RU2753518C1 - Composition with anti-retroviral activity, pharmaceutical composition and drug - Google Patents

Abstract

FIELD: HIV treatment.SUBSTANCE: invention relates to a composition for the treatment of HIV comprising sodium 3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate (phosphazide) and 3'-(3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl)-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate of sodium in an amount from 0.05 to 0.95 wt.%. Also, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of HIV and to a medicament for the treatment of HIV in the form of tablets.EFFECT: invention provides an increase in the stability (storage time) of the composition in comparison with phosphazide and a decreases in the hygroscopicity of the composition in comparison with phosphazide.5 cl, 1 dwg, 4 tbl, 7 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новому составу, содержащему 3'-азидо-3'-дезокситимидин-5'-фосфонат натрия (фосфазид) и 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия, фармацевтической композиции на основе упомянутого состава и лекарственному средству на основе упомянутой фармацевтической композиции.The invention relates to the field of medicine, pharmacology and the chemical-pharmaceutical industry, namely to a new composition containing 3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate (phosphazide) and 3 '- (3'-azido-3' -deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3'-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate, a pharmaceutical composition based on said composition and a drug based on said pharmaceutical composition.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИLEVEL OF TECHNOLOGY

3'-азидо-3'-дезокситимидин-5'-фосфонат натрия (фосфазид, или 5'-Н-Фосфонат азидотимидина, или 5НР) является модифицированным аналогом природного нуклеозида тимидина (патент РФ № 2187509 С1) и избирательным ингибитором обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека 1-го и 2-го типа (патент РФ № 2106353 С1). При попадании в инфицированную клетку он последовательно метаболизируется внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата-азидотимидина-ТФ, который является субстратом для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентным ингибитором этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена преимущественно включением его монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи и остановка воспроизведения вирусных частиц, причем азидотимидина-ТФ обладает значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток (патент РФ № 2322450 С2).Sodium 3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate (phosphazide, or 5'-H-Phosphonate of azidothymidine, or 5HP) is a modified analogue of the natural nucleoside thymidine (RF patent No. 2187509 C1) and a selective inhibitor of the reverse transcriptase of the immunodeficiency virus a person of the 1st and 2nd type (RF patent No. 2106353 C1). When it enters an infected cell, it is sequentially metabolized by intracellular kinases to 5'-triphosphate-azidothymidine-TF, which is a substrate for HIV reverse transcriptase and a competitive inhibitor of this enzyme. The antiviral activity of the drug is mainly due to the inclusion of its monophosphate form in the viral DNA chain, as a result of which the chain breaks and the reproduction of viral particles is stopped, and azidothymidine-TF has a significantly lower affinity for DNA polymerases of human cells (RF patent No. 2322450 C2).

Синтез фосфазида описан в А.С. СССР № 1548182.The synthesis of phosphazide is described in A.S. USSR No. 1548182.

Фосфазид обладает высокой биофармацевтической растворимостью и низкой кишечной проницаемостью, благодаря чему его токсическое влияние на организм человека снижено, несмотря на высокую эффективность в отношении ВИЧ.Phosphazide has a high biopharmaceutical solubility and low intestinal permeability, due to which its toxic effect on the human body is reduced, despite its high efficacy against HIV.

Фосфазид применяется в клинической практике в качестве антиретровирусного препарата с 1999 года. Широкий спектр применения и малая токсичность фосфазида позволяет использовать его в схемах антиретровирусной терапии для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (схемах первого ряда), а также как приоритетный препарат альтернативных схем лечения при невозможности назначения зидовудина, абакавира, тенофовира, ставудина и диданозина. Кроме того, накоплен обширный опыт применения фосфазида для профилактики перинатального инфицирования ВИЧ, а также при лечении ВИЧ у детей. Высокая эффективность фосфазида позволяет применять его для профилактики заражения ВИЧ в случае риска инфицирования как в бытовых условиях при незащищенных контактах с возможным носителем, так и для экстренной профилактики в случае риска профессионального инфицирования при попадании биологических жидкостей пациентов на слизистые оболочки и повреждении кожных покровов (уколах, порезах).Phosphazide has been used in clinical practice as an antiretroviral drug since 1999. The wide range of applications and low toxicity of phosphazide makes it possible to use it in antiretroviral therapy regimens for patients who have not previously received antiretroviral therapy (first-line regimens), as well as as a priority drug for alternative treatment regimens when it is impossible to prescribe zidovudine, abacavir, tenofovir, stavudine, and didanosine. In addition, extensive experience has been accumulated in the use of phosphazide for the prevention of perinatal HIV infection, as well as in the treatment of HIV in children. The high efficiency of phosphazide makes it possible to use it for the prevention of HIV infection in case of the risk of infection both at home with unprotected contact with a possible carrier, and for emergency prevention in case of the risk of occupational infection when biological fluids of patients get on the mucous membranes and damage to the skin (injections, cuts).

Фосфазид показан для особых категорий пациентов, таких как пациенты с анемией, эритропенией или гранулоцитопенией легкой степени тяжести, пациенты старше 50 лет или имеющие нарушения липидного и углеводного обмена, больные с риском сердечно-сосудистой патологии, пациенты с нарушениями познавательной деятельности (когнитивными расстройствами), пациенты с сочетанными инфекциями ВИЧ и туберкулеза, ВИЧ и гепатитов В и С, пациенты с тяжелым иммунодефицитом.Phosphazide is indicated for special categories of patients, such as patients with mild anemia, erythropenia or granulocytopenia, patients over 50 years of age or with lipid and carbohydrate metabolism disorders, patients at risk of cardiovascular disease, patients with cognitive impairments (cognitive impairments), patients with combined infections of HIV and tuberculosis, HIV and hepatitis B and C, patients with severe immunodeficiency.

3'-азидо-3'-дезокситимидин-5'-фосфонат натрия (фосфазид)Sodium 3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate (phosphazide)

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что новый состав, включающий фосфазид и примесь 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокси-тимидина-5'-фосфоната натрия, имеет лучшие свойства, по сравнению с чистым фосфазидом.The inventors have surprisingly found that a novel composition comprising a phosphazide and an impurity of 3 '- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3'-deoxy-thymidine-5'-sodium phosphonate , has better properties compared to pure phosphazide.

3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия, AZT-1512.3 '- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3'-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate, AZT-1512.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.

«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, активный ингредиент) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Medicinal principle" (drug substance, drug substance, active ingredient) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin that has pharmacological activity and is the active principle of a pharmaceutical composition used for the production and manufacture of a drug drug (funds).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего."Medicinal product (preparation)" - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms, intended for the restoration, correction or change of physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and prevention of diseases, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and others.

«Стабильность» - способность лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические, биофармацевтические и фармакологические свойства в определенных границах в течение установленного срока годности.“Stability” is the ability of a medicinal product to maintain its chemical, physical, microbiological, biopharmaceutical and pharmacological properties within certain limits during the specified shelf life.

«Стабильная фармацевтическая субстанция» - фармацевтическая субстанция считается стабильной, если соответствует требованиям спецификации при хранении при температуре 25°С и относительной влажности 60% в течение двух лет."Stable pharmaceutical substance" - a pharmaceutical substance is considered stable if it meets the specification requirements when stored at a temperature of 25 ° C and a relative humidity of 60% for two years.

«Срок годности» - период времени, в течение которого лекарственное средство должно полностью соответствовать спецификации на срок годности при надлежащем хранении в условиях, указанных в фармакопейной статье или нормативной документации и на упаковке."Shelf life" - the period of time during which a medicinal product must fully comply with the specification for the shelf life when properly stored under the conditions specified in the Pharmacopoeia Monograph or regulatory documents and on the packaging.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя новый состав 3'-азидо-3'-дезокситимидин-5'-фосфоната натрия и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a novel formulation of sodium 3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, dispensing agents, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, fragrances, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on their nature, the method of administration of the composition and the dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and the like.

Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия, гипромеллоза и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, натрия крахмала гликолят, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями.The composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be provided by agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate, hypromellose and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, calcium phosphate, and the like. Examples of grinders and dispensers are starch, sodium starch glycolate, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.

Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, покрытые и непокрытые оболочкой, таблетки с модифицированным или пролонгированным высвобождением, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.Suitable dosage unit forms include oral forms such as coated and uncoated tablets, modified or sustained release tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal forms of administration, aerosols, implants , local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular forms of administration and rectal forms of administration.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, предложенных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания предложенного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. Соли предложенных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли предложенных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин, тимин, урацил, аргинин и другие."Pharmaceutically acceptable salt" means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases provided in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation, or purification of compounds, or they can be specially prepared. In particular, base salts can be specially prepared starting from the purified free base of the subject compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of the salts obtained in this way are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like. Salts of the proposed acids can also be specially prepared by reacting a purified acid with a suitable base, whereby metal and amine salts can be synthesized. Metallic salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the proposed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are basic enough to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like can be used for salt formation. Basic amino acids can be used as amino acids - lysine, ornithine, thymine, uracil, arginine and others.

Задачей настоящего изобретения является разработка стабильного при хранении, негигроскопичного, экономически целесообразного, промышленно реализуемого, препаративного состава фосфазида (3'-азидо-3'-дезокситимидин-5'-фосфоната натрия).The objective of the present invention is to develop a storage-stable, non-hygroscopic, economically feasible, commercially available, preparative composition of phosphazide (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate).

Стабильность в твердом состоянии и срок хранения активных компонентов являются очень важными факторами. Лекарственное соединение и композиции, включающие его, должны обладать способностью храниться в течение значительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств активного компонента (например, его химического состава, плотности, гигроскопичности).The stability in the solid state and the shelf life of the active ingredients are very important factors. The drug compound and compositions containing it must be able to be stored for significant periods of time without exhibiting significant changes in the physicochemical properties of the active component (for example, its chemical composition, density, hygroscopicity).

Таким образом, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что присутствие небольшого количества AZT-1512 в субстанции фосфазида улучшает некоторые свойства субстанции фосфазида.Thus, the inventors have surprisingly found that the presence of a small amount of AZT-1512 in the phosphazide substance improves some of the properties of the phosphazide substance.

Технические результаты настоящего изобретения:Technical results of the present invention:

- повышение стабильности (времени хранения) состава по сравнению с фосфазидом;- increased stability (storage time) of the composition in comparison with phosphazide;

- снижение гигроскопичности состава по сравнению с фосфазидом.- a decrease in the hygroscopicity of the composition in comparison with phosphazide.

Поставленная задача решается, а технический результат достигается получением нового состава, который включает 3'-азидо-3'-дезокситимидин-5'-фосфонат натрия (фосфазид) и 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия, отличающийся тем, что упомянутый состав содержит 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия в количестве не более 0,95% мас.The problem is solved, and the technical result is achieved by obtaining a new composition, which includes 3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate (phosphazide) and 3 '- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'- phosphonate-3-yl) -3'-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate, characterized in that said composition contains 3 '- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3 '-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate in an amount of not more than 0.95% wt.

Более предпочтительным является состав, включающий 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия в количестве от 0,05 до 0,95% мас.More preferred is a composition comprising 0.05 to 0.95 sodium 3'- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3'-deoxythymidine-5'-phosphonate % wt.

Еще более предпочтительным является состав, включающий 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия в количестве 0,15-0,65% мас.Even more preferred is a composition comprising 0.15-0.65 sodium 3'- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3'-deoxythymidine-5'- % wt.

Еще более предпочтительным является состав, включающий 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия в количестве 0,15-0,30% мас.Even more preferred is a composition comprising 0.15-0.30 sodium 3'- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3'-deoxythymidine-5'-phosphonate % wt.

Также в предпочтительном варианте осуществления изобретения состав содержит фосфазид в количестве более 96,0% мас. и индивидуальные сопроводительные идентифицированные и не идентифицированные примеси в суммарном количестве менее 4,00% мас., более предпочтительно, менее 3% мас., еще более предпочтительно, менее 2% мас., еще более предпочтительно, менее 0,1% мас.Also in a preferred embodiment of the invention, the composition contains phosphazide in an amount of more than 96.0% by weight. and individual accompanying identified and unidentified impurities in a total amount of less than 4.00 wt%, more preferably less than 3 wt%, even more preferably less than 2 wt%, even more preferably less than 0.1 wt%.

Еще одним объектом данного изобретения является новая фармацевтическая композиция, обладающая антиретровирусной активностью, которая содержит терапевтически эффективное количество упомянутого состава, включающего фосфазид и 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.Another object of the present invention is a new pharmaceutical composition having antiretroviral activity, which contains a therapeutically effective amount of said composition comprising phosphazide and 3 '- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3 sodium '-deoxythymidine-5'-phosphonate; and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

Еще одним объектом данного изобретения является лекарственное средство, обладающее антиретровирусной активностью в виде таблеток, таблеток покрытых оболочкой, таблеток с модифицированным или пролонгированным высвобождением, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее упомянутую фармацевтическую композицию, которая содержит терапевтически эффективное количество упомянутого состава, включающего фосфазид и 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.Another object of the present invention is a medicament having antiretroviral activity in the form of tablets, coated tablets, modified or sustained release tablets, capsules or injections placed in a pharmaceutically acceptable package containing said pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of said composition, comprising a phosphazide and 3 '- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3'-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемым эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с составом, включающим фосфазид и 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия, по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.Pharmaceutical compositions can include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, auxiliary agents and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition, along with the composition comprising phosphazide and 3 '- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3'-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate, according to the present invention may include and other active substances, including those with activity, provided that they do not cause undesirable effects.

При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.If necessary, the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with conventional pharmaceutical carriers.

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в частности, в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтегранты, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are those used in the pharmaceutical field to produce common forms, in particular, in oral forms binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, flavoring agents are used. ; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.

Предметом данного изобретения также является лекарственное средство, обладающее антиретровирусной активностью, в виде таблеток, таблеток покрытых оболочкой, таблеток с модифицированным или пролонгированным высвобождением, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в терапевтически эффективном количестве состав, включающий фосфазид и 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия в количестве от 0,05% до 0,95% мас., или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.The subject of this invention is also a medicament with antiretroviral activity, in the form of tablets, coated tablets, tablets with modified or prolonged release, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, containing in a therapeutically effective amount a composition comprising phosphazide and 3'- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3'-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate in an amount of 0.05% to 0.95% by weight, or a pharmaceutical composition according to the present invention.

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства, содержащего новый состав фосфазида по настоящему изобретению, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 200-1200 мг, предпочтительно 600-800 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 200 – 400 мг нового состава фосфазида.Medicines can be administered orally or parenterally (eg, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically). The clinical dosage of the agent containing the new composition of phosphazide according to the present invention in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, the rate of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on the age, sex and stage of the patient's disease. this, the daily dose in adults is usually 200-1200 mg, preferably 600-800 mg. Therefore, during the preparation of the pharmaceutical composition of the drug according to the present invention in the form of dosage units, it is necessary to take into account the above effective dosage, while each dosage unit of the drug should contain 200-400 mg of the new composition of phosphazide.

В соответствии с указаниями врача данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).In accordance with the instructions of the doctor, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).

Представленные ниже примеры осуществления изобретений иллюстрируют, но не ограничивают предложенную группу изобретений.The following examples of implementation of the inventions illustrate, but do not limit the proposed group of inventions.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУРЫBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

На фиг.1 представлен график зависимости гигроскопичности от содержания AZT-1512.Figure 1 shows a graph of the dependence of hygroscopicity on the content of AZT-1512.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯCARRYING OUT THE INVENTION

ПРИМЕР 1EXAMPLE 1

Синтез фосфазидаPhosphazide synthesis

Загружают в реактор Р-9 предварительно отмеренные 11,6 л треххлористого фосфора. Барботируют азот для удаления кислорода.Pre-measured 11.6 liters of phosphorus trichloride are loaded into the R-9 reactor. Sparge nitrogen to remove oxygen.

