксусной кислоты (биластина), способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим таковые, и их применению в лечении опосредованных гистамином патологических (болезненных) процессов и аллергических реакций.The present invention relates to new crystalline forms of 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl)ethyl]-α,α-dimethyl-benzoacetic acid (bilastine ), methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in the treatment of histamine-mediated pathological (painful) processes and allergic reactions.

Уровень техникиState of the art

Биластин представляет собой международное непатентованное наименование 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил)этил]-α,α-диметил-бензолуксусной кислоты, чья структура соответствует соединению формулы (I):Bilastine is the international nonproprietary name for 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl)ethyl]-α,α-dimethyl-benzoacetic acid, whose structure corresponds to the compound of formula (I):

(I)(I)

Биластин представляет собой селективный антагонист Н1-рецептора, что означает, что он является полезным для лечения опосредованных гистамином патологических процессов и аллергических реакций, и, в частности, для лечения риноконъюнктивита и крапивницы.Bilastine is a selective H1 receptor antagonist, which means that it is useful for the treatment of histamine-mediated pathological processes and allergic reactions, and in particular for the treatment of rhinoconjunctivitis and urticaria.

Биластин как продукт сам по себе, а также его получение и применение в качестве антагониста Н1-рецептора описаны в Европейском патенте EP0818454B1.Bilastine as a product in itself, as well as its preparation and use as an H1 receptor antagonist, are described in European patent EP0818454B1.

Впоследствии, в Европейском патенте EP1505066B1 были описаны три кристаллические формы биластина. В частности, патент описывает кристаллические формы 1, 2 и 3 биластина, которые охарактеризованы спектром поглощения в инфракрасной области спектра и кристаллографическими параметрами в случае формы 1. Кроме того, в патенте EP1505066B1, описаны способы получения кристаллической формы 1 из смеси кристаллических форм 2 и 3. Однако, кристаллические формы 2 и 3 биластина легко превращаются в кристаллическую форму 1.Subsequently, in European patent EP1505066B1 three crystalline forms of bilastine were described. In particular, the patent describes crystalline forms 1, 2 and 3 of bilastine, which are characterized by an absorption spectrum in the infrared region of the spectrum and crystallographic parameters in the case of form 1. In addition, in patent EP1505066B1, methods are described for obtaining crystalline form 1 from a mixture of crystalline forms 2 and 3 However, crystalline forms 2 and 3 of bilastine are readily converted to crystalline form 1.

Различные твердые формы фармацевтического активного ингредиента могут иметь различные характеристики и предоставлять некоторые преимущества, например, среди прочего, в отношении стабильности, биодоступности, легкости приготовления состава и легкости его введения. Поскольку некоторые твердые формы более подходят для одного типа состава, а другие формы - для других различных составов, разработка новых твердых форм позволяет улучшить характеристики фармацевтических составов, которые содержат их. К тому же, в зависимости от терапевтических показаний, может быть предпочтителен один или другой фармацевтический состав.Different solid forms of a pharmaceutical active ingredient may have different characteristics and provide some advantages, such as, inter alia, stability, bioavailability, ease of formulation and ease of administration. Since some solid forms are more suitable for one type of formulation, and other forms for different other formulations, the development of new solid forms can improve the performance of pharmaceutical formulations that contain them. In addition, depending on the therapeutic indication, one or the other pharmaceutical composition may be preferred.

Особенно желательные улучшения новой кристаллической формы биластина включают, например, улучшение физических и химических свойств, таких как стабильность, растворимость, текучесть, скорость оседания, способность деформироваться в холодном состоянии или прессуемость, для целей облегчения ее изготовления или введения ее в состав; улучшение фармакокинетических свойств, для целей улучшения ее высвобождения, поглощении и/или биодоступности, и получение более постоянных физических и химических свойств, поскольку они позволяют иметь большее удобство и/или большую гибкость при приготовлении состава. Например, улучшение свойств диспергируемости позволяет увеличить скорости диспергирования, особенно при диспергировании в физиологически водной среде, тогда как снижение гигроскопичности позволяет разработать новые пути введения; также желательным является получение стабильных фармацевтических композиций в нескольких условиях упаковывания и/или хранения. Особенно желательно, чтобы новые твердые формы биластина сочетали в себе более одного или даже большую часть вышеупомянутых преимуществ.Particularly desirable improvements to the new crystalline form of bilastine include, for example, improving physical and chemical properties such as stability, solubility, flow, settling rate, cold formability or compressibility, for the purpose of facilitating its manufacture or formulation; improving pharmacokinetic properties, for the purpose of improving its release, absorption and/or bioavailability, and obtaining more constant physical and chemical properties, since they allow for greater convenience and/or greater flexibility in the preparation of the composition. For example, improving dispersibility properties allows for increased dispersion rates, especially when dispersed in a physiologically aqueous medium, while reducing hygroscopicity allows for the development of new routes of administration; it is also desirable to obtain stable pharmaceutical compositions under several packaging and/or storage conditions. It is particularly desirable that the new solid forms of bilastine combine more than one or even most of the above advantages.

Таким образом, существует потребность в разработке новых твердых форм, в частности, новых кристаллических форм биластина, которые подходят для его применения в фармацевтической промышленности и, в особенности, которые делают более простым производство фармацевтических композиций биластина в кристаллической форме, которая отвечает жестким фармацевтическим стандартам.Thus, there is a need to develop new solid forms, in particular new crystalline forms of bilastine, which are suitable for its use in the pharmaceutical industry and, in particular, which make it easier to manufacture pharmaceutical compositions of bilastine in a crystalline form that meets stringent pharmaceutical standards.

Описание изобретенияDescription of the invention

Авторы изобретения обнаружили новые кристаллические формы биластина, которые являются стабильными в условиях получения и хранения фармацевтической композиции, что надежно обеспечивает воспроизводимость при изготовлении и качество композиции. Эти новые кристаллические формы в дальнейшем в данном документе называют кристаллической Альфа-формой и кристаллической Эта-формой.The inventors have found new crystalline forms of bilastine that are stable under the conditions of preparation and storage of the pharmaceutical composition, which reliably ensures the reproducibility in the manufacture and quality of the composition. These new crystalline forms are referred to hereinafter as the Alpha crystalline form and the Eta crystalline form.

Эти свойства этих новых кристаллических форм являются особенно преимущественными в случае биластина, поскольку большинство твердых форм биластина имеет проблемы стабильности в нормальных условиях получения и хранения фармацевтических композиций, которые содержат их.These properties of these new crystalline forms are particularly advantageous in the case of bilastine, since most solid forms of bilastine have stability problems under normal conditions of preparation and storage of pharmaceutical compositions that contain them.

Согласно данным по изучению стабильности, приведенным в Таблице 1 Примера 9 настоящего изобретения, новые Альфа- и Эта-формы являются более стабильными в нормальных условиях хранения, и даже в более экстремальных условиях, чем остальные твердые формы, описанные авторами изобретения в данном документе, и даже такими же стабильными, как формы 1 и 2, и более стабильными, чем твердая форма 3 биластина, которые описаны в материалах известного уровня техники. Как показано в Таблице 1, не обнаружены ни продукты разложения биластина, ни превращение кристаллической Альфа- или Эта-формы в другую кристаллическую форму.According to the stability study data shown in Table 1 of Example 9 of the present invention, the new Alpha and Eta forms are more stable under normal storage conditions, and even under more extreme conditions, than the rest of the solid forms described by the inventors in this document, and even as stable as forms 1 and 2 and more stable than the solid form 3 of bilastine, which are described in prior art materials. As shown in Table 1, neither decomposition products of bilastine nor conversion of the crystalline Alpha or Eta form to another crystalline form were detected.

Кристаллические Альфа- и Эта-формы по настоящему изобретению имеют не только высокую стабильность, но и хорошие физические и механические свойства, которые позволяют легко работать с этими кристаллическими формами в ходе получения фармацевтических композиций.The Alpha and Eta crystalline forms of the present invention not only have high stability, but also good physical and mechanical properties, which allow these crystalline forms to be easily handled during the preparation of pharmaceutical compositions.

Кроме того, другим преимуществом кристаллических Альфа- и Эта-форм по настоящему изобретению является тот факт, что их получают с применением воспроизводимого и надежного способа получения, который позволяет получать кристаллические формы с высокими рабочими характеристиками и повышенного качества. Кроме того, поскольку эти формы являются гидратированными, для упомянутого способа требуется вода или смеси воды с небольшими количествами органических растворителей, что означает, что он является экологически безопасным, легко применимым в промышленности и экономически эффективным (рентабельным).In addition, another advantage of the Alpha and Eta crystalline forms of the present invention is the fact that they are obtained using a reproducible and reliable method of obtaining, which allows to obtain crystalline forms with high performance and improved quality. In addition, since these forms are hydrated, said process requires water or mixtures of water with small amounts of organic solvents, which means that it is environmentally friendly, easily applicable in industry and cost effective.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, обеспечивают кристаллическую Альфа-форму биластина, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая включает характеристические пики при 8,7; 11,6; 13,4; 13,8, 14,0 и 17,7±0,2 градусах 2-тета, измеренные с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å).According to one aspect of the present invention, a crystalline Alpha form of bilastine is provided which has an X-ray diffraction pattern that includes characteristic peaks at 8.7; 11.6; 13.4; 13.8, 14.0 and 17.7 ± 0.2 degrees 2-theta measured with a Cu-Kα (1.5418 Å) x-ray diffractometer.

Эта кристаллическая Альфа-форма также отличается тем, что она дополнительно включает характеристические пики при 18,6; 18,8; 20,1 и 21,1±0,2 градусах 2-тета, измеренные с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å). Конкретнее, такая кристаллическая Альфа-форма также отличается тем, что она имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая дополнительно включает пики при 10,9; 12,2; 14,5; 15,0; 16,1; 17,4; 20,7; 21,4; 21,7; 21,9; 22,6; 23,3 и 23,5±0,2 градусах 2-тета, измереные с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å).This crystalline Alpha form is also characterized in that it additionally includes characteristic peaks at 18.6; 18.8; 20.1 and 21.1±0.2 degrees 2-theta, measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 Å). More specifically, such a crystalline Alpha form is also characterized in that it has an X-ray diffraction pattern that further includes peaks at 10.9; 12.2; 14.5; 15.0; 16.1; 17.4; 20.7; 21.4; 21.7; 21.9; 22.6; 23.3 and 23.5±0.2 degrees 2-theta, measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 Å).

Кристаллическая Альфа-форма биластина по настоящему изобретению имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 10. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограммы, соответствующей другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Альфа-форма биластина отличается тем, что она показывает конкретную комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице: The alpha crystalline form of bilastine of the present invention has the X-ray diffraction pattern shown in FIG. 10. Said diffraction pattern differs from the diffractogram corresponding to other forms of bilastine known from the prior art. This new crystalline Alpha form of bilastine is different in that it shows a specific combination of peaks, expressed in units representing degrees 2-theta, 2θ (°), on an X-ray powder diffraction pattern, presented in the following table:

2θ (°)2θ (°) d(Å)d(Å) Интенсивность (%)Intensity (%) 6,496.49 13,6313.63 5,95.9 6,756.75 13,1013.10 4,44.4 6,936.93 12,7512.75 7,27.2 8,298.29 10,6710.67 6,46.4 8,738.73 10,1210.12 87,187.1 10,1410.14 8,728.72 5,25.2 10,9010.90 8,118.11 18,918.9 11,5611.56 7,657.65 48,148.1 12,0012.00 7,377.37 2,42.4 12,2312.23 7,237.23 15,815.8 13,0113.01 6,806.80 7,47.4 13,4513.45 6,586.58 26,026.0 13,8513.85 6,396.39 30,730.7 13,9813.98 6,346.34 37,137.1 14,4914.49 6,116.11 15,615.6 14,6314.63 6,056.05 8,68.6 14,8014.80 5,985.98 9,69.6 15,0015.00 5,905.90 18,518.5 15,3815.38 5,765.76 9,49.4 15,8715.87 5,585.58 0,70.7 16,1516.15 5,495.49 24,824.8 16,6016.60 5,345.34 6,06.0 16,9916.99 5,225.22 0,90.9 17,4417.44 5,085.08 11,711.7 17,6717.67 5,025.02 100100 18,0418.04 4,924.92 3,33.3 18,5718.57 4,784.78 50,250.2 18,8118.81 4,724.72 46,046.0 19,5219.52 4,554.55 6,66.6 20,1020.10 4,424.42 28,328.3 20,3620.36 4,364.36 8,98.9 20,7420.74 4,284.28 20,320.3 21,1021.10 4,214.21 41,241.2 21,4121.41 4,154.15 12,512.5 21,7421.74 4,094.09 13,713.7 21,9121.91 4,064.06 10,110.1 22,0922.09 4,024.02 8,78.7 22,3722.37 3,973.97 3,03.0 22,6122.61 3,933.93 18,818.8 22,8922.89 3,883.88 3,53.5 23,3123.31 3,823.82 11,811.8 23,4823.48 3,793.79 15,415.4 23,9023.90 3,723.72 7,17.1 24,4324.43 3,643.64 9,09.0 24,7624.76 3,603.60 6,66.6 25,0125.01 3,563.56 2,72.7

Эта кристаллическая Альфа-форма является гидратированной формой биластина. Термин «гидратированный» относится к соединению, которое содержит молекулы воды, которые составляют часть его кристаллической структуры. Кроме того, упомянутая гидратированная кристаллическая форма по настоящему изобретению может содержать молекулы воды, которые не входят в состав кристаллической структуры. Как описано выше, такая кристаллическая форма является особенно преимущественной, так как она является стабильной в условиях получения и хранения фармацевтической композиции (ср. Пример 9). Таким образом, она особенно подходит для получения фармацевтической композиции биластина, которая удовлетворяет жестким фармацевтическим стандартам.This crystalline Alpha form is the hydrated form of bilastine. The term "hydrated" refers to a compound that contains water molecules that form part of its crystal structure. In addition, said hydrated crystalline form of the present invention may contain water molecules that are not part of the crystalline structure. As described above, such a crystalline form is particularly advantageous since it is stable under the conditions of preparation and storage of the pharmaceutical composition (cf. Example 9). Thus, it is particularly suitable for the preparation of a bilastine pharmaceutical composition that satisfies stringent pharmaceutical standards.

