RU2751699C1 - Способ получения наночастиц хитозана с включенным ципрофлоксацином - Google Patents
Способ получения наночастиц хитозана с включенным ципрофлоксацином Download PDFInfo
- Publication number
- RU2751699C1 RU2751699C1 RU2020124883A RU2020124883A RU2751699C1 RU 2751699 C1 RU2751699 C1 RU 2751699C1 RU 2020124883 A RU2020124883 A RU 2020124883A RU 2020124883 A RU2020124883 A RU 2020124883A RU 2751699 C1 RU2751699 C1 RU 2751699C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- ciprofloxacin
- chitosan
- nanoparticles
- chitosan nanoparticles
- Prior art date
Links
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1C UWFRVQVNYNPBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 239000004181 Flavomycin Substances 0.000 description 1
- AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N Genipin Chemical compound COC(=O)C1=CO[C@@H](O)[C@@H]2C(CO)=CC[C@H]12 AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 1
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 1
- PERZMHJGZKHNGU-JGYWJTCASA-N bambermycin Chemical compound O([C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O1)CO[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1NC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)C(=O)NC=1C(CCC=1O)=O)O)C)[C@H]1[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H](OC\C=C(/C)CC\C=C\C(C)(C)CCC(=C)C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1OC(N)=O PERZMHJGZKHNGU-JGYWJTCASA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019374 flavomycin Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N genipin Natural products COC(=O)C1=COC(O)C2C(CO)=CCC12 AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097789 heavy mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- -1 polyethylene methacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000004621 scanning probe microscopy Methods 0.000 description 1
- AVPCPPOOQICIRJ-UHFFFAOYSA-L sodium glycerol 2-phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O AVPCPPOOQICIRJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229940071240 tetrachloroaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения наночастиц хитозана с включенным ципрофлоксацином, в котором к раствору хитозана в 0,5% растворе уксусной кислоты (4 мг/мл, рН 4,6) добавляют раствор ципрофлоксацина (2 мг/мл), после чего по каплям в течение 5 мин добавляют раствор, содержащий 4 мг/мл триполифосфата натрия и 20 мг/мл октановой кислоты, затем смесь перемешивают 1 ч при (26±1)°С, наночастицы отделяют центрифугированием при 5000 об/мин в течение 30 мин. Технический результат: разработан способ получения наночастиц хитозана с включенным ципрофлоксацином, с высокой эффективностью включения действующего вещества за счёт введения в состав октановой кислоты. 1 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и биотехнологии, и представляет собой способ микрокапсулирования антимикробных препаратов в наноконтейнеры. Может быть использовано в медицинской и ветеринарной практике при применении антибиотиков в составе наночастиц, что снижает степень их инактивации и позволяет снизить нежелательные реакции организма на терапию, сократить терапевтическую дозу лекарства и кратность его введения.
Известна система доставки биологически активных веществ с помощью нанокапсул или наночастиц, представляющая собой гель-состав с миноциклином, заключающаяся в механическом смешивании при комнатной температуре миноциклина, хитозана в растворе уксусной кислоты при показателе рН, равном 5,5 и водного раствора глицерофосфата динатрия. Данная композиция используется только при лечении заболеваний уха путем внутрибарабанного введения в мембрану окна улитки или вблизи мембраны окна улитки, содержащей приемлемый для лечения уха термообратимый водный гель. Недостатком данного способа является отсутствие сведений об эффективности включения действующих веществ в соответствующих препаратах [1].
Описан способ получения наночастиц с увеличенной реакционной способностью вследствие легирования металлами (Ag, Cu), в ходе которого проводят реакцию совместного осаждения хитозана, паров металлов (Cu и Ag) с парами органического вещества (этоксиэтанол-2) в атмосфере жидкого азота. Реактор со смесью вакуумируют до достижения максимального уровня вакуума в 10,5 бар и погружают в жидкий азот. Концентрация паров металлов по массе по отношению к хитозановому полимеру составляла от 1% до 5% по массе. Размер частиц металлов варьировал от 10 нм до 100 нм в зависимости от соотношения компонентов системы. Антибиотики в систему добавляли методом диспергирования с перемешиванием в атмосфере газообразного азота, в концентрации от 0,1 до 5% по массе. Недостатком данного способа является отсутствие информации о способах определения эффективности включения действующего вещества в микровезикулы [2].
