RU2750761C2 - Ядро таблетки, содержащей цинакальцета гидрохлорид - Google Patents
Ядро таблетки, содержащей цинакальцета гидрохлорид Download PDFInfo
- Publication number
- RU2750761C2 RU2750761C2 RU2019129296A RU2019129296A RU2750761C2 RU 2750761 C2 RU2750761 C2 RU 2750761C2 RU 2019129296 A RU2019129296 A RU 2019129296A RU 2019129296 A RU2019129296 A RU 2019129296A RU 2750761 C2 RU2750761 C2 RU 2750761C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cinacalcet hydrochloride
- chc
- hydroxypropyl cellulose
- complex
- tablet core
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим цинакальцет гидрохлорид (ЦГХ). Предложено ядро таблетки, содержащее в качестве активного начала комплекс цинакальцета гидрохлорида с гидрооксипропилцеллюлозой, полученный введением цинакальцета гидрохлорида при интенсивном перемешивании в насыщенный водометанольный раствор гидроксипропилцеллюлозы при температуре 40-60°С при содержании цинакальцета гидрохлорида 46-63 мас.%, при следующем соотношении ингредиентов в конечном продукте (мас.%): кремния диоксид 0,5-2; магний стеарат 0,5-2; комплекс цинакальцета гидрохлорида с гидрооксипропилцеллюлозой - остальное. Технический результат - заявляемый состав ядра таблетки обеспечивает растворимость ЦГХ более 90% при кислых и нейтральных рН. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим цинакальцет гидрохлорид (ЦГХ).
Гидрохлорид цинакальцета, имеющий формулу гидрохлорид N-[1-(R)-(-)-(1-нафтил)этил]-3-[3 (трифторметил)фенил]-1-аминопропана является аллостерическим модулятором чувствительного к кальцию рецептора и одобрен для лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с терминальной почечной недостаточностью и для лечения гиперкальциемии у пациентов с карциномой паращитовидной железы. Будучи кальцимиметичным агентом, он повышает чувствительность к внеклеточному кальцию у рецепторов паращитовидной железы, он приводит к снижению уровня паратиреоидного гормона и кальция в сыворотке крови. (ЕР 1203761; US 2018098940; WO 2019034981, WO 2019034981, US 6211244).
Цинакальцет в виде свободного основания и его фармацевтически приемлемые соли был разработан NPS Pharmaceuticals (ЕР 1203761). В настоящее время ЦГХ производится Amgen (по лицензии NPS Pharmaceuticals) и разрешен для продаж в США. Фармацевтический продукт, содержащий ЦГХ, одобрен во многих странах мира под торговыми марками Mimpara® (Amgen) в ЕЭС и Sensipar® (Amgen) в США. ЦГХ, производимый Kirin Pharmaceutical Co., Ltd., продается в Японии под торговым наименованием REGPARA, при содержании в таблетке ЦГХ в расчете на цинакалцет 25 мг и 75 мг (CN 109096119, WO 2019034981).
Основной лекарственной формой ЦГХ является таблетка. Существующий на рынке таблеточный препарат гидрохлорида цинакальцета (WO 2005034928) содержит гидрохлорид цинакальцета с распределением размеров частиц D50 меньшим или равным 50 мкм в количестве приблизительно 18% мас. в расчете на общую массу таблеток.
Недостатком препарата является включение относительно большого количества вспомогательных веществ (около 80% мас.) что ведет к увеличению размера таблетки. Кроме того, сохранение однородности содержимого может оказаться проблематичным, так же как могут возникнуть проблемы со стабильностью, связанные с взаимодействием активного фармацевтического ингредиента с одним или более вспомогательным веществом.
Проблемами при использовании ЦГХ являются горький вкус, недостаточная стабильность при хранении, плохая растворимость в воде, а также зависимая растворимость. Так, он практически нерастворим при основном рН (<0,001 мг/мл), при рН 3-5 растворимость составляет около 1,6 мг/мл, при рН около 1 растворимость уменьшается до прибл. 0,1 мг/мл.
