RU2772202C2 - Treatment of purulent hidradenitis - Google Patents
Treatment of purulent hidradenitis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772202C2 RU2772202C2 RU2019127384A RU2019127384A RU2772202C2 RU 2772202 C2 RU2772202 C2 RU 2772202C2 RU 2019127384 A RU2019127384 A RU 2019127384A RU 2019127384 A RU2019127384 A RU 2019127384A RU 2772202 C2 RU2772202 C2 RU 2772202C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- subject
- administration
- pharmaceutical composition
- hidradenitis
- use according
- Prior art date
Links
- 208000002557 Hidradenitis Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims abstract description 50
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000003902 lesions Effects 0.000 claims description 28
- 206010000269 Abscess Diseases 0.000 claims description 19
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 claims description 18
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 claims description 18
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 claims description 17
- 230000003890 fistula Effects 0.000 claims description 17
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 claims description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 abstract description 28
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 37
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 10
- 108010007562 Adalimumab Proteins 0.000 description 8
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 8
- 230000035693 Fab Effects 0.000 description 7
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 7
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 210000004915 Pus Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 210000000040 Apocrine Glands Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 description 2
- 102100017554 DEFB4A Human genes 0.000 description 2
- 101710013430 DEFB4A Proteins 0.000 description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 2
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- -1 chlorine ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 2
- VHOQXEIFYTTXJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(C)=C.CC(=C)C=C VHOQXEIFYTTXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 241001274613 Corvus frugilegus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000004275 Demyelinating Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006640 EC 2.3.2.2 Human genes 0.000 description 1
- 101700066372 ECM38 Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 Endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 101700082072 GGT1 Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 208000002672 Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 108010053490 Infliximab Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004235 Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960000380 Propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 206010037597 Pyelonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 102000007312 Recombinant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010033725 Recombinant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 Skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001555 acute pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 101710038776 acyI Proteins 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000003429 anti-cardiolipin Effects 0.000 description 1
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002318 immunoblotting Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal Effects 0.000 description 1
- 239000002855 microbicide agent Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000247 serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
- 230000000989 vascularization Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N β-Propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США с регистрационным № 62/459841, под названием "Лечение гнойного гидраденита'', поданной 16 февраля 2017 года.[0001] The present application claims priority under U.S. Provisional Application Serial No. 62/459841, titled "Treatment of Hidradenitis Suppurativa", filed February 16, 2017.
ЗАЯВЛЕНИЕ О ФИНАНСИРОВАНИИ ИССЛЕДОВАНИЯ ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОЕО БЮДЖЕТАSTATEMENT FOR RESEARCH FINANCING FROM THE FEDERAL BUDGET
[0001] Не предусмотрено.[0001] Not provided.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
[0002] Настоящее изобретение в целом относится к областям медицины, дерматологии и иммунологии. Более подробно, изобретение относится к применению антител (Аb), которые специфически связываются с интерлейкином-1α (IL-1α), для лечения гнойного гидраденита.[0002] The present invention generally relates to the fields of medicine, dermatology and immunology. In more detail, the invention relates to the use of antibodies (Ab) that specifically bind to interleukin-1α (IL-1α) for the treatment of suppurative hidradenitis.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИPRIOR ART
[0003] Гнойный гидраденит (HS) представляет собой хроническое изнуряющее заболевание кожи, при котором узелки, появляющиеся в участках, богатых апокринными железами, постепенно набухают, пока не разорвутся и не высвободятся через кожу. В результате наблюдается образование свищевого хода и рубцов. HS обычно лечат с помощью антибиотиков и хирургического вмешательства, однако частые рецидивы резко ухудшают качество жизни пациента.[0003] Hydradenitis suppurativa (HS) is a chronic debilitating skin disease in which nodules appearing in areas rich in apocrine glands gradually swell until they rupture and are released through the skin. As a result, the formation of a fistulous tract and scars is observed. HS is usually treated with antibiotics and surgery, however, frequent relapses drastically impair the patient's quality of life.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕSHORT DESCRIPTION
[0004] В данном документе раскрыто исследование того, что средство, которое специфически нацеливается на IL-1α, является применим для лечения HS.[0004] Disclosed herein is a study that an agent that specifically targets IL-1α is useful for the treatment of HS.
[0005] Соответственно, в данном документе описаны способы уменьшения выраженности симптомов HS у субъекта-человека. Эти способы могут включать стадию введения субъекту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и количество средства, которое избирательно связывает IL-1α, эффективного для уменьшения количества и/или размера воспалительных очагов (например, пузырька, абсцессов или дренирование свищей), предотвращения их прогрессирования, уменьшения боли, вызванной очагами, или увеличения времени до появления новых обострений. Средство может представлять собой антитело (Аb) к IL-1α, такое как моноклональное антитело (mAb) (например, изотипа IgG 1). mAb, которое включает определяющую комплементарность область (CDR) МАВр1 или MABp1.[0005] Accordingly, this document describes methods for reducing the severity of symptoms of HS in a human subject. These methods may include the step of administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an amount of an agent that selectively binds IL-1α, effective to reduce the number and/or size of inflammatory lesions (e.g., vesicle, abscesses or fistula drainage), prevent their progression, reducing the pain caused by lesions, or increasing the time before the onset of new exacerbations. The agent may be an anti-IL-1α antibody (Ab), such as a monoclonal antibody (mAb) (eg, IgG 1 isotype). mAb that includes the complementarity determining region (CDR) MABp1 or MABp1.
[0006] В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ ослабления симптомов HS у субъекта-человека путем введения субъекту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и количество антител к IL-1α (или другого средства, которое специфически и/или избирательно связывает IL-1α), эффективный для уменьшения количества и/или размера воспалительных очагов (например, пузырька, абсцессов или дренирующих свищей) у субъекта на по меньшей мере приблизительно 10% (например, по меньшей мере 8, 9, 10, 15, 17, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100%), если измерять любым стандартным дерматологическим тестом.[0006] In another aspect, the present invention provides a method of ameliorating the symptoms of HS in a human subject by administering to the subject a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and an amount of anti-IL-1α antibodies (or other agent that specifically and/or selectively binds IL-1α) effective to reduce the number and/or size of inflammatory lesions (e.g., vesicle, abscesses, or draining fistulas) in a subject by at least about 10% (e.g., at least 8, 9, 10, 15, 17, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 or 100%) as measured by any standard dermatological test.
[0007] Антитело к IL-1α может представлять собой mAb, такое как IgG1. Антитело к IL-1α может представлять собой mAb, обозначенное как MABp1, или mAb, которое включает одну или несколько (CDR) MABp1. Фармацевтическая композиция может быть введена субъекту путем инъекции, инфузии, подкожно, внутривенно, внутримышечно или внутрикожно. В описанных в данном документе способах доза может составлять по меньшей мере 0,25 (например, по меньшей мере 0,2, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 или 5) мг/кг и предпочтительно в диапазоне 1-20 мг/кг (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20+/- 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 или 0,9 мг/кг).[0007] The anti-IL-1α antibody can be a mAb such as IgG1. An anti-IL-1α antibody can be a mAb designated as MABp1 or a mAb that includes one or more (CDR) MABp1. The pharmaceutical composition may be administered to a subject by injection, infusion, subcutaneous, intravenous, intramuscular or intradermal. In the methods described herein, the dose may be at least 0.25 (for example, at least 0.2, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4 or 5) mg/kg and preferably in the range 1-20 mg/kg (
[0008] Если не указано иное, то все технические термины, использованные в данном документе, имеют то же значение, как обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Обычно подразумеваемые определения биологических терминов можно найти в Rieger et al., Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5th edition, Springer-Verlag: New York, 1991 и Lew in. Genes V, Oxford University Press: New York, 1994. Обычно подразумеваемые определения медицинских терминов можно найти в Stcdman's Medical Dictionary, 27th Edition, Lippineott, Williams & Wilkins, 2000.[0008] Unless otherwise indicated, all technical terms used herein have the same meaning as generally understood by a person skilled in the art to which the present invention belongs. Commonly implied definitions of biological terms can be found in Rieger et al., Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5th edition, Springer-Verlag: New York, 1991 and Lew in. Genes V, Oxford University Press: New York, 1994. Commonly implied definitions of medical terms can be found in Stcdman's Medical Dictionary, 27th Edition, Lippineott , Williams & Wilkins, 2000.