В метальный бак МБ-9 загружают 7 8 л хлористого метилена и добавляют 1,7 л очищенного триэтилфосфата. Барботируют азот для удаления кислорода.7 8 l of methylene chloride are loaded into the MB-9 metal tank and 1.7 l of purified triethyl phosphate are added. Sparge nitrogen to remove oxygen.

В метальный бак МБ-10 при перемешивании загружают 23,23 кг 3'-азидо-3'-дезокситимидина. Перемешивают до растворения. Барботируют азот для удаления кислорода.23.23 kg of 3'-azido-3'-deoxythymidine are loaded into the MB-10 metal tank with stirring. Stir until dissolved. Sparge nitrogen to remove oxygen.

Предварительно загружают в мерник М-8 12,5 л дистиллированной воды. Обескислороживают воду азотом.Pre-load into the measuring tank M-8 12.5 liters of distilled water. Deoxygenate water with nitrogen.

Загружают в мерник М-10 94,7 л 20% водного раствора гидроксида натрия. Барботируют азот для удаления кислорода.Load into the measuring tank M-10 94.7 liters of 20% aqueous sodium hydroxide solution. Sparge nitrogen to remove oxygen.

В эмалированный реактор Р-7 объемом 500 л с эмалированной мешалкой загружают хлористый метилен до общего объема 200 л. Включают мешалку. Барботируют азот для удаления кислорода и при перемешивании охлаждают до -15°С. Загружают в реактор Р-7 раствор АЗТ из МБ-9 так, чтобы температура не превышала -15°С, при этом непрерывно перемешивая и барботируя азотом раствор в мешальном баке и реакционную массу в реакторе.In the enamelled reactor R-7 with a volume of 500 liters with an enamelled stirrer, methylene chloride is loaded to a total volume of 200 liters. Include a stirrer. Sparge nitrogen to remove oxygen and cool to -15 ° C with stirring. The AZT solution from MB-9 is loaded into the reactor R-7 so that the temperature does not exceed -15 ° C, while continuously stirring and bubbling nitrogen into the solution in the mixing tank and the reaction mass in the reactor.

По окончании загрузки раствора АЗТ подают воду из мерника М-8 в реактор Р-7 так, чтобы температура в Р-7 не поднималась выше -15°С, перемешивая и барботируя азотом воду в мернике М-8 и реакционную массу в реакторе Р-7.At the end of the AZT solution loading, water is fed from the M-8 measuring tank to the R-7 reactor so that the temperature in the R-7 does not rise above -15 ° C, stirring and bubbling with nitrogen water in the M-8 measuring tank and the reaction mass in the R- reactor. 7.

По окончании загрузки воды в реактор Р-7 из М-10 подают 113,6 кг 20% водного раствора гидроксида натрия так, чтобы температура в реакторе не поднималась выше -15°С, перемешивая и барботируя азотом воду в мернике М-10 и реакционную массу в Р-7, до достижения реакционной массой значения рН 8,4-8,7.At the end of the loading of water into the reactor R-7 from M-10, 113.6 kg of a 20% aqueous solution of sodium hydroxide is fed so that the temperature in the reactor does not rise above -15 ° C, while stirring and bubbling with nitrogen water in the measuring vessel M-10 and the reaction mass in R-7, until the reaction mass reaches a pH value of 8.4-8.7.

По окончании процесса нейтрализации охлаждение отключают.At the end of the neutralization process, the cooling is turned off.

Выключают мешалку на реакторе Р-7 и перегружают реакционную массу в 400-литровый реактор Р-2, где реакционная смесь в течении 3-4 часов разделяется на два слоя.The stirrer on the R-7 reactor is turned off and the reaction mass is reloaded into the 400-liter reactor R-2, where the reaction mixture is separated into two layers within 3-4 hours.

Нижний водный слой перегружают из Р-2 в Р-7.The lower aqueous layer is reloaded from R-2 to R-7.

Органический слой из Р-2 экстрагируют 4 л дистиллированной воды. Перемешивают 10 минут. Полученному раствору дают отстоятся. Нижний органический слой удаляют, а водный слой из Р-7 перегружают обратно в Р-2.The organic layer from P-2 is extracted with 4 L of distilled water. Stirred for 10 minutes. The resulting solution is allowed to settle. The bottom organic layer is removed and the aqueous layer from P-7 is transferred back to P-2.

Доводят рН в Р-2 до 7,8±0,1 добавлением 20% раствора NaOH или концентрированной соляной кислотой при перемешивании.Bring the pH in Р-2 to 7.8 ± 0.1 by adding 20% NaOH solution or concentrated hydrochloric acid with stirring.

Выдерживают водный раствор в Р-2 3-4 ч; проверяют рН. При необходимости проводят дополнительную регулировку рН как описано выше.Withstand the aqueous solution in R-2 for 3-4 hours; check the pH. If necessary, carry out additional adjustment of the pH as described above.

Получают примерно 145 л водного раствора 5НР.Approximately 145 L of a 5HP aqueous solution is obtained.

Перегружают водный раствор 5НР из Р-2 в выпарной аппарат ВА-63.An aqueous solution of 5HP is reloaded from R-2 into an evaporator VA-63.

Включают мешалку на выпарном аппарате ВА-63 и отгоняют примерно 73 л растворителя при температуре 70-75°С под вакуумом 20-30 мм. рт.ст.Include a stirrer on an evaporator VA-63 and distilled off about 73 liters of solvent at a temperature of 70-75 ° C under a vacuum of 20-30 mm. Hg

К остатку добавляют 75 л ДМФА и кипятят с дефлегматором до содержания воды в кубовом остатке 2%.To the residue, add 75 L of DMF and reflux with a reflux condenser until the water content in the distillation residue is 2%.

Кубовой остаток центрифугируют, фугат фильтруют и промывают 2 л ДМФА.The distillation residue is centrifuged, the centrifuge is filtered and washed with 2 l of DMF.

Фильтрат помещают в центрифугу, высаживают и промывают продукт примерно 50-60 мин при 5000 об/мин медленным непрерывным добавлением ацетона (в общем количестве около 3000 л) и удалением фугата до содержания ДМФА в продукте ниже 0,06%.The filtrate is placed in a centrifuge, precipitated and the product is washed for about 50-60 minutes at 5000 rpm by slow continuous addition of acetone (in a total amount of about 3000 L) and removal of the centrifuge until the DMF content in the product is below 0.06%.

Продукт сушат под вакуумом не менее 50 мбар 16-2 4 ч при 85°С до содержания ацетона менее 0,25%.The product is dried under vacuum of at least 50 mbar for 16-2 4 hours at 85 ° C to an acetone content of less than 0.25%.

Продукт измельчают и просеивают через сито.The product is crushed and sieved through a sieve.

ПРИМЕР 2EXAMPLE 2

Синтез AZT-1512Synthesis of AZT-1512

В стеклянный реактор вместимостью 2 л (Р-1), оснащенный рубашкой, термометром, барботером, мешалкой и насосом-дозатором, загружают 0,6 л ацетонитрила, и 50 мл ДМФА. Полученную реакционную массу охлаждают до -25°С. Затем в реактор добавляют 17,8 мл оксихлорида фосфора.In a glass reactor with a capacity of 2 liters (R-1), equipped with a jacket, thermometer, bubbler, stirrer and dosing pump, load 0.6 l of acetonitrile, and 50 ml of DMF. The resulting reaction mass is cooled to -25 ° C. Then 17.8 ml of phosphorus oxychloride are added to the reactor.