Известен способ получения наноструктур из золота (GNP-Chit), стабилизированных хитозаном, функционализированных путем ковалентного связывания с белком эпидермального фактора роста (EGF). Согласно этому способу, смесь 0,1 г хитозана, 10 мл уксусной кислоты 0,3%, 90 мл дистиллированной воды и 10 мг тетрахлороаурата(III) водорода нагревают до 100°С с перемешиванием в течение 90 мин. К полученному раствору наночастиц золота, стабилизированных хитозаном, добавляют 15 мл смеси 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида/N-гидроксисукцинимида NHS (10 мг:10 мг/мл) и перемешивают 30 минут при комнатной температуре. После чего раствор центрифугируют при 15000 об/мин 20 мин, супернатант удаляют, повторно диспергируют дистиллированной водой и добавляют 1 мл 30 мкМ EGF. На основании данных атомно-силовой микроскопии среднее значение размеров частиц дисперсии GNP-Chit-EGF при этом составляло 83-121 нм. В описанном способе отсутствуют данные о результатах исследования цитотоксичности в экспериментах in vitro и in vivo [3].
Описан способ получения микровизикул методом ионной кросс-сшивки из хитозана, триполифосфата и бычьего альбумина. После полного растворения хитозана и альбумина в 0,5 М уксусной кислоте раствор перемешивали в течение 30 минут. Затем 5 мл полученного раствора по каплям добавляли в 100 мл раствора триполифосфата с непрерывной обработкой ультразвуком на ледяной бане. Полученную суспензию выдерживали при непрерывном перемешивании в течение 1 часа и промывали водой с ультрацентрифугированием. Перемешивание в темноте при комнатной температуре в течение 17 ч наночастиц (20 мг) и водного раствора лекарственного вещества (доксорубицина гидрохлорид 150 мкг/мл) приводило к его инкапсулированию. Эффективность включения действующего вещества в полученном препарате не превышала 34%, что является существенным недостатком данного способа получения микровизикул [4].
Известна композиция для доставки биологически активных веществ в форме микровизикул с антибактериальной активностью против грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Clostridioides difficile, Mycobacteria spp., Group A Streptococcus, Group В Streptococcus), представляющая собой суспензию, основными активными компонентами которой являются производные лауриновой кислоты (0,001% и 30% от общего состава), лецитина или его производных (до 10%) и хитозана (до 10%). Данный способ содержит несколько недостатков, во-первых, отсутствует описание параметров технологического процесса получения микровизикул, во-вторых, размер получаемых наночастиц колеблется в широком диапазоне от 1 нм до 1000 нм [5].
Известен способ получения наночастиц методом ионной кросс-сшивки катионных производных хитозана с отрицательно заряженными ионами антибиотика (даптомицин, фосфомицин, флавомицин). Согласно этому способу интенсивно перемешивают раствор хитозана в ацетатном буфере и водный раствор антибиотика (0,5-20 мкг/мл) в течение 30 минут. Конечный продукт очищали диализом. Описанный способ получения наночастиц на основе ионной сшивки хитозана и отрицательно заряженного антибиотика исключает использование амфотерных и отрицательно заряженных антибиотиков [6].
Известен способ получения наночастиц для доставки фармацевтически активного агента (ципрофлоксацин) из поли-ε-капролактона, хитозана и фосфолипидов. В соответствии с этой методикой структура микровизикул содержит две полости: внутреннюю и внешнюю, внутренняя полость образована низкомолекулярным хитозаном, внешняя - гиалуроновой кислотой. Внутреннюю и внешнюю полимерные матрицы сшивают глутаральдегидом и с использованием карбодиимидного метода. Недостатком карбодиимидного метода является малая скорость реакции и образование большого числа побочных продуктов. Кроме того в описании отсутствуют сведения об эффективности включения действующих веществ в соответствующих препаратах [7].