[0009] Как используется в данном документе, "антитело" или "Аb" представляет собой иммуноглобулин (Ig), раствор идентичных или гетерогенных Ig или смесь Ig. "Аb" также может относиться к фрагментам и сконструированным версиям Ig, таким как Fab, Fab' и F(ab')2-фрагменты; а также scFv, гетероконъюгатам Аb и аналогичным искусственным молекулам, в которых используются CDR, полученные из Ig, для придания специфичности к антигену. "Моноклональное антитело" или "mAb" представляет собой Аb, которое экспрессируется одной клональной линией В-клеток, или популяцию молекул Аb, которые содержат только один вид антигенсвязывающего участка, способного к осуществлению иммунной реакции с конкретным эпитопом конкретного антигена. "Поликлональное Аb" представляет собой смесь гетерогенных Аb. Обычно поликлональное Аb будет включать множество различных молекул Аb, которые связываются с конкретным антигеном, и при этом по меньшей мере некоторые из этих различных Аb вступают в иммунную реакцию с другим эпитопом антигена. Как используется в данном документе, поликлональное Ат может представлять собой смесь двух или более mAb.[0009] As used herein, an "antibody" or "Ab" is an immunoglobulin (Ig), a solution of identical or heterogeneous Igs, or a mixture of Igs. "Ab" can also refer to fragments and engineered versions of Ig, such as Fab, Fab' and F(ab') 2 fragments; as well as scFv, Ab heteroconjugates, and similar artificial molecules that use Ig-derived CDRs to confer antigen specificity. A "monoclonal antibody" or "mAb" is an Ab that is expressed by a single clonal B cell line, or a population of Ab molecules that contain only one kind of antigen-binding site capable of producing an immune reaction with a particular epitope of a particular antigen. "Polyclonal Ab" is a mixture of heterogeneous Ab. Typically, a polyclonal Ab will include many different Ab molecules that bind to a particular antigen, with at least some of these different Abs immune to a different epitope on the antigen. As used herein, a polyclonal Ab may be a mixture of two or more mAbs.
[0010] "Антигенсвязывающая часть" Аb содержится в пределах вариабельной области Fab-части Аb и представляет собой часть Аb, которая обеспечивает специфичность антигена к Аb (т.е., как правило, трехмерный карман, образованный с помощью CDR тяжелой и легкой цепей Аb). "Fab-часть" или "Fab-область" представляет собой протеолитичеcкий фрагмент расщепленного папаином Ig, которая содержит антигенсвязывающую часть этого Ig. "Часть, отличная от Fab" представляет собой часть Аb, расположенную за пределами Fab-части, например, "Fc-часть" или "Fc-область". "Константная область" Аb представляет собой часть Аb, расположенную вне вариабельной области. Как правило, в пределах константной области содержится "эффекторная часть" Аb, которая является частью Аb, отвечающей за связывание с другими компонентами иммунной системы, обеспечивающими иммунный ответ. Так, например, участок Аb, который связывает компоненты комплемента или Fс-рецепторы (не через его антигенсвязывающую часть), является эффекторной частью этого Аb.[0010] The "antigen-binding portion" of an Ab is contained within the variable region of the Fab portion of the Ab and is the portion of the Ab that confers antigen specificity for Ab (i.e., typically a three-dimensional pocket formed by the CDRs of the heavy and light chains of the Ab ). A "Fab portion" or "Fab region" is a proteolytic fragment of a papain-cleaved Ig that contains the antigen-binding portion of that Ig. A "non-Fab portion" is an Ab portion outside the Fab portion, such as an "Fc portion" or an "Fc region". The "constant region" of Ab is the portion of Ab located outside the variable region. As a rule, within the constant region contains the "effector part" Ab, which is the part of the Ab responsible for binding to other components of the immune system that provide an immune response. Thus, for example, the Ab region that binds complement components or Fc receptors (not via its antigen-binding portion) is the effector portion of that Ab.
[0011] При ссылке на белковую молекулу, такую как Аb, "очищенная" означает отделенная от компонентов, которые в естественных условиях сопровождают такие молекулы. Обычно Аb или белок являются очищенными, в случае если они на по меньшей мере приблизительно 10% (например, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%. 98%, 99%, 99.9% и 100%) по весу не содержат белки, отличные от Аb, или другие встречающиеся в природе органические молекулы, с которыми они связаны в естественных условиях. Чистоту можно измерить любым подходящим способом, например, с помощью колоночной хроматографии, электрофореза в полиакриламидном геле или HPLC-анализа. Химически синтезированный белок или другой рекомбинантный белок, полученный в клеточном типе, отличном от клеточного типа, в котором он встречается в природе, является "очищенным".[0011] When referring to a protein molecule such as Ab, "purified" means separated from the components that naturally accompany such molecules. Typically, an Ab or protein is purified if it is at least about 10% (e.g., 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% , 95%, 98%, 99%, 99.9% and 100%) by weight do not contain proteins other than Ab or other naturally occurring organic molecules to which they are naturally associated. Purity can be measured by any suitable method, such as column chromatography, polyacrylamide gel electrophoresis, or HPLC analysis. A chemically synthesized protein or other recombinant protein produced in a cell type different from the cell type in which it occurs naturally is "purified".
[0012] "Связывают", "связывает" или "вступает в реакцию с" означает, что одна молекула распознает и прилипает к конкретной второй молекуле в образце, однако фактически не распознает или не прилипает к другим молекулам в образце. Как правило, Аb, которое "специфически связывает" другую молекулу, характеризуется Kd по отношению к этой другой молекуле, превышающим приблизительно 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011 или 1012 литров/моль. Аb, которое "селективно связывает" первую молекулу, специфически связывает первую молекулу в первом эпитопе, однако специфически не связывает другие молекулы, которые не содержат первый эпитоп. Например, Аb, которое избирательно связывает IL-1альфа, специфически связывает эпитоп на IL-1альфа, однако специфически не связывает IL-1бета (который не содержит эпитоп).[0012] "Bind", "bind" or "react with" means that one molecule recognizes and adheres to a particular second molecule in the sample, but does not actually recognize or adhere to other molecules in the sample. Typically, an Ab that "specifically binds" another molecule has a K d relative to that other molecule greater than about 10 5 , 10 6 , 10 7 , 10 8 , 10 9 , 10 10 , 10 11 , or 10 12 liters/ mol. An Ab that "selectively binds" the first molecule specifically binds the first molecule in the first epitope, but does not specifically bind other molecules that do not contain the first epitope. For example, an Ab that selectively binds IL-1alpha specifically binds an epitope on IL-1alpha but does not specifically bind IL-1beta (which does not contain an epitope).
[0013] "Терапевтически эффективное количество" представляет собой количество, которое способно обеспечивать требуемый с медицинской точки зрения эффект у получавшего лечение животного или человека (например, облегчение или предупреждение заболевания или симптома заболевания).[0013] A "therapeutically effective amount" is an amount that is capable of providing a medically desired effect in a treated animal or human (eg, alleviating or preventing a disease or symptom of a disease).
[0014] Хотя способы и материалы, аналогичные гаи эквивалентные описанным в данном документе, можно применять при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения, - подходящие способы и материалы описаны ниже. Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в данном документе, включены в полном объеме с помощью ссылки. В случае конфликта, контрольным документом будет выступать настоящее описание, включая приведенные определения. Кроме того, определенные варианты осуществления, обсуждаемые ниже, являются лишь иллюстративными и не предназначены быть ограничивающими.[0014] Although methods and materials similar to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention, suitable methods and materials are described below. All patents, patent applications and publications mentioned in this document are incorporated by reference in their entirety. In the event of a conflict, the present description, including the following definitions, will act as the control document. In addition, certain embodiments discussed below are illustrative only and are not intended to be limiting.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS
[0015] На фигуре 1 представлен график, показывающий, что 60% пациентов, которым было назначено лечение с помощью MABp1, достигли положительного HiSCR на неделе 12 по сравнению с 10% в группе плацебо; и что соотношение шансов (OR) для положительного HiSCR при MABp1 составляло 13,50 (95% доверительные интервалы: 1,19-152,51; р=0,035).[0015] Figure 1 is a graph showing that 60% of patients treated with MABp1 achieved a positive HiSCR at
[0016] На фигуре 2 представлен график, показывающий, что клиническая эффективность MABp1 сохранялась до недели 24 (т.е. через 12 недель после прекращения лечения), где ни один из пациентов, получавших плацебо, не имел положительной оценки в баллах по шкале HiSCR (0%) по сравнению с четырьмя из 10 пациентов (40%), получавших лечение с помощью MABp1.[0016] Figure 2 is a graph showing that clinical efficacy of MABp1 was maintained until week 24 (i.e., 12 weeks after stopping treatment), where none of the placebo-treated patients had a positive HiSCR score. (0%) compared to four out of 10 patients (40%) treated with MABp1.
[0017] На фигуре 3 представлен график, показывающий процентное изменение общего количества AN (сумма воспалительных пузырьков и абсцессов) у всех пациентов в течение первых 24 недель после начала лечения MABp1 или плацебо.[0017] Figure 3 is a graph showing the percentage change in total AN (sum of inflammatory vesicles and abscesses) in all patients during the first 24 weeks after starting treatment with MABp1 or placebo.