В другом варианте осуществления изобретения, ранее определенная кристаллическая Альфа-форма биластина является такой, которая показывает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 59°С и сопутствующей теплотой 89,0 Дж/г; второе широкое эндотермическое событие с пиком при 111°С и сопутствующей теплотой 15,9 Дж/г с последующим экзотермическим событием с пиком при 117°С и сопутствующей теплотой 43,5 Дж/г; третье эндотермическое событие при 199°С с сопутствующей теплотой 100,4 Дж/г и четвертое эндотермическое событие при 204°С с сопутствующей теплотой 9,7 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). В другом варианте осуществления, кристаллическая Альфа-форма биластина по настоящему изобретению является такой, которая имеет диаграмму DSC, приведенную на Фиг. 11.In another embodiment of the invention, the previously determined crystalline alpha form of bilastine is one that exhibits a first broad endothermic event with a peak at 59° C. and an associated heat of 89.0 J/g; a second broad endothermic event peaking at 111° C. and associated heat of 15.9 J/g followed by an exothermic event peaking at 117° C. and associated heat of 43.5 J/g; the third endothermic event at 199° C. with associated heat of 100.4 J/g and the fourth endothermic event at 204° C. with associated heat of 9.7 J/g in a differential scanning calorimetry (DSC) plot. In another embodiment, the alpha crystalline form of bilastine of the present invention is one that has the DSC diagram shown in FIG. eleven.

В другом варианте осуществления изобретения, ранее определяемая кристаллическая Альфа-форма биластина является такой, которая показывает потерю в массе 5,9% в диапазоне от 30°С до 86°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Такая потеря в массе может быть отнесена к молекулам воды, присутствующим в кристаллической структуре этой формы биластина. В другом варианте осуществления, кристаллическая Альфа-форма биластина по настоящему изобретению является такой, которая имеет диаграмму TGA, приведенную на Фиг. 12.In another embodiment of the invention, the previously determined crystalline alpha form of bilastine is one that shows a weight loss of 5.9% in the range from 30°C to 86°C in a chart obtained by thermogravimetric analysis (TGA). This weight loss can be attributed to the water molecules present in the crystal structure of this form of bilastine. In another embodiment, the alpha crystalline form of bilastine of the present invention is one that has the TGA diagram shown in FIG. 12.

Второй аспект настоящего изобретения относится к способу получения ранее определенной кристаллической Альфа-формы биластина.The second aspect of the present invention relates to a method for obtaining the previously defined crystalline Alpha form of bilastine.

В одном варианте осуществления, способ получения для ранее определенной кристаллической Альфа-формы биластина отличается тем, что он включает в себя а) получение биластина из суспензии биластина формы 1 в воде.In one embodiment, the preparation method for the previously defined crystalline alpha form of bilastine is characterized in that it includes a) obtaining bilastine from a suspension of form 1 bilastine in water.

В одном варианте осуществления, способ получения для кристаллической Альфа-формы биластина (стадия а) осуществляют с количеством воды, составляющим от 6 мл/г до 100 мл/г исходного биластина. В предпочтительном варианте осуществления, способ получения для кристаллической Альфа-формы биластина (стадия а) осуществляют с количеством воды, составляющим от 20 мл/г до 100 мл/г исходного биластина.In one embodiment, the preparation method for the crystalline Alpha form of bilastine (step a) is carried out with an amount of water ranging from 6 ml/g to 100 ml/g of the starting bilastine. In a preferred embodiment, the preparation method for the crystalline Alpha form of bilastine (step a) is carried out with an amount of water ranging from 20 ml/g to 100 ml/g of the starting bilastine.

В одном варианте осуществления изобретения, способ получения Альфа-формы биластина (стадия а) включает в себя следующие стадии: а') нагревают смесь биластина формы 1 в воде до температуры, составляющей от 40°С до 95°С; аʺ) охлаждают суспензию, полученную на стадии а'), до комнатной температуры; и аʺ') перемешивают суспензию, полученную на стадии аʺ), в течение периода времени, необходимого для протекания превращения.In one embodiment of the invention, the method for obtaining the Alpha form of bilastine (step a) includes the following steps: a') heating the mixture of bilastine form 1 in water to a temperature of 40°C to 95°C; a′) cool the suspension obtained in step a′) to room temperature; and a'') stirring the suspension obtained in step a') for the period of time necessary for the conversion to proceed.

В альтернативном варианте осуществления изобретения, способ получения для кристаллической Альфа-формы биластина (стадия а) включает в себя следующие стадии: е') суспендируют биластин формы 1 в воде при комнатной температуре; и еʺ) перемешивают суспензию, полученную на стадии е'), в течение периода времени, необходимого для протекания превращения.In an alternative embodiment of the invention, the preparation method for the crystalline Alpha form of bilastine (step a) includes the following steps: e') suspending bilastine form 1 in water at room temperature; and e′) stirring the suspension obtained in step e′) for the period of time necessary for the conversion to take place.

Термин «комнатная температура» относится к температуре, составляющей от 20°С до 25°С.The term "room temperature" refers to a temperature component from 20°C to 25°C.

Стадия аʺ) способа получения для Альфа-формы биластина может быть проведена с использованием любого метода охлаждения, известного из существующего уровня техники, будь то контакт с холодной баней или обеспечение охлаждения путем отведения источника тепла. В другом варианте осуществления, стадию охлаждения аʺ) способа получения по изобретению проводят в течение периода времени, составляющего от 0,5 часов до 10 часов. В другом варианте осуществления, способ получения отличается тем, что стадию аʺ) способа получения для Альфа-формы биластина проводят при температуре, составляющей от 20°С до 25°С.Step a') of the preparation process for the alpha form of bilastine can be carried out using any cooling method known in the art, be it contact with a cold bath or providing cooling by withdrawing a heat source. In another embodiment, the cooling step a′) of the production method of the invention is carried out over a period of time ranging from 0.5 hours to 10 hours. In another embodiment, the preparation method is characterized in that step a) of the preparation method for the alpha form of bilastine is carried out at a temperature of 20°C to 25°C.

Стадии аʺ') и еʺ) способа получения для Альфа-формы биластина могут быть проведены с использованием любого метода перемешивания, известного из существующего уровня техники. В другом варианте осуществления, стадии аʺ') и еʺ) способа получения для Альфа-формы биластина проводят в течение периода времени, составляющего от 24 часов до 75 часов.Steps a″) and e″) of the preparation process for the alpha form of bilastine can be carried out using any mixing method known in the art. In another embodiment, steps a″) and e″) of the preparation process for the alpha form of bilastine are carried out over a period of time ranging from 24 hours to 75 hours.

В одном варианте осуществления изобретения, способ получения для Альфа-формы биластина (стадия а) дополнительно включает в себя следующие дополнительные стадии: b) выделяют кристаллический биластин, полученный на стадии а); и с) отделяют воду от биластина, полученного на стадии b).In one embodiment of the invention, the production method for the alpha form of bilastine (step a) further comprises the following additional steps: b) recovering the crystalline bilastine obtained in step a); and c) separating water from the bilastine obtained in step b).

Выделение на стадии b) и отделение растворителя (воды) на стадии c) способа получения для Альфа-формы биластина могут быть осуществлены любым обычно применяемым методом, известным из существующего уровня техники. Например, выделение на стадии b) может быть выполнено фильтрацией, тогда как отделение на стадии с) может быть выполнено последующей сушкой. Стадии выделения b) и отделения с), как правило, проводят при температуре, составляющей от 15°С до 25°С, и в течение периода времени, составляющего от 30 минут до 60 минут. Период времени сушки является более коротким в случае использования более высоких температур. В альтернативном варианте осуществления, сушку выполняют при температуре, составляющей от 20°С до 50°С, предпочтительно в вакуумных условиях.The isolation in step b) and the separation of the solvent (water) in step c) of the preparation process for the alpha form of bilastine can be carried out by any commonly used method known in the art. For example, the isolation in step b) can be done by filtration, while the separation in step c) can be done by subsequent drying. The isolation steps b) and separation c) are typically carried out at a temperature of 15°C to 25°C and for a period of 30 minutes to 60 minutes. The drying time period is shorter when higher temperatures are used. In an alternative embodiment, drying is carried out at a temperature between 20°C and 50°C, preferably under vacuum conditions.

В альтернативном варианте осуществления, способ получения кристаллической Альфа-формы представляет собой способ кристаллизации, который включает в себя следующие стадии: а1) растворяют биластин в смеси воды и этанола при температуре, составляющей от 75°С до 100°С, предпочтительно при температуре рефлюкса (кипения с обратным холодильником) растворителя; а2) охлаждают раствор, полученный на стадии а1), до температуры, составляющей от 50°С до 75°С; а3) вводят в раствор, полученный на стадии а2), зародыш кристаллизации в виде кристаллической Альфа-формы и охлаждают получающийся в результате раствор до температуры, составляющей от 0°С до 25°С, в течение периода времени, необходимого для протекания кристаллизации, предпочтительно со скоростью, составляющей от 0,2°С/мин до 1°С/мин; и а3') сушат кристаллическую форму, полученную на стадии а3), при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 6% до 8% по массе, которое вычисляют по методу Карла Фишера, предпочтительно до тех пор, пока содержание воды не будет составлять приблизительно 7% по массе, которое вычисляют по методу Карла Фишера.In an alternative embodiment, the method for obtaining the crystalline Alpha form is a crystallization method, which includes the following steps: a1) dissolve bilastine in a mixture of water and ethanol at a temperature of from 75°C to 100°C, preferably at a reflux temperature ( reflux) solvent; a2) cooling the solution obtained in step a1) to a temperature of 50° C. to 75° C.; a3) is introduced into the solution obtained in step a2), the crystallization nucleus is in the form of a crystalline Alpha form and the resulting solution is cooled to a temperature of from 0° C. to 25° C. for a period of time necessary for the crystallization to proceed, preferably at a rate of 0.2°C/min to 1°C/min; and a3') drying the crystalline form obtained in step a3) under reduced pressure at a temperature of 25°C to 40°C until the water content is 6% to 8% by weight, which calculated according to the Karl Fischer method, preferably up until the water content is approximately 7% by weight, which is calculated according to the Karl Fischer method.

В альтернативном варианте осуществления, способ получения кристаллической Альфа-формы представляет собой способ кристаллизации, который включает в себя следующие стадии: а4) растворяют биластин в смеси воды, льда и основания при температуре, составляющей от 15°С до 35°С; а5) добавляют водный раствор кислоты к раствору, полученному на стадии а4), до тех пор, пока не достигнут рН, составляющего от 6 до 8, для протекания кристаллизации; и а6) сушат кристаллическую форму, полученную на стадии а5), при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 6% до 8% по массе, которое вычисляют по методу Карла Фишера, предпочтительно до тех пор, пока содержание воды не будет составлять приблизительно 7% по массе, которое вычисляют по методу Карла Фишера.In an alternative embodiment, the method for obtaining the crystalline Alpha form is a crystallization method that includes the following steps: a4) dissolving bilastine in a mixture of water, ice and base at a temperature of 15°C to 35°C; a5) adding an aqueous acid solution to the solution obtained in step a4) until a pH of 6 to 8 is reached for crystallization to proceed; and a6) drying the crystalline form obtained in step a5) under reduced pressure at a temperature of 25°C to 40°C until the water content is 6% to 8% by weight, which is calculated according to the Karl Fischer method, preferably up until the water content is approximately 7% by weight, which is calculated according to the Karl Fischer method.

Кристаллическая Альфа-форма биластина по настоящему изобретению имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 10, диаграмму DSC, представленную на Фиг. 11, и диаграмму TGA, приведенную на Фиг. 12.The alpha crystalline form of bilastine of the present invention has the X-ray diffraction pattern shown in FIG. 10, the DSC diagram shown in FIG. 11 and the TGA diagram shown in FIG. 12.

Третий аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме, называемой Эта-формой и отличающейся тем, что она имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая включает характеристические пики при 8,4; 9,6; 12,2; 13,2; 15,1; и 19,2±0,2 градусах 2-тета, измеренных с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å).The third aspect of the present invention relates to a crystalline form, called Eta-form and characterized in that it has an x-ray diffraction pattern, which includes characteristic peaks at 8.4; 9.6; 12.2; 13.2; 15.1; and 19.2 ± 0.2 degrees 2-theta measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 Å).

Такая кристаллическая Эта-форма также отличается тем, что она дополнительно содержит характеристические пики при 19,7; 20,3; 21,5; и 23,4±0,2 градусах 2-тета, измеренных с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å). Более конкретно, такая кристаллическая Эта-форма также отличается тем, что она имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая дополнительно содержит пики при 14,0; 16,8; 17,5; 18,2 и 25,5±0,2 градусах 2-тета, измеренных с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å).This crystalline Eta form is also characterized in that it additionally contains characteristic peaks at 19.7; 20.3; 21.5; and 23.4±0.2 degrees 2-theta measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 Å). More specifically, such a crystalline Eta form is also characterized in that it has an X-ray diffraction pattern which additionally contains peaks at 14.0; 16.8; 17.5; 18.2 and 25.5±0.2 degrees 2-theta, measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 Å).

