RU2761341C2

RU2761341C2 - Ep4 antagonists

Info

Publication number: RU2761341C2
Application number: RU2018117887A
Authority: RU
Inventors: Ваньцзюнь ЧЖЭН; Сяоцзе ЧЖУ; Хун ДУ; Мартен ПОСТЕМА; Иминь ЦЗЯН; Цзин Ли; Роберт Юй; Хиеонг-Воок Чой; Дзаемоон ЛИ; Фрэнк ФАН; Дэниел КАСТАР
Original assignee: Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд.
Priority date: 2015-10-16
Filing date: 2016-10-14
Publication date: 2021-12-07
Also published as: RU2018117887A3; RU2018117887A; ES2907714T3

Abstract

FIELD: organic chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to the field of organic chemistry, namely to a heterocyclic compound of the formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt, where R₁ is -CH₃, -CF₃, -CH₂CH₃, -CH₂F, CF₂CH₂OH, -CHF₂, -CH=CH₂, -CH₂OH or phenyl; R₂ is -H, -CH₂OH or -CH₃; R₃ is -H, or R₂ и R₃ taken together form cyclopropyl with carbon, to which they are attached; R₄ is -H, -F or -CH₃; R₅ is -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -CH₂C(O)OH, cyclopropyl, -C(O)NHCN,

or

; where R₆ is phenyl, -CH₃, cyclopropyl,

or

; n is equal to 0-1; m is equal to 1-2; R₇ is -H, -CH₃ or is absent, when n is equal to 0; R₈ is -CF₃, -H, -Cl, -F, -CH₂CH₃, -OCH₃, -CH₃, -SCH₃, -CH₂OH, -CH₂F, -CH₂Cl, -I, -Br, -NH₂, -CH₂OCH₂CH₂F, -OCH₂CH₂F, -CH₂CH₂CH₂F, -OCF_3,-OH, -N(CH₃)₂, -CF₂CH₂OH or

, or a bound connecting R₈ and ring A is a double bound, and R₈ is CH₂; R₉ is -H, -Cl or -CF₃; R₁₀ is -H, -CH₃, -CH₂F, -CH₂OH or -CH₂OCH₂-phenyl; X₁ and X₂ are either C, or one of them is C, and the other one is N;

is a single bound or a double bound, and ring A is phenyl or cyclohexyl. The invention also relates to a pharmaceutical composition based on it.

EFFECT: new heterocyclic compounds are obtained having antagonistic activity relatively to E prostaglandin 4 receptor (EP4).

29 cl, 5 dwg, 1 tbl, 104 ex

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявкиCross-references to related claims

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США No. 62/242734, поданной 16 октября 2015 г., и предварительной заявке на патент США No. 62/242748, поданной 16 октября 2015 г. Эти заявки включены в настоящее описание в качестве ссылки.This application claims priority under US Provisional Patent Application No. 62/242734, filed Oct. 16, 2015, and U.S. Provisional Patent Application No. 62/242748, filed October 16, 2015. These applications are incorporated herein by reference.

Уровень техникиState of the art

Простагландин E2 (PGE₂) является основным медиатором воспаления. Остро, PGE₂ способствует провоспалительному иммунному ответу; но устойчивые уровни в микроокружении опухоли способствуют накоплению и повышению активности множественных иммуносупрессорных клеток, включая опухоль-ассоциированные макрофаги (TAM), клетки Treg и cупрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) и, следовательно, способствуют ускользанию опухоли от иммунного ответа (Kaidi A, et al. Direct transcriptional up-regulation of cyclooxygenase-2 by hypoxia-inducible factor (HIF)-1 promotes colorectal tumor cell survival and enhances HIF-1 transcriptional activity during hypoxia. Cancer Res, 2006, 66:6683-6691; Nakanishi Y et al. COX-2 inhibition alters the phenotype of tumor-associated macrophages from M2 to M1 in APCmin/+ mouse polyps. Carcinogenesis, 2011, 32:1333-1339; Mahic M et al. FOXP3+CD4+CD25+ adaptive regulatory T cells express cyclooxygenase-2 and suppress effector T cells by a prostaglandin E2-dependent mechanism. J Immunol, 2011, 177:246-254; Adams JL et al. Big opportunities for small molecules in immune-oncology. Nat Rev Drug Disc, 2015, dol:10.1038/nrd4596).Prostaglandin E2 (PGE ₂ ) is a major mediator of inflammation. Acutely, PGE ₂ promotes a pro-inflammatory immune response; but persistent levels in the tumor microenvironment promote the accumulation and increase in activity of multiple immunosuppressive cells, including tumor-associated macrophages (TAMs), Treg cells, and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), and hence facilitate tumor evasion from the immune response (Kaidi A, et al Direct transcriptional up-regulation of cyclooxygenase-2 by hypoxia-inducible factor (HIF) -1 promotes colorectal tumor cell survival and enhances HIF-1 transcriptional activity during hypoxia Cancer Res , 2006, 66: 6683-6691; Nakanishi Y et al . COX-2 inhibition alters the phenotype of tumor-associated macrophages from M2 to M1 in APCmin / + mouse polyps. Carcinogenesis, 2011, 32: 1333-1339; Mahic M et al. FOXP3 + CD4 + CD25 + adaptive regulatory T cells express cyclooxygenase -2 and suppress effector T cells by a prostaglandin E2-dependent mechanism. J Immunol , 2011, 177: 246-254; Adams JL et al . Big opportunities for small molecules in immune-oncology. Nat Rev Drug Disc , 2015, dol: 10.1038 / nrd4596).

Передача сигнала PGE₂ опосредуется набором из четырех EP-рецепторов (EP₁, EP₂, EP₃ и EP₄), которые связаны с различными путями передачи сигнала в различных клеточных линиях. Накопление доказательств показало, что повышенные уровни цАМФ через EP4 являются основным сигналом, ведущим к иммуносупрессии в иммунных клетках (Yokoyama U et al. The prostanoid EP4 receptor and its signaling pathway. Pharmacol Rev, 2013, 65:1010-1052). Нокаут EP₄ у мышей показал задержанное опухолеобразование по сравнению с животными дикого типа на фоне APC^min мутации, что указывает на опухоль-стимулирующую активность сигнального пути PGE₂-EP₄ в иммунных клетках хозяина (Mutoh M et al. Involvment of prostaglandin E receptor subtype EP(4) in colon carcinogenesis. Cancer Res, 2002, 62:28-32). Соответственно, было показано, что селективные антагонисты рецептора EP₄ замедляют прогрессирование опухоли в различных доклинических опухолевых моделях, не влияя на пролиферацию раковых клеток in vitro (Yang et al. Host and direct anti-tumor effects of profound reduction in tumor metastasis with selective EP4 receptor antagonism. Cancer Res, 2006, 66:9665-9672; Mao Y et al. Inhibition of tumor-derived prostaglandin e2-blocks the induction of myeloid-derived suppressor cells and recovers natural killer cell activity. Clin Cancer Res, 2014, 20:4096-4106). _{PGE 2} signaling is mediated by a set of four EP receptors (EP ₁ , EP ₂ , EP ₃ and EP ₄ ) that are associated with different signaling pathways in different cell lines. Accumulating evidence has shown that elevated cAMP levels via EP4 are a major signal leading to immunosuppression in immune cells (Yokoyama U et al . The prostanoid EP4 receptor and its signaling pathway. Pharmacol Rev , 2013, 65: 1010-1052). EP ₄ knockout in mice showed delayed tumor formation compared to wild-type animals in the presence of APC ^min mutation, which indicates the tumor-stimulating activity of the PGE ₂ -EP ₄ signaling pathway in host immune cells (Mutoh M et al . Involvment of prostaglandin E receptor subtype EP (4) in colon carcinogenesis Cancer Res 2002 62: 28-32). _{Accordingly, selective EP 4} receptor antagonists have been shown to slow tumor progression in various preclinical tumor models without affecting the proliferation of cancer cells in vitro (Yang et al . Host and direct anti-tumor effects of profound reduction in tumor metastasis with selective EP4 receptor antagonism. Cancer Res , 2006, 66: 9665-9672; Mao Y et al . Inhibition of tumor-derived prostaglandin e2-blocks the induction of myeloid-derived suppressor cells and recovers natural killer cell activity. Clin Cancer Res , 2014, 20: 4096-4106).

Эти результаты свидетельствуют о том, что супрессия PGE2/EP4 передачи сигнала может иметь терапевтическое значение при раке и других хронически воспалительных заболеваниях, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит. Следовательно, существует потребность в новых соединениях, способных подавлять PGE2/EP4 передачу сигналов.These results suggest that suppression of PGE2 / EP4 signaling may be of therapeutic value in cancer and other chronic inflammatory diseases such as multiple sclerosis and rheumatoid arthritis. Therefore, there is a need for new compounds capable of suppressing PGE2 / EP4 signaling.

Краткое описаниеShort description

В настоящем описании представлены новые антагонисты EP₄. Антагонисты ЕР₄, описанные в настоящем документе, могут быть применимы для дальнейшей разработки лечения заболеваний, связанных с передачей сигнала ЕР₄, включая рак или хронические воспалительные заболевания, такие как рассеянный склероз и ревматоидный артрит. _{New EP 4} antagonists are presented herein. The EP ₄ antagonists described herein may be useful in the further development of the treatment of diseases associated with EP ₄ signaling, including cancer or chronic inflammatory diseases such as multiple sclerosis and rheumatoid arthritis.

В качестве примера и без ограничения, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для иммунной терапии рака, нацеленной на иммуносупрессивные клетки хозяина в микроокружении опухоли, которая может быть либо миелоидной, либо лимфоидной линии. В одном варианте осуществления, соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться для лечения пациентов с различными типами опухолей, включая те, которые содержат высокие уровни миелоидного инфильтрата. Такие уровни миелоидного инфильтрата могут быть идентифицированы, например, на основе Атласа ракового генома (TCGA) и других источников. Такие типы опухолей также могут быть идентифицированы на основе анализа экспрессии белка или генетического (например, мРНК) анализа экспрессии.By way of example and without limitation, the compounds described herein can be used for cancer immune therapy targeting host immunosuppressive cells in the tumor microenvironment, which can be either myeloid or lymphoid lineage. In one embodiment, the compounds described herein can be used to treat patients with various types of tumors, including those containing high levels of myeloid infiltrate. Such levels of myeloid infiltrate can be identified, for example, based on the Cancer Genome Atlas (TCGA) and other sources. These types of tumors can also be identified based on protein expression analysis or genetic (eg, mRNA) expression analysis.

Типы опухолей могут включать, но не ограничиваются ими, аденокарциному поджелудочной железы, светлоклеточный рак почки, плоскоклеточную карциному головы и шеи (SCCHN), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), колоректальный рак (CRC), гепато-целлюлярную карциному (HCC), серозный эпителиальный рак яичников, рак шейки матки, переходно-клеточный рак мочевого пузыря и трижды негативный рак молочной железы (TNBC). Один вариант осуществления включает соединение формулы (I):Tumor types may include, but are not limited to, adenocarcinoma of the pancreas, clear cell carcinoma of the kidney, squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN), non-small cell lung cancer (NSCLC), colorectal cancer (CRC), hepatocellular carcinoma (HCC), serous epithelial ovarian cancer, cervical cancer, transitional cell carcinoma of the bladder, and triple negative breast cancer (TNBC). One embodiment includes a compound of formula (I):

или его фармацевтически приемлемую соль,or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

гдеwhere

R₁ представляет собой -CH₃, -CF₃, -CH₂CH₃, -CH₂F, CF₂CH₂OH, -CHF₂, -CH=CH₂, -CH₂OH или фенил;R ₁ is —CH ₃ , —CF ₃ , —CH ₂ CH ₃ , —CH ₂ F, CF ₂ CH ₂ OH, —CHF ₂ , —CH = CH ₂ , —CH ₂ OH, or phenyl;

R₂ представляет собой -H, -CH₂OH, или -CH₃;R ₂ is —H, —CH ₂ OH, or —CH ₃ ;

R₃ представляет собой -H;R ₃ represents -H;

или R₂ и R₃ взятые вместе, образуют циклопропил с углеродом, к которому они прикреплены;or R ₂ and R ₃ taken together form cyclopropyl with the carbon to which they are attached;

R₄ представляет собой -H, -F или -CH₃;R ₄ is —H, —F, or —CH ₃ ;

R₅ представляет собой -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -CH₂C(O)OH, циклопропил, -C(O)NHCN,R ₅ is —C (O) OH, —C (O) OCH ₃ , —CH ₂ C (O) OH, cyclopropyl, —C (O) NHCN,

или

;or

;

где R₆ представляет собой фенил, -CH₃, циклопропил,where R ₆ is phenyl, —CH ₃ , cyclopropyl,

или

;

or

;

n равен 0-1;n is 0-1;

m равен 1-2;m is 1-2;

R₇ представляет собой -H, -CH₃, или отсутствует, когда n равен 0;R ₇ is —H, —CH ₃ , or is absent when n is 0;

R₈ представляет собой -CF₃, -H, -Cl, -F, -CH₂CH₃, -OCH₃, -CH₃, -SCH₃, -CH₂OH, -CH₂F, -CH₂Cl, -I, -Br, -NH₂, -CH₂OCH₂CH₂F, -OCH₂CH₂F, -CH₂CH₂CH₂F, -OH, -OCF₃, -N(CH₃)₂, -CF₂CH₂OH,R ₈ is —CF ₃ , —H, —Cl, —F, —CH ₂ CH ₃ , —OCH ₃ , —CH ₃ , —SCH ₃ , —CH ₂ OH, —CH ₂ F, —CH ₂ Cl, -I, -Br, -NH ₂ , -CH ₂ OCH ₂ CH ₂ F, -OCH ₂ CH ₂ F, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ F, -OH, -OCF ₃ , -N (CH ₃ ) ₂ , -CF ₂ CH ₂ OH,

, или связь, соединяющая R⁸ и кольцо A, представляет собой двойную связь и R₈ представляет собой CH₂;

, or the bond connecting R ⁸ and ring A is a double bond and R ₈ is CH ₂ ;

R₉ представляет собой -H, -Cl, или -CF₃;R ₉ is —H, —Cl, or —CF ₃ ;

R₁₀ представляет собой -H, -CH₃, -CH₂F, -CH₂OH или -CH₂OCH₂-фенил;R ₁₀ is —H, —CH ₃ , —CH ₂ F, —CH ₂ OH, or —CH ₂ OCH ₂ —phenyl;

X₁ и X₂ представляют собой или оба C, или один представляет собой C, а другой представляет собой N;X ₁ and X ₂ are either both C, or one is C and the other is N;

представляет собой одинарную связь или двойную связь; и

represents a single bond or double bond; and

кольцо А представляет собой фенил или циклогексил.ring A is phenyl or cyclohexyl.

Один вариант осуществления включает соединение формулы (II):One embodiment includes a compound of formula (II):

или их фармацевтически приемлемые соли,or their pharmaceutically acceptable salts,

где R₁ представляет собой -CH₃, -CF₃, -CH₂CH₃, или фенил;where R ₁ is —CH ₃ , —CF ₃ , —CH ₂ CH ₃ , or phenyl;

R₂ представляет собой -H, или -CH₃;R ₂ is —H, or —CH ₃ ;

R₃ представляет собой -H;R ₃ represents -H;

R₄ представляет собой -H, -F, или -CH₃;R ₄ is —H, —F, or —CH ₃ ;

или

;or

;

где R₆ представляет собой фенил, -CH₃, циклопропил, илиwhere R ₆ is phenyl, —CH ₃ , cyclopropyl, or

;

m равен 1-2;m is 1-2;

n равен 0-1;n is 0-1;

R₈ представляет собой -CF₃, -H, -Cl, -F, -CH₂CH₃, -OCH₃, -CH₃ или -OCF₃;R ₈ is —CF ₃ , —H, —Cl, —F, —CH ₂ CH ₃ , —OCH ₃ , —CH _3, or —OCF ₃ ;

R₉ представляет собой -H, -Cl или -CF₃; иR ₉ is —H, —Cl, or —CF ₃ ; and

X₁ и X₂ представляют собой или оба C, или один представляет собой C, а другой представляет собой N.X ₁ and X ₂ are either both C or one is C and the other is N.

В некоторых вариантах осуществления, R₁ представляет собой -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, m равен 1. В других вариантах осуществления, R₂ представляет собой метил и R₃ представляет собой -H. В еще дополнительных вариантах осуществления X₁ и X₂ оба являются C. В некоторых вариантах осуществления, R₄ представляет собой -H. В некоторых вариантах осуществления, n равен 1. В некоторых вариантах осуществления, R₇ представляет собой -H. В некоторых вариантах осуществления, R₉ представляет собой -H. В других вариантах осуществления, R₈ представляет собой -CF₃. В некоторых вариантах осуществления, R₅ представляет собой -C(O)OH. В еще дополнительных вариантах осуществления, R₄ представляет собой -F. В других вариантах осуществления, R₈ представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления,

представляет собой одинарную связь. В других вариантах осуществления, R₁₀ представляет собой -H. В еще дополнительных вариантах осуществления, кольцо A представляет собой фенил. В других вариантах осуществления, X₁ и X₂ оба представляют собой углерод.In some embodiments, R ₁ is —CF ₃ . In some embodiments, m is 1. In other embodiments, R ₂ is methyl and R ₃ is —H. In still further embodiments, X ₁ and X ₂ are both C. In some embodiments, R ₄ is —H. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, R ₇ is —H. In some embodiments, R ₉ is —H. In other embodiments, R ₈ is —CF ₃ . In some embodiments, R ₅ is —C (O) OH. In still further embodiments, R ₄ is —F. In other embodiments, R ₈ is —Cl. In some embodiments,

represents a single bond. In other embodiments, R ₁₀ is —H. In still further embodiments, ring A is phenyl. In other embodiments, X ₁ and X _{2 are} both carbon.

В некоторых вариантах осуществления, R₅ представляет собой -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -CH₂C(O)OH, -C(O)NHCN,In some embodiments, R ₅ is —C (O) OH, —C (O) OCH ₃ , —CH ₂ C (O) OH, —C (O) NHCN,

или

. В некоторых вариантах осуществления, m равен 2 и где R₈ и R₉, если они присутствуют, находятся в мета-положении или в пара-положении. В одном варианте осуществления соединение представляет собой (S)-4-(1-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойную кислоту. В другом варианте осуществления соединение представляет собой (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойную кислоту.

or

... In some embodiments, m is 2 and where R ₈ and R ₉ , if present, are in the meta position or in the para position. In one embodiment, the compound is (S) -4- (1- (1- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid. In another embodiment, the compound is (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid.

Варианты осуществления могут обеспечивать фармацевтическую композицию, содержащую соединение, как указано выше, и фармацевтически приемлемый эксципиент. Варианты осуществления могут обеспечивать способ лечения рака, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой рак поджелудочной железы, почечно-клеточный рак, плоскоклеточную карциному головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, гепатоцеллюлярную карциному, карциному яичника, рак шейки матки, рак мочевого пузыря или рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления, рак молочной железы представляет собой трижды негативный рак молочной железы.Embodiments may provide a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above and a pharmaceutically acceptable excipient. Embodiments can provide a method for treating cancer comprising administering to a patient a pharmaceutical composition as described herein. In some embodiments, the cancer is pancreatic cancer, renal cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the head and neck, non-small cell lung cancer, colorectal cancer, hepatocellular carcinoma, ovarian carcinoma, cervical cancer, bladder cancer, or breast cancer. In some embodiments, the breast cancer is triple negative breast cancer.

Варианты осуществления могут обеспечивать использование соединения, описанного в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы, почечно-клеточный рак, плоскоклеточную карциному головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, гепато-целлюлярную карциному, карциному яичника, рак шейки матки, рак мочевого пузыря или рак молочной железы.Embodiments may provide for the use of a compound described herein for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer. In some embodiments, the cancer is pancreatic cancer, renal cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the head and neck, non-small cell lung cancer, colorectal cancer, hepatocellular carcinoma, ovarian carcinoma, cervical cancer, bladder cancer, or breast cancer.

Некоторые варианты могут обеспечить соединение, выбранное из следующей группы:Some options can provide a connection selected from the following group:

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

Метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат;Methyl ( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate;

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(2-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3,5-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (3,5-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl )benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (4-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (3-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (4- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (3- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (3-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3,4-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (3,4-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl )benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (4-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (3-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (2-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (4-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (3-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(2-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (2-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-этилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (4-ethylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;(S) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-3-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -3-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-3-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -3-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

Метил (S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат;Methyl ( S ) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate;

(S)-2-(4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)фенил)уксусная кислота;( S ) -2- (4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) phenyl) acetic acid;

(S)-2-(4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)фенил)уксусная кислота;( S ) -2- (4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) phenyl) acetic acid;

4-(1-(6-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойная кислота;4- (1- (6-methyl-1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid;

4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойная кислота;4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid ;

4-(1-(1-(4-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойная кислота;4- (1- (1- (4-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (4-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-хлорбензил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

4-((1-(4-хлорбензил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)метил)бензойная кислота;4 - ((1- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) methyl) benzoic acid;

(R)-4-(1-(6-метил-1-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойная кислота;( R ) -4- (1- (6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid;

4-((S)-1-(6-метил-1-((R)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;4 - (( S ) -1- (6-methyl-1 - (( R ) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b ] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-N-(1-(4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид;( S ) -N- (1- (4- (2 H -tetrazol-5-yl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro- 1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид;( S ) -N- (1- (4- (2 H -tetrazol-5-yl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro- 1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-5-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)пиколиновая кислота;( S ) -5- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) picolinic acid;

(S)-6-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)никотиновая кислота;( S ) -6- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) nicotinic acid;

(S)-4-(1-(4-(4-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (4- (4-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid ;

(S)-4-(1-(4-(3-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (4- (3-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid ;

(S)-4-(1-(4-(2-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (4- (2-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid ;

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl )benzoic acid;

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl )benzoic acid;

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl )benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (3-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (4-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl )benzoic acid;

(S)-N-(1-(4-(цианокарбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид;( S ) -N- (1- (4- (cyanocarbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-(((3,4-дифторфенил)сульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид;( S ) -N- (1- (4 - (((3,4-difluorophenyl) sulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2.3 -dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-((фенилсульфонил)карбамоил)фенил)этил)-1-(3-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид;( S ) -N- (1- (4 - ((phenylsulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -1- (3- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-((метилсульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид;( S ) -N- (1- (4 - ((methylsulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-((циклопропилсульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид;( S ) -N- (1- (4 - ((cyclopropylsulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-(фуран-3-ил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид;( S ) -N- (1- (4- (furan-3-yl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H - imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-циклопропилфенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид;( S ) -N- (1- (4-cyclopropylphenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b ] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(3-метил-4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид;( S ) -N- (1- (3-methyl-4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2.3 -dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-4-(1-(6-этил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (6-ethyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(2-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (2-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-фенил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (6-phenyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(метилтио)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (3- (methylthio) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(фторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3- (fluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(хлорметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3- (chloromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-фениленбис(метилен))бис(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-диил-7-карбонил))бис(азанедиил))бис(этан-1,1-диил))дибензойная кислота;4,4 '- ((1S, 1'S) - ((1,1' - (1,3-phenylenebis (methylene)) bis (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-1,7-diyl-7-carbonyl)) bis (azanediyl)) bis (ethane-1,1-diyl)) dibenzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-иод-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (4-iodo-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-бензил-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1-benzyl-6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-N-(1-(4-(((4-нитрофенил)сульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид; (S) -N- (1- (4 - (((4-nitrophenyl) sulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro -1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-4-(1-(1-(4-аминобензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (4-aminobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-N-(1-(4-(((4-аминофенил)сульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид; (S) -N- (1- (4 - (((4-aminophenyl) sulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro -1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-4-(1-(1-(3-((2-фторэтокси)метил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3 - ((2-fluoroethoxy) methyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(2-фторэтокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3- (2-fluoroethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid;

7-(((S)-1-(4-карбоксифенил)этил)карбамоил)-1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол 1-оксид;7 - (( (S) -1- (4-carboxyphenyl) ethyl) carbamoyl) -1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b ] pyrazole 1-oxide;

(S)-4-(1-(1-(3-гидрокси-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3-hydroxy-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-((4-(фторметил)циклогексил)метил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1 - ((4- (fluoromethyl) cyclohexyl) methyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-((4-метиленциклогексил)метил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1 - ((4-methylenecyclohexyl) methyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(3-фторпропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3- (3-fluoropropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-(3-фторпропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (4- (3-fluoropropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(3-фторпропил)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3- (3-fluoropropyl) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-(3-фторпропил)-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (4- (3-fluoropropyl) -3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(фторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (6- (fluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(3-метил-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (3-methyl-6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

4-((S)-1-((S)-3-(фторметил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;4- ( (S) -1- ( (S) -3- (fluoromethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-гидроксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (4-hydroxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(R)-4-(2-гидрокси-1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (R) -4- (2-hydroxy-1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-(диметиламино)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (4- (dimethylamino) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(диметиламино)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3- (dimethylamino) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(диметиламино)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3- (dimethylamino) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;( S ) -4- (1- (6- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-N-(1-(4-((1-цианоциклопропил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид;( S ) -N- (1- (4 - ((1-cyanocyclopropyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

4-((S)-1-((S)-3-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;4- ( (S) -1- ( (S) -3- (hydroxymethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

4-((S)-1-((S)-3-((бензилокси)метил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота;4- ( (S) -1- ( (S) -3 - ((benzyloxy) methyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-бром-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3-bromo-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(дифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (6- (difluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(трифторметил)бензил)-6-винил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -6-vinyl-2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(гидроксиметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; (S) -4- (1- (6- (hydroxymethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота; и (S) -4- (1- (1- (3- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid; and

метил (S)-4-(1-(1-(2-фторбензоил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат.methyl (S) -4- (1- (1- (2-fluorobenzoyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate.

Краткое описание чертежейBrief Description of Drawings

Фиг. 1A и фиг. 1B показано ингибирование соединения 1 при связывании радиолиганда с EP₄. Доза-зависимое ингибирование при связывании ³H-меченной PGE₂ с человеческой (фиг. 1A) и мышиной (фиг. 1B) EP₄-экспрессирующей фракции клеточной мембраны. Значения Ki указаны.FIG. 1A and FIG. 1B shows the inhibition of Compound 1 by binding of a radioligand to EP ₄ . Dose-dependent inhibition on binding of ³ H-labeled PGE ₂ to human (FIG. 1A) and murine (FIG. 1B) EP ₄ -expressing fraction of the cell membrane. Ki values are indicated.

Фиг. 2A и фиг. 2B, соответственно, показывают противоопухолевое действие соединения 1 в мышиных 4T1 сингенных опухолях и действие на массу тела животного. На фиг.2А показаны кривые роста опухоли. Данные представляют среднее значение±SEM. Статистически значимое ингибирование роста опухоли наблюдали после обработки 25 и 150 мг/кг соединения 1 на 27-й день после инъекции опухолевых клеток. На фиг.2В показаны кривые массы тела животных. NS, незначимый; **, p <0,01; ****, p <0,0001, однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA).FIG. 2A and FIG. 2B, respectively, show the antitumor effect of Compound 1 in murine 4T1 syngeneic tumors and the effect on animal body weight. Figure 2A shows tumor growth curves. Data represent mean ± SEM. Statistically significant inhibition of tumor growth was observed after treatment with 25 and 150 mg / kg of compound 1 on the 27th day after injection of tumor cells. Figure 2B shows animal body weight curves. NS, insignificant; **, p <0.01; ****, p <0.0001, one way analysis of variance (ANOVA).

Фиг. 3 показывает формулу (I).FIG. 3 shows formula (I).

Подробное описаниеDetailed description

В настоящем описании представлены новые антагонисты EP4. Эти соединения могут быть использованы для лечения рака.New EP4 antagonists are presented herein. These compounds can be used to treat cancer.

Вариант осуществления включает соединение формулы (I):An embodiment comprises a compound of formula (I):

гдеwhere

R₂ представляет собой -H, -CH₂OH или -CH₃;R ₂ is —H, —CH ₂ OH, or —CH ₃ ;

R₃ представляет собой -H;R ₃ represents -H;

или

or

или

;

or

;

n равен 0-1;n is 0-1;

m равен 1-2;m is 1-2;

R₈ представляет собой -CF₃, -H, -Cl, -F, -CH₂CH₃, -OCH₃, -CH₃, -SCH₃, -CH₂OH, -CH₂F, -CH₂Cl, -I, -Br, -NH₂, -CH₂OCH₂CH₂F, -OCH₂CH₂F, -CH₂CH₂CH₂F,R ₈ is —CF ₃ , —H, —Cl, —F, —CH ₂ CH ₃ , —OCH ₃ , —CH ₃ , —SCH ₃ , —CH ₂ OH, —CH ₂ F, —CH ₂ Cl, -I, -Br, -NH ₂ , -CH ₂ OCH ₂ CH ₂ F, -OCH ₂ CH ₂ F, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ F,

-OH, -OCF₃, -N(CH₃)₂, -CF₂CH₂OH, или

, или связь, соединяющая R₈ и кольцо A, представляет собой двойную связь и R₈ представляет собой CH₂;-OH, -OCF ₃ , -N (CH ₃ ) ₂ , -CF ₂ CH ₂ OH, or

, or the bond connecting R ₈ and ring A is a double bond and R ₈ is CH ₂ ;

R₁₀ представляет собой -H, -CH₃, -CH₂F, -CH₂OH или -CH₂OCH₂- фенил;R ₁₀ is —H, —CH ₃ , —CH ₂ F, —CH ₂ OH, or —CH ₂ OCH ₂ — phenyl;

represents a single bond or double bond; and

В дополнительном варианте осуществления предлагается соединение, имеющее структуру, показанную в формуле II:In a further embodiment, a compound is provided having the structure shown in Formula II:

или его фармацевтически приемлемые соли. В типичных вариантах осуществления R₁ представляет собой -CH₃, -CF₃, -CH₂CH₃, или фенил; R₂ представляет собой -Н или -CH₃; R₃ представляет собой -H; или R₂ и R₃ взятые вместе, образуют циклопропил с углеродом, к которому они прикреплены; R₄ представляет собой -H, -F или -CH₃; R₅ представляет собой -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -CH₂C(O)OH, циклопропил, -C(O)NHCN,

,

,or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In typical embodiments, R ₁ is —CH ₃ , —CF ₃ , —CH ₂ CH ₃ , or phenyl; R ₂ is —H or —CH ₃ ; R ₃ represents -H; or R ₂ and R ₃ taken together form cyclopropyl with the carbon to which they are attached; R ₄ is —H, —F, or —CH ₃ ; R ₅ is —C (O) OH, —C (O) OCH ₃ , —CH ₂ C (O) OH, cyclopropyl, —C (O) NHCN,

,

или

;or

;

m равен 1-2; n равен 0-1; R₇ представляет собой -H, -CH₃, или отсутствует, когда n равно 0;m is 1-2; n is 0-1; R ₇ is —H, —CH ₃ , or is absent when n is 0;

R₈ представляет собой -CF₃, -Cl, -F, -CH₂CH₃, -OCH₃, -CH₃, или -OCF₃; R₉ представляет собой -H, -Cl, или -CF₃; и X₁ и X₂ представляют собой или оба C, или один представляет собой C, а другой представляет собой N.R ₈ is —CF ₃ , —Cl, —F, —CH ₂ CH ₃ , —OCH ₃ , —CH ₃ , or —OCF ₃ ; R ₉ is —H, —Cl, or —CF ₃ ; and X ₁ and X ₂ are either both C or one is C and the other is N.

Варианты осуществления включают соединение, имеющее структуру, показанную в формуле V:Embodiments include a compound having the structure shown in Formula V:

или его фармацевтически приемлемые соли. В типичных вариантах осуществления R₁ представляет собой -CF₃, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, циано, арил, арилокси, амино, C₁-C₆ алкиламино, карбонил, или фенил; R₂ и R₃ независимо выбраны из -H, -CH₃, или -CH_3-zF_z, где z равен 1-3; или R₂ и R₃ взятые вместе, образуют циклопропил или циклобутил с углеродом, к которому они присоединены; R₄ представляет собой -H, галоген, -CF₃ C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -F или C₁-C₃ алкокси; R₅ представляет собой -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -CH₂C(O)OH, циклопропил, -C(O)NHCN,

,

,or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In typical embodiments, R ₁ is —CF ₃ , C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, cyano, aryl, aryloxy, amino, C ₁ -C ₆ alkylamino, carbonyl, or phenyl; R ₂ and R _{3 are} independently selected from —H, —CH ₃ , or —CH _3-z F _z , where z is 1-3; or R ₂ and R ₃ taken together form cyclopropyl or cyclobutyl with the carbon to which they are attached; R ₄ is —H, halogen, —CF ₃ C ₁ -C ₃ alkyl optionally substituted with one or more —F or C ₁ -C ₃ alkoxy; R ₅ is —C (O) OH, —C (O) OCH ₃ , —CH ₂ C (O) OH, cyclopropyl, —C (O) NHCN,

,

или

;or

;

m равен 1-3; n равен 0-5; R₇ представляет собой -H, -CH₃, или отсутствует, когда n равно 0;m is 1-3; n is 0-5; R ₇ is —H, —CH ₃ , or is absent when n is 0;

R₈ и R₉ независимо выбраны из -Н, -CF₃, галогена, амино, OCH₃, C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими фтором, или C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним фтором и по меньшей мере одним углеродом C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного O или N; и X₁, X₂, X₃, X₄ и X₅ представляют собой или C, или N, где ноль, один или два из X₁, X₂, X₃, X₄, и X₅ одновременно представляют собой N; где X₆, X₇, X₈, X₉, и X₁₀ представляют собой C или N, где ноль, один или два из X₆, X₇, X₈, X₉, и X₁₀ одновременно представляют собой N; где R₁₀ представляет собой C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный одним или несколькими фтором, и где p равно 0-3.R ₈ and R _{9 are} independently selected from —H, —CF ₃ , halogen, amino, OCH ₃ , C ₁ -C ₆ alkoxy optionally substituted with one or more fluorine, or C ₁ -C ₆ alkyl optionally substituted with at least one fluorine and at least one carbon C ₁ -C ₆ alkyl optionally substituted with O or N; and X ₁ , X ₂ , X ₃ , X ₄ and X ₅ are either C or N, where zero, one or two of X ₁ , X ₂ , X ₃ , X ₄ , and X _{5 are} simultaneously N; where X ₆ , X ₇ , X ₈ , X ₉ , and X ₁₀ are C or N, where zero, one or two of X ₆ , X ₇ , X ₈ , X ₉ , and X _{10 are} simultaneously N; where R ₁₀ is C ₁ -C ₃ alkyl optionally substituted with one or more fluorine, and where p is 0-3.

Как используется в настоящем описании, «алкил», «C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ или C₆ алкил» или «C₁-C₆ алкил» предполагает включение C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ или C₆ неразветвленных (линейных) насыщенных алифатических углеводородных групп и C₃, C₄, C₅ или C₆ разветвленных насыщенных алифатических углеводородных групп. Например, C₁-C₆ алкил включает C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ и C₆алкильные группы. Примеры алкила включают фрагменты, имеющие от одного до шести атомов углерода, такие как, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил или н-гексил.As used herein, "alkyl", "C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ or C ₆ alkyl" or "C ₁ -C ₆ alkyl" is intended to include C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ or C ₆ unbranched (linear) saturated aliphatic hydrocarbon groups; and C ₃ , C ₄ , C ₅ or C ₆ branched saturated aliphatic hydrocarbon groups. For example, C ₁ -C ₆ alkyl includes C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C _5, and C ₆ alkyl groups. Examples of alkyl include moieties having one to six carbon atoms such as, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl or n-hexyl.

В некоторых вариантах осуществления линейный или разветвленный алкил имеет шесть или меньше атомов углерода (например, C₁-C₆ для прямой цепи, C₃-C₆ для разветвленной цепи), и в другом варианте осуществления алкил с прямой или разветвленной цепью имеет четыре или менее атомов углерода.In some embodiments, a straight or branched chain alkyl has six or fewer carbon atoms (e.g., C ₁ -C ₆ for a straight chain, C ₃ -C ₆ for a branched chain), and in another embodiment, a straight or branched chain alkyl has four or less carbon atoms.

Как используется в настоящем описании, термин «циклоалкил» относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому углеводородному кольцу, имеющему 3-7 атомов углерода (например, C₃-C₇). Примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.As used herein, the term "cycloalkyl" refers to a saturated or unsaturated non-aromatic hydrocarbon ring having 3-7 carbon atoms (eg, C ₃ -C ₇ ). Examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and cycloheptenyl.

Термин «гетероциклоалкил» относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому 3-8-членному моноциклическому, 7-10-членному конденсированному бициклическому кольцу, имеющему один или несколько гетероатомов (таких как O, N или S), если не указано иное. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, тетрагидрофуранил, изоиндолинил, индолинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, триазолидинил, оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, дигидропиранил, пиранил, морфолинил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил и тому подобное.The term "heterocycloalkyl" refers to a saturated or unsaturated non-aromatic 3-8 membered monocyclic, 7-10 membered fused bicyclic ring having one or more heteroatoms (such as O, N, or S), unless otherwise indicated. Examples of heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, dioxanyl, tetrahydrofuranyl, isoindolinyl, indolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, oxazolidinyl, oxazolidinyl, thirazolidinyl, azolidinyl, 1,2,6 tetrahydropyridinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, dihydropyranyl, pyranyl, morpholinyl, 1,4-diazepanyl, 1,4-oxazepanyl, and the like.

Дополнительные примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изатионил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-(4H)-он, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.Additional examples of heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, carbininyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl , cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2 H , 6 H -1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuranyl, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolenyl, indolinyl , 3H-indolyl, isathionyl, isobenzofuranyl, isochromanil, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, 1,2,3-oxadihydroisoquinolinyl, 1,2,3-oxadiyl-1, 1,2,3- , 2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazol-5- (4H) -one, oxazolidinyl, oxazolyl, oxindolyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazi nil, phenoxatinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridazinyl pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolisinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrazolyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 1,2,5-thiadiazinyl 4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiophenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4- triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, and xanthenyl.

Термин «необязательно замещенный алкил» относится к незамещенному алкилу или алкилу, имеющему обозначенные заместители, замещающие один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода углеводородного скелета. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонил, фосфинил, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонил, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический фрагмент.The term "optionally substituted alkyl" refers to unsubstituted alkyl or alkyl having the indicated substituents substituting one or more hydrogen atoms on one or more carbon atoms of the hydrocarbon backbone. Such substituents may include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylamine (including alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl, and ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate, sulfamyldo, sulfamylnitro, , cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl, or aromatic or heteroaromatic moiety.

«Арилалкил» или «аралкильный» фрагмент представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)). «Алкиларильный» фрагмент представляет собой арил, замещенный алкилом (например, метилфенил).An "arylalkyl" or "aralkyl" moiety is alkyl substituted with aryl (eg phenylmethyl (benzyl)). An "alkylaryl" moiety is aryl substituted with alkyl (eg methylphenyl).

«Алкенил» включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по длине, и возможному замещению алкилами, описанными выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин «алкенил» включает алкенильные группы с прямой цепью (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил) и разветвленные алкенильные группы. В некоторых вариантах осуществления неразветвленная или разветвленная алкенильная группа имеет шесть или меньше атомов углерода в ее основной цепи (например, C₂-C₆ для прямой цепи, C₃-C₆ для разветвленной цепи). Термин «C₂-C₆» включает алкенильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода. Термин «C₃-C₆» включает алкенильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода.“Alkenyl” includes unsaturated aliphatic groups that are similar in length and optionally substituted with alkyls as described above, but which contain at least one double bond. For example, the term "alkenyl" includes straight chain alkenyl groups (eg, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl) and branched alkenyl groups. In some embodiments, a straight or branched alkenyl group has six or fewer carbon atoms in its backbone (eg, C ₂ -C ₆ for a straight chain, C ₃ -C ₆ for a branched chain). The term "C ₂ -C ₆ " includes alkenyl groups containing from two to six carbon atoms. The term "C ₃ -C ₆ " includes alkenyl groups containing from three to six carbon atoms.

Термин «необязательно замещенный алкенил» относится к незамещенному алкенилу или алкенилу, имеющему указанные заместители, замещающие один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонил, фосфинил, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, гетероциклил, алкиларил или ароматическую или гетероароматическую группу.The term "optionally substituted alkenyl" refers to an unsubstituted alkenyl or alkenyl having the indicated substituents substituting one or more hydrogen atoms on one or more carbon atoms of the hydrocarbon backbone. Such substituents may include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylamine (including alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl, and ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate, sulfamyldo, sulfamylamino, nitro, , cyano, heterocyclyl, alkylaryl, or an aromatic or heteroaromatic group.

"Алкинил" включает ненасыщенные алифатические группы аналогичные по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат по меньшей мере одну тройную связь. Например, "алкинил" включает линейные алкинильные группы (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил) и разветвленные алкинильные группы. В некоторых вариантах осуществления, линейная или разветвленная алкинильная группа содержит шесть или меньше атомов углерода в своей основной цепи (например, C₂-C₆ для прямой цепи, C₃-C₆ для разветвленной цепи). Термин "C_2-C₆" включает алкинильные группы, содержащие от двух до шести атомов углерода. Термин "C_3-C₆" включает алкинильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода."Alkynyl" includes unsaturated aliphatic groups, similar in length and possible substitution to the alkyls described above, but which contain at least one triple bond. For example, "alkynyl" includes linear alkynyl groups (eg, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl) and branched alkynyl groups. In some embodiments, a linear or branched alkynyl group contains six or fewer carbon atoms in its backbone (eg, C ₂ -C ₆ for a straight chain, C ₃ -C ₆ for a branched chain). The term "C ₂ -C ₆ " includes alkynyl groups of two to six carbon atoms. The term "C ₃ -C ₆ " includes alkynyl groups of three to six carbon atoms.

Термин "необязательно замещенный алкинил" относится к незамещенному алкинилу или алкинилу, содержащему указанные заместители, замещающие один или несколько атомов водорода на одном или нескольких атомах углерода основной углеводородной цепи. Такие заместители могут включать, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонил, фосфинил, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическую или гетероароматическую группу.The term "optionally substituted alkynyl" refers to unsubstituted alkynyl or alkynyl containing the indicated substituents substituting one or more hydrogen atoms on one or more carbon atoms of the hydrocarbon backbone. Such substituents may include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylamine (including alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl, and ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate, sulfamyldo, sulfamylamino, nitro, , cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl, or an aromatic or heteroaromatic group.

Другие необязательно замещенные группы (такие как необязательно замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил) включают как незамещенные группы, так и группы, содержащие один или несколько из указанных заместителей. Например, замещенный гетероциклоалкил включает группы, замещенные одной или несколькими алкильными группами, такие как 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил и 2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил.Other optionally substituted groups (such as optionally substituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl) include both unsubstituted groups and groups containing one or more of these substituents. For example, substituted heterocycloalkyl includes groups substituted with one or more alkyl groups such as 2,2,6,6-tetramethyl-piperidinyl and 2,2,6,6-tetramethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl.

"Арил" включает группы с ароматичностью, включая "сопряженные" или полициклические системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, и не содержат никаких гетероатомов в кольцевой структуре. Примеры включают фенил, бензил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и т.п.“Aryl” includes groups with aromaticity, including “conjugated” or polycyclic systems with at least one aromatic ring, and does not contain any heteroatoms in the ring structure. Examples include phenyl, benzyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl and the like.

"Гетероарильные" группы представляют собой арильные группы, определенные выше, за исключением содержащих от одного до четырех гетероатомов в кольцевой структуре, и также могут быть указаны как "арилгетероциклы" или "гетероароматические группы". Как используется в настоящем описании, термин "гетероарил" предполагает включение стабильного 5-, 6- или 7-членного моноциклического или 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членного бициклического ароматического гетероциклического кольца, которое состоит из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, например, 1 или 1-2 или 1-3 или 1-4 или 1-5 или 1-6 гетероатомов или, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR', где R' представляет собой H или другие заместители, которые определены). Гетероатомы азота и серы, необязательно, могут быть окислены (т.е. N→O и S(O)_p, где p=1 или 2). Следует отметить, что общее количество S и О атомов в ароматическом гетероцикле составляет не более чем 1."Heteroaryl" groups are aryl groups as defined above, except those containing one to four heteroatoms in the ring structure, and may also be referred to as "arylheterocycles" or "heteroaromatic groups". As used herein, the term "heteroaryl" is intended to include a stable 5-, 6-, or 7-membered monocyclic or 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, or 12-membered bicyclic aromatic heterocyclic ring that consists of carbon atoms and one or more heteroatoms, for example 1 or 1-2 or 1-3 or 1-4 or 1-5 or 1-6 heteroatoms or, for example, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 heteroatoms, independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. The nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR ', where R' is H or other substituents as defined). Optionally, nitrogen and sulfur heteroatoms can be oxidized (ie, N → O and S (O) _p , where p = 1 or 2). It should be noted that the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is no more than 1.

Примеры гетероарильных групп включают пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и подобные.Examples of heteroaryl groups include pyrrole, furan, thiophene, thiazole, isothiazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, and the like.

Кроме того, термины «арил» и «гетероарил» включают полициклические арильные и гетероарильные группы, например, бициклические. Неограничивающий пример таких арильных групп включает, например, нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, дезазапурин, индолизин.In addition, the terms "aryl" and "heteroaryl" include polycyclic aryl and heteroaryl groups, for example, bicyclic. A non-limiting example of such aryl groups includes, for example, naphthalene, benzoxazole, benzodioxazole, benzothiazole, benzoimidazole, benzothiophene, methylenedioxyphenyl, quinoline, isoquinoline, naphthridine, indole, benzofuran, purine, benzofuran, desazapurine, indolizine.

В случае полициклических ароматических колец, только одно из колец обязательно должно быть ароматическим (например, 2,3-дигидроиндол), хотя все кольца могут быть ароматическими (например, хинолин).In the case of polycyclic aromatic rings, only one of the rings must be aromatic (eg 2,3-dihydroindole), although all rings may be aromatic (eg quinoline).

Циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо может быть замещено по одному или нескольким положениям в кольце (например, образующему кольцо углероду или гетероатому, такому как N) такими заместителями, которые описаны выше, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонил, фосфинил, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонил, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа. Арильные и гетероарильные группы также могут быть конденсированными с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, с образованием полициклической системы (например, тетралин, метилендиоксифенил).A cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl ring may be substituted at one or more positions on the ring (e.g., a ring-forming carbon or heteroatom such as N) with substituents as described above, e.g. alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, alkylaminocarbonyl, aralkilaminokarbonil, alkenilaminokarbonil, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, aralkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, phosphate, phosphonyl, phosphinyl, amino (including alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl and ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate, sulfates, alkylsulfinyl, sulfonyl, hetamoyl, sulfonamido, or nitrocyl aromatic or g heteroaromatic group. Aryl and heteroaryl groups can also be fused with alicyclic or heterocyclic rings that are not aromatic to form a polycyclic system (eg tetralin, methylenedioxyphenyl).

Когда связь с заместителем показана как пересекающая связь, соединяющая два атома в кольце (как показано примерами ниже с заместителем R), тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце.

When a bond with a substituent is shown as a crossing bond connecting two atoms in a ring (as shown in the examples below with substituent R), then that substituent can be bonded to any atom in the ring.

Когда любая переменная (например, R₁) встречается более одного раза в любой составляющей или формуле для соединения, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Так, например, если показано, что группа замещена 0-2 группами R₁, тогда группа может быть необязательно замещена до двух групп R₁ и R₁ в каждом случае выбран независимо из определения R₁.When any variable (eg, R ₁ ) occurs more than once in any moiety or formula for a compound, its definition in each case is independent of its definition in every other case. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 R ₁ groups, then the group may optionally be substituted with up to two R ₁ and R ₁ groups at each occurrence independently selected from the definition of R ₁ .

Термин "гидрокси" или "гидроксил" включает группы с -OH или -O^-.The term "hydroxy" or "hydroxyl" includes groups with —OH or —O ^- .

Как используется в настоящем описании, "гало" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду. Термин "пергалогенированный", как правило, относится к группе, где все атомы водорода замещены атомами галогена. Термин "галогеналкил" или "галогеналкоксил" относится к алкилу или алкоксилу, замещенному одним или несколькими атомами галогена.As used herein, "halo" or "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine. The term "perhalogenated" generally refers to a group where all hydrogen atoms have been replaced with halogen atoms. The term "haloalkyl" or "haloalkoxy" refers to an alkyl or alkoxy substituted by one or more halogen atoms.

"Алкоксиалкил", "алкиламиноалкил", и "тиоалкоксиалкил" включают алкильные группы, описанные выше, где атомы кислорода, азота или серы замещают один или несколько атомов углерода основной углеводороднной цепи."Alkoxyalkyl", "alkylaminoalkyl", and "thioalkoxyalkyl" include alkyl groups as described above, wherein oxygen, nitrogen or sulfur atoms replace one or more carbon atoms of the hydrocarbon backbone.

Термин "алкокси" или "алкоксил" включает замещенные и незамещенные алкильные, алкенильные и алкинильные группы, ковалентно связанные с атомом кислорода. Примеры алкокси групп или алкоксил радикалов включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, изопропилокси, пропокси, бутокси и пентокси группы. Примеры замещенных алкокси групп включают галогенированные алкокси группы. Алкокси группы могут быть замещены группами, такими как алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонил, фосфинил, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонил, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа. Примеры галоген-замещенных алкокси групп включают, но не ограничиваются ими, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси и трихлорметокси.The term "alkoxy" or "alkoxy" includes substituted and unsubstituted alkyl, alkenyl and alkynyl groups covalently linked to an oxygen atom. Examples of alkoxy groups or alkoxy radicals include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, propoxy, butoxy, and pentoxy groups. Examples of substituted alkoxy groups include halogenated alkoxy groups. Alkoxy groups may be substituted with groups such as alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylate, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, phospholaminocarbonyl, phospholaminocarbonyl, dialkyl (including alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl, and ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylate, sulfamyldo, sulfamylnitro, , cyano, azido, heterocyclyl, alkylaryl, or an aromatic or heteroaromatic group. Examples of halogen-substituted alkoxy groups include, but are not limited to, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, and trichloromethoxy.

"Изомерия" означает соединения, которые имеют одинаковые молекулярные формулы, но различаются последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве. Изомеры, которые различаются расположением их атомов в пространстве, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениеми друг друга, называют "диастереоизомерами", и стереоизомеры, которые не являются совпадающими при наложении зеркальными отражениеми друг друга, называют "энантиомерами" или иногда оптическими изомерами. Смесь, содержащую равные количества индивидуальных энантиомерных форм противоположной хиральности, называют "рацемической смесью"."Isomerism" means compounds that have the same molecular formulas, but differ in the sequence of bonding of their atoms or the arrangement of their atoms in space. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are called "stereoisomers". Stereoisomers that are not mirror images of each other are called "diastereoisomers", and stereoisomers that do not mirror each other when superimposed are called "enantiomers" or sometimes optical isomers. A mixture containing equal amounts of individual enantiomeric forms of opposite chirality is called a "racemic mixture".

Углеродный атом, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют "хиральным центром".The carbon atom bonded to four non-identical substituents is referred to as a "chiral center".

"Хиральный изомер" означает соединение с по меньшей мере одним хиральным центром. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать либо в виде индивидуального диастереомера, либо в виде смеси диастереомеров, называемой "диастереомерной смесью". Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией (R или S) этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, связанных с хиральным центром. Рассматриваемые заместители, связанные с хиральным центром, расположены в порядке соответствия с Правилом Последовательности Кана, Ингольда и Прелога. (Calm et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Calm et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)."Chiral isomer" means a compound with at least one chiral center. Compounds with more than one chiral center can exist either as an individual diastereomer or as a mixture of diastereomers called a "diastereomeric mixture". When one chiral center is present, the stereoisomer can be characterized by the absolute configuration (R or S) of that chiral center. Absolute configuration refers to the spatial arrangement of the substituents associated with the chiral center. The substituents under consideration associated with the chiral center are arranged in order of correspondence with the Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Calm et al ., Angew. Chem. Inter. Edit . 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al ., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc . 1951 ( London), 612; Calm et al ., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).

В настоящем описании, в каждом случае хиральный центр в структурной формуле, такой как неограничивающий пример, показанный ниже:As used herein, in each case, a chiral center in the structural formula, such as the non-limiting example shown below:

предназначен для описания всех возможных стереоизомеров. Наоборот, хиральный центр, показанный в виде клина или штриховыми линиями, такой как неограничивающий пример, показанный ниже:is intended to describe all possible stereoisomers. Conversely, a chiral center shown as a wedge or dashed lines, such as the non-limiting example shown below:

предназначен для описания стереоизомера, такого как указано (здесь, в этом sp³ гибридизованном углеродном хиральном центре R₃ и R₄ находятся в плоскости листа, R₁ находится над плоскостью листа, и R₂ находится за плоскостью листа).is intended to describe a stereoisomer as indicated (here, in this sp ³ hybridized carbon chiral center, R ₃ and R ₄ are in the plane of the sheet, R ₁ is above the plane of the sheet, and R ₂ is beyond the plane of the sheet).

"Геометрический изомер" означает диастереомеры, которые существуют благодаря затрудненному вращению вокруг двойных связей или циклоалкильного линкера (например, 1,3-циклобутила). Эти конфигурации отличаются по названиям с помощью префиксов цис и транс или Z и E, которые указывают, что группы находятся на одной и той же или на противоположных сторонах двойной связи в молекуле в соответствии с правилами Кана-Ингольда-Прелога."Geometric isomer" means diastereomers that exist due to hindered rotation around double bonds or a cycloalkyl linker (eg, 1,3-cyclobutyl). These configurations are distinguished in name by the prefixes cis and trans or Z and E, which indicate that the groups are on the same or opposite sides of the double bond in the molecule according to the Cahn-Ingold-Prelog rules.

В настоящем описании в каждом случае в структурной формуле, включающей волнистую линию, смежную с двойной связью, как показано:In the present description, in each case, in a structural formula including a wavy line adjacent to a double bond, as shown:

или нарисовано со всеми прямыми связями, предназначено для отображения также геометрических изомеров. Напротив, такие структуры, выполненные без волнистой линии, предназначены для отображения соединения, имеющего геометрическую конфигурацию, как показано на рисунке.

or drawn with all direct links, intended to display also geometric isomers. On the contrary, such structures, made without a wavy line, are intended to represent a connection having a geometric configuration as shown in the figure.

"Таутомер" представляет собой один из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко преобразовываются из одной изомерной формы в другую. Это преобразование приводит к формальной миграции атома водорода, сопровождаемой переключением смежных сопряженных двойных связей. Таутомеры существуют в виде смеси ряда таутомеров в растворе. В растворах, где возможна таутомеризация, будет достигаться химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от различных факторов, включая температуру, растворитель и pH. Когда таутомеры являются взаимопреобразуемыми путем таутомеризации это понятие называют таутомерией.A "tautomer" is one of two or more structural isomers that exist in equilibrium and are readily converted from one isomeric form to another. This transformation leads to the formal migration of the hydrogen atom, accompanied by the switching of adjacent conjugated double bonds. Tautomers exist as a mixture of a number of tautomers in solution. In solutions where tautomerization is possible, chemical equilibrium of the tautomers will be achieved. The exact ratio of tautomers depends on various factors including temperature, solvent, and pH. When tautomers are interconvertible by tautomerization, this concept is called tautomerism.

Если в настоящей заявке указано соединение, подверженное таутомеризации, но только изображает один из таутомеров, понятно, что все таутомеры включены как часть значения изображаемого химического вещества. Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут быть представлены как различные таутомеры. Следует также понимать, что когда соединения имеют таутомерные формы, все таутомерные формы предназначены для включения в объем настоящего раскрытия, а обозначение соединений не исключает какой-либо таутомерной формы.Where a tautomerizing compound is indicated in this application, but only depicts one of the tautomers, it will be understood that all tautomers are included as part of the meaning of the depicted chemical. It should be understood that the compounds of the present invention can be represented as various tautomers. It should also be understood that when the compounds are in tautomeric forms, all tautomeric forms are intended to be included within the scope of this disclosure, and the designation of the compounds does not exclude any tautomeric form.

Из различных типов таутомерии, которые возможны, обычно наблюдают два типа. В кето-енольной таутомерии происходит одновременный сдвиг электронов и атома водорода. Кольцевая-цепочечная таутомерия возникает в результате взаимодействия альдегидной группы (-CHO) в сахарной цепи молекулы с одной из гидрокси групп (--OH) в этой же молекуле с приданием ей циклической (кольцевой) формы, как продемонстрировано на примере глюкозы.Of the various types of tautomerism that are possible, two are generally observed. In keto-enol tautomerism, a simultaneous shift of electrons and a hydrogen atom occurs. Ring-chain tautomerism occurs as a result of the interaction of an aldehyde group (-CHO) in the sugar chain of a molecule with one of the hydroxy groups (--OH) in the same molecule to give it a cyclic (ring) form, as demonstrated by the example of glucose.

Обычные таутомерные пары представляют собой следующие: кетон-енол, амид-нитрил, лактам-лактим, амид-имидная кислота таутомерия в гетероциклических кольцах (например, в основаниях нуклеиновых кислот, таких как гуанин, тимин и цитозин), имин-енамин и енамин-енамин.Common tautomeric pairs are ketone-enol, amide-nitrile, lactam-lactim, amide-imide acid tautomerism in heterocyclic rings (for example, in nucleic acid bases such as guanine, thymine and cytosine), imine-enamine and enamine enamine.

Кроме того, структуры и другие соединения, обсуждаемые в этом описании, включают все их атропические изомеры, при этом понятно, что не все атропические изомеры могут иметь одинаковый уровень активности. "Атропические изомеры" являются типом стереоизомера, в котором атомы двух изомеров различно расположены в пространстве. Атропические изомеры обязаны своим существованием ограниченному вращению, вызванному затрудненностью вращения больших групп вокруг центральной связи. Такие атропические изомеры обычно существуют как смесь, однако в результате последних достижений в методах хроматографии стало возможным разделять смеси двух атропических изомеров в избранных случаях.In addition, the structures and other compounds discussed in this description include all of their atropic isomers, it being understood that not all atropic isomers may have the same level of activity. "Atropic isomers" are a type of stereoisomer in which the atoms of two isomers are located differently in space. The atropic isomers owe their existence to limited rotation caused by the difficulty of rotation of large groups around the central bond. Such atropic isomers usually exist as a mixture, but recent advances in chromatography have made it possible to separate mixtures of two atropic isomers in select cases.