В химический стакан вместимостью 0,5 л (Сб-2) добавляют 100,0 г 3'-азидо-3'-дезокситимидина и 360 мл триэтилфосфата. Перемешивают смесь до полного растворения АЗТ.In a beaker with a capacity of 0.5 l (Sb-2) add 100.0 g of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 360 ml of triethyl phosphate. Stir the mixture until AZT is completely dissolved.

В реактор Р-1 при перемешивании и охлаждении загружают раствор АЗТ из химического стакана (Сб-2) со скоростью 1-2 мл/минуту, следя, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше -25°С.A solution of AZT from a beaker (Sb-2) is loaded into the reactor R-1 with stirring and cooling at a rate of 1-2 ml / minute, making sure that the temperature of the reaction mixture does not rise above -25 ° C.

В стеклянный реактор (Р-1) при перемешивании и охлаждении загружают 100 мл дистиллированной воды со скоростью 0,5-2 мл/минуту так, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше -25°С. Затем в реактор Р-1 при перемешивании и охлаждении загружают 470 мл раствора гидроксида натрия со скоростью 0,5-5 мл/минуту. Добавление щелочи останавливают при достижении рН выше 8,0. Затем к реакционной массе добавляют 500 мл хлористого метилена, перемешивают полученную эмульсию в течение 10 минут и перегружают ее в делительные воронки вместимостью 2 л (ДВ-1). Водный слой выгружают в химический стакан (Сб-3) и доводят рН водного раствора 10% водным раствором гидроксида натрия до значения 8,5.In a glass reactor (R-1), with stirring and cooling, load 100 ml of distilled water at a rate of 0.5-2 ml / minute so that the temperature of the reaction mixture does not rise above -25 ° C. Then, 470 ml of sodium hydroxide solution is loaded into the reactor R-1 with stirring and cooling at a rate of 0.5-5 ml / minute. The addition of alkali is stopped when the pH is above 8.0. Then, 500 ml of methylene chloride is added to the reaction mass, the resulting emulsion is stirred for 10 minutes and loaded into separating funnels with a capacity of 2 liters (DV-1). The aqueous layer is discharged into a beaker (Sb-3) and the pH of the aqueous solution with 10% aqueous sodium hydroxide solution is adjusted to 8.5.

Водный раствор из химического стакана (Сб-3) перегружают в роторный испаритель (РИ-1) и отгоняют воду под вакуумом при температуре не выше 45°С. По окончании отгонки воды добавляют 200 мл метанола и тщательно перемешивают осадок. Затем добавляют 200 мл изопропанола и выпаривают досуха под вакуумом при температуре не выше 45°С. Повторяют растворение в метаноле и выпаривание с изопропиловым спиртом еще два раза. Полученный осадок растворяют в 500 мл ДМФА. Выдерживают полученный раствор в течение суток при комнатной температуре.An aqueous solution from a beaker (Sb-3) is transferred to a rotary evaporator (RI-1) and water is distilled off under vacuum at a temperature not exceeding 45 ° C. At the end of the distillation of water, 200 ml of methanol are added and the precipitate is thoroughly stirred. Then add 200 ml of isopropanol and evaporate to dryness under vacuum at a temperature not exceeding 45 ° C. Repeat dissolution in methanol and evaporation with isopropyl alcohol two more times. The resulting precipitate is dissolved in 500 ml of DMF. Maintain the resulting solution overnight at room temperature.

Полученный раствор фильтруют на нутч-фильтре (НФ-1) для отделения солей. Фильтрат высаживают в 7,0 л ацетона при перемешивании в емкость (Сб-4), после чего фильтруют на нутч-фильтре.The resulting solution is filtered on a Nutsche filter (NF-1) to separate salts. The filtrate is planted in 7.0 l of acetone with stirring in a container (Sb-4), and then filtered on a suction filter.

Полученный осадок промывают 0,5 л ацетона и сушат на роторном испарителе (РИ-1) под вакуумом при температуре не выше 45°С в течение 2 суток. По окончании сушки продукт измельчают в мельнице (М-1). Выход продукта составляет 0,016 кг.The resulting precipitate is washed with 0.5 L of acetone and dried on a rotary evaporator (RI-1) under vacuum at a temperature not exceeding 45 ° C for 2 days. At the end of drying, the product is ground in a mill (M-1). The product yield is 0.016 kg.

Структуру полученного вещества подтвердили посредством MALDI-TOF масс-спектрометрии и ЯМР-спектроскопии.The structure of the resulting substance was confirmed by MALDI-TOF mass spectrometry and NMR spectroscopy.

ПРИМЕР 3EXAMPLE 3

Получение образцов фосфазида с разным содержанием AZT-1512Obtaining Phosphazide Samples with Different Content of AZT-1512

К чистому фосфазиду, полученному в примере 1 добавляли расчетное количество AZT-1512 и тщательно перемешивали. Получали образцы с следующим содержанием AZT-1512:The calculated amount of AZT-1512 was added to the pure phosphazide obtained in example 1 and mixed thoroughly. Samples were obtained with the following AZT-1512 content:

1) образец серии 011217Э с содержанием AZT-1512 менее 0,05 мас. %,1) sample series 011217E with AZT-1512 content less than 0.05 wt. %,

2) образец серии 021217Э с содержанием AZT-1512 0,13 мас. %,2) sample of 021217E series with AZT-1512 content of 0.13 wt. %,

3) образец серии 031217Э с содержанием AZT-1512 0,24 мас. %,3) sample of series 031217E with AZT-1512 content of 0.24 wt. %,

4) образец серии 041217Э с содержанием AZT-1512 0,65 мас. %,4) sample of series 041217E with AZT-1512 content of 0.65 wt. %,

5) образец серии 051217Э с содержанием AZT-1512 0,95 мас. %.5) sample of series 051217E with AZT-1512 content of 0.95 wt. %.

ПРИМЕР 4EXAMPLE 4

Определение содержания AZT-1512 в образцахDetermination of AZT-1512 content in samples

Определение проводят методом ВЭЖХ.Determination is carried out by HPLC.

Используемые реактивы: ацетат аммония, метанол для хроматографии, вода для хроматографии.Reagents used: ammonium acetate, methanol for chromatography, water for chromatography.

Используемые стандартные образцы: стандартный образец фосфазида (ГСО Никавир® ООО «АЗТ ΦΑΡΜΑ К.В., Россия»); стандартный образец СО «Никавир® (фосфазид) смесь для идентификации примесей» производства ООО «АЗТ ΦΑΡΜΑ К.В.», Россия (содержит фосфазид, примесь В, примесь Т, примесь Y, примесь М, примесь Z, AZT-1512, примесь W, примесь R).Standard samples used: standard sample of phosphazide (GSO Nikavir® LLC "AZT ΦΑΡΜΑ K.V., Russia"); standard sample CRM "Nikavir® (phosphazide) mixture for the identification of impurities" produced by LLC AZT ΦΑΡΜΑ K.V., Russia (contains phosphazide, impurity B, impurity T, impurity Y, impurity M, impurity Z, AZT-1512, impurity W, impurity R).

3,85 г ацетата аммония помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 900 мл воды, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Срок годности раствора 7 суток.3.85 g of ammonium acetate is placed in a volumetric flask with a capacity of 1000 ml, dissolved in 900 ml of water, the volume of the solution is brought to the mark with water and stirred. The shelf life of the solution is 7 days.

Подвижная фаза А. Смешивают полученный 0,05 Μ раствор ацетата аммония и метанол в соотношении 95:5, фильтруют через мембранный полимерный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм и дегазируют любым подходящим способом. Срок годности раствора 7 суток.Mobile phase A. Mix the resulting 0.05 Μ solution of ammonium acetate and methanol in a ratio of 95: 5, filter through a membrane polymer filter with a pore diameter of 0.45 µm and degas in any suitable way. The shelf life of the solution is 7 days.

Подвижная фаза В. В качестве подвижной фазы В используют метанол для хроматографии.Mobile phase B. As mobile phase B, methanol is used for chromatography.