Кристаллическая Эта-форма биластина по настоящему изобретению имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 30. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Такая новая кристаллическая Эта-форма биластина отличается тем, что она показывает комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице: The crystalline Eta form of bilastine of the present invention has the X-ray diffraction pattern shown in FIG. 30. Said diffractogram differs from diffractograms corresponding to other forms of bilastine known from the prior art. This new crystalline Eta form of bilastine is characterized in that it shows a combination of peaks expressed in units representing degrees 2-theta, 2θ (°) in the X-ray powder diffraction pattern shown in the following table:

2θ (°)2θ (°) d(Å)d(Å) Интенсивность (%)Intensity (%) 8,378.37 10,5610.56 41,041.0 9,559.55 9,269.26 64,964.9 9,749.74 9,089.08 7,87.8 11,4011.40 7,767.76 4,34.3 12,1812.18 7,277.27 89,789.7 13,1913.19 6,716.71 42,142.1 13,9513.95 6,356.35 11,211.2 15,0715.07 5,885.88 52,752.7 16,7916.79 5,285.28 16,016.0 17,4917.49 5,075.07 21,021.0 17,7717.77 4,994.99 5,85.8 18,1818.18 4,884.88 22,622.6 19,1819.18 4,634.63 100100 19,6719.67 4,514.51 26,726.7 20,1620.16 4,404.40 34,034.0 20,3420.34 4,374.37 83,983.9 20,8320.83 4,264.26 7,47.4 21,5221.52 4,134.13 25,325.3 23,3523.35 3,813.81 66,866.8 24,2624.26 3,673.67 4,94.9 24,5124.51 3,633.63 7,07.0 24,7324.73 3,603.60 6,46.4 25,4625.46 3,503.50 11,111.1

Ранее определенная кристаллическая Эта-форма биластина показывает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 137°С и сопутствующей теплотой 35,4 Дж/г, с последующим вторым эндотермическим событием при 198°С с сопутствующей теплотой 13,4 Дж/г, перекрываемым экзотермическим событием с пиком при 200°С и сопутствующей теплотой 14,0 Дж/г, и с последующим третьим эндотермическим событием при 204°С с сопутствующей теплотой 101,3 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Кроме того, кристаллическая Эта-форма биластина имеет диаграмму DSC, показанную на Фиг. 31.The previously identified crystalline Eta form of bilastine shows a first broad endothermic event with a peak at 137°C and an associated heat of 35.4 J/g, followed by a second endothermic event at 198°C with an associated heat of 13.4 J/g, overlaid by an exothermic event with a peak at 200° C. and an associated heat of 14.0 J/g, and followed by a third endothermic event at 204° C. with an associated heat of 101.3 J/g in a differential scanning calorimetry (DSC) chart. In addition, the crystalline Eta form of bilastine has the DSC diagram shown in FIG. 31.

Ранее определяемая кристаллическая Эта-форма биластина показывает потерю в массе 4,0% в диапазоне от 30°С до 120°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Кроме того, кристаллическая Эта-форма биластина имеет диаграмму TGA, представленную на Фиг. 32.Previously determined crystalline Eta-form of bilastine shows a weight loss of 4.0% in the range from 30°C to 120°C in the chart obtained by thermogravimetric analysis (TGA). In addition, the crystalline Eta form of bilastine has a TGA diagram shown in FIG. 32.

Четвертый аспект настоящего изобретения относится к способу получения ранее определяемой кристаллической Эта-формы биластина.The fourth aspect of the present invention relates to a method for obtaining the previously defined crystalline Eta-form of bilastine.

Ранее определенная кристаллическая Альфа-форма биластина может быть превращена в кристаллическую Эта-форму биластина по настоящему изобретению. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения, осуществляют способ получения Эта-формы биластина, исходя из кристаллической Альфа-формы, или альтернативно, исходя из смеси кристаллических Альфа- и Эта-форм, который включает в себя диспергирование кристаллической Альфа-формы в воде, или альтернативно, смеси кристаллических Альфа- и Эта-форм в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина в упомянутой дисперсии. Этот способ является преимущественным, так как он позволяет получать кристаллическую Эта-форму чистого биластина с высокими рабочими характеристиками. В одном варианте осуществления, период времени, необходимый для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина в упомянутой дисперсии составляет от 1 дня до 5 дней, предпочтительно от 3 дней до 4 дней.The previously identified crystalline Alpha form of bilastine can be converted to the crystalline Eta form of bilastine of the present invention. Thus, in one embodiment of the invention, a process is carried out for preparing the Eta form of bilastine, starting from the crystalline Alpha form, or alternatively, starting from a mixture of the crystalline Alpha and Eta forms, which includes dispersing the crystalline Alpha form in water, or alternatively, mixtures of crystalline Alpha and Eta forms for a period of time necessary for the conversion to the crystalline Eta form of bilastine in said dispersion. This method is advantageous as it allows the production of high performance crystalline Eta form of pure bilastine. In one embodiment, the period of time required for the conversion to the crystalline Eta form of bilastine in said dispersion to occur is from 1 day to 5 days, preferably from 3 days to 4 days.

Альтернативно, биластин формы 1 может быть превращен в кристаллическую Эта-форму биластина по настоящему изобретению. Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения, осуществляют способ получения Эта-формы биластина на основе кристаллической формы 1, который включает в себя диспергирование кристаллической формы 1 в воде в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина в упомянутой дисперсии. Этот способ также является преимущественным, так как он позволяет получать кристаллическую Эта-форму чистого биластина с высокими рабочими характеристиками. В одном варианте осуществления, период времени, необходимый для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина в упомянутой дисперсии составляет более 5 дней.Alternatively, form 1 bilastine can be converted to the crystalline Eta form of bilastine of the present invention. Therefore, in one embodiment of the invention, a process is carried out for preparing Eta-form bilastine based on crystalline form 1, which includes dispersing crystalline form 1 in water for a period of time necessary for the conversion to crystalline Eta-form bilastine in said dispersion to occur. This process is also advantageous as it allows the preparation of high performance crystalline Eta form of pure bilastine. In one embodiment, the period of time required for the conversion to the crystalline Eta form of bilastine in said dispersion to occur is more than 5 days.

Термин «кристаллическая Эта-форма чистого биластина» означает, что никакая другая кристаллическая форма биластина не может быть обнаружена на рентгеновской порошковой дифрактограмме, измеренной с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (λ=1,5406 Å).The term "crystalline Eta form of pure bilastine" means that no other crystalline form of bilastine can be detected in the X-ray powder diffraction pattern measured with a Cu-Kα (λ=1.5406 Å) X-ray diffractometer.

В одном варианте осуществления по изобретению, способ кристаллизации Эта-формы биластина включает в себя следующие стадии: i) растворяют биластин в смеси воды и ацетонитрила при температуре, составляющей от 40°С до 70°С; ii) охлаждают раствор, полученный на стадии i), до температуры, составляющей от 25°С до 50°С; iii) вводят в раствор, полученный на стадии ii), зародыш кристаллизации в виде кристаллической Эта-формы и охлаждают получающийся в результате раствор до температуры, составляющей от 0°С до 30°С, в течение периода времени, необходимого для протекания кристаллизации; и iv) сушат кристаллическую форму, полученную на стадии iii), при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 3,5% до 4% по массе, которое вычисляют методом Карла Фишера; предпочтительно температура составляет от 30°С до 35°С.In one embodiment of the invention, the process for crystallizing the Eta form of bilastine includes the following steps: i) dissolving the bilastine in a mixture of water and acetonitrile at a temperature between 40°C and 70°C; ii) cooling the solution obtained in step i) to a temperature of 25°C to 50°C; iii) introducing into the solution obtained in step ii) a crystallization seed in the form of a crystalline Eta form and cooling the resulting solution to a temperature of 0° C. to 30° C. for a period of time necessary for crystallization to proceed; and iv) drying the crystalline form obtained in step iii) under reduced pressure at a temperature of 25°C to 40°C until the water content is 3.5% to 4% by weight, which is calculated by the Karl Fischer method; preferably the temperature is from 30°C to 35°C.

Альтернативно, Зета-форма биластина, согласно настоящему изобретению, может быть превращена в кристаллическую Эта-форму биластина. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения, осуществляют способ получения Эта-формы биластина, исходя из кристаллической Зета-формы, который включает в себя выдерживание упомянутой кристаллической формы при температуре, составляющей от 20°С до 50°С, в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина. В одном варианте осуществления, упомянутое превращение проводят при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина.Alternatively, the Zeta form of bilastine according to the present invention can be converted to the crystalline Eta form of bilastine. Thus, in one embodiment of the invention, a method is carried out for preparing the Eta form of bilastine, starting from the crystalline Zeta form, which includes maintaining said crystalline form at a temperature of from 20°C to 50°C for a period of time, required for the conversion to the crystalline Eta form of bilastine. In one embodiment, said conversion is carried out under reduced pressure at a temperature of 25°C to 40°C for a period of time necessary for the conversion to the crystalline Eta form of bilastine to proceed.

В одном конкретном варианте осуществления, осуществляют способ получения Эта-формы биластина на основе кристаллической Зета-формы, который включает в себя выдерживание упомянутой кристаллической формы при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, предпочтительно составляющей от 30°С до 35°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 3,5% до 4% по массе, что вычисляют методом Карла Фишера.In one specific embodiment, a process is carried out for preparing Eta form of bilastine based on the crystalline Zeta form, which includes keeping said crystalline form under reduced pressure at a temperature of from 25°C to 40°C, preferably from 30°C to 35° C. until the water content is between 3.5% and 4% by weight as calculated by the Karl Fischer method.

В другом конкретном варианте осуществления, осуществляют способ получения Эта-формы биластина на основе кристаллической Зета-формы, который включает в себя выдерживание упомянутой кристаллической формы при температуре, составляющей от 35°С до 45°С и при относительной влажности, составляющей от 65% до 80%, в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина, предпочтительно в течение периода времени, более длительного, чем 2 недели.In another specific embodiment, a process is carried out for preparing Eta-form bilastine based on the crystalline Zeta-form, which includes keeping said crystalline form at a temperature of from 35°C to 45°C and at a relative humidity of from 65% to 80%, over the period of time necessary for the conversion to the crystalline Eta form of bilastine to occur, preferably over a period of time longer than 2 weeks.

Пятый аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она включает в свой состав терапевтически эффективное количество кристаллической Альфа- или Эта-формы биластина, определяемой согласно настоящему изобретению, наряду с подходящими количествами фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.A fifth aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition characterized in that it comprises a therapeutically effective amount of the crystalline Alpha or Eta form of bilastine defined according to the present invention, along with suitable amounts of pharmaceutically acceptable excipients or carriers.

«Терапевтически эффективное количество» кристаллической Альфа- или Эта-формы биластина по настоящему изобретению относится к количеству кристаллической Альфа- или Эта-формы, которое обеспечивает терапевтический эффект после его введения.A "therapeutically effective amount" of the crystalline Alpha or Eta form of bilastine of the present invention refers to the amount of the crystalline Alpha or Eta form that provides a therapeutic effect after its administration.

Термин «фармацевтически приемлемый» относится к эксципиентам или носителям, подходящим для использования в фармацевтической технологии получения композиций для медицинского применения. Упомянутые эксципиенты или носители должны быть фармацевтически приемлемыми в том смысле, что они должны быть совместимы с остальными ингредиентами фармацевтической композиции. Они также должны подходить для применения, где необходим контакт с тканями или органами человека или животного без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, в отношении обоснованного соотношения риск/польза.The term "pharmaceutically acceptable" refers to excipients or carriers suitable for use in pharmaceutical technology for the preparation of compositions for medical use. Said excipients or carriers must be pharmaceutically acceptable in the sense that they must be compatible with the rest of the ingredients of the pharmaceutical composition. They should also be suitable for applications where contact with human or animal tissues or organs is necessary without undue toxicity, irritation, allergic reaction, immunogenicity, or other problems or complications, in terms of a reasonable risk/benefit ratio.

Шестой аспект настоящего изобретения относится к применению ранее определяемой кристаллической Альфа- или Эта-формы биластина для изготовления лекарственного препарата для лечения опосредованных гистамином патологических процессов и аллергических реакций, предпочтительно для лечения опосредованных гистамином патологических процессов и аллергических реакций, выбираемого из группы, состоящей из симптоматического лечения сезонного аллергического риноконъюнктивита, симптоматического лечения круглогодичного аллергического риноконъюнктивита и лечения крапивницы.A sixth aspect of the present invention relates to the use of the previously defined crystalline Alpha or Eta form of bilastine for the manufacture of a medicament for the treatment of histamine-mediated pathological processes and allergic reactions, preferably for the treatment of histamine-mediated pathological processes and allergic reactions, selected from the group consisting of symptomatic treatment seasonal allergic rhinoconjunctivitis, symptomatic treatment of year-round allergic rhinoconjunctivitis and treatment of urticaria.

Авторы изобретения обнаружили другие новые кристаллические формы, которые не известны из существующего уровня техники.The inventors have discovered other new crystalline forms that are not known in the prior art.

Так, другая новая кристаллическая форма биластина представляет собой кристаллическую форму, называемую Бета-формой, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, приведенную на Фиг. 13. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Бета-форма биластина отличается тем, что она проявляет комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице: Thus, another novel crystalline form of bilastine is the crystalline form referred to as the Beta form, which has the X-ray diffraction pattern shown in FIG. 13. Said diffractogram differs from diffractograms corresponding to other forms of bilastine known from the prior art. This new crystalline Beta form of bilastine is characterized in that it exhibits a combination of peaks expressed in units representing 2-theta degrees, 2θ (°) in the X-ray powder diffraction pattern shown in the following table:

2θ (°)2θ (°) d(Å)d(Å) Интенсивность (%)Intensity (%) 3,103.10 29,6529.65 48,848.8 5,965.96 14,8314.83 100100 9,279.27 9,549.54 44,544.5 9,549.54 9,279.27 15,015.0 10,0810.08 8,778.77 19,919.9 10,2510.25 8,638.63 18,918.9 10,8510.85 8,168.16 10,210.2 11,4011.40 7,767.76 16,616.6 12,3412.34 7,177.17 13,813.8 12,9412.94 6,846.84 5,25.2 14,2814.28 6,206.20 7,27.2 15,0515.05 5,895.89 16,816.8 16,0316.03 5,535.53 3,83.8 16,4916.49 5,385.38 7,47.4 16,8916.89 5,255.25 7,37.3 18,1618.16 4,884.88 49,849.8 18,9418.94 4,684.68 3,33.3 20,0720.07 4,424.42 6,06.0 20,9320.93 4,244.24 2323 21,8421.84 4,074.07 8,98.9

Ранее определяемая кристаллическая Бета-форма биластина проявляет первое широкое эндотермическое событие с пиком при 76°С и сопутствующей теплотой 168,8 Дж/г, с последующим экзотермическим событием с пиком при 99°С и сопутствующей теплотой 44,0 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Также проявляется широкое экзотермическое событие с пиком при 154°С и сопутствующей теплотой 13,5 Дж/г, с последующими эндотермическим событием при 197°С с сопутствующей теплотой 0,3 Дж/г и другим эндотермическим событием при 204°С с сопутствующей теплотой 103,6 Дж/г. Кроме того, кристаллическая Бета-форма биластина имеет диаграмму DSC, приведенную на Фиг. 14.The previously identified crystalline Beta form of bilastine exhibits a first broad endothermic event peaking at 76°C and associated heat of 168.8 J/g, followed by an exothermic event peaking at 99°C and associated heat of 44.0 J/g in the differential diagram. scanning calorimetry (DSC). There is also a broad exothermic event peaking at 154°C with an associated heat of 13.5 J/g followed by an endothermic event at 197°C with an associated heat of 0.3 J/g and another endothermic event at 204°C with an associated heat of 103 .6 J/g. In addition, the crystalline Beta form of bilastine has the DSC diagram shown in FIG. fourteen.