Термин "кристаллические полиморфы", "полиморфы" или "кристаллические формы" означает кристаллические структуры, где соединение (или его соль или сольват) может кристаллизоваться в различные кристаллические упаковки, которые все имеют одинаковый состав элементов. Разные кристаллические формы обычно имеют разные рентгеновские дифрактограммы, данные инфракрасного спектрального анализа, температуры плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Растворитель перекристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут привести к доминированию одной кристаллической формы. Кристаллические полиморфы соединений можно получить путем кристаллизации в различных условиях. Понятно, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в кристаллической форме, в смеси кристаллической формы или в виде его ангидрида или гидрата.The term "crystalline polymorphs", "polymorphs" or "crystalline forms" means crystalline structures where a compound (or a salt or solvate thereof) can crystallize into different crystal packings, all of which have the same element composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectral analysis data, melting points, density, hardness, crystalline form, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature, and other factors can lead to the dominance of one crystalline form. Crystalline polymorphs of compounds can be obtained by crystallization under various conditions. It is understood that the compounds of the present invention may exist in crystalline form, in a mixture of crystalline form, or as an anhydride or hydrate thereof.

Соединения, описанные в настоящей заявке, включают соединения как таковые, а также их соли и сольваты, когда это является подходящим. Соль, например, может быть образована между анионом и положительно заряженной группой (например, амино) в арил- или гетероарил-замещенном бензольном соединении. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, сульфамат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, глутамат, глюкуронат, глутарат, малат, малеат, сукцинат, фумарат, тартрат, тозилат, салицилат, лактат, нафталинсульфонат и ацетат (например, трифторацетат). Термин "фармацевтически приемлемый анион" относится к аниону, подходящему для образования фармацевтически приемлемой соли. Подобным образом, соль также может быть образована между катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилат) в арил- или гетероарил-замещенном бензольном соединении. Подходящие катионы включают натриевый ион, калиевый ион, магниевый ион, кальциевый ион и аммониевый катион, такой как ион тетраметиламмония. Арил- или гетероарил-замещенные бензольные соединения также включают такие соли, которые содержат четвертичные атомы азота.The compounds described in this application include the compounds as such, as well as their salts and solvates, when appropriate. A salt, for example, can be formed between an anion and a positively charged group (eg, amino) in an aryl- or heteroaryl-substituted benzene compound. Suitable anions include chloride, bromide, iodide, sulfate, bisulfate, sulfamate, nitrate, phosphate, citrate, methanesulfonate, trifluoroacetate, glutamate, glucuronate, glutarate, malate, maleate, succinate, fumarate, tartrate, tosylate, salicylate, acetaline, lactosulfate (e.g. trifluoroacetate). The term "pharmaceutically acceptable anion" refers to an anion suitable for forming a pharmaceutically acceptable salt. Likewise, a salt can also be formed between a cation and a negatively charged group (eg, carboxylate) in an aryl- or heteroaryl-substituted benzene compound. Suitable cations include sodium ion, potassium ion, magnesium ion, calcium ion, and ammonium cation such as tetramethylammonium ion. Aryl- or heteroaryl-substituted benzene compounds also include those salts which contain quaternary nitrogen atoms.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению, например, соли соединений, могут существовать либо в гидратированной, либо в негидратированной (безводной) форме, или в виде сольватов с другими молекулами растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.п. Неограничивающие примеры сольватов включают этанольные сольваты, ацетоновые сольваты и т.п.In addition, the compounds of the present invention, for example, salts of the compounds, can exist either in hydrated or non-hydrated (anhydrous) form, or as solvates with other solvent molecules. Non-limiting examples of hydrates include monohydrates, dihydrates, and the like. Non-limiting examples of solvates include ethanol solvates, acetone solvates, and the like.

Как используется в настоящем описании, «фармацевтически приемлемые соли» относятся к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано посредством получения его кислой или основной соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничены ими, соли неорганических или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты, и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают, но ими не ограничиваются, соли, образованные из неорганических и органических кислот, выбранных из 2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, бикарбоновой, карбоновой, лимонной, эдетовой, этандисульфоновой, 1,2-этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликолиларсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромистоводородной, хлористоводородной, иодистоводородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изэтионовой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, субуксусной, янтарной, сульфаминовой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной, толуолсульфоновой кислот и общераспространенных аминокислот, например, глицина, аланина, фенилаланина, аргинина и т.д.As used herein, “pharmaceutically acceptable salts” refers to derivatives of the disclosed compounds where the parent compound has been modified to form an acidic or basic salt thereof. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of basic residues such as amines; alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids; and the like. Pharmaceutically acceptable salts include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound, derived, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. For example, such conventional non-toxic salts include, but are not limited to, salts formed from inorganic and organic acids selected from 2-acetoxybenzoic, 2-hydroxyethanesulfonic, acetic, ascorbic, benzenesulfonic, benzoic, bicarboxylic, carboxylic, citric, edetic, ethanedisulfonic, 1,2-ethanesulfonic, fumaric, glucoheptone, gluconic, glutamic, glycolic, glycolylarsanilic, hexylresorcinol, hydrabamic, hydrobromic, hydrochloric, hydroiodic, hydroxymaleic, hydroxynaphthione, lazionic, minionic, malyl, lactic, nitric, oxalic, pamic, pantothenic, phenylacetic, phosphoric, polygalacturonic, propionic, salicylic, stearic, subacetic, succinic, sulfamic, sulfanilic, sulfuric, tannin, tartaric, toluenesulfonic, amino acids, for example, glycine etc.

Другие примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли гексановой кислоты, циклопентанпропионовой кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, 3-(4-гидроксибензоил)бензойной кислоты, коричной кислоты, 4-хлорбензолсульфоновой кислоты, 2-нафталинсульфоновой кислоты, 4-толуолсульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, 4-метилбицикло-[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновой кислоты, 3-фенилпропионовой кислоты, триметилуксусной кислоты, трет-бутилуксусной кислоты, муконовой кислоты и т.п. Настоящее изобретение охватывает также соли, образованные в случае, если в исходном соединении присутствует кислотный протон, и он либо замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и тому подобное. В солевой форме, понятно, что отношение соединения к катиону или аниону соли может составлять 1:1, или любое отношение, отличное от 1:1, например, 3:1, 2:1, 1:2 или 1:3.Other examples of pharmaceutically acceptable salts include the salts of hexanoic acid, cyclopentanpropionic acid, pyruvic acid, malonic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid 4-methylbicyclo- [2.2.2] -oct-2-ene-1-carboxylic acid, 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tert-butylacetic acid, muconic acid and the like. The present invention also encompasses salts formed when an acidic proton is present in the parent compound and is either substituted with a metal ion, for example, an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion, or an aluminum ion; or coordinated with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine, and the like. In salt form, it is understood that the ratio of compound to salt cation or anion may be 1: 1, or any ratio other than 1: 1, such as 3: 1, 2: 1, 1: 2, or 1: 3.

Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают в себя формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как определено в настоящем описании, той же соли.It should be understood that all references to pharmaceutically acceptable salts include solvent addition forms (solvates) or crystalline forms (polymorphs), as defined herein, of the same salt.

"Сольват" означает формы добавления растворителя, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию улавливать фиксированное молярное отношение молекул растворителя в кристаллическическом твердом состоянии с образованием, таким образом, сольвата. Когда растворитель представляет собой воду, образуемый сольват представляет собой гидрат; и когда растворитель представляет собой спирт, образуемый сольват представляет собой алкоголят. Гидраты получают путем объединения одной или нескольких молекул воды с одной молекулой вещества, где вода сохраняет свое молекулярное состояние как H₂O."Solvate" means solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds tend to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thereby forming a solvate. When the solvent is water, the formed solvate is a hydrate; and when the solvent is an alcohol, the formed solvate is an alcoholate. Hydrates are obtained by combining one or more water molecules with one molecule of a substance, where water retains its molecular state as H ₂ O.

Названные или изображенные химические вещества предназначены для включения всех природных изотопов атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы ¹H водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода ¹²C включают ¹³C и ¹⁴C.Named or depicted chemicals are intended to include all natural isotopes of atoms found in the present compounds. Isotopes include those atoms that have the same atomic number but different mass numbers. As a general example and without limitation, the ¹ H isotopes of hydrogen include tritium and deuterium, and the carbon isotopes ¹² C include ¹³ C and ¹⁴ C.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть получены в качестве радиоактивных индикаторов для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Такие ПЭТ-индикаторы могут включать радиоизотоп, такой как ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O или предпочтительно ¹⁸F. Такими радиоизотопами можно заменить соответствующий нерадиоизотопный атом C, N, O или F, уже присутствующий в соединении, или можно заменить атом водорода в соединении.The compounds of the present invention can also be prepared as tracers for positron emission tomography (PET). Such PET tracers can include a radioisotope such as ¹¹ C, ¹³ N, ¹⁵ O, or preferably ¹⁸ F. Such radioisotopes can replace the corresponding non-radioisotope C, N, O or F atom already present in the compound, or you can replace the hydrogen atom in the compound ...

Следует понимать, что некоторые соединения и их изомеры, соли, сольваты и полиморфы по настоящему изобретению могут проявлять большую активность in vivo или in vitro, чем другие. Также будет понятно, что некоторые заболевания или состояния могут быть подвегнуты лечению более эффективно, чем другие, с использованием соединений и их изомеров, солей, сольватов, полиморфов, по настоящему изобретению.It should be understood that some of the compounds and their isomers, salts, solvates and polymorphs of the present invention may exhibit greater in vivo or in vitro activity than others. It will also be understood that some diseases or conditions can be treated more effectively than others using the compounds and their isomers, salts, solvates, polymorphs of the present invention.

Как используется в настоящем описании, «лечение» означает введение субъекту фармацевтической композиции для улучшения, уменьшения или облегчения симптомов заболевания. Как используется в настоящем описании, «лечение» или «лечить» описывает лечение и уход за субъектом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением и включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, полиморфа или сольвата, для облегчения симптомов или осложнений заболевания, состояния или нарушения или для устранения заболевания, состояния или нарушения. Термин «лечение» также может включать лечение клетки in vitro или модели животного.As used herein, "treating" means administering to a subject a pharmaceutical composition to improve, reduce, or alleviate the symptoms of a disease. As used herein, “treating” or “treating” describes treating and caring for a subject to combat a disease, condition or disorder and includes administering a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, polymorph or solvate thereof, to alleviate symptoms or complications a disease, condition or disorder, or to eliminate a disease, condition or disorder. The term "treatment" can also include in vitro treatment of a cell or animal model.

Лечение рака может привести к уменьшению размера опухоли. Уменьшение размера опухоли также можно назвать «регрессией опухоли». Предпочтительно после обработки размер опухоли уменьшается на 5% или более по сравнению с ее размером до обработки; более предпочтительно, размер опухоли уменьшается на 10% или более; более предпочтительно, уменьшается на 20% или более; более предпочтительно, уменьшается на 30% или более; более предпочтительно, уменьшается на 40% или более; еще более предпочтительно, уменьшается на 50% или более; и наиболее предпочтительно уменьшается более чем на 75% или более. Размер опухоли может быть измерен с помощью любых воспроизводимых средств измерения.Cancer treatment can reduce the size of the tumor. Reducing the size of the tumor can also be called "tumor regression". Preferably, after treatment, the tumor size is reduced by 5% or more compared to its size before treatment; more preferably, the tumor size is reduced by 10% or more; more preferably, is reduced by 20% or more; more preferably, it is reduced by 30% or more; more preferably, decreases by 40% or more; even more preferably, is reduced by 50% or more; and most preferably decreases by more than 75% or more. Tumor size can be measured using any reproducible measurement tool.

Лечение рака может привести к уменьшению объема опухоли. Предпочтительно после обработки объем опухоли уменьшается на 5% или более по сравнению с ее размером до обработки; более предпочтительно объем опухоли уменьшается на 10% или более; более предпочтительно, уменьшается на 20% или более; более предпочтительно, уменьшается на 30% или более; более предпочтительно, уменьшается на 40% или более; еще более предпочтительно, уменьшается на 50% или более; и наиболее предпочтительно уменьшается на более чем на 75% или более. Объем опухоли можно быть измерен с помощью любых воспроизводимых средств измерения.Cancer treatment can reduce the volume of the tumor. Preferably, after treatment, the tumor volume is reduced by 5% or more compared to its size before treatment; more preferably, the tumor volume is reduced by 10% or more; more preferably, reduced by 20% or more; more preferably, it is reduced by 30% or more; more preferably, decreases by 40% or more; even more preferably, is reduced by 50% or more; and most preferably decreases by more than 75% or more. Tumor volume can be measured using any reproducible measuring instrument.

Лечение рака может привести к уменьшению числа опухолей. Предпочтительно после обработки количество опухолей уменьшается на 5% или более по сравнению с количеством до лечения; более предпочтительно, количество опухолей уменьшается на 10% или более; более предпочтительно, уменьшается на 20% или более; более предпочтительно, уменьшается на 30% или более; более предпочтительно, уменьшается на 40% или более; еще более предпочтительно, уменьшается на 50% или более; и наиболее предпочтительно уменьшается на более чем на 75%. Количество опухолей может быть измерено с помощью любых воспроизводимых средств измерения. Количество опухолей может быть измерено путем подсчета опухолей, видимых невооруженным глазом, или при указанном увеличении. Предпочтительно указанное увеличение составляет 2x, 3x, 4x, 5x, 10x или 50x.Cancer treatment can lead to a decrease in the number of tumors. Preferably, after treatment, the number of tumors is reduced by 5% or more compared to the number before treatment; more preferably, the number of tumors is reduced by 10% or more; more preferably, is reduced by 20% or more; more preferably, it is reduced by 30% or more; more preferably, decreases by 40% or more; even more preferably, is reduced by 50% or more; and most preferably decreases by more than 75%. The number of tumors can be measured using any reproducible measuring instrument. The number of tumors can be measured by counting tumors visible to the naked eye or at a specified magnification. Preferably, said magnification is 2x, 3x, 4x, 5x, 10x or 50x.

Лечение рака может привести к уменьшению числа метастатических поражений в других тканях или органах, удаленных от расположения первичной опухоли. Предпочтительно после лечения количество метастатических поражений уменьшается на 5% или более по сравнению с числом до лечения; более предпочтительно, количество метастатических поражений уменьшается на 10% или более; более предпочтительно, уменьшается на 20% или более; более предпочтительно, уменьшается на 30% или более; более предпочтительно, уменьшается на 40% или более; еще более предпочтительно, уменьшается на 50% или более; и наиболее предпочтительно уменьшается на более чем на 75%. Количество метастатических поражений может быть измерено с помощью любых воспроизводимых средств измерения. Количество метастатических поражений может быть измерено путем подсчета метастатических поражений, видимых невооруженным глазом, или при указанном увеличении. Предпочтительно указанное увеличение составляет 2x, 3x, 4x, 5x, 10x или 50x.Cancer treatment can lead to a decrease in the number of metastatic lesions in other tissues or organs distant from the location of the primary tumor. Preferably, after treatment, the number of metastatic lesions is reduced by 5% or more compared to the number before treatment; more preferably, the number of metastatic lesions is reduced by 10% or more; more preferably, is reduced by 20% or more; more preferably, it is reduced by 30% or more; more preferably, decreases by 40% or more; even more preferably, is reduced by 50% or more; and most preferably decreases by more than 75%. The number of metastatic lesions can be measured using any reproducible measuring instrument. The number of metastatic lesions can be measured by counting metastatic lesions visible to the naked eye or at a specified magnification. Preferably, said magnification is 2x, 3x, 4x, 5x, 10x or 50x.

Как используется в настоящем описании, «субъект» или «субъекты» относится к любому животному, например млекопитающим, включая грызунов (например, мышей или крыс), собак, приматов, лемуров или людей.As used herein, "subject" or "subjects" refers to any animal, eg, mammals, including rodents (eg, mice or rats), dogs, primates, lemurs, or humans.

Лечение рака может привести к увеличению среднего времени выживания популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией, получающей только носитель. Предпочтительно, среднее время выживания увеличивается более чем на 30 дней; более предпочтительно, более чем на 60 дней; более предпочтительно, более чем на 90 дней; и наиболее предпочтительно, более чем на 120 дней. Увеличение среднего времени выживания популяции может быть измерено с помощью любых воспроизводимых средств. Увеличение среднего времени выживания популяции может быть измерено, например, путем вычисления для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение среднего времени выживания популяции также может быть измерено, например, путем вычисления для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого этапа лечения активным соединением.Cancer treatment can lead to an increase in the average survival time of the population of subjects receiving treatment compared to the population receiving only the vehicle. Preferably, the median survival time is increased by more than 30 days; more preferably more than 60 days; more preferably more than 90 days; and most preferably, more than 120 days. The increase in the mean survival time of a population can be measured by any reproducible means. The increase in the average survival time of a population can be measured, for example, by calculating the average survival time for the population after starting treatment with an active compound. The increase in the average survival time of the population can also be measured, for example, by calculating for the population the average survival time after completion of the first stage of treatment with the active compound.

Лечение рака может привести к увеличению среднего времени выживания популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией субъектов, не получающих лечение. Предпочтительно, среднее время выживания увеличивается более чем на 30 дней; более предпочтительно, более чем на 60 дней; более предпочтительно, более чем на 90 дней; и наиболее предпочтительно, более чем на 120 дней. Увеличение среднего времени выживания популяции может быть измерено с помощью любых воспроизводимых средств. Увеличение среднего времени выживания популяции может быть измерено, например, путем вычисления для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение среднего времени выживания популяции также может быть измерено, например, путем вычисления для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого этапа лечения активным соединением.Cancer treatment can lead to an increase in the average survival time of the population of subjects receiving treatment compared to the population of subjects not receiving treatment. Preferably, the median survival time is increased by more than 30 days; more preferably more than 60 days; more preferably more than 90 days; and most preferably, more than 120 days. The increase in the mean survival time of a population can be measured by any reproducible means. The increase in the average survival time of a population can be measured, for example, by calculating the average survival time for the population after starting treatment with an active compound. The increase in the average survival time of the population can also be measured, for example, by calculating for the population the average survival time after completion of the first stage of treatment with the active compound.

Лечение рака может привести к увеличению среднего времени выживания популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению популяцией, получающей монотерапию лекарственным средством, которое не является соединением по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой солью. Предпочтительно, среднее время выживания увеличивается более чем на 30 дней; более предпочтительно, более чем на 60 дней; более предпочтительно, более чем на 90 дней; и наиболее предпочтительно, более чем на 120 дней. Увеличение среднего времени выживания популяции может быть измерено с помощью любых воспроизводимых средств. Увеличение среднего времени выживания популяции может быть измерено, например, путем вычисления для популяции средней продолжительности выживания после начала лечения активным соединением. Увеличение среднего времени выживания популяции также может быть измерено, например, путем вычисления для популяции средней продолжительности выживания после завершения первого этапа лечения активным соединением.Cancer treatment can lead to an increase in the average survival time of the population of subjects receiving treatment compared to the population receiving monotherapy with a drug that is not a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably, the median survival time is increased by more than 30 days; more preferably more than 60 days; more preferably more than 90 days; and most preferably, more than 120 days. The increase in the mean survival time of a population can be measured by any reproducible means. The increase in the average survival time of a population can be measured, for example, by calculating the average survival time for the population after starting treatment with an active compound. The increase in the average survival time of the population can also be measured, for example, by calculating for the population the average survival time after completion of the first stage of treatment with an active compound.

Лечение рака может привести к уменьшению уровня смертности популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией, получающих только носитель. Лечение рака может привести к снижению уровня смертности популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией, не получающих лечение. Лечение рака может привести к снижению уровня смертности популяции субъектов, получающих лечение, по сравнению с популяцией, получающей монотерапию с лекарственным средством, которое не является соединением по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, аналогом или производным. Предпочтительно, уровень смертности снижается более чем на 2%; более предпочтительно более чем на 5%; более предпочтительно более чем на 10%; и наиболее предпочтительно более чем на 25%. Снижение уровня смертности популяции субъектов, получающих лечение, может быть измерено любыми воспроизводимыми средствами. Снижение уровня смертности популяции может быть измерено, например, путем вычисления для популяции среднего числа смертельных случаев, связанных с заболеванием, в единицу времени после начала лечения активным соединением. Снижение уровня смертности популяции также может быть измерено, например, путем вычисления для популяции среднего числа смертельных случаев, связанных с заболеванием, в единицу времени после завершения первого этапа лечения активным соединением.Cancer treatment can result in a decrease in the mortality rate of the population of subjects receiving treatment compared to the population receiving only the vehicle. Cancer treatment can result in a decrease in the mortality rate of the population of subjects receiving treatment compared to the population not receiving treatment. Cancer treatment can result in a decrease in the mortality rate of the population of subjects receiving treatment compared to the population receiving monotherapy with a drug that is not a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, metabolite, analogue or derivative thereof. Preferably, the mortality rate is reduced by more than 2%; more preferably more than 5%; more preferably more than 10%; and most preferably more than 25%. The reduction in the mortality rate of the population of subjects receiving treatment can be measured by any reproducible means. A decrease in the mortality rate of a population can be measured, for example, by calculating, for the population, the average number of deaths associated with a disease per unit time after initiation of treatment with an active compound. A decrease in the mortality rate of a population can also be measured, for example, by calculating, for the population, the average number of deaths associated with a disease per unit time after completion of the first stage of treatment with an active compound.

Лечение рака может привести к снижению скорости роста опухоли. Предпочтительно после лечения скорость роста опухоли снижается, по меньшей мере, на 5% относительно количества до лечения; более предпочтительно, скорость роста опухоли снижается по меньшей мере на 10%; более предпочтительно, снижается по меньшей мере на 20%; более предпочтительно, снижается по меньшей мере на 30%; более предпочтительно, снижается по меньшей мере на 40%; более предпочтительно, снижается по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно, снижается по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно снижается по меньшей мере на 75%. Скорость роста опухоли может быть измерена с помощью любых воспроизводимых средств измерения. Скорость роста опухоли можно измерить в соответствии с изменением диаметра опухоли в единицу времени.Cancer treatment can lead to a decrease in the rate of tumor growth. Preferably, after treatment, the tumor growth rate is reduced by at least 5% relative to the amount before treatment; more preferably, the tumor growth rate is reduced by at least 10%; more preferably, is reduced by at least 20%; more preferably, is reduced by at least 30%; more preferably, is reduced by at least 40%; more preferably, is reduced by at least 50%; even more preferably, is reduced by at least 50%; and most preferably reduced by at least 75%. Tumor growth rate can be measured using any reproducible measuring instrument. The growth rate of a tumor can be measured in accordance with the change in the diameter of the tumor per unit time.

Лечение рака может привести к уменьшению в возобновлении роста опухоли, например, после попыток удалить ее хирургическим путем. Предпочтительно, после лечения, возобновление роста опухоли составляет менее 5%; более предпочтительно, возобновлении роста опухоли составляет менее 10%; более предпочтительно менее 20%; более предпочтительно менее 30%; более предпочтительно менее 40%; более предпочтительно менее 50%; еще более предпочтительно менее 50%; и наиболее предпочтительно менее 75%. Возобновление роста опухоли может быть измерено с помощью любых воспроизводимых средств измерения. Возобновление роста опухоли измеряют, например, путем измерения увеличения диаметра опухоли после предшествующего уменьшения размеров опухоли, котороое следовало за лечением. Уменьшение возобновления роста опухоли указывает на то, что опухоль не восстанавливается после прекращения лечения.Cancer treatment can lead to a decrease in tumor regrowth, for example, after attempts to remove it surgically. Preferably, after treatment, tumor growth is less than 5%; more preferably, tumor regrowth is less than 10%; more preferably less than 20%; more preferably less than 30%; more preferably less than 40%; more preferably less than 50%; even more preferably less than 50%; and most preferably less than 75%. Tumor regrowth can be measured using any reproducible measuring instrument. Tumor regrowth is measured, for example, by measuring the increase in tumor diameter after a previous reduction in tumor size that followed treatment. A decrease in tumor regrowth indicates that the tumor does not recover after stopping treatment.

Лечение или профилактика клеточного пролиферативного нарушения может привести к снижению скорости клеточной пролиферации. Предпочтительно после лечения скорость клеточной пролиферации снижается по меньшей мере на 5%; более предпочтительно по меньшей мере на 10%; более предпочтительно по меньшей мере на 20%; более предпочтительно по меньшей мере на 30%; более предпочтительно по меньшей мере на 40%; более предпочтительно по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 75%. Скорость клеточной пролиферации может быть измерено с помощью любых воспроизводимых средств измерения. Скорость клеточной пролиферации измеряется, например, путем измерения количества делящихся клеток в образце ткани в единицу времени.Treatment or prevention of a cell proliferative disorder can lead to a decrease in the rate of cell proliferation. Preferably, after treatment, the rate of cell proliferation is reduced by at least 5%; more preferably at least 10%; more preferably at least 20%; more preferably at least 30%; more preferably at least 40%; more preferably at least 50%; even more preferably at least 50%; and most preferably at least 75%. The rate of cell proliferation can be measured using any reproducible measuring instrument. The rate of cell proliferation is measured, for example, by measuring the number of dividing cells in a tissue sample per unit of time.

Лечение или профилактика клеточного пролиферативного нарушения может приводить к уменьшению доли пролиферирующих клеток. Предпочтительно после лечения доля пролиферирующих клеток снижается по меньшей мере на 5%; более предпочтительно по меньшей мере на 10%; более предпочтительно по меньшей мере на 20%; более предпочтительно по меньшей мере на 30%; более предпочтительно по меньшей мере на 40%; более предпочтительно по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 75%. Доля пролиферирующих клеток может быть измерена с помощью любых воспроизводимых средств измерения. Предпочтительно, долю пролиферирующих клеток измеряли, например, путем количественного определения количества делящихся клеток относительно количества неделящихся клеток в образце ткани. Доля пролиферирующих клеток может быть эквивалентна митотическому индексу.Treatment or prevention of a cell proliferative disorder can lead to a decrease in the proportion of proliferating cells. Preferably, after treatment, the proportion of proliferating cells is reduced by at least 5%; more preferably at least 10%; more preferably at least 20%; more preferably at least 30%; more preferably at least 40%; more preferably at least 50%; even more preferably at least 50%; and most preferably at least 75%. The proportion of proliferating cells can be measured using any reproducible measuring instrument. Preferably, the proportion of proliferating cells is measured, for example, by quantifying the number of dividing cells relative to the number of non-dividing cells in a tissue sample. The proportion of proliferating cells can be equivalent to the mitotic index.

Лечение или профилактика клеточного пролиферативного нарушения может приводить к уменьшению размера области или зоны клеточной пролиферации. Предпочтительно после лечения размер области или зоны клеточной пролиферации уменьшается по меньшей мере на 5% по сравнению с ее размером до лечения; более предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 10%; более предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 20%; более предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 30%; более предпочтительно уменьшается по меньшей мере, на 40%; более предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 75%. Размер области или зоны клеточной пролиферации может быть измерен с помощью любых воспроизводимых средств измерения. Размер области или зоны клеточной пролиферации может быть измерен как диаметр или ширина области или зоны клеточной пролиферации.Treatment or prevention of a cell proliferative disorder can lead to a decrease in the size of the region or zone of cell proliferation. Preferably, after treatment, the size of the region or zone of cell proliferation is reduced by at least 5% compared to its size before treatment; more preferably decreases by at least 10%; more preferably decreases by at least 20%; more preferably decreases by at least 30%; more preferably decreases by at least 40%; more preferably decreases by at least 50%; even more preferably decreases by at least 50%; and most preferably decreases by at least 75%. The size of an area or zone of cell proliferation can be measured using any reproducible measuring instrument. The size of a region or zone of cell proliferation can be measured as the diameter or width of the region or zone of cell proliferation.

Лечение или профилактика клеточного пролиферативного нарушения может приводить к уменьшению количества или доли клеток, имеющих аномальный внешний вид или морфологию. Предпочтительно после лечения количество клеток, имеющих аномальную морфологию, уменьшается по меньшей мере на 5% по сравнению с его размером до лечения; более предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 10%; более предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 20%; более предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 30%; более предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 40%; более предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 50%; еще более предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 50%; и наиболее предпочтительно уменьшается по меньшей мере на 75%. Аномальный внешний вид или морфология клеток может быть измерена с помощью любых воспроизводимых средств измерения. Аномальная клеточная морфология может быть измерена с помощью микроскопии, например, с использованием инвертированного микроскопа для тканевой культуры. Аномальная клеточная морфология может иметь форму ядерного плеоморфизма.Treatment or prevention of a cell proliferative disorder can lead to a decrease in the number or proportion of cells that have an abnormal appearance or morphology. Preferably, after treatment, the number of cells having abnormal morphology is reduced by at least 5% compared to its size before treatment; more preferably decreases by at least 10%; more preferably decreases by at least 20%; more preferably decreases by at least 30%; more preferably decreases by at least 40%; more preferably decreases by at least 50%; even more preferably decreases by at least 50%; and most preferably decreases by at least 75%. The abnormal appearance or morphology of cells can be measured using any reproducible measuring instrument. Abnormal cell morphology can be measured by microscopy, for example using an inverted tissue culture microscope. Abnormal cell morphology can take the form of nuclear pleomorphism.

Как используется в настоящем описании, термин «облегчение» предназначен для описания процесса, при котором уменьшается тяжесть признака или симптома нарушения. Важно отметить, что признак или симптом можно облегчить без его устранения. В предпочтительном варианте осуществления введение фармацевтических композиций по изобретению приводит к устранению признака или симптома, однако, устранение не требуется. Ожидается, что эффективные дозы уменьшат тяжесть признака или симптома. Например, признак или симптом нарушения, такого как рак, который может возникать в нескольких местах, облегчается, если степень тяжести рака снижается внутри, по меньшей мере, одного из нескольких участков.As used herein, the term "relief" is intended to describe a process by which the severity of a sign or symptom of a disorder is reduced. It is important to note that a sign or symptom can be alleviated without correcting it. In a preferred embodiment, administration of the pharmaceutical compositions of the invention results in elimination of the sign or symptom, however, elimination is not required. Effective doses are expected to reduce the severity of the sign or symptom. For example, a sign or symptom of a disorder such as cancer, which can occur in multiple sites, is ameliorated if the severity of the cancer is reduced within at least one of the multiple sites.

Как используется в настоящем описании, термин «тяжесть» предназначен для описания потенциала рака превращаться из предракового или доброкачественного состояния в злокачественное состояние. Альтернативно, или, кроме того, тяжесть предназначена для описания стадии рака, например, в соответствии с системой TNM (принятой Международным союзом против рака (UICC) и Американским объединенным комитетом по изучению рака (AJCC)) или другими принятыми в данной области методами. Стадия рака относится к степени или тяжести рака, основанной на таких факторах, как местоположение первичной опухоли, размер опухоли, количество опухолей и вовлечение лимфатических узлов (распространение рака в лимфатические узлы). Альтернативно, или, в дополнение, тяжесть предназначена для описания степени опухоли с помощью принятых в данной области методов (см., National Cancer Institute, www.cancer.gov). Степень опухоли представляет собой систему, используемую для классификации раковых клеток с точки зрения того, насколько они ненормальны под микроскопом и насколько быстро опухоль, вероятно, будет расти и распространяться. При определении степени опухоли учитываются многие факторы, включая структуру и характер роста клеток. Конкретные факторы, используемые для определения степени опухоли, различаются для каждого типа рака. Тяжесть также описывает гистологическая форма, также называемая дифференцирование, которая относится к тому, насколько опухолевые клетки напоминают нормальные клетки того же типа ткани (см., National Cancer Institute, www.cancer.gov). Кроме того, тяжесть описывает степень полиморфизма ядер, которая относится к размеру и форме ядра в опухолевых клетках и к проценту опухолевых клеток, которые делятся (см., National Cancer Institute, www.cancer.gov).As used herein, the term "severity" is intended to describe the potential for cancer to go from a precancerous or benign condition to a malignant condition. Alternatively, or in addition, severity is intended to describe the stage of a cancer, for example, according to the TNM system (adopted by the International Union Against Cancer (UICC) and American Joint Research Committee on Cancer (AJCC)) or other methods accepted in the art. Cancer stage refers to the degree or severity of the cancer based on factors such as the location of the primary tumor, the size of the tumor, the number of tumors, and lymph node involvement (cancer spread to the lymph nodes). Alternatively, or in addition, severity is intended to describe the extent of a tumor using art-recognized techniques (see, National Cancer Institute, www.cancer.gov). Tumor grade is a system used to classify cancer cells in terms of how abnormal they are under a microscope and how quickly the tumor is likely to grow and spread. Many factors are taken into account when determining the grade of a tumor, including the structure and nature of cell growth. The specific factors used to determine the grade of a tumor differ for each type of cancer. Severity also describes a histological form, also called differentiation, which refers to how much tumor cells resemble normal cells of the same tissue type (see, National Cancer Institute, www.cancer.gov). In addition, severity describes the degree of nuclear polymorphism, which refers to the size and shape of the nucleus in tumor cells and to the percentage of tumor cells that divide (see, National Cancer Institute, www.cancer.gov).

В другом аспекте, описанном здесь, тяжесть описывает степень, до которой опухоль секретировала факторы роста, разрушила внеклеточный матрикс, стала васкуляризированной, потеряла адгезию с соседними тканями или метастазировала. Кроме того, тяжесть описывает количество мест, в которые метастазировала первичная опухоль. Наконец, тяжесть включает сложность лечения опухолей различных типов и локализаций. Например, неоперабельные опухоли, те типы рака, которые имеют больший доступ к множеству систем организма (гематологические и иммунологические опухоли), и те, которые являются наиболее устойчивыми к традиционным методам лечения, считаются наиболее тяжелыми. В этих ситуациях продление ожидаемой продолжительности жизни субъекта и/или уменьшение боли, уменьшение доли раковых клеток или ограничение клеток одной системой и улучшение стадии рака/степени опухоли/ гистологической оценки/степени полиморфизма ядер считаются смягчающими признак или симптом рака.In another aspect described herein, severity describes the extent to which a tumor has secreted growth factors, degraded the extracellular matrix, became vascularized, lost adhesion to adjacent tissues, or metastasized. In addition, severity describes the number of sites to which the primary tumor has metastasized. Finally, severity includes the complexity of treating tumors of various types and locations. For example, inoperable tumors, those types of cancer that have greater access to multiple body systems (hematologic and immunologic tumors) and those that are most resistant to conventional treatments, are considered the most severe. In these situations, extending the subject's life expectancy and / or decreasing pain, decreasing the proportion of cancer cells or limiting cells to one system, and improving the cancer stage / tumor grade / histological assessment / degree of nuclear polymorphism are considered to mitigate a sign or symptom of cancer.

Как используется в настоящем описании термин "симптом" определяется как признак заболевания, болезни, травмы или того, что что-то не так в организме. Симптомы ощущаются или замечены индивидуумом, испытывающим симптом, но не могут легко быть замечены не медицинскими работниками.As used in the present description, the term "symptom" is defined as a sign of disease, illness, injury, or that something is wrong in the body. Symptoms are felt or seen by the individual experiencing the symptom, but cannot easily be noticed by non-medical professionals.

«Фармацевтическая композиция» представляет собой состав, содержащий соединение по настоящему изобретению в форме, подходящей для введения субъекту. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция находится в насыпной форме (ангро) или в стандартной лекарственной форме. Стандартная лекарственная форма представляет собой любую из множества форм, включая, например, капсулу, IV мешок, таблетку, один насос для подачи разовой дозы на аэрозольном ингаляторе или флакон. Количество активного ингредиента (например, состава раскрытого соединения или его соли, гидрата, сольвата или изомера) в дозированной форме композиции является эффективным количеством и меняется в зависимости от конкретного вида лечения, в котором применяется эта дозированная форма. Специалист в данной области поймет, что в некоторых случаях необходимо осуществлять стандартные изменения дозировки в зависимости от возраста и состояния пациента. Доза будет также зависеть от пути введения. Рассматриваются различные пути введения, включая пероральный, легочный, ректальный, парентеральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, ингаляционный, буккальный, сублингвальный, интраплевральный, интратекальный, интраназальный и т.п. Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и устройства для ингаляции. В одном из вариантов осуществления активное соединение в стерильных условиях смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые являются необходимыми.A "pharmaceutical composition" is a composition containing a compound of the present invention in a form suitable for administration to a subject. In one embodiment, the pharmaceutical composition is in bulk (angro) or unit dosage form. The unit dosage form is any of a variety of forms, including, for example, a capsule, IV bag, tablet, one single dose pump on an aerosol inhaler, or a vial. The amount of active ingredient (eg, the composition of the disclosed compound or a salt, hydrate, solvate or isomer thereof) in a dosage form of the composition is an effective amount and will vary depending on the particular treatment in which the dosage form is used. The person skilled in the art will understand that in some cases it is necessary to make standard dosage changes depending on the age and condition of the patient. The dose will also depend on the route of administration. Various routes of administration are contemplated, including oral, pulmonary, rectal, parenteral, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, inhalation, buccal, sublingual, intrapleural, intrathecal, intranasal, and the like. Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of the present invention include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalation devices. In one embodiment, the active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and with any preservatives, buffers or propellants that are required.

Как используется в настоящем описании, выражение «фармацевтически приемлемый» относится к таким соединениям, анионам, катионам, материалам, композициям, носителям и/или лекарственным формам, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерного с целесообразным соотношением пользы/риска.As used herein, the expression "pharmaceutically acceptable" refers to such compounds, anions, cations, materials, compositions, carriers and / or dosage forms that, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity. , irritation, allergic reaction, or other problem or complication commensurate with an appropriate benefit / risk ratio.

«Фармацевтически приемлемый эксципиент» означает эксципиент, который применим для получения фармацевтической композиции, которая является в основном безопасной, нетоксичной и не является нежелательной ни с биологической, ни с какой-либо другой точки зрения, и включает эксципиент, который подходит для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения в лечении людей. Термин «фармацевтически приемлемый эксципиент», как используется в описании и формуле изобретения, включает как один, так и более чем один такой эксципиент."Pharmaceutically acceptable excipient" means an excipient that is useful for preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and not biologically or otherwise undesirable, and includes an excipient that is suitable for veterinary use, and also for pharmaceutical use in the treatment of humans. The term "pharmaceutically acceptable excipient" as used in the specification and claims includes one or more such excipients.

Варианты осуществления, представленные в настоящем описании, могут содержать фармацевтические композиции, содержащие любое соединение, раскрытое в настоящем описании, в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.The embodiments provided herein may contain pharmaceutical compositions containing any compound disclosed herein in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient or carrier.

Фармацевтическая композиция, описанная в настоящему документе, обычно формулируется так, чтобы быть совместимой с ее предполагаемым путем введения. Примеры путей введения включают парентеральный, например, внутривенный, интрадермальный, подкожный, пероральный (например, ингаляционный), трансдермальный (местный) и трансмукозальный путь введения. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, интрадермального или подкожного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферные средства, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, а также средства для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Значение pH можно регулировать кислотами или основаниями, такими как, хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Парентеральный препарат можно помещать в ампулы, одноразовые шприцы и флаконы, содержащие несколько доз, изготовленные из стекла или пластмассы.The pharmaceutical composition described herein is usually formulated to be compatible with its intended route of administration. Examples of routes of administration include parenteral, eg, intravenous, intradermal, subcutaneous, oral (eg, inhalation), transdermal (topical), and transmucosal routes of administration. Solutions or suspensions used for parenteral, intradermal, or subcutaneous administration may include the following components: a sterile diluent such as water for injection, saline, fixed oils, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol, or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methylparabens; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; buffering agents such as acetates, citrates or phosphates; and tonicity adjusting agents such as sodium chloride or dextrose. The pH can be adjusted with acids or bases such as hydrochloric acid or sodium hydroxide. The parenteral preparation can be filled in ampoules, disposable syringes, and multi-dose vials made of glass or plastic.

Соединение или фармацевтическую композицию можно вводить субъекту во многих из хорошо известных методов, используемых в настоящее время для химиотерапевтического лечения. Например, для лечения рака соединение, описанное в настоящем документе, можно вводить непосредственно в опухоли, вводить в кровоток или полости тела или принимать перорально или наносить через кожу с помощью пластырей. Выбранная доза должна быть достаточной для эффективного лечения, но не настолько высокой, чтобы вызвать неприемлемые побочные эффекты. Состояние заболевания (например, рак, предраковое состояние и тому подобное) и состояние здоровье пациента предпочтительно следует тщательно контролировать во время и в течение целесообразного периода времени после лечения.The compound or pharmaceutical composition can be administered to a subject in many of the well known methods currently used for chemotherapeutic treatment. For example, for the treatment of cancer, a compound described herein can be administered directly to tumors, injected into the bloodstream or body cavities, or taken orally or applied through the skin using patches. The dose chosen should be sufficient for effective treatment, but not so high as to cause unacceptable side effects. The condition of the disease (eg, cancer, precancerous condition, and the like) and the health status of the patient should preferably be closely monitored during and for an appropriate period of time after treatment.

Термин «терапевтически эффективное количество», как используется в настоящем описании, относится к количеству фармацевтического средства для лечения, улучшения или предотвращения идентифицированного заболевания или состояния или для проявления заметного терапевтического или ингибирующего действия. Эффект может быть обнаружен любым способом анализа, известным в данной области техники. Точное значение эффективного количества для субъекта будет зависеть от массы тела, его размера и здоровья; природы и тяжести состояния; и терапевтического средства или комбинации терапевтических средств, выбранных для введения. Терапевтически эффективное количество для данной ситуации можно определить с помощью стандартных экспериментов, которые находятся в пределах навыков и компетенции клинициста. В предпочтительном аспекте подвергаемое лечению заболевание или состояние представляет собой рак. В другом аспекте заболевание или состояние, подлежащее лечению, представляет собой клеточное пролиферативное нарушение.The term “therapeutically effective amount,” as used herein, refers to an amount of a pharmaceutical agent for treating, ameliorating, or preventing an identified disease or condition, or for exerting a marked therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The exact value of an effective amount for a subject will depend on body weight, size, and health; the nature and severity of the condition; and a therapeutic agent or a combination of therapeutic agents selected for administration. A therapeutically effective amount for a given situation can be determined using standard experimentation that is within the skill and remit of the clinician. In a preferred aspect, the disease or condition being treated is cancer. In another aspect, the disease or condition being treated is a cell proliferative disorder.

Для любого соединения терапевтически эффективное количество можно первоначально определить либо с помощью исследований на клеточных культурах, например, неопластических клетках, либо на животных моделях, обычно крысах, мышах, кроликах, собаках или свиньях. Животные модели могут также использоваться для определения соответствующего диапазона концентраций и пути введения. Эту информацию затем можно использовать для определения подходящих доз и путей введения людям. Терапевтическую/профилактическую эффективность и токсичность можно определить по стандартным фармацевтическим методикам на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, ED₅₀ (дозу, которая проявляет терапевтическую эффективность для 50% популяции) и LD₅₀ (дозу, которая оказывается летальной для 50% популяции). Соотношение между дозами, проявляющими токсический и терапевтический эффекты, представляет собой терапевтический индекс, и этот индекс можно выразить как отношение LD₅₀/ED₅₀. Предпочтительными являются фармацевтические композиции, которые демонстрируют высокие значения терапевтического индекса. Дозировка может меняться в указанном диапазоне в зависимости от применяемой дозированной формы, восприимчивости пациента и пути введения.For any compound, a therapeutically effective amount can be initially determined either by cell culture studies, eg, neoplastic cells, or in animal models, typically rats, mice, rabbits, dogs, or pigs. Animal models can also be used to determine the appropriate concentration range and route of administration. This information can then be used to determine appropriate doses and routes of administration in humans. Therapeutic / prophylactic efficacy and toxicity can be determined by standard pharmaceutical techniques in cell cultures or experimental animals, for example, ED ₅₀ (dose that is therapeutic in 50% of the population) and LD ₅₀ (dose that is lethal in 50% of the population). The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index, and this index can be expressed as the ratio LD ₅₀ / ED ₅₀ . Pharmaceutical compositions that exhibit high therapeutic index values are preferred. The dosage can vary within the indicated range depending on the dosage form used, the patient's response and the route of administration.

Дозировку и путь введения подбирают таким образом, чтобы обеспечить желаемые уровни активного средства (средств) или чтобы поддержать желаемый эффект. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают тяжесть болезненного состояния, общее состояние здоровья субъекта, его возраст, массу тела и пол субъекта, рацион питания, время и частоту введения, комбинацию (комбинации) лекарственных средств, чувствительность реакции и переносимость/восприимчивость к терапии. Фармацевтические композиции длительного действия можно вводить каждые 3-4 дня, каждую неделю или раз в две недели, в зависимости от периода полужизни и скорости выведения конкретного состава.The dosage and route of administration are adjusted to provide the desired levels of active agent (s) or to maintain a desired effect. Factors that can be taken into account include the severity of the disease state, the general health of the subject, his age, body weight and sex of the subject, diet, time and frequency of administration, drug combination (s), response sensitivity, and tolerance / susceptibility to therapy. Long-acting pharmaceutical compositions can be administered every 3-4 days, every week, or every two weeks, depending on the half-life and elimination rate of the particular formulation.

Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены хорошо известным способом, например, посредством обычного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, включая эксципиенты и/или вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые могут быть использованы в фармацевтических целях. Подходящий состав, безусловно, будет зависеть от выбранного пути введения.Pharmaceutical compositions containing the active compounds described herein can be prepared in a well-known manner, for example, by conventional mixing, dissolving, granulating, panning, trituration, emulsification, encapsulation, inclusion or lyophilization. Pharmaceutical compositions can be prepared in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable carriers, including excipients and / or adjuvants that facilitate the processing of the active compounds into preparations that can be used for pharmaceutical purposes. The appropriate formulation will of course depend on the route of administration chosen.

Фармацевтические композиции, подходящие для применения в форме инъекций, включают стерильные водные растворы (в случае, если компоненты состава растворимы в воде) или дисперсии, и стерильные порошки для получения стерильных растворов или дисперсий для немедленного введения. В случае внутривенного введения, подходящие носители включают физиологический солевой раствор, бактериостатическую воду, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) или фосфатный буферный солевой раствор (PBS). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и должна иметь такую текучесть, чтобы ее можно было легко вводить с помощью шприца. Она должна сохранять устойчивость в условиях производства и хранения, и ее необходимо защитить от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), и их подходящие смеси. Может поддерживаться необходимая текучесть, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, сохранением требуемого размера частиц в случае дисперсии, а также с помощью поверхностно-активных веществ. Предотвратить действие микроорганизмов можно с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях будет предпочтительно включение в композицию изотонических средств, например, сахаров, полиспиртов, таких как манит, сорбит и хлорида натрия. Продолжительной абсорбции композиций для инъекции можно добиться включением в композицию средства, которое замедляет абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.Pharmaceutical compositions suitable for use in the form of injections include sterile aqueous solutions (if the components of the formulation are water-soluble) or dispersions, and sterile powders for preparing sterile solutions or dispersions for immediate administration. For intravenous administration, suitable carriers include physiological saline, bacteriostatic water, Cremophor EL ™ (BASF, Parsippany, N.J.), or phosphate buffered saline (PBS). In all cases, the composition must be sterile and must have such a fluidity that it can be easily administered with a syringe. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be protected from the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol, and the like), and suitable mixtures thereof. The desired fluidity can be maintained, for example, by using a coating such as lecithin, by maintaining the desired particle size in the case of dispersion, and by using surfactants. The action of microorganisms can be prevented by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, ascorbic acid, thimerosal, etc. In many cases, it will be preferable to include in the composition isotonic agents, for example, sugars, polyalcohols such as mannitol, sorbitol and sodium chloride. Prolonged absorption of compositions for injection can be achieved by the inclusion in the composition of an agent that slows down absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.

Стерильные растворы для инъекций могут быть получены путем включения активного соединения, взятого в необходимом количестве, в подходящем растворителе с одним из или комбинации ингредиентов, перечисленных выше, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают введением активного соединения в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из числа перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекции, способами их получения являются вакуумная сушка и лиофилизация, что позволяет получить порошок активного ингредиента в комбинации с любым дополнительным желаемым ингредиентом, образовавшимися из их раствора, полученного ранее стерильным фильтрованием.Sterile injectable solutions can be prepared by incorporating the active compound in the required amount in a suitable solvent with one or a combination of the ingredients listed above, if necessary, followed by filtration sterilization. Typically, dispersions are prepared by incorporating the active compound into a sterile vehicle that contains a basic dispersion medium and other required ingredients from those listed above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile solutions for injection, the methods of their preparation are vacuum drying and lyophilization, which makes it possible to obtain a powder of the active ingredient in combination with any additional desired ingredient formed from their solution previously obtained by sterile filtration.

Пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или пригодный в пищу фармацевтически приемлемый носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для целей перорального терапевтического введения активное соединение может быть объединено с эксципиентами и использовано в форме таблеток, пастилок или капсул. Пероральные композиции можно также получать с использованием жидкого носителя, с целью применения в качестве полоскания для рта, причем соединение в жидком носителе применяют перорально, полоща рот, и выплевывают или проглатывают. В композицию в качестве ее составной части можно включать фармацевтически приемлемые связующие агенты и/или адъюванты. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений сходной природы: связующий компонент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, смола трагаканта или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, Primojel® поперечно сшитый карбоксиметилированный крахмал или кукурузный крахмал; смазывающее средство, такое как стеарат магния или Sterotes; средство для улучшения скольжения, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусовое средство, такое как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая добавка.Oral compositions typically include an inert diluent or an edible pharmaceutically acceptable carrier. They can be enclosed in gelatin capsules or compressed into tablets. For the purpose of oral therapeutic administration, the active compound can be combined with excipients and used in the form of tablets, troches or capsules. Oral compositions can also be prepared using a liquid carrier for use as a mouthwash, wherein the compound in the liquid carrier is administered orally by rinsing the mouth and spit out or swallowed. Pharmaceutically acceptable binders and / or adjuvants may be included in the composition as an integral part. Tablets, pills, capsules, lozenges, etc. may contain any of the following ingredients or compounds of a similar nature: a binder such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; an excipient such as starch or lactose, a disintegrant such as alginic acid, Primojel® cross-linked carboxymethylated starch or corn starch; a lubricant such as magnesium stearate or Sterotes; glidants such as colloidal silicon dioxide; a sweetener such as sucrose or saccharin; or a flavoring agent such as peppermint, methyl salicylate, or orange flavor.

Для введения с помощью ингаляции соединения доставляют в форме аэрозоля из контейнера, находящегося под давлением, или распылителя, который содержит подходящий пропеллент, например, газ, такой как диоксид углерода, или ингалятора.For administration by inhalation, the compounds are delivered in the form of an aerosol from a pressurized container or nebulizer that contains a suitable propellant, for example a gas such as carbon dioxide, or an inhaler.

Системное введение можно также осуществлять трансмукозальным или трансдермальным путем. С целью трансмукозального или трансдермального введения в составе используются проникающие средства (пенетранты), которые подходят для того барьера, который необходимо преодолеть. Такие пенетранты широко известны в данной области и включают, например, в случае трансмукозального введения, детергенты, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Трансмукозальное введение можно осуществить с помощью назальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения активные соединения включают в состав мазей, бальзамов, гелей или кремов, которые хорошо известны в данной области.Systemic administration can also be carried out by the transmucosal or transdermal route. For the purpose of transmucosal or transdermal administration, penetrants are used in the composition, which are suitable for the barrier that must be overcome. Such penetrants are widely known in the art and include, for example, in the case of transmucosal administration, detergents, bile salts and fusidic acid derivatives. Transmucosal administration can be carried out using nasal sprays or suppositories. For transdermal administration, the active compounds are formulated in ointments, balms, gels or creams that are well known in the art.

Активные соединения можно включать в состав вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, которые будут препятствовать быстрому выведению соединения из организма, как в случае составов с регулируемым высвобождением, в число которых входят имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно применять биоразрушаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких составов должны быть очевидны специалисту в данной области техники.The active compounds can be formulated together with pharmaceutically acceptable carriers that will inhibit the rapid clearance of the compound from the body, as in the case of controlled release formulations, which include implants and microencapsulated delivery systems. Biodegradable, biocompatible polymers can be used such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid. Methods for preparing such formulations should be apparent to those skilled in the art.

Как правило, предпочтительно получать пероральные или парентеральные композиции в единичной дозированной форме для легкости введения и однородности дозировки. Дозированная лекарственная форма, как используется в настоящем описании, относится к физически дискретным единицам, предназначенным для введения разовой дозы субъекту, подвергаемому лечению; причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного соединения, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Конкретные характеристики дозированных лекарственных форм, как указано здесь, определяются и непосредственно зависят от индивидуальных характеристик активного соединения и конкретного терапевтического эффекта, которого необходимо добиться.It is generally preferred to formulate oral or parenteral compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. A dosage form, as used herein, refers to physically discrete units for administration of a single dose to a subject to be treated; each unit containing a predetermined amount of active compound calculated to produce the desired therapeutic effect in association with the required pharmaceutical carrier. The specific characteristics of dosage forms, as set forth herein, are determined and directly dependent on the individual characteristics of the active compound and the particular therapeutic effect to be achieved.

При терапевтическом применении дозировки фармацевтических композиций, используемых в соответствии с представленными в настоящем описании вариантами осуществления, варьируются в зависимости от средства, возраста, массы и клинического состояния пациента-реципиента, причем опыт и мнение клинициста или практикующего врача, назначающего терапию, среди прочих факторов влияет на выбор дозировки. Как правило, доза должна быть достаточной, чтобы приводить к замедлению и, предпочтительно, регрессии, роста опухолей, а также предпочтительно вызывать полную регрессию рака. Дозы могут находиться в пределах от примерно 0,01 мг/кг в день до примерно 5000 мг/кг в день. В предпочтительных аспектах дозы могут находиться в пределах от примерно 1 мг/кг в день до примерно 1000 мг/кг в день. В одном аспекте доза будет находиться в диапазоне от примерно 0,1 мг/день до примерно 50 г/день; от примерно 0,1 мг/день до примерно 25 г/день; от примерно 0,1 мг/день до примерно 10 г/день; от примерно 0,1 мг до примерно 3 г/день; или от примерно 0,1 мг до примерно 1 г/день в виде однократных, разделенных или непрерывных доз (доза может быть скорректирована с учетом массы пациента в кг, площади поверхности тела в м² и возраста в годах). Эффективным количеством фармацевтического средства является такое, которое обеспечивает объективно определяемое улучшение, отмечаемое клиницистом или другим квалифицированным наблюдателем. Например, регрессия опухоли у пациента может быть измерена со ссылкой на диаметр опухоли. Уменьшение диаметра опухоли указывает на регрессию. Регрессия также показана неспособностью опухолей повторяться после прекращения лечения. Как используется в настоящем описании, термин «эффективная дозировка» относится к количеству активного соединения, которое вызывает желаемый биологический эффект у субъекта или в клетке.In therapeutic use, the dosages of the pharmaceutical compositions used in accordance with the embodiments described herein will vary depending on the agent, age, weight and clinical condition of the recipient patient, with the experience and judgment of the clinician or therapist prescribing the therapy, among other factors. the choice of dosage. In general, the dose should be sufficient to slow, and preferably regress, tumor growth, and preferably to induce complete regression of the cancer. Doses can range from about 0.01 mg / kg per day to about 5000 mg / kg per day. In preferred aspects, doses can range from about 1 mg / kg per day to about 1000 mg / kg per day. In one aspect, the dose will range from about 0.1 mg / day to about 50 g / day; from about 0.1 mg / day to about 25 g / day; from about 0.1 mg / day to about 10 g / day; about 0.1 mg to about 3 g / day; or from about 0.1 mg to about 1 g / day in single, divided or continuous doses (dose may be adjusted for patient weight in kg, body surface area in m ² and age in years). An effective amount of a pharmaceutical agent is one that provides an objectively measurable improvement as noted by a clinician or other qualified observer. For example, tumor regression in a patient can be measured with reference to the diameter of the tumor. A decrease in tumor diameter indicates regression. Regression is also shown by the inability of tumors to recur after discontinuation of treatment. As used herein, the term "effective dosage" refers to the amount of active compound that produces the desired biological effect in a subject or in a cell.

Фармацевтические композиции могут быть включены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями для введения.The pharmaceutical compositions can be included in a container, package, or dispenser along with instructions for administration.

Способы получения и введения раскрытых соединений можно найти в Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19.sup.th edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1995). В одном варианте осуществления соединения, описанные в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в фармацевтических препаратах в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают твердые инертные наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Соединения должны присутствовать в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения желаемого количества дозы в описанных в настоящем документе диапазоне.Methods for the preparation and administration of the disclosed compounds can be found in Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19.sup.th edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1995). In one embodiment, the compounds described herein and their pharmaceutically acceptable salts can be used in pharmaceutical preparations in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Suitable pharmaceutically acceptable carriers include solid excipients or diluents and sterile aqueous or organic solutions. The compounds must be present in such pharmaceutical compositions in amounts sufficient to provide the desired dosage amount within the range described herein.

В качестве примера и без ограничения, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для иммунной терапии рака, нацеленной на иммуносупрессивные клетки хозяина в микроокружении опухоли, которая может быть либо миелоидной, либо лимфоидной линии. Типичные виды рака, которые могут быть подвергнуты лечению с использованием одного или нескольких соединений по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, типы опухолей, которые содержат высокие уровни миелоидного инфильтрата на основе Атласа ракового генома (TCGA). Типы опухолей могут включать аденокарциному поджелудочной железы, светлоклеточный рак почки, плоскоклеточную карциному головы и шеи (SCCHN), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), колоректальный рак (CRC), гепато-целлюлярную карциному (HCC), серозный эпителиальный рак яичников, рак шейки матки, переходно-клеточный рак мочевого пузыря и трижды негативный рак молочной железы (TNBC).By way of example and without limitation, the compounds described herein can be used for cancer immune therapy targeting host immunosuppressive cells in the tumor microenvironment, which can be either myeloid or lymphoid lineage. Typical cancers that can be treated with one or more of the compounds of the present invention include, but are not limited to, tumor types that contain high levels of myeloid infiltrate based on the Cancer Genome Atlas (TCGA). Tumor types may include adenocarcinoma of the pancreas, clear cell carcinoma of the kidney, squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN), non-small cell lung cancer (NSCLC), colorectal cancer (CRC), hepatocellular carcinoma (HCC), serous epithelial ovarian cancer, cervical cancer , transitional cell carcinoma of the bladder and triple negative breast cancer (TNBC).

