RU2768738C2 - USE OF (−)-α-DIHYDROTETRABENAZINE OR A COMBINATION THEREOF WITH (+)-α-DIHYDROTETRABENAZINE IN THE TREATMENT OF HYPERKINETIC MOVEMENT DISORDER, AS WELL AS CORRESPONDING METHODS - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine; neuropsychology.

SUBSTANCE: group of inventions is intended for using a therapeutically effective amount of a combination (+)-α-dihydrotetrabenazine and (−)-α-dihydrotetrabenazine or pharmaceutically acceptable salts thereof, where (+)-α-dihydrotetrabenazine and (−)-α-dihydrotetrabenazine, which are taken at ratio of 0.5:1 to 20:1, in the treatment of hyperkinetic movement disorder. Also disclosed is the use of an effective amount of (−)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a composition, method of treating hyperkinetic movement disorder and a method of improving the efficacy of the composition.

EFFECT: technical result of the group of inventions is an increase in the efficiency of the combination of (+)- and (−)-α-dihydrotetrabenazine with respect to reduced motor activity in amphetamine-induced rats than taken separately (+)-α-dihydrotetrabenazine, despite the fact that, as previously reported, (−)-α-dihydrotetrabenazine is a weak inhibitor of VMAT2.

22 cl, 2 tbl, 2 ex, 12 dwg

Description

Настоящее изобретение относится к применению (+)-β-дигидротетрабеназина и комбинаций (+)-α-дигидротетрабеназина, (-)-α-дигидротетрабеназина и/или (+)-β-дигидротетрабеназина для лечения двигательных расстройств, таких как синдром Туретта.The present invention relates to the use of (+)-β-dihydrotetrabenazine and combinations of (+)-α-dihydrotetrabenazine, (-)-α-dihydrotetrabenazine and/or (+)-β-dihydrotetrabenazine for the treatment of movement disorders such as Tourette's syndrome.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

Двигательные расстройства, в целом, подразделяются на две категории: гиперкинетические двигательные расстройства и гипокинетические двигательные расстройства. Гиперкинетические двигательные расстройства вызваны повышением мышечной активности и могут вызывать аномальные и/или чрезмерные движения, включая тремор, дистонию, хорею, тики, миоклонус и стереотипии.Movement disorders generally fall into two categories: hyperkinetic movement disorders and hypokinetic movement disorders. Hyperkinetic movement disorders are caused by increased muscle activity and can cause abnormal and/or excessive movements, including tremors, dystonia, chorea, tics, myoclonus, and stereotypes.

Гиперкинетические двигательные расстройства часто носят психологический характер и возникают из-за неправильной регуляции аминных нейротрансмиттеров в базальных ганглиях.Hyperkinetic movement disorders are often psychological in nature and result from misregulation of amine neurotransmitters in the basal ganglia.

Особым гиперкинетическим двигательным расстройством является синдром Туретта, который является наследственным неврологическим состоянием, характеризующимся множественными физическими и голосовыми тиками. Тики, как правило, представляют собой повторяющиеся, но непредсказуемые физические движения или голосовые шумы. Голосовые тики могут иметь различные формы и включают в себя повторение собственных слов, слов других или другие звуки. Этот синдром развивается обычно в детском возрасте и продолжается в подростковом и взрослом возрасте.A particular hyperkinetic movement disorder is Tourette's syndrome, which is an inherited neurological condition characterized by multiple physical and vocal tics. Tics are typically repetitive but unpredictable physical movements or vocal noises. Vocal tics can take many forms and include the repetition of one's own words, the words of others, or other sounds. This syndrome usually develops in childhood and continues into adolescence and adulthood.

Несмотря на то, что тики, связанные с синдромом Туретта, могут быть временно подавлены, обычно больные могут подавить тики только в течение ограниченных периодов времени. До сих пор не существует эффективного лечения, охватывающего все виды тиков у всех пациентов, но были разработаны определенные лекарственные средства для подавления тиков.Although the tics associated with Tourette's syndrome may be temporarily suppressed, patients can usually suppress tics only for limited periods of time. Until now, there is no effective treatment that covers all types of tics in all patients, but certain drugs have been developed to suppress tics.

Известно, что антагонисты допаминовых рецепторов способны подавлять тики у пациентов с синдромом Туретта, и в настоящее время для подавления тиков Туретта применяют такие антагонисты допаминовых рецепторов, как флуфеназин, галоперидол и пимозид.Dopamine receptor antagonists are known to be able to suppress tics in patients with Tourette's syndrome, and dopamine receptor antagonists such as fluphenazine, haloperidol and pimozide are currently used to suppress Tourette's tics.

Везикулярный транспортер моноаминов типа 2 (VMAT2) представляет собой мембранный белок, ответственный за транспортировку моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как допамин, серотонин и гистамин, из клеточного цитозоля в синаптические везикулы. Ингибирование этого белка препятствует высвобождению допамина пресинаптическими нейронами, что приводит к истощению уровней допамина в головном мозге.Vesicular monoamine transporter type 2 (VMAT2) is a membrane protein responsible for transporting monoamine neurotransmitters such as dopamine, serotonin, and histamine from the cellular cytosol to synaptic vesicles. Inhibition of this protein prevents the release of dopamine by presynaptic neurons, resulting in a depletion of dopamine levels in the brain.

Ингибиторы VMAT2 можно применять для лечения симптомов синдрома Туретта.VMAT2 inhibitors can be used to treat the symptoms of Tourette's syndrome.

Тетрабеназин (химическое название: 1,3,4,6,7,11b-гексагидро-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-2H-бензо(а)хинолизин-2-он) применяли в качестве фармацевтического лекарственного средства с конца 1950-х. Сначала - в качестве антипсихотического средства, а в настоящее время тетрабеназин применяют для лечения гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тик, поздняя дискинезия и синдром Туретта, см., например, Jankovic et al., Am. J. Psychiatry. (1999) Aug; 156(8):1279-81 и Jankovic et al., Neurology (1997) Feb; 48(2):358-62.Tetrabenazine (chemical name: 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2H-benzo(a)quinolizin-2-one) was used as a pharmaceutical drug funds since the late 1950s. Initially as an antipsychotic, tetrabenazine is currently used to treat hyperkinetic movement disorders such as Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tics, tardive dyskinesia, and Tourette's syndrome, see, for example, Jankovic et al., Am. J. Psychiatry. (1999) Aug; 156(8):1279-81 and Jankovic et al., Neurology (1997) Feb; 48(2):358-62.

Основным фармакологическим действием тетрабеназина является снижение поступления моноаминов (например, допамина, серотонина и норэпинефрина) в центральную нервную систему путем ингибирования везикулярного транспортера моноаминов человека изоформы 2 (hVMAT2). Данное лекарственное средство также блокирует постсинаптические допаминовые рецепторы.The main pharmacological action of tetrabenazine is to reduce the entry of monoamines (eg, dopamine, serotonin, and norepinephrine) into the central nervous system by inhibiting the human vesicular monoamine transporter isoform 2 (hVMAT2). This drug also blocks postsynaptic dopamine receptors.

Центральные эффекты тетрабеназина сильно напоминают эффекты резерпина, но он отличается от резерпина тем, что проявляет недостаточную активность в отношении VMAT1 транспортера. Недостаточная активность в отношении VMAT1 транспортера означает, что тетрабеназин обладает меньшей периферической активностью, чем резерпин, и следовательно, не дает побочных эффектов, связанных с VMAT1, таких как гипотензия.The central effects of tetrabenazine strongly resemble those of reserpine, but it differs from reserpine in that it lacks activity on the VMAT1 transporter. Insufficient activity against the VMAT1 transporter means that tetrabenazine has less peripheral activity than reserpine and therefore does not produce VMAT1 related side effects such as hypotension.

Тетрабеназин представляет собой эффективное и безопасное лекарственное средство для лечения различных гиперкинетических двигательных расстройств и в отличие от типичных нейролептиков не вызывает поздней дискинезии. Тем не менее тетрабеназин проявляет ряд дозозависимых побочных эффектов, в том числе вызывающих депрессию, паркинсонизм, сонливость, нервозность или тревогу, бессонницу и, в редких случаях, злокачественный нейролептический синдром, см., например, вводный раздел WO2016/127133 (Neurocrine Biosciences).Tetrabenazine is an effective and safe drug for the treatment of various hyperkinetic movement disorders and, unlike typical antipsychotics, does not cause tardive dyskinesia. However, tetrabenazine exhibits a number of dose-dependent side effects, including depression, parkinsonism, drowsiness, nervousness or anxiety, insomnia, and, in rare cases, neuroleptic malignant syndrome, see, for example, introductory section WO2016/127133 (Neurocrine Biosciences).

Химическая структура тетрабеназина представляет собой структуру, приведенную ниже.The chemical structure of tetrabenazine is the structure given below.

Структура тетрабеназинаStructure of tetrabenazine

Это соединение имеет хиральные центры при атомах углерода 3 и 11b и, следовательно, теоретически может существовать всего в четырех изомерных формах, как показано ниже.This compound has chiral centers at carbons 3 and 11b and therefore can theoretically exist in just four isomeric forms, as shown below.

Возможные изомеры тетрабеназинаPossible tetrabenazine isomers

Стереохимию каждого изомера определяют, используя «R и S» номенклатуру, разработанную Cahn, Ingold и Prelog, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4-е издание, John Wiley & Sons, New York, 1992, страницы 109-114. В настоящей патентной заявке обозначения «R» или «S» даны в порядке номеров положений атомов углерода. Таким образом, например, RS представляет собой сокращенное обозначение для 3R, 11bS. Аналогичным образом, когда присутствуют три хиральных центра, как у дигидротетрабеназинов, описанных ниже, обозначения «R» или «S» указаны в порядке атомов углерода 2, 3 и 11b. Таким образом, 2R,3S,11bS изомер в кратком виде обозначается RSS и так далее.The stereochemistry of each isomer is determined using the "R and S" nomenclature developed by Cahn, Ingold and Prelog, see Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114. In this patent application, the designations "R" or "S" are given in order of the position numbers of the carbon atoms. Thus, for example, RS is an abbreviation for 3R, 11bS. Similarly, when three chiral centers are present, as in the dihydrotetrabenazines described below, the designations "R" or "S" are given in the order of carbons 2, 3 and 11b. Thus, the 2R,3S,11bS isomer is abbreviated as RSS, and so on.

Коммерчески доступный тетрабеназин представляет собой рацемическую смесь RR и SS изомеров и получается, что RR и SS изомеры представляют собой наиболее термодинамически стабильные изомеры.Commercially available tetrabenazine is a racemic mixture of the RR and SS isomers and it appears that the RR and SS isomers are the most thermodynamically stable isomers.

Тетрабеназин имеет довольно низкую и изменчивую биодоступность. Он интенсивно метаболизируется посредством пресистемного метаболизма, и немного измененный или вообще не измененный тетрабеназин обычно определяется в моче. Известно, что по меньшей мере некоторые метаболиты тетрабеназина представляют собой дигидротетрабеназины, которые образуются восстановлением 2-кетогруппы в тетрабеназине.Tetrabenazine has a rather low and variable bioavailability. It is extensively metabolized via first pass metabolism, and slightly altered or no altered tetrabenazine is usually detected in the urine. It is known that at least some of the metabolites of tetrabenazine are dihydrotetrabenazines, which are formed by reduction of the 2-keto group in tetrabenazine.

Дигидротетрабеназин (химическое название: 2-гидрокси-3-(2-метилпропил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-9,10-диметоксибензо(а)хинолизин) имеет три хиральных центра и поэтому может существуют в любой из следующих восьми оптических изомерных формDihydrotetrabenazine (chemical name: 2-hydroxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-dimethoxybenzo(a)quinolysine) has three chiral centers and can therefore exist in any of the following eight optical isomeric forms

SSR

SSR

RRS

RRS

RSR

RSR

SRS

SRS

Изомеры дигидротетрабеназинаDihydrotetrabenazine isomers

Синтез и характеризация всех восьми изомеров дигидротетрабеназина описаны Sun et al. (Eur. J. Med. Chem. (2011), 1841-1848).Synthesis and characterization of all eight isomers of dihydrotetrabenazine are described by Sun et al. (Eur. J. Med. Chem. (2011), 1841-1848).

Из восьми изомеров дигидротетрабеназина четыре изомера являются производными RR и SS изомеров исходного тетрабеназина, а именно RRR, SSS, SRR и RSS изомеры.Of the eight isomers of dihydrotetrabenazine, four isomers are derivatives of the RR and SS isomers of the parent tetrabenazine, namely the RRR, SSS, SRR and RSS isomers.

Изомеры RRR и SSS обычно называются как «альфа (α)» дигидротетрабеназины и могут индивидуально называться как (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин, соответственно. Альфа-изомеры характеризуются взаимной транс-ориентацией гидроксильных и 2-метилпропильных заместителей в положениях 2 и 3, см., например, Kilbourn et al., Chirality, 9:59-62 (1997) и Brossi et al., Helv. Chim. Acta., vol. XLI, No. 193, стр. 1793-1806 (1958).The RRR and SSS isomers are commonly referred to as "alpha (α)" dihydrotetrabenazines and may individually be referred to as (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, respectively. Alpha isomers are characterized by the mutual trans orientation of the hydroxyl and 2-methylpropyl substituents at positions 2 and 3, see, for example, Kilbourn et al., Chirality, 9:59-62 (1997) and Brossi et al., Helv. Chim. Acta., vol. XLI, no. 193, pp. 1793-1806 (1958).

Изомеры SRR и RSS обычно называются «бета (β)» изомеры и могут индивидуально называться как (+)-β-дигидротетрабеназин и (-)-β-дигидротетрабеназин, соответственно. Бета-изомеры характеризуются взаимной цис-ориентацией гидроксильных и 2-метилпропильных заместителей в положениях 2 и 3.The SRR and RSS isomers are commonly referred to as the "beta (β)" isomers and may individually be referred to as (+)-β-dihydrotetrabenazine and (-)-β-dihydrotetrabenazine, respectively. Beta isomers are characterized by mutual cis-orientation of hydroxyl and 2-methylpropyl substituents in positions 2 and 3.

Хотя полагают, что в первую очередь за активность лекарственного средства отвечает дигидротетрабеназин, до настоящего времени не было опубликовано исследований, которые содержали бы данные, демонстрирующие, какой из различных стереоизомеров дигидротетрабеназина отвечает за его биологическую активность. В частности, не было опубликованных исследований, демонстрирующих, какой из стереоизомеров отвечает за способность тетрабеназина лечить двигательные расстройства, такие как синдром Туретта.Although it is believed that dihydrotetrabenazine is primarily responsible for the activity of the drug, no studies have been published to date that contain data demonstrating which of the various stereoisomers of dihydrotetrabenazine is responsible for its biological activity. In particular, there have been no published studies demonstrating which stereoisomer is responsible for tetrabenazine's ability to treat movement disorders such as Tourette's syndrome.

В работе Schwartz et al. (Biochem. Pharmacol. (1966), 15: 645-655) описаны метаболические исследования тетрабеназина, проведенные на кроликах, собаках и людях. Schwartz и соавторы идентифицировали девять метаболитов, пять из которых были неконъюгированными, а остальные четыре были конъюгированы с глюкуроновой кислотой. Пять неконъюгированных метаболитов представляли собой альфа- и бета-дигидротетрабеназины, их два окисленных аналога, в которых в 2-метилпропильную боковую цепь была введена гидроксильная группа, и окисленный тетрабеназин, в котором в 2-метилпропильную боковую цепь была введена гидроксильная группа. Все четыре конъюгированных метаболита представляли собой соединения, в которых 9-метоксигруппа была деметилирована с получением 9-гидроксисоединения. Хиральность различных метаболитов не изучалась и, в частности, не была раскрыта хиральность отдельных α- и β-изомеров.Schwartz et al. (Biochem. Pharmacol. (1966), 15: 645-655) describes metabolic studies of tetrabenazine in rabbits, dogs and humans. Schwartz et al identified nine metabolites, five of which were unconjugated and the remaining four were conjugated to glucuronic acid. The five unconjugated metabolites were alpha- and beta-dihydrotetrabenazines, their two oxidized counterparts, in which a hydroxyl group was introduced into the 2-methylpropyl side chain, and an oxidized tetrabenazine, in which a hydroxyl group was introduced into the 2-methylpropyl side chain. All four conjugated metabolites were compounds in which the 9-methoxy group was demethylated to give a 9-hydroxy compound. The chirality of the various metabolites has not been studied and, in particular, the chirality of the individual α- and β-isomers has not been disclosed.

В работе Scherman et al., (Mol. Pharmacol. (1987), 33, 72-77) описана стереоспецифичность связывания VMAT2 в случае с рацемическим α- и β-дигидротетрабеназином. Авторы сообщили, что α-дигидротетрабеназин имел в 3-4 раза более высокую аффинность в отношении транспортера моноамина хромаффинных гранул, чем β-изомер при исследовании in vitro. Однако Scherman и соавторы не описывают разделение или тестирование отдельных энантиомеров α- и β-дигидротетрабеназинов.Scherman et al., (Mol. Pharmacol. (1987), 33, 72-77) describe the stereospecific binding of VMAT2 to racemic α- and β-dihydrotetrabenazine. The authors reported that α-dihydrotetrabenazine had 3-4 times higher affinity for the chromaffin granule monoamine transporter than the β-isomer in an in vitro study. However, Scherman et al. do not describe separation or testing of the individual enantiomers of α- and β-dihydrotetrabenazines.

В работе Mehvar et al. (J. Pharm. Sci. (1987), 76(6), 461-465) представлено исследование концентраций тетрабеназина и дигидротетрабеназина в головном мозге крыс после введения тетрабеназина или дигидротетрабеназина. Исследование показало, что, несмотря на более высокую полярность, дигидротетрабеназин способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Однако стереохимия дигидротетрабеназина описана не была.Mehvar et al. (J. Pharm. Sci. (1987), 76(6), 461-465) presents a study of the concentrations of tetrabenazine and dihydrotetrabenazine in the brain of rats after administration of tetrabenazine or dihydrotetrabenazine. The study showed that, despite the higher polarity, dihydrotetrabenazine is able to cross the blood-brain barrier. However, the stereochemistry of dihydrotetrabenazine has not been described.

В работе Mehvar et al. (Drug Metabolism and Disposition (1987), 15:2, 250-255) описаны исследования фармакокинетики тетрабеназина и дигидротетрабеназина после введения тетрабеназина четырем пациентам, страдающим поздней дискинезией. Пероральное введение тетрабеназина привело к низким концентрациям тетрабеназина в плазме, но относительно высоким концентрациям дигидротетрабеназина. Однако о стереохимии дигидротетрабеназина, образующегося in vivo, не сообщалось.Mehvar et al. (Drug Metabolism and Disposition (1987), 15:2, 250-255) describes studies of the pharmacokinetics of tetrabenazine and dihydrotetrabenazine following administration of tetrabenazine to four patients suffering from tardive dyskinesia. Oral administration of tetrabenazine resulted in low plasma concentrations of tetrabenazine but relatively high concentrations of dihydrotetrabenazine. However, the stereochemistry of dihydrotetrabenazine formed in vivo has not been reported.

В работе Roberts et al. (Eur. J. Clin. Pharmacol. (1986), 29: 703-708) описана фармакокинетика тетрабеназина и его гидроксиметаболита у пациентов, получавших лечение непроизвольных двигательных расстройств. Roberts и соавторы сообщили, что тетрабеназин интенсивно метаболизируется после перорального приема, что приводит к очень низким концентрациям тетрабеназина в плазме, но гораздо более высоким концентрациям гидроксиметаболита. Хотя они не описали сами гидроксиметаболиты, они предположили, что высокие концентрации гидроксиметаболитов в плазме могут быть терапевтически важны (поскольку известно, что метаболиты являются фармакологически активными) и что, с учетом раскрытия в работе Schwartz et al. (idem), комбинация цис- и транс-изомеров (то есть альфа- и бета-изомеров) может быть более терапевтически важной, чем исходное лекарственное средство.In the work of Roberts et al. (Eur. J. Clin. Pharmacol. (1986), 29: 703-708) describes the pharmacokinetics of tetrabenazine and its hydroxy metabolite in patients treated for involuntary movement disorders. Roberts et al reported that tetrabenazine is extensively metabolized after oral administration, resulting in very low plasma concentrations of tetrabenazine but much higher concentrations of the hydroxy metabolite. Although they did not describe the hydroxymetabolites themselves, they suggested that high plasma concentrations of the hydroxymetabolites might be therapeutically important (because the metabolites are known to be pharmacologically active) and that, based on the disclosure in Schwartz et al. (idem), a combination of cis and trans isomers (i.e., alpha and beta isomers) may be more therapeutically important than the parent drug.

Michael Kilbourn и сотрудники Медицинской школы Мичиганского университета опубликовали ряд исследований, касающихся различных изомеров дигидротетрабеназинов. В Med. Chem. Res. (1994), 5:113-126, Kilbourn et al. описано применение (+/-)-α-[11C]-дигидротетрабеназина в качестве визуализирующих агентов in vivo для исследования связывания VMAT2.Michael Kilbourn and staff at the University of Michigan School of Medicine have published a number of studies regarding the various dihydrotetrabenazine isomers. In Med. Chem. Res. (1994), 5:113-126, Kilbourn et al. describes the use of (+/-)-α-[11C]-dihydrotetrabenazine as in vivo imaging agents to study VMAT2 binding.

В Eur. J. Pharmacol (1995) 278, 249-252, Kilbourn et al. сообщается об исследованиях конкурентного связывания с использованием [3H]-тетрабеназина для изучения аффинности связывания (+)-, (-)- и (+/-)-α-DHTBZ in vitro. Анализы связывания дали значение Ki 0,97 нМ для (+)-α-дигидротетрабеназина и 2,2 мкМ для (-)-α-дигидротетрабеназина, показав, тем самым, что (+) альфа-изомер обладает гораздо большей аффинностью связывания в отношении рецептора VMAT2, чем (-) альфа-изомер. Однако не было опубликовано ни одного исследования или каких-либо выводов относительно полезности того или иного изомера при лечении двигательных расстройств, таких как синдром Туретта.In EUR. J. Pharmacol (1995) 278, 249-252, Kilbourn et al. reported competitive binding studies using [3H]-tetrabenazine to study the binding affinity of (+)-, (-)- and (+/-)-α-DHTBZ in vitro. Binding assays gave a Ki value of 0.97 nM for (+)-α-dihydrotetrabenazine and 2.2 μM for (-)-α-dihydrotetrabenazine, thus showing that the (+) alpha isomer has a much higher binding affinity for VMAT2 receptor than the (-) alpha isomer. However, no studies or conclusions have been published regarding the usefulness of either isomer in the treatment of movement disorders such as Tourette's syndrome.

В работе Chirality (1997) 9:59-62, Kilbourn et al. описаны исследования, нацеленные на выявление абсолютной конфигурации (+)-α-дигидротетрабеназина, в результате которых сделано заключение, что он имеет конфигурацию 2R,3R,11bR, показанную выше. Авторы также ссылались на статьи Schwartz et al. и Mehvar et al., рассмотренные выше, в которых указывается, что α- и β-дигидротетрабеназины, вероятно, являются фармакологически активными агентами в головном мозге человека, но они не сделали четких выводов относительно точных стереохимических характеристик активных метаболитов тетрабеназина.In Chirality (1997) 9:59-62, Kilbourn et al. describes studies aimed at identifying the absolute configuration of (+)-α-dihydrotetrabenazine, as a result of which it was concluded that it has the 2R,3R,11bR configuration shown above. The authors also cited articles by Schwartz et al. and Mehvar et al., discussed above, which indicate that α- and β-dihydrotetrabenazines are likely to be pharmacologically active agents in the human brain, but they did not draw clear conclusions regarding the exact stereochemical characteristics of the active metabolites of tetrabenazine.

В работе Synapse (2002), 43:188-194, Kilbourn et al. описано применение (+)-α- [11C]-дигидротетрабеназина в качестве агента, используемого для измерения специфического связывания рецептора VMAT in vivo, в «способах инфузии до равновесия». Они обнаружили, что (-)-α-[11C]-дигидротетрабеназин обеспечивает равномерное распределение в головном мозге, что согласуется с более ранними наблюдениями того, что этот энантиомер имеет низкое сродство к VMAT.In Synapse (2002), 43:188-194, Kilbourn et al. describes the use of (+)-α-[11C]-dihydrotetrabenazine as an agent used to measure VMAT receptor specific binding in vivo in "equilibrium infusion methods". They found that (-)-α-[11C]-dihydrotetrabenazine provided a uniform distribution in the brain, consistent with earlier observations that this enantiomer has a low affinity for VMAT.