[0018] На фигуре 4 представлен график, показывающий процентное изменение общего количества AN у пациентов без предшествующего воздействия антителом к TNFα в течение первых 24 недель после начала лечения МАВр1 или плацебо.[0018] Figure 4 is a graph showing the percentage change in total AN in patients with no prior exposure to anti-TNFα antibody during the first 24 weeks after initiation of MABp1 or placebo treatment.
[0019] На фигуре 5 представлен график, показывающий процентное изменение общего количества AN у пациентов после предшествующего неэффективного лечения антителом к TNFα в течение первых 24 недель после начала лечения MABp1 или плацебо.[0019] Figure 5 is a graph showing the percentage change in total AN in patients after prior anti-TNFα antibody treatment failure during the first 24 weeks after starting MABp1 or placebo treatment.
[0020] На фигуре 6 представлен график, показывающий процентное изменение активности заболевания у пациентов без предшествующего воздействия антителом к TNFα в течение первых 24 недель после начала лечения МАВр1 или плацебо.[0020] Figure 6 is a graph showing the percentage change in disease activity in patients with no prior exposure to anti-TNFα antibody during the first 24 weeks after initiation of MABp1 or placebo treatment.
[0021] На фигуре 7 представлен график, показывающий процентное изменение визуальной аналоговой шкалы (VAS) у всех пациентов в течение первых 24 недель после начала лечения MABp1 или плацебо.[0021] Figure 7 is a graph showing the visual analogue scale (VAS) percent change in all patients during the first 24 weeks after starting treatment with MABp1 or placebo.
[0022] На фигуре 8 представлен график, показывающий среднее время новых обострений у пациентов без предшествующего воздействия антителом к TNFα в течение первых 24 недель после начала лечения МАВр1 или плацебо[0022] Figure 8 is a graph showing the mean time to new flare-ups in patients with no prior exposure to anti-TNFα antibody during the first 24 weeks after initiation of MABp1 or placebo treatment.
[0023] На фигуре 9 представлен график, показывающий изменение глубины очага у всех пациентов через 12 недель после начала лечения MABp1 или плацебо.[0023] Figure 9 is a graph showing change in lesion depth for all
[0024] На фигуре 10 представлен график, показывающий изменение глубины очага у пациентов с предшествующим неэффективным лечением антителом к TNFα через 12 недель после начала лечения MABp1 или плацебо.[0024] Figure 10 is a graph showing change in lesion depth in patients with prior anti-TNFα
[0025] На фигуре 11 представлен график, показывающий количество пациентов, характеризующихся по меньшей мере 20% снижением глубины очага у пациентов, получавших MABp1 или плацебо.[0025] Figure 11 is a graph showing the number of patients with at least a 20% reduction in lesion depth in patients treated with MABp1 or placebo.
[0026] На фигуре 12 представлен график, показывающий количество пациентов, характеризующихся по меньшей мере 20% снижением глубины очага у пациентов, получавших МАВр1 или плацебо, где популяции пациентов были (i) без предшествующего воздействия антителом к TNFα и (ii) с предшествующим неэффективным лечением антителом к TNFα.[0026] Figure 12 is a graph showing the number of patients characterized by at least a 20% reduction in lesion depth in patients treated with MABp1 or placebo, where the patient populations were (i) without previous exposure to anti-TNFα antibody and (ii) with previous ineffective anti-TNFα antibody treatment.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION
[0027] Настоящее изобретение охватывает композиции и способы уменьшения воспаления кожи при HS, включая уменьшение одного или нескольких симптомов дерматологической патологии у субъекта. Описанные ниже предпочтительные варианты осуществления иллюстрируют адаптацию этих композиций и способов. Тем не менее, исходя из описания этих вариантов осуществления, другие аспекты настоящего изобретения могут быть созданы и/или применены на практике на основании описания, представленного ниже.[0027] The present invention encompasses compositions and methods for reducing skin inflammation in HS, including reducing one or more symptoms of dermatological pathology in a subject. The preferred embodiments described below illustrate adaptations of these compositions and methods. However, based on the description of these embodiments, other aspects of the present invention can be made and/or practiced based on the description below.
Общая методологияGeneral methodology
[0028] В данном документе описаны способы, включая общепринятые иммунологические и молекулярно-биологические методы. Иммунологические способы (например, анализы для выявления и локализации комплексов антиген-Аb, иммунопреципитация, иммуноблоттинг и т.п.), как правило, известны из уровня техники и описаны в методологических монографиях, таких как Current Protocols in Immunology, Coligan et al, ed., John Wiley & Sons, New York. Mолекуляpно-биологические методы подробно описаны в монографиях, таких как Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., vol. 1-3, Sambrook et al, ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001 и Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., ed., Greene Publishing and Wiley-Interscience, New York. Способы анализа Ab описаны в Handbook of Therapeutic Abs, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, 2007. Общие способы терапевтического лечения описаны в McPhee и Papadakis, Current Medical Diagnosis and Treatment 2010, 49th Edition, McGraw-Hill Medical, 2010 и Fauci et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition, McGraw-Hill Professional, 2008. Способы в дерматологии описаны в работе James et al., Andrews' Diseases of the Skin: Клиническая дерматология - Expert Consult, 11th Ed., Saunders, 2011 и Burns et al., Rook's Textbook of Dermatology, 8th Ed., Wiley-Blackwell, 2010.[0028] This document describes methods, including conventional immunological and molecular biological methods. Immunological methods (eg, assays for detection and localization of antigen-Ab complexes, immunoprecipitation, immunoblotting, etc.) are generally known in the art and are described in methodological monographs such as Current Protocols in Immunology, Coligan et al, ed. ., John Wiley & Sons, New York. Molecular biological methods are described in detail in monographs such as Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., vol. 1-3, Sambrook et al., ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 2001 and Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., ed., Greene Publishing and Wiley-Interscience, New York. Ab assay methods are described in the Handbook of Therapeutic Abs, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, 2007. General therapeutic methods are described in McPhee and Papadakis, Current Medical Diagnosis and Treatment 2010, 49th Edition, McGraw-Hill Medical, 2010 and Fauci et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition, McGraw-Hill Professional, 2008. Methods in dermatology are described in James et al., Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology - Expert Consult , 11th Ed., Saunders, 2011 and Burns et al., Rook's Textbook of Dermatology , 8th Ed., Wiley-Blackwell, 2010.
ЛечениеTreatment
[0029] Композиции и способы, описанные в данном документе, применимы для HS у субъекта-млекопитающего путем введения субъекту фармацевтической композиции, включающей количество Аb к IL-1α, эффективное для улучшения по меньшей мере одной характеристики состояния у субъекта (например, снижения количества и/или размера пузырьков, абсцессов или дренирующих свищей или предотвращения их прогрессирования). Субъект-млекопитающее может представлять собой любое млекопитающее, страдающее HS, включая людей. Субъекты-люди могут являться лицами мужского пола, женского пола, взрослыми, детьми, пожилыми (65 и старше) и людьми с другими заболеваниями. Особенно предпочтительными субъектами являются (i) те, у кого заболевание прогрессировало или не отвечало на лечение другими противовоспалительными (например, ингибиторами TNFα) или противомикробными средствами; (ii) те, у кого HS имеется в семейном анамнезе; (iii) те, которым другие противовоспалительные (например, ингибиторы TNFα) или противомикробные средства не подходят; и (iv) те, у которых имеется более 100, 200, 300, 400, 500 или 1000 пг/мл IL-1α в гное, взятом из их очагов. Субъекты, у которых выработался ответ на человеческие антитела к иммуноглобулину человека вследствие предшествующего введения терапевтических антител, являются предпочтительными, в случае если Аb к IL-1α представляет собой истинное человеческое Аb (например, то, которое естественным образом экcпрессируется у субъекта-человека), такое как МАВр1.[0029] The compositions and methods described herein are useful for HS in a mammalian subject by administering to the subject a pharmaceutical composition comprising an amount of an anti-IL-1α Ab effective to improve at least one characteristic of the subject's condition (e.g., reduce the amount and /or the size of the vesicles, abscesses or draining fistulas or preventing their progression). The mammalian subject can be any mammal suffering from HS, including humans. Human subjects can be males, females, adults, children, the elderly (65 and older), and people with other medical conditions. Particularly preferred subjects are (i) those in whom the disease has progressed or has not responded to treatment with other anti-inflammatory (eg, TNFα inhibitors) or antimicrobial agents; (ii) those with a family history of HS; (iii) those for which other anti-inflammatory (eg, TNFα inhibitors) or antimicrobials are not suitable; and (iv) those who have more than 100, 200, 300, 400, 500 or 1000 pg/ml IL-1α in pus taken from their lesions. Subjects who have developed a response to human anti-human immunoglobulin antibodies due to prior administration of therapeutic antibodies are preferred if the anti-IL-1α Ab is a true human Ab (e.g., one that is naturally expressed in a human subject), such like MAVR1.