Рак, который подлежит лечению, может быть стадирован в соответствии с системой классификации TNM Американского объединенного комитета по изучению рака (AJCC), где опухоли (T) присваивают стадию TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c или T4d; и где регионарным лимфатическим узлам (N) присваивают стадию NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b или N3c; и где отдаленным метастазам (M) присваивают стадию MX, M0 или M1. Рак, который подлежит лечению, может быть стадирован в соответствии с классификацией Американским объединенным комитетом по изучению рака (AJCC) как стадия I, стадия IIA, стадия IIB, стадия IIIA, стадия IIIB, стадия IIIC, или стадия IV. Раку, подлежащему лечению, может быть присвоена степень в соответствии с классификацией AJCC как степень GX (например, степень не может быть оценена), степень 1, степень 2, степень 3 или степень 4. Рак, подлежащий лечению, может быть стадирован в соответствии с патологической классификацией AJCC (pN) pNX, pN0, PN0 (I-), PN0 (I+), PN0 (mol-), PN0 (mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b или pN3c.Cancer to be treated can be staged according to the American Joint Committee for Research on Cancer (AJCC) TNM classification system, where tumors (T) are assigned to the stage TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4. T4a, T4b, T4c, or T4d; and where the regional lymph nodes (N) are assigned the stage NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b or N3c; and where distant metastases (M) are assigned stage MX, M0, or M1. Cancer to be treated can be staged according to the American Joint Committee for Research on Cancer (AJCC) classification as stage I, stage IIA, stage IIB, stage IIIA, stage IIIB, stage IIIC, or stage IV. The cancer to be treated can be assigned a grade according to the AJCC classification as a GX grade (for example, the grade cannot be graded), grade 1, degree 2, degree 3, or degree 4. Cancer to be treated can be staged according to pathological classification AJCC (pN) pNX, pN0, PN0 (I-), PN0 (I +), PN0 (mol-), PN0 (mol +), PN1, PN1 (mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b , pN3, pN3a, pN3b or pN3c.

Рак, подлежащий лечению, может включать опухоль, которая, как было определено, меньше или равна примерно 2 сантиметрам в диаметре. Рак, подлежащий лечению, может включать опухоль, которая, как было определено, составляет от примерно 2 до примерно 5 сантиметров в диаметре. Рак, подлежащий лечению, может включать опухоль, которая, как было установлено, больше или равна примерно 3 сантиметров в диаметре. Рак, подлежащий лечению, может включать опухоль, которая, как было установлено, больше 5 сантиметров в диаметре. Рак, который можно лечить, можно классифицировать в соответствии с микроскопическим исследованием как высоко дифференцированный, умеренно дифференцированный, слабодифференцированный или недифференцированный. Рак, подлежащий лечению, можно классифицировать в соответствии с микроскопическим исследованием по отношению к количеству митозов (например, количество клеточного деления) или ядерному плейоморфизму (например, изменение в клетках). Рак, подлежащий лечению, можно классифицировать в соответствии с микроскопическим исследованием как связанный с областями некроза (например, области умирающих или дегенерирующих клеток). Рак, подлежащий лечению, можно классифицировать как имеющий аномальный кариотип, содержащий аномальное количество хромосом или, содержащий одну или несколько хромосом, которые являются аномальными по внешнему виду. Рак, подлежащий лечению, можно классифицировать как являющийся анэуплоидным, триплоидным, тетраплоидным или как имеющий чередующуюся плоидность. Рак, подлежащий лечению, можно классифицировать как имеющий хромосомную транслокацию или делецию или дупликацию всей хромосомы или участок делеции, дупликации или амплификации части хромосомы.Cancer to be treated may include a tumor that has been determined to be less than or equal to about 2 centimeters in diameter. Cancer to be treated can include a tumor that has been determined to be from about 2 to about 5 centimeters in diameter. Cancer to be treated may include a tumor found to be greater than or equal to about 3 centimeters in diameter. Cancer to be treated may include a tumor that has been found to be larger than 5 centimeters in diameter. Cancers that can be treated can be classified according to microscopic examination as highly differentiated, moderately differentiated, poorly differentiated, or undifferentiated. The cancer to be treated can be classified according to microscopic examination in relation to the number of mitoses (eg, the amount of cell division) or nuclear pleiomorphism (eg, a change in cells). The cancer to be treated can be classified according to microscopic examination as associated with areas of necrosis (eg, areas of dying or degenerating cells). Cancer to be treated can be classified as having an abnormal karyotype, containing an abnormal number of chromosomes, or containing one or more chromosomes that are abnormal in appearance. The cancer to be treated can be classified as being aneuploid, triploid, tetraploid, or alternating ploidy. Cancer to be treated can be classified as having a chromosomal translocation or deletion or duplication of an entire chromosome, or a region of deletion, duplication or amplification of a portion of a chromosome.

Соединения или их фармацевтически приемлемые соли вводят перорально, назально, трансдермально, пульмонально, ингаляционно, буккально, сублингвально, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, ректально, интраплеврально, интратекально и парентерально. В одном варианте осуществления соединение вводят перорально. Специалист в данной области поймет преимущества определенных путей введения.The compounds or their pharmaceutically acceptable salts are administered orally, nasally, transdermally, pulmonally, inhalation, buccal, sublingual, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, rectal, intrapleural, intrathecal and parenteral. In one embodiment, the compound is administered orally. One of ordinary skill in the art will understand the advantages of certain routes of administration.

Схему введения соединений по настоящему изобретению выбирают в соответствии с рядом факторов, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния, подвергаемого лечению; путь введения; функцию печени и почек пациента; и конкретное применяемое соединение или его соль. Рядовой врач или ветеринар способен легко определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимого для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования данного состояния.The dosage regimen for the compounds of the present invention is selected in accordance with a number of factors, including the type, species, age, weight, sex, and medical condition of the patient; the severity of the condition being treated; route of administration; the patient's liver and kidney function; and the particular compound used or a salt thereof. The average physician or veterinarian can easily determine and prescribe the effective amount of a drug needed to prevent, counteract, or stop the progression of a given condition.

В качестве примера и без ограничения, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для иммунной терапии рака, нацеленной на иммуносупрессивные клетки хозяина в микроокружении опухоли, которая может быть либо миелоидной, либо лимфоидной линии.By way of example and without limitation, the compounds described herein can be used for cancer immune therapy targeting host immunosuppressive cells in the tumor microenvironment, which can be either myeloid or lymphoid lineage.

Типы опухолей могут включать аденокарциному поджелудочной железы, светлоклеточный рак почки, плоскоклеточную карциному головы и шеи (SCCHN), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), колоректальный рак (CRC), гепато-целлюлярную карциному (HCC), серозный эпителиальный рак яичников, рак шейки матки, переходно-клеточный рак мочевого пузыря и трижды негативный рак молочной железы (TNBC).Tumor types may include adenocarcinoma of the pancreas, clear cell carcinoma of the kidney, squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN), non-small cell lung cancer (NSCLC), colorectal cancer (CRC), hepatocellular carcinoma (HCC), serous epithelial ovarian cancer, cervical cancer , transitional cell carcinoma of the bladder and triple negative breast cancer (TNBC).

ПРИМЕРЫEXAMPLES

ПРИМЕРЫ I-LXVEXAMPLES I-LXV

Общее:General:

Нагрев микроволновым излучением проводили с использованием микроволновой печи Biotage Emrys Liberator или Initiator. Колоночную хроматографию проводили с использованием Biotage SP4. Удаление растворителя проводили с использованием либо роторного испарителя Büchii, либо центробежного испарителя Genevac. Препаративную LC/MS проводили с использованием автоочистителя Waters и колонки 19×100 мм XTerra 5 микрон MS C18 в условиях кислотной подвижной фазы. Спектры ЯМР регистрировали с использованием спектрометра Varian 400 МГц.Microwave heating was performed using a Biotage Emrys Liberator or Initiator microwave oven. Column chromatography was performed using Biotage SP4. Solvent removal was performed using either a Büchii rotary evaporator or a Genevac centrifugal evaporator. Preparative LC / MS was performed using a Waters auto-cleaner and a 19 x 100 mm XTerra 5 micron MS C18 column under acid mobile phase conditions. NMR spectra were recorded using a Varian 400 MHz spectrometer.

Когда термин «инертный» используется для описания реактора (например, реакционный сосуд, колба, стеклянный реактор и тому подобное), подразумевается, что воздух в реакторе заменен по существу не содержащим влаги или сухим, инертным газом (таким как азот, аргон и тому подобное).When the term "inert" is used to describe a reactor (e.g., a reaction vessel, flask, glass reactor, and the like), it is meant that the air in the reactor has been replaced with a substantially moisture-free or dry, inert gas (such as nitrogen, argon, and the like ).

Общие способы и эксперименты для получения соединений по настоящему изобретению приведены ниже. В некоторых случаях конкретное соединение описано в качестве примера. Однако, следует иметь в виду, что в каждом случае ряд соединений по настоящему изобретению получают в соответствии со схемами и экспериментами, описанными ниже.General methods and experiments for preparing compounds of the present invention are shown below. In some cases, a particular compound is described as an example. However, it should be borne in mind that in each case, a number of compounds of the present invention are obtained in accordance with the schemes and experiments described below.

Общие экспериментальные методы:General experimental methods:

Следующие аббревиатуры используются в экспериментальных процедурах.The following abbreviations are used in experimental procedures.

AcOH - уксусная кислотаAcOH - acetic acid

водн. - водныйaq. - water

tBuOK - трет-бутоксид калияtBuOK - potassium tert-butoxide

Cbz - бензилоксикарбонилCbz - benzyloxycarbonyl

CDCl₃ - дейтерированный хлороформCDCl ₃ - deuterated chloroform

CH₂Cl₂ - дихлорметанCH ₂ Cl ₂ - dichloromethane

DCM - дихлорметанDCM - dichloromethane

DIPEA - диизопропилэтиламинDIPEA - diisopropylethylamine

DMAP - диметиламинопиридинDMAP - dimethylaminopyridine

DMF - N,N-диметилформамидDMF - N, N-dimethylformamide

DMSO - диметилсульфоксидDMSO - dimethyl sulfoxide

E - этилацетатE - ethyl acetate

EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидEDC - 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide

EtOAc - этилацетатEtOAc - ethyl acetate

HCl - хлористый водородHCl - hydrogen chloride

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматографияHPLC - High Performance Liquid Chromatography

H - гептанH - heptane

HATU - 1-[Бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфатHATU - 1- [Bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate

iPrOH - изопропанол i PrOH - isopropanol

K₂CO₃ - карбонат калияK ₂ CO ₃ - potassium carbonate

MgSO₄ - сульфат магнияMgSO ₄ - magnesium sulfate

MeI - метилиодидMeI - methyl iodide

MsCl - метансульфонил хлоридMsCl - methanesulfonyl chloride

MS 3Å - 3Å молекулярные ситаMS 3Å - 3Å molecular sieves

MTBE - Метил-трет-бутиловый эфирMTBE - Methyl tert-butyl ether

NaOH - гидроксид натрияNaOH - sodium hydroxide

NaHCO₃ - гидрокарбонат натрияNaHCO ₃ - sodium bicarbonate

Na₂CO₃ - бикарбонат натрияNa ₂ CO ₃ - sodium bicarbonate

Na₂SO₄ - сульфат натрияNa ₂ SO ₄ - sodium sulfate

Na₂S₂O₃- Тиосульфат натрияNa ₂ S ₂ O ₃ - Sodium thiosulfate

Pd(OH)₂ - дигидроксид палладияPd (OH) ₂ - palladium dihydroxide

Pd(PPh₃)₄ - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)Pd (PPh ₃ ) ₄ - tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)

PyBOP - бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний гексафторфосфатPyBOP - benzotriazol-1-yl-hydroxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate

PTLC - препаративная тонкослойная хроматографияPTLC - preparative thin layer chromatography

комн. темпер.- комнатная температураroom temperature - room temperature

TBME - трет-бутил метиловый эфирTBME - tert-butyl methyl ether

TBTU - O-(Бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборатTBTU - O- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate

TEA - триэтиламинTEA - triethylamine

TFA - трифторуксусная кислотаTFA - trifluoroacetic acid

THF - тетрагидрофуранTHF - tetrahydrofuran

TLC - тонкослойная хроматографияTLC - thin layer chromatography

ЯМР: ¹НЯМР спектры были сняты с использованием CDCl₃, если не указано иное, и были записаны при 400 или 500 МГц с использованием приборов Varian. Указанные мультиплетности представляют собой с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, квин=квинтет, секс=секстет, м=мультиплет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, ш= широкий сигнал. Масса: Waters Acquity Ultra Performance LC.NMR: ¹ NMR spectra were _{recorded using CDCl 3} , unless otherwise indicated, and were recorded at 400 or 500 MHz using Varian instruments. The multiplicities indicated are s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, quin = quintet, sex = sextet, m = multiplet, dd = double doublet, dt = double triplet, w = broad signal. Mass: Waters Acquity Ultra Performance LC.

Пример IExample I

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 1)(S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 1)

Триэтиламмоний (E)-3-циано-1,1,1-трифтор-4-метокси-4-оксобут-2-ен-2-олат (203):Triethylammonium (E) -3-cyano-1,1,1-trifluoro-4-methoxy-4-oxobut-2-en-2-olate (203):

К раствору метил 2-цианоацетата (201) (35,5 мл, 404 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусного ангидрида (202) (61,7 мл, 444 ммоль) в DCM (519 мл) при 0°C медленно добавляли TEA (121 мл, 868 ммоль) таким образом, чтобы температура внутренней реакции поддерживалась ниже 18°C. Удаляли охлаждающую баню и красный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ TLC (70% E/H) показал два сильных УФ активных пятна при R_f=0,1 и 0,2. Если образец разбавляли и определяли анализом TLC, было только одно пятно при R_f=0,2. LCMS показала только в отрицательном режиме для желаемого [M-H]=194. Реакцию гасили добавлением насыщ. NaHCO₃ (400 мл), и разделенную водную фазу экстрагировали 6×150 мл DCM, пока анализ TLC не показал, что продукта больше нет. Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением красного цвета прозрачного липкого масла в качестве желаемого продукта (120 г, 100% выход). Этот неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 3,65 (с, 3H), 3,18 (кв, J=7,4 Гц, 6H), 1,29 (т, J=7,4 Гц, 9H). LCMS (ES) (M-H)=194,1.To a solution of methyl 2-cyanoacetate (201) (35.5 ml, 404 mmol) and 2,2,2-trifluoroacetic anhydride (202) (61.7 ml, 444 mmol) in DCM (519 ml) at 0 ° C slowly TEA (121 ml, 868 mmol) was added so that the internal reaction temperature was kept below 18 ° C. The cooling bath was removed and the red clear solution was stirred at room temperature overnight. TLC analysis (70% E / H) showed two strong UV active spots at R _f = 0.1 and 0.2. If the sample was diluted and determined by TLC analysis, there was only one spot at R _f = 0.2. LCMS showed only in negative mode for desired [MH] = 194. The reaction was quenched by the addition of sat. NaHCO ₃ (400 ml) and the separated aqueous phase was extracted with 6 × 150 ml DCM until TLC analysis indicated no more product. The combined organic phase was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to give a red, clear, sticky oil as the desired product (120 g, 100% yield). This crude product was used in the next step without further purification. ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 3.65 (s, 3H), 3.18 (q, J = 7.4 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 9H). LCMS (ES) (MH) = 194.1.

Метил 5-амино-1-(2-гидроксиэтил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (206):Methyl 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (206):

К раствору 2-гидразинилэтанола (205) (46,2 г, 608 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) при 0°C добавляли метансульфоновую кислоту (47,3 мл, 729 ммоль) по каплям (экзотермическую), а затем TFA (62,4 мл, 810 ммоль). После удаления охлаждающей бани, смесь перемешивали в течение 10 мин, и затем добавляли триэтиламмоний (E)-3-циано-1,1,1-трифтор-4-метокси-4-оксобут-2-ен-2-олат (203) (120 г, 405 ммоль) промывая 1,4-диоксаном (280 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, нагревали до 80°C и перемешивали в течение 1 ч. Анализ TLC (70% E/H) показал в основном следы SM при R_f=0,25 и новые пятна при R_f=0,45 и 0,7 (очень незначительные). Анализ LCMS показал желаемый пик [M+H]=254. И отрицательный режим анализа LCMS не показал исходный материал. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, охлаждали до 0°C, осторожно гасили насыщ.. NaHCO₃ до тех пор, пока не будет больше пузырьков и pH~8. Это затем экстрагировали 5×150 мл EtOAc до тех пор, пока TLC не обнаружит больше продукта. Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Хроматографическая очистка на силикагеле (20%-50%, а затем 50% изократический) дает желаемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества, (12,2 г, 12% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 4,08 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,86 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=254,0.To a solution of 2-hydrazinylethanol (205) (46.2 g, 608 mmol) in 1,4-dioxane (200 ml) at 0 ° C was added methanesulfonic acid (47.3 ml, 729 mmol) dropwise (exothermic), and then TFA (62.4 ml, 810 mmol). After removing the cooling bath, the mixture was stirred for 10 min and then triethylammonium (E) -3-cyano-1,1,1-trifluoro-4-methoxy-4-oxobut-2-en-2-olate (203) was added (120 g, 405 mmol) washing with 1,4-dioxane (280 ml). The resulting mixture was stirred for 10 min at room temperature, heated to 80 ° C and stirred for 1 h. TLC analysis (70% E / H) showed mainly traces of SM at R _f = 0.25 and new spots at R _f = 0.45 and 0.7 (very insignificant). LCMS analysis showed the desired peak [M + H] = 254. And negative LCMS analysis mode showed no starting material. The mixture was cooled to room temperature, concentrated, cooled to 0 ° C, carefully quenched with sat .. NaHCO ₃ until no more bubbles and pH ~ 8. This was then extracted with 5x150 ml EtOAc until more product was detected by TLC. The combined organic phase was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to give a yellow oil. Chromatographic purification on silica gel (20% -50% then 50% isocratic) gives the desired product as a light yellow solid, (12.2 g, 12% yield). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 4.08 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.79 (s , 3H). LCMS (ES) (M + H) = 254.0.

Метил 5-амино-1-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (207):Methyl 5-amino-1- (2 - ((methylsulfonyl) oxy) ethyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (207):

К раствору метил 5-амино-1-(2-гидроксиэтил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (206) (14,8 г, 58,5 ммоль) и TEA (16,3 мл, 117 ммоль) в DCM (100 мл) и THF (100 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (5,02 мл, 64,5 ммоль) по каплям в течение 10 мин и перемешивали в течение 15 мин. Анализ TLC (50% E/H) не обнаружил разницы в Rf между исходным материалом и продуктом. Анализ LCMS показал, что реакция была осуществлена, показав [M+H]=332 и без пика исходного материала [M+H]=254. Реакцию гасили добавлением насыщ. NaHCO₃, экстрагировали 3×50 мл EtOAc, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Хроматографическая очистка на силикагеле (20%-50% и затем 50% изократический) дает желаемый продукт (18,1 г, 93% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 4,55 (т, J=5,3 Гц, 2H), 4,32 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,98 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=332,0.To a solution of methyl 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (206) (14.8 g, 58.5 mmol) and TEA (16.3 ml, 117 mmol) in DCM (100 ml) and THF (100 ml) at 0 ° C was added methanesulfonyl chloride (5.02 ml, 64.5 mmol) dropwise over 10 min and stirred for 15 min. TLC analysis (50% E / H) showed no difference in Rf between starting material and product. LCMS analysis indicated that the reaction was carried out, showing [M + H] = 332 and no starting material peak [M + H] = 254. The reaction was quenched by the addition of sat. NaHCO ₃ , extracted with 3 × 50 ml EtOAc, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to give a yellow oil. Chromatographic purification on silica gel (20% -50% and then 50% isocratic) gives the desired product (18.1 g, 93% yield). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 4.55 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 (s , 3H), 2.98 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 332.0.

Метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (208):Methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208):

Безводную суспензию метил 5-амино-1-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (207) (2,10 г, 6,33 ммоль) и карбонат калия (2,63 г, 19,0 ммоль) в DMF (103 мл) перемешивали и нагревали до 140°C и перемешивали в течение 30 мин при 140°C. Анализ LCMS показал, что реакция завершена, показанный только [M+H]=236 и следовый SM пик 332 (M+H). Анализ TLC (70% E/H) показал новое пятно при R_f=0,4 и следовое пятно исходного материала при R_f=0,42 (почти наложение, но со-пятна показали разницу). Смесь охлаждали до 0°C, гасили добавлением 150 мл насыщ. NaHCO₃, экстрагировали 7×80 мл EtOA:эфир (2:1) и затем 3×50 мл 10% MeOH/EtOAc пока анализ TLC показал, что продукта больше нет. Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного масла. Хроматографическая очистка на силикагеле (10%-30% E/H и затем 30% изократический) дает желаемый продукт (1,31 г, 88% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 4,20 (шир.м, 2H), 4,07 (ддд, J=9,0, 1,6, 0,8 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=236,1.Anhydrous suspension of methyl 5-amino-1- (2 - ((methylsulfonyl) oxy) ethyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (207) (2.10 g, 6.33 mmol) and carbonate potassium (2.63 g, 19.0 mmol) in DMF (103 ml) was stirred and heated to 140 ° C and stirred for 30 min at 140 ° C. LCMS analysis indicated the reaction was complete, showing only [M + H] = 236 and a trace SM peak at 332 (M + H). TLC analysis (70% E / H) showed a new spot at R _f = 0.4 and a trace spot of the starting material at R _f = 0.42 (almost overlapping, but co-spots showed a difference). The mixture was cooled to 0 ° C, quenched by the addition of 150 ml sat. NaHCO ₃ , extracted with 7 × 80 ml EtOA: ether (2: 1) and then 3 × 50 ml 10% MeOH / EtOAc until TLC analysis indicated no more product. The combined organic phase was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to give a crude oil. Chromatographic purification on silica gel (10% -30% E / H and then 30% isocratic) gives the desired product (1.31 g, 88% yield). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 4.20 (br m, 2H), 4.07 (ddd, J = 9.0, 1.6, 0.8 Hz, 2H), 3, 75 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 236.1.

Метил 2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат (212):Methyl 2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (212):

Следуя тем же методикам получения метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208), соединение 212 получали из триэтиламмоний (E)-3-циано-1,1,1-трифтор-4-метокси-4-оксобут-2-ен-2-олата (203) и 3-гидразинилпропан-1-ола (209).Following the same procedures for the preparation of methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208), compound 212 was obtained from triethylammonium (E) -3-cyano- 1,1,1-trifluoro-4-methoxy-4-oxobut-2-en-2-olate (203) and 3-hydrazinylpropan-1-ol (209).

Метил 5-амино-1-(3-гидроксипропил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (210): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 5,78 (шир.с, 2H), 4,14 (дд, J=6,4, 6,0 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,63 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,04 (м, 2H).Methyl 5-amino-1- (3-hydroxypropyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (210): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 5.78 (brs, 2H), 4.14 (dd, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.04 (m , 2H).

Метил 5-амино-1-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (211): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 5,71 (шир.с, 2H), 4,27 (дд, J=5,2, 6,0 Гц, 2H), 4,12 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 2,30 (м, 2H).Methyl 5-amino-1- (3 - ((methylsulfonyl) oxy) propyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (211): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 5.71 (br .s, 2H), 4.27 (dd, J = 5.2, 6.0 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.30 (m, 2H).

Метил 2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат (212): ¹НЯМР (400 МГц): 6,07 (шир.с, 1H), 4,12 (дд, J=6,0, 6,4 Гц, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,45 (м, 2H), 2,20 (м, 2H).Methyl 2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (212): ¹ HNMR (400 MHz): 6.07 (brs, 1H), 4.12 (dd, J = 6.0, 6.4Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.20 (m, 2H).

Метил 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (213):Methyl 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (213):

К раствору метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) (580 мг, 2,47 ммоль) и 1-(хлорметил)-3-(трифторметил)бензола (214) (554 мг, 2,85 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли при комнатной температуре карбонат калия (1,02 г, 7,40 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь помещали в предварительно нагретую масляную баню при 140°C и перемешивали в течение 25 мин и, реакция была завершена, показанная с помощью LCMS, с только желательным пиком [M+H]=394. Анализ TLC (50% E/H) показал одно новое пятно при R_f=0,65. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. NaHCO₃ (50 мл), экстрагировали 3×50 мл, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением масла, которое после очистки хроматографией на силикагеле (10%-20% и затем 20% изократический) давало желаемый продукт в виде белого твердого вещества (821 мг, 85% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,60-7,45 (м, 4H), 4,99 (с, 2H), 4,20 (дд, J=9,0, 8,2 Гц, 2H), 3,81 (дд, J=9,7, 7,4 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=393,9.To a solution of methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) (580 mg, 2.47 mmol) and 1- (chloromethyl) -3 - (trifluoromethyl) benzene (214) (554 mg, 2.85 mmol) in DMF (15 ml) was added at room temperature potassium carbonate (1.02 g, 7.40 mmol) and the resulting suspension was stirred at room temperature overnight ... The mixture was then placed in a pre-heated oil bath at 140 ° C and stirred for 25 min and the reaction was complete as indicated by LCMS, with only the desired peak [M + H] = 394. TLC analysis (50% E / H) showed one new spot at R _f = 0.65. The mixture was cooled to room temperature, diluted with sat. NaHCO ₃ (50 ml), extracted 3 × 50 ml, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to give an oil which, after purification by silica gel chromatography (10% -20% and then 20% isocratic) gave the desired product in as a white solid (821 mg, 85% yield). ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.60-7.45 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2H) , 3.81 (dd, J = 9.7, 7.4Hz, 2H), 3.81 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 393.9.

6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (215):6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215):

К раствору метил 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (213) (821 мг, 2,09 ммоль) в метаноле (4 мл) и THF (1 мл) при комнатной температуре добавляли раствор гидроксида лития (500 мг, 20,9 ммоль) в воде (6 мл) и смесь перемешивали и нагревали при 45°C в течение ночи и анализ TLC (30% E/H) показал завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, нейтрализовали добавлением 1M HCl (20,9 мл, 20,9 ммоль) до pH~5, экстрагировали 3×30 мл EtOAc, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением белого твердого желаемого продукта в виде неочищенного продукта (781 мг, 99% выход). Этот неочищенный продукт использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,70-7,50 (м, 4H), 5,01 (с, 2H), 4,18 (дд, J=9,0, 8,2 Гц, 2H), 3,85 (дд, J=8,2, 7,1 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=380,2.To a solution of methyl 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (213) (821 mg, 2, 09 mmol) in methanol (4 ml) and THF (1 ml) a solution of lithium hydroxide (500 mg, 20.9 mmol) in water (6 ml) was added at room temperature and the mixture was stirred and heated at 45 ° C overnight and TLC analysis (30% E / H) showed complete reaction. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, neutralized by the addition of 1M HCl (20.9 ml, 20.9 mmol) to pH ~ 5, extracted with 3 × 30 ml EtOAc, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to give a white solid of the desired product as a crude product (781 mg, 99% yield). This crude product was used directly in the next step without further purification. ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.70-7.50 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 380.2.

Метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (217):Methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (217):

К раствору 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215) (781 мг, 2,06 ммоль), (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата (216) (443 мг, 2,47 ммоль) и HATU (1,18 г, 3,09 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре добавляли TEA (4,31 мл, 30,9 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Анализ LCMS показал завершение реакции, на основании только желательного пика [M+H]=541. Анализ TLC (50% E/H) показал новое основное пятно при R_f=0,45. Реакционную смесь концентрировали и остаток непосредственно очищали при помощи хроматографии на силикагеле (загружали колонку раствором DCM и заполняли гептаном, 10%-20% E/H, а затем 20% изократический) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (1,05 г, 94% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,98 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,56-7,40 (м, 4H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,26 (шир.с, 1H), 5,23 (дкв, J=7,0, 7,0 Гц, 1H), 4,87 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,80 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=8,6, 8,6 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,76 (дд, J=8,6, 8,2 Гц, 2H), 1,53 (J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=541,2.To a solution of 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) (781 mg, 2, 06 mmol), (S) -methyl 4- (1-aminoethyl) benzoate (216) (443 mg, 2.47 mmol) and HATU (1.18 g, 3.09 mmol) in DCM (10 ml) at room temperature was added TEA (4.31 ml, 30.9 mmol) and the resulting solution was stirred overnight. LCMS analysis showed completion of the reaction based on only the desired peak [M + H] = 541. TLC analysis (50% E / H) showed a new main spot at R _f = 0.45. The reaction mixture was concentrated and the residue was directly purified by silica gel chromatography (load the column with DCM solution and fill with heptane, 10% -20% E / H and then 20% isocratic) to give the desired product as a white solid (1.05 g , 94% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56-7.40 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz , 2H), 6.26 (br s, 1H), 5.23 (dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 ( dd, J = 8.6, 8.2 Hz, 2H), 1.53 ( J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 541.2.

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 1):(S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 1):

К раствору (S)-метил 4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (217) (950 мг, 1,76 ммоль) в THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (10 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксид лития (808 мг, 33,7 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Аализ LCMS показал только желательный пик [M+H]=527. Анализ TLC (50% E/H) показал, что нет SM при R_f=0,50 и только одно новое пятно при R_f=0,05. Анализ TLC (5% MeOH/EtOAc) показал, что было только одно пятно при R_f=0,75. Реакцию нейтрализовали добавлением 1 М раствора HCl (33,7 мл, 33,7 ммоль) и концентрировали для удаления органических растворителей. Остаток экстрагировали 3×50 мл EtOAc до тех пор, пока анализ TLC больше yt j,yfhe;bk продукта. Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Масляный бесцветный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (EtOAc затем 5% MeOH/EtOAc изократический) с получением желаемого продукта в виде бесцветного стекловидного твердого вещества (925 мг, 100% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,04 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,58-7,40 (м, 4H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,30 (шир.м, 1H), 5,24 (дкв, J =7,0, 7,0 Гц, 1H), 4,88 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,81 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=8,6, 8,2 Гц, 2H), 3,77 (дд, J=9,0, 8,2 Гц, 2H), 1,54 (J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=527,2.To a solution of (S) -methyl 4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoate (217) (950 mg, 1.76 mmol) in THF (10 ml), methanol (10 ml) and water (10 ml), lithium hydroxide (808 mg, 33.7 mmol) was added at room temperature and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. LCMS Aalysis showed only the desired peak [M + H] = 527. TLC analysis (50% E / H) showed no SM at R _f = 0.50 and only one new spot at R _f = 0.05. TLC analysis (5% MeOH / EtOAc) showed that there was only one spot at R _f = 0.75. The reaction was neutralized by the addition of 1 M HCl solution (33.7 ml, 33.7 mmol) and concentrated to remove organic solvents. The residue was extracted with 3 × 50 ml EtOAc until the TLC analysis is greater than yt j, yfhe; bk of the product. The combined organic phase was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The oily, colorless residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc then 5% MeOH / EtOAc isocratic) to afford the desired product as a colorless glassy solid (925 mg, 100% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz , 2H), 6.30 (br m, 1H), 5.24 (dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.6, 8.2 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 9.0, 8 , 2 Hz, 2H), 1.54 ( J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 527.2.

Пример IIExample II

Метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (Соединение 2) иMethyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (Compound 2) and

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 3)(S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 3)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) и 1-(хлорметил)-3-(трифторметил)бензола (214), описанной в примере I, соединения 2 и 3 аналогичным образом получали из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) и 1-(хлорметил)-4-(трифторметил)бензола (218).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) and 1- (chloromethyl) - 3- (trifluoromethyl) benzene (214) described in example I, compounds 2 and 3 were obtained in a similar manner from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxylate (208) and 1- (chloromethyl) -4- (trifluoromethyl) benzene (218).

Метил 6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (219): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,62 (J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,00 (с, 2H), 4,19 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,80 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=394.Methyl 6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (219): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.62 ( J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8 , 0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 394.

6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (220): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,66 (J=8,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,18 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,86 (т, J=8,0 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=380.6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (220): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.66 ( J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.18 (t , J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 380.

Метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (Соединение 2): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,99 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 4H), 6,26 (шир.с, 1H), 5,22 (м, 1H), 4,86 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,81 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,17 (т, J= 8,0 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,77 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,53 (д, J=8,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=541.Methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (Compound 2): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7 , 38 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.26 (bs, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.86 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 541.

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 3): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,07 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,31 (шир.с, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,88 (дд, J=15,0 Гц, 1H), 4,84 (дд, J=15,0 Гц, 1H), 4,19 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,78 (т, J=8,0 Гц, 2 H), 1,56 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=527.(S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 3): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7 , 44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.31 (bs, 1H), 5.26 (m, 1H) , 4.88 (dd, J = 15.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 15.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3 , 78 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 527.

********************************

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) и 1-(хлорметил)-3-(трифторметил)бензола (214), описанной в примере I, соединения 4-20 аналогичным образом получали из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) и соответствующего замещенного бензилгалогенида.Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) and 1- (chloromethyl) - 3- (trifluoromethyl) benzene (214) described in example I, compounds 4-20 were prepared in a similar manner from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxylate (208) and the corresponding substituted benzyl halide.

Пример IIIExample III

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(2-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 4)(S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 4)

Метил 6-(трифторметил)-1-(2-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (221):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,62 (м, 3H), 7,41 (м, 1H), 5,08 (с, 2H), 4,18 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,85 (дд, J=7,2, 9,2 Гц, 2H), 3,57 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=394,3.Methyl 6- (trifluoromethyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (221): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.62 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3 , 85 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 394.3.

6-(трифторметил)-1-(2-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (222): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,65 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,57 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,13 (с, 2H), 4,16 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,82 (дд, J=7,2, 9,2 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=380,2.6- (trifluoromethyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (222): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz , 1H), 5.13 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 380.2.

Метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(2-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (223):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,90 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,58 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (м, 3H), 6,17 (шир.д, J=4,8 Гц, 1H), 5,16 (м, 1H), 4,96 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,89 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,10 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,67 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,45 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=541,4.Methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (223): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7, 45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.17 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3, 83 (s, 3H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 541.4.

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(2-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 4):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (т, J=8,4 Гц, 2H), 5,02 (м, 1H), 4,54 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,46 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=527,3.(S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 4): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.02 (m, 1H), 4.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H) , 3.71 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 527.3.

Пример IVExample IV

(S)-4-(1-(1-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 5)(S) -4- (1- (1- (3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 5)

Метил 1-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (224):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,77 (с, 3H), 5,01 (с, 2H), 4,19 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,77 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=462,2.Methyl 1- (3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (224): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.77 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 462.2.

1-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (225):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,95 (с, 2H), 7,85 (с, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,16 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,84 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=448,2.1- (3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (225): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.95 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H ), 3.84 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 448.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (226):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,93 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,25 (шир.д, J=4,0 Гц, 1H), 5,14 (м, 1H), 4,97 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,80 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,16 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,72 (т, J=8,8 Гц, 2H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=609,3.Methyl (S) -4- (1- (1- (3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (226): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.97 ( d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 609.3.

(S)-4-(1-(1-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 5):(S) -4- (1- (1- (3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 5):

¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,84 (с, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,06 (м, 1H), 4,44 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,35 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,16 (м, 2H), 3,74 (м, 2H), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=595,3. ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.84 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.2 Hz , 1H), 4.16 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 595.3.

Пример VExample V

(S)-4-(1-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 6)(S) -4- (1- (1- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 6)

Метил 1-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (227):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,50 (шир.с, 1H), 7,49 (шир.с, 1H), 7,42 (шир.с, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,17 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,76 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=428,2.Methyl 1- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (227): ¹ HNMR ( 400 MHz): δ ppm 7.50 (bs, 1H), 7.49 (bs, 1H), 7.42 (bs, 1H), 4.92 (s, 2H), 4, 17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 428.2.

1-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (228):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,64 (шир.с, 1H), 7,58 (шир.с, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,15 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,82 (т, J=8,0 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=414,2.1- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (228): ¹ HNMR ( 400 MHz): δ ppm 7.64 (bs, 1H), 7.58 (bs, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 414.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (229):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (шир.с, 1H), 7,45 (шир.с, 1H), 7,38 (шир.с, 1H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,23 (шир.д, J=3,6 Гц, 1H), 5,15 (м, 1H), 4,84 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,73 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,17 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,72 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=577,2.Methyl (S) -4- (1- (1- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoate (229): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (bs, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.23 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.84 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ... LCMS (ES) (M + H) = 577.2.

(S)-4-(1-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 6):(S) -4- (1- (1- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 6):

¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,54 (шир.с, 1H), 7,51 (шир.с, 1H), 7,49 (шир.с, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,07 (м, 1H), 4,38 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,26 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,20 (м, 2H), 3,73 (м, 2H), 1,41 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=561,2. ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (bs, 1H), 7.51 (bs, 1H) , 7.49 (bs, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 561.2.

Пример VIExample VI

(S)-4-(1-(1-(3,5-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 7)(S) -4- (1- (1- (3,5-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 7)

Метил 1-(3,5-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (230):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,25 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 2H), 4,84 (с, 2H), 4,16 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,76 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=394,1.Methyl 1- (3,5-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (230): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.25 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 394.1.

1-(3,5-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (231):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,31 (м, 3H), 4,86 (с, 2H), 4,14 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,81 (т, J=8,0 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=380,1.1- (3,5-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (231): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.31 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 380.1.

Метил (S)-4-(1-(1-(3,5-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (232):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=1,6 Гц, 2H), 6,21 (шир.с, 1H), 5,16 (м, 1H), 4,72 (д, J=14,8, Гц, 1H), 4,65 (д, J=14,8, Гц, 1H), 4,13 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,72 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=541,2.Methyl (S) -4- (1- (1- (3,5-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoate (232): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.21 (bs, 1H), 5.16 (m, 1H), 4 , 72 (d, J = 14.8, Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.8, Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3 , 84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 541.2.

(S)-4-(1-(1-(3,5-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 7): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,17 (шир.с, 2H), 5,06 (м, 1H), 4,30 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,16 (м, 3H), 3,75 (м, 2H), 1,41 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=527,2.(S) -4- (1- (1- (3,5-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 7): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 7.27 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.30 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.16 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 527.2.

Пример VIIExample VII

(S)-4-(1-(1-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 8)(S) -4- (1- (1- (4-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 8)

Метил 1-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (233): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,77 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,06 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,75 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,71 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=356,2.Methyl 1- (4-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (233): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H) ... LCMS (ES) (M + H) = 356.2.

1-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (234):¹НЯМР (400 MГц, DMSO-d6): δ ppm 7,15 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,82 (дд, J=8,8, 22,0, 2H), 4,72 (с, 2H), 4,32 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,06 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,67 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=342,3.1- (4-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (234): ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 22.0, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 (s , 3H). LCMS (ES) (M + H) = 342.3.

Метил (S)-4-(1-(1-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (235): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,93 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,74 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,18 (шир.с, 1H), 5,20 (м, 1H), 4,63 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,56 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,04 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,68 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,46 (шир.с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=503,4.Methyl (S) -4- (1- (1- (4-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (235): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.18 (brs, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s , 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.46 (bs, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 503.4.

(S)-4-(1-(1-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 8): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,76 (дд, J=2,0, 6,4 Гц, 2H), 5,11 (м, 1H), 4,27 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,12 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,66 (м, 2H), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=489,3.(S) -4- (1- (1- (4-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 8): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.27 (d , J = 14.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (m , 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 489.3.

Пример VIIIExample VIII

(S)-4-(1-(1-(3-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 9)(S) -4- (1- (1- (3-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 9)

Метил 1-(3-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (236):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,18 (м, 1H), 6,83 (м, 3H), 7,08 (м, 2H), 4,80 (с, 2H), 4,08 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,78 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,69 (с, 3H).. LCMS (ES) (M+H)=356,2.Methyl 1- (3-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (236): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.18 (m, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H) .. LCMS (ES) (M + H) = 356.2.

1-(3-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (237):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,18 (м, 1H), 6,84 (м, 2H), 6,77 (м, 1H), 4,83 (с, 2H), 4,08 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,77 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=342,3.1- (3-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (237): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.18 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 342.3.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (238): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,14 (м, 1H), 6,75 (м, 3H), 6,18 (шир.д, J=5,2 Гц, 1H), 5,19 (м, 1H), 4,68 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,63 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,07 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,72 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 1,47 (д, J=6,4 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=503,4.Methyl (S) -4- (1- (1- (3-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (238): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (m , 1H), 6.75 (m, 3H), 6.18 (brd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.68 (d, J = 15, 2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 503.4.

(S)-4-(1-(1-(3-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 9):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,78 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15 (м, 2H), 6,75 (м, 3H), 5,08 (м, 1H), 4,31 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,18 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,10 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 1,42 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=489,3.(S) -4- (1- (1- (3-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 9): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H ). LCMS (ES) (M + H) = 489.3.

Пример IXExample IX

(S)-4-(1-(1-(4-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 10)(S) -4- (1- (1- (4- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 10)

Метил 1-(4-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (239):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 2H), 4,88 (с, 2H), 4,12 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,74 (т, J=8,0 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=410,3.Methyl 1- (4- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (239): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 410.3.

1-(4-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (240): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,41 (дд, J=2,0, 6,8 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,0, 2H), 4,91 (с, 2H), 4,11 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,67 (дд, J=6,8, 7,2 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=395,3.1- (4- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (240): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.41 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 395.3.

Метил (S)-4-(1-(1-(4-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (241): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,89 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,03 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,16 (шир.с, 1H), 5,13 (м, 1H), 4,69 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,63 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,06 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,66 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,43 (д, J=6,4 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=556,4.Methyl (S) -4- (1- (1- (4- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (241): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7, 18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.16 (brs, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3, 80 (s, 3H), 3.66 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 556.4.

(S)-4-(1-(1-(4-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 10):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,08 (м, 1H), 4,35 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,23 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 1,41 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=543,3.(S) -4- (1- (1- (4- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 10): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.35 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 543.3.

Пример XExample X

(S)-4-(1-(1-(3-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 11)(S) -4- (1- (1- (3- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 11)

Метил 1-(3-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (242): ¹НЯМР (400 MГц,): δ ppm 7,33 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (шир.с, 2H), 4,89 (с, 2H), 4,13 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,76 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=410,2.Methyl 1- (3- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (242): ¹ NMR (400 MHz,) : δ ppm 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (bs, 2H), 4.89 ( s, 2H), 4.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 410.2.

1-(3-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (243):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,40 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,12 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,81 (т, J=8,0 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=395,3.1- (3- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (243): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 8.0 Hz , 2H). LCMS (ES) (M + H) = 395.3.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (244):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,93 (м, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,17 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07 (шир.д, J=6,0 Гц, 2H), 6,20 (шир.с, 1H), 5,16 (м, 1H), 4,76 (д, J=14,8, Гц, 1H), 4,70 (д, J=15,2, Гц, 1H), 4,11 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,71 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=556,3.Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (244): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (brd, J = 6.0 Hz, 2H), 6.20 (br s, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.76 (d, J = 14.8, Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.2, Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8, 0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 556.3.

(S)-4-(1-(1-(3-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 11): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (м, 1H), 7,15 (м, 3H), 5,07 (м, 1H), 4,36 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,27 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,12 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 1,41 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=543,3.(S) -4- (1- (1- (3- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 11): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 5.07 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.27 ( d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 543.3.

Пример XIExample XI

(S)-4-(1-(1-(3-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 12)(S) -4- (1- (1- (3-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 12)

Метил 1-(3-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (245): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,25 (м, 4H), 4,83 (с, 2H), 4,12 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,80 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=360,2.Methyl 1- (3-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (245): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.25 (m, 4H), 4.83 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 360.2.

1-(3-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (246):¹НЯМР (400 MГц, DMSO-d6): δ ppm 7,30 (м, 3H), 7,23 (м, 1H), 4,81 (с, 2H), 4,12 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=8,0 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=346,2.1- (3-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (246): ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7.30 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 ( t, J = 8.0 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 346.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (247): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,93 (дд, J=2,0, 6,8 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,18 (м, 3H), 7,07 (шир.д, J=4,8 Гц, 1H), 6,19 (шир.с, 1H), 5,17 (м, 1H), 4,68 (с, 2H), 4,10 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,70 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=507,3.Methyl (S) -4- (1- (1- (3-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (247): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7 , 18 (m, 3H), 7.07 (brd, J = 4.8Hz, 1H), 6.19 (bs, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.68 ( s, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.47 ( d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 507.3.

(S)-4-(1-(1-(3-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 12): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (м, 3H), 7,09 (м, 1H), 5,08 (м, 1H), 4,32 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,21 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,11 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=493,3.(S) -4- (1- (1- (3-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 12): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.32 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 493.3.

Пример XIIExample XII

(S)-4-(1-(1-(3,4-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 13)(S) -4- (1- (1- (3,4-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 13)

Метил 1-(3,4-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (248): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,38 (м, 2H), 7,12 (м, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,14 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,74 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,75 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=394,1.Methyl 1- (3,4-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (248): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.38 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 394.1.

1-(3,4-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (249):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,45 (м, 2H), 7,21 (ддд, J=2,0, 8,4, 22,0 Гц, 1H), 4,85 (с, 2H), 4,11 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,79 (т, J=8,4 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=380,1.1- (3,4-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (249): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.45 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 2.0, 8.4, 22.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 380.1.

Метил (S)-4-(1-(1-(3,4-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (250): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,85 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (м, 4H), 6,97 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 6,12 (шир.с, 1H), 5,08 (м, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,03 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,62 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,39 (д, J=6,4 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=541,2.Methyl (S) -4- (1- (1- (3,4-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoate (250): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 2, 0.8 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 541.2.

(S)-4-(1-(1-(3,4-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 13):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (м, 4H), 7,06 (дд, J=3,0, 8,4 Гц, 1H), 5,06 (м, 1H), 4,28 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,16 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,12 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 1,41 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=527,2.(S) -4- (1- (1- (3,4-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 13): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.06 (dd , J = 3.0, 8.4 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.28 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 15, 2 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 527.2.

Пример XIIIExample XIII

(S)-4-(1-(1-(4-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 14)(S) -4- (1- (1- (4-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 14)

Метил 1-(4-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (251):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,30 (м, 2H), 7,01 (м, 2H), 4,80 (д, J=17,2 Гц, 2H), 4,10 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,78 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=344,2.Methyl 1- (4-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (251): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.30 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.80 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 344.2.

1-(4-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (252): ¹НЯМР (400 MГц, DMSO-d6): δ ppm 7,29 (дд, J=5,6, 8,8 Гц, 2H), 7,13 (т, J=8,8 Гц, 2H), 4,79 (с, 2H), 4,10 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,71 (т, J=8,4 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=330,2.1- (4-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (252): ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7.29 (dd, J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4, 10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 330.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(4-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (253): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,94 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,18 (дд, J=5,6, 8,8 Гц, 2H), 6,93 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,20 (шир.д, J=4,4 Гц, 1H), 5,19 (м, 1H), 4,68 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,64 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,08 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,68 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,48 (д, J=6,4 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=491,4.Methyl (S) -4- (1- (1- (4-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (253): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (dd , J = 5.6, 8.8 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.20 (brd, J = 4.4 Hz, 1H), 5 , 19 (m, 1H), 4.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 8, 4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 491.4.

(S)-4-(1-(1-(4-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 14): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,82 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,19 (т, J=6,0 Гц, 2H), 6,97 (т, J=8,4 Гц, 2H), 5,11 (м, 1H), 4,31 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,19 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,11 (м, 2H), 3,68 (м, 2H), 1,44 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=477,3.(S) -4- (1- (1- (4-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 14): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14 , 8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7 , 2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 477.3.

Пример XIVExample XIV

(S)-4-(1-(1-(3-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 15)(S) -4- (1- (1- (3-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 15)

Метил 1-(3-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (254): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,30 (м, 1H), 7,10 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 7,04 (шир.д, J=10,0 Гц, 1H), 6,96 (ддд, J=2,4, 8,4, 17,2 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,17 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,81 (т, J=9,6 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=344,2.Methyl 1- (3-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (254): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.30 (m, 1H), 7.10 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (brd, J = 10.0 Hz, 1H), 6, 96 (ddd, J = 2.4, 8.4, 17.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 344.2.

1-(3-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (255): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm δ ppm 7,30 (м, 1H), 7,11 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (шир.д, J=9,6 Гц, 1H), 6,96 (ддд, J=2,8, 8,4, 16,8 Гц, 1H), 4,79 (с, 2H), 4,11 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,79 (т, J=8,4 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=326,2.1- (3-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (255): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm δ ppm 7.30 (m, 1H), 7.11 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (brd, J = 9.6 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 2.8, 8.4, 16.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3 , 79 (t, J = 8.4 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 326.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (256): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,92 (дд, J=2,0, 6,8 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,20 (м, 1H), 6,93 (м, 3H), 6,19 (шир.д, J=4,4 Гц, 1H), 5,17 (м, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,09 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,71 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=491,4.Methyl (S) -4- (1- (1- (3-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (256): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.92 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7 , 20 (m, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.19 (brd, J = 4.4Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 491.4.

(S)-4-(1-(1-(3-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 15): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (м, 1H), 6,95 (м, 3H), 5,07 (м, 1H), 4,33 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,22 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,12 (м, 2H), 3,67 (м, 2H), 1,41 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=477,3.(S) -4- (1- (1- (3-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 15): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 5.07 (m, 1H), 4.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 477.3.

Пример XVExample XV

(S)-4-(1-(1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 16)(S) -4- (1- (1- (2-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 16)

Метил 1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (257):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,36 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,08 (м, 2H), 4,95 (с, 2H), 4,11 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,83 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=344,2.Methyl 1- (2-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (257): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7 , 36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.83 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 344.2.

1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (258):¹НЯМР (400 MГц, DMSO-d6): δ ppm 7,31 (м, 2H), 7,13 (м, 2H), 4,90 (с, 2H), 4,10 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,73 (т, J=8,0 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=330,2.1- (2-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (258): ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7.31 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 ( t, J = 8.0 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 330.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (259):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (м, 2H), 6,96 (м, 2H), 6,19 (шир.с, 1H), 5,21 (м, 1H), 4,81 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,74 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,06 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,75 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,48 (д, J=6,4 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=491,4.Methyl (S) -4- (1- (1- (2-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (259): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (m , 2H), 6.96 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4 , 74 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (t, J = 8, 0 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 491.4.

(S)-4-(1-(1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 16):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 5,10 (м, 1H), 4,43 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,37 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,11 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=477,3.(S) -4- (1- (1- (2-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 16): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 477.3.

Пример XVIExample XVI

(S)-4-(1-(1-(4-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 17)(S) -4- (1- (1- (4-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 17)

Метил 1-(4-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (260):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,79 (д, J=2,8 Гц, 2H), 4,08 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,77 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 2,26 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=340,2.Methyl 1- (4-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (260): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) ... LCMS (ES) (M + H) = 340.2.

1-(4-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (261):¹НЯМР (400 MГц, DMSO-d6): δ ppm 7,12 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,75 (с, 2H), 4,08 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,69 (т, J=8,8 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=326,2.1- (4-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (261): ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 326.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(4-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (262):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,92 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,05 (д, J=9,6 Гц, 2H), 7,02 (д, J=9,6 Гц, 2H), 6,16 (шир.д, J=5,6 Гц, 1H), 5,19 (м, 1H), 4,65 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,59 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,04 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,68 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=487,4.Methyl (S) -4- (1- (1- (4-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (262): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d , J = 9.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.16 (brd, J = 5.6 Hz, 1H), 5.19 (m , 1H), 4.65 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 2H ), 3.83 (s, 3H), 3.68 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H ). LCMS (ES) (M + H) = 487.4.

(S)-4-(1-(1-(4-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 17): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,78 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,09 (м, 1H), 4,29 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,67 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=473,4.(S) -4- (1- (1- (4-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 17): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.29 (d, J = 14 , 4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 473.4.

Пример XVIIExample XVII

(S)-4-(1-(1-(3-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 18)(S) -4- (1- (1- (3-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 18)

Метил 1-(3-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (263):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,15 (м, 2H), 7,06 (м, 3H), 4,78 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,08 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,26 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=340,2.Methyl 1- (3-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (263): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 340.2.

1-(3-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (264):¹НЯМР (400 MГц, DMSO-d6): δ ppm 7,10 (м, 5H), 4,83 (с, 2H), 4,49 (с, 1H), 4,07 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,75 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=326,2.1- (3-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (264): ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7.10 (m, 5H), 4.83 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 ( t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 326.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (265):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,12 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (м, 2H), 6,20 (шир.д, J=5,2 Гц, 1H), 5,19 (м, 1H), 4,63 (с, 2H), 4,06 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,69 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,47 (д, J=6,4 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=487,4.Methyl (S) -4- (1- (1- (3-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (265): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (t , J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.20 (brd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 487.4.

(S)-4-(1-(1-(3-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 18):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,77 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,12 (т, J=8,0 Гц, 2H), 6,97 (т, J=8,0 Гц, 2H), 5,09 (м, 1H), 4,28 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,13 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,09 (м, 2H), 3,68 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=473,4.(S) -4- (1- (1- (3-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 18): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.28 (d, J = 15 , 2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 473.4.

Пример XVIIIExample XVIII

(S)-4-(1-(1-(2-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 19)(S) -4- (1- (1- (2-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 19)

Метил 1-(2-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (266):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,20 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,11 (м, 3H), 4,88 (с, 2H), 4,09 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,69 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,66 (с, 3H), 2,31 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=340,2.Methyl 1- (2-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (266): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 340.2.

1-(2-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (267):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,17 (д, J=30,0 Гц, 1H), 7,11 (м, 3H), 4,93 (с, 2H), 4,09 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,67 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,32 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=326,2.1- (2-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (267): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.17 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 326.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(2-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (268):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,91 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10 (м, 4H), 6,13 (шир.д, J=5,6 Гц, 1H), 5,16 (м, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,07 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,61 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,44 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=487,4.Methyl (S) -4- (1- (1- (2-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (268): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (m , 4H), 6.13 (brd, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8, 4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6, 8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 487.4.

(S)-4-(1-(1-(2-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 19):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,78 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (м, 3H), 5,06 (м, 1H), 4,32 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,27 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,12 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,66 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=473,4.(S) -4- (1- (1- (2-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 19): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 5.06 (m, 1H), 4.32 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 473.4.

Пример XIXExample XIX

(S)-4-(1-(1-(4-этилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 20)(S) -4- (1- (1- (4-ethylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 20)

Метил 1-(4-этилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (269):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,79 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,07 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,76 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,56 (кв, J=8,0 Гц, 2H), 1,15 (т, J=8,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=354,3.Methyl 1- (4-ethylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (269): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.56 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 354.3.

1-(4-этилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (270):¹НЯМР (400 MГц, DMSO-d6): δ ppm 7,13 (м, 4H), 4,76 (с, 2H), 4,09 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,70 (т, J=9,2 Гц, 2H), 2,49 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,09 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=340,3.1- (4-ethylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (270): ¹ HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7.13 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 340.3.

Метил (S)-4-(1-(1-(4-этилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (271):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,93 (дд, J=2,0, 6,8 Гц, 2H), 7,34 (шир.т, J=8,8 Гц, 4H), 6,17 (шир.д, J=4,8 Гц, 1H), 5,19 (м, 1H), 4,66 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,60 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,05 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,70 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,56 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=501,4.Methyl (S) -4- (1- (1- (4-ethylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (271): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.34 (br.t, J = 8.8 Hz, 4H) , 6.17 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 501.4.

(S)-4-(1-(1-(4-этилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 20):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,10 (м, 1H), 4,31 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,11 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,08 (м, 2H), 3,68 (м, 2H), 2,56 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=487,3.(S) -4- (1- (1- (4-ethylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 20): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.31 (d, J = 14 , 4 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7 , 6 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 487.3.

Пример XXExample XX

(S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 21)(S) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 21)

Следуя методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 21 получали из 6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (220) и метил (S)-4-(1-аминоэтил)-2-фторбензоат гидрохлорида (272).Following the procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in Example I, compound 21 was prepared from 6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxylic acid (220) and methyl (S) -4- (1-aminoethyl) -2-fluorobenzoate hydrochloride (272).

Метил (S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (273):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,89 (дд, J=7,8, 7,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,15 (дд, J=8,2, 1,5 Гц 1H), 7,09 (дд, J=11,8, 1,5 Гц, 1H), 6,25 (шир.с, 1H), 5,17 (дкв, J=7,0, 7,0 Гц, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,18 (дд, J=8,6, 8,2 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,77 (дд, J=9,0, 8,2 Гц, 2H), 1,52 (J=7,1 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=559,2.Methyl (S) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoate (273): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.89 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7, 8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz 1H), 7.09 (dd, J = 11 , 8, 1.5 Hz, 1H), 6.25 (brs, 1H), 5.17 (dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H) , 4.18 (dd, J = 8.6, 8.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 9.0, 8.2 Hz, 2H), 1.52 ( J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 559.2.

(S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 21): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,89 (дд, J=7,8, 7,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,14 (дд, J=8,9, 1,5 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=11,5, 1,5 Гц, 1H), 6,27 (шир.с, 1H), 5,15 (дкв, J=7,0, 7,0 Гц, 1H), 4,88 (д, J=15,0, 1H), 4,78 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,4, 7,8 Гц, 2H), 3,75 (дд, J=8,4, 8,2 Гц, 2H), 1,50 (J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=543,3.(S) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 21): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.89 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7 , 4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H), 6.27 (bs, 1H), 5.15 (dq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.0, 1H), 4.78 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.4, 7.8 Hz, 2H), 3.75 (dd , J = 8.4, 8.2 Hz, 2H), 1.50 ( J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 543.3.