В работе Sun et al. (idem) исследовали аффинность связывания с VMAT2 всех восьми изомеров дигидротетрабеназина. Авторы обнаружили, что все правовращающие энантиомеры проявляют значительно более высокую активность связывания с VMAT2, чем их соответствующие левовращающие энантиомеры, причем наиболее активный (+)-α-изомер оказался наиболее активным. Однако Sun et al. не проводили никаких исследований относительной эффективности отдельных изомеров в лечении двигательных расстройств, таких как синдром Туретта.In the work of Sun et al. (idem) investigated the binding affinity for VMAT2 of all eight dihydrotetrabenazine isomers. The authors found that all dextrorotatory enantiomers exhibited significantly higher VMAT2 binding activity than their respective levorotatory enantiomers, with the most active (+)-α-isomer being the most active. However, Sun et al. no studies have been conducted on the relative efficacy of individual isomers in the treatment of movement disorders such as Tourette's syndrome.

В WO 2011/153157 (Auspex Pharmaceutical, Inc.) описаны дейтерированные формы дигидротетрабеназина. Представлено много дейтерированных форм дигидротетрабеназина, но заявка лишь дает информацию, достаточную для синтеза небольшого числа из представленных соединений. Несмотря на то, что были раскрыты рацемические смеси d₆-α-дигидротетрабеназина и d₆-β-дигидротетрабеназина, эти смеси не были разделены и свойства индивидуальных (+) и (-) изомеров не были изучены. Аналогичным образом, в WO 2014/047167 (Auspex Pharmaceutical, Inc.) описан ряд дейтерированных форм тетрабеназина и его производных. И снова индивидуальные (+) и (-) изомеры дейтерированных форм α- и β-дигидротетрабеназина не были разделены или изучены.WO 2011/153157 (Auspex Pharmaceutical, Inc.) describes deuterated forms of dihydrotetrabenazine. There are many deuterated forms of dihydrotetrabenazine, but the application only provides information sufficient for the synthesis of a small number of the presented compounds. Although racemic mixtures of d ₆ -α-dihydrotetrabenazine and d ₆ -β-dihydrotetrabenazine have been disclosed, these mixtures have not been separated and the properties of the individual (+) and (-) isomers have not been studied. Similarly, WO 2014/047167 (Auspex Pharmaceutical, Inc.) describes a number of deuterated forms of tetrabenazine and its derivatives. Again, the individual (+) and (-) isomers of the deuterated forms of α- and β-dihydrotetrabenazine have not been separated or studied.

Очевидно, что до настоящего времени оставалось неясным, какие именно изомеры дигидротетрабеназина ответственны за терапевтические свойства при введении тетрабеназина. Ранее предполагалось, что (+)-α-дигидротетрабеназин является метаболитом тетрабеназина, который в первую очередь отвечает за его терапевтические эффекты (см. WO 2015/171802 Neurocrine Biosciences, Inc.), но это не было продемонстрировано экспериментально.Obviously, until now it has remained unclear which isomers of dihydrotetrabenazine are responsible for the therapeutic properties when tetrabenazine is administered. It has previously been suggested that (+)-α-dihydrotetrabenazine is the metabolite of tetrabenazine that is primarily responsible for its therapeutic effects (see WO 2015/171802 Neurocrine Biosciences, Inc.), but this has not been experimentally demonstrated.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Как обсуждалось выше, исследования, проведенные Schwartz et al. (см. выше) продемонстрировали, что как альфа-, так и бета-изомеры тетрабеназина образуются в качестве метаболитов тетрабеназина. Однако точные стереохимические конфигурации альфа- и бета-изомеров изучены не были.As discussed above, studies by Schwartz et al. (see above) demonstrated that both alpha and beta tetrabenazine isomers are formed as tetrabenazine metabolites. However, the exact stereochemical configurations of alpha and beta isomers have not been studied.

Исследования на субъектах-людях, проведенные авторами настоящего изобретения и описанные в примере 1 ниже, подтвердили выводы Schwartz et al. о том, что основными метаболитами тетрабеназина действительно являются альфа- и бета-дигидротетрабеназины. Однако в противоположность тому, что предполагалось ранее, основными метаболитами, образующимися после введения тетрабеназина, оказались изомер (-)-α-дигидротетрабеназин, который по существу является активным в качестве агента, связывающего VMAT2, и изомер (+)-β-дигидротетрабеназин, который является значительно менее активным, чем изомер (+)-α-дигидротетрабеназин.Studies on human subjects conducted by the authors of the present invention and described in example 1 below, confirmed the findings of Schwartz et al. that the main metabolites of tetrabenazine are indeed alpha- and beta-dihydrotetrabenazines. However, contrary to what was previously thought, the main metabolites formed after administration of tetrabenazine were the (-)-α-dihydrotetrabenazine isomer, which is essentially active as a VMAT2 binding agent, and the (+)-β-dihydrotetrabenazine isomer, which is significantly less active than the (+)-α-dihydrotetrabenazine isomer.

Таким образом, в исследовании с однократным введением дозы, включающем введение тетрабеназина взрослым мужчинам, значения C_max для (+)-β-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина, соответственно, составили 103 нг/мл и 72,94 нг/мл, тогда как значения C_max для (-)-β-дигидротетрабеназина и (+)-α-дигидротетрабеназина, соответственно, составили 5,28 нг/мл и 2,61 нг/мл. Значения площади под кривой (AUC) для каждого из (+)-β-дигидротетрабеназина, (-)-α-дигидротетрабеназина, (-)-β-дигидротетрабеназина и (+)-α-дигидротетрабеназина составили 375,78, 305,84 16,28 и 7,98, соответственно. Аналогичное распределение метаболитов было обнаружено при введении множества доз тетрабеназина.Thus, in a single dose study involving the administration of tetrabenazine to adult males, the _Cmax values for (+)-β-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, respectively, were 103 ng/mL and 72.94 ng/mL , while the C _max values for (-)-β-dihydrotetrabenazine and (+)-α-dihydrotetrabenazine, respectively, were 5.28 ng/ml and 2.61 ng/ml. The area under the curve (AUC) values for each of (+)-β-dihydrotetrabenazine, (-)-α-dihydrotetrabenazine, (-)-β-dihydrotetrabenazine, and (+)-α-dihydrotetrabenazine were 375.78, 305.84 16 .28 and 7.98, respectively. A similar distribution of metabolites was found with the introduction of multiple doses of tetrabenazine.

Полученные данные дают основание предположить, что (+)-α-дигидротетрабеназин не несет основной ответственности за терапевтические свойства тетрабеназина. Напротив, оказалось, что (+)-α-дигидротетрабеназин может быть ответственным лишь за относительно небольшой вклад в терапевтические свойства тетрабеназина.These data suggest that (+)-α-dihydrotetrabenazine is not primarily responsible for the therapeutic properties of tetrabenazine. On the contrary, it turned out that (+)-α-dihydrotetrabenazine may be responsible for only a relatively small contribution to the therapeutic properties of tetrabenazine.

Важность получения энантиомерно чистых композиций для лечения организма человека и животных известна. Хорошо известно, что энантиомеры могут обладать разными биологическими свойствами, например, когда один энантиомер является полезным для лечения конкретного заболевания или состояния, а другой энантиомер является токсичным или вызывает нежелательные побочные эффекты. Примером такой ситуации является лекарственное средство талидомид, которое позиционировалось как седативное средство и назначалось беременным женщинам для лечения утреннего недомогания, но позже было обнаружено, что один энантиомер вызывает врожденные дефекты у детей женщин, принимавших талидомид во время беременности.The importance of obtaining enantiomerically pure compositions for the treatment of the human body and animals is known. It is well known that enantiomers may have different biological properties, for example where one enantiomer is useful in the treatment of a particular disease or condition and the other enantiomer is toxic or causes unwanted side effects. An example of such a situation is the drug thalidomide, which was marketed as a sedative and given to pregnant women to treat morning sickness, but one enantiomer was later found to cause birth defects in the children of women who took thalidomide during pregnancy.

Руководство FDA в отношении энантиомеров гласит, что заявки на лекарственные субстанции и лекарственные препараты должны включать тест на стереохимически специфическую природу и/или результаты стереохимически селективного анализа.FDA guidelines for enantiomers state that drug substance and drug product applications must include a test for the stereochemically specific nature and/or the results of a stereochemically selective assay.

Даже в тех случаях, когда один из энантиомеров является полезным с медицинской точки зрения, а другой является неактивным и не проявляет побочных эффектов, все же может быть предпочтительно удалить неактивный энантиомер, чтобы уменьшить размер дозированой лекарственной формы, вводимой пациентам.Even in cases where one of the enantiomers is medically useful and the other is inactive and does not show side effects, it may still be preferable to remove the inactive enantiomer in order to reduce the size of the dosage form administered to patients.

Комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназинаCombinations of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что комбинации (+)- и (-)-α-дигидротетрабеназина являются более эффективными в отношении снижения двигательной активности у амфетамин-индуцированных крыс, чем взятый в отдельности (+)-α-дигидротетрабеназин, несмотря на тот факт, что, как сообщалось ранее, (-)-α-дигидротетрабеназин является слабым ингибитором VMAT2.It has now surprisingly been found that combinations of (+)- and (-)-α-dihydrotetrabenazine are more effective in reducing locomotor activity in amphetamine-induced rats than (+)-α-dihydrotetrabenazine alone, despite the fact the fact that, as previously reported, (-)-α-dihydrotetrabenazine is a weak inhibitor of VMAT2.

Также было показано, что как рацемические, так и скалемические (то есть нерацемические) комбинации проявляют повышенную эффективность.Both racemic and scalemic (i.e., non-racemic) combinations have also been shown to exhibit increased efficacy.

Исследования подтвердили неактивность (-)-α-дигидротетрабеназина в лечении двигательных расстройств при индивидуальном введении (см. пример 2, исследование 1). Однако неожиданно было обнаружено, что при введении (-)-α-дигидротетрабеназина в комбинации с (+)-α-дигидротетрабеназином, наблюдался улучшенный эффект по сравнению с введением индивидуального (+)-изомера (см. пример 2, исследования 3 и 4). Предположительно, этот улучшенный эффект может быть обусловлен связыванием (-)-α-дигидротетрабеназина с белками, отличными от VMAT2, которые могут участвовать в опосредовании гиперкинетических двигательных расстройств.Studies have confirmed the inactivity of (-)-α-dihydrotetrabenazine in the treatment of movement disorders when administered individually (see example 2, study 1). However, it was unexpectedly found that when (-)-α-dihydrotetrabenazine was administered in combination with (+)-α-dihydrotetrabenazine, an improved effect was observed compared with the administration of the individual (+)-isomer (see example 2, studies 3 and 4) . Presumably, this improved effect may be due to the binding of (-)-α-dihydrotetrabenazine to proteins other than VMAT2, which may be involved in mediating hyperkinetic movement disorders.

На основании исследований, проведенных до настоящего времени, можно предположить, что комбинации (+)- и (-)-α-дигидротетрабеназина будут полезны в профилактике или лечении болезненных состояний и состояний, для которых в настоящее время применяют или предлагают использовать тетрабеназин. Таким образом, в качестве примера и без ограничения, соединения дигидротетрабеназина по изобретению можно использовать для лечения двигательных расстройств и, в частности, гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и Синдром Туретта.Based on studies conducted to date, combinations of (+)- and (-)-α-dihydrotetrabenazine can be expected to be useful in the prevention or treatment of disease states and conditions for which tetrabenazine is currently used or proposed to be used. Thus, by way of example and without limitation, the dihydrotetrabenazine compounds of the invention can be used to treat movement disorders and in particular hyperkinetic movement disorders such as Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic disorders, tardive dyskinesia, dystonia and Tourette's syndrome.

Таким образом, в первом аспекте изобретение обеспечивает единичную фармацевтическую дозированную форму, содержащую (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.Thus, in a first aspect, the invention provides a single pharmaceutical dosage form containing (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine or their pharmaceutically acceptable salts, and a pharmaceutically acceptable excipient.

Как правило, комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей не вводят с терапевтически эффективным количеством амантадина. В одном варианте осуществления комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей не вводят с любым количеством амантадина.Typically, the combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, is not administered with a therapeutically effective amount of amantadine. In one embodiment, the combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine or their pharmaceutically acceptable salts is not administered with any amount of amantadine.

(+)-α-дигидротетрабеназин и/или (-)-α-дигидротетрабеназин или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить в виде единичной дозированной формы с немедленным высвобождением.(+)-α-dihydrotetrabenazine and/or (-)-α-dihydrotetrabenazine or their pharmaceutically acceptable salts can be administered as an immediate release unit dosage form.

В другом аспекте изобретение обеспечивает комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для использования в медицине.In another aspect, the invention provides a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in medicine.

(+)-α-дигидротетрабеназин, как полагают, имеет химическую структуру (I), показанную ниже:(+)-α-dihydrotetrabenazine is believed to have the chemical structure (I) shown below:

(I)

(I)

(-)-α-Дигидротетрабеназин, как полагают, имеет химическую структуру (II), показанную ниже:(-)-α-Dihydrotetrabenazine is believed to have the chemical structure (II) shown below:

(II)

(II)

В другом аспекте изобретение обеспечивает комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемых солей для использования в медицине.In another aspect, the invention provides a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in medicine.

В следующем аспекте изобретение обеспечивает комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемых солей (единичная фармацевтическая дозированная форма, как определено выше в настоящем документе) для использования в лечении двигательных расстройств.In a further aspect, the invention provides a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine or pharmaceutically acceptable salts thereof (pharmaceutical unit dosage form as defined herein above) for use in the treatment of movement disorders.

В других вариантах осуществления изобретение обеспечивает:In other embodiments, the invention provides:

• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), при этом лечение включает введение субъекту комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей;• a method of treating a movement disorder in a subject in need thereof (eg, a mammalian subject such as a human), the treatment comprising administering to the subject a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, or pharmaceutically acceptable salts thereof ;

• применение комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства.• the use of a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of a movement disorder.

Авторы изобретения также обнаружили, что низкие дозы (то есть 20 мг или менее в сутки) (+)-α-дигидротетрабеназина могут быть полезны в лечении двигательных расстройств и поэтому предусмотрено, что такие низкие дозы (+)-α-дигидротетрабеназина в комбинации с (-)-α-дигидротетрабеназином также будут полезны в лечении двигательных расстройств.The inventors have also found that low doses (i.e., 20 mg or less per day) of (+)-α-dihydrotetrabenazine may be useful in the treatment of movement disorders and therefore it is envisaged that such low doses of (+)-α-dihydrotetrabenazine in combination with (-)-α-dihydrotetrabenazine will also be useful in the treatment of movement disorders.

Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение обеспечивает комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для использования в способе лечения двигательного расстройства, при этом данный способ включает введение субъекту (например, субъекту-человеку), нуждающемуся в этом, эффективного терапевтического количества комбинации, достаточного для обеспечения дозировки от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки.Thus, in another embodiment, the invention provides a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in a method for treating a movement disorder, which method comprises administering to a subject (e.g., subject - to a person) in need thereof, an effective therapeutic amount of the combination sufficient to provide a dosage of 1 mg to 20 mg of (+)-α-dihydrotetrabenazine per day.

В других аспектах изобретение обеспечивает:In other aspects, the invention provides:

• способ лечения двигательных расстройств, включающий введение субъекту (например, субъекту-человеку), нуждающемуся в этом, эффективного терапевтического количества комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей, достаточного для обеспечения дозировки от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки;• a method of treating movement disorders, comprising administering to a subject (eg, a human subject) in need thereof, an effective therapeutic amount of a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, sufficient to provide a dosage from 1 mg to 20 mg of (+)-α-dihydrotetrabenazine per day;

• применение комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, при этом данный способ включает введение субъекту (например, субъекту-человеку), нуждающемуся в этом, эффективного терапевтического количества комбинации, достаточного для обеспечения дозировки от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки;• the use of a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a movement disorder, the method comprising administering to a subject (eg, a human subject) in need thereof , an effective therapeutic amount of the combination sufficient to provide a dosage of 1 mg to 20 mg of (+)-α-dihydrotetrabenazine per day;

• применение (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для введения в комбинации с (+)-α-дигидротетрабеназином или его фармацевтически приемлемой солью в способе лечения двигательного расстройства, включающем введение субъекту (например, субъекту-человеку), нуждающемуся в этом, эффективного терапевтического количества комбинации, достаточного для обеспечения дозировки от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки.• the use of (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for administration in combination with (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a method for treating a movement disorder comprising administering to a subject (e.g., a human subject ) in need thereof, an effective therapeutic amount of the combination sufficient to provide a dosage of 1 mg to 20 mg of (+)-α-dihydrotetrabenazine per day.

В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления (то есть комбинации для использования, способа или применения), использующих низкую дозу (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, суточная доза (+)-α-дигидротетрабеназина составляет от 1 мг до 20 мг.In each of the above embodiments (i.e. combination for use, method or use) using a low dose of (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the daily dose of (+)-α-dihydrotetrabenazine is 1 mg to 20 mg .

В конкретных вариантах осуществления предлагается:In specific embodiments, it is proposed:

• комбинация для применения, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, лежащего в диапазоне от 1,5 мг до 20 мг (например, от 1,5 мг до 20 мг) в сутки;• combination for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine ranging from 1.5 mg to 20 mg (eg, 1.5 mg to 20 mg) per day;

• комбинация для применения, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, лежащего в диапазоне от 2 мг до 20 мг (например, от 2 мг до 20 мг) в сутки;• combination for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine ranging from 2 mg to 20 mg (eg, 2 mg to 20 mg) per day;

• комбинация для применения, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, лежащего в диапазоне от 3 мг до 20 мг (например, от 3 мг до 20 мг) в сутки;• combination for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine ranging from 3 mg to 20 mg (eg, 3 mg to 20 mg) per day;

• комбинация для применения, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего от 2 мг до 15 мг (например, от 2 мг до 15 мг) в сутки;• combination for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine ranging from 2 mg to 15 mg (eg, 2 mg to 15 mg) per day;

• комбинация для применения, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, лежащего в диапазоне от 3 мг до 15 мг (например, от 3 мг до 15 мг) в сутки; • combination for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine ranging from 3 mg to 15 mg (eg, 3 mg to 15 mg) per day;

• комбинация для применения, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабеназина, лежащего в диапазоне от 5 мг до 15 мг (например, от 5 мг до 15 мг) в сутки.• combination for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine ranging from 5 mg to 15 mg (eg, 5 mg to 15 mg) per day.

Введение (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина обычно является частью длительного режима лечения. Следовательно, (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин могут вводиться пациенту в течение периода лечения, составляющего по меньшей мере неделю, чаще по меньшей мере две недели или по меньшей мере месяц, а обычно дольше месяца. Если пациент продемонстрировал хороший ответ на лечение, период лечения может превышать шесть месяцев и может продолжаться в течение нескольких лет.Administration of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine is usually part of a long-term treatment regimen. Therefore, (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine can be administered to a patient for a treatment period of at least a week, more typically at least two weeks, or at least a month, and usually longer than a month. If the patient has demonstrated a good response to treatment, the treatment period may exceed six months and may continue for several years.

Длительный режим лечения может включать введение (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина каждый день, или режим лечения может включать дни, когда введение (+)-α-дигидротетрабеназина или (-)-α-дигидротетрабеназина отсутствует.A long-term treatment regimen may include the administration of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine every day, or the treatment regimen may include days when there is no administration of (+)-α-dihydrotetrabenazine or (-)-α-dihydrotetrabenazine.

Дозировка, вводимая субъекту, может меняться в течение периода лечения. Например, начальная доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от реакции субъекта на лечение. Субъекту может, например, быть изначально дана низкая доза для проверки переносимости субъектом (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина, а после этого при необходимости дозировка может быть увеличена до максимальной суточной дозы 20 мг. В альтернативном варианте начальная суточная доза, вводимая пациенту, может быть выбрана таким образом, чтобы обеспечить предполагаемую желаемую степень блокирования VMAT2, после чего может быть назначена более низкая поддерживающая доза для остального периода лечения, при этом возможность увеличения дозировки определяется реакцией субъекта на лечение, указывающей на необходимость увеличения.The dosage administered to a subject may vary during the treatment period. For example, the starting dose may be increased or decreased depending on the subject's response to treatment. The subject may, for example, be initially given a low dose to test the subject's tolerance to (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, and thereafter, if necessary, the dosage may be increased to a maximum daily dose of 20 mg. Alternatively, the initial daily dose administered to the patient may be selected to provide the intended degree of VMAT2 blocking desired, after which a lower maintenance dose may be administered for the remainder of the treatment period, with the possibility of increasing the dosage determined by the subject's response to treatment, indicating the need for an increase.

Предусматривается, что количество (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина, необходимое для достижения желаемого терапевтического эффекта, будет зависеть от массы субъекта, подлежащего лечению. Количества (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина, вводимые субъекту, могут быть выражены в мг на кг, где кг относятся к массе субъекта, подлежащего лечению. Таким образом, подходящая дозировка может быть рассчитана путем умножения количества мг/кг на массу субъекта, подлежащего лечению.It is envisaged that the amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine required to achieve the desired therapeutic effect will depend on the weight of the subject to be treated. The amounts of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine administered to a subject may be expressed in mg per kg, where kg refers to the weight of the subject to be treated. Thus, a suitable dosage can be calculated by multiplying the mg/kg amount by the weight of the subject to be treated.

Соответственно, в другом аспекте изобретение обеспечивает комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для использования в способе лечения двигательного расстройства, при этом лечение включает введение субъекту некоторого количества комбинации, составляющего от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг.Accordingly, in another aspect, the invention provides a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in a method of treating a movement disorder, the treatment comprising administering to a subject an amount of the combination ranging from 0, 01 mg/kg to 0.3 mg/kg (e.g., 0.01 mg/kg to 0.3 mg/kg) per day, provided that the total amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine administered per day is is in the range from 1 mg to 20 mg.

В дополнительных аспектах изобретение обеспечивает:In additional aspects, the invention provides:

• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), включающий введение субъекту комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей в количестве от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг;• a method of treating a movement disorder in a subject in need thereof (eg, a mammalian subject, such as a human), comprising administering to the subject a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine or their pharmaceutically acceptable salts in an amount of 0.01 mg/kg to 0.3 mg/kg (e.g., 0.01 mg/kg to 0.3 mg/kg) per day, provided that the total amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine administered per day per day, is in the range from 1 mg to 20 mg;

• применение комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, при этом лечение включает введение субъекту комбинации в количестве от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг), при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг.• use of a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a movement disorder, wherein the treatment comprises administering the combination to a subject in an amount of 0.01 mg/kg to 0 .3 mg/kg (for example, from 0.01 mg/kg to 0.3 mg/kg), provided that the total amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range from 1 mg to 20 mg.

В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления (т.е. комбинация для использования, способ или применение), где комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей вводят в количестве от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг) в сутки, суточная доза (+)-α-дигидротетрабеназина составляет от 1 мг до 20 мг.In each of the above embodiments (i.e. combination use, method or use), wherein the combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine or their pharmaceutically acceptable salts is administered in an amount of 0.01 mg /kg to 0.3 mg/kg (for example, from 0.01 mg/kg to 0.3 mg/kg) per day, the daily dose of (+)-α-dihydrotetrabenazine is from 1 mg to 20 mg.

В конкретных вариантах осуществления предлагается:In specific embodiments, it is proposed:

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, составляющего от 0,02 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,02 мг/кг до 0,3 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг;• a combination for use, method, or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination of 0.02 mg/kg to 0.3 mg/kg (eg, 0.02 mg/kg to 0.3 mg/kg) per day, provided that the total amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range of 1 mg to 20 mg;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, составляющего от 0,03 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,03 мг/кг до 0,3 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг;• a combination for use, method, or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination of 0.03 mg/kg to 0.3 mg/kg (eg, 0.03 mg/kg to 0.3 mg/kg) per day, provided that the total amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range of 1 mg to 20 mg;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, составляющего от 0,04 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,04 мг/кг до 0,3 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг;• a combination for use, method, or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination of 0.04 mg/kg to 0.3 mg/kg (eg, 0.04 mg/kg to 0.3 mg/kg) per day, provided that the total amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range of 1 mg to 20 mg;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, составляющего от 0,05 мг/кг до 0,3 мг/кг (например, от 0,05 мг/кг до 0,3 мг/кг) (+)-α-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг.• a combination for use, method, or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination of 0.05 mg/kg to 0.3 mg/kg (eg, 0.05 mg/kg to 0.3 mg/kg) of (+)-α-dihydrotetrabenazine, provided that the total amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range of 1 mg to 20 mg.