Антитела и другие средства, которые нацелены на IL-1αAntibodies and other agents that target IL-1α
[0030] Мог бы использоваться любой подходящий тип Аb, который специфически связывает IL-1α и снижает характеристику HS у субъекта. Например, использованное Аb к IL-1α может представлять собой mAb, поликлональное Аb, смесь mAb, или фрагмент Аb, или сконструированную Аb-подобную молекулу, такую как scFv. Значение Ка Аb предпочтительно составляет по меньшей мере 1×109 М-1 или больше (например, больше чем 9×1010 M-1 8×1010 М-1 7×1010 М-1, 6×1010 М-1, 5×1010 М-1, 4×1010 М-1, 3×1010 М-1, 2×1010 М-1 или 1×1010 М-1). В предпочтительном варианте осуществления в настоящем изобретении используется полное человеческое mAb, которое включает (i) антигенсвязывающую вариабельную область, которая проявляет очень высокую аффинность связывания (например, по меньшей мере, нано или пикомолярную) с человеческим IL-1α, и (ii) константную область. Человеческое Аb предпочтительно представляет собой IgG1, хотя оно могло бы принадлежать к другому изотипу, такому как IgM, IgA или IgE, или подклассу, такому как IgG2, IgG3 или IgG4. Одним из примеров особенно применимого mAb является MABp1, IL-1α-специфическое mAb IgG1, описанное в заявке на патент США №8034337 В2, поданной 11 октября 2011 года. Другие применимые mAb содержат по меньшей мере один, но предпочтительно все CDR из МАВр1. CDR можно определить в соответствии с известными способами, такими как описанные в Ofran et al, J. Immunol., 181:6230, 2008 и Antibody Engineering Volume 2, 2d edition, Konterman и Dubel (eds), Springer, 2010. Ab, которые специфически связывают IL-1α, и способы их изготовления более подробно описаны, например, в патенте США №9545411.[0030] Any suitable type of Ab that specifically binds IL-1α and reduces the HS characteristic in a subject could be used. For example, the anti-IL-1α Ab used can be a mAb, a polyclonal Ab, a mixture of mAbs, or a fragment of an Ab, or an engineered Ab-like molecule such as scFv. The value of Ka Ab is preferably at least 1×10 9 M -1 or more (for example, greater than 9×10 10
[0031] Хотя описанные выше специфичные Аb к IL-1α являются предпочтительными для использования в описанных в данном документе способах, в некоторых случаях моглт бы использоваться другие средства, которые специфически нацелены на IL-1α, если их введение приводит к улучшению характеристики HS. Эти другие средства могут включать вакцины, которые вызывают выработку Аb к IL-1α , белков или пептидов, которые связывают IL-1α, и небольшие органические молекулы, которые специфически нацелены на IL-1α. Предпочтительными являются те, которые специфически не связывают IL-1β, потому что использование таких средств, как сообщалось, ухудшает симптомы HS (например, Tekin et al., Indian J Dermatol Venereol Leprol 2017; 83:615-7) и другие сообщали, что IL-1β способствует заживлению и восстановлению (например, Bersudsky et al., Gut. 2014 Apr; 63(4):598-609).[0031] While the anti-IL-1α specific Abs described above are preferred for use in the methods described herein, other agents that specifically target IL-1α could be used in some cases if their administration results in improved HS performance. These other agents may include vaccines that induce the production of anti-IL-1αabs, proteins or peptides that bind IL-1α, and small organic molecules that specifically target IL-1α. Those that do not specifically bind IL-1β are preferred because the use of such agents has been reported to worsen HS symptoms (e.g., Tekin et al., Indian J Dermatol Venereol Leprol 2017; 83:615-7) and others have reported that IL-1β promotes healing and repair (eg, Bersudsky et al., Gut. 2014 Apr; 63(4):598-609).
Фармацевтические композиции и способыPharmaceutical compositions and methods
[0032] Композиции на основе антител к IL-1α (и другие средства, которые специфически нацелены на IL-1α) могут вводиться в фармацевтически приемлемых носителях (например, стерильный физиологический раствор), которые выбраны на основе метода и пути введения, а также стандартной фармацевтической практики. Перечень фармацевтически приемлемых носителей, а также фармацевтических составов, можно найти в Remington Pharmaceutical Sciences, общепринятом руководстве в данной области, и в USP/NF. К композициям могут быть добавлены другие вещества, и могут осуществляться другие стадии для стабилизации и/или сохранения композиций и/или для содействия их введению субъекту.[0032] Anti-IL-1α antibody formulations (and other agents that specifically target IL-1α) may be administered in pharmaceutically acceptable vehicles (e.g., sterile saline) that are selected based on the method and route of administration, as well as standard pharmaceutical practice. A list of pharmaceutically acceptable carriers, as well as pharmaceutical formulations, can be found in Remington Pharmaceutical Sciences, generally accepted guidance in the art, and USP/NF. Other substances may be added to the compositions and other steps may be carried out to stabilize and/or preserve the compositions and/or to facilitate their administration to a subject.
[0033] Например, композиции на основе Аb можно лиофилизировать (см. Draber et al, J. Immunol. Methods. 181:37, 1995 и PCT/US90/01383); растворять в растворе, содержащем ионы натрия и хлора; растворять в растворе, содержащем одно или несколько стабилизирующих средств, таких как альбумин, глюкоза, мальтоза, сахароза, сорбит, полиэтиленгликоль и глицин; фильтровать (например, с использованием фильтра 0,45 и/или 0,2 микрона); приводить в контакт с бета-пропиолактоном и/или растворять в растворе, содержащем микробицид (например, поверхностно-активное вещество, органический растворитель и смесь поверхностно-активного вещества и органического растворителя).[0033] For example, Ab compositions can be lyophilized (see Draber et al, J. Immunol. Methods. 181:37, 1995 and PCT/US90/01383); dissolve in a solution containing sodium and chlorine ions; dissolve in a solution containing one or more stabilizing agents such as albumin, glucose, maltose, sucrose, sorbitol, polyethylene glycol and glycine; filter (eg using a 0.45 and/or 0.2 micron filter); contact with beta-propiolactone and/or dissolve in a solution containing a microbicide (eg, a surfactant, an organic solvent, and a mixture of a surfactant and an organic solvent).
[0034] Композиции на основе Аb можно вводить животным или людям любым подходящим методом. Обычно такое введение будет являться парентеральным (например, внутривенным, подкожным, внутримышечным или внутрибрюшинным введением). Композиции также можно вводить непосредственно в целевой участок (например, в кожу) с помощью, например, местного применения. Другие способы доставки, например, липосомальная доставка или диффузия из устройства, пропитанного композицией, известны из уровня техники. Композицию можно вводить путем однократной болюсной инъекции, многократных инъекций или путем непрерывной инфузии (например, внутривенно или с помощью брюшинного диализа).[0034] Ab based compositions can be administered to animals or humans by any suitable method. Typically, such administration will be parenteral (eg, intravenous, subcutaneous, intramuscular, or intraperitoneal administration). The compositions can also be administered directly to the target site (eg, skin) by, for example, topical application. Other delivery methods, such as liposomal delivery or diffusion from a device impregnated with the composition, are known in the art. The composition can be administered by a single bolus injection, multiple injections, or by continuous infusion (eg intravenously or via peritoneal dialysis).
[0035] Терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое способно обеспечивать требуемый с медицинской точки зрения результат у получавшего лечение животного или человека. Эффективное количество композиций на основе антитела к IL-1α представляет собой количество, которое демонстрирует клиническую эффективность у пациентов, измеренную по улучшению одного или нескольких симптомов воспаления кожи. Как хорошо известно в медицинских областях, дозировка для любого животного или человека зависит от многих факторов, включая размер субъекта, площадь поверхности тела, возраст, конкретную композицию, подлежащую введению, пол, время и путь введения, общее состояние здоровья и другие лекарственные средства, вводимые одновременно. Предпочтительные дозы варьируют в диапазоне 1-20 мг/кг веса тела (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20+/- 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 или 0,9 мг/кг веса тела). В некоторых случаях однократная доза эффективна при разрешении эпизода воспаления кожи. В других случаях дозы могут вводиться многократно, например, два раза в неделю, раз в неделю, раз в две недели, раз в три недели, два раза в месяц, раз в три недели, раз в месяц, раз в два месяца или по мере необходимости (если очаги повторяются).[0035] A therapeutically effective amount is an amount that is capable of providing a medically desired result in a treated animal or human. An effective amount of anti-IL-1α antibody compositions is an amount that demonstrates clinical efficacy in patients as measured by improvement in one or more symptoms of skin inflammation. As is well known in the medical fields, the dosage for any animal or human depends on many factors, including subject size, body surface area, age, particular composition to be administered, sex, time and route of administration, general health, and other drugs being administered. simultaneously. Preferred doses range from 1-20 mg/kg body weight (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20+/- 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, or 0.9 mg/kg bw). In some cases, a single dose is effective in resolving an episode of skin inflammation. In other cases, doses may be administered multiple times, such as twice a week, once a week, every other week, every three weeks, twice a month, every three weeks, once a month, once every two months, or as needed. necessary (if the foci are repeated).
