RU2758386C2 - New auxiliary therapy for use in the treatment of prostate cancer - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine; oncology.

SUBSTANCE: group of inventions relates to the field of medicine, namely to oncology, and is intended for the treatment of prostate cancer in a patient. A method for the treatment of prostate cancer includes the administration of GnRH agonist or GnRH antagonist and the combined oral administration of esterol at a daily dose from 20 mg to 80 mg for at least 4 weeks. A pharmaceutical dosage form for the treatment of prostate cancer is also presented, adapted for oral administration and containing as the first active ingredient from 20 to 80 mg of esterol and as the second active ingredient GnRH antagonist. In addition, a kit is provided, including the first pharmaceutical composition containing GnRH agonist or GnRH antagonist; the second pharmaceutical composition adapted for oral administration, containing from 20 to 80 mg of esterol; and instructions for the use of the kit for the treatment of prostate cancer.

EFFECT: use of the group of inventions makes it possible to significantly reduce testosterone levels, especially biologically active free testosterone levels, effectively mitigate hypoestrogenic symptoms caused by androgen-deprivation therapy, as well as reduce the risk of arterial cardiovascular diseases.

10 cl, 2 dwg, 1 tbl, 4 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕTECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к области лечения рака предстательной железы и, в частности, к области лечения рака предстательной железы с помощью андроген-депривационной терапии (ADT). Способ лечения настоящего изобретения включает пероральное введение эстетрольного компонента в сочетании с ADT.The present invention relates to the field of treatment of prostate cancer, and in particular to the field of treatment of prostate cancer using androgen deprivation therapy (ADT). The method of treatment of the present invention comprises the oral administration of an aesthetic component in combination with ADT.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION

Рак предстательной железы является второй по значимости причиной смертности мужчин от рака в США. В течение последних шести десятилетий гормональная терапия была важной стратегией лечения прогрессирующего рака предстательной железы. В одном из методов такой стратегии используют диэтилстильбестрол (DES) для подавления эндогенной продукции андрогенов. DES представляет собой вещество, которое, как известно, проявляет эстрогенную активность. Однако DES обладает значительной сердечно-сосудистой токсичностью. Стратегии снижения тромбоэмболических осложнений, такие как уменьшение дозы или использование варфарина натрия, приводят к менее чем удовлетворительными результатам (Malkwicz et al., «The role of diethylstilbestrol in the treatment of prostate cancer», Urology 2001 August; 58(2 Suppl 1): 108-13). Кроме того, считается, что применение DES повышает риск развития рака молочной железы у мужчин.Prostate cancer is the second leading cause of cancer death in men in the United States. For the past six decades, hormone therapy has been an important treatment strategy for advanced prostate cancer. One method of this strategy uses diethylstilbestrol (DES) to suppress endogenous androgen production. DES is a substance known to exhibit estrogenic activity. However, DES has significant cardiovascular toxicity. Strategies for reducing thromboembolic complications, such as dose reduction or the use of warfarin sodium, lead to less than satisfactory results (Malkwicz et al., “The role of diethylstilbestrol in the treatment of prostate cancer,” Urology 2001 August; 58 (2 Suppl 1): 108-13). In addition, DES is believed to increase the risk of breast cancer in men.

В настоящее время применение DES и других эстрогенов заменяют на лечение агонистами и антагонистами гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) (в настоящее время это лечение первого выбора), а также на лечение антиандрогенами (такими как энзалутамид, продаваемый как Xtandi®), которые стали доступными совсем недавно.DES and other estrogens are now being replaced by gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist and antagonist treatments (currently the first choice treatment), and antiandrogen treatments (such as enzalutamide, marketed as Xtandi®), which have become available recently.

В течение первых 2-3 недель после начала лечения агонистами GnRH уровни лютеинизирующего гормона (LH) и тестостерона (Т) значительно повышаются, что является крайне нежелательным побочным эффектом и может вызвать обострение симптомов, особенно боли, обусловленной метастазами в костях. Затем рецептор GnRH подвергается понижающей регуляции и происходит ингибирование LH и T.During the first 2-3 weeks after starting treatment with GnRH agonists, the levels of luteinizing hormone (LH) and testosterone (T) rise significantly, which is an extremely undesirable side effect and can exacerbate symptoms, especially pain associated with bone metastases. The GnRH receptor is then down-regulated and LH and T are inhibited.

Поскольку андроген-депривационная терапия (ADT) приводит к снижению уровней эстрогенов (так как эстрогены у мужчин образуются в результате ароматизации андрогенов), что, в свою очередь, вызывает приливы и потливость, артралгию, нарушения сна, когнитивные проблемы и потерю памяти, неблагоприятные изменения липидов, изменение настроения (депрессию/раздражительность), усталость, изменения в составе тела и, что очень важно, потерю костной массы (остеопороз и остеопению) и переломы, было предложено пациентам, получающим ADT, дополнительно вводить эстрогены.Because androgen deprivation therapy (ADT) leads to a decrease in estrogen levels (as estrogens in men are produced by the aromatization of androgens), which in turn causes hot flashes and sweating, arthralgia, sleep disturbances, cognitive problems and memory loss, adverse changes lipids, mood changes (depression / irritability), fatigue, changes in body composition and, most importantly, bone loss (osteoporosis and osteopenia) and fractures, ADT patients have been asked to supplement with estrogens.

Однако пероральное введение эстрогена повышает риск тромбоэмболических и сердечно-сосудистых событий вследствие печеночного метаболизма первого прохода. По этой причине эстрогены не являются приемлемым вариантом.However, oral estrogen increases the risk of thromboembolic and cardiovascular events due to hepatic first-pass metabolism. For this reason, estrogens are not a viable option.

Некоторые авторы предлагают вместо этого использовать трансдермальное введение эстрогенов (Phillips et al., Oncology and Hematology Review, 2014; 10 (1): 42-47). Его можно осуществлять с помощью пластырей или гелей для ежедневного применения. Однако соблюдение пациентом этих способов введения является проблемой вследствие значительной ежедневной нагрузки.Some authors suggest using transdermal estrogen instead (Phillips et al., Oncology and Hematology Review, 2014; 10 (1): 42-47). It can be done with patches or gels for daily use. However, patient compliance with these modes of administration is problematic due to the significant daily burden.

Были предложены другие способы введения эстрогенов в контексте лечения рака предстательной железы путем депривации андрогенов, например, в WO 2004/096259. Данная заявка предлагает вводить параллельно с композицией "агонистов GnRH или антагонистов GnRH" с замедленным высвобождением вторую композицию с замедленным высвобождением, содержащую эстрогены, чтобы уменьшить повышенные потери минеральной плотности костей или приливы, которые обычно вызываются введением композиции GnRH.Other methods of administering estrogens have been proposed in the context of the treatment of prostate cancer by androgen deprivation, for example in WO 2004/096259. This application proposes a second sustained release composition containing estrogens to be administered concurrently with a "GnRH agonist or GnRH antagonist" sustained release composition to reduce the increased bone mineral density loss or hot flashes typically caused by administration of the GnRH composition.