Пример XXIExample XXI

(S)-3-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 22)(S) -3-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 22)

Метил (S)-4-(1-аминоэтил)-3-фторбензоат гидрохлорид (275)Methyl (S) -4- (1-aminoethyl) -3-fluorobenzoate hydrochloride (275)

Раствор (S)-4-(1-аминоэтил)-3-фторбензойной кислоты гидрохлорида (274) (500 мг, 2,28 ммоль) в метаноле (20 мл, 494 ммоль) и 4 M хлористоводородной кислоты (2,5 мл, 10,0 ммоль) в 1,4-диоксане нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Анализ LCMS через 1 ч показал, что реакция завершилась на основании сильного пика [M-NH₃+H]=181 и малого пика [M+H]=198. Смесь концентрировали до розового камедеобразного остатка. Затем его растворяли в EtOAc и концентрировали до стеклообразного твердого вещества. Повторяли это дважды, и это привело к желаемому продукту в виде розового твердого вещества (538 мг, 100% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,93 (дд,, дд, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=11,0, 1,5 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 4,78 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 1,66 (д, J=6,6 Гц, 3H), LCMS (ES) (M+H)=198,0 and (M-NH₃+H)=181,0.A solution of (S) -4- (1-aminoethyl) -3-fluorobenzoic acid hydrochloride (274) (500 mg, 2.28 mmol) in methanol (20 ml, 494 mmol) and 4 M hydrochloric acid (2.5 ml, 10.0 mmol) in 1,4-dioxane was refluxed for 1.5 h. LCMS analysis after 1 h showed that the reaction was complete based on a strong peak [M-NH ₃ + H] = 181 and a small peak [ M + H] = 198. The mixture was concentrated to a pink, gummy residue. Then it was dissolved in EtOAc and concentrated to a glassy solid. This was repeated twice and this resulted in the desired product as a pink solid (538 mg, 100% yield). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.93 (dd ,, dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 11.0, 1, 5Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 7.8Hz, 1H), 4.78 (q, J = 7.0Hz, 1H), 3.93 (s, 3H) , 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), LCMS (ES) (M + H) = 198.0 and (M-NH ₃ + H) = 181.0.

Следуя методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), как описано в примере 1, соединение 22 получали из 6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (220) и метил (S)-4-(1-аминоэтил)-3-фторбензоат гидрохлорида (275).Following the procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) as described in example 1, compound 22 was prepared from 6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxylic acid (220) and methyl (S) -4- (1-aminoethyl) -3-fluorobenzoate hydrochloride (275).

Метил (S)-3-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (276): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,62 (дд, J=8,2, 1,3 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,52 (дд, J=10,9, 1,5 Гц 1H), 7,45-7,40 (м, 3H), 5,33 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,53 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,36 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,79 (м 2H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=559,0.Methyl (S) -3-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoate (276): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.62 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 10.9, 1.5Hz 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 5.33 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7, 8, 7.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (m 2H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 559.0.

(S)-3-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 22): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 8,36 (шир.д, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,53 (дд, J=10,9, 1,5 Гц 1H), 7,43 (J=8,2 Гц, 2H), 7,42 (дд, J=7,8, 7,8 Гц 1H), 5,34 (дкв, J=7,4, 7,1 Гц, 1H), 4,53 (д, J=15,8 Гц, 1H), 4,39 (д, J=15,8 Гц, 1H), 4,19 (м, 2H), 3,80 (м, 2H), 1,46 (J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=545,2.(S) -3-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 22): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 8.36 (brd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 10.9, 1.5 Hz 1H), 7, 43 ( J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz 1H), 5.34 (dq, J = 7.4, 7.1 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.80 (m, 2H) , 1.46 ( J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 545.2.

Пример XXIIExample XXII

(S)-3-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 23)(S) -3-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 23)

Следуя методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 23 получали из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215) и метил (S)-4-(1-аминоэтил)-3-фторбензоат гидрохлорида (275).Following the procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in Example I, compound 23 was prepared from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxylic acid (215) and methyl (S) -4- (1-aminoethyl) -3-fluorobenzoate hydrochloride (275).

Метил (S)-3-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (277): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,64-7,56 (м, 3H), 7,55-7,47 (м, 3H), 7,43 (дд, J=7,9, 7,4 Гц 1H), 5,34 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,49 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,36 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,20 (ддд, J=8,6, 8,2,, 7,4 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,77 (ддд, J=9,4, 9,0,, 8,2 Гц, 2H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=558,9.Methyl (S) -3-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoate (277): ¹ NNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.64-7.56 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 7.9, 7.4Hz 1H), 5.34 (q, J = 7.0Hz, 1H), 4.49 (d, J = 14.8Hz, 1H) , 4.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 8.6, 8.2 ,, 7.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H) , 3.77 (ddd, J = 9.4, 9.0 ,, 8.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 558.9.

(S)-3-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 23): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 8,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,66-7,56 (м, 3H), 7,55-7,47 (м, 3H), 7,42 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 5,35 (дкв, J=7,5, 7,0 Гц, 1H), 4,50 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,39 (д, J=15,1 Гц, 1H), 4,20 (ддд, J=8,2, 7,1, 7,0 Гц, 2H), 3,78 (м, 2H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=543,3.(S) -3-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 23): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m , 3H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 5.35 (dq, J = 7.5, 7 , 0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 8.2 , 7.1, 7.0 Hz, 2H), 3.78 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 543.3.

Пример XXIIIExample XXIII

Метил (S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (Соединение 24), и (S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 25)Methyl (S) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoate (Compound 24), and (S) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro- 1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 25)

Следуя методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединения 24 и 25 получали из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215) и метил (S)-4-(1-аминоэтил)-2-фторбензоата (278).Following the procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in example I, compounds 24 and 25 were obtained from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxylic acid (215) and methyl (S) -4- (1-aminoethyl) -2-fluorobenzoate (278).

Метил (S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (Соединение 24):¹НЯМР (400 MГц,): δ ppm 7,89 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=9,8 Гц, 2H), 7,49 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,45(д, J=7,4 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=6,64, 1,6 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=10,2, 1,6 Гц, 1H), 6,26 (шир.с, 1H), 5,21-5,14 (м, 1H), 4,88 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,80 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,18 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,76 (дд, J=7,4, 7,8 Гц, 2H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=559.Methyl (S) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoate (Compound 24): ¹ NMR (400 MHz,): δ ppm 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.8 Hz , 2H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.64, 1, 6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 6.26 (bs, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 4.88 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3, 91 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 7.4, 7.8 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 559.

(S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 25): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,95 (дд, J=7,4, 7,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=11,3 Гц, 1H), 6,28 (шир.с, 1H), 5,22-5,15 (м, 1H), 4,88 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,80 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,19 (т, J=9,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=8,2 Гц, 2H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=545.(S) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 25): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.95 (dd, J = 7.4, 7.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9 , 0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.28 (bs, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.88 (d , J = 14.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 545.

Пример XXIVExample XXIV

(S)-2-(4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)фенил)уксусная кислота (Соединение 26)(S) -2- (4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) phenyl) acetic acid (Compound 26)

(S)-метил 2-(4-(1-аминоэтил)фенил)ацетат (284):(S) -methyl 2- (4- (1-aminoethyl) phenyl) acetate (284):

(S)-(9H-флуорен-9-ил)метил(1-(4-бромфенил)этил)карбамат (280): К раствору N-(9-фторенилметоксикарбонилокси)-сукцинимида (1,69 г, 5,00 ммоль) и (S)-1-(4-бромфенил)этанамина (279) (1,00 г, 5,00 ммоль) в ацетонитриле (52,2 мл) добавляли воду (18,0 мл) и бикарбонат натрия (1,01 г, 12,0 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Анализ TLC (50% H/E) показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь суспензии фильтровали через фильтровальную бумагу. Осадок на фильтре промывали водой и сушили под вакуумом с получением желаемого продукта. (2,10 г, 99% выход). ¹НЯМР (500 МГц): δ ppm 7,77 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,58 (шир.с, 2H), 7,46 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,31 (шир.с, 2H), 7,16 (шир.с, 2H), 4,98 (шир.с, 1H), 4,80 (шир.с, 1H), 4,44 (шир.с, 2H), 4,20 (шир.с, 1H), 1,46 (шир.с, 3H).(S) - (9H-fluoren-9-yl) methyl (1- (4-bromophenyl) ethyl) carbamate (280): To a solution of N- (9-fluorenylmethoxycarbonyloxy) succinimide (1.69 g, 5.00 mmol ) and (S) -1- (4-bromophenyl) ethanamine (279) (1.00 g, 5.00 mmol) in acetonitrile (52.2 ml), water (18.0 ml) and sodium bicarbonate (1, 01 g, 12.0 mmol) at 20 ° C. The mixture was stirred for 1 hour. TLC analysis (50% H / E) indicated the reaction was complete. The suspension reaction mixture was filtered through filter paper. The filter cake was washed with water and dried under vacuum to give the desired product. (2.10 g, 99% yield). ¹ NMR (500 MHz): δ ppm 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (br s, 2H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H ), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (bs, 2H), 7.16 (bs, 2H), 4.98 (bs, 1H) , 4.80 (bs, 1H), 4.44 (bs, 2H), 4.20 (bs, 1H), 1.46 (bs, 3H).

(S)-(9H-флуорен-9-ил)метил (1-(4-аллилфенил)этил)карбамат (281) К смеси Pd(PPh₃)₄ (0,58 г, 0,50 ммоль) и (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил (1-(4-бромфенил)этил)карбамата (280) (2,10 г, 4,97 ммоль) в толуоле (63,6 мл) добавляли аллилтри-н-бутилолово (3,08 мл, 9,95 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 110°C в течение 16 ч. Анализы TLC (50% H/E) и LCMS показали, что реакция завершилась. Реакцию гасили насыщ. NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtAOc. Органический слой сушили (Na₂SO₄₎, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (E/H 0%-40% и затем 40% изократический) с получением желаемого продукта (1,10 г, 58% выход). ¹НЯМР (500 МГц): δ ppm 7,79 (J=7,5 Гц, 2H), 7,61 (шир.с, 2H), 7,42 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,32 (шир.с, 2H), 7,25 (шир.с, 2H), 7,19 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,03-5,95 (м, 1H), 5,15-5,09 (м, 2H), 5,06 (шир.с, 1H), 4,88 (шир.с, 1H), 4,44 (д, J=6,5, 2H), 4,23 (т, J=7,0, 1H), 3,41 (д, J=7,0, 2H), 1,51 (шир.с, 3H).(S) - (9H-fluoren-9-yl) methyl (1- (4-allylphenyl) ethyl) carbamate (281) To a mixture of Pd (PPh ₃ ) ₄ (0.58 g, 0.50 mmol) and (S ) - (9H-fluoren-9-yl) methyl (1- (4-bromophenyl) ethyl) carbamate (280) (2.10 g, 4.97 mmol) in toluene (63.6 ml) was added allyltri-n- butyltin (3.08 ml, 9.95 mmol) at 20 ° C. The mixture was stirred at 110 ° C for 16 hours. TLC (50% H / E) and LCMS analyzes indicated the reaction was complete. The reaction was quenched with sat. NaHCO ₃ and brine and extracted with EtAOc. The organic layer was dried (Na ₂ SO ₄₎ , filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (E / H 0% -40% and then 40% isocratic) to give the desired product (1.10 g, 58% yield). ¹ NMR (500 MHz): δ ppm 7.79 ( J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (br s, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (bs, 2H), 7.25 (bs, 2H), 7.19 (d, J = 7.5Hz, 2H), 6.03-5.95 (m, 1H) , 5.15-5.09 (m, 2H), 5.06 (bs, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.44 (d, J = 6.5, 2H) , 4.23 (t, J = 7.0, 1H), 3.41 (d, J = 7.0, 2H), 1.51 (bs, 3H).

(S)-(9H-флуорен-9-ил)метил (1-(4-(2-оксоэтил)фенил)этил)карбамат (282): Раствор (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил (1-(4-аллилфенил)этил)карбамата (281) (1,00 г, 2,61ммоль) в DCM (101 мл) барботировали O₃ при -78°C пока раствор не стал синим. Смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин перед добавлением трифенилфосфина (1,37 г, 5,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. TLC (33% E/H) и LCMS показали, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (E/H 0%-40% и затем 40% изократический) с получением желаемого продукта (950 мг, 95% выход). ¹НЯМР (500 МГц): δ ppm 9,76 (т, J=2,5, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,59 (шир.с, 2H), 7,41 (т, J=7,5, 2H), 7,31 (шир.с, 4H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,04 (шир.с, 1H), 4,87 (шир.с, 1H), 4,43 (д, J=6,5 Гц, 2H), 4,21 (шир.с, 1H), 3,69 (д, J=2,5, 2H), 1,49 (шир.с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=386.(S) - (9H-fluoren-9-yl) methyl (1- (4- (2-oxoethyl) phenyl) ethyl) carbamate (282): Solution (S) - (9H-fluoren-9-yl) methyl ( 1- (4-allylphenyl) ethyl) carbamate (281) (1.00 g, 2.61 mmol) in DCM (101 ml) was bubbled with O ₃ at -78 ° C until the solution turned blue. The mixture was stirred at -78 ° C for 10 min before adding triphenylphosphine (1.37 g, 5.22 mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature. TLC (33% E / H) and LCMS showed the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (E / H 0% -40% and then 40% isocratic) to give the desired product (950 mg, 95% yield). ¹ NMR (500 MHz): δ ppm 9.76 (t, J = 2.5, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (bs, 2H) , 7.41 (t, J = 7.5, 2H), 7.31 (bs, 4H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.04 (bs , 1H), 4.87 (bs, 1H), 4.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21 (bs, 1H), 3.69 (d, J = 2.5, 2H), 1.49 (bs, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 386.

(S)-2-(4-(1-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)этил)фенил)уксусная кислота (283): К раствору (S)-(9H-флуорен-9-ил)метил (1-(4-(2-оксоэтил)фенил)этил)карбамата (282) (1,10 г, 2,85 ммоль) в THF (19,6 мл) и трет-бутанола (98 мл) добавляли раствор перманганата калия (0,451 г, 2,85 ммоль) в воде (47,6 мл) при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. TLC (EtOAc) и LCMS показали, что реакция завершилась. Реакционная смесь разбавляли насыщ. Na₂S₂O₃ и насыщенным солевым раствором и экстрагировали EtAOc. Органический слой сушили над (Na₂SO₄₎, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (E/H 0%-100% и затем MeOH/DCM=1:9) с получением желаемого продукта (1,14 г, 100% выход). LCMS (ES) (M+H)=402.(S) -2- (4- (1 - ((((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) ethyl) phenyl) acetic acid (283): To a solution of (S) - (9H-fluorene -9-yl) methyl (1- (4- (2-oxoethyl) phenyl) ethyl) carbamate (282) (1.10 g, 2.85 mmol) in THF (19.6 ml) and tert-butanol (98 ml) was added a solution of potassium permanganate (0.451 g, 2.85 mmol) in water (47.6 ml) at 20 ° C. The mixture was stirred at 20 ° C for 1 h. TLC (EtOAc) and LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with sat. Na ₂ S ₂ O ₃ and brine and extracted with EtAOc. The organic layer was dried over (Na ₂ SO ₄₎ , filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (E / H 0% -100% and then MeOH / DCM = 1: 9) to give the desired product (1.14 g, 100% yield). LCMS (ES) (M + H) = 402.

(S)-метил 2-(4-(1-аминоэтил)фенил)ацетат (284): К раствору (S)-2-(4-(1-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)этил)фенил)уксусной кислоты (283) (1,00 г, 2,49 ммоль) в метаноле (40,3 мл) и толуола (37,1 мл) добавляли 2,0 М триметилсилилдиазометан в гексане (3,74 мл, 7,47 ммоль) при 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 5 ч. TLC (50% E/H) и LCMS показали, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (E/H 10%-50%, и затем 50% изократический, и затем DCM/MeOH/Et₃N=6:1:0,1) с получением желаемого продукта (420 мг, 87% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,08 (кв=6,8 Гц, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 2,21 (шир.с, 2H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=194.(S) -methyl 2- (4- (1-aminoethyl) phenyl) acetate (284): To a solution of (S) -2- (4- (1 - ((((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) ethyl) phenyl) acetic acid (283) (1.00 g, 2.49 mmol) in methanol (40.3 ml) and toluene (37.1 ml) were added 2.0 M trimethylsilyldiazomethane in hexane (3 , 74 ml, 7.47 mmol) at 20 ° C. The mixture was stirred at 20 ° C for 5 hours. TLC (50% E / H) and LCMS showed that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (E / H 10% -50% and then 50% isocratic and then DCM / MeOH / Et ₃ N = 6: 1: 0.1) to give the desired product (420 mg, 87% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.08 (q = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.21 (bs, 2H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 194.

Следуя методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 26 получали из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215) и (S)-метил 2-(4-(1-аминоэтил)фенил)ацетата (284).Following the procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in Example I, compound 26 was prepared from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxylic acid (215) and (S) -methyl 2- (4- (1-aminoethyl) phenyl) acetate (284).

Метил (S)-2-(4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)фенил)ацетат (285): ¹НЯМР (500 МГц): δ ppm 7,57 (с, 1H), 7,56 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,26 (шир.д, J=4,9 Гц, 1H), 5,24-5,18 (м, 1H), 4,90 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,82 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,17 (т, J =8,8 Гц, 2H), 3,76 (дт, J=7,8, 2,5 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,61 (с, 2H), 1,53 (д, J=6,9 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=555.Methyl (S) -2- (4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) phenyl) acetate (285): ¹ NMR (500 MHz): δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 ( d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.26 (brd, J = 4.9Hz, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.90 (d, J = 14 , 7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76 (dt, J = 7.8 , 2.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 555.

(S)-2-(4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)фенил)уксусная кислота (Соединение 26): ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,54 (с, 1H), 7,53 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,26 (шир.д, J=5,5, 1H), 5,22-5,15 (м, 1H), 4,86 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,78 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,15 (т, J =8,2 Гц, 2H), 3,74 (дт, J=8,6, 2,0 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 1,51 (д, J=6,6 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=541.(S) -2- (4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) phenyl) acetic acid (Compound 26): ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.54 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7, 23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.26 (br d, J = 5.5, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.86 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 8.6, 2.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 541.

Пример XXVExample XXV

(S)-2-(4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)фенил)уксусная кислота (Соединение 27)(S) -2- (4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) phenyl) acetic acid (Compound 27)

Следуя методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 27 получали из 6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (220) и (S)-метил 2-(4-(1-аминоэтил)фенил)ацетата (284).Following the procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in Example I, compound 27 was prepared from 6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxylic acid (220) and (S) -methyl 2- (4- (1-aminoethyl) phenyl) acetate (284).

Метил (S)-2-(4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)фенил)ацетат (286): ¹НЯМР (500 МГц): δ ppm 7,58 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,25 (шир.д, J=5,4 Гц, 1H), 5,24-5,18 (м, 1H), 4,88 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,85 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,18 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,78 (тд, J=8,3, 2,0 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,61 (с, 2H), 1,53 (д, J=6,9 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=555.Methyl (S) -2- (4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) phenyl) acetate (286): ¹ NMR (500 MHz): δ ppm 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.25 (brd, J = 5.4 Hz, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.88 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4, 18 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (s, 2H ), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 555.

(S)-2-(4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)фенил)уксусная кислота (Соединение 27): ¹НЯМР (500 МГц): δ ppm 7,57 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,41 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,25 (шир.д, J=5,4 Гц, 1H), 5,24-5,18 (м, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,18 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,78 (тд, J=8,8, 2,5 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 1,53 (д, J=6,9 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=541.(S) -2- (4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) phenyl) acetic acid (Compound 27): ¹ NMR (500 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz , 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.25 (br d, J = 5.4 Hz , 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.18 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 541.

Пример XXVIExample XXVI

4-(1-(6-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойная кислота (Соединение 28)4- (1- (6-methyl-1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid (Compound 28 )

Этил 5-амино-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат (289):Ethyl 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (289):

Раствор этил (E)-2-циано-3-этоксибут-2-еноата (500 мг, 2,73 ммоль) и 2-гидроксиэтилгидразина (288) (0,24 мл, 3,51 ммоль) в этаноле (4 мл) нагревали при 120°С под микроволновым излучением в течение 20 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (483 мг, 83% выход). Это твердое вещество использовали без дополнительной очистки для следующей стадии реакции. ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 5,33 (шир.с, 2H), 4,26 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,97 (с, 4H), 2,31 (с, 3H), 1,33 (т, J=6,8 Гц, 3H).A solution of ethyl (E) -2-cyano-3-ethoxybut-2-enoate (500 mg, 2.73 mmol) and 2-hydroxyethylhydrazine (288) (0.24 ml, 3.51 mmol) in ethanol (4 ml) heated at 120 ° C under microwave irradiation for 20 min. The mixture was cooled to room temperature, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to give the desired product as a white solid (483 mg, 83% yield). This solid was used without further purification for the next reaction step. ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 5.33 (br s, 2H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 4H), 2.31 (s , 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

Этил 5-амино-3-метил-1-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (290):Ethyl 5-amino-3-methyl-1- (2 - ((methylsulfonyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (290):

К раствору этил 5-амино-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата (289) (483 мг, 2,27 ммоль) и TEA (0,51 мл, 3,66 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (0,21 мл, 2,71 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. Отделенный органический слой промывали 1 н HCl и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (358 мг, 54% выход). Это твердое вещество использовали без дополнительной очистки для следующей стадии реакции. ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 5,30 (шир.с, 2H), 4,57 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,26 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,18 (т, J=4,8 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H).To a solution of ethyl 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (289) (483 mg, 2.27 mmol) and TEA (0.51 ml, 3.66 mmol ) in DCM (5 ml) at 0 ° C was added methanesulfonyl chloride (0.21 ml, 2.71 mmol) and stirred for 1 h. The reaction mixture was poured into ice water. The separated organic layer was washed with 1N HCl and brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated to give the desired compound as a pale yellow solid (358 mg, 54% yield). This solid was used without further purification for the next reaction step. ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 5.30 (br s, 2H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H ), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H ).

Этил 5-формамидо-3-метил-1-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (291):Ethyl 5-formamido-3-methyl-1- (2 - ((methylsulfonyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (291):

Смесь уксусного ангидрида (0,21 мл, 2,18 ммоль) и муравьиной кислоты (0,10 мл, 2,65 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем охлаждали до 0°C. Затем эту холодную смесь добавляли к этил 5-амино-3-метил-1-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-1H-пиразол-4-карбоксилату (290) (302 mg. 1,04 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и затем в течение выходных при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали и полученное твердое вещество промывали MTBE, сушили под вакуумом с получением желаемого соединения в виде белого твердого вещества (227 мг, 69% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,66 (шир.с, 1H), 8,34 (с, 1H), 4,62 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,42 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,29 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H).A mixture of acetic anhydride (0.21 ml, 2.18 mmol) and formic acid (0.10 ml, 2.65 mmol) was stirred at room temperature for 30 min and then cooled to 0 ° C. Then this cold mixture was added to ethyl 5-amino-3-methyl-1- (2 - ((methylsulfonyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (290) (302 mg. 1.04 mmol) and the resulting the mixture was stirred for 2 hours at 0 ° C and then over the weekend at room temperature. The mixture was then concentrated and the resulting solid was washed with MTBE, dried in vacuo to give the desired compound as a white solid (227 mg, 69% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.66 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42 (t , J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.35 (t , J = 7.0 Hz, 3H).

Этил 1-формил-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (292):Ethyl 1-formyl-6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (292):

К раствору этил 5-формамидо-3-метил-1-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (291) (227 мг, 0,71 ммоль) в DMF (2 мл) при 0°С добавляли NaH (28,4 мг, 0,71 ммоль, 60% в минеральном масле) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили добавлением насыщ. NH₄Cl, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (E/H 10%-80%) с получением желаемого соединения (103 мг, 65% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 9,75 (с, 1H), 4,48 (дд, J=8,8, 7,6 Гц, 2H), 4,32-4,25 (м, 4H), 2,42 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H).To a solution of ethyl 5-formamido-3-methyl-1- (2 - ((methylsulfonyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (291) (227 mg, 0.71 mmol) in DMF (2 ml) NaH (28.4 mg, 0.71 mmol, 60% in mineral oil) was added at 0 ° C and the resulting mixture was stirred for 3 h. The reaction was quenched by the addition of sat. NH ₄ Cl, warmed to room temperature and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (E / H 10% -80%) to give the desired compound (103 mg, 65% yield). ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 9.75 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 4.32-4.25 (m, 4H) , 2.42 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Этил 6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (293):Ethyl 6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (293):

К раствору этил 1-формил-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (292) (103 мг, 0,46 ммоль) в метаноле (2 мл) и THF (2 мл) при 0°C добавляли 12 M раствор HCl в воде (0,082 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 10 мл льда/воды и нейтрализовали насыщ. NaHCO₃. Смесь концентрировали до примерно 5 мл и экстрагировали EtOAc дважды. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением желаемого соединения в виде белого твердого вещества (81 мг, 90% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 4,52 (шир.с, 1H), 4,22 (кв, J=7,2, Гц, 2H), 4,13 (м, 2H), 4,04 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H).To a solution of ethyl 1-formyl-6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (292) (103 mg, 0.46 mmol) in methanol (2 ml) and THF (2 ml) at 0 ° C was added a 12 M solution of HCl in water (0.082 ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was poured into 10 ml of ice / water and neutralized with sat. NaHCO ₃ . The mixture was concentrated to about 5 ml and was extracted with EtOAc twice. The combined organic phase was washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated to give the desired compound as a white solid (81 mg, 90% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 4.52 (br s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2, Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.04 ( m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

6-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (295):6-methyl-1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (295):

Следуя аналогичной методике получения 6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (220), соединение 295 получали из этил 6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (293).Following a similar procedure for the preparation of 6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (220), compound 295 was obtained from ethyl 6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (293).

Этил 6-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (294): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,57 (д, J=8,0, Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,0, Гц, 2H), 4,95 (с, 2H), 4,22 (кв, J=7,2, Гц, 2H), 4,04 (дд, J=8,8, 8,0, Гц, 2H), 3,67 (дд, J=8,8, 8,0, Гц, 2H), 2,39 (с, 3H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H).Ethyl 6-methyl-1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (294): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2, Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 8.8, 8.0, Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 8.8, 8.0, Hz, 2H ), 2.39 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

6-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (295): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,57 (д, J=8,0, Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,0, Гц, 2H), 4,96 (с, 2H), 4,05 (дд, J=8,8, 8,0, Гц, 2H), 3,70 (дд, J=8,4, 8,4, Гц, 2H), 2,40 (с, 3H).6-methyl-1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (295): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0, Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 8.8, 8.0, Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 8.4, 8.4, Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).

4-(1-(6-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойная кислота (Соединение 28):4- (1- (6-methyl-1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid (Compound 28 ):

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 28 получали из 6-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (295) и метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоат гидрохлорида (296). Соединение 28: ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,69 (с, 2H), 4,01 (дд, J=8,4, 8,0 Гц, 2H), 3,73 (дд, J=8,8, 7,2 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,33 (м, 4H).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in example I, compound 28 was obtained from 6-methyl-1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (295) and methyl 4- (1-aminocyclopropyl) benzoate hydrochloride (296). Compound 28: ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7 , 46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 8, 4, 8.0 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (m, 4H).

Пример XXVIIExample XXVII

4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойная кислота (Соединение 29)4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid ( Compound 29)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 29 получали из 6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (220) и метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоат гидрохлорида (296). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,53 (с, 2H), 4,20 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2H), 3,82 (дд, J=8,8, 7,6 Гц, 2H), 1,30 (ддд, J=8,4, 6,0, 4,4 Гц, 2H), 1,19 (ддд, J=8,4, 6,4, 4,4 Гц, 2H).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in example I, compound 29 was obtained from 6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxylic acid (220) and methyl 4- (1-aminocyclopropyl) benzoate hydrochloride (296). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d , J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 8.8, 8, 4 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 1.30 (ddd, J = 8.4, 6.0, 4.4 Hz, 2H), 1.19 (ddd, J = 8.4, 6.4, 4.4Hz, 2H).

Пример XXVIIIExample XXVIII

4-(1-(1-(4-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойная кислота (Соединение 30)4- (1- (1- (4-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid (Compound 30)

1-(4-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (301):1- (4-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (301):

Следуя аналогичной методике получения 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), соединение 301 получали из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) и 1-хлор-4-(хлорметил)бензола (299).Following a similar procedure for the preparation of 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215), compound 301 was obtained from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) and 1-chloro-4- (chloromethyl) benzene (299).

Метил 1-(4-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (300): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,88 (с, 2H), 4,15 (дд, J=8,8, 8,0 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,77 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2H).Methyl 1- (4-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (300): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7 , 32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8, 8, 8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H).

1-(4-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (301): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,35 (д, J=8,4 Гц, 4H), 4,92 (с, 2H), 4,15 (дд, J=8,8, 8,0 Гц, 2H), 3,82 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2H).1- (4-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (301): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3, 82 (dd, J = 8.8, 8.4Hz, 2H).

4-(1-(1-(4-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойная кислота (Соединение 30):4- (1- (1- (4-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid (Compound 30) :

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 30 получали из 1-(4-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (301) и метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоат гидрохлорида (296). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,81 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,90 (с, 2H), 4,15 (дд, J=8,8, 8,0 Гц, 2H), 3,82 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2H), 1,30 (ддд, J=8,4, 6,0, 4,4 Гц, 2H), 1,19 (ддд, J=8,4, 6,4, 4,4 Гц, 2H).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in example I, compound 30 was obtained from 1- (4-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (301) and methyl 4- (1-aminocyclopropyl) benzoate hydrochloride (296). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d , J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.8, 8, 0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H), 1.30 (ddd, J = 8.4, 6.0, 4.4 Hz, 2H), 1.19 (ddd, J = 8.4, 6.4, 4.4Hz, 2H).

Пример XXIXExample XXIX

(S)-4-(1-(1-(4-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 31)(S) -4- (1- (1- (4-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 31)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 31 получали из 1-(4-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (301) и метил (S)-4-(1-аминоэтил)бензоат гидрохлорида (216). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,83 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,10 (дкв, J =7,6, 7,2 Гц, 1H), 4,33 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,21 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,14 (ддд, J=8,8, 8,0, 4,8 Гц, 2H), 3,72 (ддд, J=8,8, 8,4, 2,4 Гц, 2H), 1,44 (д, J=7,2 Гц, 3H).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in example I, compound 31 was obtained from 1- (4-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (301) and methyl (S) -4- (1-aminoethyl) benzoate hydrochloride (216). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10 (dq, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.14 (ddd, J = 8.8, 8.0, 4.8 Hz, 2H), 3.72 (ddd, J = 8.8, 8.4, 2.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

Пример XXXExample XXX

(S)-4-(1-(1-(4-хлорбензил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 32)(S) -4- (1- (1- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 32)

1-(4-хлорбензил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (305):1- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (305):

Следуя аналогичной методике получения 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), соединение 305 получали из этил 6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (293) и 1-хлор-4-(хлорметил)бензола (299).Following a similar procedure for the preparation of 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215), compound 305 was obtained from ethyl 6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (293) and 1-chloro-4- (chloromethyl) benzene (299).

Этил 1-(4-хлорбензил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (304): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,86 (с, 2H), 4,23 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,01 (дд, J=8,8, 7,6 Гц, 2H), 3,65 (ддд, J=8,8, 7,6, 1,6 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H).Ethyl 1- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (304): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz , 2H), 4.01 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.6 Hz, 2H), 2, 38 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

1-(4-хлорбензил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (305): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,86 (с, 2H), 4,02 (дд, J=8,8, 8,0 Гц, 2H), 3,67 (дд, J=8,8, 7,6Гц, 2H), 2,39 (с, 3H).1- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (305): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 8.8, 8.0Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 8.8, 7.6Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).

(S)-4-(1-(1-(4-хлорбензил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 32):(S) -4- (1- (1- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 32):

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 32 получали из 1-(4-хлорбензил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (305) и метил (S)-4-(1-аминоэтил)бензоат гидрохлорида (216). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,89 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,13 (кв, J=7,4 Гц, 1H), 4,53 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,38 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,96 (ддд, J=8,0, 7,2, 1,8 Гц, 2H), 3,66 (дд, J=9,2, 8,0 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3H).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in example I, compound 32 was obtained from 1- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (305 ) and methyl (S) -4- (1-aminoethyl) benzoate hydrochloride (216). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.13 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.8 Hz, 2H), 3 , 66 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

Пример XXXIExample XXXI

4-((1-(4-хлорбензил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)метил)бензойная кислота (Соединение 33)4 - ((1- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) methyl) benzoic acid (Compound 33)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 33 получали из 1-(4-хлорбензил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (305) и метил 4-(аминометил)бензоат гидрохлорида (307). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,98 (шир.т, J=6,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 4H), 4,56 (с, 2H), 4,52 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,97 (дд, J=8,8, 7,6 Гц, 2H), 3,67 (ддд, J=8,4, 8,0, 2,0 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in example I, compound 33 was obtained from 1- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (305 ) and methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (307). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.98 ( br t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz , 2H), 3.97 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J = 8.4, 8.0, 2.0 Hz, 2H), 2, 31 (s, 3H).

Пример XXXIIExample XXXII

(R)-4-(1-(6-метил-1-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойная кислота (Соединение 34)(R) -4- (1- (6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid (Compound 34)

(S)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил метансульфонат (309):(S) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl methanesulfonate (309):

К раствору (S)-1-(4-(трифторметил)фенил)этан-1-ола (308) (100 мг, 0,53 ммоль) и TEA (0,15 мл, xx ммоль) в DCM (2 мл) при 0°C добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,53 мл, xx ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакцию гасили добавлением воды и экстрагировали DCM. Органический слой последовательно промывали 1 н. HCl, 10% NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄) фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта в виде бледно-коричневого масла (125 мг). Этот неочищенный материал использовали без дополнительной очистки для следующей стадии реакции.To a solution of (S) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-ol (308) (100 mg, 0.53 mmol) and TEA (0.15 ml, xx mmol) in DCM (2 ml) at 0 ° C, methanesulfonyl chloride (0.53 ml, xx mmol) was added dropwise and the resulting mixture was stirred for 3 h. The reaction was quenched by the addition of water and extracted with DCM. The organic layer was washed sequentially with 1N HCl. HCl, 10% NaHCO ₃ and brine, dried (MgSO ₄ ) filtered and concentrated to give the desired product as a pale brown oil (125 mg). This crude material was used without further purification for the next reaction step.

(R)-6-метил-1-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (312):(R) -6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (312):

Этил (R)-6-метил-1-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (311): К раствору этил 6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (293) (77 мг, 0,39 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (20,4 мг, 0,51 ммоль, 60% в минеральном масле) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и раствор (S)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил метансульфоната (309) (125 мг) в 1 мл DMF вводили по каплям. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением насыщ. NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Маслянистый остаток очищали при помощи колонки с силикагелем (20%-80% E/H) с получением желаемого соединения белого твердого вещества (110 мг, 76% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,59 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,35 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 4,26 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,00 (ддд, J=7,6, 7,2, 2,4 Гц, 1H), 3,93 (ддд, J=7,2, 6,8, 2,0 Гц, 1H), 3,79 (ддд, J=9,2, 7,2, 2,4 Гц, 1H), 3,37 (ддд, J=9,2, 7,6, 2,0 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,58 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H).Ethyl (R) -6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (311): To a solution of ethyl 6-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (293) (77 mg, 0.39 mmol) in DMF (2 ml) at room temperature was added NaH (20.4 mg, 0.51 mmol, 60% in mineral oil) and stirred for 30 min. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C and a solution of (S) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl methanesulfonate (309) (125 mg) in 1 ml of DMF was added dropwise. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched by the addition of sat. NH ₄ Cl and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine (× 2), dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated. The oily residue was purified by a silica gel column (20% -80% E / H) to give the desired white solid compound (110 mg, 76% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (q, J = 6 , 8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (ddd, J = 7.6, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 7.2, 6.8, 2.0Hz, 1H), 3.79 (ddd, J = 9.2, 7.2, 2.4Hz, 1H), 3.37 (ddd , J = 9.2, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

(R)-6-метил-1-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (312): Соединение 312 получали следуя аналогичной методике получения 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215) из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208), но реакция при 140°С в течение 1,5 ч с использованием микроволнового излучения. Желаемое соединение представляло собой бледно-розовое твердое вещество как неочищенное (45 мг, 44% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,35 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,94-3,82 (м, 3H), 3,40 (ддд, J=7,6, 7,2, 2,4 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,57 (д, J=7,6 Гц, 3H).(R) -6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (312): Compound 312 was obtained following a similar procedure for the preparation of 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208), but reaction at 140 ° C for 1.5 h using microwave radiation. The desired compound was a pale pink solid as crude (45 mg, 44% yield). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (q , J = 7.2 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.40 (ddd, J = 7.6, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 2, 30 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.6 Hz, 3H).

(R)-4-(1-(6-метил-1-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойная кислота (Соединение 34):(R) -4- (1- (6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid (Compound 34):

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 34 получали из (R)-6-метил-1-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (312) и метил 4-(1-аминоциклопропил)бензоат гидрохлорида (296). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,86 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,63 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 3,95-3,84 (м, 3H), 3,49 (ддд, J=9,6, 7,2, 6,8 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,54 (д, J=7,6 Гц, 3H), 1,40-1,28 (м, 4H).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in example I, compound 34 was obtained from (R) -6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (312) and methyl 4- (1-aminocyclopropyl) benzoate hydrochloride (296). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.63 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 3H), 3.49 (ddd, J = 9.6, 7.2, 6.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40-1.28 (m, 4H).

Пример XXXIIIExample XXXIII

4-((S)-1-(6-метил-1-((R)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 35)4 - ((S) -1- (6-methyl-1 - ((R) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 35)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 35 получали из (R)-6-метил-1-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (312) и метил (S)-4-(1-аминоэтил)бензоат гидрохлорида (216). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,90 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 4H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,41 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 5,15 (ддд, J=8,0, 8,0, 7,2 Гц, 1H), 3,94-3,82 (м, 3H), 3,50 (ддд, J=8,8, 8,0, 8,0 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,52 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,49 (д, J=7,2 Гц, 3H).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in example I, compound 35 was obtained from (R) -6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (312) and methyl (S) -4- (1-aminoethyl) benzoate hydrochloride (216). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.31 (d , J = 8.0 Hz, 2H), 5.41 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (ddd, J = 8.0, 8.0, 7.2 Hz, 1H) , 3.94-3.82 (m, 3H), 3.50 (ddd, J = 8.8, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

Пример XXXIVExample XXXIV

(S)-N-(1-(4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 36)(S) -N- (1- (4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 36)

Следуя методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 36 получали из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215) и (S)-1-(4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)этан-1-амина (315). ¹НЯМР (500 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,87 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,60 (шир.с, 1H), 7,52 (д, J=7,83 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,83 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,83 Гц, 1H), 5,17 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,46 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,39 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,24-4,16 (м, 2H), 3,81-3,73 (м, 2H), 1,51 (д, J=7,3 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=551.Following the procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in Example I, compound 36 was prepared from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxylic acid (215) and (S) -1- (4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) ethan-1-amine (315). ¹ NMR (500 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (brs, 1H), 7.52 (d, J = 7, 83 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 7.0 Hz , 1H), 4.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3 , 81-3.73 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.3Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 551.

Пример XXXVExample XXXV

(S)-N-(1-(4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 37)(S) -N- (1- (4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 37)

Следуя методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединение 37 получали из 6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (220) и (S)-1-(4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)этан-1-амина (315). ¹НЯМР (500 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,93 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,20-5,15 (м, 1H), 4,62 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,57 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,22-4,14 (м, 2H), 3,81 (т, J=8,3 Гц, 2H), 1,52 (д, J=7,3 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=551.Following the procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in Example I, compound 37 was prepared from 6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxylic acid (220) and (S) -1- (4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) ethan-1-amine (315). ¹ NMR (500 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d , J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.20-5.15 (m, 1H), 4.62 (d, J = 14, 7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.81 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 551.

Пример XXXVIExample XXXVI

(S)-5-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)пиколиновая кислота (Соединение 38)(S) -5- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) picolinic acid (Compound 38)

Метил (S)-5-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)пиколинат (317): К раствору 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215) (30 мг, 0,079 ммоль) и метил (S)-5-(1-аминоэтил)пиколинат гидрохлорида (316) в DMF (1,07 мл) добавляли DIPEA (69,1 мкл, 0,40 ммоль) и HATU (40,6 мг, 0,107 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали для удаления DMF и остаток очищали с помощью PTLC (E/H 65%) с получением желаемого соединения (26,9 мг, 63% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,73 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,50 (м, 2H), 7,50-7,36 (м, 2H), 6,29 (шир.с, 1H), 5,25 (дкв, J=7,2, 6,4, 6,4 Гц, 1H), 4,87 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,75 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,76 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 1,56 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]=542,3.Methyl (S) -5- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) picolinate (317): To a solution of 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215 ) (30 mg, 0.079 mmol) and methyl (S) -5- (1-aminoethyl) picolinate hydrochloride (316) in DMF (1.07 ml) were added DIPEA (69.1 μl, 0.40 mmol) and HATU ( 40.6 mg, 0.107 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated to remove DMF and the residue was purified by PTLC (E / H 65%) to give the desired compound (26.9 mg, 63% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 2H), 6.29 (bs, 1H), 5.25 (dq, J = 7.2, 6 , 4, 6.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 542.3.

(S)-5-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)пиколиновая кислота (Соединение 38): К (S)-метил 5-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)пиколинату (317) (22 мг, 0,041 ммоль) в метаноле (822 мкл) добавляли 1 M LiOH (406 мкл, 0,406 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1M HCl и экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью PTLC (8% MeOH/EtOAc) с получением желаемого соединения (18,2 мг, 85% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56=7,50 (м, 3H), 7,50-7,36 (м, 2H), 6,29 (шир.с, 1H), 5,25 (дкв, J=7,2, 6,4 Гц, 1H), 5,00 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,42 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 3,63 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 528,1.(S) -5- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) picolinic acid (Compound 38): K (S) -methyl 5- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) picolinate (317) (22 mg, 0.041 mmol) in methanol (822 μl) was added 1 M LiOH (406 μl, 0.406 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 4 h. The reaction mixture was neutralized with 1M HCl and extracted with EtOAc (3 × 15 ml). The combined organic phase was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The residue was purified by PTLC (8% MeOH / EtOAc) to give the desired compound (18.2 mg, 85% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 = 7.50 (m , 3H), 7.50-7.36 (m, 2H), 6.29 (bs, 1H), 5.25 (dq, J = 7.2, 6.4 Hz, 1H), 5, 00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 528.1.

Пример XXXVIIExample XXXVII

(S)-6-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)никотиновая кислота (Соединение 39)(S) -6- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) nicotinic acid (Compound 39)

Следуя методике получения (S)-5-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)пиколиновой кислоты (Соединение 38), как описано в примере XXXVI, соединение 39 получали из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215) и метил (S)-6-(1-аминоэтил)никотинат гидрохлорида (318).Following the procedure for the preparation of (S) -5- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) picolinic acid (Compound 38), as described in example XXXVI, compound 39 was obtained from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) and methyl (S) -6- (1-aminoethyl) nicotinate hydrochloride (318).

Метил (S)-6-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)никотинат (319): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 9,13 (с, 1H), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60-7,30 (м, 5H), 5,31 (дкв, J=7,2, 6,8 Гц, 1H), 4,82 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,76 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=8,2, 8,2 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,76 (дд, J=8,4, 8,2 Гц, 2H), 1,55 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]=542,2.Methyl (S) -6- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) nicotinate (319): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.30 (m , 5H), 5.31 (dq, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14, 8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.4, 8.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 542.2.

(S)-6-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)никотиновая кислота (Соединение 39): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,92 (с, 1H), 8,80 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,60-7,30 (м, 5H), 5,36 (дкв, J=7,2, 6,8 Гц, 1H), 4,82 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,50 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=8,2, 8,2 Гц, 2H), 3,62 (дд, J=8,4, 8,2 Гц, 2H), 1,55 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 528,1.(S) -6- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) nicotinic acid (Compound 39): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.30 ( m, 5H), 5.36 (dq, J = 7.2, 6.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14 , 8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 8.4, 8.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 528.1.

Пример XXXVIIIExample XXXVIII

(S)-N-(1-(4-(фуран-3-ил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 40)(S) -N- (1- (4- (furan-3-yl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 40)

(S)-N-(1-(4-бромфенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (321)(S) -N- (1- (4-bromophenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (321)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1), соединение 321 получали из 6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (220) и (S)-1-(4-бромфенил)этан-1-амина (320). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,57 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,43 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,22 (шир.с, 1H), 5,16-5,09 (м, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,16 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,76 (т, J=8,2 Гц, 2H), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 561/563.Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1), compound 321 was obtained from 6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxylic acid (220) and (S) -1- (4-bromophenyl) ethan-1-amine (320). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7 , 8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.22 (bs, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz , 3H). LCMS (ES) [M + H] = 561/563.

В пробирку для реакций, содержащую фуран-3-илбороновую кислоту (1,3 экв.) добавляли раствор (S)-N-(1-(4-бромфенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида (321) (20 мг, 0,036 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл), раствор Pd(PPh₃)₄ (0,1 экв.) в 1,4-диоксане (0,5 мл) и раствор Na₂CO₃ (4 экв.) в воде (0,5 мл). Реакционную смесь дегазировали путем барботирования N₂ и герметизировали. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью PTLC (50% AcOEt/гептан) с получением соединения 40 (17,2 мг, 88% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,70 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47-7,20 (м, 3H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,67 (дд, J=1,6 и 0,8 Гц, 1H), 6,26 (шир.д, J=5,2 Гц, 1H), 5,20 (дт, J=7,2 и 6,8 Гц, 1H), 4,88 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,82 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,16 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,77 (т, J=8,6 Гц, 2H), 1,54 (д, J=6,4 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 549,3.A solution of (S) -N- (1- (4-bromophenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- ( trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (321) (20 mg, 0.036 mmol) in 1,4-dioxane (0.5 ml), solution Pd (PPh ₃ ) ₄ (0.1 eq.) In 1,4-dioxane (0.5 ml) and a solution of Na ₂ CO ₃ (4 eq.) In water (0.5 ml). The reaction mixture was degassed by bubbling with N ₂ and sealed. The reaction mixture was heated at 80 ° C for 20 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by PTLC (50% AcOEt / heptane) to give compound 40 (17.2 mg, 88% yield). ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.20 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 1.6 and 0.8 Hz, 1H), 6 , 26 (brd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 7.2 and 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 549.3.

Пример XXXIXExample XXXIX

(S)-4-(1-(4-(4-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 41)(S) -4- (1- (4- (4-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 41)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) и 1-(хлорметил)-3-(трифторметил)бензола (214), описанной ранее в примере I, соединение 41 аналогичным образом получали из метил 2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (212) и 1-хлор-4-(хлорметил)бензола.Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) and 1- (chloromethyl) - 3- (trifluoromethyl) benzene (214) described earlier in example I, compound 41 was prepared in a similar manner from methyl 2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (212) and 1-chloro-4- (chloromethyl) benzene.

Метил 4-(4-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат (323) использовали в качестве неочищенного для гидролиза на следующей стадии 4-(4-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (324): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,31 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,64 (с, 2H), 4,01 (дд, J=6,0, 5,6 Гц, 2H), 3,10 (дд, J=5,2, 5,6 Гц, 2H), 2,00 (м, 2H).Methyl 4- (4-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (323) was used as crude for hydrolysis in the next step 4- (4-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylic acid (324): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 6.0, 5.6 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 5.2, 5.6 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H).

Метил (S)-4-(1-(4-(4-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензоат (325):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,99 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 5,10 (м, 1H), 4,50 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,34 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,11 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,38 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=521,2.Methyl (S) -4- (1- (4- (4-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoate (325): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7 , 17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.99 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 5 , 10 (m, 1H), 4.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3 , 84 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 521.2.

(S)-4-(1-(4-(4-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 41):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,97 (м, 1H), 4,25 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,16 (д, J=16,4 Гц, 1H), 4,02 (м, 2H), 3,06 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=507,2.(S) -4- (1- (4- (4-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 41): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.25 (d, J = 16 , 0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 507.2.

******************************

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(4-(4-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 41) из метил 2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (212) и 1-хлор-4-(хлорметил)бензола, описанной выше в примере XXXIX, соединения 42 и 44-46 аналогичным образом получали из метил 2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (212) и соответствующего замещенного бензилхлорида или бензилбромида.Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (4- (4-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 41) from methyl 2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (212) and 1-chloro-4- (chloromethyl) benzene described above in Example XXXIX, compounds 42 and 44-46 were prepared in a similar manner from methyl 2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (212) and the corresponding substituted benzyl chloride or benzyl bromide.

Пример XLExample XL

(S)-4-(1-(4-(3-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 42)(S) -4- (1- (4- (3-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 42)

4-(3-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновая кислота (327):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,2-7,45 (м, 4H, м), 4,70 (с, 2H), 4,14 (дд, J=6,0, 6,0 Гц, 2H), 3,18 (дд, J=5,2, 5,6 Гц, 2H), 2,09 (м, 2H).4- (3-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylic acid (327): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7 , 2-7.45 (m, 4H, m), 4.70 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 5.2, 5.6 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H).

Метил (S)-4-(1-(4-(3-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензоат (328):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,14 (м, 3H), 6,99 (д, J=7,2 Гц, 2H), 5,99 (шир.д, J=3,6 Гц, 1H), 5,09 (м, 1H), 4,52 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,39 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,13 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,37 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=521,3.Methyl (S) -4- (1- (4- (3-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoate (328): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (m , 3H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.99 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 521.3.

(S)-4-(1-(4-(3-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 42):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,18 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 7,03 (м, 1H), 4,96 (м, 1H), 4,25 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,18 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,02 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,04 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=507,2.(S) -4- (1- (4- (3-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 42): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H ), 4.18 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.03 (m, 2H ), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 507.2.

Пример XLI: Example XLI :

(S)-4-(1-(1-(2-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 43)(S) -4- (1- (1- (2-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 43)

Метил 1-(2-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (329):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,39 (дд, J=7,6, 16,0 Гц, 1H), 7,25 (м, 3H), 5,00 (с, 2H), 4,15 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,87 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=360,2.Methyl 1- (2-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (329): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD) : δ ppm 7.39 (dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.15 (t, J = 8 , 8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 360.2.

1-(2-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (330):¹НЯМР (400 MГц, DMSO-d6): δ ppm 7,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,27 (м, 3H), 4,96 (с, 2H), 4,15 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,78 (т, J=8,4 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=346,2.1- (2-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (330): ¹ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 346.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(2-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (331):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,92 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,31 (м, 3H), 7,14 (м, 3H), 6,17 (шир.д, J=5,2 Гц, 1H), 5,19 (м, 1H), 4,90 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,84 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,09 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,74 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=507,3.Methyl (S) -4- (1- (1- (2-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (331): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 6.17 (brd, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.90 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14, 8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 507.3.

(S)-4-(1-(1-(2-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 43):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,78 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,33 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,22 (м, 2H), 5,05 (м, 1H), 4,47 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,43 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,15 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,77 (м, 2H), 1,38 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=493,3.(S) -4- (1- (1- (2-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 43): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 493.3.

Пример XLIIExample XLII

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 44)(S) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 44)

2-(трифторметил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновая кислота (335):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,63 (с, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,46 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,15 (дд, J=6,0, 6,0 Гц, 2H), 3,17 (дд, J=5,6, 5,2 Гц, 2H), 2,11 (2H, дд, J=6,0, 4,8 Гц, 2H).2- (trifluoromethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylic acid (335): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 2.11 (2H, dd, J = 6.0, 4.8 Hz, 2H).

Метил (S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензоат (336):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,19 (м, 2H), 6,00 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 5,07 (м, 1H), 4,55 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,48 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,11 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=555,3.Methyl (S) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoate (336): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.00 (brd, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.55 (d , J = 16.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (m , 2H), 2.06 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 555.3.

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 44):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,69 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,48 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,38 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,95 (м, 1H), 4,31 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,26 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,02 (м, 2H), 3,04 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,27 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=541,2.(S) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 44): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.31 ( d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.05 ( m, 2H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 541.2.

Пример XLIIIExample XLIII

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 45)(S) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 45)

Метил 2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат (337):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,63 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,76 (с, 2H), 4,15 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,16 (дд, J=5,6, 5,2 Гц, 2H), 2,12 (м, 2H).Methyl 2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (337): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H).

2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновая кислота (338):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,60 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,78 (с, 2H), 4,15 (дд, J=6,4, 5,6 Гц, 2H), 3,18 (дд, J=5,4, 6,0 Гц, 2H), 2,11 (дд, J=6,0, 6,0 Гц, 2H).2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylic acid (338): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 5.4, 6.0 Hz, 2H), 2.11 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H).

Метил (S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензоат (339):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,82 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,99 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 5,07 (м, 1H), 4,61 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,44 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,13 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=555,3.Methyl (S) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoate (339): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7, 23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.99 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5, 07 (m, 1H), 4.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3, 83 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 555.3.

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 45):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,93 (м, 1H), 4,35 (д, J=16,4 Гц, 1H), 4,27 (д, J=16,4 Гц, 1H), 4,03 (м, 2H), 3,06 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=541,2.(S) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 45): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 541.2.

Пример XLIVExample XLIV

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 46)(S) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 46)

2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновая кислота (341):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 4,88 (с, 2H), 4,18 (дд, J=5,6, 6,0 Гц, 2H), 3,18 (дд, J=5,2, 5,6 Гц, 2H), 2,16 (м, 2H).2- (trifluoromethyl) -4- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylic acid (341): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz , 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 5.6, 6.0 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 5.2, 5.6Hz, 2H), 2.16 (m, 2H).

Метил (S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензоат (342):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,79 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,96 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 5,07 (м, 1H), 4,68 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,55 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,05 (м, 2H), 2,06 (м, 2H), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=555,3.Methyl (S) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoate (342): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7, 48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 ( d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.96 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.68 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2, 06 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 555.3.

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 46):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,66 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,89 (м, 1H), 4,54 (д, J=17,2 Гц, 1H), 4,44 (д, J=17,2 Гц, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=541,2.(S) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 46): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.54 ( d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.09 ( m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 541.2.

Пример XLVXLV example

Промежуточные соединения, используемые в примерах XLVI-L нижеIntermediates used in examples XLVI-L below

Метил 6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (344):Methyl 6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (344):

В микроволновый флакон (50 мл) загружали метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (208) (2,13 ммоль), 1-иод-4-(трифторметил)бензол (343) (1,4 экв.) и 28 мл сухого толуола в атмосфере азота. Затем добавляли Pd₂(dba)₃ (65 мг) и DPPF (225 мг), а затем трет-бутоксид натрия (300 мг, 1,6 эквив.). Реакционную смесь кепировали и нагревали при 120 C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии с получением соединения 344 (180 мг, 22% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,61 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,59 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 2H), 4,44 (дд, J=8,8, 7,6 Гц, 2H), 3,58 (с, 3H).Methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) (2.13 mmol), 1-iodo- 4- (trifluoromethyl) benzene (343) (1.4 eq.) And 28 ml of dry toluene under nitrogen atmosphere. Then Pd ₂ (dba) ₃ (65 mg) and DPPF (225 mg) were added, followed by sodium tert-butoxide (300 mg, 1.6 equiv.). The reaction mixture was capped and heated at 120 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography to give compound 344 (180 mg, 22% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.59 (dd, J = 8 , 0.8.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H).

Следуя вышеупомянутым методикам получения метил 6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (344), следующие соединения получали из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) и соответствующего арилйодида.Following the above procedures for the preparation of methyl 6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (344), the following compounds were prepared from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) and the corresponding aryl iodide.

Метил 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (346):Methyl 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (346):

¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,48-7,32 (м, 4H), 4,58-4,43 (м, 4H), 3,52 (с, 3H). ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.48-7.32 (m, 4H), 4.58-4.43 (m, 4H), 3.52 (s, 3H).

Метил 1-(3-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (348):Methyl 1- (3-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (348):

¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,28 (дд, J=8,0, 7,6 Гц, 1H), 7,19-7,17 (м,1H), 7,09 (дд, J=2,4, 2,0 Гц, 1H), 7,00-6,97 (м, 1H), 4,53-4,48 (м, 2H), 4,43-4,39 (м, 2H), 3,54 (с, 3H). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.28 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 4.43-4.39 (m, 2H) , 3.54 (s, 3H).

Метил 1-(4-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (350):Methyl 1- (4-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (350):

¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,33 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,48-4,40 (м 4H), 3,52 (с, 3H). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.48-4.40 (m 4H), 3.52 (s, 3H).

Следуя вышеупомянутым методикам получения метил 6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (344), следующее соединение получали из метил 2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (212) и 1-иод-4-(трифторметил)бензола (343).Following the above procedures for the preparation of methyl 6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (344), the following compound was prepared from methyl 2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (212) and 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (343).

Метил 2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат (351):Methyl 2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (351):

¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,58 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,31 (дд, J=6,4, 6,0 Гц, 2H), 3,87 (дд, J=5,6, 5,2 Гц, 2H), 3,36 (с, 3H), 2,27 (м, 2H). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 6 , 4, 6.0 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.27 (m, 2H).

Следуя той же методике гидролиза метил 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (213) с 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислотой (215), были получены следующие соединения.Following the same procedure for the hydrolysis of methyl 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (213) with 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215), the following compounds were obtained.

6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (352):6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (352):

¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,60 (м, 2H), 4,47 (м, 2H). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.47 (m, 2H).

6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (353):6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (353):

¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,62-7,48 (м, 4H), 4,95 (с, 2H), 4,12 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 3,79 (дд, J=9,2, 8,0 Гц, 2H). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.62-7.48 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H).

1-(3-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (354):1- (3-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (354):

¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=2,0, 2,0 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=1,6, 7,2 Гц, 2H), 4,41 (дд, J=9,2, 1,6 Гц, 2H). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2 , 0, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 2H) , 4.41 (dd, J = 9.2, 1.6Hz, 2H).

1-(4-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (355):1- (4-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (355):

¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,41-4,5 (м, 4H). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41-4.5 (m , 4H).

2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновая кислота (356):2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylic acid (356):

¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,31 (дд, J=6,4, 6,0 Гц, 2H), 3,87 (дд, J=6,0, 5,6 Гц, 2H), 2,26 (м, 2H). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 6 , 4, 6.0 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 6.0, 5.6 Hz, 2H), 2.26 (m, 2H).