Комбинации по изобретению (и лекарственные формы, содержащие эти комбинации) могут быть использованы в лечении двигательных расстройств и, в частности, гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и синдром Туретта.The combinations of the invention (and dosage forms containing these combinations) can be used in the treatment of movement disorders and in particular hyperkinetic movement disorders such as Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic disorders, tardive dyskinesia, dystonia and Tourette's syndrome.

Более конкретно, комбинации по изобретению (и лекарственные формы, содержащие эти комбинации) предназначены для использования в лечении гиперкинетического расстройства движения, выбранного из расстройств тика, болезни Хантингтона, поздней дискинезии и синдрома Туретта.More specifically, the combinations of the invention (and dosage forms containing these combinations) are for use in the treatment of hyperkinetic movement disorder selected from tic disorders, Huntington's disease, tardive dyskinesia and Tourette's syndrome.

В одном конкретном варианте осуществления комбинации по изобретению (и лекарственные формы, содержащие комбинации) предназначены для использования в лечении поздней дискинезии.In one particular embodiment, the combinations of the invention (and dosage forms containing the combinations) are for use in the treatment of tardive dyskinesia.

В другом конкретном варианте осуществления комбинации по изобретению (и лекарственные формы, содержащие комбинации) предназначены для использования в лечении синдрома Туретта.In another specific embodiment, the combinations of the invention (and dosage forms containing the combinations) are for use in the treatment of Tourette's syndrome.

Полезность комбинаций по изобретению для лечения двигательных расстройств частично объясняется способностью (+)-α-дигидротетрабеназина связываться с везикулярным транспортером моноаминов типа 2 (VMAT2).The usefulness of the combinations of the invention for the treatment of movement disorders is partly due to the ability of (+)-α-dihydrotetrabenazine to bind to the vesicular monoamine transporter type 2 (VMAT2).

Полное блокирование белков VMAT2 считается нежелательным, так как это может привести к нежелательным побочным эффектам, таким как паркинсонизм. Настоящее изобретение обеспечивает уровни (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина в плазме, которые достаточны для эффективного лечения двигательных расстройств, но не блокируют белки VMAT2 до такой степени, чтобы вызывать паркинсонизм и аналогичные побочные эффекты. Уровни блокирования VMAT2 могут быть определены с помощью исследований конкурентного связывания с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET). Путем совместного введения радиоактивного лиганда с представляющим интерес соединением при различных концентрациях можно определить долю занятых участков связывания (см., например, Matthews et al., «Positron emission tomography molecular imaging for drug development», Br. J. Clin. Pharmacol., 73:2, 175-186).Complete blocking of the VMAT2 proteins is considered undesirable as it can lead to unwanted side effects such as parkinsonism. The present invention provides plasma levels of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine that are sufficient to effectively treat movement disorders, but do not block VMAT2 proteins to the extent of causing parkinsonism and similar side effects. VMAT2 blocking levels can be determined by competitive binding assays using positron emission tomography (PET). By co-administering a radioactive ligand with a compound of interest at various concentrations, the proportion of occupied binding sites can be determined (see, for example, Matthews et al., "Positron emission tomography molecular imaging for drug development", Br. J. Clin. Pharmacol., 73 :2, 175-186).

Соответственно, в следующем аспекте изобретение обеспечивает комбинацию (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для использования в способе лечения двигательного расстройства, включающем введение субъекту некоторого количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%.Accordingly, in a further aspect, the invention provides a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in a method of treating a movement disorder comprising administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level blocking VMAT2 proteins in a subject ranging from 20% to 90%.

В следующих аспектах изобретение обеспечивает:In the following aspects, the invention provides:

• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), где лечение включает введение субъекту комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназин или их фармацевтически приемлемых солей, достаточной для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%;• a method of treating a movement disorder in a subject in need thereof (eg, a mammalian subject such as a human), wherein the treatment comprises administering to the subject a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in a subject between 20% and 90%;

• применение комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства у субъекта (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%;• the use of a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of a movement disorder in a subject (eg, a mammalian subject, such as a human), wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 20% to 90%;

• применение (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для использования в комбинации с (-)-α-дигидротетрабеназином или его фармацевтически приемлемой солью для лечения двигательного расстройства у субъекта (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20 до 90%.• the use of (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for use in combination with (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of a movement disorder in a subject (eg, a mammalian subject such as human), wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of between 20% and 90%.

В следующих вариантах осуществления предлагается:In the following embodiments, it is proposed:

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 25% до 85%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of between 25% and 85%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 85%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 30% to 85%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 85%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 35% to 85%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 85%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 40% to 85%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 45% до 85%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 45% to 85%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 50% до 85%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of between 50% and 85%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 80%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 30% to 80%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 75%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 35% to 75%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 70%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of between 35% and 70%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 75%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 40% to 75%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования VMAT2 у субъекта, составляющий от 45% до 75%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 blocking in the subject of 45% to 75%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 80%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 blocking in the subject of 35% to 80%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 80%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of between 40% and 80%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 45% до 80%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 45% to 80%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 50% до 80%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 50% to 80%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 55% до 80%;• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 55% to 80%;

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 70% (например, между 30% и 70%);• a combination for use, method, or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of the combination sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in the subject between 30% and 70% (eg, between 30% and 70%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 30% и 65%);• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 30% to 65% ( for example, between 30% and 65%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 60% (например, между 30% и 60%);• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 30% to 60% ( for example, between 30% and 60%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать блокирование уровня белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 80% (например, между 40% и 80%);• a combination for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of the combination sufficient to cause a 40% to 80% blockage of the subject's VMAT2 protein level ( for example, between 40% and 80%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 75% (например, между 40% и 75%);• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 40% to 75% ( for example, between 40% and 75%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 70% (например, между 40% и 70%);• a combination for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of between 40% and 70% ( for example, between 40% and 70%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40 до 65% (например, между 40 и 65%);• a combination for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 40 to 65% (eg , between 40 and 65%);

• комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 60% (например, между 40% и 60%).• a combination for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 40% to 60% ( for example, between 40% and 60%).

В каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина могут быть рацемическими.In each of the above aspects and embodiments of the invention, combinations of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine may be racemic.

В альтернативном варианте в каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина могут быть скалемическими (то есть нерацемическими).Alternatively, in each of the above aspects and embodiments of the invention, the combinations of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine may be scalemic (i.e., non-racemic).

В каждой из комбинаций согласно изобретению, их применениях и фармацевтических лекарственных формах, содержащих такие комбинации, как определено выше, соотношение (+)-α-дигидротетрабеназина к (-)-α-дигидротетрабеназину в комбинации может составлять, например, от 0,5:1 до 20:1. В конкретных вариантах осуществления отношение (+)-α-дигидротетрабеназина к (-)-α-дигидротетрабеназину в комбинации может представлять собой соотношение в диапазоне, выбранном из:In each of the combinations according to the invention, their uses and pharmaceutical dosage forms containing such combinations as defined above, the ratio of (+)-α-dihydrotetrabenazine to (-)-α-dihydrotetrabenazine in combination may be, for example, from 0.5: 1 to 20:1. In specific embodiments, the ratio of (+)-α-dihydrotetrabenazine to (-)-α-dihydrotetrabenazine in combination may be a ratio in the range selected from:

(i)(i) 1:1 - 20:11:1 - 20:1 (ii)(ii) 1:1 - 15:11:1 - 15:1 (iii)(iii) 1:1 - 12:11:1 - 12:1 (iv)(iv) 1:1 - 10:11:1 - 10:1 (v)(v) 1:1 - 5:11:1 - 5:1 (vi)(vi) 1:1 - 4:11:1 - 4:1 (vii)(viii) 1:1 - 3:11:1 - 3:1 (viii)(viii) 1:1 - 2:11:1 - 2:1 (ix)(ix) 1,1:1 - 20:11.1:1 - 20:1 (x)(x) 1,1:1 - 15:11.1:1 - 15:1 (xi)(xi) 1,1:1 - 12:11.1:1 - 12:1 (xii)(xi) 1,1:1 - 10:11.1:1 - 10:1 (xiii)(xiii) 1,1:1 - 5:11.1:1 - 5:1 (xiv)(xiv) 1,1:1 - 4:11.1:1 - 4:1 (xv)(xv) 1,1:1 - 3:11.1:1 - 3:1 (xvi)(xvi) 1,1:1 - 2:11.1:1 - 2:1 (xvii)(xviii) 1,2:1 - 20:11.2:1 - 20:1 (xviii)(xiii) 1,2:1 - 15:11.2:1 - 15:1 (xix)(xix) 1,2:1 - 12:11.2:1 - 12:1 (xx)(xx) 1,2:1 - 10:11.2:1 - 10:1 (xxi)(xxi) 1,2:1 - 5:11.2:1 - 5:1 (xxii)(xxi) 1,2:1 - 4:11.2:1 - 4:1 (xxiii)(xiii) 1,2:1 - 3:11.2:1 - 3:1 (xxiv)(xxiv) 1,2:1 - 2:1.1.2:1 - 2:1.

В каждом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления изобретения комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина обычно не содержат других изомеров дигидротетрабеназина.In each of the above aspects and embodiments of the invention, combinations of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine usually do not contain other isomers of dihydrotetrabenazine.

В некоторых вариантах осуществления могут присутствовать незначительные количества других изомеров тетрабеназина, но они обычно присутствуют в количествах, соответствующих не более 20 мас.% (т.е. 0,2:1) по отношению к общей массе комбинации. Чаще другие изомеры дигидротетрабеназина присутствуют в количествах не более чем 10 мас.% или 5 мас.%, или 2 мас.%, или 1 мас.% (то есть 0,2:1) по отношению к общей массе комбинации. Более предпочтительно другие изомеры дигидротетрабеназина либо полностью отсутствуют, либо присутствуют в количестве менее 1 мас.%, например, менее 0,5 мас.%.In some embodiments, minor amounts of other tetrabenazine isomers may be present, but they are usually present in amounts corresponding to no more than 20 wt.% (ie 0.2:1) relative to the total weight of the combination. More often, the other isomers of dihydrotetrabenazine are present in amounts of not more than 10 wt.% or 5 wt.%, or 2 wt.%, or 1 wt.% (ie 0.2:1) relative to the total weight of the combination. More preferably, other isomers of dihydrotetrabenazine are either completely absent or present in an amount of less than 1 wt.%, for example, less than 0.5 wt.%.

В каждом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления (+)-α-дигидротетрабеназин и/или (-)-α-дигидротетрабеназин можно вводить в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления один или оба из (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина вводят в виде фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте осуществления как (+)-α-дигидротетрабеназин, так и (-)-α-дигидротетрабеназин вводят в виде свободных оснований. Если не указано иное или если контекст не указывает на иное, количества (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина рассчитывают, как количества свободного основания, или когда (+)-α-дигидротетрабеназин или (-)-α-дигидротетрабеназин находится в форме фармацевтически приемлемой соли, как количество (+)-α-дигидротетрабеназина или (-)-α-дигидротетрабеназина per se, присутствующих в фармацевтически приемлемой соли.In each of the above aspects and embodiments, (+)-α-dihydrotetrabenazine and/or (-)-α-dihydrotetrabenazine can be administered as a free base or as a pharmaceutically acceptable salt. In one embodiment, one or both of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine are administered as pharmaceutically acceptable salts. In another embodiment, both (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine are administered as free bases. Unless otherwise noted or unless the context indicates otherwise, the amounts of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine are calculated as the amounts of the free base, or when (+)-α-dihydrotetrabenazine or (-)-α -dihydrotetrabenazine is in the form of a pharmaceutically acceptable salt, as the amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine or (-)-α-dihydrotetrabenazine per se present in the pharmaceutically acceptable salt.

В каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения, касающихся комбинаций (+)-α-дигидротетрабеназина или (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей, как правило, (+)-α-дигидротетрабеназин или (-)-α-дигидротетрабеназин или их фармацевтически приемлемую соль не вводят с терапевтически эффективным количеством амантадина. Более конкретно, (+)-α-дигидротетрабеназин или (-)-α-дигидротетрабеназин или их фармацевтически приемлемую соль не вводят с любым количеством амантадина.In each of the above aspects and embodiments of the invention regarding combinations of (+)-α-dihydrotetrabenazine or (-)-α-dihydrotetrabenazine or their pharmaceutically acceptable salts, typically (+)-α-dihydrotetrabenazine or (-)-α- dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered with a therapeutically effective amount of amantadine. More specifically, (+)-α-dihydrotetrabenazine or (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered with any amount of amantadine.

Например, при упоминании единичных фармацевтических дозированных форм, как правило, эта единичная дозированная форма не будет содержать терапевтически эффективного количества амантадина и, более конкретно, единичная фармацевтическая дозированная форма не будет содержать любых количеств амантадина.For example, when referring to unit dosage forms, as a rule, this unit dosage form will not contain a therapeutically effective amount of amantadine and, more specifically, the unit pharmaceutical dosage form will not contain any amounts of amantadine.

Кроме того, в каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения, относящихся к (+)-α-дигидротетрабеназину или (-)-α-дигидротетрабеназину или их фармацевтически приемлемым солям, единичная фармацевтическая дозированная форма может отличаться от дозированной формы с пролонгированным высвобождением или отсроченным высвобождением.In addition, in each of the above aspects and embodiments of the invention relating to (+)-α-dihydrotetrabenazine or (-)-α-dihydrotetrabenazine or their pharmaceutically acceptable salts, the pharmaceutical unit dosage form may be different from the dosage form with prolonged release or delayed release.

Так, например, (+)-α-дигидротетрабеназин или (-)-α-дигидротетрабеназин или их фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде единичной дозированной формы с немедленным высвобождением.Thus, for example, (+)-α-dihydrotetrabenazine or (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered as an immediate release unit dosage form.

(+)-β-дигидротетрабеназин(+)-β-dihydrotetrabenazine

Как обсуждалось выше, авторы настоящего изобретения обнаружили, что (+)-α-дигидротетрабеназин, по-видимому, не является агентом, несущим основную ответственность за терапевтические свойства тетрабеназина. Напротив, оказалось, что (+)-α-дигидротетрабеназин может быть ответственным лишь за относительно небольшой вклад в терапевтические свойства тетрабеназина.As discussed above, the present inventors have found that (+)-α-dihydrotetrabenazine does not appear to be the agent primarily responsible for the therapeutic properties of tetrabenazine. On the contrary, it turned out that (+)-α-dihydrotetrabenazine may be responsible for only a relatively small contribution to the therapeutic properties of tetrabenazine.

Следовательно, несмотря на то, что ранее было обнаружено, что (+)-α-изомер является в 3-4 раза более активным, чем (+)-β-изомер, тот факт, что после введения тетрабеназина (+)-β-изомер присутствует в организме в количестве, которое в 50 раз больше, дает основание предположить, что (+)-β-дигидротетрабеназин может вносить основной вклад в активность тетрабеназина.Therefore, although the (+)-α-isomer was previously found to be 3-4 times more potent than the (+)-β-isomer, the fact that after administration of tetrabenazine (+)-β- the isomer is present in the body in an amount that is 50 times greater, suggests that (+)-β-dihydrotetrabenazine can make a major contribution to the activity of tetrabenazine.

Исследования, проведенные авторами настоящего изобретения, показывают, что (+)-β-дигидротетрабеназин per se, имеющий химическое название (S,R,R)-3-изобутил-9,10-диметилокси-1,3,4,5,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ол и формулу (III), показанную ниже:Studies conducted by the present inventors show that (+)-β-dihydrotetrabenazine per se, having the chemical name (S,R,R)-3-isobutyl-9,10-dimethyloxy-1,3,4,5,7 ,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-ol and formula (III) shown below:

(III)

(III)

является эффективным в лечении двигательных расстройств, несмотря на то, что ранее было обнаружено, что он обладает более низкой активностью в отношении VMAT2, чем (+)-α-дигидротетрабеназин.is effective in the treatment of movement disorders, despite the fact that it was previously found to have lower activity against VMAT2 than (+)-α-dihydrotetrabenazine.

Соответственно, в первом аспекте изобретение обеспечивает единичную дозированную форму, содержащую (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.Accordingly, in a first aspect, the invention provides a unit dosage form comprising (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

В другом аспекте изобретение обеспечивает (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль для применения в медицине.In another aspect, the invention provides (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in medicine.

Кроме того, предлагается единичная дозированная форма, содержащая (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, по существу не содержащая других изомеров дигидротетрабеназина.In addition, a unit dosage form is provided containing (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient substantially free of other dihydrotetrabenazine isomers.

Единичная дозированная форма может представлять собой дозированную форму, вводимую перорально, например капсулу или таблетку. В альтернативном варианте (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в нетвердой лекарственной форме, такой как раствор, сироп, суспензия или гель.The unit dosage form may be an oral dosage form, such as a capsule or tablet. Alternatively, (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in a non-solid dosage form such as a solution, syrup, suspension or gel.

В конкретных вариантах осуществления изобретения предлагается:In specific embodiments of the invention it is proposed:

• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 200 мг (например, от 1 мг до 200 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 1 mg to 200 mg (eg 1 mg to 200 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 150 мг (например, от 1 мг до 150 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 1 mg to 150 mg (eg 1 mg to 150 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 100 мг (например, от 1 мг до 100 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 1 mg to 100 mg (eg 1 mg to 100 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 80 мг (например, от 1 мг до 80 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 1 mg to 80 mg (eg 1 mg to 80 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 3 мг до 200 мг (например, от 3 мг до 200 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 3 mg to 200 mg (eg 3 mg to 200 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 3 мг до 150 мг (например, от 3 мг до 150 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 3 mg to 150 mg (eg 3 mg to 150 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 3 мг до 100 мг (например, от 3 мг до 100 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 3 mg to 100 mg (eg 3 mg to 100 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 3 мг до 80 мг (например, от 3 мг до 80 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 3 mg to 80 mg (eg 3 mg to 80 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 5 мг до 200 мг (например, от 5 мг до 200 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 5 mg to 200 mg (eg 5 mg to 200 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 5 мг до 150 мг (например, от 5 мг до 150 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 5 mg to 150 mg (eg 5 mg to 150 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 5 мг до 100 мг (например, от 5 мг до 100 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 5 mg to 100 mg (eg 5 mg to 100 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 5 мг до 80 мг (например, от 5 мг до 80 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 5 mg to 80 mg (eg 5 mg to 80 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 3 мг до 60 мг (например, от 3 мг до 60 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 3 mg to 60 mg (eg 3 mg to 60 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 5 мг до 60 мг (например, от 5 мг до 60 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 5 mg to 60 mg (eg 5 mg to 60 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 10 мг до 60 мг (например, от 10 мг до 60 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 10 mg to 60 mg (eg 10 mg to 60 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая от 15 мг до 60 мг (например, от 15 мг до 60 мг) (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing 15 mg to 60 mg (eg 15 mg to 60 mg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 20 мг (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing approximately 20 mg of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 30 мг (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing approximately 30 mg of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 40 мг (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing approximately 40 mg of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 50 мг (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;• a unit dosage form containing approximately 50 mg of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient;

• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 60 мг (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.• unit dosage form containing approximately 60 mg of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

Единичные дозированные формы, определенные и описанные выше, обычно предназначены для использования в лечении гиперкинетического расстройства движения, такого как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и синдром Туретта.The unit dosage forms defined and described above are generally for use in the treatment of hyperkinetic movement disorder such as Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic disorders, tardive dyskinesia, dystonia and Tourette's syndrome.

Более конкретно, единичные дозированные формы, описанные выше, предназначены для использования в лечении гиперкинетического расстройства движения, выбранного из тиковых расстройств, болезни Хантингтона, поздней дискинезии и синдрома Туретта.More specifically, the unit dosage forms described above are for use in the treatment of hyperkinetic movement disorder selected from tic disorders, Huntington's disease, tardive dyskinesia, and Tourette's syndrome.

В одном конкретном варианте осуществления единичные дозированные формы, описанные выше, предназначены для использования в лечении поздней дискинезии.In one particular embodiment, the unit dosage forms described above are for use in the treatment of tardive dyskinesia.

В другом конкретном варианте осуществления единичные дозированные формы, описанные выше, предназначены для использования в лечении синдрома Туретта.In another specific embodiment, the unit dosage forms described above are for use in the treatment of Tourette's syndrome.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что (+)-β-дигидротетрабеназин является полезным в отношении блокирования рецептора VMAT2 при лечении двигательных расстройств. Соответственно, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.The present inventors have found that (+)-β-dihydrotetrabenazine is useful in blocking the VMAT2 receptor in the treatment of movement disorders. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

Изобретение также обеспечивает (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве ингибитора VMAT2.The invention also provides (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a VMAT2 inhibitor.

В других вариантах осуществления изобретения предлагаются:In other embodiments, the invention provides:

• (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении гиперкинетического двигательного расстройства;• (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of hyperkinetic movement disorder;

• (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемая соль для использования в лечении болезни Хантингтона, гемибаллизма, сенильной хореи, тиковых расстройств, поздней дискинезии, дистонии или синдрома Туретта;• (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic disorders, tardive dyskinesia, dystonia or Tourette's syndrome;

• способ лечения гиперкинетического расстройства движения у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;• a method of treating hyperkinetic movement disorder in a subject in need thereof (eg, a mammalian subject such as a human), wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

• способ лечения болезни Хантингтона, гемибаллизма, сенильной хореи, тиковых расстройств, поздней дискинезии, дистонии или синдрома Туретта у нуждающегося в этом субъекта (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;• a method for treating Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic disorders, tardive dyskinesia, dystonia, or Tourette's syndrome in a subject in need (eg, a mammalian subject, such as a human), wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of (+)- β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

• применение (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения гиперкинетического двигательного расстройства;• the use of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of hyperkinetic movement disorder;

• применение (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения болезни Хантингтона, гемибаллизма, сенильной хореи, тиковых расстройств, поздней дискинезии, дистонии или синдрома Туретта;• the use of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic disorders, tardive dyskinesia, dystonia or Tourette's syndrome;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования в способе лечения двигательного расстройства, включающем введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабензина, составляющего от 1 мг до 200 мг (например, между 1 мг и 200 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use in a method of treating a movement disorder comprising administering to a subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 1 mg to 200 mg (eg, between 1 mg and 200 mg) per day;

• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), включающий введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 200 мг (например, между 1 мг и 200 мг) в сутки;• a method of treating a movement disorder in a subject in need thereof (eg, a mammalian subject such as a human), comprising administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 1 mg to 200 mg (eg, between 1 mg and 200 mg) per day;

• применение (+)-β-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 200 мг (например, между 1 мг и 200 мг) в сутки;• the use of (+)-β-dihydrotetrabenazine for the manufacture of a medicament for the treatment of a movement disorder, wherein the treatment comprises administering to a subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 1 mg to 200 mg (eg, between 1 mg and 200 mg) per day;

• как правило, (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль не вводят с эффективным количеством амантадина. В одном варианте осуществления (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль не вводят с амантадином.• Generally, (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered with an effective amount of amantadine. In one embodiment, (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered with amantadine.

(+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде единичной дозированной формы с немедленным высвобождением.(+)-β-dihydrotetrabenazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered as an immediate release unit dosage form.

В других вариантах осуществления предлагается:In other embodiments, it is proposed:

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 150 мг (например, между 1 мг и 150) мг в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 1 mg to 150 mg (eg, between 1 mg and 150) mg per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 100 мг (например, между 1 мг и 100 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 1 mg to 100 mg (eg, between 1 mg and 100 mg) per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 80 мг (например, между 1 мг и 80) мг в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 1 mg to 80 mg (eg, between 1 mg and 80) mg per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 3 мг до 200 мг (например, между 3 мг и 200 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 3 mg to 200 mg (eg, between 3 mg and 200 mg) per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 3 мг до 150 мг (например, между 3 мг и 150 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 3 mg to 150 mg (eg, between 3 mg and 150 mg) per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 3 мг до 100 мг (например, между 3 мг и 100 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 3 mg to 100 mg (eg, between 3 mg and 100 mg) per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 5 мг до 200 мг (например, между 5 мг и 200 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 5 mg to 200 mg (eg, between 5 mg and 200 mg) per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 5 мг до 150 мг (например, между 5 мг и 150 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 5 mg to 150 mg (eg, between 5 mg and 150 mg) per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 5 мг до 100 мг (например, между 5 мг и 100 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 5 mg to 100 mg (eg, between 5 mg and 100 mg) per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 70 мг (например, между 1 мг и 70 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 1 mg to 70 mg (eg, between 1 mg and 70 mg) per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 60 мг (например, между 1 мг и 60 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 1 mg to 60 mg (eg, between 1 mg and 60 mg) per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 50 мг (например, между 1 мг и 50 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 1 mg to 50 mg (eg, between 1 mg and 50 mg) per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 5 мг до 70 мг (например, между 5 мг и 70 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 5 mg to 70 mg (eg, between 5 mg and 70 mg) per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 5 мг до 60 мг (например, между 5 мг и 60 мг) в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 5 mg to 60 mg (eg, between 5 mg and 60 mg) per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 10 мг в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine of approximately 10 mg per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 15 мг в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine of approximately 15 mg per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 20 мг в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine of approximately 20 mg per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 30 мг в сутки;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine of approximately 30 mg per day;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 40 мг в сутки.• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine of approximately 40 mg per day.