Разработан способ определения наночастиц диаметром от 1 до 1000 нм, содержащих сшитый хитозан, магнитные фрагменты и терапевтический агент (ванкомицин) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для образования трехмерно взаимосвязанных линейных полимерных цепей хитозана использовали различные сшивающие агенты (триполифосфат натрия, диглицидиловый эфир этиленгликоля, этиленоксид, глутаровый альдегид, эпихлоргидрин, диизоцианат и генипин). Согласно методике готовили водный раствор хитозана, оксида железа(III), уксусной кислоты и ванкомицина с центрифугированием и обработкой ультразвуком в течение 1 ч. Для эмульгирования смесь Span 80, полиэтилендиметакрилата, легкого и тяжелого минерального масла смешивали с водным раствором хитозана. На третьей стадии целевой продукт промывали последовательно гексаном, метанолом и ацетоном. К основным недостаткам этого способа получения можно отнести трудоемкость метода и отсутствие информации об эффективности включения действующих веществ в соответствующих препаратах [8].
Целью предлагаемого изобретения является разработка способа получения наночастиц хитозана, содержащих ципрофлоксацин.
Технический результат предлагаемого изобретения достигается путем оптимизации технологии конструирования наночастиц, состава и соотношения структурообразующих компонентов. Введение в состав дисперсии октановой кислоты как ион-парного агента позволяет существенно повысить эффективность включения ципрофлоксацина в состав наночастиц хитозана. Способ осуществляется следующим образом.
Хитозан растворяли при перемешивании в 0,5% водном растворе уксусной кислоты до концентрации 4 мг/мл, затем рН раствора доводили до 4,6 0,1 М раствором NaOH. Триполифосфат натрия и октановую кислоту растворяли при перемешивании в воде 1 типа до концентрации 4 и 20 мг/мл соответственно. К раствору хитозана при интенсивном перемешивании по каплям добавляли воды 1 типа и раствора ципрофлоксацина (2 мг/мл), после чего к полученной смеси добавляли по каплям в течение 5 минут раствор, содержащий триполифосфат натрия и октановую кислоту, и перемешивали в течение 1 часа при (26±1)°С. Наночастицы, содержащие ципрофлоксацин, отделяют центрифугированием при 5000 об/мин в течение 30 мин.
Определение эффективности включения ципрофлоксацина в наночастицы осуществляли по следующей методике.
Суспензию наночастиц, полученную согласно описанной методике, центрифугировали при 5000 об/мин в течение 30 мин. К супернатанту добавляли 4-кратный объем 15% раствора ацетонитрила и тщательно перемешивали и фильтровали через фильтр с размером пор 0,22 мкм. Раствор использовали для количественного анализа содержания ципрофлоксацина. Количественный анализ на содержание антибиотика проводили методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием калибровочных растворов ципрофлоксацина в качестве стандарта. Проводили не менее пяти измерений для каждого раствора. Эффективность включения антибиотика определяли относительно исходной концентрации по формуле:
где ЭВ - эффективность включения ципрофлоксацина в наночастицы, %; С - концентрация антибиотика в супернатанте, мг/мл; Сисх - исходная концентрация антибиотика в растворе, мг/мл.
Визуализация частиц в составе препарата проводится методом сканирующей зондовой микроскопии в электронном микроскопе для биологических исследований «EVO LS 10» («Carl Zeiss», NTS Германия).
Для получения препаратов пригодных к изучению в электронном микроскопе взвесь везикул разводили в дистиллированной воде по стандарту мутности Государственного НИИ стандартизации и контроля медицинских и биологических препаратов (ГИСК) им. Л.А. Тарасевича. За единицу мутности была принята мутность суспензии живых клеток бактерий-возбудителей тифа в физиологических растворах, содержащих в 1 мл 100 млн клеток. Полученный раствор соответствующей мутности затем разводили водой I типа в соотношении 1:50 по объему. На двухсторонний углеродный диск наносили 1 мкл полученной взвеси, равномерно распределяя по поверхности. Полученные препараты высушивали на воздухе и сканировали в электронном микроскопе для определения формы и размера микрочастиц.