Холостой раствор. В качестве холостого раствора используют воду для хроматографии.Blank solution. Water is used as a blank solution for chromatography.

Испытуемый раствор (около 0,2 мг/мл субстанции). Около 10,0 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют около 25 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 5 минут, не допуская нагревания. Доводят объем полученного раствора водой до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный целлюлозный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая несколько первых миллилитров фильтрата. Раствор используют свежеприготовленным.Test solution (about 0.2 mg / ml of substance). About 10.0 mg (accurately weighed) of the substance is placed in a volumetric flask with a capacity of 50 ml, add about 25 ml of water, sonicated for 5 minutes, avoiding heating. Bring the volume of the resulting solution to the mark with water, mix and filter through a membrane cellulose filter with a pore size of 0.45 μm, discarding the first few milliliters of filtrate. The solution is used freshly prepared.

Стандартный раствор фосфазида для количественного определения (около 0,2 мг/мл фосфазида). Около 25,0 мг (точная навеска) стандартного образца фосфазида помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют около 10-15 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 5 минут, не допуская нагревания. Доводят объем полученного раствора водой до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный целлюлозный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая несколько первых миллилитров фильтрата. 2,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем полученного раствора водой до метки и перемешивают.Phosphazide standard solution for quantitation (about 0.2 mg / ml phosphazide). About 25.0 mg (accurately weighed) of a standard sample of phosphazide is placed in a 25 ml volumetric flask, about 10-15 ml of water is added, sonicated for 5 minutes, avoiding heating. Bring the volume of the resulting solution to the mark with water, mix and filter through a membrane cellulose filter with a pore size of 0.45 μm, discarding the first few milliliters of filtrate. Place 2.0 ml of the resulting solution in a 10 ml volumetric flask, bring the volume of the resulting solution to the mark with water and mix.

Стандартный раствор фосфазида для определения примесей (около 0,0002 мг/мл фосфазида). Около 25,0 мг (точная навеска) стандартного образца фосфазида помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют около 10-15 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 5 минут, не допуская нагревания. Доводят объем полученного раствора водой до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный целлюлозный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая несколько первых миллилитров фильтрата. 2,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем полученного раствора водой до метки и перемешивают 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор используют свежеприготовленным.Phosphazide standard solution for the determination of impurities (about 0.0002 mg / ml phosphazide). About 25.0 mg (accurately weighed) of a standard sample of phosphazide is placed in a 25 ml volumetric flask, about 10-15 ml of water is added, sonicated for 5 minutes, avoiding heating. Bring the volume of the resulting solution to the mark with water, mix and filter through a membrane cellulose filter with a pore size of 0.45 μm, discarding the first few milliliters of filtrate. 2.0 ml of the resulting solution is placed in a volumetric flask with a capacity of 100 ml, the volume of the resulting solution is brought to the mark with water and stirred. 1.0 ml of the resulting solution is placed in a volumetric flask with a capacity of 100 ml, the volume of the solution is brought to the mark with water and stirred. The solution is used freshly prepared.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы (ППХС) (около 0,2 мг/мл фосфазида). Около 22,0 мг стандартного образца СО Никавир® (фосфазид) смесь для идентификации примесей помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 50 мл воды. Доводят объем полученного раствора водой до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный целлюлозный фильтр с размером пор 0,45 мкм, отбрасывая несколько первых миллилитров фильтрата. Раствор используют свежеприготовленным.Solution for testing the suitability of a chromatographic system (PCS) (about 0.2 mg / ml phosphazide). About 22.0 mg of a standard sample of SN Nikavir® (phosphazide) mixture for the identification of impurities is placed in a volumetric flask with a capacity of 100 ml, dissolved in 50 ml of water. Bring the volume of the resulting solution to the mark with water, mix and filter through a membrane cellulose filter with a pore size of 0.45 μm, discarding the first few milliliters of filtrate. The solution is used freshly prepared.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы (ПЧХС) (около 0,0001 мг/мл фосфазида). 5,0 мл стандартного раствора фосфазида для определения примесей помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор используют свежеприготовленным.Solution for testing the sensitivity of the chromatographic system (PCHS) (about 0.0001 mg / ml phosphazide). 5.0 ml of a standard solution of phosphazide for the determination of impurities is placed in a volumetric flask with a capacity of 10 ml, the volume of the solution is brought to the mark with water and mixed. The solution is used freshly prepared.

Хроматографические условияChromatographic conditions

Программа градиентаGradient program

Время удерживания фосфазида составляет около 10,0 мин.The retention time of phosphazide is about 10.0 minutes.

Идентификацию примесей проводят по хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы и по относительным временам удерживания.The identification of impurities is carried out by the chromatogram of the solution to check the suitability of the chromatographic system and by the relative retention times.

Проверка пригодности хроматографической системы. Регистрируют хроматограмму холостого раствора. Хроматографическая система считается пригодной, если на хроматограмме холостого раствора отсутствуют пики по времени удерживания, совпадающие с определяемыми компонентами. Регистрируют хроматограмму раствора для проверки чувствительности хроматографической системы. Хроматографическая система считается пригодной, если соотношение «сигнал/шум», определенное по пику фосфазида, составляет не менее 10. Регистрируют хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы. Хроматографическая система считается пригодной, если разрешение между пиками примеси Υ и примеси Μ составляет не менее 1,5. Регистрируют последовательно не менее 3 хроматограмм стандартного раствора фосфазида для определения примесей.Checking the suitability of the chromatographic system. The chromatogram of the blank solution is recorded. The chromatographic system is considered suitable if there are no peaks in the retention time on the chromatogram of the blank solution, which coincide with the determined components. Record the chromatogram of the solution to check the sensitivity of the chromatographic system. The chromatographic system is considered suitable if the signal-to-noise ratio determined from the phosphazide peak is at least 10. Record the chromatogram of the solution to check the suitability of the chromatographic system. The chromatographic system is considered suitable if the resolution between the peaks of impurity Υ and impurity is at least 1.5. Sequentially record at least 3 chromatograms of a standard phosphazide solution for the determination of impurities.

Хроматографическая система считается пригодной, если:A chromatographic system is considered suitable if:

- относительное стандартное отклонение площади пика фосфазида - не более 2,0%;- relative standard deviation of the phosphazide peak area - no more than 2.0%;

- фактор асимметрии пика фосфазида - не более 1,5;- factor of asymmetry of the phosphazide peak - no more than 1.5;

- эффективность хроматографической колонки, рассчитанная по пику фосфазида - не менее 5000 теоретических тарелок.- the efficiency of the chromatographic column, calculated from the phosphazide peak - not less than 5000 theoretical plates.

Методика.Methodology.

Регистрируют не менее 3 хроматограмм испытуемого раствора, не менее 3 хроматограмм стандартного раствора фосфазида для определения примесей и не менее 3 хроматограмм стандартного раствора фосфазида для количественного определения.Record at least 3 chromatograms of the test solution, at least 3 chromatograms of a standard phosphazide solution for the determination of impurities, and at least 3 chromatograms of a standard phosphazide solution for quantitative determination.

Содержание каждой примеси в процентах (Χ_i) рассчитывают по формуле:The percentage of each impurity (Χ _i ) is calculated by the formula:

где S_i - площадь пика соответствующей примеси на хроматограмме испытуемого раствора;where S _i is the peak area of the corresponding impurity on the chromatogram of the test solution;

S₀ - средняя площадь пика фосфазида на хроматограммах стандартного раствора фосфазида для определения примесей;S ₀ - the average area of the phosphazide peak on the chromatograms of a standard phosphazide solution for the determination of impurities;

а - навеска исследуемой субстанции, мг; a - weighed amount of the investigated substance, mg;

а ₀ - навеска стандартного образца фосфазида, мг; a ₀ - weight of a standard sample of phosphazide, mg;

RRF - относительный фактор отклика соответствующей примеси (для неидентифицированных примесей RRF=1);RRF - relative response factor of the corresponding impurity (for unidentified impurities RRF = 1);

Ρ - чистота стандартного образца фосфазида, %.Ρ - purity of a standard sample of phosphazide,%.