В каждом случае указанное количество (+)-β-дигидротетрабеназина можно вводить один раз в сутки или в виде нескольких (например, двух) доз в сутки.In each case, the specified amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine can be administered once a day or in multiple (eg, two) doses per day.

В некоторых вариантах осуществления указанное количество (+)-β-дигидротетрабеназина вводят один раз в сутки.In some embodiments, said amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine is administered once per day.

Введение (+)-β-дигидротетрабеназина обычно является частью длительного режима лечения. Таким образом, (+)-β-дигидротетрабеназин можно вводить пациенту в течение периода лечения, составляющего по меньшей мере неделю, чаще по меньшей мере две недели или по меньшей мере месяц и, как правило, дольше месяца. Если показано, что пациент хорошо реагирует на лечение, период лечения может превышать шесть месяцев и может продолжаться в течение нескольких лет.Administration of (+)-β-dihydrotetrabenazine is usually part of a long-term treatment regimen. Thus, (+)-β-dihydrotetrabenazine can be administered to a patient for a treatment period of at least a week, more typically at least two weeks, or at least a month, and typically longer than a month. If the patient is shown to be responding well to treatment, the treatment period may exceed six months and may continue for several years.

Длительный режим лечения может включать введение (+)-β-дигидротетрабеназина каждый день, или режим лечения может включать дни, когда введение (+)-β-дигидротетрабеназина отсутствует.The long-term treatment regimen may include administration of (+)-β-dihydrotetrabenazine every day, or the treatment regimen may include days when there is no administration of (+)-β-dihydrotetrabenazine.

Доза, вводимая субъекту, может варьироваться в течение периода лечения. Например, начальная доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от реакции субъекта на лечение. Субъекту может быть, например, изначально назначена низкая доза для проверки переносимости у субъекта (+)-β-дигидротетрабеназина, и после этого доза может быть увеличена по мере необходимости вплоть до максимальной суточной дозы 80 мг (или других суточных доз, как описано выше). В альтернативном варианте начальная суточная доза, вводимая пациенту, может быть выбрана таким образом, чтобы достигнуть предполагаемой желаемой степени блокирования VMAT2, после чего может быть назначена более низкая поддерживающая доза для остального периода лечения, с возможностью увеличения дозы, если ответ субъекта на лечение указывает на то, что увеличение является необходимым.The dose administered to a subject may vary during the treatment period. For example, the starting dose may be increased or decreased depending on the subject's response to treatment. The subject may, for example, be given a low dose initially to test the subject's tolerance to (+)-β-dihydrotetrabenazine, and thereafter the dose may be increased as needed up to a maximum daily dose of 80 mg (or other daily doses as described above) . Alternatively, the initial daily dose administered to the patient may be selected to achieve the intended degree of VMAT2 blocking desired, after which a lower maintenance dose may be administered for the remainder of the treatment period, with the option of increasing the dose if the subject's response to treatment indicates that the increase is necessary.

Количество (+)-β-дигидротетрабеназина, необходимое для достижения желаемого терапевтического эффекта, может зависеть от массы подлежащего лечению субъекта. Количество вводимого субъекту (+)-β-дигидротетрабеназина может быть определено в виде массы в миллиграммах вводимого субъекту (+)-β-дигидротетрабеназина на килограмм массы тела субъекта, сокращенно мг/кг. Следовательно, подходящая дозировка может быть рассчитана путем умножения количества мг/кг на массу пациента, подлежащего лечению. Соответственно, изобретение также обеспечивает:The amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine required to achieve the desired therapeutic effect may depend on the weight of the subject to be treated. The amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine administered to a subject can be defined as the mass, in milligrams, of (+)-β-dihydrotetrabenazine administered to a subject per kilogram of the subject's body weight, abbreviated as mg/kg. Therefore, a suitable dosage can be calculated by multiplying the amount of mg/kg by the weight of the patient to be treated. Accordingly, the invention also provides:

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования в способе лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 0,01 мг/кг до 2,0 мг/кг (например, между 0,01 мг/кг и 2,0 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 80 мг (или в другом диапазоне, как определено выше);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use in a method of treating a movement disorder, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 0.01 mg/kg to 2.0 mg/kg (eg, between 0 01 mg/kg and 2.0 mg/kg) per day, provided that the total amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range of 1 mg to 80 mg (or in another range, as defined above);

• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, у субъекта-млекопитающего, такого как человек), включающий введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 0,01 мг/кг до 2,0 мг/кг (например, между 0,01 мг/кг и 2,0 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 80 мг (или в другом диапазоне, как определено выше);• a method for treating a movement disorder in a subject in need thereof (eg, a mammalian subject such as a human), comprising administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 0.01 mg/kg to 2.0 mg/ kg (e.g., between 0.01 mg/kg and 2.0 mg/kg) per day, provided that the total amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range of 1 mg to 80 mg ( or in another range as defined above);

• применение (+)-β-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, составляющего от 0,01 мг/кг до 2,0 мг/кг (например, между 0,01 мг/кг и 2,0 мг/кг) в сутки, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 80 мг (или в другом диапазоне, как определено выше).• the use of (+)-β-dihydrotetrabenazine for the manufacture of a medicament for the treatment of a movement disorder, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine ranging from 0.01 mg/kg to 2.0 mg/kg (for example, between 0.01 mg/kg and 2.0 mg/kg) per day, provided that the total amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range of 1 mg to 80 mg (or other range , as defined above).

В других вариантах осуществления предлагается:In other embodiments, it is proposed:

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту от 0,01 мг/кг до 1,5 мг/кг (например, между 0,01 мг/кг и 1,5 мг/кг) (+)-β-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 80 мг (или в другом диапазоне, как определено выше);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject from 0.01 mg/kg to 1.5 mg/kg (eg, between 0.01 mg/kg kg and 1.5 mg/kg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine per day, provided that the total amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range of 1 mg to 80 mg (or other range as defined above);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту от 0,1 мг/кг до 1,5 мг/кг (например, между 0,1 мг/кг и 1,5 мг/кг) (+)-β-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 80 мг (или другом диапазоне, как определено выше);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject 0.1 mg/kg to 1.5 mg/kg (eg, between 0.1 mg/kg kg and 1.5 mg/kg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine, provided that the total amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range of 1 mg to 80 mg (or other range as defined above);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту от 0,25 мг/кг до 1,5 мг/кг (например, между 0,25 мг/кг и 1,5 мг/кг) (+)-β-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 80 мг (или другом диапазоне, как определено выше);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject 0.25 mg/kg to 1.5 mg/kg (eg, between 0.25 mg/kg kg and 1.5 mg/kg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine, provided that the total amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range of 1 mg to 80 mg (or other range as defined above);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту от 0,01 мг/кг до 1,25 мг/кг (например, от 0,01 мг/кг до 1,25 мг/кг) (+)-β-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 60 мг (или другом диапазоне, как определено выше);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject 0.01 mg/kg to 1.25 mg/kg (eg, 0.01 mg/kg kg to 1.25 mg/kg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine per day, provided that the total amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range of 1 mg to 60 mg (or other range , as defined above);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту от 0,1 мг/кг до 1,25 мг/кг (например, от 0,1 мг/кг до 1,25 мг/кг) (+)-β-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 60 мг (или другом диапазоне, как определено выше);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject 0.1 mg/kg to 1.25 mg/kg (eg, 0.1 mg/kg kg to 1.25 mg/kg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine, provided that the total amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range of 1 mg to 60 mg (or other range as defined above);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту от 0,25 мг/кг до 1,25 мг/кг (например, между 0,25 мг/кг и 1,25 мг/кг) (+)-β-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество (+)-β-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 60 мг (или в другом диапазоне, как определено выше).• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject 0.25 mg/kg to 1.25 mg/kg (eg, between 0.25 mg/kg kg and 1.25 mg/kg) of (+)-β-dihydrotetrabenazine, provided that the total amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine administered per day is in the range from 1 mg to 60 mg (or in another range, as defined above).

В каждом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления (+)-β-дигидротетрабеназин можно вводить в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. Если в контексте не указано иное, ссылки в настоящем документе на (+)-β-дигидротетрабеназин также включают его фармацевтически приемлемые соли.In each of the above aspects and embodiments, (+)-β-dihydrotetrabenazine can be administered as a free base or as a pharmaceutically acceptable salt. Unless otherwise indicated in the context, references herein to (+)-β-dihydrotetrabenazine also include its pharmaceutically acceptable salts.

В одном общем варианте осуществления (+)-β-дигидротетрабеназин вводят в виде фармацевтически приемлемой соли.In one general embodiment, (+)-β-dihydrotetrabenazine is administered as a pharmaceutically acceptable salt.

В другом общем варианте осуществления (+)-β-дигидротетрабеназин вводят в виде свободного основания.In another general embodiment, (+)-β-dihydrotetrabenazine is administered as the free base.

Там, где в настоящем документе указаны количества или диапазоны количеств (+)-β-дигидротетрабеназина, они рассчитаны как количества свободного основания, или когда (+)-β-дигидротетрабеназин находится в форме фармацевтически приемлемой соли, количества свободного основания (+)-β-дигидротетрабеназина, присутствующего в фармацевтически приемлемой соли.Where amounts or ranges of amounts of (+)-β-dihydrotetrabenazine are indicated herein, they are calculated as amounts of the free base, or when (+)-β-dihydrotetrabenazine is in the form of a pharmaceutically acceptable salt, the amounts of (+)-β free base -dihydrotetrabenazine present in a pharmaceutically acceptable salt.

Полное блокирование белков VMAT2 считается нежелательным, так как это может привести к нежелательным побочным эффектам, таким как паркинсонизм. Настоящее изобретение обеспечивает уровни (+)-β-дигидротетрабеназина в плазме, которые являются достаточными для достижения эффективного лечения двигательных расстройств, но не блокируют белки VMAT2 до такой степени, при которой возникает паркинсонизм и аналогичные побочные эффекты. Уровни блокирования VMAT2 могут быть определены с помощью исследований конкурентного связывания с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET). Путем совместного введения радиоактивного лиганда с представляющим интерес соединением при различных концентрациях можно определить долю занятых участков связывания (см., например, Matthews et al., “Positron emission tomography molecular imaging for drug development”, Br. J. Clin. Pharmacol., 73:2, 175-186). Таким образом, изобретение также обеспечивает:Complete blocking of the VMAT2 proteins is considered undesirable as it can lead to unwanted side effects such as parkinsonism. The present invention provides plasma levels of (+)-β-dihydrotetrabenazine that are sufficient to achieve effective treatment of movement disorders, but do not block VMAT2 proteins to the extent that parkinsonism and similar side effects occur. VMAT2 blocking levels can be determined by competitive binding assays using positron emission tomography (PET). By co-administering a radioactive ligand with a compound of interest at various concentrations, the proportion of occupied binding sites can be determined (see, e.g., Matthews et al., “Positron emission tomography molecular imaging for drug development”, Br. J. Clin. Pharmacol., 73 :2, 175-186). Thus, the invention also provides:

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования в способе лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 90%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use in a method of treating a movement disorder, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of up to 90%;

• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), включающий введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 90%;• a method of treating a movement disorder in a subject in need thereof (eg, a mammalian subject such as a human), comprising administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of up to 90%;

• применение (+)-β-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 90%.• the use of (+)-β-dihydrotetrabenazine for the manufacture of a medicament for the treatment of a movement disorder, wherein the treatment comprises administering to a subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in the subject of up to 90%.

В других вариантах осуществления предлагается:In other embodiments, it is proposed:

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 85%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of up to 85%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 80%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of up to 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 75%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of up to 75%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 70%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of up to 70%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 20% to 90%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 25% до 85%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 25% to 85%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 80%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 30% to 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 75%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 35% to 75%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 70%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 35% to 70%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 75%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 40% to 75%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 45% до 75%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in a subject, ranging from 45% to 75%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 80%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in a subject, ranging from 35% to 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 80%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in a subject, ranging from 40% to 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 45% до 80%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 45% to 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 50% до 80%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 50% to 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 55% до 80%;• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 55% to 80%;

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 70% (например, между 30% и 70%);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 30% to 70% (for example, between 30% and 70%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 30% и 65%);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in a subject ranging from 30% to 65% (eg, between 30% and 65%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 60% (например, между 30% и 60%);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in a subject ranging from 30% to 60% (eg, between 30% and 60%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 80% (например, между 40% и 80%);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in a subject ranging from 40% to 80% (eg, between 40% and 80%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 75% (например, между 40% и 75%);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in a subject ranging from 40% to 75% (eg, between 40% and 75%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 70% (например, между 40% и 70%);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in a subject ranging from 40% to 70% (eg, between 40% and 70%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 65% (например, между 40% и 65%);• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in a subject ranging from 40% to 65% (eg, between 40% and 65%);

• (+)-β-дигидротетрабеназин для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом количества (+)-β-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 60% (например, между 40% и 60%).• (+)-β-dihydrotetrabenazine for use, method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject in need thereof an amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine sufficient to induce a level of blocking of VMAT2 proteins in a subject ranging from 40% to 60% (eg, between 40% and 60%).

Двигательное расстройство может представлять собой гиперкинетическое двигательное расстройство, такое как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония, миоклонус и синдром Туретта. В одном варианте осуществления двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта.The movement disorder may be a hyperkinetic movement disorder such as Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic disorders, tardive dyskinesia, dystonia, myoclonus, and Tourette's syndrome. In one embodiment, the movement disorder is Tourette's syndrome.

В каждом из вышеизложенных вариантов осуществления (+)-β-дигидротетрабеназин сопровождается не более чем 20% по массе любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-β-дигидротетрабеназина.In each of the above embodiments, (+)-β-dihydrotetrabenazine is accompanied by no more than 20% by weight of any other dihydrotetrabenazine isomer relative to (+)-β-dihydrotetrabenazine.

Чаще всего (+)-β-дигидротетрабеназин сопровождается не более чем 10% по массе любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-β-дигидротетрабеназина; предпочтительно не более 5% по массе любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-β-дигидротетрабеназина; и более предпочтительно не более 2% по массе любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-β-дигидротетрабеназина. Наиболее предпочтительно (+)-β-дигидротетрабеназин сопровождается менее чем 1% (например, менее чем 0,5% или менее чем 0,1%) любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно (+)-β-дигидротетрабеназина.Most often, (+)-β-dihydrotetrabenazine is accompanied by no more than 10% by weight of any other dihydrotetrabenazine isomer relative to (+)-β-dihydrotetrabenazine; preferably not more than 5% by weight of any other dihydrotetrabenazine isomer relative to (+)-β-dihydrotetrabenazine; and more preferably not more than 2% by weight of any other dihydrotetrabenazine isomer relative to (+)-β-dihydrotetrabenazine. Most preferably, (+)-β-dihydrotetrabenazine is accompanied by less than 1% (eg, less than 0.5% or less than 0.1%) of any other dihydrotetrabenazine isomer relative to (+)-β-dihydrotetrabenazine.

Таким образом, (+)-β-дигидротетрабеназин обычно имеет изомерную чистоту по меньшей мере 80%.Thus, (+)-β-dihydrotetrabenazine typically has an isomeric purity of at least 80%.

Термин «изомерная чистота» в настоящем контексте относится к количеству (+)-β-дигидротетрабеназина, присутствующему относительно общего количества или концентрации дигидротетрабеназинов всех изомерных форм. Например, если 90% всего дигидротетрабеназина, присутствующего в композиции, представляет собой (+)-β-дигидротетрабеназин, то изомерная чистота составляет 90%.The term "isomer purity" in the present context refers to the amount of (+)-β-dihydrotetrabenazine present relative to the total amount or concentration of dihydrotetrabenazines of all isomeric forms. For example, if 90% of the total dihydrotetrabenazine present in the composition is (+)-β-dihydrotetrabenazine, then the isomeric purity is 90%.

(+)-β-Дигидротетрабеназин по изобретению может иметь изомерную чистоту более 82%, более 85%, более 87%, более 90%, более 91%, более 92%, более 93%, более 94%, более 95%, более 96%, более 97%, более 98%, более 99%, более 99,5% или более 99,9%.(+)-β-Dihydrotetrabenazine according to the invention can have an isomeric purity of more than 82%, more than 85%, more than 87%, more than 90%, more than 91%, more than 92%, more than 93%, more than 94%, more than 95%, more 96%, over 97%, over 98%, over 99%, over 99.5%, or over 99.9%.

В каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения, относящихся к (+)-β-дигидротетрабеназину или его фармацевтически приемлемым солям, как правило, (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль не вводят с терапевтически эффективным количеством амантадина. Более конкретно, (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль не вводят с любым количеством амантадина.In each of the above aspects and embodiments of the invention relating to (+)-β-dihydrotetrabenazine or pharmaceutically acceptable salts thereof, typically (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered with a therapeutically effective amount of amantadine. More specifically, (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not administered with any amount of amantadine.

Например, при упоминании единичных фармацевтических дозированных форм, как правило, единичная дозированная форма не будет содержать терапевтически эффективного количества амантадина и, более конкретно, единичная фармацевтическая дозированная форма не будет содержат любого количества амантадина.For example, when referring to pharmaceutical unit dosage forms, typically the unit dosage form will not contain a therapeutically effective amount of amantadine and, more specifically, the unit pharmaceutical dosage form will not contain any amount of amantadine.

Кроме того, в каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения, касающихся (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемых солей, единичная фармацевтическая дозированная форма может отличаться от дозированной формы с пролонгированным высвобождением или с отсроченным высвобождением.In addition, in each of the above aspects and embodiments of the invention relating to (+)-β-dihydrotetrabenazine or its pharmaceutically acceptable salts, the pharmaceutical unit dosage form may be different from a sustained release or delayed release dosage form.

Так, например, (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде единичной дозированной формы с немедленным высвобождением.For example, (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered as an immediate release unit dosage form.

Комбинации (+)-β-дигидротетрабеназина с (-)-α-дигидротетрабеназином и/или (+)-α-дигидротетрабеназиномCombinations of (+)-β-dihydrotetrabenazine with (-)-α-dihydrotetrabenazine and/or (+)-α-dihydrotetrabenazine

В другом аспекте предусматривается, что комбинации (+)-β-дигидротетрабеназина, имеющего формулу (III),In another aspect, it is contemplated that combinations of (+)-β-dihydrotetrabenazine having formula (III),

(III)

(III)

и (-)-α-дигидротетрабеназина, имеющего формулу (II),and (-)-α-dihydrotetrabenazine having the formula (II),

(II)

(II)

и/или (+)-α-дигидротетрабеназина, имеющего формулу (I),and/or (+)-α-dihydrotetrabenazine having formula (I),

,

,

будут полезны в профилактике или лечении, среди прочего, болезненных состояний и состояний, для которых в настоящее время применяют или предлагают применять тетрабеназин. Таким образом, в качестве примера и без ограничения предусматривается, что эти комбинации изомеров дигидротетрабеназина можно применять для лечения гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и, в частности, синдром Туретта.will be useful in the prevention or treatment of, inter alia, disease states and conditions for which tetrabenazine is currently used or proposed to be used. Thus, by way of example and without limitation, it is contemplated that these combinations of dihydrotetrabenazine isomers can be used to treat hyperkinetic movement disorders such as Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic disorders, tardive dyskinesia, dystonia, and in particular Tourette's syndrome.

Соответственно, в первом аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую:Accordingly, in a first aspect, the invention provides a pharmaceutical combination comprising:

(а) (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль;(a) (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

и один или оба из:and one or both of:

(b) (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;(b) (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

иAnd

(с) (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.(c) (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую:In one embodiment, the invention provides a pharmaceutical combination comprising:

(а) (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль;(a) (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

иAnd

(b) (-)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль.(b) (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую:In another embodiment, the invention provides a pharmaceutical combination comprising:

(а) (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль;(a) (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

иAnd

(с) (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль.(c) (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую:In another embodiment, the invention provides a pharmaceutical combination comprising:

(а) (+)-β-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль;(a) (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

(b) (-)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль;(b) (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

иAnd

(c) (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль.(c) (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(+)-β-Дигидротетрабеназин, (-)-α-дигидротетрабеназин и (+)-α-дигидротетрабеназин в настоящем документе могут совместно называться «изомерами дигидротетрабеназина согласно изобретению» или «изомерами дигидротетрабеназина» или «дигидротетрабеназинами», если контекст не указывает на иное. При описании типов фармацевтических препаратов их также можно называть «активными соединениями».(+)-β-Dihydrotetrabenazine, (-)-α-dihydrotetrabenazine and (+)-α-dihydrotetrabenazine may be collectively referred to herein as "dihydrotetrabenazine isomers of the invention" or "dihydrotetrabenazine isomers" or "dihydrotetrabenazines" unless the context indicates otherwise. When describing types of pharmaceutical preparations, they may also be referred to as "active compounds".

Фармацевтическая комбинация по существу может не содержать (-)-β-дигидротетрабеназина. Таким образом, изобретение обеспечивает также фармацевтическую комбинацию, как описано в настоящем документе, в которой единичная дозированная форма по существу не содержит (-)-β-дигидротетрабеназина.The pharmaceutical combination may be substantially free of (-)-β-dihydrotetrabenazine. Thus, the invention also provides a pharmaceutical combination as described herein, wherein the unit dosage form is substantially free of (-)-β-dihydrotetrabenazine.

Под выражением «по существу не содержит (-)-β-дигидротетрабеназина» подразумевается, что мас.% присутствующего (-)-β-дигидротетрабеназина по сравнению с общей массой всех изомеров дигидротетрабеназина составляет менее 5%, предпочтительно менее 3%, более предпочтительно менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1%.By "substantially free of (-)-β-dihydrotetrabenazine" is meant that the wt % of (-)-β-dihydrotetrabenazine present compared to the total weight of all dihydrotetrabenazine isomers is less than 5%, preferably less than 3%, more preferably less than 2% and most preferably less than 1%.

Относительные пропорции (+)-β-дигидротетрабеназина, (-)-α-дигидротетрабеназина и (+)-α-дигидротетрабеназина могут быть выражены в массовых частях отдельных изомеров. Так, например, единичные дозированные формы могут содержать от 35 массовых частей до 75 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина и от 25 массовых частей до 55 массовых частей α-дигидротетрабеназина (который может представлять собой (+)-α-дигидротетрабеназин или (-)-α-дигидротетрабеназин или их смесь). Следует понимать, что пропорции, представленные выше в виде массовых частей, вместо этого могут быть выражены в молярных соотношениях (поскольку все изомеры имеют одинаковую молекулярную массу), и в этом случае относительные пропорции изомеров могут быть представлены в виде молярного соотношения (+)-β-дигидротетрабеназин:α-дигидротетрабеназин (который может представлять собой (+)-α-дигидротетрабеназин или (-)-α-дигидротетрабеназин или их смесь), составляющего 35-70: 25-55.The relative proportions of (+)-β-dihydrotetrabenazine, (-)-α-dihydrotetrabenazine and (+)-α-dihydrotetrabenazine can be expressed in terms of parts by weight of the individual isomers. For example, unit dosage forms may contain from 35 parts by weight to 75 parts by weight of (+)-β-dihydrotetrabenazine and from 25 parts by weight to 55 parts by weight of α-dihydrotetrabenazine (which may be (+)-α-dihydrotetrabenazine or ( -)-α-dihydrotetrabenazine or a mixture thereof). It should be understood that the proportions given above as parts by weight may instead be expressed in molar ratios (since all isomers have the same molecular weight), in which case the relative proportions of isomers may be expressed as the molar ratio (+)-β -dihydrotetrabenazine: α-dihydrotetrabenazine (which may be (+)-α-dihydrotetrabenazine or (-)-α-dihydrotetrabenazine or a mixture thereof), comprising 35-70: 25-55.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению содержит:In one embodiment, the pharmaceutical combination of the invention contains:

(а) 40-65 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли; и(a) 40-65 parts by weight of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And

(с) 40-65 массовых частей (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.(c) 40-65 parts by weight of (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Например, фармацевтическая комбинация может содержать:For example, a pharmaceutical combination may contain:

(а) 45-55 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли; и(a) 45-55 parts by weight of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And

(с) 45-55 массовых частей (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.(c) 45-55 parts by weight of (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном конкретном варианте осуществления фармацевтическая комбинация содержит (+)-β-дигидротетрабеназин и (+)-α-дигидротетрабеназин в приблизительно эквимолярных количествах.In one specific embodiment, the pharmaceutical combination contains (+)-β-dihydrotetrabenazine and (+)-α-dihydrotetrabenazine in approximately equimolar amounts.