Для исключения горького вкуса цинакальцета и неприятного ощущения в полости рта, была предложена таблетка, которая содержит инертное ядро, слой лекарственного покрытия, нанесенный на поверхность инертного ядра, слой вспомогательного покрытия, нанесенный на поверхность слоя лекарственного покрытия, и покрытие, состоящее из размещенных на поверхности микрочастиц, содержащих вкусовую добавку (KR 101943270, 2019).
Недостатком таблетки является сложная технология получения.
Для решения проблем биодоступности ЦГХ предлагается введение в состав таблеток различных вспомогательных веществ. В частности, предлагается использовать разбавители в количестве от 30 до 50 мас. % таблетки. Как правило, путем объединения разбавителя с активным фармацевтическим ингредиентом, конечному продукту придают адекватную массу и размер, что помогает в производстве и применении. Кроме того используют связывающие агенты в количестве от 1 до 5 масс. % в расчете на общую массу композиции, которые обеспечивают формирование таблеток и гранул с желаемой или требуемой механической прочностью и придают объем для снижения активной дозы таблеток. Дезинтегрирующие агенты количестве от 1 до 10 масс. % добавляют к композиции в форме таблеток для обеспечения разрушения таблетки на более мелкие фрагменты в водной среде, тем самым увеличивая доступную площадь поверхности и обеспечивая более быстрое высвобождение активного фармацевтического ингредиента, смазывающие агенты, как правило, используют для уменьшения трения скольжения. Так, для уменьшения трения на поверхности раздела между поверхностью таблетки и стенкой пресс-формы во время выталкивания и уменьшения износа пуансонов и пресс-форм используют стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, гидрогенизированное растительное масло, глицерина фумарат. Применение скользящих агентов, например, коллоидного диоксида кремния, повышает сыпучесть продукта путем снижения трения между частицами. Смазывающие и скользящие агенты предпочтительно используют в общем количестве от 0,05 до 5 мас. % в расчете на общую массу композиции.
В частности, при использовании ЦГХ для педиатрических пациентах в капсулах было предложено (US 2018098940, 2018) использовать композицию, содержащую терапевтически эффективное количество цинокальцет гирохлорида с добавкой 2-5% масс диоксида кремния, и дополнительно наполнитель, связующее, дезинтегрант, ароматизатор и подсластитель. Однако данная композиция не обеспечивает достаточно быстрое растворение ЦГХ в биологических жидкостях.
Наиболее близким к заявляемому решению является композиция для таблетки (RU 2662562, 2017), содержащая наряду с ЦГХ предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, добавляемую внегранулярно, а также 1-5% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, 0,5% масс. диоксида кремния и 1% масс, стеарата магния. Прежелатинизированный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза включаются в композицию в количестве от 30 до 50 масс. %. ЦГХ вводится в композицию в виде частиц в размере не более 30 мкм в количестве от 45 до 55 масс. Данная фармацевтическая композиция высвобождает, по меньшей мере, 75% гидрохлорида цинакальцет за тридцать минут.
Недостатком такой таблетки является недостаточная скорость растворения, особенно при слабокислом и нейтральном рН.
Задачей, решаемой авторами, являлось создание таблетки, обладающей повышенной растворимостью.
Технический результат достигался включением ЦГХ в комплекс с гидрооксипропил целлюлозой при содержании цинакальцета гидрохлорида 46-63% масс., при следующем соотношении ингредиентов в конечном продукте (% масс.): кремния диоксид 0,5-2; магний стеарат 0,5-2; комплекс цинакальцета гидрохлорида с гидрооксипропилцеллюлозой (ГПЦ) – остальное.
Для образования комплекса мелкодисперсный порошок ЦГХ с размером частиц менее 50 мкм вводится малыми порциями в ГПЦ при интенсивном перемешивании или оптимально в насыщенный водо-метанольный раствор ГПЦ при температуре 40-60°С.