Суммарное содержание примесей в процентах (X) рассчитывают по формуле:The total content of impurities in percent (X) is calculated by the formula:

где X_i - содержание единичных примесей, %.where X _i is the content of single impurities,%.

На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики, соответствующие пикам на хроматограмме холостого раствора и пики неидентифицированной примеси с площадью менее площади пика фосфазида на хроматограмме раствора ПЧХС (0,05%).On the chromatogram of the test solution, do not take into account the peaks corresponding to the peaks on the chromatogram of the blank solution and the peaks of an unidentified impurity with an area less than the area of the phosphazide peak on the chromatogram of the PCCHS solution (0.05%).

Содержание фосфазида в пересчете на безводное и свободное от органических растворителей вещество в процентах (X), рассчитывают по формуле:The content of phosphazide in terms of anhydrous and free from organic solvents substance in percentage (X) is calculated by the formula:

где S - площадь пика фосфазида на хроматограммах испытуемого раствора;where S is the area of the phosphazide peak on the chromatograms of the test solution;

S₀ - средняя площадь пика фосфазида на хроматограммах стандартного раствора фосфазида для количественного определения;S ₀ - the average area of the phosphazide peak on the chromatograms of a standard phosphazide solution for quantitative determination;

а - навеска исследуемой субстанции, мг; a - weighed amount of the investigated substance, mg;

а ₀ - навеска стандартного образца фосфазида, мг; a ₀ - weight of a standard sample of phosphazide, mg;

Ρ - чистота стандартного образца фосфазида, %;Ρ - purity of a standard sample of phosphazide,%;

W - содержание воды¹ (¹Определение воды).W - water content ¹ ( ¹ Determination of water).

Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции; метод К. Фишера (метод 1), методика Б (ГОСУДАРСТВЕННОЙ ФАРМАКОПЕИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ, ОФС.1.2.3.0002.15, «Определение воды»). При необходимости навеску субстанции взбалтывают с растворителем перед титрованием в течение 5 минут.) и остаточных органических растворителей² (²Остаточные органические растворители).To determine, use about 1 g (exact weight) of the substance; K. Fischer's method (method 1), method B (STATE PHARMACOPEIA OF THE RUSSIAN FEDERATION, OFS.1.2.3.0002.15, "Determination of water"). If necessary, a sample of the substance is shaken with a solvent before titration for 5 minutes.) And residual organic solvents ² ( ² Residual organic solvents).

Ацетон - не более 0,25%; Ν,N-диметилформамид - не более 0,081%; Диацетоновый спирт - не более 0,025%.) в субстанции, %.Acetone - no more than 0.25%; Ν, N-dimethylformamide - no more than 0.081%; Diacetone alcohol - no more than 0.025%.) In substance,%.

Количество органических растворителей определяют методом ГЖХ.The amount of organic solvents is determined by GLC.

В качестве холостого раствора используют воду для хроматографии.Water is used as a blank solution for chromatography.

Исходный раствор стандартного образца ацетона. В мерную колбу вместимостью 250 мл, содержащую около 50 мл воды помещают около 300 мг (точная навеска) ацетона. Доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор используют свежеприготовленным.Stock solution of standard acetone sample. About 300 mg (accurately weighed) of acetone is placed in a 250 ml volumetric flask containing about 50 ml of water. Bring the volume of the solution to the mark with water and mix. The solution is used freshly prepared.

Исходный раствор стандартного образца Ν,N-диметилформамида. В мерную колбу вместимостью 250 мл, содержащую около 50 мл воды помещают около 300 мг (точная навеска) N,N-диметилформамида. Доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор используют свежеприготовленным.Stock solution of the standard sample Ν, N-dimethylformamide. About 300 mg (accurately weighed) of N, N-dimethylformamide is placed in a 250 ml volumetric flask containing about 50 ml of water. Bring the volume of the solution to the mark with water and mix. The solution is used freshly prepared.

Исходный раствор стандартного образца диацетонового спирта. В мерную колбу вместимостью 250 мл, содержащую около 50 мл воды помещают около 300 мг (точная навеска) диацетонового спирта. Доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор используют свежеприготовленным.Stock solution of a standard sample of diacetone alcohol. In a volumetric flask with a capacity of 250 ml, containing about 50 ml of water, place about 300 mg (accurately weighed) of diacetone alcohol. Bring the volume of the solution to the mark with water and mix. The solution is used freshly prepared.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл исходного раствора стандартного образца ацетона, 3,0 мл исходного раствора стандартного образца Ν,Ν-диметилформамида и 1,0 мл исходного раствора стандартного образца диацетонового спирта, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор используют свежеприготовленным.Standard solution. In a volumetric flask with a capacity of 100 ml, place 10.0 ml of a stock solution of a standard sample of acetone, 3.0 ml of a stock solution of a standard sample of Ν, Ν-dimethylformamide and 1.0 ml of a stock solution of a standard sample of diacetone alcohol, bring the volume of the solution to the mark with water and mix ... The solution is used freshly prepared.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. 0,5 мл исходного раствора стандартного образца диацетонового спирта помещают в мерную колбу объемом 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор используют свежеприготовленным.Solution for checking the sensitivity of the chromatographic system. 0.5 ml of a stock solution of a standard sample of diacetone alcohol is placed in a 100 ml volumetric flask, the volume of the solution is brought to the mark with water and stirred. The solution is used freshly prepared.

Испытуемый раствор. Около 0,5 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу объемом 10 мл, добавляют 8 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 5 минут, не допуская нагревания. Доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор используют свежеприготовленным.Test solution. About 0.5 g (accurately weighed) of the substance is placed in a 10 ml volumetric flask, 8 ml of water is added, sonicated for 5 minutes, avoiding heating. Bring the volume of the solution to the mark with water and mix. The solution is used freshly prepared.

Условия хроматографированияChromatography conditions

Порядок выхода растворителей: ацетон, Ν,N-диметилформамид, диацетоновый спирт.The order of the solvent yield: acetone, Ν, N-dimethylformamide, diacetone alcohol.

Проверка пригодности хроматографической системы. Регистрируют хроматограмму холостого раствора.Checking the suitability of the chromatographic system. The chromatogram of the blank solution is recorded.

Хроматографическая система считается пригодной, если отсутствуют пики в диапазоне времени удерживания ацетона, Ν,Ν-диметилформамида и диацетонового спирта. Регистрируют последовательно не менее 5 хроматограмм стандартного раствора.The chromatographic system is considered suitable if there are no peaks in the retention time range of acetone,, Ν-dimethylformamide and diacetone alcohol. Record successively at least 5 chromatograms of the standard solution.

Хроматографическая система считается пригодной, если:A chromatographic system is considered suitable if:

- относительное стандартное отклонение площади пика ацетона, пика Ν,N-диметилформамида и пика диацетонового спирта - не более 5,0%;- the relative standard deviation of the area of the peak of acetone, peak Ν, N-dimethylformamide and the peak of diacetone alcohol - no more than 5.0%;

- разрешение между пиками ацетона и N,N-диметилформамида - не менее 1,5;- resolution between the peaks of acetone and N, N-dimethylformamide - not less than 1.5;

- разрешение между пиками N,N-диметилформамида и диацетонового спирта - не менее 1,5;- resolution between the peaks of N, N-dimethylformamide and diacetone alcohol - not less than 1.5;

- фактор асимметрии пика ацетона, пика N,N-диметилформамида и пика диацетонового спирта - не более 2,0;- the asymmetry factor of the peak of acetone, the peak of N, N-dimethylformamide and the peak of diacetone alcohol - no more than 2.0;

- эффективность хроматографической колонки, рассчитанная для пика ацетона, пика N,N-диметилформамида и пика диацетонового спирта - не менее 10000 теоретических тарелок.- the efficiency of the chromatographic column, calculated for the peak of acetone, the peak of N, N-dimethylformamide and the peak of diacetone alcohol - not less than 10,000 theoretical plates.

