RU2764131C2 - Водорастворимые производные 3,5-дифенилдиазольных соединений - Google Patents
Водорастворимые производные 3,5-дифенилдиазольных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2764131C2 RU2764131C2 RU2018125590A RU2018125590A RU2764131C2 RU 2764131 C2 RU2764131 C2 RU 2764131C2 RU 2018125590 A RU2018125590 A RU 2018125590A RU 2018125590 A RU2018125590 A RU 2018125590A RU 2764131 C2 RU2764131 C2 RU 2764131C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disease
- protein
- compound
- creutzfeldt
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- JXHKUYQCEJILEI-UHFFFAOYSA-N 3,5-diphenyl-1h-pyrazole Chemical class C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NNC=1C1=CC=CC=C1 JXHKUYQCEJILEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 68
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 4
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 31
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 29
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 23
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 23
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 17
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 17
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 16
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 11
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 11
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 claims description 9
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 claims description 8
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 claims description 8
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 claims description 8
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 claims description 8
- 208000019715 inherited Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims description 7
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 claims description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 5
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 claims description 4
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 claims description 4
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 claims description 4
- 102100040347 TAR DNA-binding protein 43 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710150875 TAR DNA-binding protein 43 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 claims description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 44
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- -1 3,5-diphenyldiazole compound Chemical class 0.000 description 12
- 208000010544 human prion disease Diseases 0.000 description 12
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- RCQIIBJSUWYYFU-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(3-bromophenyl)-1h-pyrazole Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2NN=C(C=2)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1 RCQIIBJSUWYYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 7
- 101710184243 Intestinal-type alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 102100025818 Major prion protein Human genes 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229940126359 emrusolmin Drugs 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- FHHCKYIBYRNHOZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-diphenyl-1h-imidazole Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC=CC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 FHHCKYIBYRNHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023769 AA amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl chloromethyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OCCl)OC(C)(C)C LNJAJHJFSKUCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 208000007153 proteostasis deficiencies Diseases 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000002096 two-dimensional nuclear Overhauser enhancement spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYLLLLZHPMLKU-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(3-chlorophenyl)-1h-pyrazole Chemical compound ClC1=CC=CC(C2=NNC(=C2)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1 WBYLLLLZHPMLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005531 Immunoglobulin Light-chain Amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 2
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- VXWDQYHMYFTTBQ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CN=C1 VXWDQYHMYFTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017580 chronic wasting disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical class [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 208000037957 feline spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical class COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000037956 transmissible mink encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LUTWEKBTDWRTSE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethoxy)ethane Chemical compound ClCCOCCl LUTWEKBTDWRTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTFCQRQKDQVLN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-(3-bromophenyl)-1h-imidazole Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2NC(=NC=2)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1 XTTFCQRQKDQVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFIOKXLQKQLTJK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3-bromophenyl)-1H-pyrazol-5-yl]-N,N-dimethylaniline Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NN1)C1=CC=C(C=C1)N(C)C PFIOKXLQKQLTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023761 AL amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000007487 Familial Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 1
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 1
- 208000003736 Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072075 Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000933173 Tragelaphus angasii Species 0.000 description 1
- 241000283904 Tragelaphus strepsiceros Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N chloro(chlorosulfonyloxy)methane Chemical compound ClCOS(Cl)(=O)=O PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MBTOOKBKBYXTCE-UHFFFAOYSA-L disodium;methyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].COP([O-])([O-])=O MBTOOKBKBYXTCE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-M ditert-butyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C YEWZQCDRZRYAEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000013580 millipore water Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002436 one-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSWXMOQFFWMZQH-UHFFFAOYSA-M potassium;ditert-butyl phosphate Chemical compound [K+].CC(C)(C)OP([O-])(=O)OC(C)(C)C ZSWXMOQFFWMZQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/11—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds without further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению, представленному одной из следующих изомерных структур Ia и Ib, которое используется для лечения или профилактики заболеваний, связанных с агрегацией белка, к фармацевтической композиции на его основе, к способу лечения или профилактики заболеваний, связанных с агрегацией белка, с использованием заявленного соединения, а также к применению заявленного соединения или композиции на его основе для производства лекарственного средства:
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретения относится к водорастворимым производным 3,5-дифенилдиазольных соединений, которые являются эффективными терапевтическими агентами при применении в лечении заболеваний, связанных с агрегацией белка, и/или нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD) и трансмиссивная губчатая энцефалопатия (TSEs), такая как болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD).
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Известно большое число неврологических и нейродегенеративных заболеваний, многие из которых в настоящее время неизлечимы. Все распространенные нейродегенеративные заболевания характеризуются неправильным сворачиванием, агрегацией и/или осаждением определенных белков в мозге. Эти заболевания включают медицинские состояния, такие как болезнь Паркинсона (PD), болезнь Альцгеймера (AD), трансмиссивная губчатая энцефалопатия (TSEs), такая как болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), старческое слабоумие, АА-амилоидоз, артериосклеротическая деменция, болезнь Хантингтона (HD), облитерирующий церебральный тромбангиит, деменция с тельцами Леви (DLB), мультисистемная атрофия (MSA) и многие другие. Диабет 2 типа представляет собой еще одно заболевание, патогенез которого включает упорядоченную агрегацию белка.
В случае TSE неправильно свернутый белок, который образует агрегаты, называется «прион», что происходит от «белковый (proteinaceous)» и «инфекционный (infectious)». Поэтому TSE также называют прионными заболеваниями. Основным событием в патогенезе TSE является конверсия клеточного прионного белка PrPС в патологическую изоформу PrPSc, которая скапливается в крупные белковые агрегаты. Прионы распространяются при передаче неправильно свернутого белка. Если прион попадает в здоровый организм, то он вызывает превращение существующих правильно сложенных белков в прионную форму, связанную с заболеванием. Эти вновь образованные прионы могут затем сами продолжать превращать больше белков; это запускает цепную реакцию, которая продуцирует большое количество белков прионной формы. Все известные прионы индуцируют образование амилоидной складчатости, при которой белок полимеризуется в агрегат, состоящий из плотно упакованных бета-листов. Амилоидные агрегаты представляют собой фибриллы, растущие на своих концах, а репликация при разрыве приводит к тому, что растущие два конца становятся четырьмя концами. Эта измененная структура чрезвычайно устойчива и накапливается в инфицированной ткани. Теория распространения, описанная для прионного белка, может также относится к образованию амилоидов при других заболеваниях с некорректным сворачиванием белков (PMD).
Еще один класс нейродегенеративных заболеваний, так называемых синуклеинопатий, характеризуется внутриклеточным накоплением белковых агрегатов, олигомеров, протофибрилл и фибрилл, содержащих в основном α-синуклеин. В случае синуклеопатий считается, что патологические эффекты на нервные клетки индуцируются путем образования олигомерных агрегатов α-синуклеина и последующего образования мембранных пор. Примерами синуклеопатий являются болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви (DLB) и мультисистемная атрофия.
Фактически, конформационные изменения белка, связанные с патогенезом большинства PMD, приводят к образованию патологических белков, которые богаты структурой β-листа, частично устойчивы к протеолизу и в высокой степени склонны к образованию агрегатов более крупного порядка, что сходно с прионами. Образование амилоида зависит от медленного взаимодействия неправильно свернутых белковых мономеров с образованием олигомерных ядер, вокруг которых происходит более быстрая фаза удлинения. Способность олигомерных структур инициализировать собственный рост аналогична самораспространяющейся активности прионов.
Эти олигомеры, которые возникают в процессе агрегации, описаны в литературе как основной токсический агент, приводящий к дисфункции клеток и клеточной гибели. Одним из возможных механизмов, приводящих к гибели клеток, является перфорация мембран, вызванная белковыми агрегатами. Для лечения заболевания, вызванного агрегацией белка в ткани пациента, необходимо предотвратить, уменьшить агрегацию белка или, в лучшем случае, удалить ее из ткани.
В случае прионных заболеваний это может быть достигнуто с помощью терапевтического подхода, направленного на вмешательство в формирование и амплификацию инфекционного белка (PrPSc). Доказательства, полученные на клеточной культуре, и in vivo исследования позволяют предполагать, что после ингибирования образования PrPSc может происходить удаление PrPSc. Таким образом, этот терапевтический подход также может быть эффективным в конце инкубационного периода и даже после проявления клинических признаков заболевания, что важно для его применения в лечении прионного заболевания человека.
Существует ряд соединений, которые, как было показано, эффективно влияют на амплификацию PrPcS in vitro, такие как производные акридина, конго-красный, порфирины/фталоцианины, Cp-60, пептиды, разрушающие бета-листы, и варианты PrP. Однако ни одно из этих соединений до сих пор не имело эффективного применения при лечении заболеваний или в качестве соединений-прототипов для разработки соединений с повышенной терапевтической активностью и фармакологическими свойствами.
В WO02010/00372 описаны соединения, которые, как было показано, эффективны для ингибирования агрегации белков. Широкий скрининг основывался на сочетании метода сканирования интенсивно флуоресцирующих мишеней (SIFT) и клеточных анализов по измерению числа агрегаций α-синуклеина (PD) и прионного белка (CJD). В этом скрининге выяснилось, что 3,5-дифенилпиразольные (DPP) соединения являются активным каркасом, который может быть легко модифицирован путем органического синтеза. Была синтезирована матрица из примерно 250 соединений в этом классе и были оценены соединения для пероральной доступности и эффективности на моделях животных, имитирующих различные указанные заболевания (AD, CJD, PD). Соединение, обозначенное как «anle138b», имеющее следующую структуру:
5-(3-Бромфенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1H-пиразол
было идентифицирован как эффективный модулятор образования олигомеров на животных моделях, имитирующих болезнь Паркинсона (PD) (1,2), болезнь Альцгеймера (AD) (3) и болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD) (1,2). Было показано, что перфорация мембран, которая может быть механизмом нейротоксичности, вызванной олигомером, ингибируется anle138b (1).
Поскольку агрегация белка происходит непрерывно и приводит к нейродисфункции и потере нейронов, нейропротективное лечение потребует постоянного применения терапевтического агента. Такая терапия должна быть нетоксичной при постоянном дозировании и с действенными концентрациями соединений. Нетоксичность anle138b при лечении в течение более одного года была показана на некоторых мышиных моделях, как описано выше. Чтобы свести к минимуму необходимую пероральную дозу и при этом достигать эффективных уровней соединения, терапевтическое соединение также должно наиболее эффективно поглощаться после перорального применения. Было показано, что для того, чтобы быть эффективным, терапевтический агент должен введен per os и затем перемещен в кишечник, где он будет поглощен и транспортирован через кровоток в ткань, подверженную агрегации белка. Следовательно, соединение должно обладать способностью проходить гематоэнцефалический барьер. Чтобы быть эффективными, концентрация соединения в кишечнике перед поглощением в кровоток должна быть достаточно высокой.