В другом варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению содержит:In another embodiment, the pharmaceutical combination of the invention contains:

(а) 45-65 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;(a) 45-65 parts by weight of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

(b) 30-50 массовых частей (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно(b) 30-50 parts by weight of (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and optional

(с) 0,1-5 массовых частей (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.(c) 0.1-5 parts by weight of (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению содержит:In another embodiment, the pharmaceutical combination of the invention contains:

(а) 45-65 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;(a) 45-65 parts by weight of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

(b) 30-50 массовых частей (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно(b) 30-50 parts by weight of (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and optional

(с) 0,1-3 массовых частей (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.(c) 0.1-3 parts by weight of (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В другом варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению содержит:In another embodiment, the pharmaceutical combination of the invention contains:

(а) 45-65 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;(a) 45-65 parts by weight of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

(b) 30-50 массовых частей (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно(b) 30-50 parts by weight of (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and optional

(с) 0,1-2 массовых частей (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.(c) 0.1-2 parts by weight of (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В следующем варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению содержит:In the following embodiment, the pharmaceutical combination according to the invention contains:

(а) 45-65 массовых частей (+)-β-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли;(a) 45-65 parts by weight of (+)-β-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

(b) 30-50 массовых частей (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно(b) 30-50 parts by weight of (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and optional

(с) 0,1-1,5 массовых частей (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли.(c) 0.1-1.5 parts by weight of (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Под фармацевтической комбинацией подразумевается комбинация трех дигидротетрабеназинов (а) и (b) и/или (с) в форме, которая является подходящей для введения субъекту, обычно человеку или другому животному. Таким образом, этот термин исключает неочищенные реакционные смеси, частично очищенные продукты реакции, образцы цельной крови или образцы фракций крови, такие как плазма, или другие биологические образцы, такие как образцы мочи, содержащие данные комбинации. Это также исключает простые растворы комбинаций в фармацевтически неприемлемых растворителях (например, хлороформе, дихлорметане), которые обычно не используются в фармацевтической области.By pharmaceutical combination is meant a combination of three dihydrotetrabenazines (a) and (b) and/or (c) in a form that is suitable for administration to a subject, usually a human or other animal. Thus, the term excludes crude reaction mixtures, partially purified reaction products, whole blood samples or blood fraction samples such as plasma, or other biological samples such as urine samples containing these combinations. This also excludes simple solutions of the combinations in pharmaceutically unacceptable solvents (eg chloroform, dichloromethane) which are not commonly used in the pharmaceutical field.

Фармацевтические комбинации могут быть в форме смесей чистых соединений, или комбинации могут содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.Pharmaceutical combinations may be in the form of mixtures of pure compounds, or combinations may contain one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Как правило, фармацевтические комбинации содержат фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и составлены в виде единичных дозированных форм, содержащих определенные количества дигидротетрабеназинов (а), (b) и/или (с).As a rule, pharmaceutical combinations contain a pharmaceutically acceptable excipient and are formulated as unit dosage forms containing certain amounts of dihydrotetrabenazines (a), (b) and/or (c).

В фармацевтических комбинациях по изобретению один или несколько из трех дигидротетрабеназинов (а), (b) и (с) могут быть составлены отдельно, но применяться в комбинации. Более типично, однако, когда три дигидротетрабеназина (а), (b) и (с) составлены вместе в фармацевтической композиции и, в частности, в единичной дозированной форме.In the pharmaceutical combinations of the invention, one or more of the three dihydrotetrabenazines (a), (b) and (c) may be formulated separately but used in combination. More typically, however, the three dihydrotetrabenazines (a), (b) and (c) are formulated together in a pharmaceutical composition and in particular in unit dosage form.

В единичной дозированной форме по изобретению, содержащей комбинацию, как определено в настоящем документе, сумма количеств трех изомеров (+)-β-дигидротетрабеназина, (-)-α-дигидротетрабеназина и (+)-α-дигидротетрабеназина («общее количество») может быть выбрана таким образом, чтобы она не превышала 100 мг.In a unit dosage form of the invention containing a combination as defined herein, the sum of the amounts of the three isomers of (+)-β-dihydrotetrabenazine, (-)-α-dihydrotetrabenazine, and (+)-α-dihydrotetrabenazine (the "total amount") may be chosen so that it does not exceed 100 mg.

Как правило, единичная фармацевтическая дозированная форма не содержит эффективного количества амантадина. В одном варианте осуществления единичная фармацевтическая дозированная форма представляет собой форму, которая не содержит амантадина.As a rule, a single pharmaceutical dosage form does not contain an effective amount of amantadine. In one embodiment, the pharmaceutical unit dosage form is a form that does not contain amantadine.

Единичная фармацевтическая дозированная форма может представлять собой единичную дозированную форму с немедленным высвобождением.The pharmaceutical dosage unit form may be an immediate release unit dosage form.

В конкретных вариантах осуществления:In specific embodiments:

• общее количество трех изомеров не превышает 75 мг; или • the total amount of the three isomers does not exceed 75 mg; or

• общее количество трех изомеров не превышает 50 мг; или • the total amount of the three isomers does not exceed 50 mg; or

• общее количество трех изомеров не превышает 40 мг; или • the total amount of the three isomers does not exceed 40 mg; or

• общее количество трех изомеров не превышает 30 мг; или • the total amount of the three isomers does not exceed 30 mg; or

• общее количество трех изомеров не превышает 20 мг.• the total amount of the three isomers does not exceed 20 mg.

Единичная дозированная форма может представлять собой такую единичную дозированную форму, которую вводят перорально, например капсулу или таблетку.The unit dosage form may be such a unit dosage form that is administered orally, such as a capsule or tablet.

Фармацевтические комбинации, как они определены в настоящем документе, предназначены для использования в медицине.Pharmaceutical combinations as defined herein are intended for use in medicine.

Более конкретно, фармацевтические комбинации (и единичные дозированные формы), определенные и описанные выше, предназначены для использования в лечении гиперкинетического двигательного расстройства, такого как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и синдром Туретта.More specifically, the pharmaceutical combinations (and unit dosage forms) defined and described above are for use in the treatment of hyperkinetic movement disorder such as Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic disorders, tardive dyskinesia, dystonia, and Tourette's syndrome.

Более конкретно, фармацевтические комбинации (и единичные дозированные формы), описанные выше, предназначены для использования в лечении гиперкинетического двигательного расстройства, выбранного из тиковых расстройств, болезни Хантингтона, поздней дискинезии и синдрома Туретта.More specifically, the pharmaceutical combinations (and unit dosage forms) described above are for use in the treatment of a hyperkinetic movement disorder selected from tic disorders, Huntington's disease, tardive dyskinesia and Tourette's syndrome.

В одном конкретном варианте осуществления фармацевтические комбинации (и единичные дозированные формы), описанные выше, предназначены для использования в лечении поздней дискинезии.In one particular embodiment, the pharmaceutical combinations (and unit dosage forms) described above are for use in the treatment of tardive dyskinesia.

В другом конкретном варианте осуществления фармацевтические комбинации (и единичные дозированные формы), описанные выше, предназначены для использования в лечении синдрома Туретта.In another specific embodiment, the pharmaceutical combinations (and unit dosage forms) described above are for use in the treatment of Tourette's syndrome.

В других аспектах изобретение обеспечивает:In other aspects, the invention provides:

• фармацевтическую комбинацию, как она определена в настоящем документе, для использования в лечении гиперкинетического двигательного расстройства;• a pharmaceutical combination, as defined herein, for use in the treatment of hyperkinetic movement disorder;

• способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, как определено в настоящем документе;• a method of treating hyperkinetic movement disorder in a subject in need thereof (eg, a mammalian subject such as a human), comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical combination as defined herein;

• применение фармацевтической комбинации, как она определена в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для лечения гиперкинетического двигательного расстройства;• the use of a pharmaceutical combination as defined herein for the manufacture of a medicament for the treatment of hyperkinetic movement disorder;

• единичная дозированная форма для использования, фармацевтическая комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из болезни Хантингтона, гемибаллизма, старческой хореи, тиковых расстройств, поздней дискинезии, дистонии и синдрома Туретта.• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein the hyperkinetic movement disorder is selected from Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic disorders, tardive dyskinesia, dystonia and Tourette's syndrome.

Единичная дозированная форма для использования, фармацевтическая комбинация для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта.A unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein the hyperkinetic movement disorder is Tourette's syndrome.

В каждом случае комбинацию (+)-β-дигидротетрабеназина, (-)-α-дигидротетрабеназина; и, необязательно, (+)-α-дигидротетрабеназина обычно вводят один раз в сутки.In each case, a combination of (+)-β-dihydrotetrabenazine, (-)-α-dihydrotetrabenazine; and, optionally, (+)-α-dihydrotetrabenazine is usually administered once a day.

Полное блокирование VMAT2 считается нежелательным, поскольку это может привести к нежелательным побочным эффектам, таким как паркинсонизм. Настоящее изобретение обеспечивает уровни дигидротетрабеназинов в плазме, которые являются достаточными для достижения эффективного лечения двигательных расстройств, но не блокируют VMAT2 до такой степени, чтобы вызывать паркинсонизм и аналогичные побочные эффекты. Уровни блокирования VMAT2 могут быть определены с помощью исследований конкурентного связывания с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET). Путем совместного введения радиоактивного лиганда с представляющим интерес соединением при различных концентрациях можно определить долю занятых участков связывания (см., например, Matthews et al., “Positron emission tomography molecular imaging for drug development”, Br. J. Clin. Pharmacol., 73:2, 175-186). Таким образом, изобретение также обеспечивает:Complete blocking of VMAT2 is considered undesirable as it can lead to unwanted side effects such as parkinsonism. The present invention provides plasma levels of dihydrotetrabenazines that are sufficient to achieve effective treatment of movement disorders, but do not block VMAT2 to such an extent as to cause parkinsonism and similar side effects. VMAT2 blocking levels can be determined by competitive binding assays using positron emission tomography (PET). By co-administering a radioactive ligand with a compound of interest at various concentrations, the proportion of occupied binding sites can be determined (see, for example, Matthews et al., “Positron emission tomography molecular imaging for drug development”, Br. J. Clin. Pharmacol., 73 :2, 175-186). Thus, the invention also provides:

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий более 20%;• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of greater than twenty%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий более 30%;• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of greater than thirty%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий более 40%;• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of greater than 40%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий менее 90%;• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of less than 90%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий менее 85%;• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of less than 85%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий менее 80%;• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of less than 80%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий менее 75%;• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of less than 75%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий менее 70%;• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of less than 70%;

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90% (например, между 20% и 90%);• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 20% to 90% (eg between 20% and 90%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 80% (например, между 30% и 80%);• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 30% to 80% (for example, between 30% and 80%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 75% (например, между 30% и 75%);• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 30% to 75% (eg between 30% and 75%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 70% (например, между 30% и 70%);• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 30% to 70% (eg between 30% and 70%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 30% и 65%);• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 30% to 65% (eg between 30% and 65%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 30% и 60%);• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 30% to 65% (eg between 30% and 60%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 40% и 80%);• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 30% to 65% (eg between 40% and 80%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 40% и 75%);• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 30% to 65% (eg between 40% and 75%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 40% и 70%);• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 30% to 65% (eg between 40% and 70%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 40% и 65%);• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 30% to 65% (eg between 40% and 65%);

• единичную дозированную форму для использования, фармацевтическую комбинацию для использования, способ или применение, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества единичной дозированной формы или комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65% (например, между 40% и 60%).• a unit dosage form for use, a pharmaceutical combination for use, a method or use as described herein, wherein treatment comprises administering to a subject an amount of a unit dosage form or combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of from 30% to 65% (eg between 40% and 60%).

В каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения, относящихся к комбинациям дигидротетрабеназинов (а) и (b) и/или (с), обычно комбинации не вводят вместе с терапевтически эффективным количеством амантадина. Более конкретно, комбинации не вводят с любым количеством амантадина.In each of the above aspects and embodiments of the invention relating to combinations of dihydrotetrabenazines (a) and (b) and/or (c), the combinations are usually not administered together with a therapeutically effective amount of amantadine. More specifically, the combinations are not administered with any amount of amantadine.

Например, при упоминании единичных фармацевтических дозированных форм, как правило, единичная дозированная форма не будет содержать терапевтически эффективного количества амантадина и, более конкретно, единичная фармацевтическая дозированная форма не будет содержать любого количества амантадина.For example, when referring to pharmaceutical unit dosage forms, typically the unit dosage form will not contain a therapeutically effective amount of amantadine and, more specifically, the unit pharmaceutical dosage form will not contain any amount of amantadine.

Кроме того, в каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения, касающихся комбинаций дигидротетрабеназинов (а) и (b) и/или (с), единичная фармацевтическая дозированная форма может отличаться от дозированной формы с пролонгированным высвобождением или отсроченным высвобождением.In addition, in each of the above aspects and embodiments of the invention regarding combinations of dihydrotetrabenazines (a) and (b) and/or (c), the pharmaceutical unit dosage form may be different from the sustained release or delayed release dosage form.

Так, например, комбинации дигидротетрабеназинов (а) и (b) и/или (с) можно вводить в виде единичной дозированной формы с немедленным высвобождением.Thus, for example, combinations of dihydrotetrabenazines (a) and (b) and/or (c) can be administered as an immediate release unit dosage form.

Свободные основания и солиFree bases and salts

В каждом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления изобретения все отсылки в настоящем документе на индивидуальные изомеры дигидротетрабеназина относятся как к свободным основаниям, так и к их солям, если контекст не указывает на иное.In each of the above aspects and embodiments of the invention, all references herein to individual isomers of dihydrotetrabenazine refer to both free bases and their salts, unless the context indicates otherwise.

Соли обычно представляют собой кислотно-аддитивные соли.Salts are usually acid addition salts.

Соли могут быть синтезированы из исходного соединения обычными химическими способами, такими как способы, описанные в книге Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 страниц, август 2002. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия соединения в форме свободного основания с кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно используют неводные среды, такие как эфир, ацетон, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.Salts can be synthesized from the parent compound by conventional chemical methods, such as those described in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639- 026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. In general, such salts can be prepared by reacting the free base form of the compound with an acid in water or in an organic solvent, or a mixture thereof; typically non-aqueous media such as ether, acetone, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are used.

Кислотно-аддитивные соли могут быть получены с использованием широкого ряда кислот, как неорганических, так и органических. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные с использованием кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламиновой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, изэтионовой, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-амино-салициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, (+)-L-винной, тиоциановой, п-толуолсульфоновой, ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.Acid addition salts can be prepared using a wide variety of acids, both inorganic and organic. Examples of acid addition salts include salts formed using an acid selected from the group consisting of acetic, 2,2-dichloroacetic, adipic, alginic, ascorbic (e.g., L-ascorbic), L-aspartic, benzenesulfonic, benzoic, 4- acetamidobenzoic, butanoic, (+) camphoric, camphorsulfonic, (+)-(1S)-camphor-10-sulfonic, capric, caproic, caprylic, cinnamon, citric, cyclamine, dodecylsulfuric, ethane-1,2-disulfonic, ethanesulfonic, 2 -hydroxyethanesulfonic, formic, fumaric, galactaric, gentisic, glucoheptonic, D-gluconic, glucuronic (e.g. D-glucuronic), glutamic (e.g. L-glutamic), α-oxoglutaric, glycolic, hippuric, hydrobromic, hydrochloric, hydroiodic, isethionic , (+)-L-milk, (±)-DL-milk, lactobionic, maleic, malic, (-)-L-apple, malonic, (±)-DL-almond, methanesulfonic, naphthalene-2-sulfonic, naphthalene -1,5-disulfonic, 1-hydroxy-2-naphthoino th, nicotinic, nitric, oleic, orotic, oxalic, palmitic, pamoic, phosphoric, propionic, L-pyroglutamic, salicylic, 4-amino-salicylic, sebacic, stearic, succinic, sulfuric, tannic, (+)-L-tartaric, thiocyanic, p-toluenesulfonic, undecylenic and valeric acids, as well as acylated amino acids and cation exchange resins.

Солевые формы соединений по изобретению, как правило, представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Berge et al., 1977, «Pharmaceutically Acceptable Salts», J. Pharm. Sci., Vol. 66, стр. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть получены в виде промежуточных форм, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие фармацевтически неприемлемые солевые формы, которые могут быть использованы, например, при очистке или разделении соединений по изобретению, также составляют часть изобретения.Salt forms of the compounds of the invention are generally pharmaceutically acceptable salts, and examples of pharmaceutically acceptable salts are described in Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sc., Vol. 66, pp. 1-19. However, salts that are not pharmaceutically acceptable can also be prepared as intermediates which can then be converted to pharmaceutically acceptable salts. Such non-pharmaceutically acceptable salt forms, which can be used, for example, in the purification or separation of the compounds of the invention, also form part of the invention.

Изомеры дигидротетрабеназина могут содержать одну или несколько изотопных замен, и отсылка к конкретному элементу включает в свой объем все изотопы этого элемента. Например, отсылка к водороду охватывает ¹H, ²H (D) и ³H (T). Аналогичным образом, отсылки к углероду и кислороду охватывают ¹¹C, ¹²C, ¹³C и ¹⁴C, и ¹⁶O, и ¹⁸O, соответственно.Dihydrotetrabenazine isomers may contain one or more isotopic substitutions, and reference to a particular element includes all isotopes of that element. For example, the reference to hydrogen covers ¹ H, ² H (D), and ³ H (T). Similarly, references to carbon and oxygen cover ¹¹ C, ¹² C, ¹³ C and ¹⁴ C, and ¹⁶ O and ¹⁸ O, respectively.

Как правило, изомеры дигидротетрабеназина по изобретению не содержат изотопов (таких как ¹¹C или ³H) в количествах, превышающих их естественное содержание.Typically, the dihydrotetrabenazine isomers of the invention do not contain isotopes (such as ¹¹ C or ³ H) in excess of their natural abundance.

В одном варианте осуществления процентное содержание всех атомов водорода в (+)-α-дигидротетрабеназине и (-)-α-дигидротетрабеназине, которые представляют собой атомы дейтерия, составляет менее 2%, чаще менее 1%, чаще менее 0,1%, предпочтительно менее 0,05% и наиболее предпочтительно не более 0,02%.In one embodiment, the percentage of all hydrogen atoms in (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine, which are deuterium atoms, is less than 2%, more often less than 1%, more often less than 0.1%, preferably less than 0.05% and most preferably not more than 0.02%.

Аналогичным образом, ссылка на конкретную функциональную группу также охватывает изотопные вариации, если контекст не указывает иное.Likewise, reference to a specific functional group also covers isotopic variations unless the context indicates otherwise.

Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения изомеры дигидротетрабеназина не содержат радиоактивных изотопов. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Однако в другом варианте осуществления один или несколько изомеров дигидротетрабеназина могут содержать один или несколько радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут быть полезны в контексте диагностики.Isotopes may be radioactive or non-radioactive. In one embodiment of the invention, the dihydrotetrabenazine isomers do not contain radioactive isotopes. Such compounds are preferred for therapeutic use. However, in another embodiment, one or more dihydrotetrabenazine isomers may contain one or more radioisotopes. Compounds containing such radioisotopes may be useful in a diagnostic context.

Ссылки на изомеры дигидротетрабеназина охватывают любые сольваты, образованные этими соединениями.References to isomers of dihydrotetrabenazine encompass any solvates formed by these compounds.

Примерами сольватов являются сольваты, образованные путем включения в твердофазную структуру (например, кристаллическую структуру) соединений по изобретению молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (называемого ниже как сольватирующий растворитель). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены путем перекристаллизации соединений по изобретению из растворителя или смеси растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. Для определения, образовался или не образовался сольват в каждом конкретном случае, можно подвергнуть кристаллы соединения анализу с использованием хорошо известных и стандартных методов, таких как термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и рентгеноструктурный анализ.Examples of solvates are those formed by incorporating non-toxic pharmaceutically acceptable solvent molecules (hereinafter referred to as the solvating solvent) into the solid state structure (eg, crystal structure) of the compounds of the invention. Examples of such solvents include water, alcohols (such as ethanol, isopropanol and butanol) and dimethyl sulfoxide. Solvates can be obtained by recrystallizing the compounds of the invention from a solvent or solvent mixture containing a solvating solvent. To determine whether a solvate has formed or not formed in any particular instance, crystals of the compound can be analyzed using well known and standard methods such as thermogravimetric analysis (TGA), differential scanning calorimetry (DSC), and X-ray diffraction analysis.

Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими.Solvates may be stoichiometric or non-stoichiometric.

Конкретными примерами сольватов являются гидраты, такие как полугидраты, моногидраты и дигидраты.Specific examples of solvates are hydrates such as hemihydrates, monohydrates and dihydrates.

Более подробное описание сольватов и способов, используемых для их создания и характеристики, приведено в руководстве Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, второе издание, опубликовано SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.For a more detailed description of solvates and the methods used to create and characterize them, see Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967 -06710-3.

В альтернативном варианте вместо существования в виде гидрата, соединение по изобретению может быть безводным. Следовательно, в другом варианте осуществления один или несколько изомеров дигидротетрабеназина находятся в безводной форме.Alternatively, instead of existing as a hydrate, the compound of the invention may be anhydrous. Therefore, in another embodiment, one or more dihydrotetrabenazine isomers are in anhydrous form.

Способы получения изомеров дигидротетрабеназинаMethods for preparing dihydrotetrabenazine isomers

(+)-α-Дигидротетрабеназин и (-)-α-Дигидротетрабеназин могут быть получены из тетрабеназина в соответствии со способом синтеза, показанным на схеме 1.(+)-α-Dihydrotetrabenazine and (-)-α-Dihydrotetrabenazine can be prepared from tetrabenazine according to the synthesis method shown in Scheme 1.

Схема 1Scheme 1

Рацемический тетрабеназин (3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1,а]изохинолин-2-он), содержащий RR и SS изомеры тетрабеназина, восстанавливают борогидридом натрия с получением смеси из четырех изомеров дигидротетрабеназина, из которых рацемическая смесь α-дигидротетрабеназина (изомеры RRR и SSS) является основным продуктом, и рацемическая смесь β-дигидротетрабеназинов (изомеры SRR и RSS) является второстепенным продуктом. β-Дигидротетрабеназины могут быть удалены во время первоначальной процедуры очистки, например хроматографией или перекристаллизацией, и затем рацемические α-дигидротетрабеназины могут быть разделены хорошо известными методами, такими как хиральная хроматография или образование диастереоизомерных солей путем реакции с хиральными кислотами с последующим разделением путем перекристаллизации.Racemic tetrabenazine (3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1,a]isoquinolin-2-one) containing RR and SS isomers of tetrabenazine , is reduced with sodium borohydride to give a mixture of four isomers of dihydrotetrabenazine, of which the racemic mixture of α-dihydrotetrabenazine (RRR and SSS isomers) is the major product and the racemic mixture of β-dihydrotetrabenazines (SRR and RSS isomers) is the minor product. The β-dihydrotetrabenazines can be removed during the initial purification procedure, for example by chromatography or recrystallization, and then the racemic α-dihydrotetrabenazines can be separated by well-known methods such as chiral chromatography or formation of diastereomeric salts by reaction with chiral acids followed by separation by recrystallization.

Например, изомер (I) (+)-α-дигидротетрабеназина ((2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1,a]изохинолин-2-ол) может быть получен путем перекристаллизации рацемической смеси с использованием ди-п-толуоил-L-винной кислоты или (R)-(-)-камфорсульфоновой кислоты, или с использованием хиральной хроматографии.For example, isomer (I) of (+)-α-dihydrotetrabenazine ((2R,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[ 2,1,a]isoquinolin-2-ol) can be obtained by recrystallization of the racemic mixture using di-p-toluoyl-L-tartaric acid or (R)-(-)-camphorsulfonic acid, or using chiral chromatography.