Методика определения. Хроматографируют испытуемый раствор не менее 3 раз.Determination method. The test solution is chromatographed at least 3 times.

Содержание ацетона в процентах (X) вычисляют по формуле:The percentage of acetone (X) is calculated by the formula:

где S - площадь пика ацетона на хроматограмме испытуемого раствора;where S is the area of the acetone peak on the chromatogram of the test solution;

S₀ - средняя площадь пика ацетона на хроматограммах стандартного раствора;S ₀ - the average area of the peak of acetone on the chromatograms of the standard solution;

а - навеска субстанции в испытуемом растворе, мг; a - weight of the substance in the test solution, mg;

а ₀ - навеска ацетона в стандартном растворе, мг; a ₀ - weighed portion of acetone in a standard solution, mg;

Ρ - чистота стандартного образца ацетона, %.Ρ - purity of a standard acetone sample,%.

Содержание Ν,N-диметилформамида в процентах (X) вычисляют по формуле:The content of Ν, N-dimethylformamide in percent (X) is calculated by the formula:

где S - площадь пика Ν,N-диметилформамида на хроматограмме испытуемого раствора;where S is the area of the Ν, N-dimethylformamide peak on the chromatogram of the test solution;

S₀ - средняя площадь пика N,N-диметилформамида на хроматограммах стандартного раствора;S ₀ - the average area of the peak of N, N-dimethylformamide on the chromatograms of the standard solution;

а - навеска субстанции в испытуемом растворе, мг; a - weight of the substance in the test solution, mg;

а ₀ - навеска N,N-диметилформамида в стандартном растворе, мг; a ₀ - weighed portion of N, N-dimethylformamide in standard solution, mg;

Ρ - чистота стандартного образца Ν,N-диметилформамида, %.Ρ - purity of a standard sample Ν, N-dimethylformamide,%.

Содержание диацетонового спирта в процентах (X) вычисляют по формуле:The percentage of diacetone alcohol (X) is calculated by the formula:

где S - площадь пика диацетонового спирта на хроматограмме испытуемого раствора;where S is the peak area of diacetone alcohol on the chromatogram of the test solution;

S₀ - средняя площадь пика диацетонового спирта на хроматограммах стандартного раствора;S ₀ - the average area of the peak of diacetone alcohol on the chromatograms of the standard solution;

а - навеска субстанции в испытуемом растворе, мг; a - weight of the substance in the test solution, mg;

а ₀ - навеска диацетонового спирта в стандартном растворе, мг; a ₀ - weighed portion of diacetone alcohol in standard solution, mg;

Ρ - чистота стандартного образца диацетонового спирта, %.Ρ - purity of a standard sample of diacetone alcohol,%.

ПРИМЕР 5EXAMPLE 5

Определение гигроскопичности составовDetermination of the hygroscopicity of compositions

Исследование гигроскопичности лекарственных средств по отношению к воздействию водяных паров из воздуха основано на экспериментальном хранении их в атмосфере с повышенным парциальным давлением водяного пара.The study of the hygroscopicity of drugs in relation to the effects of water vapor from the air is based on their experimental storage in an atmosphere with an increased partial pressure of water vapor.

Создание фиксированного парциального давления водяных паров или фиксированной относительной влажности воздуха возможно за счет использования климатических камер, а также за счет применения растворов веществ с известным значением парциального давления водяного пара при определенной температуре.The creation of a fixed partial pressure of water vapor or a fixed relative air humidity is possible through the use of climatic chambers, as well as through the use of solutions of substances with a known value of the partial pressure of water vapor at a certain temperature.

Фосфазид имеет аморфную структуру и является высоко гигроскопичным веществом и требует особых условий работы с ним, а также упаковки и условий хранения, предъявляемым к такому классу веществ.Phosphazide has an amorphous structure and is a highly hygroscopic substance and requires special conditions for working with it, as well as packaging and storage conditions for this class of substances.

Гигроскопичность составов по изобретению оценивали согласно проекту общей фармакопейной статьи «Определение гигроскопичности» (https://static-2.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/044/046/origina1/ОФС_Определение гигроскопичности_08.04.19.docx?1554903274 и Раздел 2.3.6.0. https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01426917/err_13082020_100) в климатической камере при температуре (25±1)°С и относительной влажности (80±2)%.The hygroscopicity of the compositions according to the invention was evaluated according to the draft general pharmacopoeial article "Determination of hygroscopicity" Section 2.3.6.0.

В качестве веществ для изучения гигроскопичности использовали фосфазид (серия 080317Э), а также экспериментальные серии фосфазида, содержащие AZT-1512, полученные в примере 3.Phosphazide (series 080317E), as well as experimental series of phosphazide containing AZT-1512, obtained in example 3, were used as substances for the study of hygroscopicity.

Анализ образцов проводили в соответствии с проектом ОФС «Определение гигроскопичности».The analysis of the samples was carried out in accordance with the draft General Pharmacopoeia Monograph "Determination of hygroscopicity".

Для проведения эксперимента в климатической камере устанавливали температуру (25±1)°С и относительную влажность (80±2)%.For the experiment, the temperature (25 ± 1) ° С and relative humidity (80 ± 2)% were set in the climatic chamber.

Навеску анализируемого состава массой около 1 г помещали в предварительно взвешенный стеклянный бюкс (m₁) высотой 30 мм и внешним диаметром 50 мм. Закрывали бюкс крышкой и взвешивали (m₂).A sample of the analyzed composition weighing about 1 g was placed in a pre-weighed glass weighing bottle (m ₁ ) with a height of 30 mm and an outer diameter of 50 mm. The bottle was closed with a lid and weighed (m ₂ ).

Затем пробу помещали в климатическую камеру, снимали крышку с бюкса и выдерживали пробу в течение 24 ч. По истечении времени бюкс закрывали крышкой, доставали из климатической камеры и взвешивали (m₃).Then the sample was placed in a climatic chamber, the lid was removed from the weighing bottle, and the sample was kept for 24 h. After the time had elapsed, the bottle was closed with a lid, removed from the climatic chamber, and weighed (m ₃ ).

Рассчитывали увеличение массы исследуемого вещества в процентах (X) по формуле:The increase in the mass of the test substance in percent (X) was calculated using the formula:

где: m₁ - масса пустого стеклянного бюкса, г,where: m ₁ is the mass of an empty glass bottle, g,

m₂ - масса стеклянного бюкса с испытуемым образцом до экспозиции во влажной среде, г,m ₂ is the mass of a glass bottle with a test sample before exposure to a humid environment, g,

m₃ - масса стеклянного бюкса с испытуемым образцом после экспозиции во влажной среде, г. m ₃ is the mass of a glass bottle with a test sample after exposure to a humid environment, g.

Проводили по три повтора для каждого из образцов.Three repetitions were performed for each of the samples.

По полученным результатам интерпретировали степень гигроскопичность, применяя следующие термины:Based on the results obtained, the degree of hygroscopicity was interpreted using the following terms:

- «расплывается на воздухе», если поглощает достаточное количество водяных паров с образованием жидкости;- “spreads out in the air” if it absorbs a sufficient amount of water vapor to form a liquid;

- «очень гигроскопичен», если увеличение в массе составляет 15% и более;- "very hygroscopic" if the increase in mass is 15% or more;

- «гигроскопичен», если увеличение в массе составляет 2% и более, но менее 15%;- "hygroscopic" if the increase in mass is 2% or more, but less than 15%;

- «слегка гигроскопичен», если увеличение в массе составляет 0,2% и более, но менее 2%.- "slightly hygroscopic" if the increase in mass is 0.2% or more, but less than 2%.

