RU2754452C2 - Комбинированная терапия ингибиторами notch и pi3k/mtor для применения в лечении рака - Google Patents
Комбинированная терапия ингибиторами notch и pi3k/mtor для применения в лечении рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2754452C2 RU2754452C2 RU2018138626A RU2018138626A RU2754452C2 RU 2754452 C2 RU2754452 C2 RU 2754452C2 RU 2018138626 A RU2018138626 A RU 2018138626A RU 2018138626 A RU2018138626 A RU 2018138626A RU 2754452 C2 RU2754452 C2 RU 2754452C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- oxo
- hydrate
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 55
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 34
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 2
- 239000012823 PI3K/mTOR inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- YCBAQKQAINQRFW-UGSOOPFHSA-N 4,4,4-trifluoro-n-[(2s)-1-[[(7s)-5-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-7h-pyrido[2,3-d][3]benzazepin-7-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]butanamide Chemical compound OCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCC(F)(F)F)C)C2=CC=CC=C2C2=CC=CN=C21 YCBAQKQAINQRFW-UGSOOPFHSA-N 0.000 claims abstract description 37
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2s)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C[C@H](C)OC)C(C2=C3)=C1C=NC2=CC=C3C1=CN=CC(C(C)(C)O)=C1 ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 69
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 abstract description 55
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 55
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 13
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 11
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 11
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 208000037833 acute lymphoblastic T-cell leukemia Diseases 0.000 description 10
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 10
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 10
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 10
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 10
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 10
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 9
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 9
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 9
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 9
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 9
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 9
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 9
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 9
- 206010059352 Desmoid tumour Diseases 0.000 description 8
- 201000006827 desmoid tumor Diseases 0.000 description 8
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 102000014736 Notch Human genes 0.000 description 5
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 230000005913 Notch signaling pathway Effects 0.000 description 2
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- GNFTWPCIRXSCQF-UHFFFAOYSA-N (6alpha,11beta,17alphaOH)-6,11,17,21-Tetrahydroxypregn-4-ene-3,20-dione Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CC(O)C2=C1 GNFTWPCIRXSCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTWPCIRXSCQF-UJXAPRPESA-N 6beta-hydroxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@@H](O)C2=C1 GNFTWPCIRXSCQF-UJXAPRPESA-N 0.000 description 1
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 208000016718 Chromosome Inversion Diseases 0.000 description 1
- 102000004353 Class I Phosphatidylinositol 3-Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010017000 Class I Phosphatidylinositol 3-Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010055114 Colon cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- -1 N- [5- (4-ethyl -piperazin-1-ylmethyl) -pyridin-2-yl] - [5-fluoro-4- (7-fluoro-3-isopropyl-2-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl) -pyrimidin-2-yl] Chemical class 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229940122315 Notch pathway inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 208000037516 chromosome inversion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Группа изобретений относится к терапии рака яичника с использованием 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата (соединение A) и 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли (соединение B). Соединение A или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат применяют в количестве от 2,5 мг до 75 мг. Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль применяют в количестве от 75 мг до 250 мг. Соединение A и соединение B могут применяться путем одновременного, отдельного или последовательного введения, и могут быть составлены для перорального введения. Комбинации соединения A и соединения B ингибируют опухолевый рост, демонстрируя усиленную эффективность и/или пониженную токсичность. 5 н. и 30 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к терапии рака с использованием 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата (соединение A) и 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли (соединение B) и к способам применения комбинаций для лечения рака.
Рак яичников, фаллопиевых труб и первичный рак брюшины является пятой лидирующей причиной смерти от рака у женщин в США, и их обычно объединяют под фразой «рак яичника». Такой рак часто обнаруживают на запущенных стадиях. Это отчасти обусловлено тем, что они могут не вызывать ранних признаков или симптомов, и для них не существует хороших скрининговых тестов. Наиболее распространенным типом рака яичника называется эпителиальный рак яичника. Он начинается в ткани, которая покрывает яичники. Иногда рак начинается в конце фаллопиевой трубы вблизи яичника и распространяется на яичник. Рак также может начинаться в брюшине и распространяться на яичник. Стадии и лечение обычно являются одинаковыми для рака эпителия яичника, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины.
4,4,4-Трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат представляет собой соединение-ингибитор передачи сигнала по пути с участием Notch. Передача сигнала с участием Notch играет важную роль во время развития и в тканевом гомеостазе. Дисрегуляция передачи сигнала с участием Notch вследствие мутации, амплификации или сверхэкспрессии лигандов и/или рецепторов вовлечена в развитие ряда злокачественных новообразований. Ингибирование передачи сигнала с участием Notch является потенциальной целью для разработки противораковых терапевтических средств. Соединение A и способы получения и применения этого соединения, в том числе для лечения острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, эритролейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени, плоскоклеточной карциномы (ротовой полости), рака кожи и медуллобластомы, раскрыты в международной заявке WO 2013/016081. Соединение A подвергается изучению в клиническом испытании в фазе 1 и в развернутых когортах, имеющих определенное изменение молекулярного пути или рак, имеющую в основе ткань, и в клиническом испытании у пациентов с острым лимфобластным T-клеточным лейкозом или лимфобластной T-клеточной лимфомой (T-ALL/T-LBL).
8-[5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой двойной ингибитор фосфоинозотид-3-киназ (PI3-киназа; PI3K) и мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR). Путь с участием PI3K/mTOR стимулируется рядом факторов роста и их рецепторами и регулирует клеточный метаболизм, рост клеток, выживание клеток, клеточную пролиферацию и подвижность клеток. Путь с участием PI3K/mTOR, как полагают, является одним из путей, наиболее часто подвергающихся мутации при раке. Соединение B и способы получения и применения этого соединения, в том числе для лечения рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака желудка, рака головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), рака молочной железы, меланомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рака легкого, рака почки, саркомы, рака из клеток гемопоэтической и лимфоидной ткани, рака шейки матки, рака эндометрия, рака печени, рака кожи, рака желудка, рака щитовидной железы, рака верхних отделов пищеварительного тракта и рака мочевыделительной системы, раскрыты в международной заявке WO 2012/057039. Соединение B подвергается изучению в клинических испытаниях в фазе 1 и в специфичных в отношении опухоли развернутых когортах в отношении мезотелиомы, рака молочной железы и медленно растущей неходжкинской лимфомы и в клинических испытаниях у пациентов с ороговевающим немелкоклеточным раком легкого (в комбинации с нецитумумабом), раком эндометрия, раком предстательной железы (в комбинации с энзалутамидом), раком толстой и прямой кишки (в комбинации с прексасертибом, мономезилат моногидратом LY2606368; ингибитором CHK1/2) и немелкоклеточным раком легкого (в комбинации с абемациклибом; N-[5-(4-этил-пиперазин-1-илметил)-пиридин-2-ил]-[5-фтор-4-(7-фтор-3-изопропил-2-метил-3H-бензоимидазол-5-ил)-пиримидин-2-ил]-амином или его фармацевтически приемлемой солью).