Путем перекристаллизации рацемической смеси с использованием ди-п-толуоил-R-винной кислотой или (L)-(+)-камфорсульфоновой кислоты, или путем хиральной хроматографии может быть получен изомер (I) (-)-α-дигидротетрабеназина ((2S,3S,11bS)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1,a]изохинолин-2-ол).By recrystallization of the racemic mixture using di-p-toluoyl-R-tartaric acid or (L)-(+)-camphorsulfonic acid, or by chiral chromatography, isomer (I) of (-)-α-dihydrotetrabenazine ((2S, 3S,11bS)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1,a]isoquinolin-2-ol).

(+)-α-Дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин также могут быть получены в соответствии с Yao et al., “Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors”, Eur. J. Med. Chem., (2011), 46, стр. 1841 – 1848.(+)-α-Dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine can also be prepared according to Yao et al., “Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors”, Eur. J. Med. Chem., (2011), 46, pp. 1841 – 1848.

(+)-β-Дигидротетрабеназин (соединение формулы (III)) может быть получено из тетрабеназина в соответствии со способом синтеза, показанным на схеме 2.(+)-β-Dihydrotetrabenazine (compound of formula (III)) can be prepared from tetrabenazine according to the synthetic method shown in Scheme 2.

Рацемический тетрабеназин (3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1,а]изохинолин-2-он), содержащий RR и SS изомеры тетрабеназина, восстанавливают борогидридом натрия с получением смеси из четырех изомеров дигидротетрабеназина, из которых рацемическая смесь β-дигидротетрабеназинов (изомеры SRR и RSS) является основным продуктом, и рацемическая смесь α-дигидротетрабеназинов (изомеры RRR и SSS) является второстепенным продуктом. α-Дигидротетрабеназины могут быть удалены во время первоначальной процедуры очистки, например с использованием хроматографии или перекристаллизации, и затем рацемические β-дигидротетрабеназины могут быть разделены (например, путем перекристаллизации с использованием ди-п-толуоил-L-винной кислоты или (R)-(-)-камфорсульфоновой кислоты, или хиральной хроматографией) с получением (+)-β-дигидротетрабеназина (III) ((2S,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1,а]- изохинолин-2-ола). Стереохимическая конфигурация (+)-β-дигидротетрабеназина может быть определена, например, путем образования соли, такой как мезилатная соль, в кристаллической форме и структура может быть идентифицирована с помощью рентгеноструктурного анализа.Racemic tetrabenazine (3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1,a]isoquinolin-2-one) containing RR and SS isomers of tetrabenazine , is reduced with sodium borohydride to give a mixture of four isomers of dihydrotetrabenazine, of which the racemic mixture of β-dihydrotetrabenazines (SRR and RSS isomers) is the major product and the racemic mixture of α-dihydrotetrabenazines (RRR and SSS isomers) is the minor product. α-Dihydrotetrabenazines can be removed during an initial purification procedure, such as using chromatography or recrystallization, and then racemic β-dihydrotetrabenazines can be separated (eg, by recrystallization using di-p-toluoyl-L-tartaric acid or (R)- (-)-camphorsulfonic acid, or chiral chromatography) to obtain (+)-β-dihydrotetrabenazine (III) ((2S,3R,11bR)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6, 7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1,a]isoquinolin-2-ol). The stereochemical configuration of (+)-β-dihydrotetrabenazine can be determined, for example, by forming a salt such as a mesylate salt in crystalline form, and the structure can be identified by X-ray analysis.

(+)-α-Дигидротетрабеназин, (-)-α-дигидротетрабеназин и (+)-β-дигидротетрабеназин также могут быть получены в соответствии с Yao et al., “Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors”, Eur. J. Med. Chem., (2011), 46, стр. 1841 – 1848.(+)-α-Dihydrotetrabenazine, (-)-α-dihydrotetrabenazine and (+)-β-dihydrotetrabenazine can also be prepared according to Yao et al., “Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors”, Eur. J. Med. Chem., (2011), 46, pp. 1841 – 1848.

После получения и очистки (+)-β-дигидротетрабеназин, (-)-α-дигидротетрабеназин и, в случае присутствия, (+)-α-дигидротетрабеназин, или их соответствующие соли могут быть смешаны в необходимых пропорциях.After preparation and purification, (+)-β-dihydrotetrabenazine, (-)-α-dihydrotetrabenazine and, if present, (+)-α-dihydrotetrabenazine, or their respective salts, can be mixed in the required proportions.

Фармацевтические составы и методы леченияPharmaceutical formulations and treatments

Фармацевтические единичные дозированные формы по изобретению могут быть представлены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, внутрибронхиального, глазного, ушного, ректального, внутривагинального или трансдермального введения. В тех случаях, когда композиции предназначены для парентерального введения, они могут быть получены для внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного введения или для прямой доставки к целевому органу или ткани путем инъекции, инфузии или другими способами доставки.Pharmaceutical unit dosage forms of the invention may be presented in any form suitable for oral, parenteral, topical, intranasal, intrabronchial, ocular, otic, rectal, intravaginal or transdermal administration. Where compositions are intended for parenteral administration, they may be prepared for intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous administration, or for direct delivery to a target organ or tissue by injection, infusion, or other means of delivery.

Фармацевтические единичные дозированные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки, капсулы, таблетки в форме капсулы, пилюли, лекарственные леденцы, сиропы, растворы, спреи, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, спреи, облатки или пластинки и буккальные пластинки.Pharmaceutical unit dosage forms suitable for oral administration include tablets, capsules, capsule-shaped tablets, pills, lozenges, syrups, solutions, sprays, powders, granules, elixirs and suspensions, sublingual tablets, sprays, cachets or strips, and buccal strips. .

Конкретными примерами фармацевтических единичных дозированных форм, содержащих комбинации по изобретению, являются капсулы и таблетки.Specific examples of pharmaceutical unit dosage forms containing combinations of the invention are capsules and tablets.

Единичные фармацевтические дозированные формы, содержащие комбинации по изобретению, могут быть составлены в соответствии с известными методиками, см., например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.Pharmaceutical unit dosage forms containing combinations of the invention may be formulated according to known techniques, see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.

Таким образом, таблетированные композиции могут содержать единичную дозу комбинации активных соединений вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например лактозой, сахарозой, сорбитом или маннитом; и/или разбавителем несахарного происхождения, таким как карбонат натрия, фосфат кальция, тальк, карбонат кальция, или целлюлоза или ее производное, такое как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать стандартные ингредиенты в качестве связующих и гранулирующих агентов, таких как поливинилпирролидон, дезинтегранты (например, набухающие поперечносшитые полимеры, такие как поперечносшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие вещества (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, BHT), буферные агенты (например, фосфатные или цитратные буферы) и шипучие вещества, такие как цитрат/бикарбонатные смеси. Такие вспомогательные вещества хорошо известны и не нуждаются в более подробном обсуждении в настоящем документе.Thus, tablet formulations may contain a single dose combination of the active compounds together with an inert diluent or carrier such as sugar or a sugar alcohol, eg lactose, sucrose, sorbitol or mannitol; and/or a non-sugar diluent such as sodium carbonate, calcium phosphate, talc, calcium carbonate, or cellulose or a derivative thereof such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and starches such as corn starch. Tablets may also contain conventional ingredients as binders and granulating agents such as polyvinylpyrrolidone, disintegrants (eg swelling cross-linked polymers such as cross-linked carboxymethyl cellulose), lubricants (eg stearates), preservatives (eg parabens), antioxidants (eg BHT), buffering agents (eg phosphate or citrate buffers) and effervescent substances such as citrate/bicarbonate mixtures. Such excipients are well known and need not be discussed in more detail herein.

Составы в виде капсул могут быть из твердого желатина или мягкого желатина и могут содержать активный компонент в твердой, полутвердой или жидкой форме. Желатиновые капсулы могут быть получены из животного желатина или его эквивалентов синтетического или растительного происхождения.Capsule formulations may be of hard gelatin or soft gelatin and may contain the active ingredient in solid, semi-solid or liquid form. Gelatin capsules may be prepared from animal gelatin or its synthetic or vegetable equivalents.

Твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы и т.п.) могут быть покрытыми или не иметь покрытия, но обычно они имеют покрытие, например защитное пленочное покрытие (например, воск или глазурь) или покрытие, контролирующее высвобождение. Это покрытие (например, полимер типа Eudragit™) может быть разработано для высвобождения активного компонента в желаемом месте в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, это покрытие может быть выбрано таким образом, чтобы оно разрушалось при определенных значениях рН в желудочно-кишечном тракте, тем самым селективно высвобождая соединение в желудке или в подвздошной или двенадцатиперстной кишке.Solid dosage forms (eg, tablets, capsules, and the like) may or may not be coated, but are usually coated, such as a protective film coating (eg, wax or glaze) or a release control coating. This coating (eg, polymer type Eudragit™) can be designed to release the active ingredient at the desired location in the gastrointestinal tract. Thus, this coating can be chosen such that it breaks down at certain pH values in the gastrointestinal tract, thereby selectively releasing the compound in the stomach or in the ileum or duodenum.

Вместо покрытия, или в дополнение к нему, изомеры дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемые соли, составляющие комбинации по изобретению, могут находиться в твердой матрице, содержащей агент, контролирующий высвобождение, например агент, замедляющий высвобождение, который может быть приспособлен для селективного высвобождения соединения в условиях различной кислотности или основности в желудочно-кишечном тракте. В альтернативном варианте материал матрицы или покрытия, замедляющего высвобождение, может принимать форму эродируемого полимера (например, полимер малеинового ангидрида), который по существу непрерывно подвергается эрозии при прохождении лекарственной формы через желудочно-кишечный тракт.Instead of, or in addition to, coating, the dihydrotetrabenazine isomers or their pharmaceutically acceptable salts constituting the combinations of the invention may be present in a solid matrix containing a release controlling agent, such as a slow release agent, which can be adapted to selectively release the compound under conditions varying acidity or basicity in the gastrointestinal tract. Alternatively, the delay release matrix or coating material may take the form of an erodible polymer (eg, a maleic anhydride polymer) that is substantially continuously eroded as the dosage form passes through the gastrointestinal tract.

Композиции для местного применения включают мази, кремы, спреи, пластыри, гели, жидкие капли и вкладки (например, внутриглазные вкладки). Такие композиции могут быть получены в соответствии с известными способами.Compositions for topical application include ointments, creams, sprays, patches, gels, liquid drops and inlays (eg intraocular inlays). Such compositions can be obtained in accordance with known methods.

Композиции для парентерального введения обычно находятся в виде стерильных водных или масляных растворов или тонкодисперсных суспензий, или могут быть получены в форме тонкоизмельченного стерильного порошка для приготовления состава со стерильной водой для инъекций для немедленного применения.Compositions for parenteral administration are usually in the form of sterile aqueous or oily solutions or fine suspensions, or may be prepared in the form of a finely divided sterile powder for formulation with sterile water for injection for immediate use.

Примеры составов для ректального или интравагинального введения включают пессарии и суппозитории, которые могут быть, например, получены из веществ, принимающих определенную форму, или воскообразных веществ, содержащих активное соединение.Examples of formulations for rectal or intravaginal administration include pessaries and suppositories, which may, for example, be prepared from shaped or waxy substances containing the active compound.

Композиции для введения путем ингаляции могут быть представлены в форме ингаляционных порошковых композиций или жидких, или порошкообразных спреев, и могут быть введены в стандартной форме с использованием порошковых ингаляционных устройств или устройств для распыления аэрозоля. Такие устройства хорошо известны. Для введения путем ингаляции порошкообразные составы обычно содержат комбинацию изомеров дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей вместе с инертным твердым порошкообразным разбавителем, таким как лактоза.Compositions for administration by inhalation may be in the form of inhalable powder formulations or liquid or powder sprays, and may be administered in unit form using powder inhalation or aerosol devices. Such devices are well known. For administration by inhalation, powder formulations typically contain a combination of dihydrotetrabenazine isomers or their pharmaceutically acceptable salts together with an inert solid powder diluent such as lactose.

Изомеры дигидротетрабеназина и их соответствующие соли могут быть составлены по отдельности и использоваться в комбинации, или же они могут быть введены в состав вместе. При совместном введении в состав они могут иметь вид смеси, в которую перед обработкой добавлено одно или несколько фармацевтических вспомогательных веществ (например, прессованием для формирования таблетки или наполнением в капсулу) для получения фармацевтической композиции, такой как единичная дозированная форма. В альтернативном варианте они могут быть добавлены по отдельности к вспомогательному веществу или смеси вспомогательных веществ и обработаны вместе. В еще одном альтернативном варианте по меньшей мере некоторые изомеры дигидротетрабеназина могут быть введены в составы по отдельности в разных гранулах, пеллетах, микрогранулах или мини-таблетках, а затем собраны вместе и обработаны для получения фармацевтической композиции (например, путем наполнения капсулы или прессования для формирования таблетки). В качестве другого альтернативного варианта различные изомеры дигидротетрабеназина могут содержаться в разных слоях в многослойной таблетке.Dihydrotetrabenazine isomers and their respective salts may be formulated separately and used in combination, or they may be formulated together. When co-formulated, they may be in the form of a mixture to which one or more pharmaceutical excipients are added prior to processing (eg, by compression to form a tablet or filling into a capsule) to form a pharmaceutical composition, such as a unit dosage form. Alternatively, they can be added individually to an excipient or mixture of excipients and processed together. In yet another alternative, at least some of the isomers of dihydrotetrabenazine may be formulated separately in different granules, pellets, microgranules, or mini-tablets, and then assembled and processed to form a pharmaceutical composition (e.g., by filling a capsule or compressing to form tablets). As another alternative, different isomers of dihydrotetrabenazine may be contained in different layers in a multilayer tablet.

Конкретные фармацевтические композиции по изобретению представляют собой композиции, выбранные из:Specific pharmaceutical compositions of the invention are compositions selected from:

• сублингвальных композиций;• sublingual compositions;

• интраназальных;• intranasal;

• гранул или таблеток, составленных для обеспечения кинетики высвобождения активного соединения нулевого порядка;• granules or tablets formulated to provide the release kinetics of the zero order active compound;

• гранул или таблеток, составленных для обеспечения быстрого первого высвобождения с последующим высвобождением (нулевого порядка) активного соединения с постоянной скоростью;• granules or tablets formulated to provide a rapid first release followed by a constant rate (zero order) release of the active compound;

• гранул или таблеток, составленных для обеспечения кинетики высвобождения активного соединения, имеющей вид смеси первого и нулевого порядка; и• granules or tablets formulated to provide the release kinetics of the active compound in the form of a mixture of first and zero order; And

• гранул или таблеток, составленных для обеспечения кинетики высвобождения активного соединения, имеющей вид комбинации нулевого и первого порядка; и, необязательно, дополнительного порядка кинетики высвобождения активного соединения, выбранного из второго, третьего и четвертого порядков высвобождения, и их комбинаций.• granules or tablets formulated to provide the release kinetics of the active compound in the form of a combination of zero and first order; and, optionally, an additional order of release kinetics of the active compound selected from second, third, and fourth release orders, and combinations thereof.

Гранулы и таблетки, составленные для обеспечения кинетики высвобождения указанных выше типов, могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными специалисту; например, как описано в Remington’s Pharmaceutical Sciences (idem) и «Remington - The Science and Practice of Pharmacy», 21-е издание, 2006, ISBN 0-7817-4673-6.Granules and tablets formulated to provide the release kinetics of the types mentioned above can be prepared according to methods well known to the skilled person; for example, as described in Remington's Pharmaceutical Sciences (idem) and Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2006, ISBN 0-7817-4673-6.

Комбинации по изобретению, как правило, будут представлены в виде единичной фармацевтической дозированной формы и, по существу, будут содержать достаточное количество соединения для обеспечения желаемого уровня биологической активности, как описано выше.Combinations of the invention will typically be presented in unit pharmaceutical dosage form and will generally contain a sufficient amount of the compound to provide the desired level of biological activity as described above.

Комбинации по изобретению вводят субъекту (пациенту), нуждающемуся в этом (например, человеку или животному), в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта, как описано выше.The combinations of the invention are administered to a subject (patient) in need (eg, a human or animal) in an amount sufficient to achieve the desired therapeutic effect, as described above.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

На фиг. 1 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (-)-α-дигидротетрабеназином в дозе 2,5 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 1.In FIG. 1 shows the mean total distance walked by rats treated with vehicle (with or without amphetamine induction) and (-)-α-dihydrotetrabenazine at 2.5 mg/kg and risperidone at 1 mg/kg in amphetamine-induced rats as described below in Example 2, Study 1.

На фиг. 2 показано среднее общее стереотипное поведение крыс при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (-)-α-дигидротетрабеназином в дозе 2,5 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 1.In FIG. 2 shows the mean overall stereotypic behavior of rats when treated with vehicle (with or without amphetamine induction) and (-)-α-dihydrotetrabenazine at 2.5 mg/kg and risperidone at 1 mg/kg in amphetamine-induced rats as described. below in example 2, study 1.

На фиг. 3 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуциорованных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 2.In FIG. 3 shows the mean total distance traveled by rats treated with vehicle (with or without amphetamine induction) and (+)-α-dihydrotetrabenazine at doses of 0.1 mg/kg and 0.25 mg/kg, and risperidone at a dose of 1 mg/kg. kg in amphetamine-induced rats as described below in Example 2, Study 2.

На фиг. 4 показано среднее общее стереотипное поведение крыс при лечении носителем (с индукцией амфетамина или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 2.In FIG. 4 shows the mean overall stereotypic behavior of rats treated with vehicle (with or without amphetamine induction) and (+)-α-dihydrotetrabenazine at doses of 0.1 mg/kg and 0.25 mg/kg, and risperidone at a dose of 1 mg/kg in amphetamine-induced rats as described below in Example 2, Study 2.

На фиг. 5 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (-)-α-дигидротетрабеназином в дозе 2 мг/кг, комбинацией (+)-α-дигидротетрабеназина в дозе 2 мг/кг и (-)-α-дигидротетрабеназина в дозе 2 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 3.In FIG. 5 shows the mean total distance traveled by rats treated with vehicle (with or without amphetamine induction) and (-)-α-dihydrotetrabenazine at 2 mg/kg, the combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine at 2 mg/kg, and ( -)-α-dihydrotetrabenazine at a dose of 2 mg/kg, and risperidone at a dose of 1 mg/kg in amphetamine-induced rats, as described below in example 2, study 3.

На фиг. 6 показано среднее общее стереотипное поведение крыс при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (-)-α-дигидротетрабеназином в дозе 2 мг/кг, комбинацией (+)-α-дигидротетрабеназина в дозе 2 мг/кг и (-)-α-дигидротетрабеназина в дозе 2 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано в примере 2, исследовании 3 ниже.In FIG. 6 shows the mean overall stereotypic behavior of rats when treated with vehicle (with or without amphetamine induction) and (-)-α-dihydrotetrabenazine at 2 mg/kg, the combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine at 2 mg/kg, and (- )-α-dihydrotetrabenazine at a dose of 2 mg/kg and risperidone at a dose of 1 mg/kg in amphetamine-induced rats, as described in example 2, study 3 below.

На фиг. 7 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и комбинациями (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина в различных соотношениях, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 4.In FIG. 7 shows the mean total distance walked by rats treated with vehicle (with or without amphetamine induction) and combinations of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine in various ratios, and risperidone at 1 mg/kg for amphetamine. -induced rats as described below in Example 2, Study 4.

На фиг. 8 показано среднее общее стереотипное поведение у крыс при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и комбинациями (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина в различных соотношениях, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 4.In FIG. 8 shows mean overall stereotypic behavior in rats treated with vehicle (with or without amphetamine induction) and combinations of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine in various ratios, and risperidone at 1 mg/kg for amphetamine. -induced rats as described below in Example 2, Study 4.

На фиг. 9 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее), (+)-β-дигидротетрабеназином и комбинациями (+)-α-дигидротетрабеназина и (+)-β-дигидротетрабеназина у амфетамин- индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 5.In FIG. 9 shows the mean total distance walked by rats treated with vehicle (with or without amphetamine induction), (+)-β-dihydrotetrabenazine, and combinations of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (+)-β-dihydrotetrabenazine in amphetamine-induced rats, as described below in Example 2, Study 5.

На фиг. 10 показано среднее общее стереотипное поведение крыс при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее), (+)-β-дигидротетрабеназином и комбинациями (+)-α-дигидротетрабеназина и (+)-β-дигидротетрабеназина у амфетамин- индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 5.In FIG. 10 shows mean overall stereotypic behavior of rats treated with vehicle (with or without amphetamine induction), (+)-β-dihydrotetrabenazine, and combinations of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (+)-β-dihydrotetrabenazine in amphetamine-induced rats as described below in Example 2, Study 5.

На фиг. 11 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее), взятым в отдельности (+)-α-дигидротетрабеназином, (+)-α-дигидротетрабеназином в комбинации с (-)-β-дигидротетрабеназином, (+)-β-дигидротетрабеназином в комбинации с (-)-α-дигидротетрабеназином, (+)-β-дигидротетрабеназином в комбинации с (-)-β-дигидротетрабеназином, и (+)-α-дигидротетрабеназином в комбинации с (+)-β-дигидротетрабеназином у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 6.In FIG. 11 shows the mean total distance traveled by rats treated with vehicle (with or without amphetamine induction) alone (+)-α-dihydrotetrabenazine, (+)-α-dihydrotetrabenazine in combination with (-)-β-dihydrotetrabenazine, ( +)-β-dihydrotetrabenazine in combination with (-)-α-dihydrotetrabenazine, (+)-β-dihydrotetrabenazine in combination with (-)-β-dihydrotetrabenazine, and (+)-α-dihydrotetrabenazine in combination with (+)- β-dihydrotetrabenazine in amphetamine-induced rats as described below in Example 2, Study 6.

На фиг. 12 показано стереотипное поведение (расстояние во времени) у крыс при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее), взятым в отдельности (+)-α-дигидротетрабеназином, (+)-α-дигидротетрабеназином в комбинации с (-)-β- дигидротетрабеназином, (+)-β-дигидротетрабеназином в комбинации с (-)-α-дигидротетрабеназином, (+)-β-дигидротетрабеназином в комбинации с (-)-β-дигидротетрабеназином, и (+)-α-дигидротетрабеназином в комбинации с (+)-β-дигидротетрабеназином у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 2, исследовании 6.In FIG. 12 shows stereotypic behavior (time distance) in rats treated with vehicle (with or without amphetamine induction) alone with (+)-α-dihydrotetrabenazine, (+)-α-dihydrotetrabenazine in combination with (-)-β- dihydrotetrabenazine, (+)-β-dihydrotetrabenazine in combination with (-)-α-dihydrotetrabenazine, (+)-β-dihydrotetrabenazine in combination with (-)-β-dihydrotetrabenazine, and (+)-α-dihydrotetrabenazine in combination with ( +)-β-dihydrotetrabenazine in amphetamine-induced rats as described below in Example 2, Study 6.

ПримерыExamples

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют синтез и свойства композиций по изобретению.The following non-limiting examples illustrate the synthesis and properties of the compositions of the invention.

Пример 1Example 1

Исследование природы метаболитов дигидротетрабеназина, образующихся после введения тетрабеназина субъектам-людямInvestigation of the Nature of Dihydrotetrabenazine Metabolites Formed Following Administration of Tetrabenazine to Human Subjects

Фармакокинетическое исследование проводили на здоровых взрослых добровольцах мужского пола натощак при однократном и многократном пероральном введении таблеток в дозе 25 мг один раз в сутки для определения уровней +/-α и +/-β дигидротетрабеназина в плазме. Данные приведены ниже.A pharmacokinetic study was performed on fasting healthy adult male volunteers with single and multiple oral administration of tablets at a dose of 25 mg once a day to determine the levels of +/-α and +/-β dihydrotetrabenazine in plasma. The data is shown below.

В таблице 1 приведены фармакокинетические данные, полученные после однократного перорального введения тетрабеназина в дозе 25 мг (натощак, N = 08).Table 1 shows the pharmacokinetic data obtained after a single oral administration of tetrabenazine at a dose of 25 mg (fasting, N = 08).

Таблица 1Table 1

Анализируемое веществоAnalyte Средняя
T_max Medium
_Tmax C_{max Cmax} AUC(0-t)AUC(0-t) AUC(0-inf.)AUC(0-inf.) K_el K _el Период
полу-
выведения
(Средний)Period
semi-
breeding
(Middle) Экстра-
полиро-
ванная
AUC (%)Extra-
polished
bathroom
AUC (%) (ч)(h) (нг/мл)(ng/ml) (нг.ч/мл)(ng.h/ml) (нг.ч/мл)(ng.h/ml) NANA (ч)(h) ТетрабеназинTetrabenazine 0,870.87 0,580.58 1,871.87 2,422.42 0,190.19 4,354.35 27,5427.54 (+)α-DHTBZ(+)α-DHTBZ 1,161.16 2,612.61 7,987.98 10,8310.83 0,170.17 4,794.79 32,1032.10 (-)α-DHTBZ(-)α-DHTBZ 0,9380.938 72,9472.94 305,84305.84 351,80351.80 0,100.10 7,897.89 10,5910.59 (+)β-DHTBZ(+)β-DHTBZ 1,1251.125 103,00103.00 375,78375.78 410,46410.46 0,130.13 5,805.80 5,035.03 (-)β-DHTBZ(-)β-DHTBZ 1,031.03 5,285.28 16,2816.28 18,7718.77 0,450.45 12,9812.98 17,6617.66

В таблице 2 приведены фармакокинетические данные, полученные после многократного перорального введения тетрабеназина в дозе 25 мг (натощак, N = 07).Table 2 shows pharmacokinetic data obtained after repeated oral administration of tetrabenazine at a dose of 25 mg (fasting, N = 07).

Таблица 2table 2

Аналитическое
веществоAnalytical
substance Среднее
T_maxss The average
_Tmaxss C_{maxss Cmaxss} C_minss C _minss AUC(0-t)AUC(0-t) C_tss C _tss C_{avg Cavg} (ч)(h) (нг/мл)(ng/ml) (нг/мл)(ng/ml) (нг.ч/мл)(ng.h/ml) (нг/мл)(ng/ml) (нг.ч/мл)(ng.h/ml) ТетрабеназинTetrabenazine 96,8996.89 0,730.73 0,010.01 2,792.79 0,100.10 0,120.12 (+)α-DHTBZ(+)α-DHTBZ 97,1897.18 3,313.31 0,000.00 13,7413.74 0,440.44 0,570.57 (-)α-DHTBZ(-)α-DHTBZ 96,9696.96 98,3498.34 5,615.61 474,17474.17 6,106.10 19,7619.76 (+)β-DHTBZ(+)β-DHTBZ 97,1197.11 144,76144.76 5,455.45 598,76598.76 5,545.54 24,9524.95 (-)β-DHTBZ(-)β-DHTBZ 97,1197.11 7,787.78 0,160.16 25,1725.17 0,570.57 1,051.05

Данные, представленные в таблицах 1 и 2, демонстрируют, что у человека основными метаболитами являются изомер (-)-α-дигидротетрабеназин, который является по существу активным в качестве связывающего VMAT2 агента, и изомер (+)-β-дигидротетрабеназин, который является значительно менее активным, чем изомер (+)-α-дигидротетрабеназин. Было показано, что (-)-β-дигидротетрабеназин и (+)-α-дигидротетрабеназин являются второстепенными метаболитами.The data presented in Tables 1 and 2 demonstrate that in humans the major metabolites are the (-)-α-dihydrotetrabenazine isomer, which is essentially active as a VMAT2 binding agent, and the (+)-β-dihydrotetrabenazine isomer, which is significantly less active than the (+)-α-dihydrotetrabenazine isomer. (-)-β-dihydrotetrabenazine and (+)-α-dihydrotetrabenazine have been shown to be minor metabolites.

Полученные данные свидетельствуют о том, что (+)-α-дигидротетрабеназин не несет основной ответственности за терапевтические свойства тетрабеназина. Напротив, оказалось, что (+)-α-дигидротетрабеназин отвечает за относительно небольшой вклад в терапевтические свойства тетрабеназина.The data obtained indicate that (+)-α-dihydrotetrabenazine is not primarily responsible for the therapeutic properties of tetrabenazine. On the contrary, it turned out that (+)-α-dihydrotetrabenazine is responsible for a relatively small contribution to the therapeutic properties of tetrabenazine.

Пример 2Example 2

Исследование эффекта комбинаций (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина на двигательную активность и стереотипии у крысStudy of the effect of combinations of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine on locomotor activity and stereotypes in rats

Эффекты комбинаций (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина на двигательную активность и стереотипии у крыс исследовали и сравнивали с эффектами индивидуальных изомеров (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина.The effects of combinations of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine on locomotor activity and stereotypes in rats were investigated and compared with the effects of individual isomers of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine.

Материалы и способыMaterials and methods

ОборудованиеEquipment

Open field arena (Арена в тесте «открытое поле»), Med Associates Inc.Open field arena, Med Associates Inc.

Пластиковые шприцы 1 мл, Terumo. Ref: SS-01T1Plastic syringes 1 ml, Terumo. Ref: SS-01T1

Игла для кормления животных 15 G, Instech Solomon, Cat: 72-4446Animal feeding needle 15 G, Instech Solomon, Cat: 72-4446

Лабораторные весы Sartorius Mechatronics Scale A22101, Sartorius Weighting Technology, GermanyLaboratory balance Sartorius Mechatronics Scale A22101, Sartorius Weighting Technology, Germany

Игла 27 G Terumo Myjector, 0,5 мл, Ref: 8300010463Needle 27 G Terumo Myjector, 0.5 ml, Ref: 8300010463

Пластиковые шприцы 3 мл, Soft-Ject, Ref: 8300005761Plastic syringes 3 ml, Soft-Ject, Ref: 8300005761

Пробирки BD Microtainer K2EDTA Ref: 365975Tubes BD Microtainer K2EDTA Ref: 365975

Матрица 0,75 мл, Alphanum Tubes, Thermo Scientific, Ref: 4274Matrix 0.75 ml, Alphanum Tubes, Thermo Scientific, Ref: 4274

Микропланшеты Uniplate 24 лунки, 10 мл, Ref: 734-1217Microplates Uniplate 24 wells, 10 ml, Ref: 734-1217

Thermo Electron Corp. Heraeus Fresco 17, центрифуга с охлаждениемThermo Electron Corp. Heraeus Fresco 17, refrigerated centrifuge

Тестируемые животныеTest animals

Все эксперименты на животных были проведены в соответствии с руководствами Национального института здоровья (National Institute of Health, NIH) по уходу и использованию лабораторных животных, и одобрены National Animal Experiment Board, Финляндия. Для экспериментов использовали самцов CD (Charles River Laboratories, Германия) в диапазоне масс 200-250 г (165-200 г по прибытии). Животных содержали при стандартной температуре (22 ± 1°C) и в среде с контролируемым освещением (освещение с 7 до 20 часов) с неограниченным доступом к пище и воде.All animal experiments were performed in accordance with the National Institute of Health (NIH) guidelines for the care and use of laboratory animals and approved by the National Animal Experiment Board, Finland. CD males (Charles River Laboratories, Germany) in the weight range 200-250 g (165-200 g on arrival) were used for the experiments. Animals were kept at standard temperature (22 ± 1°C) and in a controlled lighting environment (lighting from 07:00 to 20:00) with unlimited access to food and water.

СпособыWays

Двигательную активность крыс тестировали на арене методом «открытого поля». Тест «открытое поле» выполняли на крысах, находящихся в условиях светового цикла и нормального освещения, равномерно распределенного в камерах для тестирования. Пути крыс регистрировали с помощью монитора активности (Med. Associates Inc.).The motor activity of rats was tested in the arena using the "open field" method. The "open field" test was performed on rats under light cycle conditions and normal lighting evenly distributed in the test chambers. The rat pathways were recorded with an activity monitor (Med. Associates Inc.).

Дозирование носителя, амфетамина, (+)-α-DHTBZ, (-)-α-DHTBZ, (+)-β-DHTBZ, (-)-β-DHTBZ или рисперидона выполняли до теста LMA. Крыс размещали в центре арены, и путь регистрировали в течение 30 минут. После 30 минут тестирования носитель или амфетамин дозировали и крысу помещали в центр арены, и путь регистрировали в течение 60 минут, при этом общее время тестирования составляло 90 минут.Dosing of vehicle, amphetamine, (+)-α-DHTBZ, (-)-α-DHTBZ, (+)-β-DHTBZ, (-)-β-DHTBZ or risperidone was performed prior to the LMA test. The rats were placed in the center of the arena and the path was recorded for 30 minutes. After 30 minutes of testing, vehicle or amphetamine was dosed and the rat was placed in the center of the arena and the path was recorded for 60 minutes, with a total testing time of 90 minutes.

Конечная точка, образцы крови и обработка тканейEndpoint, blood samples and tissue processing

В течение 10 минут после окончания тестирования животных умерщвляли сверхдозой CO₂. Последний образец крови собирали с помощью пункции сердца у всех обработанных соединением крыс из каждой группы, кроме крыс, обработанных носителем. 0,5 мл крови собирали с помощью шприца, прикрепленного к игле 18 G, и помещали в предварительно охлажденные микропробирки K2-EDTA. Микропробирку EDTA несколько раз переворачивали, чтобы смешать EDTA и кровь. Затем пробирки немедленно помещали на жидкий лед и центрифугировали (Heraeus Fresco 17) в течение 10-15 минут после сбора (9,6 × 1000 G/10 × 1000 об/мин, + 4°C в течение 2 мин), и 200 мкл плазмы собирали в 96-пробирочные планшеты (Matrix Technologies ScreenMates 0.75 ml Alphanumeric Round-Bottom Storage tubes, PP) на сухом льду в соответствии с картой образцов.Within 10 minutes after the end of testing, the animals were sacrificed with an overdose of CO ₂ . A final blood sample was collected by cardiac puncture from all compound-treated rats in each group, except vehicle-treated rats. 0.5 ml of blood was collected with a syringe attached to a 18 G needle and placed into pre-chilled K2-EDTA microtubes. The EDTA microtube was inverted several times to mix the EDTA and blood. The tubes were then immediately placed on liquid ice and centrifuged (Heraeus Fresco 17) for 10-15 minutes after collection (9.6 × 1000 G/10 × 1000 rpm, + 4°C for 2 min), and 200 µl plasma was collected in 96-tube plates (Matrix Technologies ScreenMates 0.75 ml Alphanumeric Round-Bottom Storage tubes, PP) on dry ice according to the sample card.

После сбора крови шея была смещена у основания черепа. Мозг собирали и взвешивали. Вес мозга записывали, и мозг замораживали на сухом льду на 24-луночном планшете.After blood collection, the neck was displaced at the base of the skull. The brain was collected and weighed. Brain weights were recorded and brains were frozen on dry ice in a 24-well plate.

Образцы плазмы и головного мозга хранили при -80°C на сухом льду до отправки на анализ.Plasma and brain samples were stored at -80°C on dry ice until sent for analysis.

Исследование 1Study 1

Животных распределяли по группам следующим образом:Animals were divided into groups as follows:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);• Group 1: 10 rats treated with vehicle (t = 0 min) and vehicle (t = 30 min);

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);• Group 2: 10 rats treated with vehicle (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);• Group 3: 10 rats treated with (-)-α-DHTBZ at 2.5 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 4: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин).• Group 4: 10 rats treated with risperidone 1 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min).

Результатыresults

1. Пройденное расстояние1. Distance traveled

Крыс, дозированных носителем, (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг или рисперидоном в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на двигательную активность (LMA) сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 минут после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 1.Rats dosed with vehicle, (-)-α-DHTBZ at a dose of 2.5 mg/kg or risperidone at a dose of 1 mg/kg, were subjected to testing for locomotor activity (LMA) first within 30 minutes and then within 60 minutes after stimulation with a carrier or amphetamine. The resulting motor activity was assessed at 3-minute intervals and as a whole for the testing period. The normalized total distance traveled during testing is shown in FIG. one.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином и (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.Compared to the vehicle-vehicle treated group, the amphetamine-vehicle and (-)-α-DHTBZ 2.5 mg/kg treated groups were significantly different. Compared to the amphetamine vehicle treated group, the vehicle and risperidone 1 mg/kg treated groups were significantly different.

2. Стереотипное поведение2. Stereotypical behavior

Крыс, получающих носитель, (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг или рисперидон в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на двигательную активность (LMA) сначала в течение 30 минут, а затем в течение 60 минут после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время тестирования представлено на фиг. 2.Rats receiving vehicle, (-)-α-DHTBZ at a dose of 2.5 mg/kg or risperidone at a dose of 1 mg/kg, were subjected to testing for locomotor activity (LMA) first within 30 minutes and then within 60 minutes after stimulation with a carrier or amphetamine. The resulting stereotypic activity was assessed at 3-minute intervals and overall over the testing period. The normalized overall stereotypic behavior during testing is shown in FIG. 2.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином и (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.Compared to the vehicle-vehicle treated group, the amphetamine-vehicle and (-)-α-DHTBZ 2.5 mg/kg treated groups were significantly different. Compared to the amphetamine vehicle treated group, the vehicle and risperidone 1 mg/kg treated groups were significantly different.

Выводыconclusions

В этом исследовании оценивали эффект (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и рисперидона в дозе 1 мг/кг на индуцированную амфетамином двигательную активность у самцов крыс CD.This study evaluated the effect of (-)-α-DHTBZ at 2.5 mg/kg and risperidone at 1 mg/kg on amphetamine-induced locomotor activity in male CD rats.

(-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг не привел к снижению двигательной активности или уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. Крысы, обработанные (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, были менее сосредоточены на происходящем вокруг. Крысы, обработанные (-)-α-DHTBZ, были одинаково активными по сравнению с животными, получавшими носитель-амфетамин, на основании чего можно предположить, что (-)-α-DHTBZ не обладает седативным эффектом, подобным рисперидону.(-)-α-DHTBZ at a dose of 2.5 mg/kg did not result in a decrease in locomotor activity or a decrease in stereotyped behavior compared to the amphetamine vehicle treated group. Rats treated with (-)-α-DHTBZ at 2.5 mg/kg were less focused on what was going on around them. Rats treated with (-)-α-DHTBZ were equally active compared to animals treated with amphetamine vehicle, suggesting that (-)-α-DHTBZ does not have a sedative effect similar to risperidone.

Исследование 2Study 2

Изучали эффекты на стереотипное поведение и пройденное расстояние у крыс после введения (+)-α-дигидротетрабеназина в дозе от 0,1 мг/кг до 0,25 мг/кг, а также рисперидона в дозе 1 мг/кг.The effects on stereotyped behavior and walking distance were studied in rats after administration of (+)-α-dihydrotetrabenazine at a dose of 0.1 mg/kg to 0.25 mg/kg, as well as risperidone at a dose of 1 mg/kg.

Животных распределяли по группам следующим образом:Animals were divided into groups as follows:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);• Group 1: 10 rats treated with vehicle (t = 0 min) and vehicle (t = 30 min);

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);• Group 2: 10 rats treated with vehicle (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);• Group 3: 10 rats treated with (+)-α-DHTBZ at 0.1 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);• Group 4: 10 rats treated with (+)-α-DHTBZ at 0.25 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 5: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин).• Group 5: 10 rats treated with risperidone 1 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min).

Результатыresults

1. Пройденное расстояние1. Distance traveled

Крыс, дозированных носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг или рисперидоном 1 мг/кг, подвергали тестированию на двигательную активность (LMA) сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 3.Rats dosed with vehicle, (+)-α-DHTBZ 0.1 mg/kg, (+)-α-DHTBZ 0.25 mg/kg, or risperidone 1 mg/kg were subjected to a locomotor activity test (LMA ) initially within 30 minutes and then within 60 minutes of vehicle or amphetamine stimulation. The resulting motor activity was assessed at 3-minute intervals and as a whole for the testing period. The normalized total distance traveled during testing is shown in FIG. 3.

По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.Compared to the amphetamine vehicle treated group, the vehicle treated groups, (+)-α-DHTBZ at 0.25 mg/kg and risperidone at 1 mg/kg, were significantly different.

2. Стереотипное поведение2. Stereotypical behavior

Крыс, получавших носитель, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 0.25 мг/кг или рисперидон в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на двигательную активность (LMA) сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время тестирования представлено на фиг. 4.Rats treated with vehicle, (+)-α-DHTBZ 0.1 mg/kg, (+)-α-DHTBZ 0.25 mg/kg, or risperidone 1 mg/kg were subjected to a locomotor activity (LMA) test. ) initially within 30 minutes and then within 60 minutes of vehicle or amphetamine stimulation. The resulting stereotypic activity was assessed at 3-minute intervals and overall over the testing period. The normalized overall stereotypic behavior during testing is shown in FIG. 4.

По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.Compared to the amphetamine vehicle treated group, the vehicle treated groups, (+)-α-DHTBZ at 0.1 mg/kg, (+)-α-DHTBZ at 0.25 mg/kg, and risperidone at a dose of 1 mg/kg differed significantly.

Выводыconclusions

В этом исследовании оценивали эффект (+)-α-DHTBZ в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг и рисперидона в дозе 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.This study evaluated the effect of (+)-α-DHTBZ at doses of 0.1 mg/kg and 0.25 mg/kg and risperidone at a dose of 1 mg/kg on amphetamine-induced locomotor activity in male CD rats.

(+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. (+)-α-DHTBZ при обеих тестируемых дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.(+)-α-DHTBZ at 0.25 mg/kg and risperidone at 1 mg/kg resulted in decreased locomotor activity compared to the amphetamine vehicle treated group. (+)-α-DHTBZ at both tested doses and risperidone at 1 mg/kg resulted in a reduction in stereotypic behavior compared to the amphetamine vehicle treated group.

Исследование 3Study 3

Животных распределяли по группам следующим образом:Animals were divided into groups as follows:

Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);Group 1: 10 rats treated with vehicle (t=0 min) and vehicle (t=30 min);

Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);Group 2: 10 rats treated with vehicle (t=0 min) and amphetamine (t=30 min);

Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);Group 3: 10 rats treated with (+)-α-DHTBZ at 2 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг с (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);Group 4: 10 rats treated with (+)-α-DHTBZ at 2 mg/kg with (-)-α-DHTBZ at 2 mg/kg (t=0 min) and amphetamine (t=30 min);

Группа 5: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин).Group 5: 10 rats treated with risperidone 1 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min).

Результатыresults

1. Пройденное расстояние1. Distance traveled

Крыс, обработанных носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, комбинацией (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг или рисперидоном в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 5.Rats treated with vehicle, (+)-α-DHTBZ 2 mg/kg, combination of (-)-α-DHTBZ 2 mg/kg and (+)-α-DHTBZ 2 mg/kg, or risperidone at at a dose of 1 mg/kg were tested for LMA first for 30 minutes and then for 60 minutes after vehicle or amphetamine stimulation. The resulting motor activity was assessed at 3-minute intervals and as a whole for the testing period. The normalized total distance traveled during testing is shown in FIG. five.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группа, обработанная носителем-амфетамином, значительно отличалась. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, комбинацией (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.Compared to the carrier-carrier treated group, the amphetamine carrier-treated group was significantly different. Compared to the amphetamine vehicle treated group, the vehicle treated groups, (+)-α-DHTBZ at 2 mg/kg, the combination of (-)-α-DHTBZ at 2 mg/kg, and (+)- α-DHTBZ at a dose of 2 mg/kg, and risperidone at a dose of 1 mg/kg, were significantly different.

2. Стереотипное поведение2. Stereotypical behavior

Крыс, дозированных носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, комбинацией (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг или рисперидоном в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время тестирования представлено на фиг. 6.Rats dosed with vehicle, (+)-α-DHTBZ at 2 mg/kg, combination of (-)-α-DHTBZ at 2 mg/kg and (+)-α-DHTBZ at 2 mg/kg, or risperidone at at a dose of 1 mg/kg were tested for LMA first for 30 minutes and then for 60 minutes after vehicle or amphetamine stimulation. The resulting stereotypic activity was assessed at 3-minute intervals and overall over the testing period. The normalized overall stereotypic behavior during testing is shown in FIG. 6.

По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, комбинацией (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.Compared to the amphetamine vehicle treated group, the vehicle treated groups, (+)-α-DHTBZ at 2 mg/kg, the combination of (-)-α-DHTBZ at 2 mg/kg, and (+)- α-DHTBZ at a dose of 2 mg/kg, and risperidone at a dose of 1 mg/kg, were significantly different.

Выводыconclusions

В этом исследовании оценивали эффект соединений (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, комбинации (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, и рисперидона в дозе 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.This study evaluated the effect of compounds (+)-α-DHTBZ at a dose of 2 mg/kg, a combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ at a dose of 2 mg/kg, and risperidone at a dose of 1 mg/kg. kg for amphetamine-induced locomotor activity in male CD rats.

(+)-α-DHTBZ в тестируемой дозе, комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозах 2 мг/кг, и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. (+)-α-DHTBZ в тестируемой дозе, комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозах 2 мг/кг, и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.(+)-α-DHTBZ at the tested dose, the combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ at 2 mg/kg, and risperidone at 1 mg/kg resulted in decreased locomotor activity compared to group treated with an amphetamine carrier. (+)-α-DHTBZ at the tested dose, the combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ at 2 mg/kg, and risperidone at 1 mg/kg resulted in a reduction in stereotypic behavior compared to group treated with an amphetamine carrier.

Индуцированная амфетамином двигательная активность была меньше у крыс, обработанных комбинацией (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ, чем у крыс, обработанных только (+)-α-DHTBZ, несмотря на то, что было показано, что (-)-α-изомер обеспечивает очень небольшое, если таковое вообще имеется, снижение индуцированной двигательной активности.Amphetamine-induced locomotor activity was less in rats treated with the combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ than in rats treated with (+)-α-DHTBZ alone, despite the fact that it was shown that The (-)-α-isomer provides a very small, if any, reduction in induced locomotor activity.

Исследование 4Study 4

Животных распределяли по группам следующим образом:Animals were divided into groups as follows:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);• Group 1: 10 rats treated with vehicle (t = 0 min) and vehicle (t = 30 min);

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);• Group 2: 10 rats treated with vehicle (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг (t = 0 мин) и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг и амфетамином (t = 30 мин);• Group 3: 10 rats treated with (+)-α-DHTBZ 0.5 mg/kg (t = 0 min) and (-)-α-DHTBZ 0.5 mg/kg and amphetamine (t = 30 minutes);

• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1,0 мг/кг (t = 0 мин) и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, и амфетамином (t = 30 мин);• Group 4: 10 rats treated with (+)-α-DHTBZ 1.0 mg/kg (t = 0 min) and (-)-α-DHTBZ 0.5 mg/kg and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 5: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1,0 мг/кг (t = 0 мин) и (-)-α-DHTBZ в дозе 1,0 мг/кг, и амфетамином (t = 30 мин);• Group 5: 10 rats treated with (+)-α-DHTBZ 1.0 mg/kg (t = 0 min) and (-)-α-DHTBZ 1.0 mg/kg and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 6: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг (t = 0 мин) и (-)-α-DHTBZ в дозе 1,0 мг/кг, и амфетамином (t = 30 мин).• Group 6: 10 rats treated with (+)-α-DHTBZ 1.5 mg/kg (t = 0 min) and (-)-α-DHTBZ 1.0 mg/kg and amphetamine (t = 30 min).

Результатыresults

1. Пройденное расстояние1. Distance traveled

Крыс, обработанных носителем, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг или комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 7.Vehicle-treated rats with (+)-α-DHTBZ combination at 0.5 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at 0.5 mg/kg, with (+)-α-DHTBZ combination at 1 mg /kg and (-)-α-DHTBZ at a dose of 0.5 mg/kg, a combination of (+)-α-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg, or a combination ( +)-α-DHTBZ at 1.5 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at 1 mg/kg were tested for LMA first for 30 minutes and then for 60 minutes after vehicle or amphetamine stimulation. The resulting motor activity was assessed at 3-minute intervals and as a whole for the testing period. The normalized total distance traveled during testing is shown in FIG. 7.

По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.Compared to the amphetamine vehicle treated group, the vehicle treated groups, (+)-α-DHTBZ, the combination of (+)-α-DHTBZ at 0.5 mg/kg, and (-)-α-DHTBZ at a dose of 0.5 mg/kg, a combination of (+)-α-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at a dose of 0.5 mg/kg, a combination of (+)-α-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at 1 mg/kg and the combination of (+)-α-DHTBZ at 1.5 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at 1 mg/kg significantly were different.