**********************

Следуя методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215), описанной в примере I, соединения 47-51 получали в соответствии с каждой из соответствующих схем реакции.Following the procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215) described in Example I, compounds 47-51 were prepared according to each of the respective reaction schemes.

Пример XLVIExample XLVI

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 47)(S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 47)

Метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (357):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,01 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 5,09 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,38 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=527,2.Methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (357): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7, 25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.01 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5, 09 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.38 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 527.2.

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 47):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,96 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,37 (м, 2H), 1,20 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=513,2.(S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 47): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.96 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 513.2.

Пример XLVIIExample XLVII

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 48)(S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 48)

Метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (358):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (м, 4H), 7,07 (шир.с, 1H), 6,98 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,89 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 5,00 (м, 1H), 4,41 (м, 2H), 4,28 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,78 (с, 3H), 1,29 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=527,2.Methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (358): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.07 (bs, 1H ), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.89 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.41 (m , 2H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 527.2.

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 48):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,20 (м, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,89 (м, 1H), 4,52 (м, 2H), 4,37 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,10 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=513,2.(S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 48): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.20 ( m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.37 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 513.2.

Пример XLVIIIExample XLVIII

(S)-4-(1-(1-(3-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 49)(S) -4- (1- (1- (3-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 49)

Метил (S)-4-(1-(1-(3-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (359):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,89 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,06 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,93 (шир.д, J=4,0 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 5,82 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 5,09 (м, 1H), 4,43 (м, 2H), 4,34 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 1,34 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=493,2.Methyl (S) -4- (1- (1- (3-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (359): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t , J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (brd, J = 4.0 Hz, 1H), 6.80 (dd , J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.82 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.43 (m, 2H) , 4.34 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 493.2.

(S)-4-(1-(1-(3-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 49):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,81 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,06 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (шир.с, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,94 (м, 1H), 4,47 (т, J=9,2 Гц, 2H), 4,35 (т, J=8,8 Гц, 2H), 1,17 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=479,2.(S) -4- (1- (1- (3-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 49): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H ), 4.47 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 479.2.

Пример XLIXExample XLIX

(S)-4-(1-(1-(4-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 50)(S) -4- (1- (1- (4-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 50)

Метил (S)-4-(1-(1-(4-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (360):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,90 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,77 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 5,06 (м, 1H), 4,38 (м, 2H), 4,34 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=493,2.Methyl (S) -4- (1- (1- (4-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (360): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.77 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.06 (m , 1H), 4.38 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 493.2.

(S)-4-(1-(1-(4-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 50):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,92 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,92 (м, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,33 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=479,2.(S) -4- (1- (1- (4-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 50): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 479.2.

Пример LExample L

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 51)(S) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 51)

Метил (S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензоат (361):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,85 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,04 (дд, J=6,0, 8,4 Гц, 4H), 5,87 (шир.д, J=7,6 Гц, 1H), 4,84 (м, 1H), 4,21 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,76 (м, 2H), 2,15 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=541,3.Methyl (S) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoate (361): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7, 04 (dd, J = 6.0, 8.4Hz, 4H), 5.87 (brd, J = 7.6Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.21 (t , J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz , 3H). LCMS (ES) (M + H) = 541.3.

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 51):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,58 (м, 1H), 4,20 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,81 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=527,2.(S) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 51): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 527.2.

Пример LIExample LI

(S)-N-(1-(4-(цианокарбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 52)(S) -N- (1- (4- (cyanocarbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 52)

К раствору (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) (22,0 мг, 0,042 ммоль) и цианамида (3,5 мг, 0,084 ммоль) в DCM при комнатной температуре добавляли DMAP (10,2 мг, 0,084 ммоль), затем EDC (16,0 мг, 0,084 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ LCMS показал, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота, 80%-100% CH₃CN-H₂O) с получением бесцветного стекловидного твердого вещества (15,8 мг, 69% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,73 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,57 (шир.с, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,06 (м, 1H), 4,36 (д, J=2,0 Гц, 2H), 4,13 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,70 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=551,2.To a solution of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoic acid (Compound 1) (22.0 mg, 0.042 mmol) and cyanamide (3.5 mg, 0.084 mmol) in DCM at room temperature was added DMAP (10.2 mg, 0.084 mmol), then EDC (16 , 0 mg, 0.084 mmol), the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. LCMS analysis indicated the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by HPLC (0.1% formic acid, 80% -100% CH ₃ CN-H ₂ O) to give a colorless glassy solid (15.8 mg, 69% yield). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (bs, 1H), 7.52 (m, 1H), 7 , 43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.36 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4 , 13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 551.2.

Пример LIIExample LII

(S)-N-(1-(4-(((3,4-дифторфенил)сульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 53)(S) -N- (1- (4 - (((3,4-difluorophenyl) sulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2.3 -dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 53)

К раствору (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) (22,4 мг, 0,043 ммоль) и 3,4-дифторбензолсульфонамида (16,4 мг,,085 ммоль) в DCM при комнатной температуре добавляли DMAP (10,4 мг, 0,085 ммоль), затем EDC (16,3 мг, 0,085 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. LCMS показала, что реакция завершена. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи препар. TLC с силикагелем (1% AcOH-EtOAc) с получением бесцветного стекловидного твердого вещества (24,4 мг, 82% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,89 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,79 (шир.д, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,37 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,04 (м, 1H), 4,37 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,32 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,12 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,70 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=702,2.To a solution of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoic acid (Compound 1) (22.4 mg, 0.043 mmol) and 3,4-difluorobenzenesulfonamide (16.4 mg ,, 085 mmol) in DCM at room temperature was added DMAP (10.4 mg, 0.085 mmol) followed by EDC (16.3 mg, 0.085 mmol), the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. LCMS indicated the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified using prepara. Silica gel TLC (1% AcOH-EtOAc) to give a colorless glassy solid (24.4 mg, 82% yield). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (brd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.37 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 14.8 Hz , 1H), 4.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H ). LCMS (ES) (M + H) = 702.2.

Пример LIIIExample LIII

(S)-N-(1-(4-((фенилсульфонил)карбамоил)фенил)этил)-1-(3-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 54)(S) -N- (1- (4 - ((phenylsulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -1- (3- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [ 1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 54)

Методика, аналогичная синтезу (S)-N-(1-(4-(((3,4-дифторфенил)сульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида (Соединение 53), описанному в примере LII.¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,99 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (м, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,29 (м, 2H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,09 (дд, J=7,6, 16,4 Гц, 2H), 5,04 (м, 1H), 4,33 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,27 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,12 (м, 2H), 3,70 (м, 2H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=682,6.A procedure similar to the synthesis of (S) -N- (1- (4 - (((3,4-difluorophenyl) sulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 53) described in Example LII. ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (m , 1H), 7.49 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 16.4 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 682.6.

Пример LIVExample LIV

(S)-N-(1-(4-((метилсульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 55)(S) -N- (1- (4 - ((methylsulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [ 1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 55)

Методика, аналогичная синтезу (S)-N-(1-(4-(((3,4-дифторфенил)сульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида (Соединение 53), описанному в примере LII.¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,06 (м, 1H), 4,39 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,34 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,13 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,71 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,22 (с, 3H), 1,39 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=605,2.A procedure similar to the synthesis of (S) -N- (1- (4 - (((3,4-difluorophenyl) sulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 53) described in Example LII. ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.22 (s , 3H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 605.2.

Пример LVExample LV

(S)-N-(1-(4-((циклопропилсульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 56)(S) -N- (1- (4 - ((cyclopropylsulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [ 1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 56)

К раствору (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (22,6 мг, 0,043 ммоль) и циклопропансульфонамида (365) (10,4 мг, 0,086 ммоль) в DCM при комнатной температуре добавляли DMAP (10,5 мг, 0,086 ммоль) затем EDC (16,5 мг, 0,086 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь загружали непосредственно на PTLC, с 1% AcOH-EtOAc, основную полосу экстрагировали 20% MeOH-DCM и концентрировали с получением соединения 56 в виде бесцветного масла (26,1 мг, 97% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,70 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,58 (шир.с, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,06 (м, 1H), 4,37 (дд, J=15,2, 21,6 Гц, 2H), 4,13 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,70 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,04 (м, 1H), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (м, 2H), 1,01 (м, 2H). LCMS (ES) (M+H)=630,3.To a solution of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoic acid (22.6 mg, 0.043 mmol) and cyclopropanesulfonamide (365) (10.4 mg, 0.086 mmol) in DCM, DMAP (10.5 mg, 0.086 mmol) was added at room temperature followed by EDC (16.5 mg, 0.086 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 17 h. The reaction mixture was loaded directly onto PTLC, with 1% AcOH-EtOAc, the main band was extracted with 20% MeOH-DCM and concentrated to give compound 56 as a colorless oil (26.1 mg, 97 % exit). ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (bs, 1H), 7.53 (m, 1H), 7 , 45 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 15.2, 21.6 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.01 (m, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 630.3.

Пример LVIExample LVI

(S)-N-(1-(4-циклопропилфенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 57)(S) -N- (1- (4-cyclopropylphenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 57)

В пробирку для реакций, содержащую циклопропилбороновую кислоту (1,3 экв.) добавляли раствор (S)-N-(1-(4-бромфенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида (321) (20 мг, 0,036 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл), раствор Pd(PPh₃)₄ (0,1 экв.) в 1,4-диоксане (0,5 мл) и раствор Na₂CO₃ (4 экв.) в воде (0,5 мл). Реакционную смесь дегазировали путем барботирования N₂ и герметизировали. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью PTLC (50% AcOEt/Гептан) с получением соединения 57 (9,0 мг, 48% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,55 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,22 (шир.д, J=5,6 Гц, 1H), 5,16 (дт, J=7,2 и 6,8 Гц, 1H), 4,88 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,84 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,16 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,76 (т, J=8,2 Гц, 2H), 1,86 (м, 1H), 1,53 (м, 1H), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,24 (м, 1H), 0,94 (м, 1H), 0,65 (м, 1H). LCMS (ES) [M+H]= 523,3To a reaction tube containing cyclopropylboronic acid (1.3 equiv.) Was added a solution of (S) -N- (1- (4-bromophenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (321) (20 mg, 0.036 mmol) in 1,4-dioxane (0.5 ml), Pd solution (PPh ₃ ) ₄ (0.1 eq.) In 1,4-dioxane (0.5 ml) and a solution of Na ₂ CO ₃ (4 eq.) In water (0.5 ml). The reaction mixture was degassed by bubbling with N ₂ and sealed. The reaction mixture was heated at 80 ° C for 20 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by PTLC (50% AcOEt / Heptane) to give compound 57 (9.0 mg, 48% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8 , 4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.22 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 7 , 2 and 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 0.65 (m, 1H). LCMS (ES) [M + H] = 523.3

Пример LVIIExample LVII

(S)-N-(1-(3-метил-4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 58)(S) -N- (1- (3-methyl-4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2.3 -dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 58)

К 6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоте (220) (120 мг, 0,32 ммоль) и (S)-4-(1-аминоэтил)-2-метилбензонитрилу (366) (60,8 мг, 0,38 ммоль) в DMF (4,3 мл, 55,1 ммоль) добавляли основание Хунига (276 мкл, 1,6 ммоль) и HATU (162 мг, 0,43 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной PTLC (50% AcOEt/Гептан) с получением (S)-N-(1-(4-циано-3-метилфенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида (367) (134 мг, 81% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,57 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (с 1H), 7,40 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,26 (шир,с, 1H), 5,13 (дт, J=7,2 и 6,8 Гц, 1H), 4,87 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,81 (, J=14,8 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=8,8 и 8,0 Гц, 2H), 3,77 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,51 (с, 3H), 1,49 (д, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+Na]= 522,3.To 6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (220) (120 mg, 0.32 mmol) and (S) -4- (1-aminoethyl) -2-methylbenzonitrile (366) (60.8 mg, 0.38 mmol) in DMF (4.3 mL, 55.1 mmol), Junig's base (276 μL, 1.6 mmol) and HATU (162 mg, 0.43 mmol) at room temperature. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by preparative PTLC (50% AcOEt / Heptane) to give (S) -N- (1- (4-cyano-3-methylphenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4 - (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (367) (134 mg, 81% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s 1H), 7 , 40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (br, s, 1H), 5.13 (dt, J = 7.2 and 6.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.81 (, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.8 and 8.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.6 Hz , 3H). LCMS (ES) [M + Na] = 522.3.

Раствор (S)-N-(1-(4-циано-3-метилфенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида (367) (50 мг, 0,10 ммоль), азида натрия (59,2 мг, 0,91 ммоль) и хлорида аммония (48,7 мг, 0,91 ммоль) в DMF (0,9 мл) нагревали при 120°С в течение 89 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали DMSO (2×0,5 мл). Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением соединения 58 (30 мг, 55% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,56 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,37 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,11 (дт, J=7,2 и 6,8 Гц, 1H), 4,48 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,40 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,19 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,78 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,38 (с, 3H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+Na]= 565,3.A solution of (S) -N- (1- (4-cyano-3-methylphenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1 , 2-b] pyrazole-7-carboxamide (367) (50 mg, 0.10 mmol), sodium azide (59.2 mg, 0.91 mmol) and ammonium chloride (48.7 mg, 0.91 mmol) in DMF (0.9 ml) was heated at 120 ° C for 89 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and washed with DMSO (2 × 0.5 ml). The residue was purified by HPLC to give compound 58 (30 mg, 55% yield). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d , J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 7.2 and 6, 8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz , 2H), 3.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + Na] = 565.3.

Пример LVIIExample LVII

(S)-4-(1-(6-этил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 59)(S) -4- (1- (6-ethyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 59)

Раствор (E)-этил 2-циано-3-этоксипент-2-еноата (368) (100 мг, 0,51 ммоль), 2-гидразинилэтанола (205) (46,3 мг, 0,61 ммоль) и TEA (0,353 мл, 2,5 ммоль) в метаноле (3 мл, 74,2 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрировали и очистка с помощью хроматографии (EtOAc/гептан, 50%-85%) давала этил 5-амино-3-этил-1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (369) (62 мг, 54% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,90 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,75 (дд, J=5,5 и 5,0 Гц, 2H), 2,65 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,12 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 228,3.A solution of (E) -ethyl 2-cyano-3-ethoxypent-2-enoate (368) (100 mg, 0.51 mmol), 2-hydrazinylethanol (205) (46.3 mg, 0.61 mmol) and TEA ( 0.353 ml, 2.5 mmol) in methanol (3 ml, 74.2 mmol) was heated under reflux for 4 h. The mixture was concentrated and purification by chromatography (EtOAc / heptane, 50% -85%) gave ethyl 5- amino-3-ethyl-1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (369) (62 mg, 54% yield). ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (dd , J = 5.5 and 5.0 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 228.3.

Этил 5-амино-3-этил-1-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (370):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 5,26 (шир,с, 1H), 4,52 (т, J=4,9 Гц, 2H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (т, J=4,9 Гц, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,69 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7,4 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 306,1.Ethyl 5-amino-3-ethyl-1- (2 - ((methylsulfonyl) oxy) ethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (370): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 5.26 (br, s , 1H), 4.52 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 4.9 Hz, 2H ), 2.88 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 306.1.

Этил 6-этил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (371):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 4,24 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,12 (м, 2H), 4,06 (дт, J=7,0 и 2,3 Гц, 2H), 2,83 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,26 (т, J=7,4 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 210,1.Ethyl 6-ethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (371): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.06 (dt, J = 7.0 and 2.3 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 210.1.

Этил 6-этил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (372):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,53 (с, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,40 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,88 (с, 2H), 4,16 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,99 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,61 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,75 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 368,2.Ethyl 6-ethyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (372): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2, 75 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 368.2.

6-этил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (373): Материал использовали в качестве неочищенного вещества для реакции следующей стадии. LCMS (ES) [M+H]= 340,4.6-ethyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (373): The material was used as a crude material for the reaction as follows stages. LCMS (ES) [M + H] = 340.4.

Метил (S)-4-(1-(6-этил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (374):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,81 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,54-7,40 (м, 3H), 7,38 (д, J=7,4 Гц, 2H), 5,11 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,52 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,41 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,64 (м, 2H), 2,70 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,13 (т, J=7,4 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 501,1.Methyl (S) -4- (1- (6-ethyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (374): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 15.2 Hz , 1H), 4.41 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 501.1.

(S)-4-(1-(6-этил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 59):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,77 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,07 (кв, м, 1H), 4,47 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,40 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,92 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,59 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,65 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,13 (т, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 486,9.(S) -4- (1- (6-ethyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 59): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.07 (q, m, 1H), 4.47 ( d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 486.9.

Пример LIXLIX example

(S)-4-(1-(6-фенил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 60)(S) -4- (1- (6-phenyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 60)

Этил (E)-2-циано-3-метокси-3-фенилакрилат (376):Ethyl (E) -2-cyano-3-methoxy-3-phenylacrylate (376):

К раствору (E)-этил 2-циано-3-гидрокси-3-фенилакрилата (375) (950 мг, 4,27 ммоль) в толуоле (15 мл) и метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли триметилсилилдиазометан (383) (0,276 мл, 0,552 ммоль) (2 M раствор в гексанах). Через 1 ч времени реакции и TLC (70% E/H) и LCMS показали, что реакция завершена. Смесь концентрировали и неочищенный этил (E)-2-циано-3-метокси-3-фенилакрилат (376) непосредственно переносили на следующую стадию. LCMS (ES) [M+H]= 232,1.To a solution of (E) -ethyl 2-cyano-3-hydroxy-3-phenylacrylate (375) (950 mg, 4.27 mmol) in toluene (15 ml) and methanol (5 ml) at room temperature was added trimethylsilyldiazomethane (383) (0.276 ml, 0.552 mmol) (2 M solution in hexanes). After 1 hour of reaction time, both TLC (70% E / H) and LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated and the crude ethyl (E) -2-cyano-3-methoxy-3-phenylacrylate (376) was transferred directly to the next step. LCMS (ES) [M + H] = 232.1.

Следуя вышеупомянутым методикам получения (S)-4-(1-(6-этил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 59) из (E)-этил 2-циано-3-этоксипент-2-еноата (368) и 2-гидразинилэтанола (205) (как в примере LIX), Соединение 60 получали из этил (E)-2-циано-3-метокси-3-фенилакрилата и 2-гидразинилэтанола.Following the above procedures for the preparation of (S) -4- (1- (6-ethyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoic acid (Compound 59) from (E) -ethyl 2-cyano-3-ethoxypent-2-enoate (368) and 2-hydrazinylethanol (205) (as in example LIX), Compound 60 was obtained from ethyl (E ) -2-cyano-3-methoxy-3-phenylacrylate and 2-hydrazinylethanol.

Этил 5-амино-1-(2-гидроксиэтил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбоксилат (377):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,48 (м, 2H), 7,30 (м, 3H), 4,08 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,02 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,83 (т, J=5,5 и 5,0 Гц, 2H), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 276,0.Ethyl 5-amino-1- (2-hydroxyethyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (377): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.48 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5 , 5 and 5.0 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 276.0.

Этил 5-амино-1-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбоксилат (378):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,45 (м, 2H), 7,28 (м, 3H), 4,50 (дд, J=5,5 и 5,0 Гц, 2H), 4,24 (дд, J=5,5 и 5,0 Гц, 2H), 4,06 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,90 (с, 3H), 1,06 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 354,4.Ethyl 5-amino-1- (2 - ((methylsulfonyl) oxy) ethyl) -3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (378): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.45 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 4.50 (dd, J = 5.5 and 5.0 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 5.5 and 5.0 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 354.4.

Этил 6-фенил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (379):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,71 (м, 2H), 7,30 (м, 3H), 4,15 (м, 4H), 4,01 (дд, J=8,1 и 7,8 Гц, 2H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 258,1.Ethyl 6-phenyl-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (379): ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 7.71 (m, 2H), 7, 30 (m, 3H), 4.15 (m, 4H), 4.01 (dd, J = 8.1 and 7.8 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H ). LCMS (ES) [M + H] = 258.1.

Этил 6-фенил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (380):¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,56-7,30 (м, 5H), 4,92 (с, 2H), 4,10 (дд, J=8,4 и 7,1 Гц, 2H), 4,02 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,69 (т, J=8,2 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 416,0.Ethyl 6-phenyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (380): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.56-7.30 (m, 5H), 4.92 (s, 2H), 4.10 (dd, J = 8.4 and 7.1 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 416.0.

6-фенил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (381): Вещество использовали как неочищенное для следующей стадии реакции. LCMS (ES) [M+H]= 388,1.6-phenyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (381): The material was used as crude for the next reaction step. LCMS (ES) [M + H] = 388.1.

Метил (S)-4-(1-(6-фенил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (382):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,79 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,62 (с, 1H), 7,58-7,43 (м, 5H), 7,37-7,30 (м, 3H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,03 (м, 1H), 4,66 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,60 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=8,2 и 7,3 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,71 (дд, J=8,6 и 7,9 Гц, 2H), 1,23 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 549,2.Methyl (S) -4- (1- (6-phenyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (382): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58-7.43 (m, 5H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.2 and 7.3 Hz, 2H), 3.83 ( s, 3H), 3.71 (dd, J = 8.6 and 7.9 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 549.2.

(S)-4-(1-(6-фенил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 60):¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,78 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,47-7,38 (м, 3H), 7,36-7,28 (м, 3H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,00 (м, 1H), 4,66 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,60 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=8,6 и 7,8 Гц, 2H), 3,70 (дд, J=8,6 и 7,9 Гц, 2H), 1,20 (д, J=7,7 Гц, 3H). LCMS (ES) [M+H]= 535,0.(S) -4- (1- (6-phenyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 60): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.00 (m , 1H), 4.66 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.6 and 7, 8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 8.6 and 7.9 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 7.7 Hz, 3H). LCMS (ES) [M + H] = 535.0.

Пример LXExample LX

(S)-4-(1-(4-(2-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 61)(S) -4- (1- (4- (2-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 61)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) и 1-(хлорметил)-3-(трифторметил)бензола (214), описанной ранее в примере I, соединение 61 аналогичным образом получали из метил 2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилата (212) и 1-хлор-2-(хлорметил)бензола.Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) and 1- (chloromethyl) - 3- (trifluoromethyl) benzene (214) described earlier in example I, compound 61 was prepared in a similar manner from methyl 2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (212) and 1-chloro-2- (chloromethyl) benzene.

Метил 4-(2-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат (Соединение 383): Метил 4-(2-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат использовали как неочищенный на следующей стадии гидролиза для 4-(2-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (Соединение 384): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,45 (дд, J=7,6 и 1,2 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=7,2 и 1,4 Гц, 1H), 7,23 (дт, J=7,2 и 1,6 Гц, 1H), 7,18 (дт, J=7,6 и 1,6 Гц, 1H), 4,79 (с, 2H), 4,04 (дд, J=6,4 и 6,0 Гц, 2H), 3,15 (дд, J=5,6 и 5,6 Гц, 2H), 2,04 (м, 2H). LCMS (ES) [M+H]= 360,07.Methyl 4- (2-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate (Compound 383): Methyl 4- (2-chlorobenzyl) - 2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylate was used as crude in the next hydrolysis step for 4- (2-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4 , 5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylic acid (Compound 384): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.45 (dd, J = 7.6 and 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.2 and 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 7.2 and 1.6 Hz, 1H), 7 , 18 (dt, J = 7.6 and 1.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 6.4 and 6.0 Hz, 2H), 3, 15 (dd, J = 5.6 and 5.6 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H). LCMS (ES) [M + H] = 360.07.

Метил (S)-4-(1-(4-(2-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензоат (Соединение 385): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,18 (м, 4H), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,99 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 5,10 (м, 1H), 4,50 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,34 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,11 (м, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,38 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=521,2.Methyl (S) -4- (1- (4- (2-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoate (Compound 385): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.99 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4, 34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 521.2.

(S)-4-(1-(4-(2-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 61): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,73 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,28 (м, 2H), 7,20 (м, 4H), 4,90 (м, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,05 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,20 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=507,2.(S) -4- (1- (4- (2-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 61): ¹ HNMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 4H ), 4.90 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 507.2.

Пример LXIExample LXI

(S)-4-(1-(1-(3-(метилтио)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 62)( S ) -4- (1- (1- (3- (methylthio) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 62)

(S)-4-(1-(1-(3-бром-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойную кислоту (5 мг, 8,26 мкмоль) смешивали в DMSO (1 мл) с Cryptand 222 (9,33 мг, 0,025 ммоль). Добавляли CsF (12,55 мг, 0,083 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 200°С с микроволновым излучением в течение 2 ч. Полученный неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 62 (3 мг, 63,4% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 8,03-8,01 (м, 3H), 7,39-7,36 (м, 4H), 6,3 (шир.с, 1H), 5,20 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,88 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,75 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,18 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,76 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=573.( S ) -4- (1- (1- (3-bromo-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (5 mg, 8.26 μmol) was mixed in DMSO (1 ml) with Cryptand 222 (9.33 mg, 0.025 mmol). CsF (12.55 mg, 0.083 mmol) was added. The resulting suspension was heated to 200 ° C with microwave irradiation for 2 hours. The resulting crude material was purified by preparative HPLC to give compound 62 (3 mg, 63.4% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.03-8.01 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 4H), 6.3 (brs, 1H), 5, 20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 ( t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 573.

Пример LXIIExample LXII

метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (387)methyl ( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387)

Метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (208) (0,79 г, 3,359 ммоль) растворяли в смеси THF (3,95 мл), MeOH (3,95 мл) и воды (3,95 мл). К этому раствору добавляли литий гидроксид моногидрат (0,705 г, 16,797 ммоль) и смесь нагревали до 45°C в течение 20 ч до завершения реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 1 н HCl (16,80 мл, 16,797 ммоль) до pH 4-5 и затем экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество смешивали с (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоатом (216) (0,723 г, 4,032 ммоль) в CH₂Cl₂ (14,86 мл), и смесь обрабатывали Et₃N (1,873 мл, 13,44 ммоль) и HATU (1,661 г, 4,368 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч до завершения реакции. Добавляли воду (7,43 мл) для гашения реакции. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) в виде бесцветного масла (1,4 г, 100% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 7,98 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,35 (т, J=8,4 Гц, 2H), 6,21 (шир.с, 1H), 5,16 (т, J=6,4 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=8,0, 8,4 Гц, 2H), 4,08 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,01 (дд, J=8,0, 8,4 Гц, 2H), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=383.Methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) (0.79 g, 3.359 mmol) was dissolved in THF mixture (3.95 ml ), MeOH (3.95 ml) and water (3.95 ml). To this solution was added lithium hydroxide monohydrate (0.705 g, 16.797 mmol) and the mixture was heated to 45 ° C for 20 hours to complete the reaction. The mixture was cooled to room temperature and acidified with 1N HCl (16.80 ml, 16.797 mmol) to pH 4-5 and then extracted with EtOAc (3 × 20 ml). The organic layers were combined, dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo. The crude material was mixed with (S) -methyl 4- (1-aminoethyl) benzoate (216) (0.723 g, 4.032 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (14.86 ml) and the mixture was treated with Et ₃ N (1.873 ml, 13 , 44 mmol) and HATU (1.661 g, 4.368 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours to complete the reaction. Water (7.43 ml) was added to quench the reaction. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 × 15 ml). The organic layers were combined, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography to give methyl ( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) as a colorless oil (1.4 g, 100% yield). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.21 (br s , 1H), 5.16 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7, 2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 383.

(S)-метил 4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (390): Смесь (S)-метил 4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) (238 мг, 0,52 ммоль) и 4-хлор-3-(трифторметил)бензил бромидом (389) (172 мг, 0,63 ммоль) в DMF (2 мл) обрабатывали карбонатом цезия (511 мг, 1,57 ммоль) и перемешивали при 100°C в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли водой (4 мл) и экстрагировали дважды этилацетатом (4 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (2 мл), и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат в н-гептане=10%-40%) с получением (S)-метил 4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (390) (182 мг, 61%). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 8,01 (д, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,38-7,45 (м, 4H), 6,28 (м, 1H), 5,21 (м, 1H), 4,82 (д, 1H), 4,78 (д, 2H), 4,19 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,76 (м, 2H), 1,56 (д, 3H). LCMS (ES) (M+H)=575.( S ) -methyl 4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (390): Mixture of (S) -methyl 4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (387) (238 mg, 0.52 mmol) and 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl bromide (389) (172 mg, 0.63 mmol) in DMF (2 ml) were treated with carbonate cesium (511 mg, 1.57 mmol) and stirred at 100 ° C for 30 min. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water (4 ml) and extracted twice with ethyl acetate (4 ml). The organic layers were combined, washed with brine (2 ml), and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate in n-heptane = 10% -40%) to give ( S ) -methyl 4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- ( trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (390) (182 mg, 61%). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.01 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 4H), 6.28 (m, 1H ), 5.21 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 1.56 (d, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 575.

(S)-4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 63): Раствор (S)-метил 4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (390) (0,16 г, 0,28 ммоль) в смеси THF (1,3 мл), MeOH (1,3 мл) и воды (1,3 мл) обрабатывали LiOH (35 мг, 1,5 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 н HCl (1,5 мл, 1,5 ммоль) и три раза экстрагировали этилацетатом (8 мл). Органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат в гептане=10%-70%) с получением (S)-4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты, соединение 63 (102 мг, 65%). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 8,04 (д, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,40-7,43 (м, 4H), 6,32 (м, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,86 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,75 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,19 (м, 2H), 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,75 (м, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=561.( S ) -4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 63): A solution of (S) -methyl 4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3- dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (390) (0.16 g, 0.28 mmol) in a mixture of THF (1.3 ml), MeOH (1, 3 ml) and water (1.3 ml) were treated with LiOH (35 mg, 1.5 mmol), and stirred at room temperature for 7 h.The reaction mixture was acidified with 1 N HCl (1.5 ml, 1.5 mmol) and extracted three times with ethyl acetate (8 ml). The organic layers were combined, dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate in heptane = 10% -70%) to give ( S ) -4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) - 2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid, compound 63 (102 mg, 65%). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.04 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 4H), 6.32 (m, 1H ), 5.23 (m, 1H), 4.86 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H ), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 561.

(3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил)метанол(3 - (((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) phenyl) methanol

1,3-фенилендиметанол (2,18 г, 15,778 ммоль) растворяли в DMF (21,80 мл) и охлаждали до 0°С, добавляли имидазол (2,148 г, 31,557 ммоль), с последующим добавлением трет-бутилдиметилхлорсилана (2,378 г, 15,778 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции, смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl (10 мл), экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением (3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил)метанола (393) в виде бесцветного масла (1,73 г, 43,4% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ ppm 7,35-7,23 (м, 4H), 4,75 (с, 2H), 4,68 (д, J=5,6 Гц, 2H), 0,95 (с, 9H), 0,12 (с, 6H).1,3-phenylenedimethanol (2.18 g, 15.778 mmol) was dissolved in DMF (21.80 ml) and cooled to 0 ° C, imidazole (2.148 g, 31.557 mmol) was added, followed by the addition of tert-butyldimethylchlorosilane (2.378 g, 15.778 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and left to warm to room temperature and stirred overnight. After completion of the reaction, the mixture was quenched with sat. aq. NH ₄ Cl (10 ml), extracted with EtOAc (2 × 100 ml). The organic layer was washed with sat. aq. NaHCO ₃ solution (10 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography to give (3 - ((t-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) phenyl) methanol (393) as a colorless oil (1.73 g, 43.4% yield). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.35-7.23 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0 , 95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).

((3-(бромметил)бензил)окси)(трет-бутил)диметилсилан (395):((3- (bromomethyl) benzyl) oxy) (tert-butyl) dimethylsilane (395):

(3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил)метанол (393) (0,293 г, 1,161 ммоль) растворяли в DCM (6,0 мл) и смешивали с CBr₄(0,385 г, 1,161 ммоль). Добавляли Ph₃P (0,304 г, 1,161 ммоль) при комнатной температуры и смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч до завершения реакции. Реакционную смесь непосредственно загружали на колонку с силикагелем и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением ((3-(бромметил)бензил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (395) в виде бесцветного масла (319 мг, 87% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,37-7,26 (м, 4H), 4,76 (с, 2H), 4,51 (с, 2H), 0,98 (с, 9H), 0,13 (с, 6H).(3 - (((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) phenyl) methanol (393) (0.293 g, 1.161 mmol) was dissolved in DCM (6.0 ml) and mixed with CBr ₄ (0.385 g, 1.161 mmol). _{Ph 3} P (0.304 g, 1.161 mmol) was added at room temperature and the mixture was continued to stir at room temperature for 2 hours until the reaction was complete. The reaction mixture was loaded directly onto a silica gel column and purified by flash chromatography to give ((3- (bromomethyl) benzyl) oxy) (tert-butyl) dimethylsilane (395) as a colorless oil (319 mg, 87% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.37-7.26 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 0.98 (s, 9H ), 0.13 (s, 6H).

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (396)Methyl ( S ) -4- (1- (1- (3 - (((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (396)

Следуя аналогичной методике получения (S)-метил 4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (390), соединение 396 получали (208 мг, 64,5% выход) из метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и ((3-(бромметил)бензил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (395) ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,98 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,28-7,21 (м, 3H), 7,11 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,24 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,24 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 4,11 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,74 (т, J=8,4 Гц, 1H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,07 (с, 6H). LCMS (ES) (M+Na)=639.Following a similar procedure for the preparation of ( S ) -methyl 4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (390), compound 396 was obtained (208 mg, 64.5% yield) from methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2.3 -dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) and ((3- (bromomethyl) benzyl) oxy) (tert-butyl) dimethylsilane (395) ¹ NMR ( 400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m , 3H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H ), 4.75 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (t , J = 8.4 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). LCMS (ES) (M + Na) = 639.

Пример LXIIIExample LXIII

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (397)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (397)

(S)-метил 4-(1-(1-(3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (396) (0,208 г,,337 ммоль) растворяли в THF (4,16 мл) и добавляли TBAF (0,506 мл,,506 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После завершения реакции, смесь гасили NH₄Cl (5 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 397 в виде бесцветного масла (154 мг, 91% выход). ¹НЯМР (500 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,95 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,29-7,25 (м, 3H), 7,16 (дд, J=2,0, 3,5 Гц, 1H), 6,25 (д, J=5,0 Гц, 1H), 5,23 (т, J=7,5 Гц, 1H), 4,76 (д, J=14,5 Гц, 2H), 4,68 (д, J=14,5 Гц, 2H), 4,64 (с, 3H), 4,12 (дд, J=8,0, 12,0 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,75 (дд, J=8,0, 9,5 Гц, 2H), 1,53 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+Na)=525. (S) -methyl 4- (1- (1- (3 - (((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (396) (0.208 g, 337 mmol) was dissolved in THF (4.16 ml) and TBAF (0.506 ml, 506 mmol) was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 0.5 h. After completion of the reaction, the mixture was quenched with NH ₄ Cl (5 ml), extracted with EtOAc (50 ml). The organic layer was washed with saturated brine (10 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The crude material was purified by flash chromatography to provide 397 as a colorless oil (154 mg, 91% yield). ¹ NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29-7, 25 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 2.0, 3.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.0, 9.5 Hz, 2H), 1 , 53 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + Na) = 525.

(S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 64) (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64)

(S)-метил 4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (397) (10 мг, 0,02 ммоль) растворяли в трет-амиловом спирте (1 мл) и добавляли 3M раствор NaOH (66,3 мкл,,199 ммоль). Смесь затем перемешивали при 90°С в течение 1 часа до завершения реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 н. раствор HCl (259 мкл,,259 ммоль) для получения pH <4. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc 3×15 мл. Органический слой концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 64 в виде белого твердого вещества (8,4 мг, 86%). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,99 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,30-7,24 (м, 3H), 7,14 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,30 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,24 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,78 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,68 (д, J=16,4 Гц, 1H), 4,64 (м, 3H), 4,16-4,10 (м, 2H), 3,76 (дд, J=7,6, 9,2 Гц, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=489. (S) -methyl 4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (397) (10 mg, 0.02 mmol) was dissolved in tert-amyl alcohol (1 ml) and 3M NaOH solution (66.3 μl, 199 mmol) was added. The mixture was then stirred at 90 ° C. for 1 hour to complete the reaction. The mixture was cooled to room temperature and 1N HCl was added. HCl solution (259 μL ,, 259 mmol) to obtain pH <4. The reaction mixture was extracted with EtOAc 3 × 15 ml. The organic layer was concentrated and purified by flash chromatography to give 64 as a white solid (8.4 mg, 86%). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7, 24 (m, 3H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.64 (m, 3H), 4.16- 4.10 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 7.6, 9.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 489.

Пример LXIVExample LXIV

Промежуточные соединения, используемые в примерах LXV-LXVI, нижеIntermediates used in examples LXV-LXVI below

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(хлорметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (399) и диметил 4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-фениленбис(метилен))бис(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-диил-7-карбонил))бис(азанедиил))бис(этан-1,1-диил))дибензоат (400):Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (chloromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (399) and dimethyl 4,4 '- ((1S, 1'S) - ((1,1' - (1,3-phenylenebis (methylene)) bis (6- (trifluoromethyl) -2,3- dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-1,7-diyl-7-carbonyl)) bis (azanediyl)) bis (ethane-1,1-diyl)) dibenzoate (400):

(S)-метил 4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (387) (0,048 г,,105 ммоль) и 1,3-бис(хлорметил)бензол (398) (0,037 г,,211 ммоль) смешивали в DMF (0,8 мл), и к этой смеси добавляли K₂CO₃ (0,044 г,,316 ммоль) в атмосфере N₂. Полученную суспензию перемешивали при 100°С в течение 20 мин до полного расхода SM. Смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили раствором NaHCO₃ (5 мл), экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органический слой промывали водой (2×10 мл), насыщенным солевым раствором (2×10 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением (S)-4-(1-(1-(3-(хлорметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (399) в виде белого твердого вещества (37 мг, 67,4% выход), и диметил 4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-фениленбис(метилен))бис(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-диил-7-карбонил))бис(азанедиил))бис(этан-1,1-диил))дибензоата (400) в виде белого твердого вещества (9,8 мг, 10,7% выход). (S) -methyl 4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) (0.048 g, , 105 mmol) and 1,3-bis (chloromethyl) benzene (398) (0.037 g ,, 211 mmol) were mixed in DMF (0.8 ml), and K ₂ CO ₃ (0.044 g ,, 316 mmol) in an atmosphere of N ₂ . The resulting suspension was stirred at 100 ° C for 20 min until SM was completely consumed. The mixture was cooled to room temperature, quenched with NaHCO ₃ solution (5 ml), extracted with EtOAc (2 × 50 ml). The organic layer was washed with water (2 x 10 ml), brine (2 x 10 ml), dried and concentrated. The residue was purified by flash chromatography to give (S) -4- (1- (1- (3- (chloromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (399) as a white solid (37 mg, 67.4% yield), and dimethyl 4,4 '- ((1S, 1'S) - ((1,1 '- (1,3-phenylenebis (methylene)) bis (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-1,7-diyl-7-carbonyl)) bis (azanediyl)) bis (ethane-1,1-diyl)) dibenzoate (400) as a white solid (9.8 mg, 10.7% yield).

(S)-4-(1-(1-(3-(хлорметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (399)¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,31-7,26 (м, 3H), 7,22-7,20 (м, 1H), 6,26 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,24 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,76 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 4,15 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,76 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=521. (S) -4- (1- (1- (3- (chloromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (399) ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 3.90 ( s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 521.

Диметил 4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-фениленбис(метилен))бис(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-диил-7-карбонил))бис(азанедиил))бис(этан-1,1-диил))дибензоат (400): ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,97 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 4H), 7,25-7,16 (м, 4H), 6,32 (д, J=4,4 Гц, 2H), 5,22 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,67 (с, 4H), 4,10 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 4H), 3,89 (с, 6H), 3,69 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 4H), 1,51 (д, J=7,2 Гц, 6H). LCMS (ES) (M+H)=867.Dimethyl 4,4 '- ((1S, 1'S) - ((1,1' - (1,3-phenylenebis (methylene)) bis (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1 , 2-b] pyrazole-1,7-diyl-7-carbonyl)) bis (azanediyl)) bis (ethane-1,1-diyl)) dibenzoate (400): ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.25-7.16 (m, 4H), 6.32 ( d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.67 (s, 4H), 4.10 (dd, J = 8.0, 8 , 8 Hz, 4H), 3.89 (s, 6H), 3.69 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 4H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 6H ). LCMS (ES) (M + H) = 867.

Пример LXVExample LXV

(S)-4-(1-(1-(3-(хлорметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 65): (S) -4- (1- (1- (3- (chloromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 65):

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 64), соединение 65 получали (8,3 мг, 32,8% выход) из (S)-4-(1-(1-(3-(хлорметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (399). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,31-7,29 (м, 3H), 7,22-7,20 (м, 1H), 6,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,26 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,76 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 4,16 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 2H), 3,77 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 2H), 1,55 (д, J= 7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=507.Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64), compound 65 was obtained (8.3 mg, 32.8% yield) from (S) -4- (1- (1- (3- (chloromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (399). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31-7, 29 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H ), 4.76 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.16 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 8, 0.8Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.2Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 507.

Пример LXVIExample LXVI

4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-фениленбис(метилен))бис(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-диил-7-карбонил))бис(азанедиил))бис(этан-1,1-диил))дибензойная кислота (Соединение 66):4,4 '- ((1S, 1'S) - ((1,1' - (1,3-phenylenebis (methylene)) bis (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-1,7-diyl-7-carbonyl)) bis (azanediyl)) bis (ethane-1,1-diyl)) dibenzoic acid (Compound 66):

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 64), соединение 66 получали (7,9 мг, 42,5% выход) из диметил 4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-фениленбис(метилен))бис(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-диил-7-карбонил))бис(азанедиил))бис(этан-1,1-диил))дибензоата (400).Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64), compound 66 was obtained (7.9 mg, 42.5% yield) from dimethyl 4,4 '- ((1S, 1'S) - ((1,1'- (1,3-phenylenebis (methylene)) bis (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-1,7-diyl-7-carbonyl)) bis ( azanediyl)) bis (ethane-1,1-diyl)) dibenzoate (400).

¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,89 (д, J=8,0 Гц, 4H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 4H), 7,19-7,09 (м, 4H), 6,48 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,14 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,55 (д, J=14,4 Гц, 2H), 4,50 (д, J=14,8 Гц, 2H), 4,06 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 4H), 3,63 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 4H), 1,45 (д, J=7,2 Гц, 6H). LCMS (ES) (M+Na)=861. ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.19-7, 09 (m, 4H), 6.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 4H), 3.63 (dd, J = 8 , 0.8Hz, 4H), 1.45 (d, J = 7.2Hz, 6H). LCMS (ES) (M + Na) = 861.

Пример LXVIIExample LXVII

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(фторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (401)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (fluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (401)

(S)-метил 4-(1-(1-(3-(хлорметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (399) (6 мг,,012 ммоль) растворяли в трет-амиловом спирте (300 мкл) и добавляли раствор 1M TBAF в THF (57,6 мкл). Смесь затем перемешивали при 150°С в течение 10 мин до завершения реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали EtOAc (3×10 мл), промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл), органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 401 в виде белого твердого вещества (5,4 мг, 93% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,01-7,98 (м, 2H), 7,41-7,26 (м, 6H), 6,26 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,34 (д, J=47,6 Гц, 2H), 5,25 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,15 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,76 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 2H), 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+Na)=527. (S) -methyl 4- (1- (1- (3- (chloromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (399) (6 mg ,, 012 mmol) was dissolved in tert-amyl alcohol (300 μl) and a solution of 1M TBAF in THF (57.6 μl) was added. The mixture was then stirred at 150 ° C for 10 minutes until the reaction was complete. The mixture was cooled to room temperature, extracted with EtOAc (3 × 10 ml), washed with water (5 ml), brine (5 ml), the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by flash chromatography to provide 401 as a white solid (5.4 mg, 93% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.01-7.98 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 6H), 6.26 (d, J = 4.8 Hz , 1H), 5.34 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 5.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.15 (dd , J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + Na) = 527.

(S)-4-(1-(1-(3-(фторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 67) (S) -4- (1- (1- (3- (fluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 67)

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 64), соединение 67 получали (54 мг, 79% выход) из метил (S)-4-(1-(1-(3-(фторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (401) ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,33-7,24 (м, 4H), 6,30 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,33 (д, J=47,6 Гц, 2H), 5,28-5,24 (м, 1H), 4,77 (с, 2H), 4,17-4,09 (м, 2H), 3,76 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 2H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=491.Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64), compound 67 was obtained (54 mg, 79% yield) from methyl (S) -4- (1- (1- (3- (fluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (401) ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.04 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 4H), 6.30 (d, J = 4, 8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.17-4, 09 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 491.

Пример LXVIIIExample LXVIII

Метил (S)-4-(1-(1-(4-иод-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (403) и (S)-4-(1-(1-(4-иод-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 68)Methyl (S) -4- (1- (1- (4-iodo-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (403) and (S) -4- (1- (1- (4-iodo-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 68)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(хлорметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 65) из (S)-метил 4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и 1,3-бис(хлорметил)бензола (398), описанной в примере LXV, соединения 403 и 68 аналогичным образом получали из (S)-метил 4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и 4-(бромметил)-1-иод-2-(трифторметил)бензола (402).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (chloromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 65) from (S) -methyl 4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (387) and 1,3-bis (chloromethyl) benzene (398) described in Example LXV; compounds 403 and 68 were prepared in a similar manner from (S) -methyl 4- (1- (6- ( trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) and 4- (bromomethyl) -1-iodo-2- (trifluoromethyl) benzene ( 402).

Метил (S)-4-(1-(1-(4-иод-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (403) ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,02-7,93 (м, 3H), 7,57 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,29 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,21 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,82 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,75 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,76 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 2H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=667.Methyl (S) -4- (1- (1- (4-iodo-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (403) ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.02-7.93 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8 , 0.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6, 8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 667.

(S)-4-(1-(1-(4-иод-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 68) ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,94 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,34 (шир.с, 1H), 5,21 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,85 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,72 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,18 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,79 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,53 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=653. (S) -4- (1- (1- (4-iodo-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 68) ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7, 6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34 (bs, 1H), 5.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14, 8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz , 3H). LCMS (ES) (M + H) = 653.

Пример LXIXLXIX example

Метил (S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (405) и (S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 69)Methyl (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (405) and (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 69)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(хлорметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 65) из (S)-метил 4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и 1,3-бис(хлорметил)бензола (398), описанной в примере LXV, соединения 405 (265 мг, 85%) и 69 (33 мг, 67%) аналогичным образом получали из метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и 1-(бромметил)-3-иодбензола (404).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (chloromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 65) from (S) -methyl 4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (387) and 1,3-bis (chloromethyl) benzene (398) described in example LXV, compounds 405 (265 mg, 85%) and 69 (33 mg, 67%) were similarly prepared from methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) and 1- ( bromomethyl) -3-iodobenzene (404).

Метил (S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (405) ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26-7,05 (м, 2H), 6,28 (шир.с, 1H), 5,23 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,72 (м, 2H), 4,18 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,76 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,57 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=599.Methyl (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (405) ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7, 41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.05 (m, 2H), 6.28 (bs, 1H), 5.23 (t, J = 6.8 Hz , 1H), 4.72 (m, 2H), 4.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (t, J = 8.4 Hz , 2H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 599.

(S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 69) ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,57-7,52 (м, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=7,2, 7,6 Гц, 1H), 6,35 (шир.с, 1H), 5,15 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,59 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,58 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,10 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,71 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,47 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=585. (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 69) ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.32 ( d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6, 35 (br s, 1H), 5.15 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14 , 8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 585.

Пример LXXLXX example

Метил (S)-4-(1-(1-бензил-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (407) и (S)-4-(1-(1-бензил-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 70)Methyl (S) -4- (1- (1-benzyl-6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (407) and (S) -4- (1- (1-benzyl-6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 70)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(хлорметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 65) из (S)-метил 4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и 1,3-бис(хлорметил)бензола (398), описанной в примере LXV, соединения 407 (53 мг, 86%) и 70 (36 мг, 84%) аналогичным образом получали из метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и (бромметил)бензола (406).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (chloromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 65) from (S) -methyl 4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (387) and 1,3-bis (chloromethyl) benzene (398) described in example LXV, compounds 407 (53 mg, 86%) and 70 (36 mg, 84%) were similarly prepared from methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) and (bromomethyl) benzene (406).

Метил (S)-4-(1-(1-бензил-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (407) ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31-7,23 (м, 5H), 6,25 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,25 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,77 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,72 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,13 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,76 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=473.Methyl (S) -4- (1- (1-benzyl-6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (407) ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7, 23 (m, 5H), 6.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 ( t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 473.

(S)-4-(1-(1-бензил-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 70) ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26-6,97 (м, 5H), 6,30 (шир.с, 1H), 5,27 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,76 (с, 2H), 4,17-4,11 (м, 2H), 3,80-3,76 (м, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=459. (S) -4- (1- (1-benzyl-6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 70 ) ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-6 , 97 (m, 5H), 6.30 (br s, 1H), 5.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.17-4, 11 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 459.

Пример LXXIExample LXXI

(S)-N-(1-(4-(((4-нитрофенил)сульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 71) (S) -N- (1- (4 - (((4-nitrophenyl) sulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro -1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 71)

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойную кислоту (Соединение 1) (100 мг, 0,19 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) и смешивали с 4-нитробензолсульфонамидом (409) (77 мг, 0,38 ммоль) и DMAP (46,4 мг,,38 ммоль). К этой смеси добавляли EDC (72,8 мг,,38 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч до завершения реакции. Реакцию гасили водой (2 мл), экстрагировали DCM (2×30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили и концентрировали, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 71 в виде белого твердого вещества (93 мг, 68,9% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,20-8,10 (м, 4H), 7,57-7,26 (м, 7H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,33 (шир.с, 1H), 5,11 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,86-4,83 (м, 1H), 4,72 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,21-4,10 (м, 2H), 3,75 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=711. (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) (100 mg, 0.19 mmol) was dissolved in DCM (2 ml) and mixed with 4-nitrobenzenesulfonamide (409) (77 mg, 0.38 mmol) and DMAP (46.4 mg, , 38 mmol). To this mixture was added EDC (72.8 mg, 38 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours to complete the reaction. The reaction was quenched with water (2 ml), extracted with DCM (2 × 30 ml). The organic layer was washed with brine (5 ml), dried and concentrated, and the residue was purified by flash chromatography to give 71 as a white solid (93 mg, 68.9% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.20-8.10 (m, 4H), 7.57-7.26 (m, 7H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 6.33 (brs, 1H), 5.11 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.75 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 711.

Пример LXXIIExample LXXII

(S)-N-(1-(4-(((4-аминофенил)сульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 72) (S) -N- (1- (4 - (((4-aminophenyl) sulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro -1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 72)

(S)-N-(1-(4-(((4-нитрофенил)сульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 71) (0,046 г,,065 ммоль) растворяли в MeOH (2,3 мл) и смешивали с Pd-C (6,89 мг, 6,473 мкмоль) в атмосфере N₂. Колбу продували H₂ и реакционную смесь перемешивали в атмосфере H₂ в течение 1 часа до завершения реакции. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали с получением соединения 72 в виде белого твердого вещества (41 мг, 93% выход). (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,77 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,63 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,50-7,36 (м, 4H), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 2H), 6,54 (д, J=5,2 Гц, 2H), 6,28 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,11 (т, J=6,4 Гц, 1H), 4,83-4,71 (м, 2H), 4,32 (шир.с, 1H), 4,14 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,73 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,43 (д, J=6,4 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=681. (S) -N- (1- (4 - (((4-nitrophenyl) sulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro -1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 71) (0.046 g ,, 065 mmol) was dissolved in MeOH (2.3 ml) and mixed with Pd-C (6.89 mg, 6.473 μmol) in an atmosphere of N ₂ . The flask was purged with H ₂ and the reaction mixture was stirred under an atmosphere of H ₂ for 1 hour until the reaction was complete. The mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated to give compound 72 as a white solid (41 mg, 93% yield). (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.36 ( m, 4H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 2H), 4.32 (bs, 1H), 4.14 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 681.

Пример LXXIIIExample LXXIII

Метил (S)-4-(1-(1-(4-нитробензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (411)Methyl (S) -4- (1- (1- (4-nitrobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (411)

Следуя той же методике получения (S)-метил 4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (390), соединение 411 получали (14 мг, 51,7% выход) из метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и 1-(бромметил)-4-нитробензола (410). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,30 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,20 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,93 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,88 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,20 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,79 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=518.Following the same procedure for the preparation of ( S ) -methyl 4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (390), compound 411 was obtained (14 mg, 51.7% yield) from methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2, 3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) and 1- (bromomethyl) -4-nitrobenzene (410). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8, 4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 518.

(S)-4-(1-(1-(4-аминобензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 73) (S) -4- (1- (1- (4-aminobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 73)

(S)-метил 4-(1-(1-(4-нитробензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (411) (7 мг,,014 ммоль) растворяли в MeOH (1,4 мл) и смешивали с Pd-C (1,440 мг, 1,353 мкмоль) в атмосфере N₂. Колбу продували H₂ и реакционную смесь перемешивали в атмосфере H₂ в течение 30 мин до завершения реакции. Смесь фильтровали через слой целита, промывали MeOH (3×1 мл). Фильтрат концентрировали и повторно растворяли в трет-амиловом спирте (659 мкл), добавляли 3 н раствор NaOH (45,1 мкл,,135 ммоль). Смесь затем перемешивали при 90°С в течение 30 мин до завершения реакции. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 н HCl (176 мкл,,176 ммоль) для получения значения pH <4. Вещество подвергали очистке препар. ВЭЖХ с получением соединения 73 в виде светло-желтого масла (3,5 мг, 54,7% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl3₃): δ ppm 7,95-7,85 (м, 2H), 7,32-7,24 (м, 2H), 6,98-6,84 (м. 2H), 6,60-6,24 (м, 3H), 5,18-5,09 (м, 1H), 4,62 (шир.с, 1H), 4,38 (шир.с, 1H), 4,14 (шир.с, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,69 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,40-3,22 (м, 2H), 1,47 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+Na)=496. (S) -methyl 4- (1- (1- (4-nitrobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (411) (7 mg, 014 mmol) was dissolved in MeOH (1.4 ml) and mixed with Pd-C (1.440 mg, 1.353 mmol) under N ₂ atmosphere. The flask was purged with H ₂ and the reaction mixture was stirred under an atmosphere of H ₂ for 30 minutes until the reaction was complete. The mixture was filtered through a pad of celite, washed with MeOH (3 × 1 ml). The filtrate was concentrated and redissolved in tert-amyl alcohol (659 μl), 3N NaOH solution (45.1 μl, 135 mmol) was added. The mixture was then stirred at 90 ° C for 30 minutes to complete the reaction. The mixture was then cooled to room temperature and 1N HCl (176 μl, 176 mmol) was added to obtain a pH value of <4. The substance was subjected to preparation purification. HPLC afforded 73 as a light yellow oil (3.5 mg, 54.7% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl3 ₃ ): δ ppm 7.95-7.85 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.98-6.84 (m.2H) , 6.60-6.24 (m, 3H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.38 (bs, 1H), 4 , 14 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.69 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.40-3.22 (m, 2H), 1, 47 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + Na) = 496.

Пример LXXIVExample LXXIV

Метил (S)-4-(1-(1-(3-((2-гидроксиэтокси)метил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (412)Methyl (S) -4- (1- (1- (3 - ((2-hydroxyethoxy) methyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (412)

(S)-4-(1-(1-(3-(хлорметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойную кислоту (Соединение 65) (0,2 г,,395 ммоль) растворяли в полиэтиленгликоле (1,0 мл) и толуоле (2,0 мл). Добавляли KOH (0,221 г, 3,946 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин до завершения реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали до pH=4 с помощью 3 н HCl (1,558 мл, 5,129 ммоль) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Органический слой концентрировали и неочищенный продукт растворяли в MeOH (2 мл) при комнатной температуре и затем смешивали с толуолом (3 мл). К этой смеси добавляли триметилсилилдиазометан (0,986 мл, 1,972 ммоль) (2M раствор в гексанах) до сохранения желтого цвета. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа до концентрации. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 412 в виде светло-желтого масла (146 мг, 67,7%). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31-7,24 (м, 3H), 7,17 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,30 (д, J=4,2 Гц, 1H), 5,24 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,76 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,70 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,51 (с, 2H), 4,14-4,09 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,78-3,58 (м, 4H), 3,56 (д, J=6,4 Гц, 2H), 1,53 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+Na)=569. (S) -4- (1- (1- (3- (chloromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 65) (0.2 g ,, 395 mmol) was dissolved in polyethylene glycol (1.0 ml) and toluene (2.0 ml). KOH (0.221 g, 3.946 mmol) was added and the resulting mixture was refluxed for 30 min to complete the reaction. The mixture was cooled to room temperature, neutralized to pH = 4 with 3N HCl (1.558 ml, 5.129 mmol) and extracted with DCM (3 × 20 ml). The organic layer was concentrated and the crude product was dissolved in MeOH (2 ml) at room temperature and then mixed with toluene (3 ml). To this mixture was added trimethylsilyldiazomethane (0.986 ml, 1.972 mmol) (2M solution in hexanes) until the color remained yellow. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour until concentrated. The residue was purified by flash chromatography to give compound 412 as a light yellow oil (146 mg, 67.7%). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7, 24 (m, 3H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14- 4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78-3.58 (m, 4H), 3.56 (d, J = 6.4Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + Na) = 569.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-((2-((метилсульфонил)окси)этокси)метил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (413)Methyl (S) -4- (1- (1- (3 - ((2 - ((methylsulfonyl) oxy) ethoxy) methyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [ 1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (413)

(S)-метил 4-(1-(1-(3-((2-гидроксиэтокси)метил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (412) (0,125 г,,229 ммоль) растворяли в DCM (2,84 мл), охлаждали до -10°C, добавляли Et₃N (0,080 мл,,572 ммоль), затем медленно добавляли MsCl (0,027 мл,,343 ммоль). Смесь перемешивали при -5°C в течение 30 мин до завершения реакции. Реакцию гасили NaHCO₃ (1 мл), экстрагировали DCM (2×20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3 мл). Органический слой сушили Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 413 в виде белой пены (134 мг, 94% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,97 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,31-7,23 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,29 (д, J=4,2 Гц, 1H), 5,23 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,76 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,70 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 4,35 (дд, J=4,4, 8,8 Гц, 2H), 4,16-4,10 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,77-3,71 (м, 4H), 3,00 (с, 3H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=625. (S) -methyl 4- (1- (1- (3 - ((2-hydroxyethoxy) methyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (412) (0.125 g ,, 229 mmol) was dissolved in DCM (2.84 ml), cooled to -10 ° C, Et ₃ N (0.080 ml ,, 572 mmol) was added, then MsCl (0.027 ml, 343 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at -5 ° C for 30 minutes to complete the reaction. The reaction was quenched with NaHCO ₃ (1 ml), extracted with DCM (2 × 20 ml), washed with brine (3 ml). The organic layer was dried with Na ₂ SO ₄ , concentrated and purified by flash chromatography to give compound 413 as a white foam (134 mg, 94% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31-7, 23 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.35 ( dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H) , 3.00 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 625.