Однако, хотя, как было показано, производные 3,5-дифенилпиразола (DPP) эффективны при ингибировании агрегации белков, было обнаружено, что производные DPP характеризуются также плохой растворимостью в водном растворе. Например, anle138b имеет растворимость 0,2 мкМ в воде.
Эта проблема была решена в случае anle138b путем разбавления соединения ДМСО и диспергирования разбавленного соединения в масле или арахисовом масле. В ДМСО 1 часть anle138b может быть растворена в 2 частях ДМСО. Было обнаружено, что резорбция из таких суспензий оливковое масло/ДМСО является высокоэффективной. Эта композиция оказалась хорошо переносимой у мышей и крыс. Однако ДМСО неприемлем для перорального применения у людей. Поэтому необходимо было исследовать альтернативные применения.
Еще один подход заключался в том, чтобы измельчить сухое соединение и смешать его с сухой едой для мыши/крысы. Однако это привело к приемлемым уровням веществ только у мышей, но не у крыс. Фармакокинетические исследования показали, что крысы не поглощают соединение из сухого корма. Этот способ применения также не подходит для длительной терапии пациента.
Еще один подход заключался в том, чтобы модифицировать терапевтический агент для повышения его водорастворимости. В предшествующем уровне техники обсуждалось использование фосфатов, сложных эфиров или соединений ПЭГ для повышения растворимости соединения. Было обнаружено, что путем объединения anle138b с эксципиентами на основе ПЭГ/кремофора у крыс может быть достигнуто воздействие 25% anle138b, достигаемое при введении sery433. Однако этот подход имеет несколько недостатков. Во-первых, необходимо использовать объемы порядка 20:1 эксципиент/anle138b, и, во-вторых, эксципиенты плохо переносятся некоторыми видами животных, включая людей. Например, кремофор вызывает аллергические реакции у людей. Кроме того, эксципиенты являются дорогостоящими, а объемы капсул будут в несколько раз больше объемов, требуемых для применения с водорастворимым порошком. Кроме того, в клинической практике соблюдение пациентом инструкций по приему исследуемого препарата может быть поставлено под угрозу, если пациенты, страдающие нейродегенерацией и поэтому часто имеющие проблемы с глотанием, должны принимать большое количество больших капсул.
Было обнаружено, что повышение водорастворимости anle138b особенно сложно, потому что растворимость в воде anle138b составляет всего 0,2 мкМ (т.е. 70 нг/мл), что даже ниже, чем у эталонного соединения «кирпичная пыль» DP-TAT-59 (4). Поэтому разработка эффективного водорастворимого производного терапевтического агента является ключевой проблемой, которую невозможно преодолеть просто путем применения подходов, предложенных в уровне техники.
Чтобы разработать удачное эффективное производное терапевтического агента, необходимо поддерживать терапевтические характеристики агента, повышая водорастворимость и биодоступность. Например, модификация терапевтического соединения должна приводить к тому, что терапевтическое соединение доставляется в кишечник большей частью в монодисперсной форме, так чтобы оно могло поглощаться в кровоток. Другие положительные характеристики немодифицированного терапевтического соединения также должны быть сохранены или даже улучшены. Например, модифицированное соединение должно быть стабильным во время хранения и в процессе прохождения от рта до кишечника. Оно также должен оставаться нетоксичным, чтобы быть пригодным для терапевтического использования.
Были исследованы некоторые обычные модификации этих соединений, но большинство из них были либо нестабильны, либо не доходили до полезных уровней в плазме, либо то и другое.
Таким образом, задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в том, чтобы предложить 3,5-дифенилдиазольное соединение, подходящее для использования при лечении заболеваний, связанных с агрегацией белка, в стабильной форме, которое может применяться в терапевтически полезной концентрации и предпочтительно обеспечивает монодисперсный раствор в кишечнике. Предпочтительно 3,5-дифенилдиазольное соединение должно быть представлено в форме, которая не требует смешивания с большим количеством эксципиентов, так что можно достичь небольшого объема на дозу. В частности, целью настоящего изобретения является разработка водорастворимой формы 3,5-дифенилдиазольного соединения, которая может быть использована для перорального введения. Кроме того, поскольку вышеуказанные заболевания влияют на мозг, также необходимо, чтобы эффективная часть соединения могла пересекать гематоэнцефалический барьер и могла переноситься в мозг, то есть оставаться стабильной после того, как соединение высвобождается в кишечнике и достигает уровней в плазме крови, достаточных для лечения.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Изобретение также поясняется с отсылкой к следующим чертежам.
На фигуре 1 показана хроматограмма анализа ВЭЖХ sery433, пролекарства anle138b.
На фигуре 2 показана хроматограмма анализа ВЭЖХ anle423b, пролекарства anle253b.
На фигуре 3 показана концентрация anle138b в тканях мышей после применения дозы 1 мг пролекарства sery433.
На фигуре 4 показана концентрация во времени anle138b в образцах плазмы крыс после применения пролекарства sery433. В эксперименте взрослым крысам Sprague Dawley вводили пероральную дозу anle138b в PEG/кремофор («фаза 1») и sery433 в водном растворе («фаза 2») при номинальной дозе 10 мг/кг. Эксперименты проводились на трех крысах, которые были идентифицированы как «1M», «2M» и «3M».
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
В данном описании и в формуле изобретения дается ссылка на ряд терминов, которые должны быть определены как имеющие следующие значения:
«3,5-Дифенилдиазольное соединение» в контексте настоящего изобретения относится к соединению, имеющему диазольное ядро, которое замещено двумя заместителями или незамещенными фенильными группами в положениях 3 и 5, или в положениях 2 и 4, или в положениях 2 и 5. Диазольное ядро является производным либо пиразола, либо имидазола. Другими словами, 3,5-дифенилдиазольное соединение по настоящему изобретению, в частности, представляет собой соединение 3,5-дифенил-пиразола (DPP) или соединение 2,4-дифенил-имидазола (DPI), или 2,5-дифенилимидазола (DPI), где фенильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Всякий раз, когда описывается DPP соединение, понятно, что описание также относится к соответствующему соединению DPI, если позволяет контекст.
Диазольное ядро соединений по настоящему изобретению может существовать в двух таутомерных формах. Как каждая таутомерная форма сама по себе, так и смесь их обеих охватываются термином «диазол».
Термин «anle138b» используется для описания терапевтического агента, также известного как 5-(3-бромфенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1H-пиразол. Пиразольное кольцо соединения существует в двух таутомерных формах:
Поэтому «anle138b» можно описать следующими структурными формулами:
Всякий раз, когда в описании указывается одна из вышеупомянутых структур, предполагается, что должна быть охвачена и другая структура, а также смеси обеих структур. То же самое относится к другим структурным формулам, описывающим производные диазола по настоящему изобретению, например, DPP производные по настоящему изобретению такие как sery335b и anle253b.
Термин «заболевание, связанное с агрегацией белка» используется для всех состояний, расстройств или заболеваний, характеризующихся наличием агрегированной формы по меньшей мере одного белка или его фрагмента или производного, где белок, предпочтительно, выбран из группы, включающей прионный белок, белок-предшественник амилоида (APP), альфа-синуклеин, супероксиддисмутазу, тау, иммуноглобулин, амилоид-А, транстиретин, бета-2-микроглобулин, цистатин С, аполипопротеин A1, TDP-43, островковый амилоидный полипептид, ANF, гельсолин, инсулин, лизоцим, фибриноген, хантингин и атаксин и другие белки с растяжением Poly-Q.
Термин «прионное заболевание» или TSE используется для всех состояний, расстройств или заболеваний, вызванных образованием прионов, то есть белков, которые ошибочно используют и индуцируют неправильное сворачивание других белковых молекул. Примеры прионных заболеваний включают спорадическую и генетическую болезнь Крейтцфельдта-Якоба, вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD), расстройство у человека, вызванное инфекционным агентом губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (BSE), синдром Герстмана-Штрауслера-Шейнкера, фатальную семейную бессонницу и куру. TSE у других млекопитающих включают BSE крупного рогатого скота, скрейпи овец и коз, губчатую энцефалопатию кошек (FSE), трансмиссивную энцефалопатию норок (TME), энцефалопатию экзотических копытных (EUE) антилоп ньяла и большой куду, а также хроническую изнуряющую болезнь (CWD) оленей и лосей.
Термин «нейродегенеративное заболевание» охватывает болезни или состояния, такие как болезнь Паркинсона (PD), болезнь Альцгеймера (AD), трансмиссивная губчатая энцефалопатия (TSEs), такая как болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), старческое слабоумие, АА-амилоидоз, артериосклеротическая деменция, болезнь Хантингтона (HD), облитерирующий церебральный тромбангиит, деменция с тельцами Леви (DLB), фронтотемпоральная деменция, боковой амиотрофический склероз, спинально-церебеллярная атаксия и другие болезни Poly-Q, мультисистемная атрофия (MSA), наследственная церебральная амилоидная ангиопатия, семейная амилоидная полинейропатия, первичный системный амилоидоз (AL амилоидоз), реактивный системный амилоидоз (АА-амилоидоз), диабет типа II, инъекционно-локализованный амилоидоз, бета-2-микроглобулиновый амилоидоз, наследственный не-нейропатический амилоидоз и финский наследственный системный амилоидоз.
Наиболее распространенной является болезнь Альцгеймера, которая поражает в настоящее время около 7 миллионов пациентов в Европе, Японии и США, и признаками которой являются агрегация белка Aβ с образованием бляшек Альцгеймера и тау-белка с образованием нейрофибриллярных клубков. Агрегация тау также несет ответственность за прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), кортико-базальную дегенерацию (CBD) и фронтотемпоральную деменцию, включая болезнь Пика.
Болезнь Паркинсона поражает в настоящее время около 3,5 миллионов пациентов в вышеперечисленных странах и характеризуется агрегацией α-синуклеина, образующих тельца Леви. Мультисистемная атрофия (MSA) и деменция с тельцами Леви (LBD) также связаны с агрегацией α-синуклеина.
Болезнь Крейтцфельда-Якоба в виде спорадической формы в Европе менее распространена при примерно 500 новых пациентов в году. Новые правила забоя скота более или менее искоренили появление CJD. Следующими нейродегенеративными заболеваниями, связанными с агрегацией белков, являются болезнь Хантингтона (HD), а также боковой амиотрофический склероз (ALS).