Ранее определяемая кристаллическая Бета-форма биластина показывает потерю в массе 7,4% в диапазоне от 30°С до 91°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Кроме того, кристаллическая Бета-форма биластина имеет диаграмму TGA, представленную на Фиг. 15.The previously determined crystalline Beta form of bilastine shows a weight loss of 7.4% over the range of 30° C. to 91° C. in a thermogravimetric analysis (TGA) chart. In addition, the crystalline Beta form of bilastine has a TGA diagram shown in FIG. fifteen.

Другую новую кристаллическую форму биластина называют кристаллической Дельта-формой, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 16. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Дельта-форма биластина отличается тем, что она проявляет комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице: Another new crystalline form of bilastine is referred to as the Delta crystalline form, which has the X-ray diffraction pattern shown in FIG. 16. Said diffractogram differs from diffractograms corresponding to other forms of bilastine known from the prior art. This new crystalline form of Delta bilastine is characterized in that it exhibits a combination of peaks expressed in units representing degrees 2-theta, 2θ (°) in the X-ray powder diffraction pattern shown in the following table:

2θ (°)2θ (°) d(Å)d(Å) Интенсивность (%)Intensity (%) 5,285.28 16,7516.75 22,522.5 8,828.82 10,0310.03 100100 9,079.07 9,759.75 16,416.4 9,859.85 8,988.98 6,46.4 10,5710.57 8,378.37 24,824.8 10,8510.85 8,158.15 11,311.3 12,5512.55 7,057.05 1,51.5 13,1013.10 6,766.76 6,46.4 13,3813.38 6,616.61 37,337.3 14,5314.53 6,106.10 1,21.2 15,8815.88 5,585.58 34,834.8 17,2317.23 5,155.15 11,511.5 17,6817.68 5,025.02 16,216.2 17,9617.96 4,944.94 39,639.6 18,5418.54 4,784.78 4,94.9 18,9218.92 4,694.69 43,043.0 19,3719.37 4,584.58 46,146.1 19,9519.95 4,454.45 36,636.6 20,2520.25 4,384.38 31,731.7 20,8420.84 4,264.26 26,526.5 21,0921.09 4,214.21 21,321.3 21,2321.23 4,184.18 22,622.6 21,9821.98 4,044.04 4,14.1 22,4522.45 3,963.96 6,16.1 23,7523.75 3,743.74 1,51.5 24,7424.74 3,603.60 12,312.3 26,6526.65 3,343.34 7,07.0

Ранее определяемая кристаллическая Дельта-форма биластина проявляет первое широкое эндотермическое событие с пиком при 63°С и сопутствующей теплотой 117,8 Дж/г, с последующими двумя эндотермическими перекрывающимися событиями при 197°С с общей сопутствующей теплотой 101,6 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Кроме того, кристаллическая Дельта-форма биластина имеет диаграмму DSC, приведенную на Фиг. 17.The previously identified crystalline Delta form of bilastine exhibits a first broad endothermic event peaking at 63°C and an associated heat of 117.8 J/g, followed by two endothermic overlapping events at 197°C with a total associated heat of 101.6 J/g in the diagram differential scanning calorimetry (DSC). In addition, the crystalline Delta form of bilastine has the DSC diagram shown in FIG. 17.

Ранее определяемая кристаллическая Дельта-форма биластина показывает потерю в массе 3,8% в диапазоне от 30°С до 87°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Кроме того, кристаллическая Дельта-форма биластина имеет диаграмму TGA, представленную на Фиг. 18.The previously determined crystalline Delta form of bilastine shows a weight loss of 3.8% over the range of 30° C. to 87° C. in a thermogravimetric analysis (TGA) chart. In addition, the crystalline Delta form of bilastine has a TGA diagram shown in FIG. eighteen.

Другую новую кристаллическую форму биластина называют кристаллической Эпсилон-формой, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 19. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Эпсилон-форма биластина отличается тем, что она проявляет комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице: Another novel crystalline form of bilastine is referred to as the Epsilon crystalline form, which has the X-ray diffraction pattern shown in FIG. 19. Said diffractogram differs from diffractograms corresponding to other forms of bilastine known from the prior art. This new crystalline Epsilon form of bilastine is characterized in that it exhibits a combination of peaks expressed in units representing degrees 2-theta, 2θ (°) in the X-ray powder diffraction pattern shown in the following table:

2θ (°)2θ (°) d(Å)d(Å) ИнтенсивностьIntensity
(%)(%) 5,565.56 15,8815.88 49,149.1 9,169.16 9,659.65 11,111.1 9,429.42 9,399.39 2,82.8 10,3110.31 8,588.58 3,33.3 10,9210.92 8,108.10 6,46.4 11,1111.11 7,967.96 1,71.7 11,8211.82 7,497.49 1,51.5 12,4712.47 7,107.10 1,61.6 13,9513.95 6,356.35 2,42.4 16,1816.18 5,485.48 4,54.5 16,3616.36 5,425.42 24,024.0 16,7316.73 5,305.30 23,223.2 16,8916.89 5,255.25 15,715.7 17,3817.38 5,105.10 6,56.5 17,9117.91 4,954.95 18,418.4 18,3818.38 4,834.83 100100 20,1620.16 4,404.40 9,69.6 20,5920.59 4,314.31 6,36.3 21,0821.08 4,214.21 6,46.4 21,5521.55 4,124.12 0,60.6 21,9421.94 4,054.05 8,98.9 22,4222.42 3,973.97 1,91.9 22,8522.85 3,893.89 13,713.7 23,1723.17 3,843.84 0,70.7 23,5723.57 3,773.77 2,72.7 24,0124.01 3,713.71 1,31.3 25,6925.69 3,473.47 3,23.2

Ранее определяемая кристаллическая Эпсилон-форма биластина показывает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 81°С и сопутствующей теплотой 185,3 Дж/г, с последующим экзотермическим событием с пиком при 101°С и сопутствующей теплотой 48,2 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Также проявляется широкое экзотермическое событие с пиком при 157°С и сопутствующей теплотой 14,2 Дж/г, с последующим эндотермическим событием при 197°С с сопутствующей теплотой 0,9 Дж/г и другим эндотермическим событием при 203°С с сопутствующей теплотой 111,0 Дж/г. Кроме того, кристаллическая Эпсилон-форма биластина имеет диаграмму DSC, представленную на Фиг. 20.The previously identified crystalline Epsilon form of bilastine shows a first broad endothermic event peaking at 81°C and associated heat of 185.3 J/g, followed by an exothermic event peaking at 101°C and associated heat of 48.2 J/g in the differential diagram. scanning calorimetry (DSC). There is also a broad exothermic event peaking at 157°C with an associated heat of 14.2 J/g followed by an endothermic event at 197°C with an associated heat of 0.9 J/g and another endothermic event at 203°C with an associated heat of 111 .0 J/g. In addition, the crystalline Epsilon form of bilastine has a DSC diagram shown in FIG. 20.

Ранее определяемая кристаллическая Эпсилон-форма биластина показывает потерю в массе 15,0% в диапазоне от 30°С до 85°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Кроме того, кристаллическая Эпсилон-форма биластина имеет диаграмму TGA, приведенную на Фиг. 21.The previously determined crystalline Epsilon form of bilastine shows a weight loss of 15.0% over the range of 30° C. to 85° C. in a thermogravimetric analysis (TGA) chart. In addition, the crystalline Epsilon form of bilastine has a TGA diagram shown in FIG. 21.

Другую новую кристаллическую форму биластина называют кристаллической Гамма-А-формой, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 22. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Гамма-А-форма биластина представляет собой хлороформный сольват, отличающийся тем, что он проявляет комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице: Another new crystalline form of bilastine is referred to as the Gamma-A crystalline form, which has the X-ray diffraction pattern shown in FIG. 22. Said diffraction pattern differs from diffractograms corresponding to other forms of bilastine known from the prior art. This new crystalline Gamma-A form of bilastine is a chloroform solvate characterized in that it exhibits a combination of peaks expressed in units representing degrees 2-theta, 2θ (°) in the X-ray powder diffraction pattern shown in the following table:

2θ (°)2θ (°) d(Å)d(Å) Интенсивность (%)Intensity (%) 7,007.00 12,6212.62 20,620.6 9,319.31 9,499.49 7,57.5 10,0310.03 8,828.82 50,050.0 11,1211.12 7,957.95 74,174.1 11,9611.96 7,407.40 1,91.9 12,6312.63 7,017.01 17,117.1 13,1013.10 6,766.76 5,45.4 14,0414.04 6,316.31 10,310.3 14,2114.21 6,236.23 2,22.2 14,6114.61 6,066.06 60,860.8 15,3015.30 5,795.79 9,19.1 15,9615.96 5,555.55 12,412.4 16,6416.64 5,335.33 1,51.5 16,8416.84 5,275.27 2,92.9 17,0617.06 5,205.20 16,716.7 17,7917.79 4,984.98 23,823.8 18,0918.09 4,904.90 9,49.4 18,2418.24 4,864.86 4,24.2 18,4918.49 4,804.80 0,10.1 18,8818.88 4,704.70 7,27.2 19,1519.15 4,644.64 15,315.3 19,9719.97 4,454.45 4,64.6 20,1520.15 4,414.41 2,42.4 20,6720.67 4,304.30 2,32.3 21,1221.12 4,214.21 12,912.9 21,4821.48 4,144.14 2,22.2 21,6921.69 4,104.10 7,37.3 22,3622.36 3,983.98 18,018.0 22,5822.58 3,943.94 10,510.5 22,9122.91 3,883.88 3,73.7 23,0423.04 3,863.86 5,05.0 23,9223.92 3,723.72 10,210.2 24,2124.21 3,683.68 100100

Ранее определяемая кристаллическая Гамма-А-форма биластина показывает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 80°С и сопутствующей теплотой 51,0 Дж/г, с последующим вторым эндотермическим событием при 201°С с сопутствующей теплотой 87,6 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Кроме того, кристаллическая Гамма-А-форма биластина имеет диаграмму DSC, представленную на Фиг. 23.The previously identified crystalline Gamma-A form of bilastine shows a first broad endothermic event with a peak at 80°C and an associated heat of 51.0 J/g, followed by a second endothermic event at 201°C with an associated heat of 87.6 J/g in the diagram differential scanning calorimetry (DSC). In addition, the crystalline Gamma-A form of bilastine has a DSC diagram as shown in FIG. 23.

Ранее определяемая кристаллическая Гамма-А-форма биластина показывает потерю в массе 19,0% в диапазоне от 29°С до 90°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Кроме того, кристаллическая Гамма-А-форма биластина имеет диаграмму TGA, приведенную на Фиг. 24.The previously determined crystalline Gamma-A form of bilastine shows a weight loss of 19.0% over the range of 29° C. to 90° C. in a thermogravimetric analysis (TGA) chart. In addition, the crystalline Gamma-A form of bilastine has a TGA diagram shown in FIG. 24.

Другую новую кристаллическую форму биластина называют кристаллической Гамма-В-формой, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 25. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Гамма-В-форма биластина представляет собой хлороформный сольват, отличающийся тем, что он проявляет комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице: Another new crystalline form of bilastine is referred to as the Gamma-B crystalline form, which has the X-ray diffraction pattern shown in FIG. 25. Said diffraction pattern differs from diffractograms corresponding to other forms of bilastine known from the prior art. This new crystalline Gamma-B form of bilastine is a chloroform solvate characterized in that it exhibits a combination of peaks expressed in units representing degrees 2-theta, 2θ (°) in the X-ray powder diffraction pattern shown in the following table:

2θ (°)2θ (°) d(Å)d(Å) Интенсивность (%)Intensity (%) 5,285.28 16,7416.74 4,34.3 9,049.04 9,799.79 53,853.8 9,869.86 8,978.97 30,030.0 10,1310.13 8,738.73 22,222.2 10,5810.58 8,368.36 3,33.3 11,7411.74 7,547.54 6,86.8 12,3912.39 7,147.14 8,48.4 13,1213.12 6,756.75 1,21.2 13,6813.68 6,476.47 6,56.5 15,1315.13 5,865.86 3,43.4 15,8415.84 5,595.59 10,710.7 16,3316.33 5,435.43 25,725.7 17,5517.55 5,055.05 16,216.2 18,1318.13 4,894.89 8,68.6 18,5018.50 4,804.80 18,418.4 19,0719.07 4,654.65 100100 19,8019.80 4,484.48 40,440.4 20,5220.52 4,334.33 7,07.0 20,9020.90 4,254.25 10,410.4 21,1621.16 4,204.20 22,322.3 21,8621.86 4,064.06 15,215.2 22,6822.68 3,923.92 12,412.4 23,5623.56 3,773.77 4,24.2 23,9323.93 3,723.72 1,81.8

Ранее определяемая кристаллическая Гамма-В-форма биластина показывает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 82°С и сопутствующей теплотой 35,9 Дж/г, с последующим вторым эндотермическим событием при 203°С с сопутствующей теплотой 95,1 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Кроме того, кристаллическая Гамма-В-форма биластина имеет диаграмму DSC, представленную на Фиг. 26.The previously identified crystalline Gamma-B form of bilastine shows a first broad endothermic event with a peak at 82°C and an associated heat of 35.9 J/g, followed by a second endothermic event at 203°C with an associated heat of 95.1 J/g in the diagram differential scanning calorimetry (DSC). In addition, the crystalline Gamma-B form of bilastine has a DSC diagram shown in FIG. 26.