Комбинации ингибитора пути с участием Notch и ингибирования пути с участием PI3K/AKT/mTOR рассматривались в предшествующем уровне техники в Sheperd et al., Leukemia, 2013, 27: 650-660; Gutierrez and Look, Cancer Cell, 2007, 12: 411-413; и в Palomero and Ferrando, Clin. Cancer Res., 2008, 14(17): 5314-5317. Несмотря на существующие варианты лечения для пациентов с раком, продолжает существовать потребность в новых и отличающихся методах терапии, предоставляющих или усиленную эффективность, или пониженную токсичность, или оба из них.
Полагают, что настоящее изобретение предполагает благоприятные терапевтические эффекты от объединенной активности соединения A и соединения B в отношении острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени и рака кожи по сравнению с терапевтическими эффектами, обеспечиваемыми любым из средств по отдельности.
Одним аспектом настоящего изобретения предполагается способ лечения острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи у пациента, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективного количества 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения предполагается способ лечения рака яичника у пациента, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективного количества 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще одним аспектом настоящего изобретения предполагается способ лечения острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи у пациента, предусматривающий одновременное, отдельное или последовательное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективного количества 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом настоящего изобретения предполагается способ лечения рака яичника у пациентки, предусматривающий одновременное, отдельное или последовательное введение пациентке, нуждающейся в таком лечении, эффективного количества 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективного количества 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения предполагается соединение 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат и соединение 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль для одновременного, отдельного или последовательного применения в лечении острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи.
Еще одним аспектом настоящего изобретения предполагается соединение 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат и соединение 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль для одновременного, отдельного или последовательного применения в лечении рака яичника.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения предполагается: применение 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата для производства лекарственного препарата и
применение 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата
для одновременного, отдельного или последовательного лечения острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи.
Дополнительным аспектом настоящего изобретения предполагается: применение 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата для производства лекарственного препарата и
применение 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата
для одновременного, отдельного или последовательного лечения рака яичника.
Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой коммерческую упаковку, содержащую отдельную композицию каждого терапевтического средства или единую композицию, содержащую комбинацию терапевтических средств согласно настоящему изобретению, вместе с инструкциями по одновременному, отдельному или последовательному введению для применения в лечении острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи.
Еще один дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой коммерческую упаковку, содержащую отдельную композицию каждого терапевтического средства или единую композицию, содержащую комбинацию терапевтических средств согласно настоящему изобретению, вместе с инструкциями по одновременному, отдельному или последовательному введению для применения в лечении рака яичника.
Соединение 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат (соединение A) имеет регистрационный номер CAS 142138-81-4. В качестве альтернативы, соединение может иметь название: N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-дигидро-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-5H-пиридо[3,2-a][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксоэтил]-4,4,4-трифторбутанамид. Другие названия можно применять для однозначной идентификации соединения A.
Соединение 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль (соединение B) имеет регистрационный номер CAS 1386874-06-1. В качестве альтернативы, соединение может иметь название: 1,3-дигидро-8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он. Другие названия можно применять для однозначной идентификации соединения B.
В контексте данного документа термин «пациент» относится к млекопитающему, предпочтительно, к человеку.
«Терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означает дозу соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата или фармацевтической композиции, содержащей соединение A или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат, и дозу соединения B или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей соединение B или его фармацевтически приемлемую соль, необходимую для ингибирования роста опухолевых клеток и устранения, или замедления, или задержки прогрессирования рака у пациента. Ожидаемые дозы соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, находятся в диапазоне от 2,5 мг/пациент до 75 мг/пациент один раз в двое суток в течение периода пяти суток с последующими двумя сутками без введения дозы (T.I.W.). Ожидаемые дозы соединения B или его фармацевтически приемлемой соли находятся в диапазоне от 75 мг до 250 мг с введением дозы два раза в сутки (B.I.D.). Предпочтительные дозы соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата находятся в диапазоне от 5 мг до 50 мг T.I.W, а для соединения B или его фармацевтически приемлемой соли, как ожидается, находятся в диапазоне от 100 мг до 200 мг два раза в сутки. Точная доза, требующаяся для лечения пациента, и продолжительность периода лечения будут определяться врачом, принимая во внимание стадию и тяжесть заболевания, а также конкретные потребности и реакцию отдельного пациента. Введение доз может быть скорректировано для обеспечения более оптимального благоприятного терапевтического эффекта для пациента и для контроля или ослабления любых токсических явлений, связанных с лекарственным средством. Альтернативные режимы дозирования, как например, один раз в сутки (QD), два раза в сутки (B.I.D.), три раза в сутки (T.I.D.); дозирование один раз в двое суток (Q2D); один раз в двое суток в течение периода пяти суток с последующими двумя сутками без введения дозы (T.I.W.) или один раз в трое суток (Q3D), могут быть подходящими для каждого из соединения A и соединения B.
Комбинированную терапию согласно настоящему изобретению осуществляют посредством введения пациенту, которому требуется лечение острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи, предпочтительно, рака яичника, эффективного количества соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата один раз в двое суток в течение пяти суток с двумя сутками без введения дозы каждую неделю (7 суток) в течение 28-суточного цикла и соединения B или его фармацевтически приемлемой соли один раз в сутки в течение 28-суточного цикла.
Термины «лечение», «лечить» и «осуществление лечения», как предполагается, включают в себя полный спектр вмешательств в случае рака, от которой страдает пациент, как например, введение соединений A и B для облегчения, замедления, прекращения или обращения одного или нескольких из симптомов и для задержки, прекращения или обращения прогрессирования рака, даже если рак фактически не устраняется.
Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат предпочтительно составляют в виде фармацевтической композиции с применением фармацевтически приемлемого носителя и вводят различными путями. Предпочтительно, такие композиции предназначены для перорального введения. Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно составляют в виде фармацевтической композиции с применением фармацевтически приемлемого носителя и вводят различными путями. Предпочтительно, такие композиции предназначены для перорального введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения являются хорошо известными в уровне техники. См., например, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, 5th edition, Rowe et al., Eds., Pharmaceutical Press (2006); и REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Troy, et al., Eds., 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins (2006).
Каждое из соединения A и соединения B является способным к реакции с рядом неорганических и органических противоионов с образованием фармацевтически приемлемых солей. Такие фармацевтически приемлемые соли и общие методы их получения являются хорошо известными в уровне техники. См., например, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts, “ Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977.
Эффективность комбинированного лечения согласно настоящему изобретению можно измерить с помощью различных конечных показателей, применяемых при оценке способов лечения рака, в том числе, без ограничения, регрессии опухоли, сокращения массы или размера опухоли, времени на прогрессирование, общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования, суммарной эффективности терапии, продолжительности ответа, ингибирования распространения метастаз без регрессии опухоли и визуализации с использованием ПЭТ/КТ.
Термины «комбинация», «терапевтическая комбинация» и «фармацевтическая комбинация» относится к одному из следующего: 1) комбинированный препарат с фиксированными дозами в одной единичной лекарственной форме или 2) комбинированный препарат с нефиксированными дозами, необязательно, упакованный вместе с инструкциями по комбинированному введению, в котором отдельные терапевтические средства, соединение A или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат, и соединение B или фармацевтически приемлемая соль, можно вводить независимо одновременно или отдельно в течение временных интервалов, которые позволяют терапевтическим средствам проявлять кооперативный эффект.
Термин «одновременное» введение означает введение каждого из соединения A и соединения B пациенту в одно действие, как например, в случае, когда два средства включены в единую лекарственную форму для введения (комбинированный препарат с фиксированными дозами), и когда каждое из соединения A и соединения B вводят независимо практически одновременно или отдельно в течение временных интервалов, которые позволяют соединениям A и B проявлять кооперативный терапевтический эффект.
Термин «отдельное» введение означает введение каждого из соединения A и соединения B пациенту из лекарственных форм комбинированного препарата с нефиксированными дозами одновременно, практически параллельно или последовательно в любом порядке. Для введения каждого соединения может существовать определенный временной интервал, или такой интервал может не присутствовать.
Термин «последовательное» введение означает введение каждого из соединения A и соединения B пациенту из лекарственных форм с нефиксированными дозами (отдельных) при отдельных действиях. Два действия введения могут быть связаны или не связаны определенным временным интервалом. Например, введение соединения A T.I.W. и введение соединения B один раз в сутки.
Фраза «в комбинации с» включает в себя одновременное, отдельное и последовательное введение каждого из соединения A и соединения B пациенту с раком, нуждающемуся в лечении, в особенности, пациентке с раком яичника.
Термины «совместное введение» или «комбинированное введение» охватывают введение терапевтических средств одному пациенту и включают в себя схемы лечения, в которых средства можно вводить посредством разных путей введения или в разные моменты времени.
Благоприятное действие двух терапевтических средств, проявляющих эффект у одного пациента, который является большим, чем простое суммирование эффектов каждого средства, вводимого отдельно, может быть рассчитано, например, с применением подходящих способов, известных в уровне техники, таких как уравнение сигмоидальной функции для расчета максимальной эффективности (Holford and Scheiner, Clin. Pharmacokinet., 1981, 6: 429-453), уравнения аддитивной модели Леве (Loewe and Muischenk, Arch. Exp. Pathol. Pharmacol., 1926, 114: 313-326), уравнения медианного эффекта (Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul., 1984, 22: 27-55) и анализа независимости взаимодействий между лекарственными средствами методом Блисса или известных эквивалентов. Каждое уравнение можно применять к экспериментальным данным для построения соответствующего графика для помощи в оценке эффектов комбинации лекарственных средств как аддитивного, в пределах биологически релевантного диапазона аддитивности, меньшего, чем аддитивный, или большего, чем аддитивный.
Рак все чаще рассматривается как неоднородная группа заболеваний, чье начало и прогрессирование индуцируются аберрантным функционированием одного или нескольких генов, которые регулируют репарацию ДНК, стабильность генома, клеточную пролиферацию, клеточную гибель, адгезию, ангиогенез, прорастание и метастазирование в клеточных и тканевых микроокружениях. Вариантное или аберрантное функционирование «раковых» генов может являться результатом встречающегося в естественных условиях полиморфизма ДНК, изменений количества копий в геноме (вследствие амплификации, делеции, потери или дупликации хромосомы), изменений структуры гена и хромосомы (вследствие хромосомной транслокации, инверсии или другой перестановки, которая приводит к дерегулированной экспрессии генов) и точковых мутаций. Злокачественные новообразования могут индуцироваться одной аберрантной функцией гена и поддерживаются той же аберрантной функцией гена, или поддержание и прогрессирование могут усиливаться под действием дополнительных аберрантных функций генов.
Помимо генетических хромосомных аберраций, упомянутых выше, каждый из р также может включать в себя эпигенетические модификации генома, в том числе метилирование ДНК, геномный импринтинг и модификацию гистонов под действием ацетилирования, метилирования или фосфорилирования. Эпигенетическая модификация может играть роль в индукции и/или поддержании злокачественного новообразования.
Природа рака, как отмечается, является многофакторной. В подходящих обстоятельствах терапевтические средства с различными механизмами действия могут быть объединены. Тем не менее, рассмотрение только комбинации терапевтических средств с различными способами действия не обязательно приводит к комбинациям с преимущественными эффектами. Предпочтительными являются конкретные терапевтические средства, обеспечивающие продемонстрированные благоприятные эффекты (терапевтический эффект, такой как повышенная эффективность и/или пониженная токсичность) по сравнению с монотерапией только одним из терапевтических средств.
Комбинация согласно настоящему изобретению считается подходящей для лечения острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи, и она является особенно подходящей для лечения пациенток с раком яичника, у которых потерпела неудачу стандартная терапия. Они включают в себя пациенток, имеющих рак, проявляющую устойчивость к монотерапии или проявляющую устойчивость к комбинациям, отличным от комбинаций согласно настоящему изобретению.
Термины «полный ответ» (CR), «частичный ответ» (PR), «прогрессирующее заболевание» (PD), «стабильное заболевание» (SD), «объективный ответ» (OR) используются согласно определениям в соответствии с RECIST v1.1, Eisenhauer et al., European Journal of Cancer, 2009, 45, 228-247.