Термины «расстройства, обусловленные неправильно свернутыми белками» (PMD), или протеопатия используются для описания заболеваний, расстройств или состояний, при которых определенные белки становятся структурно аномальными и тем самым нарушают функцию клеток, тканей и органов организма. Помимо вышеупомянутых прионных заболеваний и нейрогенеративных расстройств, где нейроны являются пораженными клетками, другие типы клеток также могут быть поражены неправильно свернутыми белками. Одним из примеров является диабет 2 типа, где белок амилин, также называемый «островковый амилоидный полипептид» (IAPP), является основным компонентом связанных с диабетом островковых амилоидных отложений.
Термин «пролекарство» используется для описания соединения, вводимого пациенту в фармакологически неактивной форме, которая затем превращается в активную форму посредством нормального метаболического процесса. Следовательно, «пролекарство» представляет собой химическое соединение-предшественник лекарственного средства. Производные по настоящему изобретению используются в качестве пролекарств.
ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к производному терапевтического агента для использования при лечении заболевания, связанного с неправильным сворачиванием белка/агрегацией. Производное диазольного соединения по настоящему изобретению, также называемое пролекарством, которое представляет собой производное терапевтического агента, является водорастворимым и может вводиться перорально в достаточно высокой концентрации в кишечник пациента. Пролекарство стабильно при нормальных условиях хранения. Пролекарство по настоящему изобретению нетоксично в терапевтических концентрациях, поэтому оно пригодно для использования при лечении пациентов даже в течение длительного периода времени. Пролекарство, то есть соединение, заявленное в пункте 1 формулы изобретения, является терапевтически неактивным, но будет превращено в биологически активное лекарственное средство в организме пациента.
Соединения, заявленные в данной заявке, представляют собой водорастворимые производные 3,5-дифенилдиазольных соединений, которые могут быть получены способом по настоящему изобретению. Предпочтительно, соединение выбрано из группы, включающей 3,5-дифенил-пиразольные соединения anle138b, sery335b, sery345 и anle253b.
Как указано выше, диазольные соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров, и каждый из двух таутомеров для всех соединений специалист может представить себе по названию или формуле соединения. Таким образом, включены каждый таутомер, а также смеси обоих таутомеров/изомеров в любом соотношении. Кроме того, далее показаны структуры одного таутомера/изомера каждого из трех вышеупомянутых соединений, но включенным является и другой изомер, который специалист может представить себе для всех соединений, и включены также смеси обоих таутомеров/изомеров в любом соотношении.
Anle138b (5-(3-Бромфенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1H-пиразол) представлен следующей структурой:
5-(3-Бромфенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1H-пиразол
Sery335b (5-(3-Хлорфенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1Н-пиразол) представлен следующей структурой:
5-(3-Хлорфенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1H-пиразол
Anle253b, которое даже менее растворим, чем anle138b, представлен следующей структурой:
5-(3-Бромфенил)-3-(4-диметиламинофенил)-1H-пиразол
Sery345 представлен следующей структурой:
2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-(3-бромфенил)-1H-имидазол
Эти соединения известны своей эффективностью при лечении заболеваний, включающих агрегацию белка. Например, anle138b обладает способностью восстанавливать функциональность нейронов (1,2). Однако эти соединения также характеризуются своей очень низкой растворимостью в воде, что является менее желательным в медицинских препаратах для перорального введения. В настоящем изобретении теперь предоставлены производные, которые являются стабильными и подходящими пролекарствами для перорального применения у людей.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что замещение метил фосфатом на одном азоте в диазольном кольце 3,5-дифенил-пиразольного или 3,5-дифенил-имидазольного соединения улучшает растворимость в воде без ухудшения стабильности. Эта химическая модификация согласно настоящему изобретению приводит к получению пролекарства этого ценного терапевтического агента, представленного следующими изомерными структурами:
где один из Y и Z представляет собой N, и другой представляет собой CR2;
где R2 выбран из водорода, C1-4 алкила, C1-4 алкила, замещенного по меньшей мере одним галогеном; и C6-10 арила, где арильное кольцо необязательно может быть замещено C1-4 алкилом или галогеном;
где каждый R независимо представляет собой водород или катион.
В предпочтительном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению представлены следующими изомерными структурами:
где Hal представляет собой галоген, выбранный из хлора или брома, и где каждый R независимо выбран из водорода или катиона.
В следующем предпочтительном варианте осуществления производное по настоящему изобретению представляет собой пролекарство anle253b, имеющее следующие изомерные структуры:
где каждый R независимо выбран из водорода или катиона.
Катионом может быть любой катион, который является фармацевтически приемлемым для такого типа соединения. Предпочтительно, катион представляет собой одновалентный катион. Примерами являются катион натрия, лития, калия, аммония, особенно, натрия. Другие примеры групп, совместимых с фосфатной группой соединений по настоящему изобретению, включают группы структуры RR'R''N, такие как этаноламин, холин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин в их протонированной форме RR'R''NH+. В соединениях по настоящему изобретению оба R могут быть как водородом, так и оба R могут быть катионами (одинаковыми или разными катионами), или один R может быть водородом, а другой может быть катионом. Двухвалентные катионы, такие как Ca2+, Mg2+ и Zn2+, или трехвалентные катионы, такие как Al3+, не являются предпочтительными, так как полученные соли менее водорастворимые.
Кроме того, форма свободной кислоты (R=H) метилфосфатного производного по настоящему изобретению также подходит в качестве пролекарства.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно из соединений, определенных в пункте 1 формулы изобретения. В соответствии с настоящим изобретением термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции для введения пациенту, предпочтительно, млекопитающему, более предпочтительно, человеку. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит вышеуказанные соединения и, необязательно, дополнительные вещества, способные изменять характеристики соединений по изобретению, тем самым, например, стабилизируя, модулируя и/или активируя их действие. Композиция может быть в твердой, жидкой или газообразной форме.
Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей, капель или трансдермального пластыря), трансдермально, путем внутриартериальной инъекции, внутривенно, внутрибрюшинно, внутримышечно, подкожно или с помощью орального или назального спрея. Предпочтительно, фармацевтическая композиция должна вводиться перорально.
Что касается перорального введения, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть предоставлены, например, в виде таблетки, пилюли, порошка (включая порошок для растворения), пастилки, саше, каше, эликсира, суспензии, эмульсии, раствора, сиропа, аэрозоля или капсулы, предпочтительно, в виде таблетки, пилюли или порошка (включая порошок для растворения). Если желательно, фармацевтические композиции и, в частности, пероральные композиции, упомянутые выше, могут быть составлены таким образом, чтобы они обеспечивали быстрое, продолжительное или замедленное высвобождение и/или высвобождение на определенной стадии прохождения через организм (например, с энтеросолюбильным покрытием).
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть составлены с использованием одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок (веществ), обычно используемых в технологии рецептуры, например, таких как, среди прочего, упомянутые в 5-м издании Fiedler's «Lexikon der Hilfstoffe» 5th Edition, Editio Cantor Verlag Aulendorf 2002, «The Handbook of Pharmaceutical Excipients», 4th Edition, American Pharmaceuticals Association, 2003. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны из носителей, разбавителей или наполнителей, связующих агентов/связующих, разрыхлителей, смазывающих веществ, придающих скольжение веществ, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смягчителей, смачивающих агентов, подсластителей, пигментов/красителей, антиоксидантов, консервантов и тому подобное. Подходящими носителями, связывающими агентами, разрыхлителями, смазывающими веществами и придающими скольжение веществами могут быть, например, те, которые более подробно описаны ниже в качестве фармацевтически приемлемых добавок. Композиции, содержащие такие добавки, могут быть получены обычными способами.
Подходящие носители включают, без ограничения, полиолы, такие как маннит, сорбит, ксилит; дисахариды, такие как лактоза, сахароза, декстроза и мальтоза; полисахариды, такие как мальтодекстрин и декстраны; крахмалы, такие как кукурузный крахмал; целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксилэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или их смеси; циклодекстрины и неорганические агенты, такие как дикальций фосфат, кальций фосфат; гидроксиапатит, трикальцийфосфат, тальк и диоксид кремния.
Подходящие связывающие агенты включают, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), предварительно желатинизированный крахмал и их комбинации.
Подходящие разрыхляющие вещества включают, без ограничения, кальций карбоксиметилцеллюлозу (CMC-Ca), натрий карбоксиметилцеллюлозу (CMC-Na), сшитые PVP (например, кросповидон, полипласдон® или коллидон® XL), альгиновую кислоту, натрий альгинат, гуаровую камедь, (натрий кроскармеллозу, например, Ac-Di-Sol®), карбоксиметилкрахмал-Na (натрий-крахмалгликолят) (например, Primojel® или Explotab®).
Подходящие смазывающие вещества включают, без ограничения, стеарат магния, силикат алюминия или кальция, стеариновую кислоту, модифицированное касторовое масло, тальк, глицерилбегенат, натрий стеарат фумарат и их комбинации.
Подходящие скользящие вещества включают, без ограничения, коллоидный SiO2 (например, Aerosil® 200), трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, тальк и их комбинации.
Таким образом, таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, разрыхлители, такие как крахмал (например, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиоки), натрийгликолят крахмал, натрий кроскармеллозу и некоторые сложные силикаты и связующие вещества для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Твердые композиции аналогичного типа могут также использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные наполнители в этом отношении включают лактозу, крахмал, целлюлозу или высокомолекулярные полиэтиленгликоли.
Кроме того, фармацевтические композиции/лекарственные формы, как описано в настоящем документе, могут быть покрыты с использованием пленочных покрытий или покрытий с модифицированным высвобождением, применяя способы покрытия, хорошо известные специалисту в данной области, с использованием коммерчески доступных материалов для покрытия, таких как смесь пленкообразующих полимеров, непрозрачных материалов, красителей и пластификаторов.
Перечень других подходящих эксципиентов также можно найти в учебниках, таких как Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Alfonso R. Gennaro, ed.; Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990); Remington: the Science and Practice of Pharmacy 19th Ed.(Lippincott, Williams & Wilkins, 1995); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed. (Arthur H. Kibbe, ed.; Amer. Pharmaceutical Assoc, 1999); the Pharmaceutical Codex: Principles and Practice of Pharmaceutics 12th Ed. (Walter Lund ed.; Pharmaceutical Press, London, 1994); The United States Pharmacopeia: The National Formulary (United States Pharmacopeial Convention); and Goodman and Gilman's: the Pharmacological Basis of Therapeutics (Louis S. Goodman and Lee E. Limbird, eds.; McGraw Hill, 1992), описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Дозированные формы, как описано в настоящем документе, могут быть составлены в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области, например, как описано в «Pharmazeutische Technologie», 11th Edition, Deutscher Apotheker Verlag 2010, or «Pharmazeutische Techologie», 9th Edition, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2012.