Ранее определяемая кристаллическая Гамма-В-форма биластина показывает потерю в массе 13,0% в диапазоне от 29°С до 116°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Кроме того, кристаллическая Гамма-В-форма биластина имеет диаграмму TGA, приведенную на Фиг. 27.The previously determined crystalline Gamma-B form of bilastine shows a weight loss of 13.0% over the range of 29° C. to 116° C. in a thermogravimetric analysis (TGA) chart. In addition, the crystalline Gamma-B form of bilastine has a TGA diagram shown in FIG. 27.

Другую новую кристаллическую форму биластина называют кристаллической Зета-формой, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 28. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Зета-форма биластина отличается тем, что она проявляет комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице: Another new crystalline form of bilastine is referred to as the Zeta crystalline form, which has the X-ray diffraction pattern shown in FIG. 28. Said diffraction pattern differs from diffractograms corresponding to other forms of bilastine known from the prior art. This new crystalline Zeta form of bilastine is characterized in that it exhibits a combination of peaks expressed in units representing degrees 2-theta, 2θ (°) in the X-ray powder diffraction pattern presented in the following table:

2θ (°)2θ (°) d(Å)d(Å) Интенсивность (%)Intensity (%) 7,767.76 11,3911.39 100100 8,938.93 9,909.90 34,534.5 10,4510.45 8,468.46 64,364.3 10,6310.63 8,328.32 40,040.0 11,6911.69 7,577.57 13,013.0 12,9612.96 6,836.83 38,338.3 13,6013.60 6,516.51 21,721.7 14,6514.65 6,056.05 69,969.9 15,0715.07 5,885.88 7,97.9 15,5815.58 5,695.69 21,621.6 16,2816.28 5,445.44 39,339.3 16,5316.53 5,365.36 2,52.5 17,5417.54 5,065.06 1,51.5 18,0418.04 4,924.92 11eleven 18,2518.25 4,864.86 37,437.4 18,6118.61 4,774.77 0,60.6 19,5419.54 4,544.54 3,73.7 20,3820.38 4,364.36 36,836.8 20,6920.69 4,294.29 13,313.3 21,0121.01 4,234.23 1,71.7 21,3721.37 4,164.16 34,934.9 21,7321.73 4,094.09 8,58.5 21,9921.99 4,044.04 16,816.8 22,3722.37 3,973.97 60,960.9 22,8522.85 3,893.89 12,412.4 23,1023.10 3,853.85 25,125.1 23,2523.25 3,833.83 11,211.2 23,5423.54 3,783.78 5,65.6 24,1824.18 3,683.68 29,129.1 24,3724.37 3,653.65 6,96.9 25,1225.12 3,543.54 1,11.1

Ранее определяемая кристаллическая Зета-форма биластина показывает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 70°С и сопутствующей теплотой 506,5 Дж/г, второе эндотермическое событие при 198°С с сопутствующей теплотой 5,6 Дж/г, перекрывающийся с экзотермическим событием с пиком при 201°С и сопутствующей теплотой 4,6 Дж/г, с последующим третьим эндотермическим событием с сопутствующей теплотой 100,2 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Кроме того, кристаллическая Зета-форма биластина имеет диаграмму DSC, представленную на Фиг. 29.The previously identified crystalline Zeta form of bilastine shows a first broad endothermic event with a peak at 70°C and an associated heat of 506.5 J/g, a second endothermic event at 198°C with an associated heat of 5.6 J/g, overlapping with an exothermic event with peaking at 201° C. and an associated heat of 4.6 J/g, followed by a third endothermic event with an associated heat of 100.2 J/g on a differential scanning calorimetry (DSC) diagram. In addition, the crystalline Zeta form of bilastine has the DSC diagram shown in FIG. 29.

Данные по структуре ранее определяемой кристаллической Зета-формы биластина, полученные методом монокристальной рентгеновской дифрактометрии, соответствуют пентагидрату и представлены ниже: The data on the structure of the previously determined crystalline Zeta form of bilastine, obtained by single crystal X-ray diffraction, correspond to the pentahydrate and are presented below:

Эмпирическая формулаEmpirical formula C₂₈ H₄₇ N₃ O₈ C ₂₈ H ₄₇ N ₃ O ₈ Молекулярная массаMolecular mass 553,68553.68 ТемператураTemperature 100(2) K100(2) K Длина волныWavelength 0,71073 Å0.71073 Å Кристаллическая системаCrystal system МоноклиннаяMonoclinic Пространственная группаspace group P 21/cP 21/c Параметры элементарной ячейки кристалла:Crystal elementary cell parameters: a=11,4856(5) Å α= 90°.
b=8,5007(4) Å β= 99,765(2)°.
c=30,4880(14) Å γ=90°.a=11.4856(5) Å α= 90°.
b=8.5007(4) Å β= 99.765(2)°.
c=30.4880(14) Å γ=90°. ОбъемVolume 2933,6(2) Å32933.6(2) Å3 ZZ 44 Плотность (рассчитанная)Density (calculated) 1,254 мг/м³ 1.254 mg/ ^m3 Коэффициент поглощенияAbsorption coefficient 0,091 мм-10.091 mm-1 F(000)F(000) 12001200 Размер кристаллаCrystal size 0,196мм × 0,250мм × 0,389мм0.196mm × 0.250mm × 0.389mm Диапазон угла ТетаTheta angle range 2,430-31,465°.2.430-31.465°. Диапазоны индексовIndex ranges -16<=h<=16. -12<=k<=12. -44<=l<=44-16<=h<=16. -12<=k<=12. -44<=l<=44 Общее количество отражений Total number of reflections 100284100284 Количество независимых отраженийNumber of independent reflections 9660 [R(int)=0,0553]9660 [R(int)=0.0553] Полнота исследования вплоть до угла тета=25,242°Completeness of the study up to the angle of theta=25.242° 99,9%99.9% Метод уточненияrefinement method Методика наименьших квадратов в полноматричном приближении по F2Least squares technique in full-matrix approximation in F2 Количество Данных/ограничений/параметровNumber of Data/Restrictions/Parameters 9660/15/3859660/15/385 Критерий соответствия по F2F2 Compliance Criteria 1,0401.040 Конечные индексы R [I>2sigma(I)]End indices R [I>2sigma(I)] R1=0,0454. wR2=0,1043R1=0.0454. wR2=0.1043 Индексы RR indices R1=0,0700. wR2=0,1146R1=0.0700. wR2=0.1146 Коэффициент экстинкцииextinction coefficient Нет данных=n/aNo data=n/a Высота максимума и минимума на разностной плоскостиThe height of the maximum and minimum on the difference plane 0,432 и -0,287 e.Å-30.432 and -0.287 e.Å-3

На протяжении всего описания и пунктов формулы изобретения слово «включать» и вариации его не предназначены для исключения других технических признаков, добавок, компонентов, или стадий. Кроме того, слово «включать» охватывает случай «состоящий из». Дополнительные объекты, преимущества и признаки изобретения будут очевидны специалистам в данной области после изучения описания или могут быть разработаны в результате практического использования изобретения. Последующие примеры и чертежи предоставлены ради иллюстрации, и они, как подразумевается, не являются ограничивающими настоящее изобретение. Ссылочные позиции, относящиеся к чертежам и размещенные в круглых скобках в формуле изобретения, даны с единственной целью попытки улучшить ясность формулы изобретения, и не должны считаться ограничивающими объем формулы изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все возможные комбинации конкретных и предпочтительных вариантов осуществления, описываемых в данном документе.Throughout the description and claims, the word "comprise" and variations thereof are not intended to exclude other technical features, additives, components, or steps. In addition, the word "include" covers the case "consisting of". Additional objects, advantages, and features of the invention will become apparent to those skilled in the art upon examination of the description, or may be developed from practice of the invention. The following examples and drawings are provided by way of illustration and are not intended to be limiting of the present invention. Reference numerals referring to the drawings and placed in parentheses in the claims are given for the sole purpose of attempting to improve the clarity of the claims, and should not be construed as limiting the scope of the claims. In addition, the present invention covers all possible combinations of specific and preferred embodiments described in this document.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

ФИГ. 1 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической формы 1 биластина, известной из существующего уровня техники.FIG. 1 shows an X-ray powder diffraction pattern (intensity (pulses) vs. 2-theta (°)) for prior art crystalline form 1 of bilastine.

ФИГ. 2 показывает кривую DSC для кристаллической формы 1 биластина, известной из существующего уровня техники.FIG. 2 shows the DSC curve for crystalline form 1 of bilastine known from the prior art.

ФИГ. 3 показывает диаграмму TGA для кристаллической формы 1 биластина, известной из существующего уровня техники.FIG. 3 shows a TGA diagram for Bilastine Crystalline Form 1 as known in the art.

ФИГ. 4 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической формы 2 биластина, известной из существующего уровня техники.FIG. 4 shows an X-ray powder diffraction pattern (intensity (pulses) vs. 2-theta (°)) for prior art crystalline form 2 of bilastine.

ФИГ. 5 показывает кривую DSC для кристаллической формы 2 биластина, известной из существующего уровня техники.FIG. 5 shows a DSC curve for Bilastine Crystalline Form 2 as known in the art.

ФИГ. 6 показывает диаграмму TGA для кристаллической формы 2 биластина, известной из существующего уровня техники.FIG. 6 shows a TGA diagram for Bilastine Crystalline Form 2 as known in the art.

ФИГ. 7 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической формы 3 биластина, известной из существующего уровня техники.FIG. 7 shows an X-ray powder diffraction pattern (intensity (pulses) vs. 2-theta (°)) for prior art crystalline form 3 of bilastine.

ФИГ. 8 показывает кривую DSC для кристаллической формы 3 биластина, известной из существующего уровня техники.FIG. 8 shows the DSC curve for crystalline form 3 of bilastine known from the prior art.

ФИГ. 9 показывает диаграмму TGA для кристаллической формы 3 биластина, известной из существующего уровня техники.FIG. 9 shows a TGA diagram for crystalline form 3 of bilastine known in the art.

ФИГ. 10 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Альфа-формы биластина по настоящему изобретению.FIG. 10 shows an X-ray powder diffraction pattern (intensity (pulses) vs. 2-theta (°)) for the alpha crystalline form of bilastine of the present invention.

ФИГ. 11 показывает кривую DSC для кристаллической Альфа-формы биластина по настоящему изобретению.FIG. 11 shows the DSC curve for the crystalline Alpha form of bilastine of the present invention.

ФИГ. 12 показывает диаграмму TGA для кристаллической Альфа-формы биластина по настоящему изобретению.FIG. 12 shows a TGA diagram for the alpha crystalline form of bilastine of the present invention.

ФИГ. 13 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Бета-формы биластина.FIG. 13 shows an X-ray powder diffraction pattern (intensity (pulses) vs. 2-theta (°)) for the crystalline Beta form of bilastine.

ФИГ. 14 показывает кривую DSC для кристаллической Бета-формы биластина.FIG. 14 shows the DSC curve for the crystalline Beta form of bilastine.

ФИГ. 15 показывает диаграмму TGA для кристаллической Бета-формы биластина.FIG. 15 shows a TGA diagram for the crystalline Beta form of bilastine.

ФИГ. 16 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Дельта-формы биластина.FIG. 16 shows an X-ray powder diffraction pattern (intensity (pulses) vs. 2-theta (°)) for a crystalline Delta form of bilastine.

ФИГ. 17 показывает кривую DSC для кристаллической Дельта-формы биластина.FIG. 17 shows the DSC curve for the crystalline Delta form of bilastine.

ФИГ. 18 показывает диаграмму TGA для кристаллической Дельта-формы биластина.FIG. 18 shows a TGA diagram for the crystalline Delta form of bilastine.

ФИГ. 19 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Эпсилон-формы биластина.FIG. 19 shows an X-ray powder diffraction pattern (intensity (pulses) versus 2-theta (°)) for crystalline Epsilon form of bilastine.

ФИГ. 20 показывает кривую DSC для кристаллической Эпсилон-формы биластина.FIG. 20 shows the DSC curve for the crystalline Epsilon form of bilastine.

ФИГ. 21 показывает диаграмму TGA для кристаллической Эпсилон-формы биластина.FIG. 21 shows a TGA diagram for the crystalline Epsilon form of bilastine.

ФИГ. 22 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Гамма-А-формы биластина.FIG. 22 shows an X-ray powder diffraction pattern (intensity (pulses) versus 2-theta (°)) for crystalline Gamma-A form of bilastine.

ФИГ. 23 показывает кривую DSC для кристаллической Гамма-А-формы биластина.FIG. 23 shows the DSC curve for the crystalline Gamma-A form of bilastine.

ФИГ. 24 показывает диаграмму TGA для кристаллической Гамма-А-формы биластина.FIG. 24 shows a TGA diagram for the crystalline Gamma-A form of bilastine.

ФИГ. 25 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Гамма-В-формы биластина.FIG. 25 shows an X-ray powder diffraction pattern (intensity (pulses) versus 2-theta (°)) for crystalline Gamma-B bilastine.

ФИГ. 26 показывает кривую DSC для кристаллической Гамма-В-формы биластина.FIG. 26 shows the DSC curve for the crystalline Gamma-B form of bilastine.

ФИГ. 27 показывает диаграмму TGA для кристаллической Гамма-В-формы биластина.FIG. 27 shows a TGA diagram for the crystalline Gamma-B form of bilastine.

ФИГ. 28 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Зета-формы биластина.FIG. 28 shows an X-ray powder diffraction pattern (intensity (pulses) vs. 2-theta (°)) for the crystalline Zeta form of bilastine.

ФИГ. 29 показывает кривую DSC для кристаллической Зета-формы биластина.FIG. 29 shows the DSC curve for the crystalline Zeta form of bilastine.

ФИГ. 30 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Эта-формы биластина.FIG. 30 shows an X-ray powder diffraction pattern (intensity (pulses) versus 2-theta (°)) for crystalline Eta bilastine.