2. Стереотипное поведение2. Stereotypical behavior

Крыс, обработанных носителем, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг или комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время тестирования представлено на фиг. 8.Vehicle-treated rats with (+)-α-DHTBZ combination at 0.5 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at 0.5 mg/kg, with (+)-α-DHTBZ combination at 1 mg /kg and (-)-α-DHTBZ at a dose of 0.5 mg/kg, a combination of (+)-α-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg, or a combination ( +)-α-DHTBZ at a dose of 1.5 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg were tested for LMA first for 30 min and then for 60 min after vehicle or amphetamine stimulation . The resulting stereotypic activity was assessed at 3-minute intervals and overall over the testing period. The normalized overall stereotypic behavior during testing is shown in FIG. 8.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, комбинация (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг значительно отличалась. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.Compared to the vehicle-vehicle treated group, the combination of (+)-α-DHTBZ at 1 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at 0.5 mg/kg was significantly different. Compared to the vehicle-amphetamine treated group, the vehicle-treated groups with the combination of (+)-α-DHTBZ at 0.5 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at 0.5 mg/kg a combination of (+)-α-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at a dose of 0.5 mg/kg, a combination of (+)-α-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg and (-)- α-DHTBZ at 1 mg/kg and the combination of (+)-α-DHTBZ at 1.5 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at 1 mg/kg were significantly different.

Выводыconclusions

В этом исследовании оценивали эффект комбинации (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозах 0,5 мг/кг + 0,5 мг/кг, 1 мг/кг + 0,5 мг/кг, 1 мг/кг + 1 мг/кг и 1,5 мг/кг + 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.This study evaluated the effect of a combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ at doses of 0.5 mg/kg + 0.5 mg/kg, 1 mg/kg + 0.5 mg/kg, 1 mg/kg + 1 mg/kg and 1.5 mg/kg + 1 mg/kg on amphetamine-induced locomotor activity in male CD rats.

Комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ при всех тестированных комбинациях и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. Комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ при всех тестированных дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.The combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ in all combinations tested and risperidone at 1 mg/kg resulted in decreased locomotor activity compared to the amphetamine vehicle treated group. The combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ at all doses tested and risperidone at 1 mg/kg resulted in a reduction in stereotypic behavior compared to the amphetamine vehicle treated group.

По-видимому, существуют взаимодействия между (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ, влияющие на способность (+)-α-DHTBZ блокировать амфетамин-индуцированную гиперактивность.There appear to be interactions between (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ affecting the ability of (+)-α-DHTBZ to block amphetamine-induced hyperactivity.

Сравнивая данные для крыс, обработанных комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, и крыс, обработанных комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, учитывая продемонстрированное отсутствие эффективности взятого в отдельности (-)-α-изомера, нельзя ожидать, что увеличение количества (-)-α-изомера при комбинированном лечении приведет к снижению двигательной активности у тестируемых крыс.Comparing data for rats treated with a combination of (+)-α-DHTBZ at 1 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at a dose of 0.5 mg/kg and rats treated with a combination of (+)-α-DHTBZ at at a dose of 1 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg, given the demonstrated lack of efficacy of the (-)-α-isomer taken alone, it cannot be expected that an increase in the amount of (-)-α-isomer with the combined treatment will result in decreased locomotor activity in test rats.

Исследование 5Study 5

Животных распределяли по группам следующим образом:Animals were divided into groups as follows:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);• Group 1: 10 rats treated with vehicle (t = 0 min) and vehicle (t = 30 min);

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);• Group 2: 10 rats treated with vehicle (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);• Group 3: 10 rats treated with (+)-β-DHTBZ at 2.5 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);• Group 4: 10 rats treated with (+)-β-DHTBZ at 5 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 5: 10 крыс, обработанных (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин).• Group 5: 10 rats treated with (+)-β-DHTBZ 2.5 mg/kg and (+)-α-DHTBZ 2.5 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 minutes).

Результатыresults

1. Пройденное расстояние1. Distance traveled

Крыс, обработанных носителем, (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг или (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 9.Vehicle-treated rats, (+)-β-DHTBZ at 2.5 mg/kg, (+)-β-DHTBZ at 5 mg/kg, or (+)-β-DHTBZ at 2.5 mg/kg and (+)-α-DHTBZ at 2.5 mg/kg were tested for LMA first for 30 minutes and then for 60 minutes after vehicle or amphetamine stimulation. The resulting motor activity was assessed at 3-minute intervals and as a whole for the testing period. The normalized total distance traveled during testing is shown in FIG. nine.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином, (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, комбинацией (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг, значительно отличались.Compared to the vehicle-vehicle treated group, the amphetamine-vehicle, (+)-β-DHTBZ 2.5 mg/kg and (+)-β-DHTBZ 5 mg/kg groups were significantly different. Compared with the vehicle-amphetamine treated group, the vehicle-treated groups with the combination of (+)-β-DHTBZ at 2.5 mg/kg and (+)-α-DHTBZ at 2.5 mg/kg (+)-β-DHTBZ at 2.5 mg/kg and (+)-β-DHTBZ at 5 mg/kg were significantly different.

2. Стереотипное поведение2. Stereotypical behavior

Крыс, обработанных носителем, (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг или (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время тестирования представлено на фиг. 10.Vehicle-treated rats, (+)-β-DHTBZ at 2.5 mg/kg, (+)-β-DHTBZ at 5 mg/kg, or (+)-β-DHTBZ at 2.5 mg/kg and (+)-α-DHTBZ at 2.5 mg/kg were tested for LMA first for 30 minutes and then for 60 minutes after vehicle or amphetamine stimulation. The resulting stereotypic activity was assessed at 3-minute intervals and overall over the testing period. The normalized overall stereotypic behavior during testing is shown in FIG. 10.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином, (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, комбинацией (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг, значительно отличались.Compared to the vehicle-vehicle treated group, the amphetamine-vehicle, (+)-β-DHTBZ 2.5 mg/kg and (+)-β-DHTBZ 5 mg/kg groups were significantly different. Compared with the vehicle-amphetamine treated group, the vehicle-treated groups with the combination of (+)-β-DHTBZ at 2.5 mg/kg and (+)-α-DHTBZ at 2.5 mg/kg (+)-β-DHTBZ at 2.5 mg/kg and (+)-β-DHTBZ at 5 mg/kg were significantly different.

Исследование 6Study 6

Животных распределяли по группам следующим образом:Animals were divided into groups as follows:

• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);• Group 1: 10 rats treated with vehicle (t = 0 min) and vehicle (t = 30 min);

• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);• Group 2: 10 rats treated with vehicle (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);• Group 3: 10 rats treated with (+)-α-DHTBZ at 1 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин); и амфетамином (t = 30 мин);• Group 4: 10 rats treated with (+)-α-DHTBZ at 1 mg/kg plus (-)-α-DHTBZ at 1 mg/kg (t = 0 min); and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 5: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин); • Group 5: 10 rats treated with (+)-α-DHTBZ at 1 mg/kg plus (-)-β-DHTBZ at 1 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 6: 10 крыс, обработанных (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);• Group 6: 10 rats treated with (+)-β-DHTBZ at 1 mg/kg plus (-)-α-DHTBZ at 1 mg/kg (t = 0 min) and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 7: 10 крыс, обработанных (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин); и амфетамином (t = 30 мин);• Group 7: 10 rats treated with (+)-β-DHTBZ at 1 mg/kg plus (-)-β-DHTBZ at 1 mg/kg (t = 0 min); and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 8: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин); и амфетамином (t = 30 мин);• Group 8: 10 rats treated with (+)-α-DHTBZ at 1 mg/kg plus (+)-β-DHTBZ at 1 mg/kg (t = 0 min); and amphetamine (t = 30 min);

• Группа 9: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин); и амфетамином (t = 30 мин).• Group 9: 10 rats treated with risperidone at a dose of 1 mg/kg (t = 0 min); and amphetamine (t = 30 min).

Результатыresults

1. Пройденное расстояние1. Distance traveled

Крыс, обработанных носителем или дигидротетрабеназином, подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Ненормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 11.Rats treated with vehicle or dihydrotetrabenazine were tested for LMA first for 30 min and then for 60 min after vehicle or amphetamine challenge. The resulting motor activity was assessed at 3-minute intervals and as a whole for the testing period. The non-normalized total distance traveled during testing is shown in FIG. eleven.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином, (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группой, обработанной носителем-носителем, все из групп 1 и 3-9 значительно отличались.Compared with the vehicle-vehicle treated group, the amphetamine-vehicle treated groups (+)-β-DHTBZ at 1 mg/kg plus (-)-α-DHTBZ at 1 mg/kg and (+)-β -DHTBZ at 1 mg/kg plus (-)-β-DHTBZ at 1 mg/kg were significantly different. Compared to the amphetamine vehicle treated group, the vehicle treated group, all of groups 1 and 3-9 were significantly different.

2. Стереотипное поведение2. Stereotypical behavior

Крыс, которых дозировали носителем или дигидротерабеназином, сначала подвергали тестированию на LMA сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Ненормализованное общее стереотипное поведение в течение времени тестирования представлено на фиг. 12.Rats dosed with vehicle or dihydroterabenazine were first tested for LMA, first for 30 minutes and then for 60 minutes after vehicle or amphetamine challenge. The resulting stereotypic activity was assessed at 3-minute intervals and overall over the testing period. The denormalized overall stereotypic behavior during the testing time is shown in FIG. 12.

По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином, (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, носителем-носителем, все группы из 1 и 3-9 значительно отличались.Compared with the vehicle-vehicle treated group, the amphetamine-vehicle treated groups (+)-β-DHTBZ at 1 mg/kg plus (-)-α-DHTBZ at 1 mg/kg and (+)-β -DHTBZ at 1 mg/kg plus (-)-β-DHTBZ at 1 mg/kg were significantly different. Compared to the amphetamine vehicle, vehicle-to-vehicle treated group, all groups of 1 and 3-9 were significantly different.

КомментарииComments

В исследовании 1 оценивали эффект (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и рисперидона в дозе 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.Study 1 evaluated the effect of (-)-α-DHTBZ at 2.5 mg/kg and risperidone at 1 mg/kg on amphetamine-induced locomotor activity in male CD rats.

(-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг не приводил к снижению двигательной активности или уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. Крысы, обработанные (-)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, были менее сосредоточены на том, что происходило вокруг них. Крысы, обработанные (-)-α-DHTBZ, были одинаково активными по сравнению с животными, обработанными носителем-амфетамином, что дает основание предполагать, что (-)-α-DHTBZ не оказывает влияния на движение, аналогичного рисперидону.(-)-α-DHTBZ at a dose of 2.5 mg/kg did not lead to a decrease in locomotor activity or a decrease in stereotypic behavior compared with the amphetamine vehicle treated group. Rats treated with (-)-α-DHTBZ at 2.5 mg/kg were less focused on what was going on around them. Rats treated with (-)-α-DHTBZ were equally active compared to animals treated with amphetamine vehicle, suggesting that (-)-α-DHTBZ does not have a movement-like effect like risperidone.

В исследовании 2 оценивали эффект (+)-α-DHTBZ в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг, и рисперидона в дозе 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.Study 2 evaluated the effect of (+)-α-DHTBZ at doses of 0.1 mg/kg and 0.25 mg/kg, and risperidone at a dose of 1 mg/kg, on amphetamine-induced locomotor activity in male CD rats.

(+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг и рисперидон в дозе 1 мг/кг приводили к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. (+)-α-DHTBZ в обеих тестированных дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг приводили к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.(+)-α-DHTBZ at a dose of 0.25 mg/kg and risperidone at a dose of 1 mg/kg resulted in a decrease in locomotor activity compared with the amphetamine vehicle treated group. (+)-α-DHTBZ at both doses tested and risperidone at 1 mg/kg resulted in a reduction in stereotypic behavior compared to the amphetamine vehicle treated group.

В исследовании 3 оценивали эффект (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, комбинации (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг, и рисперидона в дозе 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.Study 3 evaluated the effect of (+)-α-DHTBZ at 2 mg/kg, the combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ at 2 mg/kg, and risperidone at 1 mg/kg on amphetamine-induced locomotor activity in male CD rats.

(+)-α-DHTBZ при всех тестированных дозах, комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозах 2 мг/кг, и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. (+)-α-DHTBZ при всех тестированных дозах, комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозах 2 мг/кг, и рисперидон в дозе 1 мг/кг привела к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.(+)-α-DHTBZ at all doses tested, the combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ at 2 mg/kg, and risperidone at 1 mg/kg resulted in decreased locomotor activity compared to with a group treated with amphetamine carrier. (+)-α-DHTBZ at all doses tested, the combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ at 2 mg/kg, and risperidone at 1 mg/kg resulted in a reduction in stereotypic behavior compared to with a group treated with amphetamine carrier.

Амфетамин-индуцированная двигательная активность была меньше у крыс, обработанных комбинацией (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ, чем у крыс, обработанных только (+)-α-DHTBZ, несмотря на то, что было показано, что (-)-α-изомер обеспечивает очень небольшое, если таковое вообще имеется, снижение индуцированной двигательной активности.Amphetamine-induced locomotor activity was less in rats treated with the combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ than in rats treated with (+)-α-DHTBZ alone, despite having been shown to that the (-)-α-isomer provides a very small, if any, reduction in induced locomotor activity.

В исследовании 4 оценивали эффект комбинации (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ в дозах 0,5 мг/кг + 0,5 мг/кг, 1 мг/кг + 0,5 мг/кг, 1 мг/кг + 1 мг/кг и 1,5 мг/кг + 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.Study 4 evaluated the effect of a combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ at doses of 0.5 mg/kg + 0.5 mg/kg, 1 mg/kg + 0.5 mg/kg, 1 mg/kg + 1 mg/kg and 1.5 mg/kg + 1 mg/kg on amphetamine-induced locomotor activity in male CD rats.

Комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ во всех тестированных комбинациях и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной амфетамином. Комбинация (+)-α-DHTBZ и (-)-α-DHTBZ во всех тестированных дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.The combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ in all combinations tested and risperidone at 1 mg/kg resulted in decreased locomotor activity compared to the amphetamine-treated group. The combination of (+)-α-DHTBZ and (-)-α-DHTBZ at all tested doses and risperidone at 1 mg/kg resulted in a reduction in stereotypic behavior reduction compared to the amphetamine vehicle treated group.

Сравнение данных для крыс, обработанных комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, и крыс, обработанных комбинацией (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, учитывая продемонстрированное отсутствие эффективности (-)-α-изомера, взятого в отдельности, удивительным образом было обнаружено, что увеличение количества (-)-α-изомера в комбинированном лечении приводило к снижению двигательной активности у тестируемых крыс.Comparison of data for rats treated with a combination of (+)-α-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at a dose of 0.5 mg/kg and rats treated with a combination of (+)-α-DHTBZ at at a dose of 1 mg/kg and (-)-α-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg, given the demonstrated lack of efficacy of the (-)-α-isomer taken alone, it was surprisingly found that an increase in the amount of (-)-α- isomer in combination treatment resulted in decreased motor activity in test rats.

В исследовании 5 оценивали эффект (+)-β-DHTBZ в дозах 2,5 мг/кг и 5 мг/кг, и комбинации (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.Study 5 evaluated the effect of (+)-β-DHTBZ at doses of 2.5 mg/kg and 5 mg/kg, and the combination of (+)-α-DHTBZ at 2.5 mg/kg and (+)-β- DHTBZ at 2.5 mg/kg on amphetamine-induced locomotor activity in male CD rats.

(+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг и комбинация (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг, (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг и комбинация (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг и (+)-β-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг также привели к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. Крысы, обработанные (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг, были менее сосредоточены на том, что происходило вокруг них, и наблюдалось, что крысы, обработанные (+)-β-DHTBZ в дозе 5 мг/кг, имели напряженные конечности и частично утратили свой рефлекс выпрямления в конце теста.(+)-β-DHTBZ at a dose of 2.5 mg/kg, (+)-β-DHTBZ at a dose of 5 mg/kg and a combination of (+)-α-DHTBZ at a dose of 2.5 mg/kg and (+) -β-DHTBZ at 2.5 mg/kg resulted in decreased locomotor activity compared to the amphetamine vehicle treated group. (+)-β-DHTBZ at a dose of 2.5 mg/kg, (+)-β-DHTBZ at a dose of 5 mg/kg and a combination of (+)-α-DHTBZ at a dose of 2.5 mg/kg and (+) -β-DHTBZ at 2.5 mg/kg also resulted in a reduction in stereotypic behavior compared to the amphetamine vehicle treated group. Rats treated with (+)-β-DHTBZ at 5 mg/kg were less focused on what was going on around them, and it was observed that rats treated with (+)-β-DHTBZ at 5 mg/kg had tense limbs and partially lost their extension reflex at the end of the test.

В исследовании 6 оценивали эффект (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, комбинации (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, комбинации (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, комбинации (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, комбинации (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (-)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, комбинации (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг плюс (+)-β-DHTBZ в дозе 1 мг/кг и рисперидона в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.Study 6 evaluated the effect of (+)-α-DHTBZ 1 mg/kg, combination (+)-α-DHTBZ 1 mg/kg plus (-)-α-DHTBZ 1 mg/kg, combination ( +)-α-DHTBZ at 1 mg/kg plus (-)-β-DHTBZ at 1 mg/kg, combinations of (+)-β-DHTBZ at 1 mg/kg plus (-)-α-DHTBZ at 1 mg/kg combination (+)-β-DHTBZ 1 mg/kg plus (-)-β-DHTBZ 1 mg/kg, (+)-α-DHTBZ combination 1 mg/kg plus (+)-β-DHTBZ at a dose of 1 mg/kg and risperidone at a dose of 1 mg/kg (t = 0 min) on amphetamine-induced locomotor activity in male CD rats.

Группы, обработанные носителем, рисперидоном и всеми комбинациями, содержащими дигидротетрабеназин, привели к снижению двигательной активности и к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.The vehicle, risperidone and all combinations containing dihydrotetrabenazine treated groups resulted in decreased locomotor activity and decreased stereotypic behavior compared to the amphetamine vehicle treated group.

Результаты, полученные в шести исследованиях, показывают, что комбинации (+)-β-дигидротетрабеназина, (-)-α-дигидротетрабеназина и (+)-α-дигидротетрабеназина будут полезны в лечении двигательных расстройств.Results from six studies indicate that combinations of (+)-β-dihydrotetrabenazine, (-)-α-dihydrotetrabenazine, and (+)-α-dihydrotetrabenazine will be useful in the treatment of movement disorders.

ЭквивалентыEquivalents

Очевидно, что в конкретные варианты осуществления изобретения, описанные выше, могут быть внесены многочисленные модификации и изменения без отступления от принципов, лежащих в основе изобретения. Предполагается, что все такие модификации и изменения охвачены этой заявкой.Obviously, numerous modifications and changes can be made to the specific embodiments of the invention described above without departing from the principles underlying the invention. All such modifications and changes are intended to be covered by this application.

Claims (25)

1. Применение терапевтически эффективного количества комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей, где (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин взяты в соотношении от 0,5:1 до 20:1, в лечении гиперкинетического двигательного расстройства.1. The use of a therapeutically effective amount of a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine or their pharmaceutically acceptable salts, where (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine are taken in a ratio of 0, 5:1 to 20:1, in the treatment of hyperkinetic movement disorder. 2. Применение по п. 1, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного терапевтического количества комбинации, достаточного для обеспечения дозировки, составляющей от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки.2. Use according to claim 1, wherein the treatment comprises administering to a subject in need thereof an effective therapeutic amount of the combination sufficient to provide a dosage of 1 mg to 20 mg of (+)-α-dihydrotetrabenazine per day. 3. Применение по п. 2, в котором субъект представляет собой человека.3. Use according to claim 2, wherein the subject is a human. 4. Применение по п. 1, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, составляющего от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимого в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг.4. Use according to claim 1, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of the combination of 0.01 mg/kg to 0.3 mg/kg per day, provided that the total amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine administered per day per day, is in the range from 1 mg to 20 mg. 5. Применение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из болезни Хантингтона, гемибаллизма, сенильной хореи, тиковых расстройств, поздней дискинезии, дистонии и синдрома Туретта.5. Application according to any one of paragraphs. 1-4, characterized in that the hyperkinetic movement disorder is selected from Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic disorders, tardive dyskinesia, dystonia and Tourette's syndrome. 6. Применение по п. 5, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта.6. Use according to claim 5, characterized in that the hyperkinetic movement disorder is Tourette's syndrome. 7. Применение по любому из пп. 1-6, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%.7. Application according to any one of paragraphs. 1-6, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of between 20% and 90%. 8. Применение по любому из пп. 1-7, где комбинация (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина не сопровождается какими-либо другими изомерами дигидротетрабеназина.8. Application according to any one of paragraphs. 1-7, wherein the combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine is not accompanied by any other dihydrotetrabenazine isomers. 9. Применение по любому из пп. 1-8, где комбинация (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина представляет собой рацемическую смесь.9. Application according to any one of paragraphs. 1-8, where the combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine is a racemic mixture. 10. Применение по любому из пп. 1-8, где комбинация (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина представляет собой скалемическую смесь.10. Application according to any one of paragraphs. 1-8, where the combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine is a scalemic mixture. 11. Применение эффективного количества (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли в композиции, содержащей (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль, для улучшения эффективности указанной композиции в профилактике или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, где (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин используются в соотношении от 0,5:1 до 20:1.11. The use of an effective amount of (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a composition containing (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to improve the effectiveness of said composition in the prevention or treatment of hyperkinetic movement disorder, where (+ )-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine are used in a ratio of 0.5:1 to 20:1. 12. Способ лечения гиперкинетического двигательного расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества комбинации (+)-α-дигидротетрабеназина и (-)-α-дигидротетрабеназина или их фармацевтически приемлемых солей, где (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин взяты в соотношении от 0,5:1 до 20:1.12. A method of treating hyperkinetic movement disorder, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein (+)-α-dihydrotetrabenazine and (- )-α-dihydrotetrabenazine are taken in a ratio of 0.5:1 to 20:1. 13. Способ по п. 12, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного терапевтического количества комбинации, достаточного для обеспечения дозировки, составляющей от 1 мг до 20 мг (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки.13. The method of claim 12, wherein the treatment comprises administering to a subject in need thereof an effective therapeutic amount of the combination sufficient to provide a dosage of 1 mg to 20 mg of (+)-α-dihydrotetrabenazine per day. 14. Способ по п. 13, в котором субъект представляет собой человека.14. The method of claim 13, wherein the subject is a human. 15. Способ по п. 12, где лечение включает введение субъекту количества комбинации, составляющего от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг в сутки, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимого в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 20 мг.15. The method of claim 12, wherein the treatment comprises administering to the subject an amount of the combination ranging from 0.01 mg/kg to 0.3 mg/kg per day, provided that the total amount of (+)-α-dihydrotetrabenazine administered per day per day, is in the range from 1 mg to 20 mg. 16. Способ по любому из пп. 12-15, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из болезни Хантингтона, гемибаллизма, сенильной хореи, тиковых расстройств, поздней дискинезии, дистонии и синдрома Туретта.16. The method according to any one of paragraphs. 12-15, characterized in that the hyperkinetic movement disorder is selected from Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic disorders, tardive dyskinesia, dystonia, and Tourette's syndrome. 17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта.17. The method according to claim 16, characterized in that the hyperkinetic movement disorder is Tourette's syndrome. 18. Способ по любому из пп. 12-17, где способ включает введение субъекту количества комбинации, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%.18. The method according to any one of paragraphs. 12-17, wherein the method comprises administering to the subject an amount of the combination sufficient to induce a level of VMAT2 protein blocking in the subject of 20% to 90%. 19. Способ по любому из пп. 12-18, где комбинация (+)-α-дигидротетрабеназина и19. The method according to any one of paragraphs. 12-18, where the combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-дигидротетрабеназина не сопровождается какими-либо другими изомерами дигидротетрабеназина.(-)-α-dihydrotetrabenazine is not accompanied by any other dihydrotetrabenazine isomers. 20. Способ по любому из пп. 12-19, где комбинация (+)-α-дигидротетрабеназина и20. The method according to any one of paragraphs. 12-19, where the combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-дигидротетрабеназина представляет собой рацемическую смесь.(-)-α-dihydrotetrabenazine is a racemic mixture. 21. Способ по любому из пп. 12-19, где комбинация (+)-α-дигидротетрабеназина и21. The method according to any one of paragraphs. 12-19, where the combination of (+)-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-дигидротетрабеназина представляет собой скалемическую смесь.(-)-α-dihydrotetrabenazine is a scalemic mixture. 22. Способ улучшения эффективности композиции, содержащей (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль, в профилактике или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, включающий совместное введение эффективного количества (-)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, где (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин используются в соотношении от 0,5:1 до 20:1.22. A method for improving the effectiveness of a composition containing (+)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of hyperkinetic movement disorder, comprising co-administration of an effective amount of (-)-α-dihydrotetrabenazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where (+ )-α-dihydrotetrabenazine and (-)-α-dihydrotetrabenazine are used in a ratio of 0.5:1 to 20:1.

Images