RU2760701C1 - Method for detecting chromosomal abnormalities in low-risk pregnant women based on the results of combined prenatal screening in the second and third trimester of pregnancy - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.SUBSTANCE: invention relates to the field of medicine, namely to ultrasound diagnostics. A method for detecting chromosomal abnormalities in low-risk pregnant women based on the results of combined prenatal screening in the second and third trimester of pregnancy is described. The method includes conducting combined prenatal screening at 11-14 weeks of gestation and classification into risk groups for chromosomal abnormalities. From the low-risk group, a group of medium-risk pregnant women is distinguished, in whom the risk of developing chromosomal abnormalities is in the range of 1: 100-1: 987, in this group they conduct an audit of the combined screening protocols, an assessment of the archive of saved images and biochemical markers, 4 markers are analyzed: β-HCG>1.7 (MoM); PAPP-A ≤ 0.59 (MoM); β-hCG/PAPP-A> 2; β-hCG and PAPP-A < 0.5 (МОМ), and if none of these markers are present and all ultrasound diagnostic criteria are met, then the risk is considered low, routing in such cases corresponds to the low-risk group.EFFECT: invention expands the arsenal of methods for detecting chromosomal abnormalities in pregnant fetuses.1 cl, 12 dwg, 1 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно, к ультразвуковой диагностике, и может быть использовано в акушерстве и гинекологии для диагностики хромосомных аномалий (ХА) у плода после проведения, комбинированного пренатального скрининга I триместра.The invention relates to medicine, namely, to ultrasound diagnostics, and can be used in obstetrics and gynecology for the diagnosis of chromosomal abnormalities (CA) in the fetus after combined prenatal screening of the first trimester.

Пренатальная диагностика врожденных аномалий является актуальной проблемой современной медицины. При этом массовые скрининговые обследования беременных женщин позволяют своевременно выявить группу риска, и помогают врачу правильно спланировать тактику ведения беременности и родов. В частности, данный подход позволяет оградить ряд женщин от излишнего медицинского вмешательства или, напротив, обосновывает назначение дополнительных дорогостоящих процедур и исследований. Согласно официальным данным Всемирной Организации Здравоохранения (2014), примерно у 1 из 33 новорожденных детей наблюдаются пороки развития. Ежегодно в мире рождается порядка 7,9 миллионов детей с врожденными пороками, из которых примерно 3,3 миллиона умирают в возрасте до 5 лет, а около 3,2 миллиона - живут с пожизненной инвалидностью. В 2009 г. в России была начата реформа в области пренатальной диагностики, которая включена в общенациональный проект «Здоровье» с 2010 года [1]. Новая программа основывается на концепции раннего комбинированного пренатального скрининга, разработанного Кипросом Николаидесом и Фондом Фетальной Медицины (FMF) [2]. Скрининг - это совокупность необходимых мероприятий и медицинских исследований, тестов, и других процедур, направленных на предварительное выявление лиц, у которых вероятность наличия определенного заболевания выше, чем у остальной части обследуемой популяции. Помимо высокой специфичности и чувствительности, к скрининговым тестам предъявляются такие требования, как простота выполнения исследований, при максимальной безвредности для пациента, и малых затратах со стороны системы здравоохранения, а также охват большей части населения [2]. Сроками скрининга обозначены 11-14 недель беременности, а суть состоит в проведении ультразвукового исследования плода по определенному алгоритму, с одновременным биохимическим анализом сывороточных маркеров крови беременной [3]. Внедрение данного скрининга на национальном уровне во всем мире позволило снизить количество новорожденных с хромосомными аномалиями, несовместимыми с жизнью на ранних сроках беременности [4].Prenatal diagnosis of congenital anomalies is an urgent problem in modern medicine. At the same time, mass screening examinations of pregnant women allow timely identification of the risk group, and help the doctor to correctly plan the tactics of pregnancy and childbirth. In particular, this approach allows to protect a number of women from unnecessary medical intervention or, on the contrary, justifies the appointment of additional expensive procedures and studies. According to the official data of the World Health Organization (2014), about 1 in 33 newborn babies have developmental defects. About 7.9 million children with birth defects are born in the world every year, of which approximately 3.3 million die before the age of 5, and about 3.2 million live with a lifelong disability. In 2009, Russia launched a reform in the field of prenatal diagnostics, which has been included in the national project "Health" since 2010 [1]. The new program builds on the concept of early combined prenatal screening developed by Kipros Nikolaides and the Fetal Medicine Foundation (FMF) [2]. Screening is a set of necessary measures and medical research, tests, and other procedures aimed at preliminary identification of individuals who are more likely to have a certain disease than the rest of the surveyed population. In addition to high specificity and sensitivity, screening tests have such requirements as ease of performing studies, with maximum harmlessness for the patient, and low costs from the health care system, as well as coverage of a large part of the population [2]. The terms of screening are designated as 11-14 weeks of pregnancy, and the essence is to conduct an ultrasound examination of the fetus according to a specific algorithm, with simultaneous biochemical analysis of the serum markers of the pregnant woman's blood [3]. The introduction of this screening at the national level throughout the world has reduced the number of newborns with chromosomal abnormalities incompatible with life in early pregnancy [4].

Система пренатального скрининга включает в себя 3 обязательных компонента: клиническое обследование, определение биохимических маркеров, и УЗИ обследование.The prenatal screening system includes 3 mandatory components: clinical examination, determination of biochemical markers, and ultrasound examination.

1. Клиническое обследование беременных женщин проводят врачи акушеры-гинекологи в женских консультациях, где помимо стандартного обследования беременных для постановки на учет, определяют срок беременности, и количество плодов. После обследования, всех беременных женщин направляют в соответствующий центр пренатальной диагностики, где они проходят комбинированный пренатальный скрининг 1 триместра.1. Clinical examination of pregnant women is carried out by obstetricians-gynecologists in antenatal clinics, where, in addition to the standard examination of pregnant women for registration, the duration of pregnancy and the number of fetuses are determined. After the examination, all pregnant women are referred to the appropriate prenatal diagnostic center, where they undergo combined prenatal screening for the 1st trimester.

2. Ультразвуковой скрининг первого триместра проводят врачи-эксперты, имеющие сертификат соответствия FMF, который ежегодно подтверждается.2. Ultrasound screening of the first trimester is carried out by expert doctors who have the FMF certificate of conformity, which is confirmed annually.

3. Определение биохимических маркеров проводят на сроке беременности 11-14 недель при помощи иммунофлюорометрического анализа, во время которого определяют сывороточные уровни свободной фракции β -субъединицы хорионического гонадотропина (ХГЧ) и ассоциированного с беременностью плазменного белка РАРР-А.3. Determination of biochemical markers is carried out at 11-14 weeks of gestation using immunofluorometric analysis, during which the serum levels of the free fraction of the β-subunit of chorionic gonadotropin (hCG) and the plasma protein PAPP-A associated with pregnancy are determined.

Данные биохимического и ультразвукового скрининга вводят в программный продукт «Астрая» (Astraia Software Gmbh, Мюнхен, Германия), основанный на алгоритмах, разработанных FMF (https://www.astraia.com/en/products/astraia-software/).Biochemical and ultrasound screening data are introduced into the software product "Astraia" (Astraia Software Gmbh, Munich, Germany), based on algorithms developed by FMF (https://www.astraia.com/en/products/astraia-software/).

После соответствующего анализа программа, в удобной для оператора форме, выводит на экран данные пациентки с ее индивидуальным риском по таким хромосомным аномалиям, как трисомия 21, 18 и 13, который рассчитывается на основании учета базового риска, с учетом материнского возраста и данных ультразвукового и биохимического обследования. Риск считают высоким, если величина соотношения выше, чем 1:100, например, 1:2; 1:10 и т.д.After the appropriate analysis, the program, in a form convenient for the operator, displays the patient's data with her individual risk for chromosomal abnormalities such as trisomy 21, 18 and 13, which is calculated based on the baseline risk, taking into account maternal age and ultrasound and biochemical data. survey. The risk is considered high if the ratio is higher than 1: 100, for example, 1: 2; 1:10, etc.

Беременных группы высокого риска направляют на инвазивную пренатальную диагностику, беременных, группы низкого риска - на скрининг II триместра в кабинеты УЗИ женских консультаций.Pregnant high-risk groups are referred for invasive prenatal diagnostics, pregnant women, low-risk groups - for second trimester screening in the ultrasound offices of antenatal clinics.

Республика Татарстан вошла в программу пренатального скрининга в 2012 году, при этом было создано 5 центров пренатальной диагностики (ЦПД), референсным центром был назначен ЦПД при медико-генетической консультации (МГК) Республиканской клинической больницы (РКБ). Чувствительность комбинированного пренатального скрининга в период 2012-2014 гг.составила 80%, а это значит, что 20% плодов с ХА «проскальзывали» через фильтр пренатального скрининга. Согласно мировым данным, чувствительность комбинированного пренатального скрининга, в большинстве развитых европейских стран, составляет 90-95%). Повысить чувствительность, а также диагностировать ложноотрицальные случаи во II и III триместре беременности, до рождения ребенка, было основной задачей ЦПД при ГАУЗ «РКБ МЗ РТ».The Republic of Tatarstan entered the prenatal screening program in 2012, while 5 centers for prenatal diagnostics (CPD) were created, the CPD at the medical genetic consultation (MGC) of the Republican Clinical Hospital (RCH) was appointed as a reference center. The sensitivity of combined prenatal screening in the period 2012-2014 was 80%, which means that 20% of fetuses with CA “slipped” through the prenatal screening filter. According to world data, the sensitivity of combined prenatal screening, in most developed European countries, is 90-95%). To increase sensitivity, as well as to diagnose false-negative cases in the II and III trimester of pregnancy, before the birth of a child, was the main task of the CPE at GAUZ "RCH MH RT".

Анализ ложноотрицательных результатов за 2012 год показал, что наиболее часто диагностируемая, в то же время наиболее часто пропускаемая, хромосомная аномалия - это синдром Дауна (СД), доля которого составляет 54,6% среди всех ХА по результату комбинированного пренатального скрининга. Так при соблюдении протокола ультразвукового исследования плода по модулю FMF, а также при более внимательной интерпретации данных биохимического скрининга, и выделении беременных группы среднего риска, удалось бы выявить СД у плода в пренатальном периоде, практически, в половине пропущенных случаев. Такой результат нацелил ЦПД при медико-генетической консультации ГАУЗ «РКБ МЗ РТ» на более глубокую работу в этом направлении, что привело к разработке алгоритма диагностики на основании критериев, выявленных, и валидизированных, в рамках настоящего исследования.The analysis of false negative results for 2012 showed that the most frequently diagnosed, at the same time, the most often overlooked chromosomal abnormality is Down's syndrome (DM), whose share is 54.6% among all CA according to the result of combined prenatal screening. So, if the protocol for ultrasound examination of the fetus by the FMF module was followed, as well as with a more careful interpretation of the biochemical screening data, and the identification of pregnant women in the middle-risk group, it would be possible to detect diabetes in the fetus in the prenatal period, in almost half of the missed cases. This result directed the CPD during the medical genetic consultation of the State Autonomous Healthcare Institution "RCH MH RT" to a deeper work in this direction, which led to the development of a diagnostic algorithm based on the criteria identified and validated within the framework of this study.

По результатам ретроспективного анализа ложноотрицательных результатов, ошибочное распределение в группы низкого риска связано с отсутствием эхографических маркеров - в 23 случаях (33,3%), биохимических маркеров - в 6 случаях (8,7%), одновременное отсутствие ультразвуковых и биохимических маркеров - в 26 случаях (37,6%), неточное соблюдение врачами УЗД алгоритма диагностики - в 14 случаях (20,3%). Таким образом, стало понятно, что необходим поиск, и более тщательное изучение эхографических маркеров в этой группе, а биохимические маркеры - наиболее точные, и постоянные, показатели, независимые от субъективных факторов. В связи с этим, в 2014 г. было принято решение проводить аудит-дополнительное ультразвуковое обследование в ЦПД РКБ беременным средней группы риска, имеющим показатель 1:100-1:987 по результатам комбинированного пренатального скрининга, у которых есть какой-либо из нижеуказанных биохимических маркеров:According to the results of a retrospective analysis of false negative results, the erroneous distribution into low-risk groups is associated with the absence of echographic markers - in 23 cases (33.3%), biochemical markers - in 6 cases (8.7%), the simultaneous absence of ultrasound and biochemical markers - in 26 cases (37.6%), inaccurate observance of the diagnostic algorithm by ultrasound doctors - in 14 cases (20.3%). Thus, it became clear that a search and a more thorough study of echographic markers in this group is necessary, and biochemical markers are the most accurate and constant indicators, independent of subjective factors. In this regard, in 2014, it was decided to conduct an audit-additional ultrasound examination at the central hospital of the RCH for pregnant women of average risk group, having an indicator of 1: 100-1: 987 according to the results of combined prenatal screening, who have any of the following biochemical markers:

1. высокий уровень βХГЧ МоМ - более 1.7МоМ1.high level of β-hCG MoM - more than 1.7 MoM

2. низкий уровень РАРР-АМоМ - менее 0,5 МоМ2.low level of PAPP-AMoM - less than 0.5 MoM

3. соотношение βХГЧ МоМ/ РАРР-АМоМ - более 2:13. β-hCG MoM / PAPP-AMoM ratio is more than 2: 1

4. βХГЧ МоМ и РАРР-А МоМ - менее 0.5 МоМ4. βHCG MoM and PAPP-A MoM - less than 0.5 MoM

Это дополнительное обследование позволяет выявить хромосомные аномалии у плода из числа беременных, которые изначально были распределены в группу низкого риска. Для уточнения уровней отсечения «cut-off» для каждого из указанных признаков, было проведено исследование по типу «случай-контроль», где для каждого патологического «случая» подбирался свой «контроль» из нормы. Контроли соответствовали норме, как по возрасту, росту, весу, так и по сроку беременности.This follow-up examination identifies chromosomal abnormalities in a fetus who was initially classified as a low-risk pregnant woman. To clarify the cut-off levels for each of these signs, a case-control study was carried out, where for each pathological “case” its own “control” from the norm was selected. The controls corresponded to the norm, both in terms of age, height, weight, and gestational age.

Данные чувствительности, специфичности и AUC, при заданном cut-off всех 4-х маркеров, обобщены в таблице.Sensitivity, specificity and AUC data for a given cut-off of all 4 markers are summarized in the table.

Целью изобретения является создание алгоритма для контингентного скрининга хромосомных аномалий у плодов беременных группы низкого риска во втором и третьем триместре беременности.The aim of the invention is to create an algorithm for contingent screening of chromosomal abnormalities in fetuses of low-risk pregnant women in the second and third trimester of pregnancy.

Сущность изобретения состоит в совокупности существенных признаков, достаточной для достижения искомого технического результата, состоящего в повышении чувствительности, точности, и достоверности диагностики хромосомных аномалий плода во втором и третьем триместре беременности, требующих после рождения длительного и дорогостоящего лечения, особого ухода, и социальной опеки. Изобретение дает возможность избежать рождения ребенка с ХА в 5-10% случаев от общего числа всех хромосомных аномалий.The essence of the invention consists in a set of essential features sufficient to achieve the desired technical result, consisting in increasing the sensitivity, accuracy, and reliability of the diagnosis of fetal chromosomal abnormalities in the second and third trimester of pregnancy, requiring long-term and expensive treatment, special care, and social care after birth. The invention makes it possible to avoid the birth of a child with CA in 5-10% of cases of the total number of all chromosomal abnormalities.

За период с 2012 г. по 2019 г. в Республике Татарстан обследовано 320242 беременных на сроке 11-14 недель. С учетом всего комплекса клинико-патологических данных, при разделении всех беременных на группы риска, нами была введена дополнительная, третья группа - группа среднего риска. В эту группу вошли беременные со значениями риска 1:100-1:987, стратегию по их ведению определяют индивидуально, с учетом всего комплекса клинико-патологических данных, с проведением индивидуальной оценки биохимических и ультразвуковых данных, с использованием архива сохраненных изображений. При наличии биохимических отклонений: повышении уровня ХГЧ более 1.7 МоМ, снижении РАРР-А ниже 0.5 МоМ, соотношении βХГЧ МоМ/ РАРР-АМоМ>2, беременной выполняют дополнительное обследование до 14 недель в референсном центре РКБ, с измерением двух дополнительных ультразвуковых маркеров: оценки кровотока через трикуспидальный клапан и кровотока в венозном протоке.For the period from 2012 to 2019, 320,242 pregnant women were examined in the Republic of Tatarstan for a period of 11-14 weeks. Taking into account the entire complex of clinical and pathological data, when dividing all pregnant women into risk groups, we introduced an additional, the third group - a group of average risk. This group included pregnant women with risk values of 1: 100-1: 987, the strategy for their management is determined individually, taking into account the entire complex of clinical and pathological data, with an individual assessment of biochemical and ultrasound data, using the archive of saved images. In the presence of biochemical abnormalities: an increase in the hCG level of more than 1.7 MoM, a decrease in PAPP-A below 0.5 MoM, a β-hCG MoM / PAPP-AMoM ratio> 2, an additional examination is performed for the pregnant woman up to 14 weeks in the RCH reference center, with the measurement of two additional ultrasound markers: estimates blood flow through the tricuspid valve; and blood flow into the ductus venosus.

При повышении риска ХА у плода в результате перерасчета риска, в группе среднего риска беременных информируют о показании к проведению инвазивной пренатальной диагностики (ИПД). При сохранении среднего риска беременной проводят ультразвуковое исследование плода во 2 триместре, на сроке 19-20 недель, также в референсном центре МГК РКБ.With an increase in the risk of CA in the fetus as a result of risk recalculation, in the middle-risk group, pregnant women are informed about the indication for invasive prenatal diagnosis (IPD). While maintaining the average risk of a pregnant woman, an ultrasound examination of the fetus is performed in the 2nd trimester, for a period of 19-20 weeks, also at the reference center of the Moscow City Clinical Hospital.

На основании указанных критериев был разработан диагностический алгоритм контингентного скрининга для выявления ложноотрицательных случаев синдрома Дауна у плода во втором и третьем триместре беременности. «Контингентным» называется скрининг, направленный на определенную группу людей, в данном случае - на контингент беременных со средним риском по синдрому Дауна у плода.Based on these criteria, a diagnostic algorithm for contingent screening was developed to detect false-negative cases of Down syndrome in the fetus in the second and third trimesters of pregnancy. “Contingent” is a screening aimed at a specific group of people, in this case, a contingent of pregnant women with an average risk of Down syndrome in the fetus.

В 2015 г., после внедрения нашего диагностического алгоритма, было отмечено снижение частоты ложноотрицательных результатов в Республике Татарстан с 20% до 10%.In 2015, after the implementation of our diagnostic algorithm, there was a decrease in the frequency of false negative results in the Republic of Tatarstan from 20% to 10%.

Благодаря постоянному, систематическому применению данного алгоритма с 2014 по 2019 гг., в группе среднего и низкого риска, во втором и третьем триместре беременности, были выявлены следующие хромосомные аномалии у плода: синдром Дауна-33, синдром Эдвардса-3, синдром Патау-3, синдром Тернера-1, триплоидии-3, синдром Вольфа-Хиршхорна-1, другие трисомии-3, делеция аутосом-1, а также врожденные пороки развития плода и генетические синдромы.Due to the constant, systematic application of this algorithm from 2014 to 2019, in the group of medium and low risk, in the second and third trimesters of pregnancy, the following chromosomal abnormalities in the fetus were identified: Down syndrome-33, Edwards syndrome-3, Patau-3 syndrome , Turner syndrome-1, triploidy-3, Wolf-Hirschhorn syndrome-1, other trisomies-3, deletion of autosomes-1, as well as congenital malformations of the fetus and genetic syndromes.

Некоторые хромосомные аномалии, такие как, сбалансированные транслокации, аномалии половых хромосом, а также аномалии развития плода, не сопровождающиеся серьезными нарушениями развития, диагностировались пренатально благодаря нашему алгоритму. В этих случаях семьи, ожидающие ребенка, получают медико-генетическое консультирование, при необходимости проводится пренатальный консилиум.Some chromosomal abnormalities, such as balanced translocations, sex chromosome abnormalities, and fetal abnormalities not accompanied by serious developmental disorders, were diagnosed prenatally using our algorithm. In these cases, families expecting a child receive medical genetic counseling, and if necessary, a prenatal consultation is held.

Сущность способа выявления хромосомных аномалий у плодов беременных группы низкого риска по результатам комбинированного пренатального скрининга во втором и третьем триместре беременности включает проведение комбинированного пренатального скринингана сроке 11-14 недель беременности, и классификацию на группы риска по хромосомным аномалиям. Из группы низкого риска выделяют группу среднего риска беременных, у которых риск развития хромосомных аномалий находится в пределах 1:100 -1:987, в этой группе проводят аудит протоколов комбинированного скрининга, оценку архива сохраненных изображений и биохимических маркеров, анализируют 4 маркера: β-ХГЧ>1,7 МоМ; РАРР-А≤0.59 МоМ; β-ХГЧ/РАРР-А>2; β-ХГЧ и РАРР-А<0,5 МОМ, и если нет ни одного из упомянутых маркеров, и соблюдены все критерии ультразвуковой диагностики, то риск считают низким, маршрутизация в таких случаях соответствует группе низкого риска. При наличии хотя бы одного из упомянутых маркеров, или неточном соблюдении критериев УЗИ, выполняют перерасчет риска с учетом измерений двух дополнительных ультразвуковых маркеров: оценки кровотока через трикуспидальный клапан и кровотока в венозном протоке. Если при этом риск оказывается высоким, то при сроке беременности до 14 недель показана инвазивная пренатальная диагностика - биопсия ворсин хориона; если риск определяют как средний, то беременную на сроках 19-21 недель обследуют квалифицированные эксперты в центре пренатальной диагностики (ЦПД). При выявлении маркеров ХА во втором триместре, показана инвазивная пренатальная диагностика - амниоцентез.The essence of the method for detecting chromosomal abnormalities in low-risk pregnant women based on the results of combined prenatal screening in the second and third trimesters of pregnancy includes combined prenatal screening at 11-14 weeks of gestation, and classification into risk groups for chromosomal abnormalities. From the low-risk group, a group of medium-risk pregnant women is distinguished, in whom the risk of developing chromosomal abnormalities is in the range of 1: 100-1: 987, in this group they conduct an audit of the combined screening protocols, an assessment of the archive of saved images and biochemical markers, 4 markers are analyzed: β- HCG> 1.7 MoM; PAPP-A≤0.59 MoM; β-hCG / PAPP-A> 2; β-hCG and PAPP-A <0.5 IOM, and if none of the mentioned markers are present, and all ultrasound diagnostic criteria are met, then the risk is considered low, routing in such cases corresponds to the low-risk group. In the presence of at least one of these markers, or inaccurate compliance with the ultrasound criteria, the risk is recalculated taking into account the measurements of two additional ultrasound markers: an assessment of blood flow through the tricuspid valve and blood flow in the venous duct. If the risk is high, then with a gestational age of up to 14 weeks, invasive prenatal diagnosis is indicated - chorionic villus sampling; if the risk is determined as average, then the pregnant woman at the age of 19-21 weeks is examined by qualified experts at the center of prenatal diagnosis (CPD). If CA markers are detected in the second trimester, invasive prenatal diagnostics - amniocentesis - is indicated.

Выделение группы среднего риска беременных из группы низкого риска, у которых риск развития хромосомных аномалий находится в пределах 1:100-1:987, с уровенем отсечения «cut-off», соответствующим оптимальному сочетанию полученных нами данных чувствительности и специфичности, приведенными в таблице, проведение в этой группе аудита протоколов комбинированного скрининга, оценки архива сохраненных изображений и биохимических маркеров, позволяет выявить истинно-положительные случаи до 14 недель беременности, и своевременно назначить инвазивную пренатальную диагностику (биопсия ворсин хориона) для ранней диагностика ХА у плода, что повышает чувствительность пренатального скрининга.Isolation of the middle-risk group of pregnant women from the low-risk group, in whom the risk of developing chromosomal abnormalities is in the range of 1: 100-1: 987, with the cut-off level corresponding to the optimal combination of the sensitivity and specificity data obtained by us, given in the table, conducting an audit of the combined screening protocols in this group, evaluating the archive of saved images and biochemical markers, makes it possible to identify true-positive cases up to 14 weeks of pregnancy, and promptly prescribe invasive prenatal diagnostics (chorionic villus sampling) for early diagnosis of CA in the fetus, which increases the sensitivity of prenatal screening.

Проведение в группе среднего риска беременных аудита протоколов комбинированного скрининга и оценки архива сохраненных изображений позволяет снизить вероятность диагностической ошибки.Conducting an audit of the combined screening protocols and evaluation of the archive of saved images in the group of medium-risk pregnant women can reduce the likelihood of a diagnostic error.

Наличие хотя бы одного из маркеров: β-ХГЧ>1,7 МоМ; РАРР-А≤0.59 МоМ; β-ХГЧ/РАРР-А>2; β-ХГЧ и РАРР-А<0,5 МОМ, выполнение перерасчета риска с учетом двух дополнительных ультразвуковых маркеров таких, как оценка кровотока через трикуспидальный клапан и кровотока в венозном протоке, позволяет повысить точность и достоверность пренатального скрининга.The presence of at least one of the markers: β-hCG> 1.7 MoM; PAPP-A≤0.59 MoM; β-hCG / PAPP-A> 2; β-hCG and PAPP-A <0.5 IOM, performing risk recalculation taking into account two additional ultrasound markers, such as assessing blood flow through the tricuspid valve and blood flow in the venous duct, improves the accuracy and reliability of prenatal screening.

Проведение ультразвукового обследования беременных на сроках 19-21 недели экспертами ЦПД, при определении риска ХА как среднего, обеспечивает наиболее квалифицированный подход, снижение вероятности диагностической ошибки, и обоснованное назначение инвазивной диагностики (амниоценетеза).Conducting ultrasound examination of pregnant women at 19-21 weeks by CPP experts, when determining the risk of CA as an average, provides the most qualified approach, a decrease in the likelihood of a diagnostic error, and a reasonable appointment of invasive diagnostics (amniocentesis).

Анализ 4 маркеров: β-ХГЧ>1,7 МоМ; РАРР-А≤0.59 МоМ; β-ХГЧ/РАРР-А>2; β-ХГЧ и РАРР-А<0,5 МОМ, при наличии риска ХА у плода меньше, чем 1:987, позволяет своевременно диагностировать 5-10% ложно-отрицательных случаев с ХА у плода. Отсутствие маркеров говорит о низком уровне риска.Analysis of 4 markers: β-hCG> 1.7 MoM; PAPP-A≤0.59 MoM; β-hCG / PAPP-A> 2; β-hCG and PAPP-A <0.5 IOM, in the presence of the risk of CA in the fetus is less than 1: 987, makes it possible to timely diagnose 5-10% of false-negative cases with CA in the fetus. The absence of markers indicates a low level of risk.

Способ поясняют приведенные иллюстрации.The method is illustrated by the following illustrations.

На фиг. 1 приведен график, отражающий процентную долю случаев, на примере наиболее часто встречающей ХА - синдрома Дауна, выявленных постнатально, среди всех случаев СД у плода за период 2012-2019 гг.FIG. 1 shows a graph reflecting the percentage of cases, using the example of the most common CA - Down syndrome, identified postnatally, among all cases of diabetes in the fetus for the period 2012-2019.

фиг. 2 - фиг. 4 иллюстрируют клинический пример 1, где:fig. 2 to FIG. 4 illustrate clinical example 1, where:

На фиг. 2 - приведен первичный протокол комбинированного пренатального скрининга хромосомных аномалий плода беременной И.;FIG. 2 - shows the primary protocol of combined prenatal screening of chromosomal abnormalities of the fetus of pregnant I .;

На фиг. 3 - эхограмма измерения толщины воротникового пространства и оценка носовой кости у плода, полученная экспертом референсного центра;FIG. 3 - echogram of measurement of the thickness of the collar space and assessment of the nasal bone in the fetus, obtained by an expert at the reference center;

На фиг. 4 - протокол перерасчета риска у плода до 14-й недели беременности. Высокий риск синдрома Дауна у плода.FIG. 4 - protocol for recalculating the risk in the fetus before the 14th week of pregnancy. High risk of Down syndrome in the fetus.

фиг. 5 - фиг. 9 иллюстрируют клинический пример 2, где:fig. 5 to FIG. 9 illustrate clinical example 2, where:

На фиг. 5 - приведен первичный протокол комбинированного пренатального скрининга хромосомных аномалий плода. Группа среднего риска у плода с синдромом Эдвардса;FIG. 5 shows the primary protocol for combined prenatal screening of fetal chromosomal abnormalities. Medium-risk group in a fetus with Edwards syndrome;

На фиг. 6 - эхограмма перимембранозного дефекта межжелудочковой перегородки во втором триместре беременности у плода;FIG. 6 - echogram of the perimembranous interventricular septal defect in the second trimester of pregnancy in the fetus;

На фиг. 7 - эхограмма кист сосудистых сплетений у плода во втором триместре;FIG. 7 - echogram of vascular plexus cysts in the fetus in the second trimester;

На фиг. 8 - эхограмма гипоплазии носа у плода во втором триместре;FIG. 8 - echogram of nasal hypoplasia in the fetus in the second trimester;

На фиг. 9 - эхограмма аномального положения кистей у плода во втором триместре.FIG. 9 - echogram of the abnormal position of the hands of the fetus in the second trimester.

фиг. 10-12 иллюстрируют клинический пример 3, где:fig. 10-12 illustrate clinical example 3, where:

На фиг. 10 - первичный протокол комбинированного пренатального скрининга хромосомных аномалий плода. Группа среднего риска у плода с синдромом Дауна;FIG. 10 is the primary protocol for combined prenatal screening for fetal chromosomal abnormalities. Medium risk group in a fetus with Down syndrome;

На фиг. 11 - эхограмма преназального отека и гипоплазии носа у плода во втором триместре;FIG. 11 - echogram of prenasal edema and hypoplasia of the nose in the fetus in the second trimester;

На фиг. 12 - эхограмма утолщения шейной складки у плода во втором триместре.FIG. 12 - echogram of a thickening of the cervical fold in the fetus in the second trimester.

Способ применяют следующим образом.The method is applied as follows.

После завершения комбинированного пренатального скрининга, в группе беременных низкого риска по ХА проводят классификацию с выделением группы среднего риска беременных, у которых риск развития хромосомных аномалий плода находится в промежутке 1:100 -1:987. В этой группе проводят аудит протоколов комбинированного скрининга, оценку архива сохраненных изображений и биохимических маркеров, анализируют 4 маркера: β-ХГЧ>1,7 МоМ; РАРР-А≤0.59 МоМ; β-ХГЧ/РАРР-А>2; β-ХГЧ и РАРР-А<0,5 МОМ. Если упомянутые маркеры отсутствуют, и соблюдены критерии ультразвуковой диагностики, то риск считают низким, и маршрутизация такой беременной соответствует группе низкого риска.After the completion of combined prenatal screening, in the group of low-risk pregnant women for CA, a classification is carried out with the allocation of a group of average risk of pregnant women in whom the risk of developing fetal chromosomal abnormalities is in the range of 1: 100-1: 987. In this group, the combined screening protocols are audited, the archive of stored images and biochemical markers is assessed, 4 markers are analyzed: β-hCG> 1.7 MoM; PAPP-A≤0.59 MoM; β-hCG / PAPP-A> 2; β-hCG and PAPP-A <0.5 MOM. If these markers are absent and the ultrasound diagnostic criteria are met, then the risk is considered low, and the routing of such a pregnant woman corresponds to the low-risk group.

При наличии хотя бы одного из упомянутых маркеров, или неточного соблюдения критериев УЗИ, производят перерасчет риска с учетом измерений двух дополнительных ультразвуковых маркеров: оценки кровотока через трикуспидальный клапан и кровотока в венозном протоке. Если при этом риск оказывается высоким, то при сроке беременности до 14 недель показана инвазивная пренатальная диагностика - биопсия ворсин хориона. Если риск определяют как средний, то беременную на сроках 19-21 неделя обследуют квалифицированные эксперты в центре пренатальной диагностики (ЦПД).In the presence of at least one of these markers, or inaccurate compliance with the ultrasound criteria, the risk is recalculated taking into account the measurements of two additional ultrasound markers: assessment of blood flow through the tricuspid valve and blood flow in the venous duct. If at the same time the risk is high, then with a gestational age of up to 14 weeks, invasive prenatal diagnosis is indicated - chorionic villus sampling. If the risk is determined as average, then the pregnant woman is examined by qualified experts at the Prenatal Diagnostic Center (CPD) at 19-21 weeks.

При выявлении маркеров ХА во втором триместре показана инвазивная пренатальная диагностика-амниоцентез.If CA markers are detected in the second trimester, invasive prenatal diagnosis, amniocentesis, is indicated.

Клинический пример 1Clinical example 1

Беременная И., 28 лет, прошла УЗИ плода в рамках пренатального комбинированного скрининга на сроке беременности 12 недель (КТР - 56 мм). Данные обследования (фиг. 2): ЧСС плода - 157 уд/мин, ТВП - 2,4 мм, НК определялась. Биохимические маркеры: βХГЧ (МоМ) - 1,722, РАРР-А (МоМ) - 0,600. Индивидуальный риск по синдрому Дауна у плода составил 1:372(<987). При расчете соотношения βХГЧ (МоМ) / РАРР-А (МоМ) очевидно, что соотношение составляет 2,8:1 (>2). При применении нашего диагностического алгоритма становится ясным, что у беременной средней группы риска присутствует один из классифицирующих маркеров, также обращает внимание и то, что для КТР 56 мм, ТВП находится на границе верхней нормы. При изучении архивных данных беременной было выявлено, что ультразвуковое исследование выполнялось только по основным маркерам: ТВП и наличие костей носа. Рекомендовано экспертное УЗИ с применением дополнительных эхо-маркеров: кровотока в венозном протоке и на трикуспидальном клапане.Pregnant I., 28 years old, underwent ultrasound of the fetus as part of prenatal combined screening at a gestational age of 12 weeks (CTE - 56 mm). Survey data (Fig. 2): fetal heart rate - 157 beats / min, TVP - 2.4 mm, NK was determined. Biochemical markers: β-hCG (MoM) - 1.722, PAPP-A (MoM) - 0.600. The individual risk for Down syndrome in the fetus was 1: 372 (<987). When calculating the ratio β-hCG (MoM) / PAPP-A (MoM), it is obvious that the ratio is 2.8: 1 (> 2). When applying our diagnostic algorithm, it becomes clear that a pregnant woman of the middle risk group has one of the classifying markers, and also draws attention to the fact that for a CTE of 56 mm, TVP is at the border of the upper norm. When studying the archival data of the pregnant woman, it was revealed that ultrasound examination was performed only for the main markers: TVP and the presence of nasal bones. An expert ultrasound scan was recommended using additional echo markers: blood flow in the ductus venosus and on the tricuspid valve.

Беременную обследовали в референсном центре ЦПД РКБ. При повторном ультразвуковом исследовании на сроке беременности 13 недель (КТР - 68,0 мм), были выявлены следующие данные (фиг. 3.): ЧСС - 158 уд/мин, ТВП - 3,4 мм (увеличение), НК - нормальной эхогенности, длиной 1.4 мм, что является укорочением для соответствующего КТР плода, кровоток в венозном протоке не нарушен, трикуспидальной регургитации нет. При тех же результатах биохимических маркеров программа рассчитала индивидуальный риск по СД у плода 1:8, как очень высокий (фиг. 4). После проведения ИПД (биопсия ворсин хориона) был подтвержден СД у плода - кариотип 47, ХХ+21. Решением перинатального консилиума беременной было предложено прерывание беременности по медицинским показаниям на сроке 14 недель.The pregnant woman was examined at the reference center of the Central Clinical Hospital of the RCH. Repeated ultrasound examination at 13 weeks of gestation (CTE - 68.0 mm) revealed the following data (Fig. 3.): HR - 158 beats / min, TVP - 3.4 mm (increase), NC - normal echogenicity , 1.4 mm long, which is a shortening for the corresponding fetal CTE, the blood flow in the ductus venosus is not disturbed, there is no tricuspid regurgitation. With the same results of biochemical markers, the program calculated the individual risk of diabetes in the fetus 1: 8 as very high (Fig. 4). After IPD (chorionic villus sampling), fetal diabetes was confirmed - karyotype 47, XX + 21. By the decision of the perinatal council of the pregnant woman, it was proposed to terminate the pregnancy for medical reasons at a period of 14 weeks.

Клинический пример 2Clinical example 2

Беременная Г., 27 лет, была обследована в рамках комбинированного пренатального скрининга на сроке беременности 12 недель + 1 день в ЦПД РКБ: (КТР - 55 мм). Данные обследования: ЧСС плода - 155 уд/мин, ТВП -1.6 мм. НК определялась. Биохимические маркеры: βХГЧ (МоМ) - 0,196 (<0,59), РАРР-А (МоМ) - 0,162 (<0,59). В результате получили расчетный риск по трисомии 18 (синдром Эдвардса), у данной беременной был 1:251 (средняя группа риска, фиг. 5), отмечено снижение биохимических маркеров. При проведении скрининга в референсном ЦПД РКБ рекомендовано повторное проведение УЗИ на сроке 18-19 недель в референсном центре РКБ. На сроке беременности 18 недель УЗИ плода выявило следующие маркеры ХА: задержка внутриутробного развития, перимембранозный дефект межжелудочковой перегородки (фиг. 6), кисты сосудистых сплетений (фиг. 7), гипоплазия кости носа (фиг. 8), аномальное положение кистей у плода (фиг. 9).Pregnant G., 27 years old, was examined as part of a combined prenatal screening at a gestational age of 12 weeks + 1 day at the CPD of the RCH: (CTE - 55 mm). Survey data: fetal heart rate - 155 beats / min, TVP -1.6 mm. NK was determined. Biochemical markers: β-hCG (MoM) - 0.196 (<0.59), PAPP-A (MoM) - 0.162 (<0.59). As a result, the calculated risk for trisomy 18 (Edwards syndrome) was obtained, this pregnant woman was 1: 251 (middle risk group, Fig. 5), a decrease in biochemical markers was noted. When screening in the reference CPD of the RCH, it is recommended to repeat the ultrasound scan for a period of 18-19 weeks at the reference center of the RCH. At 18 weeks gestation, fetal ultrasound revealed the following CA markers: intrauterine growth retardation, perimembranous ventricular septal defect (Fig. 6), vascular plexus cysts (Fig. 7), nasal bone hypoplasia (Fig. 8), abnormal position of the hands in the fetus ( Fig. 9).

В результате инвазивного обследования (кордоцентез) был выявлен синдром Эдвардса (трисомия в 18 паре). Беременность была прервана по медицинским показаниям в соответствии с решением пренатального консилиума на основании приказа МЗ РТ №736 от 2007 г., с согласия беременной.An invasive examination (cordocentesis) revealed Edwards syndrome (trisomy in 18 couples). The pregnancy was terminated for medical reasons in accordance with the decision of the prenatal council on the basis of the order of the Ministry of Health of the Republic of Tajikistan No. 736 of 2007, with the consent of the pregnant woman.

Клинический пример 3Clinical case 3

Беременная Ш., 41 г, прошла комбинированный пренатальный скрининг на сроке беременности 12 недель + 4 дня, КТР 61 мм. Риск низкий, по всем трисомиям, индивидуальный риск по трисомии 21 (синдром Дауна) 1:321 (фиг. 10). Ультразвуковые маркеры не были выявлены, также отсутствовали биохимические маркеры, βХГЧ (МоМ)=1,298, РАРР-А (МоМ)=0,783, в связи с чем, без показаний для перерасчета риска, беременной проведено экспертное УЗИ во втором триместре в ЦПД РКБ. УЗИ на сроке 20-21 недели беременности выявило следующие ультразвуковые маркеры ХА: Гипоплазия кости носа, утолщение преназальных тканей (фиг. 11), утолщение шейной складки (фиг. 12). Многоводие. Единственная артерия пуповины.Pregnant Sh., 41 g, underwent combined prenatal screening at a gestational age of 12 weeks + 4 days, CTE 61 mm. The risk is low, for all trisomies, the individual risk for trisomy 21 (Down's syndrome) is 1: 321 (Fig. 10). Ultrasound markers were not identified, there were also no biochemical markers, β-hCG (MoM) = 1.298, PAPP-A (MoM) = 0.783, and therefore, without indications for recalculating the risk, the pregnant woman underwent an expert ultrasound scan in the second trimester at the CPD of the RCH. Ultrasound at 20-21 weeks of gestation revealed the following ultrasound markers of CA: Hypoplasia of the nasal bone, thickening of the prenasal tissues (Fig. 11), thickening of the cervical fold (Fig. 12). Polyhydramnios. The only artery of the umbilical cord.

В результате инвазивного обследования (кордоцентез) был выявлен синдром Дауна (трисомия в 21 паре). Беременность была прервана в соответствии с решением пренатального консилиума на основании приказа МЗ РФ №736 от 2007 г.An invasive examination (cordocentesis) revealed Down's syndrome (trisomy in 21 couples). The pregnancy was terminated in accordance with the decision of the prenatal council on the basis of the order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 736 of 2007.

Источники информацииSources of information

1. Жученко Л.А., Андреева Е.Н., Воскобоева Е.Ю. Реализация мероприятий Национального проекта "Пренатальная (дородовая) диагностика нарушений развития ребенка" в Московской области // Российский вестник акушера-гинеколога. 2013. Т. 13(4). С. 6-12.1. Zhuchenko L.A., Andreeva E.N., Voskoboeva E.Yu. Implementation of the activities of the National Project "Prenatal (prenatal) diagnosis of developmental disorders of the child" in the Moscow region // Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2013.Vol. 13 (4). S. 6-12.

2. Николаидес К., Михайлов А., Некрасова Е. Ультразвуковое Исследование В 11-13+6 Недель Беременности // Пер. САнгл. 2007. С. 144; 187.2. Nikolaides K., Mikhailov A., Nekrasova E. Ultrasound examination at 11-13 + 6 weeks of pregnancy // Per. Sangl. 2007.S. 144; 187.

3. Емельяненко Е.С.Концепция пренатальной диагностики / Е.С. Емельяненко // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. - 2019. - Т. 7. - №3 - С. 14-20.3. Emelianenko E.S. The concept of prenatal diagnosis / E.S. Emelianenko // Obstetrics and Gynecology: News. Opinions. Training. - 2019. - T. 7. - No. 3 - S. 14-20.

3. Демикова, Н.С. Динамика частоты трисомии 21 (синдрома Дауна) в регионах российской федерации за 2011-2017 гг. / Н.С. Демикова, М.А. Полольная, А.С.Лапина, Н.Н. Володин // Педиатрия - 2019. - Т. 98. - №2 (24). - С. 79.3. Demikova, N.S. Dynamics of the frequency of trisomy 21 (Down's syndrome) in the regions of the Russian Federation for 2011-2017 / N.S. Demikova, M.A. Pololnaya, A.S. Lapina, N.N. Volodin // Pediatrics - 2019. - T. 98. - No. 2 (24). - S. 79.

Claims (2)

1. Способ выявления хромосомных аномалий (ХА) у плодов беременных группы низкого риска по результатам комбинированного пренатального скрининга во втором и третьем триместре беременности, включающий проведение комбинированного пренатального скрининга на сроке 11-14 недель беременности и классификацию на группы риска по хромосомным аномалиям, отличающийся тем, что из группы низкого риска выделяют группу среднего риска беременных, у которых риск развития хромосомных аномалий находится в промежутке 1:100-1:987, в этой группе проводят аудит протоколов комбинированного скрининга, оценку архива сохраненных изображений и биохимических маркеров, анализируют 4 маркера: β-ХГЧ>1,7 МоМ; РАРР-А≤0.59 МоМ; β-ХГЧ/РАРР-А>2; β-ХГЧ и РАРР-А<0,5 МоМ, и при отсутствии упомянутых маркеров и точном соблюдении критериев ультразвуковой диагностики, риск ХА считают низким, маршрутизация беременной в таких случаях соответствует группе низкого риска.1. A method for detecting chromosomal abnormalities (CA) in low-risk pregnant women based on the results of combined prenatal screening in the second and third trimester of pregnancy, including conducting combined prenatal screening at 11-14 weeks of gestation and classification into risk groups for chromosomal abnormalities, differing in that that from the low-risk group a group of average risk of pregnant women is distinguished, in whom the risk of developing chromosomal abnormalities is in the range of 1: 100-1: 987, in this group they conduct an audit of the combined screening protocols, an assessment of the archive of saved images and biochemical markers, 4 markers are analyzed: β-hCG> 1.7 MoM; PAPP-A≤0.59 MoM; β-hCG / PAPP-A> 2; β-hCG and PAPP-A <0.5 MoM, and in the absence of these markers and strict adherence to the ultrasound diagnostic criteria, the risk of CA is considered low, the routing of a pregnant woman in such cases corresponds to a low-risk group. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при наличии хотя бы одного из упомянутых маркеров или при неточном соблюдении критериев УЗИ, производят перерасчет риска ХА с учетом измерений двух дополнительных ультразвуковых маркеров: оценки кровотока через трикуспидальный клапан и кровотока в венозном протоке, и если при этом риск оказывается высоким, то при сроке беременности до 14 недель беременной показана инвазивная пренатальная диагностика - биопсия ворсин хориона, если риск определяют как средний, то беременную на сроках 19-21 неделя обследуют квалифицированные эксперты в ЦПД, и при выявлении маркеров ХА во втором триместре показана инвазивная пренатальная диагностика - амниоцентез.2. The method according to claim 1, characterized in that in the presence of at least one of the mentioned markers or in case of inaccurate compliance with the ultrasound criteria, the risk of CA is recalculated taking into account the measurements of two additional ultrasound markers: assessment of blood flow through the tricuspid valve and blood flow in the venous duct, and if the risk is high, then with a gestational age of up to 14 weeks, an invasive prenatal diagnosis is indicated - chorionic villus biopsy, if the risk is determined as medium, then the pregnant woman is examined by qualified experts at the CPP at 19-21 weeks, and if CA markers are detected in the second trimester, invasive prenatal diagnosis is indicated - amniocentesis.

Images