ФИГ. 31 показывает кривую DSC для кристаллической Эта-формы биластина.FIG. 31 shows the DSC curve for the crystalline Eta form of bilastine.

ФИГ. 32 показывает диаграмму TGA для кристаллической Эта-формы биластина.FIG. 32 shows a TGA diagram for the crystalline Eta form of bilastine.

ПримерыExamples

Общие положенияGeneral provisions

Рентгеновскую дифрактограмму получают с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å) при использовании порошкового дифрактометра X'Pert PRO MPD от PANalytical с радиусом 240 миллиметров, в конфигурации сходящегося пучка с фокусирующим зеркалом в установке на пропускание, при которой плоские образцы расположены между пленками с низкой поглощающей способностью. Образцы в порошковой форме вставляют между пленками на основе сложного полиэфира толщиной 3,6 микрон, и экспериментальные условия являются следующими:The X-ray diffraction pattern is obtained with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 Å) using a PANalytical X'Pert PRO MPD powder diffractometer with a radius of 240 millimeters, in a converging beam configuration with a focusing mirror in a transmission setting, in which flat samples are located between films with low absorbing ability. Samples in powder form are inserted between 3.6 micron polyester films and the experimental conditions are as follows:

Излучение Cu-Kα (λ=1,5418 Å).Cu-Kα radiation (λ=1.5418 Å).

Рабочее питание: 45 кВ - 40 мА.Operating power: 45 kV - 40 mA.

Щели для падающего пучка, которые определяют высоту пучка, составляющую 0,4 миллиметраIncident beam slots that define the beam height of 0.4 millimeters

Щели Соллера для падающего и отраженного пучка, составляющие 0,02 радианSoller slits for the incident and reflected beam, amounting to 0.02 radians

Detector PIXcel: длина активной области=3,347 ° Detector PIXcel : active area length=3.347°

Cканирования 2θ/θ от 2 до 40 °2θ с размером шага 0,026 °2θ и временем измерения 76 секунд на шаг.2θ/θ scans from 2 to 40 °2θ with a step size of 0.026 °2θ and a measurement time of 76 seconds per step.

Полученные дифрактограммы показывают диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)).The resulting diffraction patterns show an X-ray powder diffraction pattern (intensity (pulses) vs. 2-theta (°)).

Дифрактограммы монокристальной рентгеновской дифрактометрии получают с помощью дифрактометра для монокристальной рентгеновской дифрактометрии (SCXRD) D8 Venture, оснащенного многослойным монохроматором и микрофокусом Mo (λ=0,71073 Å). Пределы рабочего режима вводят в программное обеспечение Bruker SAINT путем использования алгоритма SAINT. Данные корректируют с учетом эффектов поглощения с использованием метода многократного сканирования (SADABS). Структуру разрешают и уточняют с помощью пакета программного обеспечения Bruker SHELXTL (ср. George M. Sheldrick. Acta Cryst. (2008). A64. 112-122), компьютерной программы для полноматричного метода наименьших квадратов ShelXle-Версии 4.8.0 C. B. Hübschle. (G. M. Sheldrick and B. Dittrich: a Qt graphical user interface for SHELXL (ср. J. Appl. Cryst. 44. (2011) 1281-1284), программы для уточнения кристаллической структуры.Single crystal X-ray diffraction patterns were obtained using a D8 Venture Single Crystal X-ray Diffractometry Diffractometer (SCXRD) equipped with a multilayer monochromator and a Mo microfocus (λ=0.71073 Å). Operating mode limits are entered into the Bruker SAINT software using the SAINT algorithm. Data are corrected for absorption effects using the multiple scan method (SADABS). The structure is resolved and refined using the Bruker SHELXTL software package (cf. George M. Sheldrick. Acta Cryst. (2008). A64. 112-122), a computer program for full matrix least squares ShelXle-Version 4.8.0 C. B. Hübschle. (G. M. Sheldrick and B. Dittrich: a Qt graphical user interface for SHELXL (cf. J. Appl. Cryst. 44. (2011) 1281-1284), programs for crystal structure refinement.

Диаграммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) получают с помощью калориметра DSC-822e от Mettler-Toledo. Экспериментальные условия являются следующими: алюминиевые тигли объемом 40 мкл, среда сухого азота со скоростью потока 50 мл/мин и скорость нагревания 10°С/мин. Калориметр калибруют с использованием Индия со степенью чистоты 99,99%. Кривые DSC показывают тепловые потоки (мВт) в зависимости от времени и температуры. Диаграммы выражают повышательный экзотермический эффект (∧EXO).Differential Scanning Calorimetry (DSC) charts were obtained using a DSC-822e calorimeter from Mettler-Toledo. The experimental conditions are as follows: aluminum crucibles with a volume of 40 μl, dry nitrogen medium with a flow rate of 50 ml/min and a heating rate of 10°C/min. The calorimeter is calibrated using 99.99% pure India. The DSC curves show heat fluxes (mW) as a function of time and temperature. The diagrams express the upward exothermic effect (∧EXO).

Диаграммы, отражающие данные термогравиметрического анализа (TGA), получают с помощью термовесов Toledo TGA-851e от Mettler-Toledo с использованием алюминиевых тиглей с объемом 70 мкл, среды сухого азота со скоростью потока 50 мл/мин и скорости нагревания 10°C/мин. Эти диаграммы одновременно показывают изменение массы образца в ходе/после его нагревания (TGA), а также сигнал SDTA, выраженные в миллиграммах (мг) в зависимости от мин (минут) и °C (температуры).Plots representing thermogravimetric analysis (TGA) data were obtained using a Toledo TGA-851e thermobalance from Mettler-Toledo using 70 μl aluminum crucibles, dry nitrogen medium with a flow rate of 50 ml/min and a heating rate of 10°C/min. These graphs simultaneously show the sample mass change during/after heating (TGA) as well as the SDTA signal, expressed in milligrams (mg) as a function of min (minutes) and °C (temperature).

Содержание воды в Альфа- и Эта-формах получают волюметрическим титрованием согласно методу Карла Фишера (KFT), где его выражают в процентах (%) по массе. Кристаллическую Альфа-форму выдерживают при комнатной температуре и при относительной влажности приблизительно 67% в течение 24 часов.The water content in Alpha and Eta forms is obtained by volumetric titration according to the Karl Fischer method (KFT), where it is expressed as a percentage (%) by weight. The crystalline Alpha form is kept at room temperature and at a relative humidity of approximately 67% for 24 hours.

Измерение размера частиц для кристаллических форм 2, Альфа- и Эта- проводят методом лазерной дифракции с помощью анализатора размера частиц модели Mastersizer 3000 от Malvern для твердых образцов.Particle size measurement for crystalline forms 2, Alpha and Eta is carried out by laser diffraction using a particle size analyzer model Mastersizer 3000 from Malvern for solid samples.

Сравнительный пример 1. Получение кристаллической формы 1 биластинаComparative Example 1 Preparation of Bilastine Crystal Form 1

Способ 1АMethod 1A

20 мг Биластина (0,043 ммоль) растворяют в 1,0 мл этанола при комнатной температуре, и растворитель оставляют испаряться в течение 24 часов. По истечении этого времени, иглоподобные кристаллы образуются и отфильтровываются. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 1.20 mg of Bilastine (0.043 mmol) are dissolved in 1.0 ml of ethanol at room temperature and the solvent is left to evaporate for 24 hours. After this time, needle-like crystals form and are filtered out. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. one.

Способ 1ВMethod 1B

20 мг Биластина (0,043 ммоль) растворяют в 0,5 мл метанола при 60°С, и раствор медленно охлаждают до достижения комнатной температуры. По истечении 24 часов, образуются кристаллы твердого вещества, после чего их отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 1.20 mg of Bilastine (0.043 mmol) are dissolved in 0.5 ml of methanol at 60° C. and the solution is slowly cooled to reach room temperature. After 24 hours, solid crystals form, after which they are filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. one.

Способ 1СMethod 1C

20 мг Биластина (0,043 ммоль) растворяют в 1,8 мл этанола при 70°С, и раствор медленно охлаждают до достижения комнатной температуры. По истечении 24 часов, образуются кристаллы твердого вещества, после чего их отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 1.20 mg of Bilastine (0.043 mmol) are dissolved in 1.8 ml of ethanol at 70° C. and the solution is slowly cooled to reach room temperature. After 24 hours, solid crystals form, after which they are filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. one.

Содержание воды для двух различных образцов кристаллической формы 1, полученной этим способом, определяют. Содержание воды в упомянутых образцах составляет 7,9% и 8,1%, соответственно.The water content of two different samples of crystalline Form 1 obtained by this method was determined. The water content of said samples is 7.9% and 8.1%, respectively.

Способ 1DMethod 1D

20 мг Биластина (0,043 ммоль) растворяют в 2,0 мл изопропилового спирта при 82°С, и раствор медленно охлаждают до достижения комнатной температуры. По истечении 24 часов, образуются кристаллы твердого вещества, после чего их отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 1.20 mg of Bilastine (0.043 mmol) are dissolved in 2.0 ml of isopropyl alcohol at 82° C. and the solution is slowly cooled to reach room temperature. After 24 hours, solid crystals form, after which they are filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. one.

Анализ с определением параметров элементарной ячейки кристалла для установления кристаллической структуры монокристалла подтверждает, что кристаллическая форма 1, полученная способами, описанными в сравнительном примере 1, совпадает с кристаллической формой 1, описанной в Европейском патенте EP1505066B1, соответствующем известному уровню техники.Crystal unit cell analysis to establish the crystal structure of the single crystal confirms that the crystal form 1 obtained by the methods described in Comparative Example 1 is the same as the crystal form 1 described in the prior art European patent EP1505066B1.

Сравнительный пример 2. Получение кристаллической формы 2 биластинаComparative Example 2 Preparation of Bilastine Crystalline Form 2

Способ 2АMethod 2A

20 мг Кристаллической Бета-формы биластина (0,043 ммоль) добавляют в алюминиевые тигли объемом 70 мкл и нагревают внутри прибора для TGA в атмосфере азота, где температуру повышают от 30°С до 198°С, повышение выполняют со скоростью 10°С в минуту. Это выдерживают при 198°С в течение 2 минут и после этого охлаждают при комнатной температуре. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, представленную на Фиг. 4, и анализ методом TGA показывает потерю в массе, составляющую 0,5%, в диапазоне от 30°С до 191°С.20 mg of Bilastine Beta Crystalline (0.043 mmol) are added to 70 μl aluminum crucibles and heated inside the TGA instrument under nitrogen atmosphere where the temperature is raised from 30°C to 198°C at a rate of 10°C per minute. This is kept at 198°C for 2 minutes and then cooled to room temperature. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. 4 and TGA analysis shows a weight loss of 0.5% over the range of 30°C to 191°C.

Способ 2ВMethod 2B

Кристаллическую форму 2 получают путем воспроизведения способа 2А, описанного выше, с использованием 100 г кристаллической Бета-формы биластина, и полученный продукт измельчают в ультрацентрифужной мельнице Retsch модели ZM200 до получения размера частиц d10=4,3 мкм; d50=27,0 мкм и d90=103 мкм.Crystal form 2 is obtained by reproducing method 2A above using 100 g of the crystalline Beta form of bilastine, and the resulting product is ground in a Retsch ultracentrifuge mill model ZM200 to obtain a particle size of d10=4.3 μm; d50=27.0 µm and d90=103 µm.

Температура плавления подтверждает, что кристаллическая форма 2, полученная способами, описанными в сравнительном примере 2 (способ 2А и 2В), совпадает с кристаллической формой 2, описанной в Европейском патенте EP1505066B1, соответствующем известному уровню техники.The melting temperature confirms that the crystal form 2 obtained by the methods described in comparative example 2 (method 2A and 2B) is the same as the crystal form 2 described in the prior art European patent EP1505066B1.

Сравнительный пример 3. Получение кристаллической формы 3 биластинаComparative Example 3 Preparation of Bilastine Crystal Form 3

Способ 3АMethod 3A

20 мг Биластина (0,043 ммоль) растворяют в 0,2 мл хлороформа (СНСl₃) при 60°С, и раствор медленно охлаждают, лишь убрав источник теплоты, до достижения комнатной температуры. По истечении 6 дней, образуются кристаллы твердого вещества, после чего их отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 7.20 mg of Bilastine (0.043 mmol) are dissolved in 0.2 ml of chloroform (CHCl ₃ ) at 60° C. and the solution is slowly cooled, only by removing the heat source, until room temperature is reached. After 6 days, solid crystals form, after which they are filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. 7.

Способ 3ВMethod 3B

20 мг Биластина (0,043 ммоль) растворяют в 0,2 мл хлороформа (СНСl₃) при 60°С, и раствор медленно охлаждают, лишь убрав источник теплоты и вынув его из источника теплоты, до достижения комнатной температуры. По истечении 6 дней, образуются кристаллы твердого вещества, после чего их отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 7.20 mg of Bilastine (0.043 mmol) are dissolved in 0.2 ml of chloroform (CHCl ₃ ) at 60°C, and the solution is slowly cooled, only removing the heat source and removing it from the heat source, until room temperature is reached. After 6 days, solid crystals form, after which they are filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. 7.

Способ 3СMethod 3C

1,0 мл диэтилового простого эфира добавляют к раствору, содержащему 100 мг биластина (0,216 ммоль) в 0,5 мл хлороформа (CHCl₃), при комнатной температуре. Это охлаждают до 0°С, и по истечении двух часов, образуются кристаллы твердого вещества белого цвета. После этого, твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 7.1.0 ml of diethyl ether are added to a solution containing 100 mg of bilastine (0.216 mmol) in 0.5 ml of chloroform (CHCl ₃ ) at room temperature. This is cooled to 0° C. and after two hours, crystals of a white solid form. Thereafter, the solid is filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. 7.

Способ 3D3D way

50 мг биластина (0,108 ммоль) суспендируют в 0,3 мл хлороформа (CHCl₃). Суспензию непрерывно перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Образуются кристаллы твердого вещества, после чего их отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 7.50 mg of bilastine (0.108 mmol) are suspended in 0.3 ml of chloroform (CHCl ₃ ). The suspension is continuously stirred for 24 hours at room temperature. Solid crystals form, after which they are filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. 7.