Комбинированное лечениеCombined treatment
[0036] Пациентам с HS, получавшим лечение средством, которое избирательно связывает IL-1α, также могут быть назначены другие средства. Например, таких пациентов можно лечить кортикостероидами, ретиноидами, резорцином, гормонами и биологическими препаратами, такими как адалимумаб или инфликсимаб. Также возможно использование проти во микробных препаратов. В частности, антибиотики или другие средства, которые нацелены на S. aureus, могут использоваться у тех пациентов, у которых имеется колонизация или инфекция S. aureus или с подозрением на наличие таковых в одном или нескольких очагах при HS. Считается, что особенно применимо использование антител, которые опсонизируют S. aureus. Предпочтительными антителами к S. aureus для данного применения являются антитела, имеющие парагоны Tab-области, которые специфически связываются с областями белка A (SpA) S. aureus и Fc-областями, которые не связывают SpA, так что они способны к опсинизации бактерий S. aureus, несмотря на экспрессию нейтрализующих антитела SpA. Они описаны в патенте США №9416172 (например, антитело, обозначенное в нем PA8-G3).[0036] HS patients treated with an agent that selectively binds IL-1α may also be prescribed other agents. For example, such patients can be treated with corticosteroids, retinoids, resorcinol, hormones, and biologics such as adalimumab or infliximab. It is also possible to use antimicrobial preparations. In particular, antibiotics or other agents that target S. aureus may be used in those patients who have or are suspected of having S. aureus colonization or infection in one or more HS lesions. It is believed that the use of antibodies that opsonize S. aureus is particularly applicable. Preferred S. aureus antibodies for this use are those having Tab region paragons that specifically bind to S. aureus protein A (SpA) regions and Fc regions that do not bind SpA such that they are capable of opsinizing S. aureus, despite the expression of neutralizing SpA antibodies. They are described in US patent No. 9416172 (for example, the antibody designated therein PA8-G3).
ПРИМЕРЫEXAMPLES
[0037] Пример 1 [0037] Example 1
Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование безопасности и эффективности MABp1, антитела True Human™, нацеленного на интерлейкин-1α, у пациентов с HS.Double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial of the safety and efficacy of MABp1, a True Human™ antibody targeting interleukin-1α, in patients with HS.
[0038] Были обследованы пациенты с HS, кроме тех, кто находится под наблюдением в настоящее время. Критериями для включения были: письменное информированное согласие, поданное пациентом; возраст 18 лет или старше; диагноз HS; HS болезни Херли II или III стадии или быстро прогрессирующий HS стадии Херли I; наличие 3 или более воспаленных пузырьков в соответствии с HS в организме; по меньшей мере одно из следующего: а) предыдущий отказ от лечения любым антителом к TNFα , с курсом лечения; b) предыдущий рецидив при лечении любым антителом к TNFα, с курсом лечения; или с) нежелание получать подкожное лечение адалимумабом.[0038] Were examined patients with HS, in addition to those who are under observation at the present time. Inclusion criteria were: written informed consent submitted by the patient;
[0039] Критериями исключения были: системная красная волчанка в анамнезе, ревматоидный артрит или cepoнeгативный воспалительный артрит; лечение любыми биологическими или исследовательскими средствами в течение последних 4 недель (или 5 периодов полужизни, в зависимости от того, что дольше); анамнез тяжелых аллергических или анафилактических реакций на человеческие, гуманизированные, химерные или мышиные моноклональные антитела; введение любой живой (аттенуированной) вакцины в течение последних 4 недель; в анамнезе рецидивирующий тромбоз вен или эмболия, соответствующие антикардиолипиновому синдрому; любая существующая серьезная бактериальная инфекция, а именно, пневмония, эндокардит, острый пиелонефрит и внутрибрюшная инфекция; печеночная дисфункция, определяемая с любым значением трансаминаз, γ-глутамилтранспептидазы или билирубина >2 х верхнего нормального предела; в анамнезе гематологические или солидные злокачественные опухоли, артериальная гипертензия, цирроз печени, ВИЧ-инфекция и инфекция вирусом гепатита В или С; в анамнезе эпизоды, имитирующие демиелинизирующие расстройства или обнаруженный диагноз рассеянного склероза; любое значение креатинина выше 1,5 мг/дл; потребление кортикостероидов, определяемое как ежедневное потребление преднизона или эквивалентное более 1 мг/кг в течение последних трех недель; нейтропения, определенная как <1000 нейтрофилов/мм3; беременность или кормление грудью; туберкулез в анамнезе (скрытый или активный); серьезная хирургическая операция в течение 28 дней до дня 0.[0039] The exclusion criteria were: a history of systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, or seponegative inflammatory arthritis; treatment with any biological or research agent within the past 4 weeks (or 5 half-lives, whichever is longer); a history of severe allergic or anaphylactic reactions to human, humanized, chimeric, or murine monoclonal antibodies; administration of any live (attenuated) vaccine within the last 4 weeks; history of recurrent venous thrombosis or embolism consistent with anticardiolipin syndrome; any existing serious bacterial infection, namely pneumonia, endocarditis, acute pyelonephritis and intra-abdominal infection; hepatic dysfunction, defined with any value of transaminases, γ-glutamyl transpeptidase or bilirubin > 2 x upper normal limit; a history of hematological or solid malignant tumors, arterial hypertension, cirrhosis of the liver, HIV infection and hepatitis B or C virus infection; a history of episodes that mimic demyelinating disorders or a diagnosed diagnosis of multiple sclerosis; any creatinine value above 1.5 mg/dl; corticosteroid consumption, defined as daily prednisone intake or equivalent greater than 1 mg/kg in the last three weeks; neutropenia, defined as <1000 neutrophils/mm 3 ; pregnancy or breastfeeding; history of tuberculosis (hidden or active); major surgery within 28 days prior to
[0040] Диагноз HS основывался на следующих критериях, установленных 2-й конференцией Фонда HS в Сан-Франциско: начало заболевания после полового созревания; повреждение по меньшей мере двух участков кожи, богатых апокринными железами; и анамнез периодических болезненных фурункулов без/с дренированием гноя из поврежденных участков. После того как пациент был признан подходящим для исследования, были выполнены следующие процедуры: тщательное изучение записей об анамнезе и лекарствах; тщательный медицинский осмотр; туберкулиновая проба кожи (любой диаметр меньше 5 мм считался отрицательным); рентгенограмма грудной клетки; серология вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (HBV) и вируса гепатита С (HCV); креатинин сыворотки и биохимия печени. В исследование были включены только пациенты с показателями в пределах нормы. Пациентам в случайном порядке назначали 1:1 для внутривенного введения либо плацебо, либо MABp1 (XBiotech США, Инк.). Рандомизационную последовательность строили с помощью независимого биостатиста. Исследуемое лекарственное средство или соответствующее плацебо вводили внутривенно с одночасовой инфузией каждые 14 дней (+/- 1 день) в течение 12 недель, т.е. в неделю 0 (исходное состояние), неделю 2, неделю 4, неделю 6, неделю 8, неделю 10 и неделю 12 - максимум семь инфузий. Доза MABp1 составляла 7,5 мг/кг.[0040] The diagnosis of HS was based on the following criteria established by the 2nd HS Foundation meeting in San Francisco: onset after puberty; damage to at least two skin areas rich in apocrine glands; and a history of recurrent painful boils without/with drainage of pus from the lesions. Once a patient was deemed eligible for the study, the following procedures were followed: careful review of history and medication records; a thorough medical examination; tuberculin skin test (any diameter less than 5 mm was considered negative); chest x-ray; serology of human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV); serum creatinine and liver biochemistry. Only patients with parameters within the normal range were included in the study. Patients were randomly assigned a 1:1 intravenous injection of either placebo or MABp1 (XBiotech USA, Inc.). The randomization sequence was built with the help of an independent biostatistician. Study drug or matching placebo was administered intravenously as a one-hour infusion every 14 days (+/- 1 day) for 12 weeks, ie. at week 0 (baseline),
[0041] Xilonix™ является стерильным инъекционным жидким составом из 50 мг/мл MABp1 в стабилизирующем изотоническом буфере (рН 6,4). Каждый 10 мл флакон с сывороткой содержал 6 мл препарата и был запечатан 20 мм серой бромбутиловой пробкой и откидным алюминиевым уплотнением. Продукт хранили при 2-8°С с допускаемыми отклонениями до комнатной температуры. Точная композиция лекарственного продукта показана ниже.[0041] Xilonix™ is a sterile injectable liquid formulation of 50 mg/ml MABp1 in stabilizing isotonic buffer (pH 6.4). Each 10 ml serum vial contained 6 ml of the drug and was sealed with a 20 mm gray bromobutyl stopper and a flip-up aluminum seal. The product was stored at 2-8°C with tolerances up to room temperature. The exact composition of the drug product is shown below.