Термин «время на прогрессирование заболевания» (TTP) относится к периоду времени, обычно измеряемому неделями или месяцами, с момента начала лечения до тех пор, пока рак прогрессирует (см. определение для прогрессирующего заболевания в RECIST v1.1), что означает по меньшей мере 20% увеличение суммы диаметров очагов-мишеней, принимая за стандарт наименьшую сумму в период исследования (она включает в себя исходную сумму, если она является наименьшей в период исследования). Дополнительно к относительному увеличению на 20% сумма также должна демонстрировать абсолютное значение увеличения, составляющее по меньшей мере 5 мм. Возникновение одного или нескольких новых очагов также считается прогрессированием. Такое прогрессирование оценивается врачом-клиницистом.
Термин «продление TTP» относится к увеличению периода времени на прогрессирование заболевания у получающего лечение пациента относительно i) не получающего лечение пациента или ii) пациента, получающего лечение менее чем обоими из соединения A и соединения B.
Термин «выживаемость» относится к пациенту, остающемуся в живых, и включает в себя общую выживаемость, а также выживаемость без прогрессирования.
Термин «общая выживаемость» относится к пациенту, остающемуся в живых в течение определенного периода времени, такого как 1 год, 5 лет и т. д., начиная с момента постановки диагноза или начала лечения.
Термин «выживаемость без прогрессирования» относится к пациенту, остающемуся в живых без прогрессирования рака.
В контексте данного документа термин «продление жизни» означает повышение общей выживаемости или выживаемости без прогрессирования у получающего лечение пациента относительно i) не получающего лечение пациента, ii) пациента, получающего лечение менее чем обоими из соединения A и соединения B, или iii) контрольного протокола лечения. Выживаемость отслеживают в течение определенного периода времени, такого как один месяц, шесть месяцев, 1 год, 5 лет или 10 лет и т.д., после начала лечения или после первоначального диагностирования рака.
Термин «первичная опухоль» или «первичный очаг» означает исходный рак, а не метастатическую опухоль или очаг, располагающийся в другой ткани, органе или месте в организме пациента.
В соответствии с одним вариантом осуществления дозу соединения A увеличивают до достижения максимальной переносимой дозы, а соединение B согласно настоящему изобретению вводят в фиксированной дозе. В качестве альтернативы, соединение A можно вводить в фиксированной дозе, а дозу соединения B можно увеличивать. Каждый пациент может получать дозы соединения A и/или соединения B либо раз в сутки, либо с перерывами. Эффективность лечения можно определять в таких исследованиях, например, после 12, 18 или 24 недель с использованием выраженной в баллах оценки симптомов каждые 6 недель.
Соединение A можно получить с помощью процедур, описанных в международной заявке WO 2013/016081.
Соединение B можно получить с помощью процедур, описанных в международной заявке WO 2012/057039.
Следующий пример иллюстрирует активность каждого из соединения A отдельно, соединения B отдельно и комбинации соединения A и соединения B.
Биологический пример 1
A2780 представляет собой линию клеток яичника человека (Sigma-Aldrich). Клетки выращивают в среде культивирования при температуре 37°C в атмосфере с 5% CO2 и влажностью. Среда культивирования клеток для человеческой карциномы яичника A2780 представляет собой RPMI-1640 (без фенольного красного) с добавленными 2,05 мМ L-глутамином, 0,01 мг/мл инсулина и 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS).
Для оценки in vivo эффективности и эффекта A2780 (2×106) клетки в смеси Matrigel® в соотношении 1:1 (объем 0,2 мл) имплантируют посредством подкожной инъекции в заднюю лапу самок бестимусных «голых» мышей (Harlan Laboratories) возрастом 6-8 недель. Общее количество 7-10 мышей используют для каждой группы. Непосредственно перед имплантацией животных облучают (450 доз для тотального облучения всего организма). Мышей кормят ad libitum нормальным кормом. Обработку начинают с перорального введения (скармливания) соединения A, или среды (1% карбоксиметилцеллюлоза натрия (Na-CMC) в 0,25% Tween®-80), или соединения B в смеси 1% гидроксиэтилцеллюлозы (HEC)/0,25% Tween® 80/0,05% противовспенивающего средства, или их среды в объеме 0,2 мл, когда размер опухоли достигал 150±50 мм3, в этом случае после проведения измерений опухолей в День 9 исследования. Соединение A вводили в дозе 4 или 8 мг/кг по схеме с введением в понедельник, среду и пятницу в течение 4 недель, а соединение B вводили в дозе 15 или 30 мг/кг ежесуточно в течение 28 суток. Опухолевый рост и массу тела отслеживали со временем для оценки эффективности и признаков токсичности. Двухкоординатные измерения опухолей осуществляют дважды в неделю и объемы опухолей рассчитывают на основании следующей формулы: (Объем опухоли) = [(L) × (W2) × (Π/6)], где L представляет собой длину по средней оси, и W представляет собой ширину по средней оси. Данные объема опухоли трансформируют в логарифмическую шкалу для уравнивания дисперсии со временем и по группам обработки. Выраженные через логарифмическое значение данные объема анализируют с использованием двухстороннего дисперсионного анализа повторных измерений в зависимости от времени и обработки с использованием процедуры MIXED™ в программном обеспечении SAS™ (версия 8.2). Корреляционная модель для повторных измерений представляет собой ковариационную структуру по типу «пространственная мощность». Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, в результате анализа повторных измерений, обратно преобразованных из логарифмических значений в шкалу объема опухоли, приведены в таблице 1. P-значения для сравнения каждой пары групп в День 36 исследования приведены в таблице 2. Исследуемые группы представляют собой:
01: контроль: 1% HEC/0,25% Tween 80/0,05% противовспенивающего средства; 1% CMC/0,25% Tween 80/0,05% противовспенивающего средства;
02: соединение A 8 мг/кг;
03: соединение B 30 мг/кг;
04: рапамицин 4 мг/кг;
05: соединение A 8 мг/кг и соединение B 30 мг/кг;
06: соединение A 4 мг/кг и соединение B 30 мг/кг;
07: соединение B 15 мг/кг и соединение A 8 мг/кг;
08: соединение B 15 мг/кг и соединение A 4 мг/кг;
09: соединение A 8 мг/кг и рапамицин 4 мг/кг.