Фармацевтическая композиция будет составлена и дозироваться в соответствии с надлежащей медицинской практикой, принимая во внимание клиническое состояние отдельного пациента, область доставки фармацевтической композиции, способ введения, режим введения и другие факторы, известные практикующим специалистам. Таким образом, «терапевтически эффективное количество» фармацевтической композиции для целей по настоящему изобретению определяется такими соображениями.
Как правило, врач будет определять фактическую дозу, которая будет наиболее подходящей для отдельного субъекта. Конкретный уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного индивидуума могут варьироваться и будут зависеть от множества факторов, включая конкретное соединение, режим и время введения, тяжесть конкретного состояния и пациента, подвергающегося терапии (возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и т. д.).
Фармацевтические композиции, предпочтительно, представлены в виде стандартных лекарственных форм. Соединения по настоящему изобретению обычно вводят в терапевтически эффективном количестве. Это количество особо не ограничено, и предлагаемая доза соединений в соответствии с настоящим изобретением для введения человеку (приблизительно 70 кг массы тела) составляет от около 10 до около 1000 мг, предпочтительно, от около 50 до около 500 мг активного ингредиента на единичную дозу. Единичную дозу можно вводить, например, 1-4 раза в день. Доза будет зависеть от пути введения. Понятно, что может потребоваться внести обычные изменения в дозировку в зависимости от возраста и веса пациента, а также от тяжести состояния, подлежащего лечению. Точная доза и путь введения будут в конечном счете на усмотрении лечащего врача.
Композиция может содержать одну изомерную форму соединения по настоящему изобретению или обе изомерные формы. Композиция может также содержать более одного соединения, и любое из соединений, используемых в композиции, может быть либо одним из обоих изомеров, либо их смесью. Таким образом, фармацевтическая композиция для использования при лечении вышеупомянутых заболеваний может включать один из изомеров или смесь обоих изомеров. Обе изомерные формы превращаются в биологически активное лекарственное средство внутри организма.
В одном варианте осуществления представленные соединения находятся в растворенной форме в водном растворе. В настоящем изобретении «растворенная форма» означает, что настоящее соединение полностью растворимо при выбранной концентрации при комнатной температуре (например, 25°С) в растворителе, так что невооруженным глазом нерастворенное соединение не видно.
Установлено, что динатрий фосфатное производное является стабильным и дает высокие уровни активного соединения в головном мозге и крови.
В предпочтительном варианте осуществления соединение представляет собой динатрий фосфат одной из следующих структур или их смесь:
В предпочтительном варианте осуществления производное по настоящему изобретению представляет собой динатрий метилфосфат терапевтического агента anle138b, то есть соединение, как показано выше, где Hal представляет собой хлор или бром. Первое из указанных производных называется sery335b, последнее производное называется sery433. Оба они могут быть в форме одного из изомеров или могут быть смесью обоих изомеров. Изомеры sery433a или sery433b показаны ниже:
В предпочтительном варианте осуществления sery433 представляет собой изомерную смесь sery433a и sery433b, например, при соотношении sery433b:sery433a=2:3 в соответствии с экспериментальными данными, полученными с помощью ЯМР 2D-NOESY. Обе изомерные формы превращаются в биологически активное лекарственное средство внутри организма.
Неожиданно было обнаружено, что химическая модификация согласно настоящему изобретению дает терапевтическое соединение со следующими благоприятными характеристиками:
эффективное превращение в активную форму посредством нормальных метаболических процессов,
стабильность при нормальных условиях хранения,
улучшенная растворимость в воде,
улучшенная биодоступность активного соединения,
нетоксичность и
стабильность в процессе прохождения от рта до кишечника.
Ввиду улучшенной растворимости в воде, а также повышенной биодоступности настоящие соединения можно предоставить в значительно меньших объемах фармацевтически приемлемой добавки. Это улучшает соблюдение больным режима и схемы лечения. Кроме того, можно использовать обычные фармацевтически приемлемые добавки. В отличие от этого, при применении anle138b для введения этого высоко липофильного соединения необходимы специальные добавки (такие как кремофор). Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть успешно использованы для длительного применения. Наконец, ввиду использования стандартных добавок настоящие соединения могут быть легко предоставлены в стандартных дозированных формах, таких как таблетка, пилюля или порошок (включая порошок для растворения), и нет необходимости предоставлять их в более сложных лекарственных формах, таких как капсулы.
Как можно видеть из примеров, представленных ниже, некоторые другие подходы с использованием пролекарств оказались неудачными, и, таким образом, является совершенно неожиданным, что вышеупомянутые преимущества могут быть достигнуты с помощью заявленных теперь соединений.
Пролекарства по изобретению представляют собой модифицированные 3,5-дифенилдиазольные производные, которые характеризуются улучшенной растворимостью в водных растворах по сравнению с исходными соединениями. С предпочтительным пролекарством sery433 достигается 4-кратное увеличение воздействие anle138b по сравнению с использованием anle138b/эксципиент. Таким образом, устраняются недостатки, связанные с непереносимостью высокой дозы добавок, и может быть реализован благоприятный протокол введения, который требует меньше и/или меньших капсул/таблеток.
Пролекарства по настоящему изобретению характеризуются очень высокой растворимостью в воде (см. пример 8). Пролекарства по настоящему изобретению также характеризуются своей устойчивостью в воде (см. пример 9).
При использовании производных по настоящему изобретению терапевтически активное соединение находится в мозге и крови в терапевтически полезных количествах. Предполагается, не будучи связанным теорией, что активное терапевтическое соединение высвобождается из пролекарства по настоящему изобретению с помощью мембраносвязанной кишечной щелочной фосфатазы (IAP) и, таким образом, близко к эпителию кишечника, где оно прямо передается в кровоток. Возможно, соединение высвобождается в основном в монодисперсной форме, которая затем может быть захвачена из кишечника в кровь. Фармакокинетические характеристики пролекарств по настоящему изобретению приводят к терапевтически эффективным уровням (см. примеры 10 и 11) активного соединения в головном мозге и крови у мышей и крыс. Самое главное, что фармакокинетическая оценка пролекарства sery433 по настоящему изобретению демонстрируют значительное улучшение воздействия, как показывают значения AUC и Cmax. В частности, введение пролекарства sery433 по сравнению с применением anle138b в эксципиенте PEG/кремофор приводит к системному воздействию anle138b, либо в терминах Cmax и AUC, значительно увеличиваясь примерно в 4 раза выше в случае пролекарства sery433 (см. фиг.4).
Например, активное соединение anle138b высвобождается из пролекарства sery433 на стенке кишечника путем ферментативного отщепления фосфатной группы из соединения с помощью мембраносвязанной кишечной щелочной фосфатазы (IAP). Не ограничиваясь теорией, предполагается, что возможны высокие уровни активного соединения в крови и головном мозге, поскольку концентрация активного соединения на стенке кишечника ниже концентрации, приводящей к осаждению активного соединения. Кроме того, предполагается, что IAP не высвобождает активное терапевтическое соединение в просвет кишечника при расщеплении, но удерживает соединение до тех пор, пока оно не пройдет на и через мембрану кишечника для пассивного переноса в кровь.
ПРИМЕРЫ
Предпочтительные варианты осуществления изобретения изложены в следующих примерах, которые не следует интерпретировать как ограничивающие объем или дух изобретения.
Существуют различные концепции солюбилизации липофильного соединения, чтобы сделать соединения водорастворимыми, то есть придать им заряд. Недавний обзор по таким подходам дан Müller, Chem. Biodiversity (7). В примерах были исследованы различные концепции, большинство из которых не привели к полезным продуктам.
В следующих примерах проиллюстрировано получение производных по настоящему изобретению и для сравнения, кроме того, подходы к созданию пролекарств.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Все исходные материалы и растворители были приобретены у компаний ABCR, Acros, Alfa Aesar, Fluorochem, Sigma-Aldrich или Merck и использованы как таковые, если не указано иное. Точки плавления определяли на аппарате плавления Stuart Scientific (BIBBY, UK) с использованием открытых стеклянных капилляров и не корректировали. Тонкослойная хроматография (ТСХ): пластинки с предварительно нанесенным покрытием Macherey-Nagel, 0,25 мм пластины ALUGRAM® SIL G/UV254, обнаружение с помощью УФ и/или путем обработки 10 мас.% раствором реагента фосфомолибденовой кислоты в этаноле с последующим нагреванием при 200°С. Колоночную флэш-хроматографию проводили с использованием силикагеля Merck 60 (0,063-0,100 мм). Аналитическую и препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с использованием системы Waters ВЭЖХ с детектором длин волн Photodiode Waters 996. Все разделения включают подвижную фазу 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФУ) (об./об.) в воде (растворитель А) и 0,1% ТФУ в ацетонитриле (растворитель В). ВЭЖХ проводили с использованием колонки с обращенной фазой (ОФ) Eurospher RP 18, 100Ǻ, 5 мкм, 250×4,6 мм (аналитическая) и 250×16 мм (препаративная) при скорости потока 1 мл⋅мин-1 (аналитическая) и 7 мл⋅мин-1 (препаративная). Анализ электрораспылительной ионизационной масс-спектрометрии (ESI-MS) и жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС) осуществляли с использованием масс-спектрометра Waters Micromass ZQ 4000 в сочетании с описанным выше аппаратом Waters ВЭЖХ. Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) регистрировали с использованием гибридного масс-спектрометра Thermo Scientific LTQ Orbitrap XL, и они были представлены в m/z. Спектры ЯМР регистрировали при температуре 298°K с использованием спектрометра Bruker Avance с частотой 400 МГц (Bruker AG, Rheinstetten, Germany), оснащенного зондом TXI HCN z-gradient. Все спектры обрабатывали с использованием TOPSPIN2 (Bruker AG, Karlsruhe, Germany). Химические сдвиги 1H-ЯМР (δ) приведены в миллионных долях (м. д.) относительно CHCl3 и [D5]ДМСО в качестве внутренних стандартов. Данные представлены следующим образом: химический сдвиг, мультиплетность (с=синглет, д=дублет, т=триплет, шир.=широкий, м=мультиплет), константы связывания (J, заданные в Гц), интегральная интенсивность. Химические сдвиги 13C ЯМР (δ) приведены в миллионных долях (м. д.) относительно CHCl3 и [D6]ДМСО в качестве внутренних стандартов. Для регистрации резонансов соединений использовались следующие эксперименты: 1H-1D, 13C-1D ЯМР-спектры и 13C-APT (attached proton test с одним временем J-эволюции 1/145 сек, спектры обрабатываются таким образом, что четвертичные и метиленовые группы имеют положительный знак, а метильные и метиновые группы отрицательный знак). Чтобы разрешить перекрытие резонансных сигналов и восстановить необнаруживаемые резонансные сигналы в спектрах 1H и APT, для некоторых соединений регистрировали 2D-[13C,1H]-HSQC (гетероядерная одноквантовая когерентность), 2D-[13C,1H]-HMBC (гетероядерная многоквантовая когерентность) и 2D-NOESY. 1,3-Диарилпропан-1,3-дионы представлены на рисунках как дикетоны, несмотря на то, что в спектрах преобладает форма енола.