Оптимальное соотношение ЦГХ:ГПЦ=1:1. Ядро таблетки может быть покрыто стандартной оболочкой, например, выполненной из Opadry ll.
В результате взаимодействия ЦГХ с ГПЦ создается полярная структура, хорошо растворимая в биологических жидкостях от рН 1 до рН 7. Кроме того полученный комплекс обеспечивает повышенную стабильность активного начала при его хранении.
Затем в полученный продукт добавляют диоксид кремния и стеарат магния, проводят прессование смеси в таблетку и при необходимости покрывают оболочкой.
Полученная таблетка обеспечивает растворение в течении 15 мин свыше 90% ЦГХ.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 450 г ЦГХ со средним размером частиц 35 мкм подавали в смеситель с 520 г низкозамещенной гидроксилпропил целлюлозы при температуре 60°С, выдерживали 45 мин, после чего добавляли 20 г коллоидного диоксида кремния и 5 г стеарата магния. После перемешивания смесь подвергали прессованию с получением таблеток по 60 мг, и наносили в качестве покрытия Opadry ll.
Пример 2. 500 г ЦГХ со средним размером частиц 40 мкм подавали в смеситель с 500 г низкозамещенной гидроксилпропил целлюлозы при температуре 50°С, выдерживали 45 мин, после чего добавляли 10 г коллоидного диоксида кремния и 10 г стеарата магния. После перемешивания смесь подвергали прессованию с получением таблеток по 60 мг, которые далее подвергали нанесению покрытия из Opadry ll.
Пример 3. 600 г ЦГХ со средним размером частиц 50 мкм подавали в смеситель с 500 мл 40% раствора метанола в воде, содержащим 350 г низкозамещенной гидроксилпропил целлюлозы при температуре 40°С, после тщательного перемешивания растворитель удаляли с помощью сублемационной сушки, в полученный продукт вводили 5 коллоидного диоксида кремния и 20 г стеарата магния. После перемешивания смесь подвергали прессованию с получением таблеток по 60 мг, которые далее покрывали Opadry ll.
Пример 4. Таблетки, полученные по технологии примеров 1-3 без оболочки помещали при температуре 37°С в воду или растворы соляной кислоты на 15 мин, после чего анализировали содержание в ней ЦГХ. Результаты измерения приведены в таблице 1.
Полученные результаты показали, что заявляемая технология позволяет существенно повысить растворимость ЦГХ особенно в области нейтральных рН среды, что не достигалось при использовании таблеток по технологии аналогов.
Claims (2)
1. Ядро таблетки, содержащее цинакальцета гидрохлорид, кремния диоксид и стеарат магния, отличающееся тем, что оно содержит цинакальцета гидрохлорид в виде комплекса цинакальцета гидрохлорида с гидрооксипропилцеллюлозой, полученного введением цинакальцета гидрохлорида при интенсивном перемешивании в насыщенный водометанольный раствор гидрооксипропилцеллюлозы при температуре 40-60°С при содержании цинакальцета гидрохлорида 46-63 мас.% и при следующем соотношении ингредиентов в конечном продукте (%): кремния диоксид 0,5-2; магний стеарат 0,5-2; комплекс цинакальцета гидрохлорида с гидрооксипропилцеллюлозой - остальное.
2. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что она покрыта оболочкой.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019129296A RU2750761C2 (ru) | 2019-09-17 | 2019-09-17 | Ядро таблетки, содержащей цинакальцета гидрохлорид |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019129296A RU2750761C2 (ru) | 2019-09-17 | 2019-09-17 | Ядро таблетки, содержащей цинакальцета гидрохлорид |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019129296A RU2019129296A (ru) | 2021-03-17 |
RU2019129296A3 RU2019129296A3 (ru) | 2021-03-17 |
RU2750761C2 true RU2750761C2 (ru) | 2021-07-02 |
Family
ID=74874005
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019129296A RU2750761C2 (ru) | 2019-09-17 | 2019-09-17 | Ядро таблетки, содержащей цинакальцета гидрохлорид |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2750761C2 (ru) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA013425B1 (ru) * | 2003-09-12 | 2010-04-30 | Амген Инк. | Быстрорастворимая лекарственная форма соединения, действующего на кальциевый рецептор |
US20120009258A1 (en) * | 2008-09-25 | 2012-01-12 | Ratiopharm Gmbh | Compacted cinacalcet |
US20120270949A1 (en) * | 2009-10-21 | 2012-10-25 | Ratiopharm Gmbh | Melt-granulated cinacalcet |
US10016374B2 (en) * | 2013-06-26 | 2018-07-10 | Jubilant Generics Limited | Disintegrant free composition of Cinacalcet |
RU2662562C2 (ru) * | 2012-12-21 | 2018-07-26 | Синтон Б.В. | Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета |
-
2019
- 2019-09-17 RU RU2019129296A patent/RU2750761C2/ru active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA013425B1 (ru) * | 2003-09-12 | 2010-04-30 | Амген Инк. | Быстрорастворимая лекарственная форма соединения, действующего на кальциевый рецептор |
US20120009258A1 (en) * | 2008-09-25 | 2012-01-12 | Ratiopharm Gmbh | Compacted cinacalcet |
US20120270949A1 (en) * | 2009-10-21 | 2012-10-25 | Ratiopharm Gmbh | Melt-granulated cinacalcet |
RU2662562C2 (ru) * | 2012-12-21 | 2018-07-26 | Синтон Б.В. | Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета |
US10016374B2 (en) * | 2013-06-26 | 2018-07-10 | Jubilant Generics Limited | Disintegrant free composition of Cinacalcet |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2019129296A (ru) | 2021-03-17 |
RU2019129296A3 (ru) | 2021-03-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2009292615B2 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
TWI241187B (en) | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical composition | |
RU2683937C2 (ru) | Комбинированная композиция для перорального введения, содержащая эзетимиб и розувастатин | |
JP2020180123A (ja) | デフェラシロクスの経口製剤 | |
JP2007532620A (ja) | 両親媒性デンプンを含む医薬組成物 | |
JP6679495B2 (ja) | 免疫抑制製剤 | |
KR100202154B1 (ko) | 파라세타몰 및 돔페리돈을 함유한 필름 피복 정제 | |
JP2014224079A (ja) | 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠 | |
EP3749286A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine | |
TWI326212B (en) | Non-effervescent dosage form intended to be swallowed directly | |
CA2761212A1 (en) | Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of it manufacturing | |
JP2016117738A (ja) | シロドシン−シクロデキストリン包接化合物 | |
WO2006035313A1 (en) | Solid unit dosage forms of 5-ht1 agonist | |
RU2750761C2 (ru) | Ядро таблетки, содержащей цинакальцета гидрохлорид | |
JP2017075139A (ja) | 低用量薬物を含有する口腔内崩壊錠 | |
WO2019076966A1 (en) | TABLETS COMPRISING TAMSULOSIN AND SOLIFENACIN | |
WO2018211336A2 (en) | Solid dosage form containing sorafenib tosylate | |
JP4999297B2 (ja) | 高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤 | |
WO2012107090A1 (en) | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant | |
JP2003277266A (ja) | 分配用混合粉体、及びそれを使用した錠剤またはカプセル | |
KR102173549B1 (ko) | 복합 생약재 추출물 함유 방출 조절 제제 | |
JP6858873B2 (ja) | セレコキシブを含む錠剤 | |
JP2018123115A (ja) | 経口固形製剤 | |
JP4573542B2 (ja) | ビタミンb1誘導体組成物 | |
JP4681843B2 (ja) | 固形医薬製剤 |