(S)-4-(1-(1-(3-((2-фторэтокси)метил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 74) (S) -4- (1- (1- (3 - ((2-fluoroethoxy) methyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 74)

(S)-метил 4-(1-(1-(3-((2-((метилсульфонил)окси)этокси)метил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (413) (37 мг,,059 ммоль) смешивали с Cryptand 222 (44,6 мг,,118 ммоль) и CsF (18,00 мг,,118 ммоль) в трет-амиловом спирте (1,8 мл). Полученную суспензию перемешивали при 120°C в течение 20 мин до завершения реакции. Смесь охлаждали до 90°C, смешивали с 3 н NaOH (197 мкл,,592 ммоль) и продолжали перемешивание при 90°С в течение 20 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 1 н HCl (889 мкл,,889 ммоль) до pH 4. Смесь экстрагировали DCM (3×10 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3 мл). Органический слой сушили и концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 74 в виде бесцветного масла (29,8 мг, 94% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,04 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,32-7,26 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,26 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,78 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,72 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,63 (дд, J=4,0, 4,4 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,51 (дд, J=4,0, 4,4 Гц, 1H), 4,16-4,10 (м, 2H), 3,79-3,73 (м, 3H), 3,67 (т, J=4,0 Гц, 1H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=535. (S) -methyl 4- (1- (1- (3 - ((2 - ((methylsulfonyl) oxy) ethoxy) methyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [ 1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (413) (37 mg ,, 059 mmol) was mixed with Cryptand 222 (44.6 mg ,, 118 mmol) and CsF (18.00 mg ,, 118 mmol) in tert-amyl alcohol (1.8 ml). The resulting suspension was stirred at 120 ° C for 20 minutes until the reaction was complete. The mixture was cooled to 90 ° C, mixed with 3N NaOH (197 μl, 592 mmol), and stirring was continued at 90 ° C for 20 min. The mixture was cooled to room temperature, quenched with 1N HCl (889 μl, 889 mmol) to pH 4. The mixture was extracted with DCM (3 × 10 ml), washed with brine (3 ml). The organic layer was dried and concentrated, and the residue was purified by flash chromatography to provide compound 74 as a colorless oil (29.8 mg, 94% yield). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7, 26 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 4.0, 4 , 4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 4.0, 4.4 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3 , 79-3.73 (m, 3H), 3.67 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 535.

Пример LXXVExample LXXV

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(2-((метилсульфонил)окси)этокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (416)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (2 - ((methylsulfonyl) oxy) ethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (416)

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(2-гидроксиэтокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (415)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (2-hydroxyethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (415)

Следуя той же методике получения (S)-метил 4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (390), соединение (415) получали (128 мг, 92% выход) из метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и 2-(3-(бромметил)фенокси)этан-1-ола (414). LCMS (ES) (M+H)=533.Following the same procedure for the preparation of ( S ) -methyl 4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (390), compound (415) was obtained (128 mg, 92% yield) from methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2, 3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) and 2- (3- (bromomethyl) phenoxy) ethan-1-ol (414). LCMS (ES) (M + H ) = 533.

Следуя той же методике получения (метил (S)-4-(1-(1-(3-((2-((метилсульфонил)окси)этокси)метил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (413), соединение 416 получали (140 мг, 94% выход) из метил (S)-4-(1-(1-(3-(2-гидроксиэтокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (415). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-6,85 (м, 2H), 6,80 (дд, J=3,6, 8,0 Гц, 1H), 6,28 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,22 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,72 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,66 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=4,8, 6,0 Гц, 2H), 4,19-4,11 (м, 4H), 3,88 (с, 3H), 3,75 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,04 (с, 3H), 1,52 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=611.Following the same procedure for the preparation of (methyl (S) -4- (1- (1- (3 - ((2 - ((methylsulfonyl) oxy) ethoxy) methyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro -1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (413), compound 416 was obtained (140 mg, 94% yield) from methyl (S) -4- (1- (1- (3- (2-hydroxyethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (415). ¹ HNMR ( 400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8 , 4 Hz, 1H), 7.20-6.85 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 4, 8 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.8 Hz , 1H), 4.52 (dd, J = 4.8, 6.0 Hz, 2H), 4.19-4.11 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.75 ( t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 611.

(S)-4-(1-(1-(3-(2-фторэтокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 75) (S) -4- (1- (1- (3- (2-fluoroethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 75)

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-((2-фторэтокси)метил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 74), соединение 75 получали (30 мг, 88% выход) из метил (S)-4-(1-(1-(3-(2-((метилсульфонил)окси)этокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (416). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,03 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,41 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,23-7,20 (м, 1H), 6,85-6,82 (м, 3H), 6,28 (шир.с, 1H), 5,27 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,74 (д, J=12,4 Гц, 2H), 4,68 (д, J=12,0 Гц, 2H), 4,19-4,12 (м, 4H), 3,79-3,75 (м, 2 H), 1,54 (д, J=6,4 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=521.Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3 - ((2-fluoroethoxy) methyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 74), compound 75 was obtained (30 mg, 88% yield) from methyl (S) -4- (1- (1- (3- (2- ((methylsulfonyl) oxy) ethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (416). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23-7, 20 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 3H), 6.28 (br s, 1H), 5.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.79-3.75 ( m, 2 H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 521.

Пример LXXVIExample LXXVI

1-(3-иодбензил)-7-(((S)-1-(4-(метоксикарбонил)фенил)этил)карбамоил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол 1-оксид (417)1- (3-iodobenzyl) -7 - (( (S) -1- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) ethyl) carbamoyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole 1-oxide (417)

(S)-метил 4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (405) (10 мг,,017 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (200 мкл) и смешивали с перборат натрия тетрагидратом (25,7 мг,,167 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч прежде чем ее гасили раствором NaHCO₃ (pH 7). Смесь экстрагировали DCM (3×10 мл), промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), органический слой концентрировали и очищали при помощи флэш-хроматографии с получением соединения 417 в виде светло-желтого масла (6,5 мг, 64% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 10,8 (д, J=11,2 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,66-7,55 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (шир.с, 1H), 7,02 (т, J=8,0 Гц, 1H), 5,30-5,25 (м, 1H), 5,00-4,83 (м, 2H), 4,74-4,58 (м, 2H), 4,38-4,31 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,35-3,26 (м, 1H), 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=615. (S) -methyl 4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (405) (10 mg, 017 mmol) was dissolved in acetic acid (200 μl) and mixed with sodium perborate tetrahydrate (25.7 mg, 167 mmol). The mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours before being quenched with NaHCO ₃ solution (pH 7). The mixture was extracted with DCM (3 x 10 ml), washed with brine (5 ml), the organic layer was concentrated and purified by flash chromatography to give compound 417 as a light yellow oil (6.5 mg, 64% yield). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 10.8 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 5.00-4.83 (m, 2H), 4.74-4.58 ( m, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.35-3.26 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7, 2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 615.

7-(((S)-1-(4-карбоксифенил)этил)карбамоил)-1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол 1-оксид (Соединение 76)7 - (( (S) -1- (4-carboxyphenyl) ethyl) carbamoyl) -1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b ] pyrazole 1-oxide (Compound 76)

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 64), соединение 76 получали (4,5 мг, 70,8% выход) из 1-(3-иодбензил)-7-(((S)-1-(4-(метоксикарбонил)фенил)этил)карбамоил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол 1-оксида (417). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,68 (шир.с, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,26-7,23 (м, 1H), 7,07 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,37 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,88 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,84 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,23-4,19 (м, 2H), 3,99 (дд, J=7,2, 8,0 Гц, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+Na)=623.Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64), compound 76 was obtained (4.5 mg, 70.8% yield) from 1- (3-iodobenzyl) -7 - (( (S) -1- (4 - (methoxycarbonyl) phenyl) ethyl) carbamoyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole 1-oxide (417). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (brs, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4, 23-4.19 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + Na) = 623.

Пример LXXVIIExample LXXVII

Бензил 3-(бензилокси)-5-(трифторметил)бензоат (419)Benzyl 3- (benzyloxy) -5- (trifluoromethyl) benzoate (419)

3-гидрокси-5-(трифторметил)бензойную кислоту (418) (0,5 г, 2,426 ммоль) растворяли в DMF (5,00 мл) и смешивали с бензил бромид (1,154 мл, 9,703 ммоль) и карбонатом цезия (7,90 г, 24,258 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 4 ч. После завершения реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили NH₄Cl (10 мл), экстрагировали EtOAc (2×30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), органический слой концентрировали и очищали флэш-хроматографией с получением соединения 419 в виде белого твердого вещества (724 мг, 77% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,98 (шир.с, 1H), 7,86 (шир.с, 1H), 7,50-7,38 (м, 11H), 5,42 (с, 2H), 5,15 (с, 2H).3-hydroxy-5- (trifluoromethyl) benzoic acid (418) (0.5 g, 2.426 mmol) was dissolved in DMF (5.00 ml) and mixed with benzyl bromide (1.154 ml, 9.703 mmol) and cesium carbonate (7, 90 g, 24.258 mmol). The mixture was stirred at 50 ° C for 4 h. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, quenched with NH ₄ Cl (10 ml), extracted with EtOAc (2 × 30 ml), washed with saturated brine (10 ml), organic layer concentrated and purified by flash chromatography to afford 419 as a white solid (724 mg, 77% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.98 (bs, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.50-7.38 (m, 11H), 5.42 (s, 2H), 5.15 (s, 2H).

(3-(бензилокси)-5-(трифторметил)фенил)метанол (420)(3- (benzyloxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl) methanol (420)

Бензил 3-(бензилокси)-5-(трифторметил)бензоат (419) (0,72 г, 1,864 ммоль) растворяли в THF (14 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере N2. Медленно добавляли боргидрид лития (0,932 мл, 3,727 ммоль) и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции, смесь гасили добавлением по каплям NH₄Cl (5 мл), смесь экстрагировали EtOAc (2×30 мл), промывали NaHCO₃ (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл), органический слой концентрировали и очищали при помощи флэш-хроматографии с получением соединения 420 в виде бесцветного масла (524 мг, количественный выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,45-7,34 (м, 5H), 7,22 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,70 (д, J=6,0 Гц, 2H), 1,82 (т, J=6,0 Гц, 1H). LCMS (ES) (M+Na)=306.Benzyl 3- (benzyloxy) -5- (trifluoromethyl) benzoate (419) (0.72 g, 1.864 mmol) was dissolved in THF (14 ml) and cooled to 0 ° C under N2. Lithium borohydride (0.932 ml, 3.727 mmol) was added slowly and the mixture was then stirred at room temperature for 18 h. After completion of the reaction, the mixture was quenched by the dropwise addition of NH ₄ Cl (5 ml), the mixture was extracted with EtOAc (2 × 30 ml), washed with NaHCO ₃ (5 ml), brine (5 ml), the organic layer was concentrated and purified by flash chromatography to give Compound 420 as a colorless oil (524 mg, quantitative yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.45-7.34 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (s, 1H ), 5.09 (s, 2H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H). LCMS (ES) (M + Na) = 306.

1-(бензилокси)-3-(бромметил)-5-(трифторметил)бензол (421)1- (benzyloxy) -3- (bromomethyl) -5- (trifluoromethyl) benzene (421)

(3-(бензилокси)-5-(трифторметил)фенил)метанол (420) (0,205 г,,726 ммоль) растворяли в DCM (4,10 мл) и смешивали с CBr₄ (0,265 г,,799 ммоль). Добавляли Ph₃P (0,210 г,,799 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч до завершения реакции. Смесь непосредственно загружали в колонку и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 421 в виде бесцветного масла (155 мг, 61,8% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,45-7,31 (м, 5H), 7,22 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,46 (с, 2H).(3- (benzyloxy) -5- (trifluoromethyl) phenyl) methanol (420) (0.205 g ,, 726 mmol) was dissolved in DCM (4.10 ml) and mixed with CBr ₄ (0.265 g ,, 799 mmol). _{Ph 3} P (0.210 g ,, 799 mmol) was added at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours to complete the reaction. The mixture was loaded directly onto the column and purified by flash chromatography to provide 421 as a colorless oil (155 mg, 61.8% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.45-7.31 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H ), 5.10 (s, 2H), 4.46 (s, 2H).

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(бензилокси)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (422)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (benzyloxy) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b ] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (422)

Следуя той же методике получения (S)-метил 4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (390), соединение 422 получали (210 мг, 49,7% выход) из метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и 1-(бензилокси)-3-(бромметил)-5-(трифторметил)бензола (421). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,99-7,97 (м, 2H), 7,41-7,25 (м, 6H), 7,14 (с, 1H), 7,11 (с, 2H), 6,26 (шир.с, 1H), 5,22 (т, J=6,8 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,83 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,75 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,74 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,16-4,12 (м, 2H), 3,90 (с, 3 H), 3,71 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=647.Following the same procedure for the preparation of ( S ) -methyl 4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (390), compound 422 was obtained (210 mg, 49.7% yield) from methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2, 3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) and 1- (benzyloxy) -3- (bromomethyl) -5- (trifluoromethyl) benzene (421). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.99-7.97 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.26 (br s, 1H), 5.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (t, J = 8.0Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 647.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-гидрокси-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (423)Methyl (S) -4- (1- (1- (3-hydroxy-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (423)

(S)-метил 4-(1-(1-(3-(бензилокси)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (422) (0,21 г,,325 ммоль) растворяли в MeOH (21,00 мл) и смешивали с 10% Pd/C (0,035 г,,032 ммоль) в атмосфере N₂. Осуществлили H₂ газообмен и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂в течение 30 мин. После завершения реакции, смесь фильтровали через слой целита, промывали MeOH (3×2 мл). Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 423 в виде бесцветного масла (155 мг, 86% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,94 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,37 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,18 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,63-4,60 (м, 2H), 4,19-4,13 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,76-3,72 (м, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=557. (S) -methyl 4- (1- (1- (3- (benzyloxy) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b ] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (422) (0.21 g ,, 325 mmol) was dissolved in MeOH (21.00 ml) and mixed with 10% Pd / C (0.035 g ,, 032 mmol) in the atmosphere N ₂ . Carried out H ₂ gas exchange and the resulting suspension was stirred at room temperature in an atmosphere of H ₂ for 30 minutes. After completion of the reaction, the mixture was filtered through a celite pad, washed with MeOH (3 × 2 ml). The filtrate was concentrated and purified by flash chromatography to provide 423 as a colorless oil (155 mg, 86% yield). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.18 ( t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 -3.72 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 557.

(S)-4-(1-(1-(3-гидрокси-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 77) (S) -4- (1- (1- (3-hydroxy-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 77)

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 64), соединение 77 получали (11 мг, 81% выход) из (S)-метил 4-(1-(1-(3-гидрокси-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (423). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,86 (д, J=4,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=4,0 Гц, 2H), 6,95 (с, 1H), 6,85 (с, 2H), 6,41 (шир.с, 1H), 5,17 (шир.с, 1H), 4,65 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,55 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,19-4,11 (м, 3H), 3,76 (шир.с, 2H), 1,54 (шир.с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=543.Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64), compound 77 was obtained (11 mg, 81% yield) from (S) -methyl 4- (1- (1- (3-hydroxy-5- (trifluoromethyl) benzyl ) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (423). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.41 (bs, 1H), 5.17 (bs, 1H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 3.76 (bs, 2H), 1.54 (bs, 3H) ... LCMS (ES) (M + H) = 543.

Пример LXXVIIIExample LXXVIII

Метил (S)-4-(1-(1-((4-(бромметил)циклогексил)метил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (425)Methyl (S) -4- (1- (1 - ((4- (bromomethyl) cyclohexyl) methyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoate (425)

Следуя той же методике получения (S)-метил 4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (390), соединение 425 получали (27,5 мг, 36,8% выход) из метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и 1,4-бис(бромметил)циклогексана (424). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,15 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,17 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,89-3,82 (м, 2H), 3,44 (дд, J=7,6, 13,6 Гц, 2H), 3,24 (дд, J=6,4, 12,4 Гц, 2H), 1,86-1,66 (м, 4H), 1,52 (с, 3H), 1,56-1,42 (м, 2H), 0,99-0,88 (м, 4H). LCMS (ES) (M+H)=571/573.Following the same procedure for the preparation of ( S ) -methyl 4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (390), compound 425 was obtained (27.5 mg, 36.8% yield) from methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) - 2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) and 1,4-bis (bromomethyl) cyclohexane (424). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H) , 3.89-3.82 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz , 2H), 1.86-1.66 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.56-1.42 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 4H ). LCMS (ES) (M + H) = 571/573.

(S)-4-(1-(1-((4-(фторметил)циклогексил)метил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 78) и (S)-4-(1-(1-((4-метиленциклогексил)метил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 79) (S) -4- (1- (1 - ((4- (fluoromethyl) cyclohexyl) methyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 78) and (S) -4- (1- (1 - ((4-methylenecyclohexyl) methyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [ 1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 79)

Метил (S)-4-(1-(1-((4-(бромметил)циклогексил)метил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (425) (27 мг,,047 ммоль) смешивали с Cryptand 222 (89 мг,,236 ммоль) и KF (13,73 мг,,236 ммоль) в трет-амиловом спирте (1,4 мл) в маленьком флаконе. Полученную суспензию перемешивали при 120°C в течение 1,5 ч до полного расхода SM. К этой смеси добавляли 3 н раствор NaOH (162 мкл,,486 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при 120°С в течение 5 мин до полного гидролиза сложного эфира. После завершения реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 1 н раствором HCl (709 мкл,,709 ммоль), экстрагировали EtOAc (2×10 мл), промывали насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили и концентрировали и остаток очищали с помощью препарат. ТСХ с получением (S)-4-(1-(1-((4-(фторметил)циклогексил)метил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 78) (10,5 мг, 44,7% выход) и (S)-4-(1-(1-((4-метиленциклогексил)метил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 79) (1,1 мг, 4,9% выход).Methyl (S) -4- (1- (1 - ((4- (bromomethyl) cyclohexyl) methyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoate (425) (27 mg, 047 mmol) was mixed with Cryptand 222 (89 mg, 236 mmol) and KF (13.73 mg, 236 mmol) in tert-amyl alcohol (1, 4 ml) in a small bottle. The resulting slurry was stirred at 120 ° C for 1.5 h until SM was completely consumed. To this mixture was added 3N NaOH solution (162 μl, 486 mmol) and the mixture was stirred at 120 ° C for 5 min until the ester was completely hydrolyzed. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, quenched with 1N HCl solution (709 μl, 709 mmol), extracted with EtOAc (2 × 10 ml), washed with brine (5 ml). The organic layer was dried and concentrated, and the residue was purified with a drug. TLC to give (S) -4- (1- (1 - ((4- (fluoromethyl) cyclohexyl) methyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 78) (10.5 mg, 44.7% yield) and (S) -4- (1- (1 - ((4-methylenecyclohexyl) methyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 79) (1.1 mg, 4.9% yield).

(S)-4-(1-(1-((4-(фторметил)циклогексил)метил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 78) LCMS (ES) (M+H)=497. (S) -4- (1- (1 - ((4- (fluoromethyl) cyclohexyl) methyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 78) LCMS (ES) (M + H) = 497.

(S)-4-(1-(1-((4-метиленциклогексил)метил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 79) ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,07 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,15 (д, J=5,2 Гц, 1H), 5,25 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,19 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,90 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,43 (дд, J=7,6, 13,6 Гц, 1H), 3,31 (дд, J=7,2, 13,6 Гц, 1H), 2,31-2,24 (м, 2H), 2,04-1,90 (м, 2H), 1,71-1,66 (м, 3H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,10-0,98 (м, 2H). LCMS (ES) (M+H)=477. (S) -4- (1- (1 - ((4-methylenecyclohexyl) methyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 79) ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H ), 6.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 1H), 3.31 (dd , J = 7.2, 13.6 Hz, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.71-1.66 (m , 3H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-0.98 (m, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 477.

Пример LXXVIIIExample LXXVIII

Трет-бутил (R)-(3-(бензилокси)-2-гидроксипропил)карбамат (429)Tert-butyl (R) - (3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl) carbamate (429)

(R)-2-((бензилокси)метил)оксиран (428) (10 г, 60,901 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (750 мл) и смешивали с гидроксидом аммония (750 мл, 19260,511 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи до завершения раскрытия эпоксидного цикла. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток (~15 мл) экстрагировали DCM (2×30 мл). Объединенный органический слой концентрировали с получением неочиенного вещества (11,9 г), который смешивали с Et₃N (12,69 мл, 91,044 ммоль) в DCM (220 мл). Добавляли Boc₂O (18,32 мл, 78,905 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂ и полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции, реакцию гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl (15 мл), экстрагировали DCM (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили и концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 429 в виде бесцветного масла (13,3 г, 78% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,29-7,20 (м, 5H), 5,12 (шир.с, 1H), 4,46 (с, 2H), 3,81 (шир.с, 1H), 3,42 (дд, J=4,0, 9,6 Гц, 1H), 3,35 (дд, J=4,0, 9,6 Гц, 1H), 3,37-3,32 (м, 1H), 3,29-3,25 (м, 1H), 3,09-3,03 (м, 1H), 1,37 (с, 9H). LCMS (ES) (M+Na)=304. (R) -2 - ((benzyloxy) methyl) oxirane (428) (10 g, 60.901 mmol) was dissolved in 2-propanol (750 ml) and mixed with ammonium hydroxide (750 ml, 19260.511 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight until completion of epoxy ring opening. The organic solvent was evaporated under reduced pressure, the residue (~ 15 ml) was extracted with DCM (2 × 30 ml). The combined organic layer was concentrated to give the crude material (11.9 g), which was mixed with Et ₃ N (12.69 ml, 91.044 mmol) in DCM (220 ml). _{Boc 2} O (18.32 mL, 78.905 mmol) was added _{at 0 ° C under N 2} and the resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. After completion of the reaction, the reaction was quenched with sat. aq. NH ₄ Cl solution (15 ml), extracted with DCM (100 ml). The organic layer was washed with brine (10 ml), dried and concentrated, and the residue was purified by flash chromatography to give 429 as a colorless oil (13.3 g, 78% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.29-7.20 (m, 5H), 5.12 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.81 (br .s, 1H), 3.42 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.37- 3.32 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). LCMS (ES) (M + Na) = 304.

(R)-1-(бензилокси)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-ил 4-метилбензолсульфонат (430) (R) -1- (benzyloxy) -3 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate (430)

(R)-трет-бутил (3-(бензилокси)-2-гидроксипропил)карбамат (429) (5 г, 17,772 ммоль) смешивали с Et₃N (12,39 мл, 88,858 ммоль) и DMAP (0,217 г, 1,777 ммоль) в DCM (100 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли п-толуолсульфонил хлорид (3,56 г, 18,66 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч до завершения реакции. Реакцию гасили насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (10 мл), экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили и концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 430 в виде белого твердого вещества (5,5 г, 71% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,34-7,26 (м, 5H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,79 (шир.с, 1H), 4,69 (шир.с, 1H), 4,41 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,37 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,54-3,31 (м, 4H), 3,42 (с, 3 H), 1,42 (с, 9H). LCMS (ES) (M+Na)=458. (R) -tert-butyl (3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl) carbamate (429) (5 g, 17.772 mmol) was mixed with Et ₃ N (12.39 ml, 88.858 mmol) and DMAP (0.217 g, 1.777 mmol) in DCM (100 ml) and cooled to 0 ° C. Added p-toluenesulfonyl chloride (3.56 g, 18.66 mmol) under N ₂ . The mixture was stirred at room temperature for 3 hours to complete the reaction. The reaction was quenched with sat. aq. NaHCO ₃ solution (10 ml), extracted with EtOAc (2 × 50 ml). The organic layer was washed with water (10 ml), brine (10 ml), dried and concentrated and the residue was purified by flash chromatography to give compound 430 as a white solid (5.5 g, 71% yield). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8 , 0 Hz, 2H), 4.79 (bs, 1H), 4.69 (bs, 1H), 4.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.37 (d , J = 11.6 Hz, 1H), 3.54-3.31 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS (ES) (M + Na) = 458.

1-(трет-бутил) 7-этил (S)-3-((бензилокси)метил)-6-бром-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-дикарбоксилат (432)1- (tert-butyl) 7-ethyl (S) -3 - ((benzyloxy) methyl) -6-bromo-2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-1,7- dicarboxylate (432)

(R)-1-(бензилокси)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-ил 4-метилбензолсульфонат (430) (5,47 г, 12,553 ммоль) смешивали с этил 3,5-дибром-1H-пиразол-4-карбоксилатом (431) (3,4 г, 11,412 ммоль) в DMF (68,0 мл). Добавляли Cs₂CO₃ (4,46 г, 13,694 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при 100°C в течение 2 ч до полного расхода (R)-1-(бензилокси)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-ил 4-метилбензолсульфоната (430). Неочищенное вещество охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой участок хлопка, промывали DMF (3×1 мл). К фильтрату добавляли Cs₂CO₃ (4,46 г, 13,694 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 1 часа до полного превращения промежуточного продукта в желаемый продукт. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили и концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 432 в виде бесцветного масла (1,9 г, 34,7% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,40-7,23 (м, 5H), 4,60-4,57 (м, 1H), 4,51 (с, 2H), 4,47 (д, J=10,8 Гц, 2H), 4,35 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,83 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,78 (д, J=10,0 Гц, 1H), 1,51 (с, 9H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+Na)=502/504. (R) -1- (benzyloxy) -3 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) propan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate (430) (5.47 g, 12.553 mmol) was mixed with ethyl 3,5-dibromo-1 H- pyrazole-4-carboxylate (431) (3.4 g, 11.412 mmol) in DMF (68.0 ml). Added Cs ₂ CO ₃ (4.46 g, 13.694 mmol) and the resulting suspension was stirred at 100 ° C for 2 h until complete consumption of (R) -1- (benzyloxy) -3 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) propane -2-yl 4-methylbenzenesulfonate (430). The crude material was cooled to room temperature and filtered through a small patch of cotton, washed with DMF (3 x 1 ml). To the filtrate was added Cs ₂ CO ₃ (4.46 g, 13.694 mmol) and the resulting mixture was stirred at 120 ° C for 1 hour until the intermediate was completely converted to the desired product. The reaction mixture was then cooled to room temperature, quenched with water (10 ml), extracted with EtOAc (2 × 100 ml). The organic layer was washed with water (20 ml), brine (20 ml), dried and concentrated, and the residue was purified by flash chromatography to give compound 432 as a colorless oil (1.9 g, 34.7% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.40-7.23 (m, 5H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.47 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.78 (d , J = 10.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + Na) = 502/504.

Этил (S)-3-((бензилокси)метил)-6-бром-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (433)Ethyl (S) -3 - ((benzyloxy) methyl) -6-bromo-2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (433)

(S)-1-трет-бутил 7-этил 3-((бензилокси)метил)-6-бром-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-дикарбоксилат (432) (1,9 г, 3,955 ммоль) растворяли в DCM (9,50 мл), и затем смешивали с TFA (6,09 мл, 79,109 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После завершения реакции, растворитель удаляли выпариванием и остаток разбавляли EtOAc (100 мл), промывали насыщ. водн. NaHCO₃ (10 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 433 в виде бесцветного масла (1,15 г, 76% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,34-7,23 (м, 5H), 4,69 (м, 1H), 4,58-4,53 (м, 1H), 4,51 (с, 2H), 4,30-4,21 (м, 2H), 4,10 (т, J=9,6 Гц, 1H), 4,01 (дд, J=6,0, 9,2 Гц, 1H), 3,75 (дд, J=7,6, 10,0 Гц, 2H), 1,32 (т, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=380/382. (S) -1-tert-butyl 7-ethyl 3 - ((benzyloxy) methyl) -6-bromo-2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-1,7-dicarboxylate ( 432) (1.9 g, 3.955 mmol) was dissolved in DCM (9.50 ml) and then mixed with TFA (6.09 ml, 79.109 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After completion of the reaction, the solvent was removed by evaporation and the residue was diluted with EtOAc (100 ml), washed with sat. aq. Na H CO ₃ (10 ml). The aqueous layer was again extracted with EtOAc (2 x 30 ml). The combined organic layer was washed with saturated brine (10 ml), dried and concentrated. The residue was purified by flash chromatography to afford 433 as a colorless oil (1.15 g, 76% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.34-7.23 (m, 5H), 4.69 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.10 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 380/382.

Этил (S)-3-((бензилокси)метил)-6-бром-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (435)Ethyl (S) -3 - ((benzyloxy) methyl) -6-bromo-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxylate (435)

(S)-этил 3-((бензилокси)метил)-6-бром-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (433) (1,612 г, 4,239 ммоль) смешивали с 3-трифторметилбензил бромидом (434) (0,777 мл, 5,087 ммоль) в DMF (16 мл) и добавляли Cs₂CO₃ (4,14 г, 12,718 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 100°C в течение 30 мин до завершения реакции. Реакцию гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl (10 мл), экстрагировали EtOAc (2×30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили и концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 435 в виде бесцветного масла (2,22 г, 97% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,57-7,20 (м, 9H), 4,97 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,89 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,51-4,47 (м, 1H), 4,26 (дд, J=6,8, 14,4 Гц, 2H), 3,83 (т, J=10,0 Гц, 1H), 3,77-3,68 (м, 3H), 1,26 (т, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=538/540. (S) -ethyl 3 - ((benzyloxy) methyl) -6-bromo-2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (433) (1.612 g, 4.239 mmol) mixed with 3-trifluoromethylbenzyl bromide (434) (0.777 ml, 5.087 mmol) in DMF (16 ml) and added Cs ₂ CO ₃ (4.14 g, 12.718 mmol). The resulting suspension was stirred at 100 ° C for 30 minutes until the reaction was complete. The reaction was quenched with sat. aq. NH ₄ Cl solution (10 ml), extracted with EtOAc (2 × 30 ml), washed with brine (5 ml). The organic layer was dried and concentrated and the residue was purified by flash chromatography to give 435 as a colorless oil (2.22 g, 97% yield). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.57-7.20 (m, 9H), 4.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15 , 2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 6.8, 14.4 Hz, 2H), 3 , 83 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 3H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 538/540.

Этил (S)-3-((бензилокси)метил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (437)Ethyl (S) -3 - ((benzyloxy) methyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxylate (437)

(S)-этил 3-((бензилокси)метил)-6-бром-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (435) (2,22 г, 4,124 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (44,4 мл), NaI (1,545 г, 10,309 ммоль), транс-1,2-бис(метиламино)циклогексан (0,130 мл, 0,825 ммоль) и CuI (0,314 г, 1,649 ммоль) добавляли в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 100°C для иодирования бромидного субстрата. Через 3 ч, реакцию гасили водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением иодированного промежуточного соединения (436), который смешивали с CuI (0,696 г, 3,656 ммоль) в DMF (64,2 мл). Добавляли 2,6-лутидин (0,085 мл,,731 ммоль) с последующим добавлением метил фторсульфонилдифторацетата (0,931 мл, 7,312 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при 100°С в течение 1 ч, до полного потребления йодированного промежуточного соединения (436). Вещество охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (20 мл), экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 437 в виде бесцветного масла (705 мг, 35% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,58-7,18 (м, 9H), 5,01 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,95 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,54 (шир.с, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,26 (дд, J=7,2, 14,4 Гц, 2H), 3,90 (т, J=10,0 Гц, 1H), 3,81-3,76 (м, 2H), 3,70 (дд, J=3,6, 10,0 Гц, 1H), 1,29 (т, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=528. (S) -ethyl 3 - ((benzyloxy) methyl) -6-bromo-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxylate (435) (2.22 g, 4.124 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (44.4 ml), NaI (1.545 g, 10.309 mmol), trans-1,2-bis (methylamino) cyclohexane (0.130 ml , 0.825 mmol) and CuI (0.314 g, 1.649 mmol) were added under N ₂ . The mixture was stirred at 100 ° C to iodinate the bromide substrate. After 3 h, the reaction was quenched with water (10 ml), extracted with EtOAc (3 × 50 ml). The combined organic layers were washed with water (10 ml), dried over MgSO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography to give iodinated intermediate (436) which was mixed with CuI (0.696 g, 3.666 mmol) in DMF (64.2 ml). 2,6-lutidine (0.085 ml, 731 mmol) was added followed by methyl fluorosulfonyldifluoroacetate (0.931 ml, 7.312 mmol). The resulting mixture was then stirred at 100 ° C for 1 h, until the iodinated intermediate (436) was completely consumed. The substance was cooled to room temperature, quenched with sat. aq. NaHCO ₃ solution (20 ml), extracted with EtOAc (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with water (2 x 20 ml), brine (20 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography to afford 437 as a colorless oil (705 mg, 35% yield). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.58-7.18 (m, 9H), 5.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15 , 2 Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 3.6, 10.0 Hz, 1H), 1.29 ( t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 528.

Метил 4-((S)-1-((S)-3-((бензилокси)метил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (439)Methyl 4- ( (S) -1- ( (S) -3 - ((benzyloxy) methyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H - imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (439)

(S)-этил 3-((бензилокси)метил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (437) (0,705 г, 1,337 ммоль) растворяли в трет-амиловом спирте (3,53 мл) и MeOH (7,05 мл) и смешивали с 3 н раствором NaOH (4,46 мл, 13,366 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 90°С в течение 1 часа до завершения гидролиза. Смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 10% HCl (4,87 мл, 16,039 ммоль) до pH < 4, экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением кислоты (438) (680 мг количественный выход). Кислоту (438) смешивали с (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоатом (216) (0,313 г, 1,744 ммоль) в DMF (6,70 мл, 86,53 ммоль) и обрабатывали Et₃N (0,748 мл, 5,366 ммоль) и HATU (0,765 г, 2,012 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи до завершения реакции. Реакцию затем гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl (10 мл), экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением соединения 439 в виде белого твердого вещества (735 мг, 83% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,47-7,19 (м, 9H), 6,25 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,22 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,87 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,75 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,55-4,52 (м, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,90-3,79 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 3H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=661. (S) -ethyl 3 - ((benzyloxy) methyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxylate (437) (0.705 g, 1.337 mmol) was dissolved in tert-amyl alcohol (3.53 ml) and MeOH (7.05 ml) and mixed with 3N NaOH solution (4.46 ml, 13.366 mmol). The resulting solution was stirred at 90 ° C for 1 hour to complete the hydrolysis. The mixture was cooled to room temperature, quenched with 10% HCl (4.87 ml, 16.039 mmol) to pH <4, extracted with EtOAc (2 × 50 ml). The combined organic layer was washed with water (5 ml), brine (5 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography to give acid (438) (680 mg quantitative). The acid (438) was mixed with (S) -methyl 4- (1-aminoethyl) benzoate (216) (0.313 g, 1.744 mmol) in DMF (6.70 ml, 86.53 mmol) and treated with Et ₃ N (0.748 ml , 5.366 mmol) and HATU (0.765 g, 2.012 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight until the reaction was complete. The reaction was then quenched with sat. aq. NH ₄ Cl solution (10 ml), extracted with EtOAc (2 × 50 ml). The combined organic layers were washed with water (10 ml), brine (10 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated. The residue was purified by flash chromatography to afford 439 as a white solid (735 mg, 83% yield). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.47-7, 19 (m, 9H), 6.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (s, 3H ), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 661.

4-((S)-1-((S)-3-((бензилокси)метил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 80)4- ( (S) -1- ( (S) -3 - ((benzyloxy) methyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 80)

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 64), соединение 80 получали (9,8 мг, 66,8% выход) из метил 4-((S)-1-((S)-3-((бензилокси)метил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (439). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54-7,18 (м, 11H), 6,27 (д, J=4,0 Гц, 1H), 5,24 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,88 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,75 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,56-4,53 (м, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,88 (т, J=10,0 Гц, 1H), 3,79-3,69 (м, 3H), 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=647.Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64), compound 80 was obtained (9.8 mg, 66.8% yield) from methyl 4- ( (S) -1- ( (S) -3 - ((benzyloxy ) methyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (439) ... ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.18 (m, 11H), 6.27 (d, J = 4 , 0 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 647.

Пример LXXIXExample LXXIX

Метил 4-((S)-1-((S)-3-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (440): Раствор метил 4-((S)-1-((S)-3-((бензилокси)метил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (439) (16 мг, 24 мкмоль) в этилацетате (3 мл) обрабатывали 5% Pd-C (5,2 мг, 1,2 мкмоль) (Evonik E107 MA/W, 64% вода) и перемешивали под газообразным водородом (баллон) в течение 17 ч. Добавляли дополнительный Pd-C (10,4 мг, 2,4 мкмоль) и перемешивание продолжали в газообразном водороде еще 8 ч. Смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением соединения 440 (14 мг, количественный). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 7,98 (д, 2H), 7,4-7,6 (м, 4H), 7,30 (д, 2H), 6,27 (м, 1H), 5,21 (м, 1H), 4,96 (д, 1H), 4,66 (д, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,04 (дд, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,87 (дд, 1H), 3,76 (дд, 1H), 3,69 (дд, 1H), 1,52 (д, 3H). LCMS (ES) (M+H)=571.Methyl 4 - (( S ) -1 - (( S ) -3- (hydroxymethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1 , 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (440): A solution of methyl 4- ( (S) -1- ( (S) -3 - ((benzyloxy) methyl) -6- (trifluoromethyl) -1 - (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (439) (16 mg, 24 μmol) in ethyl acetate (3 ml) was treated with 5% Pd-C (5.2 mg, 1.2 μmol) (Evonik E107 MA / W, 64% water) and stirred under hydrogen gas (balloon) for 17 hours. Additional Pd-C (10 , 4 mg, 2.4 μmol) and stirring was continued under hydrogen gas for an additional 8 h. The mixture was filtered through a celite pad and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated in vacuo to give compound 440 (14 mg, quantitative). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.98 (d, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 6.27 (m, 1H ), 5.21 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 1.52 (d, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 571.

Метил 4-((S)-1-((S)-3-(((метилсульфонил)окси)метил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (441): раствор метил 4-((S)-1-((S)-3-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (440) (14 мг, 25 мкмоль) в THF (1 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали MsCl (13 мкл, 172 мкмоль) и Et₃N (68 мкл, 491 мкмоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и гасили водой (1,4 мл). Смесь три раза экстрагировали этилацетатом (1,4 мл). Органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением соединения 441. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 7,96 (д, 2H), 7,4-7,6 (м, 4H), 7,36 (д, 2H), 6,28 (м, 1H), 5,20 (м, 1H), 4,90 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,76 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,69 (м, 1H), 4,49 (дд, J=4,0, 11,2 Гц, 1H), 4,40 (дд, J=4,0, 11,2 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=9,6, 10,0 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,72 (дд, J=6,4, 10,0 Гц, 1H), 2,93 (с, 3H), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=649.Methyl 4- ( (S) -1- ( (S) -3 - (((methylsulfonyl) oxy) methyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro- 1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (441): a solution of methyl 4- ( (S) -1- ( (S) -3- (hydroxymethyl) -6- (trifluoromethyl ) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (440) (14 mg, 25 μmol) in THF (1 ml) was cooled to 0 ° C and treated with MsCl (13 μl, 172 μmol) and Et ₃ N (68 μl, 491 μmol). The mixture was stirred at 0 ° C for 30 min and quenched with water (1.4 ml). The mixture was extracted three times with ethyl acetate (1.4 ml). The organic layers were combined, dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo to give compound 441. The product was used in the next step without further purification. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.96 (d, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 6.28 (m, 1H ), 5.20 (m, 1H), 4.90 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H ), 4.49 (dd, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.6, 10.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 6.4, 10.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 649.

Метил 4-((S)-1-((S)-3-(фторметил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (442): вышеуказанный продукт (441) растворяли в трет-амиловом спирте (1 мл) и обрабатывали 1M TBAF в THF (74 мкл, 74 мкмоль). Смесь нагревали до 60°C в течение 30 мин и 80°C в течение 30 мин. Добавляли дополнительно 1 М TBAF в THF (49 мкл, 49 мкмоль) и перемешивание продолжали при 80°С еще 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, смесь обрабатывали водой (1,4 мл) и три раза экстрагировали MTBE (1,4 мл). Органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением соединения 442 в виде смеси с метил (S)-4-(1-(3-метил-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоатом (443). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 7,98 (д, 2H), 7,4-7,6 (м, 4H), 7,37 (д, 2H), 6,28 (м, 1H), 5,22 (м, 1H), 4,95 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,82 (ддд, J=3,6, 10,4, 47,6 Гц, 1H), 4,72 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,55 (ддд, J=2,8, 10,4, 47,6 Гц, 1H), 3,95 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,76 (дд, J=5,6, 9,6 Гц, 1H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=573.Methyl 4- ( (S) -1- ( (S) -3- (fluoromethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1 , 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (442): The above product (441) was dissolved in tert-amyl alcohol (1 ml) and treated with 1M TBAF in THF (74 μl, 74 μmol). The mixture was heated to 60 ° C for 30 min and 80 ° C for 30 min. An additional 1 M TBAF in THF (49 μl, 49 μmol) was added and stirring was continued at 80 ° C. for an additional 30 min. After cooling to room temperature, the mixture was treated with water (1.4 ml) and extracted three times with MTBE (1.4 ml). The organic layers were combined, dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo to give compound 442 as a mixture with methyl (S) -4- (1- (3-methyl-6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl ) -1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (443). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.98 (d, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 6.28 (m, 1H ), 5.22 (m, 1H), 4.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.82 (ddd, J = 3.6, 10.4, 47.6 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.55 (ddd, J = 2.8, 10.4, 47.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 5.6, 9.6 Hz, 1H), 1.53 (d , J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 573.

4-((S)-1-((S)-3-(фторметил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 81) и (S)-4-(1-(3-метил-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 82): вышеуказанную смесь, содержаую соединения 442 и 443 растворяли в смеси THF (1 мл), метанола (1 мл) и воды (1 мл), обрабатывали LiOH-H₂O (5,1 мг, 122 мкмоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли дополнительное количество LiOH-H₂O (5,1 мг, 122 мкмоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение еще 22 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 н HCl (245 мкл, 245 мкмоль) и три раза экстрагировали этилацетатом (2,8 мл). Органические слои объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препар. ВЭЖХ с получением соединения 81 (4,1 мг, 30%) и смеси 2:1 (S)-4-(1-(3-метил-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 82) и (S)-4-(1-(3-метилен-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (444) (2,4 мг, 18%).4- ( (S) -1- ( (S) -3- (fluoromethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 81) and (S) -4- (1- (3-methyl-6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) - 1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 82): the above mixture containing compounds 442 and 443 was dissolved in a mixture of THF (1 ml), methanol (1 ml) and water (1 ml), treated with LiOH-H ₂ O (5.1 mg, 122 μmol), and stirred at room temperature for 17 h. Added additional amount of LiOH-H ₂ O (5.1 mg, 122 μmol) and stirring continued at room temperature for another 22 hours. The reaction mixture was acidified with 1N HCl (245 μl, 245 μmol) and extracted three times with ethyl acetate (2.8 ml). The organic layers were combined, dried over MgSO ₄ and concentrated in vacuo. The residue was purified using a prepara. HPLC to provide compound 81 (4.1 mg, 30%) and a 2: 1 mixture (S) -4- (1- (3-methyl-6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) - 1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 82) and (S) -4- (1- (3-methylene-6- (trifluoromethyl) -1- (3 - (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (444) (2.4 mg, 18%).

Соединение 81: ¹ H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 8,01 (д, 2H), 7,4-7,6 (м, 4H), 7,39 (д, 2H), 6,27 (м, 1H), 5,22 (м, 1H), 4,95 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,85 (ддд, J=3,6, 10,4, 47,2 Гц, 1H), 4,85 (ддд, J=2,8, 10,4, 47,2 Гц, 1H), 4,72 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,95 (т, J=10,0 Гц, 1H), 3,75 (дд, J=7,2, 10,0 Гц, 1H), 1,53 (д, J=6,4 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=559.Compound 81: ¹ H NMR (400 M Hz, CDCl ₃ ): δ 8.01 (d, 2 H ), 7.4-7.6 (m, 4 H ), 7.39 (d, 2 H ), 6.27 (m, 1 H ), 5.22 (m, 1 H ), 4.95 (d, J = 14.8 Hz, 1 H ), 4.85 (ddd, J = 3.6, 10 , 4, 47.2 Hz, 1 H ), 4.85 (ddd, J = 2.8, 10.4, 47.2 Hz, 1 H ), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1 H ), 4.60 (m, 1 H ), 3.95 (t, J = 10.0 Hz, 1 H ), 3.75 (dd, J = 7.2, 10.0 Hz, 1 H ), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3 H ). LCMS (ES) (M + H ) = 559.

Смесь (S)-4-(1-(3-метил-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 82) и (S)-4-(1-(3-метилен-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (444): ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ 8,04 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,3-7,6 (м, 4H), 6,59 (д, J=1,6 Гц, 0,7H), 6,39 (м, 0,7H), 6,29 (м, 0,3H), 5,66 (д, J=14,4 Гц, 0,7H), 5,58 (д, J=14,4 Гц, 0,7H), 5,23 (м, 1,3H), 4,94 (д, J=14,4 Гц, 0,3H), 4,88 (д, J=14,4 Гц, 0,3H), 4,59 (м, 0,3H), 4,39 (м, 0,6H), 1,54 (д, J=6,4 Гц, 2,1H). LCMS (ES) (M+H)=539.A mixture of (S) -4- (1- (3-methyl-6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid (Compound 82) and (S) -4- (1- (3-methylene-6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [ 1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (444): ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.04 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.3-7.6 (m, 4H), 6.59 (d, J = 1.6 Hz, 0.7H), 6.39 (m, 0.7H), 6.29 (m, 0, 3H), 5.66 (d, J = 14.4 Hz, 0.7H), 5.58 (d, J = 14.4 Hz, 0.7H), 5.23 (m, 1.3H), 4.94 (d, J = 14.4 Hz, 0.3H), 4.88 (d, J = 14.4 Hz, 0.3H), 4.59 (m, 0.3H), 4.39 (m, 0.6H), 1.54 (d, J = 6.4Hz, 2.1H). LCMS (ES) (M + H) = 539.

Пример LXXXExample LXXX

4-((S)-1-((S)-3-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 83)4- ( (S) -1- ( (S) -3- (hydroxymethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 83)

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 64), соединение 83 получали (13,3 мг, 87% выход) из метил 4-((S)-1-((S)-3-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (440). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,03 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,54-7,39 (м, 6H), 6,30 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,23 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,98 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,68 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,53-4,50 (м, 1H), 4,06 (дд, J=3,6, 12,4 Гц, 1H), 3,89 (т, J=10,0 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=4,0, 12,0 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=7,2, 9,6 Гц, 1H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=557.Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64), compound 83 was obtained (13.3 mg, 87% yield) from methyl 4- ( (S) -1- ( (S) -3- (hydroxymethyl) -6 - (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (440). ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.39 (m, 6H), 6.30 (d, J = 4 , 4 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 10.0 Hz , 1H), 3.78 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 7.2, 9.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 557.

Пример LXXXIExample LXXXI

(S)-4-(1-(1-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 84) (S) -4- (1- (1- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 84)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) и 1-(хлорметил)-3-(трифторметил)бензола (214), описанных ранее, соединение 84 аналогичным образом получали из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) и 1-(бромметил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензола (445).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) and 1- (chloromethyl ) -3- (trifluoromethyl) benzene (214) described earlier, compound 84 was similarly prepared from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) and 1- (bromomethyl) -3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzene (445).

Метил 1-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (446): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,40 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,23 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,83 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=412.Methyl 1- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (446): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 412.

1-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (447): LCMS (ES) (M+H)=398.1- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (447): LCMS ( ES) (M + H) = 398.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (448): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 6,29 (шир.с, 1H), 5,21 (м, 1H), 4,86 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,81 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,20 (т, J= 8,4 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,79 (т, J=8,4 Гц, 2H), 1,53 (д, J=8,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=559.Methyl (S) -4- (1- (1- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (448): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.29 (bs, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3, 90 (s, 3H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 559.

(S)-4-(1-(1-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 84): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,83 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,44 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,33 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 5,12 (м, 1H), 4,44 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,34 (д, J=15,4 Гц, 1H), 4,22 (м, 2H), 3,79 (м, 2 H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=545. (S) -4- (1- (1- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 84): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.44 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.79 (m, 2 H), 1.46 (d , J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 545.

Пример LXXXIIExample LXXXII

(S)-4-(1-(1-(3-бром-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 85) (S) -4- (1- (1- (3-bromo-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 85)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) и 1-(хлорметил)-3-(трифторметил)бензола (214), описанных ранее, соединение 85 аналогичным образом получали из метил 6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (208) и 1-бром-3-(бромметил)-5-(трифторметил)бензола.Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) and 1- (chloromethyl ) -3- (trifluoromethyl) benzene (214) described earlier, compound 85 was similarly obtained from methyl 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (208) and 1-bromo-3- (bromomethyl) -5- (trifluoromethyl) benzene.

Метил 1-(3-бром-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (449): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,72 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,24 (дд, J=8,2 и 9,0 Гц, 2H), 3,82 (дд, J=8,2 и 9,0 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H). LCMS (ES) (M+H)=472/474.Methyl 1- (3-bromo-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (449): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 8.2 and 9.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 8.2 and 9.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 472/474.

1-(3-бром-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (450): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,71 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,24 (дд, J=8,2 и 9,0 Гц, 2H), 3,83 (дд, J=8,2 и 9,0 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=458/460.1- (3-bromo-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (450): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 8.2 and 9.0 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 8.2 and 9.0 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 458/460.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-бром-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (451): ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (с, 1), 7,67 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,29 (шир.с, 1H), 5,21 (м, 1H), 4,90 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,78 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,21 (дд, J= 8,3 и 8,6 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,78 (дд, J=8,3 и 8,6 Гц, 2H), 1,53 (д, J=8,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=619/621.Methyl (S) -4- (1- (1- (3-bromo-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (451): ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 1), 7.67 ( s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 (brs, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.3 and 8.6 Hz, 2H ), 3.90 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 8.3 and 8.6 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 619/621.

(S)-4-(1-(1-(3-бром-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 85): ¹НЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 7,82 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,73 (с, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,11 (м, 1H), 4,42 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,32 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,22 (м, 2H), 3,80 (м, 2 H), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=605/607. (S) -4- (1- (1- (3-bromo-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 85): ¹ NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 2H) , 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.42 (d, J = 15.6Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.80 (m, 2 H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H ). LCMS (ES) (M + H) = 605/607.

Пример LXXXIIIExample LXXXIII

Метил (S)-4-(1-(1-(4-(бензилокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (452)Methyl (S) -4- (1- (1- (4- (benzyloxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (452)

К раствору метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) (82,0 мг, 0,214 ммоль) и 1-(бензилокси)-4-(бромметил)-бензола (71,3 мг, 0,257 ммоль) в DMF (0,83 мл) добавляли карбонат цезия (210 мг, 0,643 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3,0 ч. Анализ LCMS показал только желательный пик [M+H]=579,3. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления органических растворителей. Белое твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10%-70% E/H и затем 70% изократический E/H) с получением соединения 452 в виде белого твердого вещества (86,6 мг, 70% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,00 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,43-7,32 (м, 7H), 7,14 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,25 (шир.м, 1H), 5,26 (дкв, J=7,0 Гц, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,66 (дд, J=14,5, 14,5 Гц, 2H), 4,10 (дд, J=8,2, 8,2 Гц, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,74 (дд, J=8,6, 8,6 Гц, 2H), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=579,3.To a solution of methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) (82 , 0 mg, 0.214 mmol) and 1- (benzyloxy) -4- (bromomethyl) -benzene (71.3 mg, 0.257 mmol) in DMF (0.83 ml) was added cesium carbonate (210 mg, 0.643 mmol) and a suspension stirred at room temperature for 3.0 h. LCMS analysis showed only the desired peak [M + H] = 579.3. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvents. The white solid was purified by silica gel chromatography (10% -70% E / H and then 70% isocratic E / H) to afford 452 as a white solid (86.6 mg, 70% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 7H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz , 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.25 (br m, 1H), 5.26 (dq, J = 7.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.66 (dd, J = 14.5, 14.5 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 3.83 ( s, 3H), 3.74 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 579.3.

Метил (S)-4-(1-(1-(4-гидроксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (453)Methyl (S) -4- (1- (1- (4-hydroxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (453)

Метил (S)-4-(1-(1-(4-(бензилокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (452) (800 мг, 1,38 ммоль) растворяли в EtOAc (18 мл) и метаноле (15 мл), добавляли 10% Pd/углерод в атмосфере N₂. Затем газообразный H₂ продували в течение 15 мин и смесь перемешивали в атмосфере H₂ в течение 3,0 ч. Анализ LCMS показал только желательный пик [M+H]=489,3. Реакционную смесь фильтровали через целит и элюировали EtOAc и концентрировали для удаления органических растворителей. Белое твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20%-80% E/H и затем 80% изократический E/H) с получением желаемого продукта (453) в виде белого твердого вещества (500 мг, 74% выход). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,67 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,30 (шир.м, 1H), 5,23 (дкв, J=6,8, 6,8 Гц, 1H), 4,65 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,50 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,72 (дд, J=9,2, 7,6 Гц, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=489,36.Methyl (S) -4- (1- (1- (4- (benzyloxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (452) (800 mg, 1.38 mmol) was dissolved in EtOAc (18 ml) and methanol (15 ml), 10% Pd / carbon was added under N ₂ . Then H ₂ gas was purged for 15 minutes and the mixture was stirred under an atmosphere of H ₂ for 3.0 hours. LCMS analysis showed only the desired peak [M + H] = 489.3. The reaction mixture was filtered through celite and eluted with EtOAc and concentrated to remove organic solvents. The white solid was purified by silica gel chromatography (20% -80% E / H and then 80% isocratic E / H) to give the desired product (453) as a white solid (500 mg, 74% yield). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8 , 4 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (br m, 1H), 5.23 (dq, J = 6.8, 6.8 Hz , 1H), 4.65 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.8, 8, 8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ... LCMS (ES) (M + H) = 489.36.

(S)-4-(1-(1-(4-гидроксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 86) (S) -4- (1- (1- (4-hydroxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 86)

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 64), используя реагент, показанный на схеме выше, соединение 86 получали (22,0 мг, 60% выход) из метил (S)-4-(1-(1-(4-гидроксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (453). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,02 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,28 (шир.м, 1H), 5,25 (дкв, J=8,8, 8,8 Гц, 1H), 4,71 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,52 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 3,75 (прибл. дт, J=7,6, 1,6 Гц, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=475,3.Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64), using the reagent shown in the scheme above, Compound 86 was obtained (22.0 mg, 60% yield) from methyl (S) -4- (1- (1- ( 4-hydroxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (453). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.28 (br m, 1H), 5.25 (dq, J = 8.8, 8.8 Hz , 1H), 4.71 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.8, 8, 8 Hz, 2H), 3.75 (approx. Dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 475.3.

Пример LXXXIVExample LXXXIV

Метил (R)-4-(2-гидрокси-1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (455)Methyl (R) -4- (2-hydroxy-1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (455)

Следуя той же методике получения метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (217) с использованием реагента, показанного выше, соединение 455 получали в виде белого твердого вещества (57,0 мг, 86% выход) из 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (215). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56-7,39 (м, 6H), 6,86 (шир.м, 1H), 5,24-5,20 (шир.м, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,19 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 3,99-3,90 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,77 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=557,3.Following the same procedure for the preparation of methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (217) using the reagent shown above, compound 455 was obtained as a white solid (57.0 mg, 86% yield) from 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl ) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (215). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.39 (m, 6H), 6.86 (br m, 1H), 5 , 24-5.20 (br m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.19 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 557.3.

(R)-4-(2-гидрокси-1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 87) (R) -4- (2-hydroxy-1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 87)

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 64) с использованием реагента, показанного выше, соединение 87 получали в виде белого твердого вещества (11,5 мг, 37% выход) из метил (R)-4-(2-гидрокси-1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (455). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56-7,42 (м, 6H), 6,90 (шир.м, 1H), 5,26-5,22 (шир.м, 1H), 4,84 (с, 2H), 4,18 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 2H), 3,95 (ддд, J=26,8, 11,1, 4,0 Гц, 2H), 3,77 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=543,3.Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64) using the reagent shown above, Compound 87 was obtained as a white solid (11.5 mg, 37% yield) from methyl ( R ) -4- (2-hydroxy -1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (455) ... ¹ HNMR (400 MHz): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.42 (m, 6H), 6.90 (br m, 1H), 5 , 26-5.22 (br m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.95 (ddd, J = 26.8, 11.1, 4.0 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 543.3.

Пример LXXXVExample LXXXV

Метил (S)-4-(1-(1-(4-(диметиламино)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (456)Methyl (S) -4- (1- (1- (4- (dimethylamino) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (456)

Следуя той же методике получения метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (217) с использованием реагента, показанного выше, соединение 456 получали в виде белого твердого вещества (103,0 мг, 76% выход) из метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,0 (шир.м, 2H), 6,62 (шир.м, 2H), 6,26 (шир.м, 1H), 5,28 (дкв, J=8,8 Гц, 1H), 4,66 (д, J=13,6 Гц, 1H), 5,55 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,75 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 2,93 (с, 6H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=516,1.Following the same procedure for the preparation of methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (217) using the reagent shown above, compound 456 was obtained as a white solid (103.0 mg, 76% yield) from methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.0 (br m, 2H ), 6.62 (br m, 2H), 6.26 (br m, 1H), 5.28 (dq, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13, 6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H) , 3.75 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 516.1.