Пример 1: Синтез sery433, пролекарство anle138b, расщепляемое с помощью IAP
Ди-трет-бутилхлорметилфосфат (sery430)
Соединение sery433 было получено в соответствии с опубликованном протоколом (7). К смеси ди-трет-бутилфосфата калия (35 г, 141 ммоль), K2HPO4⋅3H2O (127 г, 557 ммоль), n-Bu4NHSO4 (4 г, 11 ммоль), H2O (125 мл) и tBuOMe (170 мл) при непрерывном интенсивном перемешивании в течение 25 минут при 0°C добавляли по каплям раствор хлорметилхлорсульфата (35 г, 212 ммоль) в tBuOMe (35 мл). После завершения добавления перемешивание продолжали в течение 2 часов при комнатной температуре (реакционную смесь охлаждали, если внутренняя температура превышала 30°С). Реакционную смесь гасили H2O (350 мл) и tBuOMe (200 мл), органическую фазу отделяли, промывали 1M водным раствором K2HPO4 (200 мл), водой (200 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над Na2SO4. После фильтрации сульфата натрия к раствору добавляли n-Bu3N (3 мл), и раствор концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде масла (34,4 г, 94%). К продукту добавляли дополнительную порцию n-Bu3N (3 мл), чтобы повысить стабильность при хранении в морозильной камере (-21°C).
Sery432
К смеси anle138b (1) (25 г, 72,8 ммоль), Cs2CO3 (35,6 г, 109 ммоль) в ДМСО (200 мл) одной порцией добавляли ди-трет-бутилхлорметилфосфат (28,1 г, 109 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов реакционную смесь разбавляли водой (1200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (500+200+100 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (500 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над Na2SO4. После фильтрации сульфата натрия раствор концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде масла (всего 49,5 г, 40,8 г sery432, 82%, смесь двух изомеров с соотношением 2:3). Полученный продукт также содержал 10,5% sery430 и 7,1% Bu3N, согласно 1H ЯМР спектру. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Sery432 представлял собой смесь изомеров в соотношении 2:3 (1H-ЯМР).
Sery433
К охлажденному раствору sery432 (34,4 г, 60,9 ммоль) в DCM (400 мл) в течение 5 мин при непрерывном интенсивном перемешивании при 0°C добавляли ТФУ (23,5 мл). Через 2 часа добавляли дополнительную порцию ТФУ (23 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 8 часов. После разбавления холодным толуолом (300 мл) реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении при температуре 0°C, остаток смешивали с холодным толуолом (300 мл) и снова концентрировали при температуре 0°C. (DCM выпаривали при 50-100 мбар, ТФУ и толуол выпаривали с помощью высоковакуумного роторного испарителя). Полученную смесь разбавляли холодным ацетонитрилом (300 мл) и перемешивали в течение одного часа при 0°C. Белый осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая sery433 в виде кислоты (31,0 г всего, 29,0 г sery433 в виде кислоты и 2 г ацетонитрила). К сырому sery433 в виде кислоты добавляли 1М водный раствор NaOH (129 мл, 129 ммоль, 2 экв.) и воду (80 мл), полученный раствор отфильтровывали (фильтр Millipore Express Plus), и фильтрат лиофилизировали с получением динатриевой соли sery433 (30,0 г, 99%, смесь двух изомеров с соотношением 2:3) в виде порошка белого цвета.
Два изомера sery433, производного по настоящему изобретению, показаны ниже.
Были получены следующие пролекарства:
Стабильность соединений в водном растворе определяли с помощью ЯМР. Образец, содержащий раствор соединения (5 мг) в D2O (0,5 мл), инкубировали при комнатной температуре в течение 1 дня; 1H-спектры регистрировали и анализировали каждые 12 часов, а именно во временных точках 0 ч, 12 ч, 24 ч. Результаты приведены в таблице ниже.
Соединение | Результат исследования стабильности |
sery433 | стабильное |
sery453 | стабильное |
anle423b аммониевая соль | стабильное |
Пример 2: Синтез anle423b (пролекарство anle253b)
Anle423a
К смеси anle253b (500 мг, 1,46 ммоль), Cs2CO3 (620 мг, 1,9 ммоль) в ДМСО (5 мл) одной порцией добавляли ди-трет-бутил хлорметил фосфат (525 мг, 1,9 ммоль). После 15 часов перемешивания при комнатной температуре завершение реакции было показано с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) (SiO2, гексан:EtOAc=2:1, Rf эдукта 0,33, Rf продукта 0,18). Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенные экстракты промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде масла (1,08 г). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Anle423b (диаммониевая соль)
К охлажденной суспензии anle423a (1,08 г) в DCM (10 мл) в течение 1 минуты при непрерывном интенсивном перемешивании при температуре 0°С добавляли ТФУ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 8 часов. Смесь фильтровали (GHP 0,45 мкм), разбавляли толуолом (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении при температуре 20°C, остаток смешивали с толуолом (10 мл) и снова концентрировали при температуре 20°C. (DCM выпаривали при 50-100 мбар, ТФУ и толуол выпаривали с помощью высоковакуумного роторного испарителя). Полученный вязкий стекловидный остаток растирали в холодном ацетоне (30 мл), перемешивали в течение одного часа при 0°С. Белый осадок отфильтровывали, промывали ацетоном (10 мл) и сушили при пониженном давлении, получая anle423b в виде кислоты (448 мг, 0,99 ммоль, 68%, смесь двух изомеров с соотношением anle423ba:anle423bb=3:2 в соответствии с данными ЯМР 2D-NOESY) в виде порошка желтоватого цвета. К anle423b (дикислота, 156 мг, 0,345 ммоль) добавляли воду (3 мл) и 25% NH4OH (12,6 М, 150 мкл, 1,89 ммоль). Смесь перемешивали до полного растворения, полученный раствор замораживали и лиофилизировали с получением диаммониевой соли anle423b (161 мг, 331 мкмоль, 96%, смесь двух изомеров с соотношением anle423ba:anle423bb=3:2) в виде порошка желтоватого цвета.
Сравнительный пример 3: Синтез sery447, расщепляемого эстеразами
Одним из подходов, который был исследован, было введение группы, которая может быть расщеплена эстеразами и должна обеспечивать стабильность через катион.
Таким образом, было синтезировано еще одно потенциальное пролекарство anle138b, называемое sery447:
Хлорметиловый эфир никотиновой кислоты
Соединение sery447 получали в соответствии с опубликованным протоколом (8), исходя из никотиновой кислоты, и очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (CH2Cl2) с получением хлорметилового эфира никотиновой кислоты (выход 55%) в виде масла желтого цвета. ТСХ (CH2Cl2): RF=0,2.
Sery445
К суспензии гидрида натрия (220 мг, 5,5 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (10 мл) в течение 10 минут при непрерывном интенсивном перемешивании при комнатной температуре добавляли раствор anle138b (1,71 г, 5 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем по каплям добавляли раствор хлорметилового эфира никотиновой кислоты (0,94 г, 5,5 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл). После инкубации в течение 24 часов при комнатной температуре с последующим выпариванием ДМФА при пониженном давлении остаток растворяли в EtOAc (50 мл) и раствор промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на колонке с силикагелем с градиентным элюированием (EtOAc:гексан, от 1:3 об./об. до 1:1 об./об.), получая sery445 (2,05 г, 86%) в виде твердого вещества. Sery445 представлял собой смесь изомеров с соотношением 1:2 (1H-ЯМР). ТСХ (EtOAc:гексан, 1:3 по объему): RF=0,13.
Sery447
Раствор sery445 (1 г, 2,09 ммоль) и MeI (1,48 г, 10,4 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали в течение 22 часов при комнатной температуре с последующим добавлением дополнительной порции MeI (0,45 г, 3,2 ммоль). После перемешивания в течение еще 24 ч при комнатной температуре смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток вновь суспендировали в EtOAc (30 мл). Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и сушили с получением sery447 (1,17 г, 90%) в виде твердого вещества желтого цвета. Sery447 представлял собой смесь изомеров с соотношением 1:1,2 (1H ЯМР).
Экспериментальные данные, однако, показали, что у sery447 была низкая растворимость в воде (<1 мМ). Поэтому sery447 не был классифицирован как подходящее пролекарство для решения упомянутых выше проблем.
Сравнительный пример 4: Синтез sery435, расщепляемого пептидазами
В другом подходе было исследовано введение группы, которая должна расщепляться пептидазами. Стабильность должна быть обеспечена через катион. Было синтезировано еще одно потенциальное пролекарство anle138b, называемое sery435:
Sery434b
К суспензии anle138b (1,03 г, 3,0 ммоль) и Et3N (0,81 г, 8 ммоль) в DCM (25 мл) небольшими порциями при непрерывном интенсивном перемешивании при комнатной температуре добавляли гидрохлорид хлорангидрида никотиновой кислоты (0,62 г, 3,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 дней добавляли дополнительные порции гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты (0,20 г, 1,9 ммоль) и Et3N (0,22 г, 2,2 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 3 дней. Смесь гасили DCM (25 мл), промывали 1М водным фосфатным буфером (25 мл, рН 7,0), водой (25 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан, 1:1 об./об.), с получением sery434b (1,2 г, 89%) в виде твердого вещества. Sery434b представляет собой смесь изомеров с соотношением 1:1,2 (1H ЯМР). ТСХ (EtOAc:гексан, 1:1 об./об.): RF=0,64.
Sery435
Раствор sery434b (1 г, 2,23 ммоль) и MeI (1,5 г, 10,56 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и сушили с получением sery435 (1 г, 76%) в виде твердого вещества желтого цвета. Sery435 представлял собой смесь изомеров с соотношением 1:1,2 (1H ЯМР).