Однако, как указано заявителями в WO 2004/096259, высвобождение эстрогенного компонента следует ограничить во время второй фазы высвобождения до уровня примерно от 10 до 100 мкг эквивалента эстрадиола в день, предпочтительно до уровня, не превышающего примерно 50 мкг эквивалента эстрадиола в день. Это связано с тем, что из-за повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, вызванного введением эстрогенов, заявители WO 2004/096259 вынуждены решать дилемму введения достаточного количества эстрогенов, чтобы эффективно противодействовать негативным побочным эффектам введения GnRH без ненужного увеличения риска, связанного с высоким уровнем эстрогенов (WO 2004/096259, стр. 10, строка 21 - стр. 11, строка 4). В этой связи они предлагают композицию с замедленным высвобождением, которая позволяет достичь уровня эквивалента эстрадиола в сыворотке примерно от 10 до 50 пг/мл. Здесь следует отметить, что эстрадиол связывается с SHBG с высоким сродством, составляющим примерно 40% (Hammond GL и др., Climacteric. 2008; 11 Suppl 1: 41-6), так что только 60% количества, доставляемого композицией, описанной в WO 2004/096259, является биодоступным.However, as stated by applicants in WO 2004/096259, the release of the estrogenic component should be limited during the second phase of release to about 10 to 100 μg estradiol equivalent per day, preferably to a level not exceeding about 50 μg estradiol equivalent per day. This is because, due to the increased risk of cardiovascular disease associated with estrogen administration, applicants WO 2004/096259 are forced to address the dilemma of administering enough estrogen to effectively counteract the negative side effects of GnRH administration without unnecessarily increasing the risk associated with high levels of estrogen administration. estrogens (WO 2004/096259, page 10, line 21 to page 11, line 4). In this regard, they propose a sustained release formulation that achieves a serum estradiol equivalent level of about 10 to 50 pg / ml. It should be noted here that estradiol binds to SHBG with a high affinity of about 40% (Hammond GL et al., Climacteric. 2008; 11 Suppl 1: 41-6), so that only 60% of the amount delivered by the composition described in WO 2004/096259, is bioavailable.

Dutman et al. (The effects of the human fetal estrogen estetrol (E4) in healthy men to estimate its potential use for the treatment of prostate cancer, Eur Urol Suppl (2017), 16(3)) описывают одноцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое многодозовое исследование, в котором участвуют здоровые мужчины (40-70 лет). Первая группа получает ежедневно однократную дозу 20 мг эстетрола, а вторая группа - 40 мг. Обнаружено, что уровни общего тестостерона, свободного тестостерона, FSH и эстрадиола снижаются, уровни LH не изменяются, а уровни SHBG увеличиваются. Наблюдаемые изменения позволяют предположить наличие дозозависимого эффекта. Масса тела и параметры безопасности не изменяются. Во время лечения эстетролом либидо снижается у 8 из 20 мужчин, а 7 из 20 мужчин сообщают о болезненной чувствительности сосков.Dutman et al. ( The effects of the human fetal estrogen estetrol (E4) in healthy men to estimate its potential use for the treatment of prostate cancer , Eur Urol Suppl (2017), 16 (3)) describe a single-center, double-blind, randomized, placebo-controlled a multi-dose study in healthy men (40-70 years old). The first group receives a single daily dose of 20 mg of aestrol, and the second group - 40 mg. The levels of total testosterone, free testosterone, FSH and estradiol were found to decrease, LH levels did not change, and SHBG levels increased. The observed changes suggest a dose-dependent effect. Body weight and safety parameters remain unchanged. During treatment with estrol, libido decreases in 8 out of 20 men, and 7 out of 20 men report sore nipples.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящее изобретение предлагает вспомогательную терапию для применения в способе лечения рака предстательной железы посредством ADT, которая позволяет дополнительно снизить уровни общего и свободного тестостерона, обеспечивает эффективное повышение уровня эстрогена и уменьшает негативные побочные эффекты ADT.The present invention provides an adjuvant therapy for use in a method of treating prostate cancer with ADT that further reduces total and free testosterone levels, provides an effective increase in estrogen levels, and reduces the negative side effects of ADT.

Более конкретно, изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, который включает одновременное пероральное введение наряду с ADT эстетрольного компонента в высокой суточной дозе, по меньшей мере 20 мг, в течение по меньшей мере 4 недель, где указанный эстетрольный компонент выбран из эстетрола; сложных эфиров эстетрола, в которых атом водорода по меньшей мере одной из гидроксильных групп замещен ацильным радикалом углеводородной карбоновой, сульфоновой или сульфаминовой кислоты, содержащей 1-25 атомов углерода; и их сочетаний. Настоящее изобретение основано на ряде неожиданных открытий, сделанных заявителем.More specifically, the invention relates to a method for the treatment of prostate cancer, which comprises the simultaneous oral administration of an aesthetic component along with ADT in a high daily dose of at least 20 mg for at least 4 weeks, wherein said aesthetic component is selected from aestrol; esters of aestrol, in which the hydrogen atom of at least one of the hydroxyl groups is replaced by an acyl radical of a hydrocarbon carboxylic, sulfonic or sulfamic acid containing 1-25 carbon atoms; and their combinations. The present invention is based on a number of unexpected discoveries made by the applicant.

Во-первых, совместное введение эстетрольного компонента в высокой суточной пероральной дозе, составляющей по меньшей мере 20 мг, в течение периода, составляющего по меньшей мере 4 недели, приводит к заметному дополнительному снижению уровней Т, особенно уровней биологически активного свободного Т.First, coadministration of the aesthetic component at a high daily oral dose of at least 20 mg over a period of at least 4 weeks results in a marked additional decrease in T levels, especially biologically active free T levels.

Во-вторых, совместное введение эстетрольного компонента по настоящему изобретению эффективно уменьшает гипоэстрогенные симптомы, которые индуцируются у пациентов с раком предстательной железы в результате ADT.Second, co-administration of the aesthetic component of the present invention effectively reduces the hypoestrogenic symptoms that are induced in prostate cancer patients as a result of ADT.

В-третьих, совместное введение описанного здесь эстетрольного компонента снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Это дополнительно объясняется ниже в контексте "улучшенного липидного профиля", наблюдающегося у пациентов с раком простаты, которых лечат по способу настоящего изобретения.Third, co-administration of the aesthetic component described herein reduces the risk of cardiovascular disease. This is further explained below in the context of the "improved lipid profile" observed in prostate cancer patients who are treated according to the method of the present invention.

В случае, когда в ADT используют агонист GnRH, объединение начала введения агониста GnRH с пероральным введением эстетрольного компонента дает преимущество, заключающееся в том, что сразу происходит ингибирование синтеза LH и в результате подавление первоначального повышения уровней LH и T (выброс). Этот выброс задерживает кастрацию и вызывает обострение симптомов.In the case where a GnRH agonist is used in ADT, combining the initiation of GnRH agonist administration with the oral administration of the aesthetic component has the advantage that LH synthesis is inhibited immediately and the initial increase in LH and T levels (burst) is suppressed as a result. This release delays castration and causes exacerbation of symptoms.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS

На фиг. 1 показаны основные параметры половых гормонов, измеренные в ходе клинического исследования, описанного в примере 1. В частности, на фиг. 1А показаны уровни свободного тестостерона, на фиг. 1В - общего тестостерона, на фиг. 1C - глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), на фиг. 1D - лютеинизирующего гормона (LH), и на фиг. 1Е - фолликулостимулирующего гормона (FSH). На всех фигурах 1А-1Е значения, измеренные в день 1 и в день 28, показаны для групп, получающих плацебо, 20 мг эстетрола, 40 мг эстетрола и 60 мг эстетрола.FIG. 1 shows the main parameters of sex hormones measured during the clinical study described in Example 1. In particular, FIG. 1A shows free testosterone levels, FIG. 1B shows total testosterone, FIG. 1C - Sex hormone binding globulin (SHBG), FIG. 1D, luteinizing hormone (LH), and FIG. 1E - follicle stimulating hormone (FSH). In all Figures 1A-1E, the values measured on day 1 and day 28 are shown for the groups receiving placebo, 20 mg estrol, 40 mg estrol and 60 mg estrol.