(S)-4-(1-(1-(4-(диметиламино)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 88) (S) -4- (1- (1- (4- (dimethylamino) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 88)

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 64) с использованием реагента, показанного выше, (Соединение 88) получали в виде белого твердого вещества (15,0 мг, 38% выход) из метил (S)-4-(1-(1-(4-(диметиламино)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (456). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,06 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=14,4 Гц, 1H), 6,65 (шир.д, J=7,2 Гц, 2H), 6,26 (шир.м, 1H), 5,29 (дкв, J=6,8 Гц, 1H), 4,66 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,52 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 3,76 (прибл. дт, J=7,6, 1,2 Гц, 2H), 2,93 (с, 6H), 1,55 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=502,7.Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64) using the reagent shown above (Compound 88) was obtained as a white solid (15.0 mg, 38% yield) from methyl ( S ) -4- (1 - (1- (4- (dimethylamino) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (456). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 14 , 4 Hz, 1H), 6.65 (brd, J = 7.2 Hz, 2H), 6.26 (br m, 1H), 5.29 (dq, J = 6.8 Hz, 1H ), 4.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz , 2H), 3.76 (approx. Dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ... LCMS (ES) (M + H) = 502.7.

Пример LXXXVIExample LXXXVI

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(диметиламино)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (457)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (dimethylamino) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (457)

Следуя той же методике получения (S)-метил 4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (390) с использованием реагента, показанного выше, соединение 457 получали в виде белого твердого вещества (103,0 мг, 76% выход) из метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,97 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 6,65-6,55 (м, 3H), 6,23 (шир.м, 1H), 5,25 (дкв, J=8,8 Гц, 1H), 4,68 (с, 2H), 4,11 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 3,90 (с, 6H), 3,79 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 2,89 (с, 3H), 1,52 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+2H)=517,6.Following the same procedure for the preparation of ( S ) -methyl 4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (390) using the reagent shown above, compound 457 was obtained as a white solid (103.0 mg, 76% yield) from methyl (S) -4- ( 1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8 , 4, 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 3H), 6.23 (br m, 1H), 5.25 (dq, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.68 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (dd, J = 8.8 , 8.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + 2H) = 517.6.

(S)-4-(1-(1-(3-(диметиламино)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 89) (S) -4- (1- (1- (3- (dimethylamino) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 89)

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 64) с использованием реагента, показанного выше, соединение 89 получали в виде белого твердого вещества (20,0 мг, 56% выход) из метил (S)-4-(1-(1-(3-(диметиламино)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (457). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,02 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,17 (дд, J=7,6, 7,6 Гц, 1H), 6,65 (шир.м, 3H), 6,25 (шир.м, 1H), 5,26 (дкв, J=7,2 Гц, 1H), 4,68 (дд, J=14,8, 14,8 Гц, 2H), 4,11 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 3,79 (дд, J=9,2, 9,2 Гц, 2H), 2,90 (с, 6H), 1,53 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+2H)=503,4.Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64) using the reagent shown above, Compound 89 was obtained as a white solid (20.0 mg, 56% yield) from methyl (S) -4- (1- ( 1- (3- (dimethylamino) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (457). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7 , 6, 7.6 Hz, 1H), 6.65 (br m, 3H), 6.25 (br m, 1H), 5.26 (dq, J = 7.2 Hz, 1H), 4 , 68 (dd, J = 14.8, 14.8 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 9.2 , 9.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + 2H) = 503.4.

Пример LXXXVIIExample LXXXVII

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(диметиламино)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (458)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (dimethylamino) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b ] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (458)

Следуя той же методике получения (S)-метил 4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (390) с использованием реагента, показанного выше, соединение 458 получали в виде белого твердого вещества (20,5 мг, 84% выход) из метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 7,97 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,81-6,76 (м, 3H), 6,25 (шир.м, 1H), 5,23 (дкв, J=7,2 Гц, 1H), 4,73 (дд, J=14,8, 14,8 Гц, 2H), 4,15 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,77 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 2,93 (с, 6H), 1,52 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+2H)=585,6.Following the same procedure for the preparation of ( S ) -methyl 4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (390) using the reagent shown above, compound 458 was obtained as a white solid (20.5 mg, 84% yield) from methyl (S) -4- ( 1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81-6.76 (m , 3H), 6.25 (br m, 1H), 5.23 (dq, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 14.8, 14.8 Hz, 2H) , 4.15 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + 2H) = 585.6.

(S)-4-(1-(1-(3-(диметиламино)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 90) (S) -4- (1- (1- (3- (dimethylamino) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 90)

Следуя той же методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 64) с использованием реагента, показанного выше, (Соединение 90) получали в виде белого твердого вещества (30,0 мг, 58% выход) из метил (S)-4-(1-(1-(3-(диметиламино)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (458). ¹НЯМР (400 МГц): δ ppm 8,03 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,84-6,82 (м, 3H), 6,28 (шир.м, 1H), 5,24 (дкв, J=6,8 Гц, 1H), 4,74 (с, 3H), 4,16 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 3,78 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 2,94 (с, 6H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+2H)=571,4.Following the same procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 64) using the reagent shown above (Compound 90) was obtained as a white solid (30.0 mg, 58% yield) from methyl (S) -4- (1 - (1- (3- (dimethylamino) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (458). ¹ NMR (400 MHz): δ ppm 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84-6.82 (m , 3H), 6.28 (br m, 1H), 5.24 (dq, J = 6.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 8, 4, 8.4 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + 2H) = 571.4.

Пример LXXXVIIIExample LXXXVIII

Промежуточные соединения, используемые в примерах LXXXIX-XCII, нижеIntermediates used in examples LXXXIX-XCII below

1-трет-бутил 7-этил 6-бром-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-дикарбоксилат1-tert-butyl 7-ethyl 6-bromo-2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-1,7-dicarboxylate

Раствор этил 3,5-дибром-1H-пиразол-4-карбоксилата (431) (10,0 г, 33,6 ммоль) и трет-бутил (2-бромэтил)карбамата (9,78 г, 43,6 ммоль) в DMF (150 мл) при комнатной температуре обрабатывали Cs₂CO₃ (13,1 г, 40,3 ммоль, порошок) при 80°C в течение 1,5 ч; После охлаждения до комнатной температуры, неорганическую соль фильтровали через песок (предварительно промывали ацетонитрилом) в атмосфере N₂. Осадок промывали сухим DMF (5 мл). Затем, фильтрат обрабатывали Cs₂CO₃ (13,1 г, 40,3 ммоль), и выдерживали в течение 2 часов при 120°C. После охлаждения до комнатной температуры, полученные реакционные смеси разбавляли этилацетатом (250 мл) и водой (200 мл). После фазового разделения, водный слой снова экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно водой (150 мл), насыщ. водным раствором хлорида аммония (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл). После разделения фаз, органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Масляный бесцветный остаток очищали с помощью хроматографии на Biotage (н-Гептан-EtOAc) с получением желаемого продукта в виде твердого вещества (8,6 г, 71% выход). Очищенный продукт (459) затвердевал в виде твердого вещества (при стоянии). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 4,33 (дд, J=9,7, 7,8 Гц, 2H), 4,20 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,15 (дд, J=8,9, 7,8 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=359,99.A solution of ethyl 3,5-dibromo-1H-pyrazole-4-carboxylate (431) (10.0 g, 33.6 mmol) and tert-butyl (2-bromoethyl) carbamate (9.78 g, 43.6 mmol) in DMF (150 ml) at room temperature treated with Cs ₂ CO ₃ (13.1 g, 40.3 mmol, powder) at 80 ° C for 1.5 h; After cooling to room temperature, the inorganic salt was filtered through sand (pre-washed with acetonitrile) under N ₂ . The precipitate was washed with dry DMF (5 ml). Then, the filtrate was treated with Cs ₂ CO ₃ (13.1 g, 40.3 mmol), and incubated for 2 hours at 120 ° C. After cooling to room temperature, the resulting reaction mixtures were diluted with ethyl acetate (250 ml) and water (200 ml). After phase separation, the aqueous layer was again extracted with ethyl acetate (150 ml). The combined organic layers were washed sequentially with water (150 ml), sat. aqueous ammonium chloride solution (200 ml) and brine (200 ml). After separation of the phases, the organic phase was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated. The oily, colorless residue was purified by Biotage chromatography (n-Heptane-EtOAc) to give the desired product as a solid (8.6 g, 71% yield). The purified product (459) solidified as a solid (on standing). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 4.33 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4 , 15 (dd, J = 8.9, 7.8 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 359.99.

Этил 6-бром-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (460)Ethyl 6-bromo-2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (460)

К раствору 1-(трет-бутил) 7-этил 6-бром-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-дикарбоксилата (459) (1,60 г, 4,44 ммоль) в DCM (32 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6,40 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч, анализ LCMS показал завершение реакции. Реакционный раствор концентрировали. Твердый остаток смешивали с EtOAc (100 мл) и насыщ. раствором NaHCO₃ (80 мл). Слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали EtOAc (80 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄. Высушенный раствор фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (460) (1,12 г, 97%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (ES) (M+H)=260,2.To a solution of 1- (tert-butyl) 7-ethyl 6-bromo-2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole-1,7-dicarboxylate (459) (1.60 g, 4 , 44 mmol) in DCM (32 ml) was added trifluoroacetic acid (6.40 ml) at ambient temperature. After stirring at ambient temperature for 3 hours, LCMS analysis indicated the reaction was complete. The reaction solution was concentrated. The solid residue was mixed with EtOAc (100 ml) and sat. NaHCO ₃ solution (80 ml). The layers were separated. The aqueous layer was back extracted with EtOAc (80 ml). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ . The dried solution was filtered and concentrated to give the desired product (460) (1.12 g, 97%), which was used in the next step without further purification. LCMS (ES) (M + H) = 260.2.

Этил 6-бром-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (461)Ethyl 6-bromo-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (461)

К смеси этил 6-бром-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (460) (1,11 г, 4,27 ммоль) и 1-(бромметил)-3-(трифторметил)бензола (0,78 мл, 5,12 ммоль) в DMF (11 мл) добавляли карбонат цезия (4,17 г, 12,80 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную колбу нагревали на масляной бане при 100°C. Через 1 ч, добавляли дополнительное количество 1-(бромметил)-3-(трифторметил)бензола (0,10 мл, 0,66 ммоль). Через 20 минут нагревательную ванну удаляли и реакционной смеси давали охладиться до 23°C. Смесь разбавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и разделяли между водой (20 мл) и MTBE/EtOAc (25 мл/35 мл). Водный слой снова экстрагировали MTBE/EtOAc (25 мл/15 мл). Объединенные органические слои промывали 18% водным раствором NaCl (30 мл). Промытый раствор концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5%-30% EtOAc в гептане и затем 30% изократический) с получением желаемого продукта (461) в виде белого твердого вещества (1,46 г, 82% выход). LCMS (ES) (M+H)=418,2.To a mixture of ethyl 6-bromo-2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (460) (1.11 g, 4.27 mmol) and 1- (bromomethyl) - 3- (trifluoromethyl) benzene (0.78 ml, 5.12 mmol) in DMF (11 ml) was added cesium carbonate (4.17 g, 12.80 mmol) at ambient temperature. The reaction flask was heated in an oil bath at 100 ° C. After 1 h, additional 1- (bromomethyl) -3- (trifluoromethyl) benzene (0.10 mL, 0.66 mmol) was added. After 20 minutes, the heating bath was removed and the reaction mixture was allowed to cool to 23 ° C. The mixture was diluted with sat. NaHCO ₃ (20 ml) and partitioned between water (20 ml) and MTBE / EtOAc (25 ml / 35 ml). The aqueous layer was back extracted with MTBE / EtOAc (25 ml / 15 ml). The combined organic layers were washed with 18% aqueous NaCl solution (30 ml). The washed solution was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (5% -30% EtOAc in heptane and then 30% isocratic) to give the desired product (461) as a white solid (1.46 g, 82% yield). LCMS (ES) (M + H) = 418.2.

Этил 1-(3-(трифторметил)бензил)-6-винил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилат (462)Ethyl 1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -6-vinyl-2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (462)

Реакционную колбу, содержащую раствор этил 6-бром-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (461) (1,46 г, 3,49 ммоль) в толуоле (36,5 мл) откачивали под вакуумом и заполняли азотом (два раза). При температуре окружающей среды, добавляли Pd(PPh3)4 (0,24 г, 0,21 ммоль) и трибутил(винил)олово (1,22 мл, 4,19 ммоль). Полученную смесь перемешивали на масляной бане 100°C. После перемешивания в течение 17 ч, добавляли дополнительный Pd(PPh₃)₄ (0,24 г, 0,21 ммоль) и трибутил(винил)олово (1,22 мл, 4,19 ммоль). Через еще 17 ч нагревательную баню удаляли и реакционной смеси давали охладиться до 23°С. Объем реакционной смеси уменьшали до примерно 3 мл с помощью концентрирования. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5%-30% EtOAc в гептане и затем 30% изократический) с получением желаемого продукта (462) в виде белого твердого вещества (891 мг, 70% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,57 (с, 1H), 7,55-7,51 (м, 2H), 7,45 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=18, 11 Гц, 1H), 5,97 (дд, J=18, 2,4 Гц, 1H), 5,28 (дд, J=11, 2,0 Гц, 1H), 4,93 (с, 2H), 4,24 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 4,11 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,70 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=366,3.Reaction flask containing a solution of ethyl 6-bromo-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (461) (1.46 g, 3.49 mmol) in toluene (36.5 ml) was evacuated in vacuo and filled with nitrogen (twice). At ambient temperature, Pd (PPh3) 4 (0.24 g, 0.21 mmol) and tributyl (vinyl) tin (1.22 ml, 4.19 mmol) were added. The resulting mixture was stirred in a 100 ° C oil bath. After stirring for 17 h, additional Pd (PPh ₃ ) ₄ (0.24 g, 0.21 mmol) and tributyl (vinyl) tin (1.22 mL, 4.19 mmol) were added. After another 17 hours, the heating bath was removed and the reaction mixture was allowed to cool to 23 ° C. The volume of the reaction mixture was reduced to about 3 ml by concentration. The residue was purified by silica gel chromatography (5% -30% EtOAc in heptane and then 30% isocratic) to give the desired product (462) as a white solid (891 mg, 70% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz , 1H), 7.14 (dd, J = 18, 11 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 18, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11, 2, 0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 366.3.

1-(3-(Трифторметил)бензил)-6-винил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота1- (3- (Trifluoromethyl) benzyl) -6-vinyl-2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid

К раствору этил 1-(3-(трифторметил)бензил)-6-винил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксилата (462) (880 мг, 2,41 ммоль) в метаноле (5,3 мл) и THF (5,3 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (505 мг, 12,0 ммоль) в воде (5,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в масляной бане с температурой 60°C. Через 3 ч, добавляли дополнительное количество раствора моногидрата гидроксида лития (250 мг, 6,0 ммоль) в воде (2,5 мл). Через еще 17 ч нагревательную баню удаляли и реакционной смеси давали охладиться до 23°C. Смесь разбавляли водой (30 мл) и подкисляли 1 н HCl (25 мл). Подкисленный раствор экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного целевого продукта (463) в виде белого твердого вещества (815 мг, 99% выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆): δ ppm 12,2 (шир.с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,66-7,57 (м, 3H), 7,09 (дд, J=18, 11 Гц, 1H), 5,81 (дд, J=18, 2,4 Гц, 1H), 5,17 (дд, J=11, 2,4 Гц, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,07 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,72 (т, J=8,0 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=339,2.To a solution of ethyl 1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -6-vinyl-2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylate (462) (880 mg, 2.41 mmol) in methanol (5.3 ml) and THF (5.3 ml) at ambient temperature was added a solution of lithium hydroxide monohydrate (505 mg, 12.0 mmol) in water (5.3 ml). The reaction mixture was stirred in a 60 ° C oil bath. After 3 h, an additional amount of a solution of lithium hydroxide monohydrate (250 mg, 6.0 mmol) in water (2.5 ml) was added. After another 17 hours, the heating bath was removed and the reaction mixture was allowed to cool to 23 ° C. The mixture was diluted with water (30 ml) and acidified with 1N HCl (25 ml). The acidified solution was extracted with EtOAc (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated to give the crude title product (463) as a white solid (815 mg, 99% yield), which was used in the next step without further purification. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ ppm 12.2 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7, 09 (dd, J = 18, 11 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 18, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 11, 2.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 339.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(трифторметил)бензил)-6-винил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (465)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -6-vinyl-2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoate (465)

К суспензии 1-(3-(трифторметил)бензил)-6-винил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (463) (412 мг, 1,22 ммоль) и (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоата (216) (443 мг, 2,47 ммоль) в DCM (12 мл) добавляли TEA (0,68 мл, 4,87 ммоль) и HATU (604 мг, 1,59 ммоль). Готовую смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 16 ч, реакцию гасили добавлением воды (4 мл). Реакционную смесь разделяли между 10% водным раствором NaCl (70 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30%-70% EtOAc/гептан и затем 70% изократический) с получением желаемого продукта (465) в виде белого твердого вещества (495 мг, 81% выход). ¹ H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52-7,37 (м, 4H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,73 (дд, J=18, 12 Гц, 1H), 5,96 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 5,88 (дд, J=18, 1,6 Гц, 1H), 5,43 (дд, J=11, 1,6 Гц, 1H), 5,25 (дкв, J=7,2, 7,2 Гц, 1H), 4,85 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,81 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,66 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 1,51 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=500,3.To a suspension of 1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -6-vinyl-2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (463) (412 mg, 1.22 mmol) and (S) -methyl 4- (1-aminoethyl) benzoate (216) (443 mg, 2.47 mmol) in DCM (12 ml), TEA (0.68 ml, 4.87 mmol) and HATU ( 604 mg, 1.59 mmol). The resulting mixture was stirred at ambient temperature overnight. After 16 hours, the reaction was quenched by the addition of water (4 ml). The reaction mixture was partitioned between 10% aqueous NaCl solution (70 ml) and EtOAc (100 ml). The organic layer was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (30% -70% EtOAc / heptane and then 70% isocratic) to give the desired product (465) as a white solid (495 mg, 81% yield). ¹ H NMR (400 M Hz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2 H ), 7.52-7.37 (m, 4 H ), 7.35 (d , J = 8.0 Hz, 2 H ), 6.73 (dd, J = 18, 12 Hz, 1 H ), 5.96 (br.d, J = 8.0 Hz, 1 H ), 5, 88 (dd, J = 18, 1.6 Hz, 1 H ), 5.43 (dd, J = 11, 1.6 Hz, 1 H ), 5.25 (dq, J = 7.2, 7, 2 Hz, 1 H ), 4.85 (d, J = 14.8 Hz, 1 H ), 4.81 (d, J = 14.8 Hz, 1 H ), 4.09 (dd, J = 8 , 8, 8.8 Hz, 2 H ), 3.88 (s, 3 H ), 3.66 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2 H ), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3 H ). LCMS (ES) (M + H ) = 500.3.

Метил (S)-4-(1-(6-формил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (466)Methyl (S) -4- (1- (6-formyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoate (466)

К раствору метил (S)-4-(1-(1-(3-(трифторметил)бензил)-6-винил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (465) (250 мг, 0,50 ммоль) в THF (3,8 мл) и воды (3,8 мл) добавляли 4% мас. водный раствор тетраоксида осмия(48 мкл, 7,52 мкмоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 15 минут, добавляли перйодат натрия (215 мг, 1,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 16 ч, реакционную смесь разделяли между водой (40 мл) и EtOAc (50 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного целевого продукта (466) в виде темного масла (251 мг, 99% выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 9,85 (шир.д, J=7,2 Гц, 1H), 9,69 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,54-7,39 (м, 4H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,24 (д, J=14,4 Гц, 1H), 5,22 (м, 1H), 5,09 (д, J=15 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,80 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 1,56 (д, J=7,0 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=501,3.To a solution of methyl (S) -4- (1- (1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -6-vinyl-2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (465) (250 mg, 0.50 mmol) in THF (3.8 ml) and water (3.8 ml) were added 4% wt. an aqueous solution of osmium tetroxide (48 μl, 7.52 μmol) at ambient temperature. After stirring for 15 minutes, sodium periodate (215 mg, 1.00 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at ambient temperature overnight. After 16 h, the reaction mixture was partitioned between water (40 ml) and EtOAc (50 ml). The aqueous layer was again extracted with EtOAc (50 ml). The combined organic layers were dried (Na2SO4), filtered and concentrated to give the crude title product (466) as a dark oil (251 mg, 99% yield), which was used in the next step without further purification. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 9.85 (brd, J = 7.2 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8, 0 Hz, 2H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 5.22 (m, 1H), 5.09 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 501.3.

Метил (S)-4-(1-(6-(гидроксиметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (467)Methyl (S) -4- (1- (6- (hydroxymethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (467)

К раствору метил (S)-4-(1-(6-формил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (466) (83 мг, 0,17 ммоль) в MeOH (2,5 мл) добавляли боргидрид натрия (12,6 мг, 0,33 ммоль) при -5°C. После перемешивания при этой температуре в течение 2 ч, реакция была завершена (контролировали с помощью TLC) и реакцию гасили добавлением 6% масс. водный раствор лимонной кислоты. Погашенную смесь разделяли между 18% масс. водным раствором NaC (20 мл) и EtOAc (30 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30%-70% EtOAc/гептан и затем 70% изократический) с получением желаемого продукта (467) в виде масла (81 мг, 97% выход). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,22 (шир.д, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55-7,48 (м, 3H), 7,43-7,39 (м, 2H), 5,25 (дкв, J=7,2, 7,2 Гц, 1H), 4,96 (дд, J=14,8, 14,8 Гц, 1H), 4,92 (дд, J=14,8, 14,8 Гц, 1H), 4,70 (д, J=16 Гц, 1H), 4,67 (д, J=16 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,67 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 1,51 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=503,2.To a solution of methyl (S) -4- (1- (6-formyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (466) (83 mg, 0.17 mmol) in MeOH (2.5 ml) sodium borohydride (12.6 mg, 0.33 mmol) was added at -5 ° C. After stirring at this temperature for 2 h, the reaction was complete (monitored by TLC) and the reaction was quenched by the addition of 6 wt%. an aqueous solution of citric acid. The quenched mixture was divided between 18% of the mass. aqueous NaC solution (20 ml) and EtOAc (30 ml). The aqueous layer was again extracted with EtOAc (30 ml). The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (30% -70% EtOAc / heptane and then 70% isocratic) to give the desired product (467) as an oil (81 mg, 97% yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.22 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 -7.48 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 5.25 (dq, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 14.8, 14.8 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 14.8, 14.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 8, 4, 8.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 503.2.

Пример LXXXIXExample LXXXIX

Метил (S)-4-(1-(6-(фторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (468)Methyl (S) -4- (1- (6- (fluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (468)

К смеси метил (S)-4-(1-(6-(гидроксиметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (467) (17 мг, 0,034 ммоль) в толуоле (0,6 мл) добавляли 2-пиридинсульфонил фторид (PyFluor) (7,1 мг, 0,044 ммоль) и 7-метил-1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен (MTBD) (7,29 мкл, 0,051 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3 ч, реакция была завершена (контролировали с помощью LCMS) и реакцию гасили добавлением MeOH (0,3 мл). Погашенную смесь разделяли между водой (15 мл) и EtOAc (20 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5%-30% EtOAc/гептан, 30% изократический, 30%-70% EtOAc/гептан, и затем 70% изократический) с получением желаемого продукта (468) (8,6 мг, 50% выход). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,01-7,97 (м, 2H), 7,55-7,48 (м, 3H), 7,43-7,38 (м, 3H), 6,83 (дд, J=12,8, 7,6 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=16, 11 Гц, 1H), 5,36 (дд, J=16, 11 Гц, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,94 (д, J=15 Гц, 1H), 4,88 (д, J=15 Гц, 1H), 4,14-4,08 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,70 (дд, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=505,3.To a mixture of methyl (S) -4- (1- (6- (hydroxymethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (467) (17 mg, 0.034 mmol) in toluene (0.6 ml) was added 2-pyridinesulfonyl fluoride (PyFluor) (7.1 mg, 0.044 mmol) and 7-methyl-1.5, 7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene (MTBD) (7.29 μL, 0.051 mmol) at ambient temperature. After stirring for 3 h, the reaction was complete (monitored with LCMS) and the reaction was quenched by the addition of MeOH (0.3 ml). The quenched mixture was partitioned between water (15 ml) and EtOAc (20 ml). The aqueous layer was again extracted with EtOAc (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (15 ml), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (5% -30% EtOAc / heptane, 30% isocratic, 30% -70% EtOAc / heptane, and then 70% isocratic) to give the desired product (468) (8.6 mg, 50 % exit). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.01-7.97 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 3H ), 6.83 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 16, 11 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 16, 11 Hz , 1H), 5.25 (m, 1H), 4.94 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m , 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 505.3.

(S)-4-(1-(6-(Фторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 91) (S) -4- (1- (6- (Fluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 91)

К раствору метил (S)-4-(1-(6-(фторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (468) (8,6 мг, 0,017 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и THF (0,5 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (7,2 мг, 0,17 ммоль) в воде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в масляной бане с температурой 60°C. Через 2 ч нагревательную баню удаляли и реакционной смеси давали охладиться до 23°C. Смесь подкисляли 1 н HCl (0,26 мл). Подкисленный раствор разделяли между водой (15 мл) и CH₂Cl₂ (20 мл). Водный слой снова экстрагировали CH₂Cl₂ (20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50%-80% EtOAc/гептан, 80% изократический, 2% MeOH/EtOAc изократический) с получением желаемого продукта (Соединение 91) (3,5 мг, 41% выход). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56-7,49 (м, 3H), 7,45-7,40 (м, 3H), 6,86 (дд, J=12,8, 7,6 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15, 11 Гц, 1H), 5,39 (дд, J=15, 11 Гц, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,96 (д, J=15 Гц, 1H), 4,89 (д, J=15 Гц, 1H), 4,15-4,09 (м, 2H), 3,71 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=491,3.To a solution of methyl (S) -4- (1- (6- (fluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (468) (8.6 mg, 0.017 mmol) in methanol (0.5 ml) and THF (0.5 ml) at ambient temperature, a solution of lithium hydroxide monohydrate (7.2 mg, 0 , 17 mmol) in water (0.5 ml). The reaction mixture was stirred in a 60 ° C oil bath. After 2 h, the heating bath was removed and the reaction mixture was allowed to cool to 23 ° C. The mixture was acidified with 1N HCl (0.26 ml). The acidified solution was partitioned between water (15 ml) and CH ₂ Cl ₂ (20 ml). The aqueous layer was again extracted with CH ₂ Cl ₂ (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (15 ml), dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (50% -80% EtOAc / heptane, 80% isocratic, 2% MeOH / EtOAc isocratic) to give the desired product (Compound 91) (3.5 mg, 41% yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.45-7.40 ( m, 3H), 6.86 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15, 11 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15 , 11 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.96 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.15-4, 09 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 491.3.

Пример XCExample XC

(S)-4-(1-(1-(3-(Трифторметил)бензил)-6-винил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 92) (S) -4- (1- (1- (3- (Trifluoromethyl) benzyl) -6-vinyl-2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 92)

К раствору метил (S)-4-(1-(1-(3-(трифторметил)бензил)-6-винил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (465) (50 мг, 0,10 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и THF (1,5 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (21,1 мг, 0,50 ммоль) в воде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 16 ч, смесь разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 1 н HCl (0,7 мл). Подкисленный раствор разделяли между водой (5 мл) и EtOAc (20 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50%-100% EtOAc/гептан, 100% изократический) с получением желаемого продукта (Соединение 92) (32 мг, 66% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 8,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,47-7,43 (м, 2H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,70 (дд, J=18, 11 Гц, 1H), 5,80 (дд, J=18, 1,6 Гц, 1H), 5,28 (дд, J=11, 1,6 Гц, 1H), 5,14 (м, 1H), 4,53 (д, J=15 Гц, 1H), 4,43 (д, J=15 Гц, 1H), 4,12-4,02 (м, 2H), 3,73-3,63 (м, 2H), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=485,3.To a solution of methyl (S) -4- (1- (1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -6-vinyl-2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (465) (50 mg, 0.10 mmol) in methanol (1.5 ml) and THF (1.5 ml) at ambient temperature, a solution of lithium hydroxide monohydrate (21.1 mg, 0.50 mmol) in water (1.5 ml). The reaction mixture was stirred at ambient temperature. After 16 h, the mixture was diluted with water (5 ml) and acidified with 1N HCl (0.7 ml). The acidified solution was partitioned between water (5 ml) and EtOAc (20 ml). The aqueous layer was again extracted with EtOAc (20 ml). The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (50% -100% EtOAc / heptane, 100% isocratic) to afford the desired product (Compound 92) (32 mg, 66% yield) as a white solid. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 ( s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 18, 11 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 18, 1.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11, 1.6 Hz, 1H), 5.14 (m , 1H), 4.53 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.73-3 , 63 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 485.3.

Пример XCIExample XCI

(S)-4-(1-(6-(Гидроксиметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 93) (S) -4- (1- (6- (Hydroxymethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 93)

К раствору метил (S)-4-(1-(6-(гидроксиметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (467) (50 мг, 0,10 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и THF (1,5 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (21,1 мг, 0,50 ммоль) в воде (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 16 ч, смесь разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 1 н HCl (0,7 мл). Подкисленный раствор разделяли между водой (5 мл) и EtOAc (20 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50%-100% EtOAc/гептан, 100% изократический) с получением желаемого продукта (Соединение 93) (35 мг, 72% выход) в виде белого полутвердого вещества. ¹H ЯМР (400 MГц, CD₃OD): δ ppm 9,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,99-7,95 (м, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,58-7,54 (м, 2H), 7,50-7,44 (м, 3H), 5,15 (м, 1H), 4,94-4,80 (м, 2H), 4,63 (д, J=15 Гц, 1H), 4,60 (д, J=15 Гц, 1H), 4,07-4,02 (м, 2H), 3,74-3,69 (м, 2H), 1,51 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=489,3.To a solution of methyl (S) -4- (1- (6- (hydroxymethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (467) (50 mg, 0.10 mmol) in methanol (1.5 ml) and THF (1.5 ml), a solution of lithium hydroxide monohydrate (21.1 mg, 0 , 50 mmol) in water (1.5 ml). The reaction mixture was stirred at ambient temperature. After 16 h, the mixture was diluted with water (5 ml) and acidified with 1N HCl (0.7 ml). The acidified solution was partitioned between water (5 ml) and EtOAc (20 ml). The aqueous layer was again extracted with EtOAc (20 ml). The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (50% -100% EtOAc / heptane, 100% isocratic) to afford the desired product (Compound 93) (35 mg, 72% yield) as a white semi-solid. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ ppm 9.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.64 (s, 1H ), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.94-4.80 (m, 2H), 4.63 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.74-3.69 (m , 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 489.3.

Пример XCIIExample XCII

Метил (S)-4-(1-(6-(дифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (469)Methyl (S) -4- (1- (6- (difluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (469)

К раствору метил (S)-4-(1-(6-формил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (466) (83 мг, 0,17 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,7 мл) добавляли 1 M раствор DAST в CH₂Cl₂ (0,37 мл, 0,37 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч, добавляли дополнительное количество раствора DAST в CH₂Cl₂ (0,37 мл, 0,37 ммоль). Через 16 ч, анализ LCMS показал приблизительно 60% превращения. Добавляли дополнительное количество раствора DAST в CH₂Cl₂ (0,37 мл, 0,37 ммоль). Реакционную колбу помещали на масляную баню 40°C. После перемешивания при 40°C в течение 7 ч, дополнительное количество раствора DAST в CH₂Cl₂ (0,37 мл, 0,37 ммоль). Через еще 16 ч нагревательную баню удаляли и реакционной смеси давали охладиться до 23°C. Реакцию гасили добавлением насыщ. NaHCO₃, осторожно. Погашенную смесь разделяли между 5% масс. водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и EtOAc (30 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10%-30% EtOAc/гептан, 30% изократический, 30%-50% EtOAc/гептан) с получением желаемого продукта (469) (57 мг, 65% выход). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,00-7,97 (м, 2H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,43-7,39 (м, 3H), 6,73 (м, 1H), 6,60 (т, J=54 Гц, 1H), 5,22 (м, 1H), 4,98 (д, J=15 Гц, 1H), 4,89 (д, J=15 Гц, 1H), 4,14-4,09 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,75-3,70 (м, 2H), 1,52 (д, J=6,4 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=523,3.To a solution of methyl (S) -4- (1- (6-formyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (466) (83 mg, 0.17 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (1.7 ml), a 1 M solution of DAST in CH ₂ Cl ₂ (0.37 ml, 0.37 mmol) was added at a temperature environment. After stirring for 2 h, additional DAST in CH ₂ Cl ₂ solution (0.37 mL, 0.37 mmol) was added. After 16 hours, LCMS analysis showed approximately 60% conversion. Added additional amount of a solution of DAST in CH ₂ Cl ₂ (0.37 ml, 0.37 mmol). The reaction flask was placed in a 40 ° C oil bath. After stirring at 40 ° C for 7 h, additional DAST solution in CH ₂ Cl ₂ (0.37 mL, 0.37 mmol). After an additional 16 hours, the heating bath was removed and the reaction mixture was allowed to cool to 23 ° C. The reaction was quenched by the addition of sat. NaHCO ₃ , be careful. The quenched mixture was divided between 5% of the mass. aqueous NaHCO ₃ solution (20 ml) and EtOAc (30 ml). The aqueous layer was again extracted with EtOAc (30 ml). The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (10% -30% EtOAc / heptane, 30% isocratic, 30% -50% EtOAc / heptane) to give the desired product (469) (57 mg, 65% yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.00-7.97 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 3H ), 6.73 (m, 1H), 6.60 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.98 (d, J = 15 Hz, 1H), 4, 89 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 523.3.

(S)-4-(1-(6-(Дифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 94) (S) -4- (1- (6- (Difluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 94)

К раствору метил (S)-4-(1-(6-(дифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (469) (56 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (1,6 мл) и THF (1,6 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (22,5 мг, 0,54 ммоль) в воде (1,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 16 ч, смесь разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 1 н HCl (0,7 мл). Подкисленный раствор разделяли между водой (5 мл) и EtOAc (20 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30%-66% EtOAc/гептан, 66% изократический, 66%-80%) с получением желаемого продукта (Соединение 94) (53 мг, 96% выход) в виде белого полутвердого вещества. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54-7,39 (м, 6H), 6,76 (м, 1H), 6,62 (т, J=54 Гц, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,99 (д, J=15 Гц, 1H), 4,89 (д, J=15 Гц, 1H), 4,15-4,10 (м, 2H), 3,75-3,71 (м, 2H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=509,3To a solution of methyl (S) -4- (1- (6- (difluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (469) (56 mg, 0.11 mmol) in methanol (1.6 ml) and THF (1.6 ml) at ambient temperature, a solution of lithium hydroxide monohydrate (22.5 mg, 0 , 54 mmol) in water (1.6 ml). The reaction mixture was stirred at ambient temperature. After 16 h, the mixture was diluted with water (5 ml) and acidified with 1N HCl (0.7 ml). The acidified solution was partitioned between water (5 ml) and EtOAc (20 ml). The aqueous layer was again extracted with EtOAc (20 ml). The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (30% -66% EtOAc / heptane, 66% isocratic, 66% -80%) to give the desired product (Compound 94) (53 mg, 96% yield) as a white semi-solid. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.39 (m, 6H), 6.76 (m, 1H) , 6.62 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.99 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15 Hz, 1H ), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 509.3

Пример XCIIIExample XCIII

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(2-этокси-1,1-дифтор-2-оксоэтил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (471)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (2-ethoxy-1,1-difluoro-2-oxoethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (471)

К раствору метил (S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (405) (200 мг, 0,33 ммоль) и этил 2-бром-2,2-дифтоацетата (470) (0,22 мл, 1,67 ммоль) в DMSO (6,0 мл) добавляли Cu/Sn сплав (106 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную колбу помещали на масляную баню 90°С. После перемешивания при 90°C в течение 16 ч, нагревательную баню удаляли и реакционной смеси давали охладиться до 23°C. Реакцию гасили добавлением поливины насыщ. водного раствора NH4Cl (50 мл). Погашенную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (25 мл) и промытый органический слой концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10%-30% EtOAc/гептан, 30% изократический, 30%-50% EtOAc/гептан) с получением желаемого продукта (471) (144 мг, 72% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54-7,50 (м, 2H), 7,44-7,38 (м, 4H), 6,29 (м, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,86 (д, J=15 Гц, 1H), 4,78 (д, J=15 Гц, 1H), 4,27 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,16 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,75 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=595,3.To a solution of methyl (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (405) (200 mg, 0.33 mmol) and ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate (470) (0.22 ml, 1.67 mmol) in DMSO (6.0 ml) Cu was added / Sn alloy (106 mg) at ambient temperature. The reaction flask was placed in a 90 ° C oil bath. After stirring at 90 ° C for 16 h, the heating bath was removed and the reaction mixture was allowed to cool to 23 ° C. The reaction was quenched by the addition of sat. an aqueous solution of NH4Cl (50 ml). The quenched mixture was extracted with EtOAc (50 ml). The aqueous layer was again extracted with EtOAc (50 ml). The combined organic layers were washed with saturated brine (25 ml) and the washed organic layer was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (10% -30% EtOAc / heptane, 30% isocratic, 30% -50% EtOAc / heptane) to give the desired product (471) (144 mg, 72% yield) as a white solid ... ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44-7.38 ( m, 4H), 6.29 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.86 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15 Hz, 1H) , 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 ( dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 595.3.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (472)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (472)

К раствору метил (S)-4-(1-(1-(3-(2-этокси-1,1-дифтор-2-оксоэтил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (471) (110 мг, 0,19 ммоль) в MeOH (6,6 мл) добавляли боргидрид натрия (56 мг, 1,48 ммоль) в трех равных частях при -5°C. После перемешивания при этой температуре в течение 2 ч, добавляли дополнительный боргидрид натрия (30 мг, 0,79 ммоль). Через 2 ч, реакция была завершена (контролировали с помощью LCMS) и реакцию гасили добавлением 6% масс. водного раствора лимонной кислоты(6 мл). Погашенную смесь разделяли между водой (20 мл) и EtOAc (25 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (25 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30%-50% EtOAc/гептан и затем 50% изократический) с получением желаемого продукта (472) в виде масла (95 мг, 93% выход). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,95 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43-7,33 (м, 6H), 6,24 (м, 1H), 5,19 (м, 1H), 4,81 (д, J=15 Гц, 1H), 4,72 (д, J=15 Гц, 1H), 4,16-4,12 (м, 2H), 3,94-3,88 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,77-3,73 (м, 2H), 1,51 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=553,3.To a solution of methyl (S) -4- (1- (1- (3- (2-ethoxy-1,1-difluoro-2-oxoethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (471) (110 mg, 0.19 mmol) in MeOH (6.6 ml) sodium borohydride (56 mg, 1.48 mmol) was added in three equal parts at -5 ° C. After stirring at this temperature for 2 h, additional sodium borohydride (30 mg, 0.79 mmol) was added. After 2 h, the reaction was complete (monitored with LCMS) and the reaction was quenched by the addition of 6 wt%. an aqueous solution of citric acid (6 ml). The quenched mixture was partitioned between water (20 ml) and EtOAc (25 ml). The aqueous layer was again extracted with EtOAc (25 ml). The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (30% -50% EtOAc / heptane and then 50% isocratic) to give the desired product (472) as an oil (95 mg, 93% yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, 6H), 6.24 (m, 1H) , 5.19 (m, 1H), 4.81 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H) , 3.94-3.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H ). LCMS (ES) (M + H) = 553.3.

(S)-4-(1-(1-(3-(1,1-Дифтор-2-гидроксиэтил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 95) (S) -4- (1- (1- (3- (1,1-Difluoro-2-hydroxyethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 95)

К раствору метил (S)-4-(1-(1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (472) (23 мг, 0,042 ммоль) в метаноле (0,70 мл) и THF (0,70 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (8,7 мг, 0,21 ммоль) в воде (0,70 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 16 ч, смесь разбавляли водой (5 мл) и подкисляли 1 н HCl (0,7 мл). Подкисленный раствор разделяли между водой (5 мл) и EtOAc (20 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50%-100% EtOAc/гептан, 100% EtOAc изократический) с получением желаемого продукта (Соединение 95) (9,8 мг, 44% выход) в виде масла. ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42-7,32 (м, 6H), 6,28 (м, 1H), 5,20 (м, 1H), 4,80 (д, J=15 Гц, 1H), 4,72 (д, J=15 Гц, 1H), 4,17-4,12 (м, 2H), 3,89 (т, J=13,2 Гц, 2H), 3,77-3,73 (м, 2H), 1,52 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=539,3.To a solution of methyl (S) -4- (1- (1- (3- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1 , 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (472) (23 mg, 0.042 mmol) in methanol (0.70 ml) and THF (0.70 ml), a solution of lithium hydroxide monohydrate ( 8.7 mg, 0.21 mmol) in water (0.70 ml). The reaction mixture was stirred at ambient temperature. After 16 h, the mixture was diluted with water (5 ml) and acidified with 1N HCl (0.7 ml). The acidified solution was partitioned between water (5 ml) and EtOAc (20 ml). The aqueous layer was again extracted with EtOAc (20 ml). The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (50% -100% EtOAc / heptane, 100% EtOAc isocratic) to give the desired product (Compound 95) (9.8 mg, 44% yield) as an oil. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 6H), 6.28 (m, 1H) , 5.20 (m, 1H), 4.80 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H) , 3.89 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 539.3.

Пример XCIVExample XCIV

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(3-оксопропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (475)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (3-oxopropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (475)

Реакционную колбу загружали метил (S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоатом (405) (60 мг, 0,10 ммоль), тетра-н-бутиламмоний хлоридом (474) (31 мг, 0,11 ммоль), бикарбонатом натрия (21 мг, 0,25 ммоль) и толуолом (2,4 мл). Реакционную смесь удаляли и заполняли азотом (два раза). Добавляли аллиловый спирт (11 мкл, 0,15 ммоль) и палладий(II) ацетат (2,3 мг, 10 мкмоль). Реакционную колбу помещали на масляную баню 80°C. После перемешивания при 80°C в течение 16 ч, нагревательную баню удаляли и реакционной смеси давали охладиться до 23°C. Объем реакционной смеси уменьшали до примерно 1 мл с помощью концентрирования. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30%-50% EtOAc/гептан, 50% изократический EtOAc/гептан) с получением желаемого продукта (475) (52 мг, 98% выход), который был загрязнен побочным продуктом (~10%). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 9,77 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,00-7,97 (м, 2H), 7,41-7,38 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,11-7,07 (м, 3H), 6,28 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,73 (д, J=15 Гц, 1H), 4,69 (д, J=15 Гц, 1H), 4,19-4,12 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,77-3,73 (м, 2H), 2,91 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,74 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=529,2.The reaction flask was charged with methyl (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (405) (60 mg, 0.10 mmol), tetra-n-butylammonium chloride (474) (31 mg, 0.11 mmol), sodium bicarbonate (21 mg, 0.25 mmol) and toluene ( 2.4 ml). The reaction mixture was removed and filled with nitrogen (twice). Allyl alcohol (11 μL, 0.15 mmol) and palladium (II) acetate (2.3 mg, 10 μmol) were added. The reaction flask was placed in an 80 ° C oil bath. After stirring at 80 ° C for 16 h, the heating bath was removed and the reaction mixture was allowed to cool to 23 ° C. The volume of the reaction mixture was reduced to about 1 ml by concentration. The residue was purified by silica gel chromatography (30% -50% EtOAc / heptane, 50% isocratic EtOAc / heptane) to give the desired product (475) (52 mg, 98% yield) which was contaminated with by-product (~ 10%) ... ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 9.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.41-7.38 ( m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.28 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.73 (d , J = 15 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3 , 73 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7, 2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 529.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(3-гидроксипропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (476)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (3-hydroxypropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (476)

К раствору метил (S)-4-(1-(1-(3-(3-оксопропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (475) (49 мг, 0,093 ммоль) в MeOH (2,0 мл) добавляли боргидрид натрия (5,3 мг, 0,14 ммоль) при 0°C. После перемешивания при этой температуре в течение 2 ч, реакция была завершена (контролировали с помощью TLC) и реакцию гасили добавлением 10% масс. водного раствора лимонной кислоты (0,6 мл). Погашенную смесь разделяли между водой (15 мл) и EtOAc (25 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (25 мл). Объединенные органические слом промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50%-70% EtOAc/гептан и затем 70% изократический) с получением желаемого продукта (476)_в виде белого твердого вещества (31 мг, 63% выход из иодного соединения). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,98 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,22 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,12-7,05 (м, 3H), 6,29 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,72 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,66 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=8,8, 7,6 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,75 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2H), 3,63-3,60 (м, 2H), 2,66 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,86-1,80 (м, 2H), 1,53 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=531,2.To a solution methyl (S) -4- (1- (1- (3- (3-oxopropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (475) (49 mg, 0.093 mmol) in MeOH (2.0 mL) sodium borohydride (5.3 mg, 0.14 mmol) was added at 0 ° C. After stirring at this temperature for 2 h, the reaction was complete (monitored by TLC) and the reaction was quenched by the addition of 10 wt%. an aqueous solution of citric acid (0.6 ml). The quenched mixture was partitioned between water (15 ml) and EtOAc (25 ml). The aqueous layer was again extracted with EtOAc (25 ml). The combined organic scraps were washed with brine (20 ml) and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (50% -70% EtOAc / heptane and then 70% isocratic) to give the desired product (476) _ as a white solid (31 mg, 63% yield from iodine). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd , J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.29 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.72 ( d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 2H), 3, 89 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7, 6 Hz, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 531.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (477)Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (3 - ((methylsulfonyl) oxy) propyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (477)

К раствору метил (S)-4-(1-(1-(3-(3-гидроксипропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (476) (37 мг, 0,070 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,5 мл) добавляли Et₃N (0,03 мл, 0,21 ммоль), затем раствор матансульфонилхлорида (8,2 мкл, 0,105 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,19 мл) при 0°C. После перемешивания при этой температуре в течение 1 часа, реакция была завершена (контролировали с помощью LCMS) и реакцию гасили добавлением насыщ. водным раствором NaHCO₃ (1,0 мл). Погашенную смесь разделяли между 5% масс. водным раствором NaHCO₃ (15 мл) и CH₂Cl₂ (20 мл). Водный слой снова экстрагировали CH₂Cl₂ (20 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50%-70% EtOAc/гептан и затем 70% изократический) с получением желаемого продукта (477) в виде белого твердого вещества (29 мг, 68% выход). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,98 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,11-7,08 (м, 3H), 6,27 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,74 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,69 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,19-4,12 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 3,75 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,71 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,07-2,00 (м, 2H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=609,1.To a solution methyl (S) -4- (1- (1- (3- (3-hydroxypropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (476) (37 mg, 0.070 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (1.5 ml), Et ₃ N (0.03 ml, 0.21 mmol) was added, then a solution of mathanesulfonyl chloride (8 , 2 μl, 0.105 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (0.19 ml) at 0 ° C. After stirring at this temperature for 1 hour, the reaction was complete (monitored with LCMS) and the reaction was quenched by the addition of sat. aqueous NaHCO ₃ solution (1.0 ml). The quenched mixture was divided between 5% of the mass. an aqueous solution of NaHCO ₃ (15 ml) and CH ₂ Cl ₂ (20 ml). The aqueous layer was again extracted with CH ₂ Cl ₂ (20 ml). The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (50% -70% EtOAc / heptane and then 70% isocratic) to give the desired product (477) as a white solid (29 mg, 68% yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (m , 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 6.27 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.4 , 8.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 609.1.

(S)-4-(1-(1-(3-(3-Фторпропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 96) (S) -4- (1- (1- (3- (3-Fluoropropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 96)

К смеси метил (S)-4-(1-(1-(3-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (477) (8 мг, 0,013 ммоль) в трет-амиловом спирте (0,8 мл) добавляли гидрат TBAF (18 мг, 0,066 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционный флакон помещали на масляную баню 110-120°C. После перемешивания при этой температуре в течение 10-15 минут, температуру нагревательной бани доводили до 90°C. Добавляли 3 М водный раствор NaOH (48 мкл, 0,14 ммоль). После нагревания при 90°C в течение 15-20 минут, нагревательную баню удаляли и реакционной смеси давали охладиться до 23°C. Реакцию гасили добавлением 1 M водного раствора HCl (0,2 мл, 0,20 ммоль). Погашенную смесь разделяли между водой (5 мл) и CH₂Cl₂ (5 мл). Водный слой снова экстрагировали CH₂Cl₂ (2×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50%-80% EtOAc/гептан, 80% изократический, 0%-5% MeOH/EtOAc, 5% изократический) с получением желаемого продукта (Соединение 96) в виде белого твердого вещества (4,5 мг, 66% выход). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,13-7,07 (м, 3H), 6,28 (м, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,41 (ддд, J=6,0, 6,0, 47 Гц, 2H), 4,16-4,11 (м, 2H), 3,76 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 2,70 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,03-1,89 (м, 2H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=519,1.To a mixture of methyl (S) -4- (1- (1- (3- (3 - ((methylsulfonyl) oxy) propyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1 , 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (477) (8 mg, 0.013 mmol) in tert-amyl alcohol (0.8 mL), TBAF hydrate (18 mg, 0.066 mmol) was added at ambient temperature. The reaction vial was placed in a 110-120 ° C oil bath. After stirring at this temperature for 10-15 minutes, the temperature of the heating bath was brought to 90 ° C. 3M aqueous NaOH solution (48 μl, 0.14 mmol) was added. After heating at 90 ° C for 15-20 minutes, the heating bath was removed and the reaction mixture was allowed to cool to 23 ° C. The reaction was quenched by the addition of 1 M aqueous HCl solution (0.2 ml, 0.20 mmol). The quenched mixture was partitioned between water (5 ml) and CH ₂ Cl ₂ (5 ml). The aqueous layer was again extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 5 ml). The combined organic layers were concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (50% -80% EtOAc / heptane, 80% isocratic, 0% -5% MeOH / EtOAc, 5% isocratic) to give the desired product (Compound 96) as a white solid (4, 5 mg, 66% yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (m , 1H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.28 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.41 (ddd, J = 6.0, 6.0, 47 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 2 , 70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 519.1.

Пример XCVXCV example

(S)-4-(1-(1-(4-(3-фторпропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 97) (S) -4- (1- (1- (4- (3-fluoropropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 97)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(3-фторпропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 96) из метил (S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (405), описанной в Примере XCIV, соединение 97 аналогичным образом получали из метил (S)-4-(1-(1-(4-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (480), который получали из метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и 1-(бромметил)-4-иодбензола (479), следуя аналогичной методике получения метил (S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (405), описанной в Примере LXIX.Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (3-fluoropropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 96) from methyl (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (405) described in Example XCIV, compound 97 was similarly prepared from methyl (S) -4- (1- (1- (4-iodobenzyl) - 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (480), which was obtained from methyl (S) -4- (1- ( 6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) and 1- (bromomethyl) -4-iodobenzene (479), following a similar procedure for the preparation of methyl (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate (405) described in Example LXIX.

Метил (S)-4-(1-(1-(4-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (480): ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ ppm 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,25 (м, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,72 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,67 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=8,8, 8,0 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,74 (дд, J=8,8, 8,0 Гц, 2H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=599,4.Methyl (S) -4- (1- (1- (4-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (480): ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7 , 39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4 , 72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H) , 3.91 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 599.4.

Метил (S)-4-(1-(1-(4-(3-оксопропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (481): ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ ppm 9,81 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,11 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,24 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,74 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,67 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=8,8, 8,4 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,75 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 2,94 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,76 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=529,2.Methyl (S) -4- (1- (1- (4- (3-oxopropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (481): ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.81 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.24 (m , 1H), 5.25 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.12 (dd , J = 8.8, 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 529.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(4-(3-гидроксипропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (482): LCMS (ES) (M+H)=531,2.Methyl (S) -4- (1- (1- (4- (3-hydroxypropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoate (482): LCMS (ES) (M + H) = 531.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(4-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (483): ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ ppm 7,99 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,25 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,74 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,68 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,21 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,13 (дд, J=8,8, 8,0 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,76 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,73 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,09-2,02 (м, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=609,1.Methyl (S) -4- (1- (1- (4- (3 - ((methylsulfonyl) oxy) propyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (483): ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.25 (m, 1H) , 5.25 (m, 1H), 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 8.4, 8 , 4 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.54 (d , J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 609.1.

(S)-4-(1-(1-(4-(3-Фторпропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 97): ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,05 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15-7,12 (м, 4H), 6,26 (м, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,75 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,67 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,44 (ддд, J=6,0, 6,0, 47 Гц, 2H), 4,15-4,11 (м, 2H), 3,79-3,74 (м, 2H), 2,72 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,04-1,93 (м, 2H), 1,55 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=519,1. (S) -4- (1- (1- (4- (3-Fluoropropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 97): ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8, 0 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m, 4H), 6.26 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.44 (ddd, J = 6.0, 6.0, 47 Hz, 2H), 4.15-4.11 (m , 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.55 ( d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 519.1.

Пример XCVIExample XCVI

(S)-4-(1-(1-(4-(3-Фторпропил)-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 98) (S) -4- (1- (1- (4- (3-Fluoropropyl) -3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 98)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(3-фторпропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 96) из метил (S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (405), описанной в примере XCIV, соединение 98 аналогичным образом получали из метил (S)-4-(1-(1-(4-иод-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (403).Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (3-fluoropropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 96) from methyl (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (405) described in example XCIV, compound 98 was similarly obtained from methyl (S) -4- (1- (1- (4-iodo-3 - (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (403).

Метил (S)-4-(1-(1-(4-(3-оксопропил)-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (484): ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ ppm 9,82 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,27-7,24 (м, 2H), 6,29 (м, 1H), 5,22 (м, 1H), 4,82 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,76 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,20-4,14 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,78-3,73 (м, 2H), 3,10 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,77 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=597,2.Methyl (S) -4- (1- (1- (4- (3-oxopropyl) -3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (484): ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.82 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.29 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m , 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 597.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(4-(3-гидроксипропил)-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (485): LCMS (ES) (M+H)=599,2.Methyl (S) -4- (1- (1- (4- (3-hydroxypropyl) -3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (485): LCMS (ES) (M + H) = 599.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(4-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (486): ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ ppm 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,42-7,38 (м, 3H), 7,27 (м, 1H), 6,28 (м, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,82 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,76 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,27 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,19-4,14 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,78-3,74 (м, 2H), 2,89 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,08-2,02 (м, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=677,2.Methyl (S) -4- (1- (1- (4- (3 - ((methylsulfonyl) oxy) propyl) -3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (486): ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4 , 82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19 -4.14 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2, 08-2.02 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 677.2.

(S)-4-(1-(1-(4-(3-Фторпропил)-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 98): ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (с, 1H), 7,44-7,38 (м, 3H), 7,27 (м, 1H), 6,30 (м, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,82 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,76 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,48 (ддд, J=6,0, 6,0, 48 Гц, 2H), 4,19-4,15 (м, 2H), 3,78-3,74 (м, 2H), 2,89 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,05-1,92 (м, 2H), 1,55 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=587,3. (S) -4- (1- (1- (4- (3-Fluoropropyl) -3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 98): ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 ( s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.82 (d , J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 6.0, 6.0, 48 Hz, 2H), 4 , 19-4.15 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.05-1.92 (m , 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 587.3.

Пример XCVIExample XCVI

(S)-4-(1-(1-(3-(3-Фторпропил)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 99) (S) -4- (1- (1- (3- (3-Fluoropropyl) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 99)

Следуя аналогичной методике получения (S)-4-(1-(1-(3-(3-фторпропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 96) из метил (S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (405), описанной в примере XCIV, соединение 99 аналогичным образом получали из метил (S)-4-(1-(1-(3-иод-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (488), который получали из метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (387) и 1-(бромметил)-3-иод-5-(трифторметил)бензола (487), следуя аналогичной методике получения метил (S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (405), описанной в примере LXIX.Following a similar procedure for the preparation of (S) -4- (1- (1- (3- (3-fluoropropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 96) from methyl (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (405) described in example XCIV, compound 99 was similarly prepared from methyl (S) -4- (1- (1- (3-iodo-5 - (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (488), which was obtained from methyl (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) and 1- (bromomethyl) -3 -iodo-5- (trifluoromethyl) benzene (487), following a similar procedure for the preparation of methyl (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H β-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (405) described in Example LXIX.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-иод-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (488): ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ ppm 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,87-7,86 (м, 2H), 7,52 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,29 (м, 1H), 5,21 (м, 1H), 4,88 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,75 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,23-4,18 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,79-3,75 (м, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=677,3.Methyl (S) -4- (1- (1- (3-iodo-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (488): ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87-7.86 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.88 ( d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 677.3.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(3-оксопропил)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (489): ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ ppm 9,78 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,40-7,34 (м, 5H), 6,31 (м, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,84 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,76 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,20-4,16 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,77-3,73 (м, 2H), 2,97 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,79 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=597,2.Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (3-oxopropyl) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (489): ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.78 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 5H), 6.31 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H) , 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 597.2.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(3-гидроксипропил)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (490): LCMS (ES) (M+H)=599,3.Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (3-hydroxypropyl) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (490): LCMS (ES) (M + H) = 599.3.

Метил (S)-4-(1-(1-(3-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (491): ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl3): δ ppm 8,00-7,96 (м, 2H), 7,39-7,34 (м, 5H), 6,29 (м, 1H), 5,21 (м, 1H), 4,83 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,76 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,20-4,14 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 3,77-3,73 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 2,78 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,08-2,01 (м, 2H), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=677,3.Methyl (S) -4- (1- (1- (3- (3 - ((methylsulfonyl) oxy) propyl) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (491): ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.00-7.96 (m, 2H), 7.39 -7.34 (m, 5H), 6.29 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 2H), 2.80 (s , 3H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 677.3.