[0042] Продукт на основе плацебо изготавливали в соответствии с теми же процедурами и записями партий, которые использовались для изготовления лекарственного продукта на основе MABp1. Лекарственная форма в виде плацебо представляла собой буфер для стерильного изотонического состава при рН 6,2-6,5. Каждый 10 мл флакон из боросиликатного стекла типа I с сывороткой содержал 6 мл буфера для состава и был загерметизирован 20 мм пробкой из бутилкаучука Daikyo Flurotec и откидным алюминиевым уплотнением. Продукт хранили в вертикальном положении при 2-8°С с допускаемыми отклонениями до комнатной температуры. Точная композиция продукта на основе плацебо показана в таблице ниже.[0042] The placebo-based product was made according to the same procedures and batch records that were used to make the MABp1-based drug product. The placebo dosage form was buffered to a sterile isotonic formulation at pH 6.2-6.5. Each 10 ml Type I borosilicate glass vial of serum contained 6 ml of formulation buffer and was sealed with a 20 mm Daikyo Flurotec butyl rubber stopper and an aluminum flip seal. The product was stored in an upright position at 2-8° C. with tolerances up to room temperature. The exact composition of the placebo based product is shown in the table below.
[0043] XILONIX™ перед инфузией разбавляли в 100 мл флаконе с физиологическим раствором. Следующие расчеты использовались для определения объема лекарственного препарата, который подлежит разбавлению для каждого объекта исследования:[0043] XILONIX™ was diluted into a 100 ml saline vial prior to infusion. The following calculations were used to determine the volume of medicinal product to be diluted for each study object:
50 мг/мл лекарственного продукта, доза 7,5 мг/кг:50 mg/ml drug product, dose 7.5 mg/kg:
Объем лекарственного продукта для разбавления = 
(Вес тела был округлен до ближайшего целого числа)(Body weight has been rounded to the nearest whole number)
Пример для субъекта весом 70 кг при 7,5 мг/кг: 
Vd=10,5 мл (округлено до одного десятичного знака)Vd=10.5 ml (rounded to one decimal place)
[0044] Расчетный объем (Vd) извлекали из предназначенного для субъекта флакона(-ов) с использованием подходящего шприца. Такое же количество физиологического раствора, как и рассчитанного лекарственного средства, отбирали из 100 мл пакета. Затем рассчитанный объем инъецировали в 100 мл мешок IV нормального солевого раствора (0,9% NaCl), в результате чего конечный общий объем составил 100 мл. Затем лекарственный продукт перемешивали, осторожно переворачивая пакет десять раз. После заполнения рядов системы для инфузий, программировали насос для доставки на доставку 100 мл разбавленного лекарственного продукта в течение 1-часового периода (60+/- 15 минут), при этом субъекта контролировали на наличие признаков реакции на инфузию. Визиты пациентов происходили в неделю 0, в неделю 2, в неделю 4, в неделю 6, в неделю 8, в неделю 10, в неделю 12, в неделю 16, в неделю 20 и в неделю 24. При каждом визите выполняли следующие процедуры.[0044] The calculated volume (Vd) was withdrawn from the vial(s) intended for the subject using a suitable syringe. The same amount of saline as the calculated drug was taken from a 100 ml bag. The calculated volume was then injected into a 100 ml IV bag of normal saline (0.9% NaCl) resulting in a final total volume of 100 ml. The drug product was then stirred by gently inverting the bag ten times. After filling the rows of the infusion system, the pump was programmed to deliver 100 ml of diluted drug product over a 1 hour period (60+/- 15 minutes) while the subject was monitored for signs of infusion response. Patient visits occurred at
DQLI: индекс качества жизни дерматологических пациентов HiSCR: оценка в баллах клинического ответа на гнойный гидраденит PGA: совокупная оценка здоровья врачей VAS: визуальная аналоговая шкалаDQLI: Dermatological Patient Quality of Life Index HiSCR: Hydradenitis Purulenta Clinical Response Score PGA: Physicians' Composite Health Assessment VAS: Visual Analogue Scale
[0045] Пациентов просили дать оценку тяжести их заболевания с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS) в мм. Им сказали, что 0 означает отсутствие активности заболевания, а 100 - наихудшую активность заболевания, которую они когда-либо чувствовали. Пациентов просили дать один балл за их общее впечатление об их заболевании и другой балл - за физическую боль, которую они ощущают. Исследователи просили пациента указать частоту обострения его заболевания и боли, ощущаемой в поврежденных участках. Пациентам присваивали приведенный ниже показатель DLQI, и просили их заполнить ее только на неделе 0, неделе 12 и неделе 24.[0045] Patients were asked to rate the severity of their disease using a visual analogue scale (VAS) in mm. They were told that 0 meant no disease activity and 100 was the worst disease activity they had ever felt. Patients were asked to give one point for their overall impression of their disease and another point for the physical pain they feel. The researchers asked the patient to indicate the frequency of exacerbation of his disease and the pain felt in the damaged areas. Patients were assigned the following DLQI score and were asked to complete it only at
Индекс качества жизни дерматологических пациентов (DQLI). Каждый вопрос оценивался от 0 (отсутствие) до 3 (интенсивная проблема).Dermatological Patient Quality of Life Index (DQLI). Each question was scored from 0 (none) to 3 (intense problem).
[0046] Исследователи подсчитали следующее для каждого отдельно поврежденного участка и сфотографировали этот участок; количество свищей; количество пузырьков или абсцессов; количество шрамов; их впечатление о степени воспаления оценивалось от 0 до 3 следующим образом: 0 - отсутствует, 1 - легкое; 2 - умеренное; 3 - интенсивное; два самых больших размера каждого очага приведены в мм. На основании вышеизложенного при каждом посещении оценивали следующие два показателя: Клиническая оценка в баллах гнойного гидраденита (HiSCR) и общая оценка здоровья врачей (PGA). Согласно HiSCR пациенты разделяли на поддающихся или не поддающихся терапии. Вероятность достижения положительной оценки в баллах по шкале HiSCR начиналась со второго посещения и определялась как уменьшение количества воспалительных очагов (сумма абсцессов и воспалительных пузырьков) на ≥50%, а также отсутствие увеличения абсцессов или дренирующих свищей при HS по сравнению с начальной стадией. Согласно PGA, этот показатель классифицировали как: а) чисто, в случае если общее количество абсцессов равно 0, общее количество дренирующих свищей равно 0, общее количество воспалительных пузырьков равно 0 и общее количество не воспалительных пузырьков равно 0; b) минимально, в случае если общее количество абсцессов равно 0, общее количество дренирующих свищей равно 0, общее количество воспалительных пузырьков равно 0 и присутствуют не воспалительные пузырьки; с) легкая степень, в случае если общее количество абсцессов равно 0, общее количество дренирующих свищей равно 0, и общее количество воспалительных пузырьков составляет 1-4, или в случае если имеется один абсцесс или дренирующий свищ и отсутствует каких-либо воспалительных пузырьков; d) умеренная степень, в случае если общее количество абсцессов равно 0, общее количество дренирующих свищей равно 0, и общее количество воспалительных пузырьков составляет не более 5, или когда имеется один абсцесс или дренирующий свищ и не более одного воспалительного пузырька; е) тяжелая, в случае если общее количество абсцессов или дренирующих свищей составляет 2-5, и общее количество воспалительных пузырьков составляет 5-10; и f) очень тяжелая, в случае если имеется более 5 абсцессов или дренирующих свищей.[0046] The researchers calculated the following for each individual damaged area and photographed this area; the number of fistulas; the number of vesicles or abscesses; the number of scars; their impression of the degree of inflammation was rated from 0 to 3 as follows: 0 - none, 1 - mild; 2 - moderate; 3 - intensive; the two largest sizes of each lesion are given in mm. Based on the foregoing, the following two metrics were assessed at each visit: Hidradenitis suppurative clinical score (HiSCR) and physicians' general health score (PGA). According to HiSCR, patients were divided into treatable or non-treatable. The probability of achieving a positive HiSCR score began at the second visit and was defined as a decrease in the number of inflammatory foci (the sum of abscesses and inflammatory vesicles) by ≥50%, and no increase in abscesses or draining fistulas in HS compared with the initial stage. According to the PGA, this score was classified as: a) pure, if the total number of abscesses is 0, the total number of draining fistulas is 0, the total number of inflammatory vesicles is 0, and the total number of non-inflammatory vesicles is 0; b) minimally, if the total number of abscesses is 0, the total number of draining fistulas is 0, the total number of inflammatory vesicles is 0, and non-inflammatory vesicles are present; c) mild, if the total number of abscesses is 0, the total number of draining fistulas is 0, and the total number of inflammatory vesicles is 1-4, or if there is one abscess or draining fistula and no inflammatory vesicles are present; d) moderate degree, in case the total number of abscesses is 0, the total number of draining fistulas is 0, and the total number of inflammatory vesicles is no more than 5, or when there is one abscess or draining fistula and no more than one inflammatory vesicle; e) severe, if the total number of abscesses or draining fistulas is 2-5, and the total number of inflammatory vesicles is 5-10; and f) very severe if there are more than 5 abscesses or draining fistulas.