На фиг. 2 показаны основные липидные, гемостатические и костные параметры, измеренные во время клинического исследования, описанного в примере 1. В частности, на фиг. 2A показаны значения массы тела, на фиг. 2B - общего холестерина, на фиг. 2C - холестерина HDL, на фиг. 2D - холестерина LDL, на фиг. 2E - триглицеридов (TG), на фиг. 2F - D-димера, на фиг. 2G - фрагмента 1+2, на фиг. 2H - отношения APCr, на фиг. 2I - остеокальцина и на фиг. 2J - C-телопептида (CTX-1). На всех фиг. 2A-2J значения, измеренные в день 1 и в день 28, показаны для групп, получающих плацебо, 20 мг эстетрола, 40 мг эстетрола и 60 мг эстетрола.FIG. 2 shows the main lipid, hemostatic and bone parameters measured during the clinical study described in Example 1. In particular, FIG. 2A shows body weights, FIG. 2B - total cholesterol, FIG. 2C, HDL cholesterol, FIG. 2D - LDL cholesterol, FIG. 2E - triglycerides (TG), FIG. 2F - D-dimer, FIG. 2G - fragment 1 + 2, in Fig. 2H — APCr ratios, FIG. 2I, osteocalcin and FIG. 2J - C-telopeptide (CTX-1). In all FIGS. 2A-2J values measured on day 1 and day 28 are shown for the groups receiving placebo, 20 mg estrol, 40 mg estrol and 60 mg estrol.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Первый аспект настоящего изобретения относится к способу лечению рака предстательной железы у пациента, где указанный способ лечения включает андроген-депривационную терапию и совместное введение эстетрольного компонента (вспомогательная терапия) в суточной дозе по меньшей мере 20 мг в течение по меньшей мере 4 недель, причем указанный эстетрольный компонент выбран из эстетрола; сложных эфиров эстетрола, в которых атом водорода по меньшей мере одной из гидроксильных групп замещен ацильным радикалом углеводородной карбоновой, сульфоновой или сульфаминовой кислоты, содержащей 1-25 атомов углерода; и их сочетаний.A first aspect of the present invention relates to a method for treating prostate cancer in a patient, said method of treatment comprising androgen deprivation therapy and co-administration of an aesthetic component (adjuvant therapy) in a daily dose of at least 20 mg for at least 4 weeks, said the aesthetic component is selected from aesthetic; esters of aestrol, in which the hydrogen atom of at least one of the hydroxyl groups is replaced by an acyl radical of a hydrocarbon carboxylic, sulfonic or sulfamic acid containing 1-25 carbon atoms; and their combinations.

ОпределенияDefinitions

Термин «эстетрольный компонент», используемый в данном документе, относится к веществам, выбранным из группы, состоящей из эстетрола, сложных эфиров эстетрола, в которых атом водорода по меньшей мере одной из гидроксильных групп замещен ацильным радикалом углеводородной карбоновой, сульфоновой или сульфаминовой кислоты, содержащей 1-25 атомов углерода; и их сочетаний. Еще более предпочтительно, эстетрольный компонент представляет собой эстетрол (включая гидраты эстетрола). Наиболее предпочтительно эстетрольный компонент, содержащийся в единице дозы, представляет собой моногидрат эстетрола.The term "aesthetic component", as used herein, refers to substances selected from the group consisting of aestrol, esters of aestrol, in which the hydrogen atom of at least one of the hydroxyl groups is replaced by an acyl radical of a hydrocarbon carboxylic, sulfonic or sulfamic acid containing 1-25 carbon atoms; and their combinations. Even more preferably, the aesthetic component is aestrol (including aesthetic hydrates). Most preferably, the aesthetic component contained in the dosage unit is aestrolic monohydrate.

В настоящем документе, если не указано иное, термин "доза" или "дозировка" относится к вводимому количеству эстетрольного компонента, которое эквивалентно указанной пероральной дозе моногидрата эстетрола. Так, например, ежедневная пероральная доза 40 мг конкретного эстетрольного компонента представляет собой дозу этого эстетрольного компонента, которая эквивалентна суточной пероральной дозе моногидрата эстетрола 40 мг.As used herein, unless otherwise indicated, the term “dose” or “dosage” refers to the amount of aesthetic component administered that is equivalent to the indicated oral dose of aestrolic monohydrate. Thus, for example, a daily oral dose of 40 mg of a particular aesthetic component is a dose of that aesthetic component that is equivalent to a daily oral dose of 40 mg of aestrole monohydrate.

Способы леченияTreatment methods

В способе лечения настоящего изобретения эстетрольный компонент предпочтительно вводят пациенту с раком предстательной железы, подвергающемуся ADT, в дозе, составляющей не более 80 мг в день, более предпочтительно не более 60 мг в день.In the method of treatment of the present invention, the aesthetic component is preferably administered to a prostate cancer patient undergoing ADT at a dose of not more than 80 mg per day, more preferably not more than 60 mg per day.

Эстетрольный компонент предпочтительно вводят совместно с ADT, в течение всего времени, пока применяется ADT.The estherol component is preferably co-administered with the ADT, as long as the ADT is used.

В предпочтительном варианте осуществления эстетрольный компонент вводят в течение 12 недель, наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 50 недель.In a preferred embodiment, the aesthetic component is administered over 12 weeks, most preferably for at least 50 weeks.

В конкретном предпочтительном варианте осуществления эстетрольный компонент совместно вводят один раз в день в подходящей стандартной суточной дозе.In a particular preferred embodiment, the aesthetic component is co-administered once a day at a suitable unit daily dose.

В способе лечения настоящего изобретения эстетрольный компонент предпочтительно вводят в количестве, достаточном для достижения минимальной концентрации эстетрола в плазме, составляющей по меньшей мере 600 пг/мл, предпочтительно по меньшей мере 1000 пг/мл, более предпочтительно по меньшей мере 1500 пг/мл, еще более предпочтительно по меньшей мере 2000 пг/мл.In the method of treatment of the present invention, the aesthetic component is preferably administered in an amount sufficient to achieve a minimum plasma concentration of aestrole of at least 600 pg / ml, preferably at least 1000 pg / ml, more preferably at least 1500 pg / ml, further more preferably at least 2000 pg / ml.

Обычно конечные минимальные остаточные уровни эстетрола в плазме не превышают 20000 пг/мл, предпочтительно они не превышают 18000 пг/мл, более предпочтительно 16000 пг/мл, еще более предпочтительно они не превышают 14000 пг/мл. Используемый здесь термин "минимальные остаточные уровни" означает самую низкую концентрацию лекарственного средства перед введением следующей дозы.Typically, the final minimum residual plasma levels of aestrol do not exceed 20,000 pg / ml, preferably they do not exceed 18,000 pg / ml, more preferably 16,000 pg / ml, even more preferably they do not exceed 14,000 pg / ml. Used herein, the term "minimum residual levels" means the lowest concentration of the drug before the next dose.