Среднее геометрическое значение
Таблица 1 |
||||||||||
Сутки исследования | ||||||||||
7 | 9 | 12 | 15 | 19 | 22 | 26 | 29 | 33 | 36 | |
Группа | ||||||||||
01 | 137,56 | 92,02 | 134,29 | 217,68 | 453,38 | 928,72 | 1775,80 | 2652,22 | 3475,10 | 3710,66 |
02 | 121,62 | 109,98 | 131,53 | 194,78 | 408,55 | 639,48 | 1140,46 | 1384,21 | 1631,82 | 1616,05 |
03 | 149,36 | 118,70 | 138,06 | 201,95 | 326,33 | 488,21 | 776,88 | 1135,14 | 1527,41 | 1664,20 |
04 | 130,45 | 100,08 | 130,81 | 215,88 | 428,88 | 786,46 | 1291,64 | 1664,57 | 2136,31 | 2461,81 |
05 | 138,91 | 119,86 | 129,42 | 199,60 | 283,38 | 357,34 | 434,30 | 474,43 | 453,05 | 358,07 |
06 | 130,01 | 118,32 | 135,10 | 206,49 | 388,24 | 412,30 | 553,37 | 645,74 | 851,05 | 659,56 |
07 | 135,16 | 117,22 | 130,76 | 201,63 | 344,19 | 502,40 | 595,27 | 677,03 | 716,51 | 609,44 |
08 | 133,14 | 113,25 | 126,46 | 207,38 | 398,80 | 588,69 | 834,86 | 976,89 | 1128,71 | 1061,94 |
09 | 131,74 | 105,06 | 125,28 | 200,25 | 363,74 | 565,04 | 833,21 | 929,53 | 1209,81 | 1358,23 |
Ксенотрансплантат человеческих A2780 клеток
Таблица 2. P-значения для сравнения между группами (ANOVA для повторных измерений)
Группа | Соед. A 8 мг/кг | Соед. B 30 мг/кг | Рапамицин 4 мг/кг | Соед. A 8 мг/кг и соед. B 30 мг/кг | Соед. A 4 мг/кг и соед. B 30 мг/кг | Соед. B 15 мг/кг и соед. A 8 мг/кг | Соед. B 15 мг/кг и соед. A 4 мг/кг | Рапамицин 4 мг/кг и соед. A 8 мг/кг | Сутки исследования | |
2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | День | ||
Контроль с HEC/CMC | 1 | <0,001 | <0,001 | 0,030 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | 36 |
Соед. A 8 мг/кг | 2 | 0,874 | 0,027 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | 0,028 | 0,361 | 36 | |
Соед. B 30 мг/кг | 3 | 0,038 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | 0,018 | 0,281 | 36 | ||
Рапамицин 4 мг/кг | 4 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | 0,002 | 36 | |||
Соед. A 8 мг/кг и соед. B 30 мг/кг | 5 | 0,010 | 0,026 | <0,001 | <0,001 | 36 | ||||
Соед. A 4 мг/кг и соед. B 30 мг/кг | 6 | 0,617 | 0,022 | <0,001 | 36 | |||||
Соед. B 15 мг/кг и соед. A 8 мг/кг | 7 | 0,004 | <0,001 | 36 | ||||||
Соед. B 15 мг/кг и соед. A 4 мг/кг | 8 | 0,192 | 36 |
В таблице 2 приведены комбинации соединения A и соединения B, используемые в этом исследовании, демонстрировавшие статистически значимые результаты ингибирования опухолевого роста по сравнению с каждым из соединения A и соединения B по отдельности (группа 5 в сравнении либо с группой 2, либо с группой 3).
Способ анализа комбинации
При использовании ранее описанного анализа повторных измерений контрастное утверждение используют для исследования эффекта взаимодействия в День 36 исследования при использовании двух конкретных обработок, которые объединяли. Это исследование является статистически значимым с p=0,022, демонстрируя активность, лучшую чем аддитивную, или синергичную активность, поскольку оцениваемый средний объем опухоли в группе обработки комбинацией (358 мм 3) является меньшим, чем ожидаемый объем опухоли вследствие аддитивного эффекта на основании анализа независимости взаимодействий между лекарственными средствами методом Блисса (1616×1664/3711=725 мм 3).
Клиническая оценка
Исследование гидрата 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида, соединения A, в комбинации с 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-оном, соединением B, у пациентов с запущенными или метастатическими солидными опухолями.
План исследования
Это исследование представляет собой многоцентровое, нерандомизированное, открытое исследование, состоящее из фазы увеличения дозы у пациентов с запущенным/метастатическим раком из ряда солидных опухолей с последующей фазой подтверждения дозы в конкретных типах опухолей. В фазе увеличения дозы соответствующие критериям пациенты будут получать соединение A, которое дают перорально TIW, в комбинации с ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) класса I и мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (PI3K/mTOR), соединением B, которое дают перорально каждые 12 часов в течение 28-суточного цикла. Одну дозу соединения B также будут давать в День 1 в течение 3-суточного вступительного периода (только фаза увеличения дозы) для оценки PK (фармакокинетических) характеристик. В фазе подтверждения дозы обработку будут получать примерно 10 пациентов, каждый с запущенным или метастатическим раком толстой кишки или саркомой мягких тканей. Требуется, чтобы пациенты с раком толстой кишки имели мутации, амплификацию или изменения экспрессии генов, связанных с путем передачи сигнала с участием Notch.
Цели исследования
Главная цель этого исследования заключается в определении рекомендованной дозы соединения A в фазе 2 в отдельной комбинации с противоопухолевым средством-ингибитором PI3K/mTOR, соединением B.
Вторичные цели исследования заключаются в том, чтобы охарактеризовать безопасность и профиль токсичности соединения A в комбинации с соединением B, которые оцениваются с использованием критериев оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений (CTCAE) Национального института онкологии (NCI) v4.0; том, чтобы оценить PK параметры соединения B в комбинации с соединением A для документального подтверждения любой противоопухолевой активности, наблюдаемой при использовании соединения A в комбинации с соединением B; и в том, чтобы оценить продолжительность ответа и выживаемость без прогрессирования (PFS).
Исследовательские цели заключаются в изучении фармакодинамических (PD) эффектов соединения A в отношении биологических маркеров, указывающих на активность Notch, или соединения B для изучения пригодности сканирования методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) с целью оценки эффекта обработки с использованием соединения A в комбинации с соединением B; в изучении прогностических биологических маркеров, связанных с индукцией ферментов цитохрома P450 (CYP), таких как кортизол и 6β-гидроксикортизол; и в оценке опухолевой ткани и крови в отношении биологических маркеров, связанных с путем передачи сигнала с участием Notch и путями, являющимися целью лекарственных средств, функционированием иммунной системы, механизмом действия исследуемого(исследуемых) лекарственного(лекарственных) средства(средств) или болезненным состоянием, а также их потенциальной связи с целями исследования.