[0047] Активность заболевания. Определяется как суммарная оценка всех поврежденных участков у каждого пациента. Каждую область оценивали по следующей формуле: (умножение двух самых больших диаметров в каждом поврежденном участке в мм) × (степень воспаления каждого очага).[0047] Disease activity. Defined as the total score of all damaged areas in each patient. Each area was scored using the following formula: (multiplication of the two largest diameters in each lesion in mm) × (degree of inflammation of each lesion).
[0048] Модифицированная оценка по Sartorius. Это сумма отдельных баллов для каждого поврежденного участка с использованием данных, записанных следующим образом: а) 3 балла за анатомическую область; b) 6 баллов за каждый свищ и 1 балл за каждый узелок или абсцесс; с) 1 балл, в случае если наибольшее расстояние между двумя соответствующими очагами в каждом поврежденном участке составляет <5 см; 3 балла при 5-10 см и 9 баллов, в случае если >10 см; и d) 9 баллов, в случае если нет четкого отделения очагов от прилегающей нормальной кожи и 0 баллов, в случае если оно есть.[0048] Modified Sartorius score. This is the sum of the individual scores for each damaged area using data recorded as follows: a) 3 points for the anatomical region; b) 6 points for each fistula and 1 point for each nodule or abscess; c) 1 point if the greatest distance between two corresponding lesions in each lesion is <5 cm; 3 points for 5-10 cm and 9 points for >10 cm; and d) 9 points if there is no clear separation of lesions from adjacent normal skin and 0 points if there is.
[0049] Эффективность MABp1 у пациентов с HS средней и тяжелой степени по шкале HiSCR оценивали по разнице в достижении положительной оценки в баллах по шкале HiSCR между группой лечения и группой сравнения с плацебо на неделе 12. Долгосрочную эффективность MABp1 у пациентов с HS от средней до тяжелой степени по положительной шкале оценки HiSCR оценивали по разнице в достижении оценки в баллах по шкале HiSCR между группой лечения и группой сравнения с плацебо на неделе 24. Анализ проводили отдельно для пациентов с предшествующим неэффективным лечением или рецидивом после адалимумаба и для пациентов без предшествующего лечения адалимумабом. Краткосрочную и долгосрочную эффективность MABp1 у пациентов с HS от средней до тяжелой степени оценивали путем сравнения всех используемых систем оценки (HiSCR, PGA, DLQI, активность заболевания, VAS для заболевания, VAS для боли и модифицированная оценка по Sartorius) во все предусмотренные исследованием визиты. Анализ также проводили отдельно для пациентов с предшествующим неэффективным лечением или рецидивом после адалимумаба и для пациентов без предшествующего лечения адалимумабом. Эффективность влияния MABp1 на время до нового обострения оценивали путем сравнения времени с новым обострением с недели 0 между двумя группами пациентов, получавших лечение. Анализ осуществляли отдельно для пациентов с предшествующим неэффективным лечением или рецидивом после адалимумаба и для пациентов без предшествующего лечения адалимумабом. Сравнения HiSCR между двумя исследовательскими группами осуществляли с помощью точного критерия Фишера. Сравнение показателей тяжести для каждого посещения проводили с помощью непараметрической статистики.[0049] The efficacy of MABp1 in patients with moderate to severe HS on the HiSCR scale was assessed by the difference in achieving a positive HiSCR score between the treatment group and the comparison group with placebo at
Сравнение времени с новым обострением между двумя группами осуществляли с помощью теста логарифмического ряда.Comparison of time to new exacerbation between the two groups was performed using a logarithmic series test.
[0050] Результаты. На рисунках 1-12 показаны результаты исследования. Пациенты, получавшие лечение с помощью MABp1, достигли значительно более высокого уровня' положительных оценок в баллах по шкале HiSCR, чем группы сравнения. Лечение с помощью MABp1 ассоциировалось со значительными: увеличением положительной оценки в баллах по шкале HiSCR на неделе 24; снижением общего количества AN (более выражено у пациентов без предшествующего воздействия антителами к TNF); снижением VAS для болезни; увеличением периода времени до новых обострений у пациентов без предшествующего воздействия антителами к TNF; и значительным уменьшением при ультразвуковом исследовании общей глубины очагов на теле (более выражено у пациентов без предшествующей неэффективной терапии антителами к TNF).[0050] Results. Figures 1-12 show the results of the study. Patients treated with MABp1 achieved a significantly higher level of positive HiSCR scores than control groups. Treatment with MABp1 was associated with significant: increased positive HiSCR scores at
[0051] Пример 2[0051] Example 2
[0052] Основные результаты спонсируемого исследователем рандомизированного исследования на стадии 2, оценивающего MABp1 как лечение гнойного гидраденита (HS), показали, что исследование достигло своего первоначального конечного результата, демонстрируя при этом значительное улучшение у пациентов с HS по сравнению с контролем после 12 недель терапии (уровень ответа 60% против 10%, соответственно (р=0.035)).[0052] Key results of an investigator-sponsored, randomized,
[0053] Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 20 пациентов было разработано для оценки безопасности и эффективности MABp1, антитела True Human™, нацеленного на интерлейкин-1-альфа (IL-1α ), у пациентов с HS, не получавших терапии с помощью антитела к TNFα . Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для приема либо МАВр1, либо плацебо каждые 2 недели в течение 12 недель. Пациенты в исследовании получали первичную оценку эффективности с использованием оценок Клинического ответа гнойного гидраденита (HiSCR) через 12 недель с последующей фазой для оценки времени рецидива после дополнительных 12 недель без терапии. Показатели эффективности включали определение оценок в баллах по шкале HiSCR, валидированный способ оценки эффективности у пациентов с HS, а также оценку качества жизни и ультразвуковое исследование.[0053] A double-blind, placebo-controlled trial in 20 patients was designed to evaluate the safety and efficacy of MABp1, a True Human™ antibody targeting interleukin-1-alpha (IL-1α), in HS patients not treated with anti-TNFα antibodies. Patients were randomized in a 1:1 ratio to receive either MABp1 or placebo every 2 weeks for 12 weeks. Patients in the study received an initial efficacy assessment using Hydradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR) scores at 12 weeks followed by a phase to assess relapse time after an additional 12 weeks without therapy. Efficacy measures included determination of HiSCR scores, a validated measure of efficacy in patients with HS, and quality of life assessment and ultrasound.