Экспериментальные данные, однако, показали, что у sery435 была низкая растворимость в воде (<1 мМ). Поэтому sery435 не был классифицирован как подходящее пролекарство для решения упомянутых выше проблем.
Сравнительный пример 5: Синтез sery453, расщепляемого гидролизом
В другом подходе было исследовано, может ли гидролизуемая группа обеспечить водорастворимое и стабильное пролекарство, когда высвобождение терапевтического агента anle138b происходило бы посредством гидролиза.
Было синтезировано еще одно потенциальное пролекарство anle138b, называемое sery453:
Sery450
Sery450
К суспензии гидрида натрия (220 мг, 5,5 ммоль, 60%-ная суспензия в минеральном масле) в безводном ДМФА (10 мл) в течение 10 минут при непрерывном интенсивном перемешивании при комнатной температуре добавляли раствор anle138b (1,71 г, 5 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем по каплям добавляли 2-хлорэтилхлорметиловый эфир (0,7 г, 5,5 ммоль). После инкубации в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим выпариванием ДМФА при пониженном давлении остаток растворяли в EtOAc (60 мл) и раствор промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (25 мл), и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан, 1:3 об./об.), с получением sery450 (2,1 г, 96%). Sery450 представлял собой смесь изомеров с соотношением 1:1,3 (1H ЯМР). ТСХ (EtOAc:гексан, 1:3 об./об.): RF=0,58.
Sery451
Смесь sery450 (1,87 г, 4,3 ммоль), NaN3 (2,79 г, 43 ммоль), NaI (0,1 г) в ДМФА (25 мл) перемешивали в течение 15 ч при температуре 80°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (90 мл), органическую фазу промывали водой (2×50 мл), насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования от сульфата натрия раствор концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан, 1:4 об./об.), с получением sery451 (1,81 г, 95%). Sery451 представлял собой смесь изомеров с соотношением 1:1,3 (1H ЯМР). ТСХ (EtOAc:гексан, 1:5 об./об.): RF=0,36.
Sery452
Смесь sery451 (1,67 г, 3,78 ммоль), Ph3P (1,49 г, 5,67 ммоль), воды (2 мл) в ТГФ (25 мл) перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем с градиентным элюированием CHCl3:MeOH, от 30:1 об./об. до 9:1 об./об.), с получением sery452 (0,38 г, 96%). Sery452 представлял собой смесь изомеров с соотношением 1:1,3 (1H ЯМР). ТСХ (CHCl3: MeOH, 9:1 об./об.): RF=0,19.
Sery453
Смесь sery452 (1,45 г, 3,48 ммоль), MeI (2,97 г, 20,9 ммоль), KHCO3 (2,1 г, 21 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением sery453 с йодом в качестве противоиона. Используя анионообменную смолу, противоион йода был заменен противоионом хлора, получением sery453 (0,88 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета. Sery453 представлял собой смесь изомеров с соотношением 1:1,3 (1H ЯМР).
Хотя экспериментальные данные показали, что у sery453 была хорошая растворимость в воде, это соединение также не решало вышеупомянутых проблем, так как концентрация anle138b в мозге и крови мышей была относительно низкой (см. пример 10). Sery453 достигал уровня в 8-10 раз ниже (временные точки 2 ч и 4 ч) по сравнению с sery433 и поэтому не рассматривался далее.
Сравнительный пример 6: Синтез sery474, подлежащего расщеплению с помощью IAP
Дальнейший подход был использован при попытке обеспечить водорастворимое стабильное пролекарство: была введена группа, которая могла быть отщеплена внутренней щелочной фосфатазой.
Было синтезировано еще одно потенциальное пролекарство anle138b, называемое sery474:
Sery463
К смеси anle138b (1 г, 2,9 ммоль) и пиридина (0,276 г, 3,5 ммоль) в DCM (10 мл) в течение 10 минут при непрерывном интенсивном перемешивании при комнатной температуре добавляли раствор хлорметилхлорформиата (0,452 г, 3,5 ммоль) в DCM (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл), органическую фазу промывали водой (2×30 мл), насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила, получая sery463 (0,85 г, 67%) в виде твердого вещества белого цвета. Sery463 представлял собой смесь изомеров с соотношением 2:3 (1H-ЯМР).
Sery470
Смесь sery463 (0,8 г, 1,84 ммоль), NaI (0,413 г, 2,76 ммоль) в ацетоне (15 мл) перемешивали в течение 3 дней при температуре 40°С и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM (30 мл), органическую фазу промывали водой (20 мл), 1М водным раствором Na2S2O3 (20 мл), насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования от сульфата натрия раствор концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан, 1:3 об./об.), с получением sery470 (0,73 г, 75%) в виде твердого вещества. Sery470 представлял собой смесь изомеров с соотношением 1:1,2 (1H ЯМР). ТСХ (EtOAc:гексан, 1:3 об./об.): RF=0,55.
Sery473
Смесь sery470 (53 мг, 0,1 ммоль), калиевой соли ди-трет-бутилфосфата (42 мг, 0,2 ммоль) и Ag2O (24 мг, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем нерастворимый материал отфильтровывали, и твердое вещество промывали на фильтре ацетонитрилом (2 мл). Объединенный органический раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученное масло очищали хроматографией на колонке с силикагелем (EtOAc:гексан, 1:2 об./об.) с получением sery473 (45 мг, 74%) в виде масла. Sery473 представлял собой смесь изомеров с соотношением 1:1,2 (1H ЯМР). ТСХ (EtOAc:гексан, 1:2 об./об.): RF=0,24.
Sery474
Смесь sery473 (10 мг), ТФУ (20 мг) в дейтерированном хлороформе (0,7 мл) помещали в пробирку для ЯМР анализа, и протекание реакции контролировали с помощью ЯМР. После 6 ч инкубации при комнатной температуре 1H спектр демонстрировал завершение реакции, обработка водой в нейтральных условиях приводила к разложению sery474, приводящему к образованию anle138b.
Экспериментальные данные показали, что, хотя пролекарство sery474 растворяется в воде, оно не может решить проблему, поскольку оно не обладает достаточной стабильностью. Предполагается, что это связано с самогидролизом ацетальной функциональной группы. Поэтому sery474 не был классифицирован как подходящее пролекарство. Из-за низкой стабильности sery474 в водном растворе дальнейшая разработка была прекращена.
Сравнительный пример 7: Синтез anle380 на основе PEG600, расщепляемого пептидазами
Общим подходом при разработке водорастворимого и стабильного пролекарства является получение производных с помощью дикарбоновой кислоты PEG600, которая сама по себе смешивается с водой во всех соотношениях. Таким образом, было синтезировано еще одно потенциальное пролекарство anle138b, называемое anle380:
Anle380
Смесь бисхлорангидрида на основе PEG (полученного взаимодействием соответствующего (поли(этиленгликоль)бис(карбоксиметил)эфира дикислоты, среднее значение Mn 600) (3 г, 5 ммоль) и SOCl2), anle138b (3,43 г, 10 ммоль) и Et3N (1,01 г, 10 ммоль) в EtOAc (150 мл) перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Нерастворимое вещество отфильтровывали; фильтрат промывали 5%-ным водным раствором лимонной кислоты (50 мл) и насыщенным солевым раствором. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении до объема примерно 20 мл и затем медленно выливали в гексан (150 мл). Осадок белого цвета собирали фильтрованием и сушили с получением anle380 (5,8 г) в виде твердого вещества белого цвета. Согласно анализу ЖХ-МС этой смеси, 4 изомера желаемого продукта являются основными компонентами, тогда как anle138b и соединения с одним гетероциклическим фрагментом были обнаружены в качестве основных примесей.
Экспериментальные данные, однако, показали, что у anle380 была низкая растворимость в воде (<1 мМ). Неожиданно было то, что производное дикарбоновой кислоты PEG600 не достигало растворимости с присоединенными двумя остатками anle138b. Поэтому anle380 не может использоваться в качестве подходящего пролекарства.
Пример 8: Исследование растворимости в воде
Растворимость каждого соединения в воде оценивали по следующему протоколу. В стеклянную трубку, содержащую 10 мг соединения добавляли деионизированную воду (1 мл). После встряхивания в течение 10 минут образец визуально исследовали, и регистрировали образование раствора или суспензии. Результаты приведены в таблице ниже.
Соединение | Результат исследования растворимости |
sery433 | растворимое, прозрачный раствор; макс. растворимость примерно 150 мг/мл |
sery435 | нерастворимое, суспензия |
sery447 | нерастворимое, суспензия |
sery453 | растворимое, прозрачный раствор; макс. растворимость примерно 150 мг/мл |
anle380 | нерастворимое, суспензия |
anle138b | нерастворимое (растворимость только 68,6 нг/мл) |
Результаты показывают, что sery433 и sery452 приблизительно в 2,19 млн. раз более растворимы в воде, чем anle138b.
Пример 9: Исследование стабильности
Стабильность соединений в водном растворе определяли с помощью ЯМР. Образец, содержащий раствор соединения (5 мг) в D2O (0,5 мл), инкубировали при комнатной температуре в течение 1 дня; 1H спектры регистрировали и анализировали каждые 12 часов, а именно: во временных точках 0 ч, 12 ч, 24 ч. Прекрасные результаты приведены в таблице ниже.
Соединение | Результат исследования стабильности |
sery433 | стабильное |
sery453 | стабильное |
anle423b аммониевая соль | стабильное |
Таким образом, в отличие от приведенных выше сравнительных примеров, производные по настоящему изобретению являются стабильными. Активное соединение высвобождается широко распространенным ферментом, участвующим в расщеплении, и, как ни удивительно, фермент не выделяет гидрофобное соединение в просвет кишечника, а «держится» в нем до тех пор, пока не будет передан на мембрану кишечника для пассивного переноса в кровь.
Пример 10: Фармакокинетический анализ sery433 и sery453 на мышах
Растворы sery433 и sery453 в виде динатриевой соли (7,25 мг, экв. 5 мг anle138b) в стерильной воде Millipore (50 мкл) вводили через зонд мышам (C57/BL6, возраст 77 дней). Животных умерщвляли смещением шейных позвонков во временных точках 1 ч, 2 ч, 4 ч и 8 ч после введения (по два животных в каждый момент времени). Мозги извлекали, промывали 50 мМ Трис-буфером с рН 7,0 и сразу замораживали в жидком азоте. Образцы хранили при -80°С.