Способ 3ЕMethod 3E

100 мг Биластина (0,216 ммоль) растворяют в 0,65 мл хлороформа (CHCl₃) при 60°С, и раствор медленно охлаждают до достижения комнатной температуры. Твердое вещество осаждается, после чего его отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, представленную на Фиг. 7, и анализ методом TGA показывает потерю в массе, составляющую 0,7%, в диапазоне от 33°С до 226°С.100 mg of Bilastine (0.216 mmol) are dissolved in 0.65 ml of chloroform (CHCl ₃ ) at 60° C. and the solution is slowly cooled to reach room temperature. A solid precipitates, after which it is filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. 7 and TGA analysis shows a weight loss of 0.7% over the range of 33°C to 226°C.

Температура плавления подтверждает, что кристаллическая форма 3, полученная способами, описанными в сравнительном примере 3, совпадает с кристаллической формой 3, описанной в Европейском патенте EP1505066B1, соответствующем известному уровню техники.The melting temperature confirms that Crystal Form 3 obtained by the methods described in Comparative Example 3 is the same as Crystal Form 3 described in the prior art European Patent EP1505066B1.

Пример 1. Получение кристаллической Альфа-формы биластинаExample 1. Obtaining the crystalline Alpha form of bilastine

Способ 1АMethod 1A

20 мг Формы 1 биластина (0,043 ммоль) суспендируют в 2,0 мл воды. Полученную суспензию нагревают до температуры 90°С и оставляют выстаиваться до достижения комнатной температуры. Затем суспензию оставляют перемешиваться в течение 72 часов при комнатной температуре. После этого, твердое вещество в суспензии отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, представленную на Фиг. 10.20 mg of Bilastine Form 1 (0.043 mmol) are suspended in 2.0 ml of water. The resulting suspension is heated to a temperature of 90°C and left to stand until room temperature is reached. The suspension is then allowed to stir for 72 hours at room temperature. Thereafter, the solid in suspension is filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. ten.

Способ 1ВMethod 1B

100 мг Формы 1 биластина (0,216 ммоль) суспендируют в 2,0 мл воды. Полученную суспензию нагревают до температуры 90°С и оставляют выстаиваться до достижения комнатной температуры. Затем суспензию оставляют перемешиваться в течение 72 часов при комнатной температуре. После этого, твердое вещество в суспензии отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции позволяет получить дифрактограмму, представленную на Фиг. 10.100 mg of Bilastine Form 1 (0.216 mmol) are suspended in 2.0 ml of water. The resulting suspension is heated to a temperature of 90°C and left to stand until room temperature is reached. The suspension is then allowed to stir for 72 hours at room temperature. Thereafter, the solid in suspension is filtered off and dried in vacuo. An X-ray diffraction analysis results in the diffraction pattern shown in FIG. ten.

Способ 1СMethod 1C

100 мг Формы 1 биластина (0,216 ммоль) суспендируют в 0,6 мл воды. Полученную суспензию оставляют перемешиваться в течение 72 часов при комнатной температуре. После этого, твердое вещество в суспензии отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, представленную на Фиг. 10.100 mg of Bilastine Form 1 (0.216 mmol) are suspended in 0.6 ml of water. The resulting suspension is allowed to stir for 72 hours at room temperature. Thereafter, the solid in suspension is filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. ten.

Способ 1DMethod 1D

250 мг биластина, 2,5 л воды и 1,75 л EtOH (96°) загружают в реактор и нагревают с обратным холодильником до полного растворения. Получающуюся в результате смесь фильтруют, пока она является горячей, в реакторе объемом 5 л, предварительно нагретом до Т=90°С (если после фильтрации отмечают осадок, то проводят повторное нагревание до тех пор, пока возможные остатки твердого вещества не будут растворены).250 mg of bilastine, 2.5 l of water and 1.75 l of EtOH (96°) are charged into the reactor and heated under reflux until complete dissolution. The resulting mixture is filtered while hot in a 5 L reactor preheated to T=90°C (if a precipitate is noted after filtration, then reheat until possible residual solids are dissolved).

Как только все твердое вещество растворится, смесь охлаждают до Т=68°С и вводят 0,25 г зародыша кристаллизации в виде Альфа-формы биластина. Далее, смесь охлаждают до Т=20°С со скоростью приблизительно 0,7°С/мин. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 35°С до тех пор, пока содержание воды не будет составлять приблизительно 7% по массе (что вычисляют методом Карла Фишера (KFT)). Получают 242,93 г твердого вещества, которое соответствует Альфа-форме биластина с содержанием воды (KF) 7,4% по массе. Этот полученный продукт измельчают молотковой мельнице Hammerwitt-LAB модели Valve Witt-80 от Frewitt, с получением двух типов биластина с различными размерами частиц:Once all the solid has dissolved, the mixture is cooled to T=68° C. and 0.25 g of Bilastine Alpha nucleate is introduced. Further, the mixture is cooled to T=20°C at a rate of approximately 0.7°C/min. The precipitated solid is filtered off and dried in vacuo at 35°C until the water content is approximately 7% by weight (as calculated by the Karl Fischer method (KFT)). 242.93 g of a solid is obtained, which corresponds to the alpha form of bilastine with a water content (KF) of 7.4% by weight. This resulting product is milled in a Hammerwitt-LAB Model Valve Witt-80 hammer mill from Frewitt to produce two types of bilastine with different particle sizes:

Альфа-форма биластина 1D-a: d10=11,4 мкм; d50=43,7 мкм и d90=167 мкм.Alpha form of bilastine 1D-a: d10=11.4 µm; d50=43.7 µm and d90=167 µm.

Альфа-форма биластина 1D-b: d10=10,1 мкм; d50=31,0 мкм и d90=86,9 мкм.Alpha form of bilastine 1D-b: d10=10.1 µm; d50=31.0 µm and d90=86.9 µm.

Способ 1EMethod 1E

510 мл воды, 510 г льда и 25,5 г гидроксида калия (KOH) смешивают в реакторе, и к этому раствору добавляют 169 г биластина. Это медленно нагревают до растворения всего твердого вещества, фильтруют в реакторе с термостатическим регулированием объемом на 2 л и промывают посредством 340 мл воды. Смесь нагревают до Т=45°С, и добавляют 2N-ный раствор HCl до тех пор, пока рН не будет доведено до 7,2. Во время корректировки рН, выпадает в осадок твердое вещество. После корректировки рН, раствор поддерживают при Т=45°С в течение 45 минут. По истечении этого времени, его охлаждают до температуры в диапазоне 20-25°С и непрерывно перемешивают при этой температуре в течение приблизительно 17 часов. Полученное твердое вещество центрифугируют и промывают посредством 440 мл воды. Твердое вещество дренируют в течение 30 мин и сушат в вакууме при Т=35°С до тех пор, пока содержание воды не будет составлять приблизительно 7% по массе (что вычисляют методом Карла Фишера (KFT)). Полученное твердое вещество соответствует Альфа-форме биластина.510 ml of water, 510 g of ice and 25.5 g of potassium hydroxide (KOH) are mixed in a reactor and 169 g of bilastine are added to this solution. This is heated slowly until all solids have dissolved, filtered in a 2 liter thermostatically controlled reactor and washed with 340 ml of water. The mixture is heated to T=45° C. and 2N HCl solution is added until the pH is adjusted to 7.2. During the pH adjustment, a solid precipitates out. After adjusting the pH, the solution is maintained at T=45°C for 45 minutes. After this time, it is cooled to a temperature in the range of 20-25°C and continuously stirred at this temperature for about 17 hours. The resulting solid is centrifuged and washed with 440 ml of water. The solid is drained for 30 min and dried in vacuo at T=35° C. until the water content is approximately 7% by weight (as calculated by the Karl Fischer method (KFT)). The resulting solid corresponds to the alpha form of bilastine.

Способ 1FMethod 1F

459,25 мл воды, 459,25 г льда и 16,5 г гидроксида калия (KOH) смешивают в реакторе, и к этому раствору добавляют 110,16 г биластина. Сразу после растворения, твердое вещество отфильтровывают в реактор с термостатическим регулированием объемом на 2 л и промывают посредством 187 мл воды и 368,5 мл изопропанола. К этой смеси добавляют 2N-ный раствор HCl при Т= 23°С до тех пор, пока рН не будет доведено до 7,2. Во время корректировки рН, выпадает в осадок твердое вещество. После корректировки рН, непрерывно ведут перемешивание при Т=20-25°С в течение 21 часа. Полученное твердое вещество центрифугируют и промывают посредством 220 мл воды, дренируют и сушат в вакууме при Т=35°С до тех пор, пока содержание воды не будет составлять приблизительно 7% по массе (что вычисляют методом Карла Фишера (KFT)). Полученное твердое вещество соответствует Альфа-форме биластина.459.25 ml of water, 459.25 g of ice and 16.5 g of potassium hydroxide (KOH) are mixed in a reactor and 110.16 g of bilastine are added to this solution. Immediately after dissolution, the solid is filtered into a 2 L thermostatically controlled reactor and washed with 187 ml of water and 368.5 ml of isopropanol. To this mixture is added a 2N HCl solution at T=23° C. until the pH is adjusted to 7.2. During the pH adjustment, a solid precipitates out. After adjusting the pH, stirring is carried out continuously at T=20-25°C for 21 hours. The resulting solid is centrifuged and washed with 220 ml of water, drained and dried in vacuo at T=35° C. until the water content is approximately 7% by weight (as calculated by the Karl Fischer method (KFT)). The resulting solid corresponds to the alpha form of bilastine.

Пример 2. Получение кристаллической Бета-формы биластинаExample 2 Preparation of the crystalline Beta form of bilastine

20 мг Формы 1 биластина (0,043 ммоль) суспендируют в 1,0 мл метанола. Полученную суспензию оставляют перемешиваться при комнатной температуре, и по истечении 3 часов, твердое вещество в суспензии отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 13.20 mg of Bilastine Form 1 (0.043 mmol) are suspended in 1.0 ml of methanol. The resulting suspension is allowed to stir at room temperature, and after 3 hours, the solid in the suspension is filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. thirteen.

Пример 3. Получение кристаллической Дельта-формы биластинаExample 3 Preparation of the crystalline Delta form of bilastine

20 мг Формы 1 биластина (0,043 ммоль) растворяют в 2,0 мл диоксана при температуре 70°С. Полученный раствор оставляют охлаждаться на водяной бане со льдом. Через 2 часа, раствор выдерживают при 4°С в течение 72 часов. По истечении этого времени, осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 16.20 mg of Bilastine Form 1 (0.043 mmol) are dissolved in 2.0 ml of dioxane at 70°C. The resulting solution was allowed to cool in an ice-water bath. After 2 hours, the solution is kept at 4°C for 72 hours. After this time, the precipitated solid is filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. sixteen.

Пример 4. Получение кристаллической Эпсилон-формы биластинаExample 4 Preparation of the crystalline Epsilon form of bilastine

20 мг биластина (0,043 ммоль) растворяют в 0,55 мл дихлорметана при комнатной температуре. После этого, добавляют 2,0 мл воды, и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение одной недели. По истечении этого времени, осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 19.20 mg of bilastine (0.043 mmol) are dissolved in 0.55 ml of dichloromethane at room temperature. Thereafter, 2.0 ml of water is added and the solution is kept at room temperature for one week. After this time, the precipitated solid is filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. nineteen.

Пример 5. Получение кристаллической Гамма-А-формы биластинаExample 5 Preparation of Crystal Gamma-A Form of Bilastine

50 мг биластина (0,106 ммоль) растворяют в 0,2 мл CHCl₃ при температуре 60°C. Полученный раствор оставляют остывать на водяной бане со льдом. Через 2 часа, раствор выдерживают при 4°С в течение 12 часов. По истечении этого времени, осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 25.50 mg of bilastine (0.106 mmol) are dissolved in 0.2 ml of CHCl ₃ at 60°C. The resulting solution was allowed to cool in an ice-water bath. After 2 hours, the solution is kept at 4°C for 12 hours. After this time, the precipitated solid is filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. 25.

Пример 6. Получение кристаллической Гамма-В-формы биластинаExample 6 Preparation of Crystalline Gamma-B Form of Bilastine

Способ 6АMethod 6A

50 мг биластина (0,106 ммоль) растворяют в 0,2 мл CHCl₃ при температуре 60°C. Полученный раствор оставляют остывать на водяной бане со льдом. Через 2 часа, раствор выдерживают при 4°С в течение 12 часов. По истечении этого времени, осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 25.50 mg of bilastine (0.106 mmol) are dissolved in 0.2 ml of CHCl ₃ at 60°C. The resulting solution was allowed to cool in an ice-water bath. After 2 hours, the solution is kept at 4°C for 12 hours. After this time, the precipitated solid is filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. 25.

Способ 6ВMethod 6B

20 мг биластина (0,043 ммоль) растворяют в 0,5 мл CHCl₃ при комнатной температуре. Полученный раствор оставляют остывать на водяной бане со льдом. Через 2 часа, раствор выдерживают при 4°С в течение 12 дней. По истечении этого времени, осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 25.20 mg of bilastine (0.043 mmol) are dissolved in 0.5 ml of CHCl ₃ at room temperature. The resulting solution was allowed to cool in an ice-water bath. After 2 hours, the solution is kept at 4°C for 12 days. After this time, the precipitated solid is filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. 25.

Пример 7. Получение кристаллической Зета-формы биластинаExample 7 Preparation of Crystal Zeta Form of Bilastine

50 мг биластина (0,107 ммоль) солюбилизируют в 1,0 мл смеси вода:ацетонитрил (1:1). Полученный раствор перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре до тех пор, пока не образуются кристаллы твердого вещества. После этого, твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 28.50 mg of bilastine (0.107 mmol) are solubilized in 1.0 ml of a mixture of water:acetonitrile (1:1). The resulting solution was stirred for 20 hours at room temperature until crystals of a solid formed. Thereafter, the solid is filtered off and dried in vacuo. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. 28.