Исследование гомогенности дисперсий с помощью проточной цитометрии проводили на приборе «Attune». Параметры измерения: объем пробы - 300 мкл, скорость потока - 100 мкл/мин. Условия прекращения регистрации: 10000 частиц, 5 мин. Для анализа результатов выбирают следующие оси соответствующих гистограмм: VL1-H - VL2-H.
Возможность практического применения заявленного способа подтверждается примерами его конкретного выполнения с использованием совокупности заявляемых признаков.
Пример 1.
К 5 мл раствора хитозана в 0,5% водном растворе уксусной кислоты (4 мг/мл, рН=4,6) при постоянном перемешивании по каплям добавляли 1 мл воды 1 типа и 6 мл раствора ципрофлоксацина (2 мг/мл), после чего к полученной смеси добавляли по каплям в течение 5 минут 8 мл раствора, содержащего триполифосфат натрия и октановую кислоту, и перемешивали в течение 1 часа при (26±1)°С. Наночастицы, содержащие ципрофлоксацин, отделяют центрифугированием при 5000 об/мин в течение 30 мин.
Эффективность включения антибиотика составила 80,16±1,37%. Опытные препараты наночастиц содержат сферические или овальные частицы со средним размером частиц 262±56 нм, частицы на гистограмме VL1-H - VL2-H формируют одну субпопуляцию.
Используемая литература
1. Патент RU 2493828С2. Опубликован 27.09.2013 Б №27.
2. Патент WO 2019232656(А1). Опубликован 22.01.2020.
3. Патент RO 20170001054. Опубликован 30.07.2019.
4. Montero N., Perez Е., Benito М., Teijon С., Teijon J.M., Olmo R., Blanco M.D. Biocompatibility studies of intravenously administered ionic-crosslinked chitosan-BSA nanoparticles as vehicles for antitumour drugs // Int J Pharm. - 2019. - Vol. 10, N 554. - P. 337-351. doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.11.027.
5. Патент US 2019046483 (A1). Опубликован 14.02.2019.
6. Патент CN 104784120 (А). Опубликован 22.09.2014.
7. Патент US 2014023692 (A1). Опубликован 23.01.2014.
8. Патент WO 2018064150 (A1). Опубликован 05.04.2018.
Claims (1)
- Способ получения наночастиц хитозана с включенным ципрофлоксацином, отличающийся тем, что к раствору хитозана в 0,5% растворе уксусной кислоты (4 мг/мл, рН 4,6) добавляют раствор ципрофлоксацина (2 мг/мл), после чего по каплям в течение 5 мин добавляют раствор, содержащий 4 мг/мл триполифосфата натрия и 20 мг/мл октановой кислоты, затем смесь перемешивают 1 ч при (26±1)°С, наночастицы отделяют центрифугированием при 5000 об/мин в течение 30 мин.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020124883A RU2751699C1 (ru) | 2020-07-17 | 2020-07-17 | Способ получения наночастиц хитозана с включенным ципрофлоксацином |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020124883A RU2751699C1 (ru) | 2020-07-17 | 2020-07-17 | Способ получения наночастиц хитозана с включенным ципрофлоксацином |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2751699C1 true RU2751699C1 (ru) | 2021-07-15 |
Family
ID=77019644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020124883A RU2751699C1 (ru) | 2020-07-17 | 2020-07-17 | Способ получения наночастиц хитозана с включенным ципрофлоксацином |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2751699C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2599007C1 (ru) * | 2015-08-24 | 2016-10-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия |
| CN106474079A (zh) * | 2016-12-25 | 2017-03-08 | 西北大学 | 纳米环丙沙星颗粒在抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成中的应用 |
| EA032234B1 (ru) * | 2014-03-14 | 2019-04-30 | Пфайзер Инк. | Терапевтические наночастицы, содержащие терапевтический агент, и способы их изготовления и применения |
-
2020
- 2020-07-17 RU RU2020124883A patent/RU2751699C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA032234B1 (ru) * | 2014-03-14 | 2019-04-30 | Пфайзер Инк. | Терапевтические наночастицы, содержащие терапевтический агент, и способы их изготовления и применения |