Безопасность эстетрольного компонента является ключевым аспектом способа лечения настоящего изобретения, поскольку его применение позволяет достичь гораздо более эффективного повышения уровня эстрогена, чем применение других эстрогенов. Кроме того, благодаря заметному снижению уровня тестостерона, которое достигается в результате совместного введения эстетрольного компонента, настоящий способ более эффективен, чем ADT сам по себе.The safety of the estrogen component is a key aspect of the method of treatment of the present invention, since its use can achieve a much more effective increase in estrogen levels than the use of other estrogens. In addition, due to the marked decrease in testosterone levels that is achieved as a result of co-administration of the aesthetic component, the present method is more effective than ADT itself.

Андроген-депривационная терапия, используемая в соответствии со способом лечения настоящего изобретения, предпочтительно включает введение инактиватора андрогена, выбранного из агонистов GnRH, антагонистов GnRH, антиандрогенов и их сочетаний. Более предпочтительно, указанная ADT включает введение агониста GnRH.Androgen deprivation therapy used in accordance with the method of treatment of the present invention preferably comprises administering an androgen inactivator selected from GnRH agonists, GnRH antagonists, antiandrogens, and combinations thereof. More preferably, said ADT comprises administering a GnRH agonist.

Поскольку эстетрольный компонент снижает уровни Т, способ лечения по настоящему изобретению позволяет в конкретных вариантах осуществления достигать уменьшения дозы конкретного агониста GnRH, антагониста GnRH или антиандрогена на 5%, предпочтительно на 10%, еще более предпочтительно на 20%, при сохранении тех же кастрационных уровней T. Этот эффект иллюстрируется на фиг. 1A и 1B и дополнительно описывается в примере 1.Since the aesthetic component lowers T levels, the method of treatment of the present invention allows, in specific embodiments, to achieve a 5% reduction in the dose of a particular GnRH agonist, GnRH antagonist or antiandrogen, preferably 10%, even more preferably 20%, while maintaining the same castration levels. T. This effect is illustrated in FIG. 1A and 1B and is further described in Example 1.

Преимущество совместного введения эстетрольного компонента в соответствии с настоящим изобретением заключается в том, что он уменьшает негативные побочные эффекты ADT, особенно неблагоприятное воздействие на липидный профиль. В другом варианте осуществления способ лечения по настоящему изобретению оказывает благоприятное влияние на липидный профиль пациента, что дополнительно определяется ниже как "улучшенный липидный профиль".The advantage of co-administration of the aesthetic component in accordance with the present invention is that it reduces the negative side effects of ADT, especially the adverse effect on the lipid profile. In another embodiment, the method of treatment of the present invention has a beneficial effect on the patient's lipid profile, which is further defined below as "improved lipid profile".

Преимущество способа лечения настоящего изобретения заключается в том, что он снижает уровень общего и/или свободного тестостерона в плазме пациента более эффективно, чем ADT без одновременного введения эстетрольного компонента.An advantage of the method of treatment of the present invention is that it reduces the patient's total and / or free testosterone levels more effectively than ADT without the simultaneous administration of the aesthetic component.

Другие преимущества способа лечения настоящего изобретения заключаются в том, что у пациента поддерживается более низкий уровень холестерина LDL, чем в отсутствии совместного введения эстетрольного компонента, и при этом отсутствует нежелательное повышение уровня TG, которое обычно наблюдается в результате действия эстрогенов. Этот эффект упоминается здесь как "улучшенный липидный профиль".Other advantages of the method of treatment of the present invention are that the patient maintains a lower LDL cholesterol level than without coadministration of the aesthetic component, while avoiding the undesirable increase in TG level that is usually observed as a result of the action of estrogens. This effect is referred to herein as "improved lipid profile".

Наряду с положительным влиянием на уровень холестерина LDL совместное введение эстетрольного компонента способствует поддержанию более высокого уровня холестерина HDL, как показано ниже в примере 1. Три указанных одновременных эффекта (снижение уровня холестерина LDL, повышение уровня холестерина HDL и поддержание стабильных уровней TG) связаны с уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Используемый здесь термин «артериальное сердечно-сосудистое заболевание» включает такие состояния, как артериальный атеросклероз и артериальный тромбоз. «Артериальное сердечно-сосудистое заболевание» включает, без ограничения, заболевание периферических артерий.Along with the positive effect on LDL cholesterol levels, co-administration of the aesthetic component helps to maintain higher HDL cholesterol levels, as shown in Example 1 below. risk of cardiovascular disease. As used herein, the term "arterial cardiovascular disease" includes conditions such as arterial atherosclerosis and arterial thrombosis. "Arterial cardiovascular disease" includes, without limitation, peripheral arterial disease.

Совместное введение эстетрольного компонента в способе лечения настоящего изобретения эффективно предотвращает у пациента в процессе комбинированного лечения согласно изобретению потерю костной массы, измеряемую по минеральной плотности кости, которая обычно наблюдается у пациента в течение курса лечения с использованием только АДТ. Другими словами, в то время как лечение с использованием только ADT вызывает уменьшение костной массы, комбинированное лечение согласно изобретению позволяет предотвратить потерю костной массы.Co-administration of the aesthetic component in the method of treatment of the present invention effectively prevents the patient in the course of the combined treatment according to the invention from losing bone mass, as measured by the bone mineral density, which is usually observed in the patient during the course of treatment using ADT alone. In other words, while treatment with ADT alone causes a decrease in bone mass, the combination treatment according to the invention prevents bone loss.

Кроме того, совместное введение эстетрольного компонента позволяет снизить среднюю суточную оценку приливов у пациента в течение курса комбинированного лечения согласно изобретению по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 80% по сравнению со средней суточной оценкой приливов у пациента в течение курса лечения с использованием только ADT. Используемый здесь термин "средняя суточная оценка приливов" соответствует числу приливов в день, умноженному на среднюю степень тяжести, измеряемому в течение 7 дней. Более подробное определение этой оценки можно найти в публикации Irani et al., 2010 (Lancet Oncol. 2010, 11, 147-54).In addition, the joint administration of the aesthetic component makes it possible to reduce the average daily estimate of hot flushes in a patient during the course of the combined treatment according to the invention by at least 40%, at least 60%, at least 80% compared to the average daily estimate of hot flushes in the patient during the course of treatment using only ADT. As used herein, the term "average daily hot flush estimate" refers to the number of hot flashes per day multiplied by the average severity measured over 7 days. A more detailed definition of this estimate can be found in Irani et al., 2010 ( Lancet Oncol. 2010, 11, 147-54).

В варианте осуществления, где лечение методом ADT включает введение агониста GnRH, совместное введение эстетрольного компонента согласно изобретению приводит к более быстрому PSA-ответу у пациента по сравнению со способом лечения, в котором используют только агонист GnRH, когда выброс задерживает кастрацию.In an embodiment where the ADT treatment comprises administration of a GnRH agonist, coadministration of the aesthetic component of the invention results in a faster PSA response in the patient compared to a treatment that uses a GnRH agonist alone when the release delays castration.