Исследуемое лекарственное средство
Гидрат 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид (соединение A) в виде 25- и 50-мг капсул для перорального введения один раз в сутки в дни введения 3 раза в неделю в течение 28-суточного цикла.
8-[5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он (соединение B) в виде 100- или 200-мг капсул или в виде 50-, 100-, 150- или 200-мг таблеток для перорального введения в качестве средства для хронической/непрерывной обработки примерно каждые 12 часов в течение 28-суточного цикла. Для увеличения дозы одну дозу соединения B вводят в День 1 в течение 3-суточного вступительного периода и вводят B.I.D. в Дни 1-28 28-суточного цикла.
Планируемая длительность обработки/введения доз
Вследствие природы исследования с увеличением дозы данные будут оцениваться на непрерывной основе до тех пор, пока не будет определена максимальная переносимая доза (MTD) комбинации. Увеличение дозы будет производиться посредством метода 3+3.
Для каждого нового уровня дозы будут присутствовать минимум 3 пациента, включенных в исследование с таким уровнем дозы. Если 1 пациент при любом уровне дозы испытывает ограничивающую дозу токсичность (DLT) в течение первого цикла введения соединения A, то до 3 дополнительных пациентов будут включены в исследование при таком уровне дозы. Если DLT наблюдается у 2 или более пациентов при любом уровне дозы, увеличение дозы будет прекращено, и либо предшествующий уровень дозы будет признан как MTD, либо после обсуждений между спонсором и исследователями дополнительные пациенты могут получать обработку промежуточными дозами между предшествующим и текущим уровнями дозы.
Во время увеличения дозы начальная доза соединения A будет составлять 25 мг TIW, и начальная доза соединения B будет составлять 150 мг BID. Увеличение дозы проводят по схеме в соответствии с таблицей 3.
Таблица 3
Схема увеличения дозы
Уровень дозы | Доза соединения A (мг) | Доза соединения B (мг) |
1 | 25 | 150 BID |
2 | 50 | 150 BID |
3 | 50 | 200 BID |
Сокращение: BID = два раза в сутки.
Критерии для оценки
Безопасность: NCI CTCAE, версии 4.0, ограничивающие дозу токсичности (DLT).
Эффективность: каждый пациент будет оцениваться с помощью одного или нескольких из следующих радиологических анализов для измерения опухоли: сканирование методом компьютерной томографии (КТ); магнитно-резонансная томография (МРТ) и сканирование методом ПЭТ (до и после введения дозы). Полная степень развития заболевания у каждого пациента также будет оцениваться с использованием:
измерения опухоли с помощью RECIST 1.1 (Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer, 2009; 45(2): 228-247). Для оценок измерения опухолей у пациентов с саркомами мягких тканей, Choi et al., J. Clin. Oncol., 2007; 25(13): 1753-1759, будут использоваться критерии ответа дополнительно к RECIST 1.1. Критерии оценки ответа в нейроонкологии (RANO) будут использоваться для пациентов с глиобластомой (Wen et al., J. Clin. Oncol., 2010; 28(11): 1963-1972);
оценки опухолевых маркеров, если они указаны;
оценки общего состояния (согласно критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG); Oken et al., Am. J. Clin. Oncol., 1982; 5: 649-655).
Для подтверждения объективных ответов все очаги должны подвергаться радиологической оценке, и тот же радиологический метод, используемый для первоначального определения ответа, должен быть повторен по меньшей мере через 4 недели после первоначального наблюдения объективного ответа с использованием выборочного метода, который использовался в исходный момент времени. Если пациент досрочно выбывает из исследования, повторные радиологические оценки могут быть пропущены, если присутствуют явные клинические признаки прогрессирующего заболевания.
Claims (45)
1. Способ лечения рака яичника, предусматривающий введение пациенту, представляющему собой человека, нуждающемуся в лечении, эффективного количества 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективного количества 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли,
где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 2,5 мг до 75 мг; и
где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 75 мг до 250 мг.
2. Способ по п. 1, в котором введение осуществляют путем одновременного, отдельного или последовательного введения эффективного количества 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективного количества 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ по п. 1 или 2, где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 5 мг до 50 мг.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет 25 мг.
5. Способ по любому из пп. 1-3, где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет 50 мг.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат предназначен для использования один раз в двое суток в течение периода пяти суток с последующими двумя сутками без введения дозы (T.I.W.).
7. Способ по любому из пп. 1-6, где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 100 мг до 200 мг.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет 150 мг.
9. Способ по любому из пп. 1-7, где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет 200 мг.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль предназначен для использования два раза в сутки (B.I.D.).
11. Способ по любому из пп. 1-10, где 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат и 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль составлены для перорального введения.
12. Применение 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата в комбинации с 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-оном или его фармацевтически приемлемой солью для лечения рака яичника у пациента, представляющего собой человека,
где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 2,5 мг до 75 мг; и
где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 75 мг до 250 мг.
13. Применение по п. 12, причем применение предназначено для лечения рака яичника путем одновременного, отдельного или последовательного введения 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Применение по п. 12 или 13, где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 5 мг до 50 мг.
15. Применение по любому из пп. 12-14, где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет 25 мг.
16. Применение по любому из пп. 12-14, где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет 50 мг.
17. Применение по любому из пп. 12-14, где 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат предназначен для использования один раз в двое суток в течение периода пяти суток с последующими двумя сутками без введения дозы (T.I.W.).
18. Применение по любому из пп. 12-17, где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 100 мг до 200 мг.
19. Применение по любому из пп. 12-18, где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет 150 мг.
20. Применение по любому из пп. 12-18, где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет 200 мг.
21. Применение по любому из пп. 12-20, где 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль предназначен для использования два раза в сутки (B.I.D.).
22. Применение по любому из пп. 12-21, где 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат и 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль составлены для перорального введения.
23. Применение комбинации фармацевтической композиции, содержащей 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат, и фармацевтической композиции, содержащей 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения рака яичников у пациента, представляющего собой человека;
где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 2,5 мг до 75 мг; и
где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 75 мг до 250 мг.
24. Применение по п. 23, причем применение предназначено для лечения рака яичника путем одновременного, отдельного или последовательного введения 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.