Перед использованием ткани оттаивали при 4°C. Ткань дважды гомогенизировали в 5 мл ацетонитрила при максимальной скорости в течение 3 минут, используя гомогенизатор (рабочая станция IKA ULTRA-TURRAX Tube Drive, Германия). Гомогенат подвергали ультразвуковой обработке при 30°С в течение 5 минут и центрифугировали при 5000×g в течение 10 минут. Аликвоту (100 мкл) супернатанта вводили в систему ВЭЖХ. Образцы количественно оценивали, используя соотношение площадей пиков соединений и внешних стандартов (см. фиг.3).
Соединение | Доза, мг | Животное № | Время, ч | Уровень anle138b в мозге, нмоль/г |
sery433 | 1,45 | 1 | 1 | 6,15 |
2 | 1 | 11,39 | ||
3 | 2 | 6,42 | ||
4 | 2 | 27,72 | ||
5 | 4 | 12,92 | ||
6 | 4 | 13,82 | ||
7 | 8 | 49,06 | ||
8 | 8 | 35,76 | ||
sery453 | 1,44 | 1 | 1 | 4,72 |
2 | 1 | 2,29 | ||
3 | 2 | 13,61 | ||
4 | 2 | 2,75 | ||
5 | 4 | 1,44 | ||
6 | 4 | 1,47 | ||
7 | 8 | 6,38 | ||
8 | 8 | 1,48 |
Пример 11: Фармакокинетический анализ sery433 на крысах
Раствор sery433 в виде динатриевой соли (уровень дозы 10 мг/кг, объем дозы 10 мл/кг) в 25 мМ фосфатном буфере с pH 7 вводили крысам CD с помощью желудочного зонда. Образцы плазмы собирали в соответствующие моменты времени, замораживали в жидком азоте и хранили при -80°C. Перед тем, как использовать, ткани оттаивали при 4°C. Их гомогенизировали дважды в 5 мл ацетонитрила с максимальной скоростью в течение 3 минут, используя гомогенизатор (IKA ULTRA-TURRAX Tube drive workstation, Germany). Гомогенат подвергали ультразвуковой обработке при 30°С в течение 5 минут и центрифугировали при 5000×g в течение 10 минут. Аликвоту (100 мкл) супернатанта вводили в систему ВЭЖХ. Образцы оценивали количественно, используя соотношение площадей пиков соединений и внешних стандартов (см. фиг.3).
Пример 12: Фармакокинетический анализ sery433 на крысах
Данное исследование было разработано для оценки фармакокинетики anle138b и sery433 на самцах крыс Sprague Dawley после однократного перорального введения anle138b (фаза 1) и sery433 (фаза 2). Во время фазы 1 и фазы 2 животным вводили каждое исследуемое соединение, соответствующим образом подготовленное, в виде одной из двух отдельных доз при перекрестном дизайне. Уровень дозы составлял 10 мг/кг для обоих соединений. Количество sery433 не было откорректировано до количества anle138b, которое представлено в пролекарстве, так что из-за более высокой молекулярной массы sery433 фактически вводилось меньшее количество активного агента.
Несущая среда для anle138b (фаза 1) | PEG 400 (35%), поставляемый компанией Sigma Aldrich CAPRYOL 90 (20%), поставляемый компанией Gattefosse КРЕМОФОР RH40 (45%) поставляемый компанией Sigma Aldrich |
Условия хранения | Комнатная температура |
Несущая среда для sery433 (фаза 2) | Фосфатный буфер с pH 7 (20-25 мМ) |
Условия хранения | Комнатная температура |
Исследование проводили в две фазы.
Фаза 1: трем ранее не подверженным экспериментам самцам крыс CD перорально вводили дозу anle138b при целевой дозы 10 мг/кг.
Фаза 2: через неделю (период промывания) тем же животным перорально вводили sery433 при целевой дозе 10 мг/кг.
На каждой фазе выстраивали индивидуальный серийный профиль плазмы для каждого животного в течение 24 часов после введения дозы.
Получение состава для пероральной дозы (фаза 1)
Несущую среду получали, взвешивая кремофор RH40 (45% от конечного объема); PEG400 (35% от конечного объема) и Capryol 90 (20% от конечного объема). Смесь перемешивали и плавили при приблизительно 50°С (например, термостатированная ванна) прибл. 15 минут (мин) до получения прозрачной жидкости. Затем исследуемое соединение взвешивали и добавляли к несущей среде при перемешивании при 50°С. Смесь перемешивали еще 15 мин и обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин до получения прозрачного (при визуальном осмотре) раствора.
Получение состава для пероральной дозы (фаза 2)
Несущую среду готовили, взвешивая Na2HPO4 (3,0 г/л) и NaCl (2,64 г/л); затем добавляли 1н HCl (1,9 мл до рН 7) вместе с 1/2 от общего объема колбы H2O, и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Затем исследуемое соединение взвешивали и добавляли к несущей среде при перемешивании магнитной мешалкой в течение приблизительно 15 мин. Затем смесь обрабатывали ультразвуком прибл. 5 мин и снова перемешивали в течение 15 мин до получения прозрачного (визуальный осмотр) раствора.
Номинальная концентрация фосфатного буфера составляла 20 мМ.
После перорального введения образцы крови собирали из хвостовой вены каждой крысы в следующие временные точки: перед введением дозы, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения дозы.
Результаты показаны на фигуре 4. Как видно, концентрация в плазме anle138b после введения sery433 была намного выше, чем соответствующая концентрация в плазме anle138b после введения только anle138b.
ССЫЛКИ
[1] J. Wagner et al. «Anle138b: a novel oligomer modulator for disease-modifying therapy of neurodegenerative diseases such as prion and Parkinson′s disease», Acta Neuropathol. 125, 795-813 (2013).
[2] J. Levin et al. «The oligomer modulator anle138b inhibits disease progression in a Parkinson mouse model even with treatment started after disease onset» Act. Neuropath. 127, 779-780 (2014).
[3] J. Wagner, et al. «Reducing tau aggregates with anle138b delays disease progression in a mouse model of tauopathies» Act. Neuropathol (2015), in print (doi: 10.1007/s0041-015-1483-3).
[4] J. Rautio et al. «Prodrugs: design and clinical applications» Nat. Rew. Drug Disc. 7, 255-270 (2008).
[5] A. H. Burstein, D. Cox, B. Mistry, N. Eddington «Phenytoin pharmacokinetics following oral administration of phenytoin suspension and fosphenytoin solution to rats» Epilepsy Res. 34:129-133 (1999).
[6] T. Heimbach et al. «Enzyme-mediated precipitation of parent drugs from their phosphate prodrugs» Int. J. Pharm. 261, 81-92 (2003).
[7] C. E. Müller, «Prodrug approaches for enhancing the bioavailability of drugs with low solubility» Chem. Biodiversity 6,2071-2083(2009)ato, K. et al. Composition containing chloromethyl phosphate derivative with improved stability and method for producing the same. EP2133355A1 (2009).
[8] Bodor, N. S. Redox systems for brain-targeted drug delivery. EP0327766A2 (1990).
Claims (24)
1. Соединение, представленное одной из следующих изомерных структур Ia и Ib:
где Y представляет собой N, и Z представляет собой -CH-;
где каждый R независимо представляет собой водород или катион, выбранный из натрия, лития, калия, аммония или протонированной формы этаноламина, холина, лизина, меглумина, пиперазина и трометамина.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой
где Hal представляет собой галоген, выбранный из хлора или брома, и
где каждый R независимо выбран из водорода или катиона.
3. Соединение по п.1 или 2, где оба R представляют собой натрий.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где Hal представляет собой бром.
5. Соединение по любому из пп.1-3, где Hal представляет собой хлор.
6. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболевания, связанного с агрегацией белка, выбранного из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Крейтцфельдта-Якоба, мультисистемной атрофии, деменции с тельцами Леви и диабета типа II, содержащая терапевтически эффективное количество одного из соединений изомерных структур Ia и Ib по любому из пп.1-5 или их смеси и, необязательно, фармацевтически приемлемую добавку.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая смесь соединения, имеющего структуру Ia, и соединения, имеющего структуру Ib.
8. Соединение по любому из пп.1-5 или фармацевтическая композиция по п.6 или 7 для использования при лечении или профилактике заболевания, связанного с агрегацией белка, выбранного из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Крейтцфельдта-Якоба, мультисистемной атрофии, деменции с тельцами Леви и диабета типа II.
9. Соединение или фармацевтическая композиция для применения по п.8 или фармацевтическая композиция по п.6 или 7, где заболевание, связанное с агрегацией белка, характеризуется наличием агрегированной формы по меньшей мере одного белка или его фрагмента или производного, где белок выбран из группы, состоящей из прионного белка, белка-предшественника амилоида (APP), альфа-синуклеина, тау, амилоида-А, транстиретина, цистатина С, TDP-43, островкового амилоидного полипептида и инсулина.
10. Соединение или фармацевтическая композиция по п.8, где болезнь Крейтцфельдта-Якоба выбрана из спорадической и генетической болезни Крейтцфельдта-Якоба и варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD).
11. Способ лечения или профилактики заболевания, связанного с агрегацией белка, выбранного из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Крейтцфельдта-Якоба, мультисистемной атрофии, деменции с тельцами Леви и диабета типа II, где способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-5 или фармацевтической композиции по п.6 или 7 пациенту, нуждающемуся в этом.
12. Способ по п.11, где заболевание, связанное с агрегацией белка, характеризуется наличием агрегированной формы по меньшей мере одного белка или его фрагмента или производного, где белок выбран из группы, состоящей из прионного белка, белка-предшественника амилоида (APP), альфа-синуклеина, тау, амилоида-A, транстиретина, цистатина C, TDP-43, островкового амилоидного полипептида и инсулина.
13. Способ по п.11, где болезнь Крейтцфельдта-Якоба выбрана из спорадической и генетической болезни Крейтцфельдта-Якоба и варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD).
14. Применение соединения по любому из пп.1-5 или фармацевтической композиции по п.6 или 7 при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, связанного с агрегацией белка, выбранного из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Крейтцфельдта-Якоба, мультисистемной атрофии, деменции с тельцами Леви и диабета типа II.
15. Применение по п.14, где заболевание, связанное с агрегацией белка, характеризуется наличием агрегированной формы по меньшей мере одного белка или его фрагмента или производного, где белок выбран из группы, состоящей из прионного белка, белка-предшественника амилоида (APP), альфа-синуклеина, тау, амилоида-А, транстиретина, цистатина С, TDP-43, островкового амилоидного полипептида и инсулина.