КомпозицииCompositions

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической единичной дозированной форме, адаптированной для перорального введения, содержащей в качестве первого активного ингредиента от 20 до 80 мг эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола, где атом водорода по меньшей мере одной из гидроксильных групп замещен ацильным радикалом углеводородной карбоновой, сульфоновой или сульфаминовой кислоты, содержащей 1-25 атомов углерода, и их сочетаний, а в качестве второго активного ингредиента - инактиватор андрогена, выбранный из агонистов GnRH, антагонистов GnRH, антиандрогенов и их сочетаний.Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical dosage unit adapted for oral administration containing, as a first active ingredient, from 20 to 80 mg of an aesthetic component selected from aestrol, esters of aestrol, wherein the hydrogen atom of at least one of the hydroxyl groups is replaced by an acyl radical hydrocarbon carboxylic, sulfonic or sulfamic acid containing 1-25 carbon atoms, and their combinations, and as the second active ingredient is an androgen inactivator selected from GnRH agonists, GnRH antagonists, antiandrogens and their combinations.

Предпочтительно эстетрольный компонент представляет собой эстетрол (включая гидраты эстетрола). Наиболее предпочтительно эстетрольный компонент, содержащийся в единичной дозированной форме, представляет собой моногидрат эстетрола.Preferably, the aesthetic component is aestrol (including aesthetic hydrates). Most preferably, the aesthetic component contained in the unit dosage form is aesthetic monohydrate.

Эстетрольный компонент по изобретению предпочтительно содержится в единичной дозированной форме в количестве не более 60 мг.The esterol component of the invention is preferably contained in unit dosage form in an amount of not more than 60 mg.

Пероральная единичная дозированная форма согласно изобретению предпочтительно представляет собой твердую или полутвердую лекарственную форму, такую как таблетки, капсулы, облатки, шарики, пилюли, порошки и гранулы. Термин "твердая или полутвердая лекарственная форма" также охватывает капсулы, которые содержат жидкость, например масло, в котором эстетрольный компонент настоящего изобретения растворен или диспергирован. Таблетки и эквивалентные твердые и полутвердые лекарственные формы могут соответственно содержать такие вещества, как связующие средства (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидин, другие целлюлозные материалы и крахмал), разбавители (например, лактоза и другие сахара, крахмал, дикальцийфосфат и целлюлозные вещества), дезинтегрирующие средства (например, крахмальные полимеры и целлюлозные вещества) и смазывающие средства (например, стеараты и тальк).The oral dosage unit according to the invention is preferably a solid or semi-solid dosage form such as tablets, capsules, cachets, beads, pills, powders and granules. The term "solid or semi-solid dosage form" also encompasses capsules that contain a liquid, for example an oil, in which the aesthetic component of the present invention is dissolved or dispersed. Tablets and equivalent solid and semi-solid dosage forms may suitably contain substances such as binders (for example, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidine, other cellulosic materials and starch), diluents (for example, lactose and other sugars, starch, dicalcium phosphate and cellulosic agents), disintegrants (eg starch polymers and cellulosic substances) and lubricants (eg stearates and talc).

Антиандрогены, такие как энзалутамид (продается как Xtandi®), можно использовать в соответствии с настоящим изобретением.Antiandrogens such as enzalutamide (marketed as Xtandi®) can be used in accordance with the present invention.

Антагонисты и агонисты GnRH также можно использованы в соответствии с настоящим изобретением. Антагонисты GnRH являются предпочтительными, поскольку лечение агонистами вначале стимулирует секрецию как LH, так и FSH, а затем вызывает ее полное подавление. Преимущество антагонистов GnRH по сравнению с агонистами GnRH заключается в том, что они вызывают немедленное снижение уровня гонадотропина без первоначального увеличения высвобождения гонадотропина (выброс). Таким образом, нежелательного влияния агонистов GnRH на секрецию LH и FSH можно избежать путем применения антагонистов.GnRH antagonists and agonists can also be used in accordance with the present invention. GnRH antagonists are preferred because treatment with agonists first stimulates the secretion of both LH and FSH and then causes its complete suppression. The advantage of GnRH antagonists over GnRH agonists is that they cause an immediate decrease in gonadotropin levels without an initial increase in gonadotropin release (burst). Thus, the undesirable effect of GnRH agonists on LH and FSH secretion can be avoided by the use of antagonists.

Совместное введение эстетрольного компонента и агониста GnRH также подавляет нежелательный выброс. Как указано выше, совместное введение эстетрольного компонента в начале лечения агонистом GnRH сразу ингибирует синтез LH и тем самым подавляет выброс.The co-administration of the aesthetic component and the GnRH agonist also suppresses unwanted release. As indicated above, coadministration of the aesthetic component at the start of treatment with a GnRH agonist immediately inhibits LH synthesis and thereby suppresses release.

Доступен ряд антагонистов GnRH, таких как цетрореликс, ганиреликс, абареликс или дегареликс. Для соответствующих коммерчески доступных композиций существуют следующие утвержденные дозы и способы введения:A number of GnRH antagonists are available such as cetrorelix, ganirelix, abarelix, or degarelix. For the respective commercially available compositions, the following approved dosages and routes of administration exist:

цетрореликс: 0,25 мг подкожно, один раз в день;cetrorelix: 0.25 mg subcutaneously, once a day;

ганиреликс: 0,25 мг подкожно, один раз в день;ganirelix: 0.25 mg subcutaneously, once a day;

абареликс: 100 мг каждые 4 недели внутримышечно;abarelix: 100 mg every 4 weeks intramuscularly;

дегареликс: начальная доза 240 мг подкожно, затем через 4 недели поддерживающая доза 80 мг каждые 4 недели подкожно.degarelix: an initial dose of 240 mg subcutaneously, followed by a maintenance dose of 80 mg every 4 weeks subcutaneously after 4 weeks.

В конкретном варианте осуществления, где лечение включает применение антагониста GnRH, используют дозу от 0,05 до 5 мг в день, предпочтительно дозу от 0,1 до 1 мг в день.In a specific embodiment, where the treatment comprises the use of a GnRH antagonist, a dose of 0.05 to 5 mg per day is used, preferably a dose of 0.1 to 1 mg per day.

В другом конкретном варианте осуществления, где лечение включает применение инъецируемого антагониста GnRH длительного действия, используют дозу от 10 мг до 500 мг, предпочтительно дозу от 50 мг до 250 мг один раз в неделю, каждые 2 недели, каждые 4 недели, каждые 2 месяца, каждые 3 месяца или каждые 6 месяцев.In another specific embodiment, where the treatment comprises the use of an injectable long acting GnRH antagonist, a dose of 10 mg to 500 mg is used, preferably a dose of 50 mg to 250 mg once a week, every 2 weeks, every 4 weeks, every 2 months, every 3 months or every 6 months.

В данной области техники также известны пероральные антагонисты GnRH, такие как элаголикс, непептидный, перорально активный антагонист GnRH, который в настоящее время находится в III фазе клинических испытаний. Дозы элаголикса составляют 150 мг в день (перорально) и 200 мг два раза в день (перорально). Другие непептидные, перорально активные антагонисты GnRH, которые также находятся в стадии разработки, включают релуголикс (TAK-385), KLH-2109 и ASP-1707.Oral GnRH antagonists are also known in the art, such as elagolix, a non-peptide, orally active GnRH antagonist, which is currently in phase III clinical trials. Doses of Elagolix are 150 mg per day (orally) and 200 mg twice daily (orally). Other non-peptide, orally active GnRH antagonists that are also under development include relugolix (TAK-385), KLH-2109, and ASP-1707.