(S)-4-(1-(1-(3-(3-Фторпропил)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 99): ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,05 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,38-7,32 (м, 3H), 6,32 (м, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,86 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,76 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,42 (ддд, J=6,0, 6,0, 48 Гц, 2H), 4,20-4,16 (м, 2H), 3,78-3,74 (м, 2H), 2,77 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,04-1,91 (м, 2H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+H)=587,2. (S) -4- (1- (1- (3- (3-Fluoropropyl) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 99): ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 ( d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 6.32 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.86 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 6.0, 6.0, 48 Hz, 2H), 4.20 -4.16 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H ), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 587.2.

Пример XCVIIExample XCVII

1-трет-бутил 7-этил 6-(2-этокси-1,1-дифтор-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-дикарбоксилат (493)1-tert-butyl 7-ethyl 6- (2-ethoxy-1,1-difluoro-2-oxoethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-1,7-dicarboxylate (493)

Неоднородный раствор порошка Cu (0,88 г, 13,88 ммоль) в DMSO (20 мл) дегазировали при комнатной температуре (вакуум-продувка N₂, 3 раза), и выдерживали в течение 30 мин при 80°C. Затем добавляли 1-трет-бутил 7-этил 6-бром-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-дикарбоксилат (459) (1,0 г, 2,78 ммоль) и этил 2-бром-2,2-дифтоацетат (470) (1,5 мл, 11,7 ммоль).An inhomogeneous solution of Cu powder (0.88 g, 13.88 mmol) in DMSO (20 ml) was degassed at room temperature (vacuum purge with N ₂ , 3 times) and kept for 30 min at 80 ° C. Then 1-tert-butyl 7-ethyl 6-bromo-2,3-dihydro-1 H- imidazo [1,2-b] pyrazole-1,7-dicarboxylate (459) (1.0 g, 2.78 mmol) and ethyl 2-bromo-2,2-difluoacetate (470) (1.5 ml, 11.7 mmol).

После дегазации полученную реакционную смесь выдерживали в течение 6 часов при этой температуре. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили добавлением насыщ. водного раствора хлорида аммония (10 мл). После разбавления этилацетатом (50 мл) и 4:1 (об/об) смесью насыщенный водный хлорид аммония - 28% гидроксид аммония (25 мл), фазы разделяли. После обратной экстракции водного слоя, объединенную органическую фазу сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на Biotage (н-Гептан-EtOAc) с получением желаемого продукта (493) в виде масла (1,2 г, 86% выход). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 4,5~4,4 (м, 2H), 4,4~4,1 (м, 6H), 1,5 (шир.с, 9H), 1,4~1,2 (м, 6H). LCMS (ES) (M+H)=404,15.After degassing, the resulting reaction mixture was kept for 6 hours at this temperature. After cooling to room temperature, the reaction was quenched by the addition of sat. an aqueous solution of ammonium chloride (10 ml). After dilution with ethyl acetate (50 ml) and 4: 1 (v / v) with a mixture of saturated aqueous ammonium chloride - 28% ammonium hydroxide (25 ml), the phases were separated. After back extraction of the aqueous layer, the combined organic phase was dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated. The resulting crude material was purified by Biotage chromatography (n-Heptane-EtOAc) to give the desired product (493) as an oil (1.2 g, 86% yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 4.5 ~ 4.4 (m, 2H), 4.4 ~ 4.1 (m, 6H), 1.5 (brs, 9H), 1.4 ~ 1.2 (m, 6 H). LCMS (ES) (M + H) = 404.15.

1-трет-бутил 7-этил 6-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-дикарбоксилат (494)1-tert-butyl 7-ethyl 6- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-1,7-dicarboxylate (494)

К перемешиваемому раствору 1-трет-бутил 7-этил 6-(2-этокси-1,1-дифтор-2-оксоэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-дикарбоксилата (493) (0,2 г, 0,59 ммоль) в растворе 10:1 THF-MeOH (5 мл-0,5 мл) добавляли NaBH₄ (75 мг, 1,98 ммоль, гранулы) при комнатной температуре. Полученный раствор выдерживали в течение 4 часов. В это время реакцию гасили насыщ. водным раствором хлорида аммония (2 мл), и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), и сушили над MgSO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали и остаток непосредственно очищали с помощью Biotage (загружали колонку раствором DCM и элюировали 10%-50% E/H) с получением желаемого продукта (494) в виде масла (160 мг, 89% выход). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 4,50~4,40 (м, 2H), 4,35~4,25 (д, 4H), 4,2~4,10 (м, 3H), 1,50 (шир.с, 9H), 1,4~1,3 (м, 3H). LCMS (ES) (M+H)=362,12.To a stirred solution of 1-tert-butyl 7-ethyl 6- (2-ethoxy-1,1-difluoro-2-oxoethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-1,7 β-dicarboxylate (493) (0.2 g, 0.59 mmol) in a 10: 1 THF-MeOH solution (5 ml-0.5 ml) was added NaBH ₄ (75 mg, 1.98 mmol, granules) at room temperature ... The resulting solution was kept for 4 hours. At this time, the reaction was quenched by sat. aqueous solution of ammonium chloride (2 ml), and was extracted with ethyl acetate (3 × 10 ml). The combined organic layers were washed with brine (15 ml) and dried over MgSO ₄ . After filtration, the filtrate was concentrated and the residue was directly purified by Biotage (load the column with DCM and elute with 10% -50% E / H) to give the desired product (494) as an oil (160 mg, 89% yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 4.50 ~ 4.40 (m, 2H), 4.35 ~ 4.25 (d, 4H), 4.2 ~ 4.10 (m, 3 H), 1.50 (br s, 9H), 1.4 ~ 1.3 (m, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 362.12.

1-(трет-бутоксикарбонил)-6-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновая кислота (495)1- (tert-butoxycarbonyl) -6- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (495)

К перемешиваемому раствору 1-трет-бутил 7-этил 6-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-дикарбоксилата (494) (0,2 г, 1,24 ммоль) в MeOH- THF-H₂O (1:1:1, 2 мл каждый) добавляли LiOH (53 мг, 2,21 ммоль). После выдерживания в течение 13 ч при комнатной температуре, реакционную смесь нагревали до 40°C и выдерживали в течение дополнительных 6 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), и доводили pH до значения 4 с помощью 1н HCl. После фазового разделения, водный слой снова экстрагировали этилацетатом (2×15 мл). Объединенный органический слой сушили над MgSO₄, концентрировали и азеотропно сушили ацетонитрилом (2x). Неочищенный продукт использовали на следующей реакции без дальнейшей очистки (175 мг в виде неочищенного, выход 95% без регулировки чистоты).To a stirred solution of 1-tert-butyl 7-ethyl 6- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-1,7-dicarboxylate ( 494) (0.2 g, 1.24 mmol) in MeOH-THF-H ₂ O (1: 1: 1, 2 ml each) was added LiOH (53 mg, 2.21 mmol). After standing for 13 hours at room temperature, the reaction mixture was heated to 40 ° C and held for an additional 6 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and the pH was adjusted to 4 with 1N HCl. After phase separation, the aqueous layer was again extracted with ethyl acetate (2 × 15 ml). The combined organic layer was dried over MgSO ₄ , concentrated and azeotropically dried with acetonitrile (2x). The crude product was used in the next reaction without further purification (175 mg as crude, 95% yield without purity adjustment).

Азеотропно высушенную 1-(трет-бутоксикарбонил)-6-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновую кислоту (495) (170 мг, 0,51 ммоль) растворяли в DMF (6 мл) и обрабатывали TBSCl (200 мг, 1,31 ммоль) и имидазолом (107 мг, 1,57 ммоль) при 5°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, и выдерживали в течение 15 часов при этой температуре. По окончании реакции реакцию гасили добавлением водн. бикарбоната натрия (5 мл). После разбавления водн. раствором бикарбоната натрия, продукт реакции (495) экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). После сушки MgSO₄, объединенные органические слои выпаривали с получением неочищенного продукта (200 мг). Полученный неочищенный эфир бис-TBS сложного эфира повторно растворяли в THF (6 мл), и обрабатывали NaOH (0,63 мл, 0,63 ммоль). После выдерживания в течение 8 ч при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл), и pH доводили до 4 с помощью добавления 1 н HCl. Экстракционная обработка этилацетатом (2×20 мл) с последующей сушкой (MgSO₄), фильтрацией и концентрацией органического слоя давала неочищенный продукт. Фильтрация через силикагель и элюирование этилацетатом давали продукт (495) (200 мг, 80% общий выход). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 4,55~4,45 (м, 2H), 4,354,20 (м, 4H), 1,55 (шир.с, 9H), 0,85 (шир.с, 9H), 0,0 (с, 6H). LCMS (ES) (M+H)=448,22.Azeotropically dried 1- (tert-butoxycarbonyl) -6- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (495) ( 170 mg, 0.51 mmol) was dissolved in DMF (6 ml) and treated with TBSCl (200 mg, 1.31 mmol) and imidazole (107 mg, 1.57 mmol) at 5 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature and kept for 15 hours at this temperature. At the end of the reaction, the reaction was quenched by the addition of aq. sodium bicarbonate (5 ml). After dilution aq. sodium bicarbonate solution, the reaction product (495) was extracted with ethyl acetate (3 × 20 ml). After drying with MgSO ₄ , the combined organic layers were evaporated to give the crude product (200 mg). The resulting crude bis-TBS ester was redissolved in THF (6 ml) and treated with NaOH (0.63 ml, 0.63 mmol). After standing for 8 h at room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (15 ml) and the pH was adjusted to 4 with the addition of 1N HCl. Extraction workup with ethyl acetate (2 x 20 ml) followed by drying (MgSO ₄ ), filtration and concentration of the organic layer gave the crude product. Filtration through silica gel and elution with ethyl acetate afforded the product (495) (200 mg, 80% overall yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 4.55 ~ 4.45 (m, 2H), 4.354.20 (m, 4H), 1.55 (brs, 9H), 0.85 ( br s, 9H), 0.0 (s, 6 H). LCMS (ES) (M + H) = 448.22.

Метил (S)-4-(1-(6-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1-дифторэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (496)Methyl ( S ) -4- (1- (6- (2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1,1-difluoroethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate (496)

Перемешиваемую 1-(трет-бутоксикарбонил)-6-(1,1-дифтор-2-((2-(триметилсилил)пропан-2-ил)окси)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновую кислоту (495) (350 мг, 0,78 ммоль) в DMF (5 мл) подвергали обработке (S)-метил 4-(1-аминоэтил)бензоатом (216) (250 мг, 1,39 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлоридом (300 мг, 1,56 ммоль), TEA (0,27 мл, 1,95 ммоль), и каталитическим количеством DMAP (19 мг, 0,16 ммоль).Stirred 1- (tert-butoxycarbonyl) -6- (1,1-difluoro-2 - ((2- (trimethylsilyl) propan-2-yl) oxy) ethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1 , 2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (495) (350 mg, 0.78 mmol) in DMF (5 ml) was treated with ( S ) -methyl 4- (1-aminoethyl) benzoate (216) (250 mg , 1.39 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (300 mg, 1.56 mmol), TEA (0.27 ml, 1.95 mmol), and a catalytic amount of DMAP (19 mg, 0.16 mmol).

После выдерживания 14 ч при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли хлоридом аммония (10 мл) и этилацетатом (20 мл). После разделения фаз органический слой снова экстрагировали этилацетатом (15 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), и сушили над MgSO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде масла. Этот неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.After 14 h at room temperature, the reaction mixture was diluted with ammonium chloride (10 ml) and ethyl acetate (20 ml). After separation of the phases, the organic layer was again extracted with ethyl acetate (15 ml). The combined organic layer was washed with saturated brine (15 ml), and dried over MgSO ₄ . After filtration, the filtrate was concentrated to give the crude product as an oil. This crude product was used in the next step without further purification.

К перемешиваемому раствору (S)-трет-бутил 6-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1-дифторэтил)-7-((1-(4-(метоксикарбонил)фенил)этил)карбамоил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1-карбоксилату (492) (400 мг) в дихлорметане (3 мл), и обрабатывали TFA (1,5 мл) при 0°C, затем нагревали до комнатной температуры. После выдерживания 16 ч при комнатной температуре, органические растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли метиленхлоридом (20 мл). После экстракции насыщенным водным раствором NaHCO₃ (15 мл), водный слой снова экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄. Удаление растворителя и фильтрация через небольшую пробку на слое силикагеля с последующей промывкой этилацетатом давали аминоспирт. Полученный TBS незащищенный спирт подвергали предварительно описанному условию с использованием TBSCl (300 мг, 0,91 ммоль), имидазола (150 мг, 2,2 ммоль) в DMF (6 мл). В конце реакции добавляли насы. водный хлорид аммония (15 мл). Затем, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл). После экстракционной обработки, органический слой сушили над MgSO₄, и концентрировали. Неочищенный продукт очищали снова Biotage с получением желаемого продукта (496) в виде масла (260 мг, 65% общий выход).To a stirred solution of ( S ) -tert-butyl 6- (2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1,1-difluoroethyl) -7 - ((1- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) ethyl) carbamoyl) - 2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-1-carboxylate (492) (400 mg) in dichloromethane (3 ml), and treated with TFA (1.5 ml) at 0 ° C, then warmed to room temperature. After 16 h at room temperature, the organic solvents were removed under reduced pressure and the residue was diluted with methylene chloride (20 ml). After extraction with saturated aqueous NaHCO ₃ solution (15 ml), the aqueous layer was again extracted with methylene chloride. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO ₄ . Removing the solvent and filtering through a small plug on a pad of silica gel followed by washing with ethyl acetate gave the amino alcohol. The resulting TBS unprotected alcohol was subjected to the previously described condition using TBSCl (300 mg, 0.91 mmol), imidazole (150 mg, 2.2 mmol) in DMF (6 ml). Saturate was added at the end of the reaction. aqueous ammonium chloride (15 ml). Then, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (15 ml). After extraction, the organic layer was dried over MgSO ₄ and concentrated. The crude product was purified again by Biotage to give the desired product (496) as an oil (260 mg, 65% overall yield).

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 8,10-7,90 (м, 2H), 7,40-7,0 (м, 3H), 5,25-5,10 (м, 1H), 4,20-4,00 (м, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,84-3,74 (м, 2H), 2,94-2,76 (м,1H), 1,50-1,40 (м, 3H), 0,90 (шир.с, 9H), 0,10 (шир.с, 6H). LCMS (ES) (M+H)=509,33. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 8.10-7.90 (m, 2H), 7.40-7.0 (m, 3H), 5.25-5.10 (m, 1H ), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84-3.74 (m, 2H), 2.94-2.76 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 3H), 0.90 (bs, 9H), 0.10 (bs, 6H). LCMS (ES) (M + H) = 509.33.

(S)-4-(1-(6-(1,1-Дифтор-2-гидроксиэтил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойная кислота (Соединение 100)( S ) -4- (1- (6- (1,1-Difluoro-2-hydroxyethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 100)

К перемешиваемому раствору (S)-метил 4-(1-(6-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1-дифторэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата (496) (110 мг, 0,222 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 1-(хлорметил)-3-(трифторметил)бензол (214) (43 мг, 0,238 ммоль) и карбонат цезия (106 мг, 0,324 ммоль) при комнатной температуре. После выдерживания в течение 15 ч при комнатной температуре, полученную реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водного раствора хлорида аммония (3 мл) и этилацетата (20 мл). После экстракции этилацетатом (2×20 мл), объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), и сушили над MgSO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали досуха (неочищенный, 150 мг).To a stirred solution of ( S ) -methyl 4- (1- (6- (2 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1,1-difluoroethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (496) (110 mg, 0.222 mmol) in DMF (3 ml) was added 1- (chloromethyl) -3- (trifluoromethyl) benzene (214) (43 mg, 0.238 mmol) and cesium carbonate (106 mg, 0.324 mmol) at room temperature. After standing for 15 h at room temperature, the resulting reaction mixture was quenched by the addition of sat. an aqueous solution of ammonium chloride (3 ml) and ethyl acetate (20 ml). After extraction with ethyl acetate (2 × 20 ml), the combined organic layer was washed with saturated brine (15 ml) and dried over MgSO ₄ . After filtration, the filtrate was concentrated to dryness (crude, 150 mg).

Часть неочищенного сложного эфира (20 мг, 0,039 ммоль) обрабатывали водн. 1 н NaOH (0,4 мл, 0,4 ммоль) в THF (2 мл). После выдерживания в течение 16 ч при комнатной температуре. рН реакции регулировали с помощью 1 н HCl до pH 4, реакционные смеси непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением желаемого продукта (Соединение 100) (0,4 мг, 3% выход, 100% чистота). ¹H ЯМР (500 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,89 (шир.с, 2H), 7,52-7,06 (м, 6H), 5,37-5,35 (м, 1H), 5,12 (шир.с,1H), 4,91 (м, 1H), 4,70-4,68 (шир.с, 1H), 4,15-4,04 (м, 3H), 3,65 (шир.с, 2H), 3,54-3,52 (м, 1H). 2,95-2,93 (м, 1H), 1,32-1,25 (м, 3H). LCMS (ES) (M+H)=529,2.A portion of the crude ester (20 mg, 0.039 mmol) was treated with aq. 1 N NaOH (0.4 ml, 0.4 mmol) in THF (2 ml). After incubation for 16 hours at room temperature. The reaction pH was adjusted with 1N HCl to pH 4, the reaction mixtures were directly purified by reverse phase HPLC to give the desired product (Compound 100) (0.4 mg, 3% yield, 100% purity). ¹ H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.89 (brs, 2H), 7.52-7.06 (m, 6H), 5.37-5.35 (m, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.70-4.68 (bs, 1H), 4.15-4.04 (m, 3H), 3, 65 (bs, 2H), 3.54-3.52 (m, 1H). 2.95-2.93 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 3H). LCMS (ES) (M + H) = 529.2.

Пример XCVIIIExample XCVIII

(S)-N-(1-(4-((1-Цианоциклопропил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамид (Соединение 101)( S ) -N- (1- (4 - ((1-Cyanocyclopropyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide (Compound 101)

К перемешиваемому раствору 6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоновой кислоты (Соединение 1) (25 мг, 0,047 ммоль), 1-аминоциклопропанкарбонитрил гидрохлорида (12,9 мг, 0,11 ммоль) и 4-этилморфолина (20 мкл, 0,166 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли 1-пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (85 мкл, 0,142 ммоль, 50% раствор в этилацетате) при комнатной температуре. Полученный раствор выдерживали в течение 14 часов при комнатной температуре. В это время, реакцию гасили добавлением насыщ. водного NaHCO₃ (2 мл). Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (2×10 мл), и органические слои сушили над MgSO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали и непосредственно очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой с получением желаемого продукта (Соединение 101) (10 мг, 35% выход). ¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,59 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,39-7,27 (м, 4H), 5,55 (шир.с,1H), 6,18 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,10 (дд, J =13,1, 7,1 Гц, 1H), 4,73 (м, 2H), 4,10 (дд, J =8,5, 7,3 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 2H), 1,54-1,41 (м, 5H), 1,23 (м, J=7,2 Гц, 2H). LCMS (ES) (M+H)=591,21.To a stirred solution of 6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxylic acid (Compound 1) (25 mg , 0.047 mmol), 1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride (12.9 mg, 0.11 mmol) and 4-ethylmorpholine (20 μl, 0.166 mmol) in acetonitrile (3 ml) was added 1-propane phosphonic acid cyclic anhydride (85 μl, 0.142 mmol , 50% solution in ethyl acetate) at room temperature. The resulting solution was kept for 14 hours at room temperature. At this time, the reaction was quenched by the addition of sat. aqueous NaHCO ₃ (2 ml). The crude product was extracted with ethyl acetate (2 × 10 ml) and the organic layers were dried over MgSO ₄ . After filtration, the filtrate was concentrated and directly purified by reverse phase HPLC to give the desired product (Compound 101) (10 mg, 35% yield). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (m, 2 H), 7.39-7.27 (m, 4H ), 5.55 (br s, 1H), 6.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.1, 7.1 Hz, 1H), 4 , 73 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 2H), 1, 54-1.41 (m, 5H), 1.23 (m, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS (ES) (M + H) = 591.21.

Пример XCIXXCIX example

Метил (S)-4-(1-(1-(2-фторбензоил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (Соединение 105)Methyl (S) -4- (1- (1- (2-fluorobenzoyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (Compound 105)

(S)-метил 4-(1-(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоат (387) (30 мг,,078 ммоль) растворяли в THF (0,6 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли Et₃N (32,8 мкл,,235 ммоль) с последующим добавлением 2-фторбензоил хлорида (14,05 мкл,,118 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, ее гасили раствором NaHCO₃ (5 мл), экстрагировали DCM (30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой концентрировали и очищали при помощи флэш-хроматографии с получением соединения 105 в виде бесцветного масла (35,2 мг, 89% выход). ¹НЯМР (400 MГц, CDCl₃): δ ppm 7,97 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,59-7,52 (м, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,31 (т, J=6,4 Гц, 1H), 7,18 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,06 (шир.с, 1H), 5,25 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,56-4,50 м, 2H), 4,37 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3H). LCMS (ES) (M+Na)=527. (S) -methyl 4- (1- (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoate (387) (30 mg, , 078 mmol) was dissolved in THF (0.6 ml) and cooled to 0 ° C. Et ₃ N (32.8 μl, 235 mmol) was added followed by the addition of 2-fluorobenzoyl chloride (14.05 μl, 118 mmol). The mixture was stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, it was quenched with NaHCO ₃ solution (5 ml), extracted with DCM (30 ml), washed with brine (5 ml). The organic layer was concentrated and purified by flash chromatography to provide 105 as a colorless oil (35.2 mg, 89% yield). ¹ HNMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ ppm 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7, 52 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 5.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56-4.50 m, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES) (M + Na) = 527.

Пример CExample C

Следуя аналогичным методикам получения (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 1) или (S)-4-(1-(6-этил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты (Соединение 59), общую структуру композиции F можно получить из подходящих соединений А и В с использованием подходящих замещенных (R₈ и R₉) ароматических или бензиловых галогенидов и соответственно замещенных (R₄ и R₅) производных (гетеро)ароматических кислот или предшественников (гетеро)ароматических кислот или (гетеро)ароматического тетразола (здесь n=0-1). Следует отметить, что «(гетеро)ароматическая» обозначает ароматическую группу, которая необязательно имеет одну или несколько замен гетероатомов в ароматическом кольце.Following analogous procedures for the preparation of (S) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 1) or (S) -4- (1- (6-ethyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2 -b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid (Compound 59), the general structure of composition F can be obtained from the appropriate compounds A and B using suitable substituted (R ₈ and R ₉ ) aromatic or benzyl halides and respectively substituted (R ₄ and R ₅ ) derivatives of (hetero) aromatic acids or precursors of (hetero) aromatic acids or (hetero) aromatic tetrazole (here n = 0-1). It should be noted that "(hetero) aromatic" refers to an aromatic group that optionally has one or more heteroatom substitutions on the aromatic ring.

В некоторых вариантах осуществления, заместители могут быть выбраны, где R₁ представляет собой -CH₃, -CF₃, -CH₂CH₃ или фенил; R₂ представляет собой -Н или -CH₃; R₃ представляет собой -H; или R₂ и R₃ взятые вместе, образуют циклопропил с углеродом, к которому они прикреплены; R₄ представляет собой -H, -F или -CH₃; R₅ представляет собой -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -CH₂C(O)OH, циклопропил, -C(O)NHCN,In some embodiments, the substituents can be selected where R ₁ is —CH ₃ , —CF ₃ , —CH ₂ CH _3, or phenyl; R ₂ is —H or —CH ₃ ; R ₃ represents -H; or R ₂ and R ₃ taken together form cyclopropyl with the carbon to which they are attached; R ₄ is —H, —F, or —CH ₃ ; R ₅ is —C (O) OH, —C (O) OCH ₃ , —CH ₂ C (O) OH, cyclopropyl, —C (O) NHCN,

или

;or

;

или

;or

;

m равен 1-2; n равен 0-1; R₇ представляют собой -H, -CH₃, или отсутствует, когда n равно 0; R₈ представляют собой -CF₃, -H, -Cl, -F, -CH₂CH₃, -OCH₃, -CH₃ или -OCF₃; R₉ представляют собой -H, -Cl или -CF₃; и X₁ и X₂ представляют собой или оба C, или один представляет собой C, а другой представляет собой N.m is 1-2; n is 0-1; R ₇ are —H, —CH ₃ , or absent when n is 0; R ₈ are —CF ₃ , —H, —Cl, —F, —CH ₂ CH ₃ , —OCH ₃ , —CH _3, or —OCF ₃ ; R ₉ are —H, —Cl, or —CF ₃ ; and X ₁ and X ₂ are either both C or one is C and the other is N.

Пример CICI example

Следуя аналогичным методикам получения соединения F, общую структуру соединения I можно получить из подходящих соединений А и В с использованием подходящих замещенных (R₈ и R₉) гетероароматических, ароматических, бензильных или гетеробензильных галогенидов и соответственно замещенных (R₄ и R₅) производных гетероароматических кислот, производных ароматических кислот, предшественников гетероароматических кислот, предшественников ароматических кислот, ароматического тетразола или гетероароматического тетразола. (здесь n=0-2). Следует отметить, что в реакционной схеме примера CIII «(гетеро)Ar» обозначает арильную группу или, необязательно, гетероарильную группу.Following similar procedures for the preparation of compound F, the general structure of compound I can be obtained from the appropriate compounds A and B using the appropriate substituted (R ₈ and R ₉ ) heteroaromatic, aromatic, benzyl or heterobenzyl halides and, respectively, substituted (R ₄ and R ₅ ) heteroaromatic derivatives acids, derivatives of aromatic acids, precursors of heteroaromatic acids, precursors of aromatic acids, aromatic tetrazole or heteroaromatic tetrazole. (here n = 0-2). It should be noted that in the reaction scheme of Example CIII, “(hetero) Ar” represents an aryl group or, optionally, a heteroaryl group.

В типичных вариантах осуществления R₁ представляет собой -CF₃, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, циано, арил, арилокси, амино, C₁-C₆ алкиламино, карбонил или фенил; R₂ и R₃ независимо выбраны из -H, -CH₃ или -CH_3-zF_z, где z равен 1-3; или R₂ и R₃ взятые вместе, образуют циклопропил или циклобутил с углеродом, к которому они присоединены; R₄ представляют собой -H, галоген, -CF₃ C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный одним или несколькими -F или C₁-C₃ алкокси; R₅ представляют собой -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -CH₂C(O)OH, циклопропил, -C(O)NHCN,

,In typical embodiments, R ₁ is —CF ₃ , C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, cyano, aryl, aryloxy, amino, C ₁ -C ₆ alkylamino, carbonyl, or phenyl; R ₂ and R _{3 are} independently selected from —H, —CH _3, or —CH _3-z F _z , where z is 1-3; or R ₂ and R ₃ taken together form cyclopropyl or cyclobutyl with the carbon to which they are attached; R ₄ are —H, halogen, —CF ₃ C ₁ -C ₃ alkyl optionally substituted with one or more —F or C ₁ -C ₃ alkoxy; R ₅ are —C (O) OH, —C (O) OCH ₃ , —CH ₂ C (O) OH, cyclopropyl, —C (O) NHCN,

,

или

;or

;

R₈ и R₉ независимо выбраны из -Н, -CF₃, галогена, амино, OCH₃, C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими фтором, или C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним фтором и по меньшей мере одним углеродом C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного O или N; и (гетеро) Ar1 и (гетеро) Ar2 представляют собой арил или, необязательно, гетероарил;; где R₁₀ представляет собой C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный одним или несколькими фтором, и где p равен 0-3.R ₈ and R _{9 are} independently selected from —H, —CF ₃ , halogen, amino, OCH ₃ , C ₁ -C ₆ alkoxy optionally substituted with one or more fluorine, or C ₁ -C ₆ alkyl optionally substituted with at least one fluorine and at least one carbon C ₁ -C ₆ alkyl optionally substituted with O or N; and (hetero) Ar1 and (hetero) Ar2 are aryl or, optionally, heteroaryl; where R ₁₀ is C ₁ -C ₃ alkyl optionally substituted with one or more fluorine, and where p is 0-3.

Пример CIIExample CII

Если не указано иное, реагенты, клетки и животные, используемые в экспериментах, описанных в настоящем документе, являются следующими.Unless otherwise indicated, the reagents, cells and animals used in the experiments described herein are as follows.

PGE₂ и [³H]-меченные PGE₂были приобретены у Cayman Chemical (Ann Arbor, MI) и Perkin Elmer (Waltham, MA), соответственно. Клетки молочной железы мыши 4T1 (CRL-2539) были получены из American Tissue Culture Collection. Клеточная линия SE302 является клоном клеток HEK293, содержащим промотор с элементами цАМФ-ответа (CRE), который, когда активируется, вызывает секрецию плацентарной щелочной фосфатазы (PLAP). Клетки HEK293 экспрессируют эндогенный EP₄ и оказывают индуцирующее воздействие на PLAP в ответ на агонисты PGE₂ и EP₄, но не на агонисты EP1, 2 или 3 (Chen Q, Muramoto K, Masaaki N, Ding Y, Yang H, Mackey M, Li W, Inoue Y, Ackermann K, Shrota H, Matsumoto I, Spyvee M, Schiller S, Sumida T, Gusovsky F, and Lamphier M. A novel antagonist of the prostaglandin E2 EP4 receptor inhibits Th1 differentiation and Th17 expansion and is orally active in arthritis models. British J Pharmacol, 2010, 160: 292-310). Самцы мышей BalB/C в возрасте 7-8 недель были приобретены в Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Мышей содержали в особых стерильных условиях.PGE ₂ and [ ³ H] -labeled PGE ₂ were purchased from Cayman Chemical (Ann Arbor, MI) and Perkin Elmer (Waltham, MA), respectively. 4T1 mouse mammary cells (CRL-2539) were obtained from American Tissue Culture Collection. The SE302 cell line is a clone of HEK293 cells containing a cAMP response element (CRE) promoter that, when activated, causes the secretion of placental alkaline phosphatase (PLAP). HEK293 cells express endogenous EP ₄ and induce PLAP in response to PGE ₂ and EP ₄ agonists but not EP1, 2 or 3 agonists (Chen Q, Muramoto K, Masaaki N, Ding Y, Yang H, Mackey M, Li W, Inoue Y, Ackermann K, Shrota H, Matsumoto I, Spyvee M, Schiller S, Sumida T, Gusovsky F, and Lamphier M. A novel antagonist of the prostaglandin E2 EP4 receptor inhibits Th1 differentiation and Th17 expansion and is orally active in arthritis models.British J Pharmacol , 2010, 160: 292-310). Male BalB / C mice, 7-8 weeks old, were purchased from the Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). The mice were kept under special sterile conditions.

Антагонизм EP ₄ по анализу CRE-PLAP-репортера: Клетки SE302 содержали в среде DMEM/F12 (50:50) (MediaTech), дополненной 10% FBS (Tissue Culture Biologicals) плюс пенициллин/стрептомицин. Когда использовали для анализов, клетки помещали на 96-луночный планшет при 2×10⁴ клеток/100 мкл/лунка, в не содержащую сыворотку среду для анализа (DMEM/F12, дополненная 0,1% бычьим сывороточным альбумином (BSA) плюс пенициллин/стрептомицин) и инкубировали в течение 4-6 часов. Клетки затем стимулировали с помощью 3 нг/мл PGE2, в присутствии или в отсутствие различных концентраций тестируемого соединения, в течение ночи и активность PLAP измеряли путем смешения 15 мкл культуральных супернатантов с 75 мкл Lumi-phos (Lumigen, Inc.) и 60 мкл буфера для анализа, содержащего 8 ммоль/л MgSO4 в 0,1 моль/л карбонат-бикарбонатного буфера, с рН 11, на новом 96-луночном планшете черного цвета и инкубирования в течение 2 часов при комнатной температуре. Интенсивность люминесценции, которая отражала активность PLAP в супернатанте, определяли количественно с помощью ридера Envision 2101 Multilabel. Значения, полученные из обработанных DMSO образцов в присутствии PGE₂, определяли как 100% контроля, тогда как значения, полученные из обработанных DMSO образцов в отсутствие PGE₂, определялись как 0% контроля. % контроля для обработанных композицией образцов рассчитывали следующим образом: (фактическое показание - 0% контроля)/(100% контроля - 0% контроля)×100. Значение IC₅₀ для каждого отдельного эксперимента было рассчитано с использованием GraphPad Prism 6.02 (Lake Forest, CA)с % контрольных значений. EP ₄ Antagonism by CRE-PLAP Reporter Assay: SE302 cells were maintained in DMEM / F12 (50:50) medium (MediaTech) supplemented with 10% FBS (Tissue Culture Biologicals) plus penicillin / streptomycin. When used for assays, cells were plated on a 96-well plate at 2 x 10 ⁴ cells / 100 μl / well in serum-free assay medium (DMEM / F12 supplemented with 0.1% bovine serum albumin (BSA) plus penicillin / streptomycin) and incubated for 4-6 hours. Cells were then stimulated with 3 ng / ml PGE2, in the presence or absence of various concentrations of test compound, overnight and PLAP activity was measured by mixing 15 μl culture supernatants with 75 μl Lumi-phos (Lumigen, Inc.) and 60 μl buffer. for the assay containing 8 mmol / L MgSO4 in 0.1 mol / L carbonate-bicarbonate buffer, pH 11, on a new 96-well black plate and incubation for 2 hours at room temperature. The luminescence intensity, which reflects the PLAP activity in the supernatant, was quantified using an Envision 2101 Multilabel reader. Values obtained from DMSO treated samples in the presence of PGE ₂ were defined as 100% control, while values obtained from DMSO treated samples in the absence of PGE ₂ were defined as 0% control. The% control for the samples treated with the composition was calculated as follows: (actual reading - 0% control) / (100% control - 0% control) × 100. IC ₅₀ values for each individual experiment were calculated using GraphPad Prism 6.02 (Lake Forest, CA) with% control values.

Соединения по настоящему изобретению анализировали в соответствии со способами, описанными выше, и значения IC₅₀, которые могут быть единичными значениями анализа или кратными средними значениями анализа, суммированы в таблице 1. Соединения с маркировкой «ABS» показывают абсолютную стереохимию.Compounds of the present invention were analyzed according to the methods described above, and IC ₅₀ values, which can be single assay values or multiples of assay means, are summarized in Table 1. Compounds labeled "ABS" show absolute stereochemistry.

Таблица 1Table 1

Пример CVExample CV

Анализ конкурентного связывания EP ₄ -рецептора с радиолигандом: Анализ проводили с использованием мембранных препаратов ChemiScreen рекомбинантного человеческого рецептора EP₄ от Millipore с использованием клеток Chem-1 и мембранных препаратов мышиного рецептора EP₄ от Genscript с использованием клона U2OS в соответствии с инструкциями производителя. Для связывания с EP₄ человека 10 мкг клеточных мембран Chem-1, сверхэкспрессирующих кДНК EP₄ человека, смешивали с 12 нМ [³H]-PGE₂ и 5 мкмоль/л немеченого PGE₂ или 0,1% DMSO в присутствии или в отсутствие различных концентраций тестируемых соединений в буфере для связывания (50 мМ HEPES, pH 7,4, 5 мМ MgCl₂, 1 мМ CaCl₂, 0,2% BSA) на несвязывающем 96-луночном планшете и инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре. Для связывания с EP₄ мышей использовали 60 мкг мембран U2OS в тех же условиях. Перед фильтрацией на 96-луночный фильтр-планшет GF/C наносили на 30 минут покрытие с использованием 0,33% раствора полиэтиленимина, затем промывали с помощью 50 мM HEPES, pH 7,4, 0,5% BSA. Продукты реакции связывания переносили на фильтр-планшет и 3 раза промывали буфером для промывки (50 мM HEPES, pH7,4, 500 мM NaCl, 0,1% BSA). Планшет высушивали и подсчитывали радиоактивность. Данные обрабатывали с использованием программного обеспечения PRISM, а значения IC₅₀ и Ki рассчитывали с использованием того же программного обеспечения. Competition binding assay EP ₄ receptor radioligand: The analysis was performed using membrane preparations ChemiScreen Recombinant Human EP ₄ receptor from Millipore using a Chem-1 cells, and membrane preparations of mouse EP ₄ receptor by Genscript using U2OS clone in accordance with the manufacturer's instructions. For binding to _{human EP 4} , 10 μg Chem-1 cell membranes overexpressing _{human EP 4} cDNA were mixed with 12 nM [ ³ H] -PGE ₂ and 5 μmol / L unlabeled PGE ₂ or 0.1% DMSO in the presence or absence of different concentrations of test compounds in binding buffer (50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl ₂ , 1 mM CaCl ₂ , 0.2% BSA) on a non-binding 96-well plate and incubated for 2 h at room temperature. For binding to EP _{4 of} mice, 60 μg of U2OS membranes were used under the same conditions. Before filtration, a 96-well GF / C filter plate was coated with 0.33% polyethyleneimine solution for 30 minutes, then washed with 50 mM HEPES, pH 7.4, 0.5% BSA. The binding products were transferred to a filter plate and washed 3 times with wash buffer (50 mM HEPES, pH7.4, 500 mM NaCl, 0.1% BSA). The plate was dried and the radioactivity counted. Data were processed using PRISM software and IC ₅₀ and Ki values were calculated using the same software.

Конкурентное связывание соединения 1 с EP ₄ -рецептором: Соединение 1 дополнительно оценивали по его ингибирующей активности при связывании меченого радиоизотопом PGE₂ с человеческими или мышиными EP₄-сверхэкспрессирующими фракциями клеточной мембраны in vitro. Как показано на фиг. 1А и фиг. 1B, тестируемое соединение ингибировало связывание меченого радиоизотопом PGE₂ с человеческим или мышиным EP₄ дозозависимым образом. Значения Ki ингибирования для человеческого и мышиного EP₄ составляли 4,2 нМ и 26,3 нМ, соответственно. Competitive Binding of Compound 1 to the EP ₄ Receptor: Compound 1 was further evaluated for its inhibitory activity on the binding of radiolabeled PGE ₂ to human or murine EP ₄ overexpressing fractions of the cell membrane in vitro. As shown in FIG. 1A and FIG. 1B, the test compound inhibited the binding of radiolabeled PGE ₂ to human or mouse EP _{4 in a} dose-dependent manner. The Ki inhibition values for human and murine EP ₄ were 4.2 nM and 26.3 nM, respectively.

Пример CVICVI example

In vivo Противоопухолевая фармакология: Клетки 4T1 поддерживали в среде RPMI 1640, дополненной 10% FBS при 37°C и 5% CO₂ атмосфере. Отщепление клеток было получен с использованием стандартных методов трипсинизации, количественной оценки количества клеток и информации о жизнеспособности с использованием автоматизированного счетчика клеток NC-200. Соединение 1 тщательно суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе (МС) путем обработки ультразвуком при 4°С в течение 15 мин перед пероральным введением (п.в.) животным. Мышам BALB/c вводили подкожно (s.c.) живые клетки 4T1 1×10⁵. У мышей развились опухоли около 36 мм³ через 5 дней. Мышей, несущих опухоль 4T1, рандомизировали и распределяли в 5 групп по 10 мышей, каждая: группа А, получавшая носитель (0,5% МС); группа В, получавшая 0,1 мг/кг соединения 1; группа С, получавшая 1 мг/кг соединения 1, группа D, получавшая 25 мг/кг соединения 1; и группа E, получавшая 150 мг/кг соединения 1. Все получали лечение п.в. ежедневно в течение 21 дня подряд. Объемы опухолей и массы тела измеряли два раза в неделю. Исследование прекращали через 27 дней после инъекции опухолевых клеток. Объемы опухолей были выражены как среднее±SEM. Различия в объеме опухоли среди обработанных групп мыши на 27-й день были проанализированы однофакторным дисперсионным анализос с последующим критерием Тьюки. Значения P ≤ 0,05 считали значимыми. In vivo Antitumor Pharmacology: 4T1 cells were maintained in RPMI 1640 medium supplemented with 10% FBS at 37 ° C and 5% CO ₂ atmosphere. Cell cleavage was obtained using standard trypsinization techniques, cell quantification and viability information using an NC-200 automated cell counter. Compound 1 was thoroughly suspended in 0.5% methylcellulose (MC) by sonication at 4 ° C for 15 min before oral administration (a.c.) to animals. BALB / c mice were injected subcutaneously (sc) with living 4T1 cells 1 × 10 ⁵ . The mice developed tumors of about 36 mm ³ after 5 days. Mice bearing the 4T1 tumor were randomized and assigned to 5 groups of 10 mice, each: group A receiving vehicle (0.5% MC); group B receiving 0.1 mg / kg of compound 1; Group C to receive 1 mg / kg of Compound 1; Group D to receive 25 mg / kg of Compound 1; and Group E, receiving 150 mg / kg of Compound 1. All received p.w. treatment. daily for 21 consecutive days. Tumor volumes and body weights were measured twice a week. The study was terminated 27 days after injection of tumor cells. Tumor volumes were expressed as mean ± SEM. Differences in tumor volume among treated groups of mice on day 27 were analyzed by one-way ANOVA followed by Tukey's test. P values ≤ 0.05 were considered significant.

In vivo противоопухолевая активность : Как описано выше, соединение 1 исследовали на его активность в опухолевом росте с использованием мышиной сингенной опухолевой модели молочной железы 4T1. Ежедневное пероральное введение соединения ингибировало рост опухоли дозозависимым образом в целом в диапазоне 0,1 мг/кг - 150 мг/кг (фиг.2А). При тестировании в обеих дозах (0,1 и 1,0 мг/кг) наблюдалось некоторое ингибирование, но без статистической значимости. С другой стороны, значительная и сопоставимая противоопухолевая активность была обнаружена для доз при 25 и 150 мг/кг, что указывает на то, что оптимальная эффективная доза была достигнута при 25 мг/кг в условиях проведения эксперимента. Ни одна из тестируемых доз не показала большую токсичность, судя по массе тела животного и общему поведению животных (фиг.2В), что свидетельствует о превосходной переносимости у испытуемых видов животных. In vivo antitumor activity : As described above, Compound 1 was assayed for its activity in tumor growth using a 4T1 syngeneic murine breast tumor model. Daily oral administration of the compound inhibited tumor growth in a dose-dependent manner generally in the range of 0.1 mg / kg to 150 mg / kg (FIG. 2A). When tested at both doses (0.1 and 1.0 mg / kg), some inhibition was observed, but no statistical significance. On the other hand, significant and comparable antitumor activity was found for doses at 25 and 150 mg / kg, indicating that the optimal effective dose was reached at 25 mg / kg under experimental conditions. None of the tested doses showed greater toxicity as judged by the body weight of the animal and the general behavior of the animals (FIG. 2B), indicating excellent tolerance in the tested animal species.

Все публикации и патентные документы, приведенные в настояем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылки, как если бы каждая такая публикация или документ была конкретно и индивидуально указана для включения сюда в качествессылки. В случае конфликта между настоящим раскрытием и одним или несколькими документами, включенными в качестве ссылки, настоящее раскрытие должно быть главным. Цитирование публикаций и патентных документов не является признанием того, что какое-либо из них относится к предшествующему уровню техники, равно как и не является признанием содержания или даты публикации. Описанные в настоящем документе варианты осуществления, описанные посредством письменного описания, специалисты в данной области поймут, что описанные в настоящем документе варианты осуществления могут быть осуществлены на практике во множестве вариантов осуществления и что описание и примеры, представленные в настоящем описании, предназначены для иллюстрации, а не ограничения формулы изобретения.All publications and patent documents cited in this specification are incorporated herein by reference, as if each such publication or document were specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference. In the event of a conflict between this disclosure and one or more documents incorporated by reference, this disclosure shall be in control. Citation of publications and patent documents is not an admission that any of them is related to the prior art, nor is it an admission of the content or date of publication. The embodiments described herein, described by way of written description, those skilled in the art will understand that the embodiments described herein may be practiced in a variety of embodiments and that the description and examples provided herein are intended to be illustrative, and not limiting the claims.

Claims

1. Соединение по формуле (I):1. Compound according to formula (I):

или его фармацевтически приемлемая соль,or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

гдеwhere

R₂ представляет собой -H, -CH₂OН или -CH₃;R ₂ is —H, —CH ₂ OH, or —CH ₃ ;

R₃ представляет собой -H;R ₃ represents -H;

или R₂ и R₃, взятые вместе, образуют циклопропил с углеродом, к которому они прикреплены;or R ₂ and R ₃ taken together form cyclopropyl with the carbon to which they are attached;

или

;or

;

или

;

or

;

n равен 0-1;n is 0-1;

m равен 1-2;m is 1-2;

R₇ представляет собой -H, -CH₃ или отсутствует, когда n равно 0;R ₇ is —H, —CH _3, or absent when n is 0;

R₈ представляет собой -CF₃, -H, -Cl, -F, -CH₂CH₃, -OCH₃, -CH₃, -SCH₃, -CH₂OH, -CH₂F, -CH₂Cl, -I, -Br, -NH₂, -CH₂OCH₂CH₂F, -OCH₂CH₂F, -CH₂CH₂CH₂F, -OCF_3,-OH, -N(CH₃)₂, -CF₂CH₂OН или

, или связь, соединяющая R⁸ и кольцо A, представляет собой двойную связь и R₈ представляет собой CH₂;R ₈ is —CF ₃ , —H, —Cl, —F, —CH ₂ CH ₃ , —OCH ₃ , —CH ₃ , —SCH ₃ , —CH ₂ OH, —CH ₂ F, —CH ₂ Cl, -I, -Br, -NH ₂ , -CH ₂ OCH ₂ CH ₂ F, -OCH ₂ CH ₂ F, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ F, -OCF _3, -OH, -N (CH ₃ ) ₂ , -CF ₂ CH ₂ OH or

R₉ представляет собой -H, -Cl или -CF₃;R ₉ is —H, —Cl, or —CF ₃ ;

R₁₀ представляет собой -H, -CH₃, -CH₂F, -CH₂OН или -CH₂OCH₂-фенил;R ₁₀ is —H, —CH ₃ , —CH ₂ F, —CH ₂ OH, or —CH ₂ OCH ₂ —phenyl;

represents a single bond or double bond; and

2. Соединение по п. 1, где соединение дано формулой (II):2. A compound according to claim 1, wherein the compound is given by formula (II):

гдеwhere

R₁ представляет собой -CH₃, -CF₃, -CH₂CH₃ или фенил;R ₁ is —CH ₃ , —CF ₃ , —CH ₂ CH _3, or phenyl;

R₂ представляет собой -Н или -CH₃;R ₂ is —H or —CH ₃ ;

R₃ представляет собой -H;R ₃ represents -H;

или

;or

;

где R₆ представляет собой фенил, -CH₃, циклопропил илиwhere R ₆ is phenyl, —CH ₃ , cyclopropyl, or

;

m равен 1-2;m is 1-2;

n равен 0-1;n is 0-1;

R₇ представляет собой -H, -CH₃ или отсутствует, когда n равен 0;R ₇ is —H, —CH _3, or absent when n is 0;

3. Соединение по п. 1, где R₁₀ представляет собой -H.3. A compound according to claim 1, wherein R ₁₀ is —H.

4. Соединение по п. 1, где

представляет собой одинарную связь.4. The connection according to claim 1, where

represents a single bond.

5. Соединение по п. 1, где X₁ и X₂ представляют собой углерод.5. A compound according to claim 1, wherein X ₁ and X ₂ are carbon.

6. Соединение по п. 1, где R₁ представляет собой -CF₃.6. A compound according to claim 1, wherein R ₁ is —CF ₃ .

7. Соединение по п. 1, где m равен 1.7. A compound according to claim 1, wherein m is 1.

8. Соединение по п. 1, где R₂ представляет собой метил и R₃ представляет собой -H.8. A compound according to claim 1, wherein R ₂ is methyl and R ₃ is —H.

9. Соединение по п. 1, где X₁ и X₂ оба представляют собой C.9. A compound according to claim 1, wherein X ₁ and X _{2 are} both C.

10. Соединение по п. 1, где R₄ представляет собой -H.10. A compound according to claim 1 wherein R ₄ is —H.

11. Соединение по п. 1, где n равен 1.11. A compound according to claim 1, wherein n is 1.

12. Соединение по п. 1, где R₇ представляет собой -H.12. A compound according to claim 1, wherein R ₇ is —H.

13. Соединение по п. 1, где R₉ представляет собой -H.13. A compound according to claim 1 wherein R ₉ is —H.

14. Соединение по п. 1, где R₈ представляет собой -CF₃.14. A compound according to claim 1, wherein R ₈ is —CF ₃ .

15. Соединение по п. 1, где R₅ представляет собой -C(O)OH.15. A compound according to claim 1, wherein R ₅ is —C (O) OH.

16. Соединение по п. 1, где R₄ представляет собой -F.16. A compound according to claim 1, wherein R ₄ is —F.

17. Соединение по п. 1, где R₈ представляет собой -Cl.17. A compound according to claim 1, wherein R ₈ is —Cl.

18. Соединение по п. 1, где R₅ представляет собой -C(O)OH, -C(O)OCH₃, -CH₂C(O)OH, -C(O)NHCN,18. A compound according to claim 1, wherein R ₅ is —C (O) OH, —C (O) OCH ₃ , —CH ₂ C (O) OH, —C (O) NHCN,

или

.

or

...

19. Соединение по п. 1, где m равен 2 и где R₈ и R₉, если они присутствуют, находятся в мета-положении или в пара-положении.19. A compound according to claim 1, wherein m is 2 and wherein R ₈ and R ₉ , if present, are in the meta position or in the para position.

20. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, указанное соединение, выбранное из группы, состоящей из:20. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said compound selected from the group consisting of:

(S)-4-(1-(1-(3-(метилтио)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (3- (methylthio) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(гидроксиметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3- (hydroxymethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(фторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3- (fluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(хлорметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3- (chloromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-фениленбис(метилен))бис(6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-1,7-диил-7-карбонил))бис(азанедиил))бис(этан-1,1-диил))дибензойной кислоты;4,4 '- ((1S, 1'S) - ((1,1' - (1,3-phenylenebis (methylene)) bis (6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-1,7-diyl-7-carbonyl)) bis (azanediyl)) bis (ethane-1,1-diyl)) dibenzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-иод-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (4-iodo-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-иодбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3-iodobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(1-бензил-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1-benzyl-6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-N-(1-(4-(((4-нитрофенил)сульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида; (S) -N- (1- (4 - (((4-nitrophenyl) sulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro -1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-4-(1-(1-(4-аминобензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (4-aminobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-N-(1-(4-(((4-аминофенил)сульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида; (S) -N- (1- (4 - (((4-aminophenyl) sulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro -1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-4-(1-(1-(3-((2-фторэтокси)метил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3 - ((2-fluoroethoxy) methyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(2-фторэтокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3- (2-fluoroethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-гидрокси-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3-hydroxy-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-((4-(фторметил)циклогексил)метил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1 - ((4- (fluoromethyl) cyclohexyl) methyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-((4-метиленциклогексил)метил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1 - ((4-methylenecyclohexyl) methyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(3-фторпропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3- (3-fluoropropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-(3-фторпропил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (4- (3-fluoropropyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7- carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(3-фторпропил)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3- (3-fluoropropyl) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-(3-фторпропил)-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (4- (3-fluoropropyl) -3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(фторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (6- (fluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-хлор-3-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;(S) -4- (1- (1- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(3-метил-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (3-methyl-6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

4-((S)-1-((S)-3-(фторметил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;4- ( (S) -1- ( (S) -3- (fluoromethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-гидроксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (4-hydroxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(R)-4-(2-гидрокси-1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (R) -4- (2-hydroxy-1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-(диметиламино)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (4- (dimethylamino) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(диметиламино)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3- (dimethylamino) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(диметиламино)-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3- (dimethylamino) -5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (6- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-N-(1-(4-((1-цианоциклопропил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида;( S ) -N- (1- (4 - ((1-cyanocyclopropyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H α-imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

4-((S)-1-((S)-3-(гидроксиметил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;4- ( (S) -1- ( (S) -3- (hydroxymethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

4-((S)-1-((S)-3-((бензилокси)метил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;4- ( (S) -1- ( (S) -3 - ((benzyloxy) methyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-бром-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3-bromo-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(дифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (6- (difluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(трифторметил)бензил)-6-винил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; (S) -4- (1- (1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -6-vinyl-2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(гидроксиметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; и (S) -4- (1- (6- (hydroxymethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid; and

(S)-4-(1-(1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты. (S) -4- (1- (1- (3- (1,1-difluoro-2-hydroxyethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2- b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid.

21. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, указанное соединение, выбранное из группы, состоящей из:21. A compound according to claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said compound selected from the group consisting of:

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

метил (S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата;methyl ( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido ) ethyl) benzoate;

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(2-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3,5-бис(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-хлор-5-(трифторметил)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (3-chloro-5- (trifluoromethyl) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3,5-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (3,5-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (4-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(1-(3-метоксибензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (3-methoxybenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(1-(4-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (4- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (3- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (3-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(1-(3,4-дихлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (3,4-dichlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl ) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (4-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(1-(3-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (3-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(1-(2-фторбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (2-fluorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(1-(4-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (4-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(1-(3-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (3-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(1-(2-метилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (2-methylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(1-(4-этилбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (4-ethylbenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-3-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -3-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-3-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -3-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole- 7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

метил (S)-2-фтор-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензоата;methyl ( S ) -2-fluoro-4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole -7-carboxamido) ethyl) benzoate;

(S)-2-(4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)фенил)уксусной кислоты;( S ) -2- (4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) phenyl) acetic acid;

(S)-2-(4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)фенил)уксусной кислоты;( S ) -2- (4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) ethyl) phenyl) acetic acid;

4-(1-(6-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты;4- (1- (6-methyl-1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid;

4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты;4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid ;

4-(1-(1-(4-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты;4- (1- (1- (4-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(4-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (4-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(1-(4-хлорбензил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

4-((1-(4-хлорбензил)-6-метил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;4 - ((1- (4-chlorobenzyl) -6-methyl-2,3-dihydro- 1H- imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) methyl) benzoic acid;

(R)-4-(1-(6-метил-1-(1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)циклопропил)бензойной кислоты;( R ) -4- (1- (6-methyl-1- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7 -carboxamido) cyclopropyl) benzoic acid;

4-((S)-1-(6-метил-1-((R)-1-(4-(трифторметил)фенил)этил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;4 - (( S ) -1- (6-methyl-1 - (( R ) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b ] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-N-(1-(4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида;( S ) -N- (1- (4- (2 H -tetrazol-5-yl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro- 1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида;( S ) -N- (1- (4- (2 H -tetrazol-5-yl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro- 1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-5-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)пиколиновой кислоты;( S ) -5- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) picolinic acid;

(S)-6-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)никотиновой кислоты;( S ) -6- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) niacin;

(S)-4-(1-(4-(4-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (4- (4-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid ;

(S)-4-(1-(4-(3-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (4- (3-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid ;

(S)-4-(1-(4-(2-хлорбензил)-2-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (4- (2-chlorobenzyl) -2- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl) benzoic acid ;

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(3-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl ) benzoic acid;

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl ) benzoic acid;

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(2-(трифторметил)бензил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl ) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(3-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (3-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(1-(4-хлорфенил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (1- (4-chlorophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids;

(S)-4-(1-(2-(трифторметил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (2- (trifluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxamido) ethyl ) benzoic acid;

(S)-N-(1-(4-(цианокарбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида;( S ) -N- (1- (4- (cyanocarbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-(((3,4-дифторфенил)сульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида;( S ) -N- (1- (4 - (((3,4-difluorophenyl) sulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2.3 -dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-((фенилсульфонил)карбамоил)фенил)этил)-1-(3-(трифторметокси)бензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида;( S ) -N- (1- (4 - ((phenylsulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -1- (3- (trifluoromethoxy) benzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-((метилсульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида;( S ) -N- (1- (4 - ((methylsulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-((циклопропилсульфонил)карбамоил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида;( S ) -N- (1- (4 - ((cyclopropylsulfonyl) carbamoyl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-(фуран-3-ил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида;( S ) -N- (1- (4- (furan-3-yl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H - imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(4-циклопропилфенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида;( S ) -N- (1- (4-cyclopropylphenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b ] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-N-(1-(3-метил-4-(2H-тетразол-5-ил)фенил)этил)-6-(трифторметил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамида;( S ) -N- (1- (3-methyl-4- (2 H -tetrazol-5-yl) phenyl) ethyl) -6- (trifluoromethyl) -1- (4- (trifluoromethyl) benzyl) -2, 3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamide;

(S)-4-(1-(6-этил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты;( S ) -4- (1- (6-ethyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid;

(S)-4-(1-(1-(2-хлорбензил)-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты; и( S ) -4- (1- (1- (2-chlorobenzyl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acids; and

(S)-4-(1-(6-фенил-1-(3-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-b]пиразол-7-карбоксамидо)этил)бензойной кислоты.( S ) -4- (1- (6-phenyl-1- (3- (trifluoromethyl) benzyl) -2,3-dihydro-1 H -imidazo [1,2-b] pyrazole-7-carboxamido) ethyl) benzoic acid.

22. Соединение п. 1, где соединение имеет структуру формулы (III):22. A compound of claim 1, wherein the compound has the structure of formula (III):

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

23. Соединение п. 1, где соединение имеет структуру формулы (IV):23. The compound of claim 1, wherein the compound has the structure of formula (IV):

24. Соединение п. 1, где соединение имеет следующую структуру:24. The compound of claim 1, wherein the compound has the following structure:

25. Соединение по п. 1, где соединение имеет следующую структуру:25. A compound according to claim 1, wherein the compound has the following structure:

26. Соединение по п. 23, представляющее собой соединение следующей структуры:26. A compound according to claim 23, which is a compound of the following structure:

27. Соединение по п. 24, представляющее собой соединение следующей структуры:27. A compound according to claim 24, which is a compound of the following structure:

28. Соединение по п. 25, представляющее собой соединение следующей структуры:28. A compound according to claim 25, which is a compound of the following structure:

29. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора 4 простагландина E (EP4), содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-28 и фармацевтически приемлемый эксципиент.29. A pharmaceutical composition having antagonistic activity against the prostaglandin E receptor 4 (EP4), containing an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims. 1-28 and a pharmaceutically acceptable excipient.