25. Применение по п. 23 или 24, где первое лекарственное средство содержит от 5 мг до 50 мг 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.
26. Применение по любому из пп. 23-25, где первое лекарственное средство содержит 25 мг 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.
27. Применение по любому из пп. 23-25, где первое лекарственное средство содержит 50 мг 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.
28. Применение по любому из пп. 23-27, где первое лекарственное средство составлено для использования один раз в двое суток в течение периода пяти суток с последующими двумя сутками без введения дозы (T.I.W.).
29. Применение по любому из пп. 23-28, где второе лекарственное средство содержит от 100 мг до 200 мг 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.
30. Применение по любому из пп. 23-29, где второе лекарственное средство содержит 150 мг 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.
31. Применение по любому из пп. 23-29, где второе лекарственное средство содержит 200 мг 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.
32. Применение по любому из пп. 23-31, где второе лекарственное средство составлено для использования два раза в сутки (B.I.D.).
33. Применение по любому из пп. 23-32, где первое лекарственное средство и второе лекарственное средство составлены для перорального введения.
34. Фармацевтическая композиция для лечения рака яичника, содержащая эффективное количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективное количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли;
где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 2,5 мг до 75 мг; и
где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 75 мг до 250 мг.
35. Комбинация для лечения рака яичника, где комбинация содержит эффективное количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективное количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли;
где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 2,5 мг до 75 мг; и
где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от75 мг до 250 мг.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662321307P | 2016-04-12 | 2016-04-12 | |
US62/321,307 | 2016-04-12 | ||
PCT/US2017/026099 WO2017180385A1 (en) | 2016-04-12 | 2017-04-05 | Combination therapy with notch and pi3k/mtor inhibitors for use in treating cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018138626A RU2018138626A (ru) | 2020-05-13 |
RU2018138626A3 RU2018138626A3 (ru) | 2020-09-21 |
RU2754452C2 true RU2754452C2 (ru) | 2021-09-02 |
Family
ID=58548918
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018138626A RU2754452C2 (ru) | 2016-04-12 | 2017-04-05 | Комбинированная терапия ингибиторами notch и pi3k/mtor для применения в лечении рака |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11564929B2 (ru) |
EP (1) | EP3442528B1 (ru) |
JP (2) | JP6911048B2 (ru) |
KR (1) | KR102418766B1 (ru) |
CN (1) | CN109310685B (ru) |
AU (1) | AU2017249988C1 (ru) |
CA (1) | CA3020918A1 (ru) |
ES (1) | ES2898952T3 (ru) |
MX (1) | MX2018012456A (ru) |
RU (1) | RU2754452C2 (ru) |
WO (1) | WO2017180385A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI609687B (zh) | 2015-04-14 | 2018-01-01 | 美國禮來大藥廠 | 平滑肌肉瘤之標靶性治療 |
US11564929B2 (en) | 2016-04-12 | 2023-01-31 | Eli Lilly And Company | Combination therapy with Notch and PI3K/mTOR inhibitors for use in treating cancer |
RU2747788C2 (ru) | 2016-04-12 | 2021-05-14 | Эли Лилли Энд Компани | Комбинированная терапия ингибиторами notch и cdk4/6 для лечения рака |
ES2904880T3 (es) | 2016-05-20 | 2022-04-06 | Lilly Co Eli | Terapia combinada con inhibidores de Notch y de PD-1 o PD-L1 |
WO2018071307A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Eli Lilly And Company | Targeted treatment of mature t-cell lymphoma |
CA3052779A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Combination therapies for treatment of bcma-related cancers and autoimmune disorders |
WO2019090364A1 (en) * | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a cell therapy and a gamma secretase inhibitor |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012097039A1 (en) * | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Eli Lilly And Company | Imidazo [4, 5 -c] quinolin- 2 -one compound and its use as pi3 kinase / mtor dual inhibitor |
WO2013016081A1 (en) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Eli Lilly And Company | Notch pathway signaling inhibitor compound |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA9711537B (en) | 1996-12-23 | 1998-06-25 | Athena Neurosciences Inc Eli L | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting ß-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds. |
WO2000020576A2 (en) | 1998-10-02 | 2000-04-13 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health | Methods and compositions for inducing differentiation and apotosis in cells that overexpess the notch protein |
CN105330741B (zh) | 2005-07-01 | 2023-01-31 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
JP4822751B2 (ja) | 2005-07-05 | 2011-11-24 | 富士フイルム株式会社 | 共重合体およびその製造方法 |
EP1907432B1 (en) | 2005-07-05 | 2011-12-07 | FUJIFILM Corporation | Copolymer and polymerizable composition |
WO2008112249A1 (en) | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synergistic interaction of notch-1 inhibitors with glucocorticoids |
EP2560007A1 (en) | 2007-03-28 | 2013-02-20 | Pharmacyclics, Inc. | Identification of bruton's tyrosine kinase inhibitors |
KR101136260B1 (ko) | 2007-08-14 | 2012-04-19 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 감마-세크레타제 억제제로서의 아제핀 유도체 |
MA33076B1 (fr) | 2008-01-11 | 2012-03-01 | Hoffmann La Roche | Utilisation d'un inhibiteur de la gamma-secretase pour le traitement du cancer |
JO2885B1 (en) | 2008-12-22 | 2015-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | Protein kinase inhibitors |
WO2011026506A1 (de) * | 2009-08-26 | 2011-03-10 | Frxsh Ag | Vorrichtung und verfahren zum mischen von mischgut |
US8637493B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-01-28 | University Of Massachusetts | Methods for treating glioblastoma |