Кроме того, существует ряд агонистов GnRH, таких как бусерелин, гозерелин, лейпролид, нафарелин или трипторелин. Для соответствующих коммерчески доступных композиций существуют следующие утвержденные дозы и способы введения:In addition, there are a number of GnRH agonists such as buserelin, goserelin, leuprolide, nafarelin or triptorelin. For the respective commercially available compositions, the following approved dosages and routes of administration exist:

бусерелин: начальная доза (подкожная) 500 мкг каждые 8 часов в течение 7 дней. Во время поддерживающего введения 200 мкг/день подкожно или 400 мкг интраназально (200 мкг в каждую ноздрю) три раза в день;buserelin: initial dose (subcutaneous) 500 mcg every 8 hours for 7 days. During maintenance administration, 200 mcg / day subcutaneously or 400 mcg intranasally (200 mcg in each nostril) three times a day;

гозерелин: 3,6 мг подкожно каждые 4 недели; goserelin: 3.6 mg subcutaneously every 4 weeks;

лейпролид: 7,5 мг внутримышечно или подкожно каждые 4 недели, 22,5 мг каждые 3 месяца, 30 мг каждые 4 месяца и 45 мг каждые 6 месяцев;leuprolide: 7.5 mg intramuscularly or subcutaneously every 4 weeks, 22.5 mg every 3 months, 30 mg every 4 months, and 45 mg every 6 months;

нафарелин: назальный спрей, 200-400 мкг два раза в день;nafarelin: nasal spray, 200-400 mcg twice a day;

трипторелин: 3,75 мг внутримышечно каждые 4 недели, 11,25 мг каждые 3 месяца и 22,5 мг каждые 6 месяцев. Triptorelin: 3.75 mg intramuscularly every 4 weeks, 11.25 mg every 3 months, and 22.5 mg every 6 months.

При применении перорального антагониста GnRH или антиандрогена способ лечения по настоящему изобретению можно проводить с использованием специально разработанной пероральной композиции, такой как таблетка, содержащей сочетание антагониста GnRH с эстетрольным компонентом, причем оба средства могут присутствовать в количестве, соответствующем, например, суточной дозе.When an oral GnRH antagonist or antiandrogen is used, the method of treatment of the present invention can be carried out using a specially designed oral composition, such as a tablet, containing a combination of a GnRH antagonist with an aesthetic component, both of which can be present in an amount corresponding to, for example, a daily dose.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения единичная дозированная форма представляет собой комбинированную пероральную композицию, которая содержит антагонист GnRH или антиандроген и эстетрольный компонент.In a particularly preferred embodiment of the invention, the unit dosage form is a combined oral composition that contains a GnRH antagonist or antiandrogen and an aesthetic component.

Составной наборComposite set

Еще один аспект изобретения относится к составному набору, включающему первую фармацевтическую композицию, содержащую инактиватор андрогена, выбранный из агонистов GnRH, антагонистов GnRH, антиандрогенов и их сочетаний; и вторую фармацевтическую композицию, адаптированную для перорального введения, содержащую от 20 до 80 мг эстетрольного компонента, выбранного из эстетрола, сложных эфиров эстетрола, где атом водорода по меньшей мере одной из гидроксильных групп замещен ацильным радикалом углеводородной карбоновой, сульфоновой или сульфаминовой кислоты, содержащей 1-25 атомов углерода, и их сочетаний, а также инструкции по применению для лечения рака предстательной железы, как описано в настоящем документе.Another aspect of the invention relates to a composite kit comprising a first pharmaceutical composition comprising an androgen inactivator selected from GnRH agonists, GnRH antagonists, antiandrogens, and combinations thereof; and a second pharmaceutical composition adapted for oral administration, containing from 20 to 80 mg of an aesthetic component selected from aestrol, esters of aestrol, where the hydrogen atom of at least one of the hydroxyl groups is replaced by an acyl radical of a hydrocarbon carboxylic, sulfonic or sulfamic acid containing 1 -25 carbon atoms, and combinations thereof, as well as instructions for use for the treatment of prostate cancer, as described herein.

Настоящее изобретение было описано выше со ссылкой на ряд иллюстративных вариантов осуществления. Допускаются модификации и альтернативные способы применения некоторых частей или элементов, которые включены в объем охраны, определенный в прилагаемой формуле изобретения.The present invention has been described above with reference to a number of illustrative embodiments. Modifications and alternative uses of certain parts or elements are permitted and are included in the scope of protection defined in the appended claims.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Пример 1: Безопасность, фармакокинетика и фармакодинамика эстетрола у здоровых мужчинExample 1: Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Estrol in Healthy Men

Фаза I, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование многократных доз для оценки безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики многократных доз эстетрола у здоровых мужчин.Phase I, double-blind, randomized, placebo-controlled multiple dose study to evaluate the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of multiple doses of estrole in healthy men.

Участников мужского пола в возрасте от 40 до 70 лет распределяют в одну из следующих групп:Male participants between the ages of 40 and 70 are assigned to one of the following groups:

Группа 1: 20 мг E4 (эстетрол) или плацебо;Group 1: 20 mg E4 (estrol) or placebo;

Группа 2: 40 мг E4 (эстетрол) или плацебо;Group 2: 40 mg E4 (estrol) or placebo;

Группа 3: 60 мг E4 (эстетрол) или плацебо.Group 3: 60 mg E4 (estrol) or placebo.

В каждую дозовую группу распределяют по 15 человек: 10 человек получают активное средство (E4), 5 человек получают плацебо. Всего в исследовании участвуют 60 человек. Рандомизацию в одну из групп лечения осуществляют после того, как участника признают соответствующим критериям включения во время посещения 2.Each dose group is divided into 15 people: 10 people receive the active agent (E4), 5 people receive a placebo. A total of 60 people are involved in the study. Randomization to one of the treatment groups occurs after the participant is found to be eligible for inclusion at visit 2.

Введение препарата начинают с группы 1. Остальные группы получают препарат в последовательном порядке. Повышение дозы до дозы E4, которую получает следующая группа, осуществляют на основании зарегистрированных побочных эффектов (AE), уровней SHBG, липидов и гемостатических параметров. Решение продолжить использование следующего более высокого уровня дозы E4 принимают исследователь, независимый эксперт и спонсор.The introduction of the drug begins with group 1. The remaining groups receive the drug in sequential order. The dose escalation to the E4 dose received by the next group is based on reported side effects (AE), SHBG levels, lipids, and hemostatic parameters. The decision to continue using the next higher dose level of E4 is at the discretion of the investigator, independent reviewer, and sponsor.

Е4 принимают в виде таблеток перорально каждое утро в период с 8:00 до 10:00 в течение 28 дней. Общая продолжительность исследования, включая скрининг, составляет 84 дня для каждого индивидуума (скрининг с 28 дня по 1 день, клиническая часть с 1 по 56 день).E4 is taken as a tablet by mouth every morning between 8:00 and 10:00 for 28 days. The total duration of the study, including screening, is 84 days for each individual (screening from 28 days to 1 day, clinical part from 1 to 56 days).

Методы оценкиAssessment methods

Основные параметрыmain parameters

В этом исследовании используют два основных выходных параметра. Первым основным параметром является оценка безопасности E4. Для оценки безопасности используют показатели жизнедеятельности, рутинные лабораторные анализы, физический осмотр, измерение ЭКГ и мониторинг (S)АЕ.This study uses two main outputs. The first main parameter is the safety rating E4. Vital signs, routine laboratory tests, physical examinations, ECG measurements, and (S) AE monitoring are used to assess safety.