Результаты эксперимента приведены в Таблицах 1-2.The experimental results are shown in Tables 1-2.

График зависимости гигроскопичности фосфазида от % содержания AZT-1512 представлен на фиг.1.A graph of the dependence of the hygroscopicity of phosphazide on the% content of AZT-1512 is shown in Fig. 1.

Данные о гигроскопичности следует учитывать при изучении стабильности лекарственного средства, при установлении его срока годности, при декларировании условий хранения, для указаний по маркировке и для других рекомендаций, связанных с хранением, упаковкой, маркировкой и транспортированием лекарственного средства. Степень гигроскопичности вещества определяет такие физико-химические характеристики, как сыпучесть, слеживаемость, способность к разложению и т.п., что влечет определенные особенности технологического процесса получения лекарственных препаратов.Data on hygroscopicity should be taken into account when studying the stability of a medicinal product, when establishing its shelf life, when declaring storage conditions, for labeling instructions and for other recommendations related to storage, packaging, labeling and transportation of the medicinal product. The degree of hygroscopicity of a substance determines such physicochemical characteristics as flowability, caking, degradability, etc., which entails certain features of the technological process of obtaining drugs.

Полученные данные свидетельствуют, что композиции, содержащие 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия по сравнению с чистым фосфазидом, не значительно, но все же имеют более низкую степень гигроскопичности. На основании полученных данных провести изучение стабильности экспериментальных серий фосфазида в упаковке, соответствующей промышленной.The data obtained indicate that compositions containing 3 '- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3'-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate are not significantly , but still have a lower degree of hygroscopicity. On the basis of the data obtained, conduct a study of the stability of the experimental series of phosphazide in packaging corresponding to the industrial one.

ПРИМЕР 6EXAMPLE 6

Изучение стабильности при хранении нового составаStudy of the storage stability of the new composition

Стабильность экспериментальных серий, описанных в примерах выше, изучалась согласно ОФС «Сроки годности лекарственных средств» ГОСУДАРСТВЕННОЙ ФАРМАКОПЕИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ при хранении в естественных условиях на протяжении 2-х лет и 6 месяцев при температуре (25±2)°С и относительной влажности (60±5)% в упаковке, соответствующей промышленно выпускаемым сериям субстанции фосфазида. Содержание фосфазида и AZT-1512, родственных примесей и воды контролировали согласно методикам в примерах выше.The stability of the experimental series described in the examples above was studied according to the General Pharmacopoeia Monograph "Shelf Life of Medicines" of the STATE PHARMACOPEIA OF THE RUSSIAN FEDERATION when stored under natural conditions for 2 years and 6 months at a temperature (25 ± 2) ° C and relative humidity (60 ± 5)% in the package corresponding to the industrially produced series of the phosphazide substance. The content of phosphazide and AZT-1512, related impurities and water were controlled according to the methods in the examples above.

Примечание: AZT-1512 контролируется как родственная примесь под литерой О в сериях 011217Э, 021217Э, 031217Э.Note: AZT-1512 is controlled as a related impurity under the letter O in series 011217E, 021217E, 031217E.

Таблицы 3.1.-3.3 ниже относятся к изучению стабильности сравнительного состава фосфазида, не содержащего AZT-1512.Tables 3.1.-3.3 below refer to the stability study of the comparative composition of AZT-1512-free phosphazide.

Таблицы 4.1-4.3 ниже относятся к изучению составов фосфазида по изобретению, содержащих различное количество AZT-1512.Tables 4.1-4.3 below relate to the study of phosphazide formulations according to the invention containing various amounts of AZT-1512.

Изучение стабильности серий фосфазида, содержащих AZT-1512:Study of the stability of the series of phosphazide containing AZT-1512:

1) 011217Э (около 0,05% AZT-1512);1) 011217E (about 0.05% AZT-1512);

2) 021217Э (0,13% AZT-1512);2) 021217E (0.13% AZT-1512);

3) 031217Э (0,24% AZT-1512).3) 031217E (0.24% AZT-1512).

Данные исследования показали, что новый состав фосфазида, содержащий около 0,05%, 0,15%, 0,25% AZT-1512, обладает статистически достоверно увеличенной стабильностью (2 года 6 месяцев против двух лет для фосфазида) и меньшей гигроскопичностью, что приводит к замедлению процесса деградации фосфазида в процессе хранения, который, выражается ростом примеси Ζ и снижением содержания фосфазида в субстанции.The research data showed that the new composition of phosphazide, containing about 0.05%, 0.15%, 0.25% AZT-1512, has a statistically significant increase in stability (2 years 6 months versus two years for phosphazide) and less hygroscopicity, which leads to a slowdown in the process of degradation of phosphazide during storage, which is expressed by an increase in impurity Ζ and a decrease in the content of phosphazide in the substance.

ПРИМЕР 7EXAMPLE 7

Получение лекарственного средства в форме таблетокObtaining a medicinal product in the form of tablets

Для изготовления таблеток использовали фармацевтическую композицию следующего состава:For the manufacture of tablets, a pharmaceutical composition of the following composition was used:

Активный ингредиент и просеянную микрокристаллическую целлюлозу загружают в емкость смесителя, перемешивают, затем добавляют просеянный кремния диоксид коллоидный (аэросил) и перемешивают.The active ingredient and sifted microcrystalline cellulose are loaded into the mixer container, mixed, then sifted colloidal silicon dioxide (aerosil) is added and mixed.

Затем добавляют просеянный кальция карбонат осажденный и перемешивают.Then add sifted calcium carbonate precipitated and mix.

По окончании загружают просеянный кальция стеарат и перемешивают.At the end, load the sieved calcium stearate and mix.

Полученную смесь гранулируют и загружают в емкость смесителя, добавляют просеянный кальция стеарат и перемешивают, получая массу, которую таблетируют на роторном таблеточном прессе.The resulting mixture is granulated and loaded into the mixer vessel, sifted calcium stearate is added and mixed, obtaining a mass that is tableted on a rotary tablet press.

Таблетки фасуют в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/ПВДХ производится на блистерной машине по 10 таблеток.The tablets are packed in a blister strip made of aluminum foil and PVC / PVDC film, produced on a blister machine, 10 tablets each.

Claims (5)

1. Состав для лечения ВИЧ, включающий 3'-азидо-3'-дезокситимидин-5'-фосфонат натрия (фосфазид) и 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия в количестве от 0,05 до 0,95 мас. %. 1. Composition for the treatment of HIV, comprising sodium 3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate (phosphazide) and 3 '- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) Sodium -3'-deoxythymidine-5'-phosphonate in an amount from 0.05 to 0.95 wt. %. 2. Состав по п. 1, характеризующийся тем, что он содержит 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия в количестве от 0,15 до 0,65 мас. %. 2. The composition according to claim 1, characterized in that it contains 3 '- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3'-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate in an amount from 0.15 to 0.65 wt. %. 3. Состав по п. 2, характеризующийся тем, что он содержит 3'-(3'-азидо-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат-3-ил)-3'-дезокситимидина-5'-фосфонат натрия в количестве от 0,15 до 0,30 мас. %. 3. The composition according to claim 2, characterized in that it contains 3 '- (3'-azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphonate-3-yl) -3'-deoxythymidine-5'-sodium phosphonate in an amount from 0.15 to 0.30 wt. %. 4. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ, характеризующаяся тем, что упомянутая композиция содержит состав по пп. 1-3 в терапевтически эффективном количестве 200-1200 мг и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент. 4. Pharmaceutical composition for the treatment of HIV, characterized in that said composition contains a composition according to claims. 1-3 in a therapeutically effective amount of 200-1200 mg and at least one pharmaceutically acceptable excipient. 5. Лекарственное средство для лечения ВИЧ в виде таблеток, характеризующееся тем, что содержит фармацевтическую композицию по п. 4. 5. A medicinal product for the treatment of HIV in the form of tablets, characterized in that it contains a pharmaceutical composition according to claim 4.

Images