| RU2599007C1 (ru) * | 2015-08-24 | 2016-10-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия |
| CN106474079A (zh) * | 2016-12-25 | 2017-03-08 | 西北大学 | 纳米环丙沙星颗粒在抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成中的应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| D. Jain et al. "Comparison of Ciprofloxacin Hydrochloride-Loaded Protein, Lipid, and Chitosan nanoparticles for Drug Delivery" Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 86B(1), 2008, 105-112. * |
| D. Jain et al. "Comparison of Ciprofloxacin Hydrochloride-Loaded Protein, Lipid, and Chitosan nanoparticles for Drug Delivery" Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 86B(1), 2008, 105-112. Д. А. Сливкин и др. "Хитозан для фармации и медицины" Вестник ВГУ, серия: химия, биология, фармация, N2, 2011, 214-232. * |
| Д. А. Сливкин и др. "Хитозан для фармации и медицины" Вестник ВГУ, серия: химия, биология, фармация, N2, 2011, 214-232. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | Synergistic chemotherapy and photodynamic therapy of endophthalmitis mediated by zeolitic imidazolate framework‐based drug delivery systems | |
| He et al. | Combined photothermal and antibiotic therapy for bacterial infection via acidity-sensitive nanocarriers with enhanced antimicrobial performance | |
| Nairi et al. | Mesoporous silica nanoparticles functionalized with hyaluronic acid. Effect of the biopolymer chain length on cell internalization | |
| Bruggeman et al. | Temporally controlled growth factor delivery from a self-assembling peptide hydrogel and electrospun nanofibre composite scaffold | |
| CN111558051B (zh) | 一种具有快速粘液渗透作用的复合纳米微球及其制备方法和应用 | |
| CN110496229B (zh) | 一种具有缓释性的纳米颗粒包被的抗菌肽及其制备方法 | |
| Mhule et al. | Synthesis of an oleic acid based pH-responsive lipid and its application in nanodelivery of vancomycin | |
| Abri et al. | Polyionic complexed antibacterial heparin–chitosan particles for antibiotic delivery | |
| Cui et al. | Fabrication and characterization of chitosan/poly (lactic-co-glycolic acid) core-shell nanoparticles by coaxial electrospray technology for dual delivery of natamycin and clotrimazole | |
| CN113876965A (zh) | 细菌外膜囊泡包被的超分子纳米粒前体、应用和载药体系 | |
| Xu et al. | Antimicrobial peptide functionalized gold nanorods combining near-infrared photothermal therapy for effective wound healing | |
| Erel-Akbaba et al. | Octaarginine functionalized nanoencapsulated system: In vitro and in vivo evaluation of bFGF loaded formulation for wound healing | |
| Zhao et al. | Amoxicillin encapsulated in the N-2-hydroxypropyl trimethyl ammonium chloride chitosan and N, O-carboxymethyl chitosan nanoparticles: Preparation, characterization, and antibacterial activity | |
| US20240058416A1 (en) | Process and composition matter of nanoparticle formulation for systemic treatment of sepsis | |
| CN112386584B (zh) | 一种细菌响应性兽用恩诺沙星复合纳米***及其制备方法 | |
| RU2751699C1 (ru) | Способ получения наночастиц хитозана с включенным ципрофлоксацином | |
| Zhang et al. | Macrophage-targeting bioactive glass nanoparticles for the treatment of intracellular infection and subcutaneous abscess | |
| JP2019043798A (ja) | 分散性リン酸カルシウムナノ粒子 | |
| CN116251062A (zh) | 一种细菌膜-脂质体载药***的制备方法及其应用 | |
| CN1683016A (zh) | 用于胶质瘤靶向化疗的表面含转铁蛋白载药微粒制备方法 | |
| CN115105629A (zh) | 一种抗菌水凝胶及其制备方法和应用 | |
| Fei et al. | Nanotechnology for research and treatment of the intestine | |
| Ak et al. | Amoxicillin Loaded Magnetic Nanoparticles Developed for Treatment of Osteomyelitis | |
| CA2989795C (en) | Inorganic controlled release particles with fast drug loading | |
| CN116396372B (zh) | 一种载肽纳米颗粒及在宠物眼部感染治疗上的应用 |