Вторым основным параметром являются гормоны, связанные с функцией простаты. Измеряют уровни FSH, LH, E2, общего тестостерона, свободного тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG).The second major parameter is hormones related to prostate function. Levels of FSH, LH, E2, total testosterone, free testosterone and sex hormone binding globulin (SHBG) are measured.

Вторичные параметрыSecondary parameters

Вторичные параметры включают другие фармакодинамические и фармакокинетические параметры. Оценивают следующие фармакодинамические параметры:Secondary parameters include other pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters. The following pharmacodynamic parameters are evaluated:

гемостатические факторы: (внешняя) АРС-устойчивость, фрагмент протромбина 1+2, свободный ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), антитромбиновая активность, активность белка S, D-димер, ангиотензиноген;hemostatic factors: (external) APC-resistance, prothrombin fragment 1 + 2, free tissue factor pathway inhibitor (TFPI), antithrombin activity, protein S activity, D-dimer, angiotensinogen;

липиды и липопротеины: общий холестерин, триглицериды, HDL-холестерин, LDL-холестерин и липопротеин (a) (Lp(a));lipids and lipoproteins: total cholesterol, triglycerides, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol and lipoprotein (a) (Lp (a));

углеводы: уровень глюкозы в сыворотке натощак;carbohydrates: fasting serum glucose;

маркеры ремоделирования костей: остеокальцин, телопептид коллагена типа I (CTX-1) и паратиреоидный гормон (PTH);bone remodeling markers: osteocalcin, collagen type I telopeptide (CTX-1) and parathyroid hormone (PTH);

простат-специфический антиген (PSA).prostate specific antigen (PSA).

Фармакокинетику оценивают путем измерения минимальных уровней Е4 на 2, 7, 14 и 28 день. Кроме того, на 28-й день измеряют концентрацию E4 до введения дозы и через несколько промежутков времени после введения дозы.Pharmacokinetics are assessed by measuring the trough levels of E4 at 2, 7, 14 and 28 days. In addition, on the 28th day, the E4 concentration is measured before dosing and several times after dosing.

Результатыresults

Суточная доза Е4 20, 40 или 60 мг хорошо переносится здоровыми мужчинами в возрасте 40-70 лет. Клинически значимые изменения в показателях жизнедеятельности, ЭКГ, результатах физического осмотра и значениях массы тела не наблюдаются.A daily dose of E4 of 20, 40 or 60 mg is well tolerated by healthy men aged 40-70 years. There were no clinically significant changes in vital signs, ECG, physical examination results, and body weight values.

На фиг. 1 и 2 показаны уровни маркеров некоторых гормонов, связанных с функцией предстательной железы, в день 1 и день 28, а также некоторые липидные, гемостатические и костные параметры, соответственно.FIG. 1 and 2 show the levels of markers of some hormones associated with prostate function on day 1 and day 28, as well as some lipid, hemostatic and bone parameters, respectively.

Из фиг. 1a и 1b видно, что уровни тестостерона (свободного и общего тестостерона) уменьшаются в результате лечения. Кроме того, на фиг. 1с показано увеличение SHBG, вызванное лечением. Уровни FSH (фиг. 1e) уменьшаются, а в уровнях LH значительные изменения не наблюдаются (фиг. 1d). Последнее может быть связано со временем взятия образцов, поскольку уровни LH уменьшаются после введения Е4, но только в течение нескольких часов (известно, что этот гормон характеризуется пульсирующей секрецией с двухчасовым интервалом у мужчин).From FIG. 1a and 1b show that testosterone levels (free and total testosterone) decrease as a result of treatment. In addition, in FIG. 1c shows the treatment-induced increase in SHBG. FSH levels (Fig. 1e) are decreased, but no significant changes are observed in LH levels (Fig. 1d). The latter may be related to the timing of sampling, as LH levels decrease after administration of E4, but only for several hours (this hormone is known to be pulsatile at two-hour intervals in men).

Разные параметры, представленные на фиг. 2, подтверждают благоприятное эстрогенное действие Е4 на кости и безопасность лечения в указанных дозах. Что касается липидов, значительный понижающий эффект наблюдается в отношении холестерина LDL, его уровень уменьшается на 20%, при этом наблюдается небольшое увеличение холестерина HDL и отсутствие изменений в уровнях TG.The various parameters shown in FIG. 2, confirm the beneficial estrogenic effect of E4 on bones and the safety of treatment at the indicated doses. As for lipids, a significant lowering effect is observed for LDL cholesterol, its level is reduced by 20%, while there is a slight increase in HDL cholesterol and no change in TG levels.

Пример 2: Уровни эстетрола в плазме как функция от введенной дозыExample 2: Plasma Aestrole Levels as a Function of Dose Administered

В каждой группе, получающей по 2, 10, 20, 40 и 60 мг эстетрола в день (перорально), у 7-10 пациентов мужского пола определяют содержание эстетрола в плазме на 7 и 14 день. И в тот, и в другой день в каждой дозовой группе у всех пациентов рассчитывают средний остаточный уровень.In each group receiving 2, 10, 20, 40 and 60 mg of aestrol per day (orally), 7-10 male patients are determined by the content of aestrol in plasma on days 7 and 14. And on that and on the other day, in each dose group, the mean residual level is calculated for all patients.

Как показано в таблице 1, результаты показывают хорошую линейность дозы.As shown in Table 1, the results show good dose linearity.

Таблица 1
Остаточные уровни эстетрола в плазме как функция от введенной пероральной дозыTable 1
Residual plasma aestrol levels as a function of the administered oral dose Суточная пероральная доза эстетрола, мгDaily oral dose of estrol, mg Уровень в плазме, пг/млPlasma level, pg / ml 22 198198 10ten 10561056 20twenty 21872187 4040 44174417 6060 61576157

Пример 3: Эффект и переносимость эстетрола у пациентов с раком простаты, получающих андроген-депривационную терапиюExample 3: Effect and Tolerability of Aestrole in Patients with Prostate Cancer Receiving Androgen Deprivation Therapy

В исследовании участвуют пациенты мужского пола с гистологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы и соответствующие требованиям для получения лечения методом андроген-депривационной терапии (ADT: агонист GnRH). Исследование является рандомизированным и плацебо-контролируемым.The study involved male patients with histologically confirmed adenocarcinoma of the prostate and eligible for treatment with androgen deprivation therapy (ADT: GnRH agonist). The study is randomized and placebo controlled.

Рандомизацию проводят после того, как участника признают соответствующим критериям включения во время визита исходного уровня. Участники получают исследуемое лекарство в течение 24 недель.Randomization occurs after the participant is found eligible for inclusion at the baseline visit. Participants receive study drug for 24 weeks.

Участники получают исследуемое лекарство в слепом режиме (пероральное введение) следующим образом:Participants receive study medication in a blinded (oral) mode as follows:

исследуемый продукт: агонист GnRH плюс 40 мг эстетрола (Е4) в день;investigational product: GnRH agonist plus 40 mg estrol (E4) per day;

плацебо: агонист GnRH плюс плацебо.placebo: GnRH agonist plus placebo.

Лекарство следует принимать утром с 8:00 до 10:00. Все пациенты одновременно получают профилактическую дозу дабигатрана (220 мг один раз в день) или другого антикоагулянта.The medicine should be taken in the morning from 8:00 to 10:00. All patients receive a prophylactic dose of dabigatran (220 mg once daily) or another anticoagulant at the same time.

В общей сложности 30 пациентов получают следующие препараты: 20 пациентов получают эстетрол и 10 пациентов получают препарат сравнения (плацебо).A total of 30 patients receive the following drugs: 20 patients receive estrol and 10 patients receive a comparison drug (placebo).

Основной задачей является оценка других эффектов E4, заключающихся в его влиянии на уровни общего T и свободного T. Второстепенные задачи включают оценку влияния E4 на уровень SHBG, PSA, а также липидов и липопротеинов.The main objective is to assess the other effects of E4 in terms of its effect on total T and free T. Secondary objectives include evaluating the effect of E4 on SHBG, PSA, and lipids and lipoproteins.

Другие второстепенные задачи включают оценку влияния E4 на качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с раком предстательной железы, которых лечат методом ADT (с использованием опросника по качеству жизни EORTC QLQ-C30 (версия 3.0) Европейской организации по исследованию и лечению рака и составной краткой формы расширенной шкалы показателей рака предстательной железы (EPIC 26)) и влияние на приливы и ремоделирование костей (костные маркеры и измерения DEXA).Other secondary objectives include assessing the impact of E4 on health-related quality of life in prostate cancer patients treated with ADT (using the EORTC QLQ-C30 Quality of Life Questionnaire (version 3.0) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer and Composite a short form of the Extended Prostate Cancer Indicator Scale (EPIC 26)) and effects on hot flushes and bone remodeling (bone markers and DEXA measurements).

Показано, что ежедневное введение эстетрола в предписанной дозе является эффективной терапией, обеспечивающей повышение эффективности лечения рака предстательной железы методом ADT и улучшение качества жизни.It has been shown that daily administration of aestrol in the prescribed dose is an effective therapy that increases the effectiveness of ADT treatment of prostate cancer and improves the quality of life.

Пример 4. Влияние эстетрола на подавление тестостерона и качество жизни пациентов с раком предстательной железы, получающих андроген-депривационную терапиюExample 4. Effect of aestrol on testosterone suppression and quality of life in prostate cancer patients receiving androgen deprivation therapy

Пациенты мужского пола с гистологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы и удовлетворяющие требованиям для получения андроген-депривационной терапии (ADT: агонист GnRH) участвуют в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Рандомизацию проводят после того, как участника признают соответствующим критериям включения во время визита исходного уровня. Участники получают исследуемое лекарство в течение 24 недель.Male patients with histologically confirmed prostate adenocarcinoma and eligible for androgen deprivation therapy (ADT: GnRH agonist) are enrolled in a randomized, placebo-controlled trial. Randomization occurs after the participant is found eligible for inclusion at the baseline visit. Participants receive study drug for 24 weeks.

Участники получают исследуемое лекарство в слепом режиме:Participants receive study medication in a blinded manner:

исследуемый продукт: агонист GnRH плюс 40 мг моногидрата эстетрола (Е4) перорально каждый день;investigational product: GnRH agonist plus 40 mg estrol monohydrate (E4) orally every day;

плацебо: агонист GnRH плюс плацебо.placebo: GnRH agonist plus placebo.

Выбор агониста GnRH оставляют на усмотрение врачей, лечащих отдельных пациентов. Лекарства принимают утром в период с 8:00 до 10:00.The choice of the GnRH agonist is left to the discretion of the physicians treating the individual patient. Medicines are taken in the morning from 8:00 to 10:00.

Всего 60 пациентов получают препараты следующим образом: 40 пациентов получают эстетрол и 20 пациентов получают препарат сравнения (плацебо).A total of 60 patients receive drugs as follows: 40 patients receive estrol and 20 patients receive a comparison drug (placebo).

Оценивают влияние лекарств на общий T, свободный T, SHBG, приливы, PSA-ответ, эндокринные параметры, надпочечниковые андрогены и липидный профиль. Далее оценивают влияние на качество жизни, связанное со здоровьем (с использованием вопросника по функциональной оценке рака простаты (FACT-P) и небольшого вопросника по наличию и отсутствию симптомов, связанных с эндокринной системой (вопросник Q-man)), а также влияние на ремоделирование кости (костные маркеры).The effects of drugs on total T, free T, SHBG, hot flashes, PSA response, endocrine parameters, adrenal androgens, and lipid profile are assessed. The impact on health-related quality of life is further assessed (using the Functional Assessment of Prostate Cancer (FACT-P) questionnaire and a small questionnaire on the presence and absence of endocrine-related symptoms (Q-man questionnaire)), as well as the effect on remodeling bones (bone markers).

Установлено, что ежедневное пероральное введение 40 мг эстетрола повышает эффективность ADT и улучшает качество жизни пациентов с раком простаты.It has been found that daily oral administration of 40 mg of estrole increases the effectiveness of ADT and improves the quality of life of patients with prostate cancer.

Claims (10)

1. Способ лечения рака предстательной железы у пациента, включающий введение агониста GnRH или антагониста GnRH и совместное пероральное введение эстетрола в суточной дозе от 20 мг до 80 мг в течение по меньшей мере 4 недель.1. A method of treating prostate cancer in a patient, comprising administering a GnRH agonist or a GnRH antagonist and co-orally administering estrole in a daily dose of 20 mg to 80 mg for at least 4 weeks. 2. Способ по п.1, включающий введение агониста GnRH.2. The method of claim 1, comprising administering a GnRH agonist. 3. Способ по п.2, включающий пероральное введение единичной дозированной формы, содержащей антагонист GnRH, вместе с эстетролом.3. The method of claim 2, comprising orally administering a unit dosage form containing a GnRH antagonist together with estrol. 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где эстетрол совместно вводят в суточной дозе, не превышающей 60 мг.4. A method according to any of the preceding claims, wherein aestrol is co-administered in a daily dose not exceeding 60 mg. 5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где эстетрол совместно вводят один раз в день в течение по меньшей мере 12 недель.5. A method according to any of the preceding claims, wherein aestrol is co-administered once a day for at least 12 weeks. 6. Фармацевтическая дозированная форма для лечения рака предстательной железы, адаптированная для перорального введения, содержащая в качестве первого активного ингредиента от 20 до 80 мг эстетрола; и в качестве второго активного ингредиента - антагонист GnRH.6. Pharmaceutical dosage form for the treatment of prostate cancer, adapted for oral administration, containing as the first active ingredient from 20 to 80 mg of aestrol; and a GnRH antagonist as a second active ingredient. 7. Фармацевтическая дозированная форма по п.6, которая содержит не более 60 мг эстетрола.7. A pharmaceutical dosage form according to claim 6, which contains not more than 60 mg of aestrol. 8. Набор, включающий первую фармацевтическую композицию, содержащую агонист GnRH или антагонист GnRH; и вторую фармацевтическую композицию, адаптированную для перорального введения, содержащую от 20 до 80 мг эстетрола, а также инструкции по применению набора для лечения рака предстательной железы.8. A kit comprising a first pharmaceutical composition containing a GnRH agonist or a GnRH antagonist; and a second pharmaceutical composition adapted for oral administration, containing from 20 to 80 mg of aestrol, as well as instructions for using the kit for the treatment of prostate cancer. 9. Набор по п.8, где вторая фармацевтическая композиция содержит не более 60 мг эстетрола.9. The kit of claim 8, wherein the second pharmaceutical composition contains not more than 60 mg of aestrol. 10. Набор по п.8 или 9, где первая фармацевтическая композиция содержит агонист GnRH.10. The kit according to claim 8 or 9, wherein the first pharmaceutical composition comprises a GnRH agonist.

Images