Пример 8. Получение кристаллической Эта-формы биластинаExample 8 Preparation of the crystalline Eta form of bilastine

Способ 8АMethod 8A

Зета-форму, полученную в примере 7, вводят в сушильный шкаф при 40°С и 75%-ной относительной влажности в течение одного месяца. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 30.The zeta form obtained in Example 7 is placed in an oven at 40° C. and 75% relative humidity for one month. Analysis by X-ray diffraction results in the diffraction pattern shown in FIG. thirty.

Способ 8ВMethod 8B

100 г биластина, 587 мл ацетонитрила и 293 мл воды загружают в реактор. Смесь нагревают до Т=55-60°С до полного растворения твердого вещества. Раствор фильтруют в другой реактор с механическим перемешиванием, предварительно нагретый до Т=50-55°С, и после этого реактор промывают смесью, состоящей из 100 мл воды и 200 мл ацетонитрила, при той же самой температуре, и добавляют в предварительно фильтрованную смесь.100 g of bilastine, 587 ml of acetonitrile and 293 ml of water are charged into the reactor. The mixture is heated to T=55-60°C until complete dissolution of the solid. The solution is filtered into another mechanically stirred reactor preheated to T=50-55°C and thereafter the reactor is washed with a mixture of 100 ml of water and 200 ml of acetonitrile at the same temperature and added to the pre-filtered mixture.

Смесь на основе фильтрованного раствора охлаждают до Т=40°С, надежно обеспечивая так, чтобы в течение этого периода времени твердое вещество не выпадало в осадок, и в нее вводят 1,3 г зародыша кристаллизации в виде Эта-формы биластина. Далее, эту смесь выдерживают при Т=35-40°С в течение 40-45 мин, и наконец, охлаждают до температуры 5°С и непрерывно перемешивают при этой температуре в течение 2 часов.The mixture based on the filtered solution is cooled to T=40°C, ensuring that no solid precipitates during this period of time, and 1.3 g of the seed in the form of eta-form bilastine are introduced into it. Next, this mixture is kept at T=35-40°C for 40-45 minutes, and finally cooled to a temperature of 5°C and continuously stirred at this temperature for 2 hours.

Осажденное твердое вещество центрифугируют и промывают посредством 200 мл холодной воды, дренируют и сушат в вакууме при Т=35°С до тех пор, пока содержание воды не будет составлять 3,5-4,0% по массе (что вычисляют методом Карла Фишера (KFT)). Получают 85,60 г Эта-формы биластина с размером частиц d10=4,5 мкм; d50=15,8 мкм и d90=37,9 мкм.The precipitated solid is centrifuged and washed with 200 ml of cold water, drained and dried in vacuo at T=35°C until the water content is 3.5-4.0% by weight (as calculated by the Karl Fischer method ( KFT)). 85.60 g of Eta-form bilastine are obtained with a particle size of d10=4.5 μm; d50=15.8 µm and d90=37.9 µm.

Способ 8СMethod 8C

25 г Альфа-формы биластина и 250 мл воды вводят в коническую колбу Эрленмейера объемом 500 мл, оснащенную магнитной мешалкой. Суспензию непрерывно перемешивают при температуре в диапазоне от 20 до 25°С в течение 4 дней.25 g of the alpha form of bilastine and 250 ml of water are introduced into a 500 ml conical Erlenmeyer flask equipped with a magnetic stirrer. The suspension is continuously stirred at a temperature in the range from 20 to 25°C for 4 days.

Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают посредством 50 мл воды. Затем его сушат в вакуумном шкафу при Т=35°С до тех пор, пока содержание воды не будет составлять 3,5-4,0% по массе (что вычисляют методом Карла Фишера (KFT)). Получают 21,07 г Эта-формы биластина.The solid obtained is filtered off and washed with 50 ml of water. It is then dried in a vacuum oven at T=35° C. until the water content is 3.5-4.0% by weight (as calculated by the Karl Fischer method (KFT)). 21.07 g of Eta bilastine are obtained.

Пример 9. Исследование стабильностиExample 9 Stability Study

Исследование стабильности проводят с кристаллическими формами биластина, уже известными из существующего уровня техники (кристаллические формы 1, 2 и 3), и кристаллическими формами биластина, описанными в настоящем изобретении. Кристаллические формы, используемые в исследовании стабильности, получают, следуя способам, описанным в настоящем изобретении.The stability study is carried out with the crystalline forms of bilastine already known from the state of the art (crystalline forms 1, 2 and 3) and the crystalline forms of bilastine described in the present invention. The crystalline forms used in the stability study are prepared following the methods described in the present invention.

Исследование стабильности включает в себя хранение каждой из кристаллических форм биластина по отдельности и в различных условиях касательно времени, температуры и относительной влажности. Условия исследования стабильности являются следующими.The stability study involves storing each of the crystalline forms of bilastine separately and under different conditions regarding time, temperature and relative humidity. The stability study conditions are as follows.

Результаты, полученные на основе упомянутого исследования стабильности, описаны в Таблице 1:The results obtained from this stability study are described in Table 1:

Таблица 1 Table 1

Кристаллическая форма crystalline form Условия Conditions 1 месяц 1 month 2 месяца 2 months 3 месяца и 6 месяцев 3 months and 6 months 25°C/25°C/
60% RH60%RH 40°C/40°C/
75% RH75%RH 25°C/25°C/
60% RH60%RH 40°C/40°C/
75% RH75%RH 25°C/25°C/
60% RH60%RH 40°C/40°C/
75% RH75%RH 1one 1one 1one 1one 1one 1one 1one 22 22 22 22 22 22 22 33 3+13+1 3+13+1 3+13+1 1+31+3 -- -- Альфа-Alpha- Альфа-Alpha- Альфа-Alpha- Альфа-Alpha- Альфа-Alpha- Альфа-Alpha- Альфа-Alpha- Бета-Beta- Бета-+3Beta+3 -- -- -- -- -- Гамма-A-Gamma-A- 2+3 +
другие кристаллические формы 2+3+
other crystalline forms 3+13+1 -- -- -- -- Гамма-B-Gamma-B- Гамма-B-+3Gamma-B-+3 1+3+ Альфа-1+3+ Alpha- -- -- Дельта-Delta- 1+Эпсилон-1+Epsilon- 1one 1one 1one -- -- Эпсилон-Epsilon- 1+Эта-1+This- 1+Эта-1+This- -- -- -- -- Зета-Zeta- Зета-Zeta- Эта-This- -- -- -- -- Эта-This- Эта-This- Эта-This- Эта-This- Эта-This- Эта-This- Эта-This-

RH представляет собой относительную влажность.RH is relative humidity.

На основании результатов Таблицы 1, можно сделать вывод, что кристаллические Альфа- и Эта-формы биластина являются стабильными в описываемых условиях, по меньшей мере, вплоть до 6 месяцев. Таким образом, кристаллические Альфа- и Эта-формы биластина являются стабильными и подходят для получения фармацевтической композиции биластина.Based on the results of Table 1, it can be concluded that the crystalline Alpha and Eta forms of bilastine are stable under the conditions described for at least up to 6 months. Thus, the crystalline Alpha and Eta forms of bilastine are stable and suitable for the preparation of a pharmaceutical composition of bilastine.

Пример 10. СоставыExample 10 Compositions

КомпозицияComposition

Ниже описаны количественные композиции таблеток, которые включают в свой состав кристаллические Альфа-формы биластина Примеров 1D-a и 1D-b или кристаллическую Эта-форму биластина Примера 8b настоящего изобретения, а также кристаллическую форму 2 биластина Сравнительного примера 2В настоящего изобретения.Quantitative tablet compositions are described below which comprise the Alpha crystalline forms of Examples 1D-a and 1D-b or the crystalline Eta forms of Example 8b of the present invention, as well as the crystalline Form 2 of Comparative Example 2B of the bilastine of the present invention.

Количества ингредиентов, выраженные в миллиграммах на таблетку, описаны ниже в Таблице 2.The amounts of ingredients, expressed in milligrams per tablet, are described in Table 2 below.

Таблица 2 table 2

ИнгредиентыIngredients КомпозицияComposition 10A10A 10B10B 10D10D Кристаллическая форма биластинаCrystalline form of bilastine Альфа-Alpha-
Пр. 1D-aEtc. 1D-a Альфа-Alpha-
Пр. 1D-bEtc. 1D-b Эта-This-
Пр. 8BEtc. 8B 22
Пр. Срав.2B Etc. Comp.2B Биластин(*) Bilastine(*) 21,4521.45 21,4621.46 20,7620.76 20,2720.27 Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 96,6896.68 96,6796.67 97,3797.37 97,8697.86 Стеарат магния magnesium stearate 1,251.25 1,251.25 1,251.25 1,251.25 Карбоксиметилкрахмал натрия Sodium carboxymethyl starch 5,005.00 5,005.00 5,005.00 5,005.00 Коллоидный безводный диоксид кремния Colloidal Anhydrous Silica 0,630.63 0,630.63 0,630.63 0,630.63

(^*)Эквивалентно 20 мг безводного биластина; количество, вычисленное с учетом содержания воды (KF) в %( ^* ) Equivalent to 20 mg anhydrous bilastine; quantity calculated taking into account the water content (KF) in %

Способ полученияHow to obtain

С одной стороны, таблетку 10А получают с применением влажного гранулирования; тогда как таблетки 10В, 1°C и 10D получают с применением прямого прессования. Способы, используемые в каждом случае, описаны ниже.On the one hand, tablet 10A is obtained using wet granulation; while tablets 10B, 1°C and 10D are obtained using direct compression. The methods used in each case are described below.

Влажное гранулированиеWet granulation

Микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия и биластин добавляют в смеситель в количествах, заданных в Таблице 2. Получающуюся в результате смесь гомогенизируют в смесителе Turbula и пластицируют посредством 135 г очищенной воды в планетарной мешалке и сушат в течение 2 часов при 50°С. Полученные гранулы смешивают с коллоидным безводным диоксидом кремния, взятым в количестве, заданном в Таблице 2, в смесителе Turbula, и затем смешивают со стеаратом магния, взятым в количестве, заданном в Таблице 2. В конце, таблетки изготавливают с применением прессования полученной смеси в эксцентриковом таблеточном прессе.Microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch and bilastine are added to the mixer in the amounts given in Table 2. The resulting mixture is homogenized in a Turbula mixer and kneaded with 135 g of purified water in a planetary mixer and dried for 2 hours at 50°C. The resulting granules are mixed with colloidal anhydrous silica, taken in the amount given in Table 2, in a Turbula mixer, and then mixed with magnesium stearate, taken in the amount given in Table 2. Finally, tablets are made using compression of the resulting mixture in an eccentric tablet press.

Прямое прессованиеdirect pressing

Микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, биластин и коллоидый безводный диоксид кремния добавляют в смеситель в количествах, заданных в Таблице 2. Получающуюся в результате смесь гомогенизируют в смесителе Turbula, и затем в смеситель Turbula добавляют стеарат магния в количестве, заданном в Таблице 2, и смешивают. В конечном итоге, таблетки изготавливают прессованием полученной смеси в эксцентриковом таблеточном прессе.Microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, bilastine and colloidal anhydrous silica were added to the mixer in the amounts given in Table 2. The resulting mixture was homogenized in a Turbula mixer, and then magnesium stearate was added to the Turbula mixer in the amount given in Table 2 and mixed . Ultimately, tablets are made by compressing the resulting mixture in an eccentric tablet press.

Во всех таблетках, изготовленных согласно настоящему изобретению, кристаллическая форма биластина, используемая в качестве исходного ингредиента, сохраняется. Полученные таблетки упаковывают для надлежащего хранения в блистеры Alu/Alu, PVC/Alu и PVC/PVDC(90 г/м²)/Alu.In all tablets made according to the present invention, the crystalline form of bilastine used as the starting ingredient is retained. The resulting tablets are packaged for proper storage in Alu/Alu, PVC/Alu and PVC/PVDC(90 g/m ² )/Alu blisters.

Claims (7)

1. Способ получения гидратированной кристаллической Эта-формы биластина, отличающийся тем, что он включает в себя следующие стадии:1. A method for obtaining a hydrated crystalline Eta-form of bilastine, characterized in that it includes the following steps: i) растворяют биластин в смеси воды и ацетонитрила при температуре, составляющей от 40 до 70°С;i) dissolving the bilastine in a mixture of water and acetonitrile at a temperature of 40 to 70°C; ii) охлаждают раствор, полученный на стадии i), до температуры, составляющей от 25 до 50°С;ii) cooling the solution obtained in step i) to a temperature of 25 to 50°C; iii) вводят в раствор, полученный на стадии ii), зародыш кристаллизации в виде гидратированной кристаллической Эта-формы и охлаждают получающийся в результате раствор до температуры, составляющей от 0 до 30°С, в течение периода времени, необходимого для протекания кристаллизации; иiii) introducing into the solution obtained in step ii) the crystallization seed in the form of a hydrated crystalline Eta form and cooling the resulting solution to a temperature of 0 to 30° C. for a period of time necessary for crystallization to proceed; and iv) сушат кристаллическую форму, полученную на стадии iii), при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25 до 40°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 3,5 до 4% по массе, которое вычисляют методом Карла Фишера;iv) drying the crystalline form obtained in step iii) under reduced pressure at a temperature of 25 to 40° C. until the water content is 3.5 to 4% by weight, which is calculated by Karl's method Fisher; где гидратированная кристаллическая Эта-форма биластина имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая включает характеристические пики при 8,4; 9,6; 12,2; 13,2; 15,1 и 19,2±0,2 градусах 2-тета, измеренные с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å).where the hydrated crystalline Eta form of bilastine has an X-ray diffraction pattern that includes characteristic peaks at 8.4; 9.6; 12.2; 13.2; 15.1 and 19.2 ± 0.2 degrees 2-theta, measured with an X-ray diffractometer with Cu-Kα radiation (1.5418 Å). 2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что на стадии iv) его осуществляют при пониженном давлении при температуре, составляющей от 30 до 35°С.2. The method of production according to claim 1, characterized in that in step iv) it is carried out under reduced pressure at a temperature of 30 to 35°C.

Images