16. Применение по п.14, где болезнь Крейтцфельдта-Якоба выбрана из спорадической и генетической болезни Крейтцфельдта-Якоба и варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15199972.9 | 2015-12-14 | ||
EP15199972 | 2015-12-14 | ||
PCT/EP2016/081084 WO2017102893A1 (en) | 2015-12-14 | 2016-12-14 | Water-soluble derivatives of 3,5-diphenyl-diazole compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018125590A RU2018125590A (ru) | 2020-01-20 |
RU2018125590A3 RU2018125590A3 (ru) | 2020-04-21 |
RU2764131C2 true RU2764131C2 (ru) | 2022-01-13 |
Family
ID=54850017
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018125590A RU2764131C2 (ru) | 2015-12-14 | 2016-12-14 | Водорастворимые производные 3,5-дифенилдиазольных соединений |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10308671B2 (ru) |
EP (1) | EP3390412B1 (ru) |
JP (1) | JP6898931B2 (ru) |
KR (1) | KR102671166B1 (ru) |
CN (1) | CN108473516B (ru) |
AU (1) | AU2016372408B2 (ru) |
BR (1) | BR112018011994B1 (ru) |
CA (1) | CA3008334C (ru) |
CL (1) | CL2018001570A1 (ru) |
DK (1) | DK3390412T3 (ru) |
ES (1) | ES2873510T3 (ru) |
HU (1) | HUE054815T2 (ru) |
IL (1) | IL260011B (ru) |
MX (1) | MX2018006877A (ru) |
NZ (1) | NZ742979A (ru) |
PH (1) | PH12018501276A1 (ru) |
PL (1) | PL3390412T3 (ru) |
PT (1) | PT3390412T (ru) |
RU (1) | RU2764131C2 (ru) |
WO (1) | WO2017102893A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201803865B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH713150A2 (fr) * | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Eta Sa Mft Horlogere Suisse | Mécanisme régulateur à résonateur rotatif à guidage flexible entretenu par un échappement libre à ancre. |
US10368502B2 (en) | 2017-09-25 | 2019-08-06 | Multiple Energy Technologies Llc | Bioceramic and carbon-based hydroponic systems, methods and devices |
MX2022005914A (es) | 2019-11-19 | 2022-08-04 | Modag Gmbh | Compuestos novedosos para el diagnostico, tratamiento y prevencion de enfermedades asociadas con la agregacion de alfa-sinucleina. |
AU2023227368A1 (en) * | 2022-03-01 | 2024-07-18 | Modag Gmbh | Pharmaceutical composition comprising diphenyldiazole derivatives and methods of use |
CN115337301A (zh) * | 2022-07-22 | 2022-11-15 | 汕头大学医学院第一附属医院 | Anle138b在制备改善饮食诱导胰岛素抵抗药物中的应用 |
CN116399983B (zh) * | 2023-06-09 | 2023-08-15 | 天津辰欣药物研究有限公司 | 一种利用gc-ms法检测二叔丁基氯甲基磷酸酯残留量的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2010154272A (ru) * | 2008-06-09 | 2012-07-20 | Людвиг-Максимилианс-Универзитет Мюнхен (De) | Новые лекарственные средства для ингибирования агрегации белков, вовлеченных в заболевания связанные с агрегацией белков, и нейродегенеративные заболевания |
US20130330366A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Adam D. Hughes | Neprilysin inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7745625B2 (en) * | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
RU2415858C2 (ru) * | 2005-06-16 | 2011-04-10 | Си Ви Терапьютикс, Инк. | Пролекарства антагонистов a2b рецептора аденозина |
US8415479B2 (en) * | 2008-03-31 | 2013-04-09 | Renascience Co., Ltd. | Inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1 |
WO2011163636A2 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | The Regents Of The University Of California | Compounds and uses thereof in modulating levels of various amyloid beta peptide alloforms |
-
2016
- 2016-12-14 CN CN201680073089.1A patent/CN108473516B/zh active Active
- 2016-12-14 DK DK16809425.8T patent/DK3390412T3/da active
- 2016-12-14 PL PL16809425T patent/PL3390412T3/pl unknown
- 2016-12-14 US US16/062,258 patent/US10308671B2/en active Active
- 2016-12-14 HU HUE16809425A patent/HUE054815T2/hu unknown
- 2016-12-14 AU AU2016372408A patent/AU2016372408B2/en active Active
- 2016-12-14 KR KR1020187020192A patent/KR102671166B1/ko active IP Right Grant
- 2016-12-14 ES ES16809425T patent/ES2873510T3/es active Active
- 2016-12-14 RU RU2018125590A patent/RU2764131C2/ru active
- 2016-12-14 MX MX2018006877A patent/MX2018006877A/es unknown
- 2016-12-14 NZ NZ742979A patent/NZ742979A/en unknown
- 2016-12-14 PT PT168094258T patent/PT3390412T/pt unknown
- 2016-12-14 CA CA3008334A patent/CA3008334C/en active Active
- 2016-12-14 JP JP2018532323A patent/JP6898931B2/ja active Active
- 2016-12-14 BR BR112018011994-6A patent/BR112018011994B1/pt active IP Right Grant
- 2016-12-14 EP EP16809425.8A patent/EP3390412B1/en active Active
- 2016-12-14 WO PCT/EP2016/081084 patent/WO2017102893A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-06-11 ZA ZA2018/03865A patent/ZA201803865B/en unknown
- 2018-06-13 CL CL2018001570A patent/CL2018001570A1/es unknown
- 2018-06-13 IL IL260011A patent/IL260011B/en unknown
- 2018-06-14 PH PH12018501276A patent/PH12018501276A1/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2010154272A (ru) * | 2008-06-09 | 2012-07-20 | Людвиг-Максимилианс-Универзитет Мюнхен (De) | Новые лекарственные средства для ингибирования агрегации белков, вовлеченных в заболевания связанные с агрегацией белков, и нейродегенеративные заболевания |
US20130330366A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Adam D. Hughes | Neprilysin inhibitors |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Christa E Muller et al. "Prodrug approaches for enhancing the bioavailability of drugs with low solubility", Chemistry & Biodiversity, 2009, 2071-2083. * |
JARKKO RAUTIO et al. "Prodrugs: design and clinical applications", Nature Drug Descovery, 2008, vol. 7, N3, 255-270. * |
S. JANA et al. "Prodrug design to improve pharmacokinetic and drug delivery properties: chellenges to the discovery scientists", Current Medicinal Chemistry, 2010, vol. 17, N32, 3874-3908. * |
S. JANA et al. "Prodrug design to improve pharmacokinetic and drug delivery properties: chellenges to the discovery scientists", Current Medicinal Chemistry, 2010, vol. 17, N32, 3874-3908. JARKKO RAUTIO et al. "Prodrugs: design and clinical applications", Nature Drug Descovery, 2008, vol. 7, N3, 255-270. Christa E Muller et al. "Prodrug approaches for enhancing the bioavailability of drugs with low solubility", Chemistry & Biodiversity, 2009, 2071-2083. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2018125590A (ru) | 2020-01-20 |
RU2018125590A3 (ru) | 2020-04-21 |
EP3390412A1 (en) | 2018-10-24 |
CA3008334A1 (en) | 2017-06-22 |
US20180370997A1 (en) | 2018-12-27 |
BR112018011994B1 (pt) | 2022-07-19 |
ES2873510T3 (es) | 2021-11-03 |
CL2018001570A1 (es) | 2018-12-28 |
IL260011B (en) | 2021-12-01 |
PH12018501276A1 (en) | 2019-01-28 |
PT3390412T (pt) | 2021-06-22 |
ZA201803865B (en) | 2019-04-24 |
CN108473516A (zh) | 2018-08-31 |
US10308671B2 (en) | 2019-06-04 |
DK3390412T3 (da) | 2021-06-21 |
AU2016372408B2 (en) | 2021-05-13 |
EP3390412B1 (en) | 2021-04-14 |
JP2019501167A (ja) | 2019-01-17 |
CA3008334C (en) | 2024-01-02 |
AU2016372408A1 (en) | 2018-06-21 |
WO2017102893A1 (en) | 2017-06-22 |
HUE054815T2 (hu) | 2021-10-28 |
CN108473516B (zh) | 2021-06-18 |
NZ742979A (en) | 2022-05-27 |
IL260011A (en) | 2018-07-31 |
JP6898931B2 (ja) | 2021-07-07 |
BR112018011994A2 (pt) | 2018-12-04 |
KR102671166B1 (ko) | 2024-05-31 |
KR20180089511A (ko) | 2018-08-08 |
PL3390412T3 (pl) | 2021-10-25 |
MX2018006877A (es) | 2018-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2764131C2 (ru) | Водорастворимые производные 3,5-дифенилдиазольных соединений | |
US8372880B2 (en) | Compositions and methods using same for treating amyloid-associated diseases | |
JP6073377B2 (ja) | Gsk−3阻害剤としての新規チアジアゾリジンジオン | |
KR20160113287A (ko) | 단백질 응집 저해제로서의 헤테로아릴 아미드 | |
EA025033B1 (ru) | Диаминиевые соли фенотиазина и их применение | |
JP2016074679A (ja) | 化合物 | |
AU2014250956A1 (en) | NHE3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport | |
WO2013134371A1 (en) | Methods and compounds to be used in the treatment of neurodegenerative diseases | |
CN107074752A (zh) | 苯亚甲基胍衍生物在治疗蛋白质构象紊乱方面的新型治疗用途 | |
EP1503990A1 (de) | Wirkstoffe zu therapie, diagnostik und prophylaxe von erkrankungen, bei denen abnorme proteinstrukturen auftreten | |
WO2014131374A1 (es) | Chaperoninas químicas como nuevos moduladores moleculares de la beta agregación proteica presente en las enfermedades conformacionales | |
US9873686B2 (en) | Prodrug of 1,1′-(1,6-dioxo -1,6-hexanediyl)bis-D-proline | |
US20210205348A1 (en) | Methods for the Treatment of Bladder Cancer | |
WO2020106825A1 (en) | Compositions and methods for treating neurodegenerative, myodegenerative, and lysosomal storage disorders | |
KR20050119104A (ko) | 치환된 퀴놀린과 치환된 디페닐설폰을 함유하는 조성물과방법 | |
US9737505B2 (en) | Prodrug of 1,1′-(1,6-dioxo-1,6-hexanediyl)bis-D-proline | |
JP2023524229A (ja) | 呼吸困難に起因する集中治療後の認知機能障害及び認知障害の予防及び治療のための化合物 | |
US11124479B2 (en) | Oligopyrroles as antagonists of islet amyloid polypeptide oligomerization | |
WO2024015281A1 (en) | Apilimod combination therapy | |
WO2024015286A1 (en) | Apilimod combination therapy | |
WO2018217138A1 (ru) | Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих |