RU2760682C2 - Стабилизаторы тучных клеток лечения гиперцитокинемии и вирусной инфекции - Google Patents
Стабилизаторы тучных клеток лечения гиперцитокинемии и вирусной инфекции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2760682C2 RU2760682C2 RU2019110150A RU2019110150A RU2760682C2 RU 2760682 C2 RU2760682 C2 RU 2760682C2 RU 2019110150 A RU2019110150 A RU 2019110150A RU 2019110150 A RU2019110150 A RU 2019110150A RU 2760682 C2 RU2760682 C2 RU 2760682C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- subject
- hypercytokinemia
- influenza
- compound
- mast cell
- Prior art date
Links
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 title claims abstract description 59
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 59
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims description 20
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims description 20
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 46
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 44
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- IYSYPCSSDZBWHN-UHFFFAOYSA-N Nor-ketotifen Chemical compound C1=2C=CSC=2C(=O)CC2=CC=CC=C2C1=C1CCNCC1 IYSYPCSSDZBWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 31
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 28
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical group CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims description 8
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 3
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 206010022005 Influenza viral infections Diseases 0.000 claims 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 12
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 54
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 31
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 31
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 30
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 29
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 20
- -1 olopatadin Chemical compound 0.000 description 19
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 17
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 3
- RFUCJKFZFXNIGB-ZBBHRWOZSA-N (1s,2s,3s,4r)-3-[(1s)-1-acetamido-2-ethylbutyl]-4-(diaminomethylideneamino)-2-hydroxycyclopentane-1-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1N=C(N)N RFUCJKFZFXNIGB-ZBBHRWOZSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012728 immediate-release (IR) tablet Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123734 Endonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000371980 Influenza B virus (B/Shanghai/361/2002) Species 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N Laninamivir Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O QNRRHYPPQFELSF-CNYIRLTGSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000351643 Metapneumovirus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical class C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- INQLNSVYIFCUML-QZTLEVGFSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(4-carbamoyl-1,3-thiazol-2-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=N1 INQLNSVYIFCUML-QZTLEVGFSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical class CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006026 co-polymeric resin Polymers 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028327 extreme fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000037801 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950004244 laninamivir Drugs 0.000 description 1
- UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N laninamivir octanoate hydrate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]1OC(C(O)=O)=C[C@H](N=C(N)N)[C@H]1NC(C)=O UKTIJASCFRNWCB-RMIBSVFLSA-N 0.000 description 1
- 229950005327 laninamivir octanoate hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 1
- HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N pemirolast Chemical compound CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C=1N=NNN=1 HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004439 pemirolast Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229940118771 rapivab Drugs 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229940061374 relenza Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940080796 surfaxin Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1018—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения, облегчения или профилактики гиперцитокинемии у субъекта, нуждающегося в этом, и включает введение субъекту терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества соединения, стабилизирующего тучные клетки, таким образом, для лечения, облегчения или профилактики гиперцитокинемии, где соединение, стабилизирующее тучные клетки, представляет собой норкетотифен или его фармацевтически приемлемую соль. Также представлены способ лечения, облегчения или профилактики нарушения, связанного с гиперцитокинемией, и способ лечения, облегчения или профилактики лихорадки у субъекта. Техническим результатом группы изобретений является обеспечение более эффективного способа, способствующего уравновешиванию ингибирования слишком сильного иммунного ответа организма и обеспечения слишком малого ответа для обеспечения лечения, которое позволяет решать обе проблемы: исходное состояние, на которое реагирует организм (то есть инфекция), и возникающая в результате гиперцитокинемия. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 ил.
Description
Заявление о приоритете
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США, серийный номер 62/385021, поданной 8 сентября 2016 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
[0002] Настоящее изобретение относится к способам лечения гиперцитокинемии и вирусных инфекций и других нарушений, связанных с гиперцитокинемией, с использованием соединения, стабилизирующего тучные клетки, необязательно в комбинации с противовирусным средством или другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к композициям и дозированным формам, содержащим средства, стабилизирующие тучные клетки, необязательно с противовирусным средством или другим терапевтическим средством.
Предпосылки создания изобретения
[0003] Тучные клетки представляют собой уникальные гемопоэтические клетки, которые находятся только в тканях, а не в кровотоке. Они являются стражами, постоянно находящимися в поисках инвазивных организмов, токсичных молекул и повреждения ткани. Когда тучные клетки сталкиваются с такими патогенами или повреждениями, они высвобождают поток медиаторов; эти медиаторы представляют собой смесь низкомолекулярных эффекторов (таких как гистамин), протеаз, липидных сигнальных молекул (простагландинов) и цитокинов. Процесс высвобождения этих медиаторов обычно называется «дегрануляцией».
[0004] Высвобождение медиаторов посредством дегрануляции приводит к привлечению широкого спектра иммунных клеток к участку высвобождения медиатора для борьбы с нарушителем. Этот процесс также вызывает локализованное воспаление для ограничения движения любой инфекции или токсина. Контролируемый воспалительный ответ на чужеродные вещества позволяет организму предотвращать распространение токсинов в соседние ткани, ограничивая повреждение в одной области, и является желательным. После того, как токсин был нейтрализован, нормальным ответом для организма является начало активного разрешения воспалительной реакции (ROI). Это приводит к выходу рекрутированных иммунных клеток из поврежденной ткани, ремоделированию ткани, уменьшению отека и, наконец, полному заживлению.
[0005] В некоторых случаях это нормальное развитие ответа пропорционального воспалительного ответа не приводит к устранению нарушения. Это может привести либо к хроническому состоянию воспаления, либо к чрезмерно сильной реакции медиаторов, которая непропорциональна явлению инвазии. Последняя ситуация была названа «цитокиновым штормом» или гиперцитокинемией. Чрезвычайно высокий уровень воспалительных цитокинов и медиаторов, который не устранен, вреден для хозяина и может привести к смерти, особенно если быстропротекающая реакция происходит в легких. Наиболее повреждающие аспекты и симптомы многих заболеваний являются прямым результатом гиперцитокинемии, в отличие от нарушений от исходного заболевания.
[0006] Современные способы лечения состояний, которые вызывают гиперцитокинемию, обычно не делают ничего для улучшения непрерывного продуцирования медиаторов воспаления, которые сохраняют это состояние. Эти состояния обычно лечат с помощью вмешательств, нацеленных на патоген, вызывающий ответ, или с помощью антагонистов к одному конкретному медиатору воспаления. В то время как очень важно для патогенных микроорганизмов быть нейтрализованными, при большинстве заболеваний, которые вызывают гиперцитокинемию, проблема заключается не в патогене, а в чрезмерно сильной реакции организма на патоген, вызываемой дюжиной или более медиаторами воспаления.
[0007] Тем не менее, подавление иммунной системы само по себе недостаточно для лечения этих состояний. На самом деле, есть доказательства того, что в некоторых случаях лечение пациентов кортикостероидами для уменьшения воспаления повышает смертность. Кортикостероиды являются очень мощными супрессорами врожденной и адаптивной иммунной системы. «Отключение» всех аспектов иммунного ответа во время инфекции не допускает клиренс патогена. Таким образом, необходимо найти баланс между чрезмерно сильным иммунным ответом и слишком малым ответом.
[0008] Вирусы гриппа представляют собой родственные серии вирусов в семействе Orthomyxoviridae. Были описаны три типа (типы A, B или C), и все они являются отрицательно полярными одноцепочечными сегментированными РНК-вирусами. Типы A и B являются значимыми с медицинской точки зрения для здоровья человека, причем тип A является причиной более тяжелого заболевания. Вирусы типа А обычно встречаются у диких птиц и лишь в редких случаях вызывают заболевания у их хозяина. Подтипы гриппа А обычно вызывают волны заболеваний гриппом человека по всему миру с далеко идущими последствиями для здоровья и экономики. В США ежегодно около 30000 человек умирают от гриппа или осложнений, вызванных гриппозной инфекцией. Оценки экономического воздействия в США превышают прямые затраты на медицинское обслуживание и потерю работы более 80 миллиардов долларов в год. Грипп обычно заражает людей через дыхательные пути, хотя есть также сообщения о том, что инфекция может попасть через глаза.
[0009] Грипп индуцирует быстрый цитокиновый ответ у людей, обычно обнаруживаемый в течение нескольких часов после заражения. Важно отметить, что тяжесть каждого случая гриппа напрямую связана с уровнями индуцированных цитокинов. Это хорошо известно специалистам в данной области и было задокументировано по многим различным штаммам гриппа. Что особенно поражает в заболевании, вызванном гриппом, так это то, что тяжесть заболевания зависит от штамма вируса и индивидуума. Например, большинство ежегодных случаев гриппа вызваны штаммом H1N1. В то время как многие люди инфицированы, тяжесть заболевания колеблется от отсутствия симптомов до смерти. В нормальный сезон сезонного гриппа H1N1 в США около 20% населения болеют (60 миллионов человек), 200000 из них госпитализируют и около 30000 человек умирают каждый год (около 0,05% смертности). При вспышках с участием высокопатогенных штаммов вируса (например, H5N1) от 30% до 60% случаев заканчиваются смертельным исходом. Хотя это указывает на то, что вирус является основной причиной тяжести заболевания, причина, по которой у людей проявляется более тяжелое или смертельное заболевание, одинакова для любого штамма: тяжелобольные люди имеют чрезвычайно высокие уровни цитокинов, независимо от штамма вируса. Таким образом, проблема на самом деле не в самом вирусе, а в реакции организма на вирус. При более вирулентных штаммах большая часть людей будет испытывать гиперцитокинемию. Тем не менее, эта гиперцитокинемия ничем не отличается от той, которая наблюдается у небольшой части людей, испытывающих те же симптомы от менее вирулентного штамма.
[0010] Было показано, что стабилизаторы тучных клеток, такие как кетотифен и кромолин (хромогликат натрия), ингибируют дегрануляцию тучных клеток и вызванное этим высвобождение медиаторов, таких как гистамин, фактор некроза опухоли (TNF-α), простагландины, лейкотриены, интерлейкины и другие цитокины. Эти эффекты не могут быть ограничены тучными клетками и могут иметь более широкий эффект снижения высвобождения воспалительных цитокинов во многих типах клеток. Эти соединения, однако, не влияют на адаптивную иммунную систему и позволяют выводить из организма антигены на основе антител, по существу, как обычно. Оба эти соединения используются для лечения хронических заболеваний. Кромолин был обнаружен и использовался в качестве ингаляционного лечения астмы. Кетотифен был открыт как H1-антигистаминное средство и широко используется в составах глазных капель для лечения воспаления глаз. Он также был разработан в качестве перорального лечения астмы, хотя это, кажется, занимает несколько недель, чтобы оказать существенное влияние на хроническую астму. Было показано, что кетотифен и в меньшей степени кромолин увеличивают выживаемость мышей в модели инфекция гриппа (Hu et al., Mast Cell-Induced Lung Injury in Mice Infected with H5N1 Influenza Virus, J. Virol. 86(6):3347 (2012); Han et al., The therapeutic effects of sodium cromoglycate against influenza A virus H5N1 in mice, Influenza and Other Respiratory Viruses 10(1):57 (2016)). В случае кетотифена его комбинировали с осельтамивиром, и влияние на выживаемость увеличивалось, когда соединения объединяли.
[0011] Настоящее изобретение преодолевает недостатки в данной области, предоставляя композиции и способы лечения гиперцитокинемии и связанных с ней нарушений.
Сущность изобретения
[0012] Настоящее изобретение относится к разработке способов лечения для подавления гиперцитокинемии с целью успешного вмешательства в случаях цитокинового шторма. Настоящее изобретение обеспечивает более эффективный способ, способствующий уравновешиванию ингибирования слишком сильного иммунного ответа организма и обеспечения слишком малого ответа для обеспечения лечения, которое позволяет решать обе проблемы: исходное состояние, на которое реагирует организм (то есть инфекция) и возникающая в результате гиперцитокинемия. Это может быть достигнуто с помощью режима терапии, который подавляет врожденную иммунную систему и позволяет адаптивной иммунной системе устранять причинный патогенный микроорганизм. Альтернативно, лечение, которое подавляет врожденную иммунную систему, может быть объединено с лечением, чтобы помочь устранить проникшие частицы (например, противовирусное соединение).
[0013] Соответственно, в качестве одного аспекта изобретение предоставляет способ лечения, облегчения или профилактики гиперцитокинемии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества соединения, стабилизирующего тучные клетки, таким образом, для лечения, облегчения или профилактики гиперцитокинемии. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту дополнительного терапевтического средства, например, противовирусного средства.
[0014] Изобретение, кроме того, относится к способу лечения, облегчения или профилактики вирусной инфекции, связанной с гиперцитокинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества соединения, стабилизирующего тучные клетки, таким образом, для лечения, облегчения или профилактики вирусной инфекции. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту дополнительного терапевтического средства, например, противовирусного средства.
[0015] Изобретение, кроме того, относится к способу лечения, облегчения или профилактики нарушения, связанного с гиперцитокинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества соединения, стабилизирующего тучные клетки, таким образом, для лечения, облегчения или профилактики нарушения. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту дополнительного терапевтического средства, например, противовирусного средства.
[0016] Изобретение, кроме того, относится к способу лечения, облегчения или профилактики лихорадки у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества соединения, стабилизирующего тучные клетки, таким образом, для лечения, облегчения или профилактики лихорадки. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение субъекту дополнительного терапевтического средства, например, жаропонижающего средства.
[0017] Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей норкетотифен и фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, дополнительное терапевтическое средство.
[0018] Изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей кетотифен, дополнительное терапевтическое средство и фармацевтически приемлемый носитель.
[0019] Изобретение, кроме того, относится к лекарственным формам, включающим фармацевтические композиции по изобретению.
[0020] Настоящее изобретение более подробно поясняется на чертежах в настоящем документе и в описании, приведенном ниже.
Краткое описание чертежей
[0021] На фиг. 1 показаны расчетные уровни кетотифена в сыворотке у субъекта при нескольких различных режимах дозирования.
Подробное описание изобретения
[0022] Настоящее изобретение может быть воплощено в различных формах и не должно рассматриваться как ограниченное вариантами осуществления, изложенными в настоящем документе. Скорее, эти варианты осуществления предоставлены для того, чтобы настоящее раскрытие было полным и завершенным и полностью передавало объем изобретения специалистам в данной области техники. Например, признаки, проиллюстрированные в отношении одного варианта осуществления, могут быть включены в другие варианты осуществления, а признаки, проиллюстрированные в отношении конкретного варианта осуществления, могут быть удалены из этого варианта осуществления. Кроме того, многочисленные вариации и дополнения к вариантам осуществления, предложенным в настоящем документе, будут очевидны для специалистов в данной области техники в свете настоящего раскрытия, которые не отходят от настоящего изобретения.
[0023] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Терминология, используемая в описании изобретения в настоящем документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения изобретения.
[0024] Если контекст не указывает на иное, специально подразумевается, что различные признаки изобретения, описанные в настоящем документе, могут использоваться в любой комбинации.
[0025] Кроме того, настоящее изобретение также предусматривает, что в некоторых вариантах осуществления изобретения любой признак или комбинация признаков, изложенных в настоящем документе, могут быть исключены или опущены.
[0026] Чтобы проиллюстрировать, если в описании указано, что комплекс включает компоненты A, B и C, специально предусмотрено, что любой из A, B или C или их комбинации могут быть опущены и отклонены по отдельности или в любой комбинации.
[0027] Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
[0028] Как используется в настоящем документе, формы единственного числа могут означать один или более чем один. Например, клетка может означать одну клетку или множество клеток.
[0029] Так же, как используется в настоящем документе, «и/или» относится и охватывает любые и все возможные комбинации одного или нескольких связанных перечисленных элементов, а также отсутствие комбинаций при интерпретации в альтернативном варианте («или»).
[0030] Кроме того, термин «примерно», как используется в настоящем документе, когда он относится к измеряемой величине, такому как количество соединения или средства по настоящему изобретению, доза, время, температура и тому подобное, предназначен для охвата изменений, составляющих±20%,±10%,±5%,±1%,±0,5%, или даже±0,1% от указанного количества.
[0031] Термин «состоит по существу из» (и грамматических вариантов) применительно к композициям по настоящему изобретению означает, что композиция может включать дополнительные компоненты, если дополнительные компоненты не изменяют композицию существенным образом. Термин «существенно измененная» применительно к композиции относится к увеличению или снижению терапевтической эффективности композиции, по меньшей мере, приблизительно на 20% или более по сравнению с эффективностью композиции, состоящей из перечисленных компонентов.
[0032] Под терминами «лечить» или «лечение» (и их грамматическими вариациями) подразумевается, что тяжесть состояния субъекта снижается, по меньшей мере, частично улучшается или стабилизируется и/или что достигается некоторое облегчение, смягчение, уменьшение или стабилизация по меньшей мере одного клинического симптома и/или имеется задержка в прогрессировании заболевания или нарушения.
[0033] Термины «предотвращать», «предотвращение» и «профилактика» (и их грамматические вариации) относятся к предотвращению и/или задержке начала заболевания, нарушения и/или клинического(их) симптома(ов) у субъекта и/или уменьшению тяжести начала заболевания, нарушения и/или клинического симптома(ов) относительно того, что было бы в отсутствие способов по настоящему изобретению. Предотвращение может быть полным, например, полное отсутствие заболевания, нарушения и/или клинического симптома(ов). Предотвращение также может быть частичным, так что возникновение заболевания, нарушения и/или клинического симптома(ов) у субъекта и/или тяжесть начала и/или периода времени симптомов меньше, чем было бы в отсутствие настоящего изобретения.
[0034] «Эффективное для лечения» или «терапевтически эффективное» количество, как используется в настоящем документе, представляет собой количество, которое является достаточным для обеспечения некоторого улучшения или пользы для субъекта. В качестве альтернативы указано, что «эффективное для лечения» количество представляет собой количество, обеспечивающее некоторое облегчение, смягчение, уменьшение или стабилизацию по меньшей мере одного клинического симптома у субъекта. Специалистам в данной области должно быть понятно, что терапевтические эффекты не должны быть полными или излечивающими, если обеспечивается некоторая польза субъекту.
[0035] Используемое в настоящем документе «эффективное для профилактики» количество представляет собой количество, которое является достаточным для профилактики и/или задержки начала заболевания, нарушения и/или клинических симптомов у субъекта и/или для уменьшения и/или задержки тяжести начала заболевания, нарушения и/или клинических симптомов у субъекта относительно того, что было бы в отсутствие способов по настоящему изобретению. Специалистам в данной области должно быть понятно, что степень профилактики не обязательно должна быть полной, если обеспечивается некоторая польза субъекту.
[0036] Как используется в настоящем документе, термин «гиперцитокинемия», также известный как «цитокиновый шторм» или «цитокиновый каскад», относится к иммунной реакции, состоящей из положительной обратной связи между цитокинами и клетками, секретирующими медиатор, что приводит к высоко повышенным уровням различных цитокинов. Во время гиперцитокинемии уровни одного или нескольких цитокинов в сыворотке и/или органах могут быть повышены, например, по меньшей мере, в 5 раз выше уровня, наблюдаемого у здорового субъекта или у здоровой популяции, например, по меньшей мере, в 10 раз или в 100 раз выше. Симптомы гиперцитокинемии могут включать высокую температуру, отек и покраснение, сильную усталость и тошноту.
[0037] «Нарушение, связанное с гиперцитокинемией» относится к любому нарушению, при котором гиперцитокинемия является одним из его симптомов или побочных эффектов во время по меньшей мере одной стадии нарушения.
[0038] «Вирусная инфекция, связанная с гиперцитокинемией» относится к любой вирусной инфекции, при которой гиперцитокинемия является одним из ее симптомов или побочных эффектов во время по меньшей мере одной стадии инфекции.
[0039] «Грипп», как используется в настоящем документе, определяется как заболевание, связанное с положительным диагностическим тестом на грипп.
[0040] «Гриппоподобное заболевание», как используется в настоящем документе, определяется как симптомы лихорадки (температура 37,8°C или выше) и кашля и/или ангины без известной причины.
[0041] «Синдром системной воспалительной реакции (SIRS)» или «сепсис» определяется наличием двух или более следующих клинических проявлений: (а) температура тела выше 38°С или 36°С; (b) частота сердечных сокращений более 90 в минуту; (c) частота дыхания более 20 в минуту или PACO2 ниже 32 мм рт.ст.; (d) количество лейкоцитов более 12000 клеток/л или менее 4000 клеток/л или более 10% незрелых (палочкоядерные нейтрофилы) форм.
[0042] «Фармацевтически приемлемый», как используется в настоящем документе, означает вещество, которое не является биологически или иным образом нежелательным, то есть вещество может быть введено индивидууму вместе с композициями по настоящему изобретению, не вызывая существенных вредных биологических эффектов или взаимодействия вредным образом с любым из других компонентов композиции, в которой оно содержится. Естественно выбирать это вещество таким образом, чтобы минимизировать любое разложение активного ингредиента и минимизировать любые неблагоприятные побочные эффекты у субъекта, которые хорошо известны специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Science; 21st ed. 2005). Типичные фармацевтически приемлемые носители для композиций по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, стерильную апирогенную воду и стерильный апирогенный физиологический раствор.
[0043] «Одновременно» означает достаточно близкое по времени для получения комбинированного эффекта (то есть одновременно может происходить в то же самое время, или это могут быть два или несколько событий, протекающих за короткий период времени до или после друг друга). В некоторых вариантах осуществления введение двух или нескольких соединений «одновременно» означает, что два соединения вводят достаточно близко во времени, чтобы присутствие одного изменяло биологические эффекты от другого. Два соединения могут быть введены в одинаковых или разных лекарственных формах или последовательно. Одновременное введение может быть осуществлено путем смешивания соединений перед введением или путем введения соединений в двух разных лекарственных формах, например, в один и тот же момент времени, но в разных анатомических точках или с использованием разных путей введения.
[0044] Настоящее изобретение предназначено для лечения физиологического повреждения (вызванного любыми путями) и индуцированной гиперцитокинемии. Это достигается путем лечения острого состояния соединением, стабилизирующим тучные клетки, которое уменьшает высвобождение медиаторов из тучных клеток. Эти соединения также могут быть эффективными в снижении высвобождения медиаторов из клеток других типов. Конечным эффектом является снижение чрезмерно повышенной реакции врожденной иммунной системы, что позволяет адаптивной иммунной системе решить начальную проблему, приводящую к гиперцитокинемии. Эти соединения также могут быть объединены с соединением, специфическим для заболевания. Специфическое для заболевания соединение нацелено на первоначальное повреждение, но повреждение все еще может индуцировать или продолжать индуцировать сильный цитокиновый ответ. Соединение, стабилизирующее тучные клетки, уменьшает высвобождение медиаторов, уменьшая гиперцитокинемию. Уменьшение острой воспалительной реакции предотвращает дополнительное повреждение, вызванное неконтролируемым воспалением. Комбинированный подход к лечению гораздо более эффективен, чем единственное лечение, поскольку он направлен как на вредное повреждение (например, инфекцию), так и на еще более вредный цитокиновый ответ.
[0045] Хотя некоторые соединения, стабилизирующие тучные клетки, использовали в прошлом в качестве общих противовоспалительных средств, настоящее изобретение отличается от предыдущих применений, поскольку оно включает лечение острых воспалительных состояний в отличие от хронических состояний (например, SIRS против астмы). Кроме того, настоящее изобретение включает лечение симптомов, вызванных возбудителями инфекции, такими как вирусы, в отличие от аллергических реакций на сезонные аллергены.
[0046] Одним из наиболее распространенных состояний, которые могут вызвать гиперцитокинемию, является инфекция гриппа. Грипп имеет огромную смертность и оказывает влияние на мир каждый год, вызывая в среднем более 30000 смертей в год в США. Хотя существуют вакцины от сезонного гриппа, они имеют ограничения в том, что их эффективность зависит от выбора правильных штаммов задолго до наступления сезона гриппа, чтобы обеспечить время для производства. Доступные противовирусные терапии также ограничены в своей эффективности, поскольку вирус способен мутировать и становиться устойчивым ко всем известным в настоящее время противовирусным препаратам. Даже если вирус, инфицирующий пациента, чувствителен к используемому противовирусному препарату, ингибирование распространения вируса не лечит основной фактор риска гриппа; индуцированную гиперцитокинемию.
[0047] Тучные клетки являются резидентными часовыми, которые обнаруживают и реагируют на первоначальную инфекцию вирусом гриппа. Распознавание вируса тучными клетками осуществляется паттерн-распознающими рецепторами и приводит к быстрой дегрануляции, высвобождая множество цитокинов (Graham et al., J. Immunol. 190: 4676 (2013)). Это высвобождение медиаторов вызывает первые респондеры иммунной системы, включая Т-клетки, для атаки инфекции. Тучные клетки продолжают выделять цитокины, которые распространяются системно и продолжают привлекать больше иммунных клеток к инфекции. Эти привлеченные клетки также высвобождают цитокины для усиления иммунного ответа. Результатом может стать самоусиливающаяся петля, что усиливает ответ непропорционально инфекции. Острые симптомы, которые ощущаются при гриппе, вызваны медиаторами, а не нарушением, вызванным вирусом. Если не принять меры, эта воспалительная реакция вызывает повреждение тканей в легких и снижает функцию легких, обеспечивая в то же время идеальную среду для роста бактерий, что приводит к пневмонии. Если не принять меры, воспалительная реакция в легких может привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) и смерти.
[0048] Лечение пациента противовирусными препаратами не остановит этот самоусиливающийся цикл. На самом деле, к тому времени, когда пациент испытывает симптомы, это составляет по меньшей мере 48 часов после начала инфекции. Активная репликация вируса гриппа в результате проникновения в клетку начинается через 6 часов после заражения клетки и продолжается в течение нескольких дней. К тому времени, когда инфекция обнаружена и начато противовирусное лечение, уже наблюдается высокая вирусная нагрузка и сильный иммунный ответ: пациент уже в самом конце пути, ведущему к цитокиновому шторму. Таким образом, одной лишь остановки вируса на данном этапе недостаточно для лечения физиологического состояния пациентов, инфицированных гриппом.
[0049] Таким образом, один аспект изобретения относится к способу лечения, облегчения или профилактики гиперцитокинемии у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества соединения, стабилизирующего тучные клетки, таким образом, для лечения, облегчения или профилактики гиперцитокинемии. В некоторых вариантах осуществления гиперцитокинемия обусловлена заболеванием, нарушением или состоянием у субъекта. В определенных вариантах осуществления заболевание, нарушение или состояние не является астмой, конъюнктивитом или мастоцитозом. В некоторых вариантах осуществления заболевание, нарушение или состояние представляет собой вирусную инфекцию, например, респираторную вирусную инфекцию, например, грипп. В некоторых вариантах осуществления заболевание, нарушение или состояние не является инфекцией гриппа.
[0050] Другой аспект изобретения относится к способу лечения, облегчения или профилактики нарушения, связанного с гиперцитокинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества соединения, стабилизирующего тучные клетки, таким образом, для лечения, облегчения или профилактики нарушения.
[0051] Примеры клинических диагнозов, которые связаны с острой гиперцитокинемией, включают, без ограничения, вирусные инфекции, такие как грипп, гриппоподобное заболевание, синдром системной воспалительной реакции (от инфекционных или неинфекционных причин) или сепсис.
[0052] В некоторых вариантах осуществления способы осуществляются у субъектов, у которых диагностирована гиперцитокинемия. В других вариантах осуществления способы осуществляются у субъектов, у которых не диагностирована гиперцитокинемия, но диагностированы или имеются подозрения на наличие заболевания, расстройства или состояния, связанного с гиперцитокинемией, и для которых настоящие способы должны быть полезными. Как видно из этого списка клинических диагнозов, документированное повышение цитокинов не требуется для выявления пациентов, которые могли бы извлечь выгоду из этого лечения. На самом деле специалистам в данной области понятно, что обнаружение повышенного системного уровня цитокинов не всегда обнаруживается у пациентов, у которых цитокиновый шторм вызывает неблагоприятные эффекты. Локальная концентрация цитокинов, особенно в жизненно важных органах, более конкретно в легких, имеет большее значение, чем уровень цитокинов, обнаруживаемый в циркулирующей плазме. Таким образом, с практической точки зрения, опираясь на клинические диагнозы, такие как перечисленные выше, которые не измеряют цитокины, а скорее фокусируются на симптомах или известных причинах повышенного уровня цитокинов (таких как положительный тест на грипп), являются более эффективными при идентификации пациентов, которые извлекут выгоду из настоящее изобретение.
[0053] Другой аспект изобретения относится к способу лечения, облегчения или профилактики вирусной инфекции, связанной с гиперцитокинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества соединения, стабилизирующего тучные клетки, таким образом, для лечения, облегчения или профилактики вирусной инфекции. В некоторых вариантах осуществления вирусная инфекция представляет собой респираторную вирусную инфекцию, например, грипп.
[0054] Как правило, первичная вирусная инфекция или реактивированный латентный вирус вызывает устойчивый цитокиновый ответ у пациентов. Это особенно опасно при респираторных вирусах, но другие также могут индуцировать опасные уровни цитокинов. В этих случаях уменьшение величины гиперцитокинемии является полезным, независимо от того, какой вирус вызывает ответ. Даже в тех случаях, когда симптомы не являются опасными для жизни, повышение уровня цитокинов вызывает симптомы, и они могут быть облегчены путем лечения соединением, стабилизирующим тучные клетки. Примеры вирусов, для которых этот метод лечения может быть полезен, включают, но не ограничиваются ими, грипп, парагрипп, норовирус, ВИЧ, парвовирус, вирус Синдбис, вирус денге, аденовирус, вирус Эпштейна-Барр (EBV), респираторно-синцитиальный вирус (RSV), вирус коровьей оспы, метапневмовирус, риновирус, цитомегаловирус (CMV), вирусы гепатита (все типы), вирус простого герпеса (все типы), вирус папилломы, коронавирус SARS, коронавирус MERS, вирус Западного Нила, вирус желтой лихорадки и другие. В некоторых вариантах вирус не является гриппом.
[0055] Дополнительный аспект изобретения относится к способу лечения, облегчения или профилактики лихорадки у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества соединения, стабилизирующего тучные клетки, таким образом, для лечения, облегчения или профилактики лихорадки. В некоторых вариантах осуществления лихорадка связана с респираторной вирусной инфекцией, например, гриппом. В некоторых вариантах осуществления лихорадка связана с вирусной инфекцией или другим нарушением, связанным с гиперцитокинемией. В некоторых вариантах осуществления жаропонижающее действие соединения, стабилизирующего тучные клетки, приводит к снижению температуры тела по меньшей мере на 1°C, например, на 2°C, 3°C, 4°C, 5°C, или более.
[0056] В некоторых вариантах осуществления способы по изобретению дополнительно включают введение субъекту дополнительного терапевтического средства от заболевания, расстройства или состояния. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой противовирусное средство, например, противогриппозное средство. Примеры противогриппозных средств включают, без ограничения, римантадин, амантадин, осельтамивир (Тамифлю (Tamiflu®)), ланинамивир (Inavir®), занамивир (Relenza®), перамивир (Rapivab®), тамифосфор, фавипиравир, VX-787, AL794, S-033188, AB103, TCAD Combo, Avi-7100, флуфивиртид-3, флуконазол (FluCide®), рибавирин (виразол), ингибиторы эндонуклеазы, ингибиторы матрицы M1, антитела к вирусным белкам, Vis-410, нитазоксанид, NT-300, флудаза, алферон, PUR003, EV-077, сурфаксин и хомспера. В одном варианте осуществления противогриппозное средство представляет собой осельтамивир. Лечение осельтамивиром для инфицированных пациентов составляет дозу по 75 мг два раза в день в течение 5 дней. Это обеспечивает терапевтическую дозу системно в течение периода времени, который считается подходящим для большинства случаев гриппа А и В. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой жаропонижающее средство, такое как ибупрофен, напроксен, кетопрофен, нимесулид, аспирин и другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и ацетаминофен. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое лекарственное средство представляет собой средство, используемое для лечения SIRS или сепсиса, например, антианафилактические средства, такие как эпинефрин, стероиды и дифенгидрамин, или антиоксиданты, такие как селен, глутамин, витамин Е и эйкозапентаеновая кислота.
[0057] Соединением, стабилизирующим тучные клетки, может быть любое соединение, стабилизирующее тучные клетки, известное в данной области. Примеры соединений, стабилизирующих тучные клетки, включают, без ограничения, кетотифен, норкетотифен, кромолин, недокромил, кверцетин, пемироласт, олопатадин, эбастин и каребастин. В некоторых вариантах осуществления способов по изобретению соединение, стабилизирующее тучные клетки, представляет собой кетотифен или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления способов по изобретению соединение, стабилизирующее тучные клетки, представляет собой норкетотифен или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления соединение, стабилизирующее тучные клетки, представляет собой комбинацию кетотифена или его фармацевтически приемлемой соли и норкетотифена или его фармацевтически приемлемой соли.
[0058] Соединение, стабилизирующее тучные клетки, и дополнительное терапевтическое средство можно вводить субъекту в одной и той же композиции или в отдельных композициях, например, вводить одновременно. Дополнительное терапевтическое средство может быть доставлено субъекту по другому режиму или другим путем по сравнению с соединением, стабилизирующим тучные клетки. Дополнительным терапевтическим средством может быть любое средство, которое приносит пользу субъекту.
[0059] Способы по настоящему изобретению также могут быть объединены с физическими методами лечения, которые, как известно в данной области, эффективны для лечения заболевания, нарушения или состояния. Физические методами лечения могут включать, без ограничения, хирургическое вмешательство (например, удаление ткани), трансплантацию костного мозга или цельных органов, плазмаферез, модуляцию (увеличение или уменьшение) температуры субъекта или ткани или органа у субъекта, или любую их комбинацию.
[0060] Соединения по изобретению могут вводиться субъекту по мере необходимости для лечения заболевания, нарушения или состояния. Соединение можно вводить непрерывно или периодически. В одном варианте осуществления соединение вводят субъекту более одного раза в день или один раз каждые 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней. В другом варианте осуществления соединение вводят субъекту не чаще, чем один раз в неделю, например, не чаще, чем один раз каждые две недели, один раз в месяц, один раз каждые два месяца, один раз каждые три месяца, один раз каждые четыре месяца, один раз каждые пять месяцев, один раз в шесть месяцев или дольше. В дополнительном варианте осуществления соединение вводят с использованием двух или нескольких различных схем, например, сначала более часто (например, для повышения до определенного уровня, например, один раз в день или более) и затем менее часто (например, один раз в неделю или менее). В других вариантах осуществления соединение может быть введено по любой схеме прерывистого введения. В одном примере соединение может вводиться не чаще, чем раз в три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней, каждые семь дней, каждые восемь дней, каждые девять дней или каждые десять дней или больше. Введение может продолжаться в течение одной, двух, трех или четырех недель или одного, двух или трех месяцев или дольше. Необязательно, после периода отдыха соединение можно вводить по той же или другой схеме. Период отдыха может составлять одну, две, три или четыре недели или дольше, в зависимости от фармакодинамического воздействия соединения на субъекта.
[0061] Изучение уровней цитокинов периферической крови у инфицированных пациентов показывает, что повышенные уровни циркулирующих в крови цитокинов, особенно IP10 и IL-6, присутствуют в течение нескольких часов после заражения с пиком между 2 и 4 днями после заражения. Симптомы обычно появляются примерно через 2 дня после заражения. Уровень цитокинов повышается до гораздо более высоких уровней у пациентов с более тяжелыми симптомами и остается повышенным. Из-за различий в степени тяжести и течении инфекции от человека к человеку, комбинированная терапия может проводиться первоначально в течение 5 дней, и затем продолжена до тех пор, пока симптомы значительно разрешаться по отношению к исходному уровню.
[0062] Соединения по изобретению могут быть доставлены субъекту любым подходящим путем, например пероральным, ректальным, буккальным (например, подъязычным), вагинальным, парентеральным (например, подкожным, внутримышечным, интрадермальным или внутривенным), местным (т.е. как на поверхности кожи, так и на слизистых оболочках, включая поверхности дыхательных путей), назальной и/или пероральной ингаляцией и трансдермальным введением.
[0063] Когда противовирусное средство вводят путем ингаляции (например, занамивир), соединение, стабилизирующее тучные клетки, и противовирусное средство могут быть объединены в ингаляторе для одновременной доставки. Преимущество этого подхода заключается в доставке обоих активных соединений непосредственно к месту инфекции, что потенциально сокращает время, необходимое для достижения терапевтических уровней в инфицированных клетках, и, следовательно, повышает эффективность. Дополнительным преимуществом использования соединения, стабилизирующего тучные клетки (например, кетотифен с ингаляционным противовирусным препаратом), является его эффективность для лечения астмы. Одной из проблем для безопасности с занамивиром является появление побочных эффектов у пациентов с астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Возможно, что противовоспалительные свойства соединений, стабилизирующих тучные клетки, таких как кетотифен, могут уменьшить эти осложнения и увеличить популяцию, в которой можно использовать ингаляционный противовирусный препарат.
[0064] Могут быть разработаны некоторые новые противовирусные методы лечения, которые требуют только одной дозы. Двумя примерами, находящимися в процессе разработки, являются моноклональное антитело против гриппа или ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы. В сочетании с такими методами лечения, к лечению может быть добавлено соединение, стабилизирующее тучные клетки, и оно может быть доставлено в течение нескольких дней, вероятно, более 3 дней, чтобы уменьшить влияние гиперцитокинемии. Подход, основанный на микросферах с временным высвобождением, может также использоваться для одновременной доставки соединения, стабилизирующего тучные клетки, и обеспечения его присутствия в течение продолжительного времени, даже при использовании только одной дозы. Shiny et al. (Int. J. Pharm. Investig. 3(3):119 (2013)) является примером подхода для непрерывной доставки до 30 дней.
[0065] Некоторые вирусные заболевания могут вызывать тяжелые симптомы, требующие госпитализации. Пациентам в стационаре может быть целесообразно проводить терапию внутривенно. Для этой цели противовирусное средство и соединение, стабилизирующее тучные клетки, можно вводить через ВВ, обеспечивая дозировку обоих препаратов в течение необходимого периода времени. Таким образом, тяжелобольные пациенты, которые не могут глотать лекарства, смогут получать лечение этой комбинацией лекарственных средств.
[0066] Соединения вводят субъекту в дозе, эффективной для лечения расстройства. Эффективная доза будет зависеть от многих факторов, включая пол, возраст, массу и общее физическое состояние субъекта, тяжесть заболевания, конкретное соединение или композицию, которую вводят, продолжительность лечения, характер любого параллельного лечения, используемый носитель и подобные факторы в пределах знаний и опыта специалистов в данной области. При необходимости эффективное количество для лечения в любом отдельном случае может быть определено специалистом в данной области с помощью ссылок на соответствующие тексты и литературу и/или с использованием рутинных экспериментов (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21st ed. 2005)). В одном варианте осуществления соединение, стабилизирующее тучные клетки, вводят в дозе от около 0,001 до около 500 мг/кг массы тела, например, около 0,001, 0,005, 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400 или 500 мг/кг или в любом диапазоне в нем. В некоторых случаях доза может быть еще ниже, например, до 0,0005 или 0,0001 мг/кг или ниже. В некоторых случаях доза может быть даже выше, например, до 20, 50, 100, 500 или 1000 мг/кг или выше. Для кетотифена диапазон доз может составлять от около 0,001 мг/кг до около 40 мг/кг, например, от около 0,01 мг/кг до около 20 мг/кг, например, около 0,001, 0,005, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 15, 20, 25, 30, 35 или 40 мг/кг или в любом диапазоне в нем. Для норкетотифена диапазон доз может составлять от около 0,001 мг/кг до около 500 мг/кг, например, от около 0,01 мг/кг до около 200 мг/кг, например, около 0,001, 0,005, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, or 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мг/кг или в любом диапазоне в нем. Настоящее изобретение охватывает каждый поддиапазон в пределах указанных диапазонов и количеств. Эти дозы могут вводиться один раз в день или более одного раза в день, например, 2, 3 или 4 раза в день.
[0067] Поскольку симптомы гриппа обычно не появляются в течение одного или двух дней после заражения, желательно, чтобы системные терапевтические уровни соединения, стабилизирующего тучные клетки, и дополнительного терапевтического средства были получены быстро, чтобы предотвратить как распространение вируса, так и накопление более высокого уровня цитокины. Для достижения этого способом, который обеспечит легкое соблюдение пациентом режима, может быть предпочтительной форма введения с замедленным высвобождением. На фиг. 1 показаны уровни в сыворотке, вычисленные для кетотифена в дозе 4 мг в день в нескольких различных режимах дозирования на основании опубликованных фармакокинетических данных.
[0068] Два раза в день дозирование при 2 мг на дозу является текущим подходом, используемым для нарушений работы тучной клетки. Для достижения устойчивого уровня около 2 нг/мл требуется не менее 2,5 дней. Если дозировка 4 мг/день принимается за одну дозу, она быстро превышает уровень устойчивого состояния, но каждый день общий уровень значительно понижается и падает ниже 2 нг/мл. Если метод с замедленным высвобождением используется с первой дозой, удвоенной до 8 мг, уровень 2 нг/мл достигается быстро, общий уровень не становится слишком высоким и поддерживается постоянная доза выше 2 нг/мл. Таким образом, использование метода с временным высвобождением, необязательно с увеличенной начальной дозой, позволяет быстро увеличивать системные уровни лекарственного средства, которые поддерживаются на протяжении всего лечения.
[0069] Одним из свойств многих вирусов, включая грипп, является то, что они вызывают большое воспаление и секреты из носа. Может быть выгодно доставлять эту комбинацию противовирусного средства и соединения, стабилизирующего тучные клетки, с использованием интраназального пути (например, путем назальной инстилляции и/или назальной ингаляции), доставляя соединение, стабилизирующее тучные клетки, непосредственно в придаточные пазухи носа. Придаточные пазухи носа богаты сосудистой сетью, что позволяет эффективно абсорбировать многие лекарственные средства, используя этот способ. Фактически, было показано, что кетотифен является более биодоступным при интраназальной доставке у кроликов, чем любой другой путь. Дополнительное преимущество стабилизатора тучных клеток, такого как кетотифен, заключается в его антигистаминных свойствах, позволяющих быстро и эффективно снизить выраженность носовых симптомов.
[0070] Некоторые лекарственные средства доставляются подкожно или внутримышечно для обеспечения доступности соединений, которые нелегко абсорбируются другими путями введения. Этот метод также имеет преимущество в скорости и практичности в больницах, кабинетах врачей, аптеках и дома. Существует множество доступных автоинжекторных систем, которые облегчают самостоятельное введение терапевтических доз комбинации по изобретению. В этом случае соединения могут быть смешаны в одной камере, если они совместимы, или может быть использована двухкамерная система для хранения противовирусного соединения и соединения, стабилизирующего тучные клетки, в отдельных отделениях до дозирования. Поскольку вполне вероятно, что режим дозирования будет составлять несколько дней, система, которая позволяет осуществлять многократное дозирование с одного устройства (или «ручки»), повысит удобство и соответствие необходимому режиму введения.
[0071] Для некоторых пациентов (включая детей) глотание таблеток или пилюль является трудным или невозможно. В этих случаях может быть выгодно доставлять комбинацию по изобретению в жидкой лекарственной форме для перорального применения. Эта лекарственная форма может доставлять комбинацию лекарственного средства по механизму замедленного высвобождения или по любому другому желаемому профилю доставки. Это также может быть выполнено с использованием суппозитория для внутриректальной доставки.
[0072] Настоящее изобретение находит применение в исследованиях, а также в ветеринарии и медицине. Подходящими субъектами обычно являются млекопитающие. Термин «млекопитающее», как используется в настоящем документе, включает, но не ограничивается этим, людей, приматов (кроме человека), крупный рогатый скот, овец, коз, свиней, лошадей, кошек, собак, кроликов, грызунов (например, крыс или мышей) и т.п. Человек включает новорожденных, детей, подростков, взрослых и пожилых людей.
[0073] В конкретных вариантах осуществления субъект представляет собой человека, у которого имеется гиперцитокинемия или нарушение, связанное с гиперцитокинемией, например, вирусные инфекции, такие как грипп, гриппоподобное заболевание, синдром системной воспалительной реакции, или сепсис, или лихорадка. В других вариантах осуществления субъект представляет собой человека, подверженного риску развития гиперцитокинемии или нарушения, связанного с гиперцитокинемией, например, субъекта, который подвергался воздействию вируса или живет или работает с субъектом, у которого, как известно, имеется вирусная инфекция. Когда вирус, подобный гриппу, заражает человека, обнаруживаемое увеличение системы цитокинов начинается через несколько часов после заражения. Хотя связанное с этим локальное воспаление может служить для ограничения распространения вируса, в большинстве случаев системное увеличение цитокинов мало что делает для предотвращения распространения инфекции и, вероятно, замедляет выведение вируса адаптивной иммунной системой. Кроме того, скопившиеся жидкости от воспаления способствуют распространению вируса через чихание и кашель. Полученные микрокапельки позволяют вирусным частицам оставаться в аэрозоле в течение продолжительного времени, что позволяет ему более эффективно распространяться. Способы по изобретению можно использовать профилактически для уменьшения симптомов у любого инфицированного и уменьшения распространения вируса. В других вариантах осуществления субъект, используемый в способах по изобретению, представляет собой животную модель гиперцитокинемии или нарушения, связанного с гиперцитокинемией.
[0074] Субъект может быть субъектом, «нуждающимся» в способах по настоящему изобретению, например, нуждающимся в терапевтических и/или профилактических эффектах способов изобретения.
[0075] В некоторых вариантах осуществления субъект находится в группе повышенного риска вирусной инфекции, например, инфекции гриппа. К ним относятся, но не ограничиваются ими, пожилые люди, очень молодые люди, беременные женщины, пациенты с ослабленным иммунитетом и этнические группы, которые подвергаются более высокому риску (например, американские эскимосы, коренные американцы). Кроме того, очень вирулентные штаммы гриппа вызвали более тяжелые заболевания у здоровых людей в возрасте от 20 до 50 лет (пандемический штамм 2009 года является самым последним примером), и этот режим, вероятно, будет более эффективным в этой группе для вирулентного штамма.
[0076] Еще один аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей норкетотифен и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать дополнительное терапевтическое средство, например, противовирусное средство, например, противогриппозное средство, например, осельтамивир.
[0077] Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей кетотифен, дополнительное терапевтическое средство и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, дополнительное терапевтическое средство представляет собой противовирусное средство, например, противогриппозное средство, например, осельтамивир.
[0078] Дополнительный аспект изобретения относится к лекарственной форме, включающей фармацевтическую композицию по изобретению. Лекарственная форма может быть любой лекарственной формой, известной в данной области, которая подходит для способов по настоящему изобретению. Лекарственная форма может представлять собой, без ограничения, твердую или жидкую пероральную лекарственную форму, лекарственную форму для назальной и/или пероральной ингаляции, лекарственную форму для внутривенного введения, лекарственную форму для трансдермального или мукозального введения (например, пластырь), лекарственную форму для инъекций (например, подкожной или внутримышечной), лекарственную форму для имплантации (например, рассасывающуюся лекарственную форму или устройство, такое как насос) или лекарственную форму для внутриглазного введения.
[0079] Соединения по настоящему изобретению (например, соединения, стабилизирующие тучные клетки, такие как кетотифен и норкетотифен), включают все их фармацевтически приемлемые солевые формы. Примеры таких солей включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих солей кислот включают, без ограничения, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бутират, цитрат, фумарат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, гидроксинаптоат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
[0080] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают, без ограничения, соли щелочных металлов (например, натрия, калия), щелочноземельных металлов (например, магния и кальция), аммония и N-(алкил)4 +.
[0081] Соединения по изобретению включают соединения, имеющие кватернизацию любой основной азотсодержащей группы в них.
[0082] Обсуждение в настоящем документе для простоты приведено без ссылки на стереоизомерию. Специалистам в данной области понятно, что соединения по изобретению могут включать один или несколько асимметричных центров и, таким образом, могут встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных оптических изомеров, индивидуальных диастереомеров и диастереомерных смесей. Все такие изомерные формы этих соединений явным образом включены в настоящее изобретение.
[0083] Аналогичным образом, соединения по изобретению, содержащие двойную связь, могут существовать в форме геометрических изомеров, которые могут быть легко разделены и восстановлены с помощью обычных процедур. Такие изомерные формы входят в объем настоящего изобретения.
[0084] Если не указано иное, подразумевается, что структуры, изображенные в настоящем документе, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, где водород заменен на дейтерий или тритий или углерод заменен на 13С- или 14С-обогащенный углерод, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения являются полезными, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах.
[0085] Кроме того, соединения по изобретению включают пролекарства соединений, которые превращаются в активное соединение in vivo. Например, соединение можно модифицировать для увеличения клеточной проницаемости (например, путем этерификации полярных групп), и затем превратить в активное соединение с помощью клеточных ферментов. Способы маскировки заряженных или реакционноспособных фрагментов в качестве пролекарства известны специалистам в данной области (см., например, P. Korgsgaard-Larsen and H. Bundgaard, A Textbook of Drug Design and Development, Reading U.K., Harwood Academic Publishers, 1991).
[0086] Термин «пролекарство» относится к соединениям, которые быстро превращаются in vivo с образованием исходного соединения приведенной выше формулы, например, путем гидролиза в крови, см., например, T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба из которых включены в настоящее описание в качестве ссылки. См. также патент США No. 6680299. Примеры пролекарств включают такие пролекарства, которые в результате метаболизма in vivo в организме пациента превращаются в активное лекарственное средство, обладающее активностью соединений, описанных в настоящем документе, причем пролекарство является сложным эфиром спирта или карбоксильной группы, если такая группа присутствует в соединении; амидом аминогруппы или группы карбоновой кислоты, если такие группы присутствуют в соединении; уретаном аминогруппы, если такая группа присутствует в соединении; ацеталем или кеталем спиртовой группы, если такая группа присутствует в соединении; N-основанием Манниха или имином аминогруппы, если такая группа присутствует в соединении; или основанием Шиффа, оксимом, ацеталем, сложным эфиром енола, оксазолидином или тиазолидином карбоксильной группы, если такая группа присутствует в соединении, как описано, например, в патенте США No. 6680324 и патенте США No. 6680322.
[0087] Термин «фармацевтически приемлемое пролекарство» (и подобные термины), как используется в настоящем описании, относится к таким пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для использования в контакте с тканями человека и/или других животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и тому подобного, соразмерных с разумным соотношением риск/польза и эффективны для их предполагаемого использования, а также, когда это возможно, к цвиттерионным формам соединений по изобретению.
[0088] Соединения по изобретению, описанные выше, могут быть составлены для введения в фармацевтическом носителе в соответствии с известными методиками. См., например, Remington, The Science And Practice of Pharmacy (21st ed. 2005). При изготовлении фармацевтической композиции по изобретению соединение обычно смешивают, в частности, с приемлемым носителем. Носитель должен, конечно, быть приемлемым в смысле совместимости с любыми другими ингредиентами в составе и не должен быть опасным для пациента. Носитель может быть твердым или жидким, или и тем, и другим, и может быть составлен с соединением в виде стандартной дозы лекарственной формы, например, таблетки, которая может содержать от 0,01% или 0,5% до 95% или 99% по массе соединения. Одно или несколько соединений могут быть включены в лекарственные формы по изобретению, которые могут быть получены любым из хорошо известных методов фармации, включающих смешивание компонентов, необязательно включающих один или несколько вспомогательных ингредиентов.
[0089] Лекарственные формы по изобретению включают формы, подходящие для перорального, ректального, местного, буккального (например, подъязычного), вагинального, парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутрикожного или внутривенного), местного (то есть как через кожу, так и через слизистую оболочку, включая дыхательные пути) введения, назальной и/или пероральной ингаляции и трансдермального введения, хотя наиболее подходящий способ в любом конкретном случае будет зависеть от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от природы конкретного активного соединения, которое используется.
[0090] Лекарственные формы, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в отдельных единицах, таких как капсулы, саше, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного соединения; в виде множества частиц, порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Такие лекарственные формы могут быть получены любым подходящим способом фармации, который включает стадию объединения соединения и подходящего носителя (который может содержать один или несколько вспомогательных ингредиентов, как указано выше). Как правило, лекарственные формы по изобретению получают путем равномерного и тщательного смешивания соединения с жидким или тонкоизмельченным твердым носителем или с обоими, и затем, если необходимо, формования полученной смеси. Например, таблетка может быть получена прессованием или формовкой порошка или гранул, содержащих соединение, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине соединения в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанных со связующим веществом, смазочным материалом, инертным разбавителем и/или поверхностно-активным/диспергирующим средством(ами). Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящей машине порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким связующим.
[0091] Термин «таблетка», как используется в настоящем документе, включает, но не ограничивается ими, таблетки с немедленным высвобождением (IR), таблетки с замедленным высвобождением (SR), таблетки с пролонгированным высвобождением (ER), матричные таблетки, многослойные таблетки, многослойные матричные таблетки, таблетки с отсроченным высвобождением и таблетки с прерывистым высвобождением, любые или все из которых могут быть необязательно покрыты одним или несколькими материалами для покрытия, включая полимерные материалы для покрытий, такие как кишечнорастворимые покрытия, контролирующие скорость покрытия, полупроницаемые покрытия и тому подобное. Термин «таблетка» также включает осмотические системы доставки, в которых лекарственное соединение объединено с осмотическим агентом (и, необязательно другими эксципиентами) и покрыто полупроницаемой мембраной, причем полупроницаемая мембрана определяет отверстие, через которое лекарственное соединение может быть высвобождено. Таблетированные твердые лекарственные формы, которые могут быть полезны при осуществлении изобретения, включают формы, выбранные из группы, состоящей из таблеток IR, таблеток SR, таблеток ER, таблеток IR с покрытием, таблеток SR с покрытием, таблеток ER с покрытием, матричных таблеток, матричных таблеток, покрытых оболочкой, многослойных таблеток, многослойных таблеток с покрытием, многослойных матричных таблеток и многослойных матричных таблеток, покрытых оболочкой. В некоторых вариантах осуществления таблетированная лекарственная форма представляет собой таблетированную лекарственную форму с энтеросолюбильным покрытием. В некоторых вариантах осуществления таблетированная лекарственная форма представляет собой таблетированную лекарственную форму, покрытую кишечнорастворимой оболочкой, с замедленным высвобождением.
[0092] Термин «капсула», как используется в настоящем документе включает, но не ограничивается ими, IR-капсулы, SR-капсулы, ER-капсулы, IR-капсулы с покрытием, SR-капсулы с покрытием и ER-капсулы, включая капсулы с отсроченным высвобождением. Капсулы могут быть заполнены порошками, гранулами, мультичастицами, таблетками, полутвердыми веществами или жидкостями. В некоторых вариантах осуществления инкапсулированная лекарственная форма представляет собой инкапсулированную лекарственную форму, покрытую кишечнорастворимой оболочкой. В некоторых вариантах осуществления инкапсулированная лекарственная форма представляет собой инкапсулированную лекарственную форму, покрытую кишечнорастворимой оболочкой, с замедленным высвобождением. Капсулы могут быть изготовлены из твердого желатина, мягкого желатина, крахмала, целлюлозных полимеров или других материалов, известных в данной области техники.
[0093] Термин «лекарственная форма в виде множества частиц» означает множество дискретных частиц, микрочастиц, наночастиц, шариков, мини-таблеток и их смесей или комбинаций. Если лекарственная форма для перорального применения представляет собой капсулу, состоящую из множества частиц, можно использовать твердые или мягкие желатиновые капсулы или капсулы из других материалов для вмещения множества частиц. В некоторых вариантах осуществления пакет-саше может быть подходящим образом использован для вмещения множества частиц. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма, состоящая из множества частиц, может быть покрыта слоем, содержащим контролирующий скорость полимерный материал. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма для перорального введения, состоящая из множества частиц, в соответствии с изобретением может содержать смесь двух или более совокупностей частиц, шариков или мини-таблеток, имеющих различные характеристики высвобождения in vitro и/или in vivo. Например, лекарственная форма для перорального применения, состоящая из множества частиц, может включать смесь компонента с немедленным высвобождением и компонента с отсроченным высвобождением, содержащуюся в подходящей капсуле.
[0094] В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственная форма, состоящая из множества частиц, и одного или нескольких вспомогательных эксципиентов, может быть спрессована в форму таблетки, такую как многослойная таблетка. В некоторых вариантах осуществления многослойная таблетка может включать два слоя, включающие одинаковые или различные уровни одного и того же активного ингредиента, имеющего одинаковые или различные характеристики высвобождения. В некоторых вариантах осуществления многослойная таблетка может содержать различные активные ингредиенты в каждом слое. Такая таблетка, однослойная или многослойная, может быть необязательно покрыта полимером с контролируемым высвобождением для того, чтобы обеспечить дополнительные свойства контролируемого высвобождения. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма, состоящая из множества частиц, заключает в себе капсулу, содержащую мини-таблетки с отсроченным высвобождением быстрого проявления. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма, состоящая из множества частиц, заключает в себе капсулу с отсроченным высвобождением, содержащую мини-таблетки с немедленным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма, состоящая из множества частиц, заключает в себе капсулу, содержащую гранулы с отсроченным высвобождением. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма, состоящая из множества частиц, заключает в себе капсулу с отсроченным высвобождением, содержащую гранулы с мгновенным высвобождением.
[0095] Лекарственные формы, подходящие для трансбуккального (подъязычного) введения, включают таблетки для рассасывания, включающие соединение в ароматизированной основе, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; и пастилки, включающие соединение в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.
[0096] Лекарственные формы по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы соединения, причем эти препараты предпочтительно являются изотоническими по отношению к крови предполагаемого реципиента. Эти препараты могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают лекарственную форму изотонической с кровью предполагаемого реципиента. Водные и неводные стерильные суспензии могут включать суспендирующие агенты и загустители. Лекарственные формы могут быть представлены в однодозовых (например, в шприце или другом инъекционном устройстве) или в многодозовых контейнерах, например, в герметичных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, физиологического раствора или воды для инъекций непосредственно перед использованием. Экстемпоральные инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа. Например, в одном аспекте настоящего изобретения предоставляется инъецируемая стабильная стерильная композиция, содержащая одно или несколько соединений, в стандартной лекарственной форме в герметичном контейнере. Соединение предоставляется в форме лиофилизата, который способен к восстановлению подходящим фармацевтически приемлемым носителем с образованием жидкой композиции, подходящей для ее инъекции субъекту. Стандартная лекарственная форма обычно содержит от около 0,001 мг до около 10 г соединения. Когда соединение является по существу нерастворимым в воде (например, когда оно конъюгировано с липидом), достаточное количество эмульгирующего агента, которое является физиологически приемлемым, может быть использовано в достаточном количестве для эмульгирования соединения в водном носителе. Одним из таких полезных эмульгирующих агентов является фосфатидилхолин.
[0097] Лекарственные формы, подходящие для ректального введения, предпочтительно представлены в виде однодозовых суппозиториев. Они могут быть получены путем смешивания соединения с одним или несколькими обычными твердыми носителями, например, маслом какао, и затем формования полученной смеси.
[0098] Лекарственные формы, подходящие для местного нанесения на кожу, предпочтительно принимают форму мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. Носители, которые могут быть использованы, включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты, трансдермальные усилители и комбинации двух или более из них.
[0099] Лекарственные формы, подходящие для трансдермального введения, могут быть представлены в виде дискретных пластырей, приспособленных для того, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Лекарственные формы, подходящие для трансдермального введения, также могут быть доставлены с помощью ионофореза (см., например, Pharm. Res. 3:318 (1986)) и обычно принимают форму необязательно забуференного водного раствора соединения. Подходящие составы включают цитрат или бис/трис-буфер (рН 6) или этанол/воду и включают от 0,1 до 0,2 М активного ингредиента.
[0100] Другие фармацевтические композиции могут быть получены из соединений, раскрытых в настоящем документе, таких как эмульсии на водной основе. В таком случае композиция будет включать достаточное количество фармацевтически приемлемого эмульгирующего агента для эмульгирования желаемого количества соединения. Особенно полезные эмульгаторы включают фосфатидилхолины и лецитин.
[0101] В дополнение к соединению, фармацевтические композиции могут содержать другие добавки, такие как рН-регулирующие добавки. В частности, применимые рН-регулирующие агенты включают кислоты, такие как хлористоводородная кислота, основания или буферы, такие как лактат натрия, ацетат натрия, фосфат натрия, цитрат натрия, борат натрия или глюконат натрия. Кроме того, композиции могут содержать микробиологические консерванты. Применимые микробиологические консерванты включают метилпарабен, пропилпарабен и бензиловый спирт. Микробиологический консервант, как правило, использовали в том случае, если состав помещали в сосуд, предназначенный для многодозового применения. Другие добавки, которые хорошо известны в данной области, включают, например, агенты для уменьшения вязкости, пеногасители, антиоксиданты (например, аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (ВНА), бутилгидрокситолуол (ВНТ) и токоферолы, например, α-токоферол (витамин) E)), консерванты, хелатирующие агенты (например, EDTA и/или EGTA), модуляторы вязкости, вспомогательные вещества (например, сахар, такой как сахароза, лактоза и/или маннит), ароматизаторы, красители, отдушки, замутнители, суспендирующие агенты, связующие вещества, наполнители, смягчители, смазывающие вещества и их смеси. Количество таких добавок может быть легко определено специалистом в данной области в соответствии с конкретными желаемыми свойствами.
[0102] Добавка также может включать загуститель. Подходящими загустителями могут быть те, которые известны и применяются в данной области, включая, например, фармацевтически приемлемые полимерные материалы и неорганические загустители. Примеры загустителей для использования в настоящих фармацевтических композициях включают полиакрилатные смолы и полиакрилат-сополимерные смолы, например, смолы на основе полиакриловой кислоты и полиакриловой кислоты/метакриловой кислоты; целлюлозы и производные целлюлозы, включая: алкилцеллюлозы, например, метил-, этил- и пропилцеллюлозы; гидроксиалкилцеллюлозы, например, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы; ацилированные целлюлозы, например, ацетаты целлюлозы, ацетатфталлаты целлюлозы, ацетатсукцинаты целлюлозы и фталлаты гидроксипропилметилцеллюлозы; и их соли, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза; поливинилпирролидоны, включая, например, сополимеры поли-N-винилпирролидонов и винилпирролидонов, такие как винилпирролидон-винилацетатные сополимеры; поливиниловые смолы, например, включая поливинилацетаты и спирты, а также другие полимерные вещества, включая трагакантовую камедь, гуммиарабик, альгинаты, например, альгиновую кислоту, и ее соли, например, альгинаты натрия; и неорганические загустители, такие как атапульгит, бентонит и силикаты, включая гидрофильные продукты диоксида кремния, например, алкилированные (например, метилированные) силикагели, в частности, коллоидный диоксид кремния. Такие загустители, как описано выше, могут быть включены, например, для обеспечения эффекта замедленного высвобождения. Однако, когда предполагается пероральное введение, использование загустителей, как указано выше, обычно не требуется и, как правило, менее предпочтительно. С другой стороны, использование загустителей показано, например, там, где предусмотрено местное применение.
[0103] Кроме того, настоящее изобретение относится к липосомальным составам соединений, раскрытых в настоящем документе. Технология образования липосомальных суспензий хорошо известна в данной области. Когда соединение находится в форме водорастворимого вещества, то используя обычную липосомальную технологию, она же может быть включена в липидные везикулы. В таком случае, благодаря растворимости соединения в воде, соединение будет по существу захвачено гидрофильным центром или ядром липосом. Используемый липидный слой может быть любой обычной композиции и может содержать холестерин или не содержать холестерин. Если представляющее интерес соединение является нерастворимым в воде, то снова используя обычную технологию образования липосом, соединение может быть по существу захвачено в гидрофобный липидный бислой, который образует структуру липосомы. В любом случае, получаемые липосомы могут быть уменьшены в размере, при помощи использовании стандартных методов обработки ультразвуком и гомогенизации. Липосомальные составы, содержащие соединение, раскрытое в настоящем описании, могут быть лиофилизированы для получения лиофилизата, который может быть восстановлен фармацевтически приемлемым носителем, таким как вода, для регенерации липосомальной суспензии.
[0104] В определенных вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с замедленным высвобождением. Лекарственная форма может иметь период полураспада по меньшей мере 24 часа. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма с замедленным высвобождением будет обеспечивать более медленное высвобождение лекарственного средства в течение 24-часового периода времени, так что постоянный ограниченный диапазон лекарственного средства доступен системно в течение 24 часов. В определенных вариантах осуществления, как показано в примере на фиг.1, уровень соединения в сыворотке поддерживается выше 2 нг/мл на протяжении всего периода лечения, но в то же время не поднимается выше 2,5 нг/мл. Лекарственная форма может содержать и/или покрываться контролирующим скорость полимерным материалом, например, гидроксипропилметилцеллюлозой, полимером акриловой или метакриловой кислоты или их соответствующими эфирами, или сополимерами акриловой или метакриловой кислоты или их соответствующими эфирами.
[0105] В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления покрытие с контролируемым высвобождением (например, кишечнорастворимое покрытие) может быть нанесено на конечную лекарственную форму (капсула, таблетка, многослойная таблетка и т.д.). Покрытие с контролируемым высвобождением обычно может содержать контролирующий скорость полимерный материал, как определено выше. Характеристики растворения такого материала для покрытия могут зависеть от рН или не зависеть от рН.
[0106] Термин «контролирующий скорость полимерный материал», как используется в настоящем документе, включает гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры и смеси гидрофильных и/или гидрофобных полимеров, которые способны контролировать или замедлять высвобождение соединения из лекарственной формы по настоящему изобретению. Подходящие контролирующие скорость полимерные материалы включают материалы, выбранные из группы, состоящей из гидроксиалкилцеллюлозы, такой как гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; поли(этилен)оксида; алкилцеллюлозы, такой как этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; карбоксиметилцеллюлозы; гидрофильных производных целлюлозы; полиэтиленгликоля; поливинилпирролидона; ацетата целлюлозы; ацетобутирата целлюлозы; ацетатфталата целлюлозы; ацетат-тримеллитата целлюлозы; поливинилацетат фталата; фталата гидроксипропилметилцеллюлозы; сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы; поливинилацетальдиэтиламино ацетата; поли(алкилметакрилат) и поли(винилацетат). Другие подходящие гидрофобные полимеры включают полимеры и/или сополимеры, полученные из акриловой или метакриловой кислоты и их соответствующих сложных эфиров, зеин, воски, шеллак и гидрогенизированные растительные масла. Особенно полезными в практике осуществления настоящего изобретения являются полимеры полиакриловой кислоты, полиакрилата, полиметакриловой кислоты и полиметакрилата. Некоторые из этих полимеров (например, полиметакрилатные полимеры) можно использовать в качестве полимеров с отсроченным высвобождением для контроля места высвобождения лекарственного средства.
[0107] Вышеизложенное является иллюстративным для настоящего изобретения, и это не следует рассматривать как его ограничение. Настоящее изобретение определено следующей формулой изобретения с эквивалентами формулы изобретения, которые в нее включены. Все публикации, патентные заявки, патенты, патентные публикации и любые другие ссылки, цитируемые в настоящем документе, включены в качестве ссылки во всей их полноте для идей, относящихся к предложению и/или параграфу, в котором представлена ссылка.
Claims (23)
1. Способ лечения, облегчения или профилактики гиперцитокинемии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества соединения, стабилизирующего тучные клетки, таким образом, для лечения, облегчения или профилактики гиперцитокинемии, где соединение, стабилизирующее тучные клетки, представляет собой норкетотифен или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п.1, где гиперцитокинемия обусловлена заболеванием, нарушением или состоянием у субъекта.
3. Способ по п. 2, где заболевание, нарушение или состояние не является астмой, конъюнктивитом или мастоцитозом.
4. Способ по п. 2 или 3, где заболевание, нарушение или состояние представляет собой вирусную инфекцию.
5. Способ по п. 4, где вирусная инфекция представляет собой вирусную инфекцию гриппа.
6. Способ по любому из пп. 2-5, дополнительно включающий введение субъекту дополнительного терапевтического средства от заболевания, нарушения или состояния.
7. Способ по п.6, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой противовирусное средство.
8. Способ по п.7, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой противогриппозное средство.
9. Способ по п.8, где противогриппозное средство представляет собой осельтамивир.
10. Способ лечения, облегчения или профилактики нарушения, связанного с гиперцитокинемией, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества соединения, стабилизирующего тучные клетки, таким образом, для лечения, облегчения или профилактики нарушения, где соединение, стабилизирующее тучные клетки, представляет собой норкетотифен или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Способ по п. 10, где нарушение представляет собой вирусную инфекцию, гриппоподобное заболевание, синдром системной воспалительной реакции или сепсис.
12. Способ по п. 11, где вирусная инфекция представляет собой вирусную инфекцию гриппа.
13. Способ по любому из пп.10-12, дополнительно включающий введение субъекту дополнительного терапевтического средства.
14. Способ по п. 13, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой противовирусное средство.
15. Способ по п. 14, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой противогриппозное средство.
16. Способ по п. 15, где противогриппозное средство представляет собой осельтамивир.
17. Способ лечения, облегчения или профилактики лихорадки у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного или профилактически эффективного количества соединения, стабилизирующего тучные клетки, таким образом, для лечения, облегчения или профилактики лихорадки, где соединение, стабилизирующее тучные клетки, представляет собой норкетотифен или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Способ по п. 17, дополнительно включающий введение субъекту дополнительного терапевтического средства.
19. Способ по п. 18, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой жаропонижающее средство.
20. Способ по любому из пп. 6-9, 13-16, 18 или 19, где соединение, стабилизирующее тучные клетки, и дополнительное терапевтическое средство вводят в одной и той же композиции.
21. Способ по любому из пп. 6-9, 13-16, 18 или 19, где соединение, стабилизирующее тучные клетки, и дополнительное терапевтическое средство вводят в отдельных композициях.
22. Способ по любому из пп. 1-21, дополнительно включающий физический метод лечения субъекта.
23. Способ по п. 22, где физический метод лечения представляет собой хирургическое вмешательство, трансплантацию, плазмаферез, модуляцию температуры или любую их комбинацию.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662385021P | 2016-09-08 | 2016-09-08 | |
US62/385,021 | 2016-09-08 | ||
PCT/US2017/050409 WO2018048989A1 (en) | 2016-09-08 | 2017-09-07 | Mast cell stabilizers for treatment of hypercytokinemia and viral infection |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019110150A RU2019110150A (ru) | 2020-10-08 |
RU2019110150A3 RU2019110150A3 (ru) | 2020-12-18 |
RU2760682C2 true RU2760682C2 (ru) | 2021-11-29 |
Family
ID=61281984
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019110150A RU2760682C2 (ru) | 2016-09-08 | 2017-09-07 | Стабилизаторы тучных клеток лечения гиперцитокинемии и вирусной инфекции |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10501527B2 (ru) |
EP (1) | EP3509596A4 (ru) |
JP (1) | JP2019529541A (ru) |
KR (1) | KR20190073365A (ru) |
CN (1) | CN109952101A (ru) |
AU (2) | AU2017325010A1 (ru) |
BR (1) | BR112019004496A2 (ru) |
CA (1) | CA3036230A1 (ru) |
IL (1) | IL265208A (ru) |
MX (1) | MX2019002781A (ru) |
PH (1) | PH12019500513A1 (ru) |
RU (1) | RU2760682C2 (ru) |
WO (1) | WO2018048989A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
CA3033079A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | The General Hospital Corporation | Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases |
AU2017325010A1 (en) * | 2016-09-08 | 2019-03-28 | Emergo Therapeutics, Inc. | Mast cell stabilizers for treatment of hypercytokinemia and viral infection |
JP2019533018A (ja) | 2016-10-18 | 2019-11-14 | エマーゴ セラピューティクス,インク. | 慢性炎症状態の処置の為の肥満細胞安定剤 |
KR20210071974A (ko) * | 2018-09-05 | 2021-06-16 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | 사이토카인 방출 증후군을 치료하는 방법 |
US20200268734A1 (en) * | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Bridge Pharma, Inc. | Methods of treatment of respiratory disorders |
US10959992B2 (en) | 2019-02-22 | 2021-03-30 | Bridge Pharma Inc. | Methods of treatment of asthma and COPD |
US20230149345A1 (en) * | 2020-04-06 | 2023-05-18 | The General Hospital Corporation | Methods of treatment of coronavirus-induced inflammation conditions |
WO2023278381A1 (en) * | 2021-06-29 | 2023-01-05 | Bridge Pharma, Inc. | Treatment of dermal cytokine storm syndromes |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6207684B1 (en) * | 1997-06-09 | 2001-03-27 | Bridge Pharma, Inc. | Compounds with combined antihistaminic and mast cell stabilizing activities, intended for ophthalmic use |
WO2010107525A1 (en) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of ketotifen and methods of use |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6878715B1 (en) | 1994-02-18 | 2005-04-12 | Cell Therapeutics, Inc. | Therapeutic compounds for inhibiting interleukin-12 signals and method for using same |
AU6165798A (en) | 1997-02-18 | 1998-09-08 | Bridge Pharma, Inc. | Non-sedating histamine antagonist compounds, compositions and methods of use thereof |
EP0977568B1 (en) | 1997-04-03 | 2006-03-08 | Bridge Pharma, Inc. | Benzocycloheptathiophene compounds |
CA2283603A1 (en) | 1998-10-01 | 2000-04-01 | Paul W. Behnke | Forced closed-loop cooling for a submersible pump motor |
PL353586A1 (en) | 1999-09-13 | 2003-12-01 | Bridge Pharma, Inc.Bridge Pharma, Inc. | Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof |
US6680322B2 (en) | 1999-12-02 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
US20050249735A1 (en) | 2000-08-07 | 2005-11-10 | Centocor, Inc. | Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
WO2003006030A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Smith C Steven | Novel composition and method for altering allergenic protein in the environment |
US6680299B2 (en) | 2001-07-27 | 2004-01-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 4'-substituted leucomycins |
US20060084695A1 (en) | 2004-04-29 | 2006-04-20 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
WO2007076200A2 (en) | 2005-11-28 | 2007-07-05 | Medimmune, Inc. | Antagonists of hmgb1 and/or rage and methods of use thereof |
SG177934A1 (en) | 2006-09-29 | 2012-02-28 | Johnson & Johnson Vision Care | Methods and ophthalmic devices used in the treatment of ocular allergies |
US20080139531A1 (en) | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Alcon Manufacturing Ltd. | Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair |
WO2008153761A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-18 | Mastcell Pharmaceuticals, Inc. | Methods |
EP2214503A1 (en) | 2007-10-15 | 2010-08-11 | Revolymer Limited | Solvent-free synthesis of amphiphilic polymeric material |
CN101821989A (zh) | 2007-12-24 | 2010-09-01 | 中兴通讯股份有限公司 | 一种光传输***的通道共享保护方法及装置 |
KR20100107462A (ko) * | 2008-01-04 | 2010-10-05 | 알콘 파아마슈티칼스 리미티드 | 안정한 수성 시클로스포린 조성물 |
WO2009142772A2 (en) | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Mastcell Pharmaceuticals, Inc. | Methods and treatment for allergies and inflammation associated with gastrointestinal diseases |
US8741930B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-06-03 | Bridge Pharma, Inc. | Treating xerophthalmia with norketotifen |
WO2010059894A1 (en) | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Bridge Pharma, Inc. | Ocular formulations of norketotifen |
EP2408769A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-01-25 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
CA2780453A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Bridge Pharma, Inc. | Treating xerophthalmia with compounds increasing meibomian gland secretion |
EP2571532B1 (en) | 2010-05-14 | 2017-05-03 | Abbvie Inc. | Il-1 binding proteins |
UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
SG10201505454SA (en) | 2011-07-13 | 2015-09-29 | Abbvie Inc | Methods and compositions for treating asthma using anti-il-13 antibodies |
WO2014040112A1 (en) | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Guina Research & Development Pty Ltd | Electromagnetic turbine |
US8778971B2 (en) | 2012-10-23 | 2014-07-15 | Bridge Pharma, Inc. | Medicinal treatment of dermal diseases in companion animals |
US8557846B1 (en) | 2012-10-23 | 2013-10-15 | Bridge Pharma, Inc. | Medicinal treatment of dermal diseases in dogs |
US20150272941A1 (en) | 2012-10-30 | 2015-10-01 | Bridge Pharma, Inc. | Medicinal treatment of chronic pulmonary inflammatory diseases with norketotifen |
US20140120121A1 (en) | 2012-10-30 | 2014-05-01 | Bridge Pharma, Inc. | Medicinal treatment of atopic inflammatory diseases |
US9347325B2 (en) | 2012-10-31 | 2016-05-24 | Solar Turbines Incorporated | Damper for a turbine rotor assembly |
JP6084473B2 (ja) | 2013-02-01 | 2017-02-22 | 日立オートモティブシステムズ株式会社 | 複合センサ |
US9439895B2 (en) | 2013-08-06 | 2016-09-13 | Bridge Pharma, Inc. | Methods of treating pruritic conditions mediated through non-histaminergic mechanisms in diabetic patients |
US9138431B2 (en) * | 2013-08-06 | 2015-09-22 | Bridge Pharma, Inc. | Methods of treatment of histamine H-4 receptor-related pruritus |
US9345697B2 (en) | 2013-08-06 | 2016-05-24 | Bridge Pharma, Inc. | Methods of treatment of non-histaminic pruritus |
CN106456595A (zh) | 2014-02-10 | 2017-02-22 | 帕塔拉制药有限责任公司 | 用于***性病症的肥大细胞稳定剂治疗 |
WO2016130968A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Yale University | Biaryltriazole inhibitors of macrophage migration inhibitory factor |
CA2976455C (en) | 2015-02-13 | 2020-09-29 | Karcher North America, Inc. | Hand held fluid dispensing apparatus |
WO2017035418A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Disubstituted compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
US9694003B2 (en) | 2015-10-15 | 2017-07-04 | Bridge Pharma, Inc. | Formulations and methods for treating high intraocular pressure |
AU2017325010A1 (en) | 2016-09-08 | 2019-03-28 | Emergo Therapeutics, Inc. | Mast cell stabilizers for treatment of hypercytokinemia and viral infection |
JP2019533018A (ja) | 2016-10-18 | 2019-11-14 | エマーゴ セラピューティクス,インク. | 慢性炎症状態の処置の為の肥満細胞安定剤 |
-
2017
- 2017-09-07 AU AU2017325010A patent/AU2017325010A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-07 BR BR112019004496A patent/BR112019004496A2/pt active Search and Examination
- 2017-09-07 EP EP17849505.7A patent/EP3509596A4/en active Pending
- 2017-09-07 US US15/697,835 patent/US10501527B2/en active Active
- 2017-09-07 CA CA3036230A patent/CA3036230A1/en active Pending
- 2017-09-07 MX MX2019002781A patent/MX2019002781A/es unknown
- 2017-09-07 WO PCT/US2017/050409 patent/WO2018048989A1/en unknown
- 2017-09-07 CN CN201780068796.6A patent/CN109952101A/zh active Pending
- 2017-09-07 KR KR1020197010083A patent/KR20190073365A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-09-07 RU RU2019110150A patent/RU2760682C2/ru active
- 2017-09-07 JP JP2019535191A patent/JP2019529541A/ja active Pending
- 2017-11-17 US US15/816,461 patent/US10160796B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-15 US US16/192,385 patent/US10494420B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-07 IL IL265208A patent/IL265208A/en unknown
- 2019-03-08 PH PH12019500513A patent/PH12019500513A1/en unknown
- 2019-10-25 US US16/664,039 patent/US11072648B2/en active Active
- 2019-10-25 US US16/664,037 patent/US10787502B2/en active Active
-
2023
- 2023-06-23 AU AU2023204000A patent/AU2023204000A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6207684B1 (en) * | 1997-06-09 | 2001-03-27 | Bridge Pharma, Inc. | Compounds with combined antihistaminic and mast cell stabilizing activities, intended for ophthalmic use |
WO2010107525A1 (en) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of ketotifen and methods of use |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
GRAHAM C. AMY et al. Mast Cells and Influenza A Virus: Association with Allergic Responses and Beyond // Frontiers in Immunology 6(7461):23, pp.1-12. * |
GRAHAM C. AMY et al. Mast Cells and Influenza A Virus: Association with Allergic Responses and Beyond // Frontiers in Immunology 6(7461):23, pp.1-12. GRAHAM C. AMY et al. Mast Cells and Influenza A Virus: Association with Allergic Responses and Beyond // Frontiers in Immunology 6(7461):23, pp.1-12. * |
Xiang-Yan Zhang et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Induced by Severe Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 Virus Infection: A Case Report // Case Rep Med. 2011; 2011: 951910. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10494420B2 (en) | 2019-12-03 |
IL265208A (en) | 2019-05-30 |
RU2019110150A (ru) | 2020-10-08 |
PH12019500513A1 (en) | 2019-05-27 |
US20200055927A1 (en) | 2020-02-20 |
EP3509596A4 (en) | 2020-05-06 |
US20190085057A1 (en) | 2019-03-21 |
EP3509596A1 (en) | 2019-07-17 |
WO2018048989A1 (en) | 2018-03-15 |
AU2017325010A1 (en) | 2019-03-28 |
US20180072796A1 (en) | 2018-03-15 |
US10787502B2 (en) | 2020-09-29 |
CA3036230A1 (en) | 2018-03-15 |
US20200055926A1 (en) | 2020-02-20 |
US20180066039A1 (en) | 2018-03-08 |
US10501527B2 (en) | 2019-12-10 |
BR112019004496A2 (pt) | 2019-05-28 |
US11072648B2 (en) | 2021-07-27 |
KR20190073365A (ko) | 2019-06-26 |
RU2019110150A3 (ru) | 2020-12-18 |
MX2019002781A (es) | 2019-09-04 |
JP2019529541A (ja) | 2019-10-17 |
AU2023204000A1 (en) | 2023-07-13 |
CN109952101A (zh) | 2019-06-28 |
US10160796B2 (en) | 2018-12-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2760682C2 (ru) | Стабилизаторы тучных клеток лечения гиперцитокинемии и вирусной инфекции | |
EP1369119B1 (en) | Il-12 expression controlling agents | |
AU2016287580A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of viral infection | |
CN115379837A (zh) | 用于药物施用的透皮渗透制剂 | |
WO2021202546A1 (en) | Early drug interventions to reduce covid-19 related respiratory distress, need for ventilator assistance and death | |
CA2465062C (en) | Preventive and/or therapeutic agent for viral infection | |
EP3934653B1 (en) | Azelastine as antiviral treatment | |
JP2019515927A (ja) | 感染症の処置のための方法 | |
US11478463B2 (en) | Mast cell stabilizers for treatment of chronic inflammatory conditions | |
US11819508B2 (en) | Miltefosine for the treatment of viral infections including covid-19 | |
EP3936132A1 (en) | Azelastine as antiviral treatment | |
RU2703535C1 (ru) | Комбинация противовирусных средств для лечения вирусной гриппозной пневмонии и ее применение | |
Sadiq et al. | Clinical Adverse Effects Associated with Some COVID-19 Medications Used During the First Wave of COVID-19 Pandemic | |
JP2023548863A (ja) | テトラヒドロカンナビノールおよびそれを含む組成物を用いて急性呼吸不全および/または急性呼吸窮迫症候群を治療するための組成物および方法 | |
WO2021087072A1 (en) | Compositions and methods for preventing and treating respiratory syncytial virus infection | |
JPWO2015012338A1 (ja) | 動脈硬化の治療または予防のためのアスピリンおよび葉酸の併用 | |
RU2018118645A (ru) | Режим дозирования модулятора рецептора s1p | |
ITMI20011863A1 (it) | Associazione di farmaci contro il virus dell'influenza |