CN102085372A (zh) * | 2009-12-04 | 2011-06-08 | 中国医学科学院基础医学研究所 | Notch通路抑制剂用于治疗mTOR活化导致的肿瘤的用途 |
JP2013532153A (ja) | 2010-06-18 | 2013-08-15 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | 慢性免疫病に対する免疫治療のためのtim−3およびpd−1に対する二重特異性抗体 |
JP5737903B2 (ja) | 2010-10-26 | 2015-06-17 | 三菱重工業株式会社 | 航空機用配管支持構造 |
TW201840336A (zh) | 2011-08-01 | 2018-11-16 | 美商建南德克公司 | 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法 |
JP6720075B2 (ja) | 2013-05-31 | 2020-07-08 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 癌のための併用療法 |
JP6586087B2 (ja) | 2013-08-20 | 2019-10-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Pd−1アンタゴニストとジナシクリブとの組合せでの癌治療 |
US10092645B2 (en) | 2014-06-17 | 2018-10-09 | Medimmune Limited | Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy |
US9993551B2 (en) | 2014-09-13 | 2018-06-12 | Novartis Ag | Combination therapies of EGFR inhibitors |
AU2015338974B2 (en) | 2014-10-31 | 2021-08-26 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treatment of disease |
EP3280795B1 (en) | 2015-04-07 | 2021-03-24 | Novartis AG | Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives |
TWI609687B (zh) | 2015-04-14 | 2018-01-01 | 美國禮來大藥廠 | 平滑肌肉瘤之標靶性治療 |
EP3324965A4 (en) | 2015-07-24 | 2019-07-03 | Oncotracker, Inc. | MODULATORS OF GAMMA-SECRETASE FOR THE TREATMENT OF MALFUNCTIONS OF THE IMMUNE SYSTEM |
US11564929B2 (en) | 2016-04-12 | 2023-01-31 | Eli Lilly And Company | Combination therapy with Notch and PI3K/mTOR inhibitors for use in treating cancer |
RU2747788C2 (ru) | 2016-04-12 | 2021-05-14 | Эли Лилли Энд Компани | Комбинированная терапия ингибиторами notch и cdk4/6 для лечения рака |
ES2904880T3 (es) | 2016-05-20 | 2022-04-06 | Lilly Co Eli | Terapia combinada con inhibidores de Notch y de PD-1 o PD-L1 |
CA3035616A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Eli Lilly And Company | Dosage regimen for treatment of solid tumors |
WO2018071307A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Eli Lilly And Company | Targeted treatment of mature t-cell lymphoma |
WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
WO2019090364A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination of a cell therapy and a gamma secretase inhibitor |
-
2017
- 2017-04-05 US US16/093,117 patent/US11564929B2/en active Active
- 2017-04-05 WO PCT/US2017/026099 patent/WO2017180385A1/en active Application Filing
- 2017-04-05 CN CN201780036176.4A patent/CN109310685B/zh active Active
- 2017-04-05 AU AU2017249988A patent/AU2017249988C1/en active Active
- 2017-04-05 CA CA3020918A patent/CA3020918A1/en active Pending
- 2017-04-05 JP JP2018553368A patent/JP6911048B2/ja active Active
- 2017-04-05 KR KR1020187032282A patent/KR102418766B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-05 MX MX2018012456A patent/MX2018012456A/es unknown
- 2017-04-05 ES ES17717989T patent/ES2898952T3/es active Active
- 2017-04-05 RU RU2018138626A patent/RU2754452C2/ru active
- 2017-04-05 EP EP17717989.2A patent/EP3442528B1/en active Active
-
2021
- 2021-07-07 JP JP2021112585A patent/JP7278331B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012097039A1 (en) * | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Eli Lilly And Company | Imidazo [4, 5 -c] quinolin- 2 -one compound and its use as pi3 kinase / mtor dual inhibitor |
EA022163B1 (ru) * | 2011-01-14 | 2015-11-30 | Эли Лилли Энд Компани | ДВОЙНЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3 КИНАЗЫ/mTOR |
WO2013016081A1 (en) * | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Eli Lilly And Company | Notch pathway signaling inhibitor compound |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BENDER, M. H. "Novel inhibitor of Notch signaling for the treatment of cancer", Cancer Res, 2013, 73, p.1131. * |
KANDOTH, C. ET AL. "Mutational landscape and significance across 12 major cancer types", Nature, 2013, v.502, no.7471, p.333-339, DOI: 10.1038/nature12634. * |
SHEPHERD, C., et al. "PI3K/mTOR inhibition upregulates NOTCH-MYC signalling leading to an impaired cytotoxic response." Leukemia, 2013, v. 27, no.3, p.650-660. * |
SHEPHERD, C., et al. "PI3K/mTOR inhibition upregulates NOTCH-MYC signalling leading to an impaired cytotoxic response." Leukemia, 2013, v. 27, no.3, p.650-660. BENDER, M. H. "Novel inhibitor of Notch signaling for the treatment of cancer", Cancer Res, 2013, 73, p.1131. KANDOTH, C. ET AL. "Mutational landscape and significance across 12 major cancer types", Nature, 2013, v.502, no.7471, p.333-339, DOI: 10.1038/nature12634. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210177859A1 (en) | 2021-06-17 |
KR20180129917A (ko) | 2018-12-05 |
EP3442528B1 (en) | 2021-05-26 |
MX2018012456A (es) | 2019-03-07 |
JP2019511529A (ja) | 2019-04-25 |
JP7278331B2 (ja) | 2023-05-19 |
RU2018138626A (ru) | 2020-05-13 |
JP2021169474A (ja) | 2021-10-28 |
AU2017249988C1 (en) | 2023-02-16 |
ES2898952T3 (es) | 2022-03-09 |
KR102418766B1 (ko) | 2022-07-08 |
WO2017180385A1 (en) | 2017-10-19 |
AU2017249988B2 (en) | 2022-10-27 |
RU2018138626A3 (ru) | 2020-09-21 |
CN109310685B (zh) | 2021-10-29 |
US11564929B2 (en) | 2023-01-31 |
EP3442528A1 (en) | 2019-02-20 |
JP6911048B2 (ja) | 2021-07-28 |
AU2017249988A1 (en) | 2018-11-01 |
CN109310685A (zh) | 2019-02-05 |
CA3020918A1 (en) | 2017-10-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2754452C2 (ru) | Комбинированная терапия ингибиторами notch и pi3k/mtor для применения в лечении рака | |
US11298362B2 (en) | Combination therapy with Notch and CDK4/6 inhibitors for the treatment of cancer | |
AU2015360095B2 (en) | Quinoline derivative against non-small cell lung cancer | |
CN110494166B (zh) | 组合疗法 | |
JP2016535756A (ja) | ブロモドメインおよびエクストラターミナル(bet)タンパク質インヒビターを使用するがんのための併用療法 | |
JP6716585B2 (ja) | 結腸直腸癌の処置に使用するためのアピリモド | |
CN115397421A (zh) | 包含tno155和那扎替尼的药物组合 | |
NZ786604A (en) | Combination therapy with notch and cdk4/6 inhibitors for the treatment of | |
NZ786609A (en) | Combination therapy with notch and pi3k/mtor inhibitors for use in treating cancer | |
NZ788180A (en) | Combination therapy with notch and pd-1 or pd-l1 inhibitors |