[0054] Шестьдесят процентов пациентов, которым было назначено лечение с помощью MABp1, достигли положительного HiSCR на неделе 12 по сравнению с 10% в группе плацебо (фигура 1). Соотношение шансов (OR) для положительного HiSCR под MABp1 составляло 13,50 (95% доверительные интервалы: 1,19-152,51; р=0.035). Общее количество AN, которое является основным компонентом оценки в баллах по шкале HiSCR, снижалось в течение первых 12 недель лечения (фигура 3). Клиническая эффективность MABp1 поддерживалась до недели 24, т.е. через 12 недель после прекращения лечения. В данный момент времени, как показано на фигуре 2, ни один из пациентов, получавших плацебо, не имел положительной оценки в баллах по шкале HiSCR (0%) по сравнению с четырьмя из 10 пациентов (40%), получавших лечение с помощью MABp1. Лечение с помощью MABp1 также сопровождалось улучшением результатов, о которых сообщали пациенты. Уменьшение визуальной аналоговой шкалы (VAS) было обнаружено у 30% (три из 10) и у 70% (семь из 10) пациентов, которым были назначены плацебо и MABp1, соответственно. Суб-анализ показал, что оно составляло соответственно 40% (два из пяти) и 33,3% (один из трех) среди пациентов, не получавших ранее антитела к TNF, и 20% (один из пяти) и 85,7% (шесть из семи) среди пациентов, не получавших предшествующее лечение с помощью антител к TNF. Среднее время до первого обострения HS составляло семь недель в группе плацебо и 11 недель в группе MABp1. Это время существенно не различалось между группами (логарифмический ряд: 1,98, р=0.159). Однако, когда был осуществлен суб-анализ среди пациентов, не получавших ранее антитела к TNF, было обнаружено, что среднее время до нового обострения HS составляло 4 недели при лечении с помощью плацебо и 18,5 недель при лечении с помощью MABp1 (тест логарифмического ряда: 4,46; р=0.035; см. фигуру 8). Снижение активности заболевания было обнаружено у всех пациентов, которых получали лечение с помощью MABp1 и которые достигли положительного HiSCR в недели 12 и 24. Снижение по меньшей мере двух из оцененных баллов, т.е. совокупной оценки здоровья врачей (PGA), активности заболевания, модифицированной оценки по Sartorius. VAS для боли и дерматологического индекса качества жизни (DLQI) в неделю 12 было обнаружено у 40% пациентов, которым было назначено плацебо, и 80% пациентов, которым было назначено MABp1 (80%) (OR=14,50; 95% доверительные интервалы: 0,96-218,99; р=0,054). Суб-анализ показал, что оно составляло соответственно 60% (три из пяти) и 100% (три из трех) среди пациентов, не получавших ранее антитела к TNF, и 20% (один из пяти) и 71,4% (пять из семи) среди пациентов, среди пациентов, не получавших предшествующее лечение с помощью антител к TNF. Существенные изменения в переменных ультразвукового исследования кожи включали общую васкуляризацию очага и общую глубину очага, которые представляют собой сумму градации васкуляризации и сумму наибольшей глубины всех задействованных участков кожи, соответственно. Обе переменные снижались после лечения с помощью MABp1 (фигуры 9-12). Более того, 20% сокращение общей глубины очага было отобрано как минимально приемлемый уровень, что и было обнаружено у 22,2% пациентов, которым было назначено плацебо, по сравнению с 77,8% пациентов, получавших лечение с помощью MABp1 (OR=12,25; 95% доверительные интервалы 1,33-113,06; р=0.027). Выраженный эффект наблюдался среди пациентов, которые получали неэффективное предшествующее лечение с помощью антител к TNF (фигура 10). Также было отмечено значительное улучшение эластичности поврежденных участков.[0054] Sixty percent of patients treated with MABp1 achieved a positive HiSCR at
[0055] Сывороточный уровень IL-1α находился ниже нижней границы обнаружения в пробах сыворотки крови, взятых у всех пациентов как до, так и в конце слепого лечения. Перед лечением брали гной у шести пациентов, которым было назначено плацебо, и у семи пациентов, которым было назначено МАВр1. Средние значения ± SE концентрации IL-1α составляли соответственно 697,2 ± 440,4 пг/мл и 772,0 ± 221,7 пг/мл (р=0.412 по U-критерию Манна-Уитни). Лечение с помощью MABp1 сопровождалось снижением сывороточного IL-8. Снижение IL-8 более чем на 30% на неделе 12 было выбрано за минимально приемлемый пороговый уровень. OR для данной пороговой точки по MABp1 составляло 13,50 (95% доверительные интервалы: 1,19-152,51; р=0.035). Это соответствовало изменению уровней IL-8, продуцируемого в цельной крови, стимулированных термоинактивированным Staphylococcus aureus, уровень которого был значительно ниже среди пациентов, получавших лечение с помощью MABp1, чем у пациентов, получавших плацебо. Способность цельной крови продуцировать как IL-1α , так и человеческий β-дефензин (hBD)-2 были положительно ассоциированы с пациентами, получавшими плацебо. Среди тех же пациентов способность к выработке hBD-2 отрицательно коррелировала с изменением глубины очагов кожи при ультразвуковом исследовании. Эти корреляции не наблюдались среди пациентов, получавших лечение с помощью MABp1, что указывало на hВD-2-ассоциированный способ действия MABp1 при HS, опосредованный через ингибирование IL-1α .[0055] The serum level of IL-1α was below the lower limit of detection in serum samples taken from all patients both before and at the end of blind treatment. Before treatment, pus was taken from six patients assigned to placebo and from seven patients assigned to MABp1. Mean ± SE concentrations of IL-1α were 697.2 ± 440.4 pg/mL and 772.0 ± 221.7 pg/mL, respectively (p=0.412 by Mann-Whitney U test). Treatment with MABp1 was accompanied by a decrease in serum IL-8. A decrease in IL-8 of more than 30% at
[0056] Безопасность - в исследовании не наблюдалось побочных явлений, связанных с исследуемым лекарственным средством, или серьезных побочных явлений.[0056] Safety - No study drug related adverse events or serious adverse events were observed in the study.
[0057] Был проведен анализ данных с использованием показателя iHS4 для всех 20 пациентов, которые были рандомизированы для получения терапии плацебо или MABp1 в двойном слепом исследовании фазы 2. По меньшей мере 30% снижение показателя iHS4 по сравнению с исходным уровнем на неделе 12 было связано со 100% чувствительностью к положительной оценке в баллах по шкале HiSCR (мера эффективности, используемая в исследовании фазы 2). Это изменение было обнаружено у одного (10%) и у четырех (40%) пациентов, которым было назначено соответственно плацебо и MABp1 (р=0,046)[0057] Data analysis was performed using iHS4 score for all 20 patients who were randomized to receive placebo or MABp1 therapy in a
[0058] Пациентам, которые первоначально были отобраны для назначения плацебо в исследовании фазы 2, было разрешено получать лечение с помощью терапии антителами к MABp1 в так называемом исследовании с открытым расширением (OLE). Семь из 10 пациентов, которые первоначально получали плацебо, получали лечение с помощью MABp1 в течение 12 недель. Основные конечные результаты, используемые в OLE, включали безопасность и оценку в баллах по шкале HiSCR в конце 12-недельного курса лечения. В конце двойного слепого исследования только один пациент (1 из 10 или 10%), получавший плацебо, достиг HiSCR. Во время OLE пять пациентов (5 из 7 или 71,4%) достигли ответа HiSCR (р=0,035). Все 24 обострения HS наблюдались во время части слепого исследования по сравнению с 1 обострением во время фазы OLE.[0058] Patients who were originally selected for placebo in the
[0059] "Общий уровень ответа, наблюдаемый в исследовании, является на мой взгляд новаторским для лечения HS", - прокомментировал доктор Giamarellos-Bourboulis. - "Я искренне рад этим результатам и очень жду будущего применения MABp1 для лечения этого разрушительного состояния".[0059] "The overall response rate observed in the study is in my opinion groundbreaking for the treatment of HS," commented Dr. Giamarellos-Bourboulis. "I am truly pleased with these results and look forward to the future use of MABp1 to treat this devastating condition."
Другие варианты осуществления изобретенияOther embodiments of the invention
[0060] Следует понимать, что хотя настоящее изобретение было описано в связи с его подробным описанием, вышеуказанное описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в рамках объема нижеследующей формулы изобретения.[0060] It should be understood that although the present invention has been described in connection with its detailed description, the foregoing description is intended to illustrate and not to limit the scope of the present invention, which is determined by the scope of the appended claims. Other aspects, advantages and modifications are within the scope of the following claims.
Claims (42)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762459841P | 2017-02-16 | 2017-02-16 | |
| US62/459,841 | 2017-02-16 | ||
| PCT/IB2018/000209 WO2018150265A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-02-16 | Treatment of hidradenitis suppurativa |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019127384A RU2019127384A (en) | 2021-03-16 |
| RU2019127384A3 RU2019127384A3 (en) | 2021-06-04 |
| RU2772202C2 true RU2772202C2 (en) | 2022-05-18 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011153477A2 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Abbott Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of hidradenitis suppurativa (hs) |
| WO2012135812A2 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Xbiotech, Inc. | Treatment for dermatological pathologies |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011153477A2 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Abbott Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of hidradenitis suppurativa (hs) |
| WO2012135812A2 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Xbiotech, Inc. | Treatment for dermatological pathologies |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DINARELLO C.A. et al., Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases. Nat Rev Drug Discov., 2012, 11(8): 633-652. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240025989A1 (en) | Treatment of hidradenitis suppurativa | |
| US11390672B2 (en) | Arthritis treatment | |
| KR102004554B1 (en) | Treatment for dermatological pathologies | |
| JP7410256B2 (en) | Pan-ELR+CXC chemokine antibody for the treatment of hidradenitis suppurativa | |
| US20230235042A1 (en) | Treatment of hidradenitis suppurativa | |
| RU2772202C2 (en) | Treatment of purulent hidradenitis | |
| US20200277370A1 (en) | Treatment of hidradenitis suppurativa | |
| EA044851B1 (en) | ANTIBODIES AGAINST CHEMOKINES PAN-ELR+ CXC FOR TREATMENT OF HYDRADENITIS SUPUPURATIVES | |
| JP2022530063A (en) | Antibody preparation | |
| WO2007105910A1 (en) | A pharmaceutical composition for the treatment of allergic diseases and chronic inflammatory diseases, and a method for treatment of allergic diseases and chronic